Кейтруда инфузионный концентрат 100 мг / 4 мл 2 флакона

состав

Активные ингредиенты

Пембролизумаб.

Вспомогательные вещества

L-гистидин, L-гистидина гидрохлорид моногидрат, сахароза, полисорбат 80 (производится из генетически модифицированной кукурузы), вода для инъекций.

Лекарственная форма и количество действующего вещества в единице

Концентрат для приготовления раствора для инфузий:

Раствор от прозрачного до слегка опалесцирующего, от бесцветного до бледно-желтого цвета.

В каждом мл концентрата содержится 25 мг пембролизумаба.

Каждый флакон емкостью 4 мл содержит 100 мг пембролизумаба с расчетной избыточной емкостью 0,25 мл (общее содержимое флакона: 4,25 мл).

Показания/применение

Показание одобрено на ограниченный период времени

Меланома стадии IIB или IIC

Кейтруда показана в качестве монотерапии для адъювантного лечения взрослых с полностью удаленной меланомой стадии IIB или IIC (см. «Предупреждения и меры предосторожности» и «Клиническая эффективность»).

Из-за неполных клинических данных на момент рассмотрения заявки это показание одобрено на ограниченный период времени (статья 9а Закона о терапевтических продуктах). Временный допуск обязательно связан со своевременным выполнением требований. Как только это будет выполнено, временный пропуск может быть преобразован в обычный пропуск.

Надлежащим образом утвержденные показания

Меланома

Кейтруду можно применять при неоперабельной или метастатической меланоме у взрослых.

Кейтруда показана в качестве монотерапии для адъювантного лечения взрослых с полностью удаленной меланомой III стадии (см. «Клиническая эффективность»).

Немелкоклеточный рак легкого

Кейтруда показана в качестве монотерапии первой линии лечения метастатического немелкоклеточного рака легкого (НМРЛ) у взрослых, чьи опухоли экспрессируют PD-L1 с показателем доли опухоли (TPS) ≥50% и не имеют геномных опухолевых аберраций Тип EGFR или ALK.

Кейтруда в сочетании с пеметрекседом и химиотерапией платиной показана для лечения первой линии метастатического неплоскоклеточного НМРЛ у взрослых, у которых нет геномных опухолевых аберраций EGFR или ALK.

Кейтруда в сочетании с карбоплатином и паклитакселом или наб-паклитакселом показана для лечения первой линии метастатического плоскоклеточного НМРЛ у взрослых.

Кейтруда показана в качестве монотерапии для лечения распространенного метастатического НМРЛ после предшествующей химиотерапии у взрослых, опухоли которых экспрессируют PD-L1 с TPS ≥1%. Пациенты с геномными опухолевыми аберрациями типа EGFR или ALK также должны были пройти терапию, одобренную для этих аберраций, прежде чем начать лечение Кейтрудой.

Рак головы и шеи

Кейтруда в сочетании с химиотерапией, содержащей платину и 5-фторурацил (5-ФУ), показана для лечения взрослых с рецидивирующей, неизлечимой, местно-распространенной или метастатической плоскоклеточной карциномой головы и шеи (HNSCC), экспрессирующей PD-L1. .

Кейтруда показана в качестве монотерапии для лечения взрослых с рецидивирующим, неизлечимым, местно-распространенным или метастатическим HNSCC, которые ранее получали химиотерапию на основе платины и чьи опухоли экспрессируют PD-L1 с TPS ≥50%.

Классическая лимфома Ходжкина

Кейтруда показана в качестве монотерапии для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей или рефрактерной классической лимфомой Ходжкина (ХЛХ), для которых аутологичная или аллогенная трансплантация стволовых клеток (ТСК) не является вариантом лечения (см. «Клиническая эффективность»).

Кейтруда показана в качестве монотерапии для лечения педиатрических пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ХЛЛ, для которых удовлетворительные варианты лечения недоступны (см. «Клиническая эффективность»).

Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома

Кейтруда показана для лечения рефрактерной или рецидивирующей первичной В-крупноклеточной лимфомы средостения (рПМБКЛ) у взрослых.

• по крайней мере 2 предыдущих курса лечения, по крайней мере один из которых был ритуксимабом, и
• которым не подходит трансплантация аутологичных стволовых клеток или у которых произошел рецидив после трансплантации.

Кейтруда не показана для лечения пациентов с ПМККЛ, которым требуется неотложная циторедуктивная терапия.

Уротелиальная карцинома

Кейтруда показана для лечения местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы у взрослых, ранее получавших химиотерапию на основе платины.

Опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью

Кейтруда в качестве монотерапии показана при следующих опухолях с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектной репарацией несоответствия ДНК (dMMR):

• для лечения взрослых пациентов с неоперабельным или метастатическим колоректальным раком (КРР) после предшествующей терапии на основе фторпиримидина в сочетании с иринотеканом или оксалиплатином;
• для лечения взрослых пациентов с метастатическим раком эндометрия, раком желудка, раком тонкой кишки или раком желчных протоков, которые прогрессировали после стандартной терапии и для которых нет удовлетворительных альтернатив лечения (см. «Клиническая эффективность»).

Колоректальный рак

Кейтруда в качестве монотерапии показана для лечения первой линии взрослых пациентов с метастатическим колоректальным раком (КРР) с высокой микросателлитной нестабильностью (MSI-H) или дефектной репарацией несоответствия ДНК (dMMR) (см. раздел «Клиническая эффективность»).

Почечно-клеточный рак (ПКР)

Кейтруда в сочетании с акситинибом показана в качестве терапии первой линии распространенного почечно-клеточного рака (метастатического или рецидивирующего) у взрослых с промежуточным/неблагоприятным профилем риска (см. «Клиническая эффективность»).

Кейтруда в сочетании с ленватинибом показана в качестве терапии первой линии распространенного (неоперабельного или метастатического) почечно-клеточного рака у взрослых с промежуточным/неблагоприятным профилем риска (см. «Клиническая эффективность»).

Трижды негативный рак молочной железы (ТНРМЖ)

Кейтруда в сочетании с химиотерапией показана для лечения локально рецидивирующего, неоперабельного или метастатического тройного негативного рака молочной железы у взрослых, опухоли которых экспрессируют PD-L1 с CPS ≥10 и которые ранее не получали химиотерапию по поводу метастатического заболевания (см. «Клиническая эффективность»). ").

Рак эндометрия (РК)

Кейтруда в сочетании с ленватинибом показана для лечения распространенного рака эндометрия, отличного от MSI-H или dMMR, у взрослых пациенток, у которых заболевание прогрессировало после предшествующей терапии препаратами платины и для которых радикальное хирургическое вмешательство или лучевая терапия невозможны (см. «Клиническая эффективность»). »).

Рак шейки матки

Кейтруда в сочетании с химиотерапией платиной и паклитакселом с бевацизумабом или без него показана для лечения взрослых пациентов с персистирующим, рецидивирующим или метастатическим раком шейки матки, которые ранее не получали системную терапию и чьи опухоли экспрессируют PD-L1 (CPS ≥1). (см. «Клиническая эффективность»).

Дозировка/Применение

Лечение должен начинаться и контролироваться врачом, имеющим опыт лечения рака. Чтобы обеспечить отслеживаемость лекарств, произведенных биотехнологическим путем, рекомендуется документировать торговое название и номер партии для каждого препарата.

PD-L1 тест на

• Пациенты с НМРЛ, подлежащие лечению Кейтрудой в качестве монотерапии
• Пациенты с HNSCC, подлежащие лечению Кейтрудой в качестве монотерапии или в сочетании с химиотерапией.
• Пациенты с локально рецидивирующим, неоперабельным или метастатическим ТНРМЖ, подлежащие лечению Кейтрудой в сочетании с химиотерапией
• Пациенты с раком шейки матки, подлежащие лечению Кейтрудой в сочетании с химиотерапией, с бевацизумабом или без него.

Для лечения Кейтрудой у этих пациентов должна быть положительная экспрессия PD-L1, что было подтверждено тестом, валидированным для Кейтруды (см. раздел «Свойства/Эффекты»).

При показаниях к распространенному раку эндометрия, не связанному с MSI-H/dMMR, пациенток следует отбирать для лечения Кейтрудой в сочетании с ленватинибом на основании статуса MSI или MMR в образцах опухолей (см. «Клиническая эффективность»).

По показаниям MSI-H/dMMR пациентов следует отбирать для лечения Кейтрудой в качестве монотерапии на основании статуса MSI-H/dMMR в образцах опухолей (см. «Клиническая эффективность»).

дозировка

Рекомендуемая доза Кейтруды для взрослых составляет 200 мг каждые 3 недели в виде 30-минутной внутривенной инфузии.

При меланоме рекомендуемая доза Кейтруды у взрослых составляет либо 200 мг каждые 3 недели, либо 400 мг каждые 6 недель в виде внутривенной инфузии в течение 30 минут.

Рекомендуемая доза Кейтруды у детей в возрасте 3 лет и старше с ХЛЛ составляет 2 мг/кг (максимум до 200 мг) в виде 30-минутной внутривенной инфузии каждые 3 недели.

Для комбинированного лечения см. специальную информацию о сопутствующих методах лечения. Если Кейтруда используется в составе комбинированного лечения с внутривенной химиотерапией, сначала следует ввести Кейтруду.

Для пациентов с ПКР, получающих Кейтруду в сочетании с акситинибом, дозировку акситиниба см. в ОХЛП. При применении в комбинации с Кейтрудой можно рассмотреть вопрос о повышении дозы акситиниба сверх начальной дозы 5 мг с интервалом 6 недель или дольше (см. раздел «Клиническая эффективность»).

Для пациентов с ЭК или ПКР, получающих Кейтруду в сочетании с ленватинибом, см. SmPC ленватиниба (показание ЭК, показание ПКР). Рекомендуемая начальная доза ленватиниба составляет 20 мг перорально один раз в день до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности (см. «У пациентов с ПКР или РЭ, получающих Кейтруду в комбинации с ленватинибом» ) . Кейтруда продлится максимум 24 месяца. Однако лечение ленватинибом можно продолжать более 24 месяцев (см. «У пациентов с ПКР или РЭ, получающих Кейтруду в комбинации с ленватинибом» ) .

Лечение Кейтрудой следует продолжать до прогрессирования заболевания или возникновения неприемлемой токсичности.

Максимальная продолжительность лечения Кейтрудой в клинических исследованиях указана в описании исследования для соответствующего показания (см. «Клиническая эффективность»).

Для адъювантного лечения меланомы Кейтруду следует назначать в течение максимум 12 месяцев до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Тип заявления

Информацию о разведении концентрата перед применением смотрите в разделе «Прочая информация».

Корректировка дозировки

Снижение дозировки Кейтруды не рекомендуется. Прекратите или прекратите прием Кейтруды для устранения побочных эффектов, как описано в Таблице 1.

Таблица 1: Рекомендуемая корректировка дозировки (см. «Предупреждения и меры предосторожности»)

У пациентов с ХЛХ или ПМБКЛ с гематологической токсичностью 4 степени следует приостановить лечение Кейтрудой до тех пор, пока побочные эффекты не улучшатся до степени 0–1.

У пациентов с ПКР, получающих Кейтруду в сочетании с акситинибом:

• Если АЛТ или АСТ ≥3 x ВГН, но <10 x ВГН без сопутствующего уровня общего билирубина ≥2 x ВГН, прием Кейтруды и акситиниба следует приостановить до тех пор, пока эти побочные реакции не улучшатся до степени 0–1. Можно рассмотреть возможность применения кортикостероидов. После разрешения можно рассмотреть возможность повторного назначения одного из препаратов или последовательного повторного назначения обоих препаратов. Если акситиниб назначается повторно, следует рассмотреть возможность снижения дозы в соответствии с ОХЛП акситиниба.
• Если АЛТ или АСТ ≥10 x ВГН или >3 x ВГН при одновременном уровне общего билирубина ≥2 x ВГН, следует отменить прием Кейтруды и акситиниба и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами.

У пациентов с ПКР или РЭ, получающих Кейтруду в сочетании с ленватинибом:

При применении в сочетании с ленватинибом может потребоваться коррекция дозировки одного или обоих препаратов. Корректировку дозы Кейтруды следует производить в соответствии с таблицей 1. Прием ленватиниба следует приостановить, уменьшить дозировку или прекратить прием ленватиниба в соответствии с инструкциями, приведенными в инструкции по назначению ленватиниба. В клинических исследованиях у пациентов с распространенным РЭ, получавших пембролизумаб в комбинации с ленватинибом, ленватиниб начинали в рекомендованной начальной дозе 20 мг в день. Доза ленватиниба была снижена у большинства пациентов из-за побочных реакций (см. «Побочные реакции»), а средняя суточная доза в этом исследовании составляла 14 мг (первое снижение дозы). Никаких побочных эффектов на эффективность лечения не наблюдалось у пациентов, которым доза ленватиниба была снижена из-за побочных реакций.

Специальные рекомендации по дозировке

Пожилые пациенты

В целом не было выявлено различий в безопасности и эффективности между пациентами старшего возраста (65 лет и старше) и более молодыми пациентами (до 65 лет). Для этой группы пациентов корректировка дозы не требуется. Дополнительную информацию о пожилых пациентах, получающих комбинацию пембролизумаб + ленватиниб, см. в разделе «Побочные реакции».

Использование пембролизумаба для адъювантного лечения пациентов с меланомой:

Наблюдалась тенденция к увеличению частоты серьезных и тяжелых нежелательных реакций у пациентов ≥75 лет. Данные о безопасности пембролизумаба при адъювантной терапии меланомы у пациентов ≥75 лет ограничены.

Почечная недостаточность

Коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной почечной недостаточностью не требуется. Кейтруда не изучалась у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (см. «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность

Коррекция дозы у пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью не требуется. Фармакокинетический анализ пациентов с умеренным нарушением функции печени основан на ограниченных данных, полученных от 20 пациентов. Кейтруда не изучалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Фармакокинетика»).

Дети и молодые люди

Безопасность и эффективность Кейтруды у детей и подростков до 18 лет не установлены, за исключением детей с ХЛХ. Имеющиеся на данный момент данные описаны в разделах «Побочные эффекты», «Свойства/эффекты» и «Фармакокинетика».

Противопоказания

Тяжелая гиперчувствительность к действующему веществу или одному из вспомогательных веществ, указанных в разделе «Состав».

Предупреждения и меры предосторожности

Иммуноопосредованные побочные эффекты

У пациентов, получавших пембролизумаб, наблюдались иммунные побочные реакции, в том числе серьезные и фатальные. Побочные эффекты, связанные с иммунитетом, могут возникать даже после прекращения лечения.

В клинических исследованиях большинство нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, были обратимыми и поддавались лечению путем отмены пембролизумаба, назначения кортикостероидов и/или поддерживающих мер. Побочные реакции иммунного характера, затрагивающие более чем одну систему органов, могут возникать одновременно.

При подозрении на иммуноопосредованные побочные эффекты необходимо подтвердить этиологию или исключить другие причины посредством адекватной оценки. В зависимости от тяжести нежелательной реакции лечение пембролизумабом следует прервать и рассмотреть возможность терапии кортикостероидами. После улучшения до 1 степени или ниже лечение кортикостероидами можно снизить в течение как минимум 1 месяца. На основании ограниченных данных клинических исследований у пациентов, у которых нежелательные реакции со стороны иммунной системы не удалось контролировать с помощью кортикостероидов, можно рассмотреть возможность применения других системных иммунодепрессантов. Лечение пембролизумабом возобновляют, если нежелательная реакция остается 1 степени или ниже после снижения курса лечения кортикостероидами. Если возникнет еще один эпизод серьезной нежелательной реакции, прием пембролизумаба следует однозначно прекратить (см. разделы «Дозировка/Применение» и «Побочные реакции»).

Иммуноопосредованный пневмонит

Сообщалось о пневмонитах, включая случаи со смертельным исходом, у пациентов, получавших пембролизумаб (см. «Побочные реакции»). Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов пневмонита. При подозрении на пневмонит необходимо уточнение с помощью рентгенологических методов. Другие возможные причины должны быть исключены. Назначьте кортикостероиды при явлениях 2-й степени тяжести или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/день преднизолона или эквивалента препарата с последующим периодом снижения дозы) и приостановите прием пембролизумаба при пневмоните средней степени тяжести (2-й степени тяжести), при тяжелом (2-й степени тяжести) пембролизумаб следует окончательно прекратить. пневмонит 3) или опасный для жизни (степень 4) или рецидивирующий умеренный (степень 2) пневмонит (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Побочные реакции со стороны иммунной системы»).

Иммуноопосредованный колит

Сообщалось о случаях тяжелой диареи и колита у пациентов, получавших пембролизумаб (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациентов следует контролировать на наличие симптомов колита, включая диарею, и следует исключить другие возможные причины. Назначать кортикостероиды при явлениях 2-й степени или выше (начальная доза 1-2 мг/кг/день преднизолона или эквивалента препарата с последующим периодом снижения дозы), приостановить прием пембролизумаба при умеренном (2-я степень) или тяжелом (3-я степень) колите, окончательное прекращение терапии. пембролизумаб при угрожающем жизни (4 степени) колите (см. «Дозировка/Применение» и «Иммуноопосредованные нежелательные реакции»).

Иммуноопосредованный гепатит

Сообщалось о случаях гепатита у пациентов, получавших пембролизумаб (см. «Побочные реакции»). Пациентов следует контролировать на предмет изменений функции печени (исходно, периодически во время лечения и по клиническим показаниям) и симптомов гепатита. Другие возможные причины должны быть исключены. Введение кортикостероидов (начальная доза 0,5–1 мг/кг/день (при явлениях 2 степени тяжести) и 1–2 мг/кг/день (при явлениях 3 степени или выше), преднизолона или его эквивалента с последующим периодом постепенного снижения) и – в зависимости от выраженности повышения активности печеночных ферментов — приостановить или отменить пембролизумаб (см. «Дозировка/Применение» и «Иммуноопосредованные нежелательные эффекты»).

Иммуноопосредованный нефрит

Сообщалось о развитии нефрита у пациентов, получавших пембролизумаб (см. «Побочные реакции»). Пациентов необходимо наблюдать на предмет изменений функции почек и исключить другие причины нефрита. Назначать кортикостероиды при явлениях 2-й степени тяжести и выше (начальная доза 1-2 мг/кг/день преднизолона или эквивалента препарата с последующим периодом постепенного снижения), приостановить прием пембролизумаба при явлениях средней степени тяжести (2-я степень тяжести) и полностью прекратить прием пембролизумаба при тяжелых явлениях (степень 3-й степени). ) или опасный для жизни (4 степень) нефрит (см. разделы «Дозировка/Применение» и «Иммуноопосредованные нежелательные реакции»).

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Сообщалось о надпочечниковой недостаточности (первичной и вторичной) у пациентов, получавших пембролизумаб. Сообщалось также о гипофизите у пациентов, получавших пембролизумаб (см. «Побочные реакции»). Пациентов следует наблюдать на предмет симптомов надпочечниковой недостаточности и гипофизита (включая гипопитуитаризм), а также следует исключить другие причины. Назначение кортикостероидов для лечения надпочечниковой недостаточности, а также замена других гормонов при наличии клинических показаний. Приостановить прием пембролизумаба при умеренной (2-й степени тяжести) и приостановить или полностью прекратить прием пембролизумаба при тяжелой (3-й степени) или угрожающей жизни (4-й степени) надпочечниковой недостаточности или гипофизите (см. раздел «Способ применения/дозировка» и «Иммуно-опосредованные побочные реакции»).

Сообщалось о случаях сахарного диабета 1 типа, включая диабетический кетоацидоз, у пациентов, получавших пембролизумаб (см. «Побочные реакции»). Пациентов следует контролировать на предмет гипергликемии или других симптомов диабета. Вводят инсулин при сахарном диабете 1 типа и приостанавливают прием пембролизумаба при тяжелой гипергликемии до достижения метаболического контроля.

Сообщалось о нарушениях функции щитовидной железы, включая гипертиреоз, гипотиреоз и тиреоидит, у пациентов, получавших пембролизумаб. Они могут возникнуть в любой момент во время лечения, поэтому пациентов следует контролировать на предмет изменений функции щитовидной железы (в начале лечения, периодически во время лечения и по клиническим показаниям) и клинических симптомов дисфункции щитовидной железы. Гипотиреоз можно контролировать с помощью заместительной терапии, не прерывая лечения и не принимая кортикостероиды. Гипертиреоз можно лечить симптоматически. Приостановите или полностью отмените пембролизумаб при тяжелом (3-й степени) или угрожающем жизни (4-й степени) гипертиреозе (см. «Способ применения/дозировка», «Побочные реакции» и «Иммуно-опосредованные побочные реакции»).

У пациентов с тяжелой (3-й степени) или угрожающей жизни (4-й степени) эндокринопатией, которая улучшилась до 2-й степени или ниже и контролируется заместительной гормональной терапией, можно рассмотреть возможность продолжения лечения пембролизумабом.

Гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз (ГЛГ)

ГЛГ наблюдался у пациентов, принимавших Кейтруду (см. «Побочные реакции»). ГЛГ — потенциально опасный для жизни синдром с патологической активацией иммунной системы. Если ГЛГ не распознать и не начать лечение на ранней стадии, это часто приводит к летальному исходу. Заболевание характеризуется клиническими признаками и симптомами тяжелого системного воспаления, такими как лихорадка, сыпь, гепатоспленомегалия, цитопения (особенно анемия и тромбоцитопения), лимфаденопатия, неврологические симптомы, высокий уровень ферритина в сыворотке, гипертриглицеридемия, а также нарушения функции печени и коагуляции. Пациентов, у которых наблюдаются такие признаки и симптомы, следует немедленно обследовать и оценить на предмет возможного диагноза ГЛГ. Прием Кейтруды следует приостановить до тех пор, пока не будет установлена ​​альтернативная этиология.

Тяжелые кожные реакции

Сообщалось о тяжелых иммуноопосредованных кожных реакциях у пациентов, получавших Кейтруду. Пациентов следует наблюдать на предмет подозрения на серьезные кожные реакции и исключать другие причины. В зависимости от выраженности нежелательного эффекта лечение Кейтрудой следует прервать или полностью прекратить и начать терапию кортикостероидами (см. «Дозировка/Применение»).

У пациентов, получавших Кейтруду, были зарегистрированы случаи синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН), в некоторых случаях с летальным исходом. Если есть признаки или симптомы ССД или ТЭН, прекратите лечение Кейтрудой и направьте пациента в специализированное учреждение для обследования и лечения. Если SJS или TEN подтвердятся, прием Кейтруды следует прекратить навсегда (см. «Дозировка/Применение»).

Сообщалось о случаях лекарственной сыпи с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) во время лечения ингибиторами иммунных контрольных точек, включая пембролизумаб. Хотя причинно-следственная связь между применением пембролизумаба и возникновением DRESS-синдрома не установлена, следует обратить внимание на симптомы DRESS-синдрома.

Другие побочные эффекты, связанные с иммунитетом

У пациентов, получавших пембролизумаб, были зарегистрированы следующие клинически значимые нежелательные реакции со стороны иммунной системы: увеит, миозит, миокардит, синдром Гийена-Барре, панкреатит, энцефалит, саркоидоз, синдром миастении/миастения гравис (включая обострение), миелит, васкулит, склерозирование. холангит, гипопаратиреоз, гемолитическая анемия и гастрит (см. «Способ применения и дозы» и «Побочные эффекты»).

Случаи этих иммунозависимых побочных реакций, некоторые из которых были серьезными или фатальными, были зарегистрированы во время клинических исследований или в постмаркетинговом периоде.

При применении пембролизумаба сообщалось о редких случаях миотоксичности (например, миозита, включая летальные исходы). Если у пациента развиваются признаки и симптомы миотоксичности, необходимо проводить тщательный мониторинг и незамедлительно направить пациента в специализированное отделение для обследования и лечения. В зависимости от тяжести миотоксичности пембролизумаб следует отменить или отменить (см. Таблицу 1 в разделе «Дозировка/Применение») и назначить соответствующее лечение.

В связи с тяжестью побочных реакций следует приостановить или прекратить прием пембролизумаба и/или назначить кортикостероиды (см. раздел «Способ применения/дозировка» и «Побочные реакции»).

Побочные эффекты у пациентов, перенесших трансплантацию

В постмаркетинговом периоде у пациентов, принимавших Кейтруду, сообщалось об отторжении трансплантата. Лечение Кейтрудой потенциально может увеличить риск отторжения у реципиентов трансплантатов. Пользу от лечения Кейтрудой следует сопоставлять с риском возможного отторжения органов у этих пациентов.

Аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) после лечения Кейтрудой

Случаи реакции «трансплантат против хозяина» (РТПХ) и веноокклюзионной болезни печени (ВОД) наблюдались у пациентов с классической лимфомой Ходжкина, перенесших аллогенную ТГСК после предшествующей терапии Кейтрудой. До тех пор, пока не станут доступны дополнительные данные, потенциальная польза ТГСК и возможный повышенный риск осложнений, связанных с трансплантацией, должны быть тщательно взвешены в каждом конкретном случае.

Аллогенная ТГСК до лечения Кейтрудой

Сообщалось о случаях острой РТПХ, включая фатальную РТПХ, после лечения Кейтрудой у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе. Пациенты, у которых была РТПХ после трансплантации, могут подвергаться повышенному риску повторного эпизода РТПХ после лечения Кейтрудой. Пользу от лечения Кейтрудой следует сопоставлять с риском возможной РТПХ у пациентов с аллогенной ТГСК в анамнезе.

Использование адъювантной монотерапии пембролизумабом у пациентов с меланомой стадии IIB или IIC

Анализ общей выживаемости еще не завершен, поэтому преимущество адъювантной терапии пембролизумабом в выживаемости перед плацебо в этих условиях еще не доказано. В базовом исследовании Keynote-716 было обнаружено увеличение частоты нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, в группе пембролизумаба по сравнению с группой плацебо. Данные не позволяют делать какие-либо заявления о влиянии пембролизумаба в адъювантном режиме на системную терапию на основе анти-PD-(L)1, назначаемую повторно позднее в случае распространенного/метастатического рецидива, включая возможность ( приобретенная) устойчивость к системной терапии на основе анти-PD-(L)1.

Увеличение активности печеночных ферментов при сочетании Кейтруды с акситинибом при ПКР

О тяжелых и угрожающих жизни (3 и 4 степени) повышениях АЛТ и АСТ сообщалось чаще, чем ожидалось, у пациентов с поздними стадиями ПКР, получавших Кейтруду в сочетании с акситинибом (см. «Побочные реакции»). Уровень ферментов печени следует контролировать до начала лечения и периодически во время лечения. Можно рассмотреть возможность более тщательного мониторинга ферментов печени по сравнению с применением препаратов в качестве монотерапии. Следует соблюдать рекомендации по лечению для обоих препаратов (см. «Дозировка/Применение»), принимая во внимание информацию о препарате акситиниба.

В клиническом исследовании ранее не лечившихся пациентов с ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с акситинибом, наблюдалась более высокая, чем ожидалось, частота тяжелых и опасных для жизни (3 и 4 степени) повышений АЛТ (20%) и АСТ (13%). Среднее время до появления повышенных уровней АЛТ составило 2,3 месяца (диапазон: от 7 дней до 19,8 месяцев). У пациентов с уровнем АЛТ ≥3 x ВГН (от умеренной до опасной для жизни [степень 2–4], n = 116) уровни АЛТ снизились до степени 0–1 (легкая степень) у 94%. 59% пациентов с повышенным уровнем АЛТ получали системные кортикостероиды. Из пациентов, у которых показатели улучшились, 92 (84%) повторно получали либо пембролизумаб (3%), либо акситиниб (31%) в качестве монотерапии, либо оба препарата (50%). Из этих пациентов у 55% ​​не наблюдалось рецидивирующего повышения АЛТ >3 x ВГН, а из пациентов с рецидивирующим повышением АЛТ >3 x ВГН все выздоровели. Фатальных событий со стороны печени (5 степени тяжести) не было.

Инфаркт миокарда при сочетании Кейтруды с ленватинибом при ПКР

При одновременном применении Кейтруды с ленватинибом у пациентов с распространенным почечно-клеточным раком инфаркт миокарда (известный побочный эффект монотерапии ленватинибом) регистрировался с частотой, сходной с таковой при монотерапии ленватинибом (см. «Побочные реакции» и «Организация клинических проявлений ленватиниба»).

Увеличение смертности больных множественной миеломой при добавлении Кейтруды к аналогу талидомида и дексаметазону

В двух рандомизированных клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой добавление Кейтруды к аналогу талидомида плюс дексаметазон (применение, для которого не показаны антитела, блокирующие PD-1 или PD-L1), привело к увеличению смертности. Лечение пациентов с множественной миеломой антителами, блокирующими PD-1 или PD-L1, в сочетании с аналогом талидомида и дексаметазоном не рекомендуется за пределами контролируемых клинических исследований.

Инфузионные реакции

Сообщалось о тяжелых инфузионных реакциях, включая гиперчувствительность и анафилаксию, у пациентов, получавших пембролизумаб (см. «Побочные реакции»). В случае развития тяжелых инфузионных реакций инфузию следует прекратить и прекратить лечение пембролизумабом (см. раздел «Способ применения и дозы»). Пациенты с легкими или умеренными инфузионными реакциями могут продолжать прием пембролизумаба под тщательным наблюдением. Можно рассмотреть возможность премедикации жаропонижающими или антигистаминными препаратами.

Пациенты исключены из клинических исследований

Из клинических исследований были исключены пациенты со следующими состояниями: активные метастазы в ЦНС; Пациенты с общим статусом ECOG ≥2 (за исключением уротелиальной карциномы и ПКР); ВИЧ, гепатит B или гепатит C; активное системное аутоиммунное заболевание; интерстициальное заболевание легких; предшествующий пневмонит, требующий системного лечения кортикостероидами; история тяжелой гиперчувствительности к другому моноклональному антителу; Иммунодефицит, продолжающаяся терапия иммунодепрессантами и пациенты с тяжелыми иммунозависимыми побочными реакциями на ипилимумаб в анамнезе, определяемыми как любая токсичность 4 или 3 степени, требующая лечения кортикостероидами в течение более 12 недель (> 10 мг/день преднизолона или его эквивалента). Из клинических исследований исключались пациенты с активными инфекционными заболеваниями. Пациенты с клинически значимыми нарушениями функции почек (креатинин >1,5 x ВГН) или функции печени (билирубин >1,5 x ВГН или АЛТ, АСТ >2,5 x ВГН без наличия метастазов в печени) до лечения были исключены из клинических исследований. Таким образом, имеется ограниченная информация о пациентах с тяжелой почечной и умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью. Пациенты с повышенным риском перфорации ЖКТ были исключены из исследования ПКР. Дополнительные критерии исключения из клинических исследований см. в разделе «Клиническая эффективность».

Взаимодействия

Официальных исследований фармакокинетического взаимодействия пембролизумаба не проводилось. Поскольку пембролизумаб выводится из кровообращения путем катаболизма, метаболического взаимодействия с другими активными веществами не ожидается.

Следует избегать назначения системных кортикостероидов или иммунодепрессантов до начала лечения пембролизумабом из-за возможности ухудшения фармакодинамической активности и эффективности пембролизумаба. Однако после начала лечения пембролизумабом для лечения побочных реакций со стороны иммунной системы можно использовать системные кортикостероиды или другие иммунодепрессанты (см. раздел «Предостережения и меры предосторожности»).

Если пембролизумаб используется в сочетании с химиотерапией, кортикостероиды можно использовать для премедикации, противорвотной профилактики и/или ослабления побочных эффектов, связанных с химиотерапией.

Беременность/кормление грудью

беременность

Данных о применении пембролизумаба у беременных нет. Соответствующие исследования репродукции пембролизумаба на животных не проводились; однако было показано, что нарушение пути PD-L1 устраняет толерантность плода и приводит к увеличению числа абортов на моделях беременности на мышах (см. «Доклинические данные»). Эти результаты позволяют предположить, что применение пембролизумаба во время беременности может нанести вред плоду из-за механизма его действия, включая увеличение числа выкидышей или мертворождений. Известно, что человеческий IgG4 (иммуноглобулин) проникает через плаценту, а пембролизумаб представляет собой IgG4; следовательно, существует вероятность передачи пембролизумаба от матери развивающемуся плоду. Пембролизумаб не следует назначать во время беременности, за исключением случаев, когда лечение пембролизумабом необходимо в зависимости от клинического состояния женщины.

Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения пембролизумабом и в течение как минимум 4 месяцев после приема последней дозы пембролизумаба.

кормление грудью

Неизвестно, проникает ли пембролизумаб в грудное молоко. Поскольку многие препараты выделяются с грудным молоком, следует прекратить либо грудное вскармливание, либо Кейтруду, принимая во внимание пользу грудного вскармливания для ребенка и пользу лечения пембролизумабом для матери (см. Доклинические данные).

Фертильность

Клинические данные о влиянии Кейтруды на фертильность отсутствуют. В исследованиях на животных лечение пембролизумабом не выявило влияния на репродуктивные органы, свидетельствующего о нарушении фертильности (см. «Доклинические данные»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Пембролизумаб может оказывать незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Из-за возможных нежелательных эффектов, таких как утомляемость (см. «Побочные реакции»), пациентам следует рекомендовать соблюдать осторожность при вождении автомобиля или работе с механизмами до тех пор, пока они не будут уверены, что пембролизумаб не влияет на их способности.

нежелательные эффекты

Краткое описание профиля безопасности

Пембролизумаб чаще всего связан с побочными эффектами, связанными с иммунной системой. Большинство этих нежелательных реакций, включая серьезные, исчезали после начала соответствующего лечения или отмены пембролизумаба (см. «Побочные реакции», « Побочные реакции, связанные с иммунной системой »). Частота побочных реакций в Таблице 2 не может быть полностью связана с применением только пембролизумаба, но может включать вклад основного заболевания или других препаратов, используемых в комбинации.

Безопасность пембролизумаба в качестве монотерапии оценивалась в клинических исследованиях у 7631 пациента с различными типами опухолей при четырех дозах (2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели). В этой популяции пациентов средняя продолжительность наблюдения составила 8,5 месяцев (диапазон: от 1 дня до 39 месяцев), а наиболее частыми побочными реакциями при приеме пембролизумаба были: утомляемость/утомляемость (31%), диарея (22%) и тошнота (22%). 20%). Большинство зарегистрированных нежелательных реакций при монотерапии относились к 1 или 2 степени. Наиболее серьезными нежелательными реакциями были иммунные нежелательные реакции и серьезные реакции, связанные с инфузией (см. «Предостережения и меры предосторожности»). Частота нежелательных явлений, связанных с иммунной системой, составила 37% всех степеней и 9% 3-5 степеней при монотерапии пембролизумабом в адъювантной терапии и 25% всех степеней и 6% 3-5 степеней при метастазах. При применении адъюванта не было выявлено новых побочных эффектов, связанных с иммунитетом.

Безопасность пембролизумаба в сочетании с химиотерапией оценивалась в клинических исследованиях у 3123 пациентов с НМРЛ, HNSCC, TNBC, раком шейки матки или в экспериментальной комбинации, которые получали пембролизумаб в дозе 200 мг, 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели. В этой группе пациентов наиболее частыми побочными реакциями были: анемия (55%), тошнота (54%), утомляемость/утомляемость (38%), нейтропения (36%), запор (35%), алопеция (35%). диарея (34 %), рвота (28 %) и снижение аппетита (27 %). Частота нежелательных явлений 3-5 степени тяжести при комбинированной терапии пембролизумабом составила 67% у пациентов с НМРЛ, 85% у пациентов с HNSCC, 78% у пациентов с TNBC и 82% у пациентов с раком шейки матки.

Безопасность пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом при распространенном ПКР и в комбинации с ленватинибом при распространенном ПКР оценивалась в общей сложности у 1456 пациентов с распространенным ПКР или распространенным РЭ, которые получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели и либо акситиниб по 5 мг дважды в клинические исследования ежедневно или ленватиниб по 20 мг один раз в день. В этих группах пациентов наиболее частыми побочными реакциями были: диарея (58%), гипертония (54%), гипотиреоз (46%), утомляемость/утомляемость (41%), снижение аппетита (40%), тошнота (40%). , артралгия (30%), рвота (28%), снижение массы тела (28%), дисфония (28%), боли в животе (28%), протеинурия (27%), синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (26%), сыпь (26%), стоматит (25%), запор (25%), боль в скелетных мышцах (23%), головная боль (23%) и кашель (21%). Частота нежелательных явлений 3-5 степени тяжести у пациентов с ПКР составила 80% при применении пембролизумаба в комбинации с акситинибом или ленватинибом. Частота нежелательных явлений 3-5 степени тяжести у пациентов с РЭ составила 89% при применении пембролизумаба в комбинации с ленватинибом. Дополнительную информацию о безопасности акситиниба при повышенном уровне ферментов печени см. в разделе «Предупреждения и меры предосторожности».

В исследовании III фазы пембролизумаба в комбинации с ленватинибом у 352 пациентов с распространенным почечно-клеточным раком наблюдалась тенденция к ухудшению переносимости препарата у пожилых пациентов. Дополнительную информацию о применении у пожилых пациентов можно найти в информации о препарате ленватиниба (показание ПКР). Постоянное прекращение приема пембролизумаба, ленватиниба или обоих препаратов из-за побочных реакций произошло у 37% пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с ленватинибом; 29% — только пембролизумаб, 26% — только ленватиниб и 13% — оба препарата. Наиболее частыми побочными реакциями (≥2%), приводившими к окончательной отмене пембролизумаба, ленватиниба или обоих препаратов, были пневмонит (3%), инфаркт миокарда (3%), гепатотоксичность (3%), острое повреждение почек (3%), сыпь (3%) и диарея (2%). Прерывание дозы пембролизумаба, ленватиниба или обоих препаратов из-за побочных реакций произошло у 78% пациентов, получавших пембролизумаб в комбинации с ленватинибом. Лечение пембролизумабом было прервано у 55% ​​пациентов, а лечение обоими препаратами было прекращено у 39% пациентов. Наиболее частыми побочными реакциями (≥3%), приводившими к отмене дозы пембролизумаба, были диарея (10%), гепатотоксичность (8%), утомляемость/утомляемость (7%), повышение липазы (5%), повышение амилазы (4%). , боль в скелетных мышцах (3%), гипертония (3%), сыпь (3%), острое повреждение почек (3%) и снижение аппетита (3%). Информацию о корректировке дозы и прекращении приема ленватиниба у пациентов с ПКР см. в ОМК ленватиниба (показание от ПКР).

В исследовании III фазы пембролизумаба в комбинации с ленватинибом у 406 пациентов с прогрессирующим РЭ прекращение приема пембролизумаба, ленватиниба или обоих препаратов из-за нежелательной реакции (1–4 степени) произошло у 30% пациентов; 15% — с пембролизумабом и 11% — с обоими препаратами. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене пембролизумаба, были диарея, повышение АЛТ и кишечная непроходимость (по 1,0%). Информацию об отмене ленватиниба у пациентов с РЭ см. в ОХЛП ленватиниба (показания для КЭ). Прерывание дозы пембролизумаба, ленватиниба или обоих препаратов из-за побочных реакций произошло у 69% пациентов; 50% — пембролизумаб и 31% — оба препарата (см. «Дозировка/Применение»). Наиболее частыми побочными реакциями (≥2%), приводившими к отмене дозы пембролизумаба, были диарея (8%), повышение АЛТ (3,9%), артериальная гипертензия (3,4%), повышение АСТ (3,2%), снижение аппетита (2,2%). ), усталость/усталость (2,2%), инфекция мочевыводящих путей (2,2%), протеинурия (2,0%) и астения (2,0%). Информацию о корректировке дозы и прекращении приема ленватиниба у пациентов с РЭ см. в ОХЛП ленватиниба (показания КЭ). Во время комбинированной терапии пембролизумабом и ленватинибом при распространенном РЭ следующие нежелательные реакции наблюдались чаще, чем можно было бы ожидать при монотерапии: гипотиреоз, анемия, инфекция мочевыводящих путей, повышение АЛТ и АСТ и гипомагниемия.

Список нежелательных эффектов

В таблице 2 перечислены побочные реакции, зарегистрированные во время клинических исследований пембролизумаба в качестве монотерапии или в сочетании с химиотерапией или другими онкологическими препаратами, а также в постмаркетинговых условиях. Побочные эффекты, которые, как известно, возникают при применении пембролизумаба или компонентов комбинированной терапии при монотерапии, также потенциально могут возникать при комбинированном лечении этими препаратами, даже если об этих эффектах не сообщалось в клинических исследованиях комбинированной терапии. Эти реакции перечислены по классам систем и органов и частоте. Частоты определяются следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10 000 до <1/1 000); очень редко (<1/10 000); неизвестно (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Внутри каждой группы частоты нежелательные эффекты перечислены в порядке убывания серьезности.

Таблица 2. Побочные реакции у пациентов, получавших пембролизумаб*

*Частота побочных реакций, перечисленных в Таблице 2, не может быть полностью связана с применением только пембролизумаба, но может быть пропорциональна основному заболеванию или другим препаратам, используемым в комбинации.

π Побочные эффекты у пациентов, получавших пембролизумаб в сочетании с акситинибом или ленватинибом.

† На постмаркетинговом этапе (Информацию об отказе от трансплантата паренхиматозных органов см. также в разделе «Предупреждения и меры предосторожности»).

‡ На основе стандартного запроса, включая брадиаритмии и тахиаритмии.

§ Следующие термины описывают группу связанных событий в рамках заболевания, а не отдельное событие:

• Инфекции дыхательных путей (назофарингит, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, ринит, синусит)
• Реакции, связанные с инфузией (гиперчувствительность к лекарственному средству, анафилактическая реакция, анафилактоидная реакция, гиперчувствительность, аллергическая реакция, связанная с инфузией, синдром высвобождения цитокинов и сывороточная болезнь).
• Гипотиреоз (микседема и иммуноопосредованный гипотиреоз)
• Гипертиреоз (базедова болезнь)
• Надпочечниковая недостаточность (болезнь Аддисона, острая надпочечниковая недостаточность, вторичная надпочечниковая недостаточность)
• Гипофизит (гипофизарная гипофункция, лимфоцитарный гипофизит)
• Тиреоидит (аутоиммунный тиреоидит, заболевания щитовидной железы, острый тиреоидит и иммуноопосредованный тиреоидит)
• Сахарный диабет 1 типа (диабетический кетоацидоз)
• Энцефалит (аутоиммунный энцефалит, неинфекционный энцефалит)
• Синдром Гийена-Барре (аксональная нейропатия и демиелинизирующая полинейропатия)
• Миелит (включая поперечный миелит)
• Синдром миастении (миастения гравис, в том числе в стадии обострения)
• Асептический менингит (менингит, неинфекционный менингит)
• Увеиты (хориоретиниты, ириты и иридоциклиты)
• Миокардит (аутоиммунный миокардит)
• Инфаркт миокарда (острый инфаркт миокарда)
• Кровотечение (гематома брюшной стенки, синяк в месте введения, кровоизлияние в надпочечники, анальное кровотечение, разрыв аневризмы, кровяной пузырь, анемия вследствие кровопотери, кровь, обнаруживаемая в моче, синяк в месте введения катетера, гематома в месте введения катетера, кровоизлияние в мозг, кровоизлияние в половой акт, кровоизлияние в конъюнктиву, ушиб, геморрагическая диарея, геморрагический кишечный дивертикулит, носовое кровотечение, контузия глаза, век, желудочное кровотечение, кровотечение при гастрите, желудочно-кишечное кровотечение, кровотечение из десен, кровавая рвота, гематохезия, гематома, гематурия, кашель с кровью, внутричерепное кровотечение. Идентификация, гемоторакс, повышенная склонность к синим мазням. , кровотечение в месте инъекции, внутрибрюшная гематома, внутричерепное опухолевое кровотечение, внутрижелудочковое кровотечение, кровотечение из толстой кишки, кровотечение из нижних отделов желудочно-кишечного тракта, мелена, метроррагия, кровотечение из полости рта, ушиб полости рта, петехии, послеоперационная контузия, послеоперационное кровотечение, пурпура, ректальное кровотечение , кровотечение из язвы прямой кишки, почечное кровотечение, забрюшинное кровотечение, тонкокишечное кровотечение, осколочное кровотечение, кровотечение из области стомы, субарахноидальное кровотечение, субдуральная гематома, тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, травматическая гематома, травматический гемоторакс, опухолевое кровотечение, кровотечение из верхних отделов желудочно-кишечного тракта, положительный результат на скрытую кровь в моче, маточные кровотечения, вагинальные кровотечения, раневые кровотечения)
• Васкулит (васкулит центральной нервной системы, аортит, гигантоклеточный артериит)
• Пневмонит (интерстициальное заболевание легких, организующаяся пневмония, иммуноопосредованный пневмонит и иммуноопосредованное заболевание легких)
• Боль в животе (дискомфорт в животе, боли в верхней и нижней части живота)
• Воспаление полости рта (афтозная язва, эрозия десен, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистой оболочки, язвы на щеках, стоматит)
• Колит (микроскопический колит, энтероколит, геморрагический энтероколит, аутоиммунный колит и иммуноопосредованный энтероколит)
• Панкреатит (аутоиммунный панкреатит, острый панкреатит и иммуноопосредованный панкреатит)
• Боль в полости рта (боль в деснах, глоссодиния, боль в полости рта, дискомфорт в ротоглотке, дискомфорт в языке)
• язвенная болезнь желудочно-кишечного тракта (язва желудка и двенадцатиперстной кишки)
• Гепатит (аутоиммунный гепатит, иммуноопосредованный гепатит, лекарственное поражение печени и острый гепатит)
• Холецистит (холецистит, острый холецистит)
• склерозирующий холангит (иммуноопосредованный холангит)
• Печеночная энцефалопатия (энцефалопатия, метаболическая энцефалопатия)
• Поражение клеток печени (стеатоз печени)
• Сыпь (эритематозная сыпь, фолликулярная сыпь, макулярная сыпь, пятнисто-папулезная сыпь, папулезная сыпь, зудящая сыпь, везикулезная сыпь и генитальная сыпь)
• Зуд (крапивница, папулезная крапивница и зуд гениталий)
• Тяжелые кожные реакции (эксфолиативная сыпь, пузырчатка, а также следующие нежелательные реакции со степенью тяжести ≥3: буллезный дерматит, эксфолиативный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, мультиформная эритема, плоский лишай, плоский лишай полости рта, пемфигоид, зуд, зуд гениталий, сыпь, эритематозная сыпь, макулопапулезная сыпь, сыпь с зудом, пустулезная сыпь, некроз кожи, токсическая сыпь)
• Витилиго (депигментация кожи, гипопигментация кожи и гипопигментация век)
• лихеноидный кератоз (плоский лишай и склеротический лишай)
• Боль в скелетных мышцах (скелетно-мышечный дискомфорт, боль в спине, скелетно-мышечная скованность, скелетно-мышечная боль в груди и кривошея)
• Миозит (миалгия, миопатия, некротизирующий миозит, ревматическая полимиалгия и рабдомиолиз)
• Артрит (отек суставов, полиартрит и суставной выпот)
• Теносиновит (тендинит, синовит и боль в сухожилиях)
• Нефрит (аутоиммунный нефрит, тубулоинтерстициальный нефрит и почечная недостаточность, острая почечная недостаточность или острое повреждение почек с признаками нефрита, нефротический синдром, гломерулонефрит и мембранозный гломерулонефрит)
• Отек (периферический отек, генерализованный отек, гипергидратация, задержка жидкости, отек век и отек губ, отек лица, локализованный отек и периорбитальный отек)

¶ Смертельные случаи были зарегистрированы как в клинических исследованиях, так и в постмаркетинговых исследованиях.

В целом профиль безопасности у пациентов был сопоставимым для всех доз.

Профиль безопасности пембролизумаба у пациентов с рПМБКЛ в целом соответствовал ранее известному профилю безопасности у пациентов с меланомой и НМРЛ, за исключением более высокой частоты нейтропении, скорее всего, вследствие предшествующего лечения миелотоксической терапией и/или ритуксимабом у всех пациентов. является атрибутивным; и более высокая частота лихорадки, одышки и кашля, связанная с основным заболеванием.

Иммуноопосредованные нежелательные эффекты (см. раздел «Предостережения и меры предосторожности»)

Иммуноопосредованный пневмонит

Пневмонит возник у 324 (4,2%) больных, в том числе 2, 3, 4 или 5 степени тяжести у 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%), соответственно 9 (0,1%) пациентов, получавших пембролизумаб. . Среднее время до начала пневмонита составило 3,9 месяца (диапазон: от 2 дней до 27,2 месяца). Средняя продолжительность составила 2,0 месяца (диапазон: от 1 дня до 51,0+ месяцев). Пневмонит возникал чаще у пациентов с предшествующим облучением грудной клетки (8,1%), чем у пациентов без предшествующего облучения грудной клетки (3,9%). Пневмонит привел к отмене пембролизумаба у 131 (1,7%) пациента. Пневмонит разрешился у 190 пациентов, вторичное поражение сохранилось у 6. У больных НМРЛ пневмонит возник у 206 (6,1%), в том числе случаи 2, 3, 4 и 5 степени у 92 (2,7%), 56 (1,7%), 16 (0,5%) или 9 (0,3%). пациенты. У пациентов с местно-распространенным или метастатическим НМРЛ, ранее получивших торакальное облучение, пневмонит возник у 8,9% больных. У пациентов с ХХЛ частота пневмонитов (всех степеней) колебалась от 5,2% до 10,8% для пациентов с ХЛХ в Keynote-087 (n=210) и Keynote-204 (n=148) соответственно.

Иммуноопосредованный колит

Колит возник у 158 (2,1%) пациентов, в том числе 2-й, 3-й и 4-й степени у 49 (0,6%), 82 (1,1%) и 6 (0,1%) пациентов, получавших пембролизумаб соответственно. Среднее время до начала колита составило 4,3 месяца (диапазон: от 2 дней до 24,3 месяца). Средняя продолжительность составила 1,1 месяца (диапазон: от 1 дня до 45,2 месяца). Колит привел к отмене пембролизумаба у 48 (0,6%) пациентов. Колит разрешился у 130 пациентов, вторичное поражение сохранилось у 2. У пациентов с КРР, получавших монотерапию пембролизумабом (n=153), частота развития колита составила 6,5% (все степени), 2,0% 3-й степени и 1,3% 4-й степени.

Иммуноопосредованный гепатит

Гепатит возник у 80 (1,0%) пациентов, в том числе 2-й, 3-й и 4-й степени у 12 (0,2%), 55 (0,7%) и 8 (0,1%) пациентов, получавших пембролизумаб соответственно. Среднее время до начала гепатита составило 3,5 месяца (диапазон: от 8 дней до 26,3 месяца). Средняя продолжительность составила 1,3 месяца (диапазон: от 1 дня до 29,0+ месяцев). Гепатит привел к отмене пембролизумаба у 37 (0,5%) пациентов. Гепатит разрешился у 60 пациентов.

Иммуноопосредованный нефрит

Нефрит возник у 37 (0,5%) пациентов, в том числе 2-й, 3-й и 4-й степени у 11 (0,1%), 19 (0,2%) и 2 (<0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб в качестве монотерапии. Среднее время до начала нефрита составило 4,2 месяца (диапазон: от 12 дней до 21,4 месяца). Средняя продолжительность составила 3,3 месяца (диапазон: от 6 дней до 28,2+ месяцев). Нефрит привел к отмене пембролизумаба у 17 (0,2%) пациентов. Нефрит разрешился у 20 пациентов, вторичное поражение сохранилось у 5. У пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, получавших пембролизумаб в сочетании с пеметрекседом и химиотерапией платиной (n=488), частота развития нефрита составила 1,4% (все степени), 0,8% 3-й степени и 0,4% 4-й степени.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

Надпочечниковая недостаточность возникла у 74 (1,0%) пациентов, в том числе 2, 3 и 4 степени у 34 (0,4%), 31 (0,4%) и 4 (0,1%) пациентов, получавших пембролизумаб соответственно. Среднее время до развития надпочечниковой недостаточности составило 5,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 23,7 месяцев). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон: от 3 дней до 40,1+ месяцев). Надпочечниковая недостаточность привела к отмене пембролизумаба у 13 (0,2%) пациентов. Надпочечниковая недостаточность разрешилась у 17 пациентов, вторичное повреждение сохранилось у 11.

Гипофизит возник у 52 (0,7%) пациентов, в том числе 2-й, 3-й и 4-й степени у 23 (0,3%), 24 (0,3%) и 1 (<0,1%) больных соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до развития гипофизита составило 5,9 месяцев (диапазон: от 1 дня до 17,7 месяцев). Средняя продолжительность составила 3,6 месяца (диапазон: от 3 дней до 48,1+ месяцев). Гипофизит привел к отмене пембролизумаба у 14 (0,2%) пациентов. Гипофизит разрешился у 15 пациентов, вторичное повреждение сохранилось у 8.

Гипертиреоз возник у 394 (5,2%) пациентов, в том числе 2-я и 3-я степени наблюдались у 108 (1,4%) и 9 (0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до развития гипертиреоза составило 1,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 23,2 месяца). Средняя продолжительность составила 1,6 месяца (диапазон: от 4 дней до 43,1+ месяцев). Гипертиреоз привел к отмене пембролизумаба у 4 (0,1%) пациентов. Гипертиреоз разрешился у 315 (79,9%) пациентов, вторичное поражение сохранилось у 11. У пациентов, получавших адъювантное лечение монотерапией пембролизумабом (n=2060), частота развития гипертиреоза составила 11,0%, большинство из которых имели 1 или 2 степень.

Гипотиреоз возник у 939 (12,3%) пациентов, в том числе 2-й и 3-й степени - у 687 (9,0%) и 8 (0,1%) пациентов соответственно, получавших пембролизумаб. Среднее время до развития гипотиреоза составило 3,4 месяца (диапазон: от 1 дня до 25,9 месяцев). Медиана продолжительности не была достигнута (диапазон: от 2 дней до 63,0+ месяцев). Гипотиреоз привел к отмене пембролизумаба у 6 (0,1%) пациентов. Гипотиреоз разрешился у 200 (21,3%) пациентов, вторичное поражение сохранилось у 16. В отдельных исследованиях у пациентов с HNSCC, получавших монотерапию пембролизумабом (n=909), частота развития гипотиреоза составила 16,1% (все степени), из них 0,3% - 3 степени. У пациентов с HNSCC, получавших пембролизумаб в комбинации с платино- и 5- Химиотерапия ФУ (n=276), частота гипотиреоза составила 15,2%, все из них были 1 или 2 степени. У пациентов с ХЛХ (n=389) частота гипотиреоза составила 17%, все степени 1 или 2. У пациентов, получавших адъювантное лечение монотерапией пембролизумабом (n=2060), частота гипотиреоза составила 18,5%, большинство из которых были 1 или 2 класс. У пациентов с распространенным ПКР, получавших пембролизумаб в комбинации с ленватинибом (n=497), частота гипотиреоза составила 45,1% (все степени) при 1,0% 3 степени. У пациентов с распространенным РЭ, получавших пембролизумаб в комбинации с ленватинибом (n=530) частота гипотиреоза составила 55,8% при 1,1% 3 или 4 степени.

Иммуногенность

В клинических исследованиях пембролизумаба в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, 200 мг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые две или три недели в качестве монотерапии у 36 (1,8%) из 2034 пациентов, подлежащих оценке, были обнаружены антитела к пембролизумабу, появившиеся в результате лечения. , из них у 9 пациентов (0,4%) были выявлены нейтрализующие антитела к пембролизумабу.

Данные об иммуногенности сильно зависят от чувствительности и специфичности используемого анализа и могут зависеть от различных факторов, таких как обращение с образцами, время сбора образцов, взаимодействие лекарств, сопутствующие лекарства и основные заболевания. По этой причине сравнение частоты появления антител к Кейтруде при различных показаниях или с частотой появления антител к другим терапевтическим белкам может вводить в заблуждение.

Детское население

Безопасность пембролизумаба в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели в качестве монотерапии оценивалась у 161 педиатрического пациента в возрасте от 9 месяцев до 17 лет с прогрессирующей меланомой, лимфомой или PD-L1-позитивным прогрессирующим, рецидивирующим или рефрактерным исследованием фазы I/II. 051 осмотрено. В популяцию ХЛП (n=22) вошли пациенты в возрасте от 11 до 17 лет. Профиль безопасности у детей в целом был аналогичен таковому у взрослых, получавших пембролизумаб. Наиболее частыми побочными реакциями (сообщенными как минимум у 20% пациентов детского возраста) были лихорадка (33%), рвота (30%), головная боль (26%), боль в животе (22%), анемия (21%), кашель. 21%) и запор (20%). Большинство нежелательных явлений, зарегистрированных при монотерапии, были 1 или 2 степени. В целом у 76 (47,2%) пациентов было 1 или более нежелательных явлений 3–5 степени тяжести, из которых у 5 (3,1%) пациентов наблюдалась 1 или более нежелательных реакций, приведших к смерти. . Побочные реакции, которые возникали на ≥10% чаще у детей, принимавших участие в Keynote-051, по сравнению со взрослыми, включали лихорадку, рвоту, боль в животе, головную боль и снижение количества лимфоцитов/лейкоцитов. Частота основана на всех зарегистрированных побочных реакциях, независимо от оценки причинно-следственной связи исследователем. Частота иммуногенности после терапии пембролизумабом у детей сопоставима с частотой после терапии пембролизумабом у взрослых и составляет 0% и 1,8% соответственно.

Пациенты с умеренной печеночной недостаточностью

Данные по безопасности пембролизумаба при умеренной печеночной недостаточности ограничены (n=20). Профиль безопасности пембролизумаба у этих пациентов с умеренным нарушением функции печени в целом соответствовал установленному профилю безопасности пембролизумаба.

Сообщение о предполагаемых побочных эффектах после одобрения имеет большое значение. Это позволяет осуществлять постоянный мониторинг соотношения пользы и риска применения препарата. Медицинских работников просят сообщать о любых предполагаемых новых или серьезных побочных эффектах через онлайн-портал ЭлВиС (Электронная система бдительности). Информацию об этом можно найти на сайте www.swissmedic.ch.

Передозировка

Случаев передозировки пембролизумаба не зарегистрировано. В клинических исследованиях пациенты, получавшие до 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, продемонстрировали аналогичный профиль безопасности с пациентами, получавшими 2 мг/кг каждые 3 недели.

В случае передозировки пострадавших пациентов следует тщательно наблюдать на предмет признаков или симптомов побочных эффектов. При необходимости следует начать соответствующую симптоматическую терапию.

Свойства/Эффекты

Фармакотерапевтическая группа: Противоопухолевые средства, моноклональные антитела.

код АТС

L01FF02

Механизм действия

Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против запрограммированной гибели клеток-1 (PD-1) (изотип IgG4/каппа со стабилизирующим изменением последовательности в области Fc), полученное с помощью технологии рекомбинантной ДНК с использованием клеток яичника китайского хомячка (CHO).

PD-1 представляет собой рецептор иммунной контрольной точки, который ограничивает активность Т-лимфоцитов в периферических тканях. Сигнальный путь PD-1 представляет собой иммунорегуляторную контрольную точку, которую могут активировать опухолевые клетки, чтобы избежать активного иммунного надзора со стороны Т-клеток. Кейтруда представляет собой высокоаффинное антитело против PD-1, которое дважды блокирует сигнальный путь PD-1, включая лиганды PD-L1 и PD-L2, на антигенпрезентирующих клетках или опухолевых клетках. Кейтруда предотвращает связывание рецептора PD-1 с его лигандами и, таким образом, реактивирует опухолеспецифические цитотоксические Т-лимфоциты в микроокружении опухоли и, таким образом, также противоопухолевый иммунитет.

В доклинических моделях на мышах ингибиторы PD-1 плюс TKI продемонстрировали повышенную противоопухолевую активность по сравнению с каждым агентом по отдельности.

Выбор режима дозирования

В исследованиях не наблюдалось клинически значимых различий в эффективности и безопасности для доз пембролизумаба 2 мг/кг каждые 3 недели, 10 мг/кг каждые 3 недели или 10 мг/кг каждые 2 недели. Доза 200 мг каждые 3 недели подтверждается анализом реакции на воздействие. На основе моделирования и симуляции зависимости «доза-воздействие», а также данных, собранных у пациентов с меланомой, не было выявлено клинически значимых различий в эффективности или безопасности пембролизумаба между дозами 200 мг каждые 3 недели и 400 мг каждые 6 недель.

Атипичные реакции

Наблюдались атипичные реакции (т. е. временное первоначальное увеличение размера опухоли или новое появление небольших очагов поражения в первые несколько месяцев с последующим уменьшением опухоли). Клинически стабильные пациенты с начальными признаками прогрессирования заболевания должны продолжать лечение до тех пор, пока не будет обеспечено прогрессирование заболевания.

Клиническая эффективность

Меланома

Keynote-006: Контролируемое исследование с участием пациентов с меланомой, ранее не принимавших ипилимумаб.

Безопасность и эффективность пембролизумаба оценивались в KEYNOTE-006, многоцентровом контролируемом исследовании III фазы по лечению неоперабельной или метастатической меланомы у пациентов, ранее не принимавших ипилимумаб и не получавших ранее никакой системной терапии или 1 раз. Пациенты были рандомизированы (1:1:1) для приема либо пембролизумаба в дозе 10 мг/кг каждые две (n=279) или три (n=277) недели, либо ипилимумаба в дозе 3 мг/кг каждые 3 недели (n=278). ). Рандомизация была стратифицирована по линии лечения, состоянию работоспособности ECOG и статусу экспрессии PD-L1. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями или получавшие иммунодепрессанты, а также пациенты с предшествующей тяжелой гиперчувствительностью к другим моноклональным антителам и инфекциям ВИЧ, гепатита В или гепатита С. У пациентов с меланомой с мутацией BRAF-V600E предыдущая терапия ингибитором BRAF не требовалась.

Пациентов лечили пембролизумабом до прогрессирования рака или неприемлемой токсичности. Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования рака было разрешено продолжать лечение до подтверждения прогрессирования рака. Статус опухоли оценивали через 12 недель, затем каждые 6 недель до 48 недели, затем каждые 12 недель.

Из 834 пациентов в исследовании KEYNOTE-006 60% были мужчинами, 44% были старше 65 лет (средний возраст составлял 62 года [диапазон: 18-89 лет]) и 98% были белыми. 66% пациентов ранее не получали никакой системной терапии (для этих пациентов исследуемое лечение было лечением первой линии), в то время как 34% пациентов ранее получали какую-либо терапию (для этих пациентов исследуемое лечение было лечением второй линии). уход). 31% пациентов имели статус работоспособности ECOG 1, а 69% имели статус работоспособности ECOG 0. 80% пациентов были PD-L1-положительными (экспрессия PD-L1 на мембране в ≥1% опухолевых и связанных с ними иммунных клеток) клеток с использованием антитела 22C3) и 18% были PD-L1-отрицательными. У 65% были метастазы стадии M1c, у 32% - повышенное значение ЛДГ, у 9% - метастазы в головной мозг. Опухоли с мутацией BRAF были зарегистрированы у 302 пациентов (36%). Из пациентов с опухолями с мутацией BRAF 139 пациентов (46%) ранее получали ингибитор BRAF. Группы лечения были сбалансированы по характеристикам, присутствующим на момент включения в исследование.

Первичными конечными точками эффективности были общая выживаемость (ОВ) и выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП), которые определялись с использованием комплексной радиологической и онкологической оценки («Обзор комплексной радиологической и онкологической оценки (IRO)») в соответствии с RECIST 1.1 «Оценка ответа». Критерии солидных опухолей» (RECIST 1.1). В промежуточном анализе отношение рисков общей выживаемости у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, по сравнению с ипилимумабом, составило 0,65 (95% ДИ 0,52, 0,83; P=0,0002). Частота выживаемости через 12 месяцев составила 71% у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, по сравнению с 58% для ипилимумаба. На момент анализа медиана ОВ не была достигнута ни в одной группе лечения. Коэффициент риска ВБП составил 0,58 (95% ДИ 0,48, 0,7; P<0,0001). Медиана ВБП составила 4,4 месяца (95% ДИ 3,7–6,4) у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, по сравнению с 2,8 месяца (95% ДИ 2,8; 2,9) в группе ипилимумаба. Показатели ВБП через 6 месяцев составили 47% против 27%, а через 9 месяцев - 41% против 16% у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, по сравнению с ипилимумабом.

Окончательный анализ проводился после того, как все пациенты прошли минимальный период наблюдения в течение 21 месяца. Окончательный поддерживающий анализ выживаемости проводился после 383 событий у пациентов (119 для пембролизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 3 недели, 122 для пембролизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 2 недели и 142 для ипилимумаба). Отношение рисков ОС (ОР) по сравнению с ипилимумабом составило 0,67 (95% ДИ: 0,55, 0,83) для пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели. Частота выживаемости через 18 и 24 месяца составила 61% и 55% соответственно для пембролизумаба в дозе 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели и 47% и 43% соответственно для ипилимумаба. Показатели ВБП через 12 месяцев составили 38% и 19% соответственно, а через 24 месяца - 30% и 14% соответственно у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели по сравнению с ипилимумабом. Наилучшие результаты ответа по данным IRO-тестирования с использованием критериев RECIST 1.1 показали, что 37% (95% ДИ: 32,5, 40,7) пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 10 мг/кг каждые 2 или 3 недели, достигли объективного ответа по сравнению с 13% (95% ДИ) : 9,5, 17,9) пациентов, получавших ипилимумаб.

Исследование Keynote-002: Контролируемое исследование с участием пациентов с меланомой, ранее принимавших ипилимумаб.

Безопасность и эффективность пембролизумаба оценивались в исследовании KEYNOTE-002, многоцентровом контролируемом исследовании по лечению неоперабельной или метастатической меланомы у пациентов, ранее получавших липимумаб и, при наличии мутации BRAF V600, ингибитор BRAF или MEK. были обработаны. Пациенты были рандомизированы (1:1:1) для приема пембролизумаба в дозе 2 мг/кг (n=180) или 10 мг/кг (n=181) каждые 3 недели или химиотерапии (n=179, включая дакарбазин, темозоломид). , карбоплатин, паклитаксел или карбоплатин+паклитаксел). Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями или получавшие иммуносупрессивную терапию; Пациенты с историей серьезных или угрожающих жизни нежелательных реакций со стороны иммунной системы, получавших ипилимумаб, определяемых как любая токсичность 4 степени тяжести, лечившаяся кортикостероидами, или токсичность 3 степени тяжести, лечившаяся кортикостероидами в течение более 12 недель (более 10 мг/день преднизолона или лекарственного препарата). эквивалент); предшествующая тяжелая гиперчувствительность к другим моноклональным антителам; Пациенты с пневмонитом или интерстициальным заболеванием легких в анамнезе; ВИЧ, гепатит В или гепатит С.

Пациентов лечили пембролизумабом до тех пор, пока не возникло прогрессирование заболевания или неприемлемая токсичность. Статус опухоли оценивали через 12 недель, затем каждые 6 недель до 48 недели, затем каждые 12 недель. Пациенты, получавшие химиотерапию, с независимо подтвержденным прогрессированием заболевания после первой плановой оценки, имели право сменить группу лечения и получать пембролизумаб в дозе 2 мг/кг или 10 мг/кг каждые 3 недели двойным слепым методом.

Из 540 пациентов в исследовании KEYNOTE-002 61% составляли мужчины, 43% были старше 65 лет (средний возраст составлял 62 года (возрастной диапазон 15–89 лет)), а 98% были европеоидами. 82% пациентов имели стадию M1c, 73% имели по крайней мере два заболевания и 32% пациентов ранее получали три или более системных курса лечения распространенной меланомы. У 45% показатель работоспособности по ECOG составлял 1, у 40% были повышенные значения ЛДГ, а у 23% была опухоль с мутацией BRAF. Группы лечения были сбалансированы по характеристикам, присутствующим на момент включения в исследование.

Первичными конечными точками эффективности были ВБП по оценке IRO с использованием критериев RECIST 1.1 и ОВ. В промежуточном анализе отношение риска ВБП у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с химиотерапией, составило 0,57 (95% ДИ: 0,45, 0,73; P<0,0001). Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 2,9 месяца (95% ДИ: 2,8–3,8) у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с 2,7 месяца (95% ДИ: 2,5; 2,8) у пациентов, получавших химиотерапию. Медиана выживаемости без прогрессирования (ВБП) составила 5,4 месяца (95% ДИ: 4,7, 6,0) у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с 3,6 месяца (95% ДИ: 3,2; 4,1) у пациентов, получавших химиотерапию. Уровень ВБП через 6 месяцев составил 34% у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с 16%, получавших химиотерапию, а через 9 месяцев уровень ВБП составил 24% у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели. по сравнению с 8%, получающими химиотерапию.

В окончательном анализе отношение рисков общей выживаемости у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с химиотерапией, составило 0,86 (95% ДИ 0,67, 1,10; P=0,117). Медиана ОВ составила 13,4 месяца (95% ДИ: 11,0–16,4) у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с 11,0 месяца (95% ДИ: 8,9; 13,8) у пациентов, получавших химиотерапию. Частота выживаемости через 24 месяца составила 36% и 30% у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с химиотерапией. Частота ВБП через 24 месяца составила 16% и 0,6% у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с химиотерапией.

Keynote-716: Плацебо-контролируемое исследование адъювантного лечения пациентов с удаленной меланомой стадии IIB или IIC.

Эффективность пембролизумаба оценивалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Keynote-716 у пациентов с полностью удаленной меланомой стадии IIB или IIC. Всего 976 пациентов были рандомизированы (1:1) для приема пембролизумаба в дозе 200 мг внутривенно каждые три недели (n=487) или плацебо (n=489) на срок до одного года или до тех пор, пока не возникнет рецидив или неприемлемая токсичность. Рандомизация была стратифицирована по стадии опухоли в соответствии с классификацией Американского объединенного комитета по раку (AJCC), 8-е издание. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или заболеванием, требующим системного лечения кортикостероидами (> 10 мг преднизолона в день или его эквивалент) или иммуносупрессией, с предшествующей терапией ингибиторами иммунных контрольных точек, или с меланомой слизистой оболочки или глаза не подходили к участию. Пациенты, получавшие какое-либо лечение меланомы, кроме хирургического, были исключены. Пациентов обследовали с помощью визуализации каждые шесть месяцев с момента рандомизации до 4-го года, а затем один раз в 5-й год после рандомизации или до рецидива, в зависимости от того, что наступило раньше.

Исходные характеристики у 976 пациентов были следующими: средний возраст 61 год (диапазон 16-87; 39% были в возрасте 65 лет и старше; 60% мужчины; и ECOG PS 0 (93%) и 1 (7%), 64% были стадия IIB и 35% — стадия IIC.

Первичной конечной точкой эффективности была выживаемость без рецидивов (RFS) по оценке исследователя в общей популяции, где RFS определялась как время между моментом рандомизации и временем первого рецидива (локального, регионарного или отдаленного метастаза) или смерти, в зависимости от того, что наступило. первый. Вторичными конечными точками были выживаемость без отдаленных метастазов (DMFS) и ОВ в общей популяции. Первоначально исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение RFS (ОР 0,65; 95% ДИ: 0,46, 0,92; p=0,00658) у пациентов, рандомизированных для приема пембролизумаба во время заранее определенного промежуточного анализа, по сравнению с плацебо. Медиана RFS не была достигнута ни в одной из групп лечения. Результаты заранее определенного окончательного анализа RFS при медиане наблюдения 20,5 месяцев соответствовали предварительно установленному промежуточному анализу для пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба по сравнению с плацебо (ОР 0,61; 95% ДИ: 0,45; 0,82). Обновленные результаты RFS после медианного периода наблюдения 38,5 месяцев соответствовали окончательному анализу RFS для пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба по сравнению с плацебо (ОР 0,62; 95% ДИ: 0,49; 0,79). Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей DMFS (ОР 0,64; 95% ДИ: 0,47, 0,88; p=0,00292) у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба, по сравнению с плацебо в заранее определенных условиях. Промежуточный анализ со средним периодом наблюдения 26,9 месяцев. Медиана DMFS не была достигнута ни в одной из групп лечения. Результаты заранее определенного окончательного анализа DMFS при медиане наблюдения 38,5 месяцев соответствовали предварительно установленному промежуточному анализу для пациентов, рандомизированных для приема пембролизумаба по сравнению с плацебо (ОР 0,59; 95% ДИ: 0,44; 0,79).

На момент проведения этого анализа ОВ официально не оценивалась, и число событий составило 40 (8,2%) в группе пембролизумаба и 42 (8,6%) в группе плацебо.

Keynote-054: Плацебо-контролируемое исследование адъювантного лечения пациентов с полностью удаленной меланомой.

Эффективность пембролизумаба оценивалась в исследовании Keynote-054, многоцентровом, рандомизированном, двойном слепом, плацебо-контролируемом исследовании у пациентов с полностью удаленной меланомой стадии IIIA (метастазы в лимфатические узлы >1 мм), IIIB или IIIC. В общей сложности 1019 взрослых пациентов были рандомизированы (1:1) для приема пембролизумаба в дозе 200 мг каждые три недели (n=514) или плацебо (n=505) на срок до одного года или до тех пор, пока не возникнет рецидив или неприемлемая токсичность. Рандомизация была стратифицирована в соответствии с Американским объединенным комитетом по раку (AJCC), 7-е издание, стадией (IIIA против IIIB против IIIC 1-3 положительных лимфатических узлов против IIIC ≥4 положительных лимфатических узлов) и по географическому региону (Северная Америка, Европейские страны, Австралия и другие страны, как указано). Пациенты должны были пройти лимфодиссекцию и, при наличии показаний, лучевую терапию в течение 13 недель до начала лечения. Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или заболеванием, требующим иммуносупрессии, или с меланомой слизистой оболочки или меланомой глаза не подходили для участия в исследовании. Пациенты, которые ранее получали какую-либо терапию для лечения меланомы, кроме хирургического вмешательства или лечения интерфероном при толстых первичных меланомах, без признаков поражения лимфатических узлов, были исключены из исследования. После приема первой дозы пембролизумаба пациентов обследовали с помощью визуализации каждые 12 недель в течение первых двух лет, каждые 6 месяцев с 3 по 5 год и в дальнейшем ежегодно.

Исходные характеристики 1019 пациентов были следующими: средний возраст — 54 года (25% были в возрасте 65 лет и старше); 62% мужчины; Статус работоспособности ECOG (PS) 0 (94%) и 1 (6%). У шестнадцати процентов была стадия IIIA, у 46% стадия IIIB, у 18% стадия IIIC (1-3 положительных лимфатических узла) и у 20% стадия IIIC (≥4 положительных лимфатических узлов); У 50% была мутация BRAF V600, а у 44% — дикий тип BRAF. Экспрессию PD-L1 определяли ретроспективно с помощью иммуногистохимического анализа с использованием антитела 22C3 против PD-L1; У 84% пациентов была PD-L1-положительная меланома (экспрессия PD-L1 в ≥1% опухолевых клеток и опухолеассоциированных иммунных клетках относительно всех жизнеспособных опухолевых клеток). Та же система оценки использовалась для метастатической меланомы (оценка MEL).

Первичными конечными точками эффективности были оцененная исследователем безрецидивная выживаемость (БВР) в общей популяции и в популяции PD-L1-позитивных опухолей, при этом БВС определялась как время между датой рандомизации и датой первого рецидива (локального, регионального или отдаленные метастазы) или смерть, в зависимости от того, что наступит раньше. Исследование показало статистически значимое улучшение RFS по сравнению с плацебо у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба.

Отношение рисков RFS у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, составило 0,57 (98% ДИ: 0,43, 0,74; P<0,0001 на момент первичного анализа). У пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, медиана RFS не была достигнута; у пациентов, принимавших плацебо, он составил 20,4 месяца (95% ДИ: 16,2; не достигнут). Частота RFS через 12 месяцев составила 76% у пациентов, принимавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с 61% у пациентов, получавших плацебо. Частота RFS через 18 месяцев составила 72% у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с 54% у пациентов, получавших плацебо.

У пациентов с PD-L1-позитивными опухолями частота RFS через 6 месяцев составила 84% в группе пембролизумаба в дозе 200 мг каждые 3 недели и 75% в группе плацебо (ОР 0,54 [95% ДИ: 0,42; 0,69]; P <0,0001). Преимущество RFS было одинаковым во всех подгруппах, включая экспрессию PD-L1, статус BRAF и стадию заболевания.

В Keynote-054 пациенты были включены в соответствии с критериями AJCC, 7-е издание, а анализ подгрупп RFS проводился после того, как результаты исследования RFS были доступны в соответствии с критериями AJCC, 8-е издание. В общей популяции пациентов с резецированной меланомой III стадии AJCC 7-го издания пациенты в группе пембролизумаба продемонстрировали статистически значимое улучшение RFS по сравнению с плацебо. Меланома стадии IIIA AJCC 8-го издания определяет популяцию пациентов с лучшим прогнозом по сравнению с меланомой стадии IIIA AJCC 7-го издания. Согласно классификации AJCC, 8-е издание, всего 82 пациента были отнесены к стадии IIIA; из них 42 были в группе пембролизумаба и 40 в группе плацебо; всего 13 мероприятий RFS; 6 в группе пембролизумаба и 7 в группе плацебо. На момент анализа RFS для пациентов со стадией IIIA AJCC 8-го издания были доступны ограниченные данные.

НМРЛ

Ключевой доклад-024: Контролируемое исследование с участием нелеченых пациентов с НМРЛ.

Безопасность и эффективность пембролизумаба оценивались в исследовании Keynote-024, многоцентровом контролируемом исследовании по лечению ранее не леченного метастатического НМРЛ. У пациентов наблюдалась положительная экспрессия PD-L1 (оценка доли опухоли [TPS] ≥50% на основе набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM ). Пациенты были рандомизированы (1:1) для приема пембролизумаба в дозе 200 мг каждые 3 недели (n=154) или химиотерапии на основе платины по выбору врача-исследователя (n=151; включая пеметрексед+карбоплатин, пеметрексед+цисплатин, гемцитабин). Пациенты с +цисплатином, гемцитабином+карбоплатином или паклитакселом+карбоплатином могут получать поддерживающую терапию пеметрекседом). Пациентов лечили пембролизумабом до появления неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Лечение можно было продолжать после прогрессирования заболевания, если пациент был клинически стабилен и, по мнению врача-исследователя, получал клиническую пользу. Пациентов без прогрессирования заболевания можно лечить до 24 месяцев. Пациенты с аберрациями геномной опухоли типа EGFR или ALK были исключены из исследования; аутоиммунные заболевания, потребовавшие системной терапии в течение 2 лет лечения; медицинская ситуация, требующая иммуносупрессии; или которые получили торакальное облучение в дозе более 30 Гр в течение последних 26 недель. Статус опухоли оценивали каждые 9 недель. Пациенты, получавшие химиотерапию, у которых независимо было подтверждено прогрессирование заболевания, имели право сменить группу лечения и получить пембролизумаб.

Исходные характеристики 305 пациентов в Keynote-024 были следующими: средний возраст — 65 лет (54% были в возрасте 65 лет и старше); 61% — мужчины, 82% — белые и 15% — азиаты; и 35% и 65% имели статус ECOG 0 и 1 соответственно. Характеристики заболевания были плоскоклеточными (18%) и неплоскоклеточными (82%); М1 (99%); и метастазы в головной мозг (9%).

Первичной конечной точкой эффективности была оценка ВБП с помощью слепого независимого центрального обзора (BICR) с использованием критериев RECIST 1.1. Вторичные конечные точки эффективности также включали ОВ.

В промежуточном анализе при медиане наблюдения в течение 11 месяцев отношение риска ВБП у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с химиотерапией, составило 0,50 (95% ДИ 0,37, 0,68; P<0,001, одностороннее тестирование против порог P<0,025). Медиана ВБП составила 10,3 месяца (95% ДИ 6,7; данные отсутствуют) у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с 6 месяцами (95% ДИ 4,2, 6,2) у пациентов, получавших химиотерапию. Показатели ВБП через 6 месяцев составили 62% у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с 50% у пациентов, получавших химиотерапию. Показатели ВБП через 12 месяцев составили 48% у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с 15% у пациентов, получавших химиотерапию. Отношение рисков общей выживаемости у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с химиотерапией, составило 0,60 (95% ДИ 0,41, 0,89; P=0,005). На момент промежуточного анализа медиана общей выживаемости не была достигнута ни в одной из групп лечения.

Окончательный анализ общей выживаемости был выполнен при медиане наблюдения 25 месяцев после 169 событий у пациентов (73 с пембролизумабом и 96 с химиотерапией). Медиана ОВ составила 30,0 месяцев (95% ДИ: 18,3, не достигнута) для пембролизумаба и 14,2 месяца (95% ДИ: 9,8, 19,0) для химиотерапии, ОР 0,63 (95% ДИ: 0,47; 0,86; P = 0,002). Частота выживаемости через 12 месяцев составила 70% у пациентов, получавших пембролизумаб по 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с 55% у пациентов, получавших химиотерапию. Частота выживаемости через 24 месяца составила 52% у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с 35% у пациентов, получавших химиотерапию.

Keynote-189: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с неплоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших лечения.

Эффективность пембролизумаба в сочетании с пеметрекседом и химиотерапией платиной оценивалась в многоцентровом рандомизированном активно-контролируемом двойном слепом исследовании Keynote-189. Основными критериями включения были метастатический неплоскоклеточный НМРЛ, отсутствие предшествующего системного лечения метастатического НМРЛ и отсутствие геномных опухолевых аберраций типа EGFR или ALK. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием, потребовавшим системной терапии в течение 2 лет лечения; медицинская ситуация, требующая иммуносупрессии; или пациентов, получивших торакальное облучение в дозе более 30 Гр в течение предыдущих 26 недель. Пациенты были рандомизированы (2:1) для получения одной из следующих схем:

• Пембролизумаб 200 мг с пеметрекседом 500 мг/м 2 и, по выбору исследователя, цисплатином 75 мг/м 2 или карбоплатином AUC 5 мг/мл/мин внутривенно каждые 3 недели в течение 4 циклов с последующим назначением пембролизумаба 200 мг и пеметрекседа 500 мг/м 2 . 2 внутривенно каждые 3 недели (n=410).
• Плацебо с пеметрекседом в дозе 500 мг/м 2 и, по выбору врача-исследователя, цисплатином 75 мг/м 2 или карбоплатином AUC 5 мг/мл/мин внутривенно каждые 3 недели в течение 4 циклов с последующим применением плацебо и пеметрекседа 500 мг/м 2 внутривенно . каждые 3 недели (n=206).

Лечение пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания, определенного в соответствии с RECIST 1.1, по оценке врача-исследователя, до появления неприемлемой токсичности или максимум до 24 месяцев. Пембролизумаб разрешалось назначать после прогрессирования заболевания по шкале BICR, определенного RECIST, или после отмены пеметрекседа, если пациент был клинически стабилен и получал клиническую пользу по оценке исследователя. У пациентов, завершивших 24-месячное лечение или получивших полный ответ, прием пембролизумаба можно было возобновить при прогрессировании заболевания и продолжать лечение еще в течение года. Статус опухоли оценивали на 6 и 12 неделе, а затем каждые 9 недель. Пациенты, которые получали плацебо в сочетании с химиотерапией и у которых независимо было подтверждено прогрессирование заболевания, имели право на получение пембролизумаба в качестве монотерапии.

Исходные характеристики 616 пациентов в Keynote-189 были следующими: средний возраст — 64 года (49% были в возрасте 65 лет и старше); 59% были мужчинами, 94% — белыми и 3% — азиатами; 43% и 56% имели статус ECOG 0 и 1 соответственно; 31% PD-L1 отрицательный (TPS <1%); и у 18% на исходном уровне были леченные или нелеченные метастазы в головной мозг. В общей сложности 113 пациентов (57%), прекративших лечение в рамках исследования в группе плацебо и химиотерапии, перешли на монотерапию пембролизумабом или получили ингибитор контрольной точки в качестве последующей терапии.

Первичными конечными точками эффективности были ОВ и ВБП (оцененные слепым независимым центральным обзором (BICR) с использованием RECIST 1.1). Вторичными конечными точками эффективности были частота объективного ответа (ЧОО) и продолжительность ответа, оцененная с помощью BICR в соответствии с RECIST 1.1. Первичные и вторичные конечные точки эффективности основаны на итоговом анализе со средней продолжительностью наблюдения 18,8 месяцев (диапазон: от 0,2 до 38,8 месяцев).

Отношение рисков общей выживаемости у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с плацебо и химиотерапией составило 0,56 (95% ДИ: 0,46, 0,69; P < 0,00001, стратифицированный лог-ранговый тест). Медиана общей выживаемости у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, составила 22,0 месяца (95% ДИ: 19,5–24,5) по сравнению с 10,6 месяца (95% ДИ: 8,7–13,6) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией. Частота выживаемости через 12 месяцев составила 70% у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 48% у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией. Частота выживаемости через 24 месяца составила 46% у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 27% у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией.

Отношение рисков ВБП у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с плацебо и химиотерапией составило 0,49 (95% ДИ: 0,41, 0,59; P < 0,00001, стратифицированный лог-ранговый тест). Медиана ВБП составила 9,0 месяцев (95% ДИ: 8,1–10,4) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 4,9 месяца (95% ДИ: 4,7–5,5) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией. Показатели ВБП через 12 месяцев составили 39% у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 18% у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией. Частота ВБП через 24 месяца составила 22% у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 3% у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией.

Частота объективного ответа у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, составила 48% (95% ДИ: 43; 53) по сравнению с 20% (95% ДИ: 15; 26) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией (P < 0,0001, метод Миеттинена-Нурминена). . Медиана продолжительности ответа составила 12,5 месяцев (диапазон: от 1,1+ до 34,9+) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 7,1 месяца (диапазон: от 2,4 до 27,8+) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией. По оценкам Каплана-Мейера, продолжительность ответа 12 месяцев и более составляет 53% для пациентов, получающих комбинированную терапию пембролизумабом, и 27% для пациентов, получающих плацебо в сочетании с химиотерапией.

В Keynote 189 был проведен анализ пациентов с TPS PD-L1 <1% [комбинация пембролизумаба: n=127 (31%) по сравнению с химиотерапией: n=63 (31%)], TPS 1–49% [комбинация пембролизумаба : n=128 (31%) по сравнению с химиотерапией: n=58 (28%)] или ≥50% [комбинация пембролизумаба: n=132 (32%) по сравнению с химиотерапией: n=70 (34%)] для обоих видов лечения руки, комбинация пембролизумаба и химиотерапия. При окончательном анализе коэффициенты риска ОС для комбинации пембролизумаба по сравнению с химиотерапией составили 0,51 (95% ДИ: 0,36, 0,71) для пациентов с ТПС <1%, 0,66 (95% ДИ: 0,46, 0,96) для пациентов с ТПС. 1-49% и 0,59 (95% ДИ: 0,40, 0,86) для пациентов с TPS ≥50%.

Keynote-407: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с плоскоклеточным НМРЛ, ранее не получавших лечения.

Эффективность пембролизумаба в комбинации с карбоплатином и паклитакселом или наб-паклитакселом оценивалась в Keynote-407, рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании. Основными критериями включения в это исследование были метастатический плоскоклеточный НМРЛ, независимо от статуса экспрессии PD-L1 в опухоли, а также отсутствие предшествующего системного лечения метастатического заболевания. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием, потребовавшим системной терапии в течение 2 лет лечения; медицинская ситуация, требующая иммуносупрессии; или пациентов, получивших торакальное облучение в дозе более 30 Гр в течение предыдущих 26 недель. Рандомизация была стратифицирована по экспрессии PD-L1 в опухоли (TPS <1% [отрицательный] против TPS ≥1%), паклитакселу или наб-паклитакселу в соответствии с выбором врача-исследователя и географического региона (Восточная Азия или страны за пределами Восточной Азии). ). Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из следующих групп лечения; все исследуемые препараты вводились посредством внутривенной инфузии:

• Пембролизумаб 200 мг и AUC карбоплатина 6 мг/мл/мин в 1 день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов и паклитаксел 200 мг/м 2 в 1 день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов или наб-паклитаксел 100 мг/м 2 в 1, 8 и 15 дни каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов с последующим назначением пембролизумаба по 200 мг каждые 3 недели. В первый день перед химиотерапией вводили пембролизумаб.
• Плацебо и карбоплатин AUC 6 мг/мл/мин в 1 день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов и паклитаксел 200 мг/м 2 в 1 день каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов или наб-паклитаксел 100 мг/м 2 в дни 1, 8 и 15 каждого 21-дневного цикла в течение 4 циклов, с последующим приемом плацебо каждые 3 недели .

Лечение пембролизумабом или плацебо продолжалось до прогрессирования заболевания, определенного в соответствии с RECIST 1.1, согласно слепому независимому центральному обзору (BICR), или до возникновения неприемлемой токсичности, в течение максимум 24 месяцев. Введение пембролизумаба разрешалось после прогрессирования заболевания, определенного RECIST, если пациент был клинически стабилен и, по мнению врача-исследователя, имел клиническую пользу. Лечение пембролизумабом можно возобновить при последующем прогрессировании заболевания и продолжать его в течение еще одного года.

Пациенты в группе плацебо имели право на получение пембролизумаба в качестве монотерапии во время прогрессирования заболевания.

Статус опухоли оценивали каждые 6 недель до 18-й недели, затем каждые 9 недель до 45-й недели и затем каждые 12 недель. Первичными конечными точками эффективности были выживаемость без прогрессирования заболевания (ВБП, оцениваемая по BICR с использованием RECIST 1.1) и общая выживаемость (ОВ). Вторичными конечными точками эффективности были частота объективного ответа (ЧОО) и продолжительность ответа, оцененная в соответствии с BICR с использованием RECIST 1.1.

Всего было рандомизировано 559 пациентов: 278 пациентов были распределены в группу пембролизумаба и 281 — в группу плацебо. Характеристики исследуемой популяции были следующими: средний возраст 65 лет (диапазон: от 29 до 88); 55% были в возрасте 65 лет и старше; 81% — мужчины, 77% — белые; 29% и 71% имели статус эффективности ECOG 0 и 1 соответственно; и 8% лечили метастазы в головной мозг на исходном уровне. 35% имели экспрессию TPS в опухолевом PD-L1 <1% [отрицательный]; 19% прибыли из Восточной Азии; и 60% получали паклитаксел. В общей сложности 138 пациентов (51%), прекративших лечение в рамках исследования в группе плацебо и химиотерапии, перешли на монотерапию пембролизумабом или получили ингибитор контрольной точки в качестве последующей терапии.

В Keynote-407 промежуточный анализ продемонстрировал статистически значимое улучшение показателей общей выживаемости, ВБП и ЧОО у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба в сочетании с карбоплатином и паклитакселом или наб-паклитакселом, по сравнению с пациентами, рандомизированными в группу плацебо с карбоплатином и паклитакселом или наб-паклитакселом. паклитаксел.

Окончательный анализ общей выживаемости был выполнен при медиане наблюдения 14,3 месяца после 365 событий у пациентов (168 [60%] для комбинированной терапии пембролизумабом и 197 [70%] для плацебо плюс химиотерапия). Отношение рисков общей выживаемости у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с плацебо и химиотерапией составило 0,71 (95% ДИ: 0,58, 0,88; P = 0,0006, стратифицированный лог-ранговый тест). Медиана общей выживаемости у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, составила 17,1 месяца (95% ДИ: 14,4–19,9) по сравнению с 11,6 месяца (95% ДИ: 10,1–13,7) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией. Частота выживаемости через 12 и 18 месяцев составила 65% и 48% соответственно у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 50% и 37% соответственно у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией.

Отношение рисков ВБП у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо и химиотерапию, составило 0,57 (95% ДИ: 0,47, 0,69). Медиана ВБП составила 8,0 месяцев (95% ДИ: 6,3–8,4) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 5,1 месяца (95% ДИ: 4,3–6,0) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией. Показатели ВБП через 12 и 18 месяцев составили 36% и 26% соответственно у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 18% и 11% соответственно у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией.

Частота объективного ответа (ЧОО) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, составила 63% (95% ДИ: 57, 68) по сравнению с 38% (95% ДИ: 33, 44) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией (значение P <0,0001, стратифицированное). метод Миеттинена-Нурминена).

Медиана продолжительности ответа составила 8,8 месяца (диапазон: от 1,3+ до 28,4+) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 4,9 месяца (диапазон: от 1,3+ до 28,3+) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией. По оценкам Каплана-Мейера продолжительность ответа 12 месяцев или более составляет 38% для пациентов, получающих комбинированную терапию пембролизумабом, и 25% для пациентов, получающих плацебо плюс химиотерапию.

Ключевой доклад-010: Контролируемое исследование с участием пациентов с НМРЛ, ранее получавших химиотерапию.

Безопасность и эффективность пембролизумаба оценивались в исследовании Keynote-010, многоцентровом открытом контролируемом исследовании по лечению распространенного или метастатического НМРЛ у пациентов, которые ранее получали химиотерапию на основе платины и имели прогрессирование заболевания. У пациентов наблюдалась положительная экспрессия PD-L1 (TPS≥1% на основе набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM ). У пациентов с геномными опухолевыми аберрациями типа EGFR или ALK также наблюдалось прогрессирование заболевания на фоне одобренной терапии этих аберраций до приема пембролизумаба. Пациенты были рандомизированы (1:1:1) для приема пембролизумаба в дозировке 2 (n=344) или 10 мг/кг (n=346) каждые 3 недели или доцетаксела в дозировке 75 мг/м 2 (n = 343) каждые 3 недели до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями; при медицинской ситуации, требующей иммуносупрессии; или которые получили торакальное облучение в дозе более 30 Гр в течение последних 26 недель. Статус опухоли оценивали каждые 9 недель.

Исходные характеристики в этой популяции (TPS≥1%) были следующими: средний возраст 63 года (42% были в возрасте 65 лет и старше); 61% — мужчины, 72% — белые и 21% — азиаты; и 34% и 66% имели статус ECOG 0 и 1 соответственно. Характеристики заболевания были плоскоклеточными (21%) и неплоскоклеточными (70%); М1 (91%); Стадия IIIB (6,7%), стадия IV (91,3%), метастазы в головной мозг (15%) и частота геномных аберраций составляла EGFR (8%) или ALK (1%). Предыдущие методы лечения включали двойную химиотерапию на основе платины (100%); пациенты ранее получали одну (69%) или по крайней мере две (29%) терапии.

Первичными конечными точками эффективности были ОВ и ВБП, оцененные в слепом независимом центральном обзоре (BICR) с использованием критериев RECIST 1.1 и на основе окончательного анализа со средней продолжительностью наблюдения 42,6 месяца.

Отношение рисков общей выживаемости у пациентов с TPS≥1%, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с доцетакселом, составило 0,77 (95% ДИ 0,66, 0,91; P<0,00128). Медиана ОВ в этой популяции составила 10,4 месяца (95% ДИ 9,5–11,9) у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с 8,4 месяца (95% ДИ 7,6; 9,5) при приеме доцетаксела. В популяции TPS≥1% показатели общей выживаемости через 36 месяцев составили 20% для пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с 11% для доцетаксела. Отношение рисков PFS у пациентов с TPS≥1%, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели по сравнению с доцетакселом, составило 0,88 (95% ДИ 0,75, 1,04; P<0,065). Медиана ВБП в этой популяции составила 3,9 месяца (95% ДИ 3,1, 4,1) у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с 4,1 месяца (95% ДИ 3,8; 4,5) при приеме доцетаксела.

Отношение рисков общей выживаемости у пациентов с TPS≥50%, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели по сравнению с доцетакселом, составило 0,56 (95% ДИ 0,43, 0,74; P<0,001). Медиана ОВ в этой популяции составила 15,8 месяца (95% ДИ 10,8–22,5) для пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с 8,2 месяца (95% ДИ 6,4; 9,8) при приеме доцетаксела. В популяции с TPS ≥50% показатели общей выживаемости через 36 месяцев составили 34% для пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с 13% для доцетаксела. Отношение рисков ВБП у пациентов с TPS≥50%, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели по сравнению с доцетакселом, составило 0,59 (95% ДИ 0,45, 0,77; P<0,001). Медиана ВБП в этой популяции составила 5,3 месяца (95% ДИ 4,1, 7,9) у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели, по сравнению с 4,2 месяца (95% ДИ 3,8; 4,7) при приеме доцетаксела.

Результаты эффективности ОС были постоянными независимо от возраста образца опухоли (нового или архивного).

Рак головы и шеи

Ключевой доклад-048: Контролируемое исследование комбинированной терапии при HNSCC.

Эффективность пембролизумаба оценивалась в Keynote-048, многоцентровом, открытом, рандомизированном, активно-контролируемом исследовании у пациентов с метастатическим или рецидивирующим HNSCC, которые ранее не получали системную терапию по поводу рецидивирующего, неизлечимого, местно-распространенного или метастатического заболевания. Из исследования были исключены пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет до включения в исследование, или с медицинской ситуацией, требующей иммуносупрессии. Рандомизация была стратифицирована по экспрессии PD-L1 в опухоли (TPS ≥50% или <50%), статусу ВПЧ (положительный или отрицательный) и PS ECOG (0 против 1). Пациенты были рандомизированы 1:1 в одну из следующих групп лечения:

• 200 мг пембролизумаба каждые 3 недели, AUC карбоплатина 5 мг/мл/мин каждые 3 недели или 100 мг/м 2 цисплатина каждые 3 недели и 1000 мг/м 2 /сут 5-ФУ в течение 4 дней непрерывно каждые 3 недели (максимум 6 циклов) платина и 5-ФУ)
• 400 мг/м 2 цетуксимаб в качестве начальной дозы, затем 250 мг/м 2 один раз в неделю , AUC карбоплатина 5 мг/мл/мин каждые 3 недели или 100 мг/м 2 цисплатина каждые 3 недели и 1000 мг/м 2 /день 5 -ФУ в течение 4 дней непрерывно каждые 3 недели (максимум 6 циклов платины и 5-ФУ)

Лечение пембролизумабом продолжалось до прогрессирования заболевания, определенного в соответствии с RECIST 1.1, по оценке врача-исследователя, до появления неприемлемой токсичности или в течение максимум 24 месяцев. Введение пембролизумаба разрешалось после прогрессирования заболевания, определенного RECIST, если пациент был клинически стабилен и, по мнению врача-исследователя, имел клиническую пользу. Среднее количество инфузий составило 8,0 для пембролизумаба в сочетании с химиотерапией против 7,0 для стандартной терапии. Статус опухоли оценивали на 9-й неделе, затем каждые 6 недель в течение первого года, затем каждые 9 недель в общей сложности 24 месяца.

Всего было рандомизировано 882 пациента; 301 пациент в группе монотерапии пембролизумабом, 281 пациент в группе пембролизумаба в сочетании с химиотерапией и 300 пациентов в группе стандартной терапии. Исходные характеристики исследуемой популяции были следующими: средний возраст — 61 год (диапазон: от 20 до 94 лет); 36% были в возрасте 65 лет и старше; 83% были мужчинами; 73% белые и 20% азиаты; 39% и 61% имели ECOG PS 0 и 1 соответственно; и 79% были бывшими/нынешними курильщиками. Характеристики заболевания были следующими: 22% ВПЧ-положительных, 85% PD-L1-положительных опухолей (CPS ≥1, на основе набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM ) и 70% имели заболевание стадии IVc.

Первичными конечными точками эффективности были общая выживаемость и ВБП (оценивалась по BICR согласно RECIST 1.1). Первичная конечная точка эффективности ОВ у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1), получающих комбинированную терапию пембролизумабом по сравнению со стандартной терапией, оценивалась в окончательном анализе Keynote-048 со средним периодом наблюдения 13 месяцев (диапазон: 0,1, 43,4). ). На момент анализа умерли 177 из 242 пациентов (73%) в группе комбинированной терапии и 213 из 235 пациентов (91%) в группе стандартной терапии. Отношение рисков ОС у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1), получающих комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению со стандартной терапией, составило 0,65 (95% ДИ: 0,53, 0,80; P=0,00002; стратифицированный лог-ранговый тест, заранее определенный порог значимости P= 0,0026). Медиана ОВ составила 13,6 месяца (95% ДИ: 10,7–15,5) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 10,4 месяца (95% ДИ: 9,1–11,7) у пациентов, получавших стандартную терапию. Частота ОВ у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, составила 55% через 12 месяцев и 39% через 18 месяцев по сравнению с 44% и 27% у пациентов, получавших стандартную терапию.

Отношение рисков ВБП у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1), получающих комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению со стандартной терапией, составило 0,84 (95% ДИ: 0,69, 1,02). Медиана ВБП составила 5,1 месяца (95% ДИ: 4,7–6,2) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 5,0 месяца (95% ДИ: 4,8–6,0) у пациентов, получавших стандартную терапию.

Частота объективного ответа (ЧОО) составила 36% у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1), получавших комбинированную терапию пембролизумабом и стандартную терапию.

Медиана продолжительности ответа составила 6,7 месяца (диапазон: от 1,6+ до 39,0+) у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1), получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с 4,3 месяца (диапазон: от 1,2+ до 31,5+) при стандартной терапии.

Keynote-040: Контролируемое исследование с участием пациентов с HNSCC, ранее получавших химиотерапию на основе платины.

Эффективность пембролизумаба оценивалась в Keynote-040, многоцентровом открытом рандомизированном исследовании с активным контролем по лечению рецидивирующего или метастатического HNSCC у пациентов с прогрессированием заболевания, ранее получавших химиотерапию на основе платины. Из исследования были исключены пациенты с активным аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет до включения в исследование, или с медицинской ситуацией, требующей иммуносупрессии, или которые ранее получали 3 или более системных методов лечения рецидивирующего и/или метастатического HNSCC.

Пациенты были стратифицированы по экспрессии PD-L1 (TPS ≥50% по сравнению с TPS <50% на основе набора PD-L1 IHC 22C3 pharmDx TM ), статусу ВПЧ и ECOG PS, а затем рандомизированы (1:1) по 200 мг пембролизумаба каждый. 3 недели (n=247) или одна из трех стандартных терапий по выбору врача-исследователя (n=248): метотрексат 40 мг/м 2 1 раз в неделю (n=64), доцетаксел 75 мг/м 2 1 раз в 3 недели ( n=99) или цетуксимаб 400 мг/м 2 в качестве начальной дозы, а затем 250 мг/м 2 один раз в неделю (n=71). Пациентов лечили пембролизумабом в течение максимум 24 месяцев или до неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Лечение можно было продолжать после прогрессирования заболевания, если пациент был клинически стабилен и, по мнению врача-исследователя, получал клиническую пользу. Статус опухоли оценивали через 9 недель, затем каждые 6 недель до 52 недели, затем каждые 9 недель в общей сложности 24 месяца.

Исходные характеристики 495 рандомизированных пациентов в Keynote-040 были следующими: средний возраст — 60 лет (33% были в возрасте 65 лет и старше); 83% были мужчинами; 84% белые, 6% азиаты и 2% черные; 28% и 72% имели ECOG-PS 0 и 1 соответственно. Характеристиками заболевания были: ВПЧ-положительный результат (24%) и экспрессия PD-L1, определенная как TPS ≥50% (26%). На момент включения в исследование у семидесяти одного процента (71%) пациентов была стадия заболевания M1, а у 16% — стадия заболевания IVa или IVb. У 15% наблюдалось прогрессирование заболевания после неоадъювантной или адъювантной химиотерапии на основе платины, а 84% ранее получали 1-2 схемы системной терапии по поводу метастатического заболевания.

Первичная конечная точка эффективности — ОВ оценивалась при медиане периода наблюдения 11,6 месяцев (диапазон: 0,6–28,6). На момент анализа умерли 41 из 64 пациентов (64%), принимавших пембролизумаб, и 56 из 65 пациентов (86%), получавших стандартную терапию.

Отношение рисков ОС у пациентов с экспрессией PD-L1 (TPS ≥50%), получавших пембролизумаб по сравнению со стандартной терапией, составило 0,53 (95% ДИ: 0,35, 0,81; номинальное значение P = 0,00136; стратифицированный логарифмический ранговый тест). Медиана ОВ составила 11,6 месяца (95% ДИ: 8,3, 19,1) у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 6,6 месяца (95% ДИ: 4,8, 9,2) у пациентов, получавших стандартную терапию. Частота выживаемости через 12 месяцев составила 47% у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 25% у пациентов, получавших стандартную терапию.

Исследовательский анализ включал ВБП, частоту объективного ответа (ЧОО) и медианную продолжительность ответа у пациентов с экспрессией PD-L1 (TPS ≥50%). Отношение риска ВБП у пациентов, получающих монотерапию пембролизумабом, по сравнению с пациентами, получающими стандартную терапию, составило 0,58 (95% ДИ: 0,39, 0,86). Медиана ВБП составила 3,5 месяца (95% ДИ: 2,1–6,3) у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 2,1 месяца (95% ДИ: 2,0–2,4) у пациентов, получавших стандартную терапию.

Частота объективного ответа (ЧОО) составила 27% у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 9% у пациентов, получавших стандартную терапию.

Медиана продолжительности ответа не была достигнута (диапазон: от 2,7 до 13,8+) у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 6,9 месяцами (диапазон: от 4,2 до 18,8) у пациентов, получавших стандартную терапию.

Классическая лимфома Ходжкина

Ключевой доклад-204: Контролируемое исследование с участием пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ХЛЛ.

Keynote-204 представляло собой рандомизированное открытое активно-контролируемое исследование с участием 304 пациентов с рецидивирующей или рефрактерной ХЛЛ, которым не подходила аутологичная или аллогенная трансплантация костного мозга и которые ранее получали по крайней мере один курс мультиагентной химиотерапии. Пациенты с активным неинфекционным пневмонитом, аллогенной ТГСК в течение последних 5 лет (или >5 лет, но с симптомами РТПХ), активным аутоиммунным заболеванием, медицинской ситуацией, требующей иммуносупрессии, активной инфекцией, требующей проведения системной терапии или предварительного лечения анти- PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2, анти-CD137, антитело CTLA-4 или OX-40 или другое антитело или препарат, специфично воздействующий на костимуляцию Т-клеток или сигнальный путь контрольной точки, не подходили для учебы. Рандомизация была стратифицирована по предшествующей трансплантации аутологичных стволовых клеток (ауто-ТСК) (да или нет) и статусу заболевания после терапии первой линии (первичная рефрактерность против рецидива менее чем через 12 месяцев после завершения против рецидива через 12 или более месяцев после завершения). . Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из следующих групп лечения:

• Пембролизумаб 200 мг каждые 3 недели.
• Брентуксимаб ведотин (БВ) 1,8 мг/кг каждые 3 недели.

Пациенты получали пембролизумаб по 200 мг внутривенно каждые 3 недели до появления необоснованной токсичности, доказанного прогрессирования заболевания или в течение максимальной продолжительности лечения 2 года (35 циклов). Оценка заболевания проводилась каждые 12 недель. Первичная конечная точка эффективности PFS и вторичная конечная точка эффективности ORR оценивались с помощью слепого независимого центрального обзора (BICR) в соответствии с пересмотренными в 2007 году критериями Международной рабочей группы (IWG).

Для пациентов в Keynote‑204 исходные характеристики были следующими: средний возраст — 35 лет (16% были в возрасте 65 лет и старше); 57% были мужчинами; 77% белый цвет кожи; и 61% и 38% имели статус ECOG 0 и 1 соответственно. Среднее количество предшествующих курсов лечения ХЛХ составляло 2 (диапазон: от 1 до 11). 42% были рефрактерны к предыдущему лечению, а у 29% было первично рефрактерное заболевание. 37% ранее получали ауто-ТГСК, 39% ранее проходили лучевую терапию и 5% (3% в группе лечения пембролизумабом) ранее получали БВ, включая только пациентов, у которых болезнь Ходжкина ранее демонстрировала полный или частичный ответ на БВ, . Пациенты с подтвержденным положительным статусом PD-L1 (≥1% клеток, экспрессирующих PD-L1 на основании ИГХ) были включены в группу пембролизумаба. Ни у одного из пациентов, получавших пембролизумаб, не было подтвержденного статуса отрицательной экспрессии PD-L1 (<1%) в опухоли.

Медиана времени наблюдения за 151 пациентом, получавшим пембролизумаб, составила 24,9 месяца (диапазон: 1,8–42,0 месяца). Число пациентов с явлениями ВБП у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими БВ, составило 81/151 (54%) против 88/153 (58%).

Отношение рисков ВБП у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими БВ, составило 0,65 (95% ДИ: 0,48, 0,88). Медиана ВБП составила 13,2 месяца (95% ДИ: 10,9–19,4) у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 8,3 месяца (95% ДИ: 5,7–8,8) у пациентов, получавших БВ. Показатели ВБП через 12 месяцев составили 53,9% против 35,6% у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими БВ. Показатели ВБП через 24 месяца составили 35,4% против 25,4% у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими БВ. ОС первичной конечной точки официально не оценивалась на момент анализа.

ЧОО составила 66% (95% ДИ: 57,4–73,1) у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 54% (95% ДИ: 46,0–62,3) у пациентов, получавших БВ. Разница в ЧОО составила 11% (95% ДИ: 0,2, 22,1). Полный ответ составил 25% у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 24% у пациентов, получавших БВ. Частота частичного ответа составила 41% у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 30% у пациентов, получавших БВ.

Медиана продолжительности ответа составила 20,7 месяца (диапазон: 0,0+, 33,2+) у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 13,8 месяца (диапазон: 0,0+, 33,9+) у пациентов, получавших БВ. Ауто-СКТ получали 20% пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с 22% пациентов, получавших БВ. 9% пациентов, проходивших лечение в обеих группах, получили алло-СКТ.

Keynote-087 и Keynote-013: Открытые исследования у пациентов с рефрактерной или рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина (кЛХ)

В двух многоцентровых неконтролируемых открытых исследованиях (Keynote-087 и Keynote-013) оценивалась эффективность пембролизумаба у 241 пациента с рефрактерной или рецидивирующей классической лимфомой Ходжкина, причем последний получал как минимум 3 предшествующих лечения. В оба исследования включались пациенты независимо от экспрессии PD-L1. Пациенты с активным неинфекционным пневмонитом, аллогенной трансплантацией в течение последних 5 лет (или >5 лет, но с РТПХ), активным аутоиммунным заболеванием или с заболеванием, требующим иммуносупрессии, не подходили для участия в обоих исследованиях. Пациенты получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели (n=210; Keynote-087) или 10 мг/кг каждые 2 недели (n=31; Keynote-013) до появления неприемлемой токсичности или доказанного прогрессирования заболевания.

Для пациентов в Keynote-087 исходные характеристики были следующими: средний возраст — 35 лет (9% были в возрасте 65 лет и старше); 54% были мужчинами; 88% белый цвет кожи; и 49% и 51% имели статус ECOG 0 и 1 соответственно. Среднее количество предшествующих курсов лечения ХЛХ составляло 4 (диапазон: от 1 до 12). 81% были невосприимчивы по крайней мере к одному предшествующему лечению, в том числе 34% были невосприимчивы к лечению первой линии. 61% пациентов получили аутологичную трансплантацию стволовых клеток (АТСК), 38% не подходили для трансплантации; 17% ранее не лечились брентуксимабом ведотином; и 37% пациентов ранее проходили лучевую терапию.

Для пациентов в Keynote-013 исходные характеристики были следующими: средний возраст 32 года (6% были в возрасте 65 лет и старше), 58% были мужчинами, 94% были европеоидами; и 45% и 55% имели статус ECOG 0 и 1 соответственно. Среднее количество предшествующих курсов лечения ХЛХ составляло 5 (диапазон от 2 до 15). 84% были невосприимчивы по крайней мере к одному предшествующему лечению, в том числе 35% были невосприимчивы к лечению первой линии. 74% пациентов получили ТАСКТ, 26% были непригодны для трансплантации; и 45% пациентов ранее проходили лучевую терапию.

Первичной конечной точкой эффективности в Keynote-087 была ЧОО (частота объективного ответа) и оценивалась посредством слепого независимого централизованного обзора в соответствии с пересмотренными критериями Международной рабочей группы (IWG). Вторичными конечными точками эффективности в Keynote-087 были CRR (частота полного ответа), продолжительность ответа, PFS и ОВ. Ответ оценивался с помощью ПЭТ-КТ с использованием пересмотренных критериев лимфомы, при этом первая оценка после исходного уровня была запланирована через 12 недель.

После медианы наблюдения в течение 62,9 месяцев (диапазон: 1,0–68,7) 71% (95% ДИ: 64,8–77,4) из 210 пациентов в исследовании Keynote-087 достигли объективного ответа, из которых 28% (95 % ДИ: 21,7, 34,2) имели полный ответ, а 44% (95% ДИ: 37,0, 50,8) имели частичный ответ. Медиана продолжительности ответа составила 16,6 месяцев (95% ДИ: 11,8–27,1; диапазон: 0,0+–62,1). Среднее время ответа составило 2,8 месяца (диапазон: 2,1–16,5).

Уровень PFS через 12 месяцев составил 54%, через 24 месяца - 35% и через 60 месяцев - 14%. Уровень ОВ через 12 месяцев составил 96%, через 24 месяца - 91% и через 60 месяцев - 71%.

В Keynote-013 58% (95% ДИ: 39,1, 75,5) из 31 пациента достигли объективного ответа, из которых 19% (95% ДИ: 7,5, 37,5) достигли полного ответа и 39% (95% ДИ: 21,8). , 57,8) дал частичный ответ. Медиана продолжительности ответа не была достигнута (95% ДИ: 3,7; не достигнута; диапазон: 0,0+; 45,6+). Среднее время ответа составило 2,8 месяца (диапазон: 2,4–8,6) при медиане периода наблюдения 52,8 месяца (диапазон: 7,0–57,6).

Медиана ВБП составила 11,4 месяца (95% ДИ: 4,9–27,8). Уровень PFS через 12 месяцев составил 48%, через 24 месяца - 30% и через 36 месяцев - 15%. Медианная ОС не была достигнута. Уровень общей выживаемости составил 87% через 12 месяцев, 87% через 24 месяца и 81% через 36 месяцев.

Первичная медиастинальная крупноклеточная В-клеточная лимфома

Keynote-170: Открытое исследование у пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ПМВКЛ.

Эффективность Кейтруды оценивалась в Keynote-170, многоцентровом открытом исследовании с участием 53 пациентов с рецидивирующим или рефрактерным ПМВКЛ. В исследование были включены пациенты, которые ранее получали терапию на основе ритуксимаба и были либо непригодны для аутологичной трансплантации стволовых клеток (ауто-ТСК), либо у них наблюдался рецидив после ауто-ТКМ. Из исследования были исключены пациенты с активным неинфекционным пневмонитом, аллогенной ТГСК в течение последних 5 лет (или более 5 лет, но с симптомами РТПХ), активным аутоиммунным заболеванием, состоянием здоровья, требующим иммуносупрессии, или одной активной инфекцией, требующей системной терапии. . Пациенты получали пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели до появления неприемлемой токсичности или доказанного прогрессирования заболевания или в течение 24 месяцев у пациентов без прогрессирования заболевания. Заболевание оценивалось каждые 12 недель. Основные конечные точки эффективности (ЧОО, CRR, PFS и продолжительность ответа) оценивались BICR в соответствии с пересмотренными критериями IWG 2007 года.

Для 53 пациентов исходные характеристики были следующими: средний возраст 33 года (диапазон: от 20 до 61), 0% были 65 лет и старше; 43% были мужчинами; 92% белый цвет кожи; и 43% и 57% имели статус ECOG 0 и 1 соответственно. Среднее количество предшествующих курсов лечения ПМВКЛ составляло 3 (диапазон: от 2 до 8). 77% были рефрактерны к предыдущему лечению, у 40% было первично рефрактерное заболевание, а у 89% заболевание было химиорезистентным ко всем предыдущим методам лечения. 26% пациентов ранее перенесли аутологичную ТГСК, 74% ранее не получали трансплантацию и 32% пациентов ранее проходили лучевую терапию.

В Keynote-170 45% (95% ДИ: 31,6, 59,6) из 53 пациентов достигли объективного ответа, что является одной из основных конечных точек эффективности, из которых 19% (95% ДИ: 9,4, 32,0) достигли полного ответа и 26% (95% ДИ: 15,3, 40,3) имел частичный ответ. Медиана продолжительности ответа, вторичная конечная точка эффективности, не была достигнута (диапазон в месяцах: 1,1+, 35,7+). Среднее время ответа составило 2,9 месяца (диапазон: 2,1–16,4) при медиане периода наблюдения 22,3 месяца (диапазон: 0,1–39,1).

Дополнительные вторичные конечные точки эффективности были следующими: показатель ВБП составил 47% через 6 месяцев и 38% через 12 месяцев; уровень общей выживаемости составил 70% через 6 месяцев и 58% через 12 месяцев.

Уротелиальная карцинома

Ключевой доклад-045: Контролируемое исследование с участием пациентов с уротелиальной карциномой, ранее получавших химиотерапию на основе платины.

Эффективность пембролизумаба оценивалась в многоцентровом рандомизированном (1:1) активно-контролируемом исследовании Keynote-045 у пациентов с местно-распространенным или метастатическим уротелиальным раком и прогрессированием заболевания во время или после химиотерапии на основе платины. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунными заболеваниями или заболеваниями, требующими иммуносупрессии.

Пациенты были рандомизированы для приема либо пембролизумаба в дозе 200 мг каждые 3 недели (n=270), либо одной из следующих схем химиотерапии по выбору врача-исследователя, вводимых внутривенно каждые 3 недели (n=272; паклитаксела 175 мг/м 2 (n =84) ), доцетаксел 75 мг/м 2 (n=84) или винфлунин 320 мг/м 2 (n=87)). Пациенты получали пембролизумаб до появления неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания разрешалось продолжать лечение до подтверждения прогрессирования заболевания. Пациентов без прогрессирования заболевания можно лечить до 24 месяцев. Лечение пембролизумабом можно возобновить при последующем прогрессировании заболевания и продолжать его в течение еще одного года. Оценка статуса опухоли проводилась через 9 недель после рандомизации, затем каждые 6 недель в течение первого года и каждые 12 недель в дальнейшем. Первичными конечными точками эффективности были ОВ и ВБП, оцененные с помощью BICR в соответствии с RECIST v1.1. Вторичные конечные точки эффективности включали ЧОО, оцененную с помощью BICR в соответствии с RECIST v1.1, и продолжительность ответа.

Из 542 рандомизированных пациентов характеристики исследуемой популяции были следующими: средний возраст 66 лет (диапазон: от 26 до 88), 58% были в возрасте 65 лет и старше; 74% были мужчинами; 72% белые и 23% азиаты; 57% имели статус работоспособности ECOG 1 или более; и 96% М1 и 4% М0. У 87% больных были висцеральные метастазы, в том числе у 34% — метастазы в печень. У 86% была первичная опухоль нижних мочевых путей, а у 14% — первичная опухоль верхних мочевыводящих путей. У 15% пациентов наблюдалось прогрессирование заболевания после предшествующей химиотерапии на основе платины, неоадъювантной или адъювантной химиотерапии в качестве последней линии терапии. 21% ранее применяли 2 или более системных схемы лечения при метастазах. 76% пациентов ранее получали цисплатин, 23% карбоплатин и 1% лечились другими схемами на основе платины.

На момент заранее определенного промежуточного анализа медиана времени наблюдения за 270 пациентами, получавшими пембролизумаб, составляла 10,3 месяца.

Отношение рисков общей выживаемости у пациентов, получавших пембролизумаб в дозе 200 мг каждые 3 недели, по сравнению с химиотерапией, составило 0,73 (95% ДИ 0,59, 0,91; P = 0,002, одностороннее тестирование с использованием контрольной точки эффективности при P = 0,0123 в соответствии с контролируемым по множественности альфа при время второго промежуточного анализа). Медиана ОВ составила 10,3 месяца (95% ДИ: 8,0, 11,8) в группе пембролизумаба по сравнению с 7,4 месяца (95% ДИ: 6,1, 8,3) в группе химиотерапии. Отношение риска ВБП у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с химиотерапией, составило 0,98 (95% ДИ: 0,81, 1,19). Медиана ВБП составила 2,1 месяца (95% ДИ: 2,0, 2,2) в группе пембролизумаба против 3,3 (95% ДИ: 2,3, 3,5) в группе химиотерапии. Показатель ВБП через 12 месяцев составил 16,8% в группе пембролизумаба по сравнению с 6,2% в группе химиотерапии.

Частота объективного ответа у пациентов, получавших пембролизумаб, составила 21,1% (95% ДИ: 16,4, 26,5; P=0,001, проверено односторонне, учитывая границу эффективности при P=0,0170 по методу альфа, контролируемого по множественности, во время второго промежуточного анализа) по сравнению с 11,4% (95% ДИ: 7,9, 15,8) у пациентов, получающих химиотерапию.

Окончательный анализ был проведен после минимального периода наблюдения в течение 27 месяцев для 270 пациентов, получавших пембролизумаб. Медиана ОВ составила 10,1 месяца (95% ДИ: 8,0, 12,3) при использовании пембролизумаба и 7,3 месяца (95% ДИ: 6,1, 8,1) при химиотерапии. Коэффициент риска ОС составил 0,70 (95% ДИ: 0,57, 0,85; P<0,001). Показатель общей выживаемости через 12 месяцев составил 44% в группе пембролизумаба по сравнению с 30% в группе химиотерапии. Медиана ВБП составила 2,1 месяца (95% ДИ: 2,0, 2,2) в группе пембролизумаба по сравнению с 3,3 месяца (95% ДИ: 2,4, 3,6) в группе химиотерапии.

На момент окончательного анализа медиана продолжительности ответа не была достигнута у 57 пациентов, ответивших на пембролизумаб (диапазон от 1,6+ до 30,0+ месяцев), по сравнению с 4,4 месяца (диапазон от 1,4+ до 29,9+ месяцев) у 30 пациентов, ответивших на лечение пембролизумабом. химиотерапия. У пациентов, получавших пембролизумаб, у 84% наблюдался ответ в течение 6 месяцев или дольше, а у 68% — в течение 12 месяцев или дольше (по оценке Каплана-Мейера). Напротив, среди пациентов, получавших химиотерапию, у 47% наблюдался ответ в течение 6 месяцев или дольше, а у 35% - в течение 12 месяцев или дольше (по оценке Каплана-Мейера).

Применение Кейтруды у пациентов с уротелиальной карциномой с плохими прогностическими факторами, ранее получавших химиотерапию на основе платины.

Клиницисты должны учитывать отсроченный эффект лечения пембролизумабом перед началом лечения пембролизумабом у пациентов с плохими прогностическими факторами или агрессивным заболеванием. В исследовании Keynote-045 в первые 2,1 месяца лечения Кейтрудой наблюдалось большее количество смертей по сравнению с химиотерапией у пациентов с уротелиальной карциномой. Факторы, которые были связаны с ранней смертностью, включают быстрое прогрессирование заболевания во время или после предшествующей химиотерапии (т.е. прогрессирование <3 месяцев после завершения терапии) и метастазы в печени.

Опухоли с высокой микросателлитной нестабильностью

Keynote-164: Открытое исследование у пациентов с колоректальным раком (КРР) MSI-H или dMMR после предыдущего лечения фторпиримидином в сочетании с иринотеканом или оксалиплатином.

Эффективность Кейтруды оценивалась у пациентов с КРР MSI-H или dMMR в многоцентровом нерандомизированном открытом многогрупповом исследовании фазы II (Keynote-164). Статус опухоли MSI или MMR определяли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или иммуногистохимии (ИГХ) соответственно. Эффективность оценивалась у 124 пациентов с прогрессирующим КРР MSI-H или dMMR, который прогрессировал после лечения фторпиримидином, оксалиплатином и/или иринотеканом (группа A [n=61], группа B [n=63]). Пациенты с аутоиммунным заболеванием или медицинским состоянием, требующим иммуносупрессии, не подходили для участия в исследовании.

Пациенты получали пембролизумаб по 200 мг каждые 3 недели до появления неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания разрешалось продолжать лечение до подтверждения прогрессирования заболевания. Пациенты без прогрессирования заболевания находились на лечении до 24 месяцев. Лечение пембролизумабом можно возобновить при последующем прогрессировании заболевания и продолжать его в течение еще одного года. Статус опухоли оценивали каждые 9 недель.

Для пациентов в когорте А исходные характеристики были следующими: средний возраст — 53 года (31% были в возрасте 65 лет и старше); 59% были мужчинами; 69% белые, 31% азиаты; и ECOG PS 0 (48%) или 1 (52%). Все пациенты ранее лечились от метастатического КРР. У 98% пациентов были опухоли MSI-H или dMMR. 90% пациентов ранее получали 2 или более курсов лечения.

Для пациентов в когорте B исходные характеристики были следующими: средний возраст — 59 лет (40% были в возрасте 65 лет и старше); 52% были мужчинами; 67% белые, 22% азиаты; и ECOG PS 0 (35%) или 1 (65%). У 94% пациентов была болезнь М1, а у 6% - болезнь М0. Все пациенты получали по крайней мере одно предварительное лечение, а 62% пациентов получали 2 или более предшествующих лечения.

Первичной конечной точкой эффективности была оценка ЧОО с помощью BICR в соответствии с RECIST 1.1. Вторичные конечные точки эффективности включали продолжительность ответа, ВБП и ОВ.

Из 61 пациента с опухолями MSI-H в когорте А 33% (95% ДИ: 21,3, 46,0) достигли объективного ответа, из которых 3,3% (95 ДИ: 0,4, 11,3) имели полный ответ и 30% (95 % ДИ: 18,5, 42,6) имели частичный ответ. Медиана продолжительности ответа не была достигнута (диапазон в месяцах: от 6,2 до 31,3+). Среднее время ответа составило 4,3 месяца (диапазон: от 1,8 до 24,9), медиана периода наблюдения составила 31,3 месяца (диапазон: от 0,2 до 35,6). На момент анализа 95% пациентов, ответивших на лечение, имели продолжительность ответа ≥24 месяцев. Медиана ВБП составила 2,3 месяца (95% ДИ: 2,1, 8,1). Уровень PFS составил 34% через 12 месяцев и 31% через 24 месяца. Медианная выживаемость составила 31,4 месяца. Уровень общей выживаемости составил 72% через 12 месяцев и 55% через 24 месяца.

Из 63 пациентов с опухолями MSI-H в когорте B 33% (95% ДИ: 22,0, 46,3) достигли объективного ответа, из которых 7,9% (95% ДИ: 2,6, 17,6) имели полный ответ и 25% 95% ДИ: 15,3, 37,9) имели частичный ответ. Медиана продолжительности ответа не была достигнута (диапазон в месяцах: от 4,4 до 23,6+). На момент анализа у 95% пациентов продолжительность ответа составляла ≥18 месяцев. Среднее время ответа составило 3,9 месяца (диапазон: от 1,8 до 12,5), медиана периода наблюдения составила 24,2 месяца (диапазон: от 0,1 до 27,1). Медиана ВБП составила 4,1 месяца (95% ДИ: 2,1, 18,9). Уровень PFS составил 41% через 12 месяцев и 37% через 24 месяца. Медианная ОС не была достигнута. Уровень общей выживаемости составил 76% через 12 месяцев и 63% через 24 месяца.

Keynote-158: Открытое исследование с участием пациентов с неколоректальными солидными опухолями MSI-H или dMMR, которые прогрессировали после стандартной терапии.

Эффективность Кейтруды оценивалась у 233 пациенток с солидными опухолями MSI-H или dMMR, не относящимися к КРР, в многоцентровом нерандомизированном открытом исследовании фазы II (Keynote-158), включая 114 пациенток с раком эндометрия (n = 49). ), рак желудка (n=24), рак желчных протоков (n=22) или рак тонкой кишки (n=19). Независимо от гистологии, статус опухоли MSI или MMR определяли с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или иммуногистохимии (ИГХ) соответственно.

Пациенты получали пембролизумаб по 200 мг каждые 3 недели до появления неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания. Клинически стабильным пациентам с начальными признаками прогрессирования заболевания разрешалось продолжать лечение до подтверждения прогрессирования заболевания. Пациенты без прогрессирования заболевания находились на лечении до 24 месяцев. Лечение пембролизумабом можно возобновить при последующем прогрессировании заболевания и продолжать его в течение еще одного года. Статус опухоли оценивали каждые 9 недель в течение первого года и каждые 12 недель в дальнейшем.

У 49 пациенток с раком эндометрия исходные характеристики были следующими: средний возраст — 65 лет (53% были в возрасте 65 лет и старше); 90% белые, 4% азиаты и 4% черные; и ECOG PS 0 (49%) или 1 (51%). У 96% пациентов была болезнь М1, а у 4% — болезнь М0. 49% пациентов ранее получали 2 или более курсов лечения.

У 24 пациентов с раком желудка исходные характеристики были следующими: средний возраст — 67 лет (58% были в возрасте 65 лет и старше); 63% были мужчинами; 50% белые, 46% азиаты; и ECOG PS 0 (50%) или 1 (50%). У всех пациентов была болезнь М1. 58% пациентов ранее получали 2 или более курсов лечения.

У 22 пациентов с холангиокарциномой исходные характеристики были следующими: средний возраст — 61 год (41% были в возрасте 65 лет и старше); 73% были мужчинами; 91% белые, 9% азиаты; и ECOG PS 0 (45%) или 1 (55%). У 82% была болезнь М1, а у 18% - болезнь М0. 41% пациентов ранее получали 2 или более курсов лечения.

У 19 пациентов с раком тонкой кишки исходные характеристики были следующими: средний возраст — 60 лет (37% были в возрасте 65 лет и старше); 63% были мужчинами; 84% белые, 16% азиаты; и ECOG PS 0 (53%) или 1 (47%). У всех пациентов была болезнь М1. 37% пациентов получали 2 или более предшествующих курсов лечения.

Первичной конечной точкой эффективности была оценка ЧОО с помощью BICR в соответствии с RECIST 1.1. Вторичные конечные точки эффективности включали продолжительность ответа, ВБП и ОВ. Медиана времени наблюдения в месяцах составила 24,4 (диапазон: от 0,5 до 34,2), 23,3 (диапазон: от 1,4 до 32,6), 12,5 (диапазон: от 1,1 до 30,9) и 20,6 (диапазон: от 4,2 до 33,4) для рака эндометрия, рака желудка, рак желчных протоков и рак тонкой кишки соответственно. Результаты эффективности обобщены в Таблице 3.

Таблица 3. Результаты эффективности для пациентов с MSI - H раком эндометрия, желудка, тонкой кишки или желчных протоков (Keynote-158)

*оценено BICR согласно RECIST 1.1

† на основе оценки Каплана-Мейера

Колоректальный рак

Keynote-177: Контролируемое исследование с участием ранее не получавших лечения пациентов с MSI-H или dMMR CRC в неоперабельных или метастатических условиях.

Эффективность пембролизумаба оценивалась в Keynote-177, многоцентровом рандомизированном открытом исследовании с активным контролем, в котором приняли участие 307 пациентов с ранее нелеченным неоперабельным или метастатическим MSI-H или dMMR CRC. Статус опухоли MSI или MMR определяли локально с помощью полимеразной цепной реакции (ПЦР) или иммуногистохимии (ИГХ) соответственно. Пациенты с аутоиммунным заболеванием или медицинской ситуацией, требующей иммуносупрессии, были исключены из исследования.

Пациенты были рандомизированы (1:1) для приема пембролизумаба в дозе 200 мг внутривенно каждые 3 недели или одной из следующих схем внутривенной химиотерапии каждые 2 недели по выбору врача-исследователя:

• mFOLFOX6 (оксалиплатин, лейковорин и 5-ФУ) или mFOLFOX6 в комбинации с бевацизумабом или цетуксимабом: оксалиплатин 85 мг/м 2 , лейковорин 400 мг/м 2 (или леволейковорин 200 мг/м 2 ) и 5-ФУ 400 мг/м 2 2 болюсно в 1 день, затем 5-ФУ по 2400 мг/м 2 в течение 46-48 часов. Бевацизумаб 5 мг/кг в 1-й день или цетуксимаб 400 мг/м 2 на первой инфузии, затем 250 мг/м 2 в неделю.
• FOLFIRI (иринотекан, лейковорин и 5-ФУ) или FOLFIRI в комбинации с бевацизумабом или цетуксимабом: иринотекан 180 мг/м 2 , лейковорин 400 мг/м 2 (или леволейковорин 200 мг/м 2 ) и 5-ФУ 400 мг/ м 2 . м 2 болюсно в 1 день, затем 5-ФУ 2400 мг/м 2 в течение 46-48 часов. Бевацизумаб 5 мг/кг в 1 день или цетуксимаб 400 мг/м 2 в первую инфузию, далее 250 мг/м 2 в неделю.

Лечение пембролизумабом или химиотерапией продолжалось до прогрессирования заболевания, определенного в соответствии с RECIST 1.1, по оценке врача-исследователя, или до появления неприемлемой токсичности. Пациенты, получающие пембролизумаб без прогрессирования заболевания, могли лечиться до 24 месяцев. Статус опухоли оценивали каждые 9 недель. Пациенты, рандомизированные для химиотерапии, имели право на получение пембролизумаба во время прогрессирования заболевания. Первичными конечными точками эффективности были ВБП (по оценке BICR согласно RECIST 1.1) и ОВ. Вторичными конечными точками эффективности были ЧОО и продолжительность ответа.

Всего было включено 307 пациентов, которые были рандомизированы на группы пембролизумаба (n=153) или химиотерапии (n=154). Исходные характеристики этих 307 пациентов были следующими: средний возраст 63 года (диапазон: от 24 до 93), 47% были в возрасте 65 лет и старше; 50% были мужчинами; 75% белые и 16% азиаты; 52% и 48% имели статус мутации ECOG PS 0 и 1 соответственно: 25% BRAF V600E, 24% KRAS/NRAS. Из 143 пациентов, получавших химиотерапию, 56% получали mFOLFOX6 с бевацизумабом или цетуксимабом или без них, а 44% получали FOLFIRI с бевацизумабом или цетуксимабом или без них.

Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП при предварительно установленном промежуточном анализе 2 (окончательный анализ ВБП и промежуточный анализ ОС) у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба, по сравнению с химиотерапией. Число пациентов с явлениями ВБП у пациентов, получавших пембролизумаб, по сравнению с пациентами, получавшими химиотерапию, составило 82/153 (54%) против 113/154 (73%).

Отношение риска ВБП для пациентов, получающих пембролизумаб, по сравнению с пациентами, получающими химиотерапию, составило 0,60 (95% ДИ: 0,45, 0,80; P=0,0002, логарифмический критерий).

В окончательном анализе исследования медиана времени наблюдения составила 39,4 месяца (диапазон: 0,2–58,7 месяца) для группы пембролизумаба и 36,6 месяца (диапазон: 0,8–58,6 месяца) для группы химиотерапии. За дополнительные 12 месяцев наблюдения после промежуточного анализа 2 всего было зарегистрировано 203 события ВБП (86 для пембролизумаба; 117 для химиотерапии). Медиана ВБП составила 16,5 месяцев (95% ДИ: 5,4–38,1) для группы пембролизумаба и 8,2 месяца (95% ДИ: 6,1–10,2) для группы химиотерапии. PFS-HR по сравнению с химиотерапией составил 0,59 (95% ДИ: 0,45, 0,79; номинальное значение p = 0,0001). Показатели ВБП через 12 месяцев составили 55% против 38%, а через 24 месяца — 48% против 20% в группе пембролизумаба по сравнению с химиотерапией.

В окончательном анализе выживаемости не было статистически значимой разницы между пембролизумабом и химиотерапией (ОР 0,74; 95% ДИ: 0,53, 1,03; значение p 0,0359), при этом 60% пациентов, ответивших на химиотерапию, были рандомизированы и впоследствии получали анти-ПД. -1/PD-L1 терапия, включая пембролизумаб в перекрестном режиме.

ЧОО при окончательном анализе составила 45% (95% ДИ: 37,1, 53,3) для группы пембролизумаба и 33% (95% ДИ: 25,8, 41,1) для группы химиотерапии. Процент пациентов с устойчивым ответом, основанным на оценке Каплана-Мейера, составил 84% через 24 месяца или дольше в группе пембролизумаба против 34% в группе химиотерапии.

Карцинома почек

Keynote-426: Контролируемое исследование комбинированной терапии акситинибом у ранее не получавших лечения пациентов с ПКР

Эффективность пембролизумаба в комбинации с акситинибом оценивалась в рандомизированном многоцентровом открытом исследовании с активным контролем Keynote-426, в котором участвовали пациенты с распространенным светлоклеточным ПКР независимо от статуса экспрессии опухоли PD-L1 и международной группы риска метастатического ПКР. категории Консорциум баз данных (IMDC). Пациенты с несветлоклеточным ПКР в исследовании не получали лечения. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием, состоянием здоровья, требующим иммуносупрессии или повышенным риском перфорации ЖКТ. Рандомизация проводилась по категориям риска (благоприятный (31,2%, n=269) против промежуточного (56,2%, n=484) против неблагоприятного (12,5%, n=108)) и географическому региону (Северная Америка против Западной Европы против . "Остальной мир"). Пациенты были рандомизированы в одну из следующих групп лечения (1:1):

• 200 мг пембролизумаба внутривенно каждые 3 недели в сочетании с 5 мг акситиниба перорально два раза в день. Пациентам, которые переносили акситиниб в дозе 5 мг два раза в день в течение 2 последовательных циклов лечения (т.е. 6 недель) без нежелательных явлений, возникших во время лечения >2 степени, связанных с акситинибом, и с хорошо контролируемым артериальным давлением <150/90 мм рт. ст., было разрешено увеличить дозу. акситиниба до 7 мг два раза в день. Повышение дозы акситиниба до 10 мг два раза в день разрешалось с учетом тех же критериев. Для контроля токсичности прием акситиниба можно отменить или снизить до 3 мг два раза в день, а затем до 2 мг два раза в день.
• 50 мг сунитиниба перорально один раз в день в течение 4 недель, а затем воздержаться от приема в течение 2 недель.

Лечение пембролизумабом плюс акситинибом продолжалось до прогрессирования заболевания в соответствии с критериями RECIST 1.1, подтвержденного BICR или подтвержденного врачом-исследователем, до тех пор, пока не возникала неприемлемая токсичность, или для пембролизумаба максимум до 24 месяцев. Назначение пембролизумаба плюс акситиниба разрешалось после прогрессирования заболевания, определенного RECIST, если пациент был клинически стабилен и получал клиническую пользу по оценке врача-исследователя. Статус опухоли оценивали в начале исследования, после рандомизации на 12 неделе, затем каждые 6 недель до 54 недели и затем каждые 12 недель. В каждом цикле проводились химические и гематологические лабораторные исследования. Всего был рандомизирован 861 пациент. Исходные характеристики исследуемой популяции были следующими: средний возраст — 62 года (диапазон: от 26 до 90); 38% были в возрасте 65 лет и старше; 73% были мужчинами; 79% белые и 16% азиаты; 99,9% имели показатель эффективности Карновского (KPS) ≥70%; Распределение пациентов по категориям риска IMDC было благоприятным у 31%, промежуточным у 56% и неблагоприятным у 13%. Исходные характеристики для подгруппы промежуточного/неблагоприятного риска IMDC (294 пациента в группе пембролизумаба плюс акситиниба и 298 в группе сунитиниба) были сопоставимы. Первичными конечными точками эффективности были общая выживаемость и ВБП (оценивалась по BICR согласно RECIST 1.1). Вторичными конечными точками эффективности были ЧОО и продолжительность ответа (оценивалась по BICR в соответствии с RECIST 1.1). Средняя продолжительность наблюдения составила 12,8 месяцев (диапазон: от 0,1 до 22,0). В популяции пациентов, получавших лечение, исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей ВБП, ОВ и ЧОО у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба плюс акситиниба, по сравнению с сунитинибом.

Результаты эффективности для пациентов IMDC с промежуточным/неблагоприятным риском при заранее установленном промежуточном анализе (медиана наблюдения 12,3 месяца [диапазон: от 0,1 до 21,7 месяцев]) были следующими: ОВ (ОР 0,52; 95% ДИ: 0, 37; 0,74), ВБП. (ОР 0,67; 95% ДИ: 0,53, 0,84) и ЧОО (56% [95% ДИ: 50; 62] для пациентов, рандомизированных в группу комбинации КЕЙТРУДА, были против 30% [95% ДИ: 24; 35]) в рука сунитиниба.

При окончательном анализе, предусмотренном протоколом, медиана времени наблюдения за пациентами с промежуточным/плохим профилем риска составила 35,9 месяцев (диапазон: от 0,1 до 49,7 месяцев). Медиана ОВ составила 42,5 месяца (95% ДИ: 36,5; NA) в группе пембролизумаба и акситиниба и 29,3 месяца (95% ДИ: 23,7, 34,3) в группе сунитиниба. OS HR составила 0,64 (95% ДИ: 0,52, 0,80). Медиана ВБП составила 13,8 месяцев (95% ДИ: 11,3–18,0) в группе пембролизумаба и акситиниба и 8,2 месяца (95% ДИ: 6,4–10,0) в группе сунитиниба. HR PFS составил 0,67 (95% ДИ: 0,55, 0,81). ЧОО при окончательном анализе составила 56% (95% ДИ: 51, 62) в группе пембролизумаба и акситиниба и 35% (95% ДИ: 29, 41) в группе сунитиниба. Медиана продолжительности ответа составила 23,5 месяца (диапазон: от 1,4+ до 43,4+) в группе пембролизумаба и акситиниба и 15,2 месяца (диапазон: от 2,3 до 42,8+) в группе сунитиниба. Процент пациентов с устойчивым ответом, основанным на оценке Каплана-Мейера, составил 71%, 59%, 47% и 43% через 12, 18, 24 и 30 месяцев у пациентов с подтвержденным ответом в группах пембролизумаба и акситиниба соответственно. по сравнению с 59%, 40%, 34% и 28% у пациентов с подтвержденным ответом в группе сунитиниба.

Keynote-581: Контролируемое исследование комбинированной терапии ленватинибом у ранее не получавших лечения пациентов с ПКР

Эффективность пембролизумаба в сочетании с ленватинибом оценивалась в Keynote-581, многоцентровом открытом рандомизированном исследовании, проведенном у 1069 пациентов с распространенным светлоклеточным почечно-клеточным раком, независимо от статуса экспрессии опухоли PD-L1, в качестве лечения первой линии. . Пациенты с активным аутоиммунным заболеванием или с медицинской ситуацией, требующей иммуносупрессии, были исключены из исследования.

Рандомизация была стратифицирована по географическому региону (Северная Америка против Западной Европы против «Остального мира») и группам прогноза Мемориального онкологического центра Слоана-Кеттеринга (MSKCC) (благоприятный, средний или неблагоприятный).

Пациенты были рандомизированы в одну из следующих групп лечения (1:1:1):

• Пембролизумаб по 200 мг внутривенно каждые 3 недели до 24 месяцев в сочетании с ленватинибом по 20 мг перорально один раз в день.
• Ленватиниб 18 мг перорально один раз в день в сочетании с эверолимусом 5 мг перорально один раз в день.
• Сунитиниб 50 мг перорально один раз в день в течение 4 недель, затем приостановить прием в течение 2 недель.

Лечение продолжалось до появления неприемлемой токсичности или прогрессирования заболевания, что оценивалось врачом-исследователем и проверялось BICR в соответствии с критериями RECIST 1.1. Применение пембролизумаба с ленватинибом разрешалось после прогрессирования заболевания, определенного RECIST, если пациент был клинически стабилен и, по мнению врача-исследователя, имел клиническую пользу. Лечение пембролизумабом продолжалось максимум 24 месяца. Однако лечение ленватинибом можно продолжать более 24 месяцев. Статус опухоли оценивали исходно, а затем каждые 8 ​​недель.

Распределение пациентов в исследуемой популяции (355 пациентов в группе пембролизумаба-ленватиниба и 357 в группе сунитиниба) по категориям риска MSKCC было 27% благоприятным, 64% промежуточным и 9% неблагоприятным, а по категориям риска IMDC - 33% благоприятным, 56 % промежуточных и 10% неблагоприятных. Исходные характеристики в субпопуляции исследования MSKCC с промежуточной/неблагоприятной категорией риска (259 пациентов в группе пембролизумаба плюс ленватиниба и 260 в группе сунитиниба) были следующими: средний возраст 62 года (диапазон: от 30 до 86 лет), 40% были в возрасте 65 лет и старше. ; 75% мужчины; 76% белой кожи, 20% азиатской кожи, 1,0% черной кожи и 1,3% другого цвета кожи; У 21,4% и 78,4% пациентов исходный KPS составлял от 70 до 80 и от 90 до 100 соответственно. Метастатическое заболевание присутствовало у 99% пациентов, а местно-распространенное заболевание - у 1%. Распространенными локализациями метастазов у ​​пациентов были легкие (71%), лимфатические узлы (46%) и кости (30%). Исходные характеристики субпопуляции исследования IMDC с промежуточным/неблагоприятным профилем риска (243 пациента в группе пембролизумаба плюс ленватиниба и 229 в группе сунитиниба) были сопоставимы.

Первичной конечной точкой эффективности была ВБП на основе BICR согласно RECIST 1.1. Ключевыми вторичными конечными точками эффективности были ОВ и ЧОО. Средняя продолжительность лечения пембролизумабом и ленватинибом составила 17,0 месяцев по сравнению с 7,8 месяца для сунитиниба. Исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение показателей ВБП, ОВ и ЧОО у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаб плюс ленватиниб, по сравнению с сунитинибом. Результаты эффективности для пациентов со средним/неблагоприятным профилем риска по MSKCC/IMDC составили:

По данным MSKCC, коэффициент риска ВБП у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумаб плюс ленватиниб по сравнению с сунитинибом, составил 0,40 (95% ДИ: 0,31, 0,52), p<0,0001, при медиане общей выживаемости 26,5 месяцев. Медиана ВБП составила 22,1 месяца (95% ДИ: 16,7–27,6) и 7,2 месяца (5,6–9,2) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом плюс ленватинибом и сунитинибом соответственно. Медиана общей выживаемости не была достигнута у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом плюс ленватинибом или сунитинибом. Показатели общей выживаемости через 12 месяцев составили 88,6% и 75,0% соответственно, а через 24 месяца - 74,4% и 64,1% соответственно у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом плюс ленватинибом по сравнению с сунитинибом. ОР составил 0,63 (0,46, 0,87), р=0,0041. ЧОО составила 71,4% (95% ДИ: 65,9, 76,9) и 29,2% (95% ДИ: 23,7, 34,8) соответственно у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом плюс ленватинибом по сравнению с сунитинибом. Частота полного и частичного ответа составила 15,1% и 56,4% соответственно у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумаб + ленватиниб, по сравнению с 3,5% и 25,8% соответственно у пациентов, получавших сунитиниб.

По данным IMDC, коэффициент риска ВБП у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумаб плюс ленватиниб по сравнению с сунитинибом, составил 0,36 (95% ДИ: 0,28, 0,47), р < 0,0001, при медиане общей выживаемости 26,7 мес. Медиана ВБП составила 22,1 месяца (95% ДИ: 16,6–27,6) и 5,9 месяца (5,6–7,5) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом или сунитинибом соответственно. Медиана общей выживаемости не была достигнута у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом плюс ленватинибом или сунитинибом. Показатели общей выживаемости через 12 месяцев составили 88,7% и 73,4% соответственно, а через 24 месяца - 74,4% и 61,1% соответственно у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом плюс ленватинибом по сравнению с сунитинибом. ОР составил 0,58 (0,42, 0,80), р=0,0009. ЧОО составила 72,4% (95% ДИ: 66,8–78,0) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом, по сравнению с 28,8% (95% ДИ: 23,0–34,7) у пациентов, получавших сунитиниб. Частота полного и частичного ответа составила 14% и 58,4% соответственно у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумаб + ленватиниб, по сравнению с 3,9% и 24,9% соответственно у пациентов, получавших сунитиниб.

Трижды негативный рак молочной железы

Keynote-355: Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с ТНРМЖ с ранее нелеченными метастатическими заболеваниями.

Эффективность пембролизумаба в сочетании с паклитакселом, наб-паклитакселом или гемцитабином и карбоплатином оценивалась в Keynote-355, рандомизированном двойном слепом многоцентровом плацебо-контролируемом исследовании. Основными критериями включения были локально рецидивирующий, неоперабельный или метастатический ТНРМЖ, независимо от экспрессии PD-L1 и без предварительного лечения химиотерапией. Пациенты, ранее проходившие системную терапию в (нео)адъювантном режиме, должны были ранее получать антрациклины, если они не были противопоказаны. Из исследования были исключены пациенты с безрецидивным периодом менее 6 месяцев, предшествующей системной терапией, направленной на PD1/PD-L1, активным аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет до лечения, или медицинской ситуацией, требующей иммуносупрессии. Рандомизация была стратифицирована по химиотерапевтическому лечению (паклитаксел или наб-паклитаксел по сравнению с гемцитабином и карбоплатином), экспрессии PD-L1 (CPS ≥1 по сравнению с CPS <1) и предшествующему лечению тем же классом химиотерапии в неоадъювантной обстановке (да против . Нет). Пациенты были рандомизированы (2:1) либо на пембролизумаб в дозе 200 мг, либо на плацебо в первый день каждые 3 недели, каждый в комбинации с наб-паклитакселом 100 мг/м 2 (дни 1, 8 и 15 каждые 28 дней) или паклитакселом 90 мг. /м 2 (дни 1, 8 и 15 каждые 28 дней) или гемцитабин 1000 мг/м 2 и AUC карбоплатина 2 мг/мл/мин (дни 1 и 8 каждые 21 день).

Лечение пембролизумабом или плацебо продолжалось до прогрессирования заболевания, определенного в соответствии с RECIST 1.1 по оценке врача-исследователя, появления неприемлемой токсичности или максимум до 24 месяцев. Введение пембролизумаба разрешалось после прогрессирования заболевания, определенного RECIST, если пациент был клинически стабилен и, по мнению врача-исследователя, имел клиническую пользу. Статус опухоли оценивали на 8, 16 и 24 неделе, затем каждые 9 недель в течение первого года и каждые 12 недель в дальнейшем.

Из 847 пациентов, рандомизированных в Keynote-355, у 636 (75%) были опухоли, экспрессирующие PD-L1 с CPS ≥1, а у 323 (38%) была экспрессия PD-L1 с CPS ≥10 на основании PD L1 IHC 22C3 pharmDx TM Набор. Исходными характеристиками у 323 пациентов с экспрессией PD-L1 CPS ≥10 были: средний возраст — 53 года (диапазон: от 22 до 83); 20% были в возрасте 65 лет и старше; 100% женщина; 69% белые, 20% азиаты и 5% черные; Статус работоспособности ECOG 0 (61%) и 1 (39%); 67% находились в постменопаузе, а у 20% безрецидивный период составлял менее 12 месяцев.

Двойными конечными точками первичной эффективности были ВБП и ОВ, оцененные BICR с использованием RECIST 1.1. В заранее определенном промежуточном анализе исследование продемонстрировало статистически значимое улучшение ВБП у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥10), получающих комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс химиотерапию.

Коэффициент риска PFS составил 0,65 (95% ДИ: 0,49, 0,86; значение p <0,0012, стратифицированный лог-ранговый тест). Медиана ВБП составила 9,7 месяцев (95% ДИ: 7,6, 11,3) против 5,6 месяцев (95% ДИ: 5,3, 7,5) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс химиотерапию. Показатели ВБП через 6 месяцев составили 65% против 47%, а через 12 месяцев - 39% против 23% у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс химиотерапию. Медианное время наблюдения составило 19,2 месяца (диапазон: от 0,3 до 35 месяцев) для пациентов с экспрессией PD-L1 CPS ≥10.

В анализе подгрупп у пациентов с безрецидивным периодом <12 месяцев ОР составил 1,0 (95% ДИ: 0,5, 2,0) для ВБП, а у пациентов с уровнем лактатдегидрогеназы ≥2 ВГН на исходном уровне - 1,0 (95 % ДИ: 0,5, 2,0). Однако из-за небольшого числа пациентов и исследовательского характера этого анализа на основе этих данных невозможно сделать окончательные выводы.

В окончательном анализе исследование показало статистически значимое улучшение общей выживаемости у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥10), получающих комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс химиотерапию. Коэффициент риска ОС составил 0,73 (95% ДИ: 0,55, 0,95; значение p <0,0093, стратифицированный лог-ранговый тест). Медиана ОВ составила 23 месяца у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом (95% ДИ: 19,0–26,3), по сравнению с 16,1 месяца (95% ДИ: 12,6–18,8) у пациентов, получавших плацебо в сочетании с химиотерапией. Частота выживаемости через 24 месяца составила 48% против 34% у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс химиотерапию. Среднее время наблюдения на момент окончательного анализа составляло 20,2 месяца (диапазон: от 0,3 до 53,1 месяца) для пациентов с экспрессией PD-L1 CPS ≥10.

В анализе подгрупп у пациентов с безрецидивным периодом <12 месяцев ОР составил 1,4 (95% ДИ: 0,7, 2,8) для общей выживаемости, а у пациентов с уровнем лактатдегидрогеназы ≥2 ВГН на исходном уровне - 1,2 (95 % ДИ: 0,6, 2,5). Однако из-за небольшого числа пациентов и исследовательского характера этого анализа на основе этих данных невозможно сделать окончательные выводы.

Рак эндометрия

Ключевой доклад 775 : Контролируемое исследование комбинированной терапии у пациентов с распространенным РЭ, ранее проходивших системную химиотерапию.

Эффективность пембролизумаба в сочетании с ленватинибом оценивалась в Keynote-775, рандомизированном, многоцентровом, открытом, активно-контролируемом исследовании, проведенном у пациентов с распространенным РЭ, получавших по крайней мере одну схему химиотерапии на основе платины в любых условиях, включая неоадъювантная и адъювантная установка. Из исследования были исключены пациентки с саркомой эндометрия, карциносаркомой; неконтролируемое артериальное давление (>150/90 мм рт. ст.); значительное сердечно-сосудистое заболевание или событие в течение последних 12 месяцев и фракция выброса левого желудочка ниже нормального диапазона; ранее существовавший желудочно-кишечный или нежелудочный свищ степени ≥3; повышенный риск кровотечения вследствие инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов и/или значительного кровотечения из опухоли; протеинурия ≥1 г/24 ч; Предварительное лечение агентами против VEGF, анти-PD-L1 или анти-PD-L2 или агентами, которые действуют на стимулирующий или коингибирующий Т-клеточный рецептор (например, CTLA-4, OX 40, CD137); Живая вакцина в течение 30 дней до начала лечения или пациентам с активным аутоиммунным заболеванием или с медицинской ситуацией, требующей иммуносупрессии (см. «Пациенты, исключенные из клинических исследований»).

Рандомизация была стратифицирована по статусу MMR (dMMR или pMMR [не dMMR]) с использованием ИГХ-теста. Страт pMMR был дополнительно стратифицирован по состоянию работоспособности ECOG, географическому региону и предыдущему облучению таза. Пациенты были рандомизированы в одну из следующих групп лечения (1:1):

• Пембролизумаб по 200 мг внутривенно каждые 3 недели в сочетании с ленватинибом по 20 мг перорально один раз в день.
• По выбору врача-исследователя либо доксорубицин 60 мг/м 2 каждые 3 недели, либо паклитаксел 80 мг/м 2 вводят еженедельно в течение 3 недель/1 неделя перерыва.

Лечение пембролизумабом и ленватинибом продолжалось до тех пор, пока прогрессирование заболевания, определенное RECIST 1.1, подтвержденное BICR, не возникло неприемлемой токсичности, или для пембролизумаба максимум до 24 месяцев. Статус опухоли оценивали каждые 8 ​​недель.

Всего было включено 697 пациентов с опухолями pMMR, которые рандомизированы в группу пембролизумаба в сочетании с ленватинибом (n=346) или, по выбору врача-исследователя, доксорубицина (n=255, 73%) или паклитаксела (n=96, 27). %). Исходные характеристики этих пациентов были следующими: средний возраст 65 лет (диапазон: от 30 до 86 лет), 62% белые, 22% азиаты и 3% чернокожие; ECOG PS 0 (60%) или 1 (40%); 42% имели в анамнезе облучение таза. Гистологические подтипы включали эндометриоидный рак (55%), серозный рак (30%), светлоклеточный рак (7%), смешанный (4%) и другие (3%). Все 697 из этих пациентов ранее получали системную терапию по поводу ЭК: 67% получали одну, 30% — две и 3% — три или более предшествующих системных терапии. 37% пациентов ранее получали только неоадъювантную или адъювантную терапию.

Первичными конечными точками эффективности были общая выживаемость и ВБП (оценивалась по BICR согласно RECIST 1.1). Вторичные конечные точки эффективности включали ЧОО, оцененную с помощью BICR в соответствии с RECIST 1.1. На момент первого заранее установленного анализа эффективности медиана времени наблюдения составляла 11,4 месяца (диапазон: от 0,3 до 26,9 месяцев). Средняя продолжительность лечения пембролизумабом плюс ленватинибом составила 7,2 месяца по сравнению с 3,5 месяца для доксорубицина или паклитаксела по выбору врача-исследователя. Исследование продемонстрировало статистически значимые улучшения общей выживаемости и ВБП у пациентов, рандомизированных в группу пембролизумаба в сочетании с ленватинибом, по сравнению с выбранными врачом-исследователем доксорубицином или паклитакселом. Исследование также показало статистически значимое улучшение ЧОО.

На момент первого заранее определенного анализа эффективности количество событий ОВ у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом, составляло 165/346 (48%) по сравнению с 203/351 (58%) при приеме доксорубицина или паклитаксела. Отношение рисков общей выживаемости у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом по сравнению с доксорубицином или паклитакселом, составило 0,68 (95% ДИ: 0,56, 0,84; р=0,0001). Медиана общей выживаемости у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом, составила 17,4 месяца (95% ДИ: 14,2–19,9) по сравнению с 12,0 месяца (95% ДИ: 10,8–13,3) у пациентов, получавших химиотерапию. Частота выживаемости через 12 месяцев составила 62% против 50% у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом, по сравнению с химиотерапией. В апостериорном анализе подгрупп следующие подгруппы показали ОР выше 1: ленватиниб в комбинации с пембролизумабом по сравнению с монотерапией паклитакселом и у пациентов, которые ранее не получали терапию таксанами. Однако из-за небольшого числа пациентов и исследовательского характера этого анализа на основе этих данных невозможно сделать окончательные выводы.

На момент первого заранее определенного анализа эффективности количество событий ВБП у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом, составляло 247/346 (71%) по сравнению с 238/351 (68%) при приеме доксорубицина или паклитаксела. Отношение рисков ВБП у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом по сравнению с доксорубицином или паклитакселом, составило 0,60 (95% ДИ: 0,50, 0,72; р<0,0001). Медиана ВБП у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом, составила 6,6 месяца (95% ДИ: 5,6–7,4) по сравнению с 3,8 месяца (95% ДИ: 3,6–5,0) у пациентов, получавших химиотерапию. Частота ВБП через 6 месяцев составила 52% против 36%, а через 12 месяцев — 28% против 13% у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом по сравнению с химиотерапией.

ЧОО составила 30% (95% ДИ: 26; 36; р<0,0001) у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом, по сравнению с 15% (95% ДИ: 12; 19) у пациентов, получавших химиотерапию. Частота полного ответа составила 5% у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом, по сравнению с 3%, получавшими химиотерапию. Частота частичного ответа составила 25% у пациентов, получавших комбинированную терапию пембролизумабом и ленватинибом, по сравнению с 13%, получавшими химиотерапию.

Результаты окончательного анализа общей выживаемости с дополнительным периодом наблюдения около 16 месяцев (медиана времени наблюдения 14,7 месяцев [диапазон: от 0,3 до 43,0 месяцев]) соответствовали результатам первого заранее определенного анализа эффективности. Средняя продолжительность лечения пембролизумабом и ленватинибом составила 7,4 месяца по сравнению с 3,5 месяца для доксорубицина или паклитаксела по выбору врача-исследователя.

Рак шейки матки

Keynote-826: Контролируемое исследование комбинированной терапии персистирующего, рецидивирующего или метастатического рака шейки матки.

Эффективность пембролизумаба в комбинации с паклитакселом и цисплатином или паклитакселом и карбоплатином с бевацизумабом или без него оценивалась в многоцентровом рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании Keynote-826, в котором приняли участие 617 пациентов с персистирующими, рецидивирующими или метастатический рак шейки матки, которые ранее не лечились химиотерапией или другими системными методами лечения, за исключением случаев одновременного применения в качестве радиосенсибилизирующего средства. Пациенты были включены независимо от статуса PD-L1. Из исследования были исключены пациенты с аутоиммунным заболеванием, требующим системной терапии в течение 2 лет после лечения, или с заболеванием, требующим иммуносупрессии. Рандомизация была стратифицирована по метастатическому статусу при первоначальном диагнозе, решению врача-исследователя о лечении бевацизумабом и статусу PD-L1 (CPS <1 против CPS от 1 до <10 против CPS ≥10). Пациенты были рандомизированы (1:1) в одну из двух групп лечения:

• Группа лечения 1: пембролизумаб 200 мг плюс химиотерапия.
• Группа лечения 2: плацебо плюс химиотерапия.

Перед рандомизацией врач-исследователь выбрал одну из следующих четырех схем лечения:

1. Паклитаксел 175 мг/м2 + Цисплатин 50 мг/ м2.

2. Паклитаксел 175 мг/м2 + Цисплатин 50 мг/м2 + Бевацизумаб 15 мг/кг.

3. Паклитаксел 175 мг/м 2 + карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин.

4. Паклитаксел 175 мг/м2 + Карбоплатин AUC 5 мг/мл/мин + Бевацизумаб 15 мг/кг.

Все исследуемые препараты вводились в виде внутривенной инфузии. Все исследуемые препараты применялись в первый день каждого 3-недельного цикла лечения. Цисплатин можно назначать на 2-й день каждого 3-недельного цикла лечения. Решение о применении бевацизумаба было принято врачом-исследователем до рандомизации. Лечение пембролизумабом продолжалось до тех пор, пока RECIST v1.1 не определяло прогрессирование заболевания, неприемлемую токсичность или максимум 24 месяца. Лечение пембролизумабом можно продолжать после прогрессирования заболевания, определенного RECIST, если пациент клинически стабилен и, по оценке врача-исследователя, имеет клиническую пользу. Статус опухоли оценивали на 9-й неделе, затем каждые 9 недель в течение первого года и в дальнейшем каждые 12 недель.

Из 617 включенных пациентов у 548 (89%) были опухоли, экспрессирующие PD-L1, с CPS ≥1. Из этих 548 включенных пациентов с опухолями, экспрессирующими PD-L1, 273 были рандомизированы в группу пембролизумаба в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него, а 275 — в группу плацебо в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него. Исходные характеристики этих 548 пациентов были следующими: средний возраст 51 год (диапазон: от 22 до 82), 16% были в возрасте 65 лет и старше; 59% были белыми, 18% - азиатами и 1% - черными; 37% латиноамериканцы или латиноамериканцы; 56% и 43% имели статус эффективности ECOG 0 и 1 соответственно; 63% получали бевацизумаб в качестве исследуемого препарата; у 21% была аденокарцинома, а у 5% - аденосквамозная гистология; среди пациентов с персистирующим или рецидивирующим заболеванием с отдаленными метастазами или без них 39% ранее получали только химиолучевую терапию, а 17% ранее получали химиолучевую терапию плюс хирургическое вмешательство.

Первичными конечными точками эффективности были ОВ и ВБП, оцененные исследователем с использованием RECIST v1.1. Вторичные конечные точки эффективности включали ORR и DoR в соответствии с RECIST v1.1, оцененные врачом-исследователем.

Исследование продемонстрировало статистически значимые улучшения общей выживаемости и ВБП у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1), рандомизированных в группу пембролизумаба в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него, по сравнению с плацебо в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него, в заранее определенном промежуточном анализе. . Медиана периода наблюдения составила 17,2 месяца (диапазон: от 0,3 до 29,4 месяцев). Отношение рисков общей выживаемости у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1), получавших пембролизумаб плюс химиотерапию с бевацизумабом или без него, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо плюс химиотерапию с бевацизумабом или без него, составило 0,64 (95% ДИ: 0,50; 0,81 P = 0,0001, стратифицированный). лог-ранговый тест).

Отношение риска ВБП у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1), получавших пембролизумаб в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него, по сравнению с плацебо в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него, составило 0,62 (95% ДИ: 0,50; 0,77; p < 0,0001, стратифицированный лог-ранговый тест).

Окончательный анализ ОВ и ВБП носил описательный характер, поскольку исследование продемонстрировало статистическую значимость как ОВ, так и ВБП при заранее определенном промежуточном анализе. Окончательный анализ общей выживаемости был проведен у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1) при медиане наблюдения 21,3 месяца после 354 событий у пациентов (153 с пембролизумабом и 201 с плацебо, оба в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него). . Отношение рисков общей выживаемости у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1), получавших пембролизумаб в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него, по сравнению с плацебо в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него, составило 0,60 (95% ДИ: 0,49; 0,74). Медиана ОВ составила 28,6 месяцев (95% ДИ: 22,1–38,0) для пембролизумаба и 16,5 месяцев (95% ДИ: 14,5–20,0) для плацебо, как в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом, так и без него. Показатели общей выживаемости через 12 и 24 месяца составили 76% и 54% соответственно для пациентов, получавших пембролизумаб плюс химиотерапию с бевацизумабом или без него, по сравнению с 63% и 39% для плацебо плюс химиотерапия с бевацизумабом или без него соответственно.

Окончательный анализ ВБП был проведен на основании 391 события у пациентов (171 с пембролизумабом и 220 с плацебо, оба в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него). Отношение риска ВБП у пациентов с экспрессией PD-L1 (CPS ≥1), получавших пембролизумаб плюс химиотерапию с бевацизумабом или без него, по сравнению с плацебо плюс химиотерапия с бевацизумабом или без него, составляло 0,58 (95% ДИ: 0,47; 0,71). Медиана ВБП составила 10,5 месяцев (95% ДИ: 9,7–12,3) для пембролизумаба и 8,2 месяца (95% ДИ: 6,3–8,5) для плацебо, как в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом, так и без него. Частота ВБП через 12 и 24 месяца составила 46% и 36% соответственно при использовании пембролизумаба в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него, по сравнению с 34% и 19% соответственно в группе плацебо в сочетании с химиотерапией с бевацизумабом или без него.

Детское население

Классическая лимфома Ходжкина

В исследовании Keynote-051 пембролизумаб в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели назначался 161 педиатрическому пациенту (62 детям в возрасте от 6 месяцев до 12 лет и 99 подросткам в возрасте от 12 до 17 лет) с прогрессирующей или PD-L1-положительной меланомой, рецидивирующей меланомой. или рефрактерные солидные опухоли или лимфомы. Все пациенты получали в среднем 4 дозы пембролизумаба (диапазон 1–35 доз), при этом 138 пациентов (85,7%) получали 2 или более доз пембролизумаба. В исследование были включены участники с 28 типами опухолей по первичному диагнозу. Гистологически наиболее распространенными типами опухолей были лимфома Ходжкина (13,7%), мультиформная глиобластома (9,3%), нейробластома (6,2%), остеосаркома (6,2%) и меланома (5,6%). Из 161 пациента 137 поступили с солидными опухолями, 22 — с лимфомой Ходжкина и 2 — с другими лимфомами. У 22 пациентов с лимфомой Ходжкина (от 11 до 17 лет), для которых не было удовлетворительных вариантов лечения, ЧОО (первичная конечная точка), основанная на RECIST 1.1 (по оценке центра), у 15 пациентов составила 66,7 % (из них у 1 пациента наблюдался полный ответ, а у 9 пациентов — частичный ответ), у остальных 7 пациентов, оцененных BICR на основе критериев IWG 2007, — 57,1% (у всех 4 пациентов наблюдался частичный ответ). На момент анализа всего наблюдалось 14 случаев ВБП (64%), а медиана ВБП составила 8,3 месяца (на основе оценки Каплана-Мейера). В целом наблюдалось одно событие ОВ (5%), а медиана ОВ не была достигнута. В целом средняя продолжительность лечения составила 11 месяцев, а средняя продолжительность наблюдения — 24 месяца. Ни у одного из пациентов, получавших пембролизумаб, не было подтвержденного статуса отрицательной экспрессии PD-L1 (<1%) в опухоли. 23% пациентов, получавших пембролизумаб, получали ауто-СКТ, а 9% пациентов получали алло-СКТ.

Фармакокинетика

Фармакокинетика пембролизумаба изучалась у 2993 пациентов с различными видами рака, которые получали дозы от 1 до 10 мг/кг каждые 2 недели, от 2 до 10 мг/кг каждые 3 недели или 200 мг каждые 3 недели. Клинически значимых различий в фармакокинетике пембролизумаба между показаниями нет.

поглощение

Пембролизумаб вводится внутривенно и поэтому сразу и полностью биодоступен.

распределение

В соответствии с ограниченным внесосудистым распределением пембролизумаб имеет низкий объем распределения в равновесном состоянии (~6,0 л; CV: 20%). Как и ожидалось для антител, пембролизумаб не связывается в значительной степени с белками плазмы.

обмен веществ

Пембролизумаб катаболизируется посредством неспецифических механизмов; метаболизм не способствует клиренсу.

устранение

Клиренс пембролизумаба (CV%) примерно на 23% ниже [среднее геометрическое, 195 мл/день (40%)] после достижения максимального изменения в равновесном состоянии по сравнению с первой дозой (252 мл/день [CV%: 37% ]); такое снижение клиренса с течением времени не считается клинически значимым. Среднее геометрическое (CV%) терминального периода полувыведения (t½ ) составляет 22 дня (32%).

Равновесная концентрация пембролизумаба была достигнута через 16 недель повторного приема препарата каждые 3 недели, а системная кумуляция увеличилась в 2,1 раза. Пиковая концентрация (Cmax ) , минимальная концентрация (Cmin ) и площадь под кривой зависимости концентрации в плазме от времени в равновесном состоянии (AUC ss ) пембролизумаба увеличивались пропорционально дозе в диапазоне доз от 2 до 10 мг/кг каждые 3 раза. недели.

Особые группы пациентов

Влияние различных ковариат на фармакокинетику пембролизумаба оценивали в ходе популяционного фармакокинетического анализа. Следующие факторы не оказали клинически значимого влияния на клиренс пембролизумаба: возраст (исследуемый возрастной диапазон: 15–94 года), пол, этническая принадлежность, легкая или умеренная почечная недостаточность, легкая или умеренная печеночная недостаточность и опухолевая нагрузка. Взаимосвязь между массой тела и клиренсом позволяет использовать либо фиксированную дозу, либо дозировку, основанную на массе тела, для обеспечения адекватного и сопоставимого контроля воздействия. У детей (в возрасте от 2 до 17 лет) концентрации пембролизумаба в дозе 2 мг/кг каждые 3 недели сопоставимы с таковыми у взрослых в той же дозе.

Почечная недостаточность

Влияние нарушения функции почек на клиренс пембролизумаба оценивали в ходе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с легким и умеренным нарушением функции почек по сравнению с пациентами со здоровыми почками. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой и умеренной почечной недостаточностью и пациентами с нормальной функцией почек обнаружено не было. Применение пембролизумаба у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью не изучалось.

Печеночная недостаточность

Влияние печеночной недостаточности на клиренс пембролизумаба оценивали в ходе популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с легкой и умеренной печеночной недостаточностью (в соответствии с критериями нарушения функции печени Национального института рака США) по сравнению со здоровой печенью. Клинически значимых различий в клиренсе пембролизумаба между пациентами с легкой или умеренной печеночной недостаточностью и пациентами с нормальной функцией печени обнаружено не было. Фармакокинетический анализ пациентов с умеренным нарушением функции печени основан на ограниченных данных, полученных от 20 пациентов. Пембролизумаб не изучался у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Доклинические данные

Токсичность при повторном введении

Безопасность пембролизумаба оценивалась в одномесячном и шестимесячном исследовании хронической токсичности на яванских макак, которым вводили внутривенно в дозах 6, 40 или 200 мг/кг один раз в неделю в месячном исследовании и один раз каждые две недели в шестимесячное исследование, за которым следовал четырехмесячный перерыв в дозировании. Никаких результатов, имеющих токсикологическое значение, выявлено не было; NOAEL (уровень отсутствия наблюдаемых побочных эффектов) в обоих исследованиях составлял ≥200 мг/кг, в результате чего воздействие в 19 и 94 раза превышало воздействие на человека при дозах 10 и 2 мг/кг соответственно. Мультипликатор воздействия между воздействием NOAEL и воздействием дозы 200 мг на человека составил 74.

Мутагенность/канцерогенность

Исследования по изучению мутагенного и канцерогенного потенциала пембролизумаба не проводились.

Репродуктивная токсичность

Исследования фертильности пембролизумаба не проводились, но в исследованиях токсичности повторных доз через 1 и 6 месяцев не наблюдалось явного воздействия на репродуктивные органы самцов и самок обезьян.

Исследования репродуктивной токсичности пембролизумаба на животных не проводились. Центральной функцией сигнального пути PD-1/PD-L1 является защита беременности путем поддержания иммунной толерантности к плоду. На моделях беременности на мышах было показано, что нарушение пути PD-L1 устраняет толерантность плода и приводит к увеличению числа абортов. Эти результаты позволяют предположить, что применение Кейтруды во время беременности может нанести вред плоду, включая увеличение числа выкидышей или мертворождений.

Дополнительная информация

Несовместимости

Поскольку исследования совместимости не проводились, лекарственное средство нельзя смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в разделе «Информация по обращению».

долговечность

Кейтруду можно использовать только до даты, отмеченной на упаковке «EXP».

Специальные инструкции по хранению

Хранить в холодильнике (2-8°C). Храните в оригинальной коробке для защиты содержимого от света. Не замораживать. Не тряситесь. Храните лекарства в недоступном для детей месте.

Инструкция по обращению

• Дайте флакону Кейтруды достичь комнатной температуры.
• Флакон можно хранить вне холодильника (при температуре 25°C или ниже) до 24 часов перед разведением.
• Перед введением парентеральные препараты следует проверить визуально на наличие взвешенных частиц и изменение цвета. Кейтруда представляет собой прозрачный или слегка опалесцирующий раствор от бесцветного до бледно-желтого цвета. При обнаружении видимых частиц флакон следует выбросить.
• Необходимый объем до 4 мл (100 мг) Кейтруды отбирают и переносят в инфузионный пакет, содержащий 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор глюкозы (декстрозы) до достижения конечной концентрации разведенного раствора от 1 до 10 мг/мг. мл для получения. Смешайте разбавленный раствор, осторожно наклоняя пакет.
• Химическая и физическая стабильность при использовании после приготовления разбавленного раствора сохраняется в течение 24 часов при комнатной температуре (не выше 25 °С). С микробиологической точки зрения готовый к применению препарат следует использовать немедленно. Разведенный раствор нельзя замораживать. Если администрирование не является немедленным, продолжительность и условия хранения являются ответственностью пользователя и не могут в общей сложности превышать 96 часов. В эти 96 часов входит до 6 часов при комнатной температуре (не выше 25°С); В остальное время лекарство необходимо хранить при температуре 2-8°С. При хранении в холодильнике флаконы и/или инфузионные пакеты перед использованием должны иметь комнатную температуру.
• В разбавленном растворе могут быть видны прозрачные или белые частицы, содержащие белок. Инфузионный раствор вводят внутривенно в течение 30 минут с использованием стерильного апирогенного линейного или накладного фильтра с размером пор от 0,2 до 5 мкм и низким связыванием с белками.
• Никакие другие лекарства нельзя вводить через ту же инфузионную линию.
• Кейтруда предназначена для одноразового применения. Любое неиспользованное лекарство, оставшееся во флаконе, следует выбросить.

Любой неиспользованный лекарственный препарат или отходы следует утилизировать в соответствии с национальными требованиями.

Номер одобрения

66231 (Свиссмедик).

Обладатель разрешения

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Люцерн.