Kanjinti Trockensubstanz 440mg C Solv Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoff

Trastuzumab (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

L-Histidinhydrochlorid-Monohydrat, L-Histidin, α,α-Trehalose-Dihydrat, Polysorbat 20.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

1 Durchstechflasche KANJINTI zur Einfachdosierung enthält:

weisses Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats, 150 mg Trastuzumab.

Rekonstituiertes KANJINTI-Konzentrat (Wasser für Injektionszwecke nicht mitgeliefert) enthält 21 mg/ml Trastuzumab.

1 Durchstechflasche KANJINTI zur Mehrfachdosierung enthält:

weisses Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats, 440 mg Trastuzumab.

1 Durchstechflasche Lösungsmittel enthält:

Wasser für Injektionszwecke, Conserv.: Benzylalkohol 1,1% (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke). Rekonstituiertes KANJINTI-Konzentrat enthält 21 mg/ml Trastuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mammakarzinom

Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer KANJINTI-Behandlung im Tumorgewebe des Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.

Metastasiertes Mammakarzinom

KANJINTI ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren:

1. als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die bereits eine oder mehrere Chemotherapien gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,
2. in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben,
3. in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Über Patienten mit Mammakarzinom, die im Frühstadium Trastuzumab als adjuvante Behandlung erhalten haben, liegen keine Daten vor.

Mammakarzinom im Frühstadium

KANJINTI ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium

• im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie.
• im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel.
• in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin.
• in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem KANJINTI bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem Durchmesser >2 cm.

Metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

KANJINTI in Kombination mit Capecitabin oder intravenösem 5‑Fluorouracil und Cisplatin ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der metastatischen Erkrankung erhalten haben. KANJINTI sollte nur bei Patienten mit metastasierendem Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch ein positives FISH+- oder Silber-in-situ-Hybridisierungsergebnis (SISH), oder IHC3+ bestimmt durch einen validierten Test, angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Allgemein

Eine Therapie mit KANJINTI sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes eingeleitet werden mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten.

Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um KANJINTI (Trastuzumab) und nicht um ein Arzneimittel mit dem Wirkstoff Trastuzumab-Emtansin handelt.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Metastasiertes Mammakarzinom - wöchentliches Therapieschema

KANJINTI sollte mittels intravenöser Infusion verabreicht werden. Nicht mittels intravenöser Bolusinjektion verabreichen.

Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die Kombination mit einer Chemotherapie empfohlen:

Monotherapie

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 4 mg/kg Körpergewicht KANJINTI und soll als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden.

Weitere Dosen

Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht KANJINTI. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30‑minütige Infusion verabreicht werden.

Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel

Die Dosierung von KANJINTI in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. Paclitaxel oder Docetaxel wird am folgenden Tag nach der ersten Behandlungsdosis mit KANJINTI verabreicht. Anschliessend kann alle 3 Wochen Paclitaxel oder Docetaxel sofort nach den folgenden KANJINTI-Dosen verabreicht werden, wenn die vorangehende KANJINTI-Anwendung gut vertragen wurde. Für die Dosierung von Paclitaxel oder Docetaxel siehe die entsprechenden Fachinformationen.

Verabreichung in Kombination mit einem Aromatasehemmer

Die Dosierung von KANJINTI in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. In der zulassungsrelevanten Studie wurden Trastuzumab und Anastrozol am ersten Tag verabreicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung gab es keine Einschränkungen in Bezug auf das relative Timing. Für die Dosierung von Anastrozol siehe die entsprechende Fachinformation. Falls der Patient Tamoxifen erhielt, sollte dies mindestens ein Tag vor Beginn der Kombinationstherapie abgesetzt werden.

Metastasiertes Mammakarzinom ‒ 3-wöchentliches Therapieschema

Alternativ zur wöchentlichen Verabreichung wird in der Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel, Docetaxel oder einem Aromatasehemmer folgendes 3‑wöchentliches Schema empfohlen.

Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht KANJINTI, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden KANJINTI-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Mammakarzinom im Frühstadium

KANJINTI wird für die folgenden Therapieschemata bis zum Rezidiv oder über total 52 Wochen verabreicht.

Wöchentliche Anwendung

Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht jede Woche.

3-wöchentliche Anwendung

Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis KANJINTI 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis KANJINTI bei 3‑wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.

Wenn KANJINTI im Anschluss an eine Kombination mit Chemotherapie alleine fortgesetzt wird, wird bei 3-wöchigem Intervall 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Wie Trastuzumab in den Studien in Kombination mit Chemotherapie untersucht wurde, ist aus dem Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» klinische Studien beim Mammakarzinom im Frühstadium ersichtlich.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs - 3-wöchentliches Therapieschema

Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden KANJINTI-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über ca. 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Mammakarzinom (im Frühstadium oder metastasiert), metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

Dauer der Anwendung

Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit KANJINTI behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Daten»).

Vergessene Dosen

Falls der Patient eine KANJINTI-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende KANJINTI-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.

Falls der Patient eine KANJINTI-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis KANJINTI über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende KANJINTI‑Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei‑wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei‑wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.

Dosisanpassung

Falls der Patient eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) entwickelt, sollte die Geschwindigkeit der Infusion von KANJINTI IV verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Trastuzumab vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit KANJINTI fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder unter 50% absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit KANJINTI ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Ältere Patienten

Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Trastuzumab nicht altersabhängig ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Trastuzumab.

Anwendung bei Kindern und Jugendlichen

Die Anwendung und Sicherheit von Trastuzumab bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Kontraindikationen

KANJINTI ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, Hamster-(CHO)-Zellprotein oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bzw. des Lösungsmittels bekannt ist.

KANJINTI und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter- Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von KANJINTI und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.

KANJINTI ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

KANJINTI zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)

Benzylalkohol, das Konservierungsmittel im beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke, hat bei Neugeborenen und Kindern bis zu 3 Jahren zu toxischen Reaktionen geführt. Falls KANJINTI Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis KANJINTI zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.

Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der 150 mg Durchstechflaschen zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.

Infusionsbedingte Reaktionen

Teilweise schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen (typische Symptome z.B. Dyspnoe, Hypotonie, Übelkeit, Fieber, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Urtikaria und Exanthem), wurden bei Patienten während der Therapie mit Trastuzumab beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen können im Rahmen einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation verabreicht werden.

Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Eine Unterbrechung der Infusion kann helfen, solche Symptome zu kontrollieren. Die Infusion kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen. Diese Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen wurden mit einer symptomatischen Therapie, wie beispielsweise der Verabreichung von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikoiden erfolgreich behandelt. In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Infusion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit KANJINTI behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Infusionsbedingte Reaktionen können klinisch mitunter nur schwer von Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.

Kardiotoxizität

Allgemeine Hinweise

Bei Patienten unter Trastuzumab-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko, eine kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Dies wurde bei Monotherapie mit Trastuzumab und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin (Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.

KANJINTI und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von KANJINTI und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m² (Doxorubicin) oder 360 mg/m² (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit KANJINTI behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.

Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Trastuzumab-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.

Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit intravenös oder subkutan verabreichtem Trastuzumab im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen von Trastuzumab Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.

Wenn möglich, sollte eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von KANJINTI vermieden werden.

Vor Behandlung mit KANJINTI, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthracyclin, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von KANJINTI vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von KANJINTI wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der LVEF beobachtet wird.

Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von KANJINTI vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von KANJINTI dringend erwogen werden, ausser der Nutzen wird im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen, es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Trastuzumab bei Patienten, bei denen eine Herzfunktionsstörung auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Falls während der KANJINTI-Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit der Standardmedikation für Herzinsuffizienz behandelt werden. In den pivotalen Studien verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickelt hatten, unter Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorblockern und Betablockern.

Adjuvante and Neoadjuvante Behandlung

Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Trastuzumab ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthracyclin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Trastuzumab gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.

Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Trastuzumab-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Trastuzumab nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Trastuzumab-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthracyclinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m²).

Pulmonale Reaktionen

Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Trastuzumab in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte
Wirkungen»). Diese Fälle hatten gelegentlich einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit KANJINTI behandelt werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische/Pharmakodynamische Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Trastuzumab beim Menschen durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und den Begleitmedikationen, die in klinischen Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.

In Studien, in welchen Trastuzumab in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel noch diejenige von Trastuzumab verändert.

Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab unverändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten [7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen beobachtet.

Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit KANJINTI und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwangerschaft

KANJINTI sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potentielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potentiellen Risiko für den Fetus.

Nach der Markteinführung des Produkts sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit KANJINTI behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit KANJINTI oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis KANJINTI schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.

Ob Trastuzumab bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.

Stillzeit

Eine Studie an stillenden Cynomolgus-Affen, die das 25-fache der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab erhielten, zeigte, dass Trastuzumab in die Milch übertritt. Der Nachweis von Trastuzumab im Serum von Affensäuglingen ging vom Zeitpunkt der Geburt bis zu einem Alter von 1 Monat mit keinerlei Wachstums- oder Entwicklungsbeeinträchtigung einher. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit KANJINTI nicht gestillt werden.

Fertilität

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen hat; aus seiner pharmakologischen Aktivität und den bisher gemeldeten unerwünschten Ereignissen ergibt sich dafür jedoch kein Anhaltspunkt.

Patienten mit infusionsbedingten Symptomen sollten angewiesen werden, bis zum vollständigen Verschwinden der Symptome nicht Auto zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung mit Trastuzumab sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Infusion, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.

Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Trastuzumab und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schätzungsweise 49-54% (MBC) und 18-54% (EBC) der mit Trastuzumab behandelten Patienten werden infusionsbedingten Reaktionen jeglicher Art erfahren. Die meisten dieser infusionsbedingten unerwünschten Wirkungen sind jedoch schwacher bis mässiger Intensität (nach NCI-CTC Kriterien) und kommen vor allem in den ersten Behandlungen vor, insbesondere während den ersten drei Infusionen mit abnehmender Häufigkeit in den folgenden Infusionen. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen, welche eine sofortige zusätzliche Intervention bedingen, kommen sehr selten und normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Trastuzumab vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leukopenie, febrile Neutropenie Anämie und Thrombozytopenie kommen sehr häufig vor. Häufig vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.

Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Trastuzumab kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Nachfolgend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die mit der Anwendung von intravenösem Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die maximalen prozentualen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (24%), Nasopharyngitis (17%).

Häufig: Zystitis, Herpes Zoster, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Erysipel, Zellulitis, Harnwegsinfektion, Sepsis, Neutropenische Sepsis.

Häufigkeit nicht bekannt: Meningitis, Bronchitis.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufigkeit nicht bekannt: Fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).

Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.

Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivität.

Häufigkeit nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, Anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (46%), Gewichtsabnahme (23%), verringerter Appetit (20%), Gewichtszunahme (15%).

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie, Tumorlysesyndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (11%).

Häufig: Depression, Angst, Denkstörungen.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Parästhesie (50%), Kopfschmerzen (25%), Schwindel (21%), Dysgeusie (19%), Hypoästhesie (11%), ^$Tremor.

Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit, Ataxie.

Selten: Parese.

Häufigkeit nicht bekannt: Gehirnödem, Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), Verstärkter Tränenfluss (21%).

Häufig: Trockenes Auge.

Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit.

Herzerkrankungen*

Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), ^$Herzflattern, ^$unregelmässiger Herzschlag, ^$Herzklopfen.

Häufig: ^$Supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie.

Gelegentlich: Perikarderguss.

Häufigkeit nicht bekannt: Kardiogener Schock, Perikarditis, Bradykardie, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (17%), Lymphödem (11%).

Häufig: ^$Hypotension, ^$Hypertension, Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%), ^$Keuchen.

Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.

Gelegentlich: Pneumonitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (78%), Diarrhoe (50%), Erbrechen (50%), Stomatitis (40%), Obstipation (27%), abdominale Schmerzen (20%), Dyspepsie (14%), ^$Lippenschwellung.

Häufig: Trockener Mund, Hämorrhoiden.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.

Affektionen der Leber und Galleblase

Häufig: Leberzellschädigung, Hepatitis, Leberempfindlichkeit.

Selten: Gelbsucht.

Häufigkeit nicht bekannt: Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (94%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (26%), Ausschlag (24%), Erythem (23%), Nagelstörungen (17%), Nageltoxizität (11%), ^$Gesichtsödem.

Häufig: Akne, Dermatitis, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie (35%), Arthralgie (28%), ^$Muskelverspannung.

Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Renale Störung.

Häufigkeit nicht bekannt: Membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).

Häufig: Ödem, Unwohlsein.

^$ Bedeutet, dass es sich bei der gezeigten Inzidenz um eine Summe der Inzidenzen mehrerer Terme handelt. Prozentangaben zu einzelnen unerwünschten Wirkungen sind nicht verfügbar.

Immunogenität

In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Trastuzumab-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.

* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium

Nach einer einjährigen Behandlung mit Trastuzumab und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.

Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab ein.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von mehr als 10 mg/kg Körpergewicht wurden nicht geprüft.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XC03

KANJINTI ist ein Trastuzumab Biosimilar. Die Biosimilarität zum Trastuzumab Vergleichspräparat wurde in Vergleichbarkeitsstudien zur pharmazeutischen Qualität, biologischen Aktivität, Pharmakokinetik, Wirksamkeit und Sicherheit bestätigt.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG₁ kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).

Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität reicht beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.

Wie aus Studien hervorgeht, haben Mammakarzinom-Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit.

Sowohl in vitro als auch in Tieren wurde gezeigt, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Trastuzumab ist ein Mediator für die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro Daten zeigen eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2‑überexprimierenden Krebszellen.

Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim Mammakarzinom

KANJINTI sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit KANJINTI geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.

Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.

Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Packungsprospekten validierter FISH- und CISH-Assays.

Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim metastasierten Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

Für die Bestimmung einer HER2-Überexpression oder einer HER2-Genamplifikation darf nur ein zuverlässiger und validierter Test eingesetzt werden. IHC wird als erste Testmodalität empfohlen. In Fällen, in denen ein zusätzlicher HER2 Gen-Amplifikationsstatus benötigt wird, muss entweder eine Silber-in-situ-Hybridisierungs- (SISH-) oder FISH-Methode angewendet werden. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können. Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Produktinformationen validierter FISH- und SISH-Assays.

In der ToGA-Studie wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven Tumoren als HER2-positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den klinischen Studienergebnissen waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten Werten an HER2-Protein-Überexpression begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ und einen positiven FISH-Befund.

In einer Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur Feststellung der HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe Übereinstimmungsrate (>95%) beobachtet.

KANJINTI sollte nur bei Patienten eingesetzt werden, deren Tumor eine starke HER2-Überexpression aufweist, d.h. IHC3+ oder IHC2+ plus ein positives FISH- oder SISH-Resultat.

Die Amplifikation des HER2-Gens ist mittels in-situ Hybridisierung z.B. FISH oder SISH fixierter Tumorblöcke nachzuweisen.

Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Im Allgemeinen wird das Resultat des FISH- respektive SISH-Testes als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist.

Überwiegend findet sich eine HER2 Expression beim intestinalen histologischen Subtyp. Im Unterschied zu Mammakarzinom ist die Anfärbung in der Immunhistochemie bei Magenkarzinom meist inkomplett.

HER2 kann als freies Molekül im Plasma nachgewiesen werden (Shedding). Das Ausmass der HER2 Expression im Plasma korreliert aber nicht mit dem klinischen Verlauf. Angaben zum Shedding bei Magenkarzinom liegen nicht vor.

Klinische Daten

Metastasiertes Mammakarzinom

Trastuzumab wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom verabreicht, deren Tumoren HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Trastuzumab allein).

Trastuzumab wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m², Infusionsdauer 3 Stunden) mit oder ohne Trastuzumab. In der Pivotal-Studie von Docetaxel (100 mg/m² infundiert über 1 Stunde) mit oder ohne Trastuzumab, erhielten 60% der Patienten vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis. Die Patienten wurden bis zur Progredienz der Erkrankung mit Trastuzumab behandelt.

Die Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die keine adjuvante Chemotherapie mit Anthracyclinen erhalten haben, ist nicht untersucht worden. Dennoch war Trastuzumab plus Docetaxel bei allen Patienten wirksam - ob sie adjuvantes Anthracyclin erhalten haben oder nicht.

Die Testmethode auf HER2-Überexpression, die in der Pivotal-Studie (Trastuzumab Monotherapie und Trastuzumab plus Paclitaxel) eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf immunhistochemischer Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin's Lösung fixiert. Dieser Assay der klinischen Prüfung wurde in einem zentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70% der aufgenommenen Patienten zeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.

In der Pivotal-Studie von Docetaxel mit oder ohne Trastuzumab war die Immunohistochemie die wesentliche Testmethode zur Bestimmung der HER2- Überexpression. Eine Minderheit der Patienten wurde mittels FISH getestet. In dieser Studie hatten 87% der eingeschlossenen Patienten eine IHC3+-Überexpression und 95% der Patienten waren IHC3+- und/oder FISH-positiv.

Kombinationstherapie mit Trastuzumab und Paclitaxel oder Docetaxel:

Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie (mit Paclitaxel oder Docetaxel) sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progredienz); «n.b.» bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.

¹ IHC3+ Patienten-Subgruppe

² «Full Analysis»-Population (intent-to-treat)

Kombinationsbehandlung mit Trastuzumab und Anastrozol:

Trastuzumab wurde in Kombination mit Anastrozol zur Erstlinientherapie bei HER2‑überexprimierenden und Hormonrezeptor-positiven (z.B. Östrogenrezeptor (ER)-positiven und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positiven) postmenopausalen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom untersucht, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Ausgeschlossen waren auch Patienten mit Hirnmetastasen. Das progressionsfreie Überleben wurde in der Gruppe mit Trastuzumab plus Anastrozol im Vergleich zu Anastrozol allein signifikant verbessert (4,8 Monate versus 2,4 Monate, p=0,0016). Zudem wurden die folgenden Parameter durch die Zugabe von Trastuzumab verbessert: Gesamtansprechrate (16,5% versus 6,7%), Clinical-Benefit-Rate (42,7% versus 27,9%) und Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Krankheit (4,8 Monate versus 2,4 Monate). Bezüglich der Zeit bis zum Ansprechen sowie der Dauer des Ansprechens konnte zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied festgestellt werden. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit wurde bei den Patienten mit der Kombinationstherapie um 4,6 Monate verlängert. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Dabei ist zu berücksichtigen, dass über die Hälfte der Patienten aus der Gruppe mit Anastrozol als Monotherapeutikum nach dem Fortschreiten der Krankheit auf eine Trastuzumab-haltige Therapie wechselten (Crossover). 52% der Patienten, welche Trastuzumab plus Anastrozol erhielten, überlebten mindestens 2 Jahre im Vergleich zu 45% der Patienten, welche lediglich zu Beginn der Therapie Anastrozol erhielten (Unterschied nicht statistisch signifikant).

Mammakarzinom im Frühstadium

Für die adjuvante Therapie wurde Trastuzumab im Rahmen von vier randomisierten, multizentrischen Phase III-Studien geprüft:

Ziel der Studie BO16348 (HERA) war der Vergleich einer 3-wöchentlichen Therapie mit Trastuzumab (über 1 und 2 Jahre) versus Beobachtung bei Patienten mit HER2‑positivem Mammakarzinom im Frühstadium. Die Patienten erhielten vorgängig eine Operation, eine etablierte Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie. Zusätzlich wurde die 2-jährige Behandlung mit Trastuzumab mit der entsprechenden einjährigen Behandlung verglichen. Patienten, die der Behandlung mit Trastuzumab zugeteilt worden waren, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg Körpergewicht und anschliessend alle drei Wochen 6 mg/kg Körpergewicht während einem oder zwei Jahren.

In der Studie BO16348 (HERA) waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium auf primäre operable invasive Adenokarzinome der Brust mit positiven axillären Lymphknoten oder negativen axillären Lymphknoten bei Tumoren mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm beschränkt.

Die Resultate zur Wirksamkeit in der Studie BO16348 (HERA) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst:

Resultate der Wirksamkeit (Studie BO16348/HERA) von Trastuzumab (Behandlung für 1 Jahr) versus Nicht-Behandlung: Resultate der medianen Nachbeobachtung nach 12 Monaten* und 8 Jahren**

* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen

** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Trastuzumab-Arm wechselten)

*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde.

In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Trastuzumab versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44, 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms.

Eine nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren durchgeführte abschliessende Analyse zeigte, dass die Behandlung mit Trastuzumab über ein Jahr das Risiko verglichen mit der reinen Observationsgruppe (HR = 0,76, 95% KI 0,67, 0,86) um 24% verringert. Dies kommt einem absoluten Nutzen von 6,4 Prozentpunkten krankheitsfreien Überlebens nach 8 Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms (einjährige Behandlung) gleich.

In dieser abschliessenden Analyse zeigte die Verlängerung der Trastuzumab-Behandlung auf zwei Jahre keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der einjährigen Behandlung [HR krankheitsfreies Überleben mit der Absicht (intent to treat, ITT), die Population 2 Jahre vs. 1 Jahr zu behandeln = 0,99 (95% KI: 0,87, 1,13), p‑Wert = 0,90 und HR Gesamtüberleben = 0,98 (0,83, 1,15); p‑Wert = 0,78]. Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres- Behandlungs-Arm erhöht (8,1% versus 4,6% im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2‑Jahres-Behandlungsarm erlebten mehr Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder Grad 4 (20,4%) als im 1-Jahres-Behandlungsarm (16,3%).

Die Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31, welche gemeinsam ausgewertet wurden, waren zur Untersuchung des klinischen Nutzens der Kombination einer Trastuzumab (H)-Behandlung mit Paclitaxel (P) im Anschluss an eine AC-(Doxorubicin plus Cyclophosphamid) Chemotherapie konzipiert. Die Studie NCCTG N9831 untersuchte zusätzlich die sequentielle Gabe von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit AC/Paclitaxel bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 waren die Mammakarzinome im Frühstadium beschränkt auf Frauen mit operablen Tumoren mit hohem Risiko, definiert als HER2-positiv mit positiven axillären Lymphknoten oder HER2-positiv mit negativen axillären Lymphknoten bei Vorliegen von Hochrisikomerkmalen (Tumorgrösse >1 cm und ER-negativ oder Tumorgrösse >2 cm unabhängig vom hormonellen Zustand).

Trastuzumab wurde in Kombination mit Paclitaxel im Anschluss an eine AC‑Chemotherapie verabreicht. Paclitaxel wurden wie folgt verabreicht:

• Paclitaxel intravenös – 80 mg/m² in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht jede Woche während 12 Wochen

oder

• Paclitaxel intravenös – 175 mg/m² in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus).

Trastuzumab i.v. wurde in den Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30‑minütige Infusion. Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.

Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 1,8 Jahre für den AC→P Arm und 2,0 Jahre für den AC→PH Arm.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsresultate der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung des krankheitsfreien Überlebens*:

* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm

** p-Wert für das Gesamtüberleben überschritt die im Voraus festgelegte statistische Grenze für den Vergleich zwischen AC→PH und AC→P nicht.

Hinsichtlich des primären Endpunkts, des krankheitsfreien Überlebens, resultierte der Zusatz von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit Paclitaxel in einer Verminderung des Risikos für Krankheitsrezidive um 52%. Bezüglich der Rate des krankheitsfreien 3-Jahresüberlebens widerspiegelt die Hazard Ratio einen absoluten Vorteil von 11,8 Prozentpunkten (87,2% vs. 75,4%) zugunsten des AC→PH (Trastuzumab)-Arms.

Die im Voraus geplante abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens im Rahmen der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde nach Eintreten von 707 Todesfällen durchgeführt (mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PH bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR=0,64; 95% KI [0,55, 0,74]; Log-Rank-p-Wert <0,0001). Nach 8 Jahren wurde die Überlebensrate auf 86,9% im AC→PH-Arm und 79,4% im AC→P-Arm geschätzt; dies entspricht einem absoluten Nutzen von 7,4% (95% KI 4,9%, 10,0%).

Die BCIRG 006 Studie untersuchte die Kombination von Trastuzumab und Docetaxel entweder im Anschluss an eine AC-Chemotherapie oder von Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.

In der Studie BCIRG 006 waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium entweder beschränkt auf Patienten mit positiven Lymphknoten oder auf Patienten mit negativen Lymphknoten bei hohem Risiko, definiert als negative (pN0) Lymphknotenbeteiligung und mindestens 1 der folgenden Faktoren: Tumorgrösse >2 cm, Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-negativ, histologischer und/oder nukleärer Grad 2-3 oder Alter <35 Jahre.

In der BCIRG 006 Studie wurde Trastuzumab entweder in Kombination mit Docetaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie (AC-DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH) verabreicht.

Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:

• intravenös - 100 mg/m² in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 2 des Docetaxel-Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus)

oder

• intravenös – 75 mg/m² in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus), gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30‑60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.

Trastuzumab i.v. wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Nach Beendigung der Therapie mit Chemotherapie wurde Trastuzumab alle 3 Wochen verabreicht (Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion). Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC→D Arm 2,9 Jahre und im AC→DH Arm sowie im DCarbH Arm jeweils 3,0 Jahre.

Die Wirksamkeitsresultate der Studie BCIRG 006 sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst:

Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus AC→DH (Studie BCIRG 006)

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus DCarbH (Studie BCIRG 006)

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall

Hinsichtlich des primären Endpunktes, des krankheitsfreien Überlebens, widerspiegelt die Hazard Ratio in der BCIRG 006 Studie einen absoluten Vorteil im krankheitsfreien 3-Jahresüberleben von 5,8 Prozentpunkten (86,7 vs. 80,9%) zugunsten des AC→DH (Trastuzumab)-Arms und von 4,6 Prozentpunkten (85,5 vs. 80,9%) zugunsten des DCarbH (Trastuzumab)-Arms verglichen mit AC→D.

Hinsichtlich des sekundären Endpunkts, des Gesamtüberlebens, verminderte die Behandlung mit AC→DH das Sterberisiko um 42% im Vergleich zu AC→D; bei den Patienten, die mit DCarbH behandelt wurden, war das Sterberisiko im Vergleich zu AC→D um 34% reduziert.

In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1075 Patienten im DCarbH Arm, 221/1074 Patienten im AC→DH Arm und 217/1073 im AC→D Arm einen Karnofsky- Index von ≤90 (entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben in dieser Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16, 95% KI [0,73, 1,83] für DCarbH vs. AC→D; Hazard Ratio 0,97, 95% KI [0,60, 1,55] für AC→DH vs. AC→D).

Neoadjuvante/adjuvante Behandlung

In Studie MO16432 (NOAH) wurde die Verabreichung von Trastuzumab zusammen mit insgesamt 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthracyclin als auch ein Taxan beinhaltete (Doxorubicin (A) und Paclitaxel (P) plus Trastuzumab (H), gefolgt von P+H, gefolgt von Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF) plus H, gefolgt von adjuvantem Trastuzumab bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von 1 Jahr) bei Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem HER-2 positivem Mammakarzinom untersucht.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Trastuzumab-Arm betrug 3,8 Jahre. Pathologische Komplettremission ist definiert als Abwesenheit von invasivem Tumor sowohl in der Brust als auch in den axillären Lymphknoten.

Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, resultierte die Zugabe von Trastuzumab zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Trastuzumab während einer Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44-0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65% der Patienten im Trastuzumab-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine Verbesserung von 13% zugunsten des Trastuzumab-Arms wider.

ZNS Metastasen

In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0,3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.

Laut der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 kamen isolierte Hirnmetastasen als Erstereignis in der Gruppe Trastuzumab häufiger vor als in der Kontrollgruppe (21 gegenüber 11 in der Studie B-31 und 12 gegenüber 4 in der Studie N9831). Die Patienten der Studie B-31 wurden nach Auftreten der ersten Fernmetastasen bezüglich weiterer Rezidive nachbeobachtet. Insgesamt wurden in dieser Studie Hirnmetastasen als Erst- oder Folgeereignis bei 28 Patienten der Gruppe Trastuzumab und 35 Patienten der Kontrollgruppe diagnostiziert (Hazard Ratio 0,79, p=0,35).

Somit war die Inzidenz der Hirnmetastasen in der Trastuzumab Gruppe nicht höher als in der Kontrollgruppe. Die unterschiedliche Häufigkeit des Auftretens von Hirnmetastasen als Erstereignis bei Patienten in der Kontrollgruppe kann wahrscheinlich auf einen früheren Rückfall in einem anderen Organsystem zurückgeführt werden.

Metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs:

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrunde liegenden Krebserkrankung.

Im Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser als im Arm mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin (p = 0,0046, Log-Rank-Test). Die mittlere Überlebensdauer lag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin behandelt wurde, und bei 13,8 Monaten unter Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der Patienten im Trastuzumab Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabin/5-FU Arm um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74 95% KI [0,60-0,91]).

Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI 0,51‑0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95% KI 0,51-0,79) für Capecitabin/5-FU und Cisplatin respektive für Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Studie BO18255):

FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin

H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Trastuzumab

^a Odds-Ratio

^b p-Werte für Subgruppen werden nicht aufgeführt, da die Power nicht ausreichend ist, um Unterschiede zwischen den Studienarmen aufzuzeigen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden. Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (V_max) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.

In den folgenden Tabellen sind die populationsbezogenen PK-Expositionsprognosen (mit dem 5. - 95. Perzentil) und die PK-Parameterwerte bei klinisch relevanten Konzentrationen (C_max und C_min) bei Brustkrebs- und bei AGC-Patienten gezeigt, die mit den zugelassenen Dosierungsregimes q1w und q3w behandelt wurden.

Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen in Zyklus 1 (mit dem median 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten

Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen im Steady-State (mit dem 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten

Auswaschen von Trastuzumab

Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten Cmin,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).

Zirkulierendes HER2-Antigen

Brustkrebs: Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.

Bei Patienten mit Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs liegen keine Daten zu den Mengen an zirkulierendem HER2-Antigen vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten und Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.

Es wurde kein Einfluss von Faktoren wie Alter der Patienten und Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.

Präklinische Daten

Trastuzumab wurde von Mäusen (nicht bindende Spezies) und Cynomolgus-Affen (bindende Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen für eine akute oder chronische Toxizität identifiziert.

Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25‑fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Trastuzumab zu untersuchen.

Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Trastuzumab wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt.

Die Wirkungen von Trastuzumab wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern – Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.

In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Trastuzumab auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit Trastuzumab zeigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurde keine Inkompatibilität zwischen KANJINTI und Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen beobachtet.

Glucoselösung (5%) darf nicht verwendet werden, da sie eine Proteinaggregation auslöst.

KANJINTI darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflasche mit Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats im Kühlschrank (2‑8°C) lagern.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Hinweise für die Handhabung von KANJINTI 150 mg zur Einfachdosierung

Zubereitung zur Anwendung:

Die Durchstechflasche mit KANJINTI wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Rekonstitutionsmittel dürfen nicht verwendet werden. Daraus ergeben sich 7,4 ml Lösung für eine Einfachdosierung, die 21 mg/ml Trastuzumab enthält und einen pH-Wert von ca. 6,1 aufweist.

Während der Rekonstitution von KANJINTI und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die Verringerung der gelösten Menge KANJINTI zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus einer Spritze zu unterlassen.

Anleitung zur Rekonstitution:

1. Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der Durchstechflasche befindliche KANJINTI Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
2. Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!

Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.

Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.

Hinweise für die Handhabung von KANJINTI 440 mg zur Mehrfachdosierung

Zubereitung zur Anwendung:

Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit KANJINTI wird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke enthaltend 1,1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,1. Der Gebrauch anderer Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.

Zur Zubereitung einer Einzeldosis kann bei Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol auch Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) verwendet werden. Solche Zubereitungen müssen sofort verwendet werden und Rückstände verworfen werden. Der Gebrauch anderer Lösungsmittel ist zu vermeiden.

Während der Rekonstitution von KANJINTI und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die Verringerung der gelösten Menge KANJINTI zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus einer Spritze zu unterlassen.

Anleitung zur Rekonstitution:

1. Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der Durchstechflasche befindliche KANJINTI Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
2. Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!

Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.

Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.

Hinweise für die Handhabung der KANJINTI-Durchstechflaschen zur Einfach- und Mehrfachdosierung

Verdünnen der rekonstituierten Lösung

Das für die Behandlung des betroffenen Patienten erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird folgendermassen bestimmt:

• auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht bzw. der wöchentlich verabreichten Dosen von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:

• auf der Basis einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht bzw. der alle drei Wochen verabreichten weiteren Dosen von 6 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht:

Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9%igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.

Bei der Zubereitung des Konzentrats sowie der fertigen zubereiteten Infusionslösung ist jeweils darauf zu achten, die Sterilität der Lösungen sicherzustellen.

Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.

Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2‑8°C aufbewahrt werden.

Haltbarkeit von Rekonstitutionslösung und Infusionslösung

Allfällige Restmengen von Rekonstitutionslösungen und Infusionslösungen, die nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen hergestellt wurden, sind zu verwerfen.

KANJINTI 150 mg zur Einfachdosierung

Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats

Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat ist bei 2‑8°C bis zu 48 Stunden physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort in der Infusionslösung weiterverdünnt werden. Falls nicht, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der fertigen Lösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2‑8°C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.

Haltbarkeit der fertig zubereiteten KANJINTI 150 mg-Infusionslösung

Die fertig zubereitete KANJINTI-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2‑8°C bis zu 35 Tage und danach bei Raumtemperatur (≤30°C) 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die KANJINTI-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen deren Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der Infusionslösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2‑8°C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

KANJINTI 440 mg zur Mehrfachdosierung

Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats

Das KANJINTI-Konzentrat, das mit dem der 440-mg-KANJINTI-Durchstechflasche beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei 2‑8°C 28 Tage lang stabil. Es enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge des rekonstituierten Konzentrats sollte nach 28 Tagen verworfen werden.

Für eine Verabreichung von KANJINTI an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol [siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Abschnitt KANJINTI zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)»] sollte KANJINTI mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis KANJINTI entnommen werden sollte. Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.

Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.

Haltbarkeit der fertig zubereiteten KANJINTI 440 mg-Infusionslösung

Die fertig zubereitete KANJINTI-Infusionslösung (verdünnt in 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2‑8°C bis zu 24 Stunden und danach während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30°C physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die KANJINTI-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer soll 24 Stunden bei 2‑8°C nicht überschreiten.

Hinweise zur Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Zulassungsnummer

67205 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch;

Domizil: 6343 Rotkreuz.

Herstellerin

Amgen Europe B.V.

4817 ZK Breda, The Netherlands.

Stand der Information

April 2020.

Version #040320

Composition

Principe actif

Trastuzumab (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).

Excipients

Chlorhydrate de L-histidine monohydraté, L‑histidine, α,α-tréhalose dihydraté, polysorbate 20.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

1 flacon de KANJINTI pour injection unique contient:

Un lyophilisat blanc pour la préparation d'un concentré pour perfusion, 150 mg de trastuzumab.

Le concentré reconstitué de KANJINTI (eau pour préparations injectables non fournie) contient 21 mg de trastuzumab par ml.

1 flacon de KANJINTI pour injections multiples contient:

Un lyophilisat blanc pour la préparation d'un concentré pour perfusion, 440 mg de trastuzumab.

1 flacon de solvant contient:

Eau pour préparations injectables, alcool benzylique à 1,1% comme conservateur (eau bactériostatique pour préparations injectables). Le concentré reconstitué de KANJINTI contient 21 mg de trastuzumab par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein

Avant l'instauration du traitement par KANJINTI, la surexpression de HER2 doit avoir été mise en évidence dans le tissu tumoral du patient par immunohistochimie avec un score de 3+ ou par biologie moléculaire [détermination d'une amplification génique HER2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogénique (CISH)].

Cancer du sein métastatique

KANJINTI est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2:

1. en monothérapie chez des patients ayant préalablement reçu une ou plusieurs chimiothérapies pour leur maladie métastatique;
2. en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez des patients qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique;
3. en association avec un inhibiteur de l'aromatase pour le traitement des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique avec récepteurs hormonaux positifs et qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients avec cancer du sein ayant reçu au stade précoce du trastuzumab à titre de traitement adjuvant.

Cancer du sein au stade précoce

KANJINTI est indiqué dans le traitement du cancer du sein HER2-positif au stade précoce,

• après une intervention chirurgicale, une chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et (si appropriée) une radiothérapie;
• après une chimiothérapie adjuvante par la doxorubicine et le cyclophosphamide en association au paclitaxel ou au docétaxel;
• en association à une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et carboplatine.
• en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par KANJINTI, chez les patients ayant un cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre.

Traitement du cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique

KANJINTI est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique en association à la capécitabine ou au 5‑fluorouracile intraveineux et au cisplatine, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. KANJINTI doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique, dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ et confirmée par un résultat FISH+ ou par un résultat d'hybridation in situ à l'argent positif (SISH), ou définie par IHC3+ et déterminée par un test validé.

Posologie/Mode d’emploi

Généralités

Le traitement par KANJINTI ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux.

Un test HER2 validé doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir «Propriétés/Effets»).

Pour éviter des erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s'assurer, lors de la préparation et de l'administration du médicament, qu'il s'agit bien de KANJINTI (trastuzumab) et non d'un médicament contenant le principe actif trastuzumab emtansine.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Cancer du sein métastatique – schéma thérapeutique hebdomadaire

KANJINTI doit être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas l'administrer en bolus intraveineux.

Les doses initiales et les doses ultérieures indiquées ci-après sont recommandées aussi bien en monothérapie qu'en association avec une chimiothérapie:

Monothérapie

Dose initiale

La dose initiale recommandée de KANJINTI est de 4 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes.

Doses ultérieures

La dose d'entretien hebdomadaire recommandée de KANJINTI est de 2 mg/kg de poids corporel. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Traitement associé avec le paclitaxel ou le docétaxel

La posologie de KANJINTI dans le cadre du traitement associé correspond à la posologie du médicament lorsqu'il est utilisé en monothérapie. Le paclitaxel ou le docétaxel sont administrés le jour suivant la première dose de KANJINTI. Par la suite, ils peuvent être administrés toutes les 3 semaines, immédiatement après les doses suivantes de KANJINTI, si l'administration précédente de KANJINTI a été bien tolérée. Pour la posologie du paclitaxel ou du docétaxel, consulter les informations professionnelles correspondantes.

Administration en association avec un inhibiteur de l'aromatase

La posologie de KANJINTI dans le cadre du traitement associé correspond à la posologie du médicament lorsqu'il est utilisé en monothérapie. Au cours de l'étude d'homologation, le trastuzumab et l'anastrozole ont été administrés le premier jour. Aucune restriction n'a été établie concernant les temps d'administration relatifs de ces deux produits thérapeutiques lors de leur administration concomitante. Se référer à l'information professionnelle correspondante en ce qui concerne la posologie de l'anastrozole. Chez les patients recevant du tamoxifène, le traitement par ce dernier doit être interrompu au moins un jour avant le début du traitement associé.

Cancer du sein métastatique – schéma thérapeutique toutes les 3 semaines

En tant qu'alternative à l'administration hebdomadaire, le schéma posologique sur 3 semaines suivant est recommandé en monothérapie ainsi qu'en association avec le paclitaxel, le docétaxel ou un inhibiteur de l'aromatase.

La dose initiale de KANJINTI est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes de KANJINTI de 6 mg/kg de poids corporel sont alors répétées à intervalles de 3 semaines. L'administration s'effectue par l'intermédiaire d'une perfusion sur une durée d'environ 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Cancer du sein au stade précoce

Pour les schémas thérapeutiques suivants, KANJINTI est administré jusqu'à une récidive ou pendant une durée totale de 52 semaines.

Administration hebdomadaire

Pour une administration hebdomadaire, la dose initiale est de 4 mg/kg de poids corporel, suivie de 2 mg/kg de poids corporel toutes les semaines.

Administration toutes les 3 semaines

Pour une administration toutes les 3 semaines, la dose initiale recommandée de KANJINTI est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée de KANJINTI est de 6 mg/kg de poids corporel administrés toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après la dose initiale.

Lorsque KANJINTI est poursuivi seul après avoir été administré en association avec une chimiothérapie, 6 mg/kg de poids corporel sont administrés toutes les 3 semaines.

La manière dont le trastuzumab a été évalué dans les études cliniques en association avec une chimiothérapie figure au chapitre «Propriétés/Effets» dans les études cliniques sur le cancer du sein au stade précoce.

Cancer avancé de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique – schéma thérapeutique toutes les 3 semaines

La dose initiale est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie par une dose de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes, de 6 mg de KANJINTI par kg de poids corporel, sont administrées toutes les 3 semaines. L'administration s'effectue par perfusion intraveineuse d'env. 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Cancer du sein (au stade précoce ou métastatique), cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique

Durée d'administration

Les patients atteints de cancer du sein métastatique ou de cancer avancé de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique doivent être traités par KANJINTI jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable. Les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets: Données cliniques»).

Doses oubliées

Si le patient a manqué une dose de KANJINTI dans un délai d'une semaine au maximum, la dose d'entretien habituelle (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doit être administrée aussitôt que possible (ne pas attendre jusqu'au prochain cycle planifié). Les doses d'entretien suivantes de KANJINTI doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.

Si le patient a manqué une dose de KANJINTI dans un délai de plus d'une semaine, il faut de nouveau administrer une dose initiale de KANJINTI sur env. 90 minutes aussitôt que possible (schéma thérapeutique hebdomadaire: 4 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 8 mg/kg de poids corporel). Les doses d'entretien suivantes de KANJINTI (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg) doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.

Ajustement de la posologie

Si le patient développe une réaction liée à la perfusion (IRR), il convient de ralentir le débit de perfusion de KANJINTI i.v. ou d'interrompre la perfusion et de surveiller le patient jusqu'à la disparition de tous les symptômes observés (voir «Mises en garde et précautions»).

Aucune réduction de la dose de trastuzumab n'a été effectuée au cours des études cliniques. Le traitement par KANJINTI peut être poursuivi pendant les épisodes d'aplasie médullaire réversible induite par la chimiothérapie, mais les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période quant à la survenue d'éventuelles complications dues à la neutropénie. Il convient de se conformer aux consignes en vigueur en matière de réduction des doses et de prolongation des intervalles posologiques de la chimiothérapie.

Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, le traitement doit être provisoirement arrêté et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par KANJINTI doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.

Patients âgés

Sur la base des données disponibles, la disponibilité du trastuzumab ne serait pas dépendante de l'âge (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Au cours des études cliniques, aucune réduction des doses de trastuzumab n'a été effectuée chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

L'utilisation et la sécurité du trastuzumab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont à ce jour pas été évaluées.

Contre-indications

KANJINTI est contre-indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité avérée au trastuzumab, aux protéines cellulaires de hamster (CHO) ou à l'un des excipients du médicament ou du solvant.

KANJINTI ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante de KANJINTI et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie.

KANJINTI est contre-indiqué chez les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités.

Mises en garde et précautions

KANJINTI pour injections multiples (alcool benzylique)

L'alcool benzylique, le conservateur utilisé dans l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie, a entraîné des réactions toxiques chez des nouveau-nés et des enfants de 3 ans et moins. Si KANJINTI doit être administré à des patients présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique, le lyophilisat pour la préparation du concentré pour perfusion doit être reconstitué uniquement avec de l'eau pour préparations injectables et seule une dose de KANJINTI par flacon doit être prélevée. Tout résidu non utilisé doit être jeté.

L'eau stérile pour préparations injectables servant à la reconstitution d'un concentré pour perfusion à 150 mg de trastuzumab pour injection unique ne contient pas d'alcool benzylique.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, en partie sévères, (symptômes typiques p.ex. dyspnée, hypotension, nausées, fièvre, bronchospasme, tachycardie, désaturation en oxygène, urticaire et exanthème) ont été observées chez des patients pendant le traitement par le trastuzumab. Ces effets indésirables peuvent se produire dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion ou en tant que réactions retardées. Une prémédication peut être administrée pour diminuer le risque de survenue de réactions liées à la perfusion.

Les patients doivent être surveillés quant à la survenue de réactions liées à la perfusion. Une interruption de la perfusion peut aider à contrôler de tels symptômes. La perfusion peut être reprise quand les symptômes disparaissent. Ces symptômes peuvent être traités par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères ont été traitées efficacement par des mesures symptomatiques telles que l'administration d'oxygène, de bêta-agonistes et de corticoïdes. Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de la perfusion. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par KANJINTI (voir «Contre-indications»).

Il est parfois difficile de faire la distinction clinique entre des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité.

Cardiotoxicité

Remarques générales

Les patients traités par le trastuzumab ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive classes II-IV de la NYHA ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. De tels cas ont été observés sous monothérapie de trastuzumab ainsi qu'en association avec des taxanes après anthracycline (doxorubicine, épirubicine). L'insuffisance cardiaque peut être d'intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p.ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).

KANJINTI ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante de KANJINTI et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m² (doxorubicine) ou 360 mg/m² (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à KANJINTI, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.

Quel que soit le schéma utilisé, la plupart des effets indésirables cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. L'incidence cumulée n'a pas augmenté après 3 ans. La majorité des dysfonctions ventriculaires gauches se sont améliorées après l'arrêt du traitement par le trastuzumab et/ou l'instauration d'un traitement médicamenteux à visée cardiaque.

Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population suggèrent que le trastuzumab peut encore être présent dans la circulation sanguine jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par le trastuzumab administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée (voir «Pharmacocinétique»). Les patients recevant des anthracyclines après la fin d'un traitement par le trastuzumab sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.

Un traitement par anthracyclines doit si possible être évité jusqu'à 7 mois après l'arrêt de KANJINTI.

Avant le traitement de KANJINTI, en particulier lors d'un traitement préalable par des anthracyclines, il convient d'effectuer un bilan cardiaque comportant une anamnèse, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et/ou une angiographie isotopique (MUGA). La surveillance pour le dépistage précoce des patients développant un trouble de la fonction cardiaque doit être effectuée par un bilan cardiaque, comme avant le début du traitement, tous les 3 mois au cours du traitement, puis tous les 6 mois après l'arrêt du traitement et ce jusqu'à 24 mois après la dernière administration de KANJINTI. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines, une surveillance supplémentaire est recommandée et des contrôles doivent être effectués chaque année jusqu'à 5 ans après la dernière dose de KANJINTI, ou davantage si l'on observe une diminution constante de la FEVG.

Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, l'administration de KANJINTI doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'env. 3 semaines. Dans les cas où la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s'est développée, l'arrêt de KANJINTI doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice est jugé supérieur au risque encouru par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent être contrôlés plus souvent (p.ex. toutes les 6 à 8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.

La sécurité de la poursuite ou de la reprise du traitement par le trastuzumab n'a pas été étudiée de manière prospective chez les patients ayant développé un trouble de la fonction cardiaque. En cas de survenue d'une insuffisance cardiaque symptomatique au cours du traitement par KANJINTI, celle-ci doit être traitée par les médicaments standards de l'insuffisance cardiaque. Dans les études pivots, l'état de la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque ou un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque s'est amélioré avec un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ou des bêtabloquants.

Traitement adjuvant et néoadjuvant

Les patients qui avaient des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor nécessitant un traitement médicamenteux, ainsi que les patients qui avaient des antécédents ou qui présentaient une insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la NYHA), d'autres cardiomyopathies, des arythmies cardiaques, qui nécessitaient un traitement médicamenteux, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension insuffisamment contrôlée (à l'exception d'une hypertension contrôlée par des médicaments standards) et un épanchement péricardique ayant des répercussions hémodynamiques ont été exclus des études ayant porté sur le traitement adjuvant du cancer du sein par le trastuzumab.

Chez les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, l'incidence des événements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été plus élevée lorsque le trastuzumab a été administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline qu'après un traitement sans anthracycline tel que le docétaxel et le carboplatine. Cette incidence a été plus élevée lors de l'administration concomitante de trastuzumab et de taxanes que lors de l'administration séquentielle après des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois.

Les facteurs de risque d'effets indésirables cardiaques ont été un âge avancé (>50 ans), une valeur initiale basse et une diminution de la FEVG (<55%), une FEVG basse avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, un traitement par le trastuzumab et la prise antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients ayant reçu le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de troubles de la fonction cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d'anthracyclines administrées avant le début du traitement par le trastuzumab, et à un indice de masse corporelle (IMC >25 kg/m²) plus élevé.

Réactions pulmonaires

Après la commercialisation du médicament, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par le trastuzumab (voir «Effets indésirables»). Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d'une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.

Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d'autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, comme par exemple les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée de repos en relation avec des complications d'une maladie maligne avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d'événements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par KANJINTI.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée chez l'être humain avec le trastuzumab. Aucune interaction cliniquement significative entre le trastuzumab et les médications concomitantes administrées dans le cadre d'essais cliniques n'a été observée.

Au cours des études dans lesquelles le trastuzumab a été administré à des doses thérapeutiques en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces médicaments ni celle du trastuzumab n'ont présenté de modifications.

Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux 6-α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] étaient inchangées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7-déoxy-13-dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce métabolite ne sont pas connus. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.

Les résultats d'une sous-étude d'interactions médicamenteuses sur l'évaluation de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab suggèrent que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5‑FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par KANJINTI et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).

Grossesse

KANJINTI ne doit pas être administré pendant la grossesse, à moins que le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus.

Après la mise sur le marché du produit, des cas d'altérations du développement rénal fœtal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par le trastuzumab. Certains d'entre eux se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par KANJINTI, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par KANJINTI ou au cours des 7 mois qui suivent l'administration de la dernière dose de KANJINTI, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire est indiquée.

On ignore si l'administration de trastuzumab à des femmes enceintes peut affecter la capacité de reproduction.

Allaitement

Une étude menée chez des singes cynomolgus femelles allaitantes, auxquels on a administré des doses de trastuzumab 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l'être humain, a montré que le trastuzumab passe dans le lait maternel. La présence du trastuzumab dans le sérum des bébés singes n'a été associée à aucun effet indésirable pour leur croissance ou leur développement pendant le mois qui a suivi la naissance. On ignore si le trastuzumab passe dans le lait maternel chez l'être humain. Etant donné que, chez l'être humain, des IgG sériques sont libérées dans le lait maternel et que le potentiel toxicologique chez le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par KANJINTI.

Fertilité

Des études de reproduction ont été conduites chez le singe cynomolgus, auquel on a administré des doses de trastuzumab jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l'être humain. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé au stade précoce (du 20^e au 50^e jour de gestation) et au stade tardif (du 120^e au 150^e jour de gestation) du développement fœtal. Ces études n'ont cependant révélé aucun signe de fœtotoxicité ou d'altération de la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

On ignore si l'administration de trastuzumab a des répercussions sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Sur la base de son activité pharmacologique et des événements indésirables signalés jusqu'ici, aucun élément ne plaide en ce sens.

Les patients présentant des symptômes liés à la perfusion doivent être informés de ne pas conduire des véhicules ou utiliser de machines jusqu'à disparition de ces symptômes.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères et/ou rapportés le plus fréquemment lors du traitement par le trastuzumab sont une cardiotoxicité, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (surtout une neutropénie), des infections et des événements indésirables pulmonaires.

La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) classes II‑IV de la NYHA est un effet indésirable fréquent lors du traitement par le trastuzumab et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

On estime que 49‑54% (cancer du sein métastatique, MBC) et 18‑54% (cancer du sein précoce, EBC) des patients traités par le trastuzumab connaîtront des réactions liées à la perfusion de toute sorte. La plupart de ces effets indésirables liés à la perfusion sont cependant d'intensité faible à modérée (selon les critères NCI-CTC) et surviennent surtout lors des premiers traitements, en particulier pendant les trois premières perfusions, et leur fréquence diminue lors des perfusions suivantes. Ces réactions comprennent notamment des frissons, une fièvre, des nausées, une urticaire, un exanthème, une dyspnée, un bronchospasme, une tachycardie et une hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Les réactions anaphylactiques sévères, imposant une intervention supplémentaire immédiate, sont très rares et surviennent habituellement pendant la première ou la deuxième perfusion de trastuzumab (voir «Mises en garde et précautions»).

Une leucopénie, une neutropénie fébrile, une anémie et une thrombocytopénie surviennent très fréquemment. Les effets indésirables fréquents comprennent une neutropénie. La fréquence de l'hypoprothrombinémie est inconnue.

Les effets indésirables pulmonaires sévères sont rares lors d'un traitement par le trastuzumab, mais étaient occasionnellement associés à une issue fatale. Ces effets comprennent notamment des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).

Liste des effets indésirables

Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables du médicament et les événements indésirables rapportés lors de l'administration de trastuzumab i.v. seul ou en association avec une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et après la commercialisation sont présentés ci-dessous.

Les indications de fréquence se rapportent aux fréquences maximales (en %) des effets indésirables, observées dans les études cliniques pivots.

Infections et infestations

Très fréquents: infection (24%), rhinopharyngite (17%).

Fréquents: cystite, zona, grippe, pharyngite, infection cutanée, sinusite, rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, érysipèle, cellulite, infection urinaire, septicémie, septicémie neutropénique.

Fréquence inconnue: méningite, bronchite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence inconnue: néoplasie maligne progressive, néoplasie progressive.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (47%), anémie (28%), neutropénie fébrile (23%), thrombocytopénie (16%), leucopénie (15%).

Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie, thrombocytopénie immune.

Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes sévères, accompagnées d'hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Fréquence inconnue: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (46%), perte de poids (23%), diminution de l'appétit (20%), prise de poids (15%).

Fréquence inconnue: hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (11%).

Fréquents: dépression, anxiété, troubles de la pensée.

Fréquence inconnue: léthargie, dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: paresthésie (50%), céphalées (25%), vertiges (21%), dysgueusie (19%), hypoesthésie (11%), ^$tremblements.

Fréquents: troubles gustatifs, tonus musculaire augmenté (hypertonie musculaire), neuropathie périphérique, obnubilation, somnolence, ataxie.

Rares: parésie.

Fréquence inconnue: œdème cérébral, léthargie, coma, troubles cérébrovasculaires.

Affections oculaires

Très fréquents: conjonctivite (38%), larmoiement accru (21%).

Fréquents: sécheresse oculaire.

Fréquence inconnue: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, madarose.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: surdité.

Affections cardiaques*

Très fréquents: réduction de la fraction d'éjection (11%), ^$flutter cardiaque, ^$battements cardiaques irréguliers, ^$palpitations.

Fréquents: ^$tachyarythmie supraventriculaire, insuffisance cardiaque (congestive), cardiomyopathie.

Occasionnels: épanchement péricardique.

Fréquence inconnue: choc cardiogénique, péricardite, bradycardie, rythme de galop, tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (17%), lymphœdème (11%).

Fréquents: ^$hypotension, ^$hypertension, vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: épistaxis (18%), rhinorrhée (18%), toux (16%), douleurs oropharyngées (15%), dyspnée (14%), ^$respiration haletante.

Fréquents: asthme, affection pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie.

Occasionnels: pneumonite.

Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire, œdème aigu du poumon, détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, œdème laryngé, orthopnée, dyspnée d'effort, hoquet, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire, désaturation en oxygène, hypoxie, respiration de Cheyne-Stokes.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (78%), diarrhée (50%), vomissements (50%), stomatite (40%), constipation (27%), douleurs abdominales (20%), dyspepsie (14%), ^$gonflement des lèvres.

Fréquents: sécheresse buccale, hémorroïdes.

Occasionnels: pancréatite.

Fréquence inconnue: gastrite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: atteinte hépatocellulaire, hépatite, sensibilité du foie.

Rares: ictère.

Fréquence inconnue: insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (94%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), éruption (24%), érythème (23%), troubles des ongles (17%), toxicité unguéale (11%), ^$œdème facial.

Fréquents: acné, dermatite, sécheresse cutanée, hémorragie sous-cutanée, hyperhidrose, éruption maculo-papuleuse, prurit, onychoclasie.

Occasionnels: urticaire.

Fréquence inconnue: angio-œdème, onychorrhexis, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: myalgies (35%), arthralgies (28%), ^$contractures musculaires.

Fréquents: arthrite, dorsalgies, douleurs osseuses, crampes musculaires, cervicalgies, douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: trouble rénal.

Fréquence inconnue: glomérulonéphrite membraneuse, glomérulopathie, insuffisance rénale, dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: inflammation des seins/mastite, douleurs mammaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions liées à la perfusion (74%), fatigue (53%), asthénie (51%), symptômes grippaux (23%), inflammation des muqueuses (23%), œdème périphérique (17%), frissons (15%), douleurs (12%), fièvre (12%), douleurs thoraciques (11%).

Fréquents: œdème, malaise.

^$ signifie que l'incidence indiquée est la somme des incidences de plusieurs termes. Aucune indication de pourcentage des différents effets indésirables n'est disponible.

Immunogénicité

Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (BO22227), des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 10,1% (30/296) des patients (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par le trastuzumab, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.

* Observation cardiologique au long cours dans le cancer du sein au stade précoce

Après un an de traitement par le trastuzumab et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (classes III et IV de la NYHA) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l'étude BO16348.

La réversibilité de l'insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d'au moins deux valeurs successives de fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% après l'événement) était évidente pour 71,4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79,5% des patients touchés. Environ 17% des événements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par le trastuzumab.

Dans l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8,1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l'aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l'évaluation effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18,5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64,5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90,3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des essais cliniques menés chez l'être humain. Des doses unitaires supérieures à 10 mg/kg de poids corporel n'ont pas été étudiées.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XC03

KANJINTI est un médicament biosimilaire du trastuzumab. La biosimilarité avec la préparation de comparaison trastuzumab a été confirmée dans des études comparant la qualité pharmaceutique, l'activité biologique, la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par des cellules CHO (ovaire de hamster chinois), qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Cet anticorps est une IgG₁ kappa qui contient des domaines hypervariables murins de la région variable.

Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. Le taux global de positivité de HER2 (définie par IHC3+ ou IHC2+/FISH+) dans les cancers gastriques avancés, observé dans le cadre de la visite de sélection de l'étude BO18255, est de 15%. Lors de l'utilisation de la définition plus large dans laquelle IHC3+ ou FISH+ suffit pour affirmer la positivité de HER2, ce taux est de 22,1%. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.

Il ressort de certaines études que les patients atteints de cancer du sein qui présentent une tumeur surexprimant HER2 ont une durée de survie sans maladie plus courte que les patients présentant une tumeur ne surexprimant pas HER2.

Aussi bien les études in vitro que les essais chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendant des anticorps (ADCC). Des données recueillies dans le cadre des études in vitro indiquent que l'ADCC induite par le trastuzumab s'exerce de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein

KANJINTI ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou présentent une amplification génique de HER2. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'amplification génique de HER2 doit être mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients peuvent bénéficier du traitement par KANJINTI s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ à l'IHC, ou un résultat FISH ou CISH positif.

Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:

Le résultat du test FISH est généralement considéré comme positif lorsque le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou, si le nombre de copies du chromosome 17 n'est pas mesuré en tant que valeur témoin, lorsqu'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale.

Le résultat du test CISH est généralement considéré comme positif lorsqu'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau cellulaire dans plus de 50% des cellules tumorales.

Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et CISH certifiés.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique

Seule une méthode fiable et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2. L'IHC est recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène de HER2 est également nécessaire, une méthode d'hybridation in situ à l'argent (SISH) ou FISH doit être utilisée. Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test. Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et SISH certifiés.

Dans l'étude ToGA, les patients dont les tumeurs étaient soit IHC3+ soit FISH positives étaient définis HER2-positifs et ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude clinique, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un IHC3+, ou IHC2+ et un résultat FISH positif.

Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (>95%) a été observé entre les méthodes SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène de HER2 chez les patients atteints d'un cancer gastrique.

KANJINTI ne doit être utilisé que chez les patients dont la tumeur présente une forte surexpression de HER2, c.-à-d. IHC3+ ou IHC2+ plus un résultat FISH ou SISH positif.

L'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ, p.ex. FISH ou SISH sur des fragments tumoraux fixés.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:

En règle générale, le résultat du test FISH ou SISH est considéré comme positif si le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.

Une expression de HER2 est retrouvée en majorité dans le sous-type histologique intestinal. À la différence du cancer du sein, la coloration par immunohistochimie est la plupart du temps incomplète dans le cancer de l'estomac.

HER2 peut être mis en évidence sous forme de molécule libre dans le plasma (shedding). Mais il n'y a pas de corrélation entre l'importance de l'expression de HER2 dans le plasma et l'évolution clinique. On ne dispose d'aucune donnée sur le «shedding» dans le cancer de l'estomac.

Données cliniques

Cancer du sein métastatique

Au cours des essais cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et qui n'avaient pas répondu à une ou plusieurs chimiothérapies instaurées pour traiter leur maladie métastatique (trastuzumab seul).

Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel pour traiter des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer du sein métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités par le paclitaxel (175 mg/m² en perfusion de 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel (perfusion de 100 mg/m² pendant une heure), administré seul ou en association avec le trastuzumab, 60% des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par le trastuzumab jusqu'à la progression de la maladie.

L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu d'anthracyclines à titre de traitement adjuvant n'a pas été étudiée. Néanmoins, l'association trastuzumab plus docétaxel s'est avérée efficace chez tous les patients – qu'ils aient reçu ou non une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines.

La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans l'étude pivot (trastuzumab en monothérapie et trastuzumab + paclitaxel) était la coloration immunohistochimique HER2 sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires (tumeurs mammaires) utilisant les anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le liquide de Bouin ont été utilisés comme fixateurs des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients avec une coloration cotée 2+ ou 3+ ont été inclus tandis que ceux avec une coloration cotée 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que le bénéfice thérapeutique a été supérieur chez les patients présentant une surexpression plus marquée de HER2 (3+).

L'immunohistochimie a constitué la principale méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 dans l'étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel administré seul ou en association avec le trastuzumab. Un test FISH a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+ (IHC) et 95% des patients présentaient un IHC3+ et/ou un FISH positifs.

Traitement combiné associant trastuzumab et paclitaxel ou docétaxel:

Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association (avec le paclitaxel ou le docétaxel) sont résumées dans le tableau suivant:

TTP = Time To Progression (délai jusqu'à progression); «n.e.» indique que la valeur n'a pas pu être estimée ou n'a pas encore été atteinte.

¹ Sous-groupe de patients présentant une surexpression cotée 3+ (IHC).

² Population en intention de traiter.

Traitement combiné associant trastuzumab et anastrozole:

Le trastuzumab a été étudié en association avec l'anastrozole, en traitement de première intention chez des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique surexprimant le HER2 avec récepteurs hormonaux positifs (p.ex. récepteurs aux œstrogènes (RE) et/ou récepteurs à la progestérone (RP) positifs), mais qui n'avaient pas encore reçu de chimiothérapie pour leur affection métastatique. Les patients présentant des métastases cérébrales ont également été exclus. La survie sans progression de la maladie a été significativement prolongée dans le groupe sous trastuzumab et anastrozole par rapport au groupe sous anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois, p=0,0016). En outre, les paramètres suivants ont été significativement améliorés par l'administration de trastuzumab: taux de réponse global (16,5% versus 6,7%), taux de bénéfice clinique (Clinical-Benefit-Rate, 42,7% versus 27,9%) et temps jusqu'à la progression de la maladie (4,8 mois versus 2,4 mois). Aucune différence n'a pu être identifiée entre les deux groupes en ce qui concerne le temps jusqu'à l'apparition de la réponse ainsi que la durée de la réponse. En moyenne, le temps de survie total a été prolongé de 4,6 mois dans le groupe de patients sous traitement combiné. La différence n'était cependant pas statistiquement significative. Dans ce contexte, il faut néanmoins tenir compte du fait que le traitement a été changé (crossover) chez plus de la moitié des patients du groupe sous monothérapie par l'anastrozole, au bénéfice d'une thérapie incluant le trastuzumab après progression de la maladie. 52% des patients qui avaient reçu du trastuzumab et de l'anastrozole ont survécu au moins 2 ans en comparaison aux 45% des patients qui n'avaient reçu que de l'anastrozole au début du traitement (différence statistiquement non significative).

Cancer du sein au stade précoce

Pour le traitement adjuvant, le trastuzumab a été testé dans le cadre de quatre études multicentriques randomisées de phase III.

L'étude BO16348 (HERA) avait pour but de comparer un traitement par le trastuzumab toutes les 3 semaines (durant 1 et 2 ans) à une observation chez des patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce. Avant l'administration du trastuzumab, les patients avaient subi une intervention chirurgicale, reçu une chimiothérapie validée et (si appropriée) une radiothérapie. Le traitement par le trastuzumab sur 2 ans a par ailleurs été comparé au même traitement sur un an. Les patients affectés au groupe sous traitement par le trastuzumab ont reçu une dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel, puis une dose de 6 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines pendant un ou deux ans.

Dans l'étude BO16348 (HERA), les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, invasifs et opérables, avec ganglions axillaires positifs ou avec ganglions axillaires négatifs et tumeur d'un diamètre d'au moins 1 cm.

Les résultats enregistrés dans l'étude BO16348 (HERA) en termes d'efficacité sont résumés dans le tableau ci-après:

Résultats obtenus en termes d'efficacité du trastuzumab (étude BO16348/HERA) (traitement durant 1 an) versus non-traitement: résultats lors du suivi médian à 12 mois* et à 8 ans**

* Le critère co-primaire survie sans maladie à un an versus observation se situait dans les limites statistiques prédéfinies.

** Analyse finale (y compris 52% des patients du groupe observationnel ayant passé au groupe trastuzumab).

*** Il existe une discrépance dans la taille de l'échantillon total, dans la mesure où un petit groupe de patients a été randomisé après l'échéance du suivi médian de 12 mois.

Dans l'analyse intermédiaire, les résultats de l'efficacité ont dépassé les limites statistiques prédéfinies dans le protocole pour la comparaison du traitement d'un an par le trastuzumab versus observation. A l'issue d'une période de suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie était de 0,54 (IC à 95% 0,44, 0,67), ce qui indique un bénéfice absolu de 7,6 points de pourcentage (85,8% vs 78,2%) au niveau de la survie sans maladie après deux ans en faveur du groupe trastuzumab.

Une analyse finale réalisée à la fin d'une période de suivi médian de 8 ans a montré que le traitement par le trastuzumab durant un an diminue de 24% le risque par rapport au groupe purement observationnel (HR=0,76, IC à 95% 0,67, 0,86). Ceci représente un bénéfice absolu de 6,4 points de pourcentage au niveau de la survie sans maladie après 8 ans en faveur du groupe sous trastuzumab (traitement d'un an).

Cette analyse finale a montré que le prolongement de la durée de traitement par le trastuzumab à deux ans n'apporte pas d'avantage par rapport au traitement d'un an [HR de la survie sans maladie dans le but de traiter la population (intent to treat, ITT) durant 2 ans vs 1 an = 0,99 (IC à 95%: 0,87, 1,13), valeur de p=0,90 et HR de la survie globale = 0,98 (0,83, 1,15); valeur de p=0,78]. Le taux de dysfonction cardiaque asymptomatique était augmenté dans le groupe traité durant 2 ans (8,1% vs 4,6% dans le groupe traité durant un an). Dans le groupe traité durant 2 ans, davantage de patients ont présenté au moins un événement indésirable de grade 3 ou de grade 4 (20,4%) par rapport au groupe traité durant un an (16,3%).

Les études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, qui ont fait l'objet d'une analyse commune, ont été conçues pour examiner le bénéfice clinique du traitement associant trastuzumab (H) et paclitaxel (P) après une chimiothérapie à base d'AC (doxorubicine plus cyclophosphamide). L'étude NCCTG N9831 a évalué en outre l'ajout de façon séquentielle de trastuzumab à une chimiothérapie par AC/paclitaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après chirurgie.

Dans l'analyse commune des études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, les cancers du sein au stade précoce étaient limités aux femmes présentant des tumeurs à haut risque opérables, définies comme des cancers HER2-positifs avec ganglions axillaires positifs, ou des cancers HER2-positifs avec ganglions axillaires négatifs et la présence de facteurs de risque élevés (taille de la tumeur >1 cm et RE négatifs ou taille de la tumeur >2 cm quel que soit le statut hormonal).

Le trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie à base d'AC. Le paclitaxel a été administré comme suit:

• paclitaxel intraveineux – 80 mg/m² sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les semaines pendant 12 semaines

ou

• paclitaxel intraveineux – 175 mg/m² sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).

Dans les études NCCTG 9831 et NSABP B-31, le trastuzumab i.v. a été administré toutes les semaines avec la chimiothérapie: dose initiale de 4 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 2 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes. Le traitement par le trastuzumab a été poursuivi pendant 1 an à partir de la première administration.

Au moment de l'analyse intermédiaire, la durée médiane du suivi était de 1,8 an pour le bras AC→P et de 2,0 ans pour le bras AC→PH.

Résumé des résultats en termes d'efficacité de l'analyse commune des études NCCTG 9831 et NSABP B-31 au moment de l'analyse finale de la survie sans maladie*

* pour une durée médiane de suivi de 1,8 an chez les patients du bras AC→P et de 2,0 ans chez les patients du bras AC→PH

** la valeur de p pour la survie globale n'a pas dépassé le seuil statistique prédéfini pour la comparaison entre AC→PH et AC→P.

En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, l'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie par le paclitaxel a entraîné une diminution du risque de récidive de la maladie de 52%. En ce qui concerne le taux de survie à 3 ans sans maladie, le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu de 11,8 points de pourcentage (87,2% vs 75,4%) en faveur du bras AC→PH (trastuzumab).

L'analyse finale de la survie globale, programmée à l'avance et effectuée dans le cadre de l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, a été réalisée après la survenue de 707 cas de décès (durée médiane de suivi de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement par AC→PH a entraîné un allongement statistiquement significatif de la survie globale par rapport au traitement par AC→P (HR stratifié = 0,64; IC à 95% [0,55, 0,74]; valeur de p du test du Log-Rank <0,0001). Après 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9% dans le bras AC→PH et à 79,4% dans le bras AC→P; ceci correspond à un bénéfice absolu de 7,4% (IC à 95% 4,9%, 10,0%).

L'étude BCIRG 006 a évalué le trastuzumab soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d'AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine, chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après intervention chirurgicale.

Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités soit aux patients présentant des ganglions positifs, soit aux patients présentant des ganglions négatifs et à risque élevé, définis comme une atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins 1 des facteurs suivants: taille de la tumeur >2 cm, récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2‑3 ou âge <35 ans.

Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d'AC (AC-DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).

Le docétaxel a été administré comme suit:

• docétaxel intraveineux – 100 mg/m² sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du cycle 1 de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant)

ou

• docétaxel intraveineux – 75 mg/m² sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant), suivis de carboplatine – pour une AUC cible de 6 mg/ml/min sous forme de perfusion i.v. sur 30‑60 minutes, administrés toutes les 3 semaines pendant au total 6 cycles.

Le trastuzumab i.v. a été administré toutes les semaines avec la chimiothérapie: dose initiale de 4 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 2 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes. À la fin de la chimiothérapie, le trastuzumab a été administré toutes les 3 semaines (dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 6 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes). Le traitement par le trastuzumab a été poursuivi pendant 1 an à partir de la première administration.

La durée médiane du suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans le bras AC→DH ainsi que dans le bras DCarbH.

Les résultats en termes d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux suivants:

Résumé des analyses d'efficacité AC→D versus AC→DH (étude BCIRG 006)

AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; AC→DH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel plus trastuzumab; IC = intervalle de confiance.

Résumé des analyses d'efficacité AC→D versus DCarbH (étude BCIRG 006)

AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab; IC = intervalle de confiance.

En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, le hazard ratio de l'étude BCIRG 006 se traduit par un bénéfice absolu en termes de survie à 3 ans sans maladie de 5,8 points de pourcentage (86,7 vs 80,9%) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et de 4,6 points de pourcentage (85,5 vs 80,9%) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) par rapport à AC→D.

En ce qui concerne le critère secondaire, la survie globale, le traitement par AC→DH a diminué le risque de mortalité de 42% par rapport à AC→D; chez les patients traités par DCarbH, le risque de mortalité a diminué de 34% par rapport à AC→D.

Dans l'étude BCIRG 006, 213 des 1075 patients du bras DCarbH, 221 des 1074 patients du bras AC→DH et 217 des 1073 patients du bras AC→D ont eu un indice de Karnofsky ≤90 (soit 80 soit 90). Aucun bénéfice en termes de survie sans maladie n'a été constaté dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC à 95% [0,73, 1,83] pour DCarbH vs AC→D; hazard ratio 0,97, IC à 95% [0,60, 1,55] pour AC→DH vs AC→D).

Traitement néoadjuvant/adjuvant

Dans l'étude MO16432 (NOAH), l'administration de trastuzumab a été évaluée en association avec 10 cycles au total de chimiothérapie néoadjuvante comprenant non seulement une anthracycline mais aussi un taxane (doxorubicine (A) et paclitaxel (P) plus trastuzumab (H), suivis de P+H, suivis de cyclophosphamide/méthotrexate/fluorouracile (CMF) plus H, suivis d'un traitement adjuvant par le trastuzumab jusqu'à une durée totale de traitement d'un an) chez des patients atteints d'un cancer du sein nouvellement diagnostiqué, localement avancé (stade III) ou inflammatoire, HER2-positif.

La durée médiane du suivi dans le bras trastuzumab a été de 3,8 ans. La réponse pathologique complète est définie comme l'absence de toute tumeur invasive à la fois dans les seins et les ganglions axillaires.

Concernant le critère d'évaluation principal, la survie sans événement, l'ajout de trastuzumab à la chimiothérapie néoadjuvante suivi d'un traitement adjuvant par le trastuzumab pendant une durée totale de 52 semaines a entraîné une réduction du risque de récidive/progression de la maladie de 35% (hazard ratio: 0,65 [IC à 95%: 0,44, 0,96]; p<0,0275). Après 3 ans, 65% des patients du bras trastuzumab et 52% des patients du bras témoin étaient sans événement, ce qui reflète une amélioration de 13% en faveur du bras trastuzumab.

Métastases cérébrales

Dans l'étude HERA, il a été constaté, en ce qui concerne la localisation des premières récidives, une différence de 0,3% pour ce qui est des métastases du SNC dans le groupe trastuzumab (1,2% des patients contre 0,9% des patients du groupe témoin). Au total, l'incidence des métastases du SNC (premières récidives et récidives suivantes) a cependant été semblable dans les deux groupes (23 patients dans le groupe sous observation et 25 dans le groupe sous trastuzumab). Cela signifie que, selon toute probabilité, les micrométastases du SNC étaient, à la fin de la chimiothérapie adjuvante, à peu près aussi fréquentes dans les deux groupes thérapeutiques.

Selon l'évaluation commune des études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, des métastases cérébrales isolées ont été, en tant que premier événement, plus fréquentes dans le groupe trastuzumab que dans le groupe témoin (21 contre 11 dans l'étude B-31 et 12 contre 4 dans l'étude N9831). Les patients de l'étude B-31 ayant présenté une première fois des métastases à distance ont été suivis en vue du recensement d'autres récidives. Dans cette étude, des métastases cérébrales, en tant que premier événement ou qu'événement réitéré, ont été diagnostiquées au total chez 28 patients du groupe trastuzumab et 35 patients du groupe témoin (hazard ratio: 0,79; p=0,35).

Ainsi, l'incidence des métastases cérébrales dans le groupe trastuzumab n'a pas été plus élevée que dans le groupe témoin. La différence de fréquence en ce qui concerne la survenue de métastases cérébrales en tant que premier événement chez les patients du groupe témoin peut vraisemblablement être attribuée à une rechute plus précoce dans un autre système organique.

Adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique

Les résultats d'efficacité de l'étude BO18255 sont résumés dans le tableau suivant. Les patients ayant participé à l'étude n'avaient pas encore reçu de traitement pour leur adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique. Le critère d'évaluation principal était la survie globale. Au moment de l'analyse, au total 349 patients randomisés étaient décédés: 182 patients (62,8%) dans le bras témoin et 167 patients (56,8%) dans le bras traité. La majorité des décès était due à des événements liés au cancer sous-jacent.

La survie globale a été significativement meilleure dans le bras trastuzumab + capécitabine/5‑FU et cisplatine, que dans le bras capécitabine/5-FU et cisplatine (p=0,0046, test du Log‑Rank). La survie moyenne a été de 11,1 mois avec le traitement capécitabine/5-FU et cisplatine et de 13,8 mois avec trastuzumab + capécitabine/5-FU et cisplatine. Les patients du bras trastuzumab ont présenté une réduction du risque de mortalité de 26% par rapport aux patients du bras capécitabine/5-FU (hazard ratio [HR] 0,74, IC à 95% [0,60, 0,91]).

Des analyses de sous-groupes réalisées à posteriori ont indiqué que les effets thérapeutiques étaient plus marqués lorsque les tumeurs traitées présentaient des concentrations élevées de protéine HER2 (IHC 2+/FISH+ et IHC 3+/indépendamment du statut FISH). La survie globale médiane du groupe exprimant plus fortement HER2 a été de 11,8 mois contre 16 mois, HR 0,65 (IC à 95% 0,51, 0,83) et la survie moyenne sans progression a été de 5,5 mois contre 7,6 mois, HR 0,64 (IC à 95% 0,51, 0,79) pour capécitabine/5-FU et cisplatine et pour trastuzumab + capécitabine/5-FU et cisplatine.

Résumé des données d'efficacité (étude BO18255):

FP: Fluoropyrimidine/cisplatine.

H+FP: Fluoropyrimidine/cisplatine + trastuzumab.

^a Odds-Ratio.

^b Les valeurs de p ne sont pas mentionnées pour les sous-groupes, la puissance étant insuffisante pour mettre en évidence des différences entre les bras de l'étude.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab a été définie dans une analyse de modèle de la pharmacocinétique de population à partir de la consultation des données poolées de 1582 sujets issus de 18 études de phase I, II et III, ayant reçu du trastuzumab par voie intraveineuse. Un modèle à deux compartiments, avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central, reflétait le profil concentration-temps du trastuzumab. En raison de l'élimination non linéaire, la clearance totale s'élevait lorsque les concentrations diminuaient. En cas de cancer du sein (MBC/EBC), la clearance linéaire était de 0,127 l/jour et de 0,176 l/jour en cas d'AGC (advanced gastric cancer). La vitesse maximale d'élimination (V_max) était de 8,81 mg/j en cas d'élimination non linéaire, et la constante de Michaelis-Menten (Km) était de 8,92 mg/l. Le volume dans le compartiment central était de 2,62 l chez les patients présentant un cancer du sein et de 3,63 l chez les patients présentant un AGC.

Les tableaux suivants présentent les pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits pour les populations concernées (avec les 5^ème-95^ème percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques en cas de concentrations cliniquement significatives (C_max et C_min) pour les patients présentant un cancer du sein et pour les patients présentant un AGC, ayant été traités avec les schémas posologiques autorisés administrés sur un mode hebdomadaire et toutes les 3 semaines.

Pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits au cycle 1 pour les populations concernées (avec médiane 5^ème-95^ème percentiles) pour le schéma thérapeutique intraveineux chez les patients présentant un cancer du sein et les patients présentant un AGC

Pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits à l'état d'équilibre pour les populations concernées (avec 5^ème-95^ème percentiles) pour le schéma thérapeutique intraveineux chez les patients présentant un cancer du sein et les patients présentant un AGC

Élimination complète du trastuzumab

La période d'élimination du trastuzumab a été évaluée en utilisant le modèle pharmacocinétique de population correspondant après administration intraveineuse et sous-cutanée. Les résultats de ces simulations suggèrent que les concentrations sériques de trastuzumab sont <1 µg/ml chez au moins 95% des patients 7 mois après la dernière dose (env. 3% de la C_min,ss prédite pour la population correspondante, et env. 97% de l'élimination complète).

Antigène HER2 circulant

Cancer du sein: des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 («shed antigen») ont été décelées dans le sérum de 64% des patients atteints de cancer du sein avec surexpression de HER2 (jusqu'à 1880 ng/ml; médiane = 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène HER2 circulant étaient plus élevés avaient des concentrations sériques minimales plutôt faibles de trastuzumab. Lors d'une administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant des taux élevés d'antigène circulant ont obtenu les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab jusqu'à la 6^e semaine. Aucun rapport significatif n'a été retrouvé entre le taux initial de l'antigène circulant et l'efficacité clinique.

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les quantités d'antigène HER2 circulant chez les patients atteints de cancer de l'estomac ou de cancer de la jonction œso-gastrique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés ou chez les patients avec insuffisance rénale ou hépatique. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.

La cinétique pharmacologique du trastuzumab n'a pas été affectée par des facteurs tels que l'âge des patients ou la créatinine sérique.

Données précliniques

Le trastuzumab a été bien toléré par des souris (espèce ne liant pas l'anticorps) et des singes cynomolgus (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique ou à doses multiples d'une durée allant jusqu'à 6 mois. Aucun signe de toxicité aigüe ou chronique n'a été identifié.

Des études de reproduction réalisées chez des singes cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab utilisée chez l'être humain n'ont montré aucun signe de diminution de la fertilité féminine. L'influence sur la fécondité des animaux mâles n'a pas été étudiée. Des études sur la tératogénicité, la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire n'ont fourni aucun indice de toxicité sur la reproduction.

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène du trastuzumab.

Deux études de toxicité non cliniques pour déterminer les effets cardiotoxiques du trastuzumab ont été réalisées avec des macaques crabiers (singes cynomolgus).

Les effets de trastuzumab ont été étudiés chez des animaux souffrant de lésions cardiaques manifestes provoquées par le traitement antérieur par la doxorubicine. Après la fin du traitement par le trastuzumab, aucune modification de paramètres évoquant une nécrose des cellules myocardiques n'a été révélée. Les résultats ont montré des modifications au niveau d'un paramètre, la distance entre le point E de coaptation de la valve mitrale et le septum (EPSS), mais non au niveau de deux autres paramètres, la fraction de raccourcissement (FS) et le raccourcissement circonférentiel des fibres (Vcf), qui auraient évoqué un trouble de la fonction cardiaque.

Dans une étude, les effets indésirables du traitement associant doxorubicine et trastuzumab sur la fonction cardiaque ainsi que sur les érythrocytes et les leucocytes ont été comparés à ces mêmes effets lors de la monothérapie par chacun de ces deux médicaments. Les effets indésirables du traitement combiné étaient d'un degré de sévérité un peu plus élevé et d'une durée plus longue que ceux de la monothérapie par la doxorubicine. La monothérapie par le trastuzumab n'a entraîné aucun effet indésirable.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été observée entre KANJINTI et les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.

L'utilisation de solutions de glucose (5%) est prohibée, celles-ci entraînant l'agrégation de la protéine.

KANJINTI ne doit pas être mélangé ni dilué avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver les flacons de lyophilisat pour la préparation du concentré pour perfusion au réfrigérateur (2-8°C).

Ne pas congeler. Ne pas secouer.

Conserver dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Conserver le médicament hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Instructions concernant la manipulation des flacons de KANJINTI 150 mg pour injection unique

Préparation en vue de l'utilisation:

Le contenu du flacon de KANJINTI est reconstitué avec 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables (non fournie). Ne pas utiliser d'autres agents de reconstitution. On obtient ainsi une solution de 7,4 ml pour administration unique, à 21 mg de trastuzumab par ml et de pH 6,1 environ.

Pendant la reconstitution de KANJINTI et la dilution pour l'obtention de la solution pour perfusion, il convient d'éviter toute secousse et toute formation excessive de mousse afin de prévenir d'éventuels précipités qui réduiraient la quantité dissoute de KANJINTI. Éviter également de pousser trop rapidement le piston d'une seringue.

Instructions pour la reconstitution:

1. À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables sur le lyophilisat de KANJINTI pour la préparation d'un concentré pour perfusion contenu dans le flacon.
2. Faire tourner doucement le flacon. NE PAS SECOUER!

Il n'est pas rare qu'une légère couche de mousse se forme pendant le processus de reconstitution. Aussi convient-il de laisser reposer le flacon pendant environ 5 minutes après la reconstitution. La solution ne devrait ensuite quasiment pas contenir de particules visibles.

La préparation reconstituée se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à jaunâtre.

Instructions concernant la manipulation des flacons de KANJINTI 440 mg pour injections multiples

Préparation en vue de l'utilisation:

Il convient d'opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Le contenu de chaque flacon de KANJINTI doit être reconstitué avec 20 ml d'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie contenant de l'alcool benzylique à 1,1%. On obtient ainsi une solution à 21 mg de trastuzumab par ml, pour injections multiples, de pH 6,1 environ. Éviter d'utiliser d'autres solutions pour la reconstitution.

Pour la préparation d'une dose unique, de l'eau pour préparations injectables (non fournie) peut aussi être utilisée en cas d'hypersensibilité à l'alcool benzylique. De telles préparations doivent être utilisées immédiatement et tout résidu doit être jeté. Toute utilisation d'autres solvants doit être évitée.

Pendant la reconstitution de KANJINTI et la dilution pour l'obtention de la solution pour perfusion, il convient d'éviter toute secousse et toute formation excessive de mousse afin de prévenir d'éventuels précipités qui réduiraient la quantité dissoute de KANJINTI. Éviter également de pousser trop rapidement le piston d'une seringue.

Instructions pour la reconstitution:

1. À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 20 ml d'eau bactériostatique sur le lyophilisat de KANJINTI pour concentré pour perfusion contenu dans le flacon.
2. Faire tourner doucement le flacon. NE PAS SECOUER!

Il n'est pas rare que se forme une légère couche de mousse pendant le processus de reconstitution. Aussi convient-il de laisser reposer le flacon pendant environ cinq minutes après la reconstitution. Ensuite, la solution ne devrait quasiment pas contenir de particules visibles.

La préparation reconstituée se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à jaunâtre.

Remarques concernant la manipulation des flacons de KANJINTI pour injection unique et injections multiples

Dilution de la solution reconstituée

Le volume de solution reconstituée nécessaire au traitement du patient concerné est déterminé de la façon suivante:

• sur la base d'une dose initiale de 4 mg de trastuzumab/kg de poids corporel et de doses de 2 mg de trastuzumab/kg de poids corporel administrées toutes les semaines:

• sur la base d'une dose initiale de 8 mg de trastuzumab/kg de poids corporel et de doses ultérieures de 6 mg de trastuzumab/kg de poids corporel administrées toutes les 3 semaines:

Le volume approprié de solution reconstituée doit être prélevé du flacon (soit du flacon à 150 mg pour injection unique, soit du flacon à 440 mg pour injections multiples) et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Ne pas utiliser de solutions de glucose (5%) (voir «Remarques particulières: Incompatibilités»). La poche doit être retournée avec précaution pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution.

Lors de la préparation du concentré ainsi que de la solution pour perfusion finale prête à l'emploi, il convient de toujours assurer la stérilité des solutions.

Il convient de vérifier visuellement, avant leur administration, que les médicaments à usage parentéral ne présentent pas de particules en suspension ou de coloration.

Une fois préparée, la perfusion doit être utilisée immédiatement. Si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques, elle peut être conservée au réfrigérateur à 2‑8 °C pendant 24 heures.

Stabilité de la solution reconstituée et de la solution pour perfusion

Toute quantité restante de solution reconstituée et de solution pour perfusion n'ayant pas été préparée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées doit être éliminée.

KANJINTI 150 mg pour injection unique

Stabilité du concentré reconstitué

Le concentré reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables est stable du point de vue physico-chimique jusqu'à 48 heures entre 2‑8°C.

Pour des raisons microbiologiques, le concentré reconstitué doit être immédiatement dilué dans la solution pour perfusion. Dans le cas contraire, les durées et les conditions de conservation de la solution préparée avant d'être utilisée relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2‑8°C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Ne pas congeler le concentré reconstitué.

Stabilité de la solution pour perfusion à 150 mg de KANJINTI prête à l'emploi

Une fois préparée, la solution de KANJINTI pour perfusion prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%) présente une stabilité physico-chimique jusqu'à 35 jours à des températures comprises entre 2‑8°C puis pendant 24 heures supplémentaires à une température ne dépassant pas 30°C.

Pour des raisons microbiologiques, la solution de KANJINTI pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2‑8°C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été réalisées dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

KANJINTI 440 mg pour injections multiples

Stabilité du concentré reconstitué

Le concentré de KANJINTI reconstitué avec l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie avec le flacon de KANJINTI 440 mg reste stable pendant 28 jours à des températures comprises entre 2‑8°C. Il contient un conservateur et se prête ainsi à des administrations répétées. Tout reste de concentré reconstitué doit être éliminé après 28 jours.

Pour administrer KANJINTI à un patient présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique [voir «Mises en garde et précautions»: KANJINTI pour injections multiples (alcool benzylique)»], KANJINTI doit être reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables et une seule dose de KANJINTI par flacon doit être prélevée. Le concentré reconstitué avec de l'eau stérile pour préparations injectables doit être utilisé immédiatement. Tout reste non utilisé doit être éliminé.

Ne pas congeler le concentré reconstitué.

Stabilité de la solution pour perfusions à 440 mg de KANJINTI

Une fois préparée, la solution de KANJINTI pour perfusion prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9%) présente une stabilité physico-chimique jusqu'à 24 heures à des températures comprises entre 2‑8°C, puis pendant 24 heures à des températures ne dépassant pas 30°C.

Pour des raisons microbiologiques, la solution de KANJINTI pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La durée de conservation ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2‑8°C.

Remarques concernant l'élimination

À la fin du traitement ou après l'expiration, rapporter le médicament non utilisé, dans son emballage original, à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.

Numéro d’autorisation

67205 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch;

Domicile: 6343 Rotkreuz.

Fabricant

Amgen Europe B.V.

4817 ZK Breda, The Netherlands.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.

Version #040320