Mvasi Infusionskonzentrat 400mg/16ml Durchstechflasche 16ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Bevacizumabum (humanisierter monoklonaler Antikörper, hergestellt in CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

α, α-Trehalose-2-H₂O, Natriumphosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune sterile Flüssigkeit zur intravenösen Infusion.

1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.

1 Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

MVASI (Bevacizumab) ist zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums in Kombination mit folgenden Chemotherapien indiziert:

• 5-Fluorouracil/Folinsäure
• 5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan
• Capecitabine/Oxaliplatin (XELOX)

MVASI ist als Zweitlinientherapie in Kombination mit einem Irinotecan- oder Oxaliplatin-haltigen Chemotherapieschema bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom mit vorheriger Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie mit oder ohne MVASI indiziert.

Metastasiertes Mammakarzinom

MVASI (Bevacizumab) ist in Kombination mit Paclitaxel zur Erstlinientherapie von Patienten mit HER2‑negativem, metastasiertem Mammakarzinom indiziert.

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Erstlinientherapie in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie bei nicht‑resezierbarem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem, nicht‑plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

MVASI in Kombination mit Interferon alfa-2a ist zur Erstlinientherapie von nephrektomierten Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom indiziert.

Glioblastom (WHO Grad IV)

MVASI ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (WHO Grad IV) nach Vortherapie mit Temozolomid indiziert.

Ovarialkarzinom

Nicht-vorbehandelte Patienten

MVASI ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit Ovarialkarzinom (FIGO Stadium III und IV), bei welchen der Tumor nicht vollständig reseziert werden konnte und welche von einer im Anschluss an die Chemotherapie durchzuführenden weiteren Operation (Second look mit interval debulking) nicht potenziell profitieren, indiziert.

Rezidivierende, platin-sensitive Patienten

MVASI in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-sensitivem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom indiziert (mit einem platinfreien Intervall von mindestens 6 Monaten).

Rezidivierende, platin-resistente Patienten

MVASI ist indiziert in Kombination mit Topotecan oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-resistentem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, die mit bis zu zwei vorgängigen Chemotherapieregimen behandelt wurden, und nicht vorbehandelt wurden mit Bevacizumab oder anderen VEGF-Inhibitoren.

Zervixkarzinom

MVASI ist in Kombination mit Chemotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Zervixkarzinom») für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Initialdosis MVASI sollte über 90 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten infundiert werden. Wenn die über 60 Minuten verabreichte Infusion gut vertragen wird, ist bei allen weiteren Infusionen eine Infusionsdauer von 30 Minuten ausreichend.

Nicht als intravenöse Schnellinfusion oder Bolus verabreichen.

Infusionen mit MVASI dürfen nicht mit Glukoselösungen verabreicht oder gemischt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Die empfohlene Dosis MVASI verabreicht als intravenöse Infusion ist wie folgt:

Erstlinientherapie: 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.

Zweitlinientherapie: 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit MVASI bis zur Progression der Krankheit fortzuführen.

Metastasiertes Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle zwei Wochen oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion verabreicht.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit MVASI bis zur Progression der malignen Krankheit fortzuführen.

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

MVASI wird zusätzlich zu einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird MVASI als Monotherapie bis zur Krankheitsprogression fortgeführt.

Die empfohlene Dosierung von MVASI in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit MVASI bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.

Glioblastom (WHO Grad IV)

Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit MVASI bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle drei Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.

Ovarialkarzinom

Nicht-vorbehandelte Patienten:

MVASI wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird MVASI über eine Dauer von 15 Monaten oder bis zur Progression der Krankheit, falls diese eher eintritt, verabreicht. Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.

Rezidivierende, platin-sensitive Patienten:

MVASI wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin über eine Dauer von 6‑10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von 6‑8 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird MVASI bis zur Progression der Krankheit verabreicht. Die empfohlene Dosis MVASI beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.

Rezidivierende, platin-resistente Patienten:

In Kombination mit Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis MVASI 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis MVASI 15 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen als intravenöse Infusion.

Zervixkarzinom

MVASI wird in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan verabreicht.

Die empfohlene Dosis von MVASI beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen als intravenöse Infusion.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Dosisreduktion von MVASI wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte MVASI entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

MVASI ist für Patienten unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht- mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Überempfindlichkeit gegen CHO-(Chinese hamster ovary)-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper.

Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln

Bei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation und einer Perforation der Gallenblase bestehen, wenn sie mit MVASI behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation entwickelt, muss MVASI endgültig abgesetzt werden.

Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die mit MVASI behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln zwischen der Vagina und dem GastrointestinaI-Trakt (Gastrointestinal-Vaginal-Fisteln) haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes

Patienten unter MVASI-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

MVASI ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von MVASI bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von MVASI in Erwägung gezogen werden.

Blutungen

Patienten, die mit MVASI behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit MVASI Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte MVASI endgültig abgesetzt werden.

Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die basierend auf bildgebenden Verfahren oder Hinweisen und Symptomen beurteilt werden, wurden routinemässig aus klinischen Studien mit Bevacizumab ausgeschlossen. Aus diesem Grund wurde bei diesen Patienten das Risiko für eine ZNS‑Hämorrhagie nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt «Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe»). Patienten sollten auf Hinweise und Symptome einer ZNS‑Blutung beobachtet werden und die Behandlung mit MVASI sollte im Fall einer intrakranialen Blutung abgesetzt werden.

Da in den klinischen Studien der tägliche Gebrauch von nicht-steroidalen Antiinflammatorika [NSAIDs] (Acetylsalicylsäure in Dosen >325 mg täglich sowie andere NSAIDs) ausgeschlossen war, liegen keine Erfahrungen über Bevacizumab in Kombination mit diesen Substanzen vor.

Es liegen keine Informationen zum Sicherheitsprofil von Bevacizumab vor bei Patienten mit kongenitalen Blutungsstörungen, erworbener Koagulopathie, oder bei Patienten, die vor Einleitung der Therapie mit Bevacizumab zur Behandlung einer Thromboembolie Antikoagulanzien in voller Dosishöhe erhalten hatten, da solche Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Daher ist vor Einleitung einer Therapie mit MVASI bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Zu Patienten, die Antikoagulanzien zur Prophylaxe erhalten hatten, liegen nur eingeschränkte Informationen vor. Jedoch war bei diesen Patienten die Rate von Blutungen Grad 3 und höher offenbar nicht erhöht. Das Gleiche gilt auch für Patienten, bei denen sich unter Therapie mit Bevacizumab eine Venenthrombose entwickelte und die gleichzeitig mit Warfarin in voller Dosishöhe und mit Bevacizumab behandelt wurden.

Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon in Kombination mit Bevacizumab liegen keine Erfahrungen vor.

Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe

Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Bevacizumab behandelt wurden, können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen»/«Tumorassoziierte Hämorrhagien») unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro Ereignis) dürfen nicht mit MVASI behandelt werden.

Hypertonie

Bei mit Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hypertonie festgestellt. Aus klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass die Inzidenz einer Hypertonie dosisabhängig ist. Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn einer Behandlung mit MVASI adäquat eingestellt sein. Es liegen keine Informationen über den Effekt von Bevacizumab bei Patienten vor, bei denen bei Einleitung der Therapie mit Bevacizumab eine unbehandelte Hypertonie besteht.

Es wird empfohlen, während einer Therapie mit MVASI den Blutdruck zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive Standardtherapie angemessen eingestellt werden. MVASI sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und «Unerwünschte Wirkungen»).

Enzephalopathie

Hypertensive Enzephalopathie

Sehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen, verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Hypertonie»).

Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS)

In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, das Auftreten einer Symptomatik gemeldet worden, die mit dem posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Begleithypertonie. Die Diagnose eines PRLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit MVASI abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Bevacizumab an Patienten, die zuvor ein PRLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Differenzialdiagnose zwischen hypertensiver Enzephalopathie und posteriorem reversiblem Leukoenzephalopathie-Syndrom kann schwierig sein, und es können auch Mischformen auftreten.

Arterielle Thromboembolie

In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall, transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

MVASI sollte bei Patienten, bei denen sich arterielle Thromboembolien entwickeln, endgültig abgesetzt werden.

Patienten mit arterieller Thromboembolie in der Vorgeschichte, Diabetes oder einem Alter über 65 Jahren, die MVASI in Kombination mit Chemotherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für arterielle Thromboembolien während der Behandlung mit MVASI. Bei der Behandlung solcher Patienten mit MVASI ist daher Vorsicht geboten.

Venöse Thromboembolien

Patienten unter einer MVASI-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien (siehe «Unerwünschte Wirkungen »).

Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) venösen thromboembolischen Ereignissen einschliesslich Lungenembolie sollte MVASI abgesetzt werden, Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen ≤ Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.

Chronische Herzinsuffizienz

In klinischen Studien wurden Ereignisse gemeldet, die einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) entsprachen. Die Symptomatik reichte von einer asymptomatischen Abnahme der linksventrikulären Auswurfsfraktion (LVEF) bis zu symptomatischer CHF, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erforderte. Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der MVASI-Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Neutropenie

Bei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Bevacizumab behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie (einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wundheilung

MVASI kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurde über schwerwiegende Wundheilungskomplikationen mit tödlichem Ausgang berichtet.

Eine Therapie mit MVASI sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit MVASI Wundheilungskomplikationen auftreten, ist MVASI abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die Therapie mit MVASI unterbrochen werden.

In Zusammenhang mit der Anwendung von Bevacizumab wurde über seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Diese Fälle traten mehrheitlich bei Patienten mit Risikofaktoren wie Immunsuppression, Wundheilungsstörungen, gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die MVASI-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Proteinurie

In klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie (nephrotisches Syndrom) trat bei bis zu 1,4% der mit Bevacizumab behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Im Falle eines nephrotischen Syndroms sollte MVASI endgültig abgesetzt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen

In einigen klinischen Studien traten Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen häufig (bis zu 5% bei mit Bevacizumab behandelten Patienten) auf. Zu den im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen gemeldeten Infusionsreaktionen gehörten Hypertonie, hypertensive Krisen in Assoziation mit neurologischen Zeichen und Symptomen, pfeifende Atemgeräusche (Wheezing), Sauerstoffsättigungsabfälle, NCI-CTC Grad 3 Hypersensitivität, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Grippesymptome und Diaphorese. Die Symptome können während oder sofort nach der Infusion oder bis zu 2 Tage später auftreten. Es wird empfohlen, Patienten während und nach der Verabreichung von MVASI eng zu monitorieren. Die Infusion von MVASI sollte bei Auftreten schwerer Infusionsreaktionen/Hypersensitivitätsreaktionen abgebrochen und eine geeignete medikamentöse Therapie verabreicht werden. Über die Anwendung von Prämedikation liegen keine Daten vor. Ebenfalls liegen keine Angaben über die geeignetste Methode zur Ermittlung von Patienten vor, die nach einer schweren Infusionsreaktion bedenkenlos wieder mit Bevacizumab behandelt werden könnten.

Immunogenität

Patienten aus zwei Phase-III-Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurden mittels Immunoassay hinsichtlich Antikörper gegen Bevacizumab untersucht. Bei 14 von 2'233 Patienten, wurden Antikörper gegen Bevacizumab nachgewiesen (0,6%), wobei bei drei dieser Antikörper-positiven Patienten neutralisierende Antikörper festgestellt wurden.

Die klinische Bedeutung einer Immunreaktion gegen Bevacizumab ist nicht bekannt. Jedoch wurde bei keinem der unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Antikörper gegen Bevacizumab entwickelt hatten, ein Zusammenhang mit einer Typ‑I‑Hypersensitivität oder einer Immunkomplex- vermittelten Reaktion vom Typ III gesehen.

Daten zur Immunogenität hängen in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests ab und können durch verschiedene Faktoren beeinflusst sein, wie beispielsweise Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Medikamenteninteraktionen, Begleitmedikamente sowie zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Bevacizumab zwischen den verschiedenen Indikationen oder mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere therapeutische Proteine irreführend sein.

Kiefernekrose

Bei Krebspatienten unter Bevacizumab-Behandlung sind Fälle von Kiefernekrosen berichtet worden. Die Mehrzahl dieser Patienten wurde vorher oder gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt, was ein bekanntes Risiko für die Entstehung von Kiefernekrosen darstellt.

Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von MVASI und intravenösen Bisphosphonaten ist daher besondere Vorsicht geboten.

Invasive zahnärztliche Eingriffe stellen ebenfalls einen zusätzlichen Risikofaktor dar.

Vor Beginn einer Behandlung mit MVASI sollten eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete zahnmedizinische Vorsorgemassnahmen erwogen werden. Bei Patienten, die intravenös Bisphosphonate erhalten oder erhalten haben, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden.

Intravitreale Anwendung

MVASI ist nicht für die intravitreale Anwendung geeignet.

Augenerkrankungen

Nach nicht zugelassener intravitrealer Anwendung von Bevacizumab wurden Einzelfälle und Cluster schwerwiegender unerwünschter Ereignisse am Auge berichtet. Diese umfassten infektiöse Endophthalmitis, intraokuläre Entzündung wie sterile Endophthalmitis, Uveitis und Vitritis, Retinaablösung, Riss des retinalen Pigmentepithels, erhöhten intraokulären Druck, intraokuläre Hämorrhagie wie Glaskörper- oder Retinablutung sowie Bindehautblutung. Einige dieser unerwünschten Ereignisse führten zu unterschiedlich starken Sehbeeinträchtigungen, einschliesslich dauerhafter Erblindung.

Systemische Wirkungen nach intravitrealer Anwendung

Es wurde gezeigt, dass nach einer intravitrealen Anti-VEGF-Behandlung die Konzentration des zirkulierenden VEGF abnimmt. Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurden systemische unerwünschte Ereignisse einschliesslich nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thromboembolischer Ereignisse berichtet. Es besteht das theoretische Risiko eines Zusammenhangs dieser Ereignisse mit der VEGF-Inhibition.

Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)

MVASI kann die Fruchtbarkeit von Frauen beeinträchtigen. Daher sollten vor Beginn einer Behandlung mit MVASI bei Frauen im gebärfähigen Alter Strategien zur Erhaltung der Fruchtbarkeit besprochen werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit MVASI sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vivo-Daten

Wirkung antineoplastischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Bevacizumab

Aufgrund der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen einer gleichzeitig verabreichten Chemotherapie auf die Pharmakokinetik von Bevacizumab beobachtet. Bei Patienten, die eine Bevacizumab -Monotherapie erhielten, wurden im Vergleich zu Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a oder anderen Chemotherapien (IFL, 5-FU/LV, Carboplatin-Paclitaxel, Capecitabine, Doxorubicin oder Cisplatin/Gemcitabine) behandelt wurden, weder statistisch signifikante noch klinisch relevante Unterschiede hinsichtlich der Bevacizumab Clearance nachgewiesen.

Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik anderer antineoplastischer Arzneimittel

Wie die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie (AVF3135g) zeigten, hat Bevacizumab keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN‑38.

Die Ergebnisse einer Studie (NP18587) von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zeigten, dass Bevacizumab keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Capecitabine und dessen Metaboliten sowie auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin hatte (nach Bestimmung des freien und des gesamten Platingehalts).

Die Ergebnisse der Studie BO17704 wiesen keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Cisplatin nach.

Wegen der hohen Variabilität innerhalb der Patienten und der begrenzten Anzahl geprüfter Patienten erlauben die Resultate der Studie BO17704 keinen sicheren Schluss zu ziehen zum Einfluss von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.

Die Ergebnisse der Studie BO17705 zeigten keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a.

Pharmakodynamische Interaktionen

In-vivo-Daten

Nicht-steroidale Antirheumatika und Antikoagulanzien

Für die Anwendung von nicht-steroidalen Antiinflammatorika oder Antikoagulantien bei der Therapie mit MVASI siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kombination von Bevacizumab und Sunitinib

In zwei klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Sunitinib (50 mg täglich) erhielten, über eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) berichtet.

MAHA ist eine hämolytische Erkrankung, bei der sich eine Fragmentierung der roten Blutzellen, Anämie und Thrombozytopenie manifestieren kann. Zudem wurden bei einigen dieser Patienten Hypertonie (einschliesslich hypertensive Krise), erhöhtes Kreatinin und neurologische Symptome beobachtet. Alle diese Beobachtungen waren nach Absetzen von Bevacizumab und Sunitinib reversibel.

Strahlentherapie

Bei der gleichzeitigen Anwendung einer Strahlentherapie sowie Bevacizumab (für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf erhöhte Infektionsraten durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Da die Angiogenese für die fötale Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, könnte die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von MVASI den Ausgang einer Schwangerschaft negativ beeinflussen. Bevacizumab hat sich nach Verabreichung in Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe «Präklinische Daten»).

Bei schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Da IgG die Plazentaschranke passiert, ist es denkbar, dass Bevacizumab beim Föten die Angiogenese hemmt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes (inklusive Deformationen der Extremitäten, kardiale Anomalien) bei Frauen festgestellt, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). MVASI ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend empfohlen, während einer Therapie mit MVASI eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Aus pharmakokinetischen Überlegungen sollten die Verhütungsmassnahmen bis zu mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von MVASI fortgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übertritt. Da mütterliches IgG in die Muttermilch sezerniert wird und MVASI das Wachstum und die Entwicklung des Säuglings hemmen könnte, sollten Frauen während einer Therapie mit MVASI abstillen, bzw. nach der letzten Verabreichung von MVASI mindestens 6 Monate lang nicht stillen.

Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»). Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab- Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien über die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass eine Behandlung mit Bevacizumab eine Zunahme unerwünschter Wirkungen zur Folge hat, welche die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen oder sich negativ auf die geistigen Fähigkeiten auswirken könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Mehr als 5'700 Patienten mit verschiedenen malignen Tumoren wurden innerhalb von klinischen Studien mit Bevacizumab (mehrheitlich in Kombination mit Chemotherapie) behandelt. Nachfolgend wird das Sicherheitsprofil dieser Studienpopulation gezeigt. Die in allen klinischen Studien am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Hypertonie, Müdigkeit oder Asthenie, Diarrhöe, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren folgende:

• Gastrointestinale Perforationen.
• Blutungen, inkl. pulmonaler Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten.
• Arterielle Thromboembolie.

Hypertonie, Proteinurie, mukokutane und pulmonale Blutungen sind dosisabhängig.

Innerhalb jeder Systemorganklasse gemäss MedDRA und Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Inzidenz aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000).

Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen, die gewöhnlich bei einer Chemotherapie auftreten. MVASI kann in Kombination mit Chemotherapeutika diese Reaktionen jedoch verstärken. Beispiele dafür sind die palmar-plantare Erythrodysästhesie [Hand-Fuss-Syndrom] in Verbindung mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabine, die periphere sensorische Neuropathie mit Paclitaxel oder Oxaliplatin sowie Nagelstörungen oder Haarausfall mit Paclitaxel.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis, Abszess, Cellulitis, Infektion.

Selten: Nektrotisierende Fasziitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Häufig: Anämie, Lymphopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensitivität, Infusionsreaktionen mit den folgenden möglichen Begleiterscheinungen: Dyspnöe/Atmungsschwierigkeiten, Flushing/Rötung/Ausschlag, Hypotonie oder Hypertonie, reduzierte Sauerstoffsättigung, Schmerzen im Brustraum, Rigor und Übelkeit/Erbrechen.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Ovarialinsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie.

Häufig: Dehydratation.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Dysarthrie.

Häufig: Apoplex, Synkope, Schläfrigkeit.

Selten: Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS).

Sehr selten: Hypertensive Enzephalopathie.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Augenerkrankung, verstärkte Tränensekretion.

Herzerkrankungen

Häufig: Chronische Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie.

Häufig: Arterielle Thromboembolie, tiefe Venenthrombose, Hämorrhagie.

Häufigkeit nicht bekannt: Renale thrombotische Mikroangiopathie, klinisch manifestiert als Proteinurie, Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Rhinitis, Husten.

Häufig: Lungenembolie, Hypoxie, Dyspnoe, Epistaxis, Dysphonie.

Häufigkeit nicht bekannt: Nasenseptumperforation, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhöe, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation, Stomatitis, rektale Hämorrhagie.

Häufig: Intestinale Perforation, Ileus, Darmobstruktion, rektovaginale Fisteln (diese kommen in der Kategorie der enterovaginalen Fisteln am häufigsten vor), gastrointestinale Störung, Stomatitis, Proktalgie.

Häufigkeit nicht bekannt: Gastrointestinale Ulzeration.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Perforation der Gallenblase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Exfoliative Dermatitis, trockene Haut, Hautverfärbung.

Häufig: Palmar-plantares Hand-Fuss-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie.

Häufig: Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Kiefernekrose. Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Bevacizumab wurde Osteonekrose an anderen Stellen als im Kieferknochen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie.

Häufig: Harnweginfektion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Schmerzen im Beckenbereich.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Bei Frauen, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren, wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes festgestellt (Deformationen der Extremitäten; Enzephalozele; Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus oder fehlende Koronararterie) (siehe auch «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie, Müdigkeit, Pyrexie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.

Häufig: Lethargie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bevacizumab wurde mit schwerwiegenden Fällen von gastrointestinalen Perforationen in Zusammenhang gebracht. Das Auftreten dieser Ereignisse variierte in Art und Schweregrad und erstreckte sich von freier Luft im Röntgenbild des Abdomens, welche ohne Therapie wieder verschwand, bis zu intestinaler Perforation mit abdominalem Abszess und letalem Ausgang. In einigen Fällen lag eine intraabdominale Entzündung zugrunde, die entweder durch ein Magenulkus, eine Tumornekrose, eine Divertikulitis oder eine Chemotherapie-assoziierte Kolitis bedingt war.

In klinischen Studien wurden gastrointestinale Perforationen mit einer Inzidenz von weniger als 1% bei Patienten mit nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, von bis zu 1,3% bei Patienten mit metastasierendem Mammakarzinom, von bis zu 2% bei Patienten mit einem metastasierenden Nierenzellkarzinom oder einem Ovarialkarzinom und von bis zu 2,7% (einschliesslich gastrointestinale Fisteln und Abszesse) bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angegeben. Bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden auch Fälle von gastrointestinalen Perforationen beobachtet. In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) traten bei 3,2% der Patientinnen Magen-Darm-Perforationen (jeglichen Grades) auf. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden.

Ungefähr ein Drittel der schwerwiegenden gastrointestinalen Perforationsfälle verliefen tödlich, was 0,2%-1% aller mit Bevacizumab behandelten Patienten entspricht.

In klinischen Studien mit Bevacizumab wurde bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom resp. Ovarialkarzinom mit einer Häufigkeit von bis zu 2% über gastrointestinale Fisteln (alle Grade) berichtet und weniger häufig auch bei Patienten mit anderen Tumorarten.

In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom betrug die Inzidenz von enterovaginalen Fisteln unter Behandlung mit Bevacizumab 8,3% und in der Kontrollgruppe 0,9%. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden. Patientinnen mit enterovaginalen Fisteln können ausserdem einen Darmverschluss entwickeln, der chirurgisch und mit einem Deviationsstoma behandelt werden muss.

Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bevacizumab wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln in Zusammenhang gebracht, einschliesslich solchen, die zu einem fatalen Ausgang führten.

In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (GOG-0240) entwickelten 1,8% der mit Bevacizumab behandelten Patientinnen und 1,4% der Patientinnen in der Kontrollgruppe vaginale, vesikale oder genitale Fisteln ohne Verbindung mit dem Magen-Darm-Trakt.

Gelegentliche (≥0,1% bis <1,0%) Berichte von anderen Arten von Fisteln (z.B. Tracheoösophageal‑Fisteln, Bronchopleural-, Urogenital- und Gallenfisteln), liegen in verschiedenen Indikationen vor. Über Fälle von Fisteln wurde auch aus den Erfahrungen nach Markteinführung berichtet. Das Auftreten von Ereignissen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten einer Behandlung mit Bevacizumab im Bereich von einer Woche bis länger als 1 Jahr nach Behandlungsbeginn dokumentiert, wobei die meisten Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auftraten.

Blutungen

In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI‑CTC-Grad 3-5 bei den mit Bevacizumab behandelten Patienten zwischen 0,4%-6,9%, verglichen mit 0-4,5% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.

Bei den Blutungsereignissen handelte es sich vorwiegend um tumorassoziierte Hämorrhagien (siehe unten) und geringfügige mukokutane Blutungen (z.B. Epistaxis).

Tumorassoziierte Hämorrhagien

Schwere oder massive, manchmal letal verlaufende pulmonale Hämorrhagien/Hämoptoen wurden vor allem in Studien bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) beobachtet. Dazu zählten Fälle von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) bei Patienten mit ZNS-Metastasen und bei Patienten mit Glioblastom.

Intrakraniale Hämorrhagien können bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auftreten. In der Studie AVF3708 g wurde eine ZNS-Hämorrhagie bei 2,4% (2/84) der Patienten, die mit Bevacizumab Monotherapie behandelt wurden (beide Fälle Grad 1) und bei 3,8% (3/79) der Patienten, die mit Bevacizumab und Irinotecan (Grad 1, 2 und 4) behandelt wurden, festgestellt.

Zu den möglichen Risikofaktoren gehören Plattenepithel-Histologie, Behandlung mit antirheumatischen/antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAR), Therapie mit Antikoagulantien, vorangegangene Strahlentherapie, Therapie mit Bevacizumab, Atherosklerose in der Anamnese, zentrale Tumorlokalisation und Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mit statistisch signifikanter Korrelation zu den Blutungen waren die Bevacizumab Therapie und die Plattenepithel-Histologie.

Die Inzidenz von schwerer oder letaler Hämoptyse bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Plattenepithel-Histologie war 31% und ohne Plattenepithel-Histologie 9% (Ereignisse aller Schweregrade) vs. 5% mit Chemotherapie allein.

Bei bis zu 2,3% der Patienten, die mit Bevacizumab + Chemotherapie behandelt wurden, wurden Ereignisse vom Grad 3-5 beobachtet, im Vergleich zu <1% der Patienten, die mit Chemotherapie allein behandelt worden waren.

Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Kolon- oder Rektumkarzinom wurden gastrointestinale Hämorrhagien einschliesslich rektale Blutungen und Melaena beschrieben, die als tumorassoziierte Hämorrhagien bewertet wurden und deren Inzidenz unter Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu nur Chemotherapie erhöht ist.

Tumorassoziierte Hämorrhagien wurden selten auch bei anderen Tumortypen und -lokalisationen beobachtet. So kam es bei einem Patienten mit Hepatom und okkulten ZNS-Metastasen zu einer Blutung im Zentralnervensystem (ZNS) und aus einem nekrotisierten Sarkom am Oberschenkel zu ständigen Sickerblutungen.

In einer exploratorischen retrospektiven Analyse von Daten aus 13 randomisierten Studien mit Patienten, die an unterschiedlichen Tumorarten erkrankt waren, hatten 3 von 91 Patienten mit Hirnmetastasen (3,3%) eine ZNS-Blutung (alle Grad 4) unter Behandlung mit Bevacizumab. In der Gruppe ohne Bevacizumab wurde 1 Fall von insgesamt 96 Patienten (1%) mit ZNS-Blutung (Grad 5) festgestellt. Bei Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurde ein Fall einer ZNS- Hämorrhagie Grad 2 unter Therapie mit Bevacizumab berichtet.

In allen klinischen Studien mit Bevacizumab wurden mukokutane Blutungen bei bis zu 50% der mit Bevacizumab behandelten Patienten beobachtet. Meist handelte es sich dabei um eine Epistaxis Grad 1, die weniger als 5 Minuten andauerte, ohne ärztliche Intervention abklang und keine Änderungen des Behandlungsregimes mit Bevacizumab erforderlich machte, weniger häufig um Mundschleimhautblutungen und Vaginalblutungen leichten Grades. Das Auftreten scheint dosisabhängig zu sein.

Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die Inzidenz von Hypertonie (alle Schweregrade) war bei Bevacizumab bis zu 42,1%, verglichen mit bis zu 14% im Vergleichsarm. Grad 3 und 4 Hypertonie lag zwischen 0,4% und 17,9%, eine Grad 4 Hypertonie (hypertensive Krise) bei bis zu 1,0% vs. 0,2% mit Chemotherapie allein.

Die Hypertonie wurde im Allgemeinen mit oralen Antihypertensiva wie ACE-Hemmern, Diuretika und Kalziumantagonisten adäquat eingestellt. Sie hatte nur selten einen Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab oder eine Hospitalisation zur Folge.

In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Bevacizumab - assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.

Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom

In einer klinischen Studie wurden zwei bestätigte Fälle (0,8%) eines PRLS gemeldet. Die Symptome klingen in der Regel innerhalb von Tagen ab oder bessern sich, wenngleich einige Patienten neurologische Folgeschäden erlitten haben.

Thromboembolien

Arterielle Thromboembolien

Es wurde eine erhöhte Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Apoplexie, Myokardinfarkten, transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet.

Die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Bevacizumab war bis zu 5,9% verglichen mit bis zu 2,1% im Kontrollarm, mit letalem Ausgang bei 0,8% vs. 0,5%. Apoplexien (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken) traten bei bis zu 2,3% vs. 0,5% auf. Myokardinfarkte bei 1,4% vs. 0,7%.

In der klinischen Studie AVF2192 g wurden Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom eingeschlossen, die nicht mit Irinotecan behandelt werden konnten. In dieser Studie wurden arterielle thromboembolische Ereignisse bei 11% (11/100) der Patienten unter Bevacizumab und bei 5,8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe beobachtet. In einer unkontrollierten klinischen Studie (AVF3708g) bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden bei 6,3% (5/79) der Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan und bei 4,8% (4/84) der Patienten unter alleiniger Behandlung mit Bevacizumab arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet.

Venöse Thromboembolien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Venöse Thromboembolien vom Grad 3-5 wurden bei bis zu 7,8% der Patienten unter Bevacizumab plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit 4,9% im Chemotherapie-Kontrollarm. Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.

In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3-5 bei bis zu 10,6% der mit Chemotherapie und Bevacizumab behandelten Patientinnen im Vergleich zu 5,4% der mit Chemotherapie alleine behandelten Patientinnen gemeldet.

Chronische Herzinsuffizienz (CHF)

Eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) wurde in allen bis heute untersuchten Tumorindikationen, jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom beobachtet. Eine durch Bevacizumab verursachte Zunahme der CHF von Grad 3 oder höher war bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom bis 3,5% bei Bevacizumab vs. 0,9% im Kontrollarm. In den meisten klinischen Studien mit Bevacizumab wurden Patienten mit vorbestehender CHF-(Schweregrad nach NYHA II-IV) ausgeschlossen. Deshalb sind keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser Studienpopulation vorhanden.

Frühere Behandlungen mit Anthracyclinen und/oder Bestrahlungen der Thoraxwand könnten mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CHF sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer klinischen Studie bei Patienten mit diffusem grosszelligem B-Zell-Lymphom wurde nach Verabreichung von Bevacizumab mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m² eine erhöhte Inzidenz einer CHF beobachtet. In dieser Phase-III-Studie wurde Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) plus Bevacizumab mit R-CHOP ohne Bevacizumab verglichen. Die Inzidenz der CHF lag zwar in beiden Behandlungsarmen über der in früheren Studien unter alleiniger Therapie mit Doxorubicin beobachteten Inzidenz, die Rate war jedoch in dem Behandlungsarm mit R-CHOP plus Bevacizumab höher (16,1% vs. 6,1%). Auf Initiative des Data Safety Monitoring Board wurden die Rekrutierung in die Studie und die laufenden Behandlungen mit Bevacizumab gestoppt.

Wundheilung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Da Bevacizumab die Wundheilung beeinträchtigen kann, wurden Patienten, bei denen in den letzten 28 Tagen ein grösserer chirurgischer Eingriff durchgeführt worden war, von der Teilnahme an den Phase-III-Studien ausgeschlossen.

In allen klinischen Studien beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, die sich 28-60 Tage vor Beginn der Bevacizumab-Behandlung einem grösseren chirurgischen Eingriff unterzogen hatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungskomplikationen beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz postoperativer Blutungen oder Wundheilungskomplikationen innerhalb von 60 Tagen nach einem grösseren chirurgischen Eingriff wurde beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Bevacizumab behandelt worden war. Die Inzidenz schwankte zwischen 10% (4/40) und 20% (3/15).

Unter Anwendung von Bevacizumab sind schwerwiegende Wundheilungskomplikationen aufgetreten, die in einigen Fällen tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In Studien beim lokal rezidivierenden und metastasierenden Mammakarzinom wurden bei bis zu 1,1% der mit Bevacizumab behandelten Patienten im Vergleich mit bis zu 0,9% der Patienten im Kontrollarm Wundheilungsstörungen vom Grad 3-5 beobachtet.

In einer Studie bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (Studie AVF3708g) betrug die Inzidenz der postoperativen Wundheilungskomplikationen (einschliesslich Dehiszenz der Wunde an der Stelle der Kraniotomie und Austreten der Zerebrospinalflüssigkeit) 3,6% bei Patienten, die mit Bevacizumab Monotherapie behandelt wurden und 1,3% bei Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan behandelt wurden.

Proteinurie

In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Bevacizumab erhielten, über Proteinurie im Bereich von 0,7%-38% berichtet.

Der Schweregrad reichte von einer klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, geringfügigen Proteinurie bis zu einem nephrotischen Syndrom. Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 8,1% der behandelten Patienten und eine Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet.

Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit MVASI behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Bevacizumab Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Bevacizumab empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem Absetzen von Bevacizumab bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.

Hypersensitivität, Infusionsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

In einigen klinischen Studien wurden bei Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, häufiger anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen gemeldet als bei Patienten, die ausschliesslich mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Die Inzidenz dieser Reaktionen in einigen klinischen Studien mit Bevacizumab ist als häufig einzustufen (bis zu 5% bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden).

Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»

Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β-HCG- Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe (39% vs 2,6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

Infektionen

Aus einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über Bevacizumab in Kombination mit Chemo- plus Strahlentherapie (Anwendung für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf eine erhöhte Rate von Infektionen jeden Grades und solchen vom Grad 3-5 unter zusätzlicher Gabe von Bevacizumab gegenüber alleiniger Chemo- und Strahlentherapie.

Kiefernekrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Fälle von Kiefernekrosen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Bevacizumab berichtet. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entstehung einer Kiefernekrose auf, darunter insbesondere die intravenöse Anwendung von Bisphosphonaten und/oder Zahnerkrankungen in der Anamnese, die invasive zahnärztliche Eingriffe erfordert hatten.

Ältere Patienten

In randomisierten klinischen Studien war das Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und Myokardinfarkt bei mit Bevacizumab behandelten Patienten >65 Jahren höher als bei Patienten <65 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» unter «Thromboembolien»).

Andere Reaktionen mit einer höheren Inzidenz, die bei Patienten >65 Jahren gesehen wurden, waren Grad 3-4 Leukopenie und Thrombopenie sowie alle Schweregrade von Neutropenie, Diarrhöe, Nausea, Kopfschmerzen und Müdigkeit.

Laborwertveränderungen

Unter der Behandlung mit MVASI kann es zu einer Abnahme der Neutrophilenzahl, der Leukozytenzahl und zu einer Proteinurie kommen.

Über alle klinischen Studien hinweg gab es die folgenden Laborwertveränderungen von Grad 3 oder 4 mit erhöhter Inzidenz (≥2%) im Vergleich zur Kontrollgruppe bei Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden:

Hyperglykämie, Hämoglobin vermindert, Hypokalämie, Hypophosphatämie, Hyponaträmie, erhöhte alkalische Serumphosphatasespiegel, Thrombozytenzahl vermindert, Prothrombinzeit und INR-Wert (Normalised Ratio) erhöht. Klinische Studien haben ergeben, dass die Anwendung von Bevacizumab mit einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins (auf das 1,5- bis 1,9- Fache des Anfangswerts) mit und ohne Proteinurie assoziiert ist. Der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins unter Behandlung mit Bevacizumab ging nicht mit einer erhöhten Inzidenz einer klinisch manifesten Nierenfunktionsbeeinträchtigung einher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste beim Menschen geprüfte Dosierung (20 mg/kg Körpergewicht, intravenös) führte bei einigen Patienten zu einer starken Migräne.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC07

Mvasi ist ein Biosimilar.

Wirkungsmechanismus

MVASI hemmt die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.

Pharmakodynamik

MVASI (Bevacizumab) ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters in einem Nährmedium hergestellt, welches das Antibiotikum Gentamicin enthält. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Gentamicin ist im Endprodukt in einer Konzentration von 0,35 ppm nachweisbar. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.

Die Verabreichung von Bevacizumab oder des murinen Antikörpers, auf dessen Grundlage es hergestellt wird, führte bei Xenotransplantat-Tumormodellen bei Nacktmäusen in humanen Tumoren zu einer extensiven Antitumoraktivität, darunter in Kolon-, Mamma-, Pankreas- und Prostatatumoren. Das Fortschreiten der Metastasierung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilität vermindert.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Kombinationstherapien mit Bevacizumab, Erstlinientherapie (Übersicht)

Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosis Bevacizumab (5 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurde in vier randomisierten, wirkstoffkontrollierten klinischen Studien in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf der Basis von 5-Fluorouracil geprüft. Bevacizumab wurde mit den folgenden Chemotherapieregimen kombiniert:

• AVF2107g: Einmal wöchentlich Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (IFL- Regime) für insgesamt 4 Wochen in jedem 6-wöchigen Therapiezyklus (Saltz Regimen) (n=402).
• AVF0780g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) als Bolus für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) (n=35).
• AVF2192g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (5-FU/LV) für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren (n=104).
• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle drei Wochen in Kombination mit oralem Capecitabine und intravenösem Oxaliplatin (XELOX) oder Bevacizumab 5 mg/kg alle zwei Wochen in Kombination mit Leukovorin plus 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).

Kombinationstherapien mit Bevacizumab, Zweitlinientherapie (Übersicht)

Zwei Studien mit Bevacizumab wurden beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom durchgeführt: Zweitlinientherapie ohne vorgängige Behandlung mit Bevacizumab (E3200) und Zweitlinientherapie mit vorgängiger Bevacizumab- Behandlung nach Progression der Krankheit während der Erstlinientherapie (ML18147).

In diesen Studien wurde Bevacizumab in Kombination mit FOLFOX-4 (5‑FU/LV/Oxaliplatin) oder Fluoropyrimidin/Irinotecan sowie Fluoropyrimidin/Oxaliplatin mit den folgenden Dosierungsschemata angewendet:

• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen in Kombination mit Leucovorin und 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen oder Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit Progression der Krankheit nach Bevacizumab - Erstlinientherapie in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.

Studiendetails

AVF2107g: In dieser randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit IFL als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums evaluiert. Nach der Randomisierung erhielten 813 Patienten entweder IFL + Placebo (Arm 1) oder IFL + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen, Arm 2) (siehe Tabelle 1).

Eine dritte Gruppe von Patienten erhielt 5-FU/LV (als Bolus) + Bevacizumab (Arm 3). Die Aufnahme in Arm 3 wurde, wie nach dem Prüfprotokoll vorab festgelegt worden war, abgebrochen, nachdem sich die Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit dem IFL-Regime bestätigt hatte und als akzeptabel angesehen wurde.

Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n = 225) und Arm 2 (n = 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich statistisch signifikant von 15,6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20,3 Monate im IFL + Bevacizumab -Arm (p= 0,00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6,2 vs. 10,6 Monate, p <0,00001), die Ansprechrate (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) und die Ansprechdauer (7,1 vs. 10,4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektivem Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Bevacizumab in Kombination mit der IFL-Chemotherapie zeigt Tabelle 1.

Tabelle 1. Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g:

^a 5 mg/kg alle zwei Wochen.

^b Rekrutierung gemäss Prüfprotokoll gestoppt.

AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II- Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger.

AVF0780g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/LV als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom geprüft. Nach der Randomisierung erhielten 71 Patienten 5-FU/LV als Bolus oder 5‑FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen). Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt 5‑FU/LV als Bolus + Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle zwei Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger. Die schlechtere Wirksamkeit in der 10 mg/kg Gruppe als in der 5 mg/kg Gruppe bleibt unklar. Bevacizumab 10 mg/kg plus 5-FU/LV war nicht signifikant unterschiedlich zu 5-FU/LV allein.

NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde, klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Bevacizumab 7,5 mg/kg in Kombination mit oral verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3 Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Bevacizumab 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit einem 5-Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran schloss sich ein 2×2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX-4 + Placebo, XELOX + Bevacizumab, FOLFOX-4 + Bevacizumab).

In Teil II war die Behandlungszuordnung hinsichtlich Bevacizumab doppelblind.

Es wurden insgesamt annähernd 350 Patienten in jede der 4 Behandlungsgruppen des Studienteils II randomisiert.

Tabelle 2. Behandlungsschematas in der Studie NO16966 (mCRC):

Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (progression-free survival, PFS). Weiterhin wurden in dieser Studie zwei primäre Ziele verfolgt: Sie sollten zeigen, dass zum einen XELOX gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war und zum anderen, dass Bevacizumab in Kombination mit einer FOLFOX-4- oder XELOX- Chemotherapie einer alleinigen Chemotherapie überlegen war. Im Gesamtvergleich in der geeigneten Per-Protokoll-Population wurde keine Unterlegenheit des XELOX-Arms gegenüber dem FOLFOX-4-Arm hinsichtlich der progressionsfreien Überlebenszeit und der Gesamtüberlebenszeit nachgewiesen.

Tabelle 3. Schlüsselergebnisse zur Wirksamkeit für die Überlegenheitsanalyse (ITT Population, Studie NO16966):

* Primäre Analyse wie durch das Protokoll definiert.

ECOG E3200: Dies war eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie. Geprüft wurde Bevacizumab 10 mg/kg als Monotherapie oder in Kombination mit Leucovorin und einem 5‑Fluorouracil-Bolus und anschliessender im 2-Wochen-Rhythmus verabreichter Infusion von 5‑Fluorouracil mit Oxaliplatin als i.v.-Gabe (FOLFOX-4) bei bereits im Vorfeld behandelten Patienten (Zweitlinientherapie) mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. In den Chemotherapie‑Studienarmen wurde das FOLFOX-4-Regime in der gleichen Dosierung und nach dem gleichen Zeitplan verwendet, wie dies in der Tabelle 2 für die Studie NO16966 dargestellt ist.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war in dieser Studie die Gesamtüberlebenszeit. Diese war definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem Eintritt des Todes unabhängig von der Todesursache. Es wurden insgesamt 829 Patienten randomisiert (292 in den FOLFOX-4- Arm, 293 in den Bevacizumab + FOLFOX-4-Arm und 244 in den Bevacizumab -Monotherapie-Arm). Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu FOLFOX-4 führte dabei zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Weiterhin wurden statistisch signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie E3200:

^a 10 mg/kg alle 2 Wochen.

^b Bezogen auf den Kontrollarm.

Hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit in der Studie E3200 wurde bei Patienten mit Bevacizumab als Monotherapie (Gruppe vorzeitig abgebrochen), im Vergleich zu Patienten mit FOLFOX-4 kein signifikanter Unterschied beobachtet. Die progressionsfreie Überlebenszeit und die objektive Ansprechrate waren im Bevacizumab -Monotherapie-Arm im Vergleich zum FOLFOX-Arm unterlegen (medianes PFS 2,5 Monate vs. 4,5 Monate, RR 3,3% vs. 8,6%).

ML18147: Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Bevacizumab 5,0 mg/kg alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Bevacizumab - Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2, CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Bevacizumab -haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5. Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie ML18147 Gesamtpopulation, n= 819

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Mit Irinotecan vorbehandelte Population, n= 476

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Mit Oxaliplatin vorbehandelte Population, n= 343

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Die Resultate zur Wirksamkeit pro Chemotherapie waren konsistent mit den Resultaten der Gesamtpopulation.

Metastasiertes Mammakarzinom

ECOG 2100: Die Studie E2100 war eine offene, randomisierte, wirkstoffkontrollierte Multizenterstudie zur Beurteilung von Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel bei der Therapie eines lokal rezidivierenden oder metastasierten HER-2 negativem Mammakarzinom bei Patientinnen, die keine chemotherapeutische Vorbehandlung von lokalen Rezidiven und Metastasen erhalten hatten. Eine Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung mit einer Hormontherapie war zulässig. Eine adjuvante Therapie mit Taxanen war nur zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Eintritt in die Studie beendet worden war.

Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Paclitaxel allein (einmal wöchentlich 90 mg/m² i.v. über 1 Stunde, während drei von vier Wochen) oder in Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) behandelt. Die Studienmedikation wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. In denjenigen Fällen, in denen die Patientinnen die Chemotherapie vorzeitig abbrachen, wurde die Behandlung mit Bevacizumab als Einzelsubstanz bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war das von den Studienärzten beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Bewertung des primären Endpunkts.

65% der Patientinnen hatten eine adjuvante Chemotherapie (einschliesslich 19% mit Taxanen und 49% mit Anthracyclinen) erhalten. Die Patienten-Merkmale zwischen den beiden Studienarmen waren ähnlich.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 6 wiedergegeben.

Tabelle 6. Studie E2100 Wirksamkeitsresultate: Den Einschlusskriterien entsprechende Patientinnen

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei der Erstlinientherapie von Patienten mit NSCLC, bei dem es sich histologisch nicht vorwiegend um ein Plattenepithelkarzinom handelte, wurde in der Studie BO17704 in der Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie geprüft.

Studie BO17704 ist eine randomisierte Phase-III-Doppelblindstudie zum Vergleich von Bevacizumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin gegen Placebo, Cisplatin und Gemcitabin bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-plattenepithelartigem NSCLC. Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS); zu den sekundären Endpunkten der Studie zählte die Gesamtüberlebenszeit.

Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m² Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1'250 mg/m² Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG- Chemotherapie mit 7,5 oder 15 mg/kg Bevacizumab als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Bevacizumab -Armen konnten die Patienten mit Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.

Die Resultate zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7. Resultate zur Wirksamkeit in Studie BO17704:

^a Patienten mit messbarer Erkrankung vor Behandlungsbeginn.

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

BO17705: Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN‑alfa‑2a‑Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (×3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Einer der sekundären Endpunkte war das progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu IFN-alfa-2a verbesserte sowohl die PFS als auch die objektive Tumor-Ansprechrate. Diese Befunde wurden durch eine unabhängige radiologische Prüfung bestätigt. Allerdings war die Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberlebenszeit mit 2 Monaten nicht signifikant (HR = 0,91). Das Nicht- Erreichen eines statistisch signifikanten Resultats bei der Gesamtüberlebenszeit kann durch neuartige Zweitlinientherapien, die erst im Verlauf der Studie neu zur Verfügung standen und durch eine Verzerrung des Resultats durch Patienten aus der Kontrollgruppe, die nach der Entblindung der Studie im Zusammenhang mit der PFS Analyse auf Bevacizumab wechselten, erklärt werden (13 Patienten). Ein hoher Anteil an Patienten (annähernd 63% IFN/Placebo, 55% Bevacizumab/IFN) erhielt eine Vielzahl nicht-spezifischer, post-protokollarischer anti-neoplastischer Therapien inklusive Gabe antineoplastischer Substanzen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17705:

Ein exploratives Multivarianten-Cox-Regressionsmodell zeigte, dass die folgenden prognostischen Faktoren unabhängig von der Behandlung stark mit dem Überleben assoziiert sind: Geschlecht, Anzahl der weissen Blutkörperchen, Blutplättchen, Gewichtsverlust in den 6 Monaten vor Studieneintritt, Anzahl der von Metastasen betroffenen Organe, Summe der grössten Durchmesser messbarer Tumorläsionen (target lesions) sowie der Motzer Score. Eine statistische Anpassung der Daten hinsichtlich dieser Baseline-Faktoren führte bezüglich der Behandlung zu einer Hazard Ratio von 0,78 (95% KI [0,63; 0,96], p=0,0219) und zeigte damit einen deutlich ausgeprägten Effekt der Behandlung mit Bevacizumab.

97 Patienten des IFN alfa-2a + Placebo Studienarms und 131 Patienten des IFN alfa‑2a + Bevacizumab-Studienarms reduzierten die IFN alfa-2a Dosis, wie zuvor im Protokoll festgelegt, von 9 Mio I.E. entweder auf 6 oder 3 Mio I.E. dreimal pro Woche. Wie eine Subgruppenanalyse zeigte, schien die Dosisreduktion von IFN alfa-2a die Wirksamkeit der Kombination von Bevacizumab und IFN alfa-2a nicht zu beeinträchtigen. Von den 131 Patienten mit Bevacizumab + IFN alfa-2a Studienarm, welche die IFN alfa-2a Dosis auf 6 oder 3 Mio I.E. reduzierten, waren 73, 52 bzw. 21% nach 6,12 und 18 Monaten progressionsfrei, verglichen mit 61, 43 und 17% in der Gesamtpopulation aller mit Bevacizumab + IFN alfa-2a behandelten Patienten.

AVF2938: Dies war eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase‑II-Studie, die Bevacizumab 10 mg/kg (alle zwei Wochen) sowie Bevacizumab in der gleichen Dosierung in Kombination mit 150 mg täglich verabreichtem Erlotinib bei Patienten mit metastasierendem RCC prüft. Insgesamt wurden 104 Patienten zur Behandlung in diese Studie randomisiert: 53 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Placebo und 51 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Analyse des primären Endpunktes ergab keinen Unterschied zwischen dem Bevacizumab + Placebo-Studienarm und dem Bevacizumab + Erl-Studienarm (mediane PFS 8,5 versus 9,9 Monate). In jedem Studienarm sprachen sieben Patienten objektiv an.

Glioblastom (WHO Grad IV)

AVF3708g: In einer offenen, multizentrischen, randomisierten, nicht-vergleichenden Studie (Studie AVF3708g) wurden die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit Glioblastom untersucht.

Patienten, die nach einer Radiotherapie (die mindestens 8 Wochen vor Bevacizumab Gabe beendet sein musste) und Temozolomid ein erstes oder zweites Rezidiv hatten, wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Bevacizumab Monotherapie (10 mg/kg i.v. Infusion alle zwei Wochen) oder Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan (alle zwei Wochen 125 mg/m² i.v. oder 340 mg/m² i.v. für Patienten, die gleichzeitig enzyminduzierende Antiepileptika erhielten) bis zur Progression der Krankheit oder bis zur unannehmbaren Unverträglichkeit. Die primären Endpunkte der Studie waren die 6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), die durch ein unabhängiges Fachgremium (IRF) beurteilt wurden. Zu den weiteren Messergebnissen zählten die Dauer der PFS, die Ansprechdauer und die Gesamtüberlebenszeit. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie AVF3708g

¹ ORR wurde anhand der modifizierten MacDonald Kriterien bestimmt.

* Die obere Grenze des Konfidenzintervalls konnte nicht bestimmt werden.

Die objektive Ansprechrate und das 6 Monate PFS (progressionsfreies Überleben) waren für beide Behandlungsarme signifikant besser als historische Kontrollen. Das mediane Gesamtüberleben war im Bevacizumab-Arm länger als im Kombinationsarm (Bevacizumab + Irinotecan), 9,3 vs. 8,8 Monate.

Ovarialkarzinom

BO17707 (ICON7): In Studie BO17707 wurden 1'528 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium I oder IIa (Grad 3 oder nur Klarzellen-Histologie) oder FIGO- Stadium IIb–IV (alle Grade und alle histologische Typen)), mit Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, nach Operation (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) und wenn bis zur Krankheitsprogression keine weitere Operation geplant war, aufgenommen.

Arm 1: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen.

Arm 2: Bevacizumab (7,5 mg/kg, 3-wöchentlich) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen. Anschliessend Bevacizumab für eine Dauer von bis zu 18 Zyklen.

Primärer Endpunkt war das durch den Prüfer beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS).

Die Resultate der Studie sind in Tabelle 10 zusammengefasst.

Tabelle 10. Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17707 (ICON7):

¹ Bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung bei Studienbeginn.

² Finale Analyse des OS (Overall Survival – Gesamtüberlebenszeit), nachdem etwa 46,7% der Patientinnen verstorben waren.

Das primäre Ziel der Studie, eine Verbesserung des PFS, wurde erreicht. In der Gesamtanalyse ist die PFS Differenz 2,3 Monate. In der Gruppe suboptimally debulked (n=294) fand sich ein klarer Unterschied im PFS mit 16,9 vs. 10,1 Monate, Hazard Ratio 0,67 (0, 52, 0,87). Der positive Gesamteffekt wird somit vor allem von der Subgruppe «not optimally debulked» getragen.

Rezidivierendes Ovarialkarzinom

AVF4095g: In Studie wurden 484 Patientinnen mit platin-sensitivem epithelialem Ovarialkarzinom (84%), Eileiterkarzinom (6%) oder primärem Peritonealkarzinom (10%) im ersten Rezidiv (überwiegend >12 Monate nach platinhaltiger Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 einer der beiden folgenden Behandlungen randomisiert zugewiesen:

• Carboplatin (AUC 4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m² an Tag 1 und 8) mit begleitendem Placebo alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Placebo allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
• Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m² an Tag 1 und 8) mit begleitendem Bevacizumab (15 mg/kg an Tag 1) alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Bevacizumab allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.

Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben. Weitere Endpunkte umfassten das objektive Ansprechen, die Dauer des Ansprechens, das Gesamtüberleben und die Sicherheit. Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Beurteilung des primären Endpunktes.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11. Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF4095

** Finale Analyse des Gesamtüberlebens, nachdem etwa 73% der Patienten verstorben waren.

GOG-0213: GOG-0213 war eine offene randomisierte kontrollierte Phase‑III‑Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit platin-sensitivem rezidivierendem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom ohne vorhergehende Chemotherapie gegen das Rezidiv. In die Studie wurden hauptsächlich Patienten aufgenommen, die nicht für eine Operation in Frage kamen und bei denen mindestens während einer sechsmonatigen vorhergegangenen Chemotherapie keine Krankheitsprogression aufgetreten war.

Es gab kein Ausschlusskriterium bezüglich einer vorhergegangenen antiangiogenen Behandlung im Rahmen der Frontline-Therapie. In der Studie wurde die Auswirkung einer Ergänzung der Behandlung mit der Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel durch Bevacizumab und der Weiterbehandlung mit Bevacizumab als Monotherapie im Vergleich zu einer Kombinationsbehandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel bewertet.

Insgesamt wurden 673 Patienten zu gleichen Anteilen in den folgenden beiden Behandlungsarmen randomisiert:

• CP-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.
• CPB-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich Bevacizumab (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Bevacizumab (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival, OS). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Es wurden auch die objektiven Ansprechraten (objective response rates, ORR) untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt.

Tabelle 12. Wirksamkeitsergebnisse aus Studie GOG-0213

* Intent-to-Treat-Kollektiv mit messbarer Krankheit zum Studienbeginn

Die Behandlung mit 15 mg/kg Bevacizumab alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel) über die Dauer von 6 bis 8 Behandlungszyklen mit anschliessender Weiterbehandlung mit einer Bevacizumab-Monotherapie führte zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des OS verglichen mit einer Behandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel.

MO22224 (AURELIA): In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei platin-resistentem, rezidivierendem Ovarialkarzinom beurteilt. Diese Studie war als offene, randomisierte, zweiarmige Phase-III-Studie zur Beurteilung von Bevacizumab mit Chemotherapie (CT + BV) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie (CT) konzipiert.

Insgesamt 361 Patientinnen wurden in die Studie aufgenommen und bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität entweder mit einer Chemotherapie (Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD)) allein oder mit einer Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab behandelt:

• CT-Arm (Chemotherapie allein):
  • Paclitaxel 80 mg/m² als i.v. Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen.
  • Topotecan 4 mg/m² als i.v. Infusion während 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen. Alternativ konnte eine Dosis von 1,25 mg/m² über 30 Minuten an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen verabreicht werden.
  • PLD 40 mg/m² als i.v. Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min nur an Tag 1 alle 4 Wochen. Nach Zyklus 1 konnte der Wirkstoff als Infusion über 1 Stunde verabreicht werden.
• CT + BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):
  • Die gewählte Chemotherapie wurde mit Bevacizumab 10 mg/kg i.v. alle 2 Wochen (oder Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen bei Kombination mit Topotecan 1,25 mg/m² an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen) kombiniert.

In die Studie wurden Patientinnen mit Ovarialkarzinom aufgenommen, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach einer vorgängigen Platin-Therapie eine Progression der Krankheit aufgetreten war und die bis zu zwei vorgängige Chemotherapien erhalten hatten. 92,5% der Patientinnen waren nicht vorbehandelt mit einem antiangiogenen Wirkstoff.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 13 dargestellt. Es wurden insgesamt 115 Patienten mit Paclitaxel (55 CT während median 4 (3-6) Zyklen; 60 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), insgesamt 120 Patienten mit Topotecan (63 CT während median 3 (2-5) Zyklen; 57 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), und insgesamt 126 Patienten mit PLD (64 CT während median 3 (2-6) Zyklen; 62 CT + BV während median 4 (3-6) Zyklen) behandelt.

Tabelle 13. Wirksamkeitsergebnisse der Studie MO22224 (AURELIA):

Bei allen in dieser Tabelle dargestellten Analysen handelt es sich um stratifizierte Analysen.

* Randomisierte Patientinnen mit messbarer Erkrankung vor Beginn der Behandlung.

** Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (25. Januar 2013) waren in den beiden Behandlungsarmen insgesamt 266 Patienten (73,7%) verstorben.

Zervixkarzinom

GOG-0240: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan) als Behandlung für Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurde in der Studie GOG-0240, einer randomisierten, 4-armigen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.

Insgesamt wurden 452 Patientinnen randomisiert.

Bevacizumab oder Placebo wurden alle 3 Wochen (q3w) verabreicht bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität in Kombination mit 3-wöchentlich verabreichtem

• Paclitaxel 135 mg/m² i.v. während 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m² i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder;
• Paclitaxel 175 mg/m² i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m² i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder;
• Paclitaxel 175 mg/m² i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m² i.v. an Tag 1 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1, oder;
• Paclitaxel 175 mg/m² i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0.75 mg/m² i.v. während 30 Minuten an den Tagen 1-3 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1.

Es wurden Patientinnen eingeschlossen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom, mit adenosquamösem Karzinom oder mit einem Adenokarzinom des Zervix, die nicht für eine kurative Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie in Frage kamen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Das Gesamtüberleben der Chemotherapiegruppe (n= 225) war 12,9 Monate, das der Chemotherapie + Bevacizumab-Gruppe (n= 227) 16,8 Monate (Kaplan-Meier-Schätzungen), Hazard Ratio: 0,74 (0,58, 0,94) p= 0,0132 (Log-Rank-Test (stratifiziert)).

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die zusätzliche Verabreichung von Bevacizumab zur Standardtherapie zeigte bei pädiatrischen Patienten, bei zwei klinischen Phase-II-Studien, keinen klinischen Nutzen, sowohl bei pädiatrischen Patienten mit hochgradigem Gliom, als auch bei pädiatrischen Patienten mit metastasierendem Rhabdomyosarkom oder nicht-rhabdomyosarkomatösem Weichgewebesarkom.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0,1-10 mg/kg und in Phase II 3‑20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase‑III‑Studien betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien als i.v. Infusion verabreicht.

Ähnlich wie bereits bei anderen Antikörpern beobachtet, kann die Pharmakokinetik sehr gut durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben werden. Zusammenfassend war Bevacizumab in allen klinischen Studien durch eine geringe Clearance, ein limitiertes Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vc) und eine lange Eliminationshalbwertszeit charakterisiert. Dies gewährleistet stabile therapeutische Bevacizumab-Plasmazielwerte bei verschiedenen Verabreichungsschemata (wie etwa eine Gabe alle 2 oder 3 Wochen).

In der pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Bevacizumab hinsichtlich des Alters gefunden (keine Korrelation zwischen der Bevacizumab-Clearance und dem Alter der Personen; das mediane Alter lag bei 59 Jahren mit 5 und 95 Perzentilen von 37 und 76 Jahren).

Geringe Albuminwerte und eine hohe Tumorlast sind generell Anzeichen für die Schwere der Erkrankung. Im Vergleich zu typischen Patienten mit medianen Werten hinsichtlich Albumin und Tumorlast war die Bevacizumab Clearance bei Patienten mit geringen Serumalbuminwerten um annähernd 30% und bei Patienten mit einer höheren Tumorlast um 7% beschleunigt.

Absorption

Entfällt.

Distribution

Der typische Wert für das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) lag bei Frauen bei 2,73 L bzw. bei Männern bei 3,28 L. Diese Werte liegen damit im Bereich, der für IgGs und andere monoklonale Antikörper beschrieben wird. Die typischen Werte für das periphere Verteilungsvolumen (Vp) lagen bei Frauen bei 1,68 L bzw. bei Männern bei 2,35 L, wenn Bevacizumab zusammen mit anti-neoplastischen Substanzen verabreicht wurde. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichtes zeigten Männer ein höheres Vc (+20%) als Frauen.

Metabolismus

Die Beurteilung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenösen Einmaldosis ¹²⁵I-Bevacizumab ergab, dass das metabolische Profil ähnlich ist, wie für ein natives IgG‑Molekül zu erwarten ist, das sich nicht an VEGF bindet. Aufgrund von Daten beim Menschen kann davon ausgegangen werden, dass der Metabolismus und die Elimination von Bevacizumab dem/der von endogenem IgG entspricht. Antikörper werden primär über Proteolyse im gesamten Körper einschliesslich der Endothelzellen abgebaut und der Abbau beruht nicht in erster Linie auf einer Elimination über die Nieren und die Leber. Die Bindung von IgG an den neonatalen Fc- Rezeptor (FcRn) schützt vor Degradation und führt damit zu einer langen Halbwertszeit.

Elimination

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1,5 bis 10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert von 0,188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0,220 L/Tag. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei- Kompartment-Modells beträgt die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen männlichen Patienten 20 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Populationspharmakokinetik von Bevacizumab wurde analysiert, um die Wirkungen demographischer Merkmale zu evaluieren. Die Ergebnisse erbrachten keinen signifikanten Unterschied für die Pharmakokinetik von Bevacizumab in Abhängigkeit vom Lebensalter.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt, da die Leber nicht das Hauptorgan für den Metabolismus und die Ausscheidung von Bevacizumab ist.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, da Bevacizumab nicht primär über die Nieren verstoffwechselt und ausgeschieden wird.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei 152 Patienten (7 Monate bis 21 Jahre alt; 5,9 bis 125 kg schwer) in 4 klinischen Studien unter Heranziehung eines Populationspharmakokinetik-Modells beurteilt. Die Pharmakokinetik-Ergebnisse zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen von Bevacizumab bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, normiert nach Körpergewicht, vergleichbar waren. Bei Berücksichtigung des Körpergewichts spielte das Alter für die Pharmakokinetik von Bevacizumab keine Rolle.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Epiphysenentwicklung

In bis zu 26-wöchigen Untersuchungen bei Makaken kam es unter Bevacizumab bei Tieren in der aktiven Wachstumsphase mit offenen Wachstumszonen zu einer Dysplasie der Epiphysenfuge. Dieser Effekt trat bei Expositionen auf, die – gemessen an den durchschnittlichen Serumkonzentrationen – etwas unter der beim Menschen zu erwartenden klinischen Exposition liegen.

Wundheilung

Bei Kaninchen wurde nach drei bis fünf Dosen Bevacizumab im Dosisbereich von 0,5-10 mg/kg eine dosisabhängige, reversible Verzögerung der Wundheilung beobachtet.

Da bei Kaninchen bereits bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosis Auswirkungen auf die Wundheilung beobachtet wurden, ist davon auszugehen, dass Bevacizumab auch beim Menschen die Wundheilung negativ beeinflussen könnte.

Bei Makaken waren die Wirkungen von Bevacizumab auf die Heilung einer linearen Schnittwunde sehr unterschiedlich und es war keine Dosis-Wirkungs-Beziehung erkennbar.

Albumin

Bei männlichen Makaken führte Bevacizumab, das 26 Wochen lang in Dosierungen von zweimal wöchentlich 10 mg/kg oder einmal wöchentlich 50 mg/kg verabreicht wurde, zu einer statistisch signifikanten Abnahme von Albumin und des Albumin/Globulin-Quotienten sowie zu einer Zunahme von Globulin. Diese Wirkungen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Da die Werte im Normbereich dieser Parameter blieben, wurden diese Veränderungen nicht als klinisch signifikant angesehen.

Mutagenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials von Bevacizumab durchgeführt.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Bevacizumab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Bevacizumab auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien bei Makaken wurden nach wiederholter Verabreichung während bis zu 26 Wochen keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane festgestellt. Da aber keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien vorliegen kann eine Beeinflussung der Fertilität beim Mann durch Bevacizumab nicht ganz ausgeschlossen werden.

Bei Makaken, die 13 oder 26 Wochen lang mit Bevacizumab behandelt wurden, kam es zu einer Hemmung der Ovarialfunktion, charakterisiert durch eine Abnahme des Ovarial- und/oder Uterusgewichts und der Zahl der Corpora lutea, einer Abnahme der Endometriumproliferation und einer Hemmung der Follikelreifung. Die Dosierungen, bei denen dieser Effekt auftrat, lagen ≥ dem 2fachen der beim Menschen zu erwartenden Exposition, gemessen an den bei weiblichen Affen bestimmten durchschnittlichen Serumkonzentrationen. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von 50 mg/kg Bevacizumab zu einer signifikanten Abnahme des Ovarialgewichts und der Zahl der Corpora lutea. Diese Veränderungen bei Affen und Kaninchen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab hat wahrscheinlich negative Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.

Bevacizumab hat sich beim Kaninchen in Dosen, die unterhalb denjenigen maternale Toxizität verursachend lagen, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Effekte (Abnahme des Körpergewichts von Mutter und Fötus, Zunahme fötaler Resorptionen und erhöhte Inzidenz skelettaler Missbildungen bei den Föten) wurden bei allen geprüften Dosierungen im Bereich von 10–100 mg/kg (entsprechend dem 1-12-Fachen der empfohlenen Humandosis) beobachtet. Missbildungen bei Föten (z.B in Form von Deformationen der Extremitäten), die im Postmarketing-Umfeld nach Exposition vor der Konzeption oder im ersten Trimenon beobachtet wurden, sind im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen MVASI und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid oder Polyolefinen festgestellt. Wird Bevacizumab mit Glucoselösungen (5%) verdünnt, stellt man ein konzentrationsabhängiges Degradationsprofil fest. MVASI darf daher nicht mit Glucoselösungen, sondern nur mit NaCl-Lösungen (0,9%) verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0,9%) beträgt 35 Tage bei 2-8 °C und danach 48 Stunden bei Temperaturen bis maximal 30 °C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden. Wird die Lösung nicht sofort verwendet, so liegen Lagerungsbedingungen und Dauer der Lagerung in der Verantwortung des Anwenders und dürfen im Normalfall nicht mehr als 24 Stunden bei 2 bis 8 °C betragen, es sei denn die Verdünnung ist unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen erfolgt.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2-8 °C).

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Nicht einfrieren.

Nicht schütteln!

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Lösung mit MVASI darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Die notwendige Menge MVASI aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1,4-16,5 mg/ml gehalten werden.

Nicht verbrauchte Substanz in der Durchstechflasche entsorgen, da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält. Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung sollten vor der Verwendung auf partikuläre Verunreinigungen und Verfärbung geprüft werden.

Da MVASI kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, muss sorgfältig auf Sterilität der zubereiteten Lösung geachtet werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67'283 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Amgen Switzerland AG, Risch

Domizil: 6343 Rotkreuz

Herstellerin

Amgen Technology, Ireland UC

Pottery Road

Dun Laoghaire

Irland

Stand der Information

Mai 2020

Version#120520

Composition

Principes actifs

Bevacizumabum (anticorps monoclonal humanisé, produit à partir de cellules CHO [CHO, Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

Dihydrate de tréhalose, phosphate de sodium, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

Liquide stérile limpide à légèrement opalescent, incolore à brun clair, pour perfusion intraveineuse.

1 flacon de 4 ml contient 100 mg de bévacizumab.

1 flacon de 16 ml contient 400 mg de bévacizumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer métastatique du côlon ou du rectum

MVASI (bévacizumab) est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique en association avec les chimiothérapies suivantes:

• 5-fluorouracile/acide folinique
• 5-fluorouracile/acide folinique/irinotécan
• capécitabine/oxaliplatine (XELOX)

MVASI est indiqué comme traitement de deuxième ligne en association à un schéma de chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum qui a été traité antérieurement par une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan avec ou sans MVASI.

Cancer mammaire métastatique

MVASI (bévacizumab) est indiqué en association avec le paclitaxel dans le traitement de première ligne des patients souffrant d'un cancer du sein HER2-négatif, métastatique.

Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastatique ou récidivant

Traitement de première ligne en combinaison avec une chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine dans le cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastatique ou récidivant, non opérable.

Carcinome rénal avancé et/ou métastasique

MVASI est indiqué en combinaison avec l'interféron alpha-2a dans le traitement de première ligne de patients atteints d'un carcinome rénal avancé et/ou métastasique et ayant subi une néphrectomie.

Glioblastome (grade IV selon l'OMS)

MVASI est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients avec récidive de glioblastome (grade IV selon l'OMS) après un traitement préalable par le témozolomide.

Cancer de l'ovaire

Patientes non traitées préalablement

MVASI est indiqué en association avec le carboplatine et le paclitaxel dans le traitement de première ligne des patientes atteintes de cancer de l'ovaire (stades FIGO III et IV), chez lesquelles la tumeur n'a pas pu être complètement réséquée et qui seraient susceptibles de ne pas profiter d'une nouvelle opération après la chimiothérapie (second look avec interval debulking).

Patientes sensibles au platine avec cancer récidivant

MVASI est indiqué en association avec le carboplatine et la gemcitabine ou en association avec le carboplatine et le paclitaxel dans le traitement de patientes atteintes d'un carcinome ovarien épithélial, d'un carcinome de la trompe ou d'un carcinome péritonéal primaire, récidivant, sensible au platine (avec un intervalle libre sans platine d'au moins 6 mois).

Patientes résistantes au platine avec cancer récidivant

MVASI est indiqué en combinaison avec le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée dans le traitement de patientes atteintes d'un carcinome ovarien épithélial, d'un carcinome de la trompe ou d'un carcinome péritonéal primaire, récidivant et résistant au platine, qui n'ont pas reçu plus de deux schémas chimiothérapeutiques antérieurs et qui n'ont pas été préalablement traitées par le bévacizumab ou d'autres anti-VEGF.

Cancer du col utérin

MVASI est indiqué en combinaison avec la chimiothérapie (voir «Propriétés/Effets; Cancer du col utérin») dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale de MVASI doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la durée de la deuxième peut être ramenée à 60 minutes. Si la perfusion de 60 minutes est bien tolérée, une durée de 30 minutes suffit pour toutes les perfusions suivantes.

Le produit ne doit pas être administré en perfusion intraveineuse brève ou bolus intraveineux.

Les perfusions de MVASI ne doivent être ni administrées ni mélangées avec des solutions de glucose.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Cancer métastatique du côlon ou du rectum

La dose recommandée de MVASI est administrée en perfusion intraveineuse comme suit:

Traitement de première ligne: 5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines ou 7,5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les trois semaines.

Traitement de deuxième ligne: 5 mg/kg ou 10 mg/kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines ou alors 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les trois semaines.

Il est recommandé de poursuivre le traitement par MVASI jusqu'à la progression de la maladie.

Cancer mammaire métastatique

La dose de MVASI recommandée s'élève à 10 mg par kg de poids corporel, sous forme de perfusion intraveineuse une fois toutes les 2 semaines ou 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines.

Il est conseillé de poursuivre le traitement par MVASI jusqu'à la progression tumorale.

Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastatique ou récidivant

MVASI est administré sous la forme de 6 cycles de traitement en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine. MVASI est ensuite poursuivi en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie.

La posologie recommandée de MVASI en combinaison avec la chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine est d'une dose de 7,5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse.

Carcinome rénal avancé et/ou métastasique

La dose de MVASI recommandée est de 10 mg par kg de poids corporel administrée une fois toutes les deux semaines sous forme de perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement par MVASI jusqu'à la progression de la maladie. La dose de 5 mg par kg de poids corporel n'a fait l'objet d'aucune étude jusqu'à aujourd'hui.

Glioblastome (grade IV selon l'OMS)

La dose recommandée de MVASI est de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines sous forme de perfusion intraveineuse. Il est conseillé de poursuivre le traitement par MVASI jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. La posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines n'est pas établie par les données existantes.

Cancer de l'ovaire

Patientes non traitées préalablement:

MVASI est administré en association avec le carboplatine et le paclitaxel pendant jusqu'à 6 cycles de traitement. MVASI est ensuite administré pendant 15 mois ou jusqu'à la progression de la maladie, selon ce qui survient en premier. La dose recommandée de MVASI est de 7,5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Patientes sensibles au platine avec cancer récidivant:

MVASI est administré en association avec le carboplatine et la gemcitabine pendant jusqu'à 6-10 cycles de traitement ou en association avec le carboplatine et le paclitaxel pendant jusqu'à 6-8 cycles de traitement. MVASI est ensuite administré jusqu'à la progression de la maladie. La dose recommandée de MVASI est de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Patientes résistantes au platine avec cancer récidivant:

En association avec le topotécan (administré toutes les semaines) ou la doxorubicine liposomale pégylée, la dose recommandée de MVASI est de 10 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse. En association avec le topotécan administré aux jours 1‑5, la dose recommandée de MVASI est de 15 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Cancer du col utérin

MVASI est administré en association avec le paclitaxel et le cisplatine ou avec le paclitaxel et le topotécan.

La dose recommandée de MVASI est de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Il n'est pas recommandé de réduire la dose de MVASI en cas d'effets indésirables. Dans de tels cas, il convient éventuellement d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'innocuité et l'efficacité du bévacizumab n'ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'innocuité et l'efficacité du bévacizumab n'ont pas été étudiées chez les insuffisants rénaux.

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients du groupe d'âge ≥65 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Enfants et adolescents

MVASI n'est pas approuvé chez les patients de moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité du bévacizumab n'ont pas été démontrées chez ce groupe de patients (voir la fin des rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Certains rapports dont il convient de tenir compte font état de cas d'ostéonécrose non- mandibulaire chez des patients de moins de 18 ans. Il convient également de tenir compte des dysplasies épiphysaires rapportées lors de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Hypersensibilité aux produits de cellules CHO (Chinese hamster ovary) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.

Grossesse.

Mises en garde et précautions

Perforations gastro-intestinales et fistules

Chez certains patients, il peut exister un risque accru de perforation gastro-intestinale et de perforation de la vésicule biliaire lors de traitement par MVASI (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une perforation gastro-intestinale, l'administration de MVASI doit être définitivement arrêtée.

Les patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique, et traitées par MVASI peuvent présenter un risque accru de développement de fistules entre le vagin et le tractus gastro-intestinal (fistules entérovaginales) (voir «Effets indésirables»).

Fistules situées hors du tractus gastro-intestinal

Les patients sous MVASI présentent éventuellement une augmentation du risque de formation de fistules (voir «Effets indésirables»).

Le traitement par MVASI doit être interrompu durablement chez les patients avec fistules trachéo-œsophagiennes (TO) ou d'autre nature, de grade de sévérité 4.On ne dispose que d'informations limitées sur la poursuite de MVASI chez les patients souffrant d'autres types de fistules. L'arrêt du traitement par MVASI doit être pris en considération en cas de fistules internes en dehors du tractus gastro-intestinal.

Hémorragies

Les patients sous MVASI présentent un risque augmenté d'hémorragies, en particulier d'hémorragies d'origine tumorale (voir «Effets indésirables», «Hémorragies»). Chez les patients présentant des hémorragies de grade 3 ou 4 sous traitement par MVASI, ce dernier doit être définitivement arrêté.

Les patients avec métastases dans le SNC non traitées, évalués sur la base de l'imagerie ou de signes et de symptômes, ont été systématiquement exclus des essais cliniques sur le bévacizumab. C'est la raison pour laquelle le risque d'hémorragie du SNC n'a pas été testé de façon prospective dans le cadre d'essais randomisés (voir «Hémorragies pulmonaires ou hémoptysies»). Il convient de surveiller les patients à la recherche de signes ou de symptômes suggestifs d'une hémorragie du SNC. En cas d'hémorragie intracrânienne, le traitement par MVASI sera interrompu.

Etant donné que dans le cadre des études cliniques, l'utilisation quotidienne d'anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] (par exemple acide acétylsalicylique à des doses >325 mg par jour) était exclue, aucune donnée n'est disponible sur le bévacizumab en association avec de telles substances.

On ne dispose d'aucune information sur l'innocuité du bévacizumab chez les patients avec troubles hémorragiques congénitaux ou coagulopathie acquise ni chez les patients ayant reçu, avant le traitement par le bévacizumab, des anticoagulants à pleine dose au titre du traitement d'une thromboembolie, étant donné que de tels patients ont été exclus des études cliniques. Aussi faut-il se montrer prudent chez de telles personnes avant d'administrer MVASI.

En ce qui concerne les patients ayant reçu des anticoagulants à titre préventif, on ne dispose que d'informations limitées. Toutefois, le taux d'hémorragies de grade 3 ou plus n'a visiblement pas été majoré chez de tels patients. Cela est également valable chez les personnes ayant développé une thrombose veineuse sous traitement par le bévacizumab et ayant reçu simultanément une pleine dose de warfarine, anticoagulant oral.

On ne dispose d'aucune expérience en ce qui concerne l'utilisation du bévacizumab en association avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.

Hémorragies pulmonaires ou hémoptysies

Les patients avec cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ayant été traités par le bévacizumab peuvent avoir un risque augmenté d'hémorragies pulmonaires ou d'hémoptysies sévères, parfois même fatales (voir «Effets indésirables»/«Hémorragies d'origine tumorale»). Les patients présentant une hémorragie pulmonaire ou des hémoptysies d'apparition récente (>½ cuillère à café de sang par événement) ne doivent pas recevoir de traitement par MVASI.

Hypertension

Une hypertension a été constatée avec une incidence accrue chez des patients traités par le bévacizumab. Les données relatives à l'innocuité clinique du produit indiquent que l'incidence de l'hypertension est dose-dépendante. Une hypertension préexistante devrait être contrôlée de manière adéquate avant de commencer le traitement par MVASI. On ne dispose d'aucune information sur l'effet du bévacizumab chez des patients présentant déjà une hypertension non traitée à l'instauration du traitement.

Pendant le traitement par MVASI, il est recommandé de contrôler la pression artérielle (voir «Effets indésirables»).

L'hypertension a pu être contrôlée de manière appropriée dans la majorité des cas par un traitement antihypertenseur standard individualisé. MVASI devrait être définitivement interrompu lors d'une hypertension cliniquement significative échappant à un contrôle adéquat par le traitement antihypertenseur ou lorsque le patient présente une crise hypertensive ou développe une encéphalopathie hypertensive (voir aussi ci-dessous et «Effets indésirables»).

Encéphalopathie

Encéphalopathie hypertensive

De très rares cas d'encéphalopathie hypertensive, dont certaines à issue fatale, ont été signalés. Les symptômes d'une encéphalopathie hypertensive consistent entre autres en céphalées, baisse de l'attention, confusion mentale ou stupeur, avec ou sans convulsions (voir «Effets indésirables» et «Hypertension»).

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

De rares patients traités par le bévacizumab ont présenté des symptômes concordant avec ceux d'une leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR). Il s'agit d'un trouble neurologique rare, caractérisé entre autres par la symptomatologie suivante: crises convulsives, céphalées, altérations de l'état psychique, troubles de la vision ou cécité corticale, avec ou sans hypertension. Le diagnostic de LEPR doit être confirmé par imagerie médicale cérébrale, de préférence une résonance magnétique nucléaire (RMN). Chez les patients souffrant de LEPR, il est recommandé de traiter les symptômes spécifiques, y compris l'hypertension, et d'arrêter le traitement par MVASI. La sécurité d'emploi d'une nouvelle administration de bévacizumab à des patients ayant déjà présenté un LEPR n'est pas connue (voir «Effets indésirables»).

Le diagnostic différentiel entre encéphalopathie hypertensive et leucoencéphalopathie postérieure réversible peut être difficile, et des formes mixtes peuvent se développer.

Thromboembolie artérielle

Dans les études cliniques, l'incidence des thromboembolies artérielles, y compris des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du myocarde, a été plus élevée chez les patients sous bévacizumab et chimiothérapie que chez les patients sous chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»).

L'administration de MVASI doit être définitivement arrêtée chez les patients développant des thromboembolies artérielles.

Chez les patients avec antécédents de thromboembolie artérielle, diabète ou chez les patients âgés de plus de 65 ans traités par MVASI en combinaison avec une chimiothérapie, le risque de thromboembolie artérielle était plus élevé pendant le traitement par MVASI. La prudence est donc de mise lors de l'administration de MVASI à ces patients.

Thromboembolies veineuses

Les patients sous MVASI présentent peut-être un risque augmenté de thromboembolies veineuses, y compris d'embolies pulmonaires (voir «Effets indésirables»).

Il convient d'interrompre le traitement par MVASI chez les patients présentant des événements thromboemboliques veineux, y compris une embolie pulmonaire, potentiellement fatals (grade 4) et de surveiller attentivement les patients présentant des événements thromboemboliques veineux de grade ≤3.

Insuffisance cardiaque chronique

Dans certaines études cliniques, des événements correspondant à une insuffisance cardiaque chronique (ICC) ont été rapportés. La symptomatologie allait d'une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG/LVEF) à l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique, nécessitant un traitement, voire une hospitalisation. La plupart des patients avec ICC souffraient d'un cancer du sein métastatique et avaient déjà reçu précédemment un traitement par anthracyclines ou une radiothérapie sur la paroi thoracique gauche ou présentaient d'autres facteurs de risque d'ICC, comme p.ex. une coronaropathie préexistante ou une thérapie cardiotoxique concomitante (voir «Effets indésirables»). La prudence est conseillée avec MVASI chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives ou avec insuffisance cardiaque chronique préexistante.

Neutropénie

On a observé davantage de neutropénies sévères, de neutropénies fébriles et d'infections avec neutropénie sévère (y compris quelques cas mortels) chez les patients traités par des régimes de chimiothérapie myélotoxique et le bévacizumab par rapport à ceux sous chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»).

Cicatrisation

MVASI peut compromettre le processus de cicatrisation (voir «Données précliniques» et «Effets indésirables»). Des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale, ont été rapportées.

Le traitement par MVASI doit être instauré au plus tôt 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou ne doit l'être qu'après cicatrisation complète de la plaie. Chez les patients présentant des problèmes de cicatrisation pendant le traitement par MVASI, ce dernier doit être arrêté jusqu'à ce que la plaie soit totalement cicatrisée. En cas d'intervention élective, le traitement par MVASI doit être interrompu.

De rares cas de fasciite nécrosante, ayant parfois entraîné le décès, ont été signalés en association avec l'administration de bévacizumab. Ces cas sont principalement survenus chez des patients présentant des facteurs de risque, comme l'immunosuppression, des troubles de la cicatrisation, une perforation gastro-intestinale ou la formation de fistules. Il convient d'arrêter le traitement par MVASI chez les patients développant une fasciite nécrosante et d'instaurer immédiatement un traitement approprié (voir «Effets indésirables»).

Protéinurie

Dans les essais cliniques, la fréquence de la protéinurie chez les patients sous bévacizumab en combinaison avec une chimiothérapie était plus élevée que chez ceux sous chimiothérapie seule. Une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) est survenue chez jusqu'à 1,4% des patients traités par le bévacizumab (voir «Effets indésirables»).

MVASI doit être définitivement arrêté en cas de syndrome néphrotique.

Réactions d'hypersensibilité/Réactions dues à la perfusion

Dans certaines études cliniques, des réactions d'hypersensibilité/réactions dues à la perfusion sont survenues fréquemment (jusqu'à 5% des patients traités par le bévacizumab). Les réactions à la perfusion rapportées dans les études cliniques et les rapports d'expérience post-marketing comprenaient: hypertension artérielle, crises hypertensives associées à des signes et des symptômes neurologiques, sifflements respiratoires (wheezing), diminution de la saturation de l'oxygène, hypersensibilité de grade 3 au NCI-CTC, douleurs thoraciques, céphalées, symptômes d'allure grippale et diaphorèse. Les symptômes peuvent survenir pendant, immédiatement après, ou jusqu'à 2 jours après la perfusion. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients pendant et après l'administration de MVASI. En cas de réaction grave due à la perfusion/d'hypersensibilité, la perfusion sera interrompue et on instaurera le traitement médicamenteux approprié. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'une prémédication.

On ne dispose également d'aucune indication concernant la méthode la plus appropriée pour identifier les patients pouvant être à nouveau traités par le bévacizumab sans danger après une réaction sévère due à la perfusion.

Immunogénicité

Les anticorps contre le bévacizumab ont été déterminés par dosage immunologique chez les patients de deux études de phase III portant sur le traitement adjuvant du carcinome colique. Des anticorps anti-bévacizumab ont été détectés chez 14 des 2233 patients (0,6%). Parmi ces 14 patients anticorps-positifs, trois présentaient des anticorps neutralisants.

La signification clinique d'une réaction immunitaire contre le bévacizumab est inconnue. Toutefois, aucun événement indésirable en relation avec une hypersensibilité de type I ou avec une réaction de type III médiée par des complexes immuns n'a été observée chez les patients ayant développé des anticorps contre le bévacizumab.

Les données sur l'immunogénicité dépendent en grande partie de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés et peuvent être influencées par plusieurs facteurs tels que la manipulation de l'échantillon, le moment de la prise de l'échantillon, les interactions médicamenteuses, les traitements médicamenteux concomitants ainsi que les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre le bévacizumab entre les différentes indications ou avec l'incidence des anticorps contre d'autres protéines thérapeutiques peut prêter à confusion.

Ostéonécroses de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités par le bévacizumab, dont la majorité avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels ont un risque connu d'ostéonécroses de la mâchoire.

Une attention particulière est recommandée en cas d'administration simultanée ou séquentielle de MVASI avec des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse.

Les interventions dentaires invasives sont également connues comme étant un facteur de risque.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'initiation du traitement par MVASI. Pour les patients ayant auparavant reçu ou recevant un traitement par bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées.

Administration intravitréenne

MVASI ne doit pas être administré par voie intravitréenne.

Affections oculaires

Des cas isolés et des séries d'événements indésirables oculaires sévères ont été rapportés après une administration intravitréenne non autorisée de bévacizumab. Ces événements incluaient une endophtalmie infectieuse, une inflammation intraoculaire telle qu'une endophtalmie stérile, une uvéite et une hyalite, un décollement de la rétine, une déchirure de l'épithélium pigmentaire de la rétine, une augmentation de la pression intraoculaire, une hémorragie intraoculaire telle qu'une hémorragie du vitré ou de la rétine, une hémorragie conjonctivale. Certains de ces événements indésirables ont entraîné une diminution de l'acuité visuelle plus ou moins marquée, voire une cécité permanente.

Effets systémiques après administration intravitréenne

Une réduction de la concentration de VEGF circulant a été observée après un traitement intravitréen par anti-VEGF. Des événements indésirables systémiques dont des hémorragies non oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après une injection intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient reliés à l'inhibition du VEGF.

Insuffisance ovarienne/Fertilité (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»).

MVASI peut altérer la fertilité féminine. Par conséquent, dans le cas des femmes en âge de procréer, différentes stratégies pour maintenir la fertilité doivent être discutées avant le début d'un traitement par MVASI.

Anévrisme et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant d'instaurer le traitement par MVASI, ce risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Données in vivo

Effets des médicaments antitumoraux sur la pharmacocinétique du bévacizumab

Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives sur la pharmacocinétique du bévacizumab en cas d'administration simultanée d'une chimiothérapie. Aucune différence statistiquement ou cliniquement significative de la clairance du bévacizumab n'a été observée chez les patients sous monothérapie de bévacizumab versus des patients sous association de bévacizumab et d'interféron alpha-2a ou d'autres chimiothérapies (IFL, 5-FU/LV, carboplatine-paclitaxel, capécitabine, doxorubicine ou cisplatine/gemcitabine).

Effets du bévacizumab sur la pharmacocinétique d'autres médicaments antitumoraux

Comme l'ont montré les résultats d'une étude d'interactions consacrée à cette question (AVF3135g), le bévacizumab n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'irinotécan, ni de son métabolite actif SN-38.

Les résultats d'une étude (NP18587) sur des patients avec cancer colorectal métastatique ont montré que le bévacizumab n'a pas d'interaction significative sur la pharmacocinétique de la capécitabine et ses métabolites, ni sur la pharmacocinétique de l'oxaliplatine (après détermination de la teneur en platine libre et total).

Les résultats de l'étude BO17704 n'ont pas indiqué d'effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique du cisplatine.

En raison de la grande variabilité intra-individuelle et du faible nombre de patients testés, les résultats de l'étude BO17704 ne permettent pas de tirer des conclusions certaines au sujet de l'influence du bévacizumab sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.

Les résultats de l'étude BO17705 n'ont révélé aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de l'interféron alpha-2a.

Interactions pharmacodynamiques

Données in vivo

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et anticoagulants

En ce qui concerne l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d'anticoagulants en association avec MVASI, voir «Mises en garde et précautions».

Association de bévacizumab et de sunitinib

Dans deux études cliniques réalisées chez des patients atteints de carcinome à cellules rénales métastatique, une anémie hémolytique microangiopathique (AHMA) a été rapportée chez 7 des 19 patients ayant reçu du bévacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) en association avec du sunitinib (50 mg par jour).

L'AHMA est une maladie hémolytique dans laquelle une fragmentation des globules rouges, une anémie et une thrombocytopénie peuvent se manifester. En outre, une hypertension (y compris une crise hypertensive), une augmentation de la créatinine et des symptômes neurologiques ont été observés chez certains de ces patients. Toutes ces observations ont été réversibles à l'arrêt du bévacizumab et du sunitinib.

Radiothérapie

Lors de l'emploi du bévacizumab en association avec une radiothérapie (aucune autorisation pour aucune maladie), des taux d'infection accrus ont été constatés par l'administration supplémentaire de bévacizumab (voir «Effets indésirables»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Etant donné que l'angiogenèse joue un rôle déterminant dans le développement fœtal, l'inhibition de l'angiogenèse après administration de MVASI pourrait retentir négativement sur l'issue d'une grossesse. Le bévacizumab s'est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin (voir «Données précliniques»).

Il n'a pas été procédé à des études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Etant donné que les IgG passent la barrière placentaire, il est pensable que le bévacizumab inhibe l'angiogenèse chez le fœtus. Après la commercialisation, des cas d'anomalies fœtales (incluant déformations des extrémités, anomalies cardiaques) ont été observés chez des femmes traitées par le bévacizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir «Effets indésirables»). MVASI est contre-indiqué pendant la grossesse. Il est instamment recommandé aux femmes en âge de procréer de se soumettre à une contraception fiable pendant un traitement par MVASI. Pour des raisons ayant trait à la pharmacocinétique, la contraception doit être poursuivie pendant au moins six mois après l'administration de la dernière dose de MVASI.

Allaitement

On ignore si le bévacizumab passe dans le lait maternel. Etant donné que les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel et que MVASI pourrait inhiber la croissance et le développement du nourrisson, il convient que les femmes n'allaitent pas pendant un traitement par MVASI et qu'elles s'abstiennent d'allaiter pendant au moins six mois après l'administration de la dernière dose de MVASI.

Fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»)

Les études d'innocuité sur l'animal, conduites avec des doses répétées, ont montré que le bévacizumab peut exercer un effet préjudiciable sur la fertilité féminine (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»). Une sous-étude conduite chez 295 femmes préménopausées dans le cadre du programme de développement clinique en cours a mis en évidence une incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne plus élevée dans le groupe bévacizumab en comparaison au groupe témoin. Après l'interruption du traitement par le bévacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie chez la plupart des patientes. Les effets à long terme d'un traitement par le bévacizumab sur la fertilité ne sont pas connus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On ne dispose toutefois d'aucun élément indiquant qu'un traitement par le bévacizumab entraînerait une majoration d'effets indésirables compromettant l'aptitude à la conduite ou à la commande de machines, ou retentissant négativement sur les facultés intellectuelles.

Effets indésirables

Plus de 5700 patients souffrant de différents types de tumeurs malignes ont été traités dans le cadre d'études cliniques par le bévacizumab (en général en association avec une chimiothérapie). Le profil de sécurité de cette population d'étude est présenté ci-dessous. Les effets indésirables observés le plus fréquemment dans toutes les études cliniques ont été les suivants: hypertension, fatigue ou asthénie, diarrhée, nausées et douleurs abdominales.

Les effets indésirables les plus sévères ont été les suivants:

• perforations gastro-intestinales;
• hémorragies, y compris hémorragies pulmonaires ou hémoptysies, qui étaient plus fréquentes chez les patients avec NSCLC;
• thromboembolie artérielle.

L'hypertension, la protéinurie, les saignements mucocutanés et pulmonaires sont dose- dépendants.

Dans chaque classe de systèmes d'organes MedDRA et chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre d'incidence décroissant. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000).

La plupart des effets indésirables sont des réactions qu'on observe habituellement au cours d'une chimiothérapie. MVASI peut cependant renforcer ces réactions en combinaison avec les médicaments de chimiothérapie. L'érythrodysesthésie palmo-plantaire [syndrome mains-pieds] sous l'association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la capécitabine, la neuropathie périphérique sensitive sous l'association avec le paclitaxel ou l'oxaliplatine ou encore les problèmes unguéaux ou la perte de cheveux sous l'association avec le paclitaxel en sont des exemples.

Infections et infestations

Fréquents: septicémie, abcès, cellulite, infection.

Rares: fasciite nécrosante.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie fébrile, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Fréquents: anémie, lymphopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: hypersensibilité, réactions liées à la perfusion avec les éventuelles manifestations associées suivantes: dyspnée/difficultés respiratoires, flush/rougeur/éruption, hypotension ou hypertension, diminution de la saturation en oxygène, douleurs thoraciques, rigidité et nausées/vomissements.

Affections endocriniennes

Très fréquents: insuffisance ovarienne.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie, hypomagnésémie, hyponatrémie.

Fréquents: déshydratation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique, dysgueusie, céphalées, dysarthrie.

Fréquents: apoplexie, syncope, somnolence.

Rares: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR).

Très rares: encéphalopathie hypertensive.

Affections oculaires

Très fréquents: maladie oculaire, hypersécrétion lacrymale.

Affections cardiaques

Fréquents: insuffisance cardiaque chronique, tachycardie supraventriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension.

Fréquents: thromboembolie artérielle, thrombose veineuse profonde, hémorragie.

Fréquence inconnue: microangiopathie thrombotique rénale, se manifestant cliniquement par une protéinurie, anévrismes et dissections artérielles.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dyspnée, épistaxis, rhinite, toux.

Fréquents: embolie pulmonaire, hypoxie, dyspnée, épistaxis, dysphonie.

Fréquence inconnue: perforation de la cloison nasale, hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, stomatite, rectorragie.

Fréquents: perforation intestinale, iléus, occlusion intestinale, fistules rectovaginales (celles-ci surviennent avec la plus grande fréquence dans la catégorie des fistules entérovaginales), trouble gastro-intestinal, stomatite, proctodynies.

Fréquence inconnue: ulcère gastro-intestinal.

Affections hépatobiliaires

Fréquence inconnue: perforation de la vésicule biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: dermatite exfoliative, sécheresse cutanée, coloration de la peau.

Fréquents: syndrome palmo-plantaire/mains-pieds.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie.

Fréquents: faiblesse musculaire, myalgie, douleurs rachidiennes.

Fréquence inconnue: ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d'ostéonécrose en d'autres sites que l'os de la mâchoire ont été constatés chez des patients pédiatriques traités par le bévacizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions posologiques particulières»).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: protéinurie.

Fréquents: infection urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: douleurs dans la région du bassin.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Des cas d'anomalies fœtales (déformations des extrémités; encéphalocèle; communications interventriculaires, persistance du canal artériel ou absence d'artère coronaire) ont été observés chez des femmes traitées par le bévacizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir «Grossesse» et «Données précliniques»).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: asthénie, fatigue, pyrexie, douleurs, inflammation des muqueuses.

Fréquents: léthargie, douleurs, inflammation des muqueuses.

Investigations

Très fréquents: perte de poids.

Description de certains effets indésirables

Perforations gastro-intestinales et fistules (voir «Mises en garde et précautions»)

Le bévacizumab a été associé à des cas de perforations gastro-intestinales sévères. Ces événements étaient variables en termes de type et de degré de sévérité et pouvaient aller de la simple présence d'air libre dans la cavité abdominale à l'examen radiographique, disparaissant spontanément sans traitement, à des perforations intestinales avec abcès abdominal et évolution fatale. Dans certains cas, ces événements étaient liés à une inflammation intra-abdominale causée par un ulcère gastrique, une nécrose tumorale, une diverticulite ou une colite sur chimiothérapie.

Dans les études cliniques, des perforations gastro-intestinales sont survenues avec une incidence inférieure à 1% chez les patients présentant un cancer du poumon non épidermoïde et non à petites cellules, avec une incidence allant jusqu'à 1,3% chez les patients présentant un cancer du sein métastatique, avec une incidence allant jusqu'à 2% chez les patients avec carcinome rénal métastatique ou cancer de l'ovaire et avec une incidence allant jusqu'à 2,7% (y compris les fistules et les abcès gastro-intestinaux) chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum. Des perforations gastro-intestinales ont également été rapportées chez les patients avec récidive de glioblastome. Dans une étude clinique réalisée chez des patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), 3,2% des patientes ont présenté des perforations gastro-intestinales (de tous grades). Toutes ces patientes avaient subi préalablement une radiothérapie sur la région du bassin.

Environ un tiers des cas de perforation gastro-intestinale grave ont évolué vers le décès des patients, soit 0,2% à 1% de l'ensemble des patients traités par le bévacizumab.

Dans des essais cliniques avec le bévacizumab, on a rapporté jusqu'à 2% de fistules gastro-intestinales (de tous grades) chez les patients atteints d'un cancer colorectal ou ovarien métastatique et un peu moins fréquemment chez les patients ayant d'autres types de tumeurs.

Dans une étude conduite chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique, l'incidence des fistules entérovaginales était de 8,3% sous bévacizumab contre 0,9% dans le groupe contrôle. Une radiothérapie avait été réalisée dans la région du bassin chez toutes ces patientes. Les patientes avec fistules entérovaginales peuvent en outre développer des occlusions intestinales nécessitant un traitement chirurgical et une dérivation (stomie).

Fistules situées hors du tractus gastro-intestinal (voir «Mises en garde et précautions»)

Le bévacizumab a été associé à des cas de fistules graves, y compris des fistules avec évolution fatale.

Dans une étude réalisée chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (GOG-0240), 1,8% des patientes sous bévacizumab et 1,4% de celles du groupe contrôle ont développé des fistules vaginales, vésicales ou génitales sans communication avec le tractus gastro-intestinal.

Des cas occasionnels (≥0,1% à <1,0%) d'autres types de fistules (p.ex. fistules trachéo- œsophagiennes, broncho-pleurales ou urogénitales ou des fistules des voies biliaires) sont rapportés pour différentes indications. Des cas de fistules ont également été signalés dans le cadre des rapports d'expérience post-marketing. La survenue de tels événements a été observée à différents moments des cycles thérapeutiques avec le bévacizumab. Ils pouvaient se manifester dès la première semaine ou après plus d'une année de traitement, dans la plupart des cas cependant durant les six premiers mois du traitement.

Hémorragies

Dans les études cliniques sur toutes les indications, l'incidence globale des événements hémorragiques de grade 3-5 selon les NCI-CTC chez les patients traités par le bévacizumab se situait entre 0,4%‑6,9% contre 0-4,5% chez les patients des groupes contrôle sous chimiothérapie seule.

Les événements hémorragiques consistaient essentiellement en hémorragies d'origine tumorale (voir plus loin) et saignements mucocutanés mineurs (p.ex. épistaxis).

Hémorragies d'origine tumorale

Des hémorragies pulmonaires/hémoptysies sévères ou massives, parfois fatales, ont surtout été observées dans le cadre d'études cliniques chez des patients avec cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC). Il y avait parmi ces cas des hémorragies dans le système nerveux central (SNC) chez des patients avec métastases au niveau du SNC et chez des patients avec glioblastome.

Des hémorragies intracrâniennes sont possibles chez les patients avec glioblastome récidivant. Durant l'étude AVF3708g, une hémorragie au niveau du SNC a été rapportée chez 2,4% (2/84) des patients traités par le bévacizumab en monothérapie (grade 1 dans les deux cas) et chez 3,8% (3/79) des patients sous bévacizumab plus irinotécan (grades 1, 2 et 4).

La présence d'une histologie épidermoïde, les antirhumatismaux/anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les anticoagulants, une radiothérapie réalisée au préalable, le traitement par le bévacizumab, une anamnèse d'athérosclérose, les tumeurs localisées au niveau central et les cavitations tumorales avant ou pendant le traitement font partie des facteurs de risque possibles. Les seuls critères corrélés de façon statistiquement significative avec les hémorragies étaient le traitement par le bévacizumab et l'histologie épidermoïde.

L'incidence des hémoptysies sévères ou fatales était de 31% chez les patients atteints d'un cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) avec histologie épidermoïde connue et de 9% sans histologie épidermoïde (événements de tous degrés de sévérité) vs 5% sous chimiothérapie seule.

Des événements de grade 3-5 ont été rapportés chez près de 2,3% des patients sous bévacizumab + chimiothérapie versus <1% chez les patients traités par chimiothérapie seule.

Une hémorragie pulmonaire/hémoptysie sévère ou massive peut survenir d'un instant à l'autre et près de deux tiers des hémorragies pulmonaires sévères ont connu un décours fatal (voir «Mises en garde et précautions»).

Des hémorragies gastro-intestinales, y compris des rectorragies et des melaenas, ont été décrites chez les patients avec cancer du côlon ou du rectum et ont été considérées comme des hémorragies d'origine tumorale, dont l'incidence sous chimiothérapie plus bévacizumab est augmentée par rapport à la chimiothérapie seule.

Des hémorragies d'origine tumorale ont également été observées, dans de rares cas, avec d'autres types de tumeurs et d'autres localisations tumorales. Ainsi, un patient avec hépatome et métastases occultes du SNC a présenté une hémorragie au niveau du système nerveux central et de constants saignements par infiltrations à partir d'un sarcome nécrosé au niveau de la cuisse.

Une analyse rétrospective exploratoire des données provenant de 13 études randomisées chez des patients atteints de différents types de tumeurs a montré que 3 patients sur 91 avec métastases cérébrales (3,3%) avaient des hémorragies du SNC (toutes de grade 4) sous bévacizumab. Dans le groupe sans bévacizumab, 1 seul cas d'hémorragie du SNC (grade 5) a été signalé sur 96 patients au total (1%). Un cas d'hémorragie du SNC de grade 2 a été rapporté chez des patients avec métastases cérébrales traités par le bévacizumab.

Dans toutes les études cliniques menées sur le bévacizumab, des saignements mucocutanés ont été observés chez jusqu'à 50% des patients traités par le bévacizumab. La plupart du temps, il s'agissait d'une épistaxis de grade 1 ayant duré moins de 5 minutes, ayant régressé sans intervention médicale et n'ayant pas nécessité de modification du schéma thérapeutique du bévacizumab, et moins fréquemment de saignements de la muqueuse buccale ou vaginale de moindre grade. Le risque semble être dose-dépendant.

Hypertension (voir «Mises en garde et précautions»)

L'incidence des hypertensions (de tous les grades de sévérité) a atteint 42,1% chez les patients sous bévacizumab contre 14% dans les groupes de contrôle. L'incidence globale des hypertensions de grade 3 et 4 se situait entre 0,4% et 17,9%. Une hypertension de grade 4 (crise hypertensive) a été observée chez 1,0% des patients sous bévacizumab contre 0,2% sous chimiothérapie seule.

L'hypertension était en général contrôlée de manière adéquate par les antihypertenseurs oraux, tels que les inhibiteurs de l'ECA, les diurétiques et les antagonistes du calcium. Elle n'a que rarement conduit à l'arrêt du traitement par le bévacizumab ou à une hospitalisation.

Dans de très rares cas, des encéphalopathies hypertensives, dont certaines avec issue fatale, ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque d'hypertension associé au bévacizumab n'était corrélé ni avec les caractéristiques de départ, ni avec la maladie de base, ni avec les traitements concomitants du patient.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Deux cas confirmés de LEPR (0,8%) ont été rapportés dans le cadre d'un essai clinique. Les symptômes régressent ou s'améliorent en règle générale en quelques jours, même si quelques patients ont souffert de séquelles neurologiques.

Thromboembolies

Thromboembolies artérielles

Une augmentation de l'incidence des accidents thromboemboliques artériels a été observée, notamment celle des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde, des attaques ischémiques transitoires et d'autres événements thromboemboliques artériels.

L'incidence globale des événements thromboemboliques artériels s'est élevée jusqu'à 5,9% chez les patients sous bévacizumab contre 2,1% chez les patients du groupe contrôle. Un décours fatal a été rapporté chez 0,8% des patients traités par le bévacizumab versus 0,5% de ceux du groupe contrôle. Des accidents vasculaires cérébraux (y compris les attaques ischémiques transitoires) sont survenus chez ≤2,3% des patients sous bévacizumab contre 0,5% des patients du groupe contrôle. L'incidence de l'infarctus du myocarde était de 1,4% chez les patients sous bévacizumab contre 0,7% chez les patients des groupes contrôle.

L'étude clinique AVF2192 g a inclus des patients avec cancer du côlon ou du rectum métastatique ne pouvant pas être traités par l'irinotécan. Des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés chez 11% (11/100) des patients sous bévacizumab versus 5,8% (6/104) dans le groupe contrôle sous chimiothérapie seule. Dans une étude clinique non contrôlée (AVF3708g), menée chez des patients atteints d'un glioblastome récidivant, des événements thromboemboliques artériels ont été observés chez 6,3% (5/79) des patients traités par le bévacizumab associé à l'irinotécan et chez 4,8% (4/84) des patients traités par le bévacizumab seul.

Thromboembolies veineuses (voir «Mises en garde et précautions»)

Des événements thromboemboliques veineux de grade 3-5 ont été observés chez ≤7,8% des patients sous bévacizumab plus chimiothérapie contre 4,9% chez les patients sous chimiothérapie seule. Les patients ayant déjà souffert d'un événement thromboembolique veineux par le passé peuvent présenter un risque accru de récidive s'ils sont traités par le bévacizumab en combinaison avec la chimiothérapie, par rapport aux patients sous chimiothérapie seule.

Dans une étude clinique chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), des événements thromboemboliques veineux de grade 3 à 5 ont été rapportés chez près de 10,6% des patientes sous chimiothérapie et bévacizumab versus 5,4% dans le groupe des patientes sous chimiothérapie seule.

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)

Une insuffisance cardiaque chronique (ICC) a été observée dans toutes les indications tumorales testées à ce jour. Elle survenait cependant essentiellement chez des patients avec cancer du sein métastatique. Une aggravation de l'ICC de grade 3 ou plus sous l'effet du bévacizumab est survenue chez 3,5% des patientes avec cancer du sein métastatique sous bévacizumab contre 0,9% chez les patients du groupe contrôle. Dans la plupart des études cliniques avec le bévacizumab, les patients avec ICC préexistante (de grade NYHA II-IV) ont préalablement été exclus. C'est pourquoi on ne dispose pas d'informations au sujet du risque d'ICC dans cette population de test.

Les antécédents de traitement par anthracyclines et/ou de radiothérapie dirigée sur la paroi thoracique pourraient constituer des facteurs de risque d'évolution vers une ICC (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude clinique réalisée chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B, une incidence accrue d'ICC a été observée après administration de bévacizumab avec une dose cumulative de doxorubicine supérieure à 300 mg/m². Dans cette étude de phase III, l'association rituximab/cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine/prednisone (R-CHOP) plus bévacizumab a été comparée à R-CHOP sans bévacizumab. Dans les deux bras thérapeutiques, l'incidence de l'ICC a certes été supérieure à celle observée lors des études antérieures avec le traitement seul par la doxorubicine, mais le taux a été plus élevé dans le bras traité par R-CHOP plus bévacizumab (16,1% vs 6,1%). Le recrutement dans l'étude et les traitements en cours par le bévacizumab ont été arrêtés à l'initiative du Data Safety Monitoring Board.

Cicatrisation (voir «Mises en garde et précautions»)

Etant donné que le bévacizumab peut compromettre la cicatrisation, les patients qui avaient subi une importante intervention chirurgicale au cours des derniers 28 jours ont été exclus de toute participation aux études de phase III.

Sur l'ensemble des études cliniques sur le cancer colorectal métastatique, on n'a pas trouvé d'augmentation du risque d'hémorragies postopératoires ou de complications en termes de guérison cicatricielle chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28-60 jours ayant précédé le début du traitement par le bévacizumab. On a observé une incidence accrue de saignements postopératoires et de complications de la guérison cicatricielle dans les 60 jours après une chirurgie majeure lorsque le patient était en cours de traitement par le bévacizumab au moment de l'intervention. L'incidence oscillait entre 10% (4/40) et 20% (3/15).

L'utilisation du bévacizumab a entraîné des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale dans certains cas (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans les études sur le carcinome mammaire local récidivant et métastatique, jusqu'à 1,1% des patients sous bévacizumab ont présenté des troubles de la cicatrisation des plaies de grade 3-5, par rapport à jusqu'à 0,9% dans le bras contrôle.

Dans une étude chez des patients avec récidive de glioblastome (étude AVF3708g), l'incidence des complications de plaie postopératoires (y compris déhiscence de la plaie sur le site de la craniotomie avec écoulement de liquide céphalorachidien) était de 3,6% chez les patients ayant reçu le bévacizumab en monothérapie, contre 1,3% chez les patients traités par l'association de bévacizumab plus irinotécan.

Protéinurie

Dans certaines études cliniques, une protéinurie a été signalée en tant qu'effet indésirable chez 0,7% à 38% des patients sous bévacizumab.

Son degré de sévérité allait d'une protéinurie cliniquement asymptomatique, passagère ou faiblement prononcée à un syndrome néphrotique. Une protéinurie de grade 3 a été observée chez jusqu'à 8,1% des patients traités, et une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) a été observée chez jusqu'à 1,4% des patients traités.

Les patients avec anamnèse d'hypertension artérielle présentent éventuellement un risque accru de protéinurie lorsqu'ils sont traités par MVASI. Certains indices suggèrent une possible relation entre une protéinurie de grade 1 et la dose de bévacizumab. On recommande d'effectuer une recherche systématique de protéinurie dès le début d'un traitement par le bévacizumab. Dans la plupart des études cliniques, les taux de protéines urinaires de ≥2 g/24 h entraînaient l'interruption du traitement par le bévacizumab jusqu'à ce que la valeur soit redescendue à <2 g/24 h.

Hypersensibilité, réactions dues à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»)

Dans certaines études cliniques, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été rapportées plus fréquemment chez les patients ayant reçu le bévacizumab en association avec une chimiothérapie que chez les patients traités exclusivement par une chimiothérapie. L'incidence de ces réactions observées dans certaines études cliniques avec le bévacizumab est considérée comme élevée (jusqu'à 5% des patients traités par le bévacizumab).

Insuffisance ovarienne/Fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»)

L'incidence des nouveaux cas d'insuffisance ovarienne, définie par une aménorrhée pendant trois mois ou plus, des taux de FSH ≥30 mUI/ml et un test de grossesse négatif sur la base de la β-HCG sérique, a été évaluée dans une sous-étude conduite chez 295 femmes pré-ménopausées dans le cadre du programme de développement clinique en cours. Parmi les patientes qui recevaient le bévacizumab, de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne ont été rapportés plus fréquemment que dans le groupe témoin (39% vs 2,6%). Après l'interruption du traitement par le bévacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie chez la plupart des patientes. Les effets à long terme d'un traitement par le bévacizumab sur la fertilité ne sont pas connus.

Infections

Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur le bévacizumab en association avec une chimiothérapie et une radiothérapie (pas d'application autorisée pour aucune maladie) a révélé un taux accru d'infections de tous grades ainsi qu'un taux accru d'infections de grade 3 à 5 suite à l'administration supplémentaire de bévacizumab par rapport à une chimiothérapie et une radiothérapie seule.

Ostéonécrose de la mâchoire (cf. «Mises en garde et précautions»)

Des cas d'ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités par le bévacizumab. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque connus de survenue d'une ostéonécrose, notamment une administration intraveineuse de bisphosphonates et/ou des antécédents de maladies dentaires ayant nécessité des interventions médico-dentaires invasives.

Patients âgés

Dans des études cliniques randomisées, le risque d'événement thromboembolique artériel tel qu'accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde était plus élevé chez les patients de plus de 65 ans sous bévacizumab que chez ceux de moins de 65 ans (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables/Thromboembolies»).

D'autres réactions avec une augmentation de l'incidence, observées chez les patients de >65 ans, étaient les leucopénies et les thrombopénies de grade 3-4, de même que les neutropénies de tous grades, des diarrhées, des nausées, des céphalées et une fatigue.

Anomalies biologiques

Sous traitement par MVASI, il peut se produire une diminution du nombre de neutrophiles et de leucocytes, ainsi qu'une protéinurie.

Dans toutes les études cliniques, on a pu observer les modifications suivantes des valeurs de laboratoire de grade 3 à 4 avec une augmentation de l'incidence (≥2%) chez les patients sous bévacizumab plus chimiothérapie par rapport aux patients du groupe contrôle traités par chimiothérapie seule:

hyperglycémie, diminution de l'hémoglobine, hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline, thrombopénie, élévation du temps de prothrombine et de la valeur de l'INR (Normalised Ratio). Des études cliniques ont révélé que l'utilisation du bévacizumab est associée à une augmentation passagère de la créatinine sérique (d'un facteur 1,5 à 1,9 par rapport à la valeur initiale) avec et sans protéinurie. L'augmentation de la créatinine sérique observée au cours du traitement par le bévacizumab n'a pas été accompagnée d'une incidence accrue d'insuffisance rénale cliniquement manifeste.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La plus haute posologie testée chez l'homme (20 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse) a entraîné une forte migraine chez certains patients.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC07

MVASI est un médicament biosimilaire.

Mécanisme d'action

MVASI inhibe la liaison du facteur de croissance VEGF à ses récepteurs Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2) situés à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, ce qui entraîne une inhibition de la croissance tumorale.

Pharmacodynamique

MVASI (bévacizumab) est un anticorps monoclonal humanisé recombinant (Ig G1/kappa) qui se lie sélectivement au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) humain et inhibe son activité biologique. Le bévacizumab contient des séquences humaines avec des régions liant l'antigène d'un anticorps murin humanisé qui se lie au VEGF. Le bévacizumab est fabriqué par génie génétique dans un système d'expression de cellules ovariennes de hamster chinois dans un milieu de culture contenant de la gentamicine, un antibiotique. Le processus de purification englobe une inactivation virale spécifique ainsi que diverses étapes visant à éliminer les impuretés. La gentamicine est présente dans le produit final à une concentration de 0,35 ppm. Le bévacizumab est constitué de 214 acides aminés et possède un poids moléculaire d'environ 149 000 daltons.

L'injection du bévacizumab ou de l'anticorps murin sur lequel repose sa fabrication dans des modèles de xénogreffe tumorale chez la souris glabre s'est traduite par une large activité anticancéreuse dans des tumeurs humaines, touchant notamment le côlon, le sein, le pancréas et la prostate. La dissémination métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.

Efficacité clinique

Cancer métastatique du côlon ou du rectum

Traitement combiné avec le bévacizumab, traitement de première ligne (vue d'ensemble)

L'efficacité et l'innocuité de la dose recommandée de bévacizumab (5 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines) lors de cancer colorectal métastatique ont été étudiées dans quatre études cliniques randomisées et contrôlées contre traitement actif dans le cadre d'une administration combinée avec une chimiothérapie de première ligne à base de 5-fluorouracile. Le bévacizumab a été associé aux régimes de chimiothérapie suivants:

• Étude AVF2107g: traitement combiné avec l'association irinotécan/5‑fluorouracile/leucovorine une fois par semaine en bolus (protocole IFL) pendant 4 semaines lors de chaque cycle de six semaines (protocole de Saltz) (n=402);
• Étude AVF0780g: traitement combiné avec l'association 5‑fluorouracile/leucovorine (5-FU/LV) en bolus pendant 6 semaines lors de chaque cycle de 8 semaines (protocole Roswell-Park) (n=35);
• Étude AVF2192g: traitement combiné avec l'association 5‑fluorouracile/leucovorine (5-FU/LV) en bolus pendant 6 semaines lors de chaque cycle de 8 semaines (protocole Roswell-Park) chez des patients n'étant pas des candidats optimaux à un traitement de première intention par l'irinotécan (n=104);
• NO16966: 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à de la capécitabine par voie orale et de l'oxaliplatine par voie intraveineuse (XELOX) ou 5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines en association à de la leucovorine et à un bolus de 5-fluorouracile suivi d'une perfusion de 5-fluorouracile, avec de l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).

Traitements combinés avec le bévacizumab, traitement de deuxième ligne (vue d'ensemble)

Deux autres études avec le bévacizumab ont été réalisées dans le cancer colorectal métastatique: traitement de deuxième ligne sans traitement préliminaire par le bévacizumab (E3200) et traitement de deuxième ligne avec traitement préliminaire par le bévacizumab après une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (ML18147).

Dans ces études, le bévacizumab a été utilisé en association avec FOLFOX-4 (5‑FU/LV/oxaliplatine) ou de la fluoropyrimidine/de l'irinotécan ainsi que de la fluoropyrimidine/de l'oxaliplatine selon les schémas posologiques suivants:

• E3200: 10 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines combinés avec l'association leucovorine/5-fluorouracile en bolus, suivis du 5‑fluorouracile en perfusion avec l'oxaliplatine intraveineuse (FOLFOX-4).
• ML18147: 5,0 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à de la fluoropyrimidine/de l'irinotécan ou de la fluoropyrimidine/de l'oxaliplatine chez les patients présentant une progression de la maladie après un traitement de première ligne par le bévacizumab en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan. Le traitement par l'irinotécan ou par l'oxaliplatine a été assigné en fonction du traitement de première ligne utilisé.

Détails des études:

AVF2107g: Dans cette étude clinique de phase III en double insu, randomisée et contrôlée contre traitement actif, le bévacizumab associé au protocole IFL a été évalué en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Après la randomisation, 813 patients ont reçu soit l'association IFL + placebo (groupe 1), soit l'association IFL + bévacizumab (5 mg/kg toutes les deux semaines, groupe 2) (voir tableau 1). Un troisième groupe de patients a reçu l'association 5-FU/LV (en bolus) + bévacizumab (groupe 3). Comme prévu au protocole, l'inclusion dans le groupe 3 a été arrêtée après que l'innocuité du bévacizumab administré en association avec l'association IFL a été confirmée et considérée comme acceptable.

Dans cette étude, le paramètre primaire d'efficacité était la durée de survie globale. L'adjonction de bévacizumab à l'association IFL a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse global (voir tableau 1 pour plus de détails). Au terme de la collecte des données, 399 décès avaient été enregistrés chez les patients randomisés dans le groupe 1 (n=225) et dans le groupe 2 (n=174). La survie médiane estimée a été prolongée de manière statistiquement significative, passant de 15,6 mois dans le groupe IFL + placebo à 20,3 mois dans le groupe IFL + bévacizumab (p=0,00004). Selon l'analyse de régression de Cox, cela représente une diminution du risque de mortalité de 34%. Une augmentation semblable a été enregistrée en ce qui concerne la durée de la survie sans progression (6,2 vs 10,6 mois, p<0,00001), le taux de réponse (34,8% vs 44,8%, p=0,0036) et la durée de réponse (7,1 vs 10,4 mois). L'utilité clinique du bévacizumab, mesurée sur la base de la survie, de la survie sans progression et de la réponse objective, était identifiable dans tous les sous-groupes préalablement spécifiés, y compris ceux définis en fonction de l'âge, du sexe, du statut de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes touchés et de l'ancienneté de la dissémination métastatique.

Les résultats quant à l'efficacité du bévacizumab administré en association avec le protocole IFL sont présentés dans le tableau 1.

Tableau 1. Résultats de l'étude AVF2107 g en termes d'efficacité

^a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

^b Recrutement stoppé conformément au protocole d'étude.

AVF2192g: Dans cette étude clinique de phase II en double insu, randomisée et contrôlée contre traitement actif, l'administration de bévacizumab associé au 5-FU et à la leucovorine en traitement de première ligne a été analysée chez des patients souffrant de cancer colorectal métastatique et n'étant pas des candidats optimaux à un traitement de première ligne par l'irinotécan. Après la randomisation, 105 patients ont reçu l'association 5-FU/LV + placebo et 104 patients l'association 5-FU/LV + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie. L'adjonction de bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à l'association 5-FU/LV a entraîné un taux de réponse objective plus élevé et une survie sans progression significativement plus longue que sous chimiothérapie par la seule association 5-FU/LV. La survie a elle aussi été un peu plus longue.

AVF0780g: Cette étude clinique de phase II ouverte, randomisée et contrôlée contre traitement actif, a analysé l'administration de bévacizumab associé au 5-FU et à la leucovorine en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Après la randomisation, 71 patients ont reçu l'association 5-FU/LV en bolus ou l'association 5‑FU/LV + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu l'association 5-FU/LV (en bolus) + bévacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie. Les critères d'évaluation primaires étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression. L'adjonction de bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à l'association 5-FU/LV a entraîné un taux de réponse objective plus élevé et une survie sans progression plus longue que sous chimiothérapie par la seule association 5-FU/LV. La survie a elle aussi été un peu plus longue. L'efficacité moindre observée dans le groupe recevant 10 mg/kg par comparaison au groupe recevant 5 mg/kg reste inexpliquée. Le traitement par le bévacizumab administré à raison de 10 mg/kg plus 5-FU/LV ne s'est pas avéré significativement différent de celui par l'association 5-FU/LV seule.

NO16966: Il s'agit d'une étude clinique de phase III randomisée et en double aveugle (pour ce qui est du bévacizumab). Le bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg a été étudié en association avec la capécitabine orale et l'oxaliplatine i.v. (XELOX). L'administration a eu lieu toutes les 3 semaines. En alternative, 5 mg/kg de bévacizumab ont été administrés en association avec la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec de l'oxaliplatine i.v. (FOLFOX-4). Le traitement a été réalisé ici toutes les 2 semaines. L'étude a compris deux phases: une phase initiale, ouverte, à 2 bras (partie I) dans laquelle les patients ont été randomisés dans deux groupes thérapeutiques différents (XELOX et FOLFOX-4). Une phase factorielle 2× 2, à 4 bras (partie II) a suivi, dans laquelle les patients ont été répartis par randomisation dans quatre groupes thérapeutiques (XELOX + placebo, FOLFOX-4 + placebo, XELOX + bévacizumab, FOLFOX-4 + bévacizumab). L'attribution au traitement par le bévacizumab s'est faite en double aveugle dans la partie II.

Au total, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des 4 groupes thérapeutiques de la partie II de l'étude.

Tableau 2. Schéma thérapeutique dans l'étude NO16966 (mCRC)

Le critère primaire d'efficacité de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS). En outre, deux objectifs primaires ont été poursuivis: ils devaient montrer d'une part, que XELOX n'était pas inférieur à FOLFOX-4 et d'autre part, que le bévacizumab en association avec une chimiothérapie par FOLFOX-4 ou XELOX était supérieur à la chimiothérapie seule. Dans la comparaison globale dans la population per protocole appropriée, aucune infériorité du bras XELOX par rapport au bras FOLFOX-4 n'a été démontrée quant à la survie sans progression et à la survie globale.

Tableau 3. Résultats clés sur l'efficacité pour l'analyse de supériorité (population ITT, étude NO16966)

* Analyse primaire comme définie par le protocole.

ECOG E3200: Il s'agit d'une étude ouverte de phase III, randomisée et contrôlée. Le bévacizumab a été évalué à la dose de 10 mg/kg, en monothérapie ou en association avec la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec de l'oxaliplatine i.v. toutes les 2 semaines (FOLFOX-4), chez des patients atteints d'un cancer colorectal avancé et déjà prétraités (traitement de deuxième ligne). Dans les bras de l'étude traités par la chimiothérapie, le schéma FOLFOX-4 a été utilisé à la même posologie et selon le même calendrier qu'indiqués dans le tableau 2 pour l'étude NO16966.

Dans cette étude, le critère primaire d'efficacité était la survie globale. Celle-ci était définie comme la période entre la randomisation et la survenue du décès, quelle qu'en soit la cause. Au total, 829 patients ont été randomisés (292 dans le bras FOLFOX-4, 293 dans le bras bévacizumab + FOLFOX-4 et 244 dans le bras bévacizumab en monothérapie). L'ajout de bévacizumab au FOLFOX-4 a entraîné ici un allongement statistiquement significatif de la survie globale. En outre, des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression et du taux de réponse objectif ont été observées (voir tableau 4).

Tableau 4. Résultats sur l'efficacité dans l'étude E3200

^a 10 mg/kg toutes les 2 semaines.

^b Par rapport au bras contrôle.

Concernant la survie globale dans l'étude E3200, aucune différence significative n'a été observée entre les patients ayant reçu le bévacizumab en monothérapie (groupe prématurément arrêté) et les patients traités par FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objectif ont été inférieurs dans le bras traité par le bévacizumab en monothérapie à ceux dans le bras FOLFOX (PFS médiane de 2,5 mois vs 4,5 mois, RR 3,3% vs 8,6%).

ML18147: Une étude randomisée, contrôlée et ouverte de phase III qui a évalué 5,0 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine par rapport à une chimiothérapie basée sur la fluoropyrimidine seule chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne par le bévacizumab associé à une chimiothérapie. Les patients présentant un mCRC histologiquement confirmé et chez lesquels la maladie a progressé ont été randomisés dans une proportion de 1:1 dans l'intervalle de 3 mois après l'arrêt du traitement de première ligne par le bévacizumab afin de recevoir une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/oxaliplatine ou une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/irinotécan, avec ou sans bévacizumab (la chimiothérapie a été assignée en fonction du traitement de première ligne utilisé). Les schémas de chimiothérapie avec l'oxaliplatine/la fluoropyrimidine ou l'irinotécan/la fluoropyrimidine ont varié selon les préférences locales et ont compris les schémas suivants: FOLFIRI simplifié, XELIRI, LV5FU2, CPT11 (régime de Douillard), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, FOLFOX-4 simplifié, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7 et Nordic FLOX. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité qui n'était plus acceptable. Le critère d'évaluation primaire était la survie globale (overall survival, OS), définie comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'au décès de n'importe quelle cause. Au total, 820 patients ont été randomisés. L'adjonction de bévacizumab à une chimiothérapie avec de la fluoropyrimidine a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de la survie chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne contenant le bévacizumab (ITT=819) (voir tableau 5).

Tableau 5. Résultats au sujet de l'efficacité dans l'étude ML18147 Population totale, n=819

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.

Population prétraitée par l'irinotécan, n=476

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.

Population prétraitée par l'oxaliplatine, n=343

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.

Les résultats concernant l'efficacité pour chaque chimiothérapie étaient consistants avec les résultats portant sur la population totale.

Cancer du sein métastatique

ECOG 2100: L'étude clinique E2100 était une étude multicentrique ouverte, randomisée et contrôlée par substance active pour tester la combinaison bévacizumab plus paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement récidivant ou métastatique HER-2 négatif chez des patientes sans chimiothérapie préalable pour des récidives locales ou des métastases. Une hormonothérapie préalable sur la tumeur métastatique était admise. Un traitement adjuvant par taxanes n'était admis que si son arrêt remontait à plus de 12 mois avant l'entrée dans l'essai.

Les patientes ont été randomisées soit dans un groupe sous paclitaxel seul (90 mg/m² i.v. une fois par semaine en 1 heure, pendant trois semaines sur quatre), soit dans un groupe sous combinaison avec le bévacizumab (10 mg/kg de poids toutes les deux semaines). Le médicament de test était poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. Dans les cas où les patientes interrompaient leur chimiothérapie prématurément, le bévacizumab était poursuivi seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie. Le critère d'évaluation primaire de l'étude était la survie sans progression de la maladie (PFS), évaluée par les investigateurs. Une évaluation indépendante du critère d'évaluation primaire était d'autre part faite simultanément.

65% des patientes avaient bénéficié d'une chimiothérapie adjuvante (dont 19% avec des taxanes et 49% avec des anthracyclines). Les caractéristiques des patientes étaient semblables dans les deux groupes de l'étude.

Les résultats de l'étude sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6. Etude E2100 – Résultats concernant l'efficacité: patientes répondant aux critères d'inclusion

Cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastatique ou récidivant

La sécurité et l'efficacité du bévacizumab dans le traitement de première ligne des patients avec NSCLC dont l'histologie montre qu'il ne s'agit pas d'un cancer du poumon à prédominance épidermoïde ont été testées en combinaison avec une chimiothérapie incluant du platine dans le cadre de l'étude BO17704.

L'essai BO17704 est une étude randomisée en double aveugle de phase III, destinée à la comparaison d'un traitement par le bévacizumab avec chimiothérapie au cisplatine et à la gemcitabine, avec un traitement combinant un placebo et un traitement par le cisplatine plus gemcitabine chez des patients naïfs à toute chimiothérapie et souffrant d'un NSCLC non épidermoïde à extension locale, métastatique ou récidivant. Le critère d'évaluation primaire est la survie sans progression (PFS); la survie globale faisait partie des critères secondaires de l'étude.

Les patients ont reçu de manière randomisée soit une chimiothérapie à base de platine (80 mg/m² de cisplatine en perfusion i.v. le jour 1 plus 1250 mg/m² de gemcitabine en perfusion i.v. les jours 1 et 8 de chaque cycle de traitement de trois semaines) durant jusqu'à 6 cycles (CG) avec un placebo ou une chimiothérapie CG combinée à 7,5 ou 15 mg/kg de bévacizumab en perfusion i.v. le jour 1 de chaque cycle de traitement de trois semaines. Dans les groupes bévacizumab, les patients pouvaient recevoir un traitement par le bévacizumab en monothérapie toutes les trois semaines, soit jusqu'à la progression tumorale, soit jusqu'à la survenue d'effets indésirables inacceptables. Les données de cette étude ont montré que 94% (277/296) des patients entrant en ligne de compte au cycle 7 ont poursuivi le traitement par le bévacizumab en monothérapie. La majorité des patients (env. 62%) a par la suite reçu de nombreuses thérapies antitumorales non spécifiées par le protocole. Ceci pourrait avoir influencé la survie globale.

Le tableau 7 résume les résultats concernant l'efficacité.

Tableau 7. Résultats de l'étude BO17704 concernant l'efficacité

^a Patients avec maladie mesurable avant le début du traitement.

Carcinome rénal avancé et/ou métastatique

BO17705: L'étude clinique BO17705 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée et réalisée en double aveugle pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du bévacizumab, administré en combinaison avec l'interféron (IFN)-alpha-2a, par comparaison à l'IFN-alpha-2a administré seul, en traitement de première ligne, lors de cancer rénal métastatique (MRCC). Les 649 patients randomisés (dont 641 étaient traités) souffraient d'un MRCC, présentaient un Karnofsky Performance Status (KPS) de ≥70%, n'avaient aucune métastase dans le système nerveux central et possédaient des fonctions organiques de niveau adéquat. Aussi bien l'IFN-alpha-2a (à raison de 3 fois par semaine au dosage recommandé de 9 millions d'U.I.) plus le bévacizumab (10 mg par kg toutes les deux semaines) que le placebo et l'IFN-alpha-2a ont été administrés jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur nationalité et du Motzer Score, de façon à respecter un bon équilibre entre les bras de traitement au niveau des facteurs pronostics.

Le critère primaire était la survie globale. La survie sans progression était l'un des critères secondaires. L'adjonction de bévacizumab à l'IFN-alpha-2a a amélioré aussi bien la PFS que le taux de réponse tumorale objectif. Ces résultats ont été confirmés par des examens radiologiques indépendants. Avec à peine 2 mois, l'amélioration de la survie globale, le critère primaire, n'était cependant pas significative (HR=0,91). L'obtention d'un résultat statistiquement non significatif sur le plan de la survie globale peut s'expliquer par de nouveaux traitements de seconde ligne apparus dans le courant de l'étude et par une distorsion des résultats due à des patients issus du groupe contrôle et passés dans le groupe bévacizumab sur la base de l'analyse de la PFS après la levée de l'insu (13 patients). La majorité des patients (près de 63% IFN/placebo, 55% bévacizumab/IFN) a reçu un grand nombre de thérapies antitumorales non spécifiques post-protocole, y compris des substances antitumorales. Les résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8. Résultats de l'étude BO17705 concernant l'efficacité

Un modèle de régression de Cox multivariante exploratoire a montré que les facteurs pronostiques suivants sont fortement associés avec la survie, indépendamment du traitement: sexe, numération des leucocytes, plaquettes sanguines, perte de poids dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre d'organes sièges de métastases, somme des diamètres maximaux des lésions tumorales mesurables (target lesions) et score de Motzer. Une adaptation statistique des données en fonction de ces facteurs à la ligne de base a donné lieu par rapport au traitement à un hazard ratio de 0,78 (IC à 95% [0,63; 0,96], p=0,0219) et démontré ainsi un effet net pour le traitement par le bévacizumab.

97 patients du groupe IFN alpha-2a + placebo et 131 patients du groupe IFN alpha-2a + bévacizumab ont diminué la dose d'IFN alpha-2a, comme le prévoyait le protocole, de 9 millions d'U.I. à soit 6, soit 3 millions d'U.I. trois fois par semaine. Comme l'a montré une analyse de sous-groupes, la réduction des doses d'IFN alpha-2a n'a pas semblé compromettre l'efficacité de l'association bévacizumab plus IFN alpha-2a. Des 131 patients sous bévacizumab + IFN alpha-2a ayant réduit leurs doses d'IFN alpha-2a à 6 ou 3 millions d'U.I., 73, 52 resp. 21% étaient sans signes de progression après 6, 12 et 18 mois versus 61, 43 et 17% de la population totale des patients traités par l'association bévacizumab + IFN alpha-2a.

AVF2938: Il s'agit d'une étude de phase II, randomisée, en double aveugle, dont l'objectif était d'étudier les effets de l'administration de 10 mg par kg de bévacizumab (toutes les deux semaines) et de l'administration conjointe de bévacizumab – au même dosage – et de 150 mg par jour d'erlotinib, chez des patients souffrant d'un cancer rénal métastatique. Au total, 104 patients ont été randomisés dans cette étude pour recevoir le traitement: 53 d'entre eux pour le traitement par le bévacizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus le placebo, et 51 pour le traitement par le bévacizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère d'efficacité primaire n'a révélé aucune différence entre le bras bévacizumab + placebo et le bras bévacizumab + erlotinib (valeur médiane de la PFS: 8,5 versus 9,9 mois). Dans chacun des bras de l'étude, sept patients ont répondu au traitement de manière objective.

Glioblastome (grade IV selon l'OMS)

AVF3708g: Etude multicentrique, ouverte, randomisée et non comparative (étude AVF3708g) pour déterminer l'efficacité et le profil de sécurité du bévacizumab dans le traitement des patients avec glioblastome.

Des patients atteints d'une première ou d'une seconde récidive après radiothérapie (qui devait être terminée depuis au moins 8 semaines au moment de la mise en route du bévacizumab) et témozolomide ont été randomisés (1:1), puis ont reçu le bévacizumab en monothérapie (perfusion i.v. de 10 mg/kg toutes les 2 semaines) ou une association de bévacizumab plus irinotécan (125 mg/m² par voie i.v. ou 340 mg/m² par voie i.v. toutes les 2 semaines chez les patients traités simultanément par des inducteurs enzymatiques antiépileptiques) jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une réaction d'intolérance inadmissible. Les critères d'évaluation primaires de l'étude étaient la survie sans progression à 6 mois (PFS) et le taux de réponse objectif (ORR) évalué par un groupe d'experts indépendants (IRF). La durée de la PFS, la durée de la réponse au traitement et la durée de la survie globale comptaient parmi les autres paramètres de mesure. Le tableau 9 présente un résumé des résultats de cette étude.

Tableau 9. Données concernant l'efficacité dans l'étude AVF3708g

¹ L'ORR a été déterminé à l'aide des critères de MacDonald modifiés.

* La limite supérieure de l'intervalle de confiance n'a pas pu être déterminée.

Le taux de réponse objectif et la PFS à 6 mois (survie sans progression) étaient tous deux significativement meilleurs que ceux des contrôles historiques dans les deux groupes de traitement. La survie globale médiane était plus longue dans le groupe bévacizumab que dans le groupe sous l'association (bévacizumab + irinotécan) avec 9,3 vs 8,8 mois.

Cancer de l'ovaire

BO17707 (ICON7): L'étude BO17707 a été menée chez 1528 patientes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire (stades FIGO I ou IIa (grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement) ou stades FIGO IIb-IV (tous les grades et tous les types histologiques)), de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primaire, après une opération (optimally debulked 2/3 et suboptimally debulked 1/3) et si aucune autre opération n'était prévue jusqu'à la progression de la maladie.

Bras 1: carboplatine (AUC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles.

Bras 2: bévacizumab (7,5 mg/kg, toutes les 3 semaines) en association avec le carboplatine (AUC 6) et le paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles. Puis, administration de bévacizumab pendant jusqu'à 18 cycles.

Le principal critère d'évaluation était la survie sans progression évaluée par l'investigateur (progression-free survival, PFS).

Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 10:

Tableau 10. Résultats sur l'efficacité provenant de l'étude BO17707 (ICON7)

¹ Chez les patientes atteintes d'une maladie mesurable au début de l'étude.

² Analyse finale exploratoire de l'OS (Overall Survival – taux de survie globale) après le décès d'environ 46,7% des patientes.

Le principal objectif de cette étude, l'amélioration de la PFS, a été atteint. Dans l'analyse globale, la différence de PFS est de 2,3 mois. Dans le groupe «suboptimally debulked» (n=294), la différence de PFS a été nette, de 16,9 vs 10,1 mois, Hazard Ratio 0,67 (0,52, 0,87). L'effet global positif est ainsi surtout attribuable au sous-groupe «not optimally debulked».

Cancer de l'ovaire récidivant

AVF4095g: Dans cette étude, 484 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire épithélial sensible au platine (84%), d'un carcinome de la trompe (6%) ou d'un carcinome péritonéal primaire (10%) et ayant présenté une première récidive (en majorité plus de 12 mois après un traitement à base de platine) ont été randomisées selon un rapport de 1:1 dans les deux groupes de traitement suivants:

• Carboplatine (AUC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m² aux jours 1 et 8) combinés avec un placebo toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous placebo seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.
• Carboplatine (AUC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m² aux jours 1 et 8) combinés avec le bévacizumab (15 mg/kg au jour 1) toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous bévacizumab seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.

Le critère primaire était la survie sans progression évaluée par le médecin investigateur sur la base des critères RECIST. Les autres critères comprenaient la réponse objective, la durée de la réponse, la survie globale et la sécurité. Une évaluation indépendante du critère primaire était en outre effectuée (IRC).

Les résultats de l'étude sont résumés dans le tableau 11.

Tableau 11. Résultats concernant l'efficacité de l'étude AVF4095

** Analyse finale de la survie globale après le décès d'environ 73% des patients.

GOG-0213: GOG-0213 était une étude contrôlée de phase III, ouverte et randomisée visant à évaluer la sécurité et l'efficacité de bévacizumab dans le traitement de patientes atteintes d'un carcinome ovarien épithélial, d'un carcinome de la trompe ou d'un carcinome péritonéal primaire, sensible au platine et récidivant, n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable contre les récidives. Ont été incluses dans l'étude essentiellement des patientes qui n'étaient pas éligibles pour un traitement chirurgical et qui n'avaient pas présenté de progression de la maladie au moins pendant une chimiothérapie antérieure de six mois.

Il n'y avait aucun critère d'exclusion concernant un traitement antiangiogène préalable dans le cadre du traitement de première ligne. Dans cette étude, l'effet de l'ajout de bévacizumab à l'association de carboplatine et de paclitaxel et de la poursuite du traitement par bévacizumab en monothérapie a été évalué par rapport au traitement associant seulement le carboplatine et le paclitaxel.

Au total, 673 patientes ont été randomisées en proportion égale dans les deux bras de traitement suivants:

• Bras CP: carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m² i.v. pendant 3 heures) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles.
• Bras CPB: carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m² i.v. pendant 3 heures) plus bévacizumab (15 mg/kg) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles, suivi de bévacizumab en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Le critère d'évaluation principal était la survie globale (overall survival, OS). Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Les taux de réponse objective (objective response rates, ORR) ont également été évalués. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.

Tableau 12. Résultats concernant l'efficacité de l'étude GOG-0213

* Population en intention de traiter ayant une maladie mesurable au début de l'étude.

Le traitement par 15 mg/kg de bévacizumab toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) pendant jusqu'à 6 à 8 cycles de traitement avec poursuite ultérieure du traitement par bévacizumab en monothérapie a entraîné une amélioration cliniquement significative et statistiquement significative de l'OS par rapport à un traitement associant seulement le carboplatine et le paclitaxel.

MO22224 (AURELIA): L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et la sécurité du bévacizumab en association à une chimiothérapie dans le carcinome ovarien récidivant et résistant au platine. Il s'agit d'une étude de phase III, ouverte, randomisée, à deux bras, conçue pour évaluer le bévacizumab avec une chimiothérapie (CT + BV) par rapport à une chimiothérapie seule (CT).

Au total, 361 patientes ont été incluses dans cette étude et traitées jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable par une chimiothérapie (paclitaxel, topotécan ou doxorubine liposomale pégylée (DLP)) seule ou associée au bévacizumab:

• Bras CT (chimiothérapie seule):
  • Paclitaxel 80 mg/m² en perfusion i.v. d’1 heure aux jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4 semaines.
  • Topotécan 4 mg/m² en perfusion i.v. pendant 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines. En alternative, une dose de 1,25 mg/m² pouvait être administrée sur 30 minutes aux jours 1–5 toutes les 3 semaines.
  • PLD 40 mg/m² en perfusion i.v. avec un débit de perfusion de 1 mg/min seulement au jour 1 toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le principe actif pouvait être administré en perfusion d’1 heure.
• Bras CT+BV (chimiothérapie plus bévacizumab):
  • La chimiothérapie choisie était associée au bévacizumab 10 mg/kg i.v. toutes les 2 semaines (ou au bévacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association au topotécan 1,25 mg/m² aux jours 1-5 toutes les 3 semaines).

Les patientes incluses dans cette étude étaient atteintes d'un carcinome ovarien, avaient subi une progression de la maladie dans les 6 mois suivant un traitement antérieur à base de platine et n'avaient pas reçu plus de deux chimiothérapies antérieures. 92,5% des patientes n'avaient pas été traitées préalablement par un principe actif antiangiogène.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression; les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 13. Au total, 115 patientes ont été traitées par le paclitaxel (55 CT pendant une durée médiane de 4 (3-6) cycles; 60 CT + BV pendant une durée médiane de 6 (4-8) cycles); au total, 120 patientes ont été traitées par le topotécan (63 CT pendant une durée médiane de 3 (2-5) cycles; 57 CT + BV pendant une durée médiane de 6 (4-8) cycles); et au total, 126 patientes ont été traitées par la DLP (64 CT pendant une durée médiane de 3 (2-6) cycles; 62 CT + BV pendant une durée médiane de 4 (3-6) cycles).

Tableau 13. Résultats d'efficacité de l'étude MO22224 (AURELIA)

Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées.

* Patientes randomisées dont la maladie était mesurable avant le début du traitement.

** Au moment de l'analyse finale de la survie globale (25 janvier 2013), 266 patients (73,7%) au total étaient décédés dans les deux bras thérapeutiques.

Cancer du col utérin

GOG-0240: L'efficacité et la sécurité du traitement associant bévacizumab et chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) ont été examinées dans GOG-0240, une étude de phase III, randomisée, multicentrique avec 4 groupes de traitement, chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique.

452 patientes ont été randomisées au total.

Le bévacizumab ou le placebo a été administré toutes les 3 semaines (q3s) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable, en combinaison avec l'un des schémas suivants administré toutes les 3 semaines

• paclitaxel 135 mg/m² i.v. durant 24 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m² i.v. le jour 2 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 2 ou;
• paclitaxel 175 mg/m² i.v. durant 3 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m² i.v. le jour 2 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 2 ou;
• paclitaxel 175 mg/m² i.v. durant 3 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m² i.v. le jour 1 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 1 ou;
• paclitaxel 175 mg/m² i.v. durant 3 heures le jour 1 et topotécan 0,75 mg/m² i.v. durant 30 minutes aux jours 1 à 3 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 1.

Les patientes incluses avaient un carcinome épidermoïde persistant, récidivant ou métastatique, un carcinome adénosquameux ou un adénocarcinome du col utérin et n'étaient pas éligibles pour un traitement chirurgical et/ou une radiothérapie à visée curative.

Le critère principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS).

La survie globale était de 12,9 mois dans le groupe sous chimiothérapie (n=225) et de 16,8 mois (courbes de Kaplan-Meier) dans le groupe sous chimiothérapie + bévacizumab (n=227), hazard ratio: 0,74 (0,58, 0,94) p=0,0132 (test du log-rank (stratifié)).

Sécurité et efficacité en pédiatrie

L'administration supplémentaire de bévacizumab en plus du traitement standard n'a montré aucun bénéfice clinique chez les patients pédiatriques dans le cadre de deux études cliniques de phase II, tant chez les patients pédiatriques atteints de gliome de haut grade que chez les patients pédiatriques atteints de rhabdomyosarcome métastatique ou de sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcomateux.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du bévacizumab a été déterminée chez des patients souffrant de différents types de tumeurs solides. Les doses testées étaient de 0,1-10 mg/kg par semaine durant la phase I et de 3‑20 mg/kg toutes les deux semaines (q2s) ou toutes les 3 semaines (q3s) durant la phase II; dans les essais de phase III, elles étaient de 5 mg/kg (q2s) ou 15 mg/kg (q3s). Le bévacizumab a été administré dans toutes les études cliniques sous la forme de perfusions i.v.

Comme déjà constaté avec d'autres anticorps, la pharmacocinétique peut très bien se décrire à l'aide d'un modèle à deux compartiments. En résumé, le bévacizumab était caractérisé dans toutes les études cliniques par une faible clairance, un volume de distribution limité dans le compartiment central (Vc) et une demi-vie d'élimination longue. Ces propriétés assurent au bévacizumab des taux thérapeutiques stables dans le plasma dans le cadre de schémas posologiques variés (p.ex. une perfusion toutes les 2 ou 3 semaines).

Dans l'analyse pharmacocinétique de population, on n'a pas trouvé de variations significatives de la pharmacocinétique en fonction de l'âge du bévacizumab (aucune corrélation entre la clairance du bévacizumab et l'âge des personnes; l'âge médian était de 59 ans avec des percentiles 5 et 95 à 37 et 76 ans).

Des albuminémies basses et une charge tumorale élevée sont des signes généraux caractérisant la sévérité de la maladie. Par rapport à des patients typiques avec des valeurs d'albuminémie et de charge tumorale médianes, la clairance du bévacizumab était accélérée de près de 30% chez les patients avec albuminémie basse et de 7% chez les patients avec charge tumorale élevée.

Absorption

Aucune.

Distribution

La valeur typique du volume de distribution central (Vc) était de 2,73 l chez les femmes et de 3,28 l chez les hommes. Ces valeurs se situent au niveau de ceux décrits pour les IgG et d'autres anticorps monoclonaux. Les valeurs typiques du volume de distribution périphérique (Vp) étaient de 1,68 l chez les femmes et de 2,35 l chez les hommes lorsque le bévacizumab était administré avec d'autres substances antitumorales. Après correction des données en fonction du poids, les hommes présentaient un Vc supérieur (+ 20%) par rapport aux femmes.

Métabolisme

L'évaluation du métabolisme du bévacizumab chez le lapin après administration intraveineuse unique de bévacizumab marqué à l'iode-125 a révélé que le profil métabolique est semblable à celui que l'on attendrait d'une molécule d'IgG native ne se liant pas au VEGF. Compte tenu des données chez l'homme, on peut admettre que le métabolisme et l'élimination du bévacizumab correspondent à ceux des IgG endogènes. Les anticorps sont principalement dégradés par protéolyse dans le corps entier, y compris dans les cellules endothéliales et ce catabolisme repose essentiellement sur une élimination rénale et hépatique. La liaison de l'IgG au récepteur Fc néonatal (FcRn) protège de la dégradation et induit donc une demi-vie élevée.

Élimination

La pharmacocinétique du bévacizumab est linéaire dans une plage allant de 1,5 à 10 mg/kg/sem. La clairance correspond en moyenne à une valeur de 0,188 l/jour chez les femmes et de 0,220 l/jour chez les hommes. Après correction des données en fonction du poids corporel, la clairance du bévacizumab était supérieure chez les hommes (+ 17%) par rapport aux femmes. D'après le modèle à deux compartiments, la demi-vie d'élimination était de 18 jours pour une patiente typique et de 20 jours pour un patient typique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de population du bévacizumab afin d'évaluer les effets de caractéristiques démographiques. Les résultats n'ont mis en évidence aucune différence significative en fonction de l'âge.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique du bévacizumab chez des patients avec insuffisance hépatique, dans la mesure où le foie n'est pas le siège principal du métabolisme ni de l'élimination du bévacizumab.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique du bévacizumab chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale, dans la mesure où le bévacizumab n'est pas métabolisé ni éliminé principalement par les reins.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du bévacizumab a été évaluée chez 152 patients (âgés de 7 mois à 21 ans; pesant entre 5,9 kg et 125 kg) dans le cadre de 4 études cliniques en utilisant un modèle de pharmacocinétique de population. Les résultats de pharmacocinétique montrent que la clairance et le volume de distribution du bévacizumab, normalisés en fonction du poids corporel, étaient comparables chez les patients pédiatriques et adultes. L'âge n'a joué aucun rôle dans la pharmacocinétique du bévacizumab lors de la prise en compte du poids corporel.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Développement épiphysaire

Lors d'études chez le macaque ayant duré jusqu'à 26 semaines, le bévacizumab a été associé, chez les animaux en période de croissance active dont les cartilages de conjugaison n'étaient pas soudés, à une dysplasie épiphysaire. Cet effet s'est produit à des expositions à la substance active qui – mesurées par rapport aux concentrations sériques moyennes – se situaient légèrement au-dessous de l'exposition clinique attendue chez l'homme.

Cicatrisation des plaies

Chez le lapin, il a été constaté un retard réversible dose-dépendant de la cicatrisation après trois à cinq doses de bévacizumab allant de 0,5 à 10 mg/kg.

Etant donné que des troubles de la cicatrisation ont déjà été observés chez le lapin à des doses inférieures à la dose clinique recommandée, il faut s'attendre à ce que le bévacizumab retentisse également négativement sur la cicatrisation chez l'homme.

Chez le macaque, l'effet du bévacizumab sur la cicatrisation d'une plaie linéaire a été très variable, et il n'a pas été constaté de relation dose-effet.

Albumine

Chez des macaques mâles, le bévacizumab administré pendant 26 semaines à raison de 10 mg/kg deux fois par semaine ou de 50 mg/kg une fois par semaine a entraîné une diminution statistiquement significative de l'albumine et du quotient albumine/globuline, de même qu'une augmentation de la globuline. Ces effets se sont avérés réversibles après arrêt de la médication. Etant donné que les valeurs enregistrées sont demeurées dans le domaine normal, ces modifications n'ont pas été considérées comme cliniquement significatives.

Mutagénicité

Il n'a été effectué aucune étude visant à évaluer le potentiel mutagène du bévacizumab.

Carcinogénicité

Il n'a été effectué aucune étude visant à évaluer le potentiel carcinogène du bévacizumab.

Toxicité sur la reproduction

Au cours de l'expérimentation animale, aucune étude spécifique n'a été effectuée sur les répercussions du bévacizumab sur la fertilité. Lors d'études de toxicité chez le macaque, aucun effet indésirable n'a été constaté sur les organes reproducteurs mâles après administration réitérée sur une période allant jusqu'à 26 semaines. Toutefois, en l'absence d'études de fertilité chez l'animal, un retentissement du bévacizumab sur la fertilité chez l'homme ne peut être totalement exclu.

Chez des macaques traités pendant 13 ou 26 semaines par le bévacizumab, il s'est produit une inhibition de la fonction ovarienne, caractérisée par une diminution du poids de l'ovaire et/ou de l'utérus, une réduction du nombre de corps jaunes, une diminution de la prolifération endométriale et une inhibition de la maturation folliculaire. Les doses auxquelles cet effet est survenu étaient deux fois supérieures et plus à l'exposition attendue chez l'homme, sur la base des concentrations sériques moyennes déterminées chez des singes femelles. Chez le lapin, l'administration de 50 mg/kg de bévacizumab a entraîné une diminution significative du poids de l'ovaire et du nombre de corps jaunes. Chez le singe et le lapin, ces modifications ont été réversibles après l'arrêt de la médication. L'inhibition de l'angiogenèse après administration de bévacizumab a probablement un retentissement négatif sur la fertilité féminine.

Chez le lapin, le bévacizumab s'est révélé embryotoxique et tératogène à des doses inférieures à celles provoquant une toxicité maternelle. Les effets (diminution du poids corporel chez la mère et le fœtus, augmentation des résorptions fœtales et incidence accrue de malformations squelettiques chez le fœtus) ont été observés à toutes les doses étudiées dans la fourchette de 10–100 mg/kg (correspondant à 1 à 12 fois la dose recommandée chez l'être humain). Les malformations fœtales (p.ex. à type de déformations des extrémités) observées depuis la commercialisation après une exposition avant la conception ou durant le premier trimestre de la grossesse, sont mentionnées à la rubrique «Effets indésirables».

Remarques particulières

Incompatibilités

Il n'a pas été constaté d'incompatibilités entre MVASI et les poches ou systèmes pour perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfine. Lorsque le bévacizumab est dilué dans une solution de glucose (5%), on constate un profil de dégradation dépendant de la concentration. MVASI ne doit donc pas être dilué dans une solution glucosée, mais uniquement dans une solution saline (0,9%).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La durée de stabilité chimique et physique après dilution dans une solution de NaCl (0,9%) a été démontrée pendant 35 jours à 2-8 °C, puis pendant 48 heures à une température ne dépassant pas 30 °C. Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, les conditions de stockage et la durée du stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver dans l'emballage d'origine pour protéger le contenu de la lumière.

Ne pas congeler.

Ne pas secouer!

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution de MVASI doit être préparée uniquement par un personnel médical qualifié, dans des conditions d'asepsie. La quantité nécessaire de MVASI doit être diluée dans une solution saline (NaCl) à 0,9% pour obtenir le volume à administrer. La concentration de la solution finale de bévacizumab doit contenir entre 1,4 et 16,5 mg de principe actif par ml.

Jeter la quantité de substance non utilisée dans le flacon, le produit ne contenant pas de conservateur. Les médicaments pour administration parentérale doivent être contrôlés avant administration quant à la présence de particules (impuretés) ou d'une coloration.

Etant donné que MVASI ne contient pas de conservateur antimicrobien, il faut veiller à garantir la stérilité de la solution prête à l'emploi.

À la fin du traitement ou après la date de péremption, les restes de médicaments non utilisés doivent être éliminés selon les recommandations en vigueur.

Numéro d’autorisation

67'283 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Amgen Switzerland AG, Risch

Domicile: 6343 Rotkreuz

Fabricant

Amgen Technology Ireland UC

Pottery Road

Dun Laoghaire

Co Dublin

Irlande

Mise à jour de l’information

Mai 2020

Version#120520