АПТЕКА ЦЮРИХ • Быстрая международная авиа доставка товаров для здоровья из Швейцарии! • Бесплатная доставка * • Застрахованные отправления с трек-номером для отслеживания! • По вопросам сразу обращайтесь, мы всегда рады вам помочь!
АПТЕКА ЦЮРИХ

Найти по коду ATX

Авторизация

  • Ваша корзина пуста!

ICLUSIG film tablets 15 mg

ICLUSIG Filmtabl 15 mg

0 отзывов / Написать отзыв

  • 611033.56 RUB

Нет в наличии
Cat. Y
Safe payments
  • Наличие: Нет в наличии
  • Модель: 6496255
  • ATC-код L01EA05
  • EAN 7680630970053
Тип Filmtabl
Доза, мг 15
Поколение L01EA05SETN000000015FILT
Происхождение SYNTHETIC

Состав:

Состав:

Magnesium stearat, Lactose-1-Wasser, Polyvinylalkohol, Titandioxid (E171), Talkum, Macrogol, Siliciumdioxid anhydrat, Cellulose, mikrokristalline, Carboxymethylstärke, Natrium, Ponatinib 15 mg , Ponatinib hydrochlorid.

Описание

Iclusig enthält den Wirkstoff Ponatinib. Iclusig wird angewendet für die Behandlung von Erwachsenen mit den folgenden Erkrankungsformen einer Leukämie, die keinen Nutzen mehr aus einer Behandlung mit anderen Wirkstoffen ziehen oder die eine bestimmte genetische Besonderheit, eine sogenannte T315I-Mutation, aufweisen:

  • Philadelphia-Chromosom-positive chronische myeloische Leukämie: ein Blutkrebs, bei dem eine extrem hohe Zahl unnatürlicher weisser Blutzellen im Blut und im Knochenmark (wo die Blutzellen gebildet werden) vorliegt;
  • Philadelphia-Chromosom-positive akute Lymphoblastenleukämie: eine Erkrankungsform der Leukämie, bei der eine extrem hohe Zahl unreifer weisser Blutzellen im Blut und im Knochenmark (wo die Blutzellen gebildet werden) vorliegt. Bei dieser Leukämieform ist ein Teil in der DNA (d.h. im Erbgut) verändert worden, so dass ein krankhaftes Chromosom vorliegt, das sogenannte Philadelphia-Chromosom.

Iclusig gehört zu einer Gruppe von Arzneimitteln, die als Tyrosinkinasehemmer bezeichnet werden. Bei Patienten mit Philadelphia-Chromosom-positiver chronischer myeloischer Leukämie und Philadelphia-Chromosom-positiver akuter Lymphoblastenleukämie lösen Veränderungen in der DNA (Erbgut) ein Signal aus, das dem Körper sagt, unnatürliche weisse Blutzellen zu produzieren. Iclusig blockiert dieses Signal und stoppt damit die Produktion dieser Zellen.

Iclusig darf nicht eingenommen werden,

  • wenn Sie allergisch gegen Ponatinib oder einen der im Abschnitt «Was ist in Iclusig enthalten» genannten sonstigen Bestandteile dieses Arzneimittels sind.
  • wenn Sie bereits früher einen Herzanfall oder Schlaganfall hatten, es sei denn Ihr Arzt erteilt Ihnen eine gegenteilige Anweisung.

In der Regel wurde Ihnen Iclusig von einem auf Krebserkrankungen spezialisierten Arzt verschrieben und Sie sollten seine Anweisungen für Ihre Behandlung strikt einhalten. Ihr Arzt wird regelmässig Ihren Gesundheitszustand und Ihre Blutwerte kontrollieren.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker, bevor Sie Iclusig einnehmen, wenn Folgendes auf Sie zutrifft:

  • Blutgerinnsel in den Blutgefässen in der Vorgeschichte.
  • Blutungen in der Vorgeschichte oder wenn Sie Thrombozytenaggregationshemmer nehmen (Arzneimittel, die das Risiko der Bildung von Blutgerinnseln senken).
  • Bluthochdruck.
  • ein Aneurysma (Erweiterung und Schwächung einer Blutgefässwand) oder einen Einriss in einer Blutgefässwand haben oder hatten.
  • Nierenarterienstenose (Verengung der Blutgefässe, die zu einer oder beiden Nieren führen).
  • Herzprobleme, insbesondere Herzinsuffizienz, unregelmässiger Herzschlag und eine QT‑Verlängerung.
  • Sehprobleme (einschliesslich Verschwommensehen und Sehverlust).
  • ein Nervenproblem, das Schmerzen, Brennen, Gefühllosigkeit und/oder eine Muskelschwäche (Neuropathie) verursachen kann.
  • eine Leber- oder Bauchspeicheldrüsenerkrankung oder eingeschränkte Nierenfunktion. Ihr Arzt wird dann möglicherweise zusätzliche Vorsichtsmassnahmen ergreifen. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn bei Ihnen schwere Magen- oder Rückenschmerzen auftreten. Diese Symptome können Anzeichen einer Bauchspeicheldrüsenentzündung sein.
  • früherer Alkoholmissbrauch.
  • eine Hepatitis-B-Infektion in der Vergangenheit oder möglicherweise derzeit. Dies ist notwendig, weil Iclusig zu einer Reaktivierung der Hepatitis-B-Erkrankung führen könnte, welche in manchen Fällen tödlich verlaufen kann. Patienten werden von ihren Ärzten sorgfältig auf Anzeichen dieser Infektion hin untersucht, bevor die Behandlung begonnen wird.

Ihr Arzt wird folgende Tests durchführen:

  • Untersuchungen Ihrer Herzfunktion und des Zustandes Ihrer Arterien und Venen
  • ein grosses Blutbild

In den ersten 3 Monaten wird dies alle 2 Wochen wiederholt werden, danach in monatlichen Abständen oder wenn es Ihrem Arzt als angebracht erscheint. Gegebenenfalls kann eine Behandlungsunterbrechung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden.

  • Kontrolle des Spiegels eines Lipase genannten Proteins im Blutserum (im Blut vorhandener Stoff des menschlichen Körpers). In den ersten 2 Monaten wird der Serumspiegel des Lipase genannten Proteins alle 2 Wochen kontrolliert, dann in regelmässigen Abständen. Wenn die Lipase erhöht ist, kann eine Behandlungsunterbrechung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden.
  • Kontrolle der Leberwerte

Leberfunktionstests werden in regelmässigen Abständen durchgeführt, sofern es Ihrem Arzt als angebracht erscheint.

  • eine Untersuchung Ihrer Augen und Ihres Sehvermögens
  • eine Untersuchung Ihrer Sehnenreflexe

Arzneimittelwechselwirkungen

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker, wenn Sie andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte!) einnehmen/anwenden, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen/angewendet haben oder beabsichtigen, andere Arzneimittel einzunehmen/anzuwenden.

Die folgenden Arzneimittel können Iclusig in seiner Wirkung beeinträchtigen oder durch Iclusig in ihrer Wirkung beeinträchtigt werden:

  • Arzneimittel zur Behandlung von Pilzinfektionen (zum Beispiel Ketoconazol, Itraconazol, Voriconazol);
  • Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion (zum Beispiel Indinavir, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir);
  • Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen (zum Beispiel Clarithromycin, Telithromycin, Troleandomycin);
  • ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen (Nefazodon);
  • ein pflanzliches Produkt zur Behandlung von Depressionen (Johanniskraut);
  • Arzneimittel zur Behandlung von Epilepsie (zum Beispiel Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin);
  • Arzneimittel zur Behandlung von Tuberkulose oder bestimmter sonstiger Infektionen (zum Beispiel Rifabutin, Rifampicin);
  • ein Arzneimittel zur Behandlung von Herzschwäche (Digoxin);
  • ein Arzneimittel zur Vorbeugung von Blutgerinnselbildung (Dabigatran);
  • ein Arzneimittel zur Behandlung von Gichtanfällen (Colchicin);
  • Arzneimittel zur Senkung erhöhter Cholesterinspiegel (zum Beispiel Pravastatin, Rosuvastatin);
  • ein Arzneimittel zur Behandlung schwerer Gelenkentzündungen, Krebs und der Hautkrankheit Psoriasis (Methotrexat);
  • ein Arzneimittel zur Behandlung schwerer entzündlicher Darm- und rheumatischer Gelenkerkrankungen (Sulfasalazin).

Informieren Sie Ihren Arzt über alle Arzneimittel, die Sie einnehmen. Er wird entscheiden, ob Sie diese während der Behandlung mit Iclusig weiter einnehmen können.

Wechselwirkung mit Lebensmitteln

Vermeiden Sie die Einnahme von Grapefruit-Produkten wie beispielsweise Grapefruitsaft.

Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Iclusig kann mit Nebenwirkungen verbunden sein wie Sehstörungen, Benommenheit, Trägheit und Müdigkeit. Seien Sie daher beim Führen eines Fahrzeuges und Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig.

Iclusig enthält Lactose

Bitte nehmen Sie Iclusig erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Sie unter einer Unverträglichkeit gegenüber Milchzucker (Lactose) leiden.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker um Rat.

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Iclusig behandelt werden, dürfen während der Behandlung nicht schwanger sein. Männer, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung kein Kind zeugen. Während der Behandlung muss eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung angewendet werden. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie schwanger sind oder glauben, schwanger zu sein.

Iclusig darf während einer Schwangerschaft nicht eingenommen werden.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Iclusig muss das Stillen beendet werden. Es ist nicht bekannt, ob Iclusig in die Muttermilch übergeht.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Apotheker ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Die Therapie mit Iclusig sollte von einem in der Behandlung von Leukämie erfahrenen Arzt verschrieben werden.

Iclusig ist verfügbar als:

  • 45 mg Filmtablette für die empfohlene Dosis und
  • 15 mg Filmtablette und 30 mg Filmtablette, um Dosisanpassungen zu ermöglichen.

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt eine 45 mg Filmtablette einmal täglich.

Möglicherweise wird Ihr Arzt Ihre Dosis reduzieren oder Sie auffordern, die Einnahme von Iclusig vorübergehend auszusetzen, wenn:

  • die Zahl bestimmter weisser Blutzellen namens Neutrophile vermindert ist;
  • die Zahl bestimmter Blutzellen, der Blutplättchen, vermindert ist;
  • eine schwere Nebenwirkung auftritt, die nicht das Blutbild betrifft:
    • Entzündung der Bauchspeicheldrüse
    • erhöhte Blutspiegel der Proteine Lipase oder Amylase
    • erhöhter Blutdruck
    • bei Ihnen Herzprobleme oder Probleme mit Ihren Blutgefässen auftreten
    • bei Ihnen Nervenschäden auftreten
    • bei Ihnen eine Lebererkrankung vorliegt

Nach einer vorübergehenden Aussetzung der Behandlung kann die Einnahme von Iclusig in der gleichen oder in einer reduzierten Dosis wieder aufgenommen werden, sobald die Nebenwirkung abgeklungen oder unter Kontrolle ist.

Ihr Arzt kann in regelmässigen Abständen beurteilen, wie Sie auf die Behandlung ansprechen.

Art der Anwendung

Nehmen Sie die Tabletten im Ganzen mit einem Glas Wasser, aber niemals zusammen mit Grapefruitsaft ein. Die Einnahme der Tabletten kann zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon erfolgen. Die Tabletten dürfen nicht zerdrückt oder in Flüssigkeit aufgelöst werden.

Die in der Flasche enthaltene Kapsel mit Trockenmittel darf nicht geschluckt werden.

Dauer der Anwendung

Sie müssen Iclusig täglich und so lange wie von Ihrem Arzt verschrieben einnehmen. Es handelt sich um eine Langzeitbehandlung.

Wenn Sie eine grössere Menge von Iclusig eingenommen haben, als Sie sollten

Sprechen Sie in diesem Fall unverzüglich mit Ihrem Arzt.

Wenn Sie die Einnahme von Iclusig vergessen haben

Nehmen Sie nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben. Nehmen Sie die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein.

Wenn Sie die Einnahme von Iclusig abbrechen

Beenden Sie die Einnahme von Iclusig nicht ohne Einwilligung Ihres Arztes.

Wenn Sie weitere Fragen zur Einnahme dieses Arzneimittels haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker.

Die Anwendung von Iclusig bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen, da dieses Arzneimittel in diesen Patientengruppen nicht untersucht worden ist.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Patienten ab 65 Jahren sind mit höherer Wahrscheinlichkeit von Nebenwirkungen betroffen.

Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt, wenn Sie irgendwelche der folgenden Nebenwirkungen bemerken.

Sehr häufige Nebenwirkungen (kann mehr als 1 von 10 Behandelten betreffen):

  • Infektion der oberen Atemwege (kann Schwierigkeiten beim Atmen verursachen), verstopfte Nase, Harnwegsinfektion
  • Veränderte Blutwerte:
    • verminderte Zahl roter Blutzellen (zu den Symptomen gehören: Schwäche, Schwindelgefühl, Abgeschlagenheit)
    • verminderte Zahl der Blutplättchen (zu den Symptomen gehören: erhöhte Neigung zu Blutungen oder Blutergüssen)
    • verminderte Zahl weisser Blutzellen namens Neutrophile (zu den Symptomen gehören: erhöhte Infektionsanfälligkeit)
    • erhöhte Werte eines Serumproteins namens Lipase
  • verminderter Appetit
  • Schlaflosigkeit
  • Kopfschmerzen, Schwindel
  • Bluthochdruck
  • Husten, Atemnot
  • Bauchschmerzen, Verstopfung, Durchfall, Erbrechen, Übelkeit
  • Erhöhte Blutspiegel mehrerer Leberenzyme namens:
    • Alaninaminotransferase
    • Aspartataminotransferase
  • Hautausschlag, trockene Haut, Juckreiz
  • Schmerzen in Knochen, Gelenken, Muskeln, Rücken, Armen oder Beinen, Muskelspasmen
  • Abgeschlagenheit, Flüssigkeitsansammlung in Armen und/oder Beinen, Fieber, Schmerzen

Häufige Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 10 Behandelten betreffen):

  • Lungenentzündung (kann Schwierigkeiten beim Atmen verursachen)
  • Bauchspeicheldrüsenentzündung. Bei Auftreten einer Bauchspeicheldrüsenentzündung müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren. Anzeichen dafür sind starke Schmerzen in der Magen‑ und Rückengegend.
  • Fieber, häufig mit anderen Infektionszeichen aufgrund einer verminderten Zahl weisser Blutzellen
  • Herzanfall (zu den Symptomen gehören: plötzliches Gefühl von Herzrasen, Brustkorbschmerz, Atemlosigkeit)
  • Herzrhythmusstörung, abnormaler Puls
  • Herzinsuffizienz (Herzschwäche) (zu den Symptomen gehören: Schwäche, Müdigkeit, geschwollene Beine)
  • Unangenehmer Druck, Schweregefühl, Engegefühl oder Schmerzen in der Mitte des Brustkorbs (Angina pectoris) und Brustschmerzen, die nicht in Verbindung mit dem Herzen stehen
  • Verengung der Arterien im Gehirn
  • Probleme der Blutgefässe im Herzmuskel
  • Blutinfektion
  • Geschwollene oder rote Hautpartien, die sich heiss und empfindlich anfühlen (Zellulitis)
  • Austrocknung
  • Flüssigkeit im Brustkorb (kann Atembeschwerden hervorrufen)
  • Blutgerinnsel in einer tiefen Vene, plötzlicher Venenverschluss, Blutgerinnsel in einem Blutgefäss der Lunge (zu den Symptomen gehören: Hitzewallung, plötzliche Hautrötung, Rötung des Gesichts, Schwierigkeiten beim Atmen)
  • Schlaganfall (zu den Symptomen gehören: Sprech- oder Bewegungsprobleme, Schläfrigkeit, Migräne, abnorme Gefühle)
  • Kreislaufprobleme (zu den Symptomen gehören: Schmerzen in Beinen oder Armen, Kältegefühl in den Extremitäten der Gliedmasse) einschliesslich arterieller Thrombosen (Blutgerinnsel), die manchmal zu Amputationen führen
  • Blutgerinnsel in den Hauptarterien, die Blut zum Kopf bzw. Hals führen (A. carotis)
  • Abnahme des Natriumspiegels im Blut
  • Erhöhte Anfälligkeit für Blutungen oder Blutergüsse
  • Haarfollikelentzündung, geschwollener, roter Bereich der Haut oder unterhalb der Haut, der sich heiss und empfindlich anfühlt
  • Unterfunktion der Schilddrüse
  • Flüssigkeitseinlagerung
  • niedrige Calcium‑, Phosphat‑ oder Kaliumspiegel im Blut, erhöhte Kaliumspiegel im Blut
  • erhöhte Blutzucker‑ oder Harnsäurewerte im Blut, erhöhte Blutfettwerte der Triglyceride (Fette), erhöhte Cholesterinwerte, erhöhte Kreatininwerte im Blut
  • Gewichtsverlust
  • Verwirrtheit
  • Mini-Schlaganfall
  • Nervenstörung in Armen und/oder Beinen (die häufig zu einem Taubheitsgefühl und Schmerzen in den Händen und Füssen führt)
  • Lethargie, Migräne
  • gesteigerter oder reduzierter Tast‑ oder Berührungssinn, Gefühlsstörungen wie Kribbeln, Ameisenlaufen und Jucken, schlechter Geschmack im Mund
  • Verschwommensehen, trockenes Auge, Infektionen im Auge, Sehstörungen
  • Gewebeschwellung im Augenlid oder um die Augen aufgrund überschüssiger Flüssigkeit
  • Herzklopfen
  • Schmerzen in einem oder beiden Beinen beim Gehen oder bei sportlicher Betätigung, die nach einigen Minuten Ruhe verschwinden
  • Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung
  • Nasenbluten, Schwierigkeiten die Stimme hörbar zu machen, Lungenhochdruck
  • Erhöhte Blutspiegel von Leber- und Bauchspeicheldrüsenenzymen:
    • Amylase
    • alkalische Phosphatase
    • Gamma‑Glutamyltransferase
  • Sodbrennen aufgrund von zurückfliessendem Magensaft, Endzündung im Mund, Schwellung oder Beschwerden im Bauchraum oder Verdauungsstörungen, Mundtrockenheit
  • Magenblutung (zu den Symptomen gehören: Magenschmerzen, Erbrechen von Blut)
  • erhöhte Blutspiegel von Bilirubin – dem gelben Abbauprodukt des Blutfarbstoffs (zu den Symptomen gehören: dunkel bernsteinfarbener Urin)
  • Schmerzen in Skelett oder Nacken
  • Hautausschlag, Abschälen der Haut, abnormale Verdickung der Haut, Rötung, Blutergüsse, Schmerzen der Haut, Veränderungen der Hautfarbe, Haarausfall
  • Schwellung im Gesicht durch Wassereinlagerung
  • Nächtliche Schweissausbrüche, vermehrtes Schwitzen
  • Unfähigkeit eine Erektion herbeizuführen oder zu erhalten
  • Schüttelfrost, grippaler Infekt, Unwohlsein

Gelegentliche Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 100 Behandelten betreffen):

  • Stoffwechselstörungen aufgrund von Abbauprodukten absterbender Krebszellen
  • Blutung im Gehirn, Brennen, Nervenstörung in Armen und/oder Beinen (Taubheitsgefühl und Schmerzen), Nervenschmerzen, Lähmung des Hirnnervs
  • Blockade der Blutgefässe im Auge, Doppeltsehen, Sehverlust auf einem Auge
  • Herzprobleme, linksseitige Schmerzen im Brustkorb, Funktionsstörung der linken Herzkammer
  • Verengung der Blutgefässe, schlechte Durchblutung, plötzlicher Blutdruckanstieg, Brustschmerzen im Ruhezustand (Prinzmetal-Angina)
  • Nierenarterienstenose (Verengung der Blutgefässe, die zu einer oder beiden Nieren führen)
  • Durchblutungsstörungen in der Milz
  • Leberschaden, Gelbsucht (zu den Symptomen gehören: Gelbfärbung von Haut und Augen)
  • Kopfschmerzen, Verwirrtheit, Krampfanfälle und Sehverlust, welches Symptome einer Erkrankung des Gehirns sein können, die als posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom (PRES) bekannt ist.
  • lokale Schwellungen

Seltene Nebenwirkungen (kann bis zu 1 von 1000 Behandelten betreffen):

  • Schwere Hautausschläge mit Blasenbildung oder Schälen der Haut, die sich über den Körper ausbreiten und mit Müdigkeit einhergehen. Wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten, müssen Sie unverzüglich Ihren Arzt informieren.
  • Rote und schmerzhafte Knoten, Hautschmerzen, Rötung der Haut (Entzündung des Fettgewebes unter der Haut).

Nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar):

  • Erneutes Auftreten (Reaktivierung) einer Hepatitis-B-Infektion, wenn Sie in der Vergangenheit bereits Hepatitis B (eine Leberinfektion) hatten.
  • Erweiterung und Schwächung einer Blutgefässwand oder Einriss in einer Blutgefässwand (Aneurysmen und Arteriendissektionen).

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker. Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind, informieren Sie bitte Ihren Arzt oder Apotheker.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Bewahren Sie das Arzneimittel ausser Reichweite von Kindern in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15 bis 25°C) auf.

Verschliessen Sie den Behälter nach dem Gebrauch wieder sorgfältig.

Die Flasche enthält eine versiegelte Kunststoff‑Kapsel mit Trockenmittel. Diese Kapsel in der Flasche lassen. Die Kapsel mit dem Trockenmittel darf nicht geschluckt werden.

Der Wirkstoff ist Ponatinib.

Jede 15 mg-Filmtablette enthält 15 mg Ponatinib als Ponatinibhydrochlorid.

Jede 30 mg-Filmtablette enthält 30  mg Ponatinib als Ponatinibhydrochlorid.

Jede 45 mg-Filmtablette enthält 45 mg Ponatinib als Ponatinibhydrochlorid.

Die sonstigen Bestandteile sind: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Silizium (kolloidales wasserfreies), Magnesiumstearat, Talkum, Macrogol, Polyvinylalkohol und Titandioxid (E171).

63097 (Swissmedic)

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Iclusig ist verfügbar in Kunststoffflaschen, die jeweils eine Kapsel mit Trockenmittel enthalten. Die Flaschen sind in einem Umkarton verpackt.

Flaschen mit Iclusig 15 mg enthalten entweder 30, 60 oder 180 Filmtabletten.

Flaschen mit Iclusig 30 mg enthalten 30 Filmtabletten.

Flaschen mit Iclusig 45 mg enthalten entweder 30 oder 90 Filmtabletten.

Es werden möglicherweise nicht alle Packungsgrössen in den Verkehr gebracht.

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Diese Packungsbeilage wurde im Dezember 2021 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Iclusig contient le principe actif ponatinib. Iclusig est utilisé pour traiter les adultes atteints des types suivants de leucémie et qui ne bénéficient plus d'un traitement par d'autres médicaments, ou qui présentent une certaine anomalie génétique connue sous le nom de mutation T315I:

  • la leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphia: un cancer du sang dans lequel il existe un nombre excessif de globules blancs anormaux dans le sang et dans la moëlle osseuse (où se forment les cellules sanguines);
  • la leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie: un type de leucémie dans lequel il existe un nombre excessif de globules blancs immatures dans le sang et dans la moëlle osseuse (où se forment les cellules sanguines). Dans ce type de leucémie, une partie de l'ADN (le matériel génétique) est réarrangée pour former un chromosome anormal, le chromosome Philadelphie.

Iclusig appartient à un groupe de médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine-kinase. Chez les patients atteints de leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphia et de leucémie aiguë lymphoblastique à chromosome Philadelphie, il se produit des modifications dans l'ADN (matériel génétique) qui déclenche un signal ordonnant à l'organisme de produire des globules blancs anormaux. Iclusig bloque ce signal et arrête ainsi la production de ces cellules.

Ne prenez jamais Iclusig

  • si vous êtes allergique au ponatinib ou à l'un des autres composants contenus dans ce médicament mentionnés dans la rubrique «Que contient Iclusig?».
  • si vous avez eu une crise cardiaque ou un accident vasculaire cérébral (AVC) antérieur, sauf avis contraire de votre médecin.

Iclusig vous a en général été prescrit par un ou une spécialiste du cancer, dont vous devrez strictement respecter les directives pour votre traitement. Votre médecin contrôlera régulièrement votre état et vos valeurs sanguines.

Adressez-vous à votre médecin ou pharmacien avant de prendre Iclusig si vous avez:

  • des antécédents de caillots dans vos vaisseaux sanguins.
  • Des antécédents hémorragiques, ou si vous prenez des médicaments antiplaquettaires (médicaments qui réduisent les risques de formation de caillots sanguins).
  • une tension artérielle élevée.
  • ou avez souffert d'un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin) ou d'une déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin.
  • Sténose de l'artère rénale (rétrécissement des vaisseaux sanguins d'un ou des deux reins).
  • des problèmes cardiaques, notamment une insuffisance cardiaque, des battements de cœur irréguliers et un allongement de l'intervalle QT.
  • un trouble de la vue (y compris une vision trouble et une perte de vision).
  • un problème de nerfs qui peut générer une douleur, une sensation de brûlure, une perte de sensation et/ou une faiblesse musculaire (neuropathie).
  • une affection hépatique ou pancréatique ou une fonction rénale réduite. Votre médecin souhaitera peut-être prendre des précautions supplémentaires. Informez immédiatement votre médecin si vous souffrez de douleurs sévères dans l'estomac et de douleurs dans le dos, ces symptômes pouvant être la manifestation d'une inflammation du pancréas.
  • des antécédents d'abus d'alcool.
  • actuellement ou avez eu une hépatite B. En effet, Iclusig pourrait réactiver votre hépatite B, ce qui peut être fatal dans certains cas. Les patients seront étroitement surveillés par leur médecin afin de détecter tout signe d'infection avant l'instauration du traitement.

Votre médecin effectuera:

  • des évaluations de votre fonction cardiaque et de l'état de vos artères et de vos veines
  • un hémogramme

Celui-ci sera répété toutes les 2 semaines durant les 3 premiers mois. Par la suite, il sera effectué tous les mois ou selon les indications du médecin. Une interruption transitoire du traitement ou une réduction de la dose sera peut-être nécessaire.

  • des vérifications de la protéine sérique (substance du corps humain présente dans le sang) appelée lipase. La protéine sérique appelée lipase sera vérifiée toutes les 2 semaines durant les 2 premiers mois, puis périodiquement par la suite. Une interruption transitoire du traitement ou une réduction de la dose sera peut-être nécessaire si le taux de lipase augmente.
  • des tests hépatiques

Des tests d'exploration fonctionnelle hépatique seront réalisés périodiquement, selon les indications de votre médecin.

  • un examen de vos yeux et de votre fonction visuelle
  • un examen des réflexes de vos tendons

Interactions médicamenteuses

Informez votre médecin ou pharmacien si vous prenez, avez récemment pris ou pourriez prendre tout autre médicament (même en automédication !).

Les médicaments suivants peuvent affecter Iclusig ou être affectés par ce dernier:

  • médicaments pour traiter les infections fongiques (par exemple kétoconazole, itraconazole, voriconazole);
  • médicaments pour traiter l'infection à VIH (par exemple indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir);
  • médicaments pour traiter les infections bactériennes (par exemple clarithromycine, télithromycine, troléandomycine);
  • un médicament pour traiter la dépression (néfazodone);
  • un produit à base de plante médicinale pour traiter la dépression (millepertuis officinal);
  • médicaments pour traiter l'épilepsie (par exemple carbamazépine, phénobarbital, phénytoïne);
  • médicaments pour traiter la tuberculose ou certaines autres infections (par exemple rifabutine, rifampicine);
  • un médicament pour traiter la faiblesse cardiaque (digoxine);
  • un médicament pour empêcher la formation de caillots sanguins (dabigatran);
  • un médicament pour traiter les attaques de goutte (colchicine);
  • médicaments pour réduire le taux élevé de cholestérol (par exemple pravastatine, rosuvastatine);
  • un médicament pour traiter l'inflammation articulaire sévère, le cancer et la maladie cutanée appelée psoriasis (méthotrexate);
  • un médicament pour traiter de sévères inflammations intestinales et articulaires rhumatismales (sulfasalazine).

Informez votre médecin de tous les médicaments que vous prenez. Il décidera si vous pourrez les prendre pendant le traitement par Iclusig.

Interactions avec les denrées alimentaires

Évitez les produits contenant du pamplemousse, tel que le jus de pamplemousse.

Conduite de véhicules et utilisation de machines

Le traitement par Iclusig peut être associé à des effets indésirables tels que des troubles de la vision, des étourdissements, des sensations de somnolence et de fatigue. La prudence est donc recommandée lorsque vous conduisez des véhicules ou utilisez des machines.

Iclusig contient du lactose

Si vous avez une intolérance au sucre du lait (lactose), contactez votre médecin avant de prendre ce médicament.

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez une grossesse, demandez conseil à votre médecin ou pharmacien avant de prendre ce médicament.

Grossesse

Les femmes en âge de procréer traitées par Iclusig ne doivent pas être enceintes pendant le traitement. Il est conseillé aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d'enfant durant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement. Informez immédiatement votre médecin si vous êtes enceinte ou si vous pensez l'être.

Iclusig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Allaitement

Arrêtez d'allaiter durant le traitement par Iclusig. On ne sait pas si Iclusig passe dans le lait maternel.

Veillez à toujours prendre ce médicament en suivant exactement les indications de votre médecin ou pharmacien. Consultez votre médecin ou pharmacien en cas de doute.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Le traitement par Iclusig doit être prescrit par un médecin expérimenté en matière de traitement de la leucémie.

Iclusig est disponible sous la forme de:

  • comprimé pelliculé à 45 mg pour la dose recommandée et
  • comprimé pelliculé à 15 mg et comprimé pelliculé à 30 mg pour pouvoir ajuster la  dose.

La dose initiale recommandée est d'1 comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour.

Il est possible que votre médecin diminue votre dose ou vous demande d'arrêter temporairement de prendre Iclusig si:

  • le nombre de certains globules blancs, appelés neutrophiles, est réduit;
  • le nombre de certaines cellules sanguines, les plaquettes sanguines, est réduit;
  • un effet indésirable sévère n'affectant pas le sang se produit:
    • inflammation du pancréas
    • taux sanguin accru de la protéine lipase ou de la protéine amylase
    • hausse de la pression artérielle
    • vous développez des problèmes au niveau du cœur ou des vaisseaux sanguins.
    • vos nerfs présentent des lésions
    • vous avez des troubles du foie

Après l'arrêt temporaire du traitement, Iclusig peut être repris à la même dose ou à une dose réduite, dès que l'effet indésirable s'est dissipé ou est contrôlé.

Il est possible que votre médecin évalue votre réponse au traitement à intervalles réguliers.

Mode d'utilisation

Avalez les comprimés entiers, avec un verre d'eau mais jamais avec du jus de pamplemousse. Les comprimés peuvent être pris au moment ou en dehors des repas. N'écrasez pas ou ne dissolvez pas les comprimés.

Ne pas avaler la capsule de déshydratant.

Durée d'utilisation

Assurez-vous que vous prenez Iclusig tous les jours pendant aussi longtemps qu'il vous a été prescrit. Ce traitement est un traitement à long terme.

Si vous avez pris plus d'Iclusig que vous n'auriez dû

Si cela se produit, informez-en immédiatement votre médecin.

Si vous oubliez de prendre Iclusig

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre. Prenez votre prochaine dose au moment habituel.

Si vous arrêtez de prendre Iclusig

N'arrêtez pas de prendre Iclusig sans l'autorisation de votre médecin.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou pharmacien.

L'utilisation d'Iclusig chez l'enfant et l'adolescent n'est pas recommandée, étant donné que ce médicament n'a pas été étudié auprès de ces groupes de patients.

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les patients de plus de 65 ans sont plus susceptibles d'être affectés par des effets indésirables.

Informez immédiatement votre médecin si vous souffrez d'un de ces effets indésirables.

Effets indésirables très fréquents (pouvant affecter plus d'1 utilisateur sur 10):

  • infection des voies respiratoires hautes (peut entraîner des difficultés respiratoires), congestion nasale, infection urinaire
  • modifications des paramètres sanguins:
    • diminution du nombre de globules rouges (les symptômes incluent: faiblesse, étourdissements, fatigue)
    • diminution du nombre de plaquettes sanguines (les symptômes incluent: tendance accrue aux saignements ou aux bleus)
    • diminution du nombre de certains globules blancs, appelés neutrophiles (les symptômes incluent: tendance accrue aux infections)
    • augmentation du taux d'une protéine sérique appelée lipase
  • diminution de l'appétit
  • insomnie
  • maux de tête, étourdissements
  • augmentation de la pression artérielle
  • toux, difficultés respiratoires
  • douleur abdominale, constipation, diarrhée, vomissement, nausée
  • augmentation du taux sanguin de plusieurs enzymes du foie, appelées:
    • alanine aminotransférase
    • aspartate aminotransférase
  • éruption cutanée transitoire, sécheresse cutanée, démangeaisons
  • douleur dans les os, les articulations, les muscles, le dos, les bras ou les jambes, spasmes musculaires
  • fatigue, accumulation de liquide dans les bras et/ou les jambes, fièvre, douleur

Effets indésirables fréquents (pouvant affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 10):

  • infection pulmonaire (peut entraîner des difficultés respiratoires)
  • inflammation du pancréas. Informez immédiatement votre médecin s'il se produit une inflammation du pancréas. Les symptômes se manifestent sous la forme d'une douleur intense dans l'estomac et le dos.
  • fièvre, souvent accompagnée d'autres signes d'infection dus à une diminution du nombre de certains globules blancs
  • crise cardiaque (les symptômes incluent: sensation soudaine d'accélération du rythme cardiaque, douleur dans la poitrine, essoufflement)
  • un trouble du rythme cardiaque, anomalie du pouls
  • insuffisance cardiaque (les symptômes incluent: faiblesse, fatigue, jambes gonflées)
  • sensation désagréable de pression, de plénitude, de serrement ou de douleur au milieu de la poitrine (angine de poitrine) et douleur dans la poitrine sans rapport avec le cœur
  • rétrécissement des artères dans le cerveau
  • problèmes des vaisseaux sanguins du muscle cardiaque
  • infection du sang
  • zone enflée ou rouge sur la peau accompagnée d'une sensation de chaleur et d'une sensibilité (cellulite)
  • déshydratation
  • liquide dans le thorax (peut entraîner des difficultés à respirer)
  • caillot sanguin dans une veine profonde, obstruction veineuse soudaine, caillot sanguin dans un vaisseau du poumon (les symptômes incluent: bouffées de chaleur, rougissement ou rougeur du visage, difficultés respiratoires)
  • accident vasculaire cérébral (les symptômes incluent: difficultés à parler ou bouger, somnolence, migraine, sensations anormales)
  • troubles de la circulation sanguine (les symptômes incluent: douleur dans les jambes ou les bras, froideur des extrémités des membres) y compris thrombose artérielle (caillot sanguin), conduisant parfois à des amputations
  • caillot sanguin dans les principales artères qui alimentent la tête ou le cou (carotide)
  • diminution du taux de sodium dans le sang
  • tendance accrue aux saignements ou aux bleus
  • inflammation des follicules pileux, zone enflée et rouge sur la peau ou sous la peau accompagnée d'une sensation de chaleur et d'une sensibilité
  • baisse de l'activité de la glande thyroïde
  • rétention de liquide
  • diminution des taux sanguins de calcium, de phosphate ou de potassium, taux sanguin de potassium accru
  • augmentation du taux de sucre ou d'acide urique dans le sang, taux sanguin de triglycérides (lipides) élevé, taux accru de cholestérol, augmentation du taux de créatinine dans le sang
  • perte de poids
  • confusion
  • mini AVC
  • trouble nerveux dans les bras et/ou les jambes (qui cause souvent un engourdissement et des douleurs dans les mains et les pieds)
  • léthargie, migraine
  • augmentation ou réduction de la sensation ou du sens du toucher, sensations anormales telles que picotements, fourmillements et démangeaisons, mauvais goût dans la bouche
  • vue trouble, sécheresse oculaire, infection oculaire, troubles visuels
  • gonflement des tissus de la paupière ou autour des yeux, causé par un excès de liquide
  • palpitations
  • douleur à la marche ou à l'effort dans une ou dans les deux jambes, disparaissant après quelques minutes de repos
  • bouffées de chaleur, rougissement du visage
  • saignement de nez, difficulté à produire des sons vocaux, hypertension dans les poumons
  • augmentation du taux sanguin d'enzymes du foie et du pancréas:
    • amylase
    • phosphatase alcaline
    • gamma-glutamyltransférase
  • brûlures d'estomac provoquées par le reflux des sucs gastriques, une inflammation dans la bouche, un gonflement de l'abdomen ou une gêne abdominale ou une indigestion, une sécheresse buccale
  • hémorragie gastrique (les symptômes incluent: douleurs gastriques, vomissements de sang)
  • augmentation du taux sanguin de bilirubine (substance de dégradation jaune du pigment sanguin) (les symptômes incluent: urines foncées)
  • douleur dans le squelette ou le cou
  • éruption cutanée transitoire, desquamation de la peau, épaississement anormal de la peau, rougeur, bleus, douleur cutanée, changement de couleur de la peau, chute de cheveux
  • gonflement des tissus du visage provoqué par un excès de liquide
  • sueurs nocturnes, transpiration plus abondante
  • inaptitude à obtenir ou à prolonger une érection
  • frissons, symptômes pseudo-grippaux, malaise

Effets indésirables occasionnels (pouvant affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 100):

  • troubles du métabolisme causés par les produits de dégradation des cellules cancéreuses mourantes
  • hémorragie cérébrale, sensation de brûlure, trouble nerveux dans les bras et/ou les jambes (douleur et engourdissement), douleur d'origine nerveuse, paralysie du nerf crânien
  • obstruction des vaisseaux sanguins de l'œil, vision double, perte de la vision au niveau d'un œil
  • problèmes cardiaques, douleur dans la poitrine du côté gauche, dysfonctionnement de la cavité cardiaque gauche
  • rétrécissement des vaisseaux sanguins, mauvaise circulation sanguine, augmentation soudaine de la tension artérielle, douleur thoracique se produisant au repos (angor de Prinzmetal)
  • sténose de l'artère rénale (rétrécissement des vaisseaux sanguins d'un ou des deux reins)
  • problèmes circulatoires dans la rate
  • lésions hépatiques, jaunisse (les symptômes incluent: coloration jaune de la peau et des yeux)
  • maux de tête, confusion, convulsions et perte de la vision, qui peuvent représenter les symptômes d'une atteinte du cerveau connue sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR).
  • gonflement localisé

Effets indésirables rares (pouvant affecter jusqu'à 1 utilisateur sur 1000):

  • éruptions cutanées associées à des cloques ou une desquamation sur tout le corps, s'accompagnant de fatigue. Si vous remarquez ces symptômes, signalez-le immédiatement à votre médecin
  • nodules rouges et douloureux, douleur cutanée, rougeur de la peau (inflammation des tissus adipeux sous-cutanés)

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles):

  • réapparition (réactivation) de l'hépatite B si vous avez déjà été eu une hépatite B dans le passé (infection hépatique)
  • élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin ou déchirure dans la paroi d'un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles)

Si vous ressentez un quelconque effet indésirable, parlez-en à votre médecin ou pharmacien. Si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15 à 25 °C), hors de la portée des enfants.

Bien refermer le récipient après usage.

Le flacon contient une capsule scellée en plastique qui renferme un déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon. Ne pas avaler la capsule de déshydratant.

Le principe actif est le ponatinib.

Chaque comprimé pelliculé à 15 mg contient 15 mg de ponatinib sous la forme de chlorhydrate de ponatinib.

Chaque comprimé pelliculé à 30 mg contient 30 mg de ponatinib sous la forme de chlorhydrate de ponatinib.

Chaque comprimé pelliculé à 45 mg contient 45 mg de ponatinib sous la forme de chlorhydrate de ponatinib.

Les autres ingrédients sont le lactose monohydraté, la cellulose microcristalline, le carboxyméthylamidon sodique, la silice (colloïdale anhydre), le stéarate de magnésium, le talc, le macrogol, le poly(alcool vinylique) et le dioxyde de titane (E171).

63097 (Swissmedic)

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Iclusig est disponible dans des flacons en matière plastique contenant chacun une capsule qui renferme un déshydratant. Les flacons sont conditionnés dans une boîte en carton.

Les flacons d'Iclusig 15 mg contiennent 30, 60 ou 180 comprimés pelliculés.

Les flacons d'Iclusig 30 mg contiennent 30 comprimés pelliculés.

Les flacons d'Iclusig 45 mg contiennent 30 ou 90 comprimés pelliculés.

Toutes les présentations peuvent ne pas être commercialisées.

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en décembre 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Iclusig contiene il principio attivo ponatinib. Iclusig è usato come terapia negli adulti affetti dai seguenti tipi di leucemia che non traggono più beneficio dal trattamento con altri medicinali o che presentano una particolare differenza genetica, nota come mutazione T315I:

  • leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo: un tumore del sangue nel quale esiste un numero eccessivo di globuli bianchi anomali nel sangue e nel midollo osseo (dove si formano le cellule del sangue);
  • leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo: un tipo di leucemia nel quale esiste un numero eccessivo di globuli bianchi immaturi nel sangue e nel midollo osseo (dove si formano le cellule del sangue). In questo tipo di leucemia, parte del DNA (materiale genetico) si è riorganizzato fino a creare un cromosoma anomalo, il cromosoma Philadelphia.

Iclusig appartiene ad un gruppo di medicinali chiamati inibitori delle tirosin-chinasi. Nei pazienti affetti da leucemia mieloide cronica con cromosoma Philadelphia positivo e da leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo cambiamenti nel DNA (materiale genetico) generano un segnale con cui l'organismo inizia a produrre globuli bianchi anomali. Iclusig blocca questo segnale, fermando la produzione di tali cellule.

Non prenda mai Iclusig:

  • se è allergico a ponatinib o ad uno qualsiasi degli altri componenti presenti in questo medicinale e riportati al paragrafo «Cosa contiene Iclusig?»;
  • se ha avuto un episodio di attacco cardiaco o un accidente cerebrovascolare (AVC), salvo diverso parere del medico.

Iclusig viene generalmente prescritto da un oncologo, e lei deve seguire rigorosamente le istruzioni che le sono state date per il suo trattamento. Il medico controllerà periodicamente le sue condizioni di salute e i suoi valori ematici.

Si rivolga al medico o al farmacista prima di prendere Iclusig se ha:

  • avuto episodi precedenti di coaguli nei vasi sanguigni;
  • avuto episodi precedenti di sanguinamento o se sta assumendo medicinali antipiastrinici (medicinali che riducono il rischio di formazione di coaguli sanguigni);
  • una pressione arteriosa elevata;
  • o ha avuto un aneurisma (dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno) o una lacerazione della parete di un vaso sanguigno;
  • una stenosi dell'arteria renale (un restringimento dei vasi sanguigni in uno o entrambi i reni);
  • problemi cardiaci, in particolare insufficienza cardiaca, frequenza cardiaca irregolare e prolungamento dell'intervallo QT;
  • disturbi della vista (compresi compromissione della visione e perdita della visione);
  • disturbi del nervi cranici che possono causare dolore, sensazione di bruciore, perdita della sensibilità e/o debolezza muscolare (neuropatia);
  • un disturbo al fegato o al pancreas o una funzione renale ridotta. E' possibile che il medico voglia prendere precauzioni supplementari. Informi immediatamente il medico se soffre di forti dolori allo stomaco e alla schiena: questi sintomi possono essere la manifestazione di un'infiammazione del pancreas;
  • avuto episodi precedenti di abuso di alcol.
  • mai avuto o potrebbe avere in corso un'infezione da epatite B. Questo perché Iclusig potrebbe causare la riattivazione dell'epatite B, che in alcuni casi può essere fatale. I pazienti verranno esaminati attentamente dal medico per i segni di questa infezione prima di iniziare il trattamento.

Il medico eseguirà:

  • valutazioni della funzione cardiaca e della condizione di arterie e vene;
  • un esame emocromocitometrico.

Questo esame sarà ripetuto ogni 2 settimane per i primi 3 mesi. Successivamente, verrà effettuato ogni mese o secondo le indicazioni del medico. Può essere necessaria un'interruzione temporanea del trattamento o una riduzione della dose;

  • controlli della proteina sierica (sostanza nell'organismo che è presente nel sangue), detta lipasi. La proteina sierica (lipasi) sarà controllata ogni 2 settimane per i primi 2 mesi, e in seguito periodicamente. Se i livelli di lipasi aumentano, può essere necessaria un'interruzione temporanea del trattamento o una riduzione della dose;
  • esami del fegato.

Gli esami della funzionalità del fegato verranno effettuati periodicamente, come indicato dal medico;

  • un controllo degli occhi e della funzione visiva;
  • un controllo dei riflessi dei tendini.

Interazioni con altri medicinali

Informi il medico o il farmacista nel caso se sta assumendo, ha recentemente assunto o potrebbe assumere qualsiasi altro medicinale (inclusi quelli di auto-medicazione).

I seguenti medicinali possono influire su Iclusig o esserne influenzati da esso:

  • medicinali per il trattamento delle infezioni fungine (ad esempio, ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo);
  • medicinali per il trattamento dell'infezione da HIV (ad esempio, indinavir, nelfinavir, ritonavir, saquinavir);
  • medicinali per il trattamento delle infezioni batteriche (ad esempio, claritromicina, telitromicina, troleandomicina);
  • un medicinale per il trattamento della depressione (nefazodone);
  • un preparato a base di piante medicinali usato per il trattamento della depressione (erba di San Giovanni);
  • medicinali per il trattamento dell'epilessia (ad esempio, carbamazepina, fenobarbital, fenitoina);
  • medicinali per il trattamento della tubercolosi o di alcune altre infezioni (ad esempio, rifabutina, rifampicina);
  • un medicinale per il trattamento dell'insufficienza cardiaca (digossina);
  • medicinale per prevenire la formazione di coaguli sanguigni (dabigatran);
  • un medicinale per il trattamento degli attacchi di gotta (colchicina);
  • medicinali per ridurre livelli elevati di colesterolo (ad esempio, pravastatina, rosuvastatina);
  • un medicinale per il trattamento di un'infiammazione articolare grave, dei tumori e della malattia della pelle detta psoriasi (metotrexato);
  • un medicinale per il trattamento di infiammazioni intestinali e articolari reumatiche gravi (sulfasalazina).

Informi il medico di tutti i medicinali che sta assumendo. Lui deciderà se è possibile continuare ad assumerli durante il trattamento con Iclusig.

Interazioni con cibi e bevande

Evitare i prodotti contenenti pompelmo, come il succo di pompelmo.

Guida di veicoli e utilizzo di macchinari

Il trattamento con Iclusig può essere associato ad effetti indesiderati, quali disturbi visivi, capogiri, sonnolenza e stanchezza. Pertanto, si raccomanda particolare cautela nella guida di veicoli o nell'utilizzo di macchinari.

Iclusig contiene lattosio

Se lei ha un'intolleranza allo zucchero del latte (lattosio), contatti il medico prima di prendere questo medicinale.

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chiedere consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

Gravidanza

Le donne in età fertile trattate con Iclusig devono evitare la gravidanza durante il trattamento. Gli uomini trattati con Iclusig devono evitare di concepire figli durante il trattamento. Durante il trattamento, deve essere adottato un metodo contraccettivo efficace. Informi immediatamente il medico se è in corso una gravidanza o se sospetta una gravidanza.

Iclusig non deve essere assunto durante la gravidanza.

Allattamento

Interrompere l'allattamento con latte materno durante la terapia con Iclusig. Non è noto se Iclusig passi nel latte materno.

Prenda questo medicinale seguendo sempre esattamente le istruzioni del medico o del farmacista. Se ha dubbi consulti il medico o il farmacista.

Non modifichi di propria iniziativa la dose prescritta. Se ritiene che l'efficacia del medicinale sia troppo debole o troppo forte si rivolga al medico o al farmacista.

La terapia con Iclusig deve essere prescritta da un medico esperto nel trattamento della leucemia.

Iclusig è disponibile come:

  • una compressa rivestita con film da 45 mg per la dose raccomandata e
  • una compressa rivestita con film da 15 mg e una compressa rivestita con film da 30 mg per gli eventuali aggiustamenti della dose.

La dose iniziale raccomandata è una compressa rivestita con film da 45 mg una volta al giorno.

Il medico può ridurre la dose oppure chiederle di interrompere temporaneamente l'assunzione di Iclusig se:

  • il numero di certi tipi di globuli bianchi, detti neutrofili, si riduce;
  • il numero di certi tipi di cellule del sangue, dette piastrine, si riduce;
  • insorge un effetto indesiderato grave, che non interessa il sangue:
    • infiammazione del pancreas;
    • aumento dei livelli delle proteine sieriche lipasi o amilasi nel sangue;
    • aumento della pressione sanguigna;
    • lei sviluppa problemi al cuore o ai vasi sanguigni;
    • lei sviluppa un danno nervoso;
    • se ha una patologia epatica.

Dopo un'interruzione temporanea del trattamento, Iclusig può essere nuovamente assunto alla stessa dose o a una dose ridotta, non appena l'effetto indesiderato si è risolto o è sotto controllo.

Il medico potrebbe valutare la risposta al trattamento a intervalli regolari.

Modalità d'uso

Deglutire le compresse intere, con un bicchiere d'acqua. Non usare mai succo di pompelmo. Le compresse possono essere prese con o senza cibo. Non frantumare né sciogliere le compresse.

Non ingerire il contenitore con l'essiccante contenuto nel flacone.

Durata di assunzione

Accertarsi di prendere Iclusig ogni giorno, fino a quando le è stato prescritto. Si tratta di un trattamento a lungo termine.

Se prende più Iclusig di quanto deve

In questa eventualità, si rivolga immediatamente al medico.

Se dimentica di prendere Iclusig

Non prenda una dose doppia per compensare la dose che ha dimenticato di prendere. Prenda la dose successiva all'orario consueto.

Se interrompe il trattamento con Iclusig

Non smetta di prendere Iclusig senza l'autorizzazione del medico.

Se ha qualsiasi dubbio sull'uso di questo medicinale, si rivolga al medico o al farmacista per maggiori informazioni.

L'uso di Iclusig nei bambini e negli adolescenti non è raccomandato, poiché fil medicinale non è stato studiato in questo gruppo di pazienti.

Come tutti i medicinali, questo medicinale può causare effetti indesiderati sebbene questo non significhi che tutte le persone li manifestano.

E' più probabile che insorgano effetti indesiderati nei pazienti di età superiore a 65 anni.

Informi immediatamente il medico se soffre di uno qualsiasi di questi effetti indesiderati.

Effetti indesiderati molto comuni (possono interessare più di 1 paziente su 10):

  • infezione delle vie respiratorie superiori (può causare difficoltà respiratorie), congestione nasale, infezione delle vie urinarie;
  • variazioni dei livelli ematici:
    • riduzione del numero di globuli rossi (i sintomi includono: debolezza, capogiri, affaticamento);
    • riduzione del numero di piastrine (i sintomi includono: maggiore tendenza al sanguinamento o alla comparsa di lividi);
    • riduzione del numero di globuli bianchi denominati neutrofili (i sintomi includono: maggiore tendenza alle infezioni);
    • aumento del livello della proteina sierica nota come lipasi;
  • perdita di appetito;
  • insonnia;
  • mal di testa, capogiri;
  • pressione del sangue elevata;
  • tosse, difficoltà respiratorie;
  • dolore addominale, stipsi, diarrea, vomito, nausea;
  • aumento dei livelli ematici dei seguenti enzimi epatici:
    • alanina aminotransferasi;
    • aspartato aminotransferasi;
  • eruzione cutanea, pelle secca, prurito;
  • dolore alle ossa, alle articolazioni, ai muscoli, alla schiena, alle braccia o alle gambe, spasmi muscolari;
  • affaticamento, accumulo di liquidi nelle braccia e/o nelle gambe, febbre, dolore.

Effetti indesiderati comuni (possono interessare fino a 1 paziente su 10):

  • infezione polmonare (può causare difficoltà respiratorie);
  • infiammazione del pancreas. Informi immediatamente il medico se manifesta un'infiammazione del pancreas. I sintomi sono forte dolore allo stomaco e alla schiena;
  • febbre, spesso accompagnata da altri segni di infezione, dovuti alla riduzione del numero di globuli bianchi;
  • attacco cardiaco (i sintomi includono: improvvisa sensazione di aumento della frequenza cardiaca, dolore toracico, respiro affannoso);
  • disturbo del ritmo cardiaco, anomalie della frequenza cardiaca;
  • insufficienza cardiaca (i sintomi includono: debolezza, affaticamento, gonfiore delle gambe);
  • fastidioso senso di pressione, pienezza, compressione o dolore al centro del torace (angina pectoris) e dolore toracico non legato al cuore;
  • restringimento delle arterie cerebrali;
  • problemi ai vasi sanguigni del muscolo cardiaco;
  • infezione del sangue;
  • gonfiore o arrossamento di zone della pelle che risultano calde e sensibili al tatto (cellulite);
  • disidratazione;
  • liquido nel torace (può causare difficoltà respiratorie);
  • coagulo di sangue in una vena profonda, ostruzione venosa improvvisa, coagulo di sangue in un vaso sanguigno polmonare (i sintomi includono: vampate di calore, arrossamento, rossore del volto, difficoltà respiratorie);
  • ictus (i sintomi includono:difficoltà nel parlare o nel muoversi, sonnolenza, emicrania, sensazioni anomale);
  • problemi alla circolazione sanguigna (i sintomi includono: dolore alle gambe o alle braccia, estremità degli arti fredde), inclusa trombosi arteriosa (coagulo di sangue), che portano talvolta ad amputazioni;
  • coagulo di sangue nelle arterie principali che trasportano il sangue alla testa o al collo (arteria carotide);
  • riduzione della quantità di sodio nel sangue;
  • maggiore tendenza al sanguinamento o alla comparsa di lividi;
  • infiammazione dei follicoli dei capelli e dei peli, gonfiore e arrossamento di zone cutanee o di zone al di sotto della pelle che risultano calde e sensibili al tatto;
  • riduzione dell'attività della ghiandola tiroide;
  • ritenzione dei liquidi;
  • bassi livelli di calcio, fosfato o potassio nel sangue, aumento del livello di potassio nel sangue;
  • aumento degli zuccheri o dei livelli di acido urico nel sangue, valori elevati di trigliceridi (grassi) nel sangue, aumento del colesterolo e dei livelli di creatinina nel sangue;
  • perdita di peso;
  • stato confusionale;
  • mini-infarto;
  • disturbi nervosi nelle braccia e/o gambe (che provocano sovente torpore e dolore alle mani e ai piedi);
  • letargia, emicrania;
  • aumento o riduzione del senso del tatto o della sensibilità, sensazione anomala come formicolio, pizzicore e prurito, sapore sgradevole in bocca;
  • vista offuscata, secchezza oculare, infezione agli occhi, disturbi alla vista;
  • gonfiore dei tessuti della palpebra o intorno agli occhi, causato da un eccesso di liquido;
  • palpitazioni;
  • dolore a una o a entrambe le gambe mentre si cammina o si pratica attività fisica, che scompare dopo qualche minuto di riposo;
  • vampate di calore, arrossamento;
  • sanguinamento dal naso, difficoltà nel produrre suoni vocali, ipertensione polmonare;
  • aumento dei livelli di enzimi del fegato e del pancreas nel sangue:
    • amilasi;
    • fosfatasi alcalina;
    • gamma-glutamiltransferasi;
  • bruciore di stomaco causato da reflusso dei succhi gastrici, infiammazione della bocca, gonfiore addominale o senso di fastidio o indigestione, secchezza della bocca;
  • sanguinamento dello stomaco (i sintomi includono: dolore allo stomaco, vomito con presenza di sangue);
  • aumento dei livelli ematici di bilirubina, cioè la sostanza gialla di degradazione del pigmento del sangue (i sintomi includono: urina di colore ambrato scuro);
  • dolore al sistema scheletrico o al collo;
  • eruzione cutanea, desquamazione della pelle, ispessimento anomalo della pelle, arrossamento, lividi, dolore cutaneo, alterazioni del colore della pelle, perdita di capelli;
  • gonfiore al volto dovuto alla presenza di liquidi in eccesso;
  • sudorazione notturna, aumento della sudorazione;
  • incapacità di raggiungere o mantenere un'erezione;
  • brividi, sindrome simil-influenzale, malessere.

Effetti indesiderati non comuni (interessano fino a 1 paziente su 100):

  • disordini metabolici causati dai prodotti di degradazione delle cellule tumorali morenti;
  • emorragia cerebrale, sensazione di bruciore, disturbo nervoso delle braccia e/o delle gambe (dolore e intorpidimento), dolore di origine nervosa, paralisi del nervo cranico;
  • ostruzione dei vasi sanguigni dell'occhio, vista doppia, perdita della vista da un occhio;
  • problemi cardiaci, dolore toracico localizzato al lato sinistro, disfunzione del ventricolo sinistro;
  • restringimento dei vasi sanguigni, circolazione sanguigna inadeguata, aumento improvviso della pressione sanguigna, dolore toracico a riposo (angina di Prinzmetal);
  • stenosi dell'arteria renale (restringimento dei vasi sanguigni in uno o entrambi i reni);
  • problemi circolatori nella milza;
  • danno al fegato, ittero (i sintomi includono: ingiallimento della pelle e degli occhi);
  • mal di testa, stato confusionale, crisi convulsive e perdita della vista: questi sono possibili sintomi di una condizione cerebrale, nota come sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES);
  • gonfiore localizzato.

Effetti indesiderati rari (possono interessare fino a 1 paziente su 1000):

  • fastidiose eruzioni cutanee diffuse su tutto il corpo, con vesciche o esfoliazione cutanea e stanchezza. Informi immediatamente il medico se sviluppa tali sintomi.
  • Noduli rossi e dolorosi, dolore cutaneo, arrossamento cutaneo (infiammazione del tessuto adiposo sottocutaneo).

Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili):

  • ricorrenza (riattivazione) dell'infezione da epatite B se si è avuta l'epatite B in passato (un'infezione del fegato).
  • dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno o una lacerazione della parete di un vaso sanguigno (aneurismi e dissezioni arteriose).

Se nota qualsiasi effetto indesiderato, si rivolga al medico o al farmacista. Se nota un effetto indesiderato non presente in questo foglio, informi il suo medico o farmacista.

Non usi questo medicinale dopo la data di scadenza che è riportata sul contenitore dopo «EXP».

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25°C). Tenere fuori dalla vista e dalla portata dei bambini.

Chiudere bene il contenitore dopo l'uso.

Il flacone contiene un contenitore di plastica sigillato contenente un essiccante. Tenere il contenitore all'interno del flacone. Non ingerire il contenitore dell'essiccante.

Il principio attivo è ponatinib.

Ogni compressa rivestita con film da 15 mg contiene 15 mg di ponatinib sotto forma di cloridrato.

Ogni compressa rivestita con film da 30 mg contiene 30 mg di ponatinib sotto forma di cloridrato. Ogni compressa rivestita con film da 45 mg contiene 45 mg di ponatinib sotto forma di cloridrato.

Gli altri componenti sono lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, silice (colloidale anidra), magnesio stearato, talco, macrogol, alcol polivinilico e titanio diossido (E171).

63097 (Swissmedic)

In farmacia; esclusivamente dietro prescrizione medica non rinnovabile.

Iclusig è disponibile in flaconi di plastica, ciascuno contenente un contenitore con un essiccante. I flaconi sono confezionati all'interno di una scatola di cartone.

I flaconi di Iclusig da 15 mg contengono 30, 60 o 180 compresse rivestite con film.

I flaconi di Iclusig da 30 mg contengono 30 compresse rivestite con film.

I flaconi di Iclusig da 45 mg contengono 30 o 90 compresse rivestite con film.

È possibile che non tutte le confezioni siano commercializzate.

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel dicembre 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoff: Ponatinib als Ponatinibhydrochlorid.

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, mikrokristalline Cellulose, Natriumstärkeglykolat, Silizium (kolloidales wasserfreies), Magnesiumstearat, Talkum, Macrogol, Polyvinylalkohol; Farbstoff: Titandioxid (E171).

Filmtabletten zu 15 mg, 30 mg und 45 mg.

Iclusig ist indiziert bei erwachsenen Patienten mit

  • Philadelphia-Chromosom-positiver (Ph+) chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise), bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine T315I-Mutation vorliegt, oder
  • Ph+ chronischer myeloischer Leukämie (in der chronischen Phase, akzelerierten Phase oder Blastenkrise) oder Ph+ akuter Lymphoblastenleukämie, bei denen eine Behandlung mit anderen Inhibitoren der c-abl-Tyrosinkinase nicht geeignet ist.

Die Behandlung sollte von einem in der Diagnose und Behandlung von Leukämiepatienten erfahrenen Arzt eingeleitet werden. Während der Behandlung mit Iclusig kann eine hämatologisch supportive Transfusion von Thrombozyten und hämatopoetisch wirksamen Wachstumsfaktoren zur Anwendung kommen, sofern dies klinisch indiziert erscheint.

Die empfohlene Anfangsdosis von Iclusig beträgt eine 45-mg-Filmtablette einmal täglich. Die maximale Tagesdosis beträgt 45 mg. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient keine Anzeichen einer Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität zeigt.

Die Patienten sind nach den entsprechenden klinischen Leitlinien bezüglich ihres Ansprechens zu überwachen.

Wenn nach 3 Monaten (90 Tagen) kein vollständiges hämatologisches Ansprechen eingetreten ist, sollte das Absetzen von Iclusig erwogen werden.

Das Risiko für Arterienverschlüsse ist wahrscheinlich dosisabhängig. Bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML), die ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR) erreicht haben, sollte eine Dosisreduktion auf 15 mg in Betracht gezogen werden, wobei die folgenden Faktoren in die individuelle Patienten-Bewertung eingehen: kardiovaskuläres Risiko, Nebenwirkungen der Ponatinib-Behandlung, Zeit bis zum zytogenetischen Ansprechen und Menge der BCR-ABL-Transkripte. Wird eine Dosisreduktion vorgenommen, empfiehlt sich eine genaue Überwachung des Ansprechens (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Tabletten müssen im Ganzen geschluckt werden. Sie dürfen nicht zerdrückt oder in Flüssigkeit aufgelöst werden. Iclusig kann während oder unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden.

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die in der Flasche befindliche Kapsel mit Trockenmittel nicht geschluckt werden darf.

Dosierungsanpassungen

Zur Kontrolle von Behandlungstoxizitäten müssen Anpassungen der Dosis von Iclusig in Betracht gezogen werden. Für eine Dosis von 30 mg oder 15 mg einmal täglich stehen 15-mg und 30-mg-Filmtabletten zur Verfügung.

Dosisanpassungen oder -modifikationen bei Myelosuppression

Dosismodifikationen bei nicht leukämiebedingter Neutropenie (ANC* < 1,0 x 109/l) und Thrombozytopenie (Thrombozytenzahl < 50 x 109/l) sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1 Dosismodifikationen bei Myelosuppression

ANC* < 1,0 x 109/l

oder

Thrombozytenzahl < 50 x 109/l

Erstmaliges Auftreten:

  • Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥75 x 109/l Fortführen der anfänglichen Dosis von 45 mg

Zweites Auftreten:

  • Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥75 x 109/l Fortführen mit einer Dosis von 30 mg

Drittes Auftreten:

  • Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf ANC ≥1,5 x 109/l und Thrombozyten ≥75 x 109/l Fortführen mit einer Dosis von 15 mg

*ANC = absolute Neutrophilenzahl (absolute neutrophil count)

Nicht-hämatologische Nebenwirkungen

Bei Auftreten einer nicht-hämatologischen Nebenwirkung sollte die Behandlung unterbrochen werden. Nach Abklingen oder Linderung der Nebenwirkung kann Iclusig in der gleichen Dosis oder auch in reduzierter Dosis gegeben werden, je nach dem anfänglichen Grad der Nebenwirkung. Bei Patienten, deren Nebenwirkungen abgeklungen sind, sollte eine erneute Erhöhung der Dosis bis auf 45 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden, sofern dies klinisch angemessen erscheint.

Arterienverschluss und venöse Thromboembolie

Bei Patienten mit Verdacht auf eine Entwicklung eines arteriellen Verschlussereignisses ist Iclusig unverzüglich abzusetzen. Die Entscheidung zur Wiederaufnahme der Behandlung mit Iclusig ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.

Hypertonie

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle Verschlussereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Wenn der Bluthochdruck medizinisch nicht unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen.

Im Falle einer deutlich verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie muss die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, trat unter der Behandlung eine Hypertonie (einschliesslich hypertensiver Krise) auf. Beim Auftreten einer Hypertonie, die mit Verwirrtheit, Kopfschmerzen, Schmerzen im Brustkorb oder Kurzatmigkeit verbunden ist, ist dringlich eine angemessene Behandlung erforderlich.

Kongestive Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.

Neuropathie

Bei Patienten mit Verdacht auf eine Neuropathie (siehe Abschnitte «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» sowie «Unerwünschte Wirkungen»), ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen.

Pankreatitis

Tabelle 2 gibt einen Überblick über die empfohlenen Dosismodifikationen bei Nebenwirkungen, die das Pankreas betreffen.

Tabelle 2 Dosismodifikationen bei Pankreatitis

Erhöhte Lipase-/Amylase-Werte < 2,0 x ULN

Fortsetzen von Iclusig in gleicher Dosis.

Asymptomatisch erhöhte Lipase-Werte > 2,0 x ULN

Auftreten bei 45 mg:

  • Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < 1,5 x ULN Fortführen mit 30 mg

Auftreten bei 30 mg:

  • Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < 1,5 x ULN Fortführen mit 15 mg

Auftreten bei 15 mg:

  • Absetzen von Iclusig in Betracht ziehen

Pankreatitis Grad 3 (mit Schmerzen, Übelkeit, Erbrechen und/oder im CT Schwellung oder Nekrose des Pankreas)

Auftreten bei 45 mg:

  • Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < Grad 2 Fortführen mit 30 mg

Auftreten bei 30 mg:

  • Aussetzen von Iclusig. Nach Erholung auf < Grad 2 Fortführen mit 15 mg

Auftreten bei 15 mg:

  • Absetzen von Iclusig in Betracht ziehen

Pankreatitis Grad 4 (mit schweren, potenziell lebensbedrohlichen Komplikationen)

Absetzen von Iclusig.

Besondere Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei Patienten unter 18 Jahren ist bisher nicht gezeigt. Es liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Im Vergleich mit Patienten < 65 Jahren treten bei älteren Patienten mit höherer Wahrscheinlichkeit Nebenwirkungen auf.

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Iclusig erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Bei Patienten mit Leberinsuffizienz (Child‑Pugh Klassen A, B, oder C) beträgt die empfohlene Anfangsdosis 30 mg einmal täglich. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Niereninsuffizienz

Die Elimination von Ponatinib erfolgt vorwiegend nicht über die Nieren. Die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Niereninsuffizienz wurde nicht untersucht. Bei Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance von ≥50 ml/min dürfte die Anwendung von Iclusig auch ohne Dosisanpassung sicher sein. Vorsicht ist geboten für die Anwendung von Iclusig bei Patienten mit einer Kreatinin‑Clearance von < 50 ml/min oder einem terminalen Nierenversagen.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der Hilfsstoffe.

Vorgeschichte eines Myokardinfarkts oder Schlaganfalls, es sei denn der mögliche Nutzen der Behandlung überwiegt das potenzielle Risiko.

Arterienverschluss

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Arterienverschlüsse, einschliesslich tödlichem Myokardinfarkt, Schlaganfall, Stenose grosser Gehirnarterien, schwere periphere Gefässerkrankungen, Nierenarterienstenose (verbunden mit einer verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie) und die Notwendigkeit einer dringenden Revaskularisation aufgetreten. In einigen Fällen führten die peripheren Gefässverschlüsse in den unteren Extremitäten zu Amputationen.

Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der ersten kardiovaskulären, zerebrovaskulären und peripheren arteriellen Verschlussereignisse betrug 351, 611 bzw. 605 Tage. Bei der Berücksichtigung der Exposition war die Inzidenz vom ersten arteriellen Verschlussereignis in den ersten beiden Jahren der Nachbeobachtung am stärksten und sank mit sinkender täglicher Dosisintensität (nach der Empfehlung für eine prospektive Dosisreduktion).

Diese Ereignisse zeigten sich bei Patienten mit und ohne kardiovaskuläre Risikofaktoren, einschliesslich Patienten im Alter von 50 Jahren oder jünger. Die bei Patienten mit Arterienverschlussereignissen am häufigsten beobachteten Risikofaktoren waren Hypertonie (71 %; 79/111), Hyperlipidämie (67 %; 74/111) und Herzerkrankungen in der Anamnese (51 %; 57/111). Ein Arterienverschluss tritt mit zunehmendem Alter der Patienten und bei Patienten mit Ischämie, Hypertonie, Diabetes oder Hyperlipidämie in der Anamnese häufiger auf.

Vor Beginn der Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status des Patienten unter Einschluss von Anamnese und körperlicher Untersuchung beurteilt werden. Kardiovaskuläre Risikofaktoren sollten angemessen behandelt werden. Während einer Behandlung mit Ponatinib sollte der kardiovaskuläre Status weiterhin überwacht und die medizinische und supportive Therapie für Zustände, die das kardiovaskuläre Risiko erhöhen, optimiert werden.

Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Arterienverschluss erfolgen, und im Falle eines Arterienverschlusses ist die Behandlung mit Iclusig unverzüglich zu unterbrechen. Die Entscheidung, ob die Behandlung mit Iclusig wieder aufgenommen werden kann, ist auf der Grundlage einer Nutzen-Risiko-Abwägung zu treffen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Venöse Thromboembolien

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind venöse Thromboembolien aufgetreten. Es sollten Untersuchungen hinsichtlich Anzeichen für Thromboembolie erfolgen und bei Patienten, die eine schwere venöse Thromboembolie entwickeln, ist eine Dosisanpassung oder eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» sowie «Unerwünschte Wirkungen»).

Hypertonie

Hypertonie kann zum Risiko für arterielle thrombotische Ereignisse, einschliesslich Nierenarterienstenose, beitragen. Während der Behandlung mit Iclusig sind Blutdruckerhöhungen zu überwachen und zu behandeln, und die Hypertonie sollte auf einen Normalwert eingestellt werden. Wenn die Hypertonie nicht medizinisch unter Kontrolle gebracht werden kann, ist die Behandlung mit Iclusig vorübergehend zu unterbrechen (siehe Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Im Falle einer deutlich verschlimmerten, labilen oder behandlungsresistenten Hypertonie muss die Behandlung unterbrochen und eine Untersuchung auf Nierenarterienstenose erwogen werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Iclusig sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Kongestive Herzinsuffizienz

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind Fälle von kongestiver Herzinsuffizienz, einschliesslich Todesfällen aufgetreten. Die Herzfunktion ist entsprechend dem klinischen Bild zu überwachen und zu behandeln. Bei Patienten, die eine schwere kongestive Herzinsuffizienz entwickeln, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Augentoxizität

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind vaskuläre Augentoxizitäten aufgetreten, die zu Erblindung oder Sehstörungen geführt haben. Es wurden Fälle von Retinatoxizität, einschliesslich Makulaödem, Netzhautvenenverschluss oder Netzhautarterienverschluss und Netzhautblutungen berichtet. Beim ersten Besuch und dann in regelmässigen Abständen während der Behandlung sollten vollständige Augenuntersuchungen durchgeführt werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Sehverschlechterung oder verschwommenem Sehen sollte eine augenärztliche Untersuchung (einschliesslich einer Fundoskopie) durchgeführt werden und im Fall eines vermuteten arteriellen oder venösen Verschlusses muss die Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.

Neuropathie

Bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, sind periphere und kraniale Neuropathien aufgetreten. Patienten sollten auf Symptome einer Neuropathie überwacht werden, wie Hypoästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Unbehagen, Brennen, neuropathischen Schmerz oder eine Schwäche. Wenn diese Symptome auftreten, ist eine Unterbrechung der Behandlung mit Iclusig in Betracht zu ziehen und die Anzeichen der Neuropathie sind zu bewerten (siehe Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Pankreatitis

Die Verabreichung von Iclusig ist mit dem Auftreten einer Pankreatitis assoziiert. Diese tritt vermehrt in den ersten 2 Anwendungsmonaten auf. Die Serumlipasewerte sollten in den ersten 2 Monaten alle 2 Wochen und im Weiteren dann in regelmässigen Abständen kontrolliert werden. Gegebenenfalls kann ein Aussetzen der Behandlung oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Wenn erhöhte Serumlipasewerte mit abdominellen Symptomen einhergehen, sollten die Gabe von Iclusig unterbrochen und die betroffenen Patienten auf Anzeichen einer Pankreatitis hin untersucht werden (siehe Abschnitt «Dosierung»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit einer Pankreatitis oder Alkoholmissbrauch in der Anamnese. Patienten mit einer schweren oder sehr schweren Hypertriglyceridämie sollten in geeigneter Weise behandelt werden, um das Risiko einer Pankreatitis zu reduzieren.

Hepatotoxizität

Iclusig kann erhöhte Werte für ALT, AST, Bilirubin und alkalische Phosphatase zur Folge haben. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Hepatotoxizität auftrat, trat das erste Ereignis im ersten Behandlungsjahr auf. Leberversagen (einschliesslich tödlicher Ereignisse) wurden beobachtet. Wenn es klinisch indiziert erscheint, sollten zu Beginn der Behandlung Leberfunktionstests und Messungen der Transaminasespiegel durchgeführt werden und die Werte in regelmässigen Abständen überwacht werden. Ein Aussetzen oder ein Abbruch der Behandlung könnte erforderlich sein.

Die häufigste Form der Hepatotoxizität waren erhöhte Werte bei Leberfunktionstests und erhöhte Transaminasespiegel. Erhöhungen jeglichen Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 41% (185/449), 40% (179/449), 35% (155/449), bzw. 13% (57/449) der Patienten auf.

Erhöhungen 3. oder 4. Grades von ALT, alkalischer Phosphatase, AST und Bilirubin traten bei 6% (26/449), 2% (9/449), 4% (16/449) bzw. 1% (4/449) der Patienten auf.

2 Patienten brachen die Behandlung aufgrund von Hepatotoxizität ab: einer aufgrund eines abnormalen Leberfunktionstests und einer aufgrund erhöhter Gamma-Glutamyltransferase.

Blutungen und hämatologische Störungen

Aufgrund des Risikos von Blutungen und hämatologischen Reaktionen, die mit der zugrunde liegenden Erkrankung einhergehen, sowie der durch Ponatinib hervorgerufenen Myelosuppression, sollte in regelmässigen Abständen eine Blutzellzählung und/oder die Durchführung anderer geeigneter Tests erfolgen. Es wurden keine formalen pharmakokinetischen und pharmakodynamischen Studien hinsichtlich Ponatinib im Zusammenhang mit Antikoagulanzien durchgeführt. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Ponatinib und Antikoagulanzien (wie Clopidogrel, Prasugrel, Acetylsalicylsäure) ist bei Patienten, die für hämorrhagische Ereignisse anfällig sind, Vorsicht geboten.

Myelosuppression

Iclusig ist assoziiert mit schweren (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Grad 3 oder 4) Thrombozytopenien, Neutropenien und Anämien. Bei den meisten Patienten mit Thrombozytopenien Grad 3 oder 4 trat dieses Ereignis in den ersten 3 Behandlungsmonaten auf. Diese Ereignisse treten bei Patienten mit CML in der akzelerierten Phase (AP‑CML) oder CML in der Blastenkrise (BP-CML)/Ph+ ALL häufiger auf als bei Patienten mit CML in der chronischen Phase (CP-CML). Daher sollte in den ersten 3 Monaten alle 2 Wochen ein grosses Blutbild angefertigt werden und im Weiteren dann in monatlichen Abständen oder wenn dies klinisch indiziert erscheint. Die Myelosuppression ist im Allgemeinen reversibel und kann in der Regel dadurch kontrolliert werden, dass die Gabe von Iclusig vorübergehend ausgesetzt oder die Dosis reduziert wird (siehe Abschnitt «Dosierung»).

QT-Zeit-Verlängerung

Das QT-Zeit verlängernde Potenzial von Iclusig wurde bei 39 Leukämie-Patienten untersucht, und es wurde keine klinisch signifikante Verlängerung der QT-Zeit festgestellt (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen»). Eine umfassende Studie hinsichtlich der QT-Zeit wurde jedoch nicht durchgeführt. Daher kann eine klinisch relevante Auswirkung darauf nicht ausgeschlossen werden.

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Nach Markteinführung wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), das auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bekannt ist, bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, berichtet.

RPLS ist eine neurologische Erkrankung mit Anzeichen und Symptomen wie Krampfanfälle, Kopfschmerzen, verminderter Aufmerksamkeit, verändertem psychischem Zustand, Verlust des Sehvermögens und anderer visueller und neurologischer Störungen.

Wenn die Diagnose RPLS gestellt wurde, unterbrechen Sie die Behandlung mit Iclusig und nehmen Sie die Behandlung erst wieder auf nachdem das Ereignis abgeklungen ist und nur wenn der Nutzen der Behandlung das Risiko von RPLS überwiegt.

Hepatitis-B-Reaktivierung

Bei Patienten, die chronische Träger dieses Virus sind, ist eine Hepatitis-B-Reaktivierung aufgetreten, nachdem sie BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren erhalten hatten. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten.

Patienten sollten vor Beginn der Behandlung mit Iclusig auf eine HBV-Infektion hin untersucht werden. Vor Einleitung der Behandlung bei Patienten mit positiver Hepatitis-B-Serologie (einschliesslich jener mit aktiver Erkrankung) sollten Experten für Lebererkrankungen und für die Behandlung von Hepatitis B zurate gezogen werden; dies sollte auch bei Patienten erfolgen, die während der Behandlung positiv auf eine HBV-Infektion getestet werden. HBV-Träger, die mit Iclusig behandelt werden, sollten während der Behandlung und über einige Monate nach Ende der Therapie engmaschig bezüglich der Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Lactose

Eine Tagesdosis von 45 mg dieses Arzneimittels enthält 120 mg Lactose-Monohydrat. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht einnehmen.

Fertilität

Die Auswirkungen von Iclusig auf die männliche und weibliche Fertilität sind nicht bekannt. Experimentelle Daten bei Ratten deuten darauf hin, dass Ponatinib die weibliche Fertilität verringern könnte (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Substanzen, die die Plasmakonzentration von Ponatinib verändern können

Substanzen, die die Serumkonzentration von Ponatinib erhöhen können:

CYP3A-Inhibitoren

Ponatinib wird im Wesentlichen durch CYP3A4 metabolisiert. Daher kann die gleichzeitige Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren die Plasmakonzentration von Ponatinib erhöhen.

In einer In-vivo-Studie an gesunden Freiwilligen hat die gleichzeitige Verabreichung einer oralen Einzeldosis von 15 mg Iclusig zusammen mit Ketoconazol (400 mg pro Tag), einem starken CYP3A-Inhibitor, eine mässige Erhöhung der systemischen Exposition gegenüber Ponatinib bewirkt, wobei die AUC0-∞‑ und Cmax-Werte von Ponatinib um 78 % bzw. 47 % höher lagen als bei alleiniger Gabe von Ponatinib.

Daher ist Vorsicht geboten und eine Reduzierung der Anfangsdosis von Ponatinib auf 30 mg sollte in Betracht gezogen werden bei der gleichzeitigen Gabe von Iclusig und starken CYP3A-Inhibitoren wie Clarithromycin, Indinavir, Itraconazol, Ketoconazol, Nefazodon, Nelfinavir, Ritonavir, Saquinavir, Telithromycin, Troleandomycin, Voriconazol und Grapefruitsaft.

Substanzen, die die Serumkonzentration von Ponatinib herabsetzen können:

CYP3A-Induktoren

Bei gleichzeitiger Anwendung einer Einzeldosis von 45 mg Iclusig mit Rifampin (600 mg täglich), einem starken CYP3A-Induktor, bei 19 gesunden Probanden nahmen die AUC0-∞ und Cmax von Ponatinib, im Vergleich zur Verabreichung von Ponatinib alleine, um 62 % bzw. 42 % ab.

Die gleichzeitige Anwendung von Iclusig und starken CYP3A-Induktoren wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin, Rifabutin, Rifampicin und Johanniskraut sollte vermieden werden, es sei denn die Vorteile überwiegen die möglichen Risiken einer Ponatinib-Unterdosierung.

Erhöhung des pH-Wertes im Magen

Iclusig kann zusammen mit Arzneimitteln, die den pH-Wert im Magen erhöhen, angewendet werden. Eine Anpassung der Ponatinib-Dosis oder eine zeitlich versetzte Einnahme ist nicht erforderlich.

Substanzen, deren Serumkonzentration durch Ponatinib verändert werden könnte

Transportersubstrate

In vitro ist Ponatinib ein Inhibitor des P-Glykoproteins (P-gp) und des Brustkrebs-Resistenz-Proteins (BCRP). Daher besitzt Ponatinib möglicherweise das Potenzial zur Erhöhung der Plasmakonzentrationen von gleichzeitig angewendeten Substraten von P-gp (z.B. Digoxin, Dabigatran, Colchicin, Pravastatin) oder BCRP (z.B. Methotrexat, Rosuvastatin, Sulfasalazin) und somit zur Verstärkung ihrer therapeutischen Wirkungen und Nebenwirkungen. Es wird eine engmaschige klinische Überwachung empfohlen, wenn Ponatinib zusammen mit diesen Arzneimitteln angewendet wird.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung von Iclusig bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien fand sich eine Reproduktionstoxizität (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Während der Schwangerschaft darf Iclusig nicht angewandt werden.

Frauen im gebärfähigen Alter/Schwangerschaftsverhütung bei Männern und Frauen

Mit Iclusig behandelte Frauen im gebärfähigen Alter sollten dazu angehalten werden, während der Behandlung nicht schwanger zu werden. Ebenso sollten mit Iclusig behandelte Männer dazu angehalten werden, während der Behandlung kein Kind zu zeugen. Während der Behandlung muss eine zuverlässige Methode zur Schwangerschaftsverhütung angewendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Iclusig in die Muttermilch übergeht. Die zur Verfügung stehenden pharmakologischen und toxikologischen Daten können nicht ausschliessen, dass Iclusig potenziell in die Muttermilch übergeht. Das Stillen muss während der Behandlung mit Iclusig unterbrochen werden.

Iclusig hat einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Mit Iclusig sind Nebenwirkungen wie Trägheit, Schwindel und Verschwommensehen verbunden. Daher ist beim Führen eines Fahrzeuges oder Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die in diesem Abschnitt beschriebenen Nebenwirkungen wurden in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie bei 449 Patienten mit CML und Ph+ ALL festgestellt, die behandlungsresistent gegen vorherige TKI-Therapie waren oder diese nicht vertrugen oder bei denen eine BCR-ABL T315I-Mutation vorlag. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich. Zur Behandlung von Toxizitäten waren Dosisanpassungen auf 30 mg einmal täglich oder 15 mg einmal täglich erlaubt. Zusätzlich wurde nach etwa 2-jähriger Nachbeobachtung allen Patienten, die noch eine tägliche Dosis von 45 mg einnahmen, empfohlen, auch dann die Dosis zu reduzieren, wenn keine unerwünschten Ereignisse auftraten, um dem fortgesetzten Auftreten von Gefässverschlussereignissen in der klinischen Prüfung Rechnung zu tragen. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren alle teilnehmenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden. Die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig betrug 32,2 Monate bei CP‑CML‑Patienten, 19,4 Monate bei AP‑CML‑Patienten und 2,9 Monate bei BP‑CML/Ph+ ALL‑Patienten. Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg‑Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).

Schwerwiegende Nebenwirkungen

Schwerwiegende arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 10 %, 7 % bzw. 9 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Schwerwiegende venöse Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten bei 5 % der Patienten auf.

Arterielle kardiovaskuläre, zerebrovaskuläre und periphere Gefässverschlussereignisse (behandlungsbedingte Häufigkeiten) traten als Nebenwirkungen bei 13 %, 9 % bzw. 11 % der mit Iclusig behandelten Patienten auf. Insgesamt traten bei 25 % der mit Iclusig behandelten Patienten der Phase-2-Studie als Nebenwirkungen arterielle Verschlussereignisse auf, wobei schwerwiegende Nebenwirkungen bei 20 % der Patienten auftraten. Bei manchen Patienten trat mehr als eine Art von Ereignissen auf.

Venöse thromboembolische Reaktionen (behandlungsbedingte Häufigkeit) traten bei 6 % der Patienten auf. Die Häufigkeit thromboembolischer Ereignisse ist bei Patienten mit Ph + ALL oder BP‑CML höher als bei Patienten mit AP-CML oder CP-CML. Keines der venösen Verschlussereignisse verlief tödlich.

Nach einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten lagen die Häufigkeitsraten der Nebenwirkungen, die zu einem Behandlungsabbruch führten bei 20 % bei CP-CML, 11 % bei AP-CML, 15 % bei BP‑CML und 9 % bei Ph+ ALL.

Im Folgenden sind die berichteten Nebenwirkungen aller Patienten mit CML und Ph+ ALL aufgeführt. Die Häufigkeit wird eingeteilt in sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10), gelegentlich (≥1/1'000, < 1/100), selten (≥1/10'000, < 1/1'000), sehr selten (< 1/10'000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie werden die Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad aufgeführt.

Infektionen und Infestationen

Sehr häufig: Infektion der oberen Atemwege (13 %), Rhinopharyngitis (11 %), Harnwegsinfektion (11 %).

Häufig: Pneumonie, Sepsis, Follikulitis, Zellulitis.

Störungen des Blut- und Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombopenie (44 %), Neutropenie (25 %), Anämie (25 %).

Häufig: Panzytopenie, febrile Neutropenie, Leukopenie, Lymphopenie.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (14 %)

Häufig: Dehydration, Hypercholesterinämie, Flüssigkeitsretention, Hypokalzämie, Hyperglykämie, Hyperurikämie, Hypophosphatämie, Hypertriglyceridämie, Hypokaliämie, Gewichtsverlust, Hyponaträmie, Hyperkaliämie, Anstieg des Blut-Kreatinins.

Gelegentlich: Tumor-Lyse-Syndrom.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (12 %).

Häufig: Verwirrtheitszustand.

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (38 %), Schwindel (13 %)

Häufig: Schlaganfall, Hirninfarkt, periphere Neuropathie, Trägheit, Migräne, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, transitorische ischämische Attacke, Dysgeusie.

Gelegentlich: Hirnarterienstenose, zerebrale Ischämie, Brennen, periphere sensorische Neuropathie, Neuralgie, periphere motorische Neuropathie, periphere sensorisch-motorische Neuropathie, Polyneuropathie, Lähmung des 3. Hirnnervs, Lähmung des 4. Hirnnervs, Lähmung des 7. Hirnnervs, Hirnblutung, intrakranielle Blutung, posteriores reversibles Enzephalopathiesyndrom*.

* Spontanmeldungen nach Markteinführung.

Augenleiden

Häufig: Verschwommensehen, Augentrockenheit, periorbitales Ödem, Augenlidödem, Konjunktivitis, Sehverschlechterung.

Gelegentlich: Retinavenenthrombose, Netzhautvenenverschluss, Verschluss einer Netzhautarterie, zystoides Makulaödem, Diplopie, unilaterales Erblinden.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, kongestive Herzinsuffizienz, koronare Herzkrankheit, Angina pectoris, Perikarderguss, Vorhofflimmern, verminderte Ejektionsfraktion, Herzklopfen, akutes Koronarsyndrom, Vorhofflattern.

Gelegentlich: Myokardischämie, Herzbeschwerden, ischämische Kardiomyopathie, Koronararterienspasmus, Prinzmetal-Angina, linksventrikuläre Dysfunktion.

Funktionsstörungen der Gefässe

Sehr häufig: Hypertonie (32 %).

Häufig: periphere arterielle Verschlusskrankheit (manchmal mit Amputation als Folge), periphere Ischämie, Stenose einer peripheren Arterie, Claudicatio intermittens, tiefe Venenthrombose, Hitzewallungen, plötzliche Hautrötung («Flushing»).

Gelegentlich: schlechte periphere Durchblutung, Milzinfarkt, venöse Embolie, Venenthrombose, hypertensive Krise, Nierenarterienstenose.

Nicht bekannt: Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Atmungsorgane (Respiratorische, thorakale und mediastinale Funktionsstörungen)

Sehr häufig: Husten (18 %), Dyspnoe (17 %).

Häufig: Lungenembolie, Pleuraerguss, Epistaxis, Dysphonie, pulmonale Hypertonie.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Bauchschmerzen (43 %), Verstopfung (38 %), Übelkeit (30 %), Durchfall (22 %), Erbrechen (13 %), erhöhte Lipasewerte (13 %).

Häufig: Pankreatitis, erhöhte Amylasewerte, gastroösophageale Refluxkrankheit, Stomatitis, Dyspepsie, geblähter Bauch, abdominelle Beschwerden, Mundtrockenheit, Magenblutung.

Funktionsstörungen der Leber und der Galle

Sehr häufig: erhöhte Alaninaminotransferase (19 %), erhöhte Aspartataminotransferase (16 %).

Häufig: erhöhtes Bilirubin, erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Gamma‑Glutamyltransferase.

Gelegentlich: Hepatotoxizität, Leberversagen, Ikterus.

Funktionsstörungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (42 %), trockene Haut (37 %), Juckreiz (10 %).

Häufig: juckender Hautausschlag, exfoliativer Hautausschlag, Erythem, Alopezie, Hautabschälung, nächtliches Schwitzen, Hyperhidrose, Petechien, Ecchymosen, Hautschmerzen, exfoliative Dermatitis, Hyperkeratose, Hyperpigmentierung der Haut.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), Pannikulitis (Erythema nodosum eingeschlossen).

Muskelskelettsystem (Funktionsstörungen des Bewegungsapparates, des Bindegewebes und der Knochen)

Sehr häufig: Arthralgie (30 %), Myalgie (21 %), Schmerzen in den Gliedmassen (21 %), Rückenschmerzen (20 %) Knochenschmerzen (13 %), Muskelkrämpfe (12 %).

Häufig: Schmerzen der Skelettmuskulatur, Nackenschmerzen, Schmerzen der Brustkorbskelettmuskulatur.

Funktionsstörungen des Reproduktionssystems und der Brust

Häufig: erektile Dysfunktion.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Abgeschlagenheit (31 %), Fieber (30 %), peripheres Ödem (17 %), Asthenie (16 %), Schmerzen (11 %).

Häufig: Schüttelfrost, grippaler Infekt, nicht kardial bedingte Schmerzen in der Brust, tastbarer Knoten, Gesichtsödem, Unwohlsein.

Gelegentlich: lokalisiertes Ödem.

Verschiedenes:

Bei allen Patienten in der Phase-2-Studie deutete die Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit darauf hin, dass unerwünschte Ereignisse mit Grad ≥3 (Herzinsuffizienz, Arterienthrombose, Hypertonie, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Ausschlag, erhöhte ALT-Werte, erhöhte AST-Werte, erhöhte Lipasewerte, Myelosuppression, Arthralgie) über den Dosisbereich von 15 bis 45 mg einmal täglich deutlich zunahmen.

Nach Analyse der Beziehung zwischen Dosisintensität und Sicherheit in der Phase-2-Studie kam man nach Anpassung der Kovariate zu dem Schluss, dass die Gesamtdosisintensität signifikant mit einem erhöhten Risiko für Gefässverschluss assoziiert ist, wobei das Quotenverhältnis für jede Erhöhung um 15 mg etwa 1,6 beträgt. Darüber hinaus legen die Ergebnisse logistischer Regressionsanalysen der Daten von Patienten in der Phase-1-Studie eine Beziehung zwischen der systemischen Exposition (AUC) und dem Auftreten von Arterienverschlussereignissen nahe. Es wird daher erwartet, dass eine Dosisreduktion das Risiko für Gefässverschlussereignisse verringert. Jedoch deutete die Analyse darauf hin, dass höhere Dosen einen «Carryover»-Effekt (remanente Wirkung) haben könnten, so dass es bis zu mehrere Monate dauern könnte, bis eine Dosisreduktion sich in einer Verringerung des Risikos niederschlägt. Andere Kovariate, die in dieser Analyse eine statistisch relevante Verbindung mit dem Auftreten von Gefässverschlussereignissen zeigen, sind Ischämie in der Anamnese und das Alter.

Tabelle 3 Inzidenz erster Arterienverschlüsse (Datenextraktion: 06. Februar 2017, alle Patienten N = 449)

Inzidenz
(Patienten mit ersten Ereignissen/100 Patientenjahre)

Dosisintensität (mg/Tag)

0 - < Jahr 1

15,8

32,68

1 - < Jahr 2

15,1

31,45

2 - < Jahr 3

11,2

25,46

3 - < Jahr 4

10,7

19,78

4 - < Jahr 5

3,9

21,10

≥ Jahr 6

Nicht zutreffend

18,26

Eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung des progressionsfreien Überlebens sowie des Gesamtüberlebens nach Status hinsichtlich arterieller Verschlussereignisse wurde durchgeführt:

Nach Kaplan‑Meier‑Schätzungen lag das Gesamtüberleben bei CP‑CML Patienten nach 260 Wochen (5 Jahren) bei 72,0 % bei Patienten ohne Arterienverschlussereignis und bei 76,0 % bei Patienten mit einem Arterienverschlussereignis.

Hepatitis-B-Reaktivierung

In Zusammenhang mit BCR-ABL-Tyrosinkinase-Inhibitoren wurden Hepatitis-B-Reaktivierungen beobachtet. Einige Fälle führten zu akutem Leberversagen oder zu fulminanter Hepatitis, die eine Lebertransplantation notwendig machten oder zum Tod führten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS)

Nach Markteinführung wurden Fälle von reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), das auch als posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) bekannt ist, bei Patienten, die mit Iclusig behandelt wurden, berichtet

Schwere Hautreaktionen

Nach der Markteinführung wurde über Fälle von schweren Hautreaktionen (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) bei Patienten berichtet, die mit Ponatinib behandelt wurden.

Aus klinischen Prüfungen liegen vereinzelte Berichte über eine unbeabsichtigte Überdosierung von Iclusig vor. Einzeldosen von 165 mg und geschätzten 540 mg bei zwei Patienten hatten keine klinisch relevanten Nebenwirkungen zur Folge. Ein Patient hatte mehrfach Dosen von 90 mg pro Tag über 12 Tage eingenommen, was zu einer Pneumonie, zu einer systemischen entzündlichen Reaktion, Vorhofflimmern und zu einem asymptomatischen mittelschweren Perikarderguss führte. Die Behandlung wurde unterbrochen. Nach dem Abklingen der Nebenwirkungen wurde Iclusig erneut in einer Dosierung von 45 mg einmal täglich gegeben. Für den Fall einer Überdosierung von Iclusig sollte der betroffene Patient unter Beobachtung gestellt werden und gegebenenfalls eine symptomatische Behandlung erhalten.

ATC-Code

L01EA05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ponatinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase BCR-ABL mit strukturellen Besonderheiten, insbesondere einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindung, die eine hochaffine Bindung an natives BCR-ABL und Mutationsformen der ABL-Kinase ermöglichen (inhibierende Konzentrationen IC50 von 0,4 bzw. 2,0 nM). Ponatinib hemmt die Aktivität anderer klinisch relevanter Kinasen mit IC50-Werten kleiner 20 nM; dazu gehören die Mitglieder der VEGFR-, PDGFR-, FGFR- und EPH-Rezeptorfamilien und die Familien der SRC-Kinasen sowie die Kinasen KIT, RET, TIE2 und FLT3.

In Zellassays konnte Ponatinib die durch Mutationen der BCR-ABL Kinase-Domäne vermittelte Imatinib-, Dasatinib- und Nilotinib-Resistenz überwinden. Eine Ponatinibkonzentration von 40 nM reicht aus, um > 50 % der Lebensfähigkeit derjenigen Zellen zu hemmen, die sämtliche getesteten BCR-ABL-Mutationen (einschliesslich T315I) exprimierten. In einem zellbasierten beschleunigten Mutagenitätsassay wurde keine Mutation von BCR-ABL gefunden, die bei einer Konzentration von 40 nM Ponatinib den getesteten Zellen eine Resistenz verleihen konnte, und 20 nM Ponatinib erlaubten eine Unterdrückung aller Mutanten mit Ausnahme von T315I und E255V. Ponatinib bewirkte eine Tumorverkleinerung und verlängertes Überleben bei Mäusen mit Tumoren, die natives oder T315I-mutiertes BCR-ABL exprimierten. In klinischen Studien betrugen die Talspiegel von Ponatinib im Steady-State bei Dosen von ≥15 mg mehr als 11 ng/ml (20 nM) und bei Dosen von ≥30 mg im Allgemeinen mehr als 21 ng/ml (40 nM). Bei Dosen ≥15 mg zeigten 32 von 34 Patienten (94 %) einen ≥50%igen Rückgang der CRKL-Phosphorylierung, einem Biomarker für die BCR-ABL-Hemmung, in den peripheren mononukleären Blutzellen. Das Dosis/Toxizität-Verhältnis deutete bei einer Dosis von mehr als dem Dosisintervall von 15 bis 45 mg pro Tag auf eine signifikante Erhöhung von Nebenwirkungen hin (Arterienverschlussereignisse, Thrombozytopenie, Pankreatitis, Neutropenie, Hautausschlag, erhöhter ALT-Wert, erhöhter AST-Wert, erhöhter Lipasewert, Myelosuppression, Arthralgie).

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Iclusig bei CML- und Ph+ ALL-Patienten, die resistent gegenüber vorhergehenden Therapien mit Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKI) waren oder diese nicht vertrugen, wurde in einer einarmigen, offenen, internationalen Multicenterstudie untersucht. Alle Patienten erhielten 45 mg Iclusig einmal täglich mit der Möglichkeit von Dosisreduktionen und einem Aussetzen der Behandlung sowie anschliessender Wiederaufnahme der Behandlung und erneuten Dosissteigerungen. Um dem in klinischen Prüfungen anhaltenden Auftreten von Gefässverschlussereignissen zu begegnen, wurde nach einer Beobachtungszeit von ungefähr 2 Jahren zudem für die Patienten, die noch eine Tagesdosis von 45 mg einnahmen, eine Dosisreduktion empfohlen.

Die Patienten wurden in Abhängigkeit von ihrer Krankheitsphase (CP-CML, AP-CML oder BP-CML/Ph+ ALL), Resistenz oder Unverträglichkeit (R/I) gegenüber Dasatinib oder Nilotinib und dem Vorliegen einer T315I-Mutation einer von sechs Kohorten zugeteilt.

Die Mehrzahl der Patienten wurde mit Imatinib, dann mit Nilotinib oder Dasatinib oder Bosutinib behandelt; einige Patienten hatten alle 4 TKI erhalten.

Resistenz bei CP-CML-Patienten war definiert als Unfähigkeit, unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib entweder ein komplettes hämatologisches Ansprechen (innerhalb von 3 Monaten), ein geringes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 6 Monaten) oder ein gutes zytogenetisches Ansprechen (innerhalb von 12 Monaten) zu erreichen. CP‑CML-Patienten, bei denen es zu irgendeinem Zeitpunkt unter der Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib zum Verlust des Ansprechens oder der Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen Ansprechens oder der Progression zu einer AP-CML oder BP‑CML kam, wurden ebenfalls als resistent eingestuft. Resistenz bei Patienten mit AP‑CML und BP‑CML/Ph+ ALL unter Behandlung mit Dasatinib oder Nilotinib war definiert entweder als die Unfähigkeit, ein gutes hämatologisches Ansprechen (AP-CML innerhalb von 3 Monaten, BP-CML/Ph+ ALL innerhalb eines Monats) zu erreichen, der Verlust eines guten hämatologischen Ansprechens (zu irgendeinem Zeitpunkt) oder die Entwicklung einer Mutation der Kinase-Domäne unter Ausbleiben eines guten hämatologischen Ansprechens.

Unverträglichkeit war definiert als das Absetzen von Dasatinib oder Nilotinib aufgrund von Toxizitäten trotz optimaler Behandlung unter Ausbleiben eines kompletten zytogenetischen Ansprechens bei CP-CML-Patienten bzw. eines guten hämatologischen Ansprechens bei AP-CML-Patienten, BP-CML-Patienten oder Ph+ ALL-Patienten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei CP-CML-Patienten war ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), was die Summe aus komplettem und partiellem zytogenetischem Ansprechen (CCyR und PCyR) umfasste. Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei CP-CML-Patienten waren ein komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) und ein gutes molekulares Ansprechen (MMR).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL‑Patienten war ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR), definiert entweder als komplettes hämatologisches Ansprechen (CHR) oder fehlende Anzeichen einer Leukämie (NEL, no evidence of leukemia). Die sekundären Wirksamkeitsendpunkte bei AP-CML-Patienten und BP-CML/Ph+ ALL-Patienten waren MCyR und MMR.

Bei allen Patienten beinhalteten die weiteren sekundären Wirksamkeitsendpunkte: gesichertes MCyR, Zeit bis zum Ansprechen, Dauer des Ansprechens, progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben.

In die Studie wurden 449 Patienten aufgenommen, von denen 444 auswertbar waren: 267 CP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=203, T315I-Kohorte: n=64), 83 AP-CML-Patienten (R/I-Kohorte: n=65, T315I-Kohorte: n=18), 62 BP-CML (R/I-Kohorte: n=38, T315I-Kohorte: n=24) sowie 32 Ph+ ALL-Patienten (R/I-Kohorte: n=10, T315I-Kohorte: n =22). Von den 427 Patienten mit einer früheren Behandlung mit einem TKI waren 374 Patienten (88 %) gegen die frühere Behandlung mit TKI resistent und 7 %, 35 % bzw. 58 % dieser 427 Patienten hatten 1, 2 bzw. mindestens 3 frühere Behandlungen mit TKI erhalten. Ein früheres MCyR oder besser (MCyR, MMR oder CMR) auf Dasatinib oder Nilotinib wurde nur bei 26 % der Patienten mit CP-CML erreicht. Ein früheres MaHR oder besser (MaHR, MCyR, MMR oder CMR) wurde nur bei 21 % der Patienten mit AP‑CML und bei 24 % der Patienten mit BP‑CML/Ph+ ALL erreicht.

Insgesamt wiesen 55 % der Patienten zum Zeitpunkt der Aufnahme eine oder mehrere Mutationen der BCR-ABL-Kinase-Domäne auf, wobei die häufigsten T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) und E359V (4 %) waren. Bei 67 % der CP-CML-Patienten in der R/I‑Kohorte wurden zum Zeitpunkt der Aufnahme in die Studie keine Mutationen festgestellt.

Zum Zeitpunkt der Endauswertung waren alle die Behandlung fortführenden Patienten mindestens 64 Monate beobachtet worden (mediane Nachbeobachtungszeit: 37,3 Monate).

Zum Zeitpunkt der Analyse betrug die mediane Dauer der Behandlung mit Iclusig 32,2 Monate bei CP-CML-Patienten, 19,4 Monate bei AP-CML-Patienten, 2,9 Monate bei BP‑CML-Patienten und 2,7 Monate bei Ph+ ALL-Patienten.

Die mediane Dosisintensität betrug 28 mg/Tag bei CP-CML-Patienten bzw. 63 % der erwarteten 45 mg‑Dosis; die mediane Dosisintensität bei fortgeschrittener Krankheit war grösser (32 mg/Tag bei AP-CML-Patienten und 44 mg/Tag bei BP-CML/Ph+ ALL-Patienten).

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 48 Monaten und ca. 2 Jahre nach der Empfehlung zur prospektiven Dosisreduktion setzten 110 CP-CML-Patienten die Behandlung fort. Die meisten dieser die Behandlung fortführenden Patienten (82/110 Patienten, 75 %) erhielten zuletzt 15 mg als Dosis, 24/110 Patienten (22 %) erhielten 30 mg und 4/110 (4 %) erhielten 45 mg.

Zum Zeitpunkt der Einleitung des Studienendes (Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten und über 3 Jahre nach der Empfehlung zur prospektiven Dosisreduktion) setzten 99 CP-CML-Patienten die Behandlung fort und 77 (78 %) dieser Patienten erhielten 15 mg als letzte Dosis in der Studie.

Einundsiebzig Prozent (320/449) der Patienten hatten eine Dosisunterbrechung von mehr als drei Tagen und 68 % (304/449) hatten eine Dosisreduktion.

CML in der chronischen Phase:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes zytogenetisches Ansprechen (MCyR), ein komplettes zytogenetisches Ansprechen und ein gutes molekulares Ansprechen von 55 %, 46 % bzw. 40 % in der Gesamtpopulation (N=267), 51 %, 40 % bzw. 35 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=203) und 70 %, 66 % bzw. 58 % bei Patienten mit der Mutation T315I (N=64).

Von den CP-CML-Patienten, die zuvor mit einem, zwei, drei oder vier TKI behandelt worden waren, erreichten 75,0 % (12/16), 68 % (66/97), 44 % (63/142) bzw. 58 % (7/12) unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR.

Von den CP-CML-Patienten, bei denen bei Aufnahme keine Mutation entdeckt worden war, erreichten 49 % (63/136) ein MCyR.

Bei jeder BCR-ABL-Mutation, die bei mehr als einem CP-CML-Patienten zum Zeitpunkt der Studienaufnahme festgestellt wurde, konnte unter der Behandlung mit Iclusig ein MCyR erreicht werden.

Bei Patienten, die ein MCyR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 2,8 Monate. Bei Patienten, die ein MMR erreichten, betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen 5,5 Monate. Zum Zeitpunkt des Studienberichts war die mediane Dauer eines MCyR bzw. eines MMR jeweils noch nicht erreicht.

Nach Kaplan‑Meier‑Schätzungen werden 82 % (95 % CI: [74 % ‑ 88 %]) der CP‑CML‑Patienten (mediane Dauer der Behandlung: 32,2 Monate), die ein MCyR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 48 Monaten zeigen, und 61 % (95 % CI: [51 % ‑ 70 %]) der CP‑CML‑Patienten, die ein MMR erreichten, dieses Ansprechen auch noch nach 36 Monaten zeigen. Die Wahrscheinlichkeit aller Patienten mit CP‑CML ein MCyR und MMR zu erhalten, änderte sich nicht weiter, als die Analyse auf 5 Jahre ausgedehnt wurde.

Bei einer Nachbeobachtungszeit von mindestens 64 Monaten kam es bei 3,4 % (9/267) der CP‑CML‑Patienten zu einem Fortschreiten der Erkrankung zu AP-CML oder BP-CML.

Bei CP-CML-Patienten insgesamt (N=267) sowie bei CP-CML R/I Kohorte A Patienten (N=203) und T315I Kohorte B Patienten (N=64) wurde die mediane Gesamtüberlebenszeit (OS) noch nicht erreicht. Für die CP-CML-Gruppe insgesamt lag die geschätzte Überlebenswahrscheinlichkeit nach 2, 3, 4, bzw. 5 Jahren bei 86,0 %, 81,2 %, 76,9 %, bzw. 73,3 %.

Auch eine Post-hoc-Analyse zur Beurteilung des Verhältnisses zwischen einem schnelleren Eintreten des zytogenetischen (MCyR) und molekularen (MMR) Ansprechens und einem längeren progressionsfreien Überleben und Gesamtüberleben wurde durchgeführt:

CP-CML-Patienten, die im ersten Behandlungsjahr ein MCyR- oder MMR-Ansprechen erreichten, hatten im Vergleich zu den Patienten, die die Behandlungsmeilensteine nicht erfüllten, ein verbessertes progressionsfreies Überleben und Gesamtüberleben. Ein MCyR am 3-Monats-Zeitpunkt korrelierte stark mit dem progressionsfreien Überleben sowie dem Gesamtüberleben. Das progressionsfreie Überleben und das Gesamtüberleben sind mit einem MCyR beim 12-Monats-Zeitpunkt korreliert.

CML in der akzelerierten Phase:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 57 %, 51 % bzw. 39 % in der Gesamtpopulation (N=83), 57 %, 49 % bzw. 34 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=65) und 56 %, 56 % bzw. 56 % bei Patienten mit Mutation T315I (N=18).

CML in der Blastenkrise:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit zeigten ein gutes hämatologisches Ansprechen, ein komplettes hämatologisches Ansprechen und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 31 %, 21 % bzw. 23 % in der Gesamtpopulation (N=62), 32 %, 24 % bzw. 18 % bei Patienten ohne Mutation T315I (N=38) und 29 %, 17 % bzw. 29 % bei Patienten mit Mutation T315I (N=24).

Philadelphia-Chromosom-positive ALL:

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit bei Ph+ALL-Patienten mit Resistenz oder Unverträglichkeit zeigten in der Gesamtpopulation (N=32) ein gutes hämatologisches Ansprechen (MaHR) von 41 %, ein komplettes hämatologisches Ansprechen von 34 % und ein gutes zytogenetisches Ansprechen von 47 %.

Die mediane Zeit bis zum Erreichen des MaHR betrug bei Patienten mit AP‑CML 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,8 Monate), bei Patienten mit BP‑CML 1,0 Monate (Bereich: 0,4 bis 3,7 Monate) und bei Patienten mit Ph+ ALL 0,7 Monate (Bereich: 0,4 bis 5,5 Monate).

Absorption

Über die absolute und relative Bioverfügbarkeit sind keine Daten vorhanden. Die Spitzenkonzentrationen von Ponatinib (Tmax) werden etwa 4 Stunden nach oraler Anwendung erreicht. Innerhalb des Bereiches der bei Patienten untersuchten klinisch relevanten Dosen (15 mg bis 60 mg) zeigte Ponatinib einen dosisproportionalen Anstieg sowohl der Cmax als auch der AUC. Die geometrischen Mittel (CV%) der Cmax- und AUC(0-τ)-Spiegel, die für Ponatinib 45 mg einmal täglich im Steady-State erreicht wurden, waren 77 ng/ml (50 %) bzw. 1296 ng•h/ml (48 %). Nach der Gabe einzelner sowie mehrfacher Dosen von 15 bis 45 mg Iclusig belief sich die terminale Eliminationshalbwertzeit von Ponatinib auf 20‑30 Stunden. Der Steady‑State wird typischerweise innerhalb 1 Woche unter kontinuierlicher Einnahme erreicht (Akkumulationsfaktor von 1,5 bis 2). Nach einer fettreichen und fettarmen Mahlzeit fanden sich im Plasma keine anderen Ponatinibkonzentrationen (Cmax und AUC) als im nüchternen Zustand. Iclusig kann daher zusammen mit einer Mahlzeit oder auch unabhängig davon eingenommen werden. Die gleichzeitige Gabe von Iclusig mit einem potenten Inhibitor der Magensäuresekretion führte zu einer geringfügigen Reduktion der Cmax von Ponatinib ohne Verringerung der AUC0-∞.

Distribution

Das geometrische Mittel des scheinbaren Verteilungsvolumens im Steady-State (Vss) beträgt 1101 l. Ponatinib bindet in vitro in hohem Masse (> 99 %) an Plasmaproteine. Der Blut/Plasma-Quotient für Ponatinib beträgt 0,96. Ponatinib wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Ibuprofen, Nifedipin, Propranolol, Salicylsäure oder Warfarin nicht verdrängt. Bezüglich eines möglichen Übergangs in die Zerebrospinalflüssigkeit liegen keinerlei Daten vor.

Metabolismus

Ponatinib wird durch Esterasen und/oder Amidasen zu einer inaktiven Carboxylsäure metabolisiert und durch CYP3A4 zu einem N-Desmethyl-Metaboliten verstoffwechselt, der 4-mal weniger aktiv ist als Ponatinib. Die Carboxylsäure und der N-Desmethyl-Metabolit machen 58 % bzw. 2 % der im Blut zirkulierenden Ponatinibkonzentration aus.

Elimination

Ponatinib wird vorwiegend über die Faeces eliminiert. Nach der Gabe einer einzelnen oralen Dosis von [14C]-markiertem Ponatinib finden sich circa 87 % der radioaktiven Dosis in den Faeces und etwa 5 % im Urin wieder. Unverändertes Ponatinib fand sich zu 24 % bzw. < 1 % der verabreichten Dosis in den Faeces bzw. im Urin wieder und die restliche Dosis in Form von Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Niereninsuffizienz

Iclusig wurde bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht. Obgleich die Elimination von Ponatinib vorwiegend nicht über die Nieren erfolgt, wurde nicht bestimmt, inwieweit sich eine mittelschwere oder schwere Niereninsuffizienz auf die Elimination über die Leber auswirken kann (siehe Abschnitt «Dosierung»).

Leberinsuffizienz

Die Elimination von Ponatinib erfolgt im Wesentlichen über die Leber. Eine einzelne Dosis von 30 mg Iclusig wurde Patienten mit leichter, mässiger oder schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Klassen A, B & C) und gesunden Probanden (Kontrollgruppe) verabreicht. Insgesamt wurden bei Patienten mit unterschiedlich schwer ausgeprägter Leberinsuffizienz im Vergleich zu gesunden Probanden keine grossen Unterschiede in der Pharmakokinetik von Ponatinib beobachtet. Vorsicht ist geboten bei der Anwendung von Iclusig bei Patienten mit Leberinsuffizienz (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Intrinsische Faktoren, die sich auf die Pharmakokinetik von Ponatinib auswirken

Es wurden keine spezifischen Studien zur Beurteilung der Auswirkungen von Geschlecht, Alter, Rasse und Körpergewicht auf die Pharmakokinetik von Ponatinib durchgeführt. Eine für Ponatinib durchgeführte integrierte Analyse der Populationspharmakokinetik lässt vermuten, dass das Alter möglicherweise prädiktiv für die Variabilität der scheinbaren oralen Clearance (CL/F) von Ponatinib ist. Geschlecht, Rasse und Körpergewicht stellten keinen Vorhersagefaktor für die Erklärung der interindividuellen Variabilität der Pharmakokinetik von Ponatinib dar.

Iclusig wurde in Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität, Reproduktionstoxizität, Phototoxizität und zur Karzinogenität untersucht.

Ponatinib zeigte in den standardisierten In-vitro- und In-vivo-Systemen keine genotoxischen Eigenschaften.

Unten beschriebene Nebenwirkungen traten bei Tieren nach Exposition im humantherapeutischen Bereich auf und sind als möglicherweise relevant für die klinische Anwendung zu bewerten.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde in Ratten und Cynomolgus-Affen eine Depletion von Zellen in lymphatischen Geweben beobachtet. Nach dem Absetzen der Behandlung erwiesen sich die Wirkungen als reversibel.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurden bei Ratten pathologische Veränderungen des femoralen Epiphysenfugenknorpels (Knorpelhyperplasie oder verminderte Anzahl von Chondrozyten und Substantia spongiosa) und des Knochenmarks (myeloische Hyperplasie) beobachtet.

Bei Studien zur Toxizität bei wiederholter Gabe wurde bei mit Ponatinib behandelten Affen vereinzelt das Auftreten von Entzündungen im Pankreas beobachtet. Diese zeichneten sich durch eine akute (Nekrose der Acinuszellen, Ödem, fibrinöse Entzündung, interstitielle Fibroplasie, erhöhter Serumlipasewert) oder chronische Erscheinung aus (Atrophie der Acinuszellen, interstitielle Fibrose).

Nach chronischer Anwendung wurden in den Vorhaut- und Klitorisdrüsen von Ratten entzündliche Veränderungen gefunden, die mit einem Anstieg der Neutrophilenzahl, Monozytenzahl, Eosinophilenzahl und des Fibrinogenspiegels einhergingen.

In Toxizitätsstudien bei Cynomolgus-Affen wurden Hautveränderungen in Form von Schorfbildung, Hyperkeratose oder Erythemen beobachtet. In Studien zur Toxizität bei Ratten wurde eine trockene Abschuppung der Haut festgestellt.

In einer Studie bei Ratten wurden bei mit 5 und 10 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren diffuse Korneaödeme mit Infiltration von neutrophilen Zellen und mit hyperplastischen Veränderungen im Linsenepithel festgestellt, was eine geringe phototoxische Reaktion nahelegt.

Bei Cynomolgus-Affen wurden systolische Herzgeräusche ohne makroskopische oder mikroskopische Entsprechungen bei Tieren festgestellt, die in der Toxizitätsstudie mit Einzeldosen von 5 und 45 mg/kg und in der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei wiederholter Gabe mit Dosen von 1, 2,5 und 5 mg/kg behandelt wurden. Nicht bekannt ist, welche klinische Relevanz diese Beobachtung hat.

In der 4-wöchigen Studie zur Toxizität bei Cynomolgus-Affen nach wiederholter Gabe wurde bei den Tieren eine Atrophie der Schilddrüsenfollikel festgestellt, die vorwiegend mit einer Reduktion der T3-Spiegel und einer Tendenz zu erhöhten TSH-Spiegeln einherging.

In der Studie zur Toxizität nach wiederholter Gabe bei Cynomolgus-Affen wurden bei den mit 5 mg/kg Ponatinib behandelten Tieren Ponatinib-bedingte mikroskopische Befunde in den Ovarien (vermehrte Atresie der Follikel) und Hoden (minimale Keimzellendegeneration) festgestellt.

In Studien zur Sicherheitspharmakologie bei Ratten rief Ponatinib in Dosen von 3, 10 und 30 mg/kg eine vermehrte Harnproduktion und eine Zunahme der Elektrolytausscheidungen hervor und verzögerte die Magenentleerung.

Bei Ratten wurde in für die Muttertiere toxischen Dosen eine embryofetale Toxizität in Form von Postimplantationsverlusten, niedrigerem fetalen Körpergewicht sowie multiplen Skelett- und Weichteilveränderungen festgestellt. Multiple Skelett- und Weichteilveränderungen wurden auch unter für das Muttertier nicht toxischen Dosen beobachtet.

In einer Fertilitätsstudie bei männlichen und weiblichen Ratten waren bei Dosierungen, die einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition von 45 mg / Tag entsprechen, die weiblichen Fertilitätsparameter erniedrigt. Bei weiblichen Ratten wurden Nachweise für Prä- und Postimplantationsverluste von Embryos berichtet, daher kann Ponatinib die weibliche Fertilität beeinträchtigen. Es gab keine Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter von männlichen Ratten. Die klinische Relevanz dieser Ergebnisse für die menschliche Fertilität ist unbekannt.

Bei juvenilen Ratten wurde bei den mit 3 mg/kg/Tag behandelten Tieren eine inflammatorisch bedingte Mortalität festgestellt. Während der Behandlungsphasen vor dem Abstillen und in der ersten Zeit nach dem Abstillen wurde unter der Gabe von 0,75, 1,5 und 3 mg/kg/Tag eine verminderte Körpergewichtszunahme bei den jungen Ratten festgestellt. In der juvenilen Toxizitätsstudie zeigte Ponatinib keine unerwünschte Wirkung auf wichtige Entwicklungsparameter.

In einer zweijährigen Karzinogenitätsstudie bei Ratten hatte eine orale Gabe von Ponatinib von 0,05, 0,1 und 0,2 mg/kg/Tag bei männlichen und 0,2 und 0,4 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren keine kanzerogene Wirkung. Andererseits zeigte eine Dosis von 0,8 mg/kg/Tag bei weiblichen Tieren, was einer niedrigeren systemischen Exposition als der klinischen Exposition von 45 mg /Tag entspricht, eine statistisch signifikante Erhöhung der Inzidenz von Plattenepithelkarzinomen der Klitorisdrüse. Die klinische Relevanz dieses Ergebnisses für den Menschen ist nicht bekannt. Darüber hinaus wurden Hyperplasien und gutartige Tumoren im Stroma und an den Keimsträngen in den Ovarien bereits bei 0,4 mg/kg/Tag beobachtet. Ein kanzerogenes Risiko von Ponatinib für den Menschen kann nicht völlig ausgeschlossen werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern, in der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) aufbewahren. Der Behälter ist nach dem Gebrauch wieder sorgfältig zu verschliessen.

Die Flasche enthält eine versiegelte Kapsel mit Trockenmittel. Diese Kapsel in der Flasche lassen.

Hinweise zur Handhabung

Patienten sind darauf hinzuweisen, dass die in der Flasche befindliche Kapsel mit Trockenmittel nicht geschluckt werden darf.

63097 (Swissmedic)

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Dezember 2021

Composizione Forma galenica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principio attivo: ponatinib sotto forma di ponatinib cloridrato.

Eccipienti: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina, sodio amido glicolato, silice colloidale anidra, magnesio stearato, talco, macrogol, alcol polivinilico; colorante: titanio diossido (E171).

Compresse rivestite con film da 15 mg, 30 mg e 45 mg.

Iclusig è indicato nei pazienti adulti affetti da:

  • leucemia mieloide cronica Philadelphia positiva (Ph+) (in fase cronica, accelerata o blastica) con mutazione T315I o leucemia linfoblastica acutaPh+ positiva con mutazione T315I, o
  • leucemia mieloide cronica Ph+ (in fase cronica, accelerata o blastica) o leucemia linfoblastica acuta Ph+ per i quali il trattamento con altri inibitori della tirosin-chinasi c-abl non è appropriato.

La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nella diagnosi e nel trattamento dei pazienti affetti da leucemia. Se clinicamente indicato, durante il trattamento con Iclusig è consentito un appropriato supporto ematologico, come trasfusioni piastriniche e fattori di crescita ematopoietica.

La dose raccomandata inizialmente di Iclusig è una compressa rivestita con film da 45 mg una volta al giorno. La dose giornaliera massima è di 45 mg. Il trattamento deve essere proseguito finché il paziente non evidenzi progressione della malattia o tossicità inaccettabile.

I pazienti devono essere monitorati per valutare la risposta al trattamento in base alle linee guida standard di buona pratica clinica.

Valutare l'interruzione del trattamento con Iclusig qualora il paziente non evidenzi una risposta ematologica completa entro 3 mesi (90 giorni).

Il rischio di eventi occlusivi arteriosi potrebbe essere dose-dipendente. Considerare una riduzione della dose di Iclusig a 15 mg in pazienti con LMC in fase cronica (FC) che abbiano ottenuto una Risposta Citogenetica Maggiore, tenendo conto dei seguenti fattori nella valutazione individuale del paziente: rischio cardiovascolare, effetti indesiderati nel trattamento con ponatinib, tempo necessario ad ottenere una risposta citogenetica e livelli di trascritto BCR-ABL. In caso di riduzione della dose, si raccomanda un monitoraggio attento della risposta (vedere paragrafi Proprietà/Effetti).

Le compresse devono essere ingerite intere. I pazienti non devono frantumare né sciogliere le compresse. Iclusig può essere assunto con o senza cibo.

I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il contenitore con l'essiccante contenuto nel flacone.

Aggiustamenti della dose

Modifiche della dose devono essere prese in considerazione per gestire la tossicità terapeutica. Per una dose di 30 mg o 15 mg una volta al giorno, sono disponibili compresse rivestite con film da 15 mg e da 30 mg.

Aggiustamenti della dose in caso di mielosoppressione

Le modifiche della dose nel caso di neutropenia (ANC* < 1,0 x 109/l) e di trombocitopenia (piastrine < 50 x 109/l) non correlate alla leucemia sono riepilogate nella Tabella 1.

Tabella 1 Modifiche della dose per mielosoppressione

ANC* < 1,0 x 109/l

o

piastrine < 50 x 109/l

Prima manifestazione:

  • Sospendere Iclusig e riprendere con la dose iniziale di 45 mg dopo il recupero fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l

Seconda manifestazione:

  • Sospendere Iclusig e riprendere con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l

Terza manifestazione:

  • Sospendere di Iclusig e riprendere con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l

*ANC = conta assoluta dei neutrofili

Reazioni avverse non ematologiche

Se si verifica una reazione avversa non ematologica, il trattamento deve essere sospeso. In seguito alla risoluzione o all'attenuazione della gravità dell'evento, Iclusig può essere riassunto alla stessa dose o a una dose ridotta, a seconda del grado iniziale della reazione avversa. Nel caso di pazienti nei quali le reazioni avverse si sono risolte, un nuovo aumento della dose fino a 45 mg una volta al giorno deve essere considerato, se clinicamente appropriato.

Occlusione arteriosa e tromboembolismo venoso

Nei pazienti con sospetto sviluppo di un evento occlusivo arterioso, il trattamento con Iclusig deve essere immediatamente interrotto. Riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione del beneficio/rischio (vedere paragrafi Avvertenze e precauzioni ed Effetti indesiderati).

Devono essere considerate modifiche della dose o la sospensione di Iclusig nei pazienti che sviluppano una tromboembolia venosa grave (vedere paragrafi Avvertenze e precauzioni ed Effetti indesiderati).

Ipertensione

L'ipertensione potrebbe contribuire al rischio di eventi occlusivi arteriosi, inclusa stenosi dell'arteria renale. Laddove non fosse possibile controllare l'ipertensione con la terapia, il trattamento con Iclusig dovrà essere temporaneamente interrotto.

In caso di significativo peggioramento dell'ipertensione, labile o resistente a trattamento, interrompere il trattamento e sottoporre il paziente ad accertamenti diretti a verificare l'eventuale presenza di una stenosi dell'arteria renale.

L'ipertensione emergente dal trattamento (incluse le crisi ipertensive) è stata rilevata in pazienti trattati con Iclusig. I pazienti potrebbero richiedere un intervento clinico urgente per l'ipertensione, associata a confusione, mal di testa, dolore al torace o respiro corto.

Insufficienza cardiaca congestizia

La sospensione di Iclusig nei pazienti che sviluppano un'insufficienza cardiaca congestizia grave deve essere considerata (vedere paragrafi Avvertenze e precauzioni ed Effetti indesiderati).

Neuropatia

In caso di sospetta neuropatia, l'interruzione di Iclusig deve essere considerata (vedere paragrafi Avvertenze e precauzioni ed Effetti indesiderati).

Pancreatite

Le modifiche raccomandate per le reazioni avverse pancreatiche sono riepilogate nella Tabella 2.

Tabella 2 Modifiche della dose per pancreatite

Aumento di lipasi/amilasi < 2,0 x ULN

Proseguire Iclusig alla stessa dose.

Aumento asintomatico di lipasi > 2,0 x ULN

Esordio a 45 mg:

  • Sospendere Iclusig e riprendere con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a < 1,5 x ULN

Recidiva a 30 mg:

  • Sospendere Iclusig e riprendere con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a < 1,5 x ULN

Recidiva a 15 mg:

  • Considerare la sospensione di Iclusig.

Pancreatite di grado 3 (con dolore, nausea, vomito e/o rigonfiamento o necrosi del pancreas in CT)

Esodio a 45 mg:

  • Sospendere Iclusig e riprendere con una dose di 30 mg dopo il recupero fino a < Grado 2

Recidiva a 30 mg:

  • Sospendere Iclusig e riprendere con una dose di 15 mg dopo il recupero fino a < Grado 2

Recidiva a 15 mg:

  • Considerare la sospensione di Iclusig.

Pancreatite di grado 4 (con complicazioni gravi e potenzialmente letali)

Sospendere di Iclusig.

Gruppi particolari di pazienti

Popolazione pediatrica

La sicurezza e l'efficacia di Iclusig nei pazienti di età inferiore a 18 anni non sono ancora state stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Pazienti anziani

Rispetto ai pazienti di età < 65 anni, i pazienti più anziani hanno maggiori probabilità che si verifichino reazioni avverse.

Compromissione epatica

L'eliminazione epatica rappresenta la principale via di escrezione di Iclusig. L'iniziale dose raccomandata è di 30 mg una volta al giorno in pazienti con compromissione epatica (Child-Pugh A, B o C). Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo Avvertenze e precauzioni).

Compromissione renale

L'escrezione renale non rappresenta una via principale nell'eliminazione di ponatinib. Iclusig non è stato studiato in pazienti con compromissione renale. I pazienti con clearance della creatinina stimata di ≥50 ml/min dovrebbero essere in grado di assumere Iclusig in modo sicuro, senza aggiustamenti della dose. Si raccomanda cautela nel somministrare Iclusig a pazienti con clearance della creatinina di < 50 ml/min o affetti da nefropatia allo stadio terminale.

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Pregresso infarto del miocardio o ictus, a meno che il potenziale beneficio della terapia sia superiore al potenziale rischio.

Occlusione arteriosa

In pazienti trattati con Iclusig, si sono verificate occlusioni arteriose, tra cui infarto del miocardio fatale, ictus, stenosi dei grandi vasi arteriosi cerebrali, grave vascolopatia periferica, stenosi dell'arteria renale (associata a un peggioramento dell'ipertensione, labile o resistente a trattamento) e la necessità di procedure di rivascolarizzazione urgenti. In alcuni casi l'occlusione vascolare periferica degli arti inferiori ha portato ad amputazioni.

Il tempo mediano all'insorgenza dei primi eventi occlusivi arteriosi del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico è stato rispettivamente di 351, 611 e 605 giorni. Dopo aggiustamento per l'esposizione, l'incidenza dei primi eventi occlusivi arteriosi è stata maggiore nei primi due anni di follow-up e diminuiva alla riduzione dell'intensità della dose giornaliera (a seguito di raccomandazione per la riduzione prospettica della dose).

Tali eventi si sono manifestati in pazienti con o senza fattori di rischio cardiovascolare, inclusi pazienti di età uguale o inferiore a 50 anni. I più comuni fattori di rischio osservati nei pazienti con eventi occlusivi arteriosi sono stati l'ipertensione (71%; 79/111), l'iperlipidemia (67%; 74/111) e una storia clinica di malattia cardiaca (51%, 57/111). L'occlusione arteriosa è stata più frequente con l'aumento dell'età e nei pazienti con storia di ischemia, ipertensione, diabete o iperlipidemia.

Prima di iniziare il trattamento con ponatinib è necessario valutare il profilo cardiovascolare del paziente, compresa l'anamnesi e l'esame obiettivo, e i fattori di rischio cardiovascolare devono essere gestiti attivamente. Durante il trattamento con ponatinib si deve continuare a monitorare il profilo cardiovascolare e deve essere ottimizzata la terapia medica e di supporto per le condizioni che contribuiscono ad aumentare il rischio cardiovascolare.

Si deve effettuare un monitoraggio finalizzato a rilevare evidenze di occlusione arteriosa e in caso di occlusione arteriosa Iclusig deve essere interrotto immediatamente. La decisione di riprendere la terapia con Iclusig deve basarsi su una valutazione beneficio-rischio (vedere paragrafi Posologia/Modalità d'impiego ed Effetti indesiderati).

Tromboembolismo venoso

Eventi di tromboembolia venosa si sono verificati in pazienti trattati con Iclusig. Si deve effettuare un monitoraggio finalizzato a rilevare evidenza di tromboembolismo e devono essere considerate modifiche della dose o una sospensione di Iclusig nei pazienti che sviluppano una tromboembolia venosa grave (vedere paragrafi Posologia/Modalità d'impiego ed Effetti indesiderati).

Ipertensione

L'ipertensione potrebbe contribuire al rischio di eventi trombotici arteriosi, inclusa stenosi dell'arteria renale. Durante il trattamento con Iclusig, si deve monitorare e gestire la pressione sanguigna e l'ipertensione deve essere trattata fino alla sua normalizzazione. Laddove non fosse possibile controllare l'ipertensione con la terapia, il trattamento con Iclusig deve essere temporaneamente interrotto (vedere paragrafo Posologia/Modalità d'impiego).

In caso di significativo peggioramento dell'ipertensione, labile o resistente a trattamento, interrompere il trattamento e sottoporre il paziente ad accertamenti diretti a verificare l'eventuale presenza di una stenosi dell'arteria renale.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare con Iclusig, questo rischio deve essere attentamente valutato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia anamnestica di aneurisma.

Insufficienza cardiaca congestizia

Casi di insufficienza cardiaca congestizia, anche fatali, si sono verificati in pazienti trattati con Iclusig. La funzione cardiaca deve essere monitorata e trattata come indicato clinicamente. Deve essere considerata la sospensione di Iclusig nei pazienti che sviluppano un'insufficienza cardiaca congestizia grave (vedere paragrafi Posologia/Modalità d'impiego ed Effetti indesiderati).

Tossicità oculari

Tossicità vasculari oculari gravi con conseguente cecità o visione annebbiata si sono verificate in pazienti trattati con Iclusig. Sono state segnalate tossicità retiniche, compresi edema maculare, occlusione di una vena o arteria retinica ed emorragia retinica. Si devono effettuare esami oculistici completi all'inizio e periodicamente durante il trattamento (vedere paragrafo Effetti indesiderati).

In caso di visione ridotta o annebbiata è necessario eseguire un esame oftalmologico (incluso l'esame del fundus) e in caso di sospetta occlusione arteriosa o venosa Iclusig deve essere interrotto.

Neuropatia

Neuropatie periferiche e craniche si sono verificate in pazienti trattati con Iclusig. Si deve effettuare un monitoraggio dei sintomi neuropatici, quali ipoestesia, iperestesia, parestesia, fastidio, sensazione di bruciore, dolore neuropatico o debolezza. In presenza di tali sintomi, si deve considerare l'interruzione di Iclusig e valutare le evidenze di neuropatia (vedere paragrafi Posologia/Modalità d'impiego ed Effetti indesiderati).

Pancreatite

Iclusig è associato ai pancreatite. La frequenza della pancreatite è maggiore nei primi 2 mesi d'uso. Controllare la lipasi sierica ogni 2 settimane per i primi 2 mesi, e in seguito periodicamente. Potrebbe essere necessario interrompere o ridurre la dose. Se gli aumenti della lipasi sierica sono accompagnati da sintomi addominali, Iclusig deve essere sospeso e i pazienti valutati per verificare l'evidenza di pancreatite (vedere paragrafo Posologia). Si raccomanda cautela nel caso di pazienti con anamnesi di pancreatite o abuso di alcolici. I pazienti con ipertrigliceridemia grave o molto grave devono essere adeguatamente gestiti per ridurre il rischio di pancreatite.

Epatotossicità

Iclusig può portare ad un aumento dei livelli di ALT, AST, bilirubina e fosfatasi alcalina. Nella maggior parte dei pazienti con segni di epatotossicità, il primo evento si è verificato durante il primo anno di trattamento. E'stata osservata insufficienza epatica (compreso esito fatale). Esami della funzionalità epatica e misurazioni del livello delle transaminasi devono essere effettuati periodicamente controllato, come indicato clinicamente. Può essere richiesta l'interruzione o la sospensione della dose.

La più comune forma di epatossicità è stata l'innalzamento degli esami di funzionalità epatica e dei livelli di transaminasi. L'aumento di qualsiasi tipo di ALT, fosfatasi alcalina, AST e bilirubina si è verificato rispettivamente nel 41% (185/449), 40% (179/449), 35% (155/449) e 13% (57/449) dei pazienti.

Incrementi del grado 3 o 4 delle ALT, fosfatasi alcalina, AST e bilirubina si è verificato rispettivamente nel 6% (26/449), 2% (9/449), 4% (16/449) e 1% (4/449) dei pazienti.

Interruzioni dovute a epatotossicità si sono verificate in 2 pazienti: 1 per anomalie del test di funzionalità epatica, e 1 par l'aumento delle gamma-glutamiltransferasi.

Sanguinamento e disturbi ematologici

A causa del rischio di sanguinamento e di reazioni ematologiche correlate alla malattia che sta alla base e alla mielosoppressione indotta dal ponatinib, devono essere effettuati un conteggio delle cellule ematiche e/o altri esami adeguati ad intervalli regolari. Non sono stati condotti studi formali di farmacocinetica e farmacodinamica su ponatinib associato ad anti-coagulanti. L'uso concomitante di ponatinib e di agenti anticoagulanti (quali clopidogrel, prasugrel, acido acetilsalicilico) deve essere trattata con cautela nei pazienti che possono essere a rischio di episodi di sanguinamento.

Mielosoppressione

Iclusig è associato a trombocitopenia, neutropenia e anemia gravi (grado 3 o 4 secondo i Common Terminology Criteria for Adverse Events del National Cancer Institute). La maggior parte dei pazienti con riduzione della conta piastrinica di grado 3 o 4, ha presentato questa alterazione nei primi 3 mesi di trattamento. La frequenza di tali eventi avversi è maggiore nei pazienti con LMC in fase accelerata (LMC-FA) o LMC in fase blastica (LMC-FB)/LLA Ph+, rispetto alla LMC in fase cronica (LMC-FC). Si deve eseguire un esame emocromocitometrico ogni 2 settimane per i primi 3 mesi, e successivamente ogni mese o come clinicamente indicato. La mielosoppressione è generalmente reversibile e solitamente gestibile sospendendo temporaneamente Iclusig o riducendone la dose (vedere paragrafo Posologia).

Prolungamento del QT

L'effetto di Iclusig sull'allungamento dell'intervallo QT è stato valutato in 39 pazienti affetti da leucemia, senza che si sia osservato un prolungamento del QT clinicamente significativo (vedere paragrafo Proprietà/Effetti). Tuttavia, non è stato condotto uno studio approfondito sul QT, pertanto, non è possibile escludere un effetto clinicamente significativo sul QT.

Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Casi post marketing di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) anche nota come sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati riportati in pazienti trattati con Iclusig.

La RPLS è una patologia neurologica con segni e sintomi quali convulsione, cefalea, vigilanza ridotta, alterata funzionalità mentale, perdita della vista, e altri disturbi visivi e neurologici. Se diagnosticata interrompere il trattamento con Iclusig e riprendere il trattamento solo dopo che l'evento si è risolto e se i benefici del trattamento superano il rischio di PRES.

Riattivazione della epatite B

La riattivazione della epatite B nei pazienti che sono portatori cronici di questo virus si è verificata dopo che questi pazienti hanno ricevuto gli inibitori della tirosina-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno portato a insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale.

I pazienti devono essere testati per l'infezione da HBV prima di cominciare il trattamento con Iclusig. Gli esperti delle malattie epatiche e del trattamento dell'epatite B devono essere consultati prima che il trattamento venga iniziato in pazienti con sierologia positiva all'epatite B (inclusi quelli con malattia attiva) e per pazienti che risultano positivi all'infezione da HBV durante il trattamento. I portatori di HBV che richiedono il trattamento con Iclusig devono essere monitorati attentamente per segni e sintomi dell'infezione attiva da HBV per tutto il corso della terapia e per alcuni mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo Effetti indesiderati).

Lattosio

Una dose giornaliera di 45 mg di questo medicinale contiene 120 mg di lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Fertilità

L'effetto di Iclusig sulla fertilità maschile e femminile non è noto. Dati sperimentali in ratti suggeriscono che ponatinib potrebbe diminuire la fertilità femminile (vedere paragrafo Dati preclinici).

Sostanze che possono modificare le concentrazioni plasmatiche di ponatinib

Sostanze che possono aumentare la concentrazione sierica di ponatinib:

Inibitori del CYP3A

Ponatinib è principalmente metabolizzato dal CYP3A4. Pertanto, l'uso concomitante di medicinali che inibiscono il CYP3A4 può aumentare la concentrazione di ponatinib nel plasma.

La somministrazione concomitante di una singola dose orale di 15 mg di Iclusig in presenza di ketoconazolo (400 mg al giorno), un forte inibitore del CYP3A, ha portato a modesti aumenti dell'esposizione sistemica al ponatinib, con valori AUC0-∞ e Cmax per ponatinib rispettivamente maggiori del 78% e del 47% di quanto riscontrato con la somministrazione del solo ponatinib.

Si deve prestare attenzione e considerare la riduzione a 30 mg della dose iniziale di ponatinib nel somministrare Iclusig e forti inibitori del CYP3A come claritromicina, indinavir, itraconazolo, ketoconazolo, nefazodone, nelfinavir, ritonavir, saquinavir, telitromicina, troleandomicina, voriconazolo e succo di pompelmo.

Sostanze che possono ridurre la concentrazione sierica di ponatinib:

Induttori del CYP3A

La somministrazione concomitante di una singola dose da 45 mg di Iclusig in presenza rifampina (600 mg/die), un forte induttore del CYP3A, a 19 volontari sani ha ridotto la AUC0-∞ e la Cmax di ponatinib rispettivamente del 62% e 42%a confronto con la somministrazione del solo ponatinib.

La somministrazione concomitante di Iclusig e di forti induttori del CYP3A, come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina, rifabutina, rifampicina e erba di San Giovanni (iperico) deve essere evitata a meno che il beneficio superi il possibile rischio di sottoesposizione a ponatinib.

Elevato pH gastrico

Iclusig può essere somministrato contemporaneamente a medicinali che aumentano il pH senza la necessità di aggiustare la dose di ponatinib o di procedere con somministrazioni separate.

Sostanze le cui concentrazioni sieriche possono essere alterate da ponatinib

Substrati di trasportatori

In vitro, ponatinib è un inibitore della glicoproteina P (P-gp) e della proteina di resistenza del cancro al seno (BCRP). Pertanto, ponatinib potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati della P-gp (ad esempio, digossina, dabigatran, colchicina, pravastatina) o della BCRP (ad esempio, metotrexato, rosuvastatina, sulfasalazina) somministrati in concomitanza e potenziarne l'effetto terapeutico e le reazioni avverse. Si raccomanda uno stretto controllo clinico quando ponatinib venga somministrato con questi medicinali.

Gravidanza

Non vi sono dati sufficienti a supportare l'uso di Iclusig in donne in gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo Dati preclinici).

Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. Iclusig non deve essere assunto durante la gravidanza.

Donne in età fertile / Contraccezione maschile e femminile

Le donne in età fertile trattate con Iclusig devono essere avvisate di non iniziare una gravidanza e gli uomini trattati con Iclusig devono essere avvisati di evitare di concepire figli durante il trattamento. Durante il trattamento, deve essere adottato un metodo contraccettivo efficace.

Allattamento

Non è noto se Iclusig sia escreto nel latte materno. I dati farmacologici e tossicologici disponibili non possono escludere la potenziale escrezione nel latte materno. L'allattamento con latte materno deve essere interrotto durante la terapia con Iclusig.

Iclusig altera lievemente la capacità di guidare veicoli e di usare macchinari.

Reazioni avverse come letargia, capogiri e offuscamento della vista sono state associate con Iclusig. Pertanto, si deve raccomandare cautela nella guida di veicoli o nell'uso di macchinari.

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse descritte in questa sezione sono state identificate in uno studio multicentrico internazionale in aperto, a braccio singolo, in 449 pazienti con LMC e LLA Ph+ resistenti o intolleranti alla precedente terapia conTKI, inclusi pazienti con una mutazione BCR-ABL T315I. Tutti i pazienti hanno ricevuto 45 mg di Iclusig una volta al giorno. Aggiustamenti della dose fino a 30 mg una volta al giorno o 15 mg una volta al giorno erano consentiti per gestire la tossicità del trattamento. Inoltre, dopo circa 2 anni di follow-up, a tutti i pazienti che stavano ancora assumendo una dose giornaliera di 45 mg, è stata raccomandata una riduzione della dose, anche in assenza di eventi avversi, in risposta alla continua comparsa di eventi vascolari occlusivi nella sperimentazione clinica. Alla data di redazione del resoconto, tutti i pazienti ancora in trattamento avevano un follow-up minimo di 64 mesi. La durata mediana del trattamento con Iclusig è stata di 32,2 mesi nei pazienti con LMC-FC; di 19,4 mesi, nei pazienti con LMC-FA e 2,9 mesi nei pazienti con LMC-FB/LLA Ph+. L'intensità mediana della dose è stata di 28 mg/die nei pazienti con LMC-FC o 63% della dose prevista di 45 mg; l'intensità mediana della dose è stata maggiore nelle fasi avanzate della malattia (32 mg/die nei pazienti con LMC-FA e 44 mg/die nei pazienti con LMC-FB/LLA Ph+).

Reazioni avverse gravi

Le reazioni avverse gravi di occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono manifestate rispettivamente nel 10%, 7% e 9% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze in corso di trattamento). Le reazioni gravi di occlusione venosa si sono manifestate nel 5% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento).

Le reazioni avverse di occlusione arteriosa del sistema cardiovascolare, cerebrovascolare e vascolare periferico si sono manifestate rispettivamente nel 13%, 9%, e 11% dei pazienti trattati con Iclusig (frequenze in corso di trattamento). Nel complesso, le reazioni avverse di occlusione arteriosa si sono manifestate nel 25% dei pazienti trattati con Iclusig nella sperimentazione di fase 2, con reazioni avverse gravi insorte nel 20% dei pazienti. Alcuni pazienti hanno manifestato più di un tipo di evento.

Le reazioni tromboemboliche venose si sono manifestate nel 6% dei pazienti (frequenze in corso di trattamento). L'incidenza degli eventi tromboembolici è superiore nei pazienti con LLA Ph+ o LMC-FB rispetto ai pazienti con LMC-FA o LMC-FC. Nessun evento occlusivo venoso è stato fatale.

Dopo un follow-up minimo di 64 mesi, le percentuali di reazioni avverse che hanno portato ad una sospensione della terapia sono state pari al 20% nel gruppo LMC-FC, al 11% nel gruppo LMC-FA e al 15% nel gruppo LMC‑FB e al 9% nel gruppo LLA Ph+.

Le reazioni avverse riportate in tutti i pazienti con LMC e LLA Ph+ sono elencate di seguito. Le categorie di frequenza sono molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100 a <1/10), non comune (da ≥1/1'000 a <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1'000), molto raro (<1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono riportati in ordine decrescente di gravità.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione delle vie respiratorie superiori (13%), nasofaringite (11%), infezione delle vie urinarie (11%).

Comune: polmonite, sepsi, follicolite, cellulite.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: conta delle piastrine diminuita (44%), conta dei neutrofili diminuita (25%), anemia (25%).

Comune: pancitopenia, neutropenia febbrile, conta dei leucociti diminuita, conta dei linfociti diminuiti.

Patologie endocrine

Comune: ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (14%).

Comune: disidratazione, ipercolesterolemia, ritenzione idrica, ipocalcemia, iperglicemia, iperuricemia, ipofosfatemia, ipertrigliceridemia, ipocaliemia, peso diminuito, iponatriemia, ipercaliemia, aumento della creatinina.

Non comune: sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (12%).

Comune: stato confusionale.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (38%), capogiro (13%).

Comune: accidente cerebrovascolare, infarto cerebrale, neuropatia periferica, letargia, emicrania, iperestesia, ipoestesia, parestesia, attacco ischemico transitorio, disgeusia.

Non comune: stenosi dell'arteria cerebrale, ischemia cerebrale, sensazione di bruciore, neuropatia sensitiva periferica, nevralgia, neuropatia motoria periferica,neuropatia sensitivo-motoria periferica, polineuropatia, paralisi del terzo nervo cranico, paralisi del quarto nervo cranico, paralisi del settimo nervo cranico, emorragia cerebrale, emorragia intracranica, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile *

* Segnalazioni spontanee da esperienza post-marketing

Patologie dell'occhio

Comune: visione offuscata, secchezza oculare, edema periorbitale, edema delle palpebre, congiuntivite, compromissione della vista.

Non comune: trombosi della vena retinica, occlusione della vena retinica, occlusione dell'arteria retinica, edema maculare cistoide, diplopia, cecità unilaterale.

Patologie cardiache

Comune: insufficienza cardiaca, infarto miocardico, insufficienza cardiaca congestizia, malattia coronarica, angina pectoris, versamento pericardico, fibrillazione atriale, frazione di eiezione ridotta, palpitazioni, sindrome coronarica acuta, flutter artiale.

Non comune: ischemia miocardica, fastidio cardiaco, cardiomiopatia ischemica, arteriospasmo coronarico, angina di Prinzmetal, disfunzione ventricolare sinistra.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (32%).

Comune: malattia occlusiva di arteria periferica (che porta talvolta ad amputazioni), ischemia periferica, stenosi di arteria periferica, claudicazione intermittente, trombosi venosa profonda, vampate di calore, rossore.

Non comune: scarsa circolazione periferica, infarto della milza, embolia venosa, trombosi venosa, crisi ipertensiva, stenosi dell'arteria renale.

Non nota: aneurismi e dissezioni arteriose.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: tosse (18%), dispnea (17%).

Comune: embolia polmonare, versamento pleurico, epistassi, disfonia, ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: dolore addominale (43%), costipazione (38%), nausea (30%), diarrea (22%), vomito (13%), lipasi aumentata (13%).

Comune: pancreatite, amilasi aumentata, malattia da reflusso gastroesofageo, stomatite, dispepsia, distensione dell'addome, fastidio addominale, bocca secca, emorragia gastrica.

Disturbi epatobiliari

Molto comune: alanina aminotransferasi aumentata (19%), aspartato aminotransferasi aumentata (16%).

Comune: bilirubina ematica aumentata, fosfatasi alcalina ematica aumentata, gamma-glutamiltransferasi aumentata.

Non comune: epatotossicità, insufficienza epatica, ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (42%), cute secca (37%), prurito (10%).

Comune: esantema pruriginoso, eruzione esfoliativa, eritema, alopecia, esfoliazione della cute, sudorazione notturna, iperidrosi, petecchie, ecchimosi, dolore cutaneo, dermatite esfoliativa, ipercheratosi, iperpigmentazione cutanea.

Raro: Sindrome di Stevens Johnson (SJS), pannicolite (compreso eritema nodoso).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (30%), mialgia (21%), dolore agli arti (21%), dolore alla schiena (20%), dolore osseo (13%), spasmi muscolari (12%).

Comune: dolore muscolo-scheletrico, dolore al collo, dolore toracico muscolo-scheletrico.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: disfunzione erettile.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Affaticamento (31%), piressia (30%), edema periferico (17%), astenia (16%), dolore (11%).

Comune: brividi, malattia simil-influenzale, dolore toracico non cardiaco, massa, edema facciale, malessere.

Non comune: edema localizzato.

Varie:

Per tutti i pazienti arruolati nella sperimentazione di fase 2, la relazione intensità di dose/sicurezza ha indicato incrementi significativi degli eventi avversi di grado ≥3 (insufficienza cardiaca, trombosi arteriosa, ipertensione, trombocitopenia, pancreatite, neutropenia, eruzione cutanea, aumento degli enzimi ALT, AST e della lipasi, mielosoppressione, artralgia) nell'intervallo di dose 15-45 mg una volta al giorno.

L'analisi della relazione intensità di dose/sicurezza nella sperimentazione di fase 2 ha indicato che, dopo la correzione delle covarianti, l'intensità globale della dose è associata in modo significativo a un aumento del rischio di occlusione vascolare, con un rapporto stimato di circa 1,6 per ogni incremento di 15 mg. Inoltre, i risultati delle analisi di regressione logistica dei dati di pazienti arruolati nella sperimentazione di fase 1, suggeriscono una relazione tra l'esposizione sistemica (AUC) e l'insorgenza di eventi occlusivi arteriosi. Pertanto una riduzione della dose porta a prevedere una riduzione del rischio di eventi occlusivi vascolari; tuttavia, l'analisi ha suggerito che potrebbe esserci un effetto di «carry over» (effetto rimanente) delle dosi maggiori, il che potrebbe richiedere diversi mesi prima che la riduzione della dose porti ad una effettiva riduzione del rischio. Altre covariate che evidenziano un'associazione statisticamente significativa con l'insorgenza di eventi occlusivi vascolari in questa analisi sono un'anamnesi positiva per gli eventi ischemici e l'età.

Tabella 3 Incidenza delle prime occlusioni arteriose (estrazione dei dati: 6 febbraio 2017, tutti i pazienti N=449)

Incidenza
(pazienti con i primi eventi/100 anni-paziente)

Intensità della dose (mg/die)

0 - <Anno 1

15,8

32,68

1 - <Anno 2

15,1

31,45

2 - <Anno 3

11,2

25,46

3 - <Anno 4

10,7

19,78

4 - <Anno 5

3,9

21,10

≥Anno 6

Non applicabile

18,26

È stata effettuata una post-hoc analisi per valutare la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale dallo stato dell'Evento Occlusivo Arterioso;

La stima di Kaplan-Meier della sopravvivenza globale nei pazienti con LMC-FC a 260 settimane (5 anni) è stata del 72,0% nei pazienti senza un evento occlusivo arterioso e del 76,0% nei pazienti con un evento occlusivo arterioso.

Riattivazione della epatite B

La riattivazione dell'epatite B è stata riportata in associazione con BCR-ABL TKIs. Alcuni casi hanno avuto come conseguenza insufficienza epatica acuta o epatite fulminante portando al trapianto del fegato o a un esito fatale (vedere paragrafo Avvertenze e precauzioni).

Sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS)

Casi post marketing di sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS) anche nota come sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES) sono stati riportati in pazienti trattati con Iclusig (vedere paragrafo Avvertenze e precauzioni).

Reazioni cutanee gravi

Nel post marketing, sono stati riportati con ponatinib casi individuali di reazioni cutanee gravi (es. Sindrome di Stevens Johnson).

Negli studi clinici sono emerse segnalazioni isolate di sovradosaggio non intenzionale con Iclusig. Dosi singole di 165 mg e une dose stimata di 540 mg in due pazienti non hanno portato a reazioni avverse clinicamente significative. Dosi multiple di 90 mg al giorno per 12 giorni in un paziente hanno portato a polmonite, risposta infiammatoria sistemica, fibrillazione atriale e moderato versamento pericardico asintomatico. Il trattamento è stato interrotto, gli eventi si sono risolti e Iclusig è stato riavviato a una dose di 45 mg una volta al giorno. Nell'eventualità di sovradosaggio con Iclusig, il paziente deve essere posto sotto osservazione e deve ricevere le terapie di supporto del caso.

Codice ATC

L01EA05

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Ponatinib è un inibitore della tirosinchinasi BCR-ABL. Possiede elementi strutturali, compreso un triplo legame carbonio-carbonio, che rendono possibile un legame ad alta affinità ai BCR-ABL nativi e alle forme mutanti della ABL chinasi (concentrazioni inibenti IC50 di 0,4 e 2,0 nM). Ponatinib inibisce l'attività di altre chinasi clinicamente rilevanti, con valori CI50 inferiori a 20 nM, compresi i membri dei recettori VEGFR, PDGFR, FGFR e EPH, e membri delle famiglie chinasiche SRC, e KIT, RET, TIE2 e FLT3.

In saggi cellulari, ponatinib è stato in grado di superare la resistenza a imatinib, dasatinib e nilotinib, mediata da mutazioni del dominio chinasico della BCR-ABL. La concentrazione di ponatinib sufficiente per inibire nella misura di più del 50% la vitalità delle cellule che esprimono tutti i mutanti BCR-ABL testati (compreso T315I) è di 40 nM. In un saggio cellulare di mutagenesi accelerata, non sono state rilevate mutazioni in BCR-ABL in grado di conferire resistenza a 40 nM di ponatinib e 20 nM di ponatinib hanno represso tutti mutanti, ad eccezione di T315I e E255V. Ponatinib ha prodotto una contrazione tumorale e una prolungata sopravvivenza in topi portatori di tumori che esprimevano BCR-ABL nativo o mutanti ABL T315I. In studi clinici, le concentrazioni plasmatiche minime di ponatinib allo steady-state superano 11 ng/ml (20 nM) a dosi di 15 mg o più e, generalmente, superano 21 ng/ml (40 nM) a dosi di 30 mg o più. A dosi di 15 mg o più, 32 pazienti su 34 (94%) hanno evidenziato una riduzione di ≥50% della fosforilazione CRKL, un biomarcatore dell'inibizione di BCR-ABL, all'interno di cellule mononucleate del sangue periferico. La relazione intensità di dose/sicurezza ha indicato incrementi significativi degli eventi avversi (eventi occlusivi arteriosi, trombocitopenia, pancreatite, neutropenia, irritazione, ALT aumentata, AST aumentata, aumento della lipasi, mielosoppressione, artralgia), in un intervallo di dose 15-45 mg una volta al giorno.

Efficacia clinica e tolleranza

La tolleranza e l'efficacia di Iclusig nei pazienti con LMC e LLA Ph+, resistenti o intolleranti a precedente terapia con inibitori delle tirosin-chinasi (TKI) sono state valutate in uno studio multicentrico internazionale in aperto a singolo braccio. Tutti i pazienti hanno ricevuto 45 mg di Iclusig una volta al giorno, con la possibilità di ridurre e interrompere le dosi o di riprenderle e aumentarle in fase successiva. Inoltre, dopo circa 2 anni di follow-up, ai pazienti che stavano sempre assumendo una dose giornaliera di 45 mg, è stata raccomandata una riduzione della dose, in risposta alla continua comparsa di eventi vascolari occlusivi nella sperimentazione clinica.

I pazienti sono stati assegnati a una di sei coorti,in base alla fase della malattia (LMC-FC; LMC-FA; LMC-FB/LLA Ph+), resistenza o intolleranza (R/I) a dasatinib o nilotinib, e presenza della mutazione T315I.

La maggior parte dei pazienti era stata trattata con imatinib, seguito da nilotinib o dasatinib o bosutinib; alcuni pazienti avevano assunto tutti e 4 i TKI.

La resistenza nella LMC-FC è stata definita come mancato raggiungimento di una risposta ematologica completa (entro 3 mesi), una risposta citogenetica minore (entro 6 mesi) o una risposta citogenetica maggiore (entro 12 mesi) con il trattamento con dasatinib o nilotinib. Sono stati considerati resistenti anche i pazienti con LMC-FC che hanno avuto perdita della risposta o sviluppo di una mutazione del dominio chinasico in assenza di una risposta citogenetica completa o progressione a LMC-FA o LMC-FB in qualunque momento durante la terapia con dasatinib o nilotinib. La resistenza nella LMC-FA e nella LMC‑FB/LLA Ph+ è stata definita come mancato raggiungimento di una risposta ematologica maggiore (LMC-FA entro 3 mesi, LMC-FB/LLA Ph+ entro 1 mese), perdita di risposta ematologica maggiore (in qualunque momento), o sviluppo di mutazioni nel dominio chinasico in assenza di una risposta ematologica maggiore durante la terapia con dasatinib o nilotinib.

L'intolleranza è stata definita come sospensione di dasatinib o nilotinib a causa di tossicità, nonostante la gestione ottimale, in assenza di una risposta citogenetica completa per i pazienti con LMC-FC o di una risposta ematologica maggiore per i pazienti con LMC-FA, LMC-FB o LLA Ph+.

L'endpoint primario di efficacia nella LMC-FC era la risposta citogenetica maggiore (MCyR), che includeva risposte citogenetiche complete e parziali (CCyR e PCyR). Gli endpoint secondari di efficacia erano, nella LMC-FC erano la risposta ematologica completa (CHR) e la risposta molecolare maggiore (MMR).

L'endpoint primario di efficacia nella LMC-FA e della LMC-FB/LLA Ph+ era la risposta ematologica maggiore (MaHR), definita come una risposta ematologica completa (CHR) o nessuna evidenza di leucemia (NEL). Gli endpoint secondari di efficacia nella LMC-FA e della LMC-FB/LLA Ph+ erano la MCyR e la MMR.

Per tutti i pazienti, ulteriori endpoint secondari di efficacia comprendevano: conferma di MCyR, tempo alla risposta, durata della risposta, sopravvivenza libera da progressione e sopravvivenza globale.

Lo studio ha arruolato 449 pazienti, 444 dei quali sono stati eleggibili per l'analisi: 267 pazienti con LMC-FC (Coorte R/I: n = 203, Coorte T315I: n = 64), 83 pazienti con LMC-FA (Coorte R/I: n = 65, Coorte T315I: n = 18), 62 pazienti con LMC-FB (Coorte R/I: n = 38, Coorte T315I: n = 24) e 32 pazienti con LLA Ph+ (Coorte R/I: n = 10, Coorte T315I: n = 22). Dei 427 pazienti che riferivano una trattamento precedente con TKI, 374 pazienti (88%) erano resistenti al precedente trattamento con TKI e al 7%, 35% e 58% di questi 427 pazienti erano state somministrate rispettivamente una, due o almeno tre terapie precedenti a base di TKI. Solo il 26% dei pazienti con LMC-FC presentava una pregressa MCyR o una risposta migliore (MCyR, MMR o CMR) al precedente trattamento con dasatinib o nilotinib, e solo il 21% e il 24% dei pazienti rispettivamente con LMC-FA e LMC-FB/LLA Ph+ presentava una pregressa MaHR o una risposta migliore (MaHR, MCyR, MMR o CMR).

Complessivamente, il 55% dei pazienti ha avuto una o più mutazioni del dominio chinasico BCR-ABL all'ingresso nello studio. Le mutazioni più frequenti erano: T315I (29%), F317L (8%), E255L (4%) e E359V (4%). Nel 67% dei pazienti con LMC-FC nella coorte R/I, non sono state rilevate mutazioni all'ingresso nello studio.

Alla data dell'ultima analisi, tutti i pazienti ancora in trattamento avevano un follow-up minimo di 64 mesi (follow-up medio: 37,3 mesi).

Alla data dell'analisi, la durata mediana del trattamento con Iclusig era 32,2 mesi nei pazienti con LMC-FC, 19,4 mesi nei pazienti con LMC-FA, 2,9 mesi nei pazienti con LMC-FB e 2,7 mesi nei pazienti con LLA Ph+.

L'intensità mediana della dose è stata di 28 mg/die nei pazienti con LMC-FC o 63% della dose prevista di 45 mg; l'intensità mediana della dose è stata maggiore negli stati di malattia avanzata (32 mg/die nei pazienti con LMC-FA e 44 mg/die nei pazienti con LMC-FB/LLA Ph+).

Su un follow-up minimo di 48 mesi e circa 2 anni dopo la raccomandazione per una riduzione prospettica della dose, i pazienti LMC‑FC ancora in trattamento erano 110. La maggior parte di questi pazienti (82/110 pazienti; 75%) riceveva 15 mg come ultima dose, mentre 24/110 pazienti (22%) ricevevano 30 mg e 4 /110 (4%) ricevevano 45 mg.

All'inizio della fase di chiusura dello studio (follow-up minimo di 64 mesi e più di 3 anni dopo la raccomandazione per una riduzione prospettica della dose), 99 pazienti con LMC‑FC erano in trattamento e 77 (il 78%) di questi pazienti avevano ricevuto 15 mg come loro ultima dose dello studio.

Il 71% (320/449) dei pazienti è andato incontro a un'interruzione della dose per più di tre giorni e il 68% (304/449) è andato incontro ad una riduzione della dose.

LMC fase cronica:

I risultati sull'efficacia hanno evidenziato una risposta citogenetica maggiore (MCyR) o una risposta citogenetica completa e una risposta molecolare maggiore nella popolazione complessiva (N=267) del 55%, 46% e 40%, nei pazienti senza mutazione T315I (N=203): 51%, 40% e 35%, e nei pazienti con mutazione T315I (N = 64): 70%, 66% e 58%.

Dei pazienti con LMC-FC precedentemente trattati con uno, due, tre o quattro TKI, il 75% (12/16), il 68% (66/97), il 44% (63/142) e il 58% (7/12) hanno rispettivamente ottenuto una MCyR durante il trattamento con Iclusig.

Dei pazienti con LMC-FC con assenza di mutazioni rilevate all'ingresso nello studio, il 49% (63/136) ha ottenuto una MCyR.

Per tutte le mutazioni BCR-ABL rilevate all'ingresso nello studio in più di un paziente con LMC-FC, è stata ottenuta una MCyR dopo terapia con Iclusig.

Nei pazienti che hanno conseguito una MCyR, il tempo mediano alla MCyR è stato 2,8 mesi, e nei pazienti che hanno conseguito una MMR, il tempo mediano alla MMR è stato 5,5 mesi. Alla data di redazione del resoconto, le durate mediane di MCyR e MMR non erano state ancora raggiunte.

Basandosi sulle valutazioni Kaplan-Meier, l'82% (IC 95%: [74%‑88%]) dei pazienti con LMC-FC (durata mediana del trattamento: 32,2 mesi) che hanno raggiunto una MCyR sono supposti mantenere questa risposta a 48 mesi; ed il 61% (IC 95%: [51%-70%]) dei pazienti con LMC-FC che hanno raggiunto una MMR sono supposti mantenere questa risposta a 36 mesi. La probabilità di tutti i pazienti con LMC-FC di mantenere la MCyR e la MMR non ha subito ulteriori modifiche quando l'analisi è stata estesa a 5 anni.

Su un follow-up minimo di 64 mesi, il 34% (9/267) dei pazienti con LMC-FC è andato incontro a trasformazione della propria malattia in LMC-FA o LMC-FB.

Per la totalità dei pazienti con LMC-FC (N=267) cosi come per i pazienti con LMC-FC della Coorte A R/I (N=203) e i pazienti della Coorte B T315I (N=64), la sopravvivenza globale mediana non è stata ancora raggiunta. Per l'intero gruppo con LMC-FC, si stima che la probabilità di sopravvivenza a 2, 3, 4 e 5 anni sia rispettivamente dell'86%, 81,2%, 76,9%, e 73,3%.

E'stata condotta anche una post-hoc analisi per valutare la relazione tra i risultati a breve termine della risposta citogenetica (MCyR) e della risposta molecolare (MMR) con i risultati a lungo termine della sopravvivenza libera da progressione e della sopravvivenza globale:

I pazienti con LMC-FC che hanno ottenuto una risposta MCyR o MMR entro il primo anno di trattamento, hanno migliorato la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale rispetto a quei pazienti che non hanno raggiunto le tappe previste dal trattamento. Una risposta MCyR a 3 mesi era strettamente correlata con la sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale. La sopravvivenza libera da progressione e la sopravvivenza globale sono correlate con una MCyR a 12 mesi.

LMC fase accelerata:

I risultati sull'efficacia hanno evidenziato una risposta ematologica maggiore, una risposta ematologica completa e una risposta citogenetica maggiore nella popolazione complessiva (N=83), del 57%, 51% e 39%, nei pazienti senza mutazione T315I (N = 65), 57%, 49% e 34%, nei pazienti con mutazione T315I (N = 18), 56%, 56% e 56%.

LMC fase blastica:

I risultati sull'efficacia hanno evidenziato una risposta ematologica maggiore, una risposta ematologica completa e una risposta citogenetica maggiore nella popolazione complessiva (N = 62) del 31%, 21% e 23%, nei pazienti senza mutazione T315I (N = 38), 32%, 24% e 18%, e nei pazienti con mutazione T315I (N = 24), 29%, 17% e 29%.

LLA con cromosoma Philadelphia:

I risultati sull'efficacia nei pazienti resistenti o intolleranti con LLA Ph+ hanno evidenziato una risposta ematologica maggiore (MaHR) del 41% nella popolazione complessiva (N=32), una risposta ematologica completa del 34% e una risposta citogenetica maggiore del 47%.

Il tempo mediano alla MaHR in pazienti con LMC-FA, LMC-FB e LLa Ph+ è stato rispettivamente di 0,7 mesi (intervallo: da 0,4 a 5,8 mesi), di 1,0 mesi (intervallo: da 0,4 a 3,7 mesi) e di 0,7 mesi (intervallo: da 0,4 a 5,5 mesi).

Assorbimento

Non ci sono dati disponibili sulla biodisponibilità assoluta e relativa. Le concentrazioni di picco di ponatinib (Tmax) sono state osservate circa 4 ore dopo la somministrazione orale. Entro l'intervallo delle dosi rilevanti dal punto di vista clinico valutate nei pazienti (da 15 a 60 mg), ponatinib ha evidenziato aumenti proporzionali alla dose sia nella Cmax sia nella AUC. Le medie geometriche (CV%) delle esposizioni Cmax e ASC(0-τ) ottenute per ponatinib a 45 mg di ponatinib giornalieri allo steady-state sono state rispettivamente di 77 ng/ml (50%) e 1296 ng•h/ml (48 %). Dopo dosi singole o ripetute da 15 a 45 mg di Iclusig, l'emivita terminale di eliminazione di ponatinib è di 20‑30 ore e le condizioni di steady-state vengono normalmente raggiunte nell'arco di una settimana di somministrazione continua (fattore di accumulo da 1,5 a 2). Dopo un pasto ad elevato apporto di grassi e a basso apporto di grassi, le esposizioni plasmatiche a ponatinib (Cmax e AUC) non variavano rispetto alle condizioni a digiuno. Iclusig può essere somministrato con o senza cibo. La somministrazione concomitante di Iclusig con un potente inibitore della secrezione acida gastrica ha portato a una lieve riduzione della Cmax di ponatinib senza alcuna riduzione dell'AUC0-∞

Distribuzione

La media geometrica (CV%) del volume di distribuzione apparente allo steady-state è 1101 L. Ponatinib è altamente legato (> 99 %) alle proteine plasmatiche in vitro. Il rapporto sangue/plasma di ponatinib è 0,96. Ponatinib non è rimosso dalla somministrazione concomitante di ibuprofene, nifedipina, propranololo, acido salicilico, o warfarin. Non vi sono dati disponibili su un eventuale passaggio nel liquido cerebrospinale.

Metabolismo

Ponatinib è metabolizzato in un acido carbossilico inattivo dalle esterasi e/o amidasi, e metabolizzato dal CYP3A4 in un metabolita N-desmetilico 4 volte meno attivo rispetto a ponatinib. L'acido carbossilico e il metabolita N-desmetilico rappresentano rispettivamente il 58% e il 2% dei livelli circolanti di ponatinib.

Eliminazione

Ponatinib viene eliminato prevalentemente nelle feci. Dopo una singola dose orale di ponatinib marcato con [14C], circa l'87% della radioattività viene recuperata nelle feci e circa il 5% nelle urine. Il ponatinib immodificato rappresentava il 24% e < 1% della dose somministrata rispettivamente nelle feci e nelle urine, il resto della dose è costituito da metaboliti.

Cinetica per alcuni gruppi di pazienti

Compromissione renale

Iclusig non è stato studiato in pazienti affetti con compromissione renale. Sebbene l'escrezione renale non sia una via principale dell'eliminazione di ponatinib, le possibilità che la compromissione renale moderata o grave influisca sull'eliminazione epatica non è stata determinata (vedere paragrafo Posologia).

Compromissione epatica

L'eliminazione epatica è la via principale di escrezione di ponatinib. Dosi singole di 30 mg di Iclusig sono state somministrate a pazienti con compromissione epatica lieve, moderata e grave (Child-Pugh Classi A, B & C) e al gruppo di controllo di soggetti sani. Complessivamente nessuna differenza principale della PK di ponatinib è stata osservata in pazienti con vari gradi di compromissione epatica se confrontati con i soggetti sani. Si raccomanda cautela quando Iclusig è somministrato a pazienti con compromissione epatica (vedere paragrafo Avvertenze e precauzioni).

Fattori intrinseci che influenzano la farmacocinetica di ponatinib

Non sono stati condotti studi specifici per valutare gli effetti di sesso, età, etnia e peso corporeo sulla farmacocinetica di ponatinib. Un'analisi farmacocinetica di popolazione integrata, condotta per ponatinib, suggerisce che l'età possa essere predittiva di variabilità della clearance orale apparente (CL/F) di ponatinib. Il sesso, l'etnia e il peso corporeo non sono risultati predittivi nella spiegazione della variabilità interindividuale della farmacocinetica di ponatinib.

Iclusig è stato valutato in studi di safety pharmacology, tossicità a dosi ripetute, genotossicità, tossicità della riproduzione, fototossicità e carcinogenicità.

Ponatinib non ha evidenziato proprietà genotossiche quando è stato valutato nei sistemi standard in vitro e in vivo.

Le reazioni avverse riscontrate in animali esposti a livelli analoghi a quelli dell'esposizione clinica e con possibile rilevanza clinica, sono descritti qui di seguito.

Deplezione degli organi linfoidi è stata osservata in studi di tossicità con dosi ripetute nei ratti e nelle scimmie cynomolgus. Gli effetti si sono dimostrati reversibili dopo sospensione del trattamento.

Alterazioni patologiche della placca epifiseale femorale (iperplasia cartilaginosa o riduzione del numero di condrociti e dell'osso trasecolare) e del midollo osseo (iperplasia mieloide) sono emerse durante studi di tossicità a dose ripetuta condotti sui ratti.

Nel corso di studi di tossicità a dosi ripetute, sono stati riscontrati casi isolati di infiammazione nel pancreas di scimmie trattate con ponatinib, di natura sia acuta (necrosi delle cellule acinose, edema, infiammazione fibrinosa, fibroplasia interstiziale, aumentata lipasi sierica), sia cronica (atrofia delle cellule acinose, fibrosi interstiziale).

Nel ratto, sono stati riscontrati cambiamenti infiammatori, accompagnati da aumenti di neutrofili, monociti, eosinofili e fibrinogeno nelle ghiandole prepuziali e clitoridee, in seguito a somministrazione cronica.

Alterazioni cutanee, sotto forma di croste, ipercheratosi o eritema, sono state osservate all'interno di studi di tossicità nelle scimmie cynomolgus. Gli studi di tossicità nel ratto hanno evidenziato cute secca e squamosa.

In uno studio sui ratti, negli animali trattati con 5 e 10 mg/kg di ponatinib sono stati osservati edema corneale diffuso con infiltrazione neutrofilica e alterazioni iperplastiche nell'epitelio lenticolare, che suggeriscono una lieve reazione fototossica.

Nelle scimmie cynomolgus, lo studio di tossicità con singole dosi in animali trattati con 5 mg/kg e 45 mg/kg e lo studio di 4 settimane sulla tossicità a dosi ripetute con 1, 2,5 e 5 mg/kg hanno evidenziato soffio al cuore sistolico senza esiti macroscopici o microscopici. Non è nota la rilevanza clinica di questo risultato.

Nelle scimme cynomolgus, è stata osservata nello studio di 4 settimane sulla tossicità con dosi ripetute atrofia follicolare della tiroide, accompagnata prevalentemente da una riduzione dei livelli di T3 e una tendenza all'aumento dei livelli di TSH.

Da studi di tossicità con dosi ripetute nelle scimmie cynomolgus sono emersi esiti microscopici correlati a ponatinib nelle ovaie (aumentata atresia follicolare) e nei testicoli (minima degenerazione delle cellule germinali) negli animali trattati con 5 mg/kg di ponatinib.

In studi di safety pharmacology nei ratti trattati con dosi di 3, 10 e 30 mg/kg, ponatinib ha prodotto aumenti della diuresi e delle escrezioni di elettroliti, e causato un calo dello svuotamento gastrico.

Nel ratto, a dosi tossiche per le madri, è stata osservata una tossicità embrio-fetale sotto forma di perdita post-impianto, ridotto peso corporeo fetale e alterazioni multiple di tessuti molli e scheletro. Sono inoltre emerse alterazioni multiple a carico dello scheletro e dei tessuti molli con dosi non tossiche per le madri.

In uno studio sulla fertilità condotto nei ratti maschi e femmine, a livelli posologici corrispondenti a esposizioni sistemiche inferiori alle esposizioni cliniche di 45 mg /die, i parametri di fertilità femminile sono risultati ridotti. Nei ratti femmine sono state segnalate evidenze di perdita di embrioni pre- e post-impianto e pertanto ponatinib potrebbe compromettere la fertilità femminile. Non sono stati osservati effetti sui parametri di fertilità nei ratti maschi. La rilevanza clinica di questi dati per la fertilità umana non è nota.

Nei ratti giovani, è stata osservata mortalità correlata agli effetti infiammatori negli animali trattati con 3 mg/kg/die, e riduzioni dell'aumento ponderale sono state osservate con dosi di 0,75, 1,5 e 3 mg/kg/die durante la fase di trattamento pre-svezzamento e la fase iniziale post-svezzamento. Nello studio di tossicità nei ratti giovani, ponatinib non ha negativamente influenzato importanti i parametri importanti dello sviluppo.

In uno studio sulla carcinogenicità della durata di due anni condotto su ratti, la somministrazione orale di ponatinib alle dosi di 0,05, 0,1 e 0,2 mg/kg/die nei maschi e alle dosi di 0,2 e 0,4 mg/kg/die nelle femmine non ha determinato alcun effetto tumorigenico. D'altra parte una dose di 0,8 mg/kg/die nelle femmine, corrispondente a una esposizione sistemica inferiore all'esposizione umana di 45 mg /die, ha indicato un aumento statisticamente significativo dell'incidenza di carcinoma squamocellulare del glande clitorideo. La rilevanza clinica di questo dato per l'uomo non è nota. Inoltre sono stati osservati iperplasia e tumori benigni dello stroma e dei cordoni sessuali dell'ovaio a partire da 0,4 mg/kg/die. Un rischio di carcinogenicità con ponatinib per l'uomo non può essere totalmente escluso.

Stabilità

Il medicinale non deve essere utilizzato dopo la data riportata sulla confezione dopo l'indicazione «SCAD.».

Osservazioni relative alla conservazione

Conservare nella confezione originale a temperatura ambiente (15-25°C), fuori dalla portata dei bambini. Richiudere bene il contenitore dopo l'uso.

Il flacone contiene un contenitore sigillato in cui è inserito un essiccante. Tenere il contenitore all'interno del flacone.

Osservazione relativa alla manipolazione

I pazienti devono essere avvertiti di non ingerire il contenitore con l'essiccante contenuto nel flacone.

63097 (Swissmedic).

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Dicembre 2021

Composition Forme galénique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principe actif: ponatinib sous forme de chlorhydrate de ponatinib.

Excipients: lactose monohydraté, cellulose microcristalline, carboxyméthylamidon sodique, silice colloïdale anhydre, stéarate de magnésium, talc, macrogol, poly (alcool vinylique); colorant: dioxyde de titane (E171).

Comprimés pelliculés de 15 mg, 30 mg et 45 mg

Iclusig est indiqué chez les patients adultes atteints de

  • Leucémie myéloïde chronique à chromosome Philadelphie (Ph+) (en phase chronique, en phase accélérée ou en phase blastique) qui expriment la mutation T315I ou leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ qui expriment la mutation T315I, ou
  • leucémie myéloïde chronique Ph+ (en phase chronique, en phase accéléré ou en phase blastique) ou leucémie aiguë lymphoblastique Ph+ pour qui un traitement par d'autres inhibiteurs de c-abl tyrosine kinase n'est pas approprié.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté en matière de diagnostic et de traitement de patients atteints de leucémie. Si cela est indiqué sur le plan clinique, un support hématologique tel que la transfusion de plaquettes sanguines ainsi que des facteurs de croissance hématopoïétiques peuvent être utilisés durant le traitement par Iclusig.

La dose initiale recommandée d'Iclusig est de un comprimé pelliculé à 45 mg une fois par jour. La dose maximale journalière est 45 mg. Le traitement doit se poursuivre tant qu'aucun signe de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable ne se manifeste chez le patient.

La réponse des patients au traitement doit être surveillée conformément aux recommandations standards.

Envisager l'arrêt d'Iclusig si une réponse hématologique complète n'est pas obtenue à 3 mois de traitement (90 jours).

Il est probable que le risque d'événements artériels occlusifs soit dose-dépendant. Une réduction de dose à 15 mg doit être envisagée chez les patients atteints de LMC en phase chronique (PC) qui ont obtenu une réponse cytogénétique majeure en prenant en compte les facteurs suivants lors de l'évaluation du patient: risque cardiovasculaire, effets indésirables du traitement par ponatinib, délai d'obtention d'une réponse cytogénétique et taux de transcrits BCR-ABL. En cas de réduction de la posologie, une surveillance étroite de la réponse est recommandée (voir rubrique «Propriétés/Effets»).

Avaler les comprimés entiers. Ne pas écraser ou faire dissoudre les comprimés. Prendre Iclusig au cours ou en dehors des repas.

Les patients devront être avertis de ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.

Ajustements posologiques

Des modifications de la dose d'Iclusig doivent être envisagées pour la prise en charge de la toxicité thérapeutique. Pour une dose de 30 mg ou de 15 mg une fois par jour, il existe des comprimés pelliculés à 15 mg et 30 mg.

Ajustements ou modifications de la dose en cas de myélosuppression

Les modifications de la dose en présence de neutropénie (ANC* < 1,0 x 109/l) et de thrombocytopénie (plaquettes sanguines < 50 x 109/l) non associées à la leucémie sont résumées dans le Tableau 1.

Tableau 1 Modifications de la dose en cas de myélosuppression

ANC* < 1,0 x 109/l

ou

plaquettes sanguines < 50 x 109/l

Première apparition:

  • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre la dose initiale de 45 mg dès que l'ANC est ≥1,5 x 109/l et le nombre de plaquettes sanguines est ≥75 x 109/l

Seconde apparition:

  • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre la dose de 30 mg dès que l'ANC est ≥1,5 x 109/l et le nombre de plaquettes sanguines est ≥75 x 109/l

Troisième apparition:

  • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre la dose de 15 mg dès que l'ANC est ≥1,5 x 109/l et le nombre de plaquettes sanguines est ≥75 x 109/l

*ANC = absolute neutrophil count = nombre absolu de neutrophiles

Effets indésirables autres qu'hématologiques

Suspendre la prise du médicament en cas de survenue d'un effet indésirable autre qu'hématologique. Dès que l'effet indésirable s'est dissipé ou que sa sévérité est moindre, reprendre Iclusig à la même dose ou à une dose réduite, en fonction du grade initial de l'effet indésirable. Dans le cas des patients dont les effets indésirables se sont dissipés, on peut envisager d'augmenter à nouveau la dose jusqu'à 45 mg une fois par jour, si cela est approprié sur le plan clinique.

Occlusion artérielle et thromboembolie veineuse

Chez les patients suspectés de développer un événement artériel occlusif, interrompre immédiatement Iclusig. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Envisager une modification de la dose ou une interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une thromboembolie veineuse grave (voir rubriques Mises en garde et précautions et Effets indésirables).

Hypertension

L'hypertension peut contribuer au risque d'événements artériels occlusifs, y compris une sténose de l'artère rénale. Interrompre temporairement le traitement par Iclusig si l'hypertension n'est pas médicalement contrôlée.

En cas d'aggravation significative d'une hypertension labile ou résistante aux traitements, interrompre le traitement et envisager la recherche d'une sténose de l'artère rénale.

Une hypertension (y compris une crise hypertensive) est apparue en cours de traitement chez des patients traités par Iclusig. Les patients peuvent nécessiter une prise en charge en cas d'hypertension associée à une confusion, des céphalées, des douleurs thoraciques ou une dyspnée.

Insuffisance cardiaque congestive

Envisager l'interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque congestive grave (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Neuropathie

En cas de suspicion de neuropathie, envisager l'interruption d'Iclusig (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Pancréatite

Les modifications recommandées en cas de survenue d'effets indésirables affectant le pancréas sont résumées dans le Tableau 2.

Tableau 2 Modifications de la dose en cas de pancréatite

Augmentation du taux de lipase/amylase < 2,0 x ULN

Continuer à prendre Iclusig à la même dose.

Augmentation asymptomatique du taux de lipase
> 2,0 x ULN

Survenue avec 45 mg:

  • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à < 1,5 x ULN

Survenue avec 30 mg:

  • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg dès dès le retour à < 1,5 x ULN

Survenue avec 15 mg:

  • Envisager l'interruption définitive du traitement par Iclusig

Pancréatite de grade 3 (avec douleur, nausée, vomissement et/ou en CT gonflement ou nécrose du pancréas)

Survenue avec 45 mg:

  • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 30 mg dès le retour à un grade < grade 2

Survenue avec 30 mg:

  • Suspendre la prise d'Iclusig et reprendre à la dose de 15 mg dès le retour à un grade < grade 2

Survenue avec 15 mg:

  • Envisager l'interruption définitive du traitement par Iclusig

Pancréatite de
grade 4 (avec des complications graves potentiellement létales)

Interrompre définitivement le traitement par Iclusig.

Groupe de patients particuliers

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Iclusig chez les patients âgés de moins de 18 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients âgés

Par comparaison aux patients < 65 ans, les patients plus âgés sont plus susceptibles d'être affectés par des effets indésirables.

Insuffisants hépatiques

L'élimination hépatique est la voie principale d'excrétion d'Iclusig. La dose initiale recommandée chez des patients présentant une insuffisance hépatique (classes de Child-Pugh A, B ou C) est de 30 mg une fois par jour. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Insuffisants rénaux

L'excrétion rénale n'est pas une voie importante d'élimination du ponatinib. Iclusig n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Les patients dont la clairance de la créatinine estimée est ≥50 ml/min devraient pouvoir recevoir Iclusig en toute sécurité sans avoir à en ajuster la dose. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients dont la clairance de la créatinine est < 50 ml/min, ou dont l'insuffisance rénale est terminale.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Antécédents d'infarctus du myocarde ou d'AVC, sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque potentiel.

Occlusion artérielle

Des occlusions artérielles, y compris infarctus du myocarde fatal, AVC, sténose de grandes artères cérébrales, artériopathie périphérique sévère, sténose de l'artère rénale (associée à une aggravation d'une hypertension labile ou résistante aux traitements) et la nécessité de procédures urgentes de revascularisation sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Dans certains cas, les occlusions vasculaires périphériques dans les membres inférieurs ont conduit à des amputations.

Le délai médian de survenue des premiers évènements artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques était respectivement de 351, 611 et 605 jours. Après ajustement à l'exposition au traitement, l'incidence des premiers évènements artériels occlusifs était plus élevée dans les deux premières années de suivi et a diminué avec la réduction de la dose quotidienne (suite à la recommandation de réduction de dose).

Ces événements se sont manifestés chez des patients présentant ou non des facteurs de risque cardiovasculaire, y compris des patients de 50 ans ou moins. Les facteurs de risque les plus fréquemment observés chez les patients présentant des évènements artériels occlusifs étaient une hypertension (71%; 79/111), une hyperlipidémie (67%; 74/111) et des antécédents de maladie cardiaque (51%; 57/111). L'occlusion artérielle est plus fréquente avec l'augmentation de l'âge et chez les patients présentant des antécédents d'ischémie, d'hypertension, de diabète ou d'hyperlipidémie.

Avant l'instauration du traitement par le ponatinib, l'état cardiovasculaire du patient doit être évalué, incluant les antécédents et l'examen clinique, et les facteurs de risque cardiovasculaire doivent être contrôlés et pris en charge. La surveillance cardiovasculaire doit se poursuivre et le traitement médical d'appoint des facteurs de risque cardio-vasculaire doit être optimisé tout au long du traitement par ponatinib.

Rechercher les signes d'occlusion artérielle et interrompre immédiatement le traitement par Iclusig en cas d'occlusion artérielle. La décision de reprendre un traitement par Iclusig doit être guidée par une estimation du rapport bénéfice/risque (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Thromboembolie veineuse

Des événements de thromboembolie veineuse sont survenus chez les patients traités par Iclusig. Rechercher les signes de thromboembolie et envisager une modification de la dose ou une interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une thromboembolie veineuse grave (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Hypertension

L'hypertension peut contribuer au risque d'événements thrombotiques artériels, y compris une sténose de l'artère rénale. Pendant le traitement par Iclusig, surveiller et prendre en charge les élévations de pression artérielle et traiter l'hypertension jusqu'à normalisation. Interrompre temporairement le traitement par Iclusig si l'hypertension n'est pas médicalement contrôlée (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas d'aggravation significative d'une hypertension labile ou résistante aux traitements, interrompre le traitement et envisager la recherche d'une sténose de l'artère rénale.

Anévrismes et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs des voies du VEFG chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant l'instauration d'Iclusig, ce risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant des facteurs de risque tels que l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Insuffisance cardiaque congestive

Des cas d'insuffisance cardiaque congestive, y compris des décès, se sont produits chez les patients traités par Iclusig. Surveiller et traiter la fonction cardiaque selon le tableau clinique. Envisager l'interruption d'Iclusig chez les patients qui développent une insuffisance cardiaque congestive grave (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Toxicités oculaires

Des toxicités oculaires vasculaires conduisant à la cécité ou à une vision trouble sont survenues chez les patients traités par Iclusig. Des cas de toxicités rétiniennes, y compris d'œdème maculaire, d'occlusion veineuse ou artérielle rétinienne et d'hémorragie rétinienne ont été signalés. Il convient d'effectuer des examens ophtalmologiques complets lors de la visite initiale et périodiquement pendant le traitement (voir rubrique «Effets indésirables»).

En cas de baisse de la vision ou de vision trouble, un examen ophtalmique doit être mené (y compris une fondoscopie) et le traitement par Iclusig doit être interrompu si une occlusion artérielle ou veineuse est suspectée.

Neuropathie

Des neuropathies périphériques et crâniennes se sont produites chez les patients traités par Iclusig. Il convient de pratiquer une surveillance des symptômes de neuropathie tels qu'une hypoesthésie, une hyperesthésie, une paresthésie, une gêne, une sensation de brûlure, une douleur neuropathique ou une faiblesse. Si ces symptômes surviennent, envisager l'interruption d'Iclusig et évaluer les signes de neuropathie (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Pancréatite

L'administration d'Iclusig est associée à la survenue de pancréatites. La fréquence d'une pancréatite est plus élevée durant les deux premiers mois d'utilisation. Contrôler le taux de lipase sérique toutes les 2 semaines durant les deux premiers mois, puis périodiquement par la suite. Il sera parfois nécessaire de suspendre ou de réduire la dose. Si l'augmentation du taux sérique de lipase s'accompagne de symptômes abdominaux, il convient d'interrompre l'administration d'Iclusig et d'évaluer le patient pour détecter tout signe de pancréatite (voir rubrique posologie). La prudence s'impose chez les patients ayant des antécédents de pancréatite ou d'abus d'alcool. Les patients présentant une hypertriglycéridémie sévère ou très sévère devront être pris en charge de façon appropriée afin de diminuer le risque de pancréatite.

Hépatotoxicité

Iclusig peut provoquer une augmentation du taux d'ALT, d'AST, de bilirubine et de phosphatase alcaline. Chez la majorité des patients présentant des signes d'hépatotoxicité, le premier évènement est survenu durant la première année de traitement. Des insuffisances hépatiques (ayant entrainé un décès dans certains cas) ont été observées. Il convient d'effectuer au début du traitement et de surveiller périodiquement les paramètres de l'exploration fonctionnelle hépatique et le taux de transaminase, si cela est indiqué sur le plan clinique. Une interruption transitoire ou définitive du traitement peut être nécessaire.

La forme d'hépatotoxicité la plus fréquente a été une augmentation des paramètres de l'exploration fonctionnelle hépatique et du taux de transaminase. Les augmentations des taux d'ALT, de phosphatase alcaline, d'AST et de bilirubine tous grades confondus se sont produites respectivement chez 41% (185/449), 40% (179/449), 35% (155/449), 13% (57/449) des patients.

Les augmentations de grade 3 ou 4 des taux d'ALT, de phosphatase alcaline, d'AST et de bilirubine se sont produites respectivement chez 6% (26/449), 2% (9/449), 4% (16/449) et 1% (4/449) des patients.

Une interruption définitive de traitement liée à une hépatotoxicité s'est produite chez 2 patients: une interruption due à des paramètres anormaux de l'exploration fonctionnelle hépatique et une interruption due à une augmentation du taux de gamma-glutamyltransferase.

Hémorragie et troubles hématologiques

Du fait du risque d'hémorragie et de réactions hématologiques liées à la maladie sous-jacente et à la myélosuppression induite par le ponatinib, il convient de procéder à une numération des cellules sanguines et/ou à la réalisation d'autres tests appropriés à intervalles réguliers. Aucune étude pharmacocinétique et pharmacodynamique formelle portant sur le ponatinib associé à des anticoagulants n'a été conduite. L'utilisation concomitante de ponatinib et d'anticoagulants (tels que le clopidogrel, le prasugrel, l'acide acétylsalicylique) doit être abordée avec prudence chez les patients susceptibles de présenter un risque d'événements hémorragiques.

Myélosuppression

Iclusig est associé à de sévères thrombocytopénie, neutropénie et anémie (grade 3 ou 4 selon les critères CTCAE du NCI). Chez la majorité des patients présentant une thrombopénie de grade 3 ou 4, celle-ci est survenue durant les 3 premiers mois de traitement. La fréquence de ces événements est plus élevée chez les patients atteints de LMC en phase accélérée (LMC-PA) ou de LMC en phase blastique (LMC-PB)/LAL Ph+ que chez ceux atteints de LMC en phase chronique (LMC-PC). Il convient d'effectuer un hémogramme toutes les 2 semaines pendant les 3 premiers mois, puis tous les mois par la suite ou quand cela est indiqué sur le plan clinique. La myélosuppression est, en général, réversible et la prise en charge consiste normalement à suspendre temporairement l'administration d'Iclusig ou bien à en réduire la dose (voir rubrique posologie).

Allongement de l'intervalle QT

Le potentiel d'allongement de l'intervalle QT par Iclusig a été évalué chez 39 patients leucémiques: aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QT n'a été observé (voir rubrique «Propriétés/effets»). Toutefois, aucune étude approfondie n'a été réalisée en ce qui concerne l'intervalle QT; on ne peut donc pas exclure un effet d'importance clinique sur ce dernier.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR) aussi connu sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après commercialisation du produit.

Le SEPR est un trouble neurologique présentant des signes et des symptômes tels que convulsion, céphalée, diminution de la vigilance, altération de l'état mental, perte de la vision et autres troubles visuels et neurologiques.

Si le diagnostic de SEPR est établi, interrompre le traitement par Iclusig et reprendre le traitement seulement après résolution de l'évènement et si le bénéfice du traitement l'emporte sur le risque de SEPR.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez les patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale.

Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Iclusig. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive en cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Iclusig et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique «Effets indésirables»).

Lactose

Une dose quotidienne de 45 mg de ce médicament contient 120 mg de lactose monohydraté. Les patients ayant des problèmes héréditaires rares, tels qu'une intolérance au galactose, une carence en lactase de Lapp ou une malabsorption glucose-galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Fertilité

L'effet d'Iclusig sur la fertilité masculine et féminine n'est pas connu. Des données expérimentales chez le rat suggèrent que le ponatinib pourrait diminuer la fertilité féminine (voir «Données précliniques»).

Substances susceptibles de modifier les concentrations plasmatiques de ponatinib

Substances susceptibles d'augmenter la concentration sérique du ponatinib:

Inhibiteurs du CYP3A

Le ponatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4. L'utilisation concomitante d'inhibiteurs du CYP3A est donc susceptible d'augmenter la concentration plasmatique de ponatinib.

Dans une étude in vivo chez des sujets volontaires sains, la co-administration d'une seule dose orale de 15 mg d'Iclusig en présence de kétoconazole (400 mg par jour), qui est un puissant inhibiteur du CYP3A, a provoqué une modeste augmentation de l'exposition systémique au ponatinib, les valeurs ASC0-∞ et Cmax du ponatinib étant plus élevées de 78 % et 47 %, respectivement, que celles relevées quand le ponatinib était administré seul.

La prudence s'impose et une réduction de la dose initiale de ponatinib à 30 mg doit être considérée lors de l'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inhibiteurs du CYP3A puissants comme la clarithromycine, l'indinavir, l'itraconazole, le kétoconazole, le néfazodone, le nelfinavir, le ritonavir, le saquinavir, la télithromycine, la troléandomycine, le voriconazole et le jus de pamplemousse.

Substances susceptibles de réduire la concentration sérique du ponatinib:

Inducteurs du CYP3A

Chez 19 sujets volontaires sains, la co-administration d'une seule dose de 45 mg d'Iclusig en présence de rifampicine (600 mg par jour), qui est un puissant inducteur du CYP3A, a provoqué une diminution respective des valeurs ASC0-∞ et Cmax du ponatinib de 62 % et 42 %, par rapport à celles relevées quand le ponatinib était administré seul.

L'utilisation concomitante d'Iclusig et d'inducteurs puissants du CYP3A comme la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne, la rifabutine, la rifampicine et le millepertuis perforé doit être évitée sauf si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque potentiel d'une sous-exposition à ponatinib.

Augmentation du pH gastrique

Iclusig peut être administré en concomitance avec des médicaments qui augmentent le pH gastrique sans ajuster la dose de ponatinib ou l'administrer séparément.

Substances dont la concentration sérique est susceptible d'être altérée par le ponatinib

Substrats de transporteurs

In vitro, le ponatinib est un inhibiteur de la glycoprotéine P (P-gp) et de la protéine résistante au cancer du sein (BCRP). De ce fait, le ponatinib pourrait avoir le potentiel d'augmenter la concentration plasmatique de substrats co‑administrés de la P-gp (par exemple digoxine, dabigatran, colchicine, pravastatine) ou de la BCRP (par exemple méthotrexate, rosuvastatine, sulfasalazine) et pourrait amplifier leur effet thérapeutique et les effets indésirables. Une surveillance clinique étroite est recommandée quand le ponatinib est administré avec ces médicaments.

Grossesse

Il n'existe pas de données adéquates sur l'utilisation d'Iclusig chez la femme enceinte. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique données précliniques).

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Iclusig ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Femmes en âge de procréer / Contraception chez les hommes et les femmes

Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer traitées par Iclusig de ne pas débuter une grossesse, et aux hommes traités par Iclusig de ne pas concevoir d'enfant pendant le traitement. Une méthode de contraception efficace doit être utilisée durant le traitement.

Allaitement

On ne sait pas si Iclusig est excrété dans le lait maternel. Les données pharmacologiques et toxicologiques disponibles ne peuvent exclure l'excrétion potentielle dans le lait maternel. L'allaitement doit être interrompu au cours du traitement par Iclusig.

Iclusig a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Des effets indésirables comme une léthargie, des étourdissements et une vue trouble ont été associés à Iclusig. De ce fait, il est recommandé d'être prudent lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Résumé du profil d'innocuité

Les effets indésirables décrits dans cette rubrique ont été identifiés durant un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique ayant porté sur 449 patients atteints de LMC et de LAL Ph+ présentant une résistance ou une intolérance au traitement antérieur par ITK, dont certains exprimaient la mutation T315I BCR-ABL. Tous les patients ont reçu la dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour. Des ajustements de la dose jusqu'à 30 mg une fois par jour ou 15 mg une fois par jour étaient autorisées en cas de toxicité liée au traitement. Par ailleurs, après environ 2 ans de suivi, il a été recommandé à tous les patients en cours de traitement à la posologie de 45 mg par jour, une réduction de la dose, et ce même en l'absence d'événements indésirables, au regard de l'apparition continue d'événements vasculaires occlusifs dans l'essai clinique. Au moment de la soumission du rapport d'étude, tous les patients encore inclus dans l'étude bénéficiaient d'un suivi minimum de 64 mois. La durée médiane du traitement par Iclusig était respectivement de 32,2 mois chez les patients atteints de LMC PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC PB/LAL Ph+. L'intensité médiane de la dose reçue était de 28 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 63% de la dose de 45 mg prévue; l'intensité médiane de la dose était supérieure dans les maladies plus avancées (32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC PB/LAL Ph+).

Effets indésirables graves

Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques graves (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 10%, 7% et 9% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables veineux occlusifs graves (fréquence des effets apparus sous traitement) se sont produits chez 5% des patients.

Des effets indésirables artériels occlusifs cardiovasculaires, cérébrovasculaires et vasculaires périphériques (fréquence des effets apparus sous traitement) sont survenus respectivement chez 13%, 9% et 11% des patients traités par Iclusig. Des effets indésirables artériels occlusifs (graves et non graves) ont été observés chez 25% des patients traités par Iclusig dans l'essai de phase 2, parmi lesquels des effets indésirables graves ont été observés chez 20% des patients. Certains patients avaient présenté plus d'un événement.

Des thromboembolies veineuses (fréquences observées pendant le traitement) sont apparues chez 6% des patients. L'incidence des événements thromboemboliques est plus élevée chez les patients atteints de LAL Ph+ ou de LMC-PB que chez les patients atteints de LMC-PA ou de LMC-PC. Aucun événement veineux occlusif d'issue fatale n'a été rapporté.

Après un suivi minimum de 64 mois, l'incidence des événements indésirables ayant entraîné une interruption de traitement était de 20 % dans le groupe LMC-PC, de 11 % dans le groupe LMC‑PA, de 15% dans celui des LMC-PB et de 9% dans celui des LAL Ph+.

Les effets indésirables rapportés chez tous les patients atteints de LMC et de LAL Ph+ sont présentés ci-après. Les catégories de fréquence sont: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10'000 à < 1/1000), très rares (< 1/10'000), et fréquences indéterminées (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissante.

Infections et infestations

Très fréquents: infection des voies respiratoires hautes (13%), rhinopharyngite (11%), infection du tractus urinaire (11%).

Fréquents: pneumonie, septicémie, folliculite, cellulite.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: thrombopénie (44%), neutropénie (25%), anémie (25%).

Fréquents: pancytopénie, neutropénie fébrile, leucopénie, diminution du nombre de lymphocytes.

Affections endocriniennes

Fréquents: hypothyroïdie.

Affections du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: perte de l'appétit (14%).

Fréquents: déshydratation, hypercholestérolémie, rétention hydrique, hypocalcémie, hyperglycémie, hyperuricémie, hypophosphatémie, hypertriglycéridémie, hypokaliémie, perte de poids, hyponatrémie, hyperkaliémie, augmentation de la créatinémie.

Occasionnels: syndrome de lyse tumorale.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (12%).

Fréquents: état confusionnel.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (38%), étourdissements (13%).

Fréquents: accident vasculaire cérébral, infarctus cérébral, neuropathie périphérique, léthargie, migraine, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, accident ischémique transitoire, dysgeusie.

Occasionnels: sténose de l'artère cérébrale, ischémie cérébrale, sensation de brûlure, neuropathie sensitive périphérique, névralgie, neuropathie motrice périphérique, neuropathie sensitivo-motrice périphérique, polyneuropathie, paralysie du troisième nerf crânien, paralysie du quatrième nerf crânien, paralysie du septième nerf crânien, hémorragie cérébrale, hémorragie intracrânienne, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible*.

* Rapports spontanés provenant de l'expérience après la mise sur le marché.

Affections oculaires

Fréquents: vue trouble, sécheresse oculaire, œdème périorbitaire, œdème palpébral, conjonctivite, troubles visuels.

Occasionnels: thrombose de la veine rétinienne, occlusion de la veine rétinienne, occlusion de l'artère rétinienne, œdème maculaire cystoïde, diplopie, cécité unilatérale

Affections cardiaques

Fréquents: insuffisance cardiaque, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque congestive, coronaropathie, angor, épanchement péricardique, fibrillation auriculaire, fraction d'éjection diminuée, palpitations, syndrome coronarien aigu, flutter auriculaire

Occasionnels: ischémie myocardique, gêne cardiaque, cardiomyopathie ischémique, spasme artériel coronarien, angor de Prinzmetal, dysfonctionnement du ventricule gauche.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (32%).

Fréquents: artériopathie oblitérante périphérique (conduisant parfois à une amputation), ischémie périphérique, sténose des artères périphériques, claudication intermittente, thrombose veineuse profonde, bouffées de chaleur, bouffées vasomotrices.

Occasionnels: altération de la circulation périphérique, infarctus splénique, embolie veineuse, thrombose veineuse, crise hypertensive, sténose de l'artère rénale.

Fréquence inconnue: anévrismes et dissections artérielles.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: toux (18%), dyspnée (17%).

Fréquents: embolie pulmonaire, épanchement pleural, épistaxis, dysphonie, hypertension pulmonaire.

Affections gastro‑intestinales

Très fréquents: douleur abdominale (43%), constipation (38%), nausée (30%), diarrhée (22%), vomissement (13%), taux de lipase augmenté (13%).

Fréquents: pancréatite, amylasémie augmentée, reflux gastro‑œsophagien, stomatite, dyspepsie, ballonnement abdominal, gêne abdominale, sécheresse buccale, hémorragie gastrique.

Affections hépato‑biliaires

Très fréquents: alanine aminotransférase augmentée (19%), aspartate aminotransférase augmentée (16%).

Fréquents: bilirubinémie augmentée, phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma‑glutamyltransférase augmentée.

Occasionnels: hépatotoxicité, insuffisance hépatique, jaunisse.

Affections de la peau et du tissu sous‑cutané

Très fréquents: éruption cutanée transitoire (42%), sécheresse cutanée (37%), prurit (10%).

Fréquents: prurit transitoire, éruption cutanée exfoliative, érythème, alopécie, exfoliation cutanée, sueurs nocturnes, hyperhidrose, pétéchies, ecchymoses, peau douloureuse, dermatite exfoliative, hyperkératose, hyperpigmentation de la peau.

Rares: Syndrome de Stevens-Johnson, panniculite (érythème noueux inclus).

Affections musculo‑squelettiques et systémiques

Très fréquents: arthralgie (30%), myalgie (21%), douleurs des extrémités (21%), douleur dorsale (20%), douleurs osseuses (13%), spasmes musculaires (12%).

Fréquents: douleur musculo‑squelettique, douleur cervicale, douleur thoracique musculo‑squelettique.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: dysfonctionnement érectile.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (31%), pyrexie (30%), œdème périphérique (17%), asthénie (16%), douleur (11%).

Fréquents: frissons, syndrome pseudo‑grippal, douleur thoracique autre que cardiaque, masse, œdème du visage, malaise.

Occasionnels: oedème localisé.

Divers:

Pour tous les patients inclus dans l'essai de phase 2, la relation entre l'intensité de la dose et la tolérance a montré des augmentations significatives des événements indésirables de grade ≥3 (insuffisance cardiaque, thrombose artérielle, hypertension, thrombopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALAT, augmentation du taux d'ASAT, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) sur l'intervalle de doses de 15 à 45 mg une fois par jour.

L'analyse du rapport entre l'intensité de la dose et la tolérance dans l'essai de phase 2 a conclu, après ajustement avec les covariables, à une association significative entre l'intensité globale de la dose et un risque accru d'occlusion vasculaire, avec un odds ratio d'environ 1,6 pour chaque augmentation de 15 mg. En outre, les résultats issus des analyses de régression logistique portant sur les données relatives aux patients inclus dans l'essai de phase 1 suggèrent l'existence d'une relation entre l'exposition systémique (AUC) et la survenue d'événements artériels occlusifs. Une réduction de la dose devrait par conséquent réduire le risque d'événements occlusifs vasculaires. Cependant, l'analyse a révélé l'existence possible d'un «effet de report» (effet rémanent) aux doses les plus élevées, de sorte qu'un délai de plusieurs mois pourrait être nécessaire avant qu'une réduction de la dose ne se traduise par une réduction du risque. Dans cette analyse, les autres covariables faisant apparaître une association statistiquement significative avec la survenue d'événements vasculaires occlusifs sont les antécédents médicaux d'ischémie et l'âge.

Tableau 3 Incidence des premières occlusions artérielles (extraction des données: 06 Février 2017, tous les patients N = 449)

Incidence (patients avec des premiers évènements/100 années-patient)

Dose (mg/jour)

0 - < Année 1

15,8

32,68

1 - < Année 2

15,1

31,45

2 - < Année 3

11,2

25,46

3 - < Année 4

10,7

19,78

4 - < Année 5

3,9

21,10

≥ Année 6

Non applicable

18,26

Une analyse à posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre la survie sans progression de la maladie et la survie globale en fonction de la survenue des évènements artériels occlusifs:

Les estimations de Kaplan-Meier concernant la survie globale chez les patients atteints de LMC-PC à 260 semaines (5 années) étaient de 72,0% chez les patients sans évènement artériel occlusif et de 76,0% chez les patients avec un évènement artériel occlusif.

Réactivation de l'hépatite B

Des cas de réactivation du virus de l'hépatite B ont été rapportés chez des patients traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aigüe ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

Des cas de syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SEPR) aussi connu sous le nom de syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible ont été rapportés chez des patients traités par Iclusig après commercialisation du produit (voir rubrique Mises en garde et précautions).

Réactions cutanées sévères

Des cas de réactions cutanées sévères (par exemple syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportés chez des patients traités par ponatinib après commercialisation du produit.

Des cas isolés de surdosage accidentel par Iclusig ont été rapportés durant les essais cliniques. Des doses uniques de 165 mg et une dose estimée de 540 mg chez deux patients n'ont provoqué aucun effet indésirable d'importance clinique. Des doses multiples de 90 mg par jour pendant 12 jours chez un patient ont causé une pneumonie, une réponse inflammatoire systémique, une fibrillation auriculaire et un épanchement péricardique modéré asymptomatique. Le traitement a été interrompu, les effets indésirables se sont dissipés et Iclusig a été réinstauré à la dose de 45 mg une fois par jour. En cas de surdosage par Iclusig, il convient de surveiller le patient et d'administrer un traitement symptomatique approprié.

Code ATC

L01EA05

Mécanisme d'action/pharmacodynamique

Le ponatinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase BCR-ABL. Il possède des éléments structurels, notamment une triple liaison carbone-carbone, qui lui confèrent une forte affinité de liaison à la fois à la protéine BCR-ABL native et aux formes mutantes de l'ABL-kinase (concentrations inhibitrices CI50 de 0,4 et 2,0 nM). Le ponatinib inhibe l'activité d'autres kinases ayant un rôle cliniquement pertinent avec des valeurs CI50 inférieures à 20 nM incluant les membres des récepteurs VEGFR, PDGFR FGFR et EPH et les familles des SRC kinases ainsi que les kinases KIT, RET, TIE2 et FLT3.

Sur des modèles cellulaires, le ponatinib a pu surmonter la résistance à l'imatinib, au dasatinib et au nilotinib médiée par les mutations du domaine kinase de la BCR-ABL. La concentration de ponatinib qui suffit à inhiber de > 50 % la viabilité des cellules exprimant toutes les BCR-ABL mutantes testées (y compris T315I) est 40 nM. Dans un modèle cellulaire accéléré de mutagenèse, aucune mutation dans BCR-ABL susceptible de conférer une résistance à 40 nM de ponatinib n'a été détectée et 20 nM de ponatinib ont permis de supprimer tous les mutants à l'exception de T315I et d'E255V. Ponatinib a entrainé une réduction de la tumeur et prolongé la survie de souris porteuses de tumeurs exprimant BCR-ABL native ou le mutant ABL T315I. Dans les études cliniques, les concentrations plasmatiques résiduelles de ponatinib à l'état d'équilibre étaient supérieures à 11 ng/ml (20 nM) à des doses de 15 mg ou plus et généralement supérieures à 21 ng/ml (40 nM) à des doses de 30 mg ou plus. Aux doses de 15 mg ou plus, 32 des 34 patients (94 %) ont démontré une réduction ≥50 % de l'activité de phosphorylation CRKL, un biomarqueur de l'inhibition de la BCR-ABL, au niveau des cellules périphériques mononucléées du sang. La relation dose/toxicité a indiqué des augmentations significatives des événements indésirables (événements artériels occlusifs, thrombocytopénie, pancréatite, neutropénie, éruption cutanée, augmentation du taux d'ALT, augmentation du taux d'AST, augmentation du taux de lipase, myélosuppression, arthralgie) avec une dose supérieure à l'intervalle de doses de 15 à 45 mg par jour.

Efficacité et tolérance clinique

La tolérance et l'efficacité d'Iclusig chez des patients atteints de LMC et de LAL Ph+ qui avaient montré une résistance ou une intolérance à un traitement antérieur par des inhibiteurs de la tyrosine-kinase (ITK) ont été évaluées dans le cadre d'un essai à un seul bras, ouvert, international et multicentrique. Une dose de 45 mg d'Iclusig une fois par jour était administrée à tous les patients, avec la possibilité de réduire la dose et de la suspendre, puis de la réintroduire et de l'augmenter. De plus, après approximativement 2 ans de suivi et suite à la survenue d'évènements vasculaires occlusifs dans l'essai clinique, une réduction de dose a été recommandée chez les patients traités avec une dose quotidienne de 45 mg.

Les patients étaient répartis dans six cohortes, selon la phase de la maladie (LMC-PC; LMC-PA; ou LMC-PB/LAL Ph+), la résistance ou l'intolérance (R/I) au dasatinib ou au nilotinib, et la présence de la mutation T315I.

La majorité des patients avaient été traités par l'imatinib puis par le nilotinib ou le dasatinib ou le bosutinib, certains patients ayant pris les 4 ITK.

Dans le cas de la LMC-PC, la résistance était définie comme la non-obtention d'une réponse hématologique complète (dans les 3 mois), d'une réponse cytogénétique mineure (dans les 6 mois), ou d'une réponse cytogénétique majeure (dans les 12 mois) lorsque traité par le dasatinib ou le nilotinib. Les patients atteints de LMC-PC en perte de réponse ou ayant développé une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse cytogénétique complète ou dont la maladie a progressé vers une LMC-PA ou une LMC-PB, à tout moment durant le traitement par le dasatinib ou le nilotinib, ont aussi été considérés résistants. Dans le cas de la LMC-PA et de la LMC‑PB/LAL Ph+, la résistance était définie soit comme la non obtention d'une réponse hématologique majeure (LMC-PA dans les 3 mois, LMC-PB/LAL Ph+ dans le mois), la perte d'une réponse hématologique majeure (quel qu'en soit le moment), ou le développement d'une mutation du domaine kinase en l'absence d'une réponse hématologique majeure lors du traitement par le dasatinib ou le nilotinib.

L'intolérance était définie comme l'interruption de la prise du dasatinib ou du nilotinib en raison de toxicités malgré une prise en charge optimale, et ce, en l'absence d'une réponse cytogénétique complète pour les patients atteints de LMC-PC, ou d'une réponse hématologique majeure pour les patients atteints de LMC-PA, LMC-PB ou de LAL Ph+.

Le critère d'évaluation primaire de l'efficacité, dans le cas de la LMC-PC, était la réponse cytogénétique majeure (MCyR), soit la somme des réponses cytogénétiques complète et partielle (CCyR et PCyR). Les critères d'évaluation secondaires de l'efficacité étaient, dans le cas de la LMC-PC, la réponse hématologique complète (CHR) et la réponse moléculaire majeure (MMR).

Dans les cas de la LMC-PA et de la LMC-PB/LAL Ph+, le critère d'évaluation primaire de l'efficacité était la réponse hématologique majeure (MaHR), définie comme une réponse hématologique complète (CHR), ou par l'absence de signes de leucémie (NEL). Dans ces mêmes pathologies, les critères d'évaluation secondaires d'efficacité étaient la MCyR et la MMR.

Pour tous les patients, les critères secondaires additionnels d'évaluation de l'efficacité incluaient: la MCyR confirmée, le délai d'obtention d'une réponse, la durée de la réponse, la survie sans progression de la maladie et la survie globale.

L'essai avait inclus 449 patients, parmi lesquels 444 avaient satisfait aux critères requis pour l'analyse: 267 patients atteints de LMC-PC (cohorte R/I: n = 203, cohorte T315I: n = 64), 83 patients atteints de LMC-PA (cohorte R/I: n = 65, cohorte T315I: n = 18) et 62 patients atteints de LMC-PB (cohorte R/I: n = 38, cohorte T315I: n = 24)), et 32 patients atteints de LAL Ph+ (cohorte R/I: n = 10, cohorte T315I: n = 22). Sur les 427 patients ayant indiqué avoir reçu un traitement antérieur par ITK, 374 patients (88 %) étaient résistants au traitement par ITK antérieur et 7 %, 35 % et 58 % de ces 427 patients avaient reçu respectivement un, deux ou au moins 3 traitements antérieurs par ITK. Une MCyR antérieure au minimum (MCyR, MMR ou CMR) au dasatinib ou au nilotinib n'a été obtenue que chez 26 % des patients atteints de LMC-PC et une MaHR antérieure au minimum (MaHR, MCyR, MMR ou CMR) n'a été obtenue que chez 21 % et 24 % des patients atteints de LMC-PA et de LMC-PB/LAL Ph+, respectivement.

Dans l'ensemble, 55 % des patients avaient exprimé une ou plusieurs mutation(s) du domaine kinase de la BCR-ABL à l'inclusion, les plus fréquentes étant: T315I (29 %), F317L (8 %), E255L (4 %) et E359V (4 %). Chez 67 % des patients atteints de LMC-PC de la cohorte R/I, aucune mutation n'avait été détectée lors de l'admission à l'étude.

Au moment de l'analyse finale, tous les patients en cours de traitement étaient suivis pendant au moins 64 mois (suivi médian: 37,3 mois).

Au moment de l'analyse, la durée médiane du traitement par Iclusig était de 32.2 mois chez les patients atteints de LMC-PC, de 19,4 mois chez ceux atteints de LMC-PA et de 2,9 mois chez ceux atteints de LMC-PB, et 2,7 mois chez ceux atteints de LAL Ph+.

L'intensité médiane de la dose était de 28 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PC, soit 63% de la dose prévue de 45 mg; l'intensité médiane de la dose était plus élevée dans les états avancés de la maladie (32 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PA et 44 mg/jour chez les patients atteints de LMC-PB/LAL Ph+).

Avec un minimum de suivi de 48 mois et approximativement 2 ans après la recommandation de réduction de dose, 110 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement. La majorité de ces patients (82/110 patients; 75%) ont reçu 15 mg comme dose la plus récente, alors que 24/110 patients (22%) ont reçu 30 mg et 4/110 patients (4%) ont reçu une dose de 45 mg.

Au moment de la fin de l'étude (suivi minimum de 64 mois et plus de 3 ans après la recommendation de réduction de dose), 99 patients atteints de LMC-PC étaient en cours de traitement et 77 (78%) de ces patients recevaient la dose de 15 mg comme dernière dose dans l'étude.

Soixante et onze pourcents (320/449) des patients ont connu une interruption de dose de plus de trois jours et 68% (304/449) ont connu une réduction de dose.

LMC Phase chronique:

Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse cytogénétique majeure (MCyR) ou réponse cytogénétique complète et réponse moléculaire majeure dans la population globale (N=267) de 55 %, 46 % et 40 %, chez les patients sans mutation T315I (N=203): 51 %, 40 % et 35 %, et chez les patients présentant la mutation T315I (N = 64) 70 %, 66 % et 58 %.

Parmi les patients atteints de LMC-PC ayant déjà été traités avec un, deux, trois, ou quatre ITK, 75% (12/16), 68% (66/97), 44% (63/142) et 58% (7/12) ont obtenu une MCyR pendant leur traitement par Iclusig, respectivement.

Parmi les patients atteints de LMC-PC chez qui aucune mutation n'avait été détectée à l'inclusion, 49 % (63/136) ont obtenu une MCyR.

Pour chacune des mutations de BCR-ABL détectées chez plus d'un patient atteint de LMC-PC à l'inclusion, une MCyR a été obtenue suite au traitement par Iclusig.

Chez les patients qui ont obtenu une MCyR, le délai médian de réponse était de 2,8 mois et chez ceux ayant obtenu une MMR, le délai médian de réponse était de 5,5 mois. Au moment du rapport d'étude, les durées médianes de la MCyR et de la MMR n'avaient pas encore été atteintes.

Selon les estimations de Kaplan-Meier, 82% (95% IC: [74%-88%]) des patients atteints de LMC-PC (durée médiane de traitement: 32.2 mois) qui ont obtenu une MCyR devraient maintenir cette réponse à 48 mois; et 61% (95% IC: [51%-70%]) des patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MMR devraient maintenir cette réponse à 36 mois. La probabilité de maintenir une MCyR et une MMR pour les patients atteints de LMC-PC reste inchangée suite à l'analyse étendue à 5 ans.

Avec un minimum de suivi de 64 mois, 3,4% (9/267) des patients atteints de LMC-PC ont connu une transformation de leur maladie à LMC-PA ou LMC-PB.

Concernant les patients atteints de LMC-PC (N=267), ainsi que les patients atteints de LMC-PC de la cohorte A R/I (N=203) et les patients de la cohorte B T315I (N=64), la survie globale médiane n'a pas été atteinte. Concernant le groupe de LMC-PC, la probabilité de survie à 2, 3, 4 et 5 ans est estimée respectivement à 86.0%, 81.2%, 76.9%, et 73.3%.

De plus, une analyse à posteriori a été conduite pour évaluer la relation entre les réponses cytogénétique (MCyR) et moléculaire (MMR) à court terme avec les résultats à plus long terme sur la survie sans progression de la maladie et de la survie globale:

Les patients atteints de LMC-PC qui ont obtenu une MCyR ou MMR durant la première année de traitement avaient une survie sans progression de la maladie et une survie globale améliorée comparée aux patients qui n'avaient pas atteint ces réponses. Une MCyR à 3 mois est fortement corrélée avec une survie sans progression de la maladie et une survie globale. La survie sans progression de la maladie et la survie globale sont corrélées avec une MCyR à 12 mois

LMC Phase accélérée:

Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et cytogénétique majeure dans la population globale (N=83), de 57 %, 51 % et 39 %, chez les patients sans mutation T315I (N = 65), 57 %, 49 % et 34 %, et chez les patients avec la mutation T315I (N = 18) 56 %, 56 % et 56 %.

LMC Phase blastique:

Les résultats sur l'efficacité ont montré une réponse hématologique majeure, réponse hématologique complète et réponse cytogénétique majeure dans la population globale (N = 62) de 31 %, 21 % et 23 %, chez les patients sans mutation T315I (N = 38), 32 %, 24 % et 18 %, et chez les patients avec T315I (N = 24) 29 %, 17 % et 29 %.

LAL à Chromosome Philadelphie:

Les résultats sur l'efficacité chez les patients résistants ou intolérants atteints de LAL Ph+ ont montré une réponse hématologique majeure (MaHR) de 41 % dans la population globale (N=32), une réponse hématologique complète de 34 % et une réponse cytogénétique majeure de 47 %.

Le délai médian d'obtention de la MaHR chez les patients atteints de LMC-AP, LMC-PB et LAL Ph+ était respectivement de 0,7 mois (intervalle: 0,4 to 5,8 mois), 1 mois (intervalle: 0,4 to 3,7 mois) et de 0,7 mois (intervalle: 0,4 à 5,5 mois).

Absorption

Il n'y a pas de données disponibles sur la biodisponibilité absolue et relative. Les concentrations maximales du ponatinib (Tmax) sont obtenues approximativement 4 heures après son administration par voie orale. Entre les limites de doses pertinentes sur le plan clinique évaluées chez les patients (15 à 60 mg), le ponatinib a provoqué des augmentations proportionnelles à la dose administrée de la Cmax et de l'ASC. La moyenne géométrique (CV%) de la Cmax et des expositions ASC(0-τ) atteintes avec 45 mg de ponatinib par jour, étaient à l'équilibre respectivement de 77 ng/ml (50 %) et de 1296 ng•h/ml (48 %). Après des doses uniques ou répétées de 15 à 45 mg d'Iclusig, la demi-vie d'élimination terminale du ponatinib est de 20‑30 heures, et l'état d'équilibre est normalement atteint en 1 semaine après une administration continue (facteur d'accumulation de 1,5 à 2). Après un repas riche en matières grasses et un repas pauvre en matières grasses, les expositions au ponatinib plasmatique (Cmax et ASC) n'étaient pas différentes de celles obtenues à jeun. Iclusig peut être administré au moment ou en dehors des repas. La co-administration d'Iclusig et d'inhibiteurs puissants de la sécrétion d'acide gastrique a entrainé une réduction mineure du Cmax de ponatinib sans réduction de l'ASC0-∞.

Distribution

La moyenne géométrique du volume apparent de distribution à l'équilibre (Vss) est de 1101 l. La liaison du ponatinib aux protéines plasmatiques est très importante (> 99 %) in vitro. Le rapport sang/plasma du ponatinib est de 0,96. La liaison de ponatinib aux protéines plasmatiques n'est pas modifiée suite à une administration concomitante d'ibuprofène, de nifédipine, de propranolol, d'acide salicylique ou de warfarine. Il n'y a pas de données disponibles sur un éventuel passage dans le liquide céphalorachidien.

Métabolisme

Le ponatinib est métabolisé par des estérases et/ou amidases pour donner un acide carboxylique inactif, et par le CYP3A4 pour donner un métabolite N‑desméthyle qui est 4 fois moins actif que le ponatinib. L'acide carboxylique et le métabolite N-desméthyle représentent 58 % et 2 % des taux de ponatinib en circulation.

Élimination

Le ponatinib est principalement éliminé par voie fécale. Après une seule dose orale de ponatinib marqué au [14C], approximativement 87 % de la dose radioactive sont retrouvés dans les selles et environ 5 % dans les urines. Le ponatinib sous forme inchangée représente respectivement 24 % et < 1 % de la dose administrée dans les selles et les urines, le reste de la dose étant composé des métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisants rénaux

Iclusig n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale. Bien que l'excrétion rénale ne soit pas une voie importante d'élimination du ponatinib, les répercussions que pourrait avoir une insuffisance rénale modérée ou sévère sur l'élimination hépatique n'ont pas été déterminées (voir rubrique posologie).

Insuffisants hépatiques

L'élimination hépatique est la voie principale d'excrétion du ponatinib. Une seule dose de 30 mg d'Iclusig a été administrée chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère, modérée et sévère (classes de Child-Pugh A, B & C) et chez des sujets sains (groupe contrôle). Dans l'ensemble, il n'y a pas eu de différence majeure de la pharmacocinétique de ponatinib observée chez les patients présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, en comparaison aux sujets sains. La prudence s'impose lors de l'administration d'Iclusig à des patients atteints d'une insuffisance hépatique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Facteurs intrinsèques influant sur la pharmacocinétique du ponatinib

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer les effets du sexe, de l'âge, de la race et du poids corporel sur la pharmacocinétique du ponatinib. Une analyse pharmacocinétique intégrée de population réalisée pour le ponatinib semble indiquer que l'âge permettrait de prévoir la variabilité de la clairance orale apparente du ponatinib (CL/F). Le sexe, la race et le poids corporel ne permettaient pas d'expliquer la variabilité pharmacocinétique interindividuelle du ponatinib.

Iclusig a été évalué dans le cadre d'études de pharmacologie de sécurité, toxicité à doses répétées, de génotoxicité, de toxicité pour la reproduction, de phototoxicité et de cancérogénèse.

Le ponatinib n'a pas montré de propriétés génotoxiques sur des modèles in vitro et in vivo standards.

Les effets indésirables qui ont été constatés chez des animaux soumis à des niveaux d'exposition semblables à ceux observés chez l'homme et qui pourraient avoir une signification clinique sont présentés ci-dessous.

Une déplétion dans les organes lymphoïdes a été observée dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats et les singes Cynomolgus. On a constaté que ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement.

Des changements pathologiques du cartilage de conjugaison fémoral (hyperplasie cartilagineuse ou réduction du nombre de chondrocytes et de l'os trabéculaire) et de la moelle osseuse (hyperplasie myéloïde) étaient évidents durant les études de toxicité à dose répétée chez le rat.

Au cours des études de toxicité à doses répétées, des apparitions isolées d'inflammation ont été observées dans le pancréas chez les singes traités par le ponatinib; celles-ci étaient caractérisées comme étant de nature aiguë (nécrose des cellules acineuses, œdème, inflammation fibrineuse, fibroplasie interstitielle, lipase sérique augmentée) ou chronique (atrophie des cellules acineuses, fibrose interstitielle).

Chez le rat, on a observé des changements inflammatoires, accompagnés d'augmentations du nombre de neutrophiles, de monocytes, d'éosinophiles et du taux de fibrinogène dans les glandes préputiale et clitoridienne après une administration chronique.

Des changements cutanés sous la forme de croûtes, d'hyperkératose ou d'érythème ont été observés durant les études de toxicité réalisées chez le singe Cynomolgus. Chez le rat, durant les études de toxicité, on a observé une peau sèche et squameuse.

Durant une étude chez le rat, on a observé un œdème cornéen diffus avec infiltration de neutrophiles, et des changements hyperplasiques dans l'épithélium cristallinien, ce qui suggère qu'une légère réaction phototoxique s'est produite chez les animaux ayant été traité avec 5 et 10 mg/kg de ponatinib.

Chez les singes Cynomolgus, des souffles cardiaques systoliques sans corrélation avec les observations macroscopiques ou microscopiques ont été constatés chez certains animaux traités avec 5 et 45 mg/kg dans une étude de toxicité à dose unique, et dans l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines avec des doses de 1, 2.5 et 5 mg/kg. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Chez les singes Cynomolgus, durant l'étude de toxicité à doses répétées sur 4 semaines, on a observé une atrophie folliculaire de la thyroïde, s'accompagnant principalement d'une réduction du taux de T3 et d'une tendance à l'augmentation du taux de TSH.

On a observé des signes microscopiques associés au ponatinib dans les ovaires (atrésie folliculaire accrue) et les testicules (dégénérescence minimale des cellules germinales) chez les animaux ayant été traités avec 5 mg/kg de ponatinib dans le cadre des études de toxicité à doses répétées chez le singe Cynomolgus.

Aux doses de 3, 10 et 30 mg/kg, le ponatinib a entraîné des augmentations du débit urinaire et des excrétions d'électrolytes et provoqué une réduction de la vidange gastrique durant les études de pharmacologie de sécurité chez le rat.

Chez le rat, on a observé une toxicité embryo-fœtale sous la forme de perte post-implantatoire, de réduction du poids corporel du fœtus, et de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses toxiques pour la mère. On a également observé de multiples altérations squelettiques et des tissus mous à des doses non toxiques pour la mère.

Durant une étude de fertilité chez les rats mâles et femelles, une réduction des paramètres de fertilité chez les femelles a été observée à des doses correspondant à des expositions systémiques inférieures aux expositions cliniques à la dose de 45 mg par jour. Des pertes d'embryons pré- et post-implantatoires ont été rapportées chez les rats femelles. Le ponatinib peut par conséquent altérer la fertilité féminine. Aucun effet sur les paramètres de fertilité chez les rats mâles n'a été constaté. La pertinence clinique de ces observations sur la fertilité humaine reste inconnue.

Chez les jeunes rats, on a observé une mortalité liée à des effets inflammatoires chez les animaux traités avec 3 mg/kg/jour, et des réductions de la prise de poids ont été observées à des doses de 0,75, 1,5 et 3 mg/kg/jour au cours du traitement durant la phase de pré sevrage et la phase précoce de post sevrage. Le ponatinib n'a pas altéré de paramètres importants du développement dans l'étude de toxicité ayant porté sur les animaux juvéniles.

Durant une étude de cancérogénèse de deux ans chez le rat, l'administration orale de ponatinib à 0.05, 0.1, 0.2 mg/kg/jour chez les mâles et à 0.2 et 0.4 mg/kg/jour chez les femelles n'a pas entrainé d'effet carcinogène. Par contre, une dose de 0.8 mg/kg/jour chez les femelles, correspondant à une exposition systémique inférieure à l'exposition humaine à la dose de 45 mg par jour a mis en évidence une augmentation statistiquement significative de l'incidence de carcinomes à cellules squameuses de la glande clitoridienne. La pertinence clinique de cette observation pour l'espèce humaine reste inconnue. En outre, des hyperplasies et des tumeurs bénignes du stroma et des cordons sexuels dans les ovaires ont été observées déjà à partir de 0.4 mg/kg/jour. Un risque de carcinogénicité du ponatinib pour l'espèce humaine ne peut pas être totalement exclu.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine à température ambiante (15-25°C), hors de portée des enfants. Bien refermer le récipient après usage.

Le flacon contient une capsule scellée renfermant un déshydratant. Conserver la capsule dans le flacon.

Remarque concernant la manipulation

Les patients devront être avertis de ne pas avaler la capsule de déshydratant située dans le flacon.

63097 (Swissmedic).

Incyte Biosciences International Sàrl, 1110 Morges

Décembre 2021

Отзывов (0)

Вы смотрели

онлайн-консультация

Бесплатная консультация опытного специалиста

Опишите симптомы или нужный препарат – мы поможем подобрать его дозировку или аналог, оформим заказ с доставкой на дом или просто проконсультируем.
Нас 14 специалистов и 0 ботов. Мы всегда будем с вами на связи и сможем связаться в любое время.

Bewertungen

Ten Soldier 42 Rezensionen

Super freundliche Angeschtelte.Sehr gute Bedienung u.hilfsbereit. Einfach die Beste Apotheke d.ganzen Stadt St.Gallen.

David Lauber 41 Rezensionen

Toller Service und sehr freundliche Angestellte! Leider etwas klein, aber ansonsten nicht zu bemängeln!

Géraldine Schmid 7 Rezensionen

Gute Leute und Ort .Sollten mehr so gute Apotheken existieren.Super!!!!!

Bootsschule L. 91 Rezensionen

Kompetente Beratung, äusserst freundlich Bedienung, übersichtliche Apotheke, nur zum Weiterempfehlen

Michael Kobler 156 Rezensionen

Trotz sehr viel Arbeit mit Corona, ausserordentlich flexibel und freundlich!

Reto kuratli 3 Rezensionen

Super kompetent und angenehme, freundliche Bedienung

Marcel Baumgartner 35 Rezensionen

Hier wird der Kunde sehr freundlich und mit viel Fachwissen beraten und bedient. Komme gerne wieder was bei euch kaufen.

Branka Simic-Zorc 1 Rezensionen

Kompetent, freundlich und wirklich service-orientiert!

D. R. 26 Rezensionen

Das Personal ist sehr freundlich und kompetent. Die Apotheke hat einen sehr heimeligen Charme. Hier geht man immer gerne hin.

Daniela Blescher 21 Rezensionen

Mir wurde diese Apotheke wärmstens empfohlen. Die Apothekerin ist sehr kompetent und extrem freundlich. Als Kunde wird man mit jeglichem Anliegen/ Sorge ernst genommen und fühlt sich wohl und in guten Händen. Kann sie nur weiter empfehlen!!!

Thomas Müller 4 Rezensionen

Sehr freundliche und kompetente Apothekerin.

Peter Müller-A. N. 20 Rezensionen

freundliche Bedienung viel Auswahl.!!

Urs Berger 416 Rezensionen

sympathisches, hilfsbereites personal

Skyfly _ 11 Rezensionen

TOP
(Übersetzt von Google)
OBEN

David Fleitas 3 Rezensionen

Gute Aufmerksamkeit und Service.

Prime Care AG:

АПТЕКА ЦЮРИХ
Zurich
Switzerland
Free
expert advice