Tecentriq Infusionskonzentrat 840mg/14ml Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Atezolizumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen]).

Hilfsstoffe

L-histidinum, acidum aceticum glaciale, saccharum, polysorbatum 20 (aus gentechnisch verändertem Mais hergestellt), aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (60 mg/ml).

Das Konzentrat ist eine farblose bis leicht gelbliche Lösung.

Durchstechflaschen zu 840 mg/14 ml und 1200 mg/20 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Tecentriq ist in Kombination mit Nab-Paclitaxel und Carboplatin zur Erstlinienbehandlung von Patienten mit metastasiertem, nicht-plattenepithelialem NSCLC ohne genomische EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen indiziert.

Tecentriq ist in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin als Erstlinientherapie zur Behandlung des metastasierten nichtplattenepithelialen NSCLC bei Patienten indiziert, bei denen keine genomische EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen festgestellt wurden und deren Tumoren eine PD-L1-Expression von ≥1% aufweisen.

Tecentriq ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC, nach vorausgegangener Chemotherapie.

Kleinzelliges Lungenkarzinom (SCLC)

Tecentriq ist in Kombination mit Carboplatin und Etoposid indiziert für die Erstlinientherapie von Patienten mit fortgeschrittenem kleinzelligem Lungenkarzinom (ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).

Urothelkarzinom

Tecentriq ist als Monotherapie indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom nach vorangegangener Platin-basierter Chemotherapie.

Triple-negatives Mammakarzinom

Tecentriq ist in Kombination mit Nab-Paclitaxel indiziert für die Behandlung von erwachsenen Patientinnen mit nicht-resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC), deren Tumore eine PD-L1-Expression ≥1% aufweisen und die keine vorherige Chemotherapie oder zielgerichtete systemische Therapie wegen ihrer fortgeschrittenen Erkrankung erhalten haben (Nab-Paclitaxel Dosierung siehe «Dosierung/Anwendung»).

Melanom

Tecentriq ist in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem metastasierten oder nicht resezierbaren Melanom, das positiv auf eine BRAF-V600E-Mutation getestet wurde (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Hepatozelluläres Karzinom

Tecentriq ist in Kombination mit Bevacizumab zur Behandlung von Patienten mit inoperablem oder metastasiertem hepatozellulärem Karzinom (HCC), die keine vorgängige systemische Therapie erhalten haben, indiziert (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Tecentriq muss als intravenöse (i.v.) Infusion unter der Aufsicht einer qualifizierten medizinischen Fachperson verabreicht werden. Nicht als i.v. Stoss- oder Bolusinjektion verabreichen.

PD-L1 Test für Patienten mit TNBC, die mit Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel und Patienten mit 1L NSCLC, die mit Tecentriq in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin behandelt werden sollen

Für die Behandlung mit Tecentriq sollten die Patienten eine positive PD-L1 Expression aufweisen, die durch einen für Tecentriq validierten Test bestimmt wurde (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei Melanompatienten muss für die Behandlung mit der Kombination von Tecentriq mit Cobimetinib und Vemurafenib eine BRAF-V600E-Mutation mit einem validierten Test bestätigt worden sein.

Keine anderen Medikamente gleichzeitig durch denselben Infusionskatheter verabreichen.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Die Initialdosis von Tecentriq muss über einen Zeitraum von 60 Minuten verabreicht werden. Wenn die erste Infusion vertragen wurde, können alle folgenden Infusionen jeweils innerhalb von 30 Minuten verabreicht werden.

Monotherapie mit Tecentriq (NSCLC, metastasiertes Urothelkarzinom)

Die empfohlene Dosierung beträgt 1200 mg als i.v. Infusion alle drei Wochen.

Kombinationstherapie mit Tecentriq

Zur Anwendung von Tecentriq in Kombinationstherapie ist auch die vollständige Fachinformation des Kombinationspartners zu beachten. Bei Verabreichung am gleichen Tag soll Tecentriq vor der Kombinationstherapie verabreicht werden.

Erstlinientherapie (1L) des metastasierten nicht-plattenepithelialen NSCLC

Tecentriq in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin:

Während der Induktionsphase beträgt die empfohlene Dosis von Tecentriq 1200 mg als i.v. Infusion, gefolgt von Paclitaxel und danach Carboplatin. Paclitaxel und Carboplatin werden alle 3 Wochen während vier oder sechs Zyklen verabreicht.

An die Induktionsphase schliesst sich eine Erhaltungsphase ohne Chemotherapie an, in der Tecentriq 1200 mg mittels i.v. Infusion verabreicht wird (siehe Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel und Carboplatin:

Während der Induktionsphase beträgt die empfohlene Dosis von Tecentriq 1200 mg als i.v. Infusion gefolgt von Nab-Paclitaxel und Carboplatin. Nab-Paclitaxel und Carboplatin werden alle drei Wochen über vier oder sechs Zyklen verabreicht. In jedem 21-Tage-Zyklus werden Tecentriq, Nab-Paclitaxel und Carboplatin an Tag 1 gegeben. Nab-Paclitaxel wird ausserdem an den Tagen 8 und 15 gegeben.

An die Induktionsphase schliesst sich eine Erhaltungsphase ohne Chemotherapie an, in der 1200 mg Tecentriq alle 3 Wochen verabreicht wird.

Erstlinien-Therapie des kleinzelligen Lungenkarzinoms im ausgedehnten Stadium (1L ES-SCLC)

Tecentriq in Kombination mit Carboplatin und Etoposid

Während der Induktionsphase beträgt die empfohlene Dosis von Tecentriq 1200 mg mittels i.v. Infusion, gefolgt von Carboplatin und dann Etoposid mittels i.v. Infusion an Tag 1. Etoposid wird zudem mittels i.v. Infusion an den Tagen 2 und 3 verabreicht. Dieses Verabreichungsschema wird alle 3 Wochen während vier Zyklen wiederholt. Bezüglich der Dosierung der Kombinationspartner siehe «Klinische Wirksamkeit».

Auf die Induktionsphase folgt eine Erhaltungsphase ohne Chemotherapie, in der 1200 mg Tecentriq alle 3 Wochen mittels i.v. Infusion verabreicht werden.

Erstlinien-Therapie bei triple-negativem Mammakarzinom (1L TNBC)

Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel

Die empfohlene Dosis von Tecentriq beträgt 840 mg mittels i.v. Infusion, gefolgt von 100 mg/m² Nab-Paclitaxel mittels i.v. Infusion. Für jeden 28-tägigen Zyklus wird Tecentriq an den Tagen 1 und 15 verabreicht und Nab-Paclitaxel an den Tagen 1, 8 und 15.

Die Auswahl der Patienten für die Behandlung soll aufgrund der durch einen validierten Test bestätigten Tumor-Expression von PD-L1 erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Melanom

Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib

Vor dem Einleiten der Behandlung mit Tecentriq erhalten die Patienten einen 28-tägigen Behandlungszyklus mit 60 mg Cobimetinib oral einmal täglich (21 Tage mit Medikationsgabe und 7 Tage Einnahmepause) und 960 mg Vemurafenib oral zweimal täglich an den Tagen 1-21 und 720mg Vemurafenib oral zweimal täglich an den Tagen 22-28.

Die empfohlene Dosis von Tecentriq beträgt 840 mg als intravenöse Infusion über 60 Minuten alle 2 Wochen. 60 mg Cobimetinib wird einmal täglich (21 Tage mit Medikationsgabe und 7 Tage Einnahmepause) und 720 mg Vemurafenib oral zweimal täglich verabreicht (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Hepatozelluläres Karzinom (HCC)

Tecentriq in Kombination mit Bevacizumab

Die empfohlene Tecentriq-Dosis beträgt 1'200 mg, gefolgt von 15 mg Bevacizumab pro kg Körpergewicht durch intravenöse Infusion alle drei Wochen.

Therapiedauer

Die Patienten werden mit Tecentriq bis zum Verlust des klinischen Nutzens (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») oder bis zum Auftreten einer nicht behandelbaren Toxizität behandelt.

Die Patienten mit TNBC oder mit Melanom werden mit Tecentriq bis zur Krankheitsprogression oder nicht akzeptabler Toxizität behandelt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosisanpassung

Es werden keine Dosisreduktionen von Tecentriq empfohlen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

In Tabelle 1 sind Empfehlungen in Bezug auf bestimmte unerwünschte Arzneimittelreaktionen angegeben (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Tabelle 1: Empfehlung zur Anpassung der Dosis von Tecentriq

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den Allgemeinen Terminologiekriterien des National Cancer Institute für unerwünschte Ereignisse (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event), Version 4.0 (NCI‑CTCAE v.4.).

Verspätete Dosisgabe

Wenn eine planmässige Dosis von Tecentriq versäumt wird, sollte sie so bald wie möglich nachgeholt werden. Nicht die nächste planmässige Dosis abwarten. Das Verabreichungsschema sollte angepasst werden, um einen dreiwöchigen Abstand zwischen den Dosen aufrechtzuerhalten.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten mit leichter und mittelschwerer Leberfunktionsstörung keine Dosisanpassungen erforderlich. Für Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung liegen keine Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Gemäss den Ergebnissen einer populationspharmakokinetischen Analyse ist bei Patienten mit leichter bis mässiger Nierenfunktionsstörung keine Dosisanpassung erforderlich (siehe Abschnitt «Pharmakokinetik»). Die Daten zu Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung sind zu begrenzt, um Rückschlüsse auf diese Population zuzulassen.

Ältere Patienten

Von 3'040 Patienten mit Urothelkarzinom, Lungenkrebs, dreifach negativem Brustkrebs, hepatozellulärem Karzinom und Melanom, die in klinischen Studien mit Tecentriq behandelt wurden, waren 43% 65 Jahre und älter und 12% 75 Jahre und älter. Ausgehend von einer populationspharmakokinetischen Analyse sind bei Patienten ≥65 Jahren keine Anpassungen der Tecentriq-Dosis erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Tecentriq ist nicht für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Tecentriq in dieser Population ist bisher nicht erwiesen. Tecentriq zeigte bei Kindern und Jugendlichen keinen klinischen Nutzen in einer klinischen Studie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»).

Genotyp/Genetische Polymorphismen

Asiatische Patienten

Bei asiatischen Patienten wird aufgrund von erhöhter hämatologischer Toxizität, welche in der Studie IMpower150 beobachtet wurde, eine Anfangsdosis von Paclitaxel von 175 mg/m² alle drei Wochen empfohlen.

Kontraindikationen

Tecentriq ist bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Atezolizumab oder einem der Hilfsstoffe kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infektionen

Tecentriq kann schwere Infektionen verursachen, die auch tödlich verlaufen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Infektion zu überwachen. Bei Infektionen vom Grad 3 oder höher sollte die Gabe von Tecentriq unterbrochen und erst nach Eintreten einer klinischen Stabilisierung wieder aufgenommen werden (siehe Dosierung/Anwendung, Tabelle 1: Empfehlung zur Anpassung der Dosis von Tecentriq).

In der Melanomstudie (CO39262) traten Infektionen bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Infusionsbedingte Reaktionen

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden infusionsbedingte Reaktionen beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 1 oder 2 sollte die Infusionsgeschwindigkeit verringert oder die Behandlung unterbrochen werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 3 oder 4 sollte Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden. Bei Patienten mit infusionsbedingten Reaktionen vom Grad 1 oder 2 kann die Behandlung mit Tecentriq unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden; eine Prämedikation mit Antipyretika und Antihistaminika kann in Betracht gezogen werden.

Die vorläufigen präklinischen Daten (siehe «Präklinische Daten») lassen erkennen, dass Atezolizumab möglicherweise primäre und sekundäre Immunglobulin G (IgG)-Antworten auf T-Zell-abhängige Antigene verringert.

Immunbedingte Pneumonitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Pneumonitiden, darunter auch tödlich verlaufende Fälle, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Pneumonitis überwacht werden.

Bei einer Pneumonitis Grad 2 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Pneumonitis Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.

In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Pneumonitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunbedingte Hepatitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Hepatitiden, darunter auch tödlich verlaufende Fälle, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Hepatitis überwacht werden. Vor und regelmässig während der Behandlung mit Tecentriq sollten die Aspartat-Aminotransferase (AST), die Alanin-Aminotransferase (ALT) und Bilirubin überwacht werden. Bei Patienten mit anomalen Ergebnissen von Leberfunktionstests (LFT) vor Beginn der Behandlung sollten geeignete Massnahmen in Betracht gezogen werden.

Halten die Symptome von Grad 2 (ALT oder AST >3x obere Normbereichsgrenze (upper limit of normal, ULN) oder Bilirubin im Blut >1,5x ULN) während mehr als 5-7 Tagen an sollte die Behandlung ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Bei Verbesserung der LFT-Abweichungen auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei Ereignissen vom Grad 3 oder Grad 4 (ALT oder AST >5,0x ULN oder Bilirubin im Blut >3x ULN) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.

In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Hepatitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunbedingte Kolitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Diarrhoe, Kolitis und anderen gastrointestinalen Ereignissen wie Darmperforation beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Kolitis überwacht werden.

Bei einer Diarrhoe Grad 2 oder 3 (Zunahme um ≥4 Stuhlgänge/Tag gegenüber Behandlungsbeginn) oder einer Kolitis (symptomatisch) sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis Grad 2 sollte beim Persistieren der Symptome für > 5 Tage oder beim Wiederauftreten eine Behandlung mit 1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Eine Diarrhoe oder Kolitis vom Grad 3 sollte mit i.v. Kortikosteroiden (1-2 mg/kg Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag) behandelt werden. Nach Besserung sollte auf orale Kortikosteroide (1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag) umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Diarrhoe oder Kolitis vom Grad 4 (lebensbedrohlich: dringende Intervention indiziert) sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.

In der Melanomstudie (CO39262) trat Diarrhoe oder Kolitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunbedingte Endokrinopathien

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Hypothyreose, Hyperthyreose, Nebenniereninsuffizienz, Hypophysitis und Diabetes mellitus Typ 1 einschliesslich diabetischer Ketoazidose beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptomen von Endokrinopathien überwacht werden. Vor und regelmässig während der Behandlung mit Tecentriq sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden. Bei Patienten mit anomalen Ergebnissen von Schilddrüsenfunktionstests vor Beginn der Behandlung sollten geeignete Massnahmen in Betracht gezogen werden.

Asymptomatische Patienten mit anomalen Ergebnissen von Schilddrüsenfunktionstests können mit Tecentriq behandelt werden. Bei symptomatischer Hypothyreose sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und bei Bedarf eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie eingeleitet werden. Eine isolierte Hypothyreose kann gegebenenfalls mit einer Substitutionstherapie ohne Kortikosteroide behandelt werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und bei Bedarf eine Behandlung mit einem Thyreostatikum, beispielsweise mit Methimazol oder Carbimazol, eingeleitet werden. Wenn die Symptome kontrolliert sind und die Schilddrüsenfunktion sich verbessert, kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden.

Bei symptomatischer Nebenniereninsuffizienz sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1-2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome verbessern, sollte sich eine Behandlung mit 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag anschliessen. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag und sofern der Patient unter der Substitutionstherapie (falls erforderlich) stabil eingestellt ist, kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden.

Bei einer Hypophysitis Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Eine Therapie mit 1-2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag sollte eingeleitet werden, je nach Bedarf ist zudem eine Hormonersatztherapie erforderlich. Nach Besserung sollte auf orale Kortikosteroide (1-2 mg/kg Prednison oder Äquivalent pro Tag) umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden. Bei Verbesserung des Ereignisses innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 und Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag und sofern der Patient unter der Ersatztherapie (falls erforderlich) stabil eingestellt ist, kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Hypophysitis Grad 4 sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.

Bei Diabetes mellitus Typ 1 sollte eine Behandlung mit Insulin eingeleitet werden. Bei einer Hyperglykämie Grad ≥3 (Nüchternglukose >250 mg/dl) sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt werden. Bei Erreichen der Kontrolle des Stoffwechsels unter der Insulin-Substitutionstherapie kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden.

In der Melanomstudie (CO39262) traten Hypothyreose und Hyperthyreose bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Immunbedingte Meningoenzephalitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Meningoenzephalitiden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich klinischer Anzeichen und Symptomen einer Meningitis oder Enzephalitis überwacht werden.

Bei Meningitiden oder Enzephalitiden jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden. Eine Behandlung sollte mit 1−2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag erfolgen. Nach Besserung des Patienten sollte die Behandlung auf 1-2 mg/kg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag umgestellt werden. Bei Verbesserung der Symptome auf einen Grad ≤1 sollten die Kortikosteroide während ≥1 Monat ausgeschlichen werden.

Immunbedingte Neuropathien

Bei Patienten, die Tecentriq erhalten hatten, wurden myasthenisches Syndrom/Myasthenia gravis oder das unter Umständen lebensbedrohliche Guillain-Barré-Syndrom beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten hinsichtlich Symptome einer motorischen oder sensorischen Neuropathie überwacht werden.

Bei myasthenischem Syndrom/Myasthenia gravis oder Guillain-Barré-Syndrom jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden. Die Einleitung einer Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden in einer Dosis von 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag sollte erwogen werden.

Immunbedingte Pankreatitis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Pankreatitis, einschliesslich erhöhter Serumamylase- und Serumlipasewerte, beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten engmaschig hinsichtlich Anzeichen und Symptomen überwacht werden, die auf eine akute Pankreatitis hinweisen können.

Bei Erhöhungen der Serumamylase- oder Serumlipasewerte von einem Grad ≥3 (> 2,0 ULN) oder einer Pankreatitis vom Grad 2 oder 3 sollte die Behandlung mit Tecentriq ausgesetzt und eine Behandlung mit 1−2 mg/kg i.v. Methylprednisolon oder Äquivalent pro Tag eingeleitet werden. Sobald sich die Symptome bessern, ist eine Behandlung mit 1-2 mg/kg oralem Prednison oder Äquivalent pro Tag anzuschliessen. Bei Verbesserung der Serumamylase- und Serumlipasewerte innerhalb von 12 Wochen auf einen Grad ≤1 bzw. nach Abklingen der Symptome der Pankreatitis sowie Senkung der Kortikosteroidgaben auf ≤10 mg orales Prednison oder Äquivalent pro Tag kann die Behandlung mit Tecentriq wieder aufgenommen werden. Bei einer Pankreatitis vom Grad 4 oder bei Wiederauftreten einer Pankreatitis jeden Grades sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgebrochen werden.

Immunologisch bedingte Myokarditis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Fälle von Myokarditis beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Patienten sollten hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Myokarditis überwacht werden. Sobald eine Myokarditis Grad 2 festgestellt wird, sollte Tecentriq ausgesetzt werden. Bei einer Myokarditis Grad 3 oder 4 sollte die Behandlung mit Tecentriq dauerhaft abgesetzt werden und eine systemische Kortikosteroid-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Immunbedingte Myositis

In klinischen Studien mit Tecentriq sind Fälle von Myositis, mitunter mit tödlichem Ausgang (auch mit Herzbeteiligung), aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Myositis überwacht werden. Wenn ein Patient Anzeichen und Symptome einer Myositis entwickelt, sollte eine engmaschige Überwachung durchgeführt werden und der Patient unverzüglich an eine spezialisierte Abteilung zur Beurteilung und Behandlung überwiesen werden. Bezüglich der empfohlenen Dosisanpassungen ist das Kapitel «Dosierung/Anwendung» zu beachten.

Immunbedingte Nephritis

In klinischen Studien mit Tecentriq wurden Nephritiden beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen, Klinische Studien»). Patienten sollten in Hinblick auf Veränderungen ihrer Nierenfunktion überwacht werden. Siehe «Dosierung und Verabreichung» zu empfohlenen Dosisanpassungen.

Sonstige immunbedingte Ereignisse

Hämophagozytische Lymphohistiozytose (HLH)

HLH ist bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). HLH ist ein potentiell lebensbedrohliches Syndrom mit pathologischer Aktivierung der lmmunabwehr. Falls die HLH nicht frühzeitig erkannt und behandelt wird, verläuft sie häufig letal. Die Erkrankung ist gekennzeichnet durch klinische Anzeichen und Symptome einer schweren systemischen Inflammation wie Fieber, Hautausschlag, Hepatosplenomegalie, Zytopenie (v.a. Anämie und Thrombozytopenie), Lymphadenopathie, neurologische Symptome, hohes Serum-Ferritin, Hypertriglyceridämie sowie Störungen der Leberfunktion und der Koagulation. Patienten, bei denen solche Anzeichen und Symptome auftreten, müssen unverzüglich untersucht und im Hinblick auf eine mögliche HLH-Diagnose beurteilt werden. Die Gabe von Tecentriq sollte ausgesetzt werden, solange keine alternative Ätiologie etabliert werden kann.

Schwere Hautreaktionen

Bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq wurden schwere immunvermittelte Hautreaktionen gemeldet. Die folgenden klinisch bedeutsamen immunvermittelten unerwünschten Reaktionen ereigneten sich mit einer Inzidenz von < 1% bei 2'619 Patienten unter Behandlung mit Atezolizumab: Epidermolysis acuta toxica (Lyell-Syndrom). Seltene Fälle von Stevens-Johnson Syndrom (SJS) und toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN; einschliesslich letaler Verläufe) wurden beobachtet. Bei Anzeichen oder Symptomen von SJS oder TEN ist die Behandlung mit Atezolizumab zu unterbrechen und der Patient an einen Facharzt zu überweisen, damit eine entsprechende Beurteilung und Behandlung erfolgen können. Bei Bestätigung einer TEN ist Atezolizumab vollständig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die folgenden klinisch bedeutsamen immunvermittelten unerwünschten Reaktionen ereigneten sich mit einer Inzidenz von < 1% bei 3'178 Patienten unter Behandlung mit Tecentriq: toxische epidermale Nekrolyse (TEN). Bei Anzeichen oder Symptomen einer TEN ist die Behandlung mit Tecentriq zu unterbrechen und der Patient an einen Facharzt zu überweisen, damit eine entsprechende Beurteilung und Behandlung erfolgen können. Bei Bestätigung einer TEN ist Tecentriq vollständig abzusetzen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Krankheitsspezifische Vorsichtsmassnahmen

Anwendung von Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab bei hepatozellulärem Karzinom

Bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt werden, besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei Patienten mit hepatozellulärem Karzinom (HCC) unter Behandlung mit Atezolizumab in Kombination mit Bevacizumab wurden Fälle schwerer gastrointestinaler Blutungen, einschliesslich tödlich verlaufender Ereignisse, berichtet. Bei Patienten mit HCC sollten vor Beginn der Behandlung mit einer Kombination aus Atezolizumab und Bevacizumab ein Screening auf Ösophagusvarizen und gegebenenfalls eine anschliessende Behandlung der klinischen Praxis entsprechend durchgeführt werden. Bevacizumab sollte bei Patienten mit Blutung vom Grad 3 oder 4 während der Kombinationsbehandlung dauerhaft abgesetzt werden. Es ist die Fachinformation für Bevacizumab zu beachten.

Spezielle Patientengruppen

Aus klinischen Studien ausgeschlossene Patienten

Patienten mit den folgenden Erkrankungen oder Merkmalen waren von der Teilnahme an klinischen Studien ausgeschlossen:

• Vorgeschichte mit Pneumonitis,
• aktiven Hirnmetastasen,
• HIV- oder Hepatitis-B- oder Hepatitis-C-Infektion,
• Patienten, denen innerhalb von 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie ein lebend-attenuierter Impfstoff verabreicht wurde,
• Patienten, die innerhalb von 4 Wochen vor der Aufnahme in die Studie systemische Immunstimulanzien oder innerhalb von 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie systemische Immunsuppressiva erhielten,
• Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte,
• Patienten mit erheblichen kardiovaskulären Erkrankungen und Patienten mit unzureichender hämatologischer Funktion bzw. unzureichenden Funktionen von Endorganen.

Patienten mit einem ECOG Performancestatus ≥2 waren von der Teilnahme an den klinischen Studien bei NSCLC und UC mit Zweitlinientherapie ausgeschlossen.

Embryofötale Toxizität

Auf der Grundlage des Wirkmechanismus kann die Anwendung von Tecentriq schädliche Wirkungen auf den Fötus haben. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD-1-Signalwegs zu einem erhöhten Risiko für eine immunologisch bedingte Abstossung des sich entwickelnden Fötus und daraus resultierenden fötalen Tod führen kann.

Schwangere Frauen sollten auf das potenzielle Risiko für den Fötus hingewiesen werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten angewiesen werden, während der Behandlung mit Tecentriq und während 5 Monaten nach der letzten Dosis hochwirksame Methoden der Schwangerschaftsverhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten: Teratogenität»).

Unerwünschte Wirkungen bei Transplantationspatienten

Bei mit PD-1/PD-L1-Inhibitoren behandelten Patienten wurde im Postmarketing-Umfeld eine Abstossung von soliden Organtransplantaten beobachtet. Die Behandlung mit Tecentriq kann das Abstossungsrisiko bei Empfängern solider Organtransplantate erhöhen. Bei diesen Patienten sollte der Nutzen der Behandlung mit Atezolizumab gegen das Risiko einer möglichen Organabstossung abgewogen werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Es wurden keine formalen pharmakokinetischen Interaktionsstudien mit Atezolizumab durchgeführt. Da Atezolizumab durch katabolischen Abbau aus dem Blutkreislauf eliminiert wird, sind keine metabolischen Arzneimittelwechselwirkungen zu erwarten.

Pharmakodynamische Interaktionen

Eine Verwendung systemischer Kortikosteroide oder Immunsuppressiva vor Behandlungsbeginn mit Atezolizumab sollte aufgrund möglicher Beeinträchtigungen der pharmakodynamischen Aktivität und der Wirksamkeit von Atezolizumab vermieden werden. Systemische Kortikosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch nach Beginn der Therapie mit Atezolizumab zur Behandlung von immunvermittelten Nebenwirkungen angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Aufgrund seines Wirkungsmechanismus kann Tecentriq den Fötus schädigen, wenn es an Schwangere verabreicht wird. Es liegen keine klinischen Studien zur Anwendung von Tecentriq bei Schwangeren vor. Tierexperimente haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-L1/PD1-Signalweges zu einem erhöhten Risiko für eine immunologische Abstossung des sich entwickelnden Fötus mit nachfolgendem fötalem Tod führen kann. Tecentriq darf nicht während der Schwangerschaft und nicht an Frauen im gebärfähigen Alter, die keine wirksame Methode der Schwangerschaftsverhütung anwenden, verabreicht werden, sofern dies nicht unbedingt erforderlich ist. Wenn dieses Arzneimittel während einer Schwangerschaft angewendet wird oder eine Patientin während der Behandlung schwanger wird, muss die Patientin über das potenzielle Risiko für den Fötus aufgeklärt werden.

Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Tecentriq und während mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis hochwirksame Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden und aktive Massnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft ergreifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen: Embryofötale Toxizität» und «Präklinische Daten: Teratogenität»).

Wehen und Entbindung

Die Anwendung von Tecentriq während Wehen und Entbindung wurde nicht untersucht.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tecentriq in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Tecentriq auf die Milchbildung oder seiner Anwesenheit in der Muttermilch durchgeführt. Da viele Medikamente, darunter Antikörper, in die Muttermilch ausgeschieden werden, kann ein Risiko für das Neugeborene/Kleinkind nicht ausgeschlossen werden. Wegen möglicher Schäden für den gestillten Säugling wird es empfohlen während der Behandlung mit Tecentriq und während mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Tierexperimente lassen darauf schliessen, dass Tecentriq eine Auswirkung auf den Menstruationszyklus von Frauen im gebärfähigen Alter haben kann (siehe «Präklinische Daten»). Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Tecentriq und während mindestens 5 Monaten nach der letzten Dosis hochwirksame Methoden der Schwangerschaftsverhütung anwenden und aktive Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung einer Schwangerschaft ergreifen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Tecentriq hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. Patienten, bei denen eine Fatigue auftritt, sind anzuweisen, bis zum Abklingen der Symptome kein Fahrzeug zu führen und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Klinische Studien

Die Beurteilung der Sicherheit einer Monotherapie mit Tecentriq basiert auf gepoolten Daten von 4208 Patienten mit verschiedenen Tumorarten sowie unterstützenden Daten aus kumulativer Exposition von >13000 Patienten in allen klinischen Studien (siehe Tabelle 2). Die häufigsten in klinischen Studien identifizierten Nebenwirkungen im Zusammenhang mit einer Tecentriq-Monotherapie (> 10%) waren Fatigue (31,6%), verminderter Appetit (23,0%), Nausea (20,9%), Pyrexie (19,0%), Hautausschlag (18,8%), Diarrhoe (18,6%), Husten (18,2%), Dyspnoe (17,7%), Anämie (15,6%), Asthenie (13,9%), muskuloskettale Schmerzen (13,9%), Rückenschmerzen (13,5%), Pruritus (13,2%), Harnwegsinfektion (13,2%), Erbrechen (13,1%), Arthralgie (12,6%), Hepatitis-abnormale Laborwerte (10,6%) und Kopfschmerzen (10,3%).

Die in klinischen Studien im Zusammenhang mit der Anwendung von Tecentriq im Rahmen einer Kombinationstherapie (n = 4'601) festgestellten unerwünschten Wirkungen (UAW) sind ebenfalls in Tabelle 2 zusammengefasst. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (≥10%) waren Anämie (35,8%), Neutropenie (34,3%), Nausea (34,2%), Fatigue (32,8%), Hautausschlag (29,9%), Diarrhoe (28,3%), Thrombozytopenie (26,6%), Alopezie (25,5%), Verstopfung (25,1%), verminderter Appetit (24,4%), periphere Neuropathie (22,2%), Pyrexie (19,6%), Erbrechen (18,6%), Asthenie (18,1%), Arthralgie (18,0%), Husten (17,7%), Hepatitis-abnormale Laborwerte (17,5%), Dyspnoe (15,5%), Kopfschmerz (14,4%), Hypothyreose (14,0%), Pruritus (14,2%), Hypertonie (13,6%), Lungeninfektion (12,9%), Rückenschmerzen (11,7%), peripheres Ödem (10,8%), erhöhter ALT-Wert (10,3%) und erhöhter AST-Wert (10,0%).

Tecentriq als Kombinationstherapie bei Melanom

In der Studie CO39262 (IMspire150) hatten die Patienten, welche Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, eine höhere Frequenz von hepatischen Laboranomalitäten (114/230, 49,6%), Pankreatitis (89/230, 38,7%), Hypothyreose (60/230, 26,1%), Hyperthyreose (43/230, 18,7%), Pneumonitis (29/230, 12,6%), Meningoencephalitis (6/230, 2,6%), Diabetes Mellitus (4/230, 1,7%), Myositis (3/230, 1,3%), Nephritis (3/230, 1,3%) und Hypophysitis (2/230, 0,9%). Die häufigsten (≥2%) schwerwiegenden unerwünschten Reaktionen waren Pyrexie (5,7%) und erhöhte Alaninaminotransferase (2,2%).

Weitere Informationen zu möglicherweise schwerwiegenden Nebenwirkungen sind im Abschnitt «Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen» beschrieben.

Die folgenden Häufigkeitskategorien wurden verwendet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Tabelle 2 fasst alle relevanten unerwünschten Wirkungen unter Tecentriq zusammen, welche auf gepoolten Daten aus Mono- und Kombinationstherapien verschiedener Tumorarten basieren.

Tabelle 2: Zusammenfassung der Nebenwirkungen bei Patienten, die in klinischen Studien mit Tecentriq behandelt wurden

^a Bezeichnet einen medizinischen Begriff, der sich aus mehreren miteinander verwandten Ausdrücken zusammensetzt. Die in der Tabelle angeführte Häufigkeit leitet sich von der Verwendung dieser mehreren verwandten Ausdrücke ab.

^b Gemeldet in Studien ausserhalb des zusammengefassten Datensatzes. Die Häufigkeit beruht auf der Exposition im gesamten Programm.

^c Tödliche Fälle wurden in Studien ausserhalb des zusammengefassten Datensatzes gemeldet.

Post-Marketing-Daten

Erkrankung des Immunsystems

Unbekannt: hämophagozytische Lymphohistiozytose.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Uveitis.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die nachstehenden Daten enthalten Angaben zu wesentlichen unerwünschten Reaktionen unter Monotherapie mit Tecentriq. Details zu den wesentlichen unerwünschten Reaktionen auf Tecentriq bei Anwendung im Rahmen einer Kombinationstherapie sind angegeben, wenn klinisch relevante Unterschiede im Vergleich zu einer Monotherapie mit Tecentriq festzustellen waren. Zum Umgang mit folgenden Ereignissen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein»:

Infektionen

In klinischen Studien bei 4208 Patienten mit verschiedenen Arten von Krebs, die Tecentriq erhielten, traten bei 42,1% der Patienten Infektionen auf, darunter Infektionen vom Grad 3 (9,1%), Grad 4 (1,9%) und Grad 5 (1,0%). Harnwegsinfektionen und Pneumonie waren die häufigsten Infektionen vom Grad 3 oder höher und traten bei 3,0 resp. 3,1% der Patienten auf.

In der Melanomstudie (CO39262) traten Infektionen bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Infektionen traten bei 60,4% (139/230) der Patienten auf; einschliesslich solcher vom Grad 3–4 bei 8,7% (20/230) und solcher vom Grad 5 bei 1,7% (4/230) der Patienten. Die häufigste Infektion war eine Harnwegsinfektion, die bei 7,8% (18/230) der Patienten auftrat.

Immunbedingte Pneumonitis

Eine Pneumonitis trat bei 2,9% (122/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Bei zwei der 122 Patienten verlief dieses Ereignis tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,0 Monate (Bereich: 0,1 bis 24,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,6 Monate (Bereich: 0,6 bis 21,7+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 22 (0,5%) Patienten hatte die Pneumonitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Eine Pneumonitis, die die Anwendung von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 1,6% (68/4208) der Patienten unter Tecentriq auf.

In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Pneumonitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Eine immunbedingte Pneumonitis trat bei 12,6% (29/230) der Patienten auf und war bei 1,3% (3/230) der Patienten vom Grad 3–4.

Immunbedingte Hepatitis

Eine Hepatitis trat bei 1,7% (73/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Bei drei der 73 Patienten verlief dieses Ereignis tödlich. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 1,4 Monate (Bereich: 0,2 bis 18,8 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,1 Monate (Bereich: 0 bis 22,0+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Hepatitis führte bei 11 (0,3%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei 0,5% (22/4208) der Patienten, die Tecentriq erhielten, erforderte eine Hepatitis den Einsatz von Kortikosteroiden.

In der Melanomstudie (CO39262) trat eine immunbedingte Hepatitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Eine immunbedingte Hepatitis trat bei 53,0% (122/230) der Patienten auf und war bei 22,2% (51/230) der Patienten vom Grad 3–4 und bei 0,9% (2/230) der Patienten vom Grad 5. Bei den meisten Ereignissen im Zusammenhang mit der immunbedingten Hepatitis, die bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib berichtet wurden, handelte es sich um abnormale Laborwerte (114 von 122 Patienten [93,4%]).

Immunbedingte Kolitis

Eine Kolitis trat bei 1,1% (48/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Monate (Bereich: 0,5 bis 17,2 Monate). Die mediane Dauer betrug 1,2 Monate (Bereich: 0,1 bis 19,1+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 15 (0,4%) Patienten hatte die Kolitis einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge. Bei 0,5% (22/4208) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq trat eine Kolitis auf, welche die Anwendung von Kortikosteroiden erforderte.

In der Melanomstudie (CO39262) trat Diarrhoe oder Kolitis bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Diarrhoe oder Kolitis trat bei 50,4% (116/230) der Patienten auf und war bei 3,0% (7/230) der Patienten vom Grad 3–4.

Immunbedingte Endokrinopathien

Schilddrüsenerkrankungen

Eine Hypothyreose trat bei 6,6% (278/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,2 Monate (Bereich: 0 bis 31,3 Monate).

Eine Hyperthyreose trat bei 1,8% (77/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 2,1 Monate (Bereich: 0,6 bis 15,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,3 Monate (Bereich 0+ bis 23,3+; + kennzeichnet einen zensierten Wert).

Eine Hyperthyreose trat bei 4,9% (23/473) der Patienten auf, die Tecentriq in Kombination mit Carboplatin und Nab-Paclitaxel erhielten. Ein Patient (0,2%) brach die Behandlung aufgrund einer Hyperthyreose ab.

In der Melanomstudie (CO39262) traten Hypothyreose und Hyperthyreose bei Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib erhielten, häufiger auf. Hypothyreose trat bei 26,1% (60/230) der Patienten auf; es gab keine Ereignisse vom Grad 3–4. Hyperthyreose trat bei 18,7% (43/230) der Patienten auf und war bei 0,9% (2/230) der Patienten vom Grad 3–4.

Nebenniereninsuffizienz

Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 0,4% (16/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 6,0 Monate (Bereich: 0,1 bis 19,0 Monate). Die mediane Dauer betrug 16,8 Monate (Bereich: 0 bis 20,9+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Eine Nebenniereninsuffizienz führte bei 2 (<0,1%) Patienten zu einem Absetzen der Behandlung. Bei 0,3% (13/4208) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq trat eine Nebenniereninsuffizienz auf, welche die Anwendung von Kortikosteroiden erforderte.

Eine Nebenniereninsuffizienz trat bei 1,5% (7/473) der Patienten auf, die Tecentriq in Kombination mit Carboplatin und Nab-Paclitaxel erhielten. Bei 0,8% (4/473) der Patienten, die Tecentriq in Kombination mit Carboplatin und Nab-Paclitaxel erhielten, trat eine Nebenniereninsuffizienz auf, welche die Anwendung von Kortikosteroiden erforderte.

Hypophysitis

Hypophysitis trat bei <0,1% (4/4208) der Patienten auf die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug bei diesem Patienten 4,9 Monate (Bereich: 0,8 bis 13,7 Monate). Die mediane Dauer betrug 13,4 Monate (Bereich: 1,4 bis 21,8+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei drei Patienten (<0.1%) war der Einsatz von Kortikosteroiden erforderlich und die Behandlung wurde bei einem Patienten abgesetzt. Hypophysitis trat bei 0,8% (3/393) der Patienten auf, die Tecentriq in einer laufenden Studie zusammen mit Avastin, Paclitaxel und Carboplatin erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 7,7 Monate (Bereich: 5,0 bis 8,8 Monate). Alle drei Patienten benötigten eine Behandlung mit Kortikosteroiden.

Diabetes Mellitus

Diabetes mellitus trat bei 0,3% (13/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,8 Monate (Bereich: 0,1 bis 9,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,7 Monate (Bereich 0,1 bis 15,2+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Bei 3 (<0,1%) Patienten hatte Diabetes mellitus einen Abbruch der Behandlung mit Tecentriq zur Folge und drei Patienten benötigten eine Behandlung mit Kortikosteroiden.

Ein Diabetes mellitus trat bei 2,0% (10/493) der HCC Patienten auf, die Tecentriq in Kombination mit Bevacizumab erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,4 Monate (Bereich: 1,2 bis 8,3 Monate). Ein Absetzen von Tecentriq war in keinem der Fälle von Diabetes mellitus erforderlich.

Immunbedingte Meningoenzephalitis

Meningoenzephalitis trat bei 0,4% (16/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die Zeitspanne bis zum Ausbruch betrug 0,5 Monate (Bereich 0 bis 12,5 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,7 Monate (Bereich 0,1 bis 14,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Eine Meningoenzephalitis, welche den Einsatz von Kortikosteroiden erforderlich machte, trat bei 0,2% (8/4208) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq auf, und führte zu einem Absetzen von Tecentriq bei fünf (0,1%) Patienten.

Immunbedingte Neuropathien

Neuropathien, darunter Guillain-Barré-Syndroms und demyelinisierender Polyneuropathien, traten bei < 0,1% (5/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten dieses Ereignisses betrug 7,0 Monate (Bereich: 0,6 bis 8,1 Monate). Die mediane Dauer betrug 8,0 Monate (Bereich: 0,6 bis 8,3+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Guillain-Barré-Syndrom führte bei 1 (<0,1%) Patienten zum Absetzen von Tecentriq. Bei <0,1% (2/4208) der Patienten erforderte ein Guillain-Barré-Syndrom den Einsatz von Kortikosteroiden.

Immunbedingte Pankreatitis

Eine Pankreatitis, einschliesslich erhöhter Serumamylase- und Serumlipasewerte, trat bei 0,8% (33/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeit bis zum Auftreten betrug 4,5 Monate (Bereich: 0 bis 16,9 Monate). Die mediane Dauer betrug 0,8 Monate (Bereich: 0 bis 22,4+ Monate; + kennzeichnet einen zensierten Wert). Pankreatitis führte bei 3 (<0,1%) Patienten zu einem Absetzen von Tecentriq. Bei <0,1% (4/4208) der Patienten, die Tecentriq erhielten erforderte eine Pankreatitis den Einsatz von Kortikosteroiden.

Immunbedingte Myositis

Myositis trat bei 0,4% (17/4208) der Patienten auf, die eine Tecentriq-Monotherapie erhalten hatten. Die mediane Dauer bis zum Auftreten betrug 3,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 11,0 Monate). Die mediane Dauer betrug 5,1 Monate (Bereich 0,1 bis 22,6+ Monate, + bezeichnet einen zensierten Wert). Bei 1 Patienten (< 0,1%) führte die Myositis dazu, dass Tecentriq abgesetzt wurde. Bei 0,2% (8/4208) der Patienten unter Behandlung mit Tecentriq erforderte die Myositis die Anwendung von Kortikosteroiden.

Immunbedingte Nephritis

Nephritis trat bei 0,3% (11/4208) der Patienten auf, die Tecentriq als Monotherapie erhielten. Die mediane Zeitdauer bis zum Auftreten betrug 5,1 Monate (Bereich: 0,1 bis 20,4 Monate). Die mediane Dauer betrug 2,8 Monate (Bereich 0,5 bis 9,5+ Monate; + kennzeichnet einen zensurierten Wert). Nephritis führte bei 5 (0,1%) Patienten zu einem Absetzen von Tecentriq. Vier Patienten bedurften einer Behandlung mit Kortikosteroiden.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen kann auch Tecentriq potentiell eine Immunantwort auslösen. In verschiedenen Phase-III-Studien entwickelten 13,1 - 38,5% der Patienten im Zusammenhang mit der Behandlung Antikörper gegen den Arzneistoff (Anti-Drug-Antikörper – ADA). Das Vorhandensein von ADAs scheint sich auf die Pharmakokinetik und die Sicherheit nicht klinisch relevant ausgewirkt zu haben. Zwar war eine gewisse Variabilität zwischen den einzelnen Studien zu beobachten, gleichwohl scheint sich insgesamt das Vorhandensein von ADAs nicht klinisch relevant auf die Wirksamkeit ausgewirkt zu haben.

In der IMvigor211 Studie traten dermatologische Reaktionen (überwiegend Hautausschlag Grad 1) häufiger bei Patienten mit ADA+-Status auf (23,9% vs. 12,3%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC32

Wirkungsmechanismus

Durch die Bindung von PD-L1 an PD-1- und B7.1-Rezeptoren auf T-Zellen wird die zytotoxische T-Zell-Aktivität über eine Hemmung der Proliferation und Zytokinproduktion der T-Zellen supprimiert. PD-L1 kann auf Tumorzellen (TC) und Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) exprimiert werden und zur Hemmung der antitumoralen Immunantwort in der Mikroumgebung beitragen.

Atezolizumab ist ein humanisierter monoklonaler Immunglobulin G1 (IgG1)-Antikörper mit modifiziertem F_c-Teil, der direkt an PD-L1 bindet und die Interaktionen mit den PD-1- und B7.1-Rezeptoren blockiert. Dies führt zu einer Aufhebung der über den PD-L1/PD-1-Signalweg vermittelten Hemmung der Immunantwort einschliesslich Reaktivierung der antitumoralen Immunantwort. Atezolizumab lässt die PD-L2/PD-1-Interaktion intakt. In syngenen murinen Tumormodellen führte die Blockade der PD-L1-Aktivität zu vermindertem Tumorwachstum.

Die duale Hemmung der PD-1/PD-L1- und MAPK- sowie der BRAF- und MEK-Signalwege unterdrückt in Mauskrebsmodellen das Tumorwachstum und verbessert die Tumorimmunogenität durch eine im Vergleich zur alleinigen zielgerichteten Therapie erhöhte Antigenpräsentation und T-Zell-Infiltration und -Aktivierung.

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

1L bei nicht-plattenepithelialem NSCLC

IMpower150

In einer unverblindeten randomisierten Phase-III-Studie, GO29436 (IMpower150), wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Paclitaxel und Carboplatin, mit oder ohne Avastin, bei Patienten mit metastasiertem nichtplattenepithelialem NSCLC ohne vorgängige Chemotherapiebehandlung bewertet. Es wurden insgesamt 1202 Patienten in die Studie aufgenommen und im Verhältnis 1:1:1 randomisiert, um eines der unten beschriebenen Behandlungsregimes zu erhalten. Die Randomisierung war nach Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen und PD-L1-Expression auf Tumorzellen (TC) und Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) stratifiziert.

Die Patienten wurden in einen der folgenden drei Behandlungsarme randomisiert:

• Arm A: Tecentriq 1200 mg, Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus über maximal 4 oder 6 Zyklen.
• Arm B: Tecentriq 1200 mg, Avastin 15 mg/kg, Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für maximal 4 oder 6 Zyklen.
• Arm C: Avastin 15 mg/kg, Paclitaxel 175 mg/m² oder 200 mg/m² und Carboplatin AUC 6 mg/ml/min an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus für maximal 4 oder 6 Zyklen.

Carboplatin und Paclitaxel wurden bis zum Abschluss von 4 oder 6 Zyklen oder bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität gegeben, je nachdem, was zuerst der Fall ist. Die Paclitaxel-Anfangsdosis für Patienten asiatischer Ethnie betrug aufgrund des insgesamt höheren Grades an hämatologischen Toxizitäten bei Patienten aus asiatischen Ländern gegenüber solchen aus nicht-asiatischen Ländern 175 mg/m².

Patienten, bei denen es nach Abschluss oder Absetzen einer platinbasierten Chemotherapie nicht zu einer Krankheitsprogression kam, erhielten:

• Arm A: Tecentriq 1200 mg intravenös an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus bis zum Verlust des klinischen Nutzens nach Einschätzung des Prüfarztes.
• Arm B: Tecentriq 1200 mg und Avastin 15 mg/kg intravenös an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus. Die Gabe von Tecentriq wurde bis zum Verlust des klinischen Nutzens nach Einschätzung des Prüfarztes fortgesetzt, und die Gabe von Avastin wurde bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität fortgesetzt.
• Arm C: Avastin 15 mg/kg intravenös an Tag 1 jedes 21-Tage-Zyklus bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression oder dem Auftreten inakzeptabler Toxizität.

Patienten waren von der Teilnahme ausgeschlossen bei Autoimmunerkrankung, Erhalt eines lebend-attenuierten Impfstoffes in den 28 Tagen vor der Randomisierung, Erhalt von systemischen Immunstimulanzien in den 4 Wochen vor der Randomisierung oder von systemischen Immunsuppressiva in den 2 Wochen vor der Randomisierung, aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen, eindeutiger Tumorinfiltration in die grossen Thoraxgefässe oder eindeutiger Kavitation pulmonaler Läsionen in der Bildgebung. Tumorbeurteilungen wurden alle 6 Wochen in den ersten 48 Wochen nach Zyklus 1, Tag 1 und danach alle 9 Wochen durchgeführt.

Tumorproben wurden auf die PD-L1 Expression auf Tumorzellen (TC) und tumorinfiltrierenden Immunzellen (IC) untersucht und die Ergebnisse verwendet, um die PD-L1-Expressions-Subgruppen für die unten beschriebenen Analysen zu definieren.

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn im Studienkollektiv (ITT) waren zwischen beiden Behandlungsarmen ausgeglichen. In dieser Studie betrug das mediane Alter 63 Jahre (Spanne: 31 bis 90), und 60% der Patienten waren männlich. Die meisten Patienten waren weiss (82%). Ungefähr 10% der Patienten wiesen bekannte EGFR-Mutationen auf, 4% wiesen bekannte ALK-Translokationen auf, 14% hatten zu Studienbeginn Lebermetastasen und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (80%). Insgesamt wiesen 95% der Patienten ein nichtplattenepitheliales NSCLC mit Adenokarzinom-Histologie auf. Der ECOG-Performance-Status zum Studienbeginn betrug 0 (43%) oder 1 (57%).

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale bei Behandlungsbeginn bei Patienten mit einer PD-L1-Expression von ≥1% auf TC oder ≥1% auf IC (im Folgenden bezeichnet als PD-L1-Expression ≥1%), die keine EGFR-Mutationen oder ALK-Translokationen aufweisen, waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. 51% der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1 Expression von ≥1% und 49% der Tumoren der Patienten hatten eine PD-L1 Expression von < 1% TC und < 1% IC.

Das ITT-WT-Kollektiv ist definiert als alle randomisierten Patienten mit Ausnahme jener mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen.

Zum Zeitpunkt der finalen OS-Analyse für Tecentriq + Carboplatin + Paclitaxel (CP) gegenüber Avastin + CP betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 39,3 Monate. Für das ITT-WT-Kollektiv mit Patienten, deren Tumoren eine PD-L1-Expression von ≥1% aufweisen, wurde in der Gruppe Tecentriq + CP im Vergleich zur Gruppe Avastin + CP eine Verbesserung des OS nachgewiesen (nicht stratifizierte HR: 0,71; [95-%-KI: 0,55, 0,91] aufgrund des statistischen Plans nicht formell getestet), wobei das mediane OS 24,4 Monate betrug (8,4 Monate länger als das in der Gruppe Avastin + CP beobachtete mediane OS von 16,0 Monaten). Dies entspricht einer relativen Reduktion des Sterberisikos um 29% in Verbindung mit Tecentriq + CP im Vergleich zu Avastin + CP in dieser Population. Die Überlebensraten laut Landmark-Analyse betrugen im ITT-WT Kollektiv (PD-L1-Expression von ≥1%) nach einem Jahr in der Gruppe Tecentriq + CP 70.6% gegenüber 55,9% in der Gruppe Avastin + CP und nach zwei Jahren 51.5% und 36.9%.

Zum Zeitpunkt der finalen PFS-Analyse betrug die nicht stratifizierte PFS Hazard Ratio 0,74 [95-%-KI: 0,58, 0,94] bei Patienten unter Tecentriq + CP im Vergleich zu Avastin + CP (ITT-WT-Kollektivs mit einer PD-L1-Expression von ≥1%).

IMpower130

In einer offenen, randomisierten Phase-III-Studie, GO29537 (IMpower130), wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel und Carboplatin bei chemotherapeutisch nicht vorbehandelten Patienten mit metastasiertem, nicht-plattenepithelialem NSCLC untersucht. Patienten, einschliesslich solcher mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen, wurden nach der Aufnahme in die Studie im Verhältnis von 2:1 randomisiert, um eine der in Tabelle 3 beschriebenen Behandlungen zu erhalten. Die Randomisierung war nach Geschlecht, Vorhandensein von Lebermetastasen und PD-L1-Expression auf TC und IC stratifiziert. Patienten, die das Behandlungsregime B erhielten, hatten die Möglichkeit, nach Fortschreiten der Erkrankung auf eine Tecentriq-Monotherapie umgestellt zu werden.

Tabelle 3: Intravenöse Behandlungsregimes in der IMpower130

^a Die Gabe von Tecentriq wird bis zum Verlust des klinischen Nutzens per Beurteilung durch den Prüfarzt fortgesetzt.

^b Nab-Paclitaxel wird an den Tagen 1, 8 und 15 jedes Zyklus gegeben.

^c Nab-Paclitaxel und Carboplatin werden gegeben, bis 4-6 Zyklen abgeschlossen sind, ein Fortschreiten der Krankheit oder inakzeptable Toxizität eintritt, je nachdem, was als Erstes der Fall ist.

Patienten mit einer Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte und Patienten mit Immunisierung mit einem lebend-attenuierten Impfstoff innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, Erhalt von Immunstimulanzien innerhalb von 4 Wochen oder systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung sowie solche mit aktiven oder unbehandelten ZNS-Metastasen waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Die Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 48 Wochen nach Zyklus 1 alle 6 Wochen und danach alle 9 Wochen durchgeführt.

Die demografischen Merkmale und Grunderkrankungen des Studienkollektivs (n = 723) waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das Durchschnittsalter betrug 64 Jahre (Spanne: 18 bis 86 Jahre). Die Mehrheit der Patienten war männlich (57%) und weiss (90%). Zu Beginn der Studie hatten 14,8% der Patienten Lebermetastasen, und die meisten Patienten waren aktuell oder vorgängig Raucher (88%). Die meisten Patienten hatten einen ECOG-Leistungsstatus von 1 (58,7%).

Die primäre Analyse wurde mit allen Patienten durchgeführt, ausser bei solchen mit genomischen EGFR- oder ALK-Tumoraberrationen (n = 685), definiert als ITT-WT-Kollektiv. Die beiden primären Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und das vom Prüfarzt beurteilte PFS. Nachstehend sind die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie bei einer medianen Nachbeobachtung des Überlebens über 18,6 Monate zusammengefasst.

Die Behandlung mit Atezo + Carboplatin + Nab-Paclitaxel (Atezo + CnP) war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des OS gegenüber Carboplatin und Nab-Paclitaxel (CnP) verbunden. Bei den Patienten im ITT-WT-Kollektiv war das mediane OS 4,7 Monate länger als im Behandlungsarm mit Atezo und CnP: 18,6 Monate (95%-KI: 15,8; 21,2) im Behandlungsarm mit Atezo + CnP versus 13,9 Monate (95%-KI: 12,0; 18,7) im CnP-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,030). Die stratifizierte HR betrug 0,79 (95%-KI: 0,64; 0,98), was einer relativen Reduzierung des mit Atezo + CnP verbundenen Sterberisikos um 21% gegenüber CnP entspricht.

Die Behandlung mit Atezo + CnP war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS (nach RECIST v1.1) gegenüber CnP verbunden. Bei den Patienten im ITT-WT Kollektiv war das mediane PFS zahlenmässig länger als im Behandlungsarm mit Atezo + CnP: 7,0 Monate (95%-KI: 6,3; 7,3) im Behandlungsarm mit Atezo + CnP versus 5,5 Monate (95%-KI: 4,4; 5,9) im CnP-Arm (stratifizierter p-Wert < 0,0001). Die stratifizierte HR betrug 0,64 (95%-KI: 0,54; 0,76).

Der Anteil der ITT-WT Patienten mit einem vom Prüfarzt beurteilten, bestätigten objektiven Ansprechen nach RECIST v1.1 war im Behandlungsarm mit Atezo + CnP um 17,6% höher als im CnP-Arm (49,3% bzw. 31,7%).

In allen PD-L1-Subgruppen, unabhängig von der Expression, wurde mit Ausnahme der Patienten mit Lebermetastasen ein Nutzen in Bezug auf OS und PFS erzielt. Wie eine Subgruppenanalyse einer begrenzten Anzahl von Patienten (n=101) mit Lebermetastasen ergab, scheint mit Atezolizumab, nab-Paclitaxel und Carboplatin in diesem Teilkollektiv keine Verbesserung der Behandlungswirkung im Vergleich zu nab-Paclitaxel und Carboplatin feststellbar zu sein (HR: 0,96; 95%-KI: 0,61; 1,51 für PFS und HR: 1,21; 95%-KI: 0,73; 2,00 für OS).

Chemotherapie-vorbehandeltes NSCLC

OAK

Eine offene, multizentrische, internationale, randomisierte Phase III-Studie, GO28915 (OAK), wurde zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt, deren Erkrankung während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie fortgeschritten ist. Insgesamt wurden 1'225 Patienten in die Studie aufgenommen, von denen die ersten 850 randomisierten Patienten in die Primäranalyse zur Wirksamkeit eingeschlossen wurden; die sekundäre Wirksamkeitsanalyse beruhte auf 1'225 Patienten. Geeignete Patienten wurden hinsichtlich des PD-L1-Expressionsstatus der tumorinfiltrierenden ICs, der Anzahl der vorausgegangenen Chemotherapie-Regimes und des histologischen Typs stratifiziert. Die Patienten erhielten randomisiert (1:1) entweder Tecentriq oder Docetaxel. Patienten mit anamnestisch bekannter Autoimmunerkrankung, aktiven oder kortikosteroidabhängigen Hirnmetastasen, Anwendung einer attenuierten Lebendvakzine in den 28 Tagen vor der Aufnahme in die Studie sowie Anwendung von systemischen immunstimulierenden Wirkstoffen in den 4 Wochen oder von systemischen immunsuppressiven Arzneimitteln in den 2 Wochen vor der Aufnahme in die Studie wurden von der Teilnahme an der Studie ausgeschlossen. Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 36 Wochen alle 6 Wochen, danach alle 9 Wochen. In Tumorgewebeproben wurde prospektiv die PD‑L1-Expression auf TC und IC beurteilt; die Ergebnisse wurden zur Definition der Untergruppen mit PD-L1-Expression für die unten beschriebenen Analysen herangezogen.

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale zu Behandlungsbeginn waren bei den ersten 850 randomisierten Patienten, die in die primäre Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen wurden, in den beiden Behandlungsarmen gut ausgewogen. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 33 bis 85); 61% der Patienten waren männlich. Die Mehrzahl der Patienten waren Weisse (70%). Fast drei Viertel der Patienten (74%) hatten eine nicht-plattenepitheliale Histologie, 10% hatten eine bekannte EGFR-Mutation, 0,2% hatten bekannte ALK-Translokation, bei 10% lagen ZNS-Metastasen bei Behandlungsbeginn vor, und die meisten Patienten waren Raucher oder ehemalige Raucher (82%). Der ECOG-Performance-Status bei Behandlungsbeginn betrug 0 (37%) oder 1 (63%). 75% der Patienten hatten zuvor nur ein platinbasiertes Therapieregime erhalten. Die bei der sekundären Wirksamkeitsanalyse beobachteten demografischen Daten und Krankheitsmerkmale stehen im Einklang mit den Beobachtungen bei der primären Wirksamkeitsanalyse.

Tecentriq wurde in einer Fixdosis von 1200 mg als i.v. Infusion alle 3 Wochen verabreicht. Dosisreduktionen waren nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens gemäss Beurteilung durch den Prüfarzt behandelt. Docetaxel wurde in der Dosierung 75 mg/m² als i.v. Infusion an Tag 1 jedes 21-tägigen Zyklus bis zum Fortschreiten der Erkrankung verabreicht. Bezogen auf alle behandelten Patienten betrug die mediane Behandlungsdauer bei der primären Wirksamkeitsanalyse 2,1 Monate im Docetaxel-Arm bzw. 3,4 Monate im Tecentriq-Arm.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS). Die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie, die bei der primären Wirksamkeitsanalyse für die ersten 850 randomisierten Patienten mit einer medianen Nachbeobachtung hinsichtlich des Überlebens von 21 Monaten gemeldet wurden, werden im Folgenden zusammengefasst (Cutoff-Datum: 07.07.2016). Die Behandlung mit Tecentriq war im Vergleich zu Docetaxel mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verlängerung des OS verbunden. Das mediane OS der ersten 850 randomisierten Patienten der ITT (intention-to-treat)-Population war im Tecentriq-Arm 4,2 Monate länger: Es betrug 9,6 Monate (95%-KI: 8,6; 11,2) im Docetaxel-Arm gegenüber 13,8 Monaten (95%-KI: 11,8; 15,7) im Tecentriq-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,0003). Die Hazard Ratio (HR) betrug 0,73 (95%-KI: 0,62; 0,87; dies entspricht einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Tecentriq von 27% im Vergleich zu Docetaxel (stratifizierte Analyse). Die Kaplan–Meier-Kurven zeigten ab etwa 3 Monaten eine klare Trennung zugunsten des Tecentriq-Armes, welche in der Folge bestehen blieb In gleicher Weise war auch in der Patientenuntergruppe mit einer PD-L1-Expression ≥1% auf TC oder IC die Behandlung mit Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel mit einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verlängerung des OS verbunden. Das mediane OS der Patienten war im Tecentriq-Arm 5,4 Monate länger: Es betrug 10,3 Monate (95%-KI: 8,8; 12,0) im Docetaxel-Arm gegenüber 15,7 Monaten (95%-KI: 12,6; 18,0) im Tecentriq-Arm (stratifizierter p-Wert = 0,0102). Die HR betrug 0,74 (95%-KI: 0,58; 0,93); dies entspricht einer relativen Reduktion des Mortalitätsrisikos unter Tecentriq von 26% im Vergleich zu Docetaxel (stratifizierte Analyse).

Das OS in den Patientenuntergruppen mit einer PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC, einer PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC bzw. einer PD-L1-Expression < 1% auf TC und IC zeigte, dass die mediane Dauer des OS in allen untersuchten PD-L1-Untergruppen länger war. Die Werte waren wie folgt: PD-L1-Expression ≥50% auf TC oder ≥10% auf IC: medianes OS von 20,5 Monaten (95%-KI: 17,5; NA) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 5,6; 11,6) im Docetaxel-Arm (HR=0,41, 95%-KI: 0,27; 0,64); PD-L1-Expression ≥5% auf TC oder IC: medianes OS von 16,3 Monaten (95%-KI: 13,3; 20,1) im Tecentriq-Arm gegenüber 10,8 Monaten (95%-KI: 8,8; 12,7) im Docetaxel-Arm (HR=0,67, 95%-KI: 0,49; 0,90); PD-L1-Expression < 1% auf TC und IC: medianes OS von 12,6 Monaten (95%-KI: 9,6; 15,2) im Tecentriq-Arm gegenüber 8,9 Monaten (95%-KI: 7,7; 11,5) im Docetaxel-Arm (HR=0,75, 95%-KI: 0,59; 0,96).

Insgesamt zeigten die Ergebnisse für das Gesamtüberleben in der primären Wirksamkeitsanalyse (850 Patienten) in der ITT-Gruppe und den PD-L1-Untergruppen unter Tecentriq einen OS-Nutzen in allen Untergruppen, einschliesslich derjenigen mit einer PD-L1-Expression < 1% auf TC und IC.

Der Anteil der ITT-Patienten mit einem durch den Prüfarzt beurteilten bestätigten Ansprechen gemäss RECIST V1.1 war zwischen beiden Armen vergleichbar: 13,4% (95%-KI: 10,32; 17,02) im Docetaxel-Arm und 13,6% (95%-KI: 10,53; 17,28) im Tecentriq-Arm. Die Behandlung mit Tecentriq war mit dem Erreichen eines dauerhaften Ansprechens verbunden. Unter den Respondern war die mediane DOR im Tecentriq-Arm signifikant länger (16,3 Monate) als im Docetaxel-Arm (6,2 Monate). In der ITT-Gruppe betrug das mediane PFS 2,8 Monate (95%-KI: 2,6; 3,0) im Tecentriq-Arm bzw. 4,0 Monate (95%-KI: 3,3; 4,2) im Docetaxel-Arm bei einer HR von 0,95 (95%-KI 0,82; 1,10).

Eine Verbesserung des OS unter Tecentriq im Vergleich zu Docetaxel wurde sowohl bei den Patienten mit nicht-plattenepithelialem NSCLC (Hazard-Ratio [HR] 0,73, 95%-KI: 0,60; 0,89; medianes OS von 15,6 Monaten unter Tecentriq im Vergleich zu 11,2 Monaten unter Docetaxel) als auch bei den Patienten mit plattenepithelialem (Plattenepithel) NSCLC (HR 0,73, 95%-KI: 0,54; 0,98; medianes OS von 8,9 Monaten unter Tecentriq im Vergleich zu 7,7 Monaten unter Docetaxel) beobachtet.

Bei der sekundären Wirksamkeitsanalyse (Cutoff-Datum: 23. Januar 2017) mit einer medianen Nachbeobachtungszeit von 26 Monaten war die Behandlung mit Tecentriq weiterhin mit einer statistisch signifikanten Verlängerung des OS im Vergleich zu Docetaxel assoziiert. Das mediane OS aller randomisierten 1'225 Patienten war im Tecentriq-Arm 3,5 Monate länger: 13,3 Monate (95%-KI: 11,3; 14,9) im Tecentriq-Arm bzw. 9,8 Monate (95%-KI: 8,8; 11,3) im Docetaxel-Arm. Die stratifizierte HR betrug 0,80 (95%-KI: 0,70; 0,92).

POPLAR

Eine multizentrische, internationale, randomisierte, offene, kontrollierte Phase II-Studie, GO28753 (POPLAR), wurde bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem NSCLC durchgeführt bei welchen es während oder nach einer platinhaltigen Chemotherapie zu einer Progression gekommen war. Primäre Wirksamkeitsvariable war das Gesamtüberleben. Insgesamt 287 Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 1:1 entweder Tecentriq oder Docetaxel. Die Randomisierung wurde hinsichtlich der PD-L1-Expression, der Anzahl der vorausgegangenen Chemotherapie-Regimes und des histologischen Typs stratifiziert. Eine aktualisierte Analyse mit insgesamt 200 verzeichneten Todesfällen und einer medianen Nachbeobachtung hinsichtlich des Überlebens von 22 Monaten ergab ein medianes OS von 12,6 Monaten bei mit Tecentriq behandelten Patienten im Vergleich zu 9,7 Monaten bei mit Docetaxel behandelten Patienten (HR 0,69, 95%-KI: 0,52; 0,92). Die ORR betrug 15,3% unter Tecentriq im Vergleich zu 14,7% unter Docetaxel; die mediane DOR betrug 18,6 Monate unter Tecentriq im Vergleich zu 7,2 Monaten unter Docetaxel.

Erstlinien-Therapie beim kleinzelligen Lungenkarzinom im ausgedehnten Stadium (1L ES – SCLC)

IMpower133

Die randomisierte, multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase I/III-Studie GO30081 (IMpower133) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Carboplatin und Etoposid bei Patienten mit kleinzelligem Lungenkarzinom im ausgedehnten Stadium (ES-SCLC) ohne bisherige Chemotherapie und mit einem ECOG-Performance-Status 0 oder 1 zu beurteilen. Es wurden insgesamt 403 Patienten randomisiert (1:1), um eines der Behandlungsregimes zu erhalten: Arm A: Tecentriq 1200 mg + Carboplatin AUC 5 + Etoposid 100 mg/m² durch intravenöse Infusion alle 3 Wochen über vier Induktionszyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Tecentriq 1200 mg alle 3 Wochen; oder Arm B: Placebo + Carboplatin AUC 5 + Etoposid 100 mg/m² durch intravenöse Infusion alle 3 Wochen über vier Induktionszyklen, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit einem Placebo alle 3 Wochen. Tecentriq und Carboplatin wurden an Tag 1, und Etoposid wurde an den Tagen 1, 2 und 3 jedes Induktionszyklus verabreicht. Carboplatin und Etoposid wurden bis zum Abschluss von vier Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität verabreicht, je nachdem, was zuerst auftrat. Tecentriq wurde verabreicht, bis nach Einschätzung des Prüfarztes kein klinischer Nutzen mehr vorlag. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Geschlecht, ECOG-Performance-Status (0 oder 1) und Vorhandensein von Hirnmetastasen.

Ausgeschlossen aus dieser Studie wurden Patienten mit aktiven oder unbehandelten Metastasen im ZNS, Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Verabreichung von attenuiertem Lebendimpfstoff innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung oder Verabreichung von systemischen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 1 Woche vor der Randomisierung. Die Tumor-Beurteilungen erfolgten alle 6 Wochen in den ersten 48 Wochen nach Zyklus 1 Tag 1 und danach alle 9 Wochen. Bei Patienten, die nach Krankheitsprogression weiter behandelt wurden, erfolgte die Tumorbeurteilung alle 6 Wochen bis zum Abbruch der Behandlung.

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale der Populationen für die Primäranalyse waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgeglichen. Es wurden insgesamt 403 Patienten in die Studie randomisiert: 201 Patienten in den Arm A mit Tecentriq, Carboplatin und Etoposid und 202 Patienten in Arm B mit Placebo, Carboplatin und Etoposid. Das mediane Alter betrug 64 Jahre (Bereich: 26 bis 90 Jahre). Die Mehrzahl der Patienten (65%) war männlich und weisser Hautfarbe (80%), 9% hatten Hirnmetastasen und die meisten Patienten (97%) waren derzeit oder früher Raucher. Der Ausgangswert (Basislinie) des ECOG Performance-Status war 0 (35%) oder 1 (65%).

Die beiden primären Endpunkte waren das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) und das vom Prüfarzt beurteilte progressionsfreie Überleben (Progression-Free Survival, PFS). Nachstehend sind die wichtigsten Ergebnisse dieser Studie bei einer medianen Nachbeobachtung der Restlebensdauer über 13,9 Monate zusammengefasst.

Die Behandlung mit Tecentriq + Carboplatin und Etoposid (CE) war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des OS im Vergleich zur Anwendung von Placebo + CE verbunden. Von den Patienten im ITT-Kollektiv war das mediane OS im Tecentriq + CE-Behandlungsarm 2 Monate länger, d.h. 12,3 Monate (95-%-KI: 10,8; 15,9), im Vergleich zu 10,3 Monaten (95-%-KI: 9,3; 11,3) im Placebo + CE-Behandlungsarm (stratifizierter p-Wert = 0,0069). Die stratifizierte HR betrug 0,70 (95-%-KI: 0,54; 0,91), was einer relativen Reduzierung des Sterberisikos um 30% bei Anwendung von Tecentriq + CE im Vergleich zu Placebo + CE entspricht. Nach 12 Monaten waren im Tecentriq + CE-Behandlungsarm noch 51,7% und im Placebo + CE-Behandlungsarm noch 38,2% der Patienten am Leben. Bei Patienten < 65 Jahren betrug das mediane OS im Tecentriq + CE-Arm 12,1 Monate gegenüber 11,5 Monaten im Placebo + CE-Arm (nicht-stratifizierte HR 0,92; 95-%-KI: 0,64; 1,32). Bei Patienten ≥65 Jahren betrug das mediane OS im Tecentriq + CE-Arm 12,5 Monate gegenüber 9,6 Monaten im Placebo + CE-Arm (nicht-stratifizierte HR 0,53; 95-%-KI: 0,36; 0,77).

Daten aus den explorativen Analysen der PD-L1-Untergruppen auf der Grundlage einer begrenzten Anzahl Proben von Patienten in der Studie (34% des «intention-to-treat» (ITT)-Kollektivs) ergaben für PD-L1-negative Patienten (<1% TC und IC) eine OS HR (Gesamtüberleben Hazard Ratio) von 0,51 (95%-KI: 0,30; 0,89) mit einem mittleren Gesamtüberleben im Tecentriq + CE-Studienarm (10,2 Monate) im Vergleich zum PBO + CE-Studienfarm (8,3 Monate). Für PD-L1-positive Patienten (≥1% TC oder IC) betrug die OS HR 0,87 (95%-KI: 0,51; 1,49) mit einem mittleren Gesamtüberleben im Tecentriq + CE-Studienarm (9,7 Monate) im Vergleich zum PBO + CE-Studienarm (10,6 Monate). Diese Daten sind aber zu begrenzt, um eine Schlussfolgerung zu ermöglichen. Die Inzidenz von während der Behandlung auftretenden Anti-Drug-Antikörpern (ADAs) gegen Atezolizumab im Tecentriq+CE-Arm betrug 18,6% (35/188 Patienten). In einer unadjustierten Analyse betrug das mediane OS in der ADA-negativen 12,6 Monate und in der ADA-positiven Gruppe 10,9 Monate. In der Placebo+CE-Gruppe betrug das mediane OS 10,3 Monate. Aufgrund der geringen Fallzahl in der ADA-positiven Gruppe sind keine definitiven Schlussfolgerungen zum möglichen Einfluss von ADAs auf die Wirksamkeit möglich.

Die Behandlung mit Tecentriq + CE war mit einer statistisch signifikanten Verbesserung des vom Prüfarzt beurteilten PFS (per RECIST v1.1) im Vergleich zur Anwendung von Placebo + CE verbunden. Bei den Patienten im ITT-Kollektiv war die mediane Dauer des PFS im Tecentriq + CE-Behandlungsarm 5,2 Monate (95-%-KI: 4,4; 5,6) gegenüber 4,3 Monaten (95-%-KI: 4,2; 4,5) im Placebo + CE-Behandlungsarm (stratifizierter p-Wert = 0,0170). Die stratifizierte HR betrug 0,77 (95-%-KI: 0,62; 0,96). Nach 6 Monaten waren im Tecentriq + CE-Behandlungsarm 30,9% und im Placebo + CE-Behandlungsarm 22,4% der Patienten frei von PFS-relevanten Ereignissen (Progress oder Tod). Nach 12 Monaten waren im Tecentriq + CE-Behandlungsarm 12,6% und im Placebo + CE-Behandlungsarm 5,4% der Patienten PFS-Ereignis-frei.

Die Anteile der Patienten mit bestätigtem objektivem Ansprechen per Prüfarztbeurteilung nach RECIST v1.1 im ITT-Kollektiv betrugen: 60,2% im Tecentriq + CE-Behandlungsarm gegenüber 64,4% im Placebo + CE-Behandlungsarm.

Erstlinien-Therapie bei triple-negativem Mammakarzinom (1L TNBC)

IMpassion130

Die Phase-III, doppelblinde, zweiarmige, randomisierte, Placebo-kontrollierte Studie WO29522 (IMpassion130) wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Nab-Paclitaxel bei Patienten mit nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem triple-negativem Mammakarzinom (TNBC) ohne vorhergehende Chemotherapie oder zielgerichtete systemische Therapie wegen inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem TNBC zu evaluieren. Insgesamt 902 Patienten wurden in die Studie aufgenommen und stratifiziert nach dem Vorhandensein von Lebermetastasen, vorhergehender Behandlung mit einem Taxan und dem PD‑L1-Expressions-Status in Tumor-infiltrierenden Immunzellen (IC) (PD-L1-gefärbte Tumor-infiltrierende Immunzellen [IC] < 1% der Tumorfläche vs. ≥1% der Tumorfläche), beurteilt mit dem VENTANA PD-L1 (SP142) Assay.

Die Patienten wurden randomisiert und mit Tecentriq (840 mg) oder i.v. Placebo-Infusionen an den Tagen 1 und 15 plus Nab-Paclitaxel (100 mg/m²) als i.v. Infusion an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-tägigen Zyklus behandelt. Die Patienten erhielten die Behandlung bis zur radiologischen Krankheitsprogression, gemäss RECIST Version 1.1, oder bis zu einer nicht akzeptablen Toxizität. Die Behandlung mit Tecentriq wurde fortgesetzt, wenn Nab-Paclitaxel wegen inakzeptabler Toxizität abgesetzt wurde.

Von der Studie ausgeschlossen waren unter anderem Patienten mit einer Autoimmunkrankheit in der Anamnese; Verabreichung eines attenuierten Lebendimpfstoffs innerhalb von 4 Wochen vor der Randomisierung; Applikation systemischer immunstimulierender Wirkstoffe innerhalb von 4 Wochen oder systemischer immunsuppressiver Arzneimittel innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung; mit unbehandelten oder Kortikosteroid-abhängigen Hirnmetastasen; vorgängige Transplantation allogener Stammzellen oder eines festen Organs; anamnestisch erhobene oder aktive idiopathische Lungenfibrose und Pneumonitis (ausgenommen Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld) und organisierende Pneumonie; aktive Infektionen, z.B. HIV, Hepatitis B und C und Tuberkulose. Die Beurteilung des Tumors erfolgte alle 8 Wochen in den ersten 12 Monaten und alle 12 Wochen danach.

Die Studienpopulation war bezüglich demographischer Daten und Krankheitsmerkmalen beim Studienbeginn, zwischen den Studienarmen, vergleichbar. Die meisten Patienten (99,6%) waren weiblichen Geschlechts. 67,5% der Patienten waren weisser Hautfarbe, 17,8% asiatisch, 6,5% Schwarze oder Afroamerikaner und 4,4% Indianer oder Ureinwohner Alaskas. Das mediane Alter betrug 55 (Bereich 20-86) Jahre. Der Ausgangswert des ECOG-Leistungsstatus war 0 (58,4%) oder 1 (41,3%). Insgesamt hatten bei Aufnahme in die Studie 41% der eingeschlossenen Patienten eine PD-L1-Expression ≥1%, 27% hatten Lebermetastasen und 7% Hirnmetastasen. Annähernd die Hälfte der Patienten hatte ein Taxan (51%) oder Anthracyclin (54%) als (neo)adjuvante Therapie erhalten. Die demographischen Daten der Patienten und die Tumorkrankheit beim Einschluss in die Studie waren in der Population mit PD-L1-Expression ≥1% im Allgemeinen repräsentativ für die gesamte Studienpopulation.

Die in Tabelle 4 und im nachfolgenden Text zusammengefassten PFS (progressionsfreies Überleben), ORR (objektive Ansprechrate) und DOR (Ansprechdauer)-Ergebnisse dieser Studie gelten für Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% mit einer medianen Nachbeobachtung überlebender Patienten von 13 Monaten.

Es wurde eine aktualisierte OS-Analyse mit einer medianen Nachbeobachtung über 18 Monate durchgeführt. Die OS-Ergebnisse werden in Tabelle 4 gezeigt.

Bei Patienten, bei denen zwischen der letzten Operation und der Diagnose einer metastasierten oder lokal fortgeschrittenen, inoperablen Erkrankung ≥24 Monate lagen, wurde für Atezolizumab + nab-Paclitaxel im Vergleich zu Placebo + nab-Paclitaxel kein Nutzen im Hinblick auf das OS beobachtet.

Tabelle 4: Zusammenfassung der Wirksamkeit bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% (IMpassion130)

¹ Auf der Grundlage des stratifizierten Log-rank-Tests

² Entsprechend der im Voraus spezifizierten Analysen-Hierarchie wurden Gesamtüberleben-Vergleiche zwischen den Behandlungsarmen bei Patienten mit PD-L1-Expression ≥1% nicht formal getestet.

³ Laut PFS-, ORR- und DOR-Endanalyse und erster OS-Zwischenanalyse zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs am 17. April 2018

⁴ Laut zweiter OS-Zwischenanalyse und explorativer PFS-Analyse zum Zeitpunkt des klinischen Cut-offs am 2. Januar 2019

^‡ Stratifiziert nach dem Vorliegen von Lebermetastasen und vorhergehender Behandlung mit Taxan

PFS = progressionsfreies Überleben (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1. (Beurteilungskriterien des Ansprechens bei soliden Tumoren, Version 1.1); CI = Konfidenzintervall (confidence interval); OS = Gesamtüberleben (overall survival), NE = nicht schätzbar (not estimable)

Bei PD-L1-positiven Patienten wurde im Tecentriq- und Nab-Paclitaxel-Arm (58,9%) eine zahlenmässig höhere Gesamtansprechrate (Overall Response Rate, ORR) festgestellt als im Placebo- und Nab-Paclitaxel-Arm (42,6%). Unter den Respondern war die Anzahl derer mit anhaltendem Ansprechen im Tecentriq- und Nab-Paclitaxel-Arm höher (35,8%) als im Placebo- und Nab-Paclitaxel-Arm (24,4%). Die mediane geschätzte Ansprechdauer (Duration of Response, DOR), war im Tecentriq- und Nab-Paclitaxel-Arm 3 Monate länger (8,5 Monate vs. 5,5 Monaten im Placebo- und Nab-Paclitaxel-Arm, nicht-stratifizierte HR: 0,60; 95%-KI; 0,43; 0,86).

Melanom

IMspire150

CO39262 (IMspire150) ist eine doppelblinde, zweiarmige, randomisierte, placebokontrollierte Phase-III-Studie. In dieser wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Cobimetinib und Vemurafenib bei Patienten mit BRAF-V600- Mutations-positivem, metastasiertem oder nicht resezierbarem, lokal fortgeschrittenem Melanom untersucht. Die BRAF V600-Mutation des Melanoms wurde mit einem vor Ort verfügbaren Test nachgewiesen und zentral mit dem FoundationOne^TM-Assay bestätigt. Die Patienten hatten zuvor keine systemische Melanombehandlung in diesem Setting erhalten. Es wurden insgesamt 514 Patienten randomisiert, um eines der unten beschriebenen Behandlungsregime zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach geografischem Standort und Lactatdehydrogenase(LDH)-Anfangswert stratifiziert.

Die Behandlung wurde in 28-tägigen Zyklen durchgeführt. In Zyklus 1 erhielten alle Patienten 21 Tage lang zweimal täglich 960 mg Vemurafenib oral und einmal täglich 60 mg Cobimetinib oral, sowie anschliessend für 7 Tage entweder zweimal täglich 720 mg Vemurafenib + Placebo in der Tecentriq-Gruppe oder 960 mg in der Kontrollgruppe. Ab Zyklus 2 erhielten die Patienten in der Tecentriq-Gruppe an den Tagen 1 und 15 840 mg Tecentriq intravenös sowie zweimal täglich 720 mg Vemurafenib + Placebo (über 28 Tage) und einmal täglich 60 mg Cobimetinib (mit Medikationsgabe über 21 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause). Die Patienten in der Kontrollgruppe erhielten an den Tagen 1 und 15 intravenös ein Placebo sowie zweimal täglich 960 mg Vemurafenib und einmal täglich Cobimetinib über 21 Tage, gefolgt von einer 7-tägigen Einnahmepause. Bei Vemurafenib und Cobimetinib waren Dosisreduktionen und Behandlungsunterbrechungen, bei Tecentriq ausschliesslich Behandlungsunterbrechungen zum Management unerwünschter Ereignisse zulässig. Die Behandlung wurde bis zum Eintreten einer Krankheitsprogression, Tod oder inakzeptabler Toxizität nach Feststellung durch den Prüfarzt fortgesetzt. Zum Zeitpunkt des Fortschreitens war ein Crossover nicht zulässig. Patienten wurden von der Teilnahme ausgeschlossen, wenn sie eine Autoimmunerkrankung in der Vorgeschichte hatten, bei Erhalt eines attenuierten Lebensimpfstoffs innerhalb von 28 Tagen vor der Randomisierung, bei Erhalt eines systemischen Immunstimulans innerhalb von 4 Wochen oder eines systemischen Immunsuppressivums innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung. Die Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 24 Monaten alle 8 Wochen (± 1 Woche) und danach alle 12 Wochen (± 1 Woche) durchgeführt.

Die demografischen Daten und die Krankheitsmerkmale des Studienkollektivs zur Baseline waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 54 Jahre (Bereich: 22–88), 58% der Patienten waren männlich. Die meisten Patienten waren weiss (95%). 2,5% der Patienten hatten zuvor eine Behandlung wegen Hirnmetastasen erhalten, 30% der Patienten hatten beim Eintritt in die Studie Lebermetastasen und 14% der Patienten waren mit einer adjuvanten systemischen Therapie behandelt worden. Das Melanom wurde bei 5,8% der Patienten als Stadium IIIC und bei 93,8% der Patienten als Stadium IV (M1A, 14,8%; M1B, 19,1%; M1C, 59,9%) gemäss der Klassifikation des American Joint Committee on Cancer (AJCC), siebte Fassung, eingestuft.

Der ECOG-Leistungsstatus zum Studienbeginn betrug 0 (76,5%) oder 1 (22,8%). Der Anteil der Patienten mit erhöhter LDH betrug 32,8% im Behandlungsarm mit Tecentriq und 32,9% im Behandlungsarm ohne Tecentriq.

Ausgehend von zentral durchgeführten Tests lag bei 74% die Mutation V600E vor, bei 11% die Mutation V600K und 1% die Mutation V600D oder V600R.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss Bewertung durch den Prüfarzt. Am Ende des Zeitraums der Datenerfassung (Primäranalyse) betrug der mediane Beobachtungszeitraum 18,9 Monate.

In der Tecentriq-V600E-Subgruppe betrug das mediane PFS gemäss Bewertung durch den Prüfarzt 16,2 Monate, in der Kontroll-V600E-Subgruppe dagegen 10,0 Monate (unstratifizierte Hazard Ratio: 0,68, 95% CI (0.53, 0.88)). Zu den sekundären Endpunkten zählte das mediane PFS gemäss Bewertung durch einen unabhängigen Prüfausschuss (IRC), das in der Tecentriq-V600E-Subgruppe 17,6 Monate und in der Kontroll-V600E-Subgruppe 11,4 Monate betrug (unstratifizierte Hazard Ratio 0.71, 95% KI (0.55, 0.93)). Eine Zwischenanalyse des Gesamtüberlebens (OS) ergab eine unstratifizierte Hazard Ratio von 0.69 (95% KI 0.50, 0.95). Die objektiven Ansprechraten (bewertet durch den Prüfarzt) waren in den beiden Gruppen ähnlich und betrugen 68,9% in der Tecentriq-V600E-Subgruppe und 63,2% in der Kontroll-V600E-Subgruppe. Die mediane Dauer des Ansprechens (bewertet durch den Prüfarzt) betrug 20,4 Monate in der Tecentriq-V600E-Subgruppe im Vergleich zu 12,6 Monate in der Kontroll-V600E-Subgruppe.

Tecentriq in Kombination mit Vemurafenib und Cobimetinib wurde nicht bei Patienten mit Melanom mit Wildtyp-BRAF untersucht.

HCC

IMbrave150

Es wurde eine globale, randomisierte, multizentrische, unverblindete Phase-III-Studie, YO40245 (IMbrave150), durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq in Kombination mit Bevacizumab bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem und/oder inoperablem HCC ohne vorgängige systemische Behandlung zu bewerten. Es wurden insgesamt 501 Patienten randomisiert (2:1), um entweder alle 3 Wochen 1200 mg Tecentriq und 15 mg/kg Bevacizumab per intravenöse Infusion oder zweimal täglich 400 mg Sorafenib oral zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach geografischer Region (Asien ohne Japan vs. Rest der Welt), makrovaskulärer Invasion und/oder extrahepatischer Ausbreitung (vorhanden vs. nicht vorhanden), Baseline-AFP (< 400 vs. ≥ 400 ng/ml) und ECOG-Leistungsstatus (0 vs. 1) stratifiziert. In beiden Armen wurden die Patienten bis zum Verlust des klinischen Nutzens oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Die Patienten konnten Tecentriq oder Bevacizumab (z. B. aufgrund von Nebenwirkungen) absetzen und mit einer Monotherapie fortfahren, bis kein klinischer Nutzen mehr damit erzielt wurde oder inakzeptable Toxizität im Zusammenhang mit dem Monotherapeutikum auftrat.

Die Studienteilnehmer waren Erwachsene (Child-Pugh A, ECOG 0/1) ohne systemische Vorbehandlung. Blutung (einschliesslich tödlicher Vorkommnisse) ist eine bekannte unerwünschte Reaktion auf Bevacizumab, und Blutung im oberen Magendarmtrakt ist eine häufige und lebensbedrohliche Komplikation bei Patienten mit HCC. Daher mussten die Patienten innerhalb von 6 Monaten vor der Behandlung auf Vorhandensein von Varizen untersucht werden. Eine Varizenblutung in den 6 Monaten vor der Behandlung, unbehandelte oder unvollständig behandelte Varizen mit Blutung oder hohem Blutungsrisiko waren Ausschlusskriterien für die Teilnahme. Ausschlusskriterien waren Varizenblutung innerhalb 6 Monate vor Behandlung, unbehandelte Varizen, mässiger bis starker Aszites, hepatische Enzephalopathie in der Vorgeschichte, anamnestisch bekannte Autoimmunerkrankung, Erhalt eines lebend-attenuierten Impfstoffes innerhalb von 4 Wochen, von systemischen Immunstimulatoren innerhalb von 4 Wochen oder systemischen Immunsuppressiva innerhalb von 2 Wochen vor der Randomisierung sowie unbehandelte oder Kortikosteroid-abhängige Gehirnmetastasen. Die Tumorbeurteilungen erfolgten in den ersten 54 Wochen alle 6 Wochen, danach alle 9 Wochen.

Die demografischen Merkmale und die Krankheitsmerkmale in dem Studienkollektiv waren in beiden Behandlungsarmen zur Baseline gut ausgewogen. Das mediane Alter war 65 Jahre (Bereich: 26 bis 88 Jahre), und 83% waren männlich. Die meisten Patienten waren asiatisch (57%) und weiss (35%). 40% stammten aus Asien (ohne Japan), 60% aus dem Rest der Welt. Bei ungefähr 75% der Patienten lag zum Zeitpunkt der Vorstellung eine makrovaskuläre Invasion und/oder eine extrahepatische Ausbreitung vor, und 37% hatten einen AFP-Wert ≥ 400 ng/ml zur Baseline. Der ECOG-Performance-Status zu Studienbeginn war 0 (62%) oder 1 (38%). Die primären Risikofaktoren für die Entwicklung eines HCC waren eine Hepatitis-B-Virusinfektion bei 48% der Patienten, eine Hepatitis-C-Virusinfektion bei 22% der Patienten und eine nicht-virale Krankheit bei 31% der Patienten. 82% der Patienten hatten ein HCC des BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer)-Stadiums C, 16% hatten ein HCC des BCLC-Stadiums B und 3% hatten ein HCC des BCLC-Stadiums A.

Die beiden co-primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (OS) und das unabhängig beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS) gemäss RECIST v1.1. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Nachbeobachtungsdauer 8,6 Monate. Mit Tecentriq + Bevacizumab wurde im ITT-Kollektiv im Vergleich zu Sorafenib eine statistisch signifikante Verbesserung beider coprimärer Wirksamkeitsendpunkte erzielt. Das mediane OS wurde im Behandlungsarm mit Tecentriq + Bevacizumab nicht erreicht (NR) (95%-KI: NR; NR) und betrug im Sorafenib-Arm 13,2 Monate (95%-KI: 10,4; NR). Die stratifizierte HR betrug 0,58 (95%-KI: 0,42; 0,79; stratifizierter p-Wert = 0,0006), was einer Verringerung des mit Tecentriq + Bevacizumab verbundenen Sterberisikos um 42% im Vergleich zu Sorafenib entspricht.

Das mediane PFS betrug im Behandlungsarm mit Tecentriq + Bevacizumab 6,8 Monate (95%-KI: 5,8; 8,3) und im Sorafenib-Arm 4,3 Monate (95%-KI: 4,0; 5,6). Die stratifizierte HR betrug 0,59 (95%-KI: 0,47; 0,76; stratifizierter p-Wert < 0,0001), was einer Verringerung des mit Tecentriq + Bevacizumab verbundenen Krankheitsprogressions- oder Sterberisikos um 41% gegenüber Sorafenib entspricht.

Es zeigte sich eine statistisch signifikante Verbesserung der ORR per IRF-Bewertung gemäss RECIST v1.1 von 27,3% (95%-KI: 22,5%, 32,5%) im Behandlungsarm mit Tecentriq + Bevacizumab gegenüber 11,9% (95%-KI: 7,4%, 18,0%) im Sorafenib-Arm. Die Rate derer mit vollständigem Ansprechen betrug 5,5% unter Tecentriq + Bevacizumab gegenüber 0% im Sorafenib-Arm.

GO30140

Es wurde auch eine globale, unverblindete, multizentrische, mehrarmige Phase-Ib-Studie (GO30140) bei Patienten mit solidem Tumor durchgeführt. In Arm F der Studie wurde ein randomisiertes Design verwendet, um die Sicherheit und Wirksamkeit der Anwendung von Tecentriq in Kombination mit Bevacizumab gegenüber einer Monotherapie mit Tecentriq bei Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasiertem und/oder inoperablem HCC ohne vorgängige systemische Behandlung zu bewerten. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das unabhängig beurteilte PFS per RECIST v1.1. Es wurden insgesamt 119 Patienten 1:1 randomisiert, um entweder alle 3 Wochen Tecentriq (1200 mg) und Bevacizumab (15 mg/kg) durch intravenöse Infusion oder alle 3 Wochen nur Tecentriq (1200 mg) zu erhalten. Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung in Bezug auf das Überleben 6,6 Monate. Für die Kombination Tecentriq und Bevacizumab ergab sich im Vergleich zu einer Monotherapie mit Tecentriq ein statistisch signifikanter Nutzen in Bezug auf das PFS (HR 0,55, 80%-KI: 0,40; 0,74, p-Wert = 0,0108), mit einem medianen PFS von 5,6 Monaten bei Patienten unter Behandlung mit Tecentriq und Bevacizumab vs. 3,4 Monate bei Patienten unter Behandlung mit einer Monotherapie mit Tecentriq.

Urothelkarzinom

Anwendung von Tecentriq bei Urothelkarzinompatienten mit ungünstigen Prognosefaktoren, die mit platin-basierter Chemotherapie vorbehandelt wurden

Ärzte sollten den verzögerten Effekt der Behandlung mit Tecentriq berücksichtigen bevor eine Behandlung mit Tecentriq bei Patienten mit ungünstigen Prognosefaktoren oder aggressiver Krankheit begonnen wird. In der Studie IMvigor211 wurde bei Urothelkarzinompatienten eine höhere Anzahl Todesfälle in den ersten 4 Monaten bei Behandlung mit Tecentriq gegenüber einer Behandlung mit Chemotherapie beobachtet. Faktoren, die mit frühen Todesfällen assoziiert waren, sind ≥2 Bellmunt Risikofaktoren (bestehend aus ECOG >0, Lebermetastasen und Hämoglobin < 10 g/dL), erhöhte ALP und/oder Lebermetastasen bei Eintritt in die Studie.

IMvigor211

Es wurde eine open-label, multizentrische, internationale, randomisierte Phase-III-Studie (GO29294, IMvigor211) durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Tecentriq im Vergleich zu einer Chemotherapie (Vinflunin, Docetaxel oder Paclitaxel nach Auswahl des Prüfarztes) bei Patienten mit inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom zu bewerten, bei denen es während oder nach einer platinhaltigen Therapie zu einem Fortschreiten der Erkrankung gekommen war. Patienten mit folgender Vorgeschichte waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen: Patienten mit Autoimmunkrankheit, aktiven oder kortikosteroidabhängigen Gehirnmetastasen, Erhalt eines attenuierten Lebendimpfstoffes in den 28 Tagen vor der Aufnahme und Erhalt systemischer Immunstimulanzien in den 4 Wochen oder eines systemischen immunsupprimierenden Arzneimittels in den 2 Wochen vor der Aufnahme. Tumorbeurteilungen wurden in den ersten 54 Wochen alle 9 Wochen und danach alle 12 Wochen durchgeführt. Tumorproben wurden prospektiv auf Expression von PD-L1 auf tumorinfiltrierenden ICs untersucht, und anhand der Ergebnisse wurden Untergruppen der PD-L1-Expression für die nachstehend beschriebenen Analysen definiert.

Insgesamt wurden 931 Patienten aufgenommen. Die Patienten wurden randomisiert (1:1), um entweder Tecentriq oder eine Chemotherapie zu erhalten. Die Randomisierung wurde nach Chemotherapie (Vinflunin vs. Taxan), PD‑L1-Expressionsstatus auf ICs (< 5% vs. ≥5%), Anzahl an prognostischen Risikofaktoren (0 vs. 1‑3) und Lebermetastasen (ja vs. nein) stratifiziert. Die prognostischen Risikofaktoren umfassten einen Zeitraum seit der vorhergehenden Chemotherapie < 3 Monaten, einen ECOG-Performance-Status > 0 und Hämoglobin < 10 g/dl.

Tecentriq wurde alle 3 Wochen als i.v. Infusion in einer Fixdosis von 1200 mg gegeben. Eine Reduzierung der Tecentriq-Dosis war nicht zulässig. Die Patienten wurden bis zum Verlust des klinischen Nutzens per Beurteilung durch den Prüfarzt oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität behandelt. Vinflunin wurde an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in einer Dosierung von 320 mg/m² bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität als i.v. Infusion verabreicht. Paclitaxel wurde über 3 Stunden an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in einer Dosierung von 175 mg/m² bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität als i.v. Infusion verabreicht. Docetaxel wurde an Tag 1 jedes 3-Wochen-Zyklus in einer Dosierung von 75 mg/m² bis zur Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität als i.v. Infusion verabreicht. Bei den behandelten Patienten betrug die mediane Dauer der Behandlung im Tecentriq-Arm 2,8 Monate, im Vinflunin- und im Paclitaxel-Arm 2,1 Monate und im Docetaxel-Arm 1,6 Monate.

Die demographischen und zum Studienbeginn vorhandenen Krankheitsmerkmale im primären Analysekollektiv waren im Vergleich der Behandlungsarme ausgewogen. Das mediane Alter betrug 67 Jahre (Bereich: 31 bis 88) und 77,1% der Patienten waren männlich. 53,9% der Patienten im Chemotherapie-Arm erhielten Vinflunin, bei 71,4% der Patienten lag mindestens ein ungünstiger prognostischer Risikofaktor vor und 28,8% hatten zum Studienbeginn Lebermetastasen. Der ECOG-Performance-Status zum Studienbeginn betrug 0 (45,6%) oder 1 (54,4%). Bei 71,1% der Patienten befand sich der Primärtumor in der Blase und 25,4% der Patienten hatten ein Urothelkarzinom in den oberen Harnwegen. 24,2% der Patienten hatten nur eine vorherige platinhaltige adjuvante oder neoadjuvante Therapie erhalten, und es war innerhalb von 12 Monaten zu einer Krankheitsprogression gekommen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in der IMvigor211 war das Gesamtüberleben (OS). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte sind die anhand der RECIST-Kriterien (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1 vom Prüfarzt bewertete objektive Ansprechrate (ORR), das progressionsfreie Überleben (PFS) sowie die Dauer des Ansprechens (DOR). Vergleiche des OS zwischen dem Behandlungsarm und dem Kontrollarm wurden mit einem hierarchischen Verfahren mit festgelegter Abfolge auf Basis eines stratifizierten Log-Rank-Tests mit einem zweiseitigen Niveau von 5% wie folgt getestet: Schritt 1) Untergruppe mit PD-L1-Expression ≥5%, Schritt 2) Untergruppe mit PD-L1-Expression ≥1%, Schritt 3) alle Patienten, welche die Aufnahmekriterien erfüllen («AllComers»). Die OS-Ergebnisse für die Schritte 2 und 3 konnten jeweils nur dann formal getestet werden, wenn das Ergebnis im vorhergehenden Schritt statistisch signifikant war.

Die mediane Nachbeobachtung in Bezug auf das Überleben betrug 17 Monate. Die Studie IMvigor211 erreichte ihren primären Endpunkt für OS nicht. In der Untergruppe der Patienten mit Tumoren mit einer PD-L1-Expression ≥5% bewirkte Tecentriq keinen statistisch signifikanten Überlebensvorteil im Vergleich zur Chemotherapie mit einem OS HR von 0,87 (95%-KI: 0,63; 1,21; medianes OS von 11,1 vs. 10,6 Monaten für Tecentriq bzw. Chemotherapie). Der p-Wert im stratifizierten Log-Rank-Test betrug 0,41. Daher wurden in der Untergruppe mit PD-L1-Expression ≥1% bzw. in der ITT Population keine formalen statistischen Tests hinsichtlich des OS durchgeführt, und die Ergebnisse jener Analysen werden als exploratorisch betrachtet.

Das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 2,1 Monate (95%-KI 2,1-2,2) im Tecentriq-Studienarm und 4,0 Monate (95%-KI: 3,4; 4,2) im Chemotherapie-Studienarm mit einer Hazard Ratio von 1,10 (95%-KI: 0,95; 1,26). Der Anteil ITT-Patienten mit einem vom Prüfarzt bestätigten Ansprechen gemäss RECIST Version 1.1 war in beiden Studienarmen ähnlich: 13,4% (95%-KI: 10,45; 16,87) im Tecentriq-Studienarm und 13,4% (95%-KI: 10,47; 16,91) im Chemotherapie-Studienarm. Bei den Respondern war die mediane Dauer des Ansprechens auf die Therapie im Tecentriq-Studienarm signifikant länger (21,7 Monate) als im Chemotherapie-Studienarm (7,4 Monate).

In der exploratorischen, finalen Analyse (cut off Datum: 8. November 2018) zur Gesamtüberleben mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 34 Monaten im ITT-Kollektiv betrug die mediane Überlebensdauer im Tecentriq-Arm 8,6 Monate (95%-KI: 7,8; 9,6) und im Chemotherapie-Arm 8,0 Monate (95%-KI: 7,2; 8,6) bei einer Hazard-Ratio von 0,82 (95%-KI: 0,71; 0,94). Bei Patienten im Tecentriq-Arm im Vergleich zum Chemotherapie-Arm im ITT-Kollektiv wurden nach 12, 24 und nach 30 Monaten zahlenmässig höhere OS-Raten festgestellt. Der prozentuale Anteil der Patienten, die nach 12 Monaten am Leben waren (KM-Schätzung), betrug im Chemotherapie-Arm 32,5% und im Tecentriq-Arm 39,2%. Im Chemotherapie-Arm waren nach 24 Monaten 12,7% und im Tecentriq-Arm 22,5% der Patienten am Leben (KM-Schätzung). Nach 30 Monaten (KM-Schätzung) waren es 9,8% im Chemotherapie-Arm und 18,1% im Tecentriq-Arm.

Supportive Studie bei Patienten mit einem lokal fortgeschrittenen oder metastasierten Urothelkarzinom, die zuvor mit platinbasierter Chemotherapie behandelt wurden: IMvigor210 Kohorte 2

Es wurde eine multizentrische, internationale, einarmige klinische Phase-II-Studie mit zwei Kohorten, GO29293 (IMvigor210), bei Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom durchgeführt. Es wurden insgesamt 438 Patienten in die Studie aufgenommen, welche aus zwei Patientenkohorten bestand. Kohorte 2 bestand aus Patienten, die mindestens eine platinbasierte Chemotherapie gegen ein lokal fortgeschrittenes oder metastasiertes Urothelkarzinom erhalten hatten oder bei denen innerhalb von 12 Monaten nach der Behandlung mit einer platinhaltigen neoadjuvanten oder adjuvanten Chemotherapie eine Krankheitsprogression aufgetreten war.

Die koprimären Wirksamkeitsendpunkte in Kohorte 2 waren das bestätigte ORR IRF-RECIST v1.1 sowie die vom Prüfarzt beurteilte ORR nach den modifizierten RECIST-Kriterien (mRECIST). Es wurden 310 Patienten alle 3 Wochen bis zum Verlust des klinischen Nutzens mit 1200 mg Tecentriq per i.v. Infusion behandelt. Die primäre Analyse von Kohorte 2 wurde durchgeführt, nachdem bei allen Patienten eine mindestens 24-wöchige Nachbeobachtung stattgefunden hatte. Die Studie erreichte in Kohorte 2 die beiden primären Endpunkte, d.h. statistisch signifikante ORRs bei IRF-Beurteilung per RECIST v1.1 und bei Beurteilung durch den Prüfarzt per mRECIST im Vergleich zu einer vorab bestimmten historischen Kontrollremissionsrate von 10%.

Darüber hinaus wurde auch in Kohorte 2 eine Analyse nach einer medianen überlebensbezogenen Nachbeobachtungsdauer von 21,1 Monaten durchgeführt. Die bestätigten ORRs per IRF-RECIST v1.1 betrugen 15,8% (95%-KI: 11,9; 20,4) in der ITT Population, die bestätigte ORR bei Beurteilung durch den Prüfarzt per mRECIST betrug 19,7% (95%-KI: 15,4; 24,6) und die OS Rate nach 12 Monaten betrug 37%. Die mediane DOR wurde noch nicht erreicht in der ITT Population.

Kinder und Jugendliche

Es wurde eine multizentrische Open-Label-Studie einer frühen Phase bei pädiatrischen Patienten (< 18 Jahre, n = 69) und bei jungen erwachsenen Patienten (18–30 Jahre, n = 18) mit rezidivierten oder progredienten soliden Tumoren oder mit Hodgkin- oder Non-Hodgkin-Lymphom zur Bewertung der Sicherheit und Pharmakokinetik von Tecentriq durchgeführt. Die Patienten erhielten alle 3 Wochen 15 mg Atezolizumab i.v. pro kg. Die primären Indikatoren für die Wirksamkeit waren die objektive Remissionsrate (objective response rate, ORR), das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS) und die Rate derer mit einer Remission mit klinischem Nutzen (clinical benefit response rate, CBRR; nur bei Patienten mit Osteosarkom).

Zum Zeitpunkt der primären Analyse betrug die ORR 4,6% (95%-KI: 1,59; 10,89) und die mittlere Dauer des PFS betrug 1,3 Monate (95%-KI: 1,2; 1,4). Da bei keinem der Patienten in der Osteosarkomkohorte eine komplette oder partielle Remission erreicht wurde oder eine mindestens 6 Monate anhaltende Stabilisierung der Krankheit eintrat, betrug die CBRR 0. Der klinische Nutzen von Atezolizumab bei pädiatrischen Patienten mit rezidivierten/refraktären soliden Tumoren wurde nicht aufgezeigt.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde bei Patienten in mehreren klinischen Studien mit Dosen von 0,01 mg/kg bis 20 mg/kg alle 3 Wochen einschliesslich der Fixdosis 1200 mg charakterisiert. Die Exposition gegenüber Tecentriq nahm über den Dosisbereich 1 mg/kg bis 20 mg/kg dosisproportional zu. Eine Populationsanalyse mit 472 Patienten beschrieb die Pharmakokinetik von Tecentriq im Dosisbereich 1 − 20 mg/kg mit einem linearen Zwei-Kompartiment-Dispositionsmodell mit einer Eliminationskinetik erster Ordnung. Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Tecentriq 840 mg bei Verabreichung alle 2 Wochen und 1200 mg bei Verabreichung alle 3 Wochen sind vergleichbar. Eine populationspharmakokinetische Analyse lässt darauf schliessen, dass der Steady-State nach 6 bis 9 Wochen (zwei bis drei Zyklen) mit wiederholter Dosisgabe erreicht wird. Die maximale systemische Akkumulations-Ratio für alle Dosierung-Schemata ist 3,3.

Ausgehend von einer Analyse von Daten zur Exposition, Sicherheit und Wirksamkeit haben folgende Faktoren keine klinisch relevante Auswirkung: Alter (21-89 Jahre), Körpergewicht, Geschlecht, ADA -Status, Albuminspiegel, Tumorlast, Region oder ethnische Zugehörigkeit, Nierenfunktionsstörung, leichte Leberfunktionsstörung, Grad der PD-L1-Expression sowie ECOG-Status.

Absorption

Tecentriq wird als i.v. Infusion verabreicht. Mit anderen Verabreichungsarten wurden keine Studien durchgeführt.

Distribution

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass bei einem typischen Patienten das Verteilungsvolumen des zentralen Kompartiments (V1) 3,28 l und das Verteilungsvolumen im Steady-State (Vss) 6,91 l beträgt.

Metabolismus

Der Metabolismus von Tecentriq wurde nicht direkt untersucht. Antikörper werden prinzipiell durch Katabolismus eliminiert.

Elimination

Eine populationspharmakokinetische Analyse ergab, dass die Clearance von Tecentriq 0,200 l/Tag und die typische Eliminationshalbwertszeit (t_1/2) 27 Tage beträgt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin < 1,0 bis 1,5 x ULN und beliebiger AST-Wert) oder mittelschwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Bilirubin > 1,5 bis 3x ULN und beliebiger AST-Wert) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion (Bilirubin und AST ≤ ULN). Von Patienten mit schwerer (Bilirubin > 3,0x ULN, beliebiger AST-Wert) Leberfunktionsstörung sind keine Daten verfügbar. Leberfunktionsstörungen wurden entsprechend den Kriterien für Leberfunktionsstörungen des National Cancer Institute (NCI) definiert (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Die populationspharmakokinetische Analyse ergab keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Clearance von Tecentriq zwischen Patienten mit leichter (eGFR 60 bis 89 ml/min/1,73 m²; n=208) oder mittelschwerer (eGFR 30 bis 59 ml/min/1,73 m²; n=116) Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion (eGFR grösser oder gleich 90 ml/min/1,73 m²; n=140). Nur wenige Patienten hatten eine schwere Nierenfunktionsstörung (eGFR 15 bis 29 ml/min/1,73 m²; n=8) (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Ältere Patienten

Es wurden keine spezifischen Studien mit Tecentriq bei älteren Patienten durchgeführt. Der Einfluss des Alters auf die Pharmakokinetik von Tecentriq wurde in einer populationspharmakokinetischen Analyse untersucht. Basierend auf Patienten im Altersbereich 21-89 Jahre (n=472) bei einem medianen Alter von 62 Jahren wurde das Alter nicht als eine signifikante Kovariate mit Einfluss auf die Pharmakokinetik von Tecentriq identifiziert. Es wurden keine klinisch bedeutsamen Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Tecentriq bei Patienten < 65 Jahre (n=274), Patienten im Alter von 65−75 Jahre (n=152) und Patienten > 75 Jahre (n=46) beobachtet (siehe «Dosierung/Anwendung: Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Sicherheitspharmakologische Endpunkte von Tecentriq wurden in einer achtwöchigen und 26-wöchigen Studie zur chronischen Toxizität an Cynomolgusaffen untersucht ohne besondere Gefahren für den Menschen.

Toxikologische Eigenschaften bei Tieren

Bei einem spezifischen Mausstamm wurden unter Dosierungen ≥10 mg/kg geringfügige Neuropathien des Ischiasnervs beobachtet. Geringfügige bis leichte Multiorgan-Arteriitiden/Periarteriitiden traten bei Cynomolgus-Affen unter Dosierungen ≥15 mg/kg auf. Bei weiblichen Affen wurden unter Dosierungen von 50 mg/kg unregelmässige Sexualzyklen beobachtet. Bei Affen wurden verstärkte subkutane Entzündungen (leichte Reizungen) an der Injektionsstelle beobachtet.

Eine gesteigerte Immunantwort, die zu erhöhter Mortalität führte, wurde im LCMV CL-13-, nicht jedoch im LCMV Armstrong-Virusinfektionsmodell bei Mäusen beobachtet.

In einer Studie an Cynomolgus-Affen mit Exposition gegenüber Hämocyanin der Schlüsselloch-Napfschnecke (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) als T-Zell-abhängiges Antigen wurde 50 mg Atezolizumab pro kg per i.v. Injektion für bis zu 26 Wochen gut vertragen. Bei Cynomolgus-Affen, die KLH verabreicht bekamen, traten keine unerwarteten oder neuartigen Toxizitäten auf. Die langfristige Verabreichung von Atezolizumab führte zu einer nicht-signifikanten Verringerung der primären IgM- und der primären und sekundären IgG-Antworten auf KLH. Wenngleich die toxikologische Bedeutung aufgrund der geringen Anzahl der in dieser Studie verwendeten Tiere und der hohen Variabilität unter den Tieren ungewiss ist, ist daraus zu schliessen, dass Atezolizumab möglicherweise primäre und sekundäre IgG-Antworten auf T-Zell-abhängige Antigene verringert.

Mutagenität

Mit Tecentriq wurden keine Mutagenitätsstudien durchgeführt.

Karzinogenität

Mit Tecentriq wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Mit Tecentriq wurden keine Reproduktions- oder Teratogenitätsstudien bei Tieren durchgeführt. Die Bedeutung des PD-L1/PD-1-Signalwegs als wesentlich für die maternofötale Toleranz und das embryofötale Überleben während der Trächtigkeit ist gut belegt. Es ist zu erwarten, dass die Gabe von Tecentriq sich ungünstig auf die Schwangerschaft auswirkt und den menschlichen Föten einem Risiko, unter anderem für embryonalen Tod, aussetzt.

Fertilität

Mit Tecentriq wurden keine Fertilitätsstudien durchgeführt. Die Studie zur chronischen Toxizität beinhaltete jedoch eine Beurteilung der Reproduktionsorgane männlicher und weiblicher Cynomolgus-Affen. Tecentriq zeigte bei allen weiblichen Affen in der Gruppe mit der Dosierung 50 mg/kg eine Wirkung auf den Menstruationszyklus, welcher durch ein unregelmässiges Zyklusmuster während der Dosierungsphase verbunden mit dem Fehlen frischer Corpora lutea in den Ovarien bei der Sektion charakterisiert war. Dieser Effekt trat bei einem geschätzten AUC-Wert auf, der ungefähr 6 Mal höher war als der AUC-Wert bei Patienten nach Verabreichung der empfohlenen Dosis, und war in der verabreichungsfreien Erholungsphase reversibel. Es wurde keine Auswirkung auf die männlichen Reproduktionsorgane festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Tecentriq und Infusionsbeuteln beobachtet, deren mit dem Präparat in Kontakt kommenden Oberflächen aus Polyvinylchlorid (PVC), Polyolefin, Polyethylen (PE) oder Polypropylen (PP) bestehen. Ausserdem wurden keine Inkompatibilitäten mit Infusionsfiltermembranen aus Polyethersulfon oder Polysulfon sowie Infusionssets und sonstigem Infusionszubehör aus PVC, PE, Polybutadien oder Polyetherurethan beobachtet.

Die Verdünnung darf ausschliesslich mit 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke erfolgen.

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität der zubereiteten Infusionslösung wurde für einen Zeitraum von 30 Tagen bei 2-8 °C sowie 24 Stunden bei ≤25 °C gezeigt.

Aus mikrobiologischer Sicht ist die verdünnte Lösung sofort zu verwenden.

Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Nicht schütteln. Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Anleitung zur Verdünnung

Tecentriq sollte von einer medizinischen Fachperson unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Entnehmen Sie das erforderliche Volumen Tecentriq Konzentrat aus der Durchstechflasche und verdünnen Sie es in 250 ml 0,9% Natriumchloridlösung. Verdünnen Sie ausschliesslich mit 0,9% Natriumchloridlösung für Injektionszwecke. Nach der Verdünnung sollte die endgültige Konzentration der zubereiteten Lösung zwischen 3,2 und 16,8 mg/ml liegen.

Tecentriq enthält kein Konservierungsmittel. Deshalb ist jede Durchstechflasche nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt. Etwaige nicht angewendete Mengen entsorgen.

Entsorgung nicht benötigter/verfallener Arzneimittel

Die Freisetzung von Arzneimitteln in die Umwelt sollte minimiert werden. Arzneimittel sollten nicht über das Abwasser entsorgt werden. Eine Entsorgung mit dem Haushaltsabfall sollte vermieden werden. Verwenden Sie die an Ihrem Standort verfügbaren etablierten Sammelsysteme.

Zulassungsnummer

66152 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Roche Pharma (Schweiz) AG, Basel.

Stand der Information

November 2020.

Composizione

Principi attivi

Atezolizumabum (prodotto con tecnologia genetica mediante l'impiego di cellule CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Eccipienti

L-histidinum, acidum aceticum glaciale, saccharum, polysorbatum 20 (ottenuto da mais modificato con tecnologia genetica), aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione (60 mg/ml).

Il concentrato è una soluzione incolore o di colore giallo chiaro.

Flaconi da 840 mg/14 ml e 1200 mg/20 ml.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC)

Tecentriq è indicato in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC non squamoso metastatico senza aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Tecentriq è indicato in combinazione con paclitaxel e carboplatino per il trattamento di prima linea di pazienti con NSCLC metastatico non squamoso senza aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK e i cui tumori presentano un livello di espressione di PD-L1 ≥1 %.

Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti con NSCLC localmente avanzato o metastatico che in precedenza hanno ricevuto una chemioterapia.

Carcinoma polmonare a piccole cellule (SCLC)

Tecentriq, in combinazione con carboplatino ed etoposide, è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule avanzato (ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).

Carcinoma uroteliale

Tecentriq in monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico, che in precedenza hanno ricevuto una chemioterapia contenente platino.

Carcinoma mammario triplo negativo

Tecentriq, in combinazione con nab-paclitaxel, è indicato per il trattamento di pazienti adulte con carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), non resecabile, localmente avanzato o metastatico, i cui tumori presentano un livello di espressione di PD-L1 ≥1% e che non hanno ricevuto una precedente terapia sistemica mirata a causa della progressione della malattia (Dosaggio nab-paclitaxel cfr. rubrica «Posologia/Applicazione»).

Melanoma

Tecentriq, in combinazione con cobimetinib e vemurafenib, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con melanoma metastatico o non resecabile, risultato positivo al test per la mutazione BRAF V600E (cfr. «Efficacia clinica»).

Carcinoma epatocellulare

Tecentriq, in combinazione con bevacizumab, è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) non resecabile o metastatico che non hanno ricevuto alcuna terapia sistemica in precedenza (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Generali

Tecentriq deve essere somministrato come infusione endovenosa (e.v.) sotto la supervisione di un operatore sanitario qualificato. Non somministrare sotto forma di push o bolo e.v.

Test PD-L1 per pazienti affetti da TNBC, che dovrebbero essere trattati con Tecentriq in associazione con nab-paclitaxel e pazienti con L1 NSCLC che dovrebbero essere trattati con Tecentriq in combinazione con paclitaxel e carboplatino

Per il trattamento con Tecentriq i pazienti dovrebbero presentare una espressione positiva di PD-L1, che dovrebbe essere determinata da un test convalidato per Tecentriq (cfr. rubrica «Proprietà/Effetti»).

Per effettuare il trattamento con Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib nei pazienti affetti da melanoma deve essere stata confermata da un test convalidato una mutazione BRAF V600E.

Non somministrare alcun altro medicamento contemporaneamente attraverso il medesimo catetere di infusione.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

La dose iniziale di Tecentriq deve essere somministrata sull'arco di 60 minuti. Se la prima infusione è tollerata, tutte le successive infusioni possono essere somministrate sull'arco di 30 minuti ciascuna.

Monoterapia con Tecentriq (NSCLC, carcinoma uroteliale metastatico)

La dose raccomandata è di 1200 mg come infusione e.v. ogni tre settimane.

Terapia combinata con Tecentriq

Per applicare Tecentriq in terapia combinata, si deve prendere in considerazione anche l’informazione professionale completa del medicamento di combinazione. In caso di somministrazione lo stesso giorno, Tecentriq va somministrato prima della terapia combinata.

Terapia di prima linea (1L) nell'NSCLC metastatico non squamoso

Tecentriq in combinazione con paclitaxel e carboplatino:

Durante la fase di induzione, la dose di Tecentriq raccomandata è di 1200 mg somministrati mediante infusione e.v., seguiti da paclitaxel e quindi da carboplatino. Paclitaxel e carboplatino vengono somministrati ogni 3 settimane per quattro o sei cicli.

Alla fase di induzione segue una fase di mantenimento senza chemioterapia, in cui 1200 mg di Tecentriq vengono somministrati mediante infusione e.v. (vedere rubrica «Proprietà/effetti»).

Tecentriq in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino

Durante la fase di induzione, la dose di Tecentriq raccomandata è di 1200 mg somministrati mediante infusione e.v., seguiti da nab-paclitaxel e carboplatino. Nab-paclitaxel e carboplatino vanno somministrati ogni tre settimane per quattro o sei cicli. Tecentriq, nab-paclitaxel e carboplatino vengono somministrati nel giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. Nab-paclitaxel è somministrato anche nei giorni 8 e 15.

La fase di induzione è seguita da una fase di mantenimento senza chemioterapia, durante la quale vengono somministrati 1200 mg di Tecentriq ogni 3 settimane.

Terapia di prima linea del carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (1L ES-SCLC)

Tecentriq in combinazione con carboplatino ed etoposide

Durante la fase di induzione la dose raccomandata di Tecentriq è di 1200 mg somministrati mediante infusione e.v., seguiti da carboplatino e poi da etoposide mediante infusione e.v. al giorno 1. L'etoposide viene somministrato ancora successivamente mediante infusione e.v. ai giorni 2 e 3. Questo schema di somministrazione viene ripetuto ogni 3 settimane per la durata di 4 cicli. Per quanto riguarda il dosaggio del medicamento di combinazione consultare la sezione «Efficacia clinica».

La fase di induzione è seguita da una fase di mantenimento senza chemioterapia durante la quale 1200 mg di Tecentriq vengono somministrati mediante infusione e.v. ogni tre settimane.

Terapia di prima linea del carcinoma mammario triplo negativo (1L TNBC)

Tecentriq in combinazione con nab-paclitaxel

La dose raccomandata di Tecentriq è di 840 mg, somministrata in infusione endovenosa, seguita da 100 mg/m² di nab-paclitaxel in infusione e.v. Per ogni ciclo di 28 giorni, Tecentriq viene somministrato nei giorni 1 e 15 e nab-paclitaxel nei giorni 1, 8 e 15.

La selezione dei pazienti per il trattamento dovrà avvenire in base alla espressione tumorale di PD-L1, confermata da un test convalidato (cfr. rubrica «Proprietà/Effetti»).

Melanoma

Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib

Prima dell'avvio del trattamento con Tecentriq, i pazienti ricevono un ciclo di trattamento di 28 giorni con 60 mg di cobimetinib orale una volta al giorno (21 giorni con somministrazione del medicamento e 7 giorni di pausa) e 960 mg di vemurafenib orale due volte al giorno nei giorni 1-21 e 720 mg di vemurafenib orale due volte al giorno nei giorni 22-28.

La dose raccomandata di Tecentriq è di 840 mg, come infusione endovenosa, nell'arco di 60 minuti ogni 2 settimane. Vengono somministrati 60 mg di cobimetinib orale una volta al giorno (21 giorni con somministrazione del medicamento e 7 giorni di pausa) e 720 mg di vemurafenib orale due volte al giorno (cfr. «Efficacia clinica»).

Carcinoma epatocellulare (HCC)

Tecentriq in combinazione con bevacizumab

La dose raccomandata di Tecentriq è di 1200 mg, seguiti da 15 mg di bevacizumab per kg di peso corporeo mediante infusione endovenosa ogni tre settimane.

Durata della terapia

I pazienti vengono trattati con Tecentriq fino alla perdita del beneficio clinico (cfr. «Proprietà/effetti») o all'insorgenza di tossicità non trattabile.

I pazienti con TNBC o con melanoma vengono sottoposti al trattamento con Tecentriq fino alla progressione della malattia o fino al verificarsi di una tossicità inaccettabile (cfr. rubrica «Proprietà/Effetti»).

Aggiustamento della dose

Non sono consigliate riduzioni della dose di Tecentriq.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Nella tabella 1 sono riportate le raccomandazioni relative a determinate reazioni indesiderate al medicamento (cfr. rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Tabella 1: raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di Tecentriq

Nota: i gradi di tossicità rispecchiano i criteri comuni di terminologia per gli eventi avversi del National Cancer Institute (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event), versione 4.0 (NCI‑CTCAE v.4.).

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose pianificata di Tecentriq non viene somministrata, deve essere recuperata il prima possibile. Non attendere la dose successiva programmata. Il piano di somministrazione deve essere modificato per mantenere un intervallo tra le dosi di tre settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con disfunzioni epatiche lievi e moderate non sono necessari aggiustamenti della dose. Sui pazienti con disfunzioni epatiche gravi non sono disponibili dati (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base dei risultati di un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti con disfunzioni renali da lievi a moderate non è necessario un aggiustamento della dose (cfr. Paragrafo «Farmacocinetica»). I dati sui pazienti con gravi disfunzioni renali sono troppo limitati per consentire di trarre conclusioni riguardo a questa popolazione.

Pazienti anziani

Dei 3040 pazienti affetti da carcinoma uroteliale, cancro ai polmoni, carcinoma mammario triplo negativo, carcinoma epatocellulare et melanoma che sono stati trattati con Tecentriq nell'ambito di studi clinici, il 43% era di età pari o superiore a 65 anni e il 12% di età pari o superiore a 75 anni. Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, nei pazienti di età ≥65 anni non sono necessari aggiustamenti della dose di Tecentriq (cfr. «Farmacocinetica»).

Bambini e adolescenti

Tecentriq non è omologato per l’uso in pazienti di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l’efficacia di Tecentriq in questa popolazione non è stata finora dimostrata. In uno studio clinico su bambini e adolescenti Tecentriq non ha mostrato alcun beneficio clinico (cfr. «Proprietà/effetti: Efficacia clinica»).

Genotipo/polimorfismi genetici

Pazienti asiatici

Nei pazienti asiatici la dose iniziale raccomandata di paclitaxel è pari a 175 mg/m² ogni tre settimane, in ragione della tossicità ematologica elevata che è stata osservata nello studio clinico IMpower150.

Controindicazioni

Tecentriq è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota ad atezolizumab o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Infezioni

Tecentriq può provocare infezioni gravi che possono anche avere un decorso fatale (cfr. la sezione «Studi clinici» nella rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di infezioni. In caso di infezioni di grado 3 o superiore, la somministrazione di Tecentriq deve essere sospesa e il trattamento deve essere ripreso solo dopo il conseguimento di una stabilizzazione clinica (cfr. «Posologia/impiego, tabella 1: raccomandazioni per l'aggiustamento della dose di Tecentriq»).

Nello studio sul melanoma (CO39262) le infezioni si sono presentate con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Reazioni associate all'infusione

Negli studi clinici con Tecentriq sono state osservate reazioni associate all'infusione (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con reazioni associate all'infusione di grado 1 o 2 si deve ridurre la velocità di infusione o sospendere il trattamento. Nei pazienti con reazioni associate all'infusione di grado 3 o 4 il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente. Nei pazienti con reazioni associate all'infusione di grado 1 o 2 il trattamento con Tecentriq può essere proseguito sotto attento monitoraggio; si può prendere in considerazione un pretrattamento con antipiretici e antistaminici.

Dati preclinici preliminari (cfr. «Dati preclinici») indicano che atezolizumab può ridurre le risposte immunitarie primarie e secondarie mediate da immunoglobuline G (IgG) nei confronti di antigeni dipendenti dalle cellule T.

Polmonite immuno-correlata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di polmonite, anche di esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di una polmonite.

In presenza di una polmonite di grado 2 il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso e si deve avviare una terapia con 1-2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente. In caso di attenuazione dei sintomi a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese. In caso di attenuazione dell'evento entro 12 settimane a un grado ≤1 e di riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, il trattamento con Tecentriq può essere ripreso. In presenza di una polmonite di grado 3 o 4 il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

Nello studio sul melanoma (CO39262) una polmonite immuno-correlata si è presentata con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Epatite immuno-correlata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di epatite, anche di esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di epatite. Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e bilirubina devono essere controllate prima della terapia con Tecentriq e regolarmente durante il trattamento. Nei pazienti con risultati anomali dei test di funzionalità epatica (LFT) prima dell'inizio del trattamento si devono prendere in considerazione misure adeguate.

Se i sintomi di grado 2 (ALT o AST > 3x limite superiore dell'intervallo di normalità (upper limit of normal, ULN) o bilirubina nel sangue > 1,5x ULN) persistono per più di 5-7 giorni, il trattamento deve essere sospeso e si deve avviare una terapia con 1-2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente. In caso di attenuazione delle anomalie LFT a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese. In caso di attenuazione dell'evento entro 12 settimane a un grado ≤1 e di riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, il trattamento con Tecentriq può essere ripreso. In caso di eventi di grado 3 o grado 4 (ALT o AST > 5,0x ULN o bilirubina nel sangue > 3x ULN) il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

Nello studio sul melanoma (CO39262) una epatite immuno-correlata si è presentata con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Colite immuno-correlata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di diarrea, colite e altri eventi gastrointestinali, come perforazioni intestinali (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di colite.

In presenza di diarrea di grado 2 o 3 (incremento di ≥4 evacuazioni/giorno rispetto all'inizio del trattamento) o colite (sintomatica) il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso. In caso di diarrea o colite di grado 2, se i sintomi persistono per > 5 giorni o ricompaiono, deve essere avviato un trattamento con 1-2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente. Una diarrea o colite di grado 3 deve essere trattata con corticosteroidi e.v. (1-2 mg/kg al giorno di metilprednisolone o equivalente). In seguito al miglioramento dei sintomi si deve passare al trattamento con corticosteroidi orali (1-2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente). In caso di attenuazione dei sintomi a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese. In caso di attenuazione dell'evento entro 12 settimane a un grado ≤1 e di riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, il trattamento con Tecentriq può essere ripreso. In presenza di diarrea o colite di grado 4 (potenzialmente fatale: è indicato un intervento d'urgenza) il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

Nello studio sul melanoma (CO39262) diarrea et colite si sono presentate con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Endocrinopatie immuno-correlate

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di ipotiroidismo, ipertiroidismo, insufficienza surrenalica, ipofisite e diabete mellito di tipo 1 inclusa chetoacidosi diabetica (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni clinici e sintomi di endocrinopatie. La funzionalità tiroidea deve essere monitorata prima della terapia con Tecentriq e regolarmente durante il trattamento. Nei pazienti con risultati anomali dei test di funzionalità tiroidea prima dell'inizio del trattamento si devono prendere in considerazione misure adeguate.

I pazienti asintomatici con risultati anomali dei test di funzionalità tiroidea possono essere trattati con Tecentriq. In caso di ipotiroidismo sintomatico il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso e, se necessario, si deve avviare una terapia sostitutiva con ormoni tiroidei. Un ipotiroidismo isolato può essere trattato eventualmente con una terapia sostitutiva senza corticosteroidi. In presenza di ipertiroidismo sintomatico si deve sospendere il trattamento con Tecentriq e, se necessario, avviare un trattamento con un tireostatico, per esempio metimazolo o carbimazolo. Se i sintomi sono sotto controllo e la funzionalità tiroidea migliora, il trattamento con Tecentriq può essere ripreso.

In presenza di un'insufficienza surrenalica sintomatica, il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso e si deve avviare una terapia e.v. con 1-2 mg/kg al giorno di metilprednisolone o equivalente. Non appena i sintomi migliorano si deve passare a un trattamento con 1-2 mg/kg al giorno di prednisone orale o equivalente. In caso di attenuazione dei sintomi a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese. In caso di attenuazione dell'evento entro 12 settimane a un grado ≤1 e di riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, e se il paziente si mantiene stabile in terapia sostitutiva (qualora questa sia necessaria), il trattamento con Tecentriq può essere ripreso.

In presenza di un'ipofisite di grado 2 o 3 il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso. Si deve avviare una terapia e.v. con 1-2 mg/kg al giorno di metilprednisolone o equivalente; se necessario, inoltre, va somministrata una terapia ormonale sostitutiva. In seguito al miglioramento dei sintomi si deve passare al trattamento con corticosteroidi orali (1-2 mg/kg al giorno di prednisone o equivalente). In caso di attenuazione dei sintomi a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese. In caso di attenuazione dell'evento entro 12 settimane a un grado ≤1 e di riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, e se il paziente si mantiene stabile in terapia sostitutiva (qualora questa sia necessaria), il trattamento con Tecentriq può essere ripreso. In presenza di un'ipofisite di grado 4, il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

In presenza di diabete mellito di tipo 1 si deve avviare un trattamento insulinico. In caso di iperglicemia di grado ≥3 (glicemia a digiuno > 250 mg/dl) il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso. Al raggiungimento di un controllo metabolico con la terapia insulinica sostitutiva il trattamento con Tecentriq può essere ripreso.

Nello studio sul melanoma (CO39262) ipotiroidismo et ipertiroidismo si sono presentate con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib (cfr. «Effetti indesiderati»).

Meningoencefalite immuno-correlata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di meningoencefalite (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni clinici e sintomi di meningite ed encefalite.

In presenza di meningite o encefalite di qualsiasi grado il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente. Deve essere somministrato un trattamento e.v. con 1−2 mg/kg di metilprednisolone o equivalente. In seguito a miglioramento delle condizioni del paziente si deve passare al trattamento con 1-2 mg/kg al giorno di prednisone orale o equivalente. In caso di attenuazione dei sintomi a un grado ≤1, la dose di corticosteroidi deve essere ridotta gradualmente in ≥1 mese.

Neuropatie immuno-correlate

Nei pazienti trattati con Tecentriq sono stati osservati casi di sindrome miastenica/miastenia gravis e di sindrome di Guillain-Barré, potenzialmente fatale (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei sintomi di una neuropatia motoria o sensoriale.

In presenza di una sindrome miastenica/miastenia gravis o di una sindrome di Guillain-Barré di qualsiasi grado il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente. Si deve valutare l'avvio di un trattamento con corticosteroidi sistemici a una dose di 1-2 mg/kg al giorno di prednisone orale o equivalente.

Pancreatite immuno-correlata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di pancreatite, inclusi incrementi dei livelli sierici di amilasi e lipasi (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a un attento monitoraggio dei segni e dei sintomi che possono indicare una pancreatite acuta.

In presenza di incrementi dei livelli di amilasi sierica o lipasi sierica di grado ≥3 (> 2,0 ULN) o di una pancreatite di grado 2 o 3, il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso e si deve avviare un trattamento e.v. con 1−2 mg/kg al giorno di metilprednisolone o equivalente. Non appena i sintomi migliorano si deve passare a un trattamento con 1-2 mg/kg al giorno di prednisone orale o equivalente. In caso di miglioramento dei livelli sierici di amilasi e lipasi a un grado ≤1 entro 12 settimane o dopo attenuazione dei sintomi di pancreatite e in seguito a riduzione della dose di corticosteroidi somministrata a ≤10 mg al giorno di prednisone orale o equivalente, il trattamento con Tecentriq può essere ripreso. In presenza di una pancreatite di grado 4 o di una pancreatite recidivante di qualsiasi grado il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente.

Miocardite immuno-correlata

Negli studi clinici con Tecentriq sono stati osservati casi di miocardite (cfr. la sezione «Studi clinici» nella rubrica «Effetti indesiderati»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di miocardite. Se si osserva una miocardite di grado 2, il trattamento con Tecentriq deve essere sospeso. In presenza di una miocardite di grado 3 o 4, il trattamento con Tecentriq deve essere interrotto definitivamente e si deve prendere in considerazione un trattamento sistemico con corticosteroidi.

Miosite immuno-correlata

Negli studi clinici con Tecentriq sono insorti casi di miosite, alcuni dei quali di esito fatale (anche con coinvolgimento cardiaco) (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei segni e sintomi di miosite. Se un paziente sviluppa i segni e sintomi di una miosite, esso deve essere sottoposto ad attento monitoraggio e trasferito immediatamente in un dipartimento specializzato per la valutazione e la terapia. Per informazioni sugli aggiustamenti della dose consigliati consultare il capitolo «Posologia/impiego».

Nefrite immuno-correlata

Negli studi clinici con Tecentriq sono state osservate nefriti (cfr. «Effetti indesiderati, studi clinici»). La funzionalità renale dei pazienti deve essere monitorata per identificare eventuali alterazioni. Consultare «Posologia e somministrazione» per gli aggiustamenti della dose consigliati.

Altri eventi immuno-correlati

Linfoistiocitosi emofagocitica (HLH)

Si sono verificati casi di HLH in pazienti trattati con Tecentriq (cfr. «Effetti indesiderati»). L'HLH è una sindrome con attivazione patologica del sistema immunitario che può mettere in pericolo la vita. Se l'HLH non viene diagnosticata in tempo e trattata, ha spesso un esito fatale. La malattia è caratterizzata da segni clinici e sintomi di una grave infiammazione sistemica come febbre, eruzione cutanea, epatosplenomegalia, citopenia (soprattutto anemia e trombocitopenia), linfoadenopatia, sintomi neurologici, livelli alti di ferritina sierica, ipertrigliceridemia, come pure disturbi della funzione epatica e della coagulazione del sangue. I pazienti che presentano questi segni e sintomi devono essere visitati immediatamente e deve essere valutata la possibilità di una diagnosi di HLH. La somministrazione di Tecentriq dovrebbe essere interrotta finché non può essere stabilita un'eziologia alternativa.

Gravi reazioni cutanee

Nei pazienti in trattamento con Tecentriq sono state riferite gravi reazioni cutanee immuno-mediate. Le seguenti reazioni indesiderate immuno-mediate clinicamente significative si sono verificate con un'incidenza < 1% nei 2'619 pazienti trattati con atezolizumab: necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell). Sono stati osservati rari casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN; anche di esito fatale). In presenza di segni o sintomi di SJS o TEN, il trattamento con atezolizumab deve essere sospeso e il paziente deve essere indirizzato a uno specialista per la necessaria valutazione e terapia. Nel caso in cui la TEN sia confermata, il trattamento con atezolizumab deve essere interrotto definitivamente (cfr. «Posologia/impiego»). Gli effetti indesiderati immuno-mediati e clinicamente rilevanti elencati di seguito si sono presentati con un'incidenza inferiore all'1% in 3'178 pazienti sotto trattamento con Tecentriq: necrolisi epidermica tossica (NET). In caso di segnali o sintomi di NET si deve interrompere il trattamento con Tecentriq e indirizzare il paziente a un medico specialista affinché venga visitato e curato in modo appropriato. In caso di conferma di NET bisogna interrompere definitivamente il trattamento con Tecentriq (vedere «Posologia/impiego»).

Misure precauzionali per malattie specifiche

Utilizzo di atezolizumab in combinazione con bevacizumab nel carcinoma epatocellulare

Esiste un rischio più elevato di emorragie nei pazienti che vengono trattati con bevacizumab. In pazienti con carcinoma epatocellulare (HCC) sotto trattamento con atezolizumab in combinazione con bevacizumab sono stati segnalati casi di gravi emorragie gastrointestinali, tra cui eventi con esito letale. Nei pazienti con HCC andrebbe effettuato prima dell'inizio del trattamento con la combinazione di atezolizumab e bevacizumab uno screening delle varici esofagee e se indicato deve far seguito un trattamento secondo la prassi clinica corrispondente. Bevacizumab deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti con emorragie di grado 3 o 4 durante la terapia combinata. Si deve consultare l'informazione professionale di bevacizumab.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti esclusi da studi clinici

Sono stati esclusi dalla partecipazione agli studi clinici i pazienti con le patologie o le caratteristiche seguenti:

• anamnesi positiva di polmonite,
• metastasi cerebrali attive,
• infezione da virus dell'HIV, epatite B o epatite C,
• i pazienti cui era stato somministrato un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti l'arruolamento nello studio,
• i pazienti che avevano ricevuto agenti immunomodulatori sistemici nelle 4 settimane precedenti, o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l'arruolamento,
• anamnesi positiva di patologie autoimmuni,
• i pazienti con patologie cardiovascolari di rilievo e i pazienti con funzionalità ematologica o d'organo bersaglio inadeguata.

I pazienti con performance status secondo l'ECOG ≥2 sono stati esclusi dagli studi clinici in NSCLC e CU di seconda linea.

Tossicità embriofetale

Sulla base del meccanismo d'azione, l'uso di Tecentriq può avere effetti nocivi sul feto. Gli studi sugli animali hanno mostrato che l'inibizione della via di segnalazione PD-L1/PD-1 può portare a un aumento del rischio di rigetto immuno-mediato del feto in formazione e quindi alla morte del feto.

Le donne in gravidanza devono essere informate del potenziale rischio per il feto. Le donne in età fertile devono essere istruite a utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Tecentriq e per 5 mesi dopo l'ultima dose (cfr. «Gravidanza» e «Dati preclinici: teratogenicità»).

Effetti indesiderati nei pazienti sottoposti a trapianto

Nel contesto della sorveglianza post-marketing, nei pazienti trattati con inibitori di PD-1/PD-L1 sono stati osservati casi di rigetto di organi solidi trapiantati. Il trattamento con Tecentriq può aumentare il rischio di rigetto nei pazienti sottoposti a trapianto di organo solido. In questi pazienti occorre valutare i benefici del trattamento con atezolizumab alla luce del rischio di un possibile rigetto dell'organo.

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Non sono stati condotti studi formali di interazione farmacocinetica con atezolizumab. Poiché atezolizumab viene eliminato dal circolo sanguigno mediante degradazione catabolica, non si prevedono interazioni farmacologiche metaboliche.

Interazioni farmacodinamiche

L'impiego di corticosteroidi sistemici o immunosoppressori prima dell'inizio del trattamento con atezolizumab deve essere evitato, a causa della possibile compromissione dell'attività farmacodinamica e dell'efficacia di atezolizumab. Tuttavia, corticosteroidi sistemici e altri immunosoppressori possono essere utilizzati dopo l'inizio della terapia con atezolizumab per il trattamento di effetti collaterali immuno-mediati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

A causa del suo meccanismo d'azione, Tecentriq può nuocere al feto se somministrato a una donna in gravidanza. Non sono disponibili studi clinici sull'uso di Tecentriq in gravidanza. Gli esperimenti sugli animali hanno mostrato che l'inibizione della via di segnalazione PD-L1/PD1 può portare a un aumento del rischio di rigetto immunologico del feto in formazione con conseguente morte del feto. Tecentriq non deve essere somministrato, se non in caso di assoluta necessità, durante la gravidanza e in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi efficaci. Se questo medicamento viene utilizzato in gravidanza o una paziente resta incinta durante il trattamento, la paziente deve essere informata dei potenziali rischi per il feto.

Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Tecentriq e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose, e adottare misure attive per prevenire una gravidanza (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali: tossicità embriofetale» e «Dati preclinici: teratogenicità»).

Travaglio e parto

L'impiego di Tecentriq durante il travaglio e il parto non è stato esaminato.

Allattamento

Non è noto se Tecentriq sia escreto nel latte materno umano. Non sono stati condotti studi per esaminare gli effetti di Tecentriq sulla produzione di latte o la sua presenza nel latte materno. Poiché molti medicamenti, tra cui anticorpi, vengono escreti nel latte materno, non si può escludere un rischio per il neonato/l'infante. A causa della possibilità di danni al lattante, si raccomanda di non allattare durante il trattamento con Tecentriq e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose.

Fertilità

Gli esperimenti sugli animali indicano che Tecentriq può avere effetti sul ciclo mestruale delle donne in età fertile (cfr. «Dati preclinici»). Le pazienti in età fertile devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Tecentriq e per almeno 5 mesi dopo l'ultima dose, e adottare misure precauzionali attive per prevenire una gravidanza.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Tecentriq ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. I pazienti che sviluppano affaticamento devono essere istruiti a non guidare veicoli o utilizzare macchine fino alla scomparsa dei sintomi.

Effetti indesiderati

Studi clinici

La valutazione della sicurezza di Tecentriq in monoterapia si basa su dati aggregati ricavati da 4208 pazienti affetti da diversi tipi di tumore, e su dati supplementari di esposizione cumulativa in >13000 pazienti di tutti gli studi clinici (v. Tabella 2). Gli effetti indesiderati più comuni (> 10%) messi in relazione con Tecentriq in monoterapia nell'ambito di studi clinici sono stati: stanchezza (31,6%), riduzione dell'appetito (23,0%), nausea (20,9%), piressia (19,0%), eruzione cutanea (18,8%), diarrea (18,6%), tosse (18,2%), dispnea (17,7%), anemia (15,6%), astenia (13,9%), dolori muscoloscheletrici (13,9%), dolori alla schiena (13,5%), prurito (13,2%), infezione delle vie urinarie (13,2%), vomito (13,1%), artralgia (12,6%), valori di laboratorio dell'epatite anormali (10,6%) e cefalea (10,3%).

Gli effetti indesiderati (EI) osservati in studi clinici con l'impiego di Tecentriq nell'ambito di una terapia combinata (n = 4601) sono anch'essi riportati nella tabella 2. Gli effetti indesiderati più comuni (≥10%) sono stati: anemia (35,8%), neutropenia (34,3%), nausea (34,2%), stanchezza (32,8%), eruzione cutanea (29,9%), diarrea (28,3%), trombocitopenia (26,6%), alopecia (25,5%), stipsi (25,1%), riduzione dell'appetito (24,4%), neuropatia periferica (22,2%), piressia (19,6%), vomito (18,6%), astenia (18,1%), artralgia (18,0%), tosse (17,7%), valori di laboratorio dell'epatite anormali (17,5%), dispnea (15,5%), cefalea (14,4%), ipotiroidismo (14,0%), prurito (14,2%), ipertensione (13,6%), infezione polmonare (12,9%), mal di schiena (11,7%), edema periferico (10,8%), aumento dei livelli di ALT (10,3%) e aumento dei livelli di AST (10,0%).

Terapia combinata con Tecentriq nel melanoma

Nello studio CO39262 (IMspire150), i pazienti che ricevevano Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib presentavano una frequenza più alta di valori epatici di laboratorio anomali (114/230, 49,6%), pancreatite (89/230, 38,7%), ipotiroidismo (60/230, 26,1%), ipertiroidismo (43/230, 18,7%), polmonite (29/230, 12,6%), meningoencefalite (6/230, 2,6%), diabete mellito (4/230, 1,7%), miosite (3/230, 1,3%), nefrite (3/230, 1,3%) e ipofisite (2/230, 0,9%).

Le reazioni indesiderate gravi più comuni (≥2%) sono stati piressia (5,7%) e aumento dei livelli di alanina aminotransferasi (2,2%).

Ulteriori informazioni su effetti indesiderati potenzialmente gravi sono descritte nel paragrafo «Descrizione di alcuni effetti indesiderati».

Sono state utilizzate le seguenti categorie di frequenza: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10'000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10'000).

La Tabella 2 riassume tutti gli effetti indesiderati rilevanti osservati sotto Tecentriq, che si basano su dati aggregati di monoterapia e terapia di combinazione di diversi tipi di tumore.

Tabella 2: Sintesi degli effetti indesiderati manifestatisi in pazienti trattati con Tecentriq nell'ambito di studi clinici

^a Indica un termine medico che si compone di diverse espressioni correlate. La frequenza indicata nella tabella deriva dall'uso di queste diverse espressioni correlate.

^b Segnalati in studi al di fuori del set di dati aggregato. La frequenza si basa sull'esposizione nel programma complessivo.

^c Casi letali sono stati segnalati nell'ambito di studi al di fuori del set di dati aggregato.

Dati post-marketing

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: linfoistiocitosi emofagocitica.

Patologie dell'occhio

Non comune: uveite.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

I dati seguenti contengono informazioni su effetti indesiderati importanti durante la monoterapia con Tecentriq. Sono riportati i dettagli relativi agli effetti indesiderati importanti legati all'utilizzo di Tecentriq nell'ambito di una terapia di combinazione solo quando si sono potute osservare differenze clinicamente rilevanti rispetto alla monoterapia con Tecentriq. Per la gestione dei seguenti eventi cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, generali».

Infezioni

Nell'ambito di studi clinici su 4208 pazienti affetti da diverse patologie tumorali che hanno ricevuto Tecentriq, si sono sviluppate infezioni nel 42,1% dei pazienti, tra cui infezioni di grado 3 (9,1%), di grado 4 (1,9%) e di grado 5 (1,0%). Infezioni delle vie urinarie e polmonite sono state le infezioni di grado 3 o superiore più comuni e si sono sviluppate rispettivamente nel 3,0 e nel 3,1% dei pazienti. Nello studio sul melanoma (CO39262) le infezioni si sono presentate con una frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib. Si sono sviluppate infezioni nel 60,4% (139/230) dei pazienti, comprese infezioni di grado 3-4 nell'8,7% (20/230) e di grado 5 nell'1,7% (4/230) dei pazienti. L'infezione più ricorrente è stata l'infezione delle vie urinarie, che si è sviluppata nel 7,8% (18/230) dei pazienti.

Polmonite immuno-correlata

Il 2,9% (122/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una polmonite. In due dei 122 pazienti l'evento ha avuto esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,0 mesi (intervallo: 0,1 a 24,8 mesi). La durata mediana è stata di 1,6 mesi (intervallo: 0,6 a 21,7+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In 22 pazienti (0,5%) la polmonite ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq. L'1,6% (68/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq ha sviluppato una polmonite che ha richiesto l'uso di corticosteroidi.

Nello studio sul melanoma (CO39262) si è sviluppata una polmonite immuno-correlata con frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib. Si è sviluppata polmonite immuno-correlata nel 12,6% (29/230) dei pazienti e nell'1,3% (3/230) dei pazienti è stata di grado 3-4.

Epatite immuno-correlata

L'1,7% (73/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato un'epatite. In tre dei 73 pazienti l'evento ha avuto esito fatale. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 1,4 mesi (intervallo: 0,2 a 18,8 mesi). La durata mediana è stata di 2,1 mesi (intervallo: 0 a 22,0+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). L'epatite ha portato a un'interruzione del trattamento con Tecentriq in 11 pazienti (0,3%). Nello 0,5% (22/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq, l'insorgenza di epatite ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

Nello studio sul melanoma (CO39262) si è sviluppata un'epatite immuno-correlata con frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib. Si è sviluppata un'epatite immuno-correlata nel 53,0% (122/230) dei pazienti ed è stata di grado 3-4 nel 22,2% (51/230) dei pazienti e di grado 5 nello 0,9% (2/230) dei pazienti. Per la maggior parte degli eventi relativi all'epatite immuno-correlata che sono stati riportati in pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib si è trattato di valori di laboratorio anomali (114 su 122 pazienti [93,4%]).

Colite immuno-correlata

L'1,1% (48/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una colite. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,4 mesi (intervallo: 0,5 a 17,2 mesi). La durata mediana è stata di 1,2 mesi (intervallo: 0,1 a 19,1+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In 15 pazienti (0,4%) la colite ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq. Nello 0,5% (22/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq, l'insorgenza di colite ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

Nello studio sul melanoma (CO39262) si sono sviluppate diarrea o colite con frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib. Si sono sviluppate diarrea o colite nel 50,4% (116/230) dei pazienti e nel 3,0% (7/230) dei pazienti queste sono state di grado 3-4.

Endocrinopatie immuno-correlate

Patologie della tiroide

Il 6,6% (278/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato ipotiroidismo. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,2 mesi (intervallo: 0 a 31,3 mesi).

L'1,8% (77/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato ipertiroidismo. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,1 mesi (intervallo: 0,6 a 15,7 mesi). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 2,3 mesi (intervallo: 0+ a 23,3+; il simbolo + indica un valore censurato).

Il 4,9% (23/473) dei pazienti trattati con Tecentriq in combinazione con carboplatino e nab-paclitaxel ha sviluppato ipertiroidismo. Un paziente (0,2%) ha interrotto il trattamento a causa dell'ipertiroidismo.

Nello studio sul melanoma (CO39262) si sono sviluppati ipotiroidismo e ipertiroidismo con frequenza maggiore nei pazienti che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib. Si è sviluppato ipotiroidismo nel 26,1% (60/230) dei pazienti; non si sono verificati eventi di grado 3-4. Si è sviluppato ipertiroidismo nel 18,7% (43/230) dei pazienti ed è stato di grado 3-4 nello 0,9% (2/230) dei pazienti.

Insufficienza surrenalica

Lo 0,4% (16/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato un'insufficienza surrenalica. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 6,0 mesi (intervallo: 0,1 a 19,0 mesi). La durata mediana è stata di 16,8 mesi (intervallo: 0 a 20,9+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). L'insufficienza surrenalica ha determinato l'interruzione del trattamento in 2 pazienti (<0,1%). Nello 0,3% (13/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq, l'insorgenza di insufficienza surrenalica ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

L'1,5% (7/473) dei pazienti trattati con Tecentriq in combinazione con carboplatino e nab-paclitaxel ha sviluppato un'insufficienza surrenalica. Nello 0,8% (4/473) dei pazienti trattati con Tecentriq in combinazione con carboplatino e nab-paclitaxel è insorta un'insufficienza surrenalica che ha richiesto l'uso di corticosteroidi.

Ipofisite

Meno dello 0,1% (4/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato un'ipofisite. Il tempo mediano di insorgenza in questi pazienti è stato di 4,9 mesi (intervallo: 0,8 a 13,7 mesi). La durata mediana è stata di 13,4 mesi (intervallo: 1,4 a 21,8+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In tre pazienti (<0,1%) è stato necessario l'uso di corticosteroidi e il trattamento è stato interrotto in un paziente. Lo 0,8% (3/393) dei pazienti trattati con Tecentriq nel corso di uno studio con Avastin, paclitaxel e carboplatino ha sviluppato ipofisite. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 7,7 mesi (intervallo: 5,0 a 8,8 mesi). Per tutti e tre i pazienti è stato necessario un trattamento con corticosteroidi.

Diabete mellito

Lo 0,3% (13/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato diabete mellito. Il tempo mediano di insorgenza è stato di 4,8 mesi (intervallo: 0,1 a 9,9 mesi). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,7 mesi (intervallo: 0,1 a 15,2+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In 3 pazienti (<0,1%) il diabete mellito ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq e tre pazienti hanno avuto bisogno di un trattamento con corticosteroidi.

Si è sviluppato diabete mellito nel 2,0% (10/493) dei pazienti affetti da HCC che hanno ricevuto Tecentriq in combinazione con bevacizumab. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,4 mesi (intervallo: 1,2-8,3 mesi). In nessuno dei casi di diabete mellito è stata necessaria l'interruzione di Tecentriq.

Meningoencefalite immuno-correlata

Lo 0,4% (16/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una meningoencefalite. Il tempo di insorgenza è stato di 0,5 mesi (intervallo: 0 a 12,5 mesi). Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 0,7 mesi (intervallo: 0,1 a 14,5+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). Lo 0,2% (8/4208) dei pazienti sotto trattamento con Tecentriq ha sviluppato una meningoencefalite che ha reso necessario l'utilizzo di corticosteroidi, e ha comportato l'interruzione dell'uso di Tecentriq in cinque (0,1%) pazienti.

Neuropatie immuno-correlate

Meno dello 0,1% (5/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato neuropatie, tra cui sindrome di Guillain-Barré e polineuropatie demielinizzanti. Il tempo mediano all'insorgenza di questo evento è stato di 7,0 mesi (intervallo: 0,6 a 8,1 mesi). La durata mediana è stata di 8,0 mesi (intervallo: 0,6 a 8,3+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). La sindrome di Guillain-Barré ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq in 1 paziente (< 0,1%). In < 0,1% (2/4208) dei pazienti, l'insorgenza della sindrome di Guillain-Barré ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

Pancreatite immuno-correlata

Lo 0,8% (33/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una pancreatite, inclusi incrementi dei livelli sierici di amilasi e lipasi. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 4,5 mesi (intervallo: 0 a 16,9 mesi). La durata mediana è stata di 0,8 mesi (intervallo: 0 a 22,4+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In 3 (<0,1%) pazienti la pancreatite ha comportato l'interruzione dell'uso di Tecentriq. In <0,1% (4/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq, l'insorgenza di pancreatite ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

Miosite immuno-correlata

Lo 0,4% (17/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato miosite. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 3,7 mesi (intervallo: da 0,4 a 11,0 mesi). La durata mediana è stata di 5,1 mesi (intervallo da 0,1 a 22,6+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). In 1 paziente (< 0,1%) la miosite ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq. Nello 0,2% (8/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq, l'insorgenza di miosite ha reso necessario l'uso di corticosteroidi.

Nefrite immuno-correlata

Nello 0,3% (11/4208) dei pazienti trattati con Tecentriq in monoterapia ha sviluppato una nefrite. Il tempo mediano all'insorgenza è stato di 5,1 mesi (intervallo: da 0,1 a 20,4 mesi). La durata mediana è stata di 2,8 mesi (intervallo da 0,5 a 9,5+ mesi; il simbolo + indica un valore censurato). La nefrite ha portato all'interruzione del trattamento con Tecentriq in 5 pazienti (0,1%). Quattro pazienti hanno richiesto un trattamento con corticosteroidi.

Immunogenicità

Come tutte le proteine terapeutiche, anche Tecentriq può innescare una risposta immunitaria. In diversi studi clinici di fase III, il 13,1 - 38,5% dei pazienti ha sviluppato anticorpi contro il medicamento in relazione al trattamento (anticorpi anti-terapeutici - ATA). La presenza di ATA non sembra avere avuto un impatto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica e sulla sicurezza. Più precisamente, per quanto sia stata osservata una certa variabilità tra i singoli studi, la presenza di ATA sembra non avere avuto un impatto clinicamente rilevante sull'efficacia a livello globale.

Nello studio IMvigor211, nei pazienti con status ATA+ sono insorte più frequentemente (23,9% vs 12,3%) reazioni dermatologiche (prevalentemente eruzioni cutanee di grado 1).

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC32

Meccanismo d'azione

Attraverso il legame di PD-L1 ai recettori PD-1 e B7.1 sulle cellule T, l'attività citotossica delle cellule T viene soppressa grazie all'inibizione della proliferazione e della produzione di citochine delle cellule T. PD-L1 può essere espresso sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) e può contribuire a inibire la risposta immunitaria anti-tumorale nel microambiente.

Atezolizumab è un anticorpo monoclonale IgG1 (immunoglobulina G1) umanizzato, con porzione F_c modificata, che si lega direttamente a PD-L1 e blocca le interazioni con PD-1 e B7.1. Questo porta alla rimozione dell'inibizione della risposta immunitaria mediata dalla via di segnalazione PD-L1/PD-1 e alla riattivazione della risposta immunitaria anti-tumorale. Atezolizumab non ha effetti sull'interazione PD-L2/PD-1. In modelli murini singenici, il blocco dell'attività di PD-L1 ha portato a una riduzione della crescita tumorale.

La duplice inibizione delle vie del segnale PD-1/PD-L1 e MAPK nonché delle vie BRAF e MEK, sopprime la crescita tumorale in modelli di tumore nel topo e migliora l'immunogenicità del tumore grazie ad un aumento della presentazione dell'antigene, dell'infiltrazione e dell'attivazione delle cellule T rispetto alla terapia mirata da sola.

Farmacodinamica

Efficacia clinica

Carcinoma polmonare non a piccole cellule

1L nell'NSCLC non squamoso

IMpower150

L'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in combinazione con paclitaxel e carboplatino, con o senza Avastin, sono state valutate nello studio in aperto, randomizzato, di fase III, GO29436 (IMpower150) su pazienti con NSCLC non squamoso metastatico non precedentemente trattato con chemioterapia. Complessivamente sono stati inclusi nello studio 1202 pazienti che sono stati randomizzati in un rapporto 1:1:1 a ricevere uno dei regimi terapeutici descritti di seguito. La randomizzazione è stata stratificata in funzione del sesso, della presenza di metastasi epatiche e dell'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (CT) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC).

I pazienti sono stati randomizzati a uno dei tre bracci di trattamento seguenti:

• braccio A: 1200 mg Tecentriq, 175 mg/m² o 200 mg/m² paclitaxel e carboplatino AUC 6 mg/ml/min al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 4 o 6 cicli;
• braccio B: 1200 mg Tecentriq, 15 mg/kg Avastin, 175 mg/m² o 200 mg/m² paclitaxel e carboplatino AUC 6 mg/ml/min al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 4 o 6 cicli;
• braccio C: 15 mg/kg Avastin, 175 mg/m² o 200 mg/m² paclitaxel e carboplatino AUC 6 mg/ml/min al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni per un massimo di 4 o 6 cicli.

Carboplatino e paclitaxel sono stati somministrati fino al completamento di 4 o 6 cicli o fino al verificarsi di una progressione della malattia, oppure fino all'insorgere di tossicità inaccettabile, a seconda di quale di questi eventi si presentava per primo. La dose iniziale di paclitaxel per i pazienti di etnia asiatica era di 175 mg/m² a causa del più alto grado di tossicità ematologica rilevato nei pazienti provenienti dai paesi asiatici rispetto a quelli provenienti da altri paesi.

I pazienti che non hanno presentato progressione della malattia al termine o in seguito a interruzione di una chemioterapia a base di platino hanno ricevuto:

• braccio A: 1200 mg Tecentriq endovenoso al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni fino alla perdita del beneficio clinico secondo la valutazione del medico sperimentatore;
• braccio B: 1200 mg Tecentriq e 15 mg/kg Avastin endovenoso al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. La somministrazione di Tecentriq è stata portata avanti fino alla perdita del beneficio clinico, e la somministrazione di Avastin è stata portata avanti fino al verificarsi di progressione della malattia o all'insorgere di tossicità inaccettabile;
• braccio C: 15 mg/kg Avastin endovenoso al giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni fino al verificarsi di progressione della malattia o all'insorgere di tossicità inaccettabile.

I pazienti sono stati esclusi se presentavano un'anamnesi positiva per malattia autoimmune, somministrazione di un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni precedenti la randomizzazione, somministrazione di immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o di immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione, metastasi dell'SNC attive o non trattate, chiara infiltrazione tumorale nei grossi vasi toracici o chiara cavitazione delle lesioni polmonari all'indagine di imaging. Le valutazioni tumorali sono state condotte ogni 6 settimane per le prime 48 settimane dopo il giorno 1 del ciclo 1 e successivamente ogni 9 settimane.

I campioni tumorali sono stati valutati per l'espressione di PD-L1 sulle cellule tumorali (TC) e sulle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) e i risultati ottenuti sono stati usati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 ai fini delle analisi riportate di seguito.

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale relative alla popolazione di studio (ITT) erano equilibrate tra i bracci di trattamento. L'età mediana in questo studio era pari a 63 anni (intervallo: 31 - 90 anni) e il 60% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era di etnia caucasica (82%). Circa il 10% dei pazienti presentava mutazioni note di EGFR, il 4% mostrava traslocazioni note di ALK, il 14% manifestava metastasi epatiche al basale e i pazienti erano perlopiù fumatori o ex-fumatori (80%). Complessivamente, 95% dei pazienti presentava un NSCLC non squamoso caratterizzato istologicamente come adenocarcinoma. Il performance status basale secondo l'ECOG era pari a 0 (43%) o 1 (57%).

Le caratteristiche demografiche e della malattia al basale nei pazienti con un'espressione di PD-L1 ≥1% sulle TC o ≥1 % sulle IC (qui di seguito identificati come espressione di PD-L1 ≥1%), che non presentavano alcuna mutazione di EGFR o traslocazione di ALK, erano equilibrati tra i due bracci di trattamento. 51% dei tumori dei pazienti presentava un'espressione di PD-L1 ≥1%, mentre il 49% dei tumori dei pazienti presentava un'espressione di PD-L1< 1% sulle TC e < 1% sulle IC.

La popolazione di studio ITT-WT comprende la totalità dei pazienti randomizzati, ad eccezione di quelli con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK.

Al momento dell'analisi finale dell'OS con Tecentriq + carboplatino + paclitaxel (CP) rispetto a Avastin + CP la durata mediana di follow-up è stata di 39,3 mesi. Per la popolazione di studio ITT-WT con pazienti i cui tumori presentavano un'espressione di PD-L1 ≥1 %, nel gruppo Tecentriq + CP si è registrato un miglioramento dell'OS in confronto al gruppo Avastin + CP (HR non stratificata: 0,71; [IC al 95%: 0,55, 0,91] non testata formalmente in ragione del piano di analisi statistica), per cui l'OS mediano nel gruppo Tecentriq + CP è stato di 24,4 mesi (8,4 mesi più lungo dell'OS mediano di 16,0 mesi osservato nel gruppo Avastin + CP). Ciò corrisponde a una diminuzione relativa del rischio di decesso del 29% legata a Tecentriq + CP in confronto a Avastin + CP per questa popolazione. Il tasso di sopravvivenza per la popolazione di studio ITT-WT (espressione di PD-L1 ≥1 %) a un anno dall'inizio del trattamento era, secondo l'analisi di Landmark, del 70,6% nel gruppo Tecentriq + CP contro 55,9% nel gruppo Avastin + CP, e del 51,5% contro 36,9% a due anni.

Al momento dell'analisi finale della PFS, l'Hazard Ratio non stratificata della PFS è stata di 0,74 [IC al 95%: 0,58, 0,94] nei pazienti sotto Tecentriq + CP in confronto ai pazienti sotto Avastin + CP (popolazione di studio ITT-WT con un'espressione di PD-L1 ≥1%).

IMpower130

In uno studio randomizzato, in aperto, di fase III – GO29537 (IMpower130) – sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in combinazione con nab-paclitaxel e carboplatino in pazienti affetti da NSCLC non squamoso metastatico che non avevano ricevuto precedenti chemioterapie. I pazienti, inclusi quelli con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK, sono stati randomizzati in rapporto 2:1 dopo l'arruolamento nello studio e hanno ricevuto uno dei trattamenti descritti nella tabella 3. La randomizzazione è stata stratificata in base al sesso, alla presenza di metastasi epatiche e all'espressione di PD-L1 sulle TC e sulle IC. I pazienti trattati con il regime terapeutico B avevano l'opportunità di passare alla monoterapia con Tecentriq in seguito alla progressione della malattia.

Tabella 3: Regimi di trattamento endovenoso in IMpower130

^a La somministrazione di Tecentriq viene proseguita fino alla perdita del beneficio clinico secondo la valutazione del medico sperimentatore.

^b Nab-paclitaxel è somministrato nei giorni 1, 8 e 15 di ogni ciclo.

^c Nab-paclitaxel e carboplatino sono somministrati fino al completamento di 4-6 cicli, alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile, a seconda di quale evento si verifica prima.

Sono stati esclusi dallo studio i pazienti con anamnesi di malattie autoimmuni e i pazienti immunizzati con un vaccino vivo attenuato nei 28 giorni prima della randomizzazione, che avevano ricevuto immunostimolanti nelle 4 settimane o immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane prima della randomizzazione, o che presentavano metastasi attive o non trattate nel SNC. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 6 settimane nelle prime 48 settimane dopo il ciclo 1, quindi ogni 9 settimane.

Le caratteristiche demografiche e le malattie di base della popolazione dello studio (n = 723) erano ben bilanciate tra i bracci di trattamento. L'età media era di 64 anni (intervallo: da 18 a 86 anni). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (57%) e di etnia bianca (90%). All'inizio dello studio, il 14,8% dei pazienti presentava metastasi epatiche e la maggior parte dei pazienti era costituita da fumatori o ex-fumatori (88%). La maggior parte dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 1 (58,7%).

L'analisi primaria è stata effettuata su tutti i pazienti, esclusi quelli con aberrazioni genomiche tumorali di EGFR o ALK (n = 685), popolazione ITT-WT. I due endpoint primari di efficacia erano l'OS e la PFS valutata dal medico sperimentatore. Di seguito sono riepilogati i risultati più importanti di questo studio con un follow-up mediano della sopravvivenza di 18,6 mesi.

Il trattamento con atezolizumab + carboplatino + nab-paclitaxel (atezo + CnP) è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto a carboplatino + nab-paclitaxel (CnP). Nei pazienti della popolazione ITT-WT, l'OS mediana è stata più lunga di 4,7 mesi nel braccio di trattamento atezo + CnP: 18,6 mesi (IC 95%: 15,8; 21,2), contro 13,9 mesi (IC 95%: 12,0; 18,7) nel braccio CnP (valore p stratificato = 0,030). L'HR stratificato era 0,79 (IC 95%: 0,64; 0,98), equivalente a una riduzione relativa del rischio di morte con atezo + CnP del 21% rispetto a CnP.

Il trattamento con atezolizumab + CnP è stato associato a un miglioramento statisticamente significativo rispetto a CnP della PFS valutata dal medico sperimentatore (secondo i criteri RECIST v1.1). Nei pazienti della popolazione ITT-WT, la PFS mediana è stata numericamente maggiore nel braccio di trattamento atezo + CnP: 7,0 mesi (IC 95%: 6,3; 7,3), contro 5,5 mesi (IC 95%: 4,4; 5,9) nel braccio CnP (valore p stratificato < 0,0001). L'HR stratificato era 0,64 (IC 95%: 0,54; 0,76).

La percentuale di pazienti ITT-WT con una risposta obiettiva confermata, valutata dal medico sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1, è stata del 17,6% più elevata nel braccio di trattamento atezo + CnP rispetto al braccio CnP (49,3% vs 31,7%).

In tutti i sottogruppi PD-L1, indipendentemente dall'espressione, è stato ottenuto un beneficio in termini di OS e PFS salvo i pazienti con metastasi epatiche. Sulla base di un'analisi per sottogruppi su un numero limitato di pazienti (n = 101) con metastasi epatiche, la somministrazione di atezolizumab, nab-paclitaxel e carboplatino non sembra determinare un miglioramento dell'efficacia rispetto a nab-paclitaxel e carboplatino in questa popolazione (HR: 0,96; IC 95%: 0,61; 1,51 per la PFS e HR: 1,21; IC 95%: 0,73; 2,00 per l'OS).

NSCLC pretrattati con chemioterapia

OAK

È stato condotto uno studio multicentrico, internazionale, in aperto, randomizzato, di fase III, GO28915 (OAK), per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq rispetto a docetaxel in pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico la cui malattia era progredita durante o dopo una chemioterapia contenente platino. Nello studio sono stati inclusi complessivamente 1225 pazienti; nell'analisi primaria di efficacia sono stati inclusi i primi 850 pazienti randomizzati, mentre l'analisi secondaria di efficacia si è basata su tutti i 1225 pazienti'. I pazienti idonei sono stati stratificati sulla base dello stato di espressione di PD-L1 nelle IC infiltranti il tumore, del numero di precedenti regimi chemioterapici e del tipo istologico. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con Tecentriq o docetaxel. Sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio i pazienti con malattie autoimmuni note all'anamnesi, metastasi cerebrali attive o dipendenti da corticosteroidi, impiego di vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti l'ammissione allo studio o uso di principi attivi immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane o di medicamenti immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l'ammissione allo studio. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 6 settimane durante le prime 36 settimane, quindi ogni 9 settimane. Nei campioni di tessuto tumorale è stata valutata prospetticamente l'espressione di PD‑L1 sulle TC e sulle IC; i risultati sono stati utilizzati per definire i sottogruppi con espressione di PD-L1 per le analisi descritte di seguito.

I dati demografici e le caratteristiche della malattia dei primi 850 pazienti randomizzati che sono stati inclusi nell'analisi primaria di efficacia all'inizio del trattamento erano simili nei due bracci di trattamento. L'età mediana era di 64 anni (intervallo: 33-85); il 61% dei pazienti era di sesso maschile. La maggioranza dei pazienti (70%) era di razza bianca. Quasi tre quarti dei pazienti (74%) presentavano un'istologia non squamosa, il 10% aveva una mutazione nota di EGFR e lo 0,2% traslocazioni note di ALK, nel 10% erano presenti metastasi nel SNC all'inizio del trattamento e la maggior parte dei pazienti era costituita da fumatori o ex-fumatori (82%). Il performance status ECOG all'inizio del trattamento era pari a 0 (37%) o 1 (63%). Il 75% dei pazienti era stato trattato in precedenza solo con un regime terapeutico contenente platino. I dati demografici e le caratteristiche della malattia registrati all'analisi secondaria di efficacia concordavano con le rilevazioni fatte all'analisi primaria di efficacia.

Tecentriq è stato somministrato come infusione e.v. a una dose fissa di 1200 mg ogni 3 settimane. Non era consentito ridurre la dose. I pazienti sono stati trattati fino alla perdita del beneficio clinico secondo la valutazione del medico sperimentatore. Docetaxel è stato somministrato come infusione e.v. a un dosaggio di 75 mg/m² nel giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni, fino alla progressione della malattia. Con riferimento a tutti i pazienti trattati, nell'analisi primaria di efficacia la durata mediana del trattamento è stata di 2,1 mesi nel braccio docetaxel e di 3,4 mesi nel braccio Tecentriq.

L'endpoint primario di efficacia era la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS). Di seguito sono riassunti i risultati più importanti di questo studio, che sono stati ottenuti dall'analisi primaria di efficacia sui primi 850 pazienti randomizzati con un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 21 mesi (data del cut-off: 07.07.2016). Il trattamento con Tecentriq è stato associato, rispetto a docetaxel, con un prolungamento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell'OS. L'OS mediana dei primi 850 pazienti randomizzati della popolazione ITT («intention-to-treat») nel braccio Tecentriq è stata più lunga di 4,2 mesi: è stata di 9,6 mesi (IC 95%: 8,6; 11,2) nel braccio docetaxel e di 13,8 mesi (IC 95%: 11,8; 15,7) nel braccio Tecentriq (valore p stratificato = 0,0003). L'hazard ratio (HR) era 0,73 (IC 95%: 0,62; 0,87), equivalente a una riduzione relativa del rischio di morte del 27% con Tecentriq rispetto a docetaxel (analisi stratificata). Le curve di Kaplan-Meier mostravano, a partire da circa 3 mesi, una chiara separazione a favore del braccio Tecentriq, che si è mantenuta anche in seguito. Allo stesso modo, anche nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% sulle TC o sulle IC, il trattamento con Tecentriq è stato associato a un prolungamento clinicamente rilevante e statisticamente significativo dell'OS rispetto a docetaxel. L'OS mediana dei pazienti nel braccio Tecentriq è stata più lunga di 5,4 mesi: è stata di 10,3 mesi (IC 95%: 8,8; 12,0) nel braccio docetaxel e di 15,7 mesi (IC 95%: 12,6; 18,0) nel braccio Tecentriq (valore p stratificato = 0,0102). L'HR era 0,74 (IC 95%: 0,58; 0,93), equivalente a una riduzione relativa del rischio di morte del 26% con Tecentriq rispetto a docetaxel (analisi stratificata).

L'analisi dell'OS nei sottogruppi di pazienti con espressione di PD-L1 ≥50% sulle TC o ≥10% sulle IC, con espressione di PD-L1 ≥5% sulle TC o sulle IC oppure con espressione di PD-L1< 1% sulle TC e sulle IC ha mostrato che la durata mediana dell'OS è stata maggiore in tutti i sottogruppi di espressione di PD-L1 esaminati. I valori sono i seguenti: espressione di PD-L1 ≥50% sulle TC o ≥10% sulle IC: OS mediana di 20,5 mesi (IC 95%: 17,5; NA) nel braccio Tecentriq e di 8,9 mesi (IC 95%: 5,6; 11,6) nel braccio docetaxel (HR = 0,41, IC 95%: 0,27; 0,64); espressione di PD-L1 ≥5% sulle TC o sulle IC: OS mediana di 16,3 mesi (IC 95%: 13,3; 20,1) nel braccio Tecentriq e di 10,8 mesi (IC 95%: 8,8; 12,7) nel braccio docetaxel (HR = 0,67, IC 95%: 0,49; 0,90); espressione di PD-L1< 1% sulle TC e sulle IC: OS mediana di 12,6 mesi (IC 95%: 9,6; 15,2) nel braccio Tecentriq e di 8,9 mesi (IC 95%: 7,7; 11,5) nel braccio docetaxel (HR = 0,75, IC 95%: 0,59; 0,96).

Complessivamente, i risultati per la sopravvivenza complessiva nell'analisi primaria di efficacia (850 pazienti) nel gruppo ITT e nei sottogruppi PD-L1 hanno mostrato un beneficio in termini di OS con Tecentriq in tutti i sottogruppi, inclusi quelli con espressione di PD-L1< 1% sulle TC e sulle IC.

La percentuale di pazienti ITT con una risposta confermata sulla base dei criteri RECIST V1.1 secondo la valutazione del medico sperimentatore era paragonabile nei due bracci: 13,4% (IC 95%: 10,32; 17,02) nel braccio docetaxel e 13,6% (IC 95%: 10,53; 17,28) nel braccio Tecentriq. Il trattamento con Tecentriq è stato associato al conseguimento di una risposta duratura. La DOR mediana tra i responder è stata significativamente più lunga (16,3 mesi) nel braccio Tecentriq che nel braccio docetaxel (6,2 mesi). Nel gruppo ITT la PFS mediana è stata di 2,8 mesi (IC 95%: 2,6; 3,0) nel braccio Tecentriq e di 4,0 mesi (IC 95%: 3,3; 4,2) nel braccio docetaxel, con HR di 0,95 (IC 95% 0,82; 1,10).

Un miglioramento dell'OS con Tecentriq rispetto a docetaxel è stato osservato sia nei pazienti con NSCLC non squamoso (hazard ratio [HR] 0,73, IC 95%: 0,60; 0,89; OS mediana di 15,6 mesi con Tecentriq e di 11,2 mesi con docetaxel) sia nei pazienti con NSCLC squamoso (HR 0,73, IC 95%: 0,54; 0,98; OS mediana di 8,9 mesi con Tecentriq e di 7,7 mesi con docetaxel).

All'analisi secondaria di efficacia (data del cut-off: 23.01.2017) con un tempo di follow-up mediano di 26 mesi, il trattamento con Tecentriq ha continuato ad essere associato con un prolungamento statisticamente significativo dell'OS in confronto a docetaxel. L'OS mediana di tutti i 1225 pazienti randomizzati è stata di 3,5 mesi più lunga nel braccio con Tecentriq: rispettivamente 13,3 mesi (IC 95%: 11,3; 14,9) nel braccio Tecentriq e 9,8 mesi (IC 95%: 8,8; 11,3) nel braccio docetaxel. L'HR stratificata è stata di 0,80 (IC 95%: 0,70; 0,92).

POPLAR

È stato effettuato uno studio multicentrico internazionale in aperto, randomizzato, controllato, di fase II, GO28753 (POPLAR), su pazienti affetti da NSCLC localmente avanzato o metastatico che avevano mostrato una progressione durante o dopo una chemioterapia contenente platino. La variabile di efficacia primaria era la sopravvivenza complessiva. Complessivamente sono stati randomizzati con rapporto 1:1 al trattamento con Tecentriq o docetaxel 287 pazienti. La randomizzazione è stata stratificata sulla base dell'espressione di PD-L1, del numero di precedenti regimi chemioterapici e del tipo istologico. Un'analisi attualizzata con un totale di 200 decessi registrati e una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza di 22 mesi ha evidenziato una OS mediana di 12,6 mesi nei pazienti trattati con Tecentriq e di 9,7 mesi nei pazienti trattati con docetaxel (HR 0,69, IC 95%: 0,52; 0,92). L'ORR è stato del 15,3% con Tecentriq e del 14,7% con docetaxel; la DOR mediana è stata di 18,6 mesi con Tecentriq e di 7,2 mesi con docetaxel.

Terapia di prima linea del carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (1L ES – SCLC)

IMpower133

Lo studio di fase I/III GO30081 (IMpower133) - studio randomizzato, multicentrico, in doppio cieco e controllato con placebo - è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in combinazione con carboplatino ed etoposide nei pazienti con carcinoma polmonare a piccole cellule in stadio esteso (ES-SCLC) non precedentemente trattati con chemioterapia e con performance status basale secondo l'ECOG pari a 0 o 1. Complessivamente 403 pazienti sono stati randomizzati (1:1) a ricevere uno dei seguenti regimi terapeutici: braccio A: Tecentriq 1200 mg + carboplatino AUC 5 + etoposide 100 mg/m² mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane su quattro cicli di induzione, seguiti da una terapia di mantenimento con Tecentriq 1200 mg ogni 3 settimane; oppure braccio B: placebo + carboplatino AUC 5 + etoposide 100 mg/m² mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane su quattro cicli di induzione, seguiti da una terapia di mantenimento con placebo ogni 3 settimane. Tecentriq e carboplatino sono stati somministrati al giorno 1, etoposide ai giorni 1, 2 e 3 di ogni ciclo di induzione. Carboplatino ed etoposide sono stati somministrati fino al termine dei quattro cicli o fino alla progressione della malattia o fino all'insorgenza di una tossicità inaccettabile, a seconda di quale di questi eventi si è verificato per primo. Tecentriq è stato somministrato fino alla perdita di beneficio clinico in base alla valutazione dello sperimentatore. La randomizzazione è stata stratificata sulla base del sesso, dello stato di performance ECOG (0 o 1) e della presenza di metastasi cerebrali.

Sono stati esclusi da questo studio i pazienti con metastasi dell'SNC attive o non trattate, anamnesi positiva per malattia autoimmune, vaccinazione con vaccini vivi attenuati nel corso delle 4 settimane precedenti la randomizzazione, trattamento con medicamenti immunosoppressori sistemici nella settimana precedente la randomizzazione. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 6 settimane nelle prime 48 settimane dopo il ciclo 1, giorno 1, e in seguito ogni 9 settimane. Nei pazienti che in seguito alla progressione della malattia sono stati trattati ulteriormente, la valutazione del tumore è avvenuta ogni 6 settimane fino a interruzione del trattamento.

Nelle popolazioni di analisi primaria, i dati demografici e le caratteristiche della malattia sono stati equamente bilanciati tra i due bracci di trattamento. Complessivamente sono stati randomizzati nello studio 403 pazienti: 201 pazienti nel braccio A con Tecentriq, carboplatino ed etoposide e 202 pazienti nel braccio B con placebo, carboplatino ed etoposide. L'età mediana era di 64 anni (intervallo: 26 a 90 anni). La maggior parte dei pazienti era di sesso maschile (65%) e di pelle chiara (80%), il 9% aveva metastasi cerebrali e quasi tutti (97%) erano fumatori o lo erano stati. Il valore di partenza dello stato di performance ECOG era pari a 0 (35%) oppure 1 (65%).

Gli endpoint primari erano la sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) valutata dal medico sperimentatore. Qui di seguito sono riportati i risultati più importanti di questo studio con un tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza di 13,9 mesi.

Il trattamento con Tecentriq + carboplatino ed etoposide (CE) è stato associato con un miglioramento statisticamente significativo dell'OS rispetto all'utilizzo di placebo + CE. Dei pazienti nel gruppo ITT, l'OS mediana nel braccio di trattamento Tecentriq + CE è stata di 2 mesi più lunga, cioè 12,3 mesi (IC 95%: 10,8; 15,9), in confronto ai 10,3 mesi (IC 95%: 9,3; 11,3) del braccio placebo + CE (valore p stratificato = 0,0069). L'HR stratificata è stata di 0,70 (IC 95%: 0,54; 0,91), il che corrisponde a una riduzione relativa del rischio di morte del 30% con l'utilizzo di Tecentriq + CE rispetto a placebo + CE. Dopo 12 mesi, il 51,7% dei pazienti del braccio di trattamento Tecentriq + CE e il 38,2% dei pazienti nel braccio di trattamento placebo + CE era ancora in vita. Nei pazienti al di sotto di 65 anni, l'OS mediana nel braccio Tecentriq + CE è stata di 12,1 mesi contro gli 11,5 mesi del braccio placebo + CE (HR non stratificata 0,92; IC 95%: 0,64; 1,32). Nei pazienti di 65 anni e più, l'OS mediana è stata di 12,5 mesi nel braccio Tecentriq + CE, contro i 9,6 mesi del braccio placebo + CE (HR non stratificata 0,53; IC 95%: 0,36; 0,77).

Dati dall'analisi esplorativa del sottogruppo PD-L1 sulla base di un limitato numero di campioni di pazienti nello studio (34% del gruppo “intention-to-treat”, ITT) hanno mostrato nei pazienti negativi per PD-L1 (<1% TC e IC) una HR dell'OS (Hazard Ratio della sopravvivenza complessiva) di 0,51 (IC 95%: 0,30; 0,89) con una sopravvivenza complessiva media nel braccio dello studio Tecentriq + CE (10,2 mesi) rispetto al braccio dello studio placebo + CE (8,3 mesi). Nei pazienti positivi per PD-L1 (≥1% TC o IC) la HR dell'OS è stata di 0,87 (IC 95%: 0,51; 1,49) con una sopravvivenza complessiva media nel braccio dello studio Tecentriq + CE (9,7 mesi) rispetto al braccio dello studio placebo + CE (10,6 mesi). Questi dati sono però troppo limitati perché sia possibile trarne delle conclusioni.

L'incidenza della comparsa di anticorpi anti-terapeutici (ATA) contro l'atezolizumab durante il trattamento nel braccio Tecentriq + CE è stata di 18,6% (35/188 pazienti). In un'analisi senza aggiustamento l'OS mediana è stata di 12,6 mesi nel gruppo ATA-negativo e 10,9 mesi nel gruppo ATA-positivo. Nel gruppo placebo + CE l'OS mediana è stata di 10,3 mesi. Per via del basso numero di casi che rientrano nel gruppo positivo per la formazione di ATA non è possibile trarre delle conclusioni definitive sul potenziale impatto degli ATA sull'efficacia della terapia.

Il trattamento con Tecentriq + CE è stato associato con un miglioramento statisticamente significativo della PFS valutato dal medico sperimentatore in base ai criteri RECIST versione 1.1 rispetto all'utilizzo di placebo + CE. Nei pazienti nel gruppo ITT, il tempo mediano di PFS nel braccio di trattamento Tecentriq + CE è stato di 5,2 mesi (IC 95%: 4,4; 5,6) contro i 4,3 mesi (IC 95%: 4,2; 4,5) nel braccio di trattamento placebo + CE (valore p stratificato = 0,0170). La HR stratificata è stata di 0,77 (IC 95%: 0,62; 0,96). Dopo 6 mesi, 30,9% dei pazienti nel braccio di trattamento Tecentriq + CE e 22,4% dei pazienti nel braccio placebo + CE erano liberi da eventi rilevanti per la PFS (progressione o morte). Dopo 12 mesi, 12,6% dei pazienti nel braccio di trattamento Tecentriq + CE e 5,4% nel braccio di trattamento placebo + CE erano liberi da eventi con impatto sulla PFS.

La percentuale di pazienti nel gruppo ITT con risposta oggettiva confermata dal medico sperimentatore secondo i criteri RECIST v1.1 è stata: 60,2 % nel braccio di trattamento Tecentriq + CE contro 64,4 % del braccio di trattamento placebo + CE.

Terapia di prima linea del carcinoma mammario triplo negativo (1L TNBC)

IMpassion130

Lo studio WO29522 (IMpassion130), di fase III, in doppio cieco, a due bracci, randomizzato, controllato con placebo, è stato condotto per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in associazione con nab-paclitaxel in pazienti affetti da carcinoma mammario triplo negativo (TNBC), non resecabile, localmente avanzato o metastatico senza pregressa chemioterapia né terapia sistemica mirata a causa di TNBC inoperabile, localmente avanzato o metastatico. Sono stati arruolati nello studio complessivamente 902 pazienti e stratificati in base alla presenza di metastasi epatiche, al pregresso trattamento con un taxano e allo stato di espressione il PD‑L1 nelle cellule immunitarie infiltranti il tumore (IC) (cellule immunitarie [IC] infiltranti il tumore tinte con PD-L1< 1 % della superficie tumorale vs. ≥1 % della superficie tumorale), valutato con il VENTANA PD-L1 (SP142) assay.

I pazienti sono stati randomizzati e trattati con infusioni e.v. di Tecentriq (840 mg) o di placebo nei giorni 1 e 15 più nab-paclitaxel (100 mg/m²) come infusione e.v. nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. I pazienti ricevevano il trattamento fino alla progressione radiologica della malattia, in base a RECIST versione 1:1, o fino alla comparsa di una tossicità non accettabile. Il trattamento con Tecentriq proseguiva nel caso di sospensione di nab-paclitaxel a causa di una tossicità inaccettabile.

Sono stati esclusi dallo studio, tra altri, i pazienti affetti da una malattia autoimmune anamnestica; con somministrazione entro 4 settimane prima della randomizzazione di un vaccino vivo attenuato; con applicazione di principi attivi immunostimolanti entro 4 settimane o di medicamenti sistemici immunosoppressori entro 2 settimane prima della randomizzazione; con metastasi cerebrali non trattate o corticosteroido-dipendenti; con pregresso trapianto di cellule staminali allogeniche o di un organo solido; con fibrosi polmonare idiopatica o polmonite anamnestica o in atto, (con l'eccezione della polmonite da raggi nel campo irradiato) e polmonite in via di organizzazione; con infezioni attive, p. es. da HIV, con epatite B e C e tubercolosi. La valutazione del tumore è stata effettuata a intervalli di 8 settimane nei primi 12 mesi e in seguito ogni 12 settimane.

La popolazione studiata risultava equiparabile in riferimento ai dati demografici e alle caratteristiche della malattia all'inizio dello studio tra i bracci di studio. La maggior parte dei pazienti (99,6%) era di sesso femminile. Il 67,5% dei pazienti era di etnia bianca, il 17,8% era asiatico, il 6,5% di etnia nera o afroamericana e il 4,4% era di etnia indiana o indigeni dell'Alaska. L'età mediana era 55 (range 20-86) anni. Il valore iniziale del performance status secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group), risultava di 0 (58,4%) o di 1 (41,3%). Complessivamente, all'ingresso nello studio il 41% dei pazienti arruolati presentava una espressione di PD-L1 ≥1%, il 27% presentava metastasi epatiche e il 7% metastasi cerebrali. Approssimativamente la metà dei pazienti aveva ricevuto un taxano (51%) o un'antraciclina (54%) come terapia (neo)adiuvante. I dati demografici dei pazienti e la malattia tumorale, al momento dell'inclusione nello studio erano, nella popolazione con espressione di PD-L1 ≥1% in generale rappresentativi per l'intera popolazione studiata.

I risultati di questo studio, riassunti in tabella 4 e nel testo seguente, PFS (sopravvivenza senza progressione), ORR (tasso di risposta obiettivo) e DOR (durata della risposta), sono validi per i pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% con un follow-up mediano dei pazienti sopravvissuti di 13 mesi. È stata effettuata una analisi attualizzata dell'OS con un follow-up di 18 mesi. I risultati OS sono mostrati in tabella 4.

Nei pazienti nei quali tra l'ultimo intervento e la diagnosi di malattia metastatica o localmente avanzata risultava un intervallo ≥24 mesi, non è stato osservato nessun beneficio in riferimento a OS con atezolizumab + nab-paclitaxel vs. placebo + nab-paclitaxel.

Tabella 4: riassunto dell'efficacia nei pazienti con espressione di PD-L1 ≥1% (IMpassion130)

¹ In base al test Log-rank stratificato

² In base alla gerarchia delle analisi in precedenza specificate, i confronti della sopravvivenza complessiva tra i bracci di trattamento nei pazienti con espressione PD-L1 ≥1% non sono stati formalmente testati.

³ In base all'analisi finale di PFS, ORR e DOR e la prima analisi intermedia di OS al momento del cut-off clinico in data 17 aprile 2018

⁴ In base alla seconda analisi OS intermedia e all'analisi PFS esplorativa al momento in data 2 gennaio 2019

^‡ Stratificato in base alla presenza di metastasi epatiche e trattamento precedente con taxano

PFS = sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1. (criteri di valutazione della risposta in caso di tumori solidi, versione 1.1); CI = Intervallo di confidenza (confidence interval); OS = Sopravvivenza complessiva (overall survival), NE = non valutabile (not estimable)

Nei pazienti PD-L1-positivi è stato riscontrato, nel braccio Tecentriq e nab-paclitaxel (58,9 %), un tasso di risposta (Overall Response Rate, ORR) numericamente più elevato rispetto al braccio placebo e nab-paclitaxel (42,6 %). Tra i responder, il numero dei pazienti con risposta persistente era maggiore nel braccio Tecentriq e nab-paclitaxel (35,8 %) rispetto al braccio placebo-nab-paclitaxel (24,4 %). La durata di risposta stimata mediana (Duration of Response, DOR), risultava maggiore di 3 mesi nel braccio Tecentriq e nab-paclitaxel (8,5 mesi vs. 5,5 mesi nel braccio placebo e nab-paclitaxel, HR non stratificata: 0,60; 95%-KI; 0,43; 0,86).

Melanoma

IMspire150

CO39262 (IMspire150) è uno studio in doppio cieco, a due bracci, randomizzato, controllato con placebo, di fase III. In esso sono state studiate l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in combinazione con cobimetinib e vemurafenib in pazienti con melanoma localmente avanzato, metastatico o non resecabile, positivo per la mutazione BRAF V600. La mutazione è stata rilevata con un test disponibile localmente e confermata centralmente con l'assay FoundationOne^TM. I pazienti non avevano ricevuto in precedenza alcun trattamento sistemico per il melanoma in questo setting. Complessivamente 514 pazienti sono stati randomizzati a ricevere uno dei regimi terapeutici descritti sotto. La randomizzazione è stata stratificata in base all'ubicazione geografica e al valore della lattato deidrogenasi (LDH) al basale.

Il trattamento è stato condotto su cicli di 28 giorni. Al ciclo 1 tutti i pazienti hanno ricevuto per un periodo di 21 giorni 960 mg di vemurafenib orale due volte al giorno e 60 mg di cobimetinib orale una volta al giorno, seguiti poi da 7 giorni con 720 mg di vemurafenib due volte al giorno + placebo nel gruppo Tecentriq oppure 960 mg nel gruppo di controllo. A partire dal ciclo 2 i pazienti nel gruppo Tecentriq hanno ricevuto al giorno 1 e 15 840 mg di Tecentriq endovenoso insieme a 720 mg di vemurafenib + placebo due volte al giorno (nell'arco di 28 giorni) e 60 mg di cobimetinib una volta al giorno (21 giorni con somministrazione del medicamento e 7 giorni di pausa). I pazienti nel gruppo di controllo hanno ricevuto un placebo per via endovenosa ai giorni 1 e 15, insieme a 960 mg di vemurafenib due volte al giorno e cobimetinib una volta al giorno per 21 giorni, seguiti da una pausa di 7 giorni senza assunzione. Per permettere il controllo degli effetti indesiderati, erano concesse riduzioni della dose e interruzione della somministrazione per vemurafenib e cobimetinib, mentre per Tecentriq solo l'interruzione della somministrazione. Il trattamento è stato portato avanti fino alla progressione della malattia, al decesso o al sopraggiungere di tossicità inaccettabile secondo il giudizio del medico investigatore. Al momento della progressione non era consentito il cross-over. Sono stati esclusi dallo studio pazienti con anamnesi di patologie autoimmuni, coloro che avevano ricevuto una vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti la randomizzazione e coloro che avevano ricevuto un medicamento immunostimolante sistemico nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione o un immunosoppressore sistemico nelle 2 settimane precedenti. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 8 settimane (± 1 settimana) nel corso dei primi 24 mesi, e in seguito ogni 12 settimane (± 1 settimana).

Le caratteristiche demografiche e della malattia relative alla popolazione di studio al basale erano equilibrate tra i bracci di trattamento. L'età mediana era pari a 54 anni (intervallo: 22-88). Il 58% dei pazienti era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era bianca (95%). Il 2,5% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza un trattamento per metastasi cerebrali, il 30% dei pazienti al momento dell'inclusione nello studio aveva metastasi epatiche e il 14% era stato trattato con una terapia adiuvante sistemica. Il melanoma è stato classificato come stadio IIIC nel 5,8% dei pazienti e come stadio IV (M1A, 14,8%; M1B, 19,1%; M1C, 59,9%) secondo la classificazione dell'American Joint Committee on Cancer (AJCC), settima edizione, nel 93,8% dei pazienti.

Il performance status secondo l'ECOG all'inizio dello studio è stato pari a 0 (76,5%) o a 1 (22,8%). La percentuale di pazienti con livelli di LDH elevati è stata del 32,8% nel braccio di trattamento con Tecentriq e del 32,9% nel braccio di trattamento senza Tecentriq.

In base al risultato di test eseguiti centralmente, nel 74% dei pazienti era presente la mutazione V600E, nell'11% la mutazione V600K e nell'1% la mutazione V600D o V600R.

L'endpoint primario di efficacia è stata la sopravvivenza libera da eventi (PFS) secondo la valutazione del medico investigatore. Al termine del periodo di raccolta dei dati (analisi primaria), il tempo mediano di follow-up è stato di 18,9 mesi.

Nel sottogruppo recante la mutazione V600E tra i pazienti trattati con Tecentriq la PFS mediana, secondo la valutazione del medico investigatore, è stata pari a 16,2 mesi, mentre nel sottogruppo recante la mutazione V600E tra i controlli è stata pari a 10,0 mesi (hazard ratio non stratificata: 0,68, IC 95% [0,53, 0,88]). Tra gli endpoint secondari figurava la PFS mediana secondo il giudizio di un comitato di valutazione indipendente (IRC), ed è risultata pari a 17,6 mesi nel sottogruppo V600E con Tecentriq e pari a 11,4 mesi nel sottogruppo V600E di controllo (hazard ratio non stratificato 0,71, IC 95% [0,55, 0,93]). Un'analisi ad interim della sopravvivenza complessiva (OS) ha fornito un hazard ratio non stratificato di 0,69 (IC 95% 0,50, 0,95). I tassi di risposta obiettiva (valutati dal medico investigatore) sono stati simili in entrambi i sottogruppi e pari a 68,9% nel sottogruppo V600E con Tecentriq e pari a 63,2% nel sottogruppo V600E di controllo. Il tempo mediano alla risposta (valutato dal medico investigatore) è stato di 20,4 mesi nel sottogruppo V600E con Tecentriq contro i 12,6 mesi del sottogruppo V600E di controllo.

Tecentriq in combinazione con vemurafenib e cobimetinib non è stato studiato in pazienti affetti da melanoma con BRAF wildtype.

HCC

IMbrave150

È stato condotto uno studio globale, randomizzato, multicentrico, in aperto, di fase III, YO40245 (IMbrave150), per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq in combinazione con bevacizumab in pazienti con HCC localmente avanzato o metastatico e/o non resecabile senza precedente terapia sistemica. Complessivamente 501 pazienti sono stati randomizzati (2:1)a ricevere 1200 mg di Tecentriq e 15 mg/kg di bevacizumab per infusione endovenosa ogni 3 settimane oppure 400 mg di sorafenib orale due volte al giorno. La randomizzazione è stata stratificata in base a regione geografica (Asia, Giappone escluso, vs resto del mondo), invasione macrovascolare e/o invasione extraepatica (presente vs assente), AFP basale (< 400 vs ≥400 ng/ml) e stato di performance ECOG (0 vs 1). In entrambi i bracci i pazienti sono stati trattati fino alla perdita del beneficio clinico o fino all'insorgenza di tossicità inaccettabile. I pazienti potevano interrompere Tecentriq o bevacizumab (p. es. in caso di effetti collaterali) e continuare in monoterapia finché non ne traevano più alcun beneficio clinico o fino allo sviluppo di tossicità inaccettabile nei confronti del medicamento ricevuto in monoterapia.

I partecipanti allo studio erano adulti (Child-Pugh A, ECOG 0/1) senza pretrattamento sistemico. Le emorragie (tra cui eventi letali) sono un noto effetto collaterale di bevacizumab e le emorragie del tratto gastrointestinale superiore sono una complicanza frequente e potenzialmente letale nei pazienti con HCC. Perciò, nei 6 mesi precedenti il trattamento. si è dovuta verificare la presenza di vene varicose nei pazienti. L'emorragia di una vena varicosa nei 6 mesi precedenti il trattamento, vene varicose con emorragie non trattate o trattate in modo incompleto o il rischio elevato di emorragie rappresentavano criteri di esclusione dalla partecipazione allo studio. Criteri di esclusione erano: vene varicose emorragiche nei 6 mesi precedenti il trattamento, vene varicose non trattate, asciti da moderati a gravi, anamnesi di encefalopatia epatica, malattie autoimmuni note nell'anamnesi, vaccinazione con un vaccino vivo attenuato nelle 4 settimane precedenti la randomizzazione, trattamento con immunostimolanti nelle 4 settimane o con immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti la randomizzazione nonché metastasi cerebrali non trattate o dipendenti da corticosteroidi. Le valutazioni del tumore sono state eseguite nelle prime 54 settimane ogni 6 settimane, dopodiché ogni 9 settimane.

Le caratteristiche demografiche e le caratteristiche della malattia nella popolazione allo studio erano ben bilanciate tra i due bracci di trattamento al basale. L'età mediana era di 65 anni (intervallo: 26‑88 anni) e l'83% era di sesso maschile. La maggior parte dei pazienti era asiatica (57%) e di pelle bianca (35%). Il 40% era di origine asiatica (Giappone escluso), il 60% proveniva dal resto del mondo. Nel 75% circa dei pazienti era presente al momento della presentazione dello studio invasione macrovascolare e/o invasione extraepatica, e il 37% aveva un valore di APF ≥400 ng/ml al basale. Lo stato di performance ECOG all'inizio dello studio era 0 (62%) o 1 (38%). I fattori di rischio primari per lo sviluppo di HCC erano infezione da virus dell'epatite B nel 48% dei pazienti, infezione da virus dell'epatite C nel 22% dei pazienti e una malattia non virale nel 31% dei pazienti. L'82% dei pazienti aveva HCC allo stadio BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer) C, il 16% HCC allo stadio BCLC B e il 3% aveva HCC allo stadio BCLC A.

I due endpoint co-primari di efficacia erano la sopravvivenza complessiva (OS) e la sopravvivenza libera da progressione (PFS) valutata in modo indipendente in base ai criteri RECIST v1.1. Al momento dell'analisi primaria il tempo mediano di follow-up è stato di 8,6 mesi. Nella popolazione ITT, con Tecentriq + bevacizumab si è ottenuto un miglioramento statisticamente significativo rispetto a sorafenib di entrambi gli endpoint co-primari. La OS mediana non è stata raggiunta (NR) (IC al 95%: NR; NR) nel braccio di trattamento con Tecentriq + bevacizumab mentre è stata di 13,2 mesi (IC al 95%: 10,4; NR) nel braccio con sorafenib. L'HR stratificata è stata pari a 0,58 (IC al 95%: 0,42; 0,79; valore p stratificato = 0,0006), il che equivale a una riduzione del 42% del rischio di decesso associato a Tecentriq + bevacizumab rispetto a sorafenib.

La PFS mediana è stata di 6,8 mesi (IC al 95%: 5,8; 8,3) nel braccio di trattamento con Tecentriq + bevacizumab e di 4,3 mesi (IC al 95%: 4,0; 5,6) nel braccio con sorafenib. L'HR stratificata è stata pari a 0,59 (IC al 95%: 0,47; 0,76; valore p stratificato < 0,0001), il che equivale a una riduzione del 41% del rischio di progressione della malattia o di decesso associato a Tecentriq + bevacizumab rispetto a sorafenib.

Si è evidenziato un miglioramento statisticamente significativo dell'ORR valutata dall'IRF secondo i criteri RECIST v1.1 del 27,3% (IC al 95%:22,5%, 32,5%) nel braccio di trattamento con Tecentriq + bevacizumab contro l'11,9% (IC al 95%: 7,4%, 18,0%) nel braccio con sorafenib. Il tasso di quelle con risposta completa è stato del 5,5% sotto Tecentriq + bevacizumab contro lo 0% nel braccio con sorafenib.

GO30140

È stato condotto anche uno studio globale, in aperto, multicentrico, a bracci multipli, di fase Ib (GO30140) in pazienti con tumore solido. Nel braccio F dello studio è stato applicato uno schema randomizzato per valutare la sicurezza e l'efficacia dell'impiego di Tecentriq in combinazione con bevacizumab in confronto alla monoterapia con Tecentriq in pazienti con HCC avanzato o metastatico e/o non resecabile senza precedente trattamento sistemico.

L'endpoint primario di efficacia è stata la PFS valutata in modo indipendente secondo i criteri RECIST v1.1. Complessivamente 119 pazienti sono stati randomizzati in un rapporto di 1:1 a ricevere Tecentriq (1200 mg) e bevacizumab (15 mg/kg) mediante infusione endovenosa ogni 3 settimane oppure solo Tecentriq (1200 mg) ogni 3 settimane. Al momento dell'analisi primaria la durata mediana del follow-up in relazione alla sopravvivenza è stata di 6,6 mesi. Con la combinazione di Tecentriq e bevacizumab si è profilato un vantaggio statisticamente significativo rispetto alla monoterapia con Tecentriq per quanto riguarda la PFS (HR 0,55, IC all'80%: 0,40; 0,74, valore p = 0,0108), con una PFS mediana di 5,6 mesi nei pazienti sotto trattamento con Tecentriq e bevacizumab contro i 3,4 mesi nei pazienti sotto trattamento con Tecentriq in monoterapia.

Carcinoma uroteliale

Impiego di Tecentriq nei pazienti affetti da carcinoma uroteliale che presentano fattori prognostici sfavorevoli, pretrattati con chemioterapia contenente platino

Prima di iniziare un trattamento con Tecentriq in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli o malattia aggressiva, i medici devono tenere conto dell'effetto ritardato del trattamento con Tecentriq. Nello studio IMvigor211, nei pazienti affetti da carcinoma uroteliale è stato osservato un maggior numero di decessi nei primi 4 mesi di trattamento con Tecentriq rispetto al trattamento con chemioterapia. I fattori associati a un decesso precoce erano: presenza di ≥2 fattori di rischio di Bellmunt (costituiti da ECOG > 0, metastasi epatiche ed emoglobina < 10 g/dL), livelli elevati di ALP e/o presenza di metastasi epatiche all'ingresso nello studio.

IMvigor211

È stato condotto uno studio multicentrico, internazionale, in aperto, randomizzato, di fase III, GO29294 (IMvigor211), per valutare l'efficacia e la sicurezza di Tecentriq rispetto a una chemioterapia (vinflunina, docetaxel o paclitaxel in base alla scelta del medico sperimentatore) in pazienti con carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico non operabile, nei quali la malattia era progredita durante o dopo una chemioterapia contenente platino. I pazienti con la seguente storia clinica sono stati esclusi dalla partecipazione allo studio: pazienti con malattie autoimmuni, metastasi cerebrali attive o dipendenti da corticosteroidi, vaccinazione con vaccini vivi attenuati nei 28 giorni precedenti l'ammissione e trattamento con principi attivi immunostimolanti sistemici nelle 4 settimane o con medicamenti immunosoppressori sistemici nelle 2 settimane precedenti l'ammissione. La valutazione del tumore è stata effettuata ogni 9 settimane durante le prime 54 settimane, quindi ogni 12 settimane. Nei campioni tumorali è stata analizzata prospetticamente l'espressione di PD‑L1 sulle IC infiltranti il tumore e i risultati sono stati utilizzati per definire i sottogruppi di espressione di PD-L1 per le analisi descritte di seguito.

Complessivamente sono stati reclutati 931 pazienti. I pazienti sono stati randomizzati (1:1) al trattamento con Tecentriq o chemioterapia. La randomizzazione è stata stratificata sulla base della chemioterapia (vinflunina vs taxano), dello stato di espressione di PD‑L1 sulle IC (< 5% vs ≥5%), del numero di fattori di rischio prognostici (0 vs 1‑3) e delle metastasi epatiche (sì vs no). I fattori di rischio prognostici comprendevano un intervallo < 3 mesi dalla precedente chemioterapia, performance status ECOG > 0 e livelli di emoglobina < 10 g/dl.

Tecentriq è stato somministrato ogni 3 settimane come infusione e.v. a una dose fissa di 1200 mg. Non era consentito ridurre la dose di Tecentriq. I pazienti sono stati trattati fino alla perdita del beneficio clinico secondo la valutazione del medico sperimentatore o fino all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. Vinflunina è stata somministrata come infusione e.v. nel giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane a un dosaggio di 320 mg/m² fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. Paclitaxel è stato somministrato come infusione e.v. della durata di 3 ore nel giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane a un dosaggio di 175 mg/m² fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. Docetaxel è stato somministrato come infusione e.v. nel giorno 1 di ciascun ciclo di 3 settimane a un dosaggio di 75 mg/m² fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità inaccettabile. Nei pazienti trattati la durata mediana del trattamento è stata di 2,8 mesi nel braccio Tecentriq, di 2,1 mesi nei bracci vinflunina e paclitaxel e di 1,6 mesi nel braccio docetaxel.

Nella popolazione di analisi primaria, i dati demografici e le caratteristiche della malattia all'inizio dello studio erano simili nei diversi bracci di trattamento. L'età mediana era di 67 anni (intervallo: 31-88) e il 77,1% dei pazienti era di sesso maschile. Il 53,9% dei pazienti nel braccio chemioterapia ha ricevuto vinflunina, il 71,4% dei pazienti presentava almeno un fattore di rischio prognostico sfavorevole e il 28,8% aveva metastasi epatiche all'inizio dello studio. Il performance status ECOG all'inizio del trattamento era pari a 0 (45,6%) o 1 (54,4%). Nel 71,1% dei pazienti il tumore primario era localizzato nella vescica e il 25,4% dei pazienti presentava un carcinoma uroteliale alle vie urinarie superiori. Il 24,2% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza solo una terapia adiuvante o neoadiuvante contenente platino e si era verificata una progressione di malattia entro 12 mesi.

L'endpoint primario di efficacia nello studio IMvigor211 era la sopravvivenza complessiva (OS). Gli endpoint secondari di efficacia erano il tasso di risposta obiettiva (ORR) valutato dal medico sperimentatore sulla base dei criteri RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1, la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la durata della risposta (DOR). I confronti tra le OS del braccio di trattamento e del braccio di controllo sono stati analizzati mediante una procedura gerarchica a sequenza fissa sulla base di un test dei ranghi logaritmici stratificato con livello a due code del 5% con la seguente modalità: fase 1) sottogruppo con espressione di PD-L1 ≥5%, fase 2) sottogruppo con espressione di PD-L1 ≥1%, fase 3) tutti i pazienti che rispondevano ai criteri di inclusione («AllComers»). Pertanto, i risultati relativi all'OS per le fasi 2 e 3 potevano essere testati formalmente solo se il risultato per la fase precedente risultava statisticamente significativo.

Il tempo mediano di follow-up per la sopravvivenza è stato di 17 mesi. Lo studio IMvigor211 non ha raggiunto l'obiettivo per l'endpoint primario OS. Nel sottogruppo di pazienti con espressione di PD-L1 ≥5%, Tecentriq non ha prodotto rispetto alla chemioterapia un beneficio in termini di sopravvivenza statisticamente significativo, con un HR per l'OS pari a 0,87 (IC 95%: 0,63; 1,21; OS mediana di 11,1 mesi per Tecentriq e di 10,6 mesi per la chemioterapia). Il valore p del test dei ranghi logaritmici stratificato era 0,41. Pertanto nel sottogruppo con espressione di PD-L1 ≥1% e nella popolazione ITT non sono stati effettuati test statistici formali sull'OS e i risultati di tali analisi sono considerati esplorativi.

La sopravvivenza libera da progressione è stata in media di 2,1 mesi (IC 95% 2,1-2,2) nel braccio Tecentriq e di 4,0 mesi (IC 95%: 3,4; 4,2) nel braccio chemioterapia, con un hazard ratio di 1,10 (IC 95%: 0,95; 1,26). La percentuale di pazienti ITT con una risposta confermata dal medico sperimentatore secondo i criteri RECIST versione 1.1 è stata simile in entrambi i bracci dello studio: 13,4% (IC 95%: 10,45; 16,87) nel braccio Tecentriq e 13,4% (IC 95%: 10,47; 16,91) nel braccio chemioterapia. Nei responder la durata mediana della risposta alla terapia è stata significativamente più lunga (21,7 mesi) nel braccio Tecentriq che nel braccio chemioterapia (7,4 mesi).

Nell'analisi esplorativa finale (data di cut-off: 8 novembre 2018) della sopravvivenza complessiva con un tempo mediano di follow-up di 34 mesi nella popolazione ITT, il tempo di sopravvivenza mediano nel braccio Tecentriq è stato di 8,6 mesi (IC 95%: 7,8; 9,6) e nel braccio chemioterapia di 8,0 mesi (IC 95%: 7,2; 8,6) con un hazard ratio di 0,82 (IC 95%: 0,71; 0,94). Nei pazienti del braccio Tecentriq si sono riscontrati tassi di sopravvivenza numericamente più alti dopo 12, 24 e 30 mesi nella popolazione ITT rispetto a quelli nel braccio chemioterapia. La frazione percentuale di pazienti che era ancora in vita dopo 12 mesi (stimatore di KM) è stata di 32,5% nel braccio chemioterapia e di 39,2% nel braccio Tecentriq. Nel braccio chemioterapia erano ancora in vita dopo 24 mesi il 12,7% dei pazienti contro il 22,5% del braccio Tecentriq (stimatore di KM). Dopo 30 mesi (stimatore di KM) erano vivi 9,8% dei pazienti nel braccio chemioterapia e 18,1% di quelli nel braccio Tecentriq.

Studio di supporto su pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico precedentemente trattati con una chemioterapia contenente platino: IMvigor210 coorte 2

È stato condotto uno studio clinico multicentrico internazionale a braccio singolo, di fase II, con due coorti, GO29293 (IMvigor210), in pazienti affetti da carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico. Nello studio sono stati inclusi complessivamente 438 pazienti, suddivisi in due coorti. La coorte 2 era costituita da pazienti che avevano ricevuto almeno una chemioterapia contenente platino per un carcinoma uroteliale localmente avanzato o metastatico o nei quali si era verificata una progressione della malattia entro 12 mesi dopo il trattamento con una chemioterapia neoadiuvante o adiuvante contenente platino.

Gli endpoint co-primari di efficacia nella coorte 2 erano l'ORR confermato secondo l'IRF in base ai criteri RECIST v1.1 e l'ORR valutato dal medico sperimentatore secondo i criteri RECIST modificati (mRECIST). 310 pazienti sono stati trattati ogni 3 settimane con 1200 mg di Tecentriq per infusione e.v. fino alla perdita del beneficio clinico. L'analisi primaria della coorte 2 è stata condotta dopo che in tutti i pazienti era stato completato un follow-up di almeno 24 settimane. Lo studio ha raggiunto nella coorte 2 l'obiettivo per entrambi gli endpoint primari, ossia ORR statisticamente significativi rispetto a un tasso di remissione storico predefinito per il controllo del 10%, sia in base alla valutazione dell'IRF secondo RECIST v1.1 che in base alla valutazione del medico sperimentatore secondo mRECIST.

Inoltre, anche nella coorte 2 è stata effettuata un'analisi dopo una durata mediana del follow-up per la sopravvivenza di 21,1 mesi. L'ORR confermato secondo l'IRF in base ai criteri RECIST v1.1 era del 15,8% (IC 95%: 11,9; 20,4) nella popolazione ITT, l'ORR confermato in base alla valutazione del medico sperimentatore secondo mRECIST era del 19,7% (IC 95%: 15,4; 24,6) e il tasso di OS dopo 12 mesi era del 37%. La DOR mediana non era stata ancora raggiunta nella popolazione ITT.

Bambini e adolescenti

È stato condotto uno studio multicentrico, in aperto, di fase precoce su pazienti pediatrici (< 18 anni, n = 69) e in pazienti adulti in giovane età (18–30 anni, n = 18) con tumori solidi recidivanti o progressivi, o con linfoma di Hodgkin o non Hodgkin, per valutare la sicurezza e la farmacocinetica di Tecentriq. I pazienti hanno ricevuto ogni 3 settimane 15 mg/kg di atezolizumab e.v. Gli indicatori primari di efficacia sono stati il tasso di remissione oggettiva (objective response rate, ORR), la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival, PFS) e il tasso di risposta con remissione con beneficio clinico (clinical benefit response rate, CBRR; solo nei pazienti con osteosarcoma).

Al momento dell'analisi primaria l’ORR è stato del 4,6% (IC 95%: 1,59; 10,89) e la durata media della PFS è stata pari a 1,3 mesi (IC 95%: 1,2; 1,4). Poiché in nessuno dei pazienti nella coorte di osteosarcoma è stata raggiunta remissione completa o parziale, né è subentrata stabilizzazione della malattia mantenutasi per almeno 6 mesi, la CBRR è stata pari a 0. Il beneficio clinico di atezolizumab nei pazienti pediatrici con tumori solidi recidivanti/refrattari non è stato dimostrato.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di Tecentriq nei pazienti è stata caratterizzata in diversi studi clinici con dosi da 0,01 mg/kg a 20 mg/kg ogni 3 settimane, inclusa una dose fissa di 1200 mg. L'esposizione a Tecentriq è aumentata in maniera proporzionale alla dose nell'intervallo di dosaggio da 1 a 20 mg/kg. Un'analisi di popolazione su 472 pazienti ha descritto la farmacocinetica di Tecentriq nell'intervallo di dosaggio 1−20 mg/kg con un modello lineare di disposizione bicompartimentale con cinetica di eliminazione di primo ordine. Le caratteristiche farmacocinetiche di Tecentriq 840 mg, in caso di somministrazione a intervalli di 2 settimane e di 1200 mg in caso di somministrazione a intervalli di 3 settimane sono equiparabili. Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha indicato che lo stato stazionario viene raggiunto dopo 6-9 settimane (2-3 cicli) con somministrazione ripetuta. Il rapporto di accumulo massimo sistemico per tutti gli schemi posologici è 3,3.

Sulla base di un'analisi dei dati relativi all'esposizione, alla sicurezza e all'efficacia, i seguenti fattori non hanno effetti clinicamente rilevanti: età (21-89 anni), peso corporeo, sesso, stato ATA, albuminemia, carico tumorale, provenienza geografica o appartenenza etnica, disturbi della funzionalità renale, lievi disturbi della funzionalità epatica, livello di espressione di PD-L1 e status ECOG.

Assorbimento

Tecentriq viene somministrato mediante infusione e.v. Non sono stati condotti studi con altre vie di somministrazione.

Distribuzione

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che in un paziente tipico il volume di distribuzione del compartimento centrale (V1) è di 3,28 l e il volume di distribuzione allo stato stazionario (Vss) è di 6,91 l.

Metabolismo

Il metabolismo di Tecentriq non è stato studiato direttamente. Gli anticorpi vengono eliminati principalmente mediante catabolismo.

Eliminazione

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha mostrato che la clearance di Tecentriq è di 0,200 l/die e l'emivita di eliminazione (t_1/2) tipica è di 27 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi specifici con Tecentriq in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha rilevato differenze clinicamente significative in termini di clearance di Tecentriq tra i pazienti con lieve compromissione epatica (bilirubina ≤ ULN e AST > ULN o bilirubina < 1,0-1,5 × ULN e qualsiasi valore di AST) oppure compromissione moderata della funzionalità epatica (bilirubina > 1,5-3 × ULN e qualsiasi valore di AST) e i pazienti con funzionalità epatica normale (bilirubina e AST ≤ ULN). Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione epatica grave (bilirubina > 3,0x ULN, qualsiasi valore di AST). I disturbi della funzionalità epatica sono stati definiti sulla base dei criteri del National Cancer Institute (NCI) per le disfunzioni epatiche (cfr. «Posologia/impiego: istruzioni posologiche speciali»).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi specifici con Tecentriq in pazienti con disturbi della funzionalità renale. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha evidenziato differenze clinicamente significative in termini di clearance di Tecentriq tra i pazienti con compromissione renale lieve (eGFR da 60 a 89 ml/min/1,73 m²; n = 208) o moderata (eGFR da 30 a 59 ml/min/1,73 m²; n = 116) e i pazienti con funzionalità renale normale (eGFR maggiore o uguale a 90 ml/min/1,73 m²; n = 140). Solo pochi pazienti presentavano una grave compromissione renale (eGFR da 15 a 29 ml/min/1,73 m²; n = 8) (cfr. «Posologia/impiego: istruzioni posologiche speciali»).

Pazienti anziani

Non sono stati condotti studi specifici con Tecentriq in pazienti anziani. L'influenza dell'età sulla farmacocinetica di Tecentriq è stata esaminata in un'analisi farmacocinetica di popolazione. Sulla base di una popolazione di pazienti di età compresa tra 21 e 89 anni (n = 472) con un'età mediana di 62 anni, l'età non è stata identificata come covariata significativa con un impatto sulla farmacocinetica di Tecentriq. Non sono state osservate differenze clinicamente significative in termini di farmacocinetica di Tecentriq nei pazienti < 65 anni di età (n = 274), nei pazienti di età compresa tra 65 e 75 anni (n = 152) e nei pazienti > 75 anni di età (n = 46) (cfr. «Posologia/impiego: istruzioni posologiche speciali»).

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Gli endpoint di farmacologia di sicurezza di Tecentriq sono stati esaminati in uno studio di tossicità cronica di 8 settimane e 26 settimane sulle scimmie cynomolgus senza che si evidenziassero particolari rischi per gli esseri umani.

Proprietà tossicologiche negli animali

In uno specifico ceppo murino sono state osservate neuropatie del nervo sciatico di minima entità a dosaggi ≥10 mg/kg. Arteriti/periarteriti multiorgano di entità lieve o molto lieve sono insorte nelle scimmie cynomolgus a dosaggi ≥15 mg/kg. Nelle scimmie di sesso femminile sono state osservate irregolarità del ciclo sessuale con dosi di 50 mg/kg. Nelle scimmie sono state osservate marcate infiammazioni sottocutanee (lievi irritazioni) nel sito di iniezione.

Un'aumentata risposta immunitaria, che ha determinato un incremento della mortalità, è stata osservata nel modello di infezione virale LCMV CL-13, ma non LCMV Armstrong, nei topi.

In uno studio sulle scimmie cynomolgus con esposizione all'emocianina di Megathura crenulata (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) come antigene dipendente dalle cellule T, 50 mg/kg di atezolizumab sotto forma di iniezione e.v. sono stati bel tollerati per 26 settimane. Nelle scimmie cynomolgus trattate con KLH non sono insorte tossicità nuove o inattese. La somministrazione a lungo termine di atezolizumab ha portato a una riduzione non significativa delle risposte IgM primarie e delle risposte IgG primarie e secondarie a KLH. Sebbene la rilevanza tossicologica di questi risultati sia incerta a causa del basso numero di animali utilizzati nello studio e dell'elevata variabilità tra gli animali, è probabile che atezolizumab riduca le risposte IgG primarie e secondarie agli antigeni dipendenti dalle cellule T.

Mutagenicità

Non sono stati effettuati studi di mutagenicità con Tecentriq.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con Tecentriq.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi sugli animali di tossicità per la riproduzione o teratogenicità con Tecentriq. La rilevanza della via di segnalazione PD-L1/PD-1 come elemento essenziale per la tolleranza materno-fetale e la sopravvivenza embriofetale durante la gravidanza è ben attestata. Si può prevedere che la somministrazione di Tecentriq abbia effetti deleteri sulla gravidanza e rappresenti un pericolo – tra gli altri, quello di morte embrionale – per i feti umani.

Fertilità

Non sono stati effettuati studi di fertilità con Tecentriq. Gli studi di tossicità cronica tuttavia includevano una valutazione degli organi riproduttivi delle scimmie cynomolgus di sesso maschile e femminile. Tecentriq ha mostrato in tutte le scimmie femmine del gruppo trattato con 50 mg/kg un effetto sul ciclo mestruale, caratterizzato da un quadro mestruale irregolare durante la fase di somministrazione associato all'assenza di corpi lutei di nuova formazione nelle ovaie alla dissezione. Questo effetto è insorto con un valore stimato di AUC circa 6 volte più elevato del valore di AUC nei pazienti dopo somministrazione della dose consigliata, ed è regredito nella fase di recupero senza somministrazione del medicamento. Non è stato osservato alcun effetto sugli organi riproduttivi maschili.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state riscontrate incompatibilità tra Tecentriq e le sacche di infusione con superfici a contatto con il preparato in polivinilcloruro (PVC), poliolefine, polietilene (PE) o polipropilene (PP). Inoltre, non sono state riscontrate incompatibilità con membrane filtranti per infusione in polieteresulfone o polisulfone e con set di infusione e altri accessori per infusione in PVC, PE, polibutadiene o polietere uretano.

Il medicamento deve essere diluito esclusivamente con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili.

Questo medicamento non deve essere mescolato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica della soluzione per infusione preparata è stata dimostrata per 30 giorni a una temperatura di 2-8 °C e per 24 ore a una temperatura ≤25 °C.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione dovrebbe essere utilizzata immediatamente dopo la diluizione.

Se la soluzione non viene utilizzata immediatamente, le condizioni e la durata di conservazione sono di responsabilità dell’utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2–8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l’immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non scuotere. Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Istruzioni per la diluizione

Tecentriq deve essere preparato in condizioni asettiche da un professionista sanitario. Prelevare il volume necessario di concentrato di Tecentriq dal flacone e diluirlo con 250 ml di una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%. Diluire esclusivamente con soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% per preparazioni iniettabili. Dopo la diluizione la concentrazione finale della soluzione preparata dovrebbe essere compresa tra 3,2 e 16,8 mg/ml.

Tecentriq non contiene conservanti. Pertanto, ciascun flacone è esclusivamente monouso. Smaltire eventuali residui non utilizzati.

Smaltimento del medicamento non utilizzato/scaduto

La dispersione di medicamenti nell’ambiente deve essere ridotta al minimo. I medicamenti non devono essere smaltiti nelle acque di scarico. Lo smaltimento con i rifiuti domestici deve essere evitato. Usare gli appropriati sistemi di raccolta disponibili nella propria città.

Numero dell'omologazione

66152 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Roche Pharma (Svizzera) SA, Basilea.

Stato dell'informazione

Novembre 2020.

Composition

Principes actifs

Atezolizumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

L-histidinum, acidum aceticum glaciale, saccharum, polysorbatum 20 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion (60 mg/ml).

La solution à diluer est incolore à légèrement jaunâtre.

Flacons de 840 mg/14 ml et 1200 mg/20 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC ou NSCLC)

Tecentriq, en association au nab-paclitaxel et au carboplatine, est indiqué pour le traitement de première intention des patients adultes atteints d'un NSCLC non épidermoïde métastatique sans aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK.

Tecentriq, en association au paclitaxel et au carboplatine, est indiqué pour le traitement de première intention des patients atteints d'un NSCLC non épidermoïde métastatique sans aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK et dont les tumeurs présentent une expression de PD-L1 ≥1%.

Tecentriq, en monothérapie, est indiqué pour le traitement des patients atteints d'un cancer du poumon CPNPC (ou NSCLC) localement avancé ou métastatique, après chimiothérapie préalable.

Cancer du poumon à petites cellules (CPPC ou SCLC)

Tecentriq, en association avec le carboplatine et l'étoposide, est indiqué dans le traitement de première intention des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (CPPC-SA ou ES-SCLC, extensive-stage small cell lung cancer).

Carcinome urothélial

Tecentriq, en monothérapie, est indiqué pour le traitement de patients adultes atteints d'un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, après chimiothérapie préalable à base de platine.

Cancer du sein triplement négatif

Tecentriq est indiqué en combinaison avec le nab-paclitaxel dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du sein triplement négatif (TNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, dont les tumeurs présentent une expression de PD-L1 ≥1% et qui n'ont pas reçu précédemment de chimiothérapie ni de traitement systémique ciblé en raison de leur maladie au stade avancé (posologie du nab-paclitaxel, voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Mélanome

Tecentriq est indiqué en association avec du cobimétinib et du vémurafénib dans le traitement des patients adultes atteints d'un mélanome métastasique ou non résécable, testés positifs pour la mutation BRAF-V600E (voir «Efficacité clinique»).

Carcinome hépatocellulaire

Tecentriq est indiqué en association avec le bévacizumab dans le traitement des patients atteints de carcinome hépatocellulaire (CHC) inopérable ou métastatique, qui n’ont pas reçu de traitement systémique antérieur (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

Tecentriq doit être administré en perfusion intraveineuse (i.v.) sous la surveillance d'un professionnel de la santé qualifié. Ne pas l'administrer en injection i.v. rapide ou bolus.

Test de PD-L1 pour les patients atteints d'un TNBC qui doivent être traités par Tecentriq en combinaison avec le nab-paclitaxel et pour les patients atteints d'un 1L NSCLC qui doivent être traités par Tecentriq en combinaison avec le paclitaxel et le carboplatine.

Pour le traitement par Tecentriq, les patients doivent présenter une expression positive de PD-L1 déterminée à l'aide d'un test validé pour Tecentriq (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Pour être traités par Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib, les patients atteints de mélanome doivent présenter une mutation BRAF V600E confirmée par un test validé.

Ne pas administrer d'autres médicaments simultanément par le même cathéter de perfusion.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

La dose initiale de Tecentriq doit être administrée pendant 60 minutes. Si la première perfusion a été bien tolérée, toutes les perfusions suivantes peuvent être administrées en 30 minutes.

Monothérapie par Tecentriq (NSCLC), carcinome urothélial métastatique

La posologie recommandée est de 1200 mg en perfusion i.v. réalisée toutes les 3 semaines.

Traitement combiné avec Tecentriq

Pour l’utilisation de Tecentriq en traitement combiné, il convient de tenir également compte de l’information professionnelle complète du produit associé. En cas d’administration le même jour, Tecentriq doit être administré avant le traitement associé.

Traitement de première intention (1L) du NSCLC non épidermoïde métastatique

Tecentriq en association avec du paclitaxel et du carboplatine:

Pendant la phase d'induction, la posologie recommandée de Tecentriq est de 1200 mg en perfusion intraveineuse (i.v.), suivie du paclitaxel, puis du carboplatine. Le paclitaxel et le carboplatine sont administrés toutes les 3 semaines pendant quatre ou six cycles.

La phase d'induction est suivie d'une phase d'entretien sans chimiothérapie, durant laquelle 1200 mg de Tecentriq sont administrés par perfusion i.v. (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Tecentriq en association avec du nab-paclitaxel et du carboplatine:

Pendant la phase d'induction, la dose recommandée de Tecentriq est de 1200 mg en perfusion intraveineuse (i.v.), suivie du nab-paclitaxel et du carboplatine. Le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés toutes les trois semaines pendant quatre ou six cycles. Lors de chaque cycle de 21 jours, Tecentriq, le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés au jour 1. Le nab-paclitaxel est également administré aux jours 8 et 15.

La phase d'induction est suivie d'une phase d'entretien sans chimiothérapie au cours de laquelle une dose de 1200 mg de Tecentriq est administrée toutes les trois semaines.

Traitement de première intention du cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (1L ES-SCLC)

Tecentriq en association avec le carboplatine et l'étoposide

Pendant la phase d'induction, la posologie recommandée de Tecentriq est de 1200 mg en perfusion i.v., suivi du carboplatine, puis de l'étoposide en perfusion i.v. au jour 1. L'étoposide est également administré par perfusion i.v. aux jours 2 et 3. Ce schéma d'administration doit être répété toutes les 3 semaines pendant quatre cycles. Pour la posologie des partenaires de l'association, voir «Efficacité clinique».

La phase d'induction est suivie d'une phase d'entretien sans chimiothérapie, durant laquelle 1200 mg de Tecentriq sont administrés par perfusion i.v. toutes les 3 semaines.

Traitement de première ligne en cas de cancer du sein triplement négatif (1L TNBC)

Tecentriq en association avec le nab-paclitaxel

La dose recommandée de Tecentriq est de 840 mg sous forme de perfusion i.v., suivis de 100 mg/m² de nab-paclitaxel sous forme de perfusion i.v. Pour chaque cycle de 28 jours, Tecentriq est administré aux jours 1 et 15 et le nab-paclitaxel aux jours 1, 8 et 15.

La sélection des patients pour le traitement repose sur l'expression tumorale du PD-L1 confirmée par un test validé (voir «Propriétés/Effets»).

Mélanome

Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib

Avant de commencer le traitement avec Tecentriq, les patients reçoivent un cycle de traitement de 28 jours avec 60 mg de cobimétinib par voie orale une fois par jour (21 jours avec administration du médicament et 7 jours sans médicament) et 960 mg de vémurafénib administré par voie orale deux fois par jour aux jours 1 à 21, puis 720 mg de vémurafénib administré par voie orale deux fois par jour aux jours 22 à 28.

La dose recommandée de Tecentriq est de 840 mg en perfusion intraveineuse de 60 minutes toutes les 2 semaines. 60 mg de cobimétinib sont administrés une fois par jour (21 jours avec administration du médicament et 7 jours sans médicament) et 720 mg de vémurafénib sont administrés par voie orale deux fois par jour (voir «Efficacité clinique»).

Carcinome hépatocellulaire (CHC)

Tecentriq en association avec le bévacizumab

La dose recommandée de Tecentriq est de 1200 mg, suivis de 15 mg de bévacizumab par kg de poids corporel, en perfusion intraveineuse toutes les trois semaines.

Durée du traitement

Les patients sont traités par Tecentriq jusqu'à la perte du bénéfice clinique (voir «Propriétés/Effets») ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité non traitable.

Les patients atteints d'un TNBC ou d'un mélanome sont traités par Tecentriq jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable (voir «Propriétés/Effets»).

Ajustement de la posologie

Aucune réduction de la dose de Tecentriq n'est recommandée.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Les recommandations relatives à certaines réactions médicamenteuses indésirables sont présentées dans le tableau 1 (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Tableau 1: Recommandations pour l'ajustement posologique de Tecentriq

Remarque: Les grades de toxicité correspondent aux critères généraux de terminologie pour les événements indésirables de l'Institut national du cancer (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Event), version 4.0 (NCI‑CTCAE v.4.).

Prise retardée

Si une dose prévue de Tecentriq est omise, elle doit être administrée dès que possible, sans attendre la dose suivante prévue. Le schéma d'administration devrait être ajusté afin de maintenir un intervalle de trois semaines entre les doses.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Une analyse pharmacocinétique de population a révélé qu’aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère et modérée. Aucune donnée n’existe pour les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

D'après les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère ou modérée (voir section «Pharmacocinétique»). Les données concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère sont trop limitées pour permettre de tirer des conclusions sur cette population.

Patients âgés

Sur 3040 patients atteints de carcinome urothélial, de cancer du poumon, de cancer du sein triple négatif, de carcinome hépatocellulaire et de mélanome traités avec Tecentriq lors des études cliniques, 43% étaient âgés de 65 ans et plus, et 12% de 75 ans et plus. Une analyse pharmacocinétique de population a révélé qu'aucun ajustement de la dose de Tecentriq n'est nécessaire chez les patients ≥65 ans (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

L’utilisation de Tecentriq n’est pas autorisée chez les patients âgés de moins de 18 ans. La sécurité et l’efficacité de Tecentriq pour cette population ne sont pas établies. Dans une étude clinique, Tecentriq n’a présenté aucun bénéfice clinique chez les enfants et les adolescents (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique»).

Génotype/Polymorphismes génétiques

Patients asiatiques

Il est recommandé d'administrer une dose initiale de 175 mg/m² de paclitaxel toutes les trois semaines aux patients asiatiques, en raison d'une toxicité hématologique accrue observée dans cette population au cours de l'étude IMpower 150.

Contre-indications

Tecentriq est contre-indiqué chez les patients présentant une hypersensibilité connue à l'atézolizumab ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Infections

Tecentriq peut entraîner des infections sévères susceptibles d'être fatales (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés pour détecter tout signe et symptôme éventuel d'infection. En présence d'infections de grade 3 ou supérieur, l'administration de Tecentriq doit être interrompue et ne peut être reprise que lorsqu'une stabilisation clinique s'est produite (voir «Posologie/Mode d'emploi, Tableau 1: Recommandations pour l'ajustement posologique de Tecentriq»).

Lors de l'étude portant sur le mélanome (CO39262), la fréquence de survenue des infections a été plus élevée chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec le cobimétinib et le vémurafénib (voir «Effets indésirables»).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été observées au cours d'études cliniques réalisées avec Tecentriq (voir «Effets indésirables»).

Chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion de grade 1 ou 2, il convient de diminuer la vitesse de perfusion ou d'interrompre le traitement. Chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion de grade 3 ou 4, il convient d'arrêter définitivement Tecentriq. Chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion de grade 1 ou 2, le traitement par Tecentriq peut être poursuivi sous surveillance étroite; une prémédication par antipyrétiques et antihistaminiques peut être envisagée.

Les données précliniques préliminaires (voir «Données précliniques») indiquent que l'atézolizumab pourrait diminuer les réponses primaires et secondaires des IgG (immunoglobulines G) aux antigènes T-dépendants.

Pneumonite d'origine immunologique

Des cas de pneumonites, dont certains d'issue fatale, ont été observés au cours d'études cliniques réalisées avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une pneumonite.

En cas de pneumonite de grade 2, il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour. En cas d'amélioration des symptômes à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas de pneumonite de grade 3 ou 4, il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.

Lors de l'étude portant sur le mélanome (CO39262), la fréquence de survenue d'une pneumonite d'origine immunologique a été plus élevée chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec le cobimétinib et le vémurafénib (voir «Effets indésirables»).

Hépatite d'origine immunologique

Des cas d'hépatites, dont certains d'issue fatale, ont été observés au cours d'études cliniques réalisées avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une hépatite. Les taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), d'alanine aminotransférase (ALAT) et de bilirubine doivent être contrôlés avant le traitement et régulièrement au cours du traitement par Tecentriq. Chez les patients présentant des anomalies du bilan hépatique (BH) avant le début du traitement, des mesures appropriées doivent être envisagées.

En cas de persistance des symptômes de grade 2 (ALAT ou ASAT > 3x la limite supérieure de la norme (LSN) ou bilirubinémie > 1,5x LSN) pendant plus de 5 à 7 jours, il convient d'interrompre le traitement et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour. En cas d'amélioration des anomalies du BH à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas d'événements de grade 3 ou 4 (ALAT ou ASAT > 5,0x LSN ou bilirubinémie > 3x LSN), il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.

Lors de l'étude portant sur le mélanome (CO39262), la fréquence de survenue d'une hépatite d'origine immunologique a été plus élevée chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec le cobimétinib et le vémurafénib (voir «Effets indésirables»).

Colite d'origine immunologique

Des cas de diarrhées, de colite et d'autres événements gastro-intestinaux tels qu'une perforation intestinale ont été observés au cours d'études cliniques réalisées avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'une colite.

En cas de diarrhées de grade 2 ou 3 (augmentation de ≥4 selles/jour par rapport au début du traitement) ou de colite (symptomatique), le traitement par Tecentriq doit être interrompu. Lors de diarrhées ou de colite de grade 2, un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour doit être instauré en cas de persistance des symptômes pendant plus de 5 jours ou de réapparition de ces symptômes. Une diarrhée ou une colite de grade 3 doit être traitée par des corticostéroïdes i.v. (1 à 2 mg/kg de méthylprednisolone ou équivalent par jour). Après amélioration, il faut passer à des corticostéroïdes oraux (1 à 2 mg/kg de prednisone ou équivalent par jour). En cas d'amélioration des symptômes à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas de diarrhées ou de colite de grade 4 (menaçant le pronostic vital: intervention d'urgence indiquée), il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.

Lors de l'étude portant sur le mélanome (CO39262), la fréquence de survenue de diarrhée et de colite a été plus élevée chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec le cobimétinib et le vémurafénib (voir «Effets indésirables»).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des cas d'hypothyroïdie, d'hyperthyroïdie, d'insuffisance surrénalienne, d'hypophysite et de diabète sucré de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été observés au cours d'études cliniques réalisées avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et de symptômes d'endocrinopathies. La fonction thyroïdienne doit être contrôlée avant le traitement et régulièrement au cours du traitement par Tecentriq. Chez les patients présentant des anomalies du bilan thyroïdien avant le début du traitement, des mesures appropriées doivent être envisagées.

Les patients asymptomatiques présentant des résultats anormaux aux tests de la fonction thyroïdienne peuvent être traités par Tecentriq. Le traitement par Tecentriq doit être interrompu en cas d'hypothyroïdie symptomatique et une thérapie de substitution par hormones thyroïdiennes doit être instaurée en cas de besoin. Une hypothyroïdie isolée peut éventuellement être traitée par une thérapie de substitution sans corticostéroïdes. En cas d'hyperthyroïdie symptomatique, le traitement par Tecentriq doit être interrompu et un traitement par un thyréostatique, par ex. le méthimazole ou le carbimazole, doit être instauré en cas de besoin. Le traitement par Tecentriq peut être repris dès que les symptômes ont pu être contrôlés et que la fonction thyroïdienne s'est améliorée.

En cas d'insuffisance surrénalienne symptomatique, le traitement par Tecentriq doit être interrompu et un traitement par 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone i.v. ou équivalent doit être instauré. Dès que les symptômes se sont améliorés, un traitement par 1 à 2 mg/kg/jour de prednisone orale ou équivalent doit alors suivre. En cas d'amélioration des symptômes à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines, de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour et pour autant que le patient soit stable sous thérapie de substitution (si nécessaire).

En cas d'hypophysite de grade 2 ou 3, le traitement par Tecentriq doit être interrompu. Un traitement par 1 à 2 mg/kg/jour de méthylprednisolone i.v. ou d'un équivalent doit être instauré, en cas de besoin, une hormonothérapie de substitution peut également s'avérer nécessaire. Une fois l'amélioration des symptômes obtenue, il convient de passer à un corticostéroïde par voie orale (1 à 2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent). En cas d'amélioration des symptômes à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration de l'événement à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines, de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour et pour autant que le patient soit stable sous thérapie de substitution (si nécessaire). En cas d'hypophysite de grade 4, le traitement par Tecentriq doit être définitivement arrêté.

En cas de diabète sucré de type 1, il convient d'instaurer une insulinothérapie. En cas d'hyperglycémie de grade ≥3 (glycémie à jeun > 250 mg/dl), il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq. Le traitement par Tecentriq peut être repris lorsque le contrôle du métabolisme est obtenu sous l'insulinothérapie substitutive.

Lors de l'étude portant sur le mélanome (CO39262), la fréquence de survenue d'hypothyroïdie et d'hyperthyroïdie a été plus élevée chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec le cobimétinib et le vémurafénib (voir «Effets indésirables»).

Méningoencéphalite d'origine immunologique

Des cas de méningoencéphalites ont été observés au cours d'études cliniques réalisées avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes cliniques et de symptômes de méningite ou d'encéphalite.

Le traitement par Tecentriq doit être arrêté définitivement en cas de méningite ou d'encéphalite de quelque grade que ce soit. Un traitement par 1 à 2 mg/kg de méthylprednisolone i.v. ou équivalent par jour doit être administré. Après amélioration de l'état du patient, il faut remplacer ce traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas d'amélioration des symptômes à un grade ≤1, les corticostéroïdes doivent être arrêtés progressivement sur une période de ≥1 mois.

Neuropathies d'origine immunologique

Un syndrome myasthénique/une myasthénie grave ou un syndrome de Guillain-Barré (pouvant menacer le pronostic vital) ont été rapportés chez les patients ayant reçu Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes d'une neuropathie motrice ou sensitive.

En cas de syndrome myasthénique/myasthénie grave ou de syndrome de Guillain-Barré de quelque grade que ce soit, il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq. L'instauration d'un traitement par des corticostéroïdes systémiques à une dose de 1-2 mg/kg de prednisone orale ou équivalent par jour doit être envisagée.

Pancréatite d'origine immunologique

Des cas de pancréatite, y compris d'augmentation des taux sériques d'amylase et de lipase, ont été observés au cours d'études cliniques réalisées avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et de symptômes évocateurs d'une pancréatite aiguë.

En cas d'augmentation des taux sériques d'amylase ou de lipase de grade ≥3 (> 2,0x LSN) ou de pancréatite de grade 2 ou 3, il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq et d'instaurer un traitement par 1 à 2 mg/kg de méthylprednisolone i.v. ou équivalent par jour. Dès que les symptômes s'améliorent, il faut passer à un traitement par 1 à 2 mg/kg de prednisone orale ou équivalent par jour. Le traitement par Tecentriq peut être repris en cas d'amélioration des taux sériques d'amylase et de lipase à un grade ≤1 en l'espace de 12 semaines et après la disparition des symptômes de la pancréatite, ainsi qu'en cas de réduction des doses de corticostéroïdes à ≤10 mg de prednisone orale ou équivalent par jour. En cas de pancréatite de grade 4 ou de réapparition d'une pancréatite de quelque grade que ce soit, il convient d'arrêter définitivement le traitement par Tecentriq.

Myocardite d'origine immunologique

Des cas de myocardite ont été observés au cours des essais cliniques avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et/ou de symptômes de myocardite. Tecentriq doit être interrompu en présence d'une myocardite de grade 2. En cas de myocardite de grade 3 ou 4, le traitement par Tecentriq doit être définitivement arrêté et on envisagera dans ce cas l'introduction d'une corticothérapie systémique.

Myosite d'origine immunologique

Au cours d'essais cliniques portant sur Tecentriq, des cas de myosite, dont certains d'issue fatale (incluant également une atteinte cardiaque), se sont produits (voir «Effets indésirables, études cliniques»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance à la recherche de signes et de symptômes d'une myosite. Si un patient développe des signes et des symptômes d'une myosite, une surveillance étroite doit être mise en place et le patient doit être adressé immédiatement à un service spécialisé à des fins d'évaluation et de traitement. En ce qui concerne les ajustements posologiques recommandés, se reporter à la section «Posologie/Mode d'emploi».

Néphrite d'origine immunologique

Des néphrites ont été observées au cours d'études cliniques réalisées avec Tecentriq (voir «Effets indésirables, Études cliniques»). Les patients doivent être surveillés à la recherche d'altérations de leur fonction rénale. Voir «Posologie et administration en ce qui concerne les ajustements posologiques recommandés».

Autres événements d'origine immunologique

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par Tecentriq (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère, tels que fièvre, éruption cutanée, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en vue d'un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de Tecentriq doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients sous traitement par Tecentriq.

Les réactions indésirables suivantes, d'origine immunologique et cliniquement significatives, se sont produites avec une incidence de < 1% chez 2619 patients traités par l'atézolizumab: épidermolyse toxique aiguë (syndrome de Lyell).

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET; y compris d'évolution fatale) ont été observés.

En cas de signes ou de symptômes de SSJ ou de NET, il convient d'interrompre le traitement par l'atézolizumab et d'adresser le patient à un spécialiste afin de réaliser une évaluation et un traitement adéquats. Si la NET est confirmée, le traitement par l'atézolizumab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les réactions indésirables suivantes, d'origine immunologique et cliniquement significatives, se sont produites avec une incidence de < 1% chez 3178 patients traités par Tecentriq: nécrolyse épidermique toxique (NET). En cas de signes ou de symptômes de NET, il convient d'interrompre le traitement par Tecentriq et d'adresser le patient à un spécialiste afin de réaliser une évaluation et un traitement adéquats. Si la NET est confirmée, le traitement par Tecentriq doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Précautions spécifiques à la maladie

Utilisation de l'atézolizumab en association avec le bévacizumab en cas de carcinome hépatocellulaire

Les patients traités par le bévacizumab présentent un risque hémorragique accru. Des cas d'hémorragies gastro-intestinales sévères, y compris des événements d'issue fatale, ont été rapportés chez des patients atteints de carcinome hépatocelllulaire (CHC) traités par l'atézolizumab en association avec le bévacizumab. Avant d'instaurer le traitement par l'association d'atézolizumab et de bévacizumab, il convient de rechercher la présence de varices œsophagiennes et éventuellement d'administrer un traitement conforme aux pratiques cliniques chez les patients atteints de CHC. Le bévacizumab doit être définitivement arrêté pendant le traitement combiné chez les patients présentant des hémorragies de grade 3 ou 4. Consulter l'information professionnelle du bévacizumab.

Groupes de patients particuliers

Patients exclus des études cliniques

Les patients présentant les affections ou les caractéristiques suivantes ont été exclus de la participation aux études cliniques:

• antécédents de pneumonite,
• métastases cérébrales actives,
• infection par le VIH, l'hépatite B ou l'hépatite C,
• patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude,
• patients ayant reçu un traitement immunostimulant systémique dans les 4 semaines ou un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude,
• antécédents de maladies auto-immunes,
• patients atteints de maladies cardiovasculaires importantes et patients présentant une altération de la fonction hématologique ou une insuffisance des organes cibles.

Les patients avec un score de performance ECOG ≥2 ont été exclus de la participation aux études cliniques en cas de NSCLC et de CU sous traitement de seconde intention.

Toxicité embryonnaire et fœtale

En raison de son mécanisme d'action, l'utilisation de Tecentriq peut avoir des effets délétères sur le fœtus. Les expérimentations menées chez l'animal ont montré que l'inhibition de la voie de signalisation PD-L1/PD-1 peut être associée à un risque accru de rejet immunologique du fœtus en développement et peut par conséquent entraîner la mort du fœtus.

Les femmes enceintes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Les femmes en âge de procréer doivent être informées de la nécessité d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant le traitement par Tecentriq et pendant les 5 mois suivant la dernière dose (voir «Grossesse» et «Données précliniques: Tératogénicité»).

Effets indésirables chez les patients transplantés

Chez les patients traités par des inhibiteurs du PD-1/PD-L1, un rejet de greffes d'organes solides a été observé dans le contexte post-commercialisation. Le traitement par Tecentriq est susceptible d'accroître le risque de rejet chez les receveurs de greffes d'organes solides. Chez ces patients, le bénéfice du traitement par l'atézolizumab doit être évalué par rapport au risque de rejet possible de l'organe.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude formelle d'interactions pharmacocinétiques n'a été réalisée avec l'atézolizumab. Étant donné que l'atézolizumab est éliminé de la circulation sanguine par dégradation catabolique, il ne faut s'attendre à aucune interaction médicamenteuse métabolique.

Interactions pharmacodynamiques

L'emploi de corticostéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant le début du traitement par l'atézolizumab doit être évité en raison d'une possible altération de l'activité pharmacodynamique et de l'efficacité de l'atézolizumab. Des corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent toutefois être administrés après l'instauration du traitement par l'atézolizumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

En raison de son mécanisme d'action, Tecentriq peut avoir des effets délétères sur le fœtus lorsqu'il est administré à une femme enceinte. Il n'existe pas d'études cliniques concernant l'emploi de Tecentriq chez la femme enceinte. Les expérimentations menées chez l'animal ont montré que l'inhibition de la voie de signalisation PD-L1/PD-1 peut être associée à un risque accru de rejet immunologique du fœtus en développement, suivi de la mort du fœtus. Tecentriq ne doit pas être administré pendant la grossesse ni aux femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode contraceptive efficace, sauf en cas de nécessité absolue. Si le médicament est utilisé pendant la grossesse ou si la patiente débute une grossesse pendant le traitement, il convient d'informer celle-ci du risque potentiel pour le fœtus.

Les patientes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces et prendre des mesures actives pour éviter une grossesse pendant le traitement par Tecentriq et pendant au moins les 5 mois suivant la dernière dose (voir «Mises en garde et précautions: Toxicité embryonnaire et fœtale» et «Données précliniques: Tératogénicité»).

Travail et accouchement

L'utilisation de Tecentriq pendant le travail et l'accouchement n'a pas été évaluée.

Allaitement

On ignore si Tecentriq est excrété dans le lait maternel humain. Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets de Tecentriq sur la production de lait ou sur sa présence dans le lait maternel. Comme de nombreux médicaments, dont des anticorps, sont excrétés dans le lait maternel, un risque pour le nouveau-né/l'enfant en bas âge ne peut pas être exclu. En raison des éventuels effets nocifs pour le nourrisson allaité, il est recommandé de ne pas allaiter pendant le traitement par Tecentriq et pendant au moins les 5 mois suivant la dernière dose.

Fertilité

Les expérimentations menées chez l'animal indiquent que Tecentriq peut avoir un effet sur le cycle menstruel des femmes en âge de procréer (voir «Données précliniques»). Les patientes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces et prendre des précautions actives pour éviter une grossesse pendant le traitement par Tecentriq et pendant au moins les 5 mois suivant la dernière dose.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Tecentriq a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Il convient de recommander aux patients ressentant de la fatigue de ne pas conduire de véhicule ni d'utiliser des machines jusqu'à la disparition des symptômes.

Effets indésirables

Études cliniques

L'évaluation de la sécurité de Tecentriq en monothérapie repose sur les données regroupées de 4208 patients atteints de différents types de tumeurs et sur des données complémentaires issues de l'exposition cumulée de > 13000 patients inclus dans l'ensemble des études cliniques (voir tableau 2). Les effets indésirables les plus fréquemment identifiés dans les études cliniques en rapport avec Tecentriq en monothérapie (> 10%) étaient fatigue (31,6%), diminution de l'appétit (23,0%), nausées (20,9%), pyrexie (19,0%), éruption cutanée (18,8%), diarrhée (18,6%), toux (18,2%), dyspnée (17,7%), anémie (15,6%), asthénie (13,9%), douleurs musculosquelettiques (13,9%), dorsalgies (13,5%), prurit (13,2%), infection des voies urinaires (13,2%), vomissements (13,1%), arthralgies (12,6%), anomalies des valeurs de laboratoire pour l'hépatite (10,6%) et céphalées (10,3%).

Le tableau 2 présente également sous une forme résumée les effets indésirables (EI) observés durant les études cliniques sous traitement combiné avec Tecentriq (n = 4601). Les effets indésirables les plus fréquents (≥10%) étaient les suivants: anémie (35,8%), neutropénie (34,3%), nausées (34,2%), fatigue (32,8%), éruption cutanée (29,9%), diarrhées (28,3%), thrombocytopénie (26,6%), alopécie (25,5%), constipation (25,1%), diminution de l'appétit (24,4%), neuropathie périphérique (22,2%), pyrexie (19,6%), vomissements (18,6%), asthénie (18,1%), arthralgies (18,0%), toux (17,7%), anomalies des valeurs de laboratoire pour l'hépatite (17,5%), dyspnée (15,5%), céphalées (14,4%), hypothyroïdie (14,0%), prurit (14,2%), hypertension (13,6%), infection pulmonaire (12,9%), dorsalgies (11,7%), œdèmes périphériques (10,8%), augmentation du taux d'ALAT (10,3%) et augmentation du taux d'ASAT (10,0%).

Traitement combiné avec Tecentriq lors de mélanome

Dans l'étude CO39262 (IMspire150), les patients qui recevaient Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib ont eu une fréquence plus élevée d'anomalies hépatiques de laboratoire (114/230, 49,6%), de pancréatite (89/230, 38,7%), d'hypothyroïdie (60/230, 26,1%), d'hyperthyroïdie (43/230, 18,7%), de pneumonie (29/230, 12,6%), de méningo-encéphalite (6/230, 2,6%), de diabète sucré (4/230, 1,7%), de myosite (3/230, 1,3%), de néphrite (3/230, 1,3%) et d'hypophysite (2/230, 0,9%).

Les effets indésirables graves les plus fréquents (≥2%) étaient les suivants: pyrexie (5,7%) et élévation de l'alanine aminotransférase (2,2%).

D'autres informations concernant les éventuels effets indésirables graves figurent à la rubrique «Description de certains effets indésirables».

Les catégories de fréquence utilisées sont les suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000, < 1/100), «rares» (≥1/10'000, < 1/1000) ou «très rares» (< 1/10'000).

Le tableau 2 résume tous les effets indésirables importants rapportés sous Tecentriq sur la base de données groupées issues de monothérapies et de traitements combinés lors de différents types de tumeurs.

Tableau 2: Résumé des effets indésirables rapportés chez les patients traités par Tecentriq dans le cadre d'études cliniques

^a Désigne un terme médical regroupant plusieurs expressions apparentées. La fréquence indiquée dans le tableau est déduite de l'utilisation de ces multiples expressions apparentées.

^b Rapportée dans des études ne faisant pas partie de l'ensemble des données regroupées. La fréquence repose sur l'exposition dans l'ensemble du programme.

^c Les décès ont été rapportés dans des études ne faisant pas partie de l'ensemble des données regroupées.

Données post-commercialisation

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: lymphohistiocytose hémophagocytaire.

Affections oculaires

Occasionnels: uvéite.

Description de certains effets indésirables

Les données ci-dessous contiennent des indications relatives aux réactions indésirables substantielles survenues sous Tecentriq en monothérapie. Les détails concernant les principales réactions indésirables de Tecentriq utilisé en traitement combiné sont mentionnés lorsque des différences cliniques pertinentes ont été constatées par rapport à Tecentriq en monothérapie. Pour la conduite à tenir lors des événements suivants, voir «Mises en garde et précautions, Généralités»:

Infections

Lors des études cliniques menées chez 4208 patients atteints de différents types de cancers, qui ont reçu Tecentriq, 42,1% des patients ont développé des infections, notamment des infections de grade 3 (9,1%), de grade 4 (1,9%) et de grade 5 (1,0%). Les infections de grade 3 ou supérieur les plus fréquentes étaient les infections urinaires et les pneumonies, survenues chez respectivement 3,0 et 3,1% des patients.

Dans l'étude sur le mélanome (CO39262), les infections étaient plus fréquentes chez les patients recevant Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib. Des infections sont survenues chez 60,4% (139/230) des patients, dont des infections de grade 3-4 chez 8,7% (20/230) et des infections de grade 5 chez 1,7% (4/230) des patients. L'infection urinaire était l'infection la plus fréquente et elle est survenue chez 7,8% (18/230) des patients.

Pneumonite d'origine immunologique

Une pneumonite est survenue chez 2,9% (122/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Cet événement a eu une issue fatale chez deux des 122 patients. Le délai médian d'apparition a été de 4,0 mois (intervalle: de 0,1 à 24,8 mois). La durée médiane a été de 1,6 mois (intervalle: de 0,6 à 21,7+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 22 patients (0,5%), la pneumonite a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq. Une pneumonite ayant nécessité l'utilisation de corticostéroïdes est survenue chez 1,6% (68/4208) des patients traités par Tecentriq.

Dans l'étude sur le mélanome (CO39262), les pneumonies d'origine immunologique étaient plus fréquentes chez les patients recevant Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib. Une pneumonie d'origine immunologique est survenue chez 12,6% (29/230) des patients et était de grade 3 à 4 chez 1,3% (3/230) des patients.

Hépatite d'origine immunologique

Une hépatite est survenue chez 1,7% (73/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Cet événement a eu une issue fatale chez trois des 73 patients. Le délai médian d'apparition a été de 1,4 mois (intervalle: de 0,2 à 18,8 mois). La durée médiane a été de 2,1 mois (intervalle: de 0 à 22,0+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Une hépatite a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq chez 11 patients (0,3%). Une hépatite a nécessité l'administration de corticostéroïdes chez 0,5% (22/4208) des patients traités par Tecentriq.

Dans l'étude sur le mélanome (CO39262), les hépatites d'origine immunologique étaient plus fréquentes chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib. Une hépatite d'origine immunologique est survenue chez 53,0% (122/230) des patients et était de grade 3-4 chez 22,2% (51/230) des patients et de grade 5 chez 0,9% (2/230) des patients. La plupart des événements en lien avec une hépatite d'origine immunologique signalée chez les patients traités par Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib étaient des valeurs de laboratoire anormales (114 des 122 patients [93,4%]).

Colite d'origine immunologique

Une colite est survenue chez 1,1% (48/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 4,4 mois (intervalle: de 0,5 à 17,2 mois). La durée médiane a été de 1,2 mois (intervalle: de 0,1 à 19,1+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 15 patients (0,4%), la colite a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq. Chez 0,5% (22/4208) des patients sous traitement par Tecentriq, la survenue d'une colite a nécessité l'utilisation de corticostéroïdes.

Dans l'étude sur le mélanome (CO39262), les diarrhées et les colites étaient plus fréquentes chez les patients ayant reçu Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib. Des diarrhées ou une colite sont survenues chez 50,4% (116/230) des patients et étaient de grade 3-4 chez 3,0% (7/230) des patients.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Affections de la thyroïde

Une hypothyroïdie est survenue chez 6,6% (278/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 4,2 mois (intervalle: de 0 à 31,3 mois).

Une hyperthyroïdie est survenue chez 1,8% (77/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 2,1 mois (intervalle: de 0,6 à 15,7 mois). La durée médiane a été de 2,3 mois (intervalle: de 0+ à 23,3+ mois; le signe + signale une valeur censurée).

Une hyperthyroïdie est survenue chez 4,9% (23/473) des patients ayant reçu Tecentriq en association avec du carboplatine et du nab-paclitaxel. Un patient (0,2%) a arrêté le traitement à cause d'une hyperthyroïdie.

Dans l'étude sur le mélanome (CO39262), l'hypothyroïdie et l'hyperthyroïdie étaient plus fréquentes chez les patients recevant Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib. Une hypothyroïdie est survenue chez 26,1% (60/230) des patients; aucune n'était de grade 3-4. Une hyperthyroïdie est survenue chez 18,7% (43/230) des patients et était de grade 3-4 chez 0,9% (2/230) des patients.

Insuffisance surrénalienne

Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 0,4% (16/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 6,0 mois (intervalle: de 0,1 à 19,0 mois). La durée médiane a été de 16,8 mois (intervalle: de 0 à 20,9+ mois; le signe + signale une valeur censurée). L'insuffisance surrénalienne a entraîné l'interruption du traitement chez 2 patients (< 0,1%). Chez 0,3% (13/4208) des patients sous traitement par Tecentriq, la survenue d'une insuffisance surrénalienne a nécessité l'utilisation de corticostéroïdes.

Une insuffisance surrénalienne est survenue chez 1,5% (7/473) des patients ayant reçu Tecentriq en association avec du carboplatine et du nab-paclitaxel. Une insuffisance surrénalienne nécessitant l'utilisation de corticoïdes est survenue chez 0,8% (4/473) des patients ayant reçu Tecentriq en association avec du carboplatine et du nab-paclitaxel.

Hypophysite

Une hypophysite est survenue chez < 0,1% (4/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 4,9 mois chez ce patient (intervalle: de 0,8 à 13,7 mois). La durée médiane a été de 13,4 mois (intervalle: de 1,4 à 21,8+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Trois patients (< 0,1%) ont nécessité l'utilisation de corticostéroïdes et le traitement a été interrompu chez un patient. Dans une étude en cours, une hypophysite est survenue chez 0,8% (3/393) des patients ayant reçu Tecentriq en association à Avastin, au paclitaxel et au carboplatine. Le délai médian d'apparition a été de 7,7 mois (intervalle: de 5,0 à 8,8 mois). Les trois patients ont nécessité un traitement par des corticostéroïdes.

Diabète sucré

Un diabète sucré est survenu chez 0,3% (13/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 4,8 mois (intervalle: de 0,1 à 9,9 mois). La durée médiane a été de 0,7 mois (intervalle: de 0,1 à 15,2+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 3 patients (< 0,1%), le diabète sucré a entraîné une interruption du traitement par Tecentriq et trois patients ont nécessité un traitement par des corticostéroïdes.

Un diabète sucré est survenu chez 2,0% (10/493) des patients atteints de CHC ayant reçu Tecentriq en association avec le bévacizumab. Le délai médian d'apparition a été de 4,4 mois (intervalle: de 1,2 à 8,3 mois). Aucun des cas de diabète sucré n'a nécessité l'arrêt de Tecentriq.

Méningoencéphalite d'origine immunologique

Une méningoencéphalite est survenue chez 0,4% (16/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai d'apparition a été de 0,5 mois (intervalle: de 0 à 12,5 mois). La durée médiane a été de 0,7 mois (intervalle: de 0,1 à 14,5+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Une méningoencéphalite ayant nécessité le recours à des corticostéroïdes est survenue chez 0,2% (8/4208) des patients sous traitement par Tecentriq et a entraîné l'interruption du traitement chez cinq (0,1%) patients.

Neuropathies d'origine immunologique

Des neuropathies, parmi lesquelles un syndrome de Guillain-Barré et une polyneuropathie démyélinisante, sont survenues chez < 0,1% (5/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition de cet événement a été de 7,0 mois (intervalle: de 0,6 à 8,1 mois). La durée médiane a été de 8,0 mois (intervalle: de 0,6 à 8,3+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Un syndrome de Guillain-Barré a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 1 patient (< 0,1%). Chez < 0,1% (2/4208) des patients, un syndrome de Guillain-Barré a nécessité le recours à des corticostéroïdes.

Pancréatite d'origine immunologique

Une pancréatite, y compris une augmentation des taux sériques d'amylase et de lipase, est survenue chez 0,8% (33/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 4,5 mois (intervalle: de 0 à 16,9 mois). La durée médiane a été de 0,8 mois (intervalle: de 0 à 22,4+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Chez 3 patients (< 0,1%), la pancréatite a entraîné l'interruption du traitement par Tecentriq. Chez < 0,1% (4/4208) des patients ayant reçu Tecentriq, une pancréatite a nécessité le recours à des corticostéroïdes.

Myosite d'origine immunologique

Une myosite est survenue chez 0,4% (17/4208) des patients qui avaient reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 3,7 mois (intervalle: de 0,4 à 11,0 mois). La durée médiane a été de 5,1 mois (intervalle: de 0,1 à 22,6+ mois; le signe + signale une valeur censurée). La myosite a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 1 patient (< 0,1%). Chez 0,2% (8/4208) des patients sous traitement par Tecentriq, la myosite a nécessité l'administration de corticostéroïdes.

Néphrite d'origine immunologique

Une néphrite est survenue chez 0,3% (11/4208) des patients ayant reçu Tecentriq en monothérapie. Le délai médian d'apparition a été de 5,1 mois (intervalle: de 0,1 mois à 20,4 mois). La durée médiane a été de 2,8 mois (intervalle: de 0,5 à 9,5+ mois; le signe + signale une valeur censurée). Une néphrite a entraîné l'interruption de Tecentriq chez 5 patients (0,1%). Quatre patients ont dû suivre un traitement par des corticostéroïdes.

Immunogénicité

Comme toutes les protéines thérapeutiques, Tecentriq peut également potentiellement provoquer une réponse immunitaire. Dans plusieurs études de phase III, 13,1 à 38,5% des patients ont présenté des anticorps dirigés contre le médicament (ADA: anti-drug antibodies) en lien avec le traitement. La présence d'ADA ne semble pas avoir d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique et la sécurité. Bien qu'une certaine variabilité ait été observée entre les différentes études, la présence d'ADA ne semble globalement pas avoir d'effet cliniquement significatif sur l'efficacité.

Dans l'étude IMvigor211, des réactions dermatologiques (principalement une éruption cutanée de grade 1) se sont produites plus fréquemment chez les patients présentant un statut d'ADA + (23,9% contre 12,3%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC32

Mécanisme d'action

La liaison du PD-L1 aux récepteurs PD-1 et B7.1 sur les cellules T provoque une suppression de l'activité cytotoxique des lymphocytes T par inhibition de la prolifération et de la production de cytokines par les lymphocytes T. Le PD-L1 peut être exprimé sur les cellules tumorales (TC) ainsi que les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (IC) et contribuer à inhiber la réponse immunitaire antitumorale dans le microenvironnement.

L'atézolizumab est un anticorps monoclonal humanisé de type immunoglobuline G1 (IgG1) à fragment Fc modifié, qui se lie directement à PD-L1 et provoque un blocage des interactions avec les récepteurs PD-1 et B7.1. Cela permet de lever l'inhibition de la réponse immunitaire médiée par la voie de signalisation PD-L1/PD-1 et entraîne une réactivation de la réponse immunitaire antitumorale. L'atézolizumab ne modifie pas l'interaction PD-L2/PD-1. Dans des modèles tumoraux syngéniques murins, le blocage de l'activité du PD-L1 a entraîné une diminution de la croissance tumorale.

La double inhibition des voies de signalisation PD-1/PD-L1 et MAPK ainsi que BRAF et MEK entrave la croissance tumorale dans les modèles de cancer chez les souris et améliore l'immunogénicité des tumeurs en augmentant la présentation de l'antigène ainsi que l'activation et l'infiltration des cellules T par rapport à la thérapie ciblée seule.

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Cancer du poumon non à petites cellules

1L en cas de NSCLC non épidermoïde

IMpower150

Une étude clinique de phase III, randomisée, en ouvert, GO29436 (IMpower150), a été menée afin d'évaluer l'efficacité́ et la sécurité́ de Tecentriq en association au paclitaxel et au carboplatine, avec ou sans Avastin, chez des patients atteints d'un NSCLC non épidermoïde métastatique sans chimiothérapie préalable. Au total, 1202 patients ont été inclus dans l'étude et randomisés selon un rapport 1:1:1 pour recevoir l'un des régimes thérapeutiques décrits ci-dessous. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, la présence de métastases hépatiques et le statut d'expression de PD-L1 sur les cellules tumorales (TC) et les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (IC).

Les patients ont été randomisés dans un des trois groupes de traitement suivants:

• Groupe A: Tecentriq 1200 mg, paclitaxel 175 mg/m² ou 200 mg/m² et carboplatine AUC 6 mg/ml/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 ou 6 cycles au maximum.
• Groupe B: Tecentriq 1200 mg, Avastin 15 mg/kg, paclitaxel 175 mg/m² ou 200 mg/m² et carboplatine AUC 6 mg/ml/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 ou 6 cycles au maximum.
• Groupe C: Avastin 15 mg/kg, paclitaxel 175 mg/m² ou 200 mg/m² et carboplatine AUC 6 mg/ml/min le jour 1 de chaque cycle de 21 jours pendant 4 ou 6 cycles au maximum.

Le carboplatine et le paclitaxel ont été administrés jusqu'à la fin des 4 ou 6 cycles ou jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable, selon l'événement survenant le premier. Compte tenu d'un degré globalement plus élevé de toxicités hématologiques chez les patients originaires de pays asiatiques par rapport aux patients issus de pays non-asiatiques, les patients d'ethnie asiatique ont reçu une dose initiale de 175 mg/m² de paclitaxel.

Les patients sans progression de la maladie à l'issue de la chimiothérapie à base de platine ou après son interruption ont reçu:

• Groupe A: Tecentriq 1200 mg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à la perte du bénéfice clinique selon l'évaluation du médecin investigateur.
• Groupe B: Tecentriq 1200 mg et Avastin 15 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. L'administration de Tecentriq s'est poursuivie jusqu'à la perte du bénéfice clinique selon l'évaluation du médecin investigateur, et l'administration d'Avastin a été maintenue jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.
• Groupe C: Avastin 15 mg/kg par voie intraveineuse le jour 1 de chaque cycle de 21 jours jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Les patients ont été exclus de la participation à l'étude s'ils souffraient d'une maladie auto-immune, s'ils avaient reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la randomisation, s'ils avaient reçu un traitement immunostimulant systémique dans les 4 semaines ou un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant la randomisation, s'ils présentaient des métastases du SNC actives ou non traitées, une infiltration tumorale évidente des grands vaisseaux thoraciques ou une cavitation manifeste des lésions pulmonaires à l'imagerie. Des évaluations tumorales ont été́ réalisées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines suivant le jour 1 du cycle 1, puis toutes les 9 semaines par la suite.

Les échantillons tumoraux ont été analysés à la recherche de l'expression de PD-L1 sur les cellules tumorales (TC) et les cellules immunitaires infiltrant les tumeurs (IC), et les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d'expression de PD-L1 pour les analyses décrites ci-après.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement de la population étudiée (ITT) étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Dans la présente étude, l'âge médian s'élevait à 63 ans (fourchette: de 31 à 90) et 60% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des sujets étaient de type caucasien (82%). Près de 10% des patients présentaient des mutations de l'EGFR connues, 4% présentaient des translocations de l'ALK connues, 14% avaient des métastases hépatiques à l'inclusion dans l'étude et la plupart des patients étaient fumeurs ou anciens fumeurs (80%). Au total, 95% des patients étaient atteints d'un NSCLC non épidermoïde avec une histologie d'adénocarcinome. L'indice de performance ECOG à l'inclusion était de 0 (43%) ou 1 (57%).

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement de patients dont le statut d'expression de PD-L1 était de ≥1% sur les TC ou de ≥1% sur les IC (ci-après dénommé «expression de PD-L1 ≥1%»), sans mutations de l'EGFR ni translocations de l'ALK, étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. 51% des tumeurs des patients présentaient une expression de PD-L1 ≥1% et 49% une expression de PD-L1< 1% sur les TC et < 1% sur les IC.

La population en ITT-WT est définie comme l'ensemble des patients randomisés à l'exception de ceux présentant des aberrations génomiques tumorales de l'EGFR et de l'ALK.

La durée de suivi médiane était de 39,3 mois au moment de l'analyse finale de l'OS pour Tecentriq + carboplatine + paclitaxel (CP), comparé à Avastin + CP. Pour la population en ITT-WT regroupant des patients dont les tumeurs présentaient une expression de PD-L1 ≥1%, un allongement de l'OS a été constaté dans le groupe Tecentriq + CP, comparé au groupe Avastin + CP (HR non stratifié: 0,71; [IC à 95%: 0,55, 0,91] pas testé formellement en raison du concept statistique); l'OS médiane s'est élevée à 24,4 mois (8,4 mois de plus que dans le groupe Avastin + CP, qui a révélé une OS de 16,0 mois). Ceci correspond à une réduction du risque relatif de mortalité de 29% associée à Tecentriq + CP, par rapport à Avastin + CP, dans cette population. L'analyse par landmark révèle que, dans la population en ITT-WT (expression de PD-L1 ≥1%), les taux de survie après un an étaient de 70,6% dans le groupe Tecentriq + CP, contre 55,9% dans le groupe Avastin + CP, et de 51,5% et 36,9% respectivement après deux ans.

Au moment de l'analyse finale de la PFS, le hazard ratio de la PFS non stratifié s'élevait à 0,74 [IC à 95%: 0,58, 0,94] chez les patients sous Tecentriq + CP, comparé à Avastin + CP (population en ITT-WT avec une expression de PD-L1 ≥1%).

IMpower130

Un essai clinique de phase III, randomisé, en ouvert, GO29537 (IMpower130), a été́ mené́ afin d'évaluer l'efficacité́ et la sécurité́ de Tecentriq en association au nab-paclitaxel et au carboplatine, chez des patients naïfs de chimiothérapie atteints d'un NSCLC non épidermoïde métastatique. Les patients, y compris ceux avec aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK,ont été́ inclus et randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir l'un des traitements décrits dans le tableau 3. La randomisation a été́ stratifiée selon le sexe, la présence de métastases hépatiques et le statut d'expression de PD-L1 sur les TC et les IC. Les patients recevant le traitement B ont pu changer de traitement et recevoir le Tecentriq en monothérapie après progression de la maladie.

Tableau 3: Traitement intraveineux dans IMpower130

^a LeTecentriq est administré jusqu'à̀ perte du bénéfice clinique évaluée par le médecin investigateur.
^b Le nab-paclitaxel est administré les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle.
^c Le nab-paclitaxel et le carboplatine sont administrés jusqu'à la fin de 4-6 cycles ou progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable, selon l'événement survenant en premier.

Les patients ont été́ exclus s'ils présentaient un antécédent de maladie auto-immune, s'ils avaient reçu un vaccin vivant atténué́ dans les 28 jours précédant la randomisation, s'ils avaient reçu un traitement immunostimulant systémique dans les 4 semaines ou un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant la randomisation, s'ils présentaient des métastases cérébrales actives ou non traitées. Des évaluations tumorales ont été́ réalisées toutes les 6 semaines pendant les 48 premières semaines suivant le Jour 1 du cycle 1, puis toutes les 9 semaines par la suite.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion de la population étudiée (n = 723) étaient bien équilibrées entre les bras de traitement. L'âge médian s'élevait à 64 ans (entendue de 18 à 86 ans). La majorité́ des patients était de sexe masculin (57%) et de type caucasien (90%). 14,8% des patients avaient des métastases hépatiques à l'inclusion et la plupart des patients étaient fumeurs ou anciens fumeurs (88%). La majorité́ des patients présentaient un indice de performance ECOG de 1 (58,7%).

L'analyse principale a été́ réalisée chez tous les patients, en excluant ceux avec aberrations génomiques tumorales du gène EGFR ou ALK (n = 685), définie comme la population ITT-WT. Les deux critères d'évaluation principaux étaient l'OS et la PFS évaluée par le médecin investigateur. Les principaux résultats de cette étude lors d'un suivi médian de 18,6 mois de la durée de vie restante sont résumés ci-dessous.

Le traitement par atezo + carboplatine + nab-paclitaxel (atezo + CnP) été associé à un allongement statistiquement significatif de l'OS par rapport au carboplatine et nab-paclitaxel (CnP). Pour les patients de la population en ITT-WT, l'OS médiane était 4,7 mois plus longue dans le bras de traitement sous atezo + CnP, où elle était de 18,6 mois (IC à 95%: 15,8; 21,2) dans le bras de traitement sous atezo + CnP contre 13,9 mois (IC à 95%: 12,0; 18,7) dans le bras de traitement sous CnP (valeur de p stratifiée = 0,030). Le hazard ratio (HR) stratifié était de 0,79 (IC à 95%: 0,64; 0,98); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 21% sous atezo + CnP par rapport au CnP.

Par rapport au CnP, le traitement par atezo + CnP était associé à une amélioration statistiquement significative de la PFS évaluée par le médecin investigateur (selon RECIST v1.1). Pour les patients de la population en ITT-WT, la PFS médiane était numériquement plus longue dans le bras de traitement sous atezo + CnP: 7,0 mois (IC à 95%: 6,3; 7,3) dans le bras de traitement atezo + CnP contre 5,5 mois (IC à 95%: 4,4; 5,9) dans le bras sous CnP (valeur de p stratifiée < 0,0001). Le HR stratifié était de 0,64 (IC à 95%: 0,54; 0,76).

La proportion de patients de la population ITT-WT avec un taux de réponse objective évalué et confirmé par un médecin investigateur selon RECIST v1.1 était supérieur de 17,6% dans le bras de traitement sous atezo + CnP par rapport au bras sous CnP (49,3% vs 31,7%).

Dans tous les sous-groupes PD-L1, indépendamment de l'expression, un bénéfice concernant l'OS et la PFS a été obtenu hormis les patients avec des métastases hépatiques. Ainsi que les résultats d'une analyse en sous-groupes d'un nombre limité de patients (n = 101) avec des métastases hépatiques l'ont montré, l'atézolizumab, le nab-paclitaxel et le carboplatine ne semblent pas entraîner d'améliorations de l'effet thérapeutique dans ce collectif partiel par rapport au nab-paclitaxel et au carboplatine (HR: 0,96; IC à 95%: 0,61; 1,51 pour la PFS et HR: 1,21; IC à 95%: 0,73; 2,00 pour l'OS).

NSCLC prétraité par chimiothérapie

OAK

GO28915 (OAK), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport au docétaxel chez des patients atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique, dont la maladie a progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Au total, 1225 patients ont été inclus dans cette étude, parmi lesquels les 850 premiers patients randomisés ont été inclus dans l'analyse primaire de l'efficacité; l'analyse secondaire de l'efficacité a reposé sur 1225 patients. Les patients éligibles ont été stratifiés selon le statut d'expression du PD-L1 des IC infiltrant les tumeurs, le nombre de protocoles de chimiothérapie antérieurs et le type histologique. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq soit le docétaxel. Les patients présentant des antécédents connus de maladie auto-immune ou des métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, ainsi que les patients ayant utilisé des vaccins vivants atténués dans les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude ou des principes actifs immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant l'inclusion dans l'étude ont été exclus de l'étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines durant les 36 premières semaines, puis toutes les 9 semaines. Une évaluation prospective de l’expression du PD‑L1 sur les TC et les IC a été réalisée dans des échantillons de tissus tumoraux; les résultats ont été utilisés pour définir les sous-groupes d’expression du PD-L1 dans les analyses décrites ci-dessous.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie au début du traitement des 850 premiers patients randomisés inclus dans l'analyse primaire de l'efficacité étaient bien équilibrées dans les deux bras thérapeutiques. L'âge médian était de 64 ans (intervalle: de 33 à 85); 61% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des patients étaient des Blancs (70%). Presque les trois quarts des patients (74%) présentaient un carcinome d'histologie non épidermoïde, 10% présentaient une mutation de l'EGFR connue, 0,2% avait une translocation de l'ALK connue, 10% avaient des métastases dans le SNC au début du traitement et la plupart des patients étaient des fumeurs ou d'anciens fumeurs (82%). Le score de performance ECOG au début du traitement était de 0 (37%) ou de 1 (63%). 75% des patients n'avaient reçu auparavant qu'un seul protocole thérapeutique à base de platine. Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie observées dans le cadre de l'analyse secondaire de l'efficacité sont en accord avec les observations réalisées lors de l'analyse primaire de l'efficacité.

Tecentriq a été administré en perfusion i.v. à la dose fixe de 1200 mg toutes les 3 semaines. Des réductions de la dose n'étaient pas autorisées. Les patients ont été traités jusqu'à la perte du bénéfice clinique selon l'évaluation du médecin investigateur. Le docétaxel a été administré en perfusion i.v. à la dose de 75 mg/m² au jour 1 de chaque cycle de 21 jours, jusqu'à la progression de la maladie. Rapporté à l'ensemble des patients traités, la durée médiane de traitement a été de 2,1 mois dans le bras sous le docétaxel et de 3,4 mois dans le bras sous Tecentriq lors de l'analyse primaire de l'efficacité.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS). Les principaux résultats de cette étude, qui ont été rapportés dans le cadre de l'analyse primaire de l'efficacité effectuée chez les 850 premiers patients randomisés avec un suivi médian de la survie de 21 mois, sont résumés ci-dessous (date limite de collecte des données: 07.07.2016). Le traitement par Tecentriq a été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l'OS médiane a été de 4,2 mois supérieure chez les 850 premiers patients randomisés de la population en ITT (intention to treat): elle était de 9,6 mois (IC à 95%: 8,6; 11,2) dans le bras sous le docétaxel contre 13,8 mois (IC à 95%: 11,8; 15,7) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0003). Le hazard ratio (HR) a été de 0,73 (IC à 95%: 0,62; 0,87); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 27% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée). Les courbes de Kaplan-Meier ont montré à partir de 3 mois env. une séparation claire en faveur du bras sous Tecentriq, laquelle s'est maintenue par la suite. De la même façon, dans le sous-groupe de patients avec une expression du PD-L1 ≥1% sur les TC ou les IC, le traitement par Tecentriq a également été associé à un allongement cliniquement et statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. Dans le bras sous Tecentriq, l'OS médiane des patients a été de 5,4 mois supérieure: elle était de 10,3 mois (IC à 95%: 8,8; 12,0) dans le bras sous le docétaxel contre 15,7 mois (IC à 95%: 12,6; 18,0) dans le bras sous Tecentriq (valeur de p stratifiée = 0,0102). L'HR a été de 0,74 (IC à 95%: 0,58; 0,93); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 26% sous Tecentriq par rapport au groupe sous le docétaxel (analyse stratifiée).

L'OS dans les sous-groupes de patients avec une expression du PD-L1 ≥50% sur les TC ou ≥10% sur les IC, une expression du PD-L1 ≥5% sur les TC ou les IC, ou encore une expression du PD-L1< 1% sur les TC et les IC a montré que la durée médiane de l'OS était plus longue dans tous les sous-groupes d'expression du PD-L1 évalués. Les valeurs ont été les suivantes: expression du PD-L1 ≥50% sur les TC ou ≥10% sur les IC: OS médiane de 20,5 mois (IC à 95%: 17,5; NA) dans le bras sous Tecentriq contre 8,9 mois (IC à 95%: 5,6; 11,6) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,41, IC à 95%: 0,27; 0,64); expression du PD-L1 ≥5% sur les TC ou les IC: OS médiane de 16,3 mois (IC à 95%: 13,3; 20,1) dans le bras sous Tecentriq contre 10,8 mois (IC à 95%: 8,8; 12,7) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,67, IC à 95%: 0,49; 0,90); expression du PD-L1< 1% sur les TC et les IC: OS médiane de 12,6 mois (IC à 95%: 9,6; 15,2) dans le bras sous Tecentriq contre 8,9 mois (IC à 95%: 7,7; 11,5) dans le bras sous le docétaxel (HR=0,75, IC à 95%: 0,59; 0,96).

Dans l'ensemble, les résultats concernant la survie globale observés dans le cadre de l'analyse primaire de l'efficacité (850 patients) dans le groupe en ITT et dans les sous-groupes d'expression du PD-L1 ont montré sous Tecentriq un bénéfice en termes d'OS dans tous les sous-groupes, y compris dans celui avec une expression du PD-L1< 1% sur les TC et les IC.

La proportion des patients en ITT présentant une réponse confirmée évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST V1.1 était comparable dans les deux bras: 13,4% (IC à 95%: 10,32; 17,02) dans le bras sous le docétaxel et 13,6% (IC à 95%: 10,53; 17,28) dans le bras sous Tecentriq. Le traitement par Tecentriq a été associé à l'obtention d'une réponse durable. Chez les répondeurs, la DOR médiane a été significativement plus longue (16,3 mois) dans le bras sous Tecentriq que dans le bras sous le docétaxel (6,2 mois). Dans le groupe en ITT, la survie sans progression (PFS) médiane a été de 2,8 mois (IC à 95%: 2,6; 3,0) dans le bras sous Tecentriq et de 4,0 mois (IC à 95%: 3,3; 4,2) dans le bras sous le docétaxel pour un HR de 0,95 (IC à 95% 0,82; 1,10).

Une amélioration de l'OS sous Tecentriq par rapport au docétaxel a été observée non seulement chez les patients atteints d'un NSCLC non épidermoïde) (HR de 0,73; IC à 95%: 0,60-0,89; OS médiane de 15,6 mois sous Tecentriq contre 11,2 mois sous le docétaxel), mais également chez les patients atteints d'un NSCLC épidermoïde (HR de 0,73; IC à 95%: 0,54-0,98; OS médiane de 8,9 mois sous Tecentriq contre 7,7 mois sous le docétaxel).

Dans le cadre de l'analyse secondaire de l'efficacité (date limite de collecte des données: 23 janvier 2017) avec une durée médiane de suivi de 26 mois, le traitement par Tecentriq était toujours associé à un allongement statistiquement significatif de l'OS par rapport au docétaxel. L'OS médiane de l'ensemble des 1125 patients randomisés a été supérieure de 3,5 mois dans le bras sous Tecentriq: 13,3 mois (IC à 95%: 11,3; 14,9) dans le bras sous Tecentriq et 9,8 mois (IC à 95%: 8,8; 11,3) dans le bras sous le docétaxel. Le HR stratifié a été de 0,80 (IC à 95%: 0,70; 0,92).

POPLAR

GO28753 (POPLAR), une étude de phase II multicentrique, internationale, randomisée, ouverte et contrôlée, a été réalisée chez des patients atteints de NSCLC localement avancé ou métastatique avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie incluant du platine. La variable d'efficacité principale était la survie globale. Au total, 287 patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir soit Tecentriq soit le docétaxel. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'expression du PD-L1, du nombre de protocoles de chimiothérapie antérieurs et du type histologique. Une analyse actualisée comprenant au total 200 décès recensés et un suivi médian de la survie de 22 mois a montré une OS médiane de 12,6 mois chez les patients traités par Tecentriq contre 9,7 mois chez les patients traités par le docétaxel (HR de 0,69; IC à 95%: 0,52-0,92). L'ORR a été de 15,3% sous Tecentriq contre 14,7% sous le docétaxel; la DOR médiane a été de 18,6 mois sous Tecentriq contre 7,2 mois sous le docétaxel.

Traitement de première intention du cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (1L ES – SCLC)

IMpower133

L'étude de phase I/III GO30081 (IMpower133) contrôlée contre placebo, multicentrique, en double aveugle et randomisée a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq en association au carboplatine et à l'étoposide chez des patients atteints de cancer du poumon à petites cellules de stade avancé (ES-SCLC) sans chimiothérapie préalable et ayant un score de performance ECOG de 0 ou 1. Un total de 403 patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir l'un des schémas thérapeutiques suivants: bras A: Tecentriq 1200 mg + carboplatine AUC 5 + étoposide 100 mg/m² par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines pendant quatre cycles d'induction, suivi d'un traitement d'entretien par Tecentriq 1200 mg toutes les 3 semaines; ou bras B: placebo + carboplatine AUC 5 + étoposide 100 mg/m² par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines pendant quatre cycles d'induction, suivis d'un traitement d'entretien par le placebo toutes les 3 semaines. Tecentriq et le carboplatine ont été administrés au jour 1 et l'étoposide aux jours 1, 2 et 3 de chaque cycle d'induction. Le carboplatine et l'étoposide ont été administrés jusqu'à la fin des quatre cycles ou jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable, selon ce qui survenait en premier. Tecentriq a été administré jusqu'à ce que, de l'avis du médecin investigateur, il n'y ait plus de bénéfice clinique. La randomisation a été stratifiée selon le sexe, le score de performance ECOG (0 ou 1) et la présence de métastases cérébrales.

Les patients présentant des métastases actives ou non traitées dans le SNC, des antécédents de maladie auto-immune, ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant la randomisation ou ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans la semaine précédant la randomisation ont été exclus de l'étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 6 semaines durant les 48 premières semaines suivant le cycle 1 au jour 1, puis toutes les 9 semaines. Chez les patients qui ont poursuivi le traitement après la progression de la maladie, une évaluation de la tumeur a été réalisée toutes les 6 semaines jusqu'à l'arrêt du traitement.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie dans la population de l'analyse primaire étaient bien équilibrées entre les bras thérapeutiques. Au total, 403 patients ont été randomisés dans l'étude: 201 patients dans le bras A recevant Tecentriq, le carboplatine et l'étoposide, et 202 patients dans le bras B recevant le placebo, le carboplatine et l'étoposide. L'âge médian était de 64 ans (intervalle: de 26 à 90 ans). La majorité des patients (65%) étaient des hommes et de race blanche (80%), 9% présentaient des métastases cérébrales et la plupart des patients (97%) étaient des fumeurs ou d'anciens fumeurs. La valeur initiale (ligne de base) du score de performance ECOG était de 0 (35%) ou de 1 (65%).

Les deux critères d'évaluation principaux étaient la survie globale (OS: overall survival) et la survie sans progression (PFS: progression-free survival) évaluée par le médecin investigateur. Les principaux résultats de cette étude lors d'un suivi médian de 13,9 mois de la durée de vie restante sont résumés ci-dessous.

Le traitement par Tecentriq + carboplatine et étoposide (CE) a été associé à un allongement statistiquement significatif de l'OS par rapport au placebo + CE. Pour les patients de la population en ITT (intention de traiter), l'OS médiane était 2 mois plus longue dans le bras de traitement sous Tecentriq + CE, où elle était de 12,3 mois (IC à 95%: 10,8; 15,9), contre 10,3 mois (IC à 95%: 9,3; 11,3) dans le bras de traitement sous placebo + CE (valeur de p stratifiée = 0,0069). Le hazard ratio (HR) stratifié était de 0,70 (IC à 95%: 0,54; 0,91); cela correspond à une réduction relative du risque de mortalité de 30% sous Tecentriq + CE par rapport au placebo + CE. Après 12 mois, le bras de traitement sous Tecentriq + CE comptait encore 51,7% patients en vie, contre 38,2% dans le bras de traitement sous placebo + CE. Chez les patients de moins de 65 ans, la valeur médiane de l'OS dans le bras sous Tecentriq + CE était de 12,1 mois, contre 11,5 mois dans le groupe sous placebo + CE (HR non stratifié: 0,92, IC à 95%: 0,64; 1,32). Chez les patients âgés de 65 ans et plus, la valeur médiane de l'OS dans le bras sous Tecentriq + CE était de 12,5 mois, contre 9,6 mois dans le groupe sous placebo + CE (HR non stratifié: 0,53, IC à 95%: 0,36; 0,77).

Les données des analyses exploratoires des sous-groupes d'expression du PD-L1, basées sur un nombre limité d'échantillons de patients dans cette étude (34% de la population en intention de traiter (ITT)), ont montré pour les patients PD-L1-négatifs (<1% sur les TC et les IC) un OS HR (hazard ratio pour la survie globale) de 0,51 (IC à 95%: 0,30; 0,89) avec une survie globale moyenne de 10,2 mois dans le bras Tecentriq + CE versus 8,3 mois dans le bras placebo + CE. Pour les patients PD-L1-positifs (≥1% sur les TC ou les IC), l'OS HR était de 0,87 (IC à 95%: 0,51; 1,49) avec une survie globale moyenne de 9,7 mois dans le bras Tecentriq + CE versus 10,6 mois dans le bras placebo + CE. Ces données sont cependant trop limitées pour pouvoir tirer des conclusions. L'incidence des anticorps anti-atézolizumab (ADA) survenus au cours du traitement a été de 18,6% (35 patients sur 188) dans le bras Tecentriq + CE. Dans une analyse sans ajustement l'OS médiane a été de 12,6 mois dans le groupe ADA-négatif et de 10,9 mois dans le groupe ADA-positif. Dans le groupe placebo + CE, l'OS a été de 10,3 mois. Étant donné le faible nombre de cas dans le groupe ADA-positif, aucune conclusion définitive ne peut être tirée concernant une éventuelle influence des ADA sur l'efficacité.

Le traitement par Tecentriq + CE a été associé à une amélioration statistiquement significative de la PFS évaluée par le médecin investigateur (selon RECIST v1.1) par rapport au placebo + CE. Chez les patients du collectif en ITT, la durée médiane de la PFS était de 5,2 mois (IC à 95%: 4,4; 5,6) dans le bras de traitement sous Tecentriq + CE, contre 4,3 mois (IC à 95%: 4,2; 4,5) dans le bras de traitement sous placebo + CE (valeur de p stratifiée = 0,0170). Le HR stratifié était de 0,77 (IC à 95%: 0,62; 0,96). Après 6 mois, la proportion de patients sans événements liés à la PFS (progression ou décès) était de 30,9% dans le bras de traitement sous Tecentriq + CE et de 22,4% dans le bras de traitement sous placebo + CE. Après 12 mois, la proportion de patients sans événements liés à la PFS était de 12,6% dans le bras de traitement sous Tecentriq + CE et de 5,4% dans le bras de traitement sous placebo + CE.

Dans le collectif en ITT, la proportion de patients dont la réponse objective a été confirmée par l'évaluation du médecin investigateur selon RECIST v1.1 était de 60,2% dans le bras de traitement sous Tecentriq + CE, contre 64,4% dans le groupe de traitement sous placebo + CE.

Traitement de première ligne du cancer du sein triplement négatif (1L TNBC)

IMpassion130

L'étude de phase III randomisée, à 2 bras, menée en double aveugle et contrôlée contre placebo WO29522 (IMpassion130) a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq en association avec le nab-paclitaxel chez des patients atteints de cancer du sein triplement négatif (TNBC) non résécable, localement avancé ou métastatique, n'ayant reçu au préalable aucune chimiothérapie ni aucun traitement systémique ciblé en raison d'un TNBC inopérable, localement avancé ou métastatique. Au total, 902 patients ont été inclus dans l'étude et le collectif a été stratifié selon la présence de métastases hépatiques, un traitement préalable à base de taxane et le statut de l'expression du PD-L1 dans les cellules immunitaires (CI) infiltrant la tumeur (cellules immunitaires [CI] infiltrant la tumeur avec coloration de PD-L1< 1% de la surface de la tumeur contre ≥1% de la surface de la tumeur), évalué à l'aide du test VENTANA PD-L1 (SP142).

Les patients ont été randomisés pour recevoir soit Tecentriq (840 mg), soit un placebo en perfusions i.v. aux jours 1 et 15 plus nab-paclitaxel (100 mg/m²) sous forme de perfusion i.v. aux jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Les patients ont reçu le traitement jusqu'à l'apparition d'une progression tumorale radiologique, selon RECIST version 1.1, ou jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable. Le traitement par Tecentriq a été poursuivi en cas d'interruption du nab-paclitaxel pour cause de toxicité intolérable.

Étaient notamment exclus de l'étude les patients présentant des antécédents de maladie auto-immune; les patients ayant reçu un vaccin vivant atténué au cours des 4 semaines précédant la randomisation; les patients ayant reçu des substances actives immunostimulatrices systémiques dans les 4 semaines ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant la randomisation; les patients présentant des métastases cérébrales non traitées ou dépendantes des corticostéroïdes; les patients ayant des antécédents de transplantation de cellules souches allogéniques ou d'organe solide; les patients atteints de fibrose pulmonaire idiopathique active ou anamnestique et de pneumonite (à l'exception d'une pneumonite actinique dans le champ d'irradiation) et de pneumonie organisante; ou encore les patients atteints d'infections actives, telles que VIH, hépatite B et C ainsi que tuberculose. Une évaluation de la tumeur a été effectuée toutes les 8 semaines durant les 12 premiers mois, puis toutes les 12 semaines.

Au début de l'étude, la population de l'étude était comparable en termes de données démographiques et de caractéristiques de la maladie dans les deux bras de l'étude. La grande majorité des patients (99,6%) était de sexe féminin. 67,5% des patients étaient de race caucasienne, 17,8% étaient d'origine asiatique, 6,5% étaient noirs ou afroaméricains et 4,4% étaient des indiens ou des autochtones de l'Alaska. L'âge médian était de 55 ans (intervalle: de 20 à 86 ans). La valeur initiale du statut de performance ECOG était 0 (58,4%) ou 1 (41,3%). Dans l'ensemble, lors de l'inclusion dans l'étude, 41% des patients inclus présentaient une expression de PD-L1 ≥1%, 27% présentaient des métastases hépatiques et 7% avaient des métastases cérébrales. Près de la moitié des patients était sous taxane (51%) ou anthracycline (54%) en guise de traitement (néo-)adjuvant. Les données démographiques des patients et la maladie tumorale lors de l'inclusion dans l'étude de la population avec expression du PD-L1 ≥1% étaient en général représentatives de la population totale de l'étude.

Les résultats de la PFS (survie sans progression), de l'ORR (taux de réponse objective) et de la DOR (durée de réponse) issus de cette étude sont résumés dans le tableau 4 et dans le texte ci-dessous et ils concernent les patients présentant une expression du PD-L1 ≥1% avec une durée médiane de suivi des patients survivants de 13 mois.

Une analyse actualisée de l'OS avec une période d'observation médiane de 18 mois a été réalisée. Les résultats de l'OS et de la PFS sont présentés dans le tableau 4.

Aucun bénéfice en termes d'OS n'a été observé sous traitement combiné par l'atézolizumab + nab-paclitaxel par rapport au placebo + nab-paclitaxel chez les patients pour lesquels ≥24 mois avaient passé entre la dernière opération et le diagnostic de maladie tumorale métastatique ou localement avancée inopérable.

Tableau 4: Résumé des données de l'efficacité chez les patients présentant une expression du PD-L1 ≥1% (IMpassion130)

¹ Sur la base du test de log-rank stratifié

² La comparaison des survies globales entre les groupes de traitement de patients présentant une expression du PD-L1 ≥1% n'a pas été testée formellement selon la hiérarchie des analyses spécifiée à l'avance.

³ D'après l'analyse finale de la PFS, de l'ORR et de la DOR et une première analyse intermédiaire de l'OS au moment du cut-off clinique du 17 avril 2018

⁴ D'après une seconde analyse intermédiaire de l'OS et une analyse exploratoire de la PFS au moment du cut-off clinique du 2 janvier 2019

^‡ Stratifié en fonction de la présence de métastases hépatiques et d'un traitement antérieur par taxane

PFS = survie sans progression (progression-free survival); RECIST = Response Evaluation Criteria in Solid Tumors v1.1. (critères d'évaluation de la réponse pour les tumeurs solides, version 1.1); IC = intervalle de confiance; OS = survie globale (overall survival), NE = non appréciable (not estimable)

Chez les patients présentant une expression positive du PD-L1, un taux de réponse globale (Overall Response Rate, ORR) numériquement plus élevé a été observé dans le groupe sous Tecentriq + nab-paclitaxel (58,9%) par rapport au groupe sous placebo + nab-paclitaxel (42,6%). Parmi les répondeurs, le nombre de réponses persistantes dans le bras sous Tecentriq + nab-paclitaxel était supérieur (35,8%) à celui observé dans le bras sous placebo + nab-paclitaxel (24,4%). La durée de réponse (Duration of Response, DOR) médiane estimée pour le groupe sous Tecentriq + nab-paclitaxel était supérieure de 3 mois (8,5 mois contre 5,5 mois dans le groupe sous placebo + nab-paclitaxel, HR non stratifié: 0,60; IC à 95%; 0,43; 0,86).

Mélanome

IMspire150

CO39262 (IMspire150), une étude de phase III randomisée, en double aveugle, à deux bras, contrôlée contre placebo, a été menée afin d'évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq en association avec du cobimétinib et du vémurafénib chez des patients atteints d'un mélanome localement avancé, métastatique ou non résécable, porteur de la mutation BRAF-V600. La mutation BRAF V600 du mélanome a été détectée à l'aide d'un test disponible localement et a été confirmée de manière centralisée par le test FoundationOne^TM. Les patients n'avaient pas reçu auparavant de traitement systémique pour leur mélanome. Au total, 514 patients ont été randomisés pour recevoir l'un des régimes de traitement décrits ci-dessous. La randomisation a été stratifiée en fonction de la localisation géographique et du taux initial de lactate déshydrogénase (LDH).

Le traitement a été effectué par cycles de 28 jours. Au cours du cycle 1, tous les patients ont reçu 960 mg de vémurafénib par voie orale deux fois par jour et 60 mg de cobimétinib par voie orale une fois par jour pendant 21 jours, puis soit 720 mg de vémurafénib + placebo deux fois par jour pendant 7 jours dans le groupe Tecentriq, soit 960 mg dans le groupe témoin. À partir du cycle 2, les patients du groupe Tecentriq ont reçu 840 mg de Tecentriq par voie intraveineuse aux jours 1 et 15 ainsi que 720 mg de vémurafénib + placebo deux fois par jour (pendant 28 jours) et 60 mg de cobimétinib une fois par jour (prise de médicament pendant 21 jours, suivi d'une pause de 7 jours). Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo par voie intraveineuse aux jours 1 et 15 ainsi que 960 mg de vémurafénib deux fois par jour et du cobimétinib une fois par jour pendant 21 jours, suivi d'une pause de 7 jours. Des réductions de dose et des interruptions de traitement ont été autorisées pour le vémurafénib et le cobimétinib, tandis que, pour Tecentriq, seules les interruptions de traitement pour gérer des événements indésirables ont été autorisées. Le traitement a été poursuivi jusqu'à ce que la progression de la maladie, la mort ou une toxicité inacceptable aient été établies par le médecin investigateur. Le croisement n'était pas autorisé en cas de progression. Les patients n'ont pas été inclus dans l'étude s'ils présentaient des antécédents de maladie auto-immune, s'ils avaient reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant la randomisation, s'ils avaient reçu un traitement immunostimulant systémique dans les 4 semaines ou un traitement immunosuppresseur systémique dans les 2 semaines précédant la randomisation. Les évaluations tumorales ont été réalisées toutes les 8 semaines (± 1 semaine) pendant les 24 premiers mois et toutes les 12 semaines (± 1 semaine) par la suite.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie à l'inclusion de l'étude de la population étudiée étaient équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian s'élevait à 54 ans (fourchette: de 22 à 88 ans), 58% des patients étaient de sexe masculin. La majorité des patients étaient de type caucasien (95%). 2,5% des patients avaient déjà reçu un traitement pour des métastases cérébrales, 30% des patients avaient des métastases hépatiques au moment de leur inclusion dans l'étude et 14% des patients avaient reçu un traitement adjuvant systémique. Le mélanome a été classifié, selon la classification de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC), septième édition, comme étant de stade IIIC chez 5,8% des patients et de stade IV chez 93,8% des patients (M1A: 14,8; M1B: 19,1%; M1C: 59,9%).

Au début de l'étude, le statut de performance ECOG était de 0 (76,5%) ou de 1 (22,8%). La proportion de patients présentant une LDH élevée était de 32,8% dans le groupe de traitement avec Tecentriq et de 32,9% dans le groupe de traitement sans Tecentriq.

D'après les tests effectués de manière centralisée, 74% des patients présentaient la mutation V600E, 11% la mutation V600K et 1% la mutation V600D ou V600R.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie sans progression (PFS), évaluée par le médecin investigateur. À la fin de la période de collecte des données (analyse primaire), la période d'observation médiane était de 18,9 mois.

Dans le sous-groupe Tecentriq V600E, la PFS médiane était de 16,2 mois selon l'évaluation du médecin investigateur contre 10,0 mois dans le sous-groupe témoin V600E (Hazard Ratio non stratifié: 0,68; IC à 95%: 0,53; 0,88). Les critères secondaires comprenaient la PFS médiane, évaluée par une commission d'examen indépendante (IRC); elle était de 17,6 mois dans le sous-groupe Tecentriq V600E et de 11,4 mois dans le sous-groupe témoin V600E (Hazard Ratio non stratifié: 0,71; IC à 95%: 0,55; 0,93). Une analyse intermédiaire de la survie globale (OS) a montré un rapport de risque non stratifié de 0,69 (IC à 95%: 0,50; 0,95). Les taux de réponse objective (évalués par le médecin investigateur) étaient similaires dans les deux groupes; ils étaient de 68,9% dans le sous-groupe Tecentriq V600E et de 63,2% dans le sous-groupe témoin V600E. La durée médiane de la réponse (évaluée par le médecin investigateur) était de 20,4 mois dans le sous-groupe Tecentriq V600E contre 12,6 mois dans le sous-groupe témoin V600E.

Tecentriq en association avec du vémurafénib et du cobimétinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'un mélanome exprimant un BRAF de type sauvage.

CHC

IMbrave150

Une étude internationale de phase III, randomisée, multicentrique, en ouvert, YO40245 (IMbrave150), a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq en association avec le bévacizumab chez des patients atteints de CHC localement avancé ou métastatique et/ou inopérable n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur. Au total, 501 patients ont été randomisés (rapport 2:1) pour recevoir 1200 mg de Tecentriq et 15 mg/kg de bévacizumab toutes les trois semaines en perfusion intraveineuse ou 400 mg de sorafénib deux fois par jour par voie orale. La randomisation a été stratifiée en fonction de la région géographique (Asie, à l'exclusion du Japon vs reste du monde), de l'invasion macrovasculaire et/ou de l'extension extrahépatique (présente vs absente), du taux initial d'AFP (< 400 vs ≥400 ng/ml) et de l'indice de performance ECOG (0 vs 1). Dans les deux bras, les patients ont reçu le traitement jusqu'à la perte du bénéfice clinique ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les patients pouvaient arrêter Tecentriq ou le bévacizumab (p.ex. en raison d'effets indésirables) et poursuivre par une monothérapie jusqu'à la perte du bénéfice clinique ou la survenue d'une toxicité inacceptable associée à la monothérapie.

Les patients inclus dans l'étude étaient des adultes (Child-Pugh A, ECOG 0/1) n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur. Les hémorragies (dont des événements d'issue fatale) sont un effet indésirable connu du bévacizumab et les hémorragies gastro-intestinales hautes sont une complication fréquente engageant le pronostic vital chez les patients atteints d'un CHC. Par conséquent, la présence éventuelle de varices devait avoir été évaluée chez les patients dans les 6 mois précédant le traitement. Les critères d'exclusion de l'étude étaient un saignement variqueux dans les 6 mois précédant le traitement, des varices non traitées ou partiellement traitées avec saignement ou risque élevé de saignement. Les critères d'exclusion étaient un saignement variqueux dans les 6 mois précédant le traitement, des varices non traitées, une ascite modérée à sévère, des antécédents d'encéphalopathie hépatique, une anamnèse connue de maladie auto-immune, l'administration d'un vaccin vivant atténué ou d'immunostimulants systémiques dans les 4 semaines précédant la randomisation ou l'administration d'immunosuppresseurs systémiques dans les 2 semaines précédant la randomisation ainsi que des métastases cérébrales non traitées ou corticodépendantes. Les évaluations tumorales ont été effectuées toutes les 6 semaines durant les 54 premières semaines, puis toutes les 9 semaines.

Les caractéristiques démographiques et pathologiques à l'inclusion dans la population de l'étude étaient bien équilibrées entre les deux bras de traitement. L'âge médian était de 65 ans (intervalle: de 26 à 88 ans) et 83% des patients étaient de sexe masculin. La plupart des patients étaient Asiatiques (57%) et Blancs (35%). 40% des patients étaient originaires d'Asie (à l'exclusion du Japon) et 60% provenaient du reste du monde. Au départ, environ 75% des patients présentaient une invasion macrovasculaire et/ou une extension extrahépatique, et 37% avaient un taux initial d'AFP ≥400 ng/ml. L'indice de performance ECOG au début de l'étude était de 0 (62%) ou de 1 (38%). Les facteurs de risque primaires de développement d'un CHC étaient une infection par le virus de l'hépatite B chez 48% des patients, une infection par le virus de l'hépatite C chez 22% des patients et une affection non virale chez 31% des patients. 82% des patients avaient un CHC de stade C, 16% un CHC de stade B et 3% un CHC de stade A selon la classification BCLC (Barcelona Clinic Liver Cancer).

Les deux critères co-primaires d’évaluation de l’efficacité étaient la survie globale (OS) et la survie sans progression (PFS) évaluée par un centre d'examen indépendant (IRF) selon les critères RECIST v1.1. Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane de suivi était de 8,6 mois. Dans le groupe sous Tecentriq + bévacizumab, une amélioration statistiquement significative des deux critères co-primaires d'évaluation de l'efficacité, a été obtenue dans la population en ITT par rapport au sorafénib. L'OS médiane n'a pas été atteinte (NR) dans le bras traité par l'association Tecentriq + bévacizumab (IC à 95%: NR; NR) et était de 13,2 mois dans le bras sous sorafénib (IC à 95%: 10,4; NR). Le HR stratifié était de 0,58 (IC à 95%: 0,42; 0,79; valeur de p stratifiée = 0,0006), ce qui correspond à une diminution de 42% du risque de mortalité lié à l'association Tecentriq + bévacizumab par rapport au sorafénib.

La PFS médiane était de 6,8 mois dans le bras traité par Tecentriq + bévacizumab (IC à 95%: 5,8; 8,3) et de 4,3 mois dans le bras sous sorafénib (IC à 95%: 4,0; 5,6). L'HR stratifié était de 0,59 (IC à 95%: 0,47; 0,76; valeur de p stratifiée < 0,0001), ce qui correspond à une diminution de 41% du risque de progression de la maladie ou de mortalité lié à l'association Tecentriq + bévacizumab par rapport au sorafénib.

Une amélioration statistiquement significative de l'ORR évaluée par l'IRF selon les critères RECIST v1.1, de 27,3% (IC à 95%: 22,5%, 32,5%), a été observée dans le bras traité par Tecentriq + bévacizumab contre 11,9% (IC à 95%: 7,4%, 18,0%) dans le bras sous sorafénib. Le taux de patients avec une réponse complète était de 5,5% sous Tecentriq + bévacizumab contre 0% dans le bras sous sorafénib.

GO30140

Une étude internationale de phase Ib, en ouvert, multicentrique, à plusieurs bras (GO30140) a également été réalisée chez des patients atteints d'une tumeur solide. Un protocole randomisé a été utilisé dans le bras F de l'étude pour évaluer la sécurité et l'efficacité de l'administration de Tecentriq en association avec le bévacizumab par rapport à Tecentriq en monothérapie chez des patients atteints de CHC avancé ou métastatique et/ou inopérable qui n'avaient pas reçu de traitement systémique antérieur. Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la PFS évaluée par un IRF selon les critères RECIST v1.1. Au total, 119 patients ont été randomisés (rapport 1:1) pour recevoir Tecentriq (1200 mg) et le bévacizumab (15 mg/kg) toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse ou seulement Tecentriq (1200 mg) toutes les 3 semaines. Au moment de l'analyse primaire, la durée médiane de suivi de la survie était de 6,6 mois. L'association Tecentriq + bévacizumab a montré un bénéfice statistiquement significatif en termes de PFS par rapport à Tecentriq en monothérapie (HR: 0,55, IC à 80%: 0,40; 0,74, valeur de p = 0,0108), avec une PFS médiane de 5,6 mois chez les patients traités par Tecentriq et bévacizumab, contre 3,4 mois chez les patients traités par Tecentriq en monothérapie.

Carcinome urothélial

Utilisation de Tecentriq chez des patients atteints d'un carcinome urothélial et présentant des facteurs pronostiques défavorables après un traitement préalable par une chimiothérapie à base de platine

Avant d'instaurer un traitement par Tecentriq chez des patients présentant des facteurs pronostiques défavorables ou une maladie agressive, le médecin doit tenir compte de l'effet différé du traitement par Tecentriq. Dans le cadre de l'étude IMvigor211, une incidence de décès plus élevée a été constatée chez les patients atteints d'un carcinome urothélial pendant les 4 premiers mois du traitement par Tecentriq, par rapport à une chimiothérapie. Les facteurs associés à des décès précoces sont les suivants: ≥2 facteurs de risque de Bellmunt (composé d'un score ECOG > 0, de métastases hépatiques et d'un taux d'hémoglobine < 10 g/dl), taux d'ALP élevé et/ou métastases hépatiques à l'entrée dans l'étude.

IMvigor211

GO29294 (IMvigor211), une étude de phase III ouverte, multicentrique, internationale et randomisée, a été réalisée pour évaluer l'efficacité et la sécurité de Tecentriq par rapport à une chimiothérapie (vinflunine, docétaxel ou paclitaxel selon le choix du médecin investigateur) chez des patients atteints d'un carcinome urothélial inopérable, localement avancé ou métastatique, avec progression de la maladie pendant ou après une chimiothérapie à base de platine. Les patients présentant les antécédents suivants ont été exclus de l'étude: patients atteints d'une maladie auto-immune ou de métastases cérébrales évolutives ou corticodépendantes, patients ayant reçu un vaccin vivant atténué durant les 28 jours précédant l'inclusion dans l'étude et ayant reçu des immunostimulants systémiques durant les 4 semaines précédant l'inclusion ou des médicaments immunosuppresseurs systémiques durant les 2 semaines avant l'inclusion dans l'étude. Les évaluations de la tumeur ont été réalisées toutes les 9 semaines pendant les 54 premières semaines, puis toutes les 12 semaines. Des échantillons de tumeur ont été évalués prospectivement à la recherche de l'expression du PD-L1 sur des IC infiltrant les tumeurs, et, sur la base des résultats obtenus, des sous-groupes de l'expression du PD-L1 ont été définis pour les analyses décrites ci-après.

Au total, 931 patients ont été inclus. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit Tecentriq, soit une chimiothérapie. La randomisation a été stratifiée selon la chimiothérapie (vinflunine contre taxane), le statut d'expression du PD-L1 sur les IC (< 5% contre ≥5%), le nombre de facteurs de risque pronostiques (0 contre 1 à 3) et les métastases hépatiques (oui contre non). Les facteurs de risque pronostiques ont inclus une période < 3 mois depuis la dernière chimiothérapie, un score de performance ECOG > 0 et un taux d'hémoglobine < 10 g/dl.

Tecentriq a été administré en perfusion i.v. à la dose fixe de 1200 mg toutes les 3 semaines. Une réduction de la dose de Tecentriq n'était pas autorisée. Les patients ont été traités jusqu'à la perte du bénéfice clinique d'après l'évaluation du médecin investigateur ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. La vinflunine a été administrée en perfusion i.v. à la dose de 320 mg/m² au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le paclitaxel a été administré en perfusion i.v. pendant 3 heures à la dose de 175 mg/m² au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Le docétaxel a été administré en perfusion i.v. à la dose de 75 mg/m² au jour 1 de chaque cycle de 3 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable. Chez les patients traités, la durée médiane de traitement a été de 2,8 mois dans le bras sous Tecentriq, de 2,1 mois dans le bras sous la vinflunine et dans le bras sous le paclitaxel, et de 1,6 mois dans le bras sous le docétaxel.

Les données démographiques et les caractéristiques de la maladie présentes au début de l'étude dans le collectif de l'analyse primaire étaient équilibrées en comparant les bras de traitement. L'âge médian était de 67 ans (intervalle: 31 à 88) et 77,1% des patients étaient de sexe masculin. 53,9% des patients dans le bras sous chimiothérapie ont reçu de la vinflunine, 71,4% des patients présentaient au moins un facteur de risque pronostique défavorable et 28,8% présentaient des métastases hépatiques au début de l'étude. Le score de performance ECOG au début de l'étude était de 0 (45,6%) ou de 1 (54,4%). Chez 71,1% des patients, la tumeur primaire se situait dans la vessie et 25,4% des patients présentaient un carcinome urothélial dans les voies urinaires supérieures. 24,2% des patients n'avaient reçu qu'une seule thérapie adjuvante ou néoadjuvante à base de platine auparavant et avaient connu une progression de la maladie dans un intervalle de 12 mois.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité dans l'étude IMvigor211 était la survie globale (OS). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité sont le taux de réponse objective (ORR), la survie sans progression (PFS) et la durée de la réponse (DOR) évalués par le médecin investigateur selon les critères RECIST (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) v1.1. Les comparaisons des OS entre le bras de traitement et le bras témoin ont été testées, comme décrit ci-après, en utilisant un procédé hiérarchique avec un ordre déterminé sur la base d'un test log-rank stratifié avec un niveau bilatéral de 5%: étape 1) Sous-groupe avec une expression du PD-L1 ≥5%, étape 2) Sous-groupe avec une expression du PD-L1 ≥1%, étape 3) Tous les patients satisfaisant aux critères d'inclusion («all comers»). Les résultats en termes d'OS pour les étapes 2 et 3 ne pouvaient à chaque fois être testés formellement que lorsque le résultat était statistiquement significatif lors de l'étape précédente.

Le suivi médian sur le plan de la survie a été de 17 mois. L'étude IMvigor211 n'a pas atteint le critère d'évaluation principal pour l'OS. Dans le sous-groupe de patients présentant des tumeurs avec une expression du PD-L1 ≥5%, Tecentriq n'a pas apporté de bénéfice statistiquement significatif en termes de survie par rapport à la chimiothérapie, avec un HR pour l'OS de 0,87 (IC à 95%: 0,63; 1,21; OS médiane de 11,1 contre 10,6 mois pour Tecentriq et la chimiothérapie). La valeur de p lors du test log-rank stratifié était de 0,41. Par conséquent, aucun test statistique formel portant sur l'OS n'a été réalisé dans le sous-groupe avec une expression du PD-L1 ≥1% ou dans la population en ITT, et les résultats de ces analyses sont considérés comme exploratoires.

La survie moyenne sans progression a été de 2,1 mois (intervalle de confiance à 95%: 2,1; 2,2) dans le bras sous Tecentriq et de 4,0 mois (IC à 95%: 3,4; 4,2) dans le bras sous chimiothérapie, avec un hazard ratio de 1,10 (IC à 95%: 0,95; 1,26). La proportion de patients en ITT présentant une réponse positive selon les critères RECIST version 1.1 confirmée par le médecin investigateur s'est révélée similaire dans les deux bras de l'étude: 13,4% (IC à 95%: 10,45; 16,87) dans le bras sous Tecentriq et 13,4% (IC à 95%: 10,47; 16,91) dans le bras sous chimiothérapie. Chez les patients répondeurs, la durée médiane de la réponse au traitement a été significativement plus longue dans le bras sous Tecentriq (21,7 mois) que dans le bras sous chimiothérapie (7,4 mois).

Dans l'analyse exploratoire finale (date de clôture du recueil des données: 8 novembre 2018) de la survie globale avec une durée médiane de suivi de 34 mois dans la population en ITT, la survie médiane était de 8,6 mois dans le bras Tecentriq (IC à 95%: 7,8; 9,6) et de 8,0 mois dans le bras chimiothérapie (IC à 95%: 7,2; 8,6) avec un hazard ratio de 0,82 (IC à 95%: 0,71; 0,94). Dans la population en ITT, des taux numériquement plus élevés d'OS ont été constatés à 12, 24 et 30 mois chez les patients du bras Tecentriq par rapport à ceux du bras chimiothérapie. Le pourcentage de patients en vie à 12 mois (estimation de KM) était de 32,5% dans le bras chimiothérapie et de 39,2% dans le bras Tecentriq. À 24 mois, 12,7% de patients étaient en vie dans le bras chimiothérapie et 22,5% dans le bras Tecentriq (estimation de KM). À 30 mois (estimations de KM), ils étaient 9,8% dans le bras chimiothérapie et 18,1% dans le bras Tecentriq.

Étude d'appoint chez des patients présentant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique, ayant reçu au préalable une chimiothérapie à base de platine: cohorte 2 de IMvigor210

GO29293 (IMvigor210), une étude clinique de phase II multicentrique, internationale, à un bras, avec deux cohortes, a été réalisée chez des patients présentant un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique. Au total, 438 patients ont été inclus dans l'étude, qui était composée de deux cohortes. La cohorte 2 était constituée de patients ayant reçu au moins une chimiothérapie à base de platine pour traiter un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique ou chez lesquels une progression de la maladie avait été constatée dans un délai de 12 mois après un traitement par une chimiothérapie adjuvante ou néoadjuvante à base de platine.

Les critères d'évaluation co-principaux dans la cohorte 2 étaient l'ORR confirmé par un centre d'examen indépendant (IRF) selon les critères RECIST v1.1, ainsi que l'ORR évalué par le médecin investigateur selon les critères RECIST modifiés (mRECIST). 310 patients ont été traités par Tecentriq en perfusion i.v. à la dose de 1200 mg toutes les 3 semaines jusqu'à la perte du bénéfice clinique. L'analyse primaire de la cohorte 2 a été effectuée après la réalisation d'un suivi de 24 semaines au minimum chez tous les patients. Dans la cohorte 2, l'étude a atteint les deux critères d'évaluation principaux, à savoir des ORR statistiquement significatifs dans le cadre de l'évaluation de l'IRF selon les critères RECIST v1.1 et dans le cadre de l'évaluation par le médecin investigateur selon les critères mRECIST, en comparaison avec un taux de rémission témoin historique de 10% préalablement déterminé.

Par ailleurs, une analyse a également été réalisée dans la cohorte 2 après une durée de suivi médiane de la survie de 21,1 mois. Les ORR confirmés par l'IRF selon les critères RECIST v1.1 ont été de 15,8% (IC à 95%: 11,9-20,4) au sein de la population en ITT, l'ORR confirmé par l'évaluation du médecin investigateur selon les critères mRECIST a été de 19,7% (IC à 95%: 15,4-24,6) et le taux d'OS après 12 mois a été de 37%. La DOR médiane n'a pas encore été atteinte dans la population en ITT.

Enfants et adolescents

Une étude multicentrique en ouvert d’une phase précoce été réalisée chez des patients pédiatriques (< 18 ans, n = 69) et chez des patients adultes jeunes (de 18 à 30 ans, n = 18) atteints d’une tumeur solide récurrente ou progressive ou d’un lymphome de Hodgkin ou non-hodgkinien afin d’évaluer la sécurité et la pharmacocinétique de Tecentriq. Les patients ont reçu 15 mg/kg d‘atézolizumab par voie i.v. toutes les 3 semaines. Les principaux indicateurs d’efficacité étaient le taux de réponse objective (objective response rate, ORR), la survie sans progression (progression-free survival, PFS) et le taux de réponse avec bénéfice clinique (clinical benefit response rate, CBRR; seulement chez les patients atteints d’ostéosarcome).

Au moment de l’analyse primaire, l‘ORR était de 4,6% (IC à 95%: 1,59; 10,89) et la durée moyenne de la PFS était de 1,3 mois (IC à 95%: 1,2; 1,4). Comme aucun patient de la cohorte atteinte d’ostéosarcome n’a obtenu de rémission complète ou partielle ou de stabilisation de la maladie pendant au moins 6 mois, le CBRR était de 0. Le bénéfice clinique de l‘atézolizumab n’a pas été démontré chez les patients pédiatriques atteints de tumeurs solides récurrentes/réfractaires.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de Tecentriq a été caractérisée chez des patients dans plusieurs études cliniques, à des doses allant de 0,01 mg/kg à 20 mg/kg toutes les 3 semaines, ainsi qu'à la dose fixe de 1200 mg. L'exposition à Tecentriq a augmenté proportionnellement à la dose dans l'intervalle posologique de 1 mg/kg à 20 mg/kg. Une analyse de population portant sur 472 patients a décrit la pharmacocinétique de Tecentriq dans l'intervalle posologique compris entre 1 et 20 mg/kg avec un modèle d'ordonnancement linéaire bicompartimental et une cinétique d'élimination de premier ordre. Les propriétés pharmacocinétiques de Tecentriq à la posologie de 840 mg toutes les 2 semaines et celles à la posologie de 1200 mg toutes les 3 semaines sont comparables. Une analyse pharmacocinétique de population indique que l'état d'équilibre est atteint après 6 à 9 semaines (deux à trois cycles) après administration de doses répétée. Le taux d'accumulation systémique maximal de 3,3 pour tous les schémas posologiques.

L'analyse des données portant sur l'exposition, la sécurité et l'efficacité n'a pas révélé d'effet cliniquement significatif des facteurs suivants: âge (21-89 ans), poids corporel, sexe, statut AAM, taux d'albumine, charge tumorale, région ou appartenance ethnique, insuffisance rénale, insuffisance hépatique légère, grade de l'expression du PD-L1 et statut ECOG.

Absorption

Tecentriq est administré en perfusion i.v. Aucune étude n'a été réalisée avec d'autres voies d'administration.

Distribution

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que chez un patient typique, le volume de distribution du compartiment central (V1) est de 3,28 l et le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) de 6,91 l.

Métabolisme

Le métabolisme de Tecentriq n'a pas été directement étudié. Les anticorps sont en principe éliminés par catabolisme.

Élimination

Une analyse pharmacocinétique de population a montré que la clairance de Tecentriq est de 0,200 l/jour et la demi-vie d'élimination typique (t_1/2) de 27 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Tecentriq chez des patients insuffisants hépatiques. L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de Tecentriq entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et ASAT > LSN ou bilirubine < 1,0 jusqu'à 1,5 × LSN et quel que soit le taux d'ASAT) ou modérée (bilirubine > 1,5 jusqu'à 3 x LSN et quel que soit le taux d'ASAT) et ceux présentant une fonction hépatique normale (bilirubine et ASAT ≤ LSN). Il n'existe aucune donnée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3,0 x LSN, quel que soit le taux d'ASAT). Les troubles de la fonction hépatique ont été définis selon les critères de l'insuffisance hépatique établis par le National Cancer Institute (NCI) (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Tecentriq chez des patients insuffisants rénaux. L'analyse pharmacocinétique de population n'a montré aucune différence cliniquement significative concernant la clairance de Tecentriq entre les patients présentant une insuffisance rénale légère (DFGe de 60 à 89 ml/min/1,73 m²; n=208) ou modérée (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m²; n=116) et les patients présentant une fonction rénale normale (DFGe supérieur ou égal à 90 ml/min/1,73 m²; n=140). Seuls quelques patients présentaient une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à 29 ml/min/1,73 m²; n=8) (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).

Patients âgés

Aucune étude spécifique n'a été réalisée avec Tecentriq chez des patients âgés. L'influence de l'âge sur la pharmacocinétique de Tecentriq a été évaluée dans une analyse pharmacocinétique de population. Chez les patients âgés de 21 à 89 ans (n=472), avec un âge médian de 62 ans, l'âge n'a pas été identifié comme une covariable significative affectant la pharmacocinétique de Tecentriq. Aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique de Tecentriq n'a été observée entre les patients < 65 ans (n=274), les patients âgés de 65 à 75 ans (n=152) et les patients > 75 ans (n=46) (voir «Posologie/Mode d'emploi: Instructions spéciales pour la posologie»).

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Les critères d'évaluation pharmacologiques de sécurité de Tecentriq ont été évalués dans le cadre de deux études portant sur la toxicité chronique, l'une de 8 semaines et l'autre de 26 semaines, menées chez le singe cynomolgus. Elles n'ont révélé aucun risque particulier pour l'être humain.

Propriétés toxicologiques chez l'animal

Dans une souche spécifique de souris, des neuropathies minimes du nerf sciatique ont été observées à des doses ≥10 mg/kg. Des artérites/périartérites minimes à légères touchant de multiples organes sont survenues chez le singe cynomolgus à des doses ≥15 mg/kg. Chez les singes femelles, des cycles sexuels irréguliers ont été observés à des doses de 50 mg/kg. Une augmentation des inflammations sous-cutanées (irritations légères) au niveau du site d'injection a été observée chez le singe.

Une augmentation de la réponse immunitaire ayant entraîné une mortalité accrue a été observée dans le modèle murin d'infection virale par le LCMV CL-13, mais pas par le LCMV Armstrong.

Dans une étude sur des singes cynomolgus exposés à l'hémocyanine de patelle (Keyhole Limpet Hemocyanin, KLH) utilisée comme antigène T-dépendant, l'administration de 50 mg d'atézolizumab par kg en injection i.v. pendant une période allant jusqu'à 26 semaines a été bien tolérée. Chez les singes cynomolgus ayant reçu la KLH, aucune toxicité inattendue ou nouvelle n'est survenue. L'administration au long cours d'atézolizumab a entraîné une diminution non significative des réponses primaires des IgM et des réponses primaires et secondaires des IgG à la KLH. Même si la signification toxicologique est incertaine en raison du faible nombre d'animaux utilisés dans cette étude et de la grande variabilité entre les animaux, on peut en conclure que l'atézolizumab pourrait diminuer les réponses primaires et secondaires des IgG aux antigènes T-dépendants.

Mutagénicité

Aucune étude de mutagénicité n'a été réalisée avec Tecentriq.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec Tecentriq.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude de reproduction ou de tératogénicité n'a été réalisée chez l'animal avec Tecentriq. L'importance capitale de la voie de signalisation du PD-L1/PD-1 pour la tolérance maternelle et fœtale ainsi que pour la survie embryonnaire et fœtale pendant la gestation est bien démontrée. On peut s'attendre à ce que l'administration de Tecentriq ait des effets néfastes sur la grossesse et expose le fœtus humain à un risque, notamment de mort de l'embryon.

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été réalisée avec Tecentriq. L'étude portant sur la toxicité chronique a cependant comporté une évaluation des organes reproducteurs de singes cynomolgus mâles et femelles. Chez tous les singes femelles du groupe ayant reçu la dose de 50 mg/kg, Tecentriq a eu des effets sur le cycle menstruel, caractérisés par des cycles irréguliers pendant la phase d'administration et par l'absence de corps jaunes nouvellement formés dans les ovaires à l'autopsie. Ces effets sont survenus à une AUC estimée environ 6 fois supérieure à l'AUC observée chez les patients après administration de la dose recommandée; ils ont été réversibles au cours de la phase de récupération sans administration. Aucun effet sur les organes reproducteurs mâles n'a été constaté.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n’a été observée entre Tecentriq et les poches de perfusion dont les surfaces en contact avec le produit sont en polychlorure de vinyle (PVC), polyoléfine, polyéthylène (PE) ou polypropylène (PP). En outre, aucune incompatibilité n’a été constatée avec des membranes filtrantes pour perfusion en polyéthersulfone ou polysulfone ainsi qu’avec des sets de perfusion et autres accessoires de perfusion en PVC, PE, polybutadiène ou polyétheruréthane.

Utiliser uniquement une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 0,9% pour réaliser la dilution.

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La stabilité chimique et physique de la solution pour perfusion préparée a été démontrée pendant 30 jours à 2-8 °C et pendant 24 heures à ≤25 °C.

Pour des raisons microbiologiques, la solution diluée doit être utilisée immédiatement.

Si la solution n’est pas utilisée immédiatement, les conditions de stockage et la durée du stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas agiter. Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Instructions de dilution

Tecentriq doit être préparé par un professionnel de la santé, dans des conditions d’asepsie. Prélevez le volume nécessaire de solution à diluer Tecentriq du flacon et diluez-le dans 250 ml d’une solution de chlorure de sodium à 0,9%. Pour la dilution, utilisez exclusivement une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour préparations injectables. Après la dilution, la concentration finale de la solution préparée doit être comprise entre 3,2 et 16,8 mg/ml.

Tecentriq ne contient pas de conservateur. Chaque flacon est donc à usage unique. Tout médicament non utilisé doit être éliminé.

Élimination des médicaments non utilisés/périmés

Le rejet de médicaments dans l’environnement doit être réduit au minimum. Les médicaments ne doivent pas être éliminés avec les eaux usées. Éviter toute élimination avec des déchets ménagers. Utilisez les systèmes collecteurs établis disponibles sur place.

Numéro d’autorisation

66152 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Roche Pharma (Suisse) SA, Bâle.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.