Spravato Nasenspray 28mg Flasche 3 Stück

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Esketamin (als Esketaminhydrochlorid).

Hilfsstoffe

Citronensäure-Monohydrat (E330), Natriumedetat, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Nasenspray zur Einmal-Anwendung mit 28 mg Esketamin (als Esketaminhydrochlorid) in 2 Sprühstössen.

Klare, farblose wässrige Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Spravato in Kombination mit einem oralen Antidepressivum ist indiziert zur Behandlung therapieresistenter Episoden einer Major Depression bei Erwachsenen, die auf mindestens 2 verschiedene Antidepressiva zur Behandlung der aktuellen mittelgradigen bis schweren depressiven Episode nicht angesprochen haben.

Spravato darf nur in einem Behandlungssetting verabreicht werden, in dem die notwendigen Sicherheitsmassnahmen (einschliesslich Massnahmen der kardiopulmonalen Wiederbelebung) vor, während und nach der Verabreichung des Arzneimittels gewährleistet werden können (siehe Dosierung/Anwendung sowie Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Dosierung/Anwendung

Die Entscheidung zur Verordnung von Spravato muss von einem Psychiater getroffen werden. Spravato muss begleitend zu einer Therapie mit einem oralen Antidepressivum verabreicht werden. Spravato ist zur Anwendung durch den Patienten selbst unter direkter Aufsicht eines Arztes vorgesehen.

Spravato muss in einer Behandlungseinrichtung angewendet werden, in der eine geeignete Ausstattung zur Wiederbelebung und medizinisches Fachpersonal, das in kardiopulmonalen Wiederbelebungsmassnahmen geschult ist, verfügbar ist. Dies beinhaltet insbesondere Massnahmen zur aktiven Beatmung und Management von Blutdruckkrisen.

Eine Behandlungssitzung umfasst die nasale Anwendung von Spravato und eine anschliessende mindestens 2-stündige Nachbeobachtung.

Wichtige Hinweise vor und nach der Behandlung

Blutdruckmessung vor und nach der Behandlung

Vor der Gabe der Spravato-Dosis ist der Blutdruck zu messen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Wenn der Blutdruck zu Behandlungsbeginn erhöht ist (>140 mmHg systolisch, >90 mmHg diastolisch), sind die Risiken eines Blutdruckanstiegs und der Nutzen der Spravato-Behandlung bei Patienten mit therapieresistenter Depression (TRD) abzuwägen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen) und die Anwendung ist gegebenenfalls zu verschieben. Spravato darf nicht angewendet werden, wenn ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt (siehe Kontraindikationen).

Nach der Gabe von Spravato muss der Blutdruck nach ca. 40 Minuten und danach soweit klinisch erforderlich erneut gemessen werden. Ggf. ist die Überwachung des Patienten über den 2-stündigen Beobachtungszeitraum hinaus fortzusetzen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Wenn der Blutdruck sinkt und der Patient klinisch stabil erscheint, kann der Patient gegen Ende der anschliessenden Nachbeobachtung entlassen werden; falls nicht, ist er weiterhin zu überwachen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Nahrungs-und Flüssigkeitsaufnahme vor der Anwendung von Spravato

Nach Verabreichung von Spravato können Übelkeit und Erbrechen auftreten. Patienten sollen deshalb mindestens 2 Stunden vor der Verabreichung nichts essen und mindestens 30 Minuten vor der Verabreichung nichts trinken.

Nasale Kortikoidbehandlung und nasale Dekongestionsmittel

Patienten, die an einem Dosierungstag ein Kortikosteroid oder Dekongestivum zur Instillation in die Nase benötigen, sollten diese Medikamente nicht innerhalb von 1 Stunde vor der Verabreichung von Spravato gebrauchen. Anweisungen zur Vorbereitung des Patienten und zur Verwendung des Nasensprays sind der Gebrauchsanleitung zu entnehmen.

Übliche Dosierung

Spravato ist in Kombination mit einem oralen Antidepressivum anzuwenden.

Erwachsene

Die Dosierungsempfehlungen für Spravato ergeben sich aus Tabelle 1. Anpassungen der Dosis sollen aufgrund der Wirksamkeit und Verträglichkeit der vorhergehenden Dosis erfolgen.

Tabelle 1: Empfohlene Dosierung von Spravato

Art der Anwendung

Spravato ist nur für die nasale Verabreichung bestimmt. Der Nasenspray ist zur Einmal-Anwendung vorgesehen und setzt insgesamt 28 mg Esketamin frei, in 2 Sprühstössen (ein Sprühstoss per Nasenloch). Um einen Wirkstoffverlust zu vermeiden, soll der Nasenspray nicht vor der Anwendung vorgepumpt werden. Er ist für die Anwendung durch den Patienten selbst unter der direkten Aufsicht eines Arztes bestimmt, wobei 1 Nasenspray (für eine Dosis von 28 mg), 2 Nasensprays (für eine Dosis von 56 mg) oder 3 Nasensprays (für eine Dosis von 84 mg) mit jeweils 5 Minuten Pause zwischen den einzelnen Anwendungen der Nasensprays angewendet werden.

Nachbeobachtung nach der Anwendung

Der Blutdruck sollte etwa 40 Minuten nach Anwendung von Spravato sowie anschliessend nach klinischem Ermessen erneut kontrolliert werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Wegen des möglichen Auftretens von Sedierung, Dissoziation und erhöhtem Blutdruck müssen die Patienten mindestens 2 Stunden unter Aufsicht eines Arztes überwacht werden, bis der Patient nach klinischer Einschätzung stabil genug ist, um entlassen zu werden (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Hinweis bei ausgelassenen Dosierungen

Wenn eine oder zwei Behandlungssitzungen ausgefallen sind, ist die nächste Sitzung an dem Datum zu planen, an dem aufgrund der derzeitigen Behandlungshäufigkeit die nächste Verabreichung fällig war. Sind mehr als 2 Behandlungssitzungen ausgefallen, so kann nach klinischer Beurteilung eine Anpassung der Dosierung oder der Anwendungshäufigkeit von Spravato indiziert sein.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit wenig (Child-Pugh Stadium A) oder mässig (Child-Pugh Stadium B) beeinträchtigter Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit mässig beeinträchtigter Leberfunktion kann eine verlängerte Überwachungszeit nach Verabreichung von Spravato erforderlich sein (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen).

Bei Patienten mit schwerer Beeinträchtigung der Leberfunktion (Child-Pugh Stadium C) ist Spravato nicht untersucht worden. Die Anwendung wird bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Pharmakokinetik – Kinetik spezieller Patientengruppen, Leberfunktionsstörungen).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis stark beeinträchtigter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Dialysepatienten wurden nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter beträgt die Anfangsdosis von Spravato 28 mg (Tag 1, Anfangsdosis, siehe Tabelle 1). Die nachfolgenden Dosierungen sollen in Schritten von 28 mg auf 56 mg oder 84 mg erhöht werden in Abhängigkeit von der Wirksamkeit und Verträglichkeit.

Kinder und Jugendliche

Spravato ist für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht indiziert. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Spravato sind bei Patienten bis zum Alter von 17 Jahren nicht nachgewiesen worden.

Kontraindikationen

Spravato ist kontraindiziert bei Patienten:

• bei denen ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko bedeutet (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Wirkung auf den Blutdruck):
  • mit bekannter aneurysmatischer Gefässerkrankung (einschliesslich intrakranielle, thorakale oder abdominal aortale oder periphere arterielle Gefässe)
  • mit bekannter Anamnese intrazerebraler Blutung
  • mit kürzlich (innerhalb der letzten 6 Wochen) erfolgtem kardiovaskulärem Ereignis einschiesslich Myokardinfarkt (MI)
• mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Esketamin, Ketamin oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Atemdepression

Es wurden keine Fälle von Atemdepression in klinischen Studien mit Esketamin-Nasenspray (Spravato) beobachtet; es wurden seltene Fälle von tiefer Sedierung berichtet. Eine Atemdepression kann bei einer schnellen intravenösen Injektion hoher Dosen von Esketamin oder Ketamin als Anästhetikum auftreten. Die gleichzeitige Anwendung von Spravato mit zentral dämpfenden Substanzen kann das Risiko für eine Sedierung erhöhen (siehe Interaktionen). Der Patient muss engmaschig auf Sedierung und Atemdepression hin überwacht werden.

Wirkung auf den Blutdruck

Spravato kann einen vorübergehenden Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks verursachen, der ungefähr 40 Minuten nach Verabreichung des Arzneimittels am grössten ist und etwa 1-2 Stunden anhalten kann (siehe Unerwünschte Wirkungen). Ein substanzieller Anstieg des Blutdrucks kann während jeder Behandlungssitzung auftreten. Spravato ist bei Patienten, für die ein Anstieg des Blutdrucks oder des intrakraniellen Drucks ein schwerwiegendes Risiko darstellt, kontraindiziert (siehe Kontraindikationen). Vor der Verschreibung von Spravato sollen Patienten mit anderen kardiovaskulären und zerebrovaskulären Erkrankungen sorgfältig untersucht werden, um zu entscheiden, ob der potentielle Nutzen von Spravato die Risiken überwiegt.

Bei Patienten, deren Blutdruck vor der Verabreichung von Spravato als erhöht beurteilt wird (allgemeine Richtlinie: >140/90 mmHg bei Patienten <65 Jahre und >150/90 mmHg bei Patienten ≥65 Jahre) ist es angebracht, vor Beginn der Behandlung mit Spravato eine Änderung des Lebensstils und/oder eine medikamentöse Behandlung zur Blutdrucksenkung zu erwägen. Die Entscheidung, ob die Therapie mit Spravato hinausgezögert wird oder nicht, soll die Nutzen-Risiko-Relation des individuellen Patienten berücksichtigen.

Der Blutdruck ist nach Verabreichung von Spravato zu überwachen, bis er zu den Ausgangswerten vor Spravato-Gabe zurückgekehrt ist. Bleibt der Blutdruck erhöht, ist umgehend die Notwendigkeit einer Blutdruckbehandlung zu überprüfen und gegebenenfalls sofort in die Wege zu leiten.

In den klinischen Zulassungsstudien kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von >40 mmHg und des diastolischen Blutdrucks von >25 mmHg im Vergleich zu 1% bis 3% unter Placebo.

Bei Patienten ≥65 Jahren zeigte sich eine erhöhte Inzidenz von akutem Blutdruckanstieg (systolischer Blutdruck ≥180 mmHg oder diastolischer Blutdruck ≥110 mmHg) im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Patienten ≥65 Jahre). Für Patienten mit Symptomen einer hypertensiven Krise ist sofort eine Notfallbehandlung in die Wege zu leiten.

Bei Patienten, die mit Psychostimulantien oder Monoaminooxidase-Inhibitoren (MAOIs) behandelt werden, ist eine engmaschige Blutdruckkontrolle erforderlich (siehe Interaktionen).

Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen

Die Behandlung bei Patienten mit klinisch signifikanten oder instabilen kardiovaskulären Erkrankungen oder Atemwegserkrankungen darf nur dann eingeleitet werden, wenn der Nutzen die Risiken überwiegt. Beispiele für Erkrankungen, die berücksichtigt werden sollten, schliessen folgendes ein, sind aber nicht darauf beschränkt:

• signifikante respiratorische Insuffizienz, einschliesslich COPD;
• Schlafapnoe mit krankhaftem Übergewicht (BMI ≥35);
• Patienten mit nicht kontrollierten Brady- oder Tachyarrhythmien, die zu hämodynamischer Instabilität führen;
• anamnestisch bekannter MI. Diese Patienten sollten vor der Anwendung klinisch stabil und frei von kardialen Symptomen sein;
• hämodynamisch signifikanter Herzklappenfehler oder Herzinsuffizienz (NYHA-Klasse III-IV).

Dissoziation

Die häufigsten psychologischen Wirkungen von Spravato waren dissoziative Veränderungen oder Veränderungen der Wahrnehmung (einschliesslich Verzerrung von Zeit und Raum und Illusionen), Derealisation und Depersonalisation (siehe Unerwünschte Wirkungen). In Anbetracht des Potenzials, dissoziative Wirkungen hervorzurufen, sind Patienten mit Psychose vor der Anwendung von Spravato sorgfältig zu beurteilen; die Behandlung sollte nur eingeleitet werden, wenn der Nutzen gegenüber dem Risiko überwiegt.

Aufgrund der Risiken einer Dissoziation sind die Patienten bei jeder Behandlungssitzung mindestens 2 Stunden unter Aufsicht eines Arztes zu überwachen und anschliessend ist zu beurteilen, wann der Patient als klinisch stabil zu betrachten ist und die Praxis oder Klinik wieder verlassen kann.

Sedation

Aufgrund der Möglichkeit einer verzögerten oder länger anhaltenden Sedierung sind die Patienten bei jeder Behandlungssitzung mindestens 2 Stunden unter Aufsicht eines Arztes zu beobachten und anschliessend zu beurteilen, wann der Patient als klinisch stabil zu betrachten ist und die Praxis oder Klinik wieder verlassen kann.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato mit zentralnervös dämpfenden Wirkstoffen ist der Patient hinsichtlich einer Sedierung engmaschig zu überwachen (siehe Interaktionen).

Kognitive und motorische Störungen

Gemäss Beobachtungen in klinischen Studien kann Spravato Somnolenz, Sedierung, dissoziative Symptome, Wahrnehmungsstörungen, Schwank- und Drehschwindel und Angst hervorrufen (siehe Unerwünschte Wirkungen). Diese Effekte können die Aufmerksamkeit, das Urteilsvermögen, das Denken, die Reaktionsgeschwindigkeit und die motorischen Fähigkeiten beeinträchtigen. Bei jeder Behandlungssitzung sollen die Patienten unter Aufsicht eines Arztes überwacht und beurteilt werden, wann der Patient als klinisch stabil gilt (siehe Dosierung/Anwendung - Nachbeobachtung nach der Anwendung).

Bei Langzeitgebrauch oder Missbrauch von Ketamin wurde eine langfristige Beeinträchtigung von kognitiven Fähigkeiten und Gedächtnis berichtet. Diese Effekte nahmen im Lauf der Zeit nicht zu und waren nach Absetzen von Ketamin reversibel. In den klinischen Studien wurde die Wirkung von Esketamin-Nasenspray auf die kognitiven Funktionen im zeitlichen Verlauf beurteilt; die kognitive Leistung zu Studienende blieb im Vergleich zu Studienbeginn stabil.

Patienten ≥65 Jahre

Erfahrungen zu Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato bei Patienten ≥65 Jahren sind begrenzt und die Anwendung von Spravato muss bei diesen Patienten, insbesondere bei Vorliegen kardiovaskulärer Komorbiditäten, mit Vorsicht erfolgen (siehe Klinische Studien, Unerwünschte Wirkungen).

In den Zulassungsstudien wurden 194 (12%) Patienten ≥65 Jahren mit Spravato behandelt. In einer 4-wöchigen Doppelblindstudie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato in Kombination mit einem oralen Antidepressivum (n=72) mit intranasal applizierten Placebo in Kombination mit einem oralen Antidepressivum (n=66) verglichen. Während der Studie kam es bei 11,1% der mit Spravato behandelten Patienten zu einem akuten Blutdruckanstieg (systolisch ≥180 mmHg oder diastolisch ≥110 mmHg) im Vergleich zu 6,2% in der Kontrollgruppe. Es zeigte sich kein statistisch signifikanter Unterschied im primären Wirksamkeitsendpunkt (siehe Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit und Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen - Wirkung auf den Blutdruck).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit

Zwei Studien wurden durchgeführt, um die Wirkungen von Spravato auf die Fahrtüchtigkeit zu beurteilen (siehe Pharmakodynamik - Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit). Die Patienten sind vor der Verabreichung von Spravato anzuweisen, bis zum nächsten Morgen nach einem erholsamen Schlaf keine potenziell gefährlichen Aktivitäten auszuführen, die vollständige Wachsamkeit und motorische Koordination erfordern, z.B. das Führen eines Fahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen – Kognitive und motorische Störungen).

Wirkungen auf die Harnblase

Fälle von interstitieller Zystitis wurden bei Personen berichtet, die Ketamin als Freizeitdroge oder hochdosiert und langfristig zur Behandlung chronischer Schmerzen verwendeten. In klinischen Studien mit Esketamin-Nasenspray wurden die Studienteilnehmer bezüglich Symptome wie Zystitis, Blasenschmerz und interstitieller Zystitis beurteilt. In keiner der Studien mit Behandlung bis zu einem Jahr beobachtete man Fälle von interstitieller Zystitis im Zusammenhang mit Esketamin. In klinischen Studien mit Spravato traten bei mit Spravato behandelten Patienten Symptome in den unteren Harnwegen (Pollakisurie, Dysurie, Miktionsdrang, Nykturie und Zystitis) häufiger auf als bei den Patienten in der Placebogruppe.

Während der Behandlung mit Spravato sind Patienten hinsichtlich Harnwegssymptomen und Blasensymptomen zu überwachen und falls klinisch indiziert an einen Facharzt zu überweisen.

Arzneimittelmissbrauch und Abhängigkeit

Missbrauch

Bei jedem Patienten ist vor der Verordnung von Spravato das Risiko eines Missbrauchs oder falschen Gebrauchs zu bestimmen, und jeder Patient, der Spravato erhält, muss während der Therapie hinsichtlich der Entwicklung dieser Verhaltensweisen oder Zustände, einschliesslich eines Substanzbeschaffungsverhaltens, beobachtet werden. Personen mit Drogen- oder Arzneimittelmissbrauch oder Abhängigkeit in der Anamnese können ein erhöhtes Risiko für Missbrauch oder falschen Gebrauch von Spravato haben. Vor der Behandlung von Personen mit Substanzmittelmissbrauch oder -sucht in der Anamnese, einschliesslich Alkohol, soll eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen.

Es gibt Berichte, dass Ketamin, das racemische Gemisch von Arketamin und Esketamin, als Missbrauchsdroge verwendet wird. In einer Studie zum Missbrauchspotenzial bei Konsumenten multipler Freizeitdrogen (n=41) bewirkten Einzeldosen von Esketamin-Nasenspray (84 mg und 112 mg) und intravenösem Ketamin (Infusion von 0,5 mg/kg in 40 Minuten) als positive Kontrolle eine signifikant höhere Punktezahl (Score) als Placebo in der subjektiven Beurteilung von «Ich mag diese Substanz» und anderen Gradmessern subjektiver Arzneimittel- oder Drogenwirkungen.

Abhängigkeit

Abhängigkeit und Toleranz wurden bei langfristigem Gebrauch von Ketamin berichtet. Personen mit Abhängigkeit von Ketamin berichteten Entzugssymptome wie starkes Verlangen nach der Substanz, Angst, Zittern, Schweissausbruch und Palpitationen. Bei der Behandlung mit Spravato ist auf Zeichen einer Abhängigkeit zu achten.

Sonstige Risiko-Populationen

Bei Patienten mit den nachfolgend erwähnten Krankheitsbildern ist Spravato mit Vorsicht anzuwenden. Diese Patienten sind vor der Verschreibung von Spravato sorgfältig zu beurteilen; die Behandlung soll nur begonnen werden, wenn der Nutzen grösser ist als das Risiko:

• Psychose (gegenwärtig oder in der Anamnese).
• Manie oder Bipolarstörung (gegenwärtig oder in der Anamnese).
• Ungenügend behandelte Hyperthyreose.
• Anamnese von Hirnläsion, hypertensiver Enzephalopathie, intrathekaler Therapie mit ventrikulärem Shunt oder sonstige mit erhöhtem intrakraniellem Druck einhergehende Befunde.

Patienten, die in klinischen Studien nicht untersucht wurden

Es liegen keine Erfahrungen zur Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato bei folgenden Patientenpopulationen vor: Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese, Patienten mit neurodegenerativen Erkrankungen (z.B. Alzheimer-Krankheit, vaskuläre Demenz, Morbus Parkinson mit klinischen Zeichen kognitiver Einschränkungen, Patienten mit milder kognitiver Beeinträchtigung sowie Patienten mit unkontrollierter Hypertonie (<65 Jahre: SBD/DBD >140/90 mmHg; ≥65 Jahre: SBD/DBD ≥150/90 mmHg).

Suizid/Suizidgedanken oder klinische Verschlechterung

Depressive Erkrankungen sind mit einem erhöhten Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken, selbstschädigendem Verhalten und Suizid (Suizid-bezogene Ereignisse) verbunden. Dieses erhöhte Risiko besteht, bis es zu einer signifikanten Linderung der Symptome bzw. einer Remission kommt. Da diese meist nicht schon während der ersten Behandlungswochen auftritt, sollten die Patienten daher über längere Zeit bzw. bis zum Eintritt einer Besserung engmaschig überwacht werden. Die bisherige klinische Erfahrung zeigt, dass das Suizidrisiko zu Beginn einer Behandlung ansteigen kann.

Bei Patienten mit suizidalem Verhalten in der Anamnese oder solchen, die vor der Therapie ausgeprägte Suizidabsichten hatten, ist das Risiko für die Auslösung von Suizidgedanken oder -versuchen erhöht. Sie sollten daher während der Behandlung besonders sorgfältig überwacht werden. Eine Meta-Analyse von Placebo-kontrollierten klinischen Studien zur Anwendung von Antidepressiva bei Erwachsenen mit psychiatrischen Störungen zeigte für Patienten unter 25 Jahren, die Antidepressiva einnahmen, ein erhöhtes Risiko für suizidales Verhalten im Vergleich zu Placebo.

Die Arzneimitteltherapie sollte mit einer engmaschigen Überwachung der Patienten, vor allem derjenigen mit hohem Suizidrisiko, insbesondere zu Beginn der Behandlung und nach Dosisanpassungen einhergehen. Patienten (und deren Betreuer) sind auf die Notwendigkeit einer Überwachung hinsichtlich jeder klinischen Verschlechterung, des Auftretens von suizidalem Verhalten oder Suizidgedanken und ungewöhnlicher Verhaltensänderungen hinzuweisen. Sie sollten unverzüglich medizinischen Rat einholen, wenn derartige Symptome auftreten.

Schwangerschaft

Basierend auf tierexperimentellen Studien mit Ketamin kann die Einnahme von Spravato während der Schwangerschaft den Fötus schädigen (siehe Schwangerschaft, Stillzeit).

Interaktionen

Pharmakodynamische Interaktionen

ZNS-dämpfende Substanzen

Bei gleichzeitiger Anwendung mit ZNS-dämpfenden Substanzen (z.B. Benzodiazepinen, Opioiden, Alkohol) kann sich die Sedierung verstärken. Bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato und ZNS-dämpfenden Substanzen ist eine engmaschige Überwachung hinsichtlich Symptomen von Sedation erforderlich.

Psychostimulanzien

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Psychostimulanzien (z.B. Amphetaminen, Methylphenidat, Modafinil, Armodafinil) kann der Blutdruck steigen. Den Blutdruck bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato mit Psychostimulanzien engmaschig überwachen.

Monoaminoxidasehemmer (MAO-Hemmer)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Monoaminoxidasehemmern (MAO-Hemmern) (z.B. Tranylcypromin, Selegilin, Phenelzin) kann der Blutdruck steigen. Den Blutdruck bei gleichzeitiger Anwendung von Spravato mit MAO-Hemmern engmaschig überwachen.

Pharmakokinetische Interaktionen

Esketamin wird in der Leber ausgiebig metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg von Esketamin in Mikrosomen der menschlichen Leber ist die N-Demethylierung zu Noresketamin. Die für die N-Demethylierung von Esketamin wichtigsten Enzyme des Cytochrom-P450-(CYP)Systems sind CYP2B6 und CYP3A4 (siehe Pharmakokinetik).

In-Vitro Daten

Esketamin ist kein Substrat des Transporters P-Glykoprotein (P-gp; Multiresistenzprotein 1), des Brustkrebsresistenzprotein (BCRP) oder der organischen Anionentransporter (OATP) 1B1 oder OATP1B3. Noresketamin ist kein Substrat für diese Transporter oder für den organischen Anionentransporter 1 (OAT1), OAT3, den organischen Kationentransporter 1 oder 2 (OCT1 bzw. OCT2). Esketamin und Noresketamin haben keine Hemmwirkung auf P-gp oder BCRP oder MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion 1) und MATE2-K oder OAT1 oder OAT3. Esketamin ist ein schwacher Inhibitor von OCT2; die klinische Relevanz dieser Hemmung ist nicht bekannt. Noresketamin hemmt OCT2 nicht. Esketamin und Noresketamin weisen ein geringes reversibles oder zeitabhängiges Inhibitionspotential gegenüber CYP-Enzymen (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4) auf. Die CYP3A4-Hemmung durch Noresketamin war substratabhängig und wurde als klinisch nicht relevant bewertet. Esketamin und Noresketamin hemmen die Uridindiphosphat-Glucuronosyltransferasen (UGT) 1A1 und 2B7 nicht.

In menschlichen Hepatozyten hatten Esketamin und seine wichtigsten zirkulierenden Metaboliten keinen induzierenden Einfluss auf CYP1A2. In-vitro wurden in menschlichen Hepatozyten gewisse induzierende Wirkungen von Esketamin auf CYP3A4 und CYP2B6 festgestellt, die nicht zu einer klinisch relevanten Arzneimittelinteraktion führten (siehe Wirkung von Spravato auf andere Arzneimittel).

Wirkung von Spravato auf andere Arzneimittel

Die nasale Verabreichung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich während 2 Wochen verminderte die mittlere Plasma-AUC_∞ von oralem Midazolam (Einzeldosis 6 mg), einem Substrat des hepatischen CYP3A4, um ungefähr 16%.

Die nasale Verabreichung von 84 mg Esketamin zweimal wöchentlich während 2 Wochen hatte keinen Einfluss auf die mittlere Plasma-AUC_∞ von oralem Bupropion (Einzeldosis 150 mg), einem Substrat des hepatischen CYP2B6.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Spravato

Inhibitoren hepatischer Enzyme

Die Vorbehandlung gesunder Probanden mit Ticlopidin per os (250 mg zweimal täglich während 9 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP2B6-Aktivität, hatte keine Wirkung auf den maximalen Plasmaspiegel (C_max) von Esketamin bei Verabreichung als Nasenspray. Die Fläche unter der Plasmaspiegel-Zeitkurve von Esketamin (AUC_∞) war um ungefähr 29% erhöht. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Ticlopidin nicht beeinflusst.

Die Vorbehandlung mit oralem Clarithromycin (500 mg zweimal täglich während 3 Tagen vor dem und am Tag der Verabreichung von Esketamin), einem Inhibitor der hepatischen CYP3A4-Aktivität, führt zu einer Erhöhung der durchschnittlichen C_max von nasal verabreichtem Esketamin um ungefähr 11% und der durchschnittlichen AUC_∞ um ungefähr 4%. Die terminale Halbwertszeit von Esketamin wurde durch die Vorbehandlung mit Clarithromycin nicht beeinflusst.

Induktoren hepatischer Enzyme

Die Vorbehandlung mit oralem Rifampicin (600 mg täglich während 5 Tagen vor Verabreichung von Esketamin), einem potenten Induktor der Aktivität verschiedener hepatischer CYP-Enzyme wie CYP3A4 und CYP2B6, verringerte die durchschnittliche C_max bzw. AUC_∞ von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray um ungefähr 17% bzw. 28%.

Andere Nasenspray-Präparate

Die Verwendung von Spravato zusammen mit anderen nasal verabreichten Arzneimitteln wurde in den folgenden pharmakokinetischen Interaktionsstudien beurteilt. Die Vorbehandlung von Probanden mit einer Anamnese von allergischer Rhinitis und vorheriger Graspollen-Exposition mit Oxymetazolin verabreicht als Nasenspray (2 Sprühstösse einer 0,05%igen Lösung 1 Stunde vor der nasalen Verabreichung von Esketamin) hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esketamin.

Die Vorbehandlung gesunder Probanden mittels nasaler Verabreichung von Mometason-Furoat (200 mcg täglich während 2 Wochen, letzte Dosis von Mometason-Furoat 1 Stunde vor der nasalen Verabreichung von Esketamin) hatte einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esketamin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren.

In tierexperimentellen Studien mit Ketamin wurden Teratogenität und neurotoxische Effekte bei den Föten beobachtet (nähere Angaben unter Präklinische Daten). Ein Potenzial von Esketamin für Effekte auf die fötale Entwicklung kann nicht ausgeschlossen werden. Spravato sollte während der Schwangerschaft nicht verwendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Um eine fetale Esketamin-Exposition zu vermeiden, sollen Frauen im gebärfähigen Alter vor und bis 6 Wochen nach der letzten Behandlung mit Spravato eine hochwirksame Kontrazeption praktizieren. Wenn eine Frau während der Behandlung mit Spravato schwanger wird, ist die Behandlung mit Esketamin abzubrechen und die Patientin so bald wie möglich zu beraten hinsichtlich des potenziellen Risikos für den Fetus und die klinischen/therapeutischen Optionen.

Stillzeit

Die Risiken von Spravato während der Stillzeit sind beim Menschen nicht untersucht worden. Aufgrund tierexperimenteller Daten ist ein Übertritt von Esketamin in die Muttermilch zu erwarten. Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, entweder während der Stillzeit keine Therapie mit Spravato durchzuführen oder bei Beginn der Behandlung mit Spravato abzustillen, wobei der Nutzen der Behandlung für die Mutter und der Nutzen des Stillens für den Säugling berücksichtigt werden müssen (siehe Präklinische Daten).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Spravato hat einen ausgeprägten Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen. In klinischen Studien wurde berichtet, dass Spravato Somnolenz, Sedierung, dissoziative Symptome, Wahrnehmungsstörungen, Schwank- und Drehschwindel und Angst verursacht (siehe Unerwünschte Wirkungen). Die Patienten sind vor der Verabreichung von Spravato anzuweisen, bis zum nächsten Tag und nach einem erholsamen Schlaf keine potenziell gefährlichen Aktivitäten auszuführen, die vollständige Aufmerksamkeit und motorische Koordination erfordern, zum Beispiel das Führen eines Kraftfahrzeugs oder das Bedienen von Maschinen (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen und Eigenschaften/Wirkungen - Klinische Wirksamkeit).

Unerwünschte Wirkungen

In diesem Abschnitt werden unerwünschte Reaktionen besprochen. Unerwünschte Reaktionen sind unerwünschte Ereignisse, für die aufgrund einer umfassenden Beurteilung der verfügbaren Information zu unerwünschten Ereignissen ein wahrscheinlicher Zusammenhang mit der Anwendung von Esketamin angenommen wird. Ein Kausalzusammenhang mit Esketamin lässt sich in individuellen Fällen nicht zuverlässig feststellen. Da klinische Studien unter erheblich unterschiedlichen Bedingungen durchgeführt werden, können ausserdem die in den klinischen Studien eines Medikaments beobachteten Häufigkeiten unerwünschter Reaktionen nicht direkt verglichen werden mit den Häufigkeiten in klinischen Studien eines anderen Medikaments und geben möglicherweise nicht die in der klinischen Praxis beobachteten Häufigkeiten wieder.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Spravato wurde bei 1709 Patienten mit einer Diagnose von TRD (therapieresistenter Depression) beurteilt (Patienten mit MDD [major depressive disorder, schwere depressive Erkrankung] und Non-Responder gegenüber der Behandlung mit mindestens zwei oralen Antidepressiva bei adäquater Dosierung und Behandlungsdauer während der gegenwärtigen MDD-Episode), nämlich in fünf Phase-3-Studien (3 kurzdauernde und 2 Langzeit-Studien) und einer Dosisfindung-Studie der Phase 2. Von allen mit Esketamin behandelten Patienten in den abgeschlossenen Phase-3-Studien erhielten 479 (29,9%) eine Behandlung während mindestens 6 Monaten und 178 (11,1%) während mindestens 12 Monaten.

Häufige unerwünschte Wirkungen

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Reaktionen bei Patienten mit TRD (therapieresistenter Depression) unter Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum (Inzidenz ≥10% und höher als mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) waren Dissoziation, Schwankschwindel, Übelkeit, Sedierung, Kopfschmerz, Drehschwindel, Dysgeusie, Hypästhesie, erhöhter Blutdruck, Angst und Erbrechen. Die meisten dieser unerwünschten Reaktionen waren leicht oder mässig schwer, wurden am Tag der Verabreichung berichtet und bildeten sich gleichentags zurück.

Als Gründe für Behandlungsabbruch berichtete unerwünschte Wirkungen

In kurzdauernden Studien sowohl mit erwachsenen Patienten <65 Jahren (zusammengefasste Daten aus TRD3001/TRD3002) als auch mit Patienten ≥65 Jahren (TRD3005) betrug der Anteil der Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum, welche die Behandlung wegen eines unerwünschten Ereignisses abbrachen, 4,6% bei Erwachsenen <64 Jahren und 5,6% bei Patienten ≥65 Jahren, gegenüber 1,4% bei Erwachsenen im Alter von <64 Jahren und 3,1% bei Patienten ≥65 Jahren unter Behandlung mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray. In einer Langzeit-Studie waren die Abbruchraten wegen unerwünschter Ereignisse ähnlich für Patienten unter Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum und oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray, nämlich 2,6% bzw. 2,1%. In allen Phase-3-Studien waren die unerwünschten Ereignisse, die bei mehr als 2 Patienten (>0,1%) zum Abbruch der Behandlung mit Spravato führten (nach Häufigkeit geordnet): Angst (1,2%), Depression (0,9%), erhöhter Blutdruck (0,6%), Schwankschwindel (0,6%), suizidale Gedanken (0,5%), Dissoziation (0,4%), Übelkeit (0,4%), Erbrechen (0,4%), Kopfschmerz (0,3%), Muskelschwäche (0,3%), Drehschwindel (0,2%), Hypertonie (0,2%), Panikattacken (0,2%) und Sedierung (0,2%).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse und Häufigkeit gemäss folgender Konvention klassifiziert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).^a

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Dissoziation (40%)^b, Angst (13%)^b.

Häufig: Euphorische Stimmung.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Dysgeusie (17%)^b, Schwankschwindel (37%)^b, Sedierung (25%)^b, Hypästhesie (17%)^b, Kopfschmerzen (24%)^b.

Häufig: Mentale Beeinträchtigung, Tremor, Lethargie, Dysarthrie^b.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Sehr häufig: Drehschwindel (18%)^b.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie^b.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Beschwerden in der Nase^b.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (27%), Erbrechen (10%).

Häufig: Mundtrockenheit.

Gelegentlich: Vermehrter Speichelfluss.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrose.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Pollakisurie^b.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Sich anomal fühlen, sich betrunken fühlen.

Untersuchungen

Sehr häufig: Erhöhter Blutdruck (13%)^b.

^a Es gab keine Unerwünschten Wirkungen, die die Häufigkeiten «selten», «sehr selten» oder «nicht bekannt» erfüllten.

^b Die folgenden Begriffe wurden kombiniert:

Dissoziation umfasst: Dissoziation; Depersonalisation-/Derealisation-Störung; Derealisation; dissoziative Störung; Flashback (Wiedererleben); Halluzination; auditive Halluzination; visuelle Halluzination; Illusion; somatische Halluzination; Hyperakusis; Tinnitus; Diplopie; verschwommenes Sehen; Augenbeschwerden; Photophobie; beeinträchtigtes Sehen; Dysästhesie; orale Dysästhesie; Parästhesie; orale Parästhesie; pharyngeale Parästhesie; veränderte Zeitwahrnehmung; Tagträumen; wahnhafte Wahrnehmung; Hitzegefühl; Kältegefühl; Gefühl der geänderten Körpertemperatur.

Zu Angst gehören: Angst; Erwartungsangst; Angststörung; generalisierte Angststörung; Agitation; Furcht; Nervosität; innere Spannung; Panikattacke; Panikstörung; Panikreaktion; sich nervös fühlen; Reizbarkeit; psychogener Tremor.

Zu Schwankschwindel gehören: Schwankschwindel, lageabhängiger Schwindel; Schwindel im Zusammenhang mit Verfahren; Schwindel bei Anstrengung.

Zu Sedierung gehören: Sedierung; Somnolenz; veränderte Bewusstseinslage; gedämpfte Bewusstseinslage; Hypersomnie; Stupor.

Zu Kopfschmerz gehören: Kopfschmerz; Stirnhöhlen-Kopfschmerz.

Zu Dysgeusiea gehören: Dysgeusie; Hypogeusie.

Zu Hypästhesia gehören: Hypästhesie; orale Hypästhesie; Hypästhesie der Zähne; pharyngeale Hypästhesie; intranasale Hypästhesie.

Zu Lethargie gehören: Lethargie; Ermüdung; teilnahmslos.

Zu Dysarthrie gehören: Dysarthrie; Sprachstörung; langsames Sprechen.

Zu Tremor gehören: Tremor; Intentionstremor.

Zu Vertigo (Drehschwindel) gehören: Vertigo; Lagerungsschwindel.

Zu Tachykardie gehören: Sinustachykardie; Tachykardie; erhöhte Herzfrequenz; Extrasystole.

Zu Beschwerden in der Nase gehören: Beschwerden in der Nase; Krustenbildung in der Nase; Trockenheit der Nase; Juckreiz in der Nase.

Zu Pollakisurie gehören: Pollakisurie; Miktionsstörung.

Zu erhöhter Blutdruck gehören: Erhöhter Blutdruck; systolischer Blutdruck erhöht; diastolischer Blutdruck erhöht; Hypertonie; hypertensive Herzkrankheit; hypertensive Krise.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Dissoziation/veränderte Wahrnehmung

Dissoziation war eine der häufigsten psychologischen Auswirkungen von Esketamin einschliesslich Verzerrung von Zeit und Raum und Illusion, Derealisation und Depersonalisation. Diese unerwünschten Reaktionen wurden als vorübergehend und selbstlimitiert berichtet und traten am Tag der Verabreichung auf. Dissoziation wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und des CADSS-Fragebogens (Clinician-Administered Dissociative States Scale) bewertet. Ein CADSS-Gesamtscore von mehr als 4 weist auf dissoziative Symptome hin, und eine derartige Erhöhung auf einen Score von 4 oder mehr trat bei Patienten unter Behandlung mit Esketamin in den Kurzzeitstudien häufiger auf als in der Placebogruppe. Die Dissoziationsinzidenz (CADSS-Gesamtscore >4) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 61% und 69% im Vergleich zu 8% in der Kontrollgruppe. Die Dissoziationsinzidenz (CADSS-Gesamtscore >4) lag bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 75% im Vergleich zu 14% in der Kontrollgruppe. Die Dissoziationssymptome klangen innerhalb von 2 Stunden nach Anwendung der Dosis ab. Die Inzidenz schwerwiegender Dissoziationen betrug weniger als 4%.

Sedierung/Somnolenz

Die unerwünschten Reaktionen der Sedierung und Somnolenz hatten primär einen leichten oder mässigen Schweregrad, traten am Tag der Verabreichung auf und bildeten sich spontan am gleichen Tag zurück. Sedierung wurde anhand von Berichten über unerwünschte Ereignisse und unter Verwendung der MOAA/s-Skala (Modified Observer's Alertness/Sedation) bewertet. In der MOAA/s-Skala bedeuten 5 «reagiert ohne Weiteres auf Ansprechen mit dem Namen in normalem Ton» und 0 «keine Reaktion nach schmerzhaftem Druck auf den Trapezius». Jegliche Verringerung des Wertes auf der MOAA/s gegenüber dem Wert vor Dosisgabe galt als Anzeichen für das Vorliegen einer Sedierung, und eine solche Verringerung trat in Kurzzeitstudien unter Anwendung von Esketamin bei einer höheren Anzahl von Patienten auf als bei Placebogabe. Die Sedierungsinzidenz (MOAA/s-Gesamtscore <5) lag bei Erwachsenen <65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, zwischen 50% und 61% und bei Patienten ≥65 Jahren, die mit Spravato behandelt wurden, bei 49%. Bei 0,3% der Patienten kam es zu einem Bewusstseinsverlust (MOAA/s-Gesamtscore = 0). Sedierende Effekte bildeten sich typischerweise innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung zurück. Der Anteil Patienten mit Somnolenz blieb während der Langzeitbehandlung im zeitlichen Verlauf relativ stabil. In den Fällen von Sedierung beobachtete man keine Symptome der Atemnot und die hämodynamischen Parameter (Vitalzeichen und Sauerstoffsättigung) blieben im normalen Bereich.

Beeinträchtigte Kognition

In den kurzdauernden Studien hatte die Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum bei erwachsenen Patienten mit therapieresistenter Depression auf keinen der untersuchten Aspekte der Kognition einen Einfluss und war bei den älteren Patienten mit keinen systematischen Veränderungen der Kognition assoziiert. Im Einklang damit zeigte in den Langzeitstudien die Leistung in jedem der kognitiven Tests gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) eine geringfügige Verbesserung oder blieb in jeder Behandlungsphase stabil.

Die langfristigen kognitiven Wirkungen von Spravato wurden nicht länger als ein Jahr untersucht.

Verlangsamung der Reaktionszeit

In der Untergruppe älterer Patienten (≥65 Jahre) in der langfristigen offenen Sicherheitsstudie beobachtete man eine Verlangsamung der Reaktionszeit beginnend in der Woche 20 und bis zum Ende der Studie, jedoch blieb die Leistung in anderen kognitiven Tests stabil.

Änderungen des Blutdrucks

Spravato führt zu einem Anstieg des systolischen und/oder diastolischen Blutdrucks in allen empfohlenen Dosierungen. Der Blutdruckanstieg ist ca. 40 Minuten nach Spravato Gabe am höchsten und dauert ca. 4 Stunden. Während den ersten vier Behandlungswochen kam es bei 8% bis 17% der mit Spravato behandelten Patienten und 1% bis 3% der mit Placebo behandelten Patienten zu einem Anstieg des systolischen Blutdrucks von mehr als 40 mmHg und/oder einem Anstieg des diastolischen Blutdrucks von 25 mmHg in den ersten 1,5 Stunden nach Verabreichung von Spravato. Ein signifikanter Blutdruckanstieg kann nach jeder Verabreichung auftreten, auch dann, wenn sich bei vorhergehenden Anwendungen von Spravato nur geringe Wirkungen auf den Blutdruck zeigten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen). Tabelle 2 zeigt die Häufigkeit markanter Blutdruckanstiege in klinischen Studien bei der Behandlung therapieresistenter Depressionen.

Tabelle 2: Blutdruckerhöhungen in doppelblinden, randomisierten, kontrollierten Kurzzeitstudien mit Spravato + oralem AD im Vergleich zu Placebo-Nasenspray + oralem AD bei der Behandlung von TRD

Bei dauerhaft erhöhtem Blutdruck sind umgehend medizinische Massnahmen in die Wege zu leiten. Patienten, bei denen Symptome einer hypertensiven Krise (z.B. Schmerzen im Brustkorb, Kurzatmigkeit) oder hypertensiven Enzephalopathie (z.B. plötzliche starke Kopfschmerzen, Sehstörungen, Krampfanfälle, Bewusstseinsstörungen oder fokale neurologische Defizite) auftreten, sind unverzüglich zur Notfallversorgung zu überweisen.

Nasale Verträglichkeit und Geruchsinn

In den verschiedenen Studien ergab die Untersuchung der Nase bei der grossen Mehrzahl der mit Esketamin behandelten Patienten keine pathologischen Befunde. Bei den Patienten mit pathologischem Untersuchungsbefund der Nase (einschliesslich Nasensekretion, Krustenbildung oder Rötung der Nase) waren alle Ereignisse milder Natur mit Ausnahme einiger weniger Befunde mässigen Schweregrads. Die nach Verabreichung der Studienmedikation am häufigsten berichteten nasalen Symptome mässiger oder hoher Intensität (von mindestens 5% der Patienten mitgeteilt) waren in den Phase-3-Studien ein Postnasal-Drip-Syndrom (sinubronchiales Syndrom), Geschmackstörung und verstopfte Nase. Zu den weiteren nasalen Symptomen mässiger oder hoher Intensität gehörten Nasenlaufen, Husten, Trockenheit in der Nase und Niesen. Zusätzlich beurteilte man im Verlauf der Studie den Geruchsinn; während der doppelblinden Erhaltungsphase von TRD3003 zeigte sich kein Unterschied zwischen Patienten, die mit Spravato plus orales Antidepressivum behandelt wurden und denjenigen mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray.

Körpergewicht

Spravato hatte weder bei kurzdauernder Verabreichung noch bei Langzeitgabe einen klinisch relevanten Einfluss auf das Körpergewicht.

Laborwerte

Für Spravato zeigte sich kein Zusammenhang mit klinisch relevanten Veränderungen der klinisch-chemischen Laborparameter im Serum, der Hämatologie oder Harnstatus.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung in klinischen Studien mit Spravato berichtet. Das Potenzial für eine Überdosis von Spravato durch den Patienten ist dank der Gestaltung des Nasensprays und der Verabreichung unter Aufsicht eines Arztes minimal (siehe Dosierung/Anwendung).

Anzeichen und Symptome

Es gibt begrenzte Erfahrungen aus klinischen Studien mit einer Dosierung des Esketamin-Nasensprays, die höher ist als die maximale empfohlene Dosis von 84 mg. Die an gesunden Freiwilligen getestete höchste Einzeldosis des Esketamin-Nasensprays war 112 mg und sie bewirkte keine Anzeichen von Toxizität und/oder unerwünschte klinische Folgen. Im Vergleich mit dem empfohlenen Dosierungsbereich kam es allerdings nach der Dosis von 112 mg des Esketamin-Nasensprays mit grösserer Häufigkeit zu unerwünschten Reaktionen einschliesslich Schwankschwindel, vermehrtem Schwitzen, Somnolenz, Hypästhesie, sich anomal fühlen, Übelkeit und Erbrechen.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosis von Esketamin. Im Fall einer Überdosis ist die Möglichkeit mehrerer Medikamente als kausale Rolle zu berücksichtigen. Es ist ratsam, ein Vergiftungszentrum zu kontaktieren, um die neuesten Empfehlungen für die Behandlung einer Überdosis zu erhalten. Die Behandlung einer Überdosis von Spravato sollte in der Therapie klinischer Symptome und dem Überwachen wesentlicher Funktionen bestehen. Die engmaschige Überwachung und das Monitoring sollten fortgeführt werden, bis sich der Patient von den Symptomen erholt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

N06AX27

Wirkungsmechanismus

Esketamin, das S‑Enantiomer von racemischem Ketamin, ist ein Antidepressivum mit neuem Wirkungsmechanismus. Es ist ein nicht-selektiver, nicht-kompetitiver Antagonist des Rezeptors für N-Methyl-D-aspartat (NMDA), eines ionotropen Glutamat-Rezeptors.

Von den vermuteten ätiologisch beitragenden Faktoren der Depression einschliesslich Stress und anderen Bedingungen weiss man, dass sie eine strukturelle und funktionelle Beeinträchtigung von Synapsen in Hirnregionen verursachen, die an der Regulierung von Stimmung und emotionalem Verhalten beteiligt sind. Gemäss Hinweisen in der Literatur bewirkt Esketamin durch Antagonismus zum NMDA-Rezeptor einen vorübergehenden Anstieg der Freisetzung von Glutamat, was zu vermehrter Stimulation des α‑Amino‑3‑Hydroxy‑5‑Methyl‑4‑Isoxazolpropionsäure (AMPAR)-Rezeptors führt und nachfolgend zur vermehrten Produktion neurotropher Signale, welche die synaptische Funktion in diesen Hirnarealen wiederherstellen. Im Unterschied zu anderen antidepressiven Therapien kommen Monoamin-, GABA- oder Opioid-Rezeptoren bei der primären antidepressiven Wirkung von Esketamin nicht direkt ins Spiel.

Pharmakodynamik

Siehe unter Wirkungsmechanismus

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Spravato Nasenspray beurteilte man in fünf klinischen Phase-3-Studien an erwachsenen Patienten (18-86 Jahre) mit therapieresistenter Depression (TRD), welche die Kriterien einer schweren Depression (major depressive disorder) nach DSM-5 erfüllten und die in der gegenwärtigen depressiven Episode auf mindestens zwei orale Antidepressiva adäquater Dosierung und Dauer nicht angesprochen hatten (Non-Responder). 1833 erwachsene Patienten wurden in die Studien aufgenommen, davon erhielten 1601 Spravato.

Therapieresistente Depression – kurzdauernde Studien

Spravato wurde in drei randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, kurzdauernden (4 Wochen) Phase-3-Studien mit aktiver Kontrolle bei Patienten mit therapieresistenter Depression beurteilt. Die Studien TRANSFORM‑1 (TRD3001) und TRANSFORM‑2 (TRD3002) wurden bei Erwachsenen (18 bis <65 Jahre) und die Studie TRANSFORM‑3 (TRD3005) bei Erwachsenen ≥65 Jahren durchgeführt. Die Patienten in den Studien TRD3001 und TRD3002 begannen an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 56 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen Antidepressivum (AD) oder einem Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase erhielten die Patienten zweimal wöchentlich entweder unverändert Spravato 56 mg oder die Dosis wurde auf 84 mg Spravato oder entsprechendes Placebo-Nasenspray hochtitriert. Spravato Dosen von 56 mg oder 84 mg wurden in Studie TRD30001 mit fixer Dosierung und in Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung gegeben. In der Studie TRD3005 begannen Patienten ≥65 Jahre an Tag 1 der Behandlung mit Spravato 28 mg in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD oder Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten, täglich einzunehmendem oralen AD. Im Verlauf der vierwöchigen doppelblinden Induktionsphase wurde die Dosis von Spravato oder Placebo-Nasenspray auf 56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich hochtitriert. In den Studien mit flexibler Dosierung (TRD3002 und TRD3005) wurde die Dosis Spravato basierend auf der klinischen Beurteilung hochtitriert, konnte basierend auf der Verträglichkeit jedoch auch heruntertitriert werden. In allen Studien wurde an Tag 1 eine unverblindete Therapie mit einem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) neu initiiert. Die Wahl der neu initiierten oralen AD-Therapie wurde vom Studienarzt in Abhängigkeit von der individuellen Behandlungshistorie des Patienten getroffen. In allen Kurzzeitstudien war der primäre Wirksamkeitsendpunkt die Veränderung des MADRS Gesamtscores vom Beginn der Studie (Baseline) bis Tag 28.

Die demografischen und die krankheitsbezogenen Baseline-Merkmale für Patienten in TRD3002, TRD3001 und TRD3005 sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tabelle 3: Demografische Baseline-Merkmale für TRD3002, TRD3001 und TRD3005 (komplette Analyse-Sets)

In Studie TRD3002 mit flexibler Dosierung erhielten 67% der auf Spravato randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg. In Studie TRD3002 zeigte Spravato in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD eine statistische Überlegenheit gegenüber Placebo-Nasenspray in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 4); weiterhin wurde bereits 24 Stunden nach der Anwendung eine Symptomreduktion beobachtet.

In Studie TRD3001 zeigte die therapeutische Wirkung (definiert als Veränderung des MADRS Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato 84 mg in Kombination mit einem neu initiierten oralen AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) beobachtet (Tabelle 4).

In Studie TRD3005 erhielten 64% der auf Spravato randomisierten Patienten an Tag 28 eine Dosis von 84 mg, 25% eine Dosis von 56 mg und 10% eine Dosis von 28 mg. In Studie TRD3005 zeigte der therapeutische Effekt (definiert als Veränderung des MADRS Gesamtscores gegenüber Baseline am Ende der 4-wöchigen Induktionsphase) für Spravato in Kombination mit einem neu initiierten AD keine statistische Signifikanz versus Placebo-Nasenspray in Kombination mit dem oralen AD (SNRI: Duloxetin, Venlafaxin retard; SSRI: Escitalopram, Sertralin) (Tabelle 4). Subgruppenanalysen deuten auf eine verminderte Wirksamkeit in der Patientengruppe über 75 Jahre hin.

Tabelle 4: Ergebnisse nach Woche 4 der klinischen Studien bezogen auf den primären Wirksamkeitsendpunkt Veränderung des MADRS Gesamtscores (ANCOVA LOCF)

Zeitlicher Verlauf des Ansprechens auf die Behandlung

In der Studie TRD3002 beobachtete man eine antidepressive Wirkung von Spravato mit Verringerung der depressiven Symptomatik bereits 24 Stunden nach Verabreichung der ersten Dosis. Es kam zu einer zunehmenden Besserung in den nachfolgenden Wochen mit Erreichen der vollen antidepressiven Wirkung von Spravato am Tag 28. Die mittlere Änderung der MADRS-Gesamtpunktezahl für flexibel dosiertes Spravato (56 mg oder 84 mg) plus orales Antidepressivum war zu allen Zeitpunkten (Wochen 1, 2, 3 und 4) konsistent grösser als für orales Antidepressivum plus nasal verabreichtes Placebo. Am Tag 28 erhielten 67% der randomisierten Patienten, die mit Spravato behandelt wurden, 84 mg. Ein einheitlicher Behandlungseffekt wurde in den Studien TRD3001 und TRD3005 beobachtet.

Therapeutisches Ansprechen und Remissionsraten

Therapeutisches Ansprechen war definiert als Abnahme der MADRS-Gesamtpunktezahl (Score) um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie) in der Induktionsphase. Auf der Grundlage der Abnahme der MADRS-Gesamtpunktezahl gegenüber der Basislinie war während der gesamten 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase der Anteil Patienten in den Studien TRD3001, TRD3002 und TRD3005, die auf die Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum ansprachen, grösser als mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).

Remission war definiert als eine MADRS-Gesamtpunktezahl (Score) ≤12. In allen drei Studien war am Ende der 4-wöchigen doppelblinden Induktionsphase ein grösserer Anteil der mit Spravato plus orales Antidepressivum behandelten Patienten in Remission als mit oralem Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray (Tabelle 5).

Tabelle 5: Ansprech- und Remissionsraten in 4-wöchigen klinischen Studien aufgrund der LOCF-Daten

Langzeitdaten

Therapieresistente Depression - Langzeitstudien

Studie zur Rezidivprophylaxe

SUSTAIN‑1 (TRD3003) war eine randomisierte, doppelblinde, multizentrische Langzeitstudie zur Rezidivprophylaxe in parallelen Gruppen mit aktiver Kontrolle. Insgesamt wurden 705 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 437 Patienten direkt rekrutiert wurden und 150 Patienten aus der Studie TRD3001 und 118 Patienten aus der Studie TRD3002 aufgenommen wurden. Die direkt in die Studie aufgenommenen Patienten wurden mit Spravato (56 mg oder 84 mg zweimal wöchentlich) plus einem oralen Antidepressivum in einer 4-wöchigen offenen (nicht verblindeten) Induktionsphase behandelt. Patienten, die auf die Behandlung ansprachen [Abnahme der MADRS-Gesamtpunktezahl (Score) um ≥50% gegenüber dem Ausgangswert (Basislinie)] setzten die Behandlung mit Spravato plus einem oralen Antidepressivum in einer 12-wöchigen Optimierungsphase fort. Am Ende der offenen Induktionsphase waren 52% der Patienten in Remission (MADRS-Gesamtpunktezahl ≤12) und 66% der Patienten waren Responder (≥50% Verbesserung der MADRS-Gesamtpunktezahl). Insgesamt begannen 455 mit Esketamin behandelte Patienten die nachfolgende Optimierungsphase; Patienten in stabiler Remission oder mit stabilem Ansprechen wurden randomisiert eingeteilt, die Behandlung mit Spravato fortzusetzen oder Spravato abzusetzen und zu Placebo-Nasenspray zu wechseln. Nach den ersten 16 Behandlungswochen mit Spravato plus orales Antidepressivum waren 176 Patienten (39%) in stabiler Remission und 121 Patienten (27%) in stabilem Ansprechen (aber nicht in stabiler Remission). Stabile Remission war definiert als MADRS-Gesamtpunktezahl ≤12 in mindestens 3 der letzten 4 Wochen der Optimierungsphase, und stabiles Ansprechen war definiert als Abnahme der MADRS-Gesamtpunktezahl um ≥50% seit der Basislinie in den letzten 2 Wochen der Optimierungsphase, aber nicht in stabiler Remission.

Die Ausgangswerte (Basisline) der demographischen Daten und Krankheitsmerkmale der randomisiert in die doppelblinde Erhaltungsphase aufgenommenen Patienten waren in beiden Gruppen vergleichbar; das mediane Alter der Patienten betrug 48 (19-64) Jahre, 66% waren weiblich und 90% kaukasischer Abstammung.

Stabile Remission

Bei den Patienten in stabiler Remission, welche die Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum fortsetzten, war die Zeit bis zum Rezidiv der depressiven Symptome statistisch signifikant länger als bei Patienten in der Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray). Rezidiv wurde definiert als eine MADRS-Gesamtpunktezahl ≥22 während zwei aufeinanderfolgenden Wochen oder Hospitalisierung wegen sich verschlechternder Depression oder ein sonstiges klinisch relevantes Ereignis als Hinweis auf ein Rezidiv. Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug in der Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) 273 Tage, wohingegen der Median für Spravato plus orales Antidepressivum nicht schätzbar war, da diese Gruppe zu keinem Zeitpunkt während der Studie eine 50%ige Rezidivrate erreichte.

Für Patienten in stabiler Remission betrug die geschätzte Hazard Ratio [Risikoquotient] (95%-Vertrauensintervall) von Spravato in Kombination mit oralem Antidepressivum relativ zur Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) auf der Grundlage gewichteter Schätzungen 0,49 (95%-Vertrauensintervall 0,29, 0,84), p=0.003. Dies bedeutet, dass Patienten in stabiler Remission, welche die Behandlung in der Gruppe Spravato plus orales Antidepressivum fortsetzten, eine durchschnittlich 51%ige geringere Wahrscheinlichkeit für ein Rezidiv hatten als Patienten, die zur Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) wechselten.

Stabiles Ansprechen

Die Wirksamkeitsresultate waren auch übereinstimmend bei Patienten mit stabilem Ansprechen, welche die Behandlung mit Spravato plus orales Antidepressivum fortsetzten; bei ihnen war die Zeit bis zum Rezidiv der depressiven Symptomatik statistisch signifikant länger als bei Patienten in der Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray). Die mediane Zeit bis zum Rezidiv betrug 88 Tage in der Kontrollgruppe und 635 Tage in der mit Spravato behandelten Gruppe.

Bei Patienten mit stabilem Ansprechen betrug die geschätzte Hazard Ratio [Risikoquotient] (95%-Vertrauensintervall) von Spravato in Kombination mit oralem Antidepressivum relativ zur Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) auf der Grundlage des Cox-Proportional-Hazards-Modells 0,3 (95%-Vertrauensintervall 0,16, 0,55). Dies bedeutet, dass Patienten, die stabile Responder waren und die Behandlung in der Gruppe Spravato in Kombination mit oralem Antidepressivum fortsetzten, eine durchschnittlich 70%ige geringere Wahrscheinlichkeit für einen Rezidiv hatten als Patienten, die zur Kontrollgruppe (orales Antidepressivum plus Placebo-Nasenspray) wechselten.

In Abbildung 1 ist der kumulative Anteil der Patienten unter denjenigen mit stabiler Remission und denjenigen mit stabilem Ansprechen (kombiniert aus Studie TRD3003) gezeigt, die Rezidiv-frei blieben.

Abbildung 1: Dauer des Zeitraums bis zum Eintreten eines Rezidivs bei Patienten mit stabilem Ansprechen und in stabiler Remission in Studie TRD3003

Häufigkeit der Dosierung

Von den Patienten in stabiler Remission oder mit stabilem Ansprechen erhielten 23% bzw. 55% während der Erhaltungsphase eine wöchentliche Dosierung und 69% bzw. 34% eine Dosierung alle zwei Wochen. Einige Patienten erhielten auch beides - eine wöchentliche Dosierung oder eine Dosierung alle zwei Wochen (8% bzw. 11%). Von den Patienten, die randomisiert Spravato erhielten, bekamen 60% die Dosis 84 mg und 40% die Dosis 56 mg.

Studie zum Zusammenhang zwischen Dosis und therapeutischem Ansprechen bei therapieresistenter Depression

Eine doppelt randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-2-Studie zur Ermittlung des Dosierungsbereichs rekrutierte 108 erwachsene Patienten mit therapieresistenter Depression. Zusätzlich zur weiter geführten oralen antidepressiven Therapie erhielten die Patienten 14 mg, 28 mg, 56 mg oder 84 mg Esketamin oder Placebo nasal verabreicht zweimal wöchentlich während 2 Wochen. Die Behandlung mit den Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg Spravato verbesserte signifikant die depressiven Symptome bei Patienten mit therapieresistenter Depression, was sich als Änderung der MADRS-Gesamtpunktezahl nach 1 Woche zeigte. Zwar waren die Spravato-Dosierungen 28 mg, 56 mg und 84 mg wirksam zur Behandlung der therapieresistenten Depression, doch war die Wirkdauer der 28-mg-Dosis kürzer.

Weitere Informationen

Auswirkung auf die Fahrtüchtigkeit

In zwei Studien – eine an Erwachsenen mit schwerer Depression (major depressive disorder) und die andere Studie an gesunden Probanden – untersuchte man die Auswirkungen von Spravato auf die Fähigkeit zum Führen von Kraftfahrzeugen. Das Fahrvermögen auf der Strasse wurde mit der mittleren Standardabweichung der lateralen Position (SDLP, standard deviation of the lateral position) beurteilt, einem Mass für die Beeinträchtigung beim Fahren.

In einer einfach verblindeten Placebo-kontrollierten Studie an 25 erwachsenen Patienten mit schwerer Depression (major depressive disorder) beurteilte man die Wirkungen einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray auf die Fahrweise am nächsten Tag sowie die Wirkung der wiederholten Gabe von 84 mg Spravato intranasal auf die Fahrweise am gleichen Tag. Als positive Kontrolle für die Einzeldosis-Behandlungsphase diente ein alkoholhaltiges Getränk. Die SDLP war 18 Stunden nach Verabreichung einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray ähnlich wie nach Placebo-Gabe. In der Behandlungsphase mit Mehrfachdosierung war die SDLP nach mehrmaliger Anwendung von 84 mg Spravato intranasal 6 Stunden nach der letzten Dosisgabe an den Tagen 11, 18 und 25 ähnlich wie nach Placebo. Die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen einer Einzeldosis Esketamin und Placebo war 0,58 cm, das ist weniger als die vordefinierte Nichtunterlegenheit-Grenze von 2,4 cm. Die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Ethanol und Placebo war 1,03 cm (p <0,001), was die Sensitivität der Studie bestätigt.

In einer randomisierten, doppelblinden, cross-over (Überkreuzung-Design), Placebo-kontrollierten Studie an 23 gesunden Probanden wurden die Wirkungen einer Einzeldosis von 84 mg Esketamin-Nasenspray auf die Fahrweise beurteilt. Als positive Kontrolle diente Mirtazapin. 8 Stunden nach Verabreichung von Esketamin oder Mirtazapin beurteilte man das Fahrvermögen. Die SDLP war nach Verabreichung von Esketamin-Nasenspray ähnlich wie nach Placebo. Die obere Grenze des zweiseitigen 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Esketamin und Placebo betrug 0,86 cm, das ist weniger als die vordefinierte Nichtunterlegenheit-Grenze von 2,4 cm. Die untere Grenze des 95%-Vertrauensintervalls der mittleren Differenz zwischen Mirtazapin und Placebo war 1,12 cm (p = 0,001), was die Sensitivität der Studie belegt. Von den 23 ausgewerteten Probanden schlossen 21 den Test mit Erfolg ab. Zwei Probanden brachen den Fahrtest nach Verabreichung von Esketamin ab, weil sie den Eindruck hatten, nicht fahrtüchtig zu sein.

Wirkung auf das QT/QTc-Intervall und die kardiale Elektrophysiologie

Die Behandlung mit Spravato verlängerte das QTc-Intervall nicht. In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten Cross-over-Studie mit positiver Kontrolle (Moxifloxacin 400 mg) in 4 Phasen an 60 gesunden Probanden beurteilte man die Wirkung von Spravato (84 mg Nasenspray und 0,8 mg/kg Esketamin als intravenöse Infusion während 40 Minuten) auf das QTc-Intervall. Die maximalen Konzentrationen von Esketamin im Plasma waren nach der intravenösen Infusion ungefähr 3-mal so hoch wie diejenigen nach der intranasalen Dosis von 84 mg. Die obere Grenze des 90%-Vertrauensintervalls für das grösste Placebo-adjustierte und für den Ausgangswert (Basislinie) korrigierte QTc-Intervall, berechnet mit der Fridericia-Korrekturformel (QTcF) für beide Behandlungsgruppen, blieb an allen untersuchten Zeitpunkten unter 10 msec.

Pharmakokinetik

Absorption

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von 84 mg Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray beträgt ungefähr 48%.

Esketamin wird nach nasaler Verabreichung von der Nasenschleimhaut rasch resorbiert und kann nach einer 28-mg-Dosis innerhalb von 7 Minuten im Plasma gemessen werden. Die Zeit bis zum Erreichen des maximalen Plasmaspiegels (t_max) beträgt typischerweise 20-40 Minuten nach dem letzten Nasenspray einer Behandlungssitzung (siehe Dosierung/Anwendung).

Die Esketamin C_max und AUC_inf zeigten nach intranasaler Administration zwischen 28 mg und 56 mg einen weniger als dosisproportionalen Anstieg. Zwischen 56 mg und 84 mg stiegen beide Parameter proportional zur verabreichten Dosis an.

Das pharmakokinetische Profil von Esketamin ist nach einer Einzeldosis und nach wiederholter Verabreichung ähnlich, ohne Kumulation im Plasma, wenn Esketamin zweimal pro Woche verabreicht wird.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Esketamin im Fliessgleichgewicht (steady state) beträgt nach intravenöser Verabreichung 709 l.

Beim Menschen beträgt der Anteil von proteingebundenem Esketamin an der Gesamtkonzentration im Plasma durchschnittlich 43-45%. Das Ausmass, in dem Esketamin an Plasmaproteine gebunden wird, hängt nicht von der Leber- oder Nierenfunktion ab.

Metabolismus

Esketamin wird in der Leber ausgiebig metabolisiert. Der primäre Stoffwechselweg von Esketamin in Mikrosomen der menschlichen Leber ist die N-Demethylierung mit Bildung von Noresketamin. Die wichtigsten für die N-Demethylierung von Esketamin verantwortlichen CYP-Enzyme sind CYP2B6 und CYP3A4. Andere CYP-Enzyme, darunter CYP2C19 und CYP2C9, tragen in viel geringerem Umfang dazu bei. Noresketamin wird danach via CYP-abhängigen Stoffwechselwege in andere Metaboliten umgewandelt, von denen einige glucuronidiert werden. Die C_max und AUC_∞ von Noresketamin im Plasma sind im Durchschnitt ungefähr doppelt bzw. dreimal so hoch wie die entsprechenden Werte für Esketamin. Die pharmakologische Aktivität von intranasal angewendetem Esketamin ist jedoch zum grössten Teil der Muttersubstanz zuzuschreiben, da Esketamin im Vergleich zu Noresketamin eine grössere Potenz als NMDA-Rezeptorantagonist und im Gehirn von Tieren höhere ungebundene Konzentrationen aufweist.

Elimination

Die mittlere Clearance von intravenös appliziertem Esketamin betrug ungefähr 89 l/h. Nach nasaler Verabreichung und dem Erreichen von C_max nahm die Plasmakonzentration von Esketamin in den ersten Stunden rasch und danach graduell ab. Die mittlere terminale Halbwertzeit nach Verabreichung als Nasenspray lag im Allgemeinen im Bereich von 7-12 Stunden.

Nach intravenöser Gabe von radiomarkiertem Esketamin fanden sich von der verabreichten Radioaktivität ungefähr 78% im Urin und 2% im Stuhl. Nach oraler Gabe von radiomarkiertem Esketamin fanden sich von der verabreichten Radioaktivität ungefähr 86% im Urin und 2% im Stuhl. Die im Urin und Stuhl gemessene Radioaktivität stammte hauptsächlich aus Metaboliten von Esketamin. Nach intravenöser und oraler Gabe wurde weniger als 1% der Dosis als unverändertes Medikament im Urin ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die C_max und AUC_∞ von Esketamin nach einer 28-mg-Dosis waren bei Probanden mit wenig beeinträchtigter Leberfunktion (Child‑Pugh Stadium A) und gesunden Probanden ähnlich. Bei Probanden mit mässig beeinträchtigter Leberfunktion (Child‑Pugh Stadium B) war die C_max von Esketamin 8% höher und die AUC_∞ 103% höher als bei gesunden Probanden.

Man verfügt über keine klinische Erfahrung mit Esketamin-Nasenspray bei Patienten mit stark beeinträchtigter Leberfunktion (Child‑Pugh Stadium C).

Nierenfunktionsstörungen

Nach Verabreichung einer 28-mg-Dosis von Esketamin-Nasenspray war die C_max von Esketamin bei Probanden mit wenig, mässig oder stark beeinträchtigter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance [Cl_CR] 58-77 ml/min bzw. 30-47 ml/min bzw. 5-28 ml/min und nicht in Dialyse) durchschnittlich 20-26% höher als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion (88-140 ml/min). Die AUC_∞ war bei den Probanden mit wenig bis stark beeinträchtigter Nierenfunktion 13-36% höher.

Man verfügt über keine klinische Erfahrung mit der Verabreichung von Esketamin als Nasenspray bei Patienten in Dialyse.

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray wurde zwischen älteren, aber gesunden und jüngeren gesunden Probanden verglichen. Nach einer 28-mg-Dosis waren die mittleren C_max- und AUC_∞-Werte von Esketamin bei älteren Probanden (Alter zwischen 65 und 81 Jahren) um 21% bzw. 18% höher als bei jüngeren Probanden (Alter 22-50 Jahre). Nach einer 84-mg-Dosis waren die mittleren C_max- und AUC_∞-Werte von Esketamin bei älteren Probanden (Alter zwischen 75 und 85 Jahren) um 67% bzw. 38% höher als bei jüngeren erwachsenen Probanden (Alter 24-54 Jahre). Die terminale Halbwertszeit von Esketamin war bei den älteren und jüngeren erwachsenen Probanden ähnlich.

Genetische Polymorphismen

Bei Individuen mit normaler, reduzierter oder keiner CYP2B6-Enzymaktivität («extensive metabolizer» mit den Allelvarianten *1/*1, *5/*5, *1/*5, «intermediate metabolizer» mit den Allelvarianten *1/*6, *5/*6 bzw. «poor metabolizer» mit der Allelvariante *6/*6) hat der CYP2B6-Polymorphismus keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von intranasal angewendetem Esketamin, da sich die Wertebereiche für C_max und AUC_last von Esketamin im Plasma in erheblichem Umfang decken.

Ethnizität

Die Pharmakokinetik von Esketamin-Nasenspray wurde zwischen gesunden asiatischen und kaukasischen Probanden verglichen. Nach einer einzelnen 56-mg-Dosis von Esketamin waren die mittleren plasmatischen C_max- und AUC_∞-Werte bei chinesischen Probanden im Vergleich zu Kaukasiern ungefähr 14% bzw. 33% höher. Beide Parameter waren bei japanischen im Vergleich zu kaukasischen Probanden ungefähr 40% höher. Bei koreanischen Probanden war im Vergleich zu kaukasischen Probanden durchschnittlich die C_max von Esketamin um 10% kleiner und die AUC_∞ um 17% grösser. Die mittlere terminale Halbwertszeit von Esketamin im Plasma betrug bei asiatischen Probanden 7,1-8,9 Stunden und bei kaukasischen Probanden 6,8 Stunden.

Geschlecht

An einer populationspharmakokinetischen Analyse nahmen gesunde Probanden (138 Männer und 118 Frauen) und Patienten mit schwerer Depression (major depressive disorder, 203 Männer und 361 Frauen) teil. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Geschlecht beeinflusst wird.

Körpergewicht

Eine populationspharmakokinetische Analyse wurde mit 256 gesunden Probanden und 564 Patienten mit schwerer Depression (major depressive disorder) durchgeführt. Das Körpergewicht der Studienteilnehmer lag zwischen 39 kg und 170 kg. Die Ergebnisse zeigten, dass die Pharmakokinetik von Esketamin nach Verabreichung als Nasenspray nicht vom Körpergewicht beeinflusst wird.

Allergische Rhinitis

Die Pharmakokinetik einer einzelnen 56-mg-Dosis von Esketamin mit Verabreichung als Nasenspray war bei Probanden mit allergischer Rhinitis und Graspollen-Exposition ähnlich wie bei gesunden Probanden.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Bei Hunden wurden bei Esketamin-Expositionen, die mit der Exposition beim Menschen bei der maximalen für den Menschen empfohlenen Dosis (maximum recommended human dose, MRHD) von 84 mg vergleichbar sind, ein vorübergehender Anstieg der Herzfrequenz und des Blutdrucks festgestellt.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung wurden bei Ratten im Verlauf von bis zu 6 Monaten und bei Hunden im Verlauf von bis zu 9 Monaten bei Esketamin-Expositionen, die unter der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg lagen oder damit vergleichbar waren, keine unerwünschten Befunde festgestellt.

Genotoxizität

Im Ames-Test war Esketamin mit oder ohne metabolische Aktivierung nicht mutagen. Genotoxische Effekte von Esketamin beobachtete man in einem als Screening verwendeten In-vitro-Mikronukleus-Test bei vorhandener metabolischer Aktivierung. Intravenös verabreichtes Esketamin hatte jedoch im In-vivo-Knochenmark-Mikrokerntest bei Ratten und in einem In-vivo-Comet-Test in Leberzellen der Ratte keine genotoxischen Eigenschaften. In simuliertem Magensaft gibt es keinen Hinweis auf die Bildung von N-Nitroso-Esketamin aus der oral resorbierten Fraktion einer nasal verabreichten Dosis von Esketamin.

Karzinogenität

In einer 2 Jahre-Karzinogenitätsstudie an Ratten führte die nasale Verabreichung von Esketamin einmal täglich mit Dosierungen bis zu 9 mg pro Tag nicht zu einer erhöhten Tumorinzidenz. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition unterhalb der Exposition beim Menschen bei der MRHD von 84 mg. Auch in einer 6-monatigen Studie an transgenen (Tg.rasH2) Mäusen war Esketamin nach subkutaner Verabreichung einmal täglich in Dosierungen bis zu 70/40 mg/kg/Tag nicht karzinogen. Bei dieser Dosierung war die Esketamin-Exposition basierend auf AUC etwa 4-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg.

Reproduktionstoxizität

In einer embryo‑fetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Ratten mit nasal verabreichtem Ketamin, dem racemischen Gemisch von Arketamin und Esketamin, bis zu 150 mg/kg/Tag waren die Jungen trotz mütterlicher Toxizität nicht geschädigt. Die auf AUC basierende Sicherheitsmarge, geschätzt für Esketamin bei der Ketamin-Dosis 150 mg/kg/Tag, war etwa 12-mal so hoch wie nach der MRHD von 84 mg Esketamin. In einer embryo‑fetalen entwicklungstoxikologischen Studie in Kaninchen mit nasal verabreichtem Ketamin wurden bei 30 und 100/50 mg/kg/Tag bei Vorliegen maternaler Toxizität Skelettdeformationen festgestellt. Ein Zusammenhang mit der Ketamingabe kann nicht ausgeschlossen werden. Die geschätzte Esketamin-Exposition beim NOAEL von 10 mg/kg/Tag lag unter der maximalen Esketamin-Exposition mit der 84-mg-Dosis beim Menschen.

Untersuchungen am Tier mit Ketamin ergaben Hinweise auf Neurotoxizität in der Entwicklungsphase. Ein Potenzial für neurotoxische Effekte von Esketamin auf den sich entwickelnden Fetus kann nicht ausgeschlossen werden. Ketamin verursachte nach intravenöser Verabreichung in hohen anästhetischen Dosierungen an weiblichen Ratten im zweiten Trimester der Tragzeit neuronale Zellanomalien in den Gehirnen ihrer Jungen, die bis zum frühen adulten Alter Verhaltensänderungen und Gedächtnisstörungen zeigten. Wurden weibliche Affen im dritten Trimester der Tragzeit mit intravenösem Ketamin in hohen anästhetischen Dosierungen behandelt, so beobachtete man neuronalen Zelltod in den Gehirnen ihrer Feten. Auch bei früher postnataler intraperitonealer oder subkutaner Behandlung der Jungen von Ratten und Mäusen, in einer Phase des schnellen Gehirnwachstums, beobachtete man einen Ketamin-induzierten neuronalen Zelltod. Diese Phase der Hirnentwicklung entspricht dem dritten Trimester der Schwangerschaft beim Menschen.

In einer prä- und postnatalen entwicklungstoxikologischen Studie mit nasal verabreichtem Esketamin bis zu 9 mg täglich an Ratten zeigten sich keine unerwünschten Wirkungen bei den Muttertieren oder den Jungen.

Fertilität

In einer Toxizitätsstudie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung von Ratten verursachte nasal verabreichtes Esketamin in einer Dosierung von 0,9, 3 oder 9 mg/Tag maternale und paternale Toxizität bei 3 mg und 9 mg/Tag. Bei keiner Dosis wurden negative Auswirkungen auf die Fertilität und Reproduktionsfähigkeiten festgestellt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Jede Spravato-Packung wird mit einer separaten Gebrauchsanleitung geliefert, welche eine detaillierte Beschreibung für die Verabreichung des Nasensprays enthält.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sollen entsprechend den örtlichen Bestimmungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

67103 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Janssen-Cilag AG, Zug

Stand der Information

Februar 2020

Gebrauchsanleitung

Spravato^®

(Esketaminhydrochlorid)

Wichtiger Hinweis

Dieses Gerät ist für die Anwendung durch den Patienten selbst unter direkter Aufsicht eines Arztes (beachten Sie bitte die Fachinformation) bestimmt. Lesen Sie diese Gebrauchsanleitung vollständig durch, bevor Sie den Patienten instruieren und beaufsichtigen.

Nur vor dem ersten Gebrauch:

Verfallsdatum «EXP» prüfen.

Wenn verfallen, neues Gerät besorgen.

Folie ablösen und Gerät entnehmen.

Kolben des Geräts nicht drücken.

Dies würde zu Wirkstoffverlust führen.

Das Indikationsfenster muss 2 grüne Punkte zeigen, anderenfalls Gerät entsorgen und ein neues beschaffen.

Gerät dem Patienten aushändigen.

Der Patient soll:

Das Gerät wie gezeigt halten, wobei der Daumen sanft den Kolben stützt.

Nicht auf den Kolben drücken.

Der Patient soll:

Während des Sprühstosses den Kopf um ungefähr 45 Grad nach hinten neigen, damit das Medikament in der Nase bleibt.

Der Patient soll:

Die Spitze gerade ins erste Nasenloch einführen.

Die Nasenstütze soll die Haut zwischen den Nasenlöchern berühren.

Der Patient soll:

Das andere Nasenloch zuhalten.

Durch die Nase einatmen und dabei den Kolben bis zum Anschlag hineindrücken.

Der Patient soll:

Nach dem Sprühstoss leicht die Nase hochziehen, damit das Medikament in der Nase bleibt.

Der Patient soll:

Die Hand wechseln, um die Spitze in das andere Nasenloch einzuführen.

Schritt 4 wiederholen, um den zweiten Sprühstoss abzugeben.

Das Gerät vom Patienten übernehmen.

Prüfen, ob der Indikator keine grünen Punkte zeigt.

Wenn Sie einen grünen Punkt sehen, soll der Patient nochmals ins zweite Nasenloch sprayen.

Indikator erneut kontrollieren, ob das Gerät leer ist.

Der Patient soll:

In einer bequemen Lage (vorzugsweise halb zurückgelehnt) 5 Minuten nach jedem Gerät ruhen.

Sich nicht schnäuzen.

Falls Flüssigkeit heraustropft, die Nase mit einem Papiertaschentuch abtupfen.

Schritte 2-5 wiederholen, wenn mehr als ein Gerät benötigt wird.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Esketamina (come esketamina cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Acido citrico monoidrato (E330), sodio edetato, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Spray nasale monouso con 28 mg di esketamina (come esketamina cloridrato) in 2 nebulizzazioni.

Soluzione acquosa limpida e incolore.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Spravato, in combinazione con un antidepressivo orale, è indicato per il trattamento degli episodi di disturbo depressivo maggiore resistente alla terapia in pazienti adulti che non hanno risposto ad almeno due differenti tipi di antidepressivi per il trattamento dell'episodio depressivo di entità da moderata a grave attualmente in corso.

Spravato deve essere somministrato esclusivamente in una struttura terapeutica nella quale possano essere garantite le necessarie procedure di sicurezza (incluse le procedure di rianimazione cardiopolmonare) prima, durante e dopo la somministrazione del medicamento (cfr. Posologia/impiego e Avvertenze e misure precauzionali).

Posologia/Impiego

Spetta a uno psichiatra prendere la decisione relativa alla prescrizione di Spravato. Spravato deve essere somministrato in concomitanza con una terapia con un antidepressivo orale. È previsto che il paziente assuma Spravato autonomamente sotto la diretta supervisione di un medico.

Spravato deve venir somministrato in una struttura terapeutica adeguatamente attrezzata per la rianimazione, e in cui sia disponibile personale medico istruito nell'applicazione di misure per la rianimazione cardiopolmonare. Queste includono in particolare misure per la ventilazione artificiale e per la gestione di crisi ipertensive.

Una seduta di trattamento comprende l'impiego nasale di Spravato, seguito da almeno 2 ore di monitoraggio.

Indicazioni importanti prima e dopo il trattamento

Misurazione della pressione arteriosa prima e dopo il trattamento

Prima della somministrazione della dose di Spravato si deve misurare la pressione arteriosa (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Quando la pressione arteriosa all'inizio del trattamento è elevata (sistolica >140 mmHg, diastolica >90 mmHg) occorre valutare i rischi di un aumento della pressione arteriosa e i benefici del trattamento con Spravato nei pazienti con depressione resistente alla terapia (TRD) (cfr. Avvertenze e misure precauzionali) ed eventualmente rimandare la somministrazione. Spravato non deve essere utilizzato quando l'aumento della pressione arteriosa o della pressione intracranica rappresenta un grave rischio (cfr. Controindicazioni).

In seguito alla somministrazione di Spravato la pressione arteriosa deve essere misurata dopo circa 40 minuti e successivamente secondo necessità clinica. Può essere necessario continuare a monitorare il paziente anche dopo la conclusione del periodo di osservazione di 2 ore (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Il paziente può venir dimesso verso la fine del periodo di monitoraggio successivo all'assunzione del medicamento quando la pressione arteriosa è scesa e il paziente appare clinicamente stabile; se ciò non si verifica, deve venir monitorato ulteriormente (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Assunzione di alimenti e liquidi prima dell'uso di Spravato

Dopo la somministrazione di Spravato possono insorgere nausea e vomito. Pertanto, prima della somministrazione i pazienti devono astenersi dall'assunzione di cibo per almeno 2 ore e dall'assunzione di liquidi per almeno 30 minuti.

Trattamento nasale con corticosteroidi e decongestionanti nasali

I pazienti che necessitano, nel giorno della somministrazione, di un corticosteroide o decongestionante per instillazione nasale, non devono assumere questi medicamenti nei 60 minuti che precedono la somministrazione di Spravato. Per informazioni sulla preparazione dei pazienti e sull'uso dello spray nasale consultare le istruzioni per l'uso.

Posologia abituale

Spravato deve essere utilizzato in combinazione con un antidepressivo orale.

Adulti

Le raccomandazioni posologiche per Spravato sono illustrate nella tabella 1. Gli aggiustamenti della dose devono essere effettuati sulla base dell'efficacia e della tollerabilità della dose precedente.

Tabella 1: posologia di Spravato raccomandata

Modo di somministrazione

Spravato è indicato solo per la somministrazione nasale. Lo spray nasale è monouso e rilascia complessivamente 28 mg di esketamina in 2 nebulizzazioni (una nebulizzazione per narice). Per evitare una perdita di principio attivo, lo spray nasale non deve essere azionato prima dell'uso. Il medicamento è indicato per la somministrazione autonoma da parte del paziente sotto la supervisione diretta di un medico, in misura di 1 dispositivo di spray nasale (per una dose da 28 mg), 2 dispositivi (per una dose da 56 mg) o 3 dispositivi (per una dose da 84 mg) con 5 minuti di pausa dopo l'utilizzo di ciascun dispositivo.

Monitoraggio dopo l'utilizzo

Si deve effettuare un controllo della pressione arteriosa 40 minuti dopo l'utilizzo di Spravato e ancora successivamente secondo il giudizio clinico (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

A causa della possibilità che subentri uno stato di sedazione, dissociazione o pressione arteriosa elevata, un medico deve tenere sotto sorveglianza il paziente per almeno 2 ore, finché il paziente non mostra alla valutazione clinica di essere in uno stato sufficientemente stabile per venire dimesso (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

Procedura in caso di dosi dimenticate

Se non sono state effettuate una o due sedute di trattamento, la seduta successiva deve essere pianificata nella data prevista per la successiva somministrazione in base alla frequenza attuale. Se le sedute di trattamento non effettuate sono più di 2, in base alla valutazione clinica può essere indicato un aggiustamento della dose o della frequenza di impiego di Spravato.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con una lieve (Child-Pugh stadio A) o moderata (Child-Pugh stadio B) compromissione della funzionalità epatica non sono necessari aggiustamenti della dose. Nei pazienti con una moderata compromissione della funzionalità epatica può essere necessario un periodo di osservazione più lungo dopo la somministrazione di Spravato (cfr. Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità epatica).

Spravato non è stato studiato nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh stadio C). In questi pazienti l'impiego è sconsigliato (cfr. Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali, Disturbi della funzionalità epatica).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con una compromissione della funzionalità renale da lieve a grave non sono necessari aggiustamenti della dose. I pazienti in dialisi non sono stati studiati.

Pazienti anziani

Nei pazienti dell'età di 65 anni o più, la dose di induzione di Spravato è di 28 mg (giorno 1, dose di induzione, cfr. tabella 1). Le dosi successive devono essere aumentate con incrementi di 28 mg fino a 56 mg o 84 mg, a seconda dell'efficacia e della tollerabilità.

Bambini e adolescenti

Spravato non è indicato per l'uso nei pazienti di età inferiore ai 18 anni. La sicurezza e l'efficacia di Spravato non sono state dimostrate nei pazienti fino a 17 anni di età.

Controindicazioni

Spravato è controindicato nei pazienti:

• in cui l'aumento della pressione arteriosa o della pressione intracranica rappresenta un grave rischio (cfr. Avvertenze e misure precauzionali – Effetti sulla pressione arteriosa):
  • con patologia aneurismatica nota (inclusa intracranica, aortica toracica o addominale o delle arterie periferiche)
  • con anamnesi nota di emorragie intracerebrali
  • con episodio recente (nelle 6 settimane precedenti) di evento cardiovascolare, incluso infarto del miocardio (IM)
• con ipersensibilità nota a esketamina, ketamina o a una delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Depressione respiratoria

Non sono stati osservati casi di depressione respiratoria negli studi clinici con lo spray nasale a base di esketamina (Spravato). Sono stati riportati rari casi di sedazione profonda. Può subentrare depressione respiratoria se viene effettuata un'iniezione rapida di dosi elevate di esketamina o ketamina come anestetico. L'utilizzo concomitante di Spravato e di sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale può aumentare il rischio di sedazione (cfr. Interazioni). Si deve sorvegliare attentamente il paziente per cogliere eventuali segni di comparsa di uno stato di sedazione o depressione respiratoria.

Effetti sulla pressione arteriosa

Spravato può causare un aumento transitorio della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica, che raggiunge la massima entità circa 40 minuti dopo la somministrazione del medicamento e può durare 1-2 ore (cfr. Effetti indesiderati). Si può presentare un innalzamento sostanziale della pressione arteriosa durante ogni seduta di trattamento. Spravato è controindicato nei pazienti per i quali un innalzamento della pressione arteriosa o della pressione intracranica rappresenta un notevole rischio (cfr. Controindicazioni). Prima di prescrivere Spravato ai pazienti affetti da patologie cardiovascolari e cerebrovascolari, questi devono essere esaminati accuratamente per determinare se i benefici potenziali di Spravato sono superiori ai rischi.

Nei pazienti in cui la pressione arteriosa prima della somministrazione di Spravato è considerata elevata (linee guida generali: >140/90 mmHg nei pazienti <65 anni e >150/90 mmHg nei pazienti ≥65 anni) è consigliabile prendere in considerazione un cambiamento dello stile di vita e/o un trattamento farmacologico per ridurre la pressione arteriosa prima dell'inizio del trattamento con Spravato. La decisione se rinviare o meno la terapia con Spravato deve tenere conto del rapporto rischi-benefici per il singolo paziente.

La pressione arteriosa deve essere monitorata dopo la somministrazione di Spravato fino al suo ritorno al valore basale rilevato prima della somministrazione di Spravato. Se la pressione arteriosa rimane elevata, si deve valutare immediatamente la necessità di un trattamento per la pressione arteriosa e, se necessario, avviarlo subito.

Negli studi clinici di omologazione un aumento di >40 mmHg della pressione arteriosa sistolica e di >25 mmHg della pressione arteriosa diastolica è insorto nell'8-17% dei pazienti trattati con Spravato e nell'1-3% dei pazienti trattati con placebo.

Nei pazienti di età ≥65 anni è stata osservata una maggiore incidenza di incrementi acuti della pressione arteriosa (pressione arteriosa sistolica ≥180 mmHg o pressione arteriosa diastolica ≥110 mmHg) rispetto ai pazienti sotto i 65 anni (cfr. Avvertenze e misure precauzionali - Pazienti ≥65 anni). Nei pazienti che presentano i sintomi di una crisi ipertensiva deve essere avviato subito un trattamento di emergenza.

Nei pazienti trattati con psicostimolanti o inibitori delle monoaminoossidasi (IMAO) è necessario un accurato controllo della pressione arteriosa (cfr. Interazioni).

Pazienti con malattie cardiovascolari o respiratorie clinicamente significative o instabili

Si può iniziare il trattamento di pazienti con malattie cardiovascolari o respiratorie clinicamente significative o instabili solo nel caso in cui il beneficio della terapia è superiore ai rischi. Malattie in presenza delle quali è necessario fare attenzione per esempio includono, ma non si limitano a:

• insufficienza respiratoria significativa, compresa la BPCO;
• apnee notturne accompagnate a sovrappeso patologico (BMI ≥35);
• pazienti con bradi- o tachiaritmie non controllate che portano a instabilità emodinamica;
• pazienti con una storia di IM. Questi pazienti devono essere clinicamente stabili e privi di sintomi cardiaci prima dell'utilizzo;
• cardiopatia valvolare emodinamicamente significativa o insufficienza cardiaca (NYHA Classe III-IV).

Dissociazione

Gli effetti psicologici di Spravato che si sono verificati più comunemente sono stati disturbi dissociativi o alterazioni della percezione (compresi distorsione del tempo e dello spazio e illusioni), derealizzazione e depersonalizzazione (cfr. Effetti indesiderati). Considerata la possibilità che si producano effetti dissociativi, bisogna esaminare accuratamente i pazienti con psicosi prima di utilizzare Spravato. Si dovrebbe iniziare il trattamento solo se i benefici sono superiori ai rischi.

A causa del rischio di dissociazione, a ogni seduta di trattamento un medico deve sorvegliare i pazienti per almeno 2 ore e quindi valutare quando questi si possano considerare clinicamente stabili e siano quindi pronti per venir dimessi dallo studio medico o dalla clinica.

Sedazione

Dal momento che esiste la possibilità che si instauri uno stato di sedazione ritardato o di durata prolungata, un medico deve tenere i pazienti sotto osservazione per almeno 2 ore e quindi valutare quando questi si possano considerare clinicamente stabili e siano quindi pronti per venir dimessi dallo studio medico o dalla clinica.

In caso di utilizzo concomitante di Spravato e di sostanze con azione depressiva sul sistema nervoso centrale si deve sorvegliare attentamente che nel paziente non subentri uno stato di sedazione (cfr. Interazioni).

Disturbi cognitivi e motori

Sulla base delle osservazioni raccolte negli studi clinici, Spravato può causare sonnolenza, sedazione, sintomi dissociativi, disturbi della percezione, vertigini, capogiro e ansia (cfr. Effetti indesiderati). Questi effetti possono compromettere l'attenzione, la capacità di giudizio, il pensiero, la velocità di reazione e le capacità motorie. Durante ciascuna seduta di trattamento il paziente deve essere monitorato da un medico, che deve valutare quando il paziente sia da considerarsi clinicamente stabile (cfr. Posologia/impiego – Monitoraggio dopo la somministrazione).

Con l'uso a lungo termine o l'abuso di ketamina è stata riferita una compromissione persistente delle capacità cognitive e della memoria. Questi effetti non sono aumentati con il tempo e sono regrediti dopo l'interruzione della ketamina. L'effetto nel tempo di esketamina spray nasale sulle funzioni cognitive è stato valutato negli studi clinici; le prestazioni cognitive alla fine dello studio sono rimaste stabili rispetto all'inizio dello studio.

Pazienti ≥65 anni

Le esperienze sull'efficacia e sulla sicurezza di Spravato nei pazienti ≥ 65 anni sono limitate; in questi pazienti Spravato deve essere usato con prudenza, soprattutto in presenza di comorbilità cardiovascolari (cfr. Studi clinici – Effetti indesiderati).

Negli studi di omologazione sono stati trattati con Spravato 194 pazienti ≥ 65 anni (12%). In uno studio in doppio cieco di 4 settimane l'efficacia e la sicurezza di Spravato in combinazione con un antidepressivo orale (n = 72) sono state confrontate con quelle di un placebo somministrato per via intranasale in combinazione con un antidepressivo orale (n = 66). Durante lo studio, sono insorti incrementi acuti della pressione arteriosa (sistolica ≥ 180 mmHg o diastolica ≥ 110 mmHg) nell'11,1% dei pazienti trattati con Spravato e nel 6,2% dei pazienti nel gruppo di controllo. Non sono state osservate differenze significative nell'endpoint primario di efficacia (cfr. Proprietà/effetti – Efficacia clinica e Avvertenze e misure precauzionali – Effetti sulla pressione arteriosa).

Effetti sulla capacità di guidare veicoli

Sono stati effettuati due studi per valutare gli effetti di Spravato sulla capacità di guidare veicoli (cfr. Farmacodinamica – Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine). Prima della somministrazione di Spravato, i pazienti devono essere istruiti a non svolgere attività potenzialmente pericolose che richiedono una piena vigilanza e coordinazione motoria – p. es. guidare veicoli a motore o utilizzare macchine – fino al mattino successivo alla somministrazione di Spravato, dopo un sonno ristoratore (cfr. Avvertenze e misure precauzionali – Disturbi cognitivi e motori).

Effetti sulla vescica

Casi di cistite interstiziale sono stati riferiti in individui che utilizzavano ketamina a scopo ricreativo oppure ad alte dosi e per periodi prolungati per il trattamento del dolore cronico. Negli studi clinici con esketamina spray nasale i partecipanti allo studio sono stati sottoposti a monitoraggio di sintomi quali cistite, dolore alla vescica e cistite interstiziale. In nessuno degli studi con trattamento di durata fino a un anno sono stati osservati casi di cistite interstiziale associati a esketamina. Negli studi clinici con Spravato, i sintomi a carico delle vie urinarie inferiori (pollachiuria, disuria, urgenza urinaria, nicturia e cistite) sono stati più frequenti nei pazienti trattati con Spravato che nei pazienti del gruppo placebo.

Durante il trattamento con Spravato i pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio dei sintomi urinari e vescicali e indirizzati a uno specialista, se clinicamente indicato.

Abuso di medicamenti e dipendenza

Abuso

Il rischio di abuso o uso improprio deve essere determinato in tutti i pazienti prima della prescrizione di Spravato e tutti i pazienti che ricevono Spravato devono essere sottoposti durante la terapia a monitoraggio dello sviluppo di tali comportamenti o condizioni, compresi i comportamenti di ricerca compulsiva della sostanza. Le persone che abusano di droghe o medicamenti o con un'anamnesi di dipendenza possono presentare un rischio più elevato di abuso o uso improprio di Spravato. Prima del trattamento di persone con anamnesi di abuso di sostanze o dipendenza da sostanze, incluso l'alcool, è necessaria un'attenta valutazione dei rischi e benefici.

È stato segnalato l'uso di ketamina – la miscela racemica di arketamina ed esketamina – come sostanza di abuso. In uno studio sul potenziale di abuso in soggetti che facevano uso di varie droghe a scopo ricreativo (n = 41), dosi singole di esketamina spray nasale (84 mg e 112 mg) e di ketamina per via endovenosa (infusione di 0,5 mg/kg in 40 minuti; come controllo positivo) hanno prodotto punteggi (score) significativamente più elevati rispetto al placebo nella valutazione soggettiva «Questa sostanza mi piace» e in altri indicatori degli effetti soggettivi di medicamenti o droghe.

Dipendenza

Dipendenza e tolleranza sono state riferite in seguito all'uso prolungato di ketamina. Gli individui con dipendenza da ketamina hanno riferito sintomi di astinenza come forte desiderio della sostanza, ansia, tremore, sudorazione e palpitazioni. Durante il trattamento con Spravato occorre monitorare i segni di dipendenza.

Altre popolazioni a rischio

Nei pazienti con le patologie elencate di seguito Spravato deve essere usato con prudenza. Questi pazienti devono essere sottoposti a un'attenta valutazione prima della prescrizione di Spravato; il trattamento deve essere avviato solo se i benefici sono maggiori dei rischi:

• psicosi (in atto o all'anamnesi);
• mania o disturbo bipolare (in atto o all'anamnesi);
• ipertiroidismo non adeguatamente controllato;
• anamnesi di lesioni cerebrali, encefalopatia ipertensiva, terapia intratecale con shunt ventricolare o altri reperti associati a un aumento della pressione intracranica.

Pazienti che non sono stati esaminati negli studi clinici

Non sono disponibili esperienze sull'efficacia e sulla sicurezza di Spravato nelle seguenti popolazioni di pazienti: pazienti con anamnesi di attacchi convulsivi, pazienti con patologie neurodegenerative (p. es. malattia di Alzheimer, demenza vascolare, malattia di Parkinson con segni clinici di deficit cognitivi), pazienti con lieve compromissione cognitiva e pazienti con ipertensione non controllata (<65 anni: PAS/PAD >140/90 mmHg; ≥65 anni: PAS/PAD ≥150/90 mmHg).

Suicidio/pensieri suicidari o peggioramento clinico

Le malattie depressive sono associate a un maggior rischio di insorgenza di pensieri suicidari, autolesionismo e suicidio (eventi correlati al suicidio). Questa condizione di alto rischio sussiste fino a quando non si verifica una significativa attenuazione dei sintomi o una remissione. Poiché ciò non avviene generalmente nelle prime settimane di trattamento, i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per un periodo prolungato o fino all'insorgenza di un miglioramento. Le esperienze cliniche raccolte finora indicano che il rischio di suicidio può aumentare all'inizio di un trattamento.

Nei pazienti con anamnesi di comportamenti suicidari o che prima della terapia presentavano forti tendenze suicide, il rischio di insorgenza di pensieri suicidari o tentativi di suicidio è più elevato. Questi pazienti devono quindi essere monitorati con particolare attenzione durante il trattamento. Una meta-analisi di studi clinici controllati con placebo sull'uso di antidepressivi in adulti con disturbi psichiatrici ha evidenziato un aumento del rischio di comportamenti suicidari rispetto al placebo nei pazienti sotto i 25 anni di età che assumevano antidepressivi.

La terapia farmacologica deve essere accompagnata da un attento monitoraggio dei pazienti, soprattutto quelli ad alto rischio di suicidio, in particolare all'inizio del trattamento e dopo un aggiustamento della dose. I pazienti (e coloro che li assistono) devono essere informati della necessità di monitorare qualsiasi peggioramento clinico e l'insorgenza di comportamenti o pensieri suicidari o di comportamenti inusuali. Quando insorgono tali sintomi, i pazienti devono richiedere assistenza medica immediata.

Gravidanza

Sulla base di studi sugli animali con ketamina, l'assunzione di Spravato durante la gravidanza può nuocere al feto (cfr. Gravidanza, allattamento).

Interazioni

Interazioni farmacodinamiche

Sostanze che deprimono il SNC

In caso di impiego in concomitanza con sostanze che deprimono il SNC (p. es. benzodiazepine, oppioidi, alcool) la sedazione può essere più marcata. In caso di impiego di Spravato in concomitanza con sostanze che deprimono il SNC è necessario un attento monitoraggio dei sintomi di sedazione.

Psicostimolanti

In caso di impiego in concomitanza con psicostimolanti (p. es. anfetamine, metilfenidato, modafinil, armodafinil) si può avere un aumento della pressione arteriosa. Monitorare attentamente la pressione arteriosa in caso di impiego di Spravato in concomitanza con psicostimolanti.

Inibitori delle monoaminoossidasi (MAO-inibitori)

In caso di impiego in concomitanza con inibitori delle monoaminoossidasi (MAO-inibitori) (p. es. tranilcipromina, selegilina, fenelzina) si può avere un aumento della pressione arteriosa. Monitorare attentamente la pressione arteriosa in caso di impiego di Spravato in concomitanza con MAO-inibitori.

Interazioni farmacocinetiche

Esketamina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. La principale via metabolica di esketamina nei microsomi epatici umani è la N-demetilazione a noresketamina. Gli enzimi del sistema del citocromo P450 (CYP) più importanti per la N-demetilazione di esketamina sono CYP2B6 e CYP3A4 (cfr. Farmacocinetica).

Dati in vitro

Esketamina non è un substrato del trasportatore glicoproteina P (P-gp; proteina di resistenza multifarmaco 1), della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP) o dei trasportatori di anioni organici (OATP) 1B1 e OATP1B3. Noresketamina non è un substrato di questi trasportatori né dei trasportatori di anioni organici 1 e 3 (OAT1 e OAT3) o dei trasportatori di cationi organici 1 e 2 (OCT1 e OCT2). Esketamina e noresketamina non inibiscono P-gp, BCRP, MATE1 (multidrug and toxin extrusion 1), MATE2-K, OAT1 o OAT3. Esketamina è un debole inibitore di OCT2; la rilevanza clinica di questa inibizione non è nota. Noresketamina non inibisce OCT2. Esketamina e noresketamina presentano un basso potenziale di inibizione reversibile o tempo-dipendente degli enzimi CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4). L'inibizione di CYP3A4 da parte di noresketamina dipende dal substrato ed è considerata clinicamente irrilevante. Esketamina e noresketamina non inibiscono le uridina difosfato glucuronosiltransferasi (UGT) 1A1 e 2B7.

Negli epatociti umani, esketamina e i suoi principali metaboliti circolanti non presentano effetti induttivi sul CYP1A2. In vitro è stata osservata negli epatociti umani una certa attività induttiva di esketamina nei confronti di CYP3A4 e CYP2B6, che non ha portato a interazioni farmacologiche clinicamente rilevanti (cfr. Effetti di Spravato su altri medicamenti).

Effetti di Spravato su altri medicamenti

La somministrazione nasale di 84 mg di esketamina due volte alla settimana per 2 settimane ha ridotto l'AUC_∞ plasmatica media di midazolam (dose singola orale di 6 mg), un substrato del CYP3A4 epatico, di circa il 16%.

La somministrazione nasale di 84 mg di esketamina due volte alla settimana per 2 settimane non ha influenzato l'AUC∞ plasmatica media di bupropione (dose singola orale di 150 mg), un substrato del CYP2B6 epatico.

Effetti di altri medicamenti su Spravato

Inibitori degli enzimi epatici

Il pretrattamento di soggetti sani con ticlopidina per os (250 mg due volte al giorno per 9 giorni, prima della somministrazione e nel giorno della somministrazione di esketamina), un inibitore dell'attività del CYP2B6 epatico, non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica massima (C_max) di esketamina somministrata come spray nasale. L'area sotto la curva concentrazione plasmatica-tempo di esketamina (AUC_∞) è cresciuta di circa il 29%. L'emivita terminale di esketamina non è stata influenzata dal pretrattamento con ticlopidina.

Il pretrattamento con claritromicina orale (500 mg due volte al giorno per 3 giorni, prima della somministrazione e nel giorno della somministrazione di esketamina), un inibitore dell'attività del CYP3A4 epatico, porta a un incremento della C_max media di esketamina somministrata per via nasale di circa l'11%, e dell'AUC_∞ media di circa il 4%. L'emivita terminale di esketamina non è stata influenzata dal pretrattamento con claritromicina.

Induttori degli enzimi epatici

Il pretrattamento con rifampicina orale (600 mg al giorno per 5 giorni prima della somministrazione di esketamina), un potente induttore dell'attività di diversi enzimi CYP epatici come CYP3A4 e CYP2B6, ha ridotto la C_max e l'AUC_∞ media di esketamina dopo somministrazione come spray nasale rispettivamente circa del 17% e circa del 28%.

Altri preparati somministrati come spray nasale

L'impiego di Spravato con altri medicamenti somministrati per via nasale è stato valutato nei seguenti studi di interazione farmacocinetica. Il pretrattamento con oximetazolina somministrata come spray nasale (2 nebulizzazioni di una soluzione allo 0,05% 1 ora prima della somministrazione nasale di esketamina) di soggetti con anamnesi di rinite allergica e precedente esposizione al polline dell'erba ha avuto effetti limitati sulla farmacocinetica di esketamina.

Il pretrattamento di soggetti sani mediante somministrazione nasale di mometasone furoato (200 mcg al giorno per 2 settimane, ultima dose di mometasone furoato 1 ora prima della somministrazione nasale di esketamina) ha avuto un effetto limitato sulla farmacocinetica di esketamina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sufficienti sull'utilizzo in gravidanza.

In studi sugli animali con ketamina sono stati osservati teratogenicità ed effetti neurotossici nei feti (maggiori informazioni in Dati preclinici). Un potenziale effetto di esketamina sullo sviluppo fetale non può essere escluso. Spravato non deve essere impiegato durante la gravidanza se non in caso di assoluta necessità.

Per evitare un'esposizione fetale a esketamina, le donne in età fertile devono adottare una contraccezione altamente efficace prima, durante e fino a 6 settimane dopo l'ultimo trattamento con Spravato. Se una donna resta incinta durante il trattamento con Spravato, il trattamento con esketamina deve essere interrotto e la paziente deve essere informata il prima possibile sui potenziali rischi per il feto e le opzioni cliniche/terapeutiche disponibili.

Allattamento

I rischi di Spravato durante l'allattamento non sono stati studiati nell'uomo. Sulla base dei dati sugli animali, è probabile che esketamina passi nel latte materno. Bisogna decidere se sospendere la terapia con Spravato durante l'allattamento o interrompere l'allattamento all'inizio del trattamento con Spravato, tenendo conto dei benefici del trattamento per la madre e dei benefici dell'allattamento al seno per il lattante (cfr. Dati preclinici).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Spravato ha un effetto marcato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Negli studi clinici è stato riferito che Spravato provoca sonnolenza, sedazione, sintomi dissociativi, disturbi della percezione, vertigini, capogiro e ansia (cfr. Effetti indesiderati). Prima della somministrazione di Spravato, i pazienti devono essere istruiti a non svolgere attività potenzialmente pericolose che richiedono la piena attenzione e coordinazione motoria – p. es. guidare veicoli a motore o utilizzare macchine – fino al giorno seguente e dopo un sonno ristoratore. (cfr. Avvertenze e misure precauzionali e Proprietà/effetti - Efficacia clinica).

Effetti indesiderati

In questo paragrafo sono discusse le reazioni indesiderate. Le reazioni indesiderate sono eventi indesiderati per i quali si ritiene, sulla base di una valutazione globale delle informazioni disponibili sugli eventi indesiderati, che sia probabile un'associazione con l'impiego di esketamina. Nei singoli casi non è possibile stabilire in maniera affidabile un'associazione causale con esketamina. Inoltre, poiché gli studi clinici vengono condotti in condizioni sostanzialmente diverse, le frequenze delle reazioni indesiderate osservate negli studi clinici di un medicamento non possono essere comparate direttamente con le frequenze osservate negli studi clinici di un altro medicamento e potrebbero non rispecchiare le frequenze osservate nella pratica clinica.

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza di Spravato è stata valutata in 1709 pazienti con diagnosi di TRD (depressione resistente alla terapia) (pazienti con MDD [major depressive disorder, disturbo depressivo maggiore] che non hanno risposto a un trattamento di dosaggio e durata adeguati con almeno due antidepressivi orali durante l'attuale episodio di MDD) in cinque studi di fase III (3 studi di breve durata e 2 studi a lungo termine) e in uno studio di determinazione della dose di fase II. Di tutti i pazienti che hanno ricevuto un trattamento con esketamina negli studi conclusi di fase III considerati, 479 (29,9%) sono stati trattati per almeno 6 mesi e 178 (11,1%) per almeno 12 mesi.

Effetti indesiderati comuni

Le reazioni indesiderate osservate più comunemente nei pazienti affetti da TRD (depressione resistente alla terapia) in trattamento con Spravato più antidepressivo orale (incidenza ≥10% e superiore a quella osservata con antidepressivo orale più spray nasale placebo) sono stati dissociazione, vertigini, nausea, sedazione, cefalea, capogiro, disgeusia, ipoestesia, aumento della pressione arteriosa, ansia e vomito. La maggior parte di queste reazioni indesiderate è stata di entità lieve o moderata, è stata segnalata nel giorno della somministrazione ed è regredita nel corso dello stesso giorno.

Effetti indesiderati segnalati come causa di interruzione del trattamento

Negli studi a breve termine con pazienti adulti <65 anni (dati aggregati di TRD3001/TRD3002) o ≥65 anni (TRD3005), la percentuale di pazienti trattati con Spravato più antidepressivo orale che ha interrotto il trattamento a causa di un evento indesiderato è stata del 4,6% negli adulti <64 anni e del 5,6% nei pazienti ≥65 anni, contro l'1,4% negli adulti <64 anni e il 3,1% nei pazienti ≥65 anni in caso di trattamento con antidepressivo orale più spray nasale placebo. In uno studio a lungo termine, i tassi di interruzione per eventi indesiderati sono stati simili nei pazienti trattati con Spravato più antidepressivo orale e in quelli trattati con antidepressivo orale più spray nasale placebo (2,6% e 2,1%). In tutti gli studi di fase III gli eventi indesiderati che hanno portato a un'interruzione del trattamento con Spravato in più di 2 pazienti (>0,1%) sono stati (in ordine di frequenza): ansia (1,2%), depressione (0,9%), aumento della pressione arteriosa (0,6%), vertigini (0,6%), pensieri suicidari (0,5%), dissociazione (0,4%), nausea (0,4%), vomito (0,4%), cefalea (0,3%), debolezza muscolare (0,3%), capogiro (0,2%), ipertensione (0,2%), attacchi di panico (0,2%) e sedazione (0,2%).

Elenco degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per classe sistemico-organica MedDRA e per frequenza secondo la seguente convenzione: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000); frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).^a

Disturbi psichiatrici

Molto comune: dissociazione (40%)^b , ansia (13%)^b.

Comune: umore euforico.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: disgeusia (17%)^b, vertigini (37%)^b, sedazione (25%)^b, ipoestesia (17%)^b, cefalea (24%)^b.

Comune: compromissione mentale, tremore, letargia, disartria^b.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Molto comune: capogiro (18%)^b.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia^b.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: disturbi nasali^b.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (27%), vomito (10%).

Comune: secchezza delle fauci.

Non comune: aumento della salivazione.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: iperidrosi.

Patologie renali e urinarie

Comune: pollachiuria^b.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: sentirsi strani, sensazione di ubriachezza.

Esami diagnostici

Molto comune: aumento della pressione arteriosa (13%)^b.

^a Nessun effetto indesiderato rientrava nelle categorie di frequenza «raro», «molto raro» e «frequenza non nota».

^b I seguenti termini sono stati combinati.

Dissociazione comprende: dissociazione; disturbo da depersonalizzazione/derealizzazione; derealizzazione; disturbo dissociativo; flashback; allucinazione; allucinazione uditiva; allucinazione visiva; illusione; allucinazione somatica; iperacusia; tinnito; diplopia; visione offuscata; disturbi oculari; fotofobia; compromissione della vista; disestesia; disestesia orale; parestesia; parestesia orale; parestesia faringea; alterazione della percezione del tempo; sognare a occhi aperti; percezione delirante; sensazione di calore; sensazione di freddo; sensazione di alterazione della temperatura corporea.

Ansia comprende: ansia; ansia anticipatoria; disturbo d'ansia; disturbo d'ansia generalizzato; agitazione; paura; nervosismo; tensione interiore; attacchi di panico; disturbo da attacchi di panico; reazione di panico; sentirsi nervosi; irritabilità; tremore psicogeno.

Vertigini comprende: vertigini; vertigine posizionale; vertigine associata a procedure; vertigine da sforzo.

Sedazione comprende: sedazione; sonnolenza; alterazione della coscienza; riduzione della coscienza; ipersonnia; stupore.

Cefalea comprende: cefalea; cefalea sinusale.

Disgeusia comprende: disgeusia; ipogeusia.

Ipoestesia comprende: ipoestesia; ipoestesia orale; ipoestesia dentale, ipoestesia faringea; ipoestesia intranasale.

Letargia comprende: letargia; stanchezza; apatia.

Disartria comprende: disartria; disturbo del linguaggio; eloquio rallentato.

Tremore comprende: tremore; tremore intenzionale.

Capogiro comprende: capogiro; vertigine di posizione.

Tachicardia comprende: tachicardia sinusale; tachicardia; aumento della frequenza cardiaca; extrasistole.

Disturbi nasali comprende: disturbi nasali; formazione di croste nel naso; secchezza nasale; prurito nel naso.

Pollachiuria comprende: pollachiuria; disturbo della minzione.

Aumento della pressione arteriosa comprende: aumento della pressione arteriosa; aumento della pressione arteriosa sistolica; aumento della pressione arteriosa diastolica; ipertensione; cardiopatia ipertensiva; crisi ipertensiva.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Dissociazione/alterazione della percezione

I casi di dissociazione, inclusi disorientamento spazio-temporale e illusione, derealizzazione e depersonalizzazione, sono stati tra gli effetti psicologici più comuni di esketamina. Queste reazioni indesiderate sono state riferite come transitorie e autolimitanti e sono insorte nel giorno della somministrazione. La dissociazione è stata valutata sulla base delle segnalazioni di eventi indesiderati e del questionario CADSS (Clinician-Administered Dissociative States Scale). Un punteggio CADSS complessivo superiore a 4 indica la presenza di sintomi dissociativi, e negli studi a breve termine un incremento a 4 o più punti di questo indicatore si è verificato più comunemente nei pazienti in trattamento con esketamina rispetto al gruppo placebo. L'incidenza di dissociazione (punteggio CADSS complessivo >4) è stata del 61-69% negli adulti <65 anni trattati con Spravato contro l'8% nel gruppo di controllo. L'incidenza di dissociazione (punteggio CADSS complessivo >4) nei pazienti di ≥65 anni trattati con Spravato è stata del 75% in confronto a 14% nel gruppo di controllo. I sintomi di dissociazione sono regrediti nel giro di 2 ore dopo la somministrazione della dose. L'incidenza di dissociazioni gravi è stata inferiore al 4%.

Sedazione/sonnolenza

Le reazioni indesiderate sedazione e sonnolenza sono state prevalentemente di entità lieve o moderata, sono insorte nel giorno della somministrazione e sono regredite spontaneamente nello stesso giorno. La sedazione è stata valutata sulla base delle segnalazioni di eventi indesiderati e per mezzo della scala MOAA/s (Modified Observer's Alertness/Sedation). Nella scala MOAA/s un punteggio pari a 5 significa «risponde subito chiamandolo per nome in tono normale» e un punteggio pari a 0 indica «nessuna reazione dopo una pressione dolorosa sul trapezio». Qualsiasi riduzione del valore MOAA/s rispetto al valore pre-somministrazione è considerata un segno della presenza di sedazione, e negli studi a breve termine tale riduzione si è verificata in un numero maggiore di pazienti con esketamina rispetto al gruppo placebo. L'incidenza di sedazione (punteggio MOAA/s complessivo <5) è stata del 50-61% negli adulti <65 anni trattati con Spravato e del 49% nei pazienti ≥65 trattati con Spravato. Nello 0,3% dei pazienti si è verificata una perdita di coscienza (punteggio MOAA/s complessivo = 0). Tipicamente l'effetto sedativo è regredito entro 1,5 ore dopo la somministrazione. Durante il trattamento a lungo termine la percentuale di pazienti con sonnolenza è rimasta relativamente stabile nel tempo. Nei casi di sedazione non sono stati osservati sintomi di dispnea e i parametri emodinamici (segni vitali e saturazione dell'ossigeno) si sono mantenuti nell'intervallo normale.

Compromissione della cognizione

Negli studi a breve termine il trattamento con Spravato più antidepressivo orale non ha influenzato gli aspetti della cognizione studiati nei pazienti adulti con depressione resistente alla terapia e non è stato associato ad alterazioni sistematiche della cognizione nei pazienti anziani. In linea con questa osservazione, negli studi a lungo termine le prestazioni in tutti i test cognitivi hanno mostrato un lieve miglioramento rispetto al valore iniziale (basale) o sono rimaste invariate in tutte le fasi di trattamento.

Gli effetti cognitivi a lungo termine di Spravato non sono stati valutati per un periodo superiore a un anno.

Rallentamento del tempo di reazione

Nel sottogruppo di pazienti anziani (≥65 anni) dello studio in aperto sulla sicurezza a lungo termine è stato osservato un rallentamento del tempo di reazione a partire dalla settimana 20 e fino alla fine dello studio; tuttavia, le prestazioni in altri test cognitivi sono rimaste stabili.

Alterazione della pressione arteriosa

Spravato porta a un aumento della pressione arteriosa sistolica e/o diastolica a tutti i dosaggi consigliati. L'aumento della pressione arteriosa raggiunge il livello massimo circa 40 minuti dopo la somministrazione di Spravato e dura circa 4 ore. Nelle prime quattro settimane di trattamento un aumento della pressione arteriosa sistolica di più di 40 mmHg e/o un aumento della pressione arteriosa diastolica di 25 mmHg nelle prime 1,5 ore dopo la somministrazione di Spravato si è verificato nell'8-17% dei pazienti trattati con Spravato e nell'1-3% dei pazienti trattati con placebo. Un aumento pressorio significativo può verificarsi dopo ogni somministrazione, anche nel caso in cui durante le precedenti somministrazioni di Spravato siano stati osservati solo effetti limitati sulla pressione arteriosa (cfr. Avvertenze e misure precauzionali). La Tabella 2 mostra la frequenza degli incrementi marcati di pressione arteriosa negli studi clinici sul trattamento di depressioni resistenti alla terapia.

Tabella 2: incrementi della pressione arteriosa negli studi a breve termine randomizzati, controllati, in doppio cieco sul trattamento della TRD con Spravato + AD orale vs spray nasale placebo + AD orale

In caso di aumento persistente della pressione arteriosa occorre avviare immediatamente un trattamento medico. I pazienti che sviluppano sintomi di una crisi ipertensiva (p. es. dolore toracico, affanno) o di un'encefalopatia ipertensiva (p. es. improvvisa intensa cefalea, disturbi visivi, convulsioni, disturbi della coscienza o deficit neurologici focali) devono essere subito indirizzati a un pronto soccorso.

Tollerabilità nasale e olfatto

Nella maggior parte dei pazienti trattati con esketamina nei vari studi, l'esame del naso non ha rilevato reperti patologici. Nei pazienti con reperti patologici all'esame del naso (inclusi secrezione nasale, formazione di croste e arrossamento del naso) tutti gli eventi sono stati di lieve entità, a eccezione di alcuni reperti di gravità moderata. I sintomi nasali di entità moderata o grave segnalati più comunemente (riferiti da almeno il 5% dei pazienti) dopo la somministrazione del medicamento sperimentale negli studi di fase III sono stati scolo retronasale (post-nasal drip), disgeusia e congestione nasale. Altri sintomi nasali di entità moderata o grave sono stati rinorrea, tosse, secchezza nasale e starnuti. Inoltre, nel corso dello studio è stato esaminato l'olfatto: durante la fase di mantenimento in doppio cieco di TRD3003 non è stata riscontrata alcuna differenza tra i pazienti trattati con Spravato più antidepressivo orale e quelli trattati con antidepressivo orale più spray nasale placebo.

Peso corporeo

Sia in caso di somministrazione a breve termine che a lungo termine, Spravato non ha influenzato in maniera clinicamente rilevante il peso corporeo.

Valori di laboratorio

Non è stata osservata alcuna associazione di Spravato con alterazioni clinicamente rilevanti dei parametri clinico-chimici di laboratorio nel siero, ematologici o urinari.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici con Spravato non sono stati segnalati casi di sovradosaggio. Il potenziale di assunzione di una dose eccessiva di Spravato da parte dei pazienti è minimo grazie alla struttura dello spray nasale e alla somministrazione sotto la supervisione di un medico (cfr. Posologia/impiego).

Segni e sintomi

Le esperienze negli studi clinici con dosaggi di esketamina spray nasale superiori alla dose massima raccomandata di 84 mg sono limitate. La dose singola massima di esketamina spray nasale testata in volontari sani è stata di 112 mg e non ha determinato segni di tossicità e/o conseguenze cliniche indesiderate. Tuttavia, con la dose di 112 mg di esketamina spray nasale sono insorte con frequenza maggiore rispetto all'intervallo di dosi consigliato reazioni indesiderate come vertigini, aumento della sudorazione, sonnolenza, ipoestesia, sentirsi strani, nausea e vomito.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico per il sovradosaggio di esketamina. In caso di sovradosaggio bisogna prendere in considerazione la possibilità di un ruolo causale di più medicamenti. È consigliabile contattare un centro tossicologico per ricevere le raccomandazioni più recenti per il trattamento del sovradosaggio. La terapia del sovradosaggio di Spravato deve comprendere il trattamento dei sintomi clinici e un monitoraggio delle funzioni essenziali. L'attento monitoraggio e l'osservazione devono continuare fino a quando il paziente non si sia ripreso dai sintomi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N06AX27

Meccanismo d'azione

Esketamina, l'S-enantiomero della ketamina racemica, è un antidepressivo con un nuovo meccanismo d'azione. È un antagonista non selettivo, non competitivo del recettore dell'N-metil-D-aspartato (NMDA), un recettore ionotropico del glutammato.

Dei presunti fattori eziologici che contribuiscono alla depressione, tra cui stress e altre situazioni, si sa che provocano una compromissione strutturale e funzionale delle sinapsi in regioni cerebrali coinvolte nella regolazione dell'umore e del comportamento emotivo. Secondo indicazioni riportate in letteratura, attraverso l'antagonismo del recettore NMDA esketamina determina un aumento transitorio della liberazione di glutammato, che porta a una maggiore stimolazione del recettore dell'acido α-ammino-3-idrossi-5-metil-4-isossazol-propionico (AMPAR) e quindi a un incremento della produzione di segnali neurotrofici che ripristina la funzionalità sinaptica in queste aree cerebrali. A differenza di quanto avviene con altre terapie antidepressive, i recettori delle monoamine, del GABA e degli oppioidi non sono direttamente coinvolti nell'attività antidepressiva primaria di esketamina.

Farmacodinamica

Cfr. Meccanismo d'azione

Efficacia clinica

L'efficacia e la sicurezza di Spravato spray nasale sono state valutate in cinque studi clinici di fase III su pazienti adulti (18-86 anni) con depressione resistente alla terapia (TRD) che soddisfacevano i criteri di depressione grave (major depressive disorder) secondo il DSM-5 e che nell'attuale episodio depressivo non avevano risposto a un trattamento di dosaggio e durata adeguati con almeno due antidepressivi orali (non-responder). Negli studi sono stati inclusi 1833 pazienti adulti; 1601 di questi hanno ricevuto Spravato.

Depressione resistente alla terapia – studi a breve termine

Spravato è stato valutato in tre studi di fase III randomizzati, in doppio cieco, multicentrici, di breve durata (4 settimane), con controllo attivo, in pazienti con depressione resistente alla terapia. Gli studi TRANSFORM‑1 (TRD3001) e TRANSFORM‑2 (TRD3002) sono stati condotti su pazienti adulti (da 18 a <65 anni) e lo studio TRANSFORM‑3 (TRD3005) su pazienti adulti sopra i 65 anni di età. I pazienti degli studi TRD3001 e TRD3002 hanno iniziato il trattamento con 56 mg di Spravato il giorno 1 in concomitanza con l'introduzione ex novo di un nuovo antidepressivo (AD) orale da assumere quotidianamente oppure uno spray nasale placebo in combinazione con l'introduzione ex novo di un nuovo AD orale da assumere quotidianamente. Nel corso della fase di induzione in doppio cieco della durata di 4 settimane, i pazienti hanno ricevuto due volte alla settimana o una dose costante di 56 mg di Spravato, oppure un dosaggio di Spravato aumentato a 84 mg, oppure lo spray nasale placebo. Nello studio TRD3001 i pazienti sono stati trattati con dosi fisse di Spravato da 56 mg o da 84 mg, mentre nello studio TRD3002 le dosi somministrate erano flessibili. Nello studio TRD3005, i pazienti di ≥65 anni hanno iniziato al giorno 1 del trattamento con 28 mg di Spravato in concomitanza con l'introduzione ex novo di un nuovo AD orale da assumere quotidianamente, oppure con spray nasale placebo in concomitanza con l'introduzione ex novo di un nuovo AD orale da assumere quotidianamente. Nel corso della fase di induzione in doppio cieco della durata di 4 settimane, la dose di Spravato o spray nasale placebo è stata aumentata a 56 mg o 84 mg due volte alla settimana. Negli studi con dose flessibile (TRD3002 e TRD 3005), la dose di Spravato è stata aumentata in base alla valutazione clinica, ma poteva anche venir ridotta in base al livello di tollerabilità. In tutti gli studi, al giorno 1 è stata introdotta ex novo, in aperto, una terapia con un nuovo AD orale (SNRI: duloxetina, venlafaxina a rilascio prolungato; SSRI: escitalopram, sertralina). La scelta della terapia con AD orale introdotta ex novo è stata effettuata dal medico investigatore individualmente per ogni paziente in base ai trattamenti precedentemente ricevuti. Per tutti gli studi a breve termine l'endpoint primario di efficacia è stato la variazione del punteggio complessivo del MADRS tra l'inizio dello studio (basale) e il giorno 28.

Nella Tabella 3 sono riportate le caratteristiche demografiche e relative alla malattia al basale per i pazienti degli studi TRD3002, TRD3001 e TRD3005.

Tabella 3: caratteristiche demografiche al basale per gli studi TRD3002, TRD3001 e TRD3005 (set di analisi completo)

Nello studio TRD3002 con dosaggio flessibile, il 67% dei pazienti randomizzati a ricevere Spravato ha ricevuto una dose di 84 mg al giorno 28. Nello studio TRD3002, Spravato in combinazione con AD orale introdotto ex novo ha mostrato un livello di superiorità statistica significativo rispetto allo spray nasale placebo in combinazione con l'AD orale introdotto ex novo (SNRI: duloxetina, venlafaxina a rilascio prolungato; SSRI: escitalopram, sertralina) (Tabella 4); inoltre, già 24 ore dopo la somministrazione si è potuta osservare una riduzione dei sintomi.

Nello studio TRD3001 l'azione terapeutica (definita come variazione del punteggio MADRS complessivo alla fine della fase di induzione di 4 settimane rispetto al valore basale) non ha mostrato alcuna differenza significativa tra il gruppo Spravato 84 mg in combinazione con AD orale introdotto ex novo e il gruppo spray nasale placebo in combinazione con l'AD orale introdotto ex novo (SNRI: duloxetina, venlafaxina a rilascio prolungato; SSRI: escitalopram, sertralina) (Tabella 4).

Nello studio TRD3005 il 64% dei pazienti randomizzati a ricevere Spravato hanno ricevuto al giorno 28 una dose da 84 mg, il 25% una dose da 56 mg e il 10% una dose da 28 mg. Nello studio TRD3005 l'effetto terapeutico (definito come modificazione del punteggio complessivo MADRS rispetto al basale al termine della fase di induzione di 4settimane) non ha mostrato alcuna differenza statisticamente significativa tra il gruppo Spravato in combinazione con AD orale introdotto ex novo e il gruppo spray nasale placebo in combinazione con l'AD orale introdotto ex novo (SNRI: duloxetina, venlafaxina a rilascio prolungato; SSRI: escitalopram, sertralina) (Tabella 4). Le analisi di sottogruppi indicano un'efficacia ridotta nel gruppo di pazienti di età superiore a 75 anni.

Tabella 4: risultati di efficacia primaria per la variazione del punteggio MADRS totale nelle sperimentazioni cliniche a 4 settimane (ANCOVA BOCF)

Andamento nel tempo della risposta al trattamento

Nello studio TRD3002 è stato osservato un effetto antidepressivo di Spravato con riduzione della sintomatologia depressiva già 24 ore dopo la somministrazione della prima dose. Nelle settimane successive è stato riscontrato un progressivo miglioramento, con il pieno effetto antidepressivo di Spravato nel giorno 28. La variazione media del punteggio MADRS complessivo con Spravato a dose flessibile (56 mg o 84 mg) più antidepressivo orale è stata costantemente superiore a quella osservata con antidepressivo orale più placebo somministrato per via nasale in tutti gli intervalli di tempo esaminati (settimane 1, 2, 3 e 4). Nel giorno 28, il 67% dei pazienti randomizzati in trattamento con Spravato riceveva una dose di 84 mg. Negli studi TRD3001 e TRD3005 è stato osservato un effetto terapeutico uniforme.

Risposta terapeutica e tassi di remissione

La risposta terapeutica era definita come riduzione ≥50% del punteggio (score) MADRS complessivo rispetto al valore iniziale (basale) durante la fase di induzione. Sulla base della riduzione del punteggio MADRS complessivo rispetto al basale, la percentuale di pazienti degli studi TRD3001, TRD3002 e TRD3005 che hanno risposto al trattamento è stata maggiore con Spravato più antidepressivo orale che con antidepressivo orale più spray nasale placebo durante l'intera fase di induzione in doppio cieco di 4 settimane (Tabella 5).

La remissione era definita come punteggio (score) MADRS complessivo ≤12. In tutti e tre gli studi la percentuale di pazienti in remissione alla fine della fase di induzione in doppio cieco di 4 settimane era maggiore con Spravato più antidepressivo orale rispetto ad antidepressivo orale più spray nasale placebo (Tabella 5).

Tabella 5: tassi di risposta e remissione negli studi clinici di 4 settimane sulla base dei dati LOCF

Dati a lungo termine

Depressione resistente alla terapia – studi a lungo termine

Studi sulla prevenzione delle recidive

SUSTAIN‑1 (TRD3003) è stato uno studio multicentrico a lungo termine randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, con controllo attivo, sulla prevenzione delle recidive. Nello studio sono stati inclusi in totale 705 pazienti, 437 dei quali reclutati direttamente, 150 provenienti dallo studio TRD3001 e 118 dallo studio TRD3002. I pazienti arruolati direttamente nello studio sono stati trattati con Spravato (56 mg o 84 mg due volte alla settimana) più un antidepressivo orale nella fase di induzione in aperto di 4 settimane. I pazienti che hanno risposto al trattamento [riduzione ≥50% rispetto al valore iniziale (basale) del punteggio (score) MADRS complessivo] hanno proseguito il trattamento con Spravato più un antidepressivo orale nella fase di ottimizzazione di 12 settimane. Al termine della fase di induzione in aperto il 52% dei pazienti era in remissione (punteggio MADRS complessivo ≤12) e il 66% presentava una risposta (miglioramento ≥50% del punteggio MADRS complessivo). Un totale di 455 pazienti trattati con esketamina ha cominciato la successiva fase di ottimizzazione; i pazienti in remissione stabile o con risposta stabile sono stati randomizzati alla continuazione del trattamento con Spravato o all'interruzione di Spravato con passaggio allo spray nasale placebo. Dopo le prime 16 settimane di trattamento con Spravato più antidepressivo orale, 176 pazienti (39%) erano in remissione stabile e 121 pazienti (27%) presentavano una risposta stabile (ma senza remissione stabile). La remissione stabile era definita come un punteggio MADRS complessivo ≤12 in almeno 3 delle ultime 4 settimane della fase di ottimizzazione; la risposta stabile era definita come riduzione ≥50% rispetto al basale del punteggio MADRS complessivo nelle ultime 2 settimane della fase di ottimizzazione, ma senza remissione stabile.

I valori iniziali (basali) dei dati demografici e delle caratteristiche della malattia dei pazienti inclusi con procedura randomizzata nella fase di mantenimento in doppio cieco erano paragonabili nei due gruppi; l'età mediana dei partecipanti era di 48 (19-64) anni, il 66% era di sesso femminile e il 90% di origine caucasica.

Remissione stabile

Nei pazienti in remissione stabile che avevano proseguito il trattamento con Spravato più antidepressivo orale, il tempo alla recidiva dei sintomi depressivi è stato significativamente più lungo che nei pazienti del gruppo di controllo (antidepressivo orale più spray nasale placebo). La recidiva era definita come punteggio MADRS complessivo ≥22 per due settimane consecutive ovvero ospedalizzazione a causa di un peggioramento della depressione ovvero un altro evento clinicamente rilevante indicativo di una recidiva. Il tempo mediano alla recidiva nel gruppo di controllo (antidepressivo orale più spray nasale placebo) è stato di 273 giorni, mentre non è stato possibile stimare la mediana per Spravato più antidepressivo orale, in quanto questo gruppo non ha raggiunto un tasso di recidiva del 50% durante lo studio.

Nei pazienti in remissione stabile l'hazard ratio [rapporto di rischio] stimato – basato su stime ponderate – per Spravato in combinazione con antidepressivo orale rispetto al trattamento di controllo (antidepressivo orale più spray nasale placebo) era pari a 0,49 (intervallo di confidenza al 95% 0,29, 0,84), p=0.003. Ciò significa che i pazienti in remissione stabile che avevano proseguito il trattamento nel gruppo Spravato più antidepressivo orale avevano in media una probabilità di recidiva del 51% inferiore rispetto ai pazienti che erano passati al gruppo di controllo (antidepressivo orale più spray nasale placebo).

Risposta stabile

I risultati di efficacia sono stati simili anche nei pazienti con risposta stabile che avevano proseguito il trattamento con Spravato più antidepressivo orale; in questi pazienti il tempo alla recidiva della sintomatologia depressiva è stato significativamente più lungo che nei pazienti del gruppo di controllo (antidepressivo orale più spray nasale placebo). Il tempo mediano alla recidiva è stato di 88 giorni nel gruppo di controllo e di 635 giorni nel gruppo trattato con Spravato.

Nei pazienti con risposta stabile l'hazard ratio [rapporto di rischio] stimato (intervallo di confidenza al 95%) per Spravato in combinazione con antidepressivo orale rispetto al gruppo di controllo (antidepressivo orale più spray nasale placebo) basandosi sul modello dei rischi proporzionali di Cox era pari a 0,3 (intervallo di confidenza al 95% 0,16, 0,55). Ciò significa che i pazienti con risposta stabile che avevano proseguito il trattamento nel gruppo Spravato in combinazione con antidepressivo orale avevano in media una probabilità di recidiva del 70% inferiore rispetto ai pazienti che erano passati al gruppo di controllo (antidepressivo orale più spray nasale placebo).

Nella figura 1 è illustrata la percentuale cumulativa di pazienti in remissione stabile o con risposta stabile che sono rimasti privi di recidive (dati combinati dello studio TRD3003).

Figura 1: durata del periodo fino alla comparsa di una recidiva nei pazienti con risposta stabile o in remissione stabile nello studio TRD3003

Frequenza delle somministrazioni

Durante la fase di mantenimento, nei pazienti in remissione stabile e nei pazienti con risposta stabile il trattamento è stato somministrato una volta alla settimana rispettivamente nel 23% e nel 55% dei casi e una volta ogni due settimane nel 69% e nel 34% dei casi. In alcuni pazienti sono stati effettuati anche entrambi i trattamenti, una volta a settimana o una volta ogni due settimane (rispettivamente nell'8% e nell'11% dei pazienti). Il 60% dei pazienti randomizzati al trattamento con Spravato ha ricevuto la dose di 84 mg e il 40% la dose di 56 mg.

Studio sull'associazione tra dose e risposta terapeutica nella depressione resistente alla terapia

Uno studio con doppia randomizzazione, in doppio cieco, controllato con placebo di fase II per la determinazione dell'intervallo di dosaggio ha reclutato 108 pazienti adulti con depressione resistente alla terapia. In aggiunta al proseguimento della terapia orale antidepressiva i pazienti hanno ricevuto 14 mg, 28 mg, 56 mg o 84 mg di esketamina o placebo somministrato per via nasale due volte alla settimana per 2 settimane. Il trattamento con dosi di Spravato da 28 mg, 56 mg o 84 mg ha migliorato significativamente i sintomi depressivi nei pazienti con depressione resistente alla terapia, come evidenziato dalla variazione del punteggio MADRS complessivo dopo 1 settimana. Le dosi di Spravato da 28 mg, 56 mg e 84 mg sono state efficaci nel trattamento della depressione resistente alla terapia, ma la durata d'azione della dose da 28 mg è stata minore.

Ulteriori informazioni

Effetti sulla capacità di guidare veicoli

In due studi – uno su adulti con depressione grave (major depressive disorder) e l'altro su soggetti sani – sono stati studiati gli effetti di Spravato sulla capacità di guidare veicoli a motore. La capacità di guida in strada è stata valutata utilizzando la media deviazione standard della posizione laterale (SDLP, standard deviation of the lateral position), un indicatore della compromissione della guida.

In uno studio controllato con placebo in singolo cieco su 25 pazienti adulti con depressione grave (major depressive disorder) sono stati valutati gli effetti di una dose singola di 84 mg di esketamina spray nasale sulla guida nel giorno successivo come pure l'effetto della somministrazione ripetuta di 84 mg di Spravato intranasale sulla guida il giorno stesso. Come controllo positivo per la fase di trattamento con dose singola è stata utilizzata una bevanda alcolica. L'SDLP a 18 ore dalla somministrazione di placebo o di una dose singola da 84 mg di esketamina spray nasale è stata paragonabile. Nella fase di trattamento con dosi multiple, l'SDLP dopo utilizzo ripetuto di 84 mg di Spravato intranasale 6 ore dopo l'ultima somministrazione ai giorni 11, 18 e 25 era simile all'SDLP dopo il placebo. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% della differenza media tra una dose singola di esketamina e placebo è stato di 0,58 cm, inferiore al limite predefinito di non inferiorità di 2,4 cm. Il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% della differenza media tra etanolo e placebo è stato di 1,03 cm (p <0,001), a conferma della sensibilità dello studio.

In uno studio randomizzato in cross-over, in doppio cieco, controllato con placebo su 23 soggetti sani sono stati valutati gli effetti sulla guida di una dose singola di 84 mg di esketamina spray nasale. Come controllo positivo è stata utilizzata mirtazapina. La capacità di guida è stata valutata 8 ore dopo la somministrazione di esketamina o mirtazapina. L'SDLP dopo la somministrazione di esketamina spray nasale o placebo è stata paragonabile. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza bilaterale al 95% della differenza media tra esketamina e placebo è stato di 0,86 cm, inferiore al limite predefinito di non inferiorità di 2,4 cm. Il limite inferiore dell'intervallo di confidenza al 95% della differenza media tra mirtazapina e placebo è stato di 1,12 cm (p = 0,001), a dimostrazione della sensibilità dello studio. Dei 23 soggetti valutati, 21 hanno completato il test con successo. Due soggetti hanno interrotto il test di guida dopo la somministrazione di esketamina perché avevano l'impressione di non essere in grado di guidare.

Effetti sull'intervallo QT/QTc e sull'elettrofisiologia cardiaca

Il trattamento con Spravato non ha prolungato l'intervallo QTc. In uno studio randomizzato in cross-over, in doppio cieco, controllato con placebo, con controllo positivo (moxifloxacina 400 mg), in 4 fasi su 60 soggetti sani sono stati valutati gli effetti di Spravato (spray nasale 84 mg e 0,8 mg/kg di esketamina come infusione endovenosa di 40 minuti) sull'intervallo QTc. Le concentrazioni plasmatiche massime di esketamina in seguito all'infusione endovenosa sono state circa 3 volte più elevate che dopo la somministrazione della dose intranasale di 84 mg. Il limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% per il massimo intervallo QTc aggiustato per il placebo e corretto per il valore iniziale (basale), calcolato utilizzando la formula di correzione di Fridericia (QTcF) per i due gruppi di trattamento, è rimasto sotto i 10 msec in tutti i momenti sperimentali studiati.

Farmacocinetica

Assorbimento

In media, la biodisponibilità assoluta di esketamina 84 mg somministrata come spray nasale è circa del 48%.

Esketamina è assorbita rapidamente dalla mucosa nasale dopo somministrazione nasale e può essere misurata nel plasma entro 7 minuti dopo la somministrazione di una dose di 28 mg. Tipicamente il tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima (t_max) è di 20-40 minuti dopo l'ultimo spray nasale di una seduta di trattamento (cfr. Posologia/impiego).

La C_max e l'AUC_inf di esketamina dopo somministrazione intranasale hanno mostrato un incremento meno che proporzionale alla dose tra 28 mg e 56 mg. Tra 56 mg e 84 mg entrambi i parametri sono cresciuti in maniera proporzionale alla dose somministrata.

Il profilo farmacocinetico di esketamina dopo una somministrazione singola o somministrazioni ripetute è simile, senza accumulo nel plasma quando esketamina viene somministrata due volte alla settimana.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di esketamina all'equilibrio dinamico (stato stazionario) dopo somministrazione endovenosa è di 709 l.

Nell'uomo la quota di esketamina totale plasmatica legata alle proteine è mediamente del 43-45%. L'entità del legame di esketamina alle proteine plasmatiche non dipende dalla funzionalità epatica o renale.

Metabolismo

Esketamina viene ampiamente metabolizzata nel fegato. La principale via metabolica di esketamina nei microsomi epatici umani è la N-demetilazione con formazione di noresketamina. Gli enzimi CYP più importanti per la N-demetilazione di esketamina sono CYP2B6 e CYP3A4. Altri enzimi CYP, tra cui CYP2C19 e CYP2C9, vi contribuiscono in misura molto minore. Successivamente noresketamina viene convertita mediante vie metaboliche dipendenti dal CYP in altri metaboliti, alcuni dei quali vengono glucuronidati. Mediamente, la C_max e l'AUC_∞ plasmatiche di noresketamina sono circa 2-3 volte più elevate di quelle di esketamina. Tuttavia l'attività farmacologica di esketamina somministrata per via intranasale è attribuibile in gran parte alla sostanza madre, in quanto esketamina è più potente di noresketamina come antagonista del recettore NMDA ed è presente in concentrazioni più elevate in forma libera nel cervello degli animali.

Eliminazione

La clearance media di esketamina somministrata per via endovenosa è stata all'incirca di 89 l/h. Dopo la somministrazione nasale e il raggiungimento della C_max, la concentrazione plasmatica di esketamina si è ridotta rapidamente durante le prime ore, e poi gradualmente. L'emivita terminale media dopo la somministrazione come spray nasale era compresa generalmente tra le 7 e le 12 ore.

In seguito alla somministrazione endovenosa di esketamina radiomarcata, circa il 78% della radioattività somministrata è stato rinvenuto nelle urine e il 2% nelle feci. In seguito alla somministrazione orale di esketamina radiomarcata, circa l'86% della radioattività somministrata è stato rinvenuto nelle urine e il 2% nelle feci. La radioattività misurata nelle urine e nelle feci derivava prevalentemente da metaboliti di esketamina. Dopo somministrazione endovenosa e orale meno dell'1% della dose è stato escreto nelle urine in forma immodificata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

La C_max e l'AUC_∞ di esketamina dopo una dose di 28 mg sono state simili nei soggetti con lieve compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh stadio A) e nei soggetti sani. Nei soggetti con compromissione moderata della funzionalità epatica (Child-Pugh stadio B), la C_max e l'AUC_∞ di esketamina sono state più elevate che nei soggetti sani, rispettivamente dell'8% e del 103%.

Non sono disponibili esperienze cliniche con esketamina spray nasale nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh stadio C).

Disturbi della funzionalità renale

Dopo la somministrazione di una dose di 28 mg di esketamina spray nasale, la C_max di esketamina nei soggetti con compromissione lieve, moderata o grave della funzionalità renale (clearance della creatinina [Cl_CR] 58-77 ml/min ovvero 30-47 ml/min ovvero 5-28 ml/min e non in dialisi) è stata più elevata in media circa del 20-26% di quella misurata nei soggetti con funzionalità renale normale (88-140 ml/min). L'AUC_∞ è stata più elevata del 13-36% nei soggetti con compromissione della funzionalità renale da lieve a grave.

Non sono disponibili esperienze cliniche sulla somministrazione di esketamina come spray nasale in pazienti in dialisi.

Pazienti anziani

La farmacocinetica di esketamina dopo somministrazione come spray nasale è stata esaminata in soggetti anziani, ma sani e in soggetti sani più giovani. Dopo una dose di 28 mg, nei soggetti anziani (di età compresa tra i 65 e gli 81 anni) i valori medi della C_max e dell'AUC_∞ di esketamina sono stati più elevati che nei soggetti più giovani (età 22-50 anni), rispettivamente del 21% e del 18%. Dopo una dose di 84 mg, nei soggetti anziani (di età compresa tra i 75 e gli 85 anni) i valori medi della C_max e dell'AUC_∞ di esketamina sono stati più elevati che nei soggetti più giovani (età 24-54 anni), rispettivamente del 67% e del 38%. L'emivita terminale di esketamina è stata simile nei soggetti anziani e nei soggetti adulti più giovani.

Polimorfismi genetici

Negli individui con attività enzimatica di CYP2B6 normale, ridotta o assente («extensive metabolizer» con le varianti alleliche *1/*1, *5/*5, *1/*5, «intermediate metabolizer» con le varianti alleliche *1/*6, *5/*6 oppure «poor metabolizer» con la variante allelica *6/*6) il polimorfismo di CYP2B6 non ha alcuna influenza sulla farmacocinetica di esketamina somministrata per via intranasale, poiché gli intervalli di valori della C_max e dell'AUC_last di esketamina nel plasma sono sostanzialmente coincidenti.

Etnicità

La farmacocinetica di esketamina spray nasale è stata esaminata in soggetti sani asiatici e caucasici. Dopo una dose singola di 56 mg di esketamina i valori plasmatici medi della C_max e dell'AUC_∞ nei soggetti cinesi sono stati rispettivamente di circa il 14% e il 33% più elevati che nei soggetti caucasici. Entrambi i parametri sono stati più elevati circa del 40% nei soggetti giapponesi rispetto a quelli caucasici. Rispetto ai soggetti caucasici, nei soggetti coreani la C_max di esketamina è stata mediamente del 10% più bassa e l'AUC_∞ del 17% più elevata. L'emivita terminale media di esketamina nel plasma era di 7,1-8,9 ore nei soggetti asiatici e di 6,8 ore nei soggetti caucasici.

Sesso

È stata effettuata un'analisi farmacocinetica di popolazione con soggetti sani (138 uomini e 118 donne) e pazienti con depressione grave (major depressive disorder, 203 uomini e 361 donne). I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica di esketamina dopo somministrazione come spray nasale non è influenzata dal sesso.

Peso corporeo

È stata effettuata un'analisi farmacocinetica di popolazione con 256 soggetti sani e 564 pazienti con depressione grave (major depressive disorder). Il peso corporeo dei partecipanti allo studio era compreso tra 39 kg e 170 kg. I risultati hanno mostrato che la farmacocinetica di esketamina dopo somministrazione come spray nasale non è influenzata dal peso corporeo.

Rinite allergica

La farmacocinetica di una dose singola di 56 mg di esketamina somministrata come spray nasale in soggetti affetti da rinite allergica ed esposti al polline dell'erba è stata simile a quella osservata nei soggetti sani.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Nei cani è stato riscontrato un aumento transitorio della frequenza cardiaca e della pressione arteriosa con esposizioni a esketamina paragonabili all'esposizione negli esseri umani alla dose massima raccomandata nell'uomo (maximum recommended human dose, MRHD) di 84 mg.

Tossicità per somministrazione ripetuta

In studi di tossicità per somministrazione ripetuta sui ratti (della durata massima di 6 mesi) e sui cani (della durata massima di 9 mesi) non sono stati riscontrati effetti indesiderati con esposizioni a esketamina inferiori o paragonabili all'esposizione negli esseri umani alla MRHD di 84 mg.

Genotossicità

Nel test di Ames esketamina è risultata non mutagena, con o senza attivazione metabolica. In un test dei micronuclei in vitro impiegato come screening è stato osservato un effetto genotossico di esketamina in presenza di attivazione metabolica. Esketamina somministrata per via endovenosa tuttavia non ha mostrato proprietà genotossiche in un test dei micronuclei in vivo su midollo osseo e in un test della cometa in vivo su epatociti di ratto. Non sono stati riscontrati segni di formazione di N-nitrosoesketamina in fluido gastrico simulato dalla frazione assorbita per via orale di una dose nasale di esketamina.

Cancerogenicità

In uno studio di due anni sulla cancerogenicità nei ratti la somministrazione nasale di esketamina una volta al giorno a dosaggi fino a 9 mg al giorno non ha portato a un aumento dell'incidenza di tumori. Con questo dosaggio l'esposizione a esketamina era inferiore all'esposizione negli esseri umani alla MRHD di 84 mg. Anche in uno studio della durata di 6 mesi su topi transgenici (Tg.rasH2) esketamina è risultata non cancerogena dopo somministrazione sottocutanea una volta al giorno di dosi fino a 70/40 mg/kg/die. Con questo dosaggio l'esposizione a esketamina era, sulla base dell'AUC, circa 4 volte superiore a quella osservata con la MRHD di 84 mg.

Tossicità per la riproduzione

In uno studio di tossicità per lo sviluppo embriofetale con ketamina, la miscela racemica di arketamina ed esketamina, somministrata per via nasale nei ratti non sono stati osservati danni a carico dei cuccioli con dosaggi fino a 150 mg/kg/die, nonostante una tossicità materna. Il margine di sicurezza stimato per esketamina alla dose di ketamina di 150 mg/kg/die – calcolato sulla base della dell'AUC – era 12 volte superiore alla MRHD di esketamina di 84 mg. In uno studio sulla tossicità per lo sviluppo embriofetale nei conigli con ketamina somministrata per via nasale, con dosi di 30 e 100/50 mg/kg/die sono state osservate malformazioni scheletriche in presenza di tossicità materna. Un'associazione con la somministrazione di ketamina non può essere esclusa. L'esposizione stimata di esketamina alla dose NOAEL di 10 mg/kg/die era al di sotto del livello massimo di esposizione a esketamina nell'uomo con la dose di 84 mg.

Studi sugli animali con ketamina hanno evidenziato segni di neurotossicità durante la fase di sviluppo. Un potenziale effetto neurotossico di esketamina sul feto in via di sviluppo non può essere escluso. Ketamina ha provocato – dopo somministrazione endovenosa di alte dosi anestetiche in femmine di ratto durante il secondo trimestre di gestazione – anomalie neuronali nei cervelli dei cuccioli, che hanno mostrato alterazioni comportamentali e disturbi della memoria fino alla prima età adulta. In seguito al trattamento con ketamina endovenosa ad alte dosi anestetiche di scimmie gravide nel terzo trimestre di gestazione è stata osservata morte neuronale nel cervello dei feti. Anche in caso di trattamento postnatale precoce per via intraperitoneale o sottocutanea di cuccioli di ratto o di topo in fase di rapida crescita cerebrale è stata osservata morte neuronale indotta da ketamina. Questa fase di sviluppo cerebrale corrisponde al terzo trimestre di gravidanza negli esseri umani.

In uno studio di tossicità per lo sviluppo pre- e post-natale nei ratti con esketamina somministrata per via nasale in dosi fino a 9 mg al giorno non sono stati osservati effetti indesiderati nelle madri o nei cuccioli.

Fertilità

In uno studio di tossicità sulla fertilità e gli stadi precoci dello sviluppo embrionale nei ratti, la somministrazione per via nasale di esketamina alla dose di 0,9, 3 o 9 mg/die, dosi da 3 mg e 9 mg al giorno provocavano tossicità materna e paterna. A nessuno di questi dosaggi si sono riscontrati effetti negativi sulla fertilità e la capacità riproduttiva.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Ogni confezione di Spravato è fornita con istruzioni per l'uso separate che contengono una descrizione dettagliata della procedura di somministrazione dello spray nasale.

Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti secondo le normative locali.

Numero dell'omologazione

67103 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Janssen-Cilag AG, Zugo.

Stato dell'informazione

Febbraio 2020

Istruzioni per l'uso

Spravato^®

(esketamina cloridrato)

Avvertenza importante

Questo dispositivo è indicato per la somministrazione autonoma da parte del paziente sotto la supervisione diretta di un medico (consultare l'informazione professionale). Leggere per intero queste istruzioni per l'uso prima di istruire e supervisionare i pazienti.

Solo prima del primo impiego:

Controllare la data di scadenza indicata con «EXP».

Se la data di scadenza è già trascorsa, procurarsi un nuovo dispositivo.

Rimuovere la pellicola e prendere il dispositivo.

Non premere lo stantuffo del dispositivo.

Questo porterebbe a una perdita di principio attivo.

Nella finestra di controllo devono essere visibili 2 punti verdi; in caso contrario smaltire il dispositivo e procurarsene uno nuovo.

Passare il dispositivo al paziente.

Il paziente deve:

tenere il dispositivo come nella figura, con il pollice che sostiene delicatamente lo stantuffo.

Non premere lo stantuffo.

Il paziente deve:

piegare la testa all'indietro di circa 45° durante la nebulizzazione, in modo che il medicamento resti nel naso.

Il paziente deve:

introdurre la punta in linea retta nella prima narice.

Il supporto per il naso deve toccare la pelle tra le narici.

Il paziente deve:

chiudere l'altra narice.

Inspirare dal naso e contemporaneamente premere fino in fondo lo stantuffo.

Il paziente deve:

inspirare leggermente con il naso dopo la nebulizzazione, in modo che il medicamento resti nel naso.

Il paziente deve:

cambiare mano e introdurre la punta nell'altra narice.

Ripetere la fase 4 per somministrare la seconda nebulizzazione.

Prendere il dispositivo dal paziente.

Verificare che non siano visibili punti verdi nella finestra di controllo.

Se è visibile un punto verde, il paziente deve ripetere la somministrazione nella seconda narice.

Controllare nuovamente la finestra di controllo per assicurarsi che il dispositivo sia vuoto.

Il paziente deve:

riposarsi per 5 minuti dopo l'uso di ogni dispositivo in una posizione comoda (preferibilmente semisdraiato);

evitare di soffiarsi il naso;

tamponarsi il naso con un fazzoletto, nel caso in cui fuoriesca del liquido.

Se è necessario più di un dispositivo, ripetere le fasi 2-5.

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Eskétamine (sous forme de chlorhydrate d'eskétamine).

Excipients

Acide citrique monohydraté (E330), édétate de sodium, hydroxyde de sodium, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Spray nasal pour une utilisation unique avec 28 mg d'eskétamine (sous forme de chlorhydrate d'eskétamine) en 2 pulvérisations.

Solution aqueuse limpide et incolore.

Indications/Possibilités d’emploi

Spravato est, en association avec un antidépresseur oral, indiqué pour le traitement des épisodes de dépression majeure résistants au traitement chez les adultes qui n'ont pas répondu à au moins 2 antidépresseurs différents pour le traitement de l'épisode dépressif modéré à sévère actuel.

Spravato doit uniquement être administré dans un endroit où les mesures de sécurité nécessaires peuvent être assurées (y compris des mesures de soins avancés en réanimation cardiopulmonaire) avant, pendant et après l'administration du médicament (voir Posologie/Mode d'emploi et Mises en garde et précautions).

Posologie/Mode d’emploi

La décision de prescrire Spravato doit être prise par un psychiatre. Spravato doit être administré en complément d'un traitement par un antidépresseur oral. L'administration doit être réalisée par le patient lui-même, sous la supervision directe d'un médecin.

Spravato doit être utilisé dans un lieu de traitement doté d'un équipement de réanimation approprié et d'un personnel médical formé à la réanimation cardiopulmonaire. Cela comprend notamment des mesures de ventilation active et de gestion des crises hypertensives.

Une séance de traitement comprend l'administration nasale de Spravato et une surveillance ultérieure d'au moins 2 heures après l'administration.

Remarques importantes avant et après le traitement

Mesure de la pression artérielle avant et après le traitement

La pression artérielle doit être mesurée avant l'administration de la dose de Spravato (voir Mises en garde et précautions).

Si la pression artérielle est élevée au début du traitement (systolique >140 mmHg, diastolique >90 mmHg), le rapport des risques d'augmentation de la pression artérielle et des bénéfices du traitement par Spravato doit être évalué chez les patients atteints de dépression résistante au traitement (DRT) (voir Mises en garde et précautions) et l'utilisation doit le cas échéant être reportée. Spravato ne doit pas être utilisé si une augmentation de la pression artérielle ou de la pression intracrânienne représente un risque grave (voir Contre-indications).

Après l'administration de Spravato, la pression artérielle doit être mesurée une nouvelle fois après environ 40 minutes, ainsi que par la suite si cela est indiqué d'un point de vue clinique, et la surveillance du patient doit si nécessaire être poursuivie au-delà de la période d'observation de 2 heures (voir Mises en garde et précautions).

Si la pression artérielle baisse et que le patient semble être cliniquement stable, le patient peut quitter les lieux à la fin de la période de suivi; si ce n'est pas le cas, il doit continuer à être surveillé (voir Mises en garde et précautions).

Consommation d'aliments et de liquide avant l'utilisation de Spravato

Des nausées et des vomissements peuvent survenir après l'administration de Spravato. Les patients ne doivent par conséquent rien manger pendant au moins 2 heures avant l'administration et ne rien boire pendant au moins 30 minutes avant l'administration.

Traitement par corticostéroïdes nasaux et décongestionnants nasaux

Les patients ayant besoin d'un corticostéroïde ou d'un décongestionnant pour instillation nasale le jour du traitement ne doivent pas utiliser ces médicaments dans l'heure précédant l'administration de Spravato. Les instructions concernant la préparation du patient et l'utilisation du spray nasal figurent dans le mode d'emploi.

Posologie usuelle

Spravato doit être utilisé en association avec un antidépresseur oral.

Adultes

Les recommandations posologiques pour Spravato sont indiquées dans le tableau 1. Les ajustements de la dose doivent être réalisés en fonction de l'efficacité et de la tolérance de la dose précédente.

Tableau 1: Posologie recommandée de Spravato

Mode d'administration

Spravato est uniquement destiné à l'administration nasale. Le spray nasal est destiné à une utilisation unique et libère un total de 28 mg d'eskétamine en deux pulvérisations (une pulvérisation par narine). Afin d'éviter une perte de principe actif, le spray nasal ne doit pas être actionné avant utilisation. Il est destiné à être utilisé par le patient lui-même, sous la supervision directe d'un médecin, pour 1 spray nasal (dose de 28 mg), 2 sprays nasaux (dose de 56 mg) ou 3 sprays nasaux (dose de 84 mg), avec une pause de 5 minutes entre chaque utilisation des sprays nasaux.

Observation après l'administration

La pression artérielle doit être contrôlée environ 40 minutes après l'utilisation de Spravato, puis une nouvelle fois selon le jugement clinique (voir Mises en garde et précautions).

En raison de la survenue possible de sédation, de dissociation et d'élévation de la pression artérielle, les patients doivent être surveillés pendant au moins 2 heures sous la supervision d'un médecin, jusqu'à ce que le patient soit assez stable, selon le jugement clinique, pour quitter les lieux (voir Mises en garde et précautions).

Instructions en cas d'oubli d'administrations

Si une ou deux séances de traitement sont annulées, la séance suivante devra être fixée à la date à laquelle l'administration suivante était prévue, selon la fréquence actuelle du traitement. Si plus de deux séances de traitement sont annulées, un ajustement de la posologie ou de la fréquence d'utilisation de Spravato peut, selon l'évaluation clinique, être indiqué.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique légère (stade A de Child-Pugh) ou modérée (stade B de Child-Pugh). Une période d'observation prolongée après l'administration de Spravato peut être nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique modérée (voir Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients, Troubles de la fonction hépatique).

Spravato n'a pas été évalué chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique sévère (stade C de Child-Pugh). L'utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir Pharmacocinétique - Cinétique pour certains groupes de patients, Troubles de la fonction hépatique).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients présentant une altération de la fonction rénale légère à sévère. Les patients dialysés n'ont pas été étudiés.

Patients âgés

Chez les patients âgés de 65 ans ou plus, la dose initiale de Spravato est de 28 mg (jour 1, dose initiale, voir tableau 1). Les doses ultérieures doivent être augmentées par paliers de 28 mg à 56 mg ou 84 mg, selon l'efficacité et la tolérance.

Enfants et adolescents

L'utilisation de Spravato n'est pas indiquée chez les patients de moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité de Spravato n'ont pas été démontrées chez les patients âgés de 17 ans et moins.

Contre-indications

Spravato est contre-indiqué chez les patients:

• lorsqu'une augmentation de la pression artérielle ou de la pression intracrânienne représente un risque grave (voir Mises en garde et précautions - Effet sur la pression artérielle):
  • atteints d’une maladie vasculaire anévrismale connue (y compris l’aorte thoracique ou abdominale et les artères intracrâniennes ou périphériques)
  • ayant des antécédents connus d’hémorragie intracérébrale
  • ayant récemment subi (au cours des 6 dernières semaines) des événements cardiovasculaires, y compris un infarctus du myocarde (IM)
• ayant une hypersensibilité connue à l'eskétamine, la kétamine ou l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Dépression respiratoire

Aucun cas de dépression respiratoire n'a été observé dans les études cliniques sur l'eskétamine en spray nasal (Spravato); de rares cas de sédation profonde ont été signalés. Une dépression respiratoire peut être causée par une injection intraveineuse rapide de fortes doses d'eskétamine ou de kétamine administrées en tant qu'anesthésique. L'utilisation concomitante de Spravato et de dépresseurs centraux peut augmenter le risque de sédation (voir Interactions). Le patient doit faire l'objet d'une surveillance étroite pour détecter la survenue d'une sédation ou d'une dépression respiratoire.

Effet sur la pression artérielle

Spravato peut causer une augmentation temporaire de la pression artérielle systolique et/ou diastolique, dont l'ampleur est maximale environ 40 minutes après l'administration du médicament et dont la durée peut atteindre environ 1 à 2 heures (voir Effets indésirables). Une augmentation substantielle de la pression artérielle peut survenir au cours de toute séance de traitement. Spravato est contre-indiqué chez les patients pour lesquels une augmentation de la pression artérielle ou de la pression intracrânienne représente un risque grave (voir Contre-indications). Les patients atteints d'autres maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires doivent être soigneusement évalués avant la prescription de Spravato afin de décider si les bénéfices potentiels de Spravato l'emportent sur les risques.

Chez les patients dont la pression artérielle est élevée avant l'administration de Spravato (directive générale: >140/90 mmHg chez les patients de <65 ans et >150/90 mmHg chez les patients de ≥65 ans), il est recommandé d'envisager de modifier le style de vie et/ou d'adopter un traitement médicamenteux pour diminuer la pression artérielle avant de commencer le traitement par Spravato. La décision de reporter ou non le traitement par Spravato doit tenir compte du rapport bénéfice/risque de chaque patient.

La pression artérielle doit être surveillée après l'administration de Spravato jusqu'à ce qu'elle revienne aux valeurs initiales avant l'administration de Spravato. Si la pression artérielle reste élevée, la nécessité d'un traitement antihypertenseur doit être immédiatement évaluée et il doit, si nécessaire, immédiatement être mis en œuvre.

Dans les études cliniques d'homologation, 8% à 17% des patients traités par Spravato ont présenté une augmentation de la pression artérielle systolique >40 mmHg et une augmentation de la pression artérielle diastolique >25 mmHg, contre 1% à 3% sous le placebo.

Les patients âgés de ≥65 ans ont présenté une incidence accrue d'augmentation aiguë de la pression artérielle (pression artérielle systolique ≥180 mmHg ou pression artérielle diastolique ≥110 mmHg) par rapport aux patients âgés de moins de 65 ans (voir Mises en garde et précautions - Patients de ≥65 ans). Un traitement d'urgence doit immédiatement être mis en œuvre chez les patients présentant des symptômes de crise hypertensive.

La pression artérielle des patients traités par des psychostimulants ou des inhibiteurs de monoamine oxydase (IMAO) doit faire l'objet d'une surveillance étroite (voir Interactions).

Patients atteints de maladies cardiovasculaires ou respiratoires cliniquement significatives ou instables

Le traitement des patients atteints de maladies cardiovasculaires ou respiratoires cliniquement significatives ou instables ne peut être initié que si les bénéfices l'emportent sur les risques. Voici quelques exemples d'affections qui devraient être prises en compte, sans toutefois s'y limiter:

• insuffisance respiratoire significative, y compris la BPCO;
• apnée du sommeil avec obésité morbide (IMC ≥35);
• patients présentant une bradycardie ou une tachyarythmie non contrôlée entraînant une instabilité hémodynamique;
• antécédents connus d'IM. Ces patients doivent être cliniquement stables et exempts de symptômes cardiaques avant l'utilisation;
• cardiopathie valvulaire ou insuffisance cardiaque significatives d'un point de vue hémodynamique (classe III à IV de la NYHA).

Dissociation

Les effets psychologiques les plus fréquents du Spravato étaient des modifications dissociatives ou des modifications de la perception (y compris une altération de la perception du temps et de l'espace ainsi que des illusions), la déréalisation et la dépersonnalisation (voir Effets indésirables). Étant donné que Spravato peut provoquer des effets dissociatifs, les patients atteints de psychose doivent être soigneusement évalués avant l'utilisation de Spravato; le traitement ne doit être initié que si les bénéfices l'emportent sur les risques.

En raison du risque de dissociation, les patients doivent être surveillés pendant au moins 2 heures à chaque séance de traitement sous la supervision d'un médecin. Il faut ensuite évaluer quand le patient peut être considéré comme cliniquement stable et en mesure de quitter le cabinet ou la clinique.

Sédation

En raison de la possibilité d'une sédation retardée ou prolongée, les patients doivent être observés pendant au moins 2 heures à chaque séance de traitement sous la surveillance d'un médecin. Il faut ensuite évaluer quand le patient peut être considéré comme cliniquement stable et en mesure de quitter le cabinet ou la clinique.

Lors de l'utilisation concomitante de Spravato et de dépresseurs du système nerveux central, le patient doit être étroitement surveillé pour détecter tout signe de sédation (voir Interactions).

Troubles cognitifs et moteurs

Selon les observations réalisées dans le cadre d'études cliniques, Spravato peut causer une somnolence, une sédation, des symptômes dissociatifs, des troubles de la perception, des vertiges oscillatoires et rotatoires, ainsi que de l'anxiété (voir Effets indésirables). Ces effets peuvent affecter l'attention, la capacité de jugement, la pensée, la vitesse de réaction et les capacités motrices. Les patients doivent faire l'objet d'un suivi et d'une évaluation sous la supervision d'un médecin à chaque séance de traitement afin de déterminer à quel moment le patient est cliniquement stable (voir Posologie/Mode d'emploi - Observation après l'administration).

Une altération à long terme des capacités cognitives et de la mémoire a été signalée lors de l'utilisation à long terme ou l'abus de kétamine. Ces effets n'ont pas augmenté au fil du temps et étaient réversibles après l'arrêt du traitement par la kétamine. Les études cliniques ont évalué l'effet de l'eskétamine en spray nasal sur la fonction cognitive au cours du temps; la performance cognitive est restée stable entre le début et la fin de l'étude.

Patients de ≥65 ans

Les expériences concernant l'efficacité et la sécurité de Spravato chez les patients de ≥65 ans sont limitées et l'utilisation de Spravato chez ces patients, en particulier en présence de comorbidités cardiovasculaires, doit être effectuée avec prudence (voir Études cliniques, Effets indésirables).

Dans les études d'homologation, 194 patients (12%) âgés de ≥65 ans ont été traités par Spravato. Dans le cadre d'une étude de 4 semaines en double aveugle, l'efficacité et la sécurité de Spravato en association avec un antidépresseur oral (n = 72) ont été comparées à celles d'un placebo administré par voie intranasale en association avec un antidépresseur oral (n = 66). Au cours de cette étude, 11,1% des patients traités par Spravato ont présenté une augmentation aiguë de la pression artérielle (systolique ≥180 mmHg ou diastolique ≥110 mmHg), contre 6,2% dans le groupe témoin. Il n'y avait pas de différence statistiquement significative au niveau du critère d'évaluation principal de l'efficacité (voir Propriétés/Effets - Efficacité clinique et Mises en garde et précautions - Effet sur la pression artérielle).

Effet sur l'aptitude à la conduite

Deux études ont été menées pour évaluer les effets de Spravato sur l'aptitude à la conduite (voir Pharmacodynamique - Effet sur l'aptitude à la conduite). Avant l'administration de Spravato, les patients doivent être informés de ne pas effectuer d'activités potentiellement dangereuses nécessitant une vigilance et une coordination motrice totales, telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, avant le lendemain matin et après un sommeil réparateur (voir Mises en garde et précautions - Troubles cognitifs et moteurs).

Effets sur la vessie

Des cas de cystite interstitielle ont été signalés chez des personnes ayant utilisé la kétamine comme drogue récréative ou à fortes doses et à long terme pour le traitement de douleurs chroniques. Dans les études cliniques menées avec l'eskétamine en spray nasal, les symptômes tels que la cystite, la douleur vésicale et la cystite interstitielle ont été évalués chez les participants. Aucune des études comprenant des traitements durant jusqu'à un an n'a mis en évidence des cas de cystite interstitielle associée à l'eskétamine. Dans les études cliniques menées avec Spravato, les symptômes au niveau des voies urinaires inférieures (pollakiurie, dysurie, urgence mictionnelle, nycturie et cystite) étaient plus fréquents chez les patients traités par Spravato que chez ceux du groupe sous placebo.

Pendant le traitement par Spravato, les patients doivent être surveillés pour détecter tout symptôme éventuel affectant les voies urinaires et la vessie et, si cela est indiqué sur le plan clinique, doivent être adressés à un spécialiste.

Abus médicamenteux et dépendance

Abus

Avant de prescrire Spravato, le risque d'abus ou de mauvaise utilisation doit être déterminé pour chaque patient, et chaque patient qui reçoit Spravato doit être surveillé pendant le traitement pour détecter un éventuel développement de tels comportements ou états, y compris le comportement d'approvisionnement de substances. Les personnes ayant des antécédents d'abus de drogues ou de médicaments ou encore de dépendance peuvent présenter un risque accru d'abus ou de mauvaise utilisation de Spravato. Une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque doit être réalisée avant de traiter des personnes ayant des antécédents d'abus ou de dépendance à des substances, y compris l'alcool.

Il a été rapporté que la kétamine, le mélange racémique d'arkétamine et d'eskétamine, est utilisée comme drogue d'abus. Dans le cadre d'une étude portant sur le potentiel d'abus chez des consommateurs de drogues récréatives multiples (n = 41), des doses uniques d'eskétamine en spray nasal (84 mg et 112 mg) et de kétamine par voie intraveineuse (perfusion de 0,5 mg/kg en 40 minutes), en tant que témoins positifs, ont entraîné un nombre de points (score) significativement plus élevé que le placebo pour l'évaluation subjective «J'aime cette substance» et pour d'autres indicateurs des effets subjectifs des médicaments et stupéfiants.

Dépendance

Une dépendance et une tolérance ont été signalées lors d'une utilisation à long terme de la kétamine. Les personnes présentant une dépendance à la kétamine ont rapporté des symptômes de sevrage tels qu'une forte envie de consommer la substance, de l'anxiété, des tremblements, des accès de transpiration et des palpitations. Il convient de prêter attention aux signes de dépendance lors du traitement par Spravato.

Autres populations à risque

Spravato doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant les tableaux cliniques mentionnés ci-après. Ces patients doivent être soigneusement évalués avant de prescrire Spravato; le traitement ne doit être instauré que si les bénéfices l'emportent sur les risques:

• Psychose (actuelle ou antécédents).
• Manie ou trouble bipolaire (actuels ou antécédents).
• Hyperthyroïdie insuffisamment contrôlée.
• Antécédents de lésion cérébrale, d'encéphalopathie hypertensive, de traitement intrathécal avec shunt ventriculaire ou d'autres symptômes associés à une pression intracrânienne accrue.

Patients n'ayant pas fait l'objet d'études cliniques

L'efficacité et la sécurité de Spravato n'ont pas été établies chez les populations de patients suivantes: patients présentant des antécédents de crises convulsives, patients atteints de maladies neurodégénératives (p.ex. maladie d'Alzheimer, démence vasculaire, maladie de Parkinson avec signes cliniques de déficience cognitive, patients présentant une déficience cognitive légère et patients présentant une hypertension non contrôlée (<65 ans: PAS/PAD >140/90 mmHg), ≥65 ans: PAS/PAD ≥150/90 mmHg).

Suicide/pensées suicidaires ou aggravation clinique

Les maladies dépressives sont associées à un risque accru de déclencher des pensées suicidaires, un comportement autodestructeur et le suicide (événements liés au suicide). Ce risque accru existe jusqu'à ce qu'il y ait un soulagement significatif des symptômes ou une rémission. Comme cela ne survient généralement pas au cours des premières semaines de traitement, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite sur une longue période ou jusqu'à ce qu'une amélioration survienne. L'expérience clinique acquise jusqu'à présent démontre que le risque de suicide peut augmenter au début d'un traitement.

Le risque de déclencher des pensées ou des tentatives de suicide est accru chez les patients ayant des antécédents de comportement suicidaire ou ayant eu des intentions suicidaires prononcées avant le traitement. Ils doivent donc faire l'objet d'un suivi particulièrement attentif pendant le traitement. Une méta-analyse d'études cliniques contrôlées contre placebo portant sur l'utilisation d'antidépresseurs chez des adultes atteints de troubles psychiatriques a montré que les patients de moins de 25 ans prenant des antidépresseurs présentaient un risque accru de comportement suicidaire, par rapport au placebo.

Le traitement médicamenteux doit être accompagné d'une surveillance étroite des patients, notamment de ceux présentant un risque élevé de suicide, en particulier au début du traitement et après un ajustement de la posologie. Les patients (et les personnes qui les assistent) doivent être informés de la nécessité de surveiller toute détérioration clinique éventuelle, tout comportement suicidaire ou toute pensée suicidaire et tout changement de comportement inhabituel. Ils doivent consulter un médecin dans les plus brefs délais si de tels symptômes se manifestent.

Grossesse

Sur la base des expérimentations animales réalisées avec la kétamine, la prise de Spravato pendant la grossesse peut être nuisible au fœtus (voir Grossesse, Allaitement).

Interactions

Interactions pharmacodynamiques

Agents dépresseurs du SNC

La sédation peut être renforcée lors d'une utilisation concomitante avec des agents dépresseurs du SNC (p.ex. benzodiazépines, opioïdes, alcool). Les symptômes de sédation doivent faire l'objet d'une surveillance étroite lors d'une utilisation concomitante de Spravato et d'agents dépresseurs du SNC.

Psychostimulants

La pression artérielle peut augmenter en cas d'utilisation concomitante de psychostimulants (p.ex. amphétamines, méthylphénidate, modafinil, armodafinil). La pression artérielle doit être étroitement surveillée lors d'utilisation concomitante de Spravato et de psychostimulants.

Inhibiteurs de monoamine oxydase (inhibiteurs de MAO)

La pression artérielle peut augmenter en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs de monoamine oxydase (inhibiteurs de MAO) (p.ex. tranylcypromine, sélégiline, phénelzine). La pression artérielle doit être étroitement surveillée en cas d'utilisation concomitante de Spravato et d'inhibiteurs de MAO.

Interactions pharmacocinétiques

L'eskétamine est largement métabolisée dans le foie. La voie métabolique principale de l'eskétamine dans les microsomes hépatiques humains est la N-déméthylation en noreskétamine. Les principales enzymes du système du cytochrome P450 (CYP) pour la N-déméthylation de l'eskétamine sont le CYP2B6 et le CYP3A4 (voir Pharmacocinétique).

Données in vitro

L'eskétamine n'est pas un substrat du transporteur de la glycoprotéine P (P-gp; protéine de multirésistance 1), de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) ou des transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 ou OATP1B3. La noreskétamine n'est pas un substrat pour ces transporteurs ou pour les transporteurs d'anions organiques (OAT) 1 ou OAT3 ou encore les transporteurs de cations organiques 1 ou 2 (OCT1 ou OCT2). L'eskétamine et la noreskétamine n'ont pas d'effet inhibiteur sur la P-gp, la BCRP, la MATE1 (Multidrug and Toxin Extrusion 1), la MATE2-K, l'OAT1 ou l'OAT3. L'eskétamine est un faible inhibiteur de l'OCT2; la pertinence clinique de cette inhibition n'est pas connue. La noreskétamine n'inhibe pas l'OCT2. L'eskétamine et la noreskétamine présentent un faible potentiel d'inhibition réversible ou dépendant du temps des enzymes CYP (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4). L'inhibition du CYP3A4 par la noreskétamine était dépendante du substrat et a été considérée comme étant cliniquement non pertinente. L'eskétamine et la noreskétamine n'inhibent pas les uridine diphosphate glucuronosyltransférases (UGT) 1A1 et 2B7.

Dans les hépatocytes humains, l'eskétamine et ses principaux métabolites circulants n'ont eu aucun effet inducteur sur le CYP1A2. In vitro, certains effets inducteurs de l'eskétamine sur le CYP3A4 et le CYP2B6 ont été observés dans les hépatocytes humains, mais n'ont pas entraîné d'interaction médicamenteuse cliniquement pertinente (voir Effet de Spravato sur d'autres médicaments).

Effet de Spravato sur d'autres médicaments

L'administration nasale de 84 mg d'eskétamine deux fois par semaine pendant 2 semaines a entraîné une diminution d'environ 16% de l'AUC∞ plasmatique moyenne du midazolam oral (dose unique de 6 mg), un substrat du CYP3A4 hépatique.

L'administration nasale de 84 mg d'eskétamine deux fois par semaine pendant 2 semaines n'a eu aucun effet sur l'AUC∞ plasmatique moyenne du bupropion oral (dose unique de 150 mg), un substrat du CYP2B6 hépatique.

Effet d'autres médicaments sur Spravato

Inhibiteurs des enzymes hépatiques

Le prétraitement de sujets sains par de la ticlopidine par voie orale (250 mg deux fois par jour pendant 9 jours avant le jour de l'administration d'eskétamine et le jour même), un inhibiteur de l'activité du CYP2B6 hépatique, n'a eu aucun effet sur le taux plasmatique maximal (C_max) de l'eskétamine administrée sous forme de spray nasal. L'aire sous la courbe des concentrations plasmatiques d'eskétamine au cours du temps (AUC_∞) a augmenté d'environ 29%. La demi-vie terminale de l'eskétamine n'a pas été affectée par le prétraitement par la ticlopidine.

Le prétraitement par la clarithromycine orale (500 mg deux fois par jour pendant 3 jours avant le jour de l'administration d'eskétamine et le jour même), un inhibiteur de l'activité du CYP3A4 hépatique, a entraîné une augmentation de la C_max moyenne de l'eskétamine administrée par voie nasale d'environ 11% et de l'AUC_∞ moyenne d'environ 4%. La demi-vie terminale de l'eskétamine n'a pas été affectée par le prétraitement par la clarithromycine.

Inducteurs des enzymes hépatiques

Le prétraitement par la rifampicine orale (600 mg par jour pendant 5 jours avant l'administration d'eskétamine), un inducteur puissant de l'activité de diverses enzymes CYP hépatiques, telles que le CYP3A4 et le CYP2B6, a réduit la C_max moyenne et l'AUC_∞ moyenne de l'eskétamine administrée en spray nasal d'environ 17% et 28% respectivement.

Autres préparations en spray nasal

L'utilisation de Spravato en association avec d'autres médicaments administrés par voie nasale a été évaluée dans le cadre des études d'interaction pharmacocinétique suivantes. Le prétraitement de sujets ayant des antécédents de rhinite allergique et une exposition antérieure aux pollens de graminées par l'oxymétazoline en spray nasal (2 pulvérisations d'une solution à 0,05% 1 heure avant l'administration nasale d'eskétamine) a eu un effet mineur sur la pharmacocinétique de l'eskétamine.

Le prétraitement de sujets sains par administration nasale de furoate de mométasone (200 mcg par jour pendant 2 semaines, dernière dose de furoate de mométasone 1 heure avant l'administration nasale d'eskétamine) a eu un effet mineur sur la pharmacocinétique de l'eskétamine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'utilisation chez la femme enceinte.

Dans les expérimentations animales menées avec la kétamine, une tératogénicité et des effets neurotoxiques ont été observés chez les fœtus (voir Données précliniques pour plus de détails). Un potentiel d'effets de l'eskétamine sur le développement fœtal ne peut être exclu. Spravato ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Afin d'éviter une exposition fœtale à l'eskétamine, les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception hautement efficace avant et jusqu'à 6 semaines après le dernier traitement par Spravato. Si une femme tombe enceinte pendant le traitement par Spravato, il faut interrompre le traitement par l'eskétamine et aviser la patiente le plus tôt possible du risque potentiel pour le fœtus ainsi que des options cliniques/thérapeutiques.

Allaitement

Les risques de Spravato pendant l'allaitement n'ont pas été étudiés chez l'être humain. Les données issues d'expérimentations animales suggèrent un passage de l'eskétamine dans le lait maternel. Il faut alors décider soit de ne pas procéder au traitement par Spravato pendant l'allaitement, soit d'arrêter l'allaitement au début du traitement par Spravato, en tenant compte des bénéfices du traitement pour la mère et des bénéfices de l'allaitement pour le nourrisson (voir Données précliniques).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Spravato a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Dans les études cliniques, il a été rapporté que Spravato causait une somnolence, une sédation, des symptômes dissociatifs, des troubles de la perception, des vertiges oscillatoires et rotatoires et de l'anxiété (voir Effets indésirables). Avant l'administration de Spravato, les patients doivent être informés de ne pas effectuer d'activités potentiellement dangereuses nécessitant une attention et une coordination motrice totales, telles que la conduite d'un véhicule automobile ou l'utilisation de machines, avant le lendemain et après un sommeil réparateur (voir Mises en garde et précautions et Propriétés/Effets - Efficacité clinique).

Effets indésirables

Cette section traite des effets indésirables. Les effets indésirables sont des événements indésirables pour lesquels un lien probable avec l'utilisation de l'eskétamine est présumé sur la base d'une évaluation complète des informations disponibles sur les événements indésirables. Un lien de causalité avec l'eskétamine ne peut pas être établi de manière fiable dans les cas individuels. De plus, comme les études cliniques sont menées dans des conditions très différentes, la fréquence des effets indésirables observés dans les études cliniques d'un médicament ne peut être directement comparée à celle observée dans les études cliniques d'un autre médicament et peut ne pas refléter les fréquences observées dans la pratique clinique.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de Spravato a été évaluée chez 1709 patients ayant reçu un diagnostic de DRT (dépression résistante au traitement) (patients atteints de TDM [trouble dépressif majeur] et non-répondeurs au traitement par au moins deux antidépresseurs oraux à une posologie et une durée adéquates pendant l'épisode actuel de TDM) dans le cadre de cinq études de phase III (3 à court terme et 2 à long terme) et d'une étude de phase II pour la détermination de la dose. Parmi les patients traités par l'eskétamine dans les études terminées de phase III, 479 (29,9%) ont reçu un traitement pendant au moins 6 mois et 178 (11,1%) pendant au moins 12 mois.

Effets indésirables fréquents

Les effets indésirables les plus fréquemment observés chez les patients atteints de DRT (dépression résistante au traitement) sous traitement par Spravato plus un antidépresseur oral (incidence ≥10% et supérieure à celle observée avec un antidépresseur oral plus placebo en spray nasal) ont été la dissociation, les vertiges oscillatoires, les nausées, la sédation, les céphalées, les vertiges rotatoires, la dysgueusie, l'hypoesthésie, l'élévation de la pression artérielle, l'anxiété et les vomissements. La plupart de ces effets indésirables ont été légers ou moyennement sévères, ont été rapportés le jour de l'administration et ont régressé le jour même.

Effets indésirables cités comme étant une raison de l'arrêt du traitement

Dans les études de courte durée menées auprès de patients adultes de <65 ans (données résumées tirées de TRD3001/TRD3002) et de ≥65 ans (TRD3005), la proportion de patients traités par Spravato plus un antidépresseur oral ayant interrompu le traitement en raison d'un événement indésirable était de 4,6% chez les adultes de <64 ans et de 5,6% chez les patients de ≥65 ans, contre 1,4% chez les adultes de <64 ans et 3,1% chez les patients de ≥65 ans traités par un antidépresseur oral et un placebo en spray nasal. Dans une étude à long terme, les taux d'abandon en raison d'événements indésirables ont été semblables chez les patients traités par Spravato plus un antidépresseur oral et chez les patients recevant un antidépresseur oral plus un placebo en spray nasal, c'est-à-dire respectivement de 2,6% et 2,1%. Dans toutes les études de phase III, les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement par Spravato chez plus de 2 patients (>0,1%) ont été les suivants (classés par fréquence): anxiété (1,2%), dépression (0,9%), élévation de la pression artérielle (0,6%), vertiges oscillatoires (0,6%), pensées suicidaires (0,5%), dissociation (0,4%), nausées (0,4%), vomissements (0,4%), céphalées (0,3%), faiblesse musculaire (0,3%), vertiges rotatoires (0,2%), hypertension artérielle (0,2%), crises de panique (0,2%) et sédation (0,2%).

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence, selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).^a

Affections psychiatriques

Très fréquents: dissociation (40%)^b, anxiété (13%)^b.

Fréquents: humeur euphorique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: dysgueusie (17%)^b, vertiges oscillatoires (37%)^b, sédation (25%)^b, hypoesthésie (17%)^b, céphalées (24%)^b.

Fréquents: altération mentale, tremblements, léthargie, dysarthrie^b.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Très fréquents: vertiges rotatoires (18%)^b.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie^b.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: affections nasales^b.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (27%), vomissements (10%).

Fréquents: sécheresse buccale.

Occasionnels: hypersialorrhée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: hyperhidrose.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: pollakiurie^b.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: sensation anormale, sensation d'ivresse.

Investigations

Très fréquents: pression artérielle élevée (13%)^b.

^a Aucun effet indésirable ne correspondait aux fréquences «rares», «très rares» ou «inconnues».

^b Les termes suivants ont été combinés:

La dissociation comprend: dissociation; trouble de la dépersonnalisation/déréalisation; déréalisation; trouble dissociatif; flash-back (revivre des scènes du passé); hallucination; hallucination auditive; hallucination visuelle; illusion; hallucination somatique; hyperacousie; acouphènes; diplopie; vision trouble; troubles oculaires; photophobie; altération de la vue; dysesthésie; dysesthésie orale; paresthésie; paresthésie orale; paresthésie pharyngée; perception modifiée du temps; rêveries; perceptions délirantes; sensation de chaleur; sensation de froid; sensation de température corporelle modifiée.

L'anxiété comprend: anxiété; anxiété anticipatoire; trouble anxieux; trouble anxieux généralisé; agitation; peur; nervosité; tension interne; crise de panique; trouble panique; réaction de panique; sensation de nervosité; irritabilité; tremblements psychogènes.

Les vertiges oscillatoires comprennent: vertiges oscillatoires; étourdissement positionnel; vertiges liés à la procédure; vertiges liés à l'effort.

La sédation comprend: sédation; somnolence; altération de l'état de conscience; état de conscience atténué; hypersomnie; stupeur.

Les céphalées comprennent: céphalées; céphalées sinusales.

La dysgueusie comprend: dysgueusie; hypogueusie.

L'hypoesthésie comprend: hypoesthésie; hypoesthésie orale; hypoesthésie dentaire; hypoesthésie pharyngée; hypoesthésie intranasale.

La léthargie comprend: léthargie; fatigue; indifférence.

La dysarthrie comprend: dysarthrie; trouble du langage; élocution lente.

Les tremblements comprennent: tremblements; tremblements d'action.

Les sensations vertigineuses (vertiges rotatoires) comprennent: sensations vertigineuses; vertige positionnel.

La tachycardie comprend: tachycardie sinusale; tachycardie; fréquence cardiaque élevée; extrasystole.

Les affections nasales comprennent: gêne dans le nez; formation de croûtes dans le nez; sécheresse du nez; démangeaisons dans le nez.

La pollakiurie comprend: pollakiurie; trouble de la miction.

La pression artérielle élevée comprend: pression artérielle élevée; pression artérielle systolique élevée; pression artérielle diastolique élevée; hypertension; cardiopathie hypertensive; crise hypertensive.

Description de certains effets indésirables

Dissociation/altération des perceptions

La dissociation a été l'un des effets psychologiques les plus fréquents de l'eskétamine, y compris une altération de la perception du temps et de l'espace ainsi que des illusions, une déréalisation et une dépersonnalisation. Ces effets indésirables ont été signalés comme étant passagers et spontanément résolutifs et sont survenus le jour de l'administration. La dissociation a été évaluée à l'aide de rapports d'événements indésirables et du questionnaire CADSS (Clinician-Administered Dissociative States Scale, échelle gérée par le clinicien visant à mesurer les états dissociatifs). Un score CADSS total de plus de 4 indique la présence de symptômes dissociatifs et l'augmentation à un score de 4 ou plus est survenue plus fréquemment chez les patients traités par l'eskétamine que dans le groupe sous placebo dans le cadre des études à court terme. L'incidence de la dissociation (score CADSS total >4) se situait entre 61% et 69% chez les adultes de <65 ans traités par Spravato, contre 8% dans le groupe témoin. L'incidence de la dissociation (score CADSS total >4) était de 75% chez les patients de ≥65 ans traités par Spravato, contre 14% dans le groupe témoin. Les symptômes de dissociation ont régressé dans les 2 heures suivant l'administration. L'incidence des dissociations graves était inférieure à 4%.

Sédation/somnolence

Les effets indésirables de type sédation et somnolence ont majoritairement été de sévérité légère ou modérée, sont survenus le jour de l'administration et ont spontanément régressé le jour même. La sédation a été évaluée sur la base de rapports d'événements indésirables et à l'aide de l'échelle MOAA/s (Modified Observer's Alertness/Sedation). Sur l'échelle MOAA/s, 5 signifie «réagit promptement à une stimulation vocale utilisant son nom et un ton normal» et 0 signifie «absence de réaction après une pression douloureuse exercée sur le trapèze». Toute diminution de la valeur sur l'échelle MOAA/s par rapport au niveau observé avant l'administration de la dose a été considérée comme une indication de sédation, et une telle diminution s'est produite dans les études à court terme chez un plus grand nombre de patients sous eskétamine que dans le groupe sous placebo. L'incidence de la sédation (score MOAA/s total <5) se situait entre 50% et 61% chez les adultes de <65 ans traités par Spravato et était de 49% chez les patients de ≥65 ans traités par Spravato. Parmi les patients, 0,3% ont perdu connaissance (score MOAA/s total = 0). Les effets sédatifs ont généralement régressé dans l'heure et demie suivant l'administration. La proportion de patients présentant une somnolence est restée relativement stable au cours du temps pendant le traitement à long terme. Dans les cas de sédation, aucun symptôme de détresse respiratoire n'a été observé et les paramètres hémodynamiques (signes vitaux et saturation en oxygène) sont restés dans l'intervalle normal.

Troubles cognitifs

Dans les études à court terme, le traitement par Spravato plus un antidépresseur oral chez les patients adultes atteints de dépression résistante au traitement n'a eu aucune incidence sur les aspects cognitifs évalués et n'a été associé à aucune modification systématique de la cognition chez les patients âgés. Dans les études à long terme, en accord avec ces observations, la performance dans chacun des tests cognitifs a présenté une légère amélioration ou est restée stable lors de chaque phase de traitement, par rapport à la valeur initiale (valeur de référence).

Les effets cognitifs à long terme de Spravato n'ont pas été évalués au-delà d'une année.

Ralentissement du temps de réaction

Dans le sous-groupe de patients âgés (≥65 ans) de l'étude à long terme ouverte sur la sécurité, un ralentissement du temps de réaction a été observé à partir de la semaine 20 et jusqu'à la fin de l'étude; la performance dans d'autres tests cognitifs est cependant restée stable.

Modifications de la pression artérielle

Spravato entraîne une augmentation de la pression artérielle systolique et/ou diastolique à toutes les posologies recommandées. L'augmentation de la pression artérielle est maximale environ 40 minutes après l'administration de Spravato et dure environ 4 heures. Au cours des quatre premières semaines de traitement, 8% à 17% des patients traités par Spravato et 1% à 3% des patients traités par le placebo ont présenté une augmentation supérieure à 40 mmHg de la pression artérielle systolique et/ou une augmentation de 25 mmHg de la pression artérielle diastolique dans l'heure et demie suivant l'administration de Spravato. Une augmentation significative de la pression artérielle peut survenir après chaque administration, même si les administrations antérieures de Spravato n'ont présenté que des effets mineurs sur la pression artérielle (voir Mises en garde et précautions). Le tableau 2 présente la fréquence des augmentations marquées de la pression artérielle dans les études cliniques menées sur le traitement de la dépression résistante au traitement.

Tableau 2: Élévations de la pression artérielle dans des études à court terme en double aveugle, randomisées et contrôlées menées avec Spravato + un AD oral par rapport au placebo en spray nasal + un AD oral dans le traitement de la DRT

En cas d'élévation persistante de la pression artérielle, des mesures médicales doivent immédiatement être mises en œuvre. Les patients présentant des symptômes de crise hypertensive (p.ex. douleurs thoraciques, essoufflement) ou d'encéphalopathie hypertensive (p.ex. céphalées sévères et soudaines, troubles visuels, crises convulsives, troubles de la conscience ou déficits neurologiques focaux) doivent être immédiatement adressés au service des urgences.

Tolérance nasale et odorat

Lors des différentes études, l'examen du nez n'a révélé aucun résultat pathologique chez la grande majorité des patients traités par l'eskétamine. Chez les patients présentant des résultats pathologiques de l'examen du nez (y compris la sécrétion nasale, la formation de croûtes ou une rougeur du nez), tous les événements étaient de nature légère, à l'exception de quelques résultats de sévérité moyenne. Les symptômes nasaux d'intensité modérée ou élevée les plus fréquemment signalés (signalés par au moins 5% des patients) après l'administration du médicament à l'étude dans le cadre des études de phase III ont été le syndrome d'écoulement post-nasal (syndrome sinobronchique), la dysgueusie et l'obstruction nasale. Parmi les autres symptômes nasaux d'intensité modérée ou élevée figuraient l'écoulement nasal, la toux, la sécheresse nasale et les éternuements. De plus, l'odorat a été évalué au cours de l'étude; pendant la phase d'entretien en double aveugle de l'étude TRD3003, il n'y a eu aucune différence entre les patients traités par Spravato plus un antidépresseur oral et ceux traités par un antidépresseur oral plus placebo en spray nasal.

Poids corporel

Spravato n'a eu aucun effet cliniquement pertinent sur le poids corporel, ni lors d'une administration à court terme ni lors d'une administration à long terme.

Paramètres biologiques

Dans le cas de Spravato, il n'y a pas eu d'association avec des modifications cliniquement pertinentes des paramètres de chimie clinique du sérum, de l'hématologie ou du bilan urinaire.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour dans les études cliniques menées avec Spravato. Le risque de surdosage de Spravato par le patient est minime grâce à la conception du spray nasal et à son administration sous la supervision d'un médecin (voir Posologie/Mode d'emploi).

Signes et symptômes

L'expérience issue des études cliniques menées avec une dose d'eskétamine en spray nasal supérieure à la dose maximale recommandée de 84 mg est limitée. La dose unique la plus élevée d'eskétamine en spray nasal testée sur des volontaires sains était de 112 mg et n'a entraîné aucun signe de toxicité et/ou aucune conséquence clinique indésirable. Toutefois, par rapport à la posologie recommandée, les effets indésirables, notamment des vertiges oscillatoires, une transpiration accrue, une somnolence, une hypoesthésie, une sensation anormale, des nausées et des vomissements, sont survenus plus fréquemment après l'administration de 112 mg d'eskétamine en spray nasal.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique pour un surdosage d'eskétamine. En cas de surdosage, il faut envisager la possibilité que plusieurs médicaments jouent un rôle causal. Il est conseillé de contacter un centre anti-poison pour obtenir les dernières recommandations concernant le traitement d'un surdosage. Le traitement d'un surdosage de Spravato doit comprendre le traitement des symptômes cliniques et la surveillance des fonctions essentielles. La surveillance étroite et le suivi doivent être poursuivis jusqu'à ce que le patient se remette des symptômes.

Propriétés/Effets

Code ATC

N06AX27

Mécanisme d'action

L'eskétamine, l'énantiomère S de la kétamine racémique, est un antidépresseur ayant un nouveau mécanisme d'action. Il s'agit d'un antagoniste non sélectif et non compétitif du récepteur N-méthyl-D-aspartate (NMDA), un récepteur ionotrope du glutamate.

On sait que les facteurs étiologiques soupçonnés de contribuer à la dépression, notamment le stress et d'autres conditions, entraînent une perturbation structurelle et fonctionnelle des synapses dans les régions du cerveau impliquées dans la régulation de l'humeur et du comportement émotionnel. Selon les informations présentes dans la littérature, l'eskétamine provoque une augmentation temporaire de la libération de glutamate en exerçant un effet antagoniste sur le récepteur NMDA, ce qui entraîne une stimulation accrue du récepteur de l'acide α‑amino‑3‑hydroxy‑5‑méthyl‑4‑isoxazole propionique (AMPAR) et par la suite une production accrue de signaux neurotrophiques, qui restaurent à leur tour la fonction synaptique dans ces zones du cerveau. Contrairement à d'autres traitements antidépresseurs, les récepteurs des monoamines, GABA ou opioïdes ne sont pas directement impliqués dans l'effet antidépresseur principal de l'eskétamine.

Pharmacodynamique

Voir sous Mécanisme d'action

Efficacité clinique

L'efficacité et la sécurité de Spravato en spray nasal ont été évaluées au cours de cinq études cliniques de phase III menées chez des patients adultes (de 18 à 86 ans) atteints de dépression résistante au traitement (DRT) qui répondaient aux critères du trouble dépressif majeur (major depressive disorder) selon le DSM-5 et qui n'ont pas répondu à au moins deux antidépresseurs oraux à une posologie et sur une durée adéquates pendant l'épisode dépressif actuel (non-répondeurs). 1833 patients adultes ont été inclus dans les études, parmi lesquels 1601 ont reçu Spravato.

Dépression résistante au traitement – études à court terme

Spravato a été évalué dans trois études de phase III de courte durée (4 semaines), randomisées, en double aveugle, multicentriques et contrôlées contre comparateur actif menées chez des patients atteints de dépression résistante au traitement. Les études TRANSFORM‑1 (TRD3001) et TRANSFORM‑2 (TRD3002) ont été réalisées chez des adultes (de 18 à <65 ans) et l'étude TRANSFORM‑3 (TRD3005) chez des adultes de ≥65 ans. Les patients des études TRD3001 et TRD3002 ont commencé, au jour 1, le traitement par Spravato à 56 mg en association à un antidépresseur (AD) oral nouvellement initié pris quotidiennement ou un placebo en spray nasal en association à un AD oral nouvellement initié pris quotidiennement. Les doses des Spravato ont été maintenues à 56 mg ou ajustées à 84 mg ou en correspondance au placebo en pulvérisation nasale administrés deux fois par semaine durant une phase d'induction en double aveugle de 4 semaines. Les doses de Spravato de 56 mg et 84 mg ont été administrées selon une posologie fixe dans l'étude TRD3001 et une posologie flexible dans l'étude TRD3002. Dans l'étude TRD3005, les patients âgés de ≥65 ans ont commencé, au jour 1, le traitement par Spravato à 28 mg en association à un AD oral nouvellement initié pris quotidiennement ou un placebo en spray nasal en association à un AD oral nouvellement initié pris quotidiennement. Au cours de la phase d'induction de 4 semaines en double aveugle, la dose de Spravato ou du placebo en spray nasal a été ajustée à une dose plus élevée de 56 mg ou 84 mg deux fois par semaine. Dans les études à posologie flexible (TRD3002 et TRD3005), la dose de Spravato a été ajustée à une dose plus élevé sur la base du jugement clinique, mais pouvait également être ajustée à une dose inférieure en fonction de la tolérance. Dans toutes les études, un traitement ouvert par un AD oral (IRSN: duloxétine, venlafaxine retard; ISRS: escitalopram, sertraline) a été nouvellement initié au jour 1. Le choix du traitement AD oral nouvellement initié a été fait par le médecin investigateur en fonction des antécédents de traitement individuels du patient. Dans toutes les études à court terme, le critère d'efficacité principal était la variation du score MADRS total, entre le début de l'étude (valeur de référence) et le jour 28.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques liées à la maladie des patients à l'inclusion dans les études TRD3002, TRD3001 et TRD3005 sont présentées dans le tableau 3.

Tableau 3: Caractéristiques démographiques à l'inclusion des études TRD3002, TRD3001 et TRD3005 (ensembles d'analyses complets)

Dans l'étude TRD3002 à posologie flexible, 67% des patients randomisés dans le groupe Spravato ont reçu une dose de 84 mg au jour 28. Dans l'étude TRD3002, Spravato associé à un AD oral nouvellement initié a présenté une supériorité statistique par rapport au placebo en spray nasal associé à un AD oral nouvellement initié (IRSN: duloxétine, venlafaxine retard; ISRS: escitalopram, sertraline) (tableau 4). De plus, une réduction des symptômes a déjà été observée 24 heures après l'utilisation.

Dans l'étude TRD3001, l'effet thérapeutique (défini comme la variation du score MADRS total par rapport à la valeur initiale à la fin de la période d'induction de 4 semaines) de Spravato 84 mg associé à un AD oral nouvellement initié n'a pas atteint le seuil de signification statistique par rapport au placebo en spray nasal associé à un AD oral (IRSN: duloxétine, venlafaxine retard; ISRS: escitalopram, sertraline) (tableau 4).

Dans l'étude TRD3005, 64% des patients randomisés traités par Spravato ont reçu une dose de 84 mg au jour 28, 25% une dose de 56 mg et 10% une dose de 28 mg. Dans l'étude TRD3005, l'effet thérapeutique (défini comme la variation du score MADRS total par rapport à la valeur initiale à la fin de la période d'induction de 4 semaines) de Spravato associé à un AD oral nouvellement initié n'a pas atteint le seuil de signification statistique par rapport au placebo en spray nasal associé à un AD oral (IRSN: duloxétine, venlafaxine retard; ISRS: escitalopram, sertraline) (tableau 4). Les analyses de sous-groupes indiquent une efficacité réduite dans le groupe des patients de plus de 75 ans.

Tableau 4: Résultats du critère d'efficacité principal pour la variation du score MADRS total après la semaine 4 dans les études cliniques (ANCOVA LOCF)

Évolution de la réponse au traitement au cours du temps

Dans l'étude TRD3002, un effet antidépresseur de Spravato avec une réduction des symptômes de dépression était déjà observé dans les 24 heures suivant l'administration de la première dose. Au cours des semaines qui ont suivi, une amélioration progressive a été observée et l'effet antidépresseur complet de Spravato a été atteint au jour 28. La variation moyenne du score MADRS total pour Spravato à dose flexible (56 mg ou 84 mg) plus un antidépresseur oral était constamment supérieure à tous les temps de mesure (semaines 1, 2, 3 et 4) à celle de l'antidépresseur oral plus placebo administré par voie nasale. Au jour 28, 67% des patients randomisés traités par Spravato ont reçu 84 mg. Un effet de traitement uniforme a été observé dans le cadre des études TRD3001 et TRD3005.

Réponse thérapeutique et taux de rémission

La réponse thérapeutique a été définie comme une réduction du score MADRS total ≥50% par rapport à la valeur initiale (valeur de référence) pendant la phase d'induction. En se basant sur la réduction du score MADRS total par rapport à la valeur initiale, la proportion de patients des études TRD3001, TRD3002 et TRD3005 qui ont présenté une réponse au traitement par Spravato plus un antidépresseur oral était plus élevée qu'avec un antidépresseur oral plus placebo en spray nasal, pendant l'ensemble de la phase d'induction de 4 semaines en double aveugle (tableau 5).

Une rémission a été définie comme un score MADRS total ≤12. À la fin de la phase d'induction de 4 semaines en double aveugle, la proportion de patients en rémission traités par Spravato plus un antidépresseur oral était plus élevée que celle des patients traités par un antidépresseur oral plus placebo en spray nasal dans chacune des trois études (tableau 5).

Tableau 5: Taux de réponse et de rémission dans les études cliniques de 4 semaines sur la base des données LOCF

Données à long terme

Dépression résistante au traitement - études à long terme

Étude sur la prévention des récidives

SUSTAIN‑1 (TRD3003) était une étude à long terme randomisée, en double aveugle, multicentrique, en groupes parallèles avec contrôle actif portant sur la prévention des récidives. Au total, 705 patients ont été inclus dans l'étude, dont 437 ont été recrutés directement, 150 patients ont été inclus à partir de l'étude TRD3001 et 118 patients à partir de l'étude TRD3002. Les patients directement inclus dans l'étude ont été traités par Spravato (56 mg ou 84 mg deux fois par semaine) plus un antidépresseur oral pendant une phase d'induction ouverte (sans insu) de 4 semaines. Les patients qui ont répondu au traitement [diminution du score MADRS total de ≥50% par rapport au score initial (valeur de référence)] ont poursuivi le traitement par Spravato plus un antidépresseur oral pendant une phase d'optimisation de 12 semaines. À la fin de la phase d'induction ouverte, 52% des patients étaient en rémission (score MADRS total ≤12) et 66% des patients étaient répondeurs (amélioration de ≥50% du score MADRS total). Au total, 455 patients traités par l'eskétamine ont entamé la phase ultérieure d'optimisation; les patients en rémission stable ou présentant une réponse stable ont été randomisés pour soit poursuivre le traitement par Spravato, soit arrêter le traitement par Spravato et passer au placebo en spray nasal. Après les 16 premières semaines de traitement par Spravato plus un antidépresseur oral, 176 patients (39%) étaient en rémission stable et 121 patients (27%) présentaient une réponse stable (mais n'étaient pas en rémission stable). Une rémission stable a été définie comme un score MADRS total ≤12 pendant au moins 3 des 4 dernières semaines de la phase d'optimisation et une réponse stable a été définie comme la diminution du score MADRS total de ≥50% par rapport à la valeur initiale au cours des 2 dernières semaines de la phase d'optimisation, mais pas en rémission stable.

Les valeurs initiales (valeurs de référence) des données démographiques et des caractéristiques de la maladie des patients randomisés dans la phase d'entretien en double aveugle étaient comparables dans les deux groupes; l'âge médian des patients était de 48 ans (19-64 ans), 66% étaient des femmes et 90% étaient d'origine caucasienne.

Rémission stable

Chez les patients en rémission stable qui ont poursuivi le traitement par Spravato plus un antidépresseur oral, le délai jusqu'à une récidive des symptômes de dépression a été selon les statistiques significativement plus long que chez les patients du groupe témoin (antidépresseur oral plus placebo en spray nasal). La récidive a été définie comme un score MADRS total ≥22 pendant deux semaines consécutives, une hospitalisation due à une aggravation de la dépression ou un autre événement cliniquement pertinent suggérant une récidive. Le délai médian avant une récidive a été de 273 jours dans le groupe témoin (antidépresseur oral plus placebo en spray nasal), alors que le délai médian pour Spravato plus antidépresseur oral n'a pas pu être estimé car ce groupe n'a à aucun moment atteint un taux de récidive de 50% pendant l'étude.

Chez les patients en rémission stable, le hazard ratio [rapport des risques instantanés] estimé (intervalle de confiance à 95%) de Spravato en association à un antidépresseur oral, par rapport au groupe témoin (antidépresseur oral plus placebo en spray nasal), était, sur la base des estimations pondérées, de 0,49 (intervalle de confiance à 95%: 0,29-0,84), p=0,003. Cela signifie que les patients en rémission stable qui ont poursuivi le traitement dans le groupe sous Spravato plus antidépresseur oral ont en moyenne eu une probabilité de récidive 51% plus basse que les patients qui sont passés dans le groupe témoin (antidépresseur oral plus placebo en spray nasal).

Réponse stable

Les résultats relatifs à l'efficacité étaient également concordants chez les patients présentant une réponse stable qui ont poursuivi le traitement par Spravato plus un antidépresseur oral; le délai jusqu'à une récidive des symptômes de dépression a été selon les statistiques significativement plus long chez eux que chez les patients du groupe témoin (antidépresseur oral plus placebo en spray nasal). Le délai médian avant une récidive a été de 88 jours dans le groupe témoin et de 635 jours dans le groupe traité par Spravato.

Chez les patients présentant une réponse stable, le hazard ratio [rapport des risques instantanés] estimé (intervalle de confiance à 95%) de Spravato en association à un antidépresseur oral, par rapport au groupe témoin (antidépresseur oral plus placebo en spray nasal), était, sur la base du modèle à risques proportionnels de Cox, de 0,3 (intervalle de confiance à 95%: 0,16-0,55). Cela signifie que les patients qui étaient répondeurs stables et qui ont poursuivi le traitement dans le groupe sous Spravato en association à un antidépresseur oral ont en moyenne eu une probabilité de récidive 70% plus basse que les patients qui sont passés dans le groupe témoin (antidépresseur oral plus placebo en spray nasal).

La figure 1 montre la proportion cumulative de patients présentant une rémission stable et une réponse stable (combinés à partir de l'étude TRD3003) qui sont restés exempts de récidive.

Figure 1: Délai jusqu'à la survenue d'une récidive chez les patients présentant une réponse stable et une rémission stable dans l'étude TRD3003

Fréquence du dosage

Parmi les patients en rémission stable ou présentant une réponse stable, respectivement 23% et 55% ont reçu une dose hebdomadaire pendant la phase d'entretien et respectivement 69% et 34% ont reçu une dose toutes les deux semaines. Certains patients ont également reçu les doses aux deux fréquences, une dose hebdomadaire ou une dose toutes les deux semaines (respectivement 8% et 11%). Parmi les patients qui ont reçu Spravato après randomisation, 60% ont reçu la dose de 84 mg et 40% la dose de 56 mg.

Étude sur la relation entre la dose et la réponse thérapeutique lors de dépression résistante au traitement

Une étude de phase II à double randomisation, en double aveugle et contrôlée contre placebo visant à déterminer le dosage a recruté 108 patients adultes atteints de dépression résistante au traitement. En plus de la poursuite d'un traitement antidépresseur oral, les patients ont reçu 14 mg, 28 mg, 56 mg ou 84 mg d'eskétamine ou un placebo par voie nasale deux fois par semaine pendant 2 semaines. Le traitement avec des doses de 28 mg, 56 mg et 84 mg de Spravato a significativement amélioré les symptômes dépressifs chez les patients atteints de dépression résistante au traitement, ce qui s'est traduit par une modification du score MADRS total après 1 semaine. Bien que les doses de 28 mg, 56 mg et 84 mg de Spravato aient été efficaces dans le traitement de la dépression résistante au traitement, la durée d'action de la dose de 28 mg était plus courte.

Informations complémentaires

Effet sur l'aptitude à la conduite

Les effets de Spravato sur la capacité de conduire un véhicule automobile ont été évalués dans le cadre de deux études, l'une menée chez des adultes atteints de dépression majeure (trouble dépressif majeur) et l'autre menée chez des sujets sains. La capacité de conduite sur route a été évaluée à l'aide de l'écart-type moyen de la position latérale du véhicule (SDLP, standard deviation of the lateral position), une mesure de la perturbation de la conduite.

Les effets d'une dose unique de 84 mg d'eskétamine en spray nasal sur la conduite le jour suivant ainsi que l'effet d'une dose intranasale répétée de 84 mg de Spravato sur la conduite le jour même ont été évalués dans le cadre d'une étude en simple aveugle contrôlée contre placebo menée auprès de 25 patients adultes atteints de dépression majeure (trouble dépressif majeur). Une boisson alcoolisée a servi de témoin positif pour la phase de traitement par dose unique. Le SDLP, 18 heures après l'administration d'une dose unique de 84 mg d'eskétamine en spray nasal, a été semblable à celui observé après l'administration du placebo. Pendant la phase de traitement par doses multiples, le SDLP après l'utilisation intranasale répétée de 84 mg de Spravato 6 heures après la dernière dose aux jours 11, 18 et 25 a été similaire à celui du placebo. La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% de la différence moyenne entre une dose unique d'eskétamine et le placebo a été de 0,58 cm, soit moins que la limite de non-infériorité prédéfinie de 2,4 cm. La limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence moyenne entre l'éthanol et le placebo a été de 1,03 cm (p <0,001), ce qui confirme la sensibilité de l'étude.

Les effets d'une dose unique de 84 mg d'eskétamine en spray nasal sur la conduite ont été évalués dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, croisée et contrôlée contre placebo menée auprès de 23 sujets sains. La mirtazapine a servi de témoin positif. La capacité de conduire a été évaluée 8 heures après l'administration de l'eskétamine ou de la mirtazapine. Le SDLP après l'administration d'eskétamine en spray nasal a été semblable à celui observé après l'administration du placebo. La limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 95% de la différence moyenne entre l'eskétamine et le placebo a été de 0,86 cm, soit moins que la limite de non-infériorité prédéfinie de 2,4 cm. La limite inférieure de l'intervalle de confiance à 95% de la différence moyenne entre la mirtazapine et le placebo a été de 1,12 cm (p = 0,001), ce qui confirme la sensibilité de l'étude. Sur les 23 sujets évalués, 21 ont passé le test avec succès. Deux sujets ont annulé le test de conduite après l'administration d'eskétamine car ils avaient l'impression de ne pas être aptes à la conduite.

Effet sur l'intervalle QT/QTc et électrophysiologie cardiaque

Le traitement par Spravato n'a pas prolongé l'intervalle QTc. L'effet de Spravato (84 mg en spray nasal et 0,8 mg/kg d'eskétamine en perfusion intraveineuse pendant 40 minutes) sur l'intervalle QTc a été évalué dans le cadre d'une étude croisée randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et avec témoin positif (moxifloxacine 400 mg) en 4 phases menée auprès de 60 sujets sains. Les concentrations maximales d'eskétamine dans le plasma après perfusion intraveineuse étaient environ 3 fois plus élevées que celles après administration de la dose de 84 mg par voie intranasale. La limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% pour le plus grand intervalle QTc ajusté en fonction du placebo après correction en fonction des valeurs initiales (valeurs de référence), calculé grâce à la formule de correction de Fridericia (QTcF) pour les deux groupes de traitement, est restée inférieure à 10 ms à tous les moments évalués.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue moyenne de 84 mg d'eskétamine après administration en spray nasal est d'environ 48%.

L'eskétamine est rapidement absorbée par la muqueuse nasale après administration nasale et peut être mesurée dans le plasma en l'espace de 7 minutes après une dose de 28 mg. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration plasmatique maximale (t_max) est généralement de 20 à 40 minutes après la dernière pulvérisation nasale d'une séance de traitement (voir Posologie/Mode d'emploi).

La C_max et l'AUC_inf de l'eskétamine ont présenté une augmentation moins que proportionnelle à la dose après une administration intranasale d'une dose comprise entre 28 mg et 56 mg. Entre 56 mg et 84 mg, les deux paramètres ont présenté une augmentation proportionnelle à la dose administrée.

Le profil pharmacocinétique de l'eskétamine est semblable, sans accumulation dans le plasma, après administration d'une dose unique et après administration répétée, lorsque l'eskétamine est administrée deux fois par semaine.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'eskétamine à l'état d'équilibre (steady state) après administration intraveineuse est de 709 l.

Chez l'être humain, la proportion d'eskétamine liée aux protéines dans la concentration plasmatique totale est en moyenne de 43 à 45%. La mesure dans laquelle l'eskétamine se lie aux protéines plasmatiques ne dépend pas de la fonction hépatique ou rénale.

Métabolisme

L'eskétamine est largement métabolisée dans le foie. La voie métabolique principale de l'eskétamine dans les microsomes hépatiques humains est la N-déméthylation, ce qui entraîne la formation de noreskétamine. Les principales enzymes CYP responsables de la N-déméthylation de l'eskétamine sont le CYP2B6 et le CYP3A4. D'autres enzymes CYP, parmi lesquelles le CYP2C19 et le CYP2C9, y contribuent dans une bien moindre mesure. La noreskétamine est ensuite convertie en d'autres métabolites, dont certains sont glucuronidés, via les voies métaboliques dépendantes du CYP. La C_max et l'AUC_∞ de la noreskétamine dans le plasma sont en moyenne respectivement environ deux et trois fois plus élevées que les valeurs correspondantes pour l'eskétamine. L'activité pharmacologique de l'eskétamine administrée par voie intranasale est toutefois en grande partie attribuable à la substance mère, car l'eskétamine est plus puissante que la noreskétamine en tant qu'antagoniste des récepteurs NMDA et présente des concentrations non liées plus élevées dans le cerveau des animaux.

Élimination

La clairance moyenne de l'eskétamine administrée par voie intraveineuse était d'environ 89 l/h. Après administration nasale et obtention de la C_max, la concentration plasmatique d'eskétamine a rapidement diminué dans les premières heures qui ont suivi, puis progressivement par la suite. La demi-vie terminale moyenne après administration en spray nasal était généralement de l'ordre de 7 à 12 heures.

Après administration intraveineuse d'eskétamine radiomarquée, environ 78% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans l'urine et 2% dans les selles. Après administration orale d'eskétamine radiomarquée, environ 86% de la radioactivité administrée ont été retrouvés dans l'urine et 2% dans les selles. La radioactivité mesurée dans l'urine et les selles était principalement due aux métabolites de l'eskétamine. Après administration intraveineuse et orale, moins de 1% de la dose a été excrété sous forme inchangée dans l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La C_max et l'AUC_∞ de l'eskétamine après une dose de 28 mg étaient similaires chez les sujets présentant une altération légère de la fonction hépatique (stade A de Child‑Pugh) et les sujets sains. Chez les sujets présentant une altération modérée de la fonction hépatique (stade B de Child‑Pugh), la C_max de l'eskétamine était 8% plus élevée et l'AUC_∞ 103% plus élevée que celles des sujets sains.

On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant l'utilisation d'un spray nasal d'eskétamine chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (stade C de Child‑Pugh).

Troubles de la fonction rénale

Après administration d'une dose de 28 mg d'eskétamine en spray nasal, la C_max de l'eskétamine était en moyenne de 20 à 26% plus élevée chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale légère, modérée ou sévère (clairance de la créatinine [CL_CR] de respectivement 58-77 ml/min, 30-47 ml/min ou 5-28 ml/min et non dialysés) que chez les sujets présentant une fonction rénale normale (88-140 ml/min). L'AUC_∞ était de 13 à 36% plus élevée chez les sujets présentant une altération de la fonction rénale légère à sévère.

On ne dispose d'aucune expérience clinique concernant l'administration d'eskétamine en spray nasal chez les patients dialysés.

Patients âgés

La pharmacocinétique de l'eskétamine après administration en spray nasal a été comparée entre des sujets âgés mais par ailleurs sains et des sujets sains plus jeunes. Après administration d'une dose de 28 mg, les valeurs moyennes de la C_max et de l'AUC_∞ de l'eskétamine étaient respectivement 21% et 18% plus élevées chez les sujets âgés (de 65 à 81 ans) que chez les sujets plus jeunes (de 22 à 50 ans). Après administration d'une dose de 84 mg, les valeurs moyennes de la C_max et de l'AUC_∞ de l'eskétamine étaient respectivement 67% et 38% plus élevées chez les sujets âgés (de 75 à 85 ans) que chez les sujets adultes plus jeunes (de 24 à 54 ans). La demi-vie terminale de l'eskétamine était similaire chez les sujets adultes âgés et plus jeunes.

Polymorphismes génétiques

Pour les personnes ayant une activité enzymatique du CYP2B6 normale, réduite ou nulle («extensive metabolizer» avec les variants de l'allèle *1/*1, *5/*5 ou *1/*5, «intermediate metabolizer» avec les variants de l'allèle *1/*6 ou *5/*6 ou «poor metabolizer» avec le variant de l'allèle *6/*6), le polymorphisme du CYP2B6 n'a aucune influence sur la pharmacocinétique de l'eskétamine administrée par voie intranasale, car les plages de valeurs de la C_max et l'AUC_last de l'eskétamine plasmatique coïncident dans une large mesure.

Origine ethnique

La pharmacocinétique de l'eskétamine en spray nasal a été comparée entre des sujets sains asiatiques et caucasiens. Après l'administration d'une dose unique de 56 mg d'eskétamine, les valeurs plasmatiques moyennes de la C_max et de l'AUC_∞ étaient respectivement environ 14% et 33% plus élevées chez les sujets chinois que chez les sujets caucasiens. Ces deux paramètres étaient environ 40% plus élevés chez les sujets japonais que chez les sujets caucasiens. Chez les sujets coréens, la C_max de l'eskétamine était en moyenne 10% plus basse et l'AUC_∞ en moyenne 17% plus élevée que chez les sujets caucasiens. La demi-vie terminale moyenne de l'eskétamine dans le plasma était de 7,1 à 8,9 heures chez les sujets asiatiques et de 6,8 heures chez les sujets caucasiens.

Sexe

Des sujets sains (138 hommes et 118 femmes) et des patients atteints de dépression majeure (trouble dépressif majeur, 203 hommes et 361 femmes) ont participé à une analyse pharmacocinétique de population. Les résultats ont montré que la pharmacocinétique de l'eskétamine après administration en spray nasal n'était pas influencée par le sexe.

Poids corporel

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée sur 256 sujets sains et 564 patients atteints de dépression majeure (trouble dépressif majeur). Le poids corporel des participants à l'étude se situait entre 39 kg et 170 kg. Les résultats ont montré que la pharmacocinétique de l'eskétamine après administration en spray nasal n'était pas influencée par le poids corporel.

Rhinite allergique

La pharmacocinétique d'une dose unique de 56 mg d'eskétamine administrée en spray nasal était semblable chez les sujets atteints de rhinite allergique avec une exposition aux pollens de graminées et les sujets sains.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Chez le chien, une augmentation temporaire de la fréquence cardiaque et de la pression artérielle a été observée à des expositions à l'eskétamine comparables à l'exposition humaine avec la dose maximale recommandée chez l'être humain (maximum recommended human dose, MRHD) de 84 mg.

Toxicité en cas d'administration répétée

Dans les études de toxicité avec administrations répétées, aucun effet indésirable n'a été observé chez le rat sur une période allant jusqu'à 6 mois ou chez le chien sur une période allant jusqu'à 9 mois à des expositions à l'eskétamine inférieures ou comparables à l'exposition humaine avec la MRHD de 84 mg.

Génotoxicité

Lors du test d'Ames, l'eskétamine n'était pas mutagène, que cela soit avec ou sans activation métabolique. Des effets génotoxiques de l'eskétamine ont été observés lors d'un test du micronoyau réalisé in vitro en présence d'une activation métabolique utilisé pour un dépistage. L'eskétamine administrée par voie intraveineuse n'a toutefois présenté aucune propriété génotoxique lors d'un test du micronoyau réalisé in vivo dans la moelle osseuse de rats et lors d'un test des comètes réalisé in vivo dans les cellules hépatiques de rats. Dans du suc gastrique artificiel, aucune indication suggérant la formation de N-nitroso-eskétamine à partir de la fraction absorbée par voie orale d'une dose d'eskétamine administrée par voie nasale n'a été mise en évidence.

Carcinogénicité

Au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans effectuée chez le rat, l'administration nasale d'eskétamine une fois par jour à des doses allant jusqu'à 9 mg par jour n'a pas entraîné d'augmentation de l'incidence des tumeurs. À cette dose, l'exposition à l'eskétamine était inférieure à l'exposition humaine avec la MRHD de 84 mg. De plus, dans une étude de 6 mois réalisée chez des souris transgéniques (Tg.rasH2), l'eskétamine n'était pas carcinogène après une administration sous-cutanée une fois par jour à des doses allant jusqu'à 70/40 mg/kg/jour. En se basant sur l'AUC, l'exposition à l'eskétamine à cette dose était environ 4 fois plus élevée qu'après la MRHD de 84 mg.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude toxicologique chez le rat sur le développement embryofœtal avec administration nasale de kétamine, le mélange racémique d'arkétamine et d'eskétamine, les ratons n'ont pas présenté de lésions malgré une toxicité maternelle avec des doses allant jusqu'à 150 mg/kg/jour. La marge de sécurité basée sur l'AUC, estimée pour l'eskétamine à la dose de kétamine de 150 mg/kg/jour, était environ 12 fois plus élevée qu'avec la MRHD de 84 mg d'eskétamine. Dans une étude toxicologique chez le lapin sur le développement embryofœtal avec administration nasale de kétamine, des malformations du squelette ont été observées à des doses de 30 et de 100/50 mg/kg/jour en présence de toxicité maternelle. Un lien avec l'administration de kétamine ne peut pas être exclu. L'exposition estimée à l'eskétamine avec la NOAEL de 10 mg/kg/jour était inférieure à l'exposition maximale à l'eskétamine avec la dose de 84 mg chez l'être humain.

Les expérimentations animales avec la kétamine ont révélé des signes de neurotoxicité au cours de la phase de développement. Un potentiel d'effets neurotoxiques de l'eskétamine sur le fœtus en développement ne peut pas être exclu. La kétamine a causé des anomalies des cellules neuronales dans le cerveau des ratons entraînant des changements comportementaux et des troubles de la mémoire jusqu'à un âge adulte précoce lorsqu'elle a été administrée à leurs mères par voie intraveineuse à des doses anesthésiques élevées au cours du deuxième trimestre de la gestation. L'administration de kétamine par voie intraveineuse à fortes doses anesthésiques au cours du troisième trimestre de la gestation à des singes femelles a entraîné une mort cellulaire neuronale dans le cerveau de leur fœtus. Le traitement intrapéritonéal ou sous-cutané postnatal précoce de ratons et souriceaux pendant une phase de croissance rapide du cerveau a également entraîné une mort cellulaire neuronale induite par la kétamine. Cette phase de développement du cerveau correspond au troisième trimestre de la grossesse chez l'être humain.

Une étude toxicologique sur le développement prénatal et postnatal menée avec de l'eskétamine administrée par voie nasale à une dose allant jusqu'à 9 mg par jour chez le rat n'a montré aucun effet indésirable chez les mères ou les ratons.

Fertilité

Dans une étude de toxicité sur la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat, l'eskétamine administrée par voie nasale à des doses de 0,9, 3 ou 9 mg/jour a entraîné une toxicité maternelle et paternelle à 3 et 9 mg/jour. Aucun effet négatif sur la fertilité et la capacité de reproduction n'a été observé à ces doses.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Chaque emballage de Spravato est fourni avec un mode d'emploi séparé qui contient une description détaillée de l'administration du spray nasal.

Le médicament non utilisé ou les déchets doivent être éliminés conformément aux dispositions locales.

Numéro d’autorisation

67103 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Janssen-Cilag AG, Zoug

Mise à jour de l’information

Février 2020

Mode d'emploi

Spravato^®

(chlorhydrate d'eskétamine)

Remarque importante

Ce dispositif est destiné à être utilisé par le patient lui-même sous la supervision directe d'un médecin (veuillez consulter l'information professionnelle). Veuillez lire ce mode d'emploi dans son intégralité avant d'instruire et de superviser le patient.

Uniquement avant la première utilisation:

Vérifier la date d'expiration «EXP».

S'il est périmé, prendre un nouveau dispositif.

Retirer le film de protection et sortir le dispositif.

Ne pas appuyer sur le piston du dispositif.

Il en résulterait une perte du principe actif.

La fenêtre de l'indicateur doit afficher 2 points verts. Si ce n'est pas le cas, éliminer le dispositif et en prendre un nouveau.

Donner le dispositif au patient.

Le patient doit:

tenir le dispositif comme indiqué, en soutenant délicatement le piston avec le pouce.

Ne pas appuyer sur le piston.

Le patient doit:

incliner la tête vers l'arrière à environ 45 degrés pendant la pulvérisation de telle sorte que le médicament reste à l'intérieur du nez.

Le patient doit:

introduire l'embout dans la première narine en gardant le dispositif bien droit.

Le repose-nez doit toucher la peau entre les narines.

Le patient doit:

boucher la narine opposée.

Inspirer par le nez tout en poussant le piston jusqu'à la butée.

Le patient doit:

renifler doucement après la pulvérisation, de telle sorte que le médicament reste à l'intérieur du nez.

Le patient doit:

changer de main pour insérer l'embout dans l'autre narine.

Répéter l'étape 4 pour administrer la deuxième pulvérisation.

Reprendre le dispositif du patient.

Vérifier que l'indicateur n'affiche aucun point vert.

Si un point vert est visible, le patient doit répéter l'administration de la pulvérisation dans la deuxième narine.

Vérifier de nouveau l'indicateur pour s'assurer que le dispositif est vide.

Le patient doit:

se reposer dans une position confortable (de préférence semi-inclinée) pendant 5 minutes après l'utilisation de chaque dispositif.

Ne pas se moucher.

Si du liquide s'écoule, sécher le nez en tamponnant avec un mouchoir en papier.

Répéter les étapes 2 à 5 si plus d'un dispositif est nécessaire.