DESCOVY пленочные таблетки 200/10 мг

Qu'est-ce que le Descovy et quand doit-il être utilisé?

Descovy contient deux principes actifs:

• l'emtricitabine, un médicament antirétroviral, désigné comme inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)
• le ténofovir alafénamide, un médicament antirétroviral, désigné comme inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI)

Descovy est un traitement utilisé contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH‑1) chez:

• les adultes et les adolescents âgés de plus de 12 ans, pesant au moins 35 kg et n'ayant jamais été traités avec des médicaments contre le VIH.
• certains adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans, pesant au moins 35 kg présentant une charge virale (quantité de VIH dans le sang) inférieure à 50 copies/ml au début du traitement par Descovy, en remplacement de leurs médicaments du moment contre le VIH.

Dans le traitement de l'infection par le VIH, Descovy doit toujours être utilisé en association avec d'autres médicaments.

Descovy réduit la quantité de VIH dans votre corps. Cela améliore votre système immunitaire et diminue le risque de développer des maladies associées à l'infection par le VIH.

Vous ne pouvez obtenir Descovy que sur prescription de votre médecin.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Vous devez être suivi médicalement pendant le traitement par Descovy.

Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes. Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH. Lors du traitement par Descovy, il est possible que vous développiez des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH. Votre médecin effectuera un suivi adapté.

Quand Descovy ne doit-il pas être pris?

Descovy ne doit pas être pris

• si vous êtes allergique (hypersensible) à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'un des excipients contenus dans ce médicament.
• si vous prenez l'un des médicaments suivants:
  • rifampicine, rifabutine, rifapentine (pour prévenir et traiter la tuberculose et d'autres infections)
  • des produits contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) (remède à base de plantes utilisé contre la dépression et l'anxiété).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Descovy?

Veuillez informer votre médecin:

• si vous avez, ou avez eu, des problèmes de foie ou une maladie hépatique, y compris une hépatite (inflammation du foie). Les patients ayant une maladie hépatique, comme une hépatite B ou C chronique, et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque accru de complications hépatiques graves et potentiellement fatales. Si vous avez une hépatite B, votre médecin évaluera avec attention le schéma de traitement qui vous convient le mieux.

Si vous avez une hépatite B, vos problèmes de foie pourraient empirer après l'arrêt de Descovy. Il est important de ne pas arrêter la prise de Descovy sans en parler avec votre médecin: voir «Comment utiliser Descovy?».

• si vous souffrez ou avez souffert d'une maladie rénale grave ou si vous avez présenté des anomalies révélées par des examens de sang ou d'urine traduisant des problèmes rénaux. Bien qu'aucun problème rénal n'ait été observé lors de l'utilisation de Descovy, des problèmes rénaux sont possibles en cas de prise prolongée de Descovy. Avant le début du traitement et au cours du traitement par Descovy, votre médecin vous prescrira éventuellement des examens sanguins, afin de surveiller votre fonction rénale.

Prise d'autres médicaments avec Descovy

Ne prenez pas Descovy:

• si vous prenez d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine, du ténofovir alafénamide, du ténofovir disoproxil, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil.

Descovy peut interagir avec d'autres médicaments. Ainsi les quantités de Descovy ou d'autres médicaments dans votre sang peuvent être modifiées. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les effets secondaires. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines.

Veuillez pour cette raison indiquer à votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants:

• médicaments antiviraux utilisés dans le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C:
  • bocéprévir
• médicaments antiviraux utilisés dans le traitement de l'infection au VIH:
  • emtricitabine et tipranavir
• anticonvulsivants, utilisés pour traiter les crises d'épilepsie, comme:
  • carbamazépine, oxcarbazépine, phénobarbital et phénytoïne
• la pilule contraceptive, utilisée pour prévenir la grossesse

Informez votre médecin si vous prenez ces médicaments ou si vous en prenez d'autres. N'arrêtez pas votre traitement sans en parler avec votre médecin.

L'utilisation et la sécurité de Descovy n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg.

Sodium

Descovy 200mg/10mg et Descovy 200mg/25 mg contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. que Descovy est essentiellement «sans sodium».

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Descovy peut provoquer des sensations vertigineuses. Si des sensations vertigineuses surviennent au cours du traitement par Descovy, ne conduisez pas et n'utilisez pas d'outils ou de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication)!

Cela inclut également les produits à base de plantes non soumis à prescription.

Descovy peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Vous devriez demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien avant de prendre tout médicament durant la grossesse.

• Prenez des mesures afin de ne pas être enceinte pendant le traitement par Descovy. Vous devez utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Descovy.
• Si vous êtes enceinte, informez‑en immédiatement votre médecin. Vous ne devez pas prendre Descovy pendant la grossesse, sauf si votre médecin et vous‑même décidez que la poursuite du traitement est absolument obligatoire. Votre médecin évoquera avec vous les bénéfices possibles et les risques pour vous et votre enfant, si vous prenez Descovy pendant la grossesse.

Si vous avez pris Descovy pendant la grossesse, votre médecin vous demandera de vous soumettre régulièrement à des analyses de sang et d'autres tests de diagnostic afin de surveiller le développement de votre enfant.

N'allaitez surtout pas pendant le traitement par Descovy. Le VIH et au moins un des principes actifs de Descovy passent dans le lait maternel.

Comment utiliser Descovy?

Prenez toujours Descovy exactement comme votre médecin vous l'a indiqué, afin de garantir la pleine efficacité de Descovy et de diminuer le risque de développement d'une résistance au traitement.

Le dosage recommandé est le suivant:

Adultes et adolescents âgés de plus de 12 ans et pesant au moins 35 kg: 1 comprimé pelliculé de Descovy 200 mg/10 mg ou 1 comprimé pelliculé de Descovy 200 mg/25 mg par jour au cours d'un repas.

Vous ne devez pas croquer, écraser ou casser le comprimé pelliculé.

Votre médecin prescrira Descovy uniquement en association avec d'autres médicaments antirétroviraux. Veuillez lire les informations destinées aux patients de ces autres médicaments antirétroviraux afin de savoir comment utiliser ces médicaments.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité de Descovy n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg. Descovy ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous vomissez moins d'une heure après avoir pris Descovy, vous devez prendre un autre comprimé pelliculé au cours d'un repas.

Si vous avez pris plus de Descovy que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement plus que la dose de Descovy prescrite par votre médecin, vous pouvez présenter un risque plus élevé de développer les effets secondaires éventuels dus à ce médicament (voir «Quels effets secondaires Descovy peut‑il provoquer?»).

Adressez‑vous immédiatement à votre médecin ou rendez‑vous au service d'urgence le plus proche. Emportez le flacon de comprimés pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Si vous oubliez de prendre Descovy

Il est important de ne pas oublier de dose de Descovy.

Si vous avez oublié une prise:

• si vous vous en rendez compte dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, prenez un comprimé pelliculé de Descovy au cours d'un repas dès que possible. Ensuite, prenez la dose suivante à l'heure prévue.
• si vous vous en rendez compte plus de 18 heures après l'heure de prise habituelle, ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue, au cours d'un repas.

N'arrêtez pas de prendre Descovy

N'arrêtez pas de prendre Descovy sans en parler avec votre médecin. L'arrêt de Descovy peut considérablement modifier la manière dont vous pourriez répondre à un traitement futur. Si, pour quelque raison que ce soit, la prise de Descovy est interrompue, demandez l'avis de votre médecin avant de recommencer à prendre des comprimés pelliculés de Descovy.

Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B, il est particulièrement important que vous n'arrêtiez pas votre traitement par Descovy sans en parler auparavant avec votre médecin. Vous aurez peut‑être besoin d'analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé, car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite qui pourrait être fatal.

Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à une hépatite B.

Veillez à avoir toujours un stock suffisant de comprimés pelliculés de Descovy. Ceci est très important, car toute interruption de traitement, aussi brève soit‑elle, risque de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. La maladie peut alors devenir plus difficile à traiter ensuite.

Quels effets secondaires Descovy peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, ce médicament peut provoquer des effets secondaires, mais ces derniers ne surviennent pas systématiquement chez tous les patients. Dans le cadre du traitement d'une infection par le VIH, il n'est pas toujours possible de déterminer si certains effets secondaires sont liés à Descovy ou à d'autres médicaments pris simultanément, ou s'ils sont imputables à la maladie elle‑même.

La prise de Descovy peut provoquer les effets secondaires suivants:

Effets secondaires graves possibles: contactez immédiatement votre médecin

• Tout signe d'inflammation ou d'infection. Chez certains patients ayant atteint un stade avancé de l'infection par le VIH (SIDA) et ayant des antécédents d'infections opportunistes (infections seulement touchant les personnes dont le système immunitaire est affaibli), les signes et symptômes d'une inflammation due à des infections antérieures peuvent apparaître peu de temps après le début du traitement anti‑VIH. Il semble que ces symptômes soient dus à une amélioration de la réponse immunitaire, ce qui permet au corps de combattre des infections qui existaient peut‑être, mais qui ne causaient aucun symptôme manifeste. En plus des infections opportunistes, des maladies auto‑immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti‑VIH. Les maladies auto‑immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme, comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Si vous remarquez des symptômes d'inflammation ou d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• nausées

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• rêves insolites
• céphalées
• sensations vertigineuses
• diarrhée
• vomissements
• douleurs abdominales
• ballonnements (flatulences)
• éruptions cutanées
• fatigue

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• faible taux de globules rouges (anémie)
• troubles de la digestion, ayant comme conséquence un malaise après le repas (dyspepsie)
• gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge (angiœdème)
• démangeaisons (prurit)
• urticaire
• douleurs articulaires (arthralgie)

Autres effets secondaires pouvant être observés au cours d'un traitement contre le VIH

La fréquence des effets secondaires suivants est indéterminée (les données disponibles ne permettent pas d'estimer la fréquence).

• Problèmes osseux. Certains patients prenant un traitement par association de médicaments antirétroviraux tels que Descovy peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux causée par une irrigation sanguine de l'os insuffisante). La prise prolongée de ce type de médicament, la prise de corticostéroïdes, la consommation d'alcool, la faiblesse extrême du système immunitaire et le surpoids sont parmi les nombreux facteurs pouvant provoquer cette maladie. Les signes de l'ostéonécrose sont les suivants:
• raideur articulaire
• douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule)
• difficultés à se mouvoir

Si vous êtes concerné par l'un de ces symptômes, veuillez en informer votre médecin.

Une prise de poids et une élévation des taux de graisses et de sucre dans le sang peuvent survenir au cours d'un traitement contre le VIH. Cela est lié en partie à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie; en ce qui concerne les graisses dans le sang, parfois aux médicaments contre le VIH eux-mêmes. Votre médecin vous examinera au sujet de ces variations.

Veuillez informer votre médecin si vous êtes concerné par l'un de ces effets secondaires.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de l'humidité.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessicant.

Rapportez tout médicament inutilisé à votre pharmacie pour une élimination adéquate.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Descovy?

Principes actifs

1 comprimé pelliculé de Descovy 200 mg/10 mg contient: 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (ce qui correspond à 11,2 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).

1 comprimé pelliculé de Descovy 200 mg/25 mg contient: 200 mg d'emtricitabine et 25 mg de ténofovir alafénamide (ce qui correspond à 28,0 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).

Excipients

1 comprimé pelliculé de Descovy 200 mg/10 mg contient:

Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Enrobage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer noir.

1 comprimé pelliculé de Descovy 200 mg/25 mg contient:

Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Enrobage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, laque aluminique d'indigotine (E132).

Numéro d'autorisation

65921 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Descovy? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages de 1x 30 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Descovy e quando si usa?

Descovy contiene due principi attivi:

• l'emtricitabina, medicamento antiretrovirale denominato inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa (NRTI)
• il tenofovir alafenamide, medicamento antiretrovirale denominato inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa (NtRTI)

Descovy è un trattamento per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana 1 (HIV‑1) indicato:

• negli adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 35 kg, che non sono mai stati trattati in precedenza con medicamenti anti‑HIV.
• in quegli adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 35 kg e che all'inizio del trattamento con Descovy presentano una carica virale (quantità di HIV nel sangue) inferiore a 50 copie/ml, in sostituzione dei medicamenti anti‑HIV da loro attualmente assunti.

Per il trattamento dell'infezione da HIV, Descovy deve essere utilizzato sempre in combinazione con altri medicamenti.

Descovy riduce la quantità di HIV nel suo corpo. In questo modo, migliora il suo sistema immunitario e riduce il rischio di sviluppare malattie correlate all'infezione da HIV.

Descovy è ottenibile solo su prescrizione medica.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Durante il trattamento con Descovy, è necessario essere seguiti da un medico.

Lei può ancora trasmettere l'HIV mentre sta prendendo questo medicamento, sebbene il rischio sia ridotto dall'effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il suo medico delle precauzioni necessarie per evitare di trasmettere l'infezione ad altre persone. Questo medicamento non guarisce dall'infezione da HIV. Mentre prende Descovy lei può comunque sviluppare infezioni o altre malattie associate all'infezione da HIV. Il suo medico la monitorerà a questo riguardo.

Quando non si può assumere Descovy?

Non assuma Descovy

• se è allergico (ipersensibile) a emtricitabina, tenofovir alafenamide o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.
• se prende uno di questi medicamenti:
  • rifampicina, rifabutina, rifapentina (per prevenire e trattare la tubercolosi e altre infezioni)
  • prodotti contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum, un rimedio a base di erbe contro la depressione e l'ansia).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Descovy?

Informi il suo medico:

• se ha o ha avuto in passato problemi al fegato, inclusa l'epatite (infiammazione del fegato). I pazienti con malattie del fegato come un'epatite cronica B o C, sottoposti a trattamento con medicamenti antiretrovirali, presentano un rischio maggiore di complicazioni al fegato gravi e potenzialmente fatali. Se è affetto da epatite B, il suo medico valuterà attentamente il migliore regime terapeutico per lei.

Se è affetto da epatite B, i problemi al fegato possono peggiorare quando interrompe il trattamento con Descovy. È importante che non interrompa il trattamento con Descovy senza parlarne con il suo medico: vedere «Come usare Descovy?».

• se soffre o ha sofferto di malattie renali gravi o nel caso in cui le analisi del sangue o delle urine abbiano evidenziato risultati anomali indicanti problemi a livello renale. Sebbene con l'utilizzo di Descovy non siano stati osservati problemi renali, sussiste la possibilità che, con l'assunzione prolungata di Descovy, lei possa sviluppare problemi ai reni. Prima dell'inizio del trattamento e durante il trattamento con Descovy il suo medico può prescriverle degli esami del sangue per monitorare la funzionalità dei suoi reni.

Assunzione di Descovy con altri medicamenti

Non deve prendere Descovy

• se prende altri medicamenti che contengono emtricitabina, tenofovir alafenamide, tenofovir disoproxil, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Descovy può interagire con altri medicamenti. Di conseguenza, le quantità di Descovy o degli altri medicamenti nel sangue possono risultare alterate. Ciò potrebbe impedire ai medicamenti di agire nel modo corretto o potrebbe peggiorare gli effetti collaterali. In alcuni casi, il suo medico dovrà modificare la dose o controllare i livelli dei medicamenti nel sangue.

Per questo motivo informi il suo medico se assume uno dei seguenti medicamenti:

• medicamenti antivirali usati per il trattamento dell'epatite C:
  • boceprevir
• medicamenti antivirali usati per il trattamento dell'HIV:
  • emtricitabina e tipranavir
• anticonvulsivi, usati per il trattamento delle crisi epilettiche, come:
  • carbamazepina, oxcarbazepina, fenobarbital e fenitoina
  • pillola anticoncezionale, usata per prevenire una gravidanza

Informi il suo medico se sta assumendo questi o altri medicamenti. Non interrompa il trattamento senza contattare il suo medico.

L'uso e la sicurezza di Descovy nei bambini sotto i 12 anni o con un peso corporeo inferiore a 35 kg finora non sono stati esaminati.

Sodio

Descovy 200 mg/10 mg e Descovy 200 mg/25 mg contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè Descovy è essenzialmente «senza sodio».

Guida di veicoli e utilizzo di macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Descovy può causare vertigini. Se compaiono vertigini durante l'assunzione di Descovy, non guidi e non utilizzi attrezzi o macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Ciò riguarda anche i rimedi fitoterapici non soggetti a prescrizione medica.

Si può assumere Descovy durante la gravidanza o l'allattamento?

Dovrebbe chiedere consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di prendere qualsiasi medicamento durante la gravidanza.

• Durante il trattamento con Descovy, prenda le dovute precauzioni per evitare gravidanze. Deve usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento con Descovy.
• Informi immediatamente il suo medico se è in stato di gravidanza. Se è in corso una gravidanza, non prenda Descovy a meno che lei e il suo medico decidiate che ciò è assolutamente necessario. Il suo medico discuterà assieme a lei i potenziali benefici e i rischi per lei e il suo bambino se prende Descovy durante la gravidanza.

Se ha assunto Descovy durante la gravidanza, il suo medico può prescriverle regolari esami del sangue e altri test diagnostici per tenere sotto controllo lo sviluppo del suo bambino.

Non deve in nessun caso allattare durante il trattamento con Descovy. Sia l'HIV sia, per lo meno, uno dei principi attivi di Descovy passano nel latte materno.

Come usare Descovy?

Assuma sempre Descovy seguendo esattamente la prescrizione del suo medico per assicurare che Descovy abbia piena efficacia e per ridurre il rischio di sviluppo di farmacoresistenza al trattamento.

La dose consigliata è:

adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 35 kg: 1 compressa rivestita con film di Descovy 200 mg/10 mg oppure 1 compressa rivestita con film di Descovy 200 mg/25 mg al giorno con un pasto.

Non mastichi, frantumi o spezzi la compressa rivestita con film.

Il suo medico le prescriverà Descovy soltanto in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali. Si prega di consultare l'informazione destinata ai pazienti degli altri antiretrovirali come guida sull'uso di questi medicamenti.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Descovy nei bambini sotto i 12 anni o con un peso corporeo inferiore a 35 kg finora non sono stati esaminati. Descovy non deve essere usato in questi pazienti.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

In caso di vomito entro 1 ora dall'assunzione di Descovy, deve prendere un'altra compressa rivestita con film con un pasto.

Se prende più Descovy di quanto deve

Se accidentalmente prende una dose di Descovy superiore a quella raccomandata potrebbe avere un rischio aumentato di manifestare i possibili effetti collaterali di questo medicamento (vedere «Quali effetti collaterali può avere Descovy?»).

Contatti immediatamente il suo medico o il più vicino pronto soccorso. Porti con sé il flacone di compresse in modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica l'assunzione di una dose di Descovy

È importante che non si dimentichi alcuna dose di Descovy.

Se salta l'assunzione di una dose:

• se se ne accorge entro le prime 18 ore dall'ora abituale di assunzione, deve prendere la compressa rivestita con film di Descovy quanto prima possibile con un pasto. Quindi prenda la dose successiva all'ora prevista.
• se se ne accorge solo 18 ore o più tardi dall'ora abituale di assunzione, non prenda la dose dimenticata. Attenda e prenda la dose successiva con un pasto all'ora prevista.

Non interrompa il trattamento con Descovy

Non interrompa il trattamento con Descovy senza parlarne al suo medico. L'interruzione del trattamento con Descovy può influenzare seriamente la sua risposta al trattamento successivo. Se il trattamento con Descovy viene interrotto per qualsiasi motivo, ne parli con il suo medico prima di iniziare nuovamente a prendere le compresse rivestite con film di Descovy.

Se ha sia un'infezione da HIV che da epatite B, è particolarmente importante non interrompere il trattamento con Descovy senza aver contattato prima il suo medico. Può essere necessario eseguire analisi del sangue per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento. In alcuni pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, non è raccomandato interrompere il trattamento in quanto ciò può portare a un peggioramento dell'epatite, che potrebbe essere fatale.

Informi subito il suo medico di qualsiasi sintomo nuovo o insolito osservato dopo l'interruzione del trattamento, in particolare dei sintomi che sono normalmente associati all'infezione da epatite B.

Provveda sempre ad avere una scorta sufficiente di compresse rivestite con film di Descovy. Questo è molto importante perché se smette di prendere il medicamento anche per breve tempo, il virus può cominciare a moltiplicarsi e, in questo caso, potrebbe diventare più difficile combatterlo.

Quali effetti collaterali può avere Descovy?

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino. Quando si trattano le infezioni da HIV non è sempre possibile stabilire se alcuni degli effetti collaterali siano causati da Descovy o da altri medicamenti che sta prendendo allo stesso tempo, oppure dalla malattia stessa.

Durante l'assunzione di Descovy possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Possibili effetti collaterali gravi: informi immediatamente il suo medico

• Tutti i segni di infiammazione o di infezione. In alcuni pazienti con infezione avanzata da HIV (AIDS) e storia di precedenti infezioni opportunistiche (infezioni che si verificano soltanto in persone con un sistema immunitario debole), subito dopo l'inizio di un trattamento anti‑HIV possono verificarsi segni e sintomi di infiammazione da infezioni precedenti. Si pensa che questi sintomi siano dovuti a un miglioramento della risposta immunitaria del corpo, che permette di combattere le infezioni che possono essere presenti senza sintomi evidenti. Oltre alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una condizione che accade quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo di infezione o altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il suo medico per richiedere il trattamento necessario.

Se nota segni d'infiammazione o d'infezione, informi subito il suo medico.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• nausea

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• sogni anomali
• cefalea
• vertigini
• diarrea
• vomito
• dolori addominali
• flatulenza (meteorismo)
• eruzioni cutanee
• stanchezza

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• bassa conta di globuli rossi (anemia)
• disturbi digestivi, che hanno come conseguenza una sensazione di malessere dopo mangiato (dispepsia)
• rigonfiamento di viso, labbra, lingua o gola (angioedema)
• prurito
• orticaria
• dolori alle articolazioni (artralgia)

Altri possibili effetti collaterali osservati durante il trattamento dell'HIV

La frequenza dei seguenti effetti collaterali non è nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

• Problemi ossei. Alcuni pazienti che assumono terapia antiretrovirale di combinazione come Descovy possono sviluppare una malattia dell'osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue all'osso). La durata della terapia antiretrovirale di combinazione, l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione o sovrappeso, tra gli altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di osteonecrosi sono:
• rigidità delle articolazioni
• fastidio e dolore delle articolazioni (specialmente alle anche, alle ginocchia e alle spalle)
• difficoltà nei movimenti

Se nota uno di questi segni, informi il suo medico.

Durante una terapia anti-HIV possono manifestarsi aumento di peso e aumento dei grassi e dei zuccheri nel sangue. Ciò dipende in parte dal miglioramento delle condizioni di salute e dallo stile di vita; nel caso dei grassi a volte anche dai medicamenti anti-HIV stessi. Il suo medico controllerà l'eventuale presenza di tali alterazioni.

Se nota uno di questi effetti collaterali, informi il suo medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperatura superiore ai 30°C.

Conservare nella confezione originale, per tenere il contenuto al riparo dall'umidità.

Tenere il flacone ben chiuso.

Il flacone ha una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante.

Restituisca alla sua farmacia i medicamenti non più utilizzati per lo smaltimento.

Ulteriori indicazioni

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Descovy?

Principi attivi

1 compressa rivestita con film di Descovy 200 mg/10 mg contiene: 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide (equivalente a 11,2 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

1 compressa rivestita con film di Descovy 200 mg/25 mg contiene: 200 mg di emtricitabina e 25 mg di tenofovir alafenamide (equivalente a 28,0 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Sostanze ausiliarie

1 compressa rivestita con film di Descovy 200 mg/10 mg contiene:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido, macrogol 3350, talco, ossido di ferro nero.

1 compressa rivestita con film di Descovy 200 mg/25 mg contiene:

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido, macrogol 3350, talco, carminio d'indaco lacca di alluminio (E132).

Numero dell'omologazione

65921 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Descovy? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 1x 30 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Emtricitabin, Tenofoviralafenamid (als Fumarat).

Hilfsstoffe

Descovy 200 mg/10 mg

Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum, Eisenoxidschwarz.

Descovy 200 mg/25 mg

Tablettenkern: mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Polyvinylalkohol, Titandioxid, Macrogol 3350, Talkum, Indigocarmin-Aluminiumsalz (E132).

Eine Filmtablette Descovy 200 mg/10 mg enthält 2,6 mg Natrium.

Eine Filmtablette Descovy 200 mg/25 mg enthält 2,6 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Descovy 200 mg/10 mg

Filmtabletten zu 200 mg Emtricitabin und 10 mg Tenofoviralafenamid (entsprechend 11,2 mg Tenofoviralafenamidfumarat).

Descovy 200 mg/25 mg

Filmtabletten zu 200 mg Emtricitabin und 25 mg Tenofoviralafenamid (entsprechend 28,0 mg Tenofoviralafenamidfumarat).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Descovy ist in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln indiziert für die Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus Typ 1 (HIV‑1) bei therapienaiven Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren, oder zum Ersatz der aktuellen antiretroviralen Therapie bei Patienten:

• die kein virologisches Therapieversagen in der Vergangenheit hatten, und
• die seit mindestens 6 Monaten mit einer stabilen antiretroviralen Therapie virologisch supprimiert sind (HIV‑1‑RNA < 50 Kopien/ml), und
• bei denen zu keinem Zeitpunkt HIV‑1‑Mutationen gefunden wurden, die bekanntermassen mit Resistenzen gegen die einzelnen Wirkstoffe von Descovy assoziiert sind

(siehe «Dosierung/Anwendung» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Descovy soll nicht Bestandteil einer Dreifach-Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NRTI)-Kombination sein. Für weitere nicht empfohlene antiretrovirale Arzneimittelkombinationen: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV‑Infektion erfahren ist.

Dosierung

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 35 kg

Descovy sollte einmal täglich zum Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Descovy sollte wie in Tabelle 1 gezeigt eingenommen werden.

Tabelle 1: Descovy-Dosis in Abhängigkeit vom dritten Wirkstoff des HIV-Therapieregimes

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung von Descovy bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Wenn Descovy bei Patienten, die mit HIV und Hepatitis‑B-Virus koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung von Descovy bei erwachsenen Patienten mit einer geschätzten Kreatinin-Clearance (CrCl) ≥30 ml/min ist nicht erforderlich. Descovy sollte bei Patienten, bei denen die geschätzte CrCl während der Behandlung unter 30 ml/min fällt, abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 30 ml/min sollte keine Behandlung mit Descovy begonnen werden, da für diese Patientengruppe keine Daten zur Anwendung von Descovy vorliegen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Es liegen keine Daten vor, die Dosisempfehlungen bei Jugendlichen mit Nierenfunktionsstörung erlauben.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung von Descovy bei älteren Patienten ist nicht erforderlich. In klinischen Studien erhielten 80 der 97 aufgenommenen Patienten ab 65 Jahren Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette. Es wurden keine Unterschiede in der Sicherheit oder Wirksamkeit zwischen älteren Patienten und Patienten im Alter von 12 bis < 65 Jahren festgestellt.

Kinder

Descovy wird für die Anwendung bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren oder mit einem Körpergewicht < 35 kg nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Verspätete Dosisgabe

Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Descovy ausgelassen hat und dies innerhalb der ersten 18 Stunden nach dem üblichen Einnahmezeitpunkt bemerkt, muss er die Einnahme von Descovy so bald wie möglich zum Essen nachholen und mit dem gewohnten Dosierungsschema fortsetzen. Falls der Patient die Einnahme einer Dosis Descovy ausgelassen hat und dies erst 18 Stunden oder später bemerkt und es fast Zeit für die nächste Dosis ist, sollte der Patient die versäumte Dosis nicht mehr nachholen, sondern einfach mit dem üblichen Dosierungsschema fortsetzen.

Falls sich der Patient innerhalb einer Stunde nach Einnahme von Descovy erbricht, ist eine weitere Tablette zum Essen einzunehmen.

Art der Anwendung

Die Filmtablette darf weder zerkaut, zerdrückt noch geteilt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Antibiotika gegen Mykobakterien: Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin.

Pflanzliche Arzneimittel: Johanniskraut (Hypericum perforatum).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

HIV‑Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.

HIV‑infizierte Patienten mit Hepatitis‑B‑ oder Hepatitis‑C‑Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die mit einer antiretroviralen Therapie behandelt werden, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Descovy bei HIV‑1‑Patienten mit einer Hepatitis‑B‑ oder Hepatitis‑C‑Koinfektion sind nicht erwiesen.

Für eine optimale Behandlung der HIV‑Infektion bei Patienten mit Hepatitis‑B‑Koinfektion sollten die aktuellen HIV‑Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.

Das Absetzen der Therapie mit Descovy bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer Hepatitis‑B‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer Hepatitis‑B‑Koinfektion, die Descovy absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Das Einleiten einer Hepatitis‑B‑Therapie kann erforderlich sein, insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Lebererkrankung

Eine Dosisanpassung von Descovy bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung ist nicht erforderlich.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Descovy bei Patienten mit vorbestehenden signifikanten Leberfunktionsstörungen wurden nicht belegt (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer antiretroviralen Kombinationstherapie (ART) häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung muss bei diesen Patienten eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden.

Nephrotoxizität

Bei der Anwendung von Tenofovir-Prodrugs wurde sowohl bei tierexperimentellen Toxizitätsstudien als auch bei Studien am Menschen von Nierenfunktionsstörungen einschliesslich Fällen von akutem Nierenversagen und Fanconi-Syndrom (renale Tubulopathie mit schwerer Hypophosphatämie) berichtet. In klinischen Studien mit Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid (E/C/F/TAF) (Fixkombination von Emtricitabin/Tenofoviralafenamid [F/TAF] mit Elvitegravir und Cobicistat) wurden keine Fälle von Fanconi-Syndrom oder proximaler renaler Tubulopathie beobachtet. In klinischen Studien mit E/C/F/TAF bei therapienaiven Patienten und bei virologisch supprimierten Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden und eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min hatten, kam es bei weniger als 1% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten zu schweren renalen unerwünschten Ereignissen oder einem Abbruch aufgrund von renalen unerwünschten Wirkungen. In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die zu Studienbeginn eine eGFR zwischen 30 und 69 ml/min aufwiesen und über eine mediane Dauer von 48 Wochen mit E/C/F/TAF behandelt wurden, wurde E/C/F/TAF bei drei von 80 (4%) der Patienten mit einer eGFR zwischen 30 und 50 ml/min zu Studienbeginn aufgrund einer sich verschlechternden Nierenfunktion dauerhaft abgesetzt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Anwendung von Descovy bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 30 ml/min wird nicht empfohlen, da für diese Patientengruppe keine ausreichenden Daten vorliegen.

Patienten, die Tenofovir-Prodrugs einnehmen und eine eingeschränkte Nierenfunktion haben, und Patienten, die mit nephrotoxischen Wirkstoffen einschliesslich nicht steroidaler antiinflammatorischer Arzneimittel behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko, renale unerwünschte Wirkungen zu entwickeln.

Bei allen Patienten sollte, wie klinisch angemessen, die geschätzte CrCl, die Glucose- und Proteinkonzentration im Urin vor oder bei Beginn der Therapie mit Descovy beurteilt und während der Therapie regelmässig überwacht werden. Bei Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung sollte die Nierenfunktion (CrCl, Serumphosphat, Glucose- und Proteinkonzentration im Urin) häufiger überwacht werden.

Bei Patienten mit einer geschätzten CrCl von < 30 ml/min sollte keine Behandlung mit Descovy begonnen werden. Descovy sollte abgesetzt werden, wenn die CrCl auf einen Wert < 30 ml/min abfällt oder ein Fanconi-Syndrom auftritt.

In einer klinischen Studie mit E/C/F/TAF bei HIV‑1‑infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode [eGFR_CG]: 30-69 ml/min) zeigten Patienten mit eGFR < 50 ml/min vermehrt eine Erhöhung der Laborparameter AST, GGT und Amylase/Lipase im Vergleich zu Patienten mit eGFR > 50 ml/min (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Knochen-Effekte

In tierexperimentellen Toxizitätsstudien und in klinischen Studien am Menschen wurden Tenofoviralafenamid und Tenofovir mit einer Abnahme der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) und einem Anstieg biochemischer Marker des Knochenstoffwechsels in Verbindung gebracht, was einen erhöhten Knochenumsatz vermuten lässt. In klinischen Studien mit therapienaiven HIV‑1-infizierten Erwachsenen wurde bei 15% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten eine signifikante Abnahme der BMD beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen ist nicht bekannt. Bei mit Descovy behandelten erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit einer Vorgeschichte von pathologischen Knochenfrakturen oder anderen Risikofaktoren für Osteoporose oder Knochenschwund sollte die Bestimmung der BMD erwogen werden. Die Anwendung von Calcium- und Vitamin-D-Präparaten kann bei allen Patienten nützlich sein. Bei Verdacht auf Knochenveränderungen sollte ein geeigneter Facharzt hinzugezogen werden.

In Verbindung mit der Anwendung von Tenofovirdisoproxilfumarat (TDF)-haltigen Arzneimitteln wurde von Osteomalazie zusammen mit einer proximalen renalen Tubulopathie berichtet, die sich als Knochen- oder Gliederschmerzen manifestierte und Frakturen begünstigen kann. Bei Patienten mit Risiko für eine Nierenfunktionsstörung sind Hypophosphatämie und Osteomalazie infolge einer proximalen renalen Tubulopathie aufgetreten. Diese Patienten zeigen während der Anwendung von TDF-haltigen Arzneimitteln anhaltende oder sich verschlimmernde Knochen- oder Muskelsymptome.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV‑Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV‑negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV‑negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mögliche mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV‑Transmission.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten, die mit einer ART, einschliesslich solcher mit Emtricitabin, behandelt wurden, wurde über Immun‑Reaktivierungs‑Syndrom berichtet. Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV‑Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und durch Pneumocystis jirovecii verursachte Pneumonie. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Dreifache NRTI- bzw. NNRTI-Therapie

Bei Kombinationen von Tenofovirdisoproxil mit Lamivudin und Abacavir oder mit Lamivudin und Didanosin, oder mit Didanosin und Efavirenz sowie mit Lamivudin und Nevirapin in einem einmal täglichen Behandlungsregime wurde über eine hohe Rate an frühem virologischem Versagen und früher Resistenzentwicklung berichtet. Es gibt eine enge strukturelle Ähnlichkeit zwischen Lamivudin und Emtricitabin und Ähnlichkeiten in der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik der beiden Wirkstoffe. Diese Kombinationen, sowie Dreifach-NRTI-Kombinationen allgemein, welche Emtricitabin und/oder Tenofovirdisoproxil enthalten, werden deshalb nicht empfohlen.

Die gleichen Probleme können auftreten, wenn Descovy mit einem dritten Nukleosid-Analogon verabreicht wird.

K65R-Mutationen

Descovy soll nicht bei antiretroviral vorbehandelten HIV-1-infizierten Patienten mit nachgewiesener K65R-Mutation angewendet werden, weil die K65R-Mutation zum vollständigen Wirkungsverlust von Tenofovir führt (siehe «Pharmakodynamik»).

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Descovy oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV‑Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV‑assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV‑Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und ‑schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die ART mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern.

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

Descovy darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die die gleichen Wirkstoffe, Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid, enthalten, und ebenfalls nicht mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder Tenofovir-Prodrugs enthalten. Descovy darf nicht mit Adefovirdipivoxil angewendet werden.

Empfängnisverhütung

Weibliche Patienten im gebärfähigen Alter sollten entweder ein hormonelles Kontrazeptivum, das Ethinylestradiol und Norgestimat als Progestagen-Komponente enthält, oder eine alternative zuverlässige Verhütungsmethode anwenden (siehe «Interaktionen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»). Die Auswirkung einer gleichzeitigen Anwendung von Descovy und oralen Kontrazeptiva, die andere Progestagene als Norgestimat enthalten, ist nicht bekannt und sollte daher vermieden werden.

Hilfsstoffe

Descovy 200 mg/10 mg und Descovy 200 mg/25 mg enthalten weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Tablette, d.h. sie sind nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Interaktionsstudien wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

In‑vitro-Studien und klinische Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittelinteraktionen haben gezeigt, dass das Potenzial für CYP-vermittelte Interaktionen von Emtricitabin mit anderen Arzneimitteln gering ist. Emtricitabin wird primär über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion ausgeschieden. Arzneimittelinteraktionen aufgrund einer Konkurrenz um die renale Ausscheidung wurden nicht beobachtet; allerdings kann die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, die Konzentrationen von Emtricitabin und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen. Arzneimittel, welche die Nierenfunktion vermindern, können die Konzentrationen von Emtricitabin erhöhen.

Tenofoviralafenamid wird von P-Glykoprotein (P‑gp) und dem Brustkrebs-Resistenz-Protein (BCRP; breast cancer resistance protein) transportiert. Arzneimittel, die einen starken Einfluss auf die P‑gp- und BCRP-Aktivität ausüben, können auch die Absorption von Tenofoviralafenamid beeinflussen. Es ist zu erwarten, dass Arzneimittel, die die P‑gp-Aktivität induzieren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, Carbamazepin, Phenobarbital), die Absorption von Tenofoviralafenamid vermindern und so die Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid senken, was zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Descovy und zur Resistenzentwicklung führen kann. Bei der gleichzeitigen Anwendung von Descovy mit anderen Arzneimitteln, die die P‑gp- und BCRP-Aktivität hemmen (z.B. Cobicistat, Ritonavir, Ciclosporin), ist zu erwarten, dass Absorption und Plasmakonzentration von Tenofoviralafenamid erhöht sind. Es ist nicht bekannt, ob die gleichzeitige Anwendung von Descovy und Xanthinoxidasehemmern (z.B. Febuxostat) die systemische Exposition gegenüber Tenofovir erhöhen würde.

Tenofoviralafenamid ist in vitro kein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6. Es ist in vivo kein Inhibitor von CYP3A4. Tenofoviralafenamid ist in vitro ein Substrat von OATP1B1 und OATP1B3. Die Verteilung von Tenofoviralafenamid im Körper kann durch die Aktivität von OATP1B1 und OATP1B3 beeinflusst werden.

Tenofovir wird über die Nieren durch eine Kombination von glomerulärer Filtration und aktiver tubulärer Sekretion via die Anionentransporter OAT1, OAT3 und MRP4 ausgeschieden. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovir mit Arzneimitteln, die durch aktive tubuläre Sekretion ausgeschieden werden, kann die Konzentrationen von Tenofovir und/oder des gleichzeitig angewendeten Arzneimittels erhöhen.

Aufgrund der Ähnlichkeit von Emtricitabin mit Lamivudin darf Descovy nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln, die Lamivudin oder andere Cytidin-Analoga enthalten, angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Descovy und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen.

Die Anwendung von Descovy ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).

Weitere Interaktionen

Interaktionen zwischen den Wirkstoffen von Descovy und potenziell gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln sind in Tabelle 2 aufgeführt (wobei das 90%‑Konfidenzintervall [KI] des Verhältnisses der geometrischen Kleinste‑Quadrate‑Mittelwerte [geometric least‑squares mean, GLSM] innerhalb „↔“, oberhalb «↑» oder unterhalb «↓» der vorbestimmten Äquivalenzgrenzen lag; ein Wert von 1,00 entspricht dabei keiner Veränderung in den pharmakokinetischen Parametern und wobei «b.i.d.» zweimal täglich bedeutet, «q.d.» einmal täglich und «q.o.d.» alle 2 Tage). Die beschriebenen Interaktionen basieren auf Studien, die mit Descovy oder den Wirkstoffen von Descovy einzeln und/oder in Kombination durchgeführt wurden, oder sind potenzielle Arzneimittelinteraktionen, die mit Descovy auftreten können.

Tabelle 2: Interaktionen zwischen den einzelnen Wirkstoffen von Descovy und anderen Arzneimitteln

¹ Wenn Daten aus Arzneimittelinteraktionsstudien zur Verfügung stehen.

² Studie mit Descovy durchgeführt.

³ Studie mit [E/C/F/TAF]-Fixkombinationstablette durchgeführt.

⁴ Die Studie wurde mit einer Fixkombinationstablette mit Emtricitabin/Rilpivirin/Tenofoviralafenamid durchgeführt.

⁵ Emtricitabin/Tenofoviralafenamid wurde in dieser Studie mit Essen eingenommen.

⁶ Siehe Tabelle 15 im Abschnitt «Pharmakokinetik» zu TAF-PK-Parametern im Plasma aus der Studie GS‑US‑311‑1089 mit verschiedenen dritten Wirkstoffen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Während der Behandlung mit Descovy muss eine wirksame Empfängnisverhütung angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Schwangerschaft

Bisher liegen keine adäquaten und gut kontrollierten Studien zu Descovy oder seinen Wirkstoffen bei Schwangeren vor.

Tierexperimentelle Studien zeigen keine direkten oder indirekten schädlichen Auswirkungen von Emtricitabin in Bezug auf die Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft, die fötale Entwicklung, die Geburt oder die postnatale Entwicklung. Studien zu Tenofoviralafenamid bei Tieren ergaben keine Hinweise auf schädliche Auswirkungen auf die Fertilitätsparameter, die Schwangerschaft oder die fötale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»).

Descovy soll nur dann in der Schwangerschaft angewendet werden, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko für den Fötus rechtfertigt.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Tenofoviralafenamid in die Muttermilch übergeht. Emtricitabin geht in die Muttermilch über. In tierexperimentellen Studien wurde gezeigt, dass Tenofovir in die Milch übergeht.

Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Kinder haben.

HIV‑infizierte Frauen sollten ihre Kinder auf keinen Fall stillen, um eine Übertragung von HIV auf ihren Säugling zu vermeiden.

Fertilität

Bisher liegen keine Daten zur Fertilität bei Anwendung von Descovy beim Menschen vor. In tierexperimentellen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofoviralafenamid keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten oder Fertilitätsparameter (siehe «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen von Descovy auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Patienten sollten jedoch informiert werden, dass während der Behandlung mit Descovy über Schwindelgefühle berichtet wurde.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung zum Sicherheitsprofil

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen beruht auf den gesammelten Sicherheitsdaten aller Studien der Phasen 2 und 3, in deren Rahmen insgesamt 2832 HIV‑1-infizierte Patienten Arzneimittel erhielten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid enthielten und auf Erfahrungen nach der Markteinführung. In klinischen Studien mit 866 therapienaiven erwachsenen Patienten, die Emtricitabin und Tenofoviralafenamid in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette mit Elvitegravir 150 mg/Cobicistat 150 mg/Emtricitabin 200 mg/Tenofoviralafenamid (als Fumarat) 10 mg (E/C/F/TAF) erhielten, waren die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen Diarrhoe (7%), Übelkeit (10%) und Kopfschmerzen (6%).

Das Absetzen der Therapie mit Descovy bei Patienten mit einer HIV‑Infektion und einer Hepatitis‑B‑Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen in Tabelle 3 sind nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, < 1/10) und gelegentlich (≥1/1000, < 1/100).

Tabelle 3: Tabellarische Zusammenfassung der unerwünschten Wirkungen

¹ Diese unerwünschte Wirkung wurde nicht in den klinischen Studien zu F/TAF enthaltenden Arzneimitteln beobachtet, aber im Rahmen von klinischen Studien oder Erkenntnissen seit der Markteinführung für Emtricitabin gemeldet, bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln.

² Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von Emtricitabin enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.

³ Diese unerwünschte Wirkung wurde im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung von TAF-enthaltenden Arzneimitteln gemeldet.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Laborwerte der Nierenfunktion

Therapienaive Erwachsene: In zwei 48-wöchigen randomisierten kontrollierten Studien (GS-US-292-0104 und GS-US-292-0111) mit insgesamt 1733 therapienaiven Erwachsenen mit einer medianen eGFR von 115 ml/min zu Studienbeginn stieg das Serumkreatinin in den F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat)- und Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (F/TDF) (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat)-Gruppen zwischen Studienbeginn und Woche 48 um durchschnittlich 0,1 mg/dl. Das mediane Urin-Protein/Kreatinin-Verhältnis (UPCR) betrug in der F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat)-Gruppe 44 mg/g zu Studienbeginn und in Woche 48. Bei den mit F/TDF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) behandelten Patienten betrug das mediane UPCR 44 mg/g zu Studienbeginn und 55 mg/g in Woche 48.

Virologisch supprimierte Erwachsene: In Studie GS-US-292-0109 mit 1436 virologisch supprimierten und mit TDF behandelten Erwachsenen mit einer mittleren eGFR von 112 ml/min zu Studienbeginn, die auf die Weiterbehandlung mit ihrer Ausgangstherapie oder eine Umstellung auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) randomisiert wurden, war das mittlere Serumkreatinin in Woche 48 in der Gruppe, die ihre Ausgangstherapie fortsetzte, und in der Gruppe, die auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) umgestellt wurde, ähnlich wie zu Studienbeginn. Das mediane UPCR in der Gruppe, die auf F/TAF (in Kombination mit Elvitegravir und Cobicistat) umgestellt wurde, betrug 61 mg/g zu Studienbeginn und 46 mg/g in Woche 48. Bei den Patienten, die weiter mit ihrer Ausgangstherapie behandelt wurden, betrug das UPCR 60 mg/g zu Studienbeginn und 63 mg/g in Woche 48.

Erwachsene mit Nierenfunktionsstörung: In einer 48-wöchigen Studie (GS-US-292-0112) mit 248 Patienten mit Nierenfunktionsstörung (eGFR zu Studienbeginn 30 bis 69 ml/min), die E/C/F/TAF erhielten, betrug das mittlere Serumkreatinin sowohl zu Studienbeginn als auch in Woche 48 1,5 mg/dl. Das mediane UPCR lag zu Studienbeginn bei 161 mg/g und in Woche 48 bei 85 mg/g.

Effekte auf die Knochenmineraldichte

Therapienaive Erwachsene: In der gepoolten Analyse der Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 (zwei 48‑wöchige kontrollierte klinische Studien, in denen 1733 therapienaive Patienten F/TAF (n = 866) oder F/TDF (n = 867) jeweils zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten) wurde die BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 mittels DXA‑Scan (Dual Energy X-ray Absorptiometry) bestimmt, um die Sicherheit von Tenofoviralafenamid für die Knochen mit der von TDF bei Verabreichung als E/C/F/TAF bzw. E/C/F/TDF zu vergleichen. Die mittlere BMD nahm an der Lendenwirbelsäule zwischen Studienbeginn und Woche 48 unter E/C/F/TAF um 1,30% ab, verglichen mit ‑2,86% unter E/C/F/TDF, und an der Hüfte um ‑0,66% verglichen mit ‑2,95%. Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 10% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und 22% der mit E/C/F/TDF behandelten Patienten auf. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 7% der Patienten unter E/C/F/TAF und 19% der Patienten unter E/C/F/TDF auf. Die langfristige klinische Bedeutung dieser Veränderungen der BMD ist nicht bekannt. Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 7 (0,8%) der Patienten in der E/C/F/TAF-Gruppe und 12 (1,4%) der Patienten in der E/C/F/TDF-Gruppe berichtet.

Virologisch supprimierte Erwachsene: In der Studie GS-US-292-0109 wurden mit TDF behandelte Patienten per Randomisierung entweder einer Weiterbehandlung mit ihrer TDF-haltigen Ausgangstherapie oder einer Umstellung auf E/C/F/TAF zugeordnet. Die Veränderungen der BMD zwischen Studienbeginn und Woche 48 wurden mittels DXA bestimmt. Die mittlere BMD stieg bei Patienten, die auf E/C/F/TAF umgestellt wurden (1,55% an der Lendenwirbelsäule, 1,47% an der Hüfte), während sie bei Patienten, die mit ihrer Ausgangstherapie weiterbehandelt wurden, leicht abnahm (-0,44% an der Lendenwirbelsäule, ‑0,34% an der Hüfte). Eine Abnahme der BMD an der Lendenwirbelsäule um 5% oder mehr trat bei 4,0% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten und bei 7,6% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Eine Abnahme der BMD am Oberschenkelhals um 7% oder mehr trat bei 1,0% der Patienten unter E/C/F/TAF und 3,7% der Patienten auf, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden. Frakturen (ohne Finger und Zehen) wurden bis Woche 48 von 10 (1,0%) der auf E/C/F/TAF umgestellten Patienten und 2 (0,4%) der Patienten berichtet, die mit ihrer TDF-haltigen Therapie weiterbehandelt wurden.

Laborwertveränderungen

Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen (Grad 3‑4), die in den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 von mindestens 2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten berichtet wurden, sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Laborwertveränderungen (Grad 3‑4), die in den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 von ≥2% der mit E/C/F/TAF behandelten Patienten berichtet wurden (Analyse nach 48 Wochen)

ULN = Upper limit of normal

^a Die Häufigkeiten beruhen auf während der Behandlung aufgetretenen Laborwertveränderungen.

Serumlipide: Mit E/C/F/TAF behandelte Patienten wiesen stärkere Anstiege der Serumlipide auf als mit E/C/F/TDF behandelte Patienten. Die Veränderungen von Gesamtcholesterin, HDL-Cholesterin, LDL-Cholesterin und Triglyzeriden sowie das Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin sind in Tabelle 5 aufgeführt.

Tabelle 5: Lipidwerte, mittlere Veränderung gegenüber Studienbeginn bei mit E/C/F/TAF oder E/C/F/TDF behandelten Patienten in den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 (Analyse nach 48 Wochen)^a

^a Ohne Patienten, die im Behandlungszeitraum lipidsenkende Arzneimittel erhielten.

^b Die Veränderung gegenüber Studienbeginn ist als Mittelwert der intraindividuellen Veränderungen gegenüber Studienbeginn für Patienten dargestellt, von denen Werte zu Studienbeginn und von Woche 48 vorliegen.

In einer Studie mit virologisch supprimierten Patienten, die unter Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs (Studie GS-US-311-1089) von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy umgestellt wurden, wurden im Descovy-Arm im Vergleich zu Studienbeginn im Nüchternzustand Erhöhungen der Lipidparameter Gesamtcholesterin, direkt gemessenes LDL-Cholesterin und der Triglyzeride beobachtet, gegenüber einer geringen Veränderung im Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat-Arm (p ≤0,009 für den Unterschied zwischen den Gruppen bei den Veränderungen im Vergleich zu Studienbeginn). Im Vergleich zu Studienbeginn war die Veränderung bei den medianen Nüchternwerten für HDL-Cholesterin und Glucose oder beim Verhältnis von Gesamtcholesterin zu HDL-Cholesterin im Nüchternzustand in Woche 96 in beiden Behandlungsarmen gering. Keine der Veränderungen wurde als klinisch relevant erachtet.

Metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Immun‑Reaktivierungs‑Syndrom

Bei HIV‑infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow und Autoimmunhepatitis) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose

Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV‑Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Jugendliche

Die Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid wurde über 24 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS‑US‑292‑0106) untersucht, in der therapienaive HIV‑1‑infizierte Jugendliche im Alter von 12 bis < 18 Jahren Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil bei 50 jugendlichen Patienten, die mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid behandelt wurden, war vergleichbar mit dem von Erwachsenen (siehe «Pharmakokinetik»).

Unter den 50 pädiatrischen Patienten, die 24 Wochen lang Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten, stieg die mittlere BMD zwischen Studienbeginn und Woche 24 an der Lendenwirbelsäule um +1,6% und am gesamten Körper ohne Kopf um +0,6%. Die mittleren Änderungen des BMD-Z-Werts gegenüber Studienbeginn nach 24 Wochen betrugen an der Lendenwirbelsäule ‑0,05 und für den gesamten Körper ohne Kopf ‑0,10. Drei mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette behandelte Patienten wiesen in Woche 24 einen signifikanten (mehr als 4%) Verlust der BMD an der Lendenwirbelsäule auf.

Andere besondere Patientengruppen

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Die Sicherheit von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde über 48 Wochen in einer offenen klinischen Studie (GS‑US‑292‑0112) untersucht, in der 248 HIV‑1‑infizierte Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft‑Gault-Methode [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), entweder therapienaiv (n = 6) oder virologisch supprimiert (n = 242), Emtricitabin und Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir und Cobicistat als Fixkombinationstablette erhielten. Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung war vergleichbar mit dem von Patienten mit normaler Nierenfunktion (siehe «Pharmakokinetik»). Die Häufigkeiten von Laborwertveränderungen in Studie 0112 bei mit E/C/F/TAF behandelten Patienten mit einer eGFR_CG < 50 ml/min bzw. ≥50 ml/min nach 48 Wochen sind in Tabelle 6 aufgeführt.

Tabelle 6: Häufigkeit von Laborwertveränderungen (Grad 3-4) in Studie 0112 in Woche 48

^a Alle Patienten wiesen zu Studienbeginn Amylasewerte vom Grad 2 auf.

^b Die Lipaseuntersuchung wurde nur bei Patienten durchgeführt, die einen Serumamylasewert von > 1,5 x ULN aufwiesen.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung

Bei HIV‑infizierten Patienten mit Hepatitis‑B‑Koinfektion traten nach Absetzen der Behandlung mit Emtricitabin klinische und laborchemische Hinweise auf Hepatitis auf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung muss der Patient auf Anzeichen für eine Toxizität überwacht werden. Die Behandlung einer Überdosierung mit Descovy beinhaltet allgemeine unterstützende Massnahmen einschliesslich Überwachung der Vitalzeichen sowie die Beobachtung des klinischen Status des Patienten.

Emtricitabin kann durch Hämodialyse eliminiert werden, wobei ungefähr 30% der Emtricitabin-Dosis während einer 3‑stündigen Dialyse entfernt werden, wenn mit dieser innerhalb von 1,5 Stunden nach der Verabreichung von Emtricitabin begonnen wird. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin durch Peritonealdialyse eliminiert werden kann. Tenofovir wird mit einem Extraktionskoeffizienten von ungefähr 54% wirksam durch Hämodialyse eliminiert.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J05AR17

Wirkungsmechanismus

Emtricitabin ist ein NRTI und ein Nukleosid-Analogon von 2'‑Desoxycytidin. Emtricitabin wird durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat phosphoryliert. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die HIV‑Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV‑Reverse Transkriptase (RT), was zu einem DNA‑Kettenabbruch führt. Emtricitabin wirkt spezifisch gegen HIV‑1, HIV‑2 und das Hepatitis‑B‑Virus. Emtricitabin-Triphosphat hemmt die DNA‑Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA‑Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Tenofoviralafenamid ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NtRTI) und Phosphonamidat-Prodrug von Tenofovir (2'‑Desoxyadenosinmonophosphat-Analogon). Tenofoviralafenamid dringt in die Zellen ein; aufgrund der durch Cathepsin A vermittelten Hydrolyse wird seine Stabilität im Plasma erhöht und es wird intrazellulär aktiviert, wodurch Tenofoviralafenamid gegenüber Tenofovirdisoproxilfumarat zu einer verbesserten Anreicherung von Tenofovir in den mononukleären Zellen des peripheren Blutes (PBMCs) oder in HIV‑Zielzellen, einschliesslich Lymphozyten und Makrophagen, führt. Anschliessend wird das intrazelluläre Tenofovir zum pharmakologisch aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert. Tenofovirdiphosphat hemmt die HIV‑Replikation durch Einbau in die virale DNA über die HIV‑RT, was zu einem DNA-Kettenabbruch führt.

Tenofovir wirkt spezifisch gegen HIV‑1, HIV‑2 und das Hepatitis‑B‑Virus. In‑vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Tenofovirdiphosphat hemmt die DNA‑Polymerasen von Säugetieren, einschliesslich der mitochondrialen DNA‑Polymerase γ, nur geringfügig und es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro vor.

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in vitro

Paarweise Kombinationen von Emtricitabin mit Tenofoviralafenamid zeigten bei Untersuchungen in Zellkultur eine synergistische antivirale Aktivität.

Die antivirale Aktivität von Emtricitabin gegen Labor‑ und klinische Isolate von HIV‑1 wurde in Lymphoblastenzelllinien, der MAGI‑CCR5‑Zelllinie und PBMCs untersucht. Die 50%‑Werte der effektiven Konzentration (EC₅₀) von Emtricitabin lagen im Bereich zwischen 0,0013 und 0,64 µM.

Emtricitabin zeigte in Zellkultur antivirale Aktivität gegen die HIV‑1‑Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 0,075 µM) und zeigte stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,007 und 1,5 µM).

In Arzneimittelstudien mit der Zweierkombination aus Emtricitabin und NRTIs (Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin), nichtnukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NNRTIs) (Delavirdin, Efavirenz, Nevirapin und Rilpivirin), PIs (Amprenavir, Nelfinavir, Ritonavir und Saquinavir) und dem Strangtransfer-Inhibitor (INSTI) Elvitegravir wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.

Die antivirale Aktivität von Tenofoviralafenamid gegen Labor‑ und klinische Isolate des HIV‑1‑Subtyps B wurde in Lymphoblastenzelllinien, PBMCs, primären Monozyten/Makrophagen und CD4+‑T‑Lymphozyten untersucht. Die EC₅₀‑Werte für Tenofoviralafenamid lagen im Bereich zwischen 2,0 und 14,7 nM.

In Zellkultur zeigte Tenofoviralafenamid antivirale Aktivität gegen alle HIV‑1‑Gruppen (M, N und O), einschliesslich der Subtypen A, B, C, D, E, F und G (EC₅₀‑Werte im Bereich zwischen 0,10 und 12,0 nM), und stammspezifische Aktivität gegen HIV‑2 (EC₅₀‑Werte im Bereich von 0,91 bis 2,63 nM).

In einer Studie mit Tenofoviralafenamid und einem breiten Spektrum repräsentativer Klassen der wichtigsten zugelassenen Wirkstoffe gegen HIV (NRTIs, NNRTIs, INSTIs und PIs) wurden in paarweisen Kombinationen additive bis synergistische Effekte beobachtet. Es wurden keine antagonistischen Wirkungen für diese Kombinationen beobachtet.

Resistenz

In vitro

HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin wurden in Zellkultur selektiert. Die reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin war mit den Mutationen M184V/I an der HIV‑1‑RT assoziiert.

HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid wurden in Zellkultur selektiert. Durch Tenofoviralafenamid selektierte HIV‑1‑Isolate exprimierten eine K65R‑Mutation an der HIV‑1‑RT; zusätzlich wurde vorübergehend eine K70E‑Mutation an der HIV‑1‑RT beobachtet. HIV‑1‑Isolate mit der K65R‑Mutation weisen eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Tenofovir und Lamivudin auf. In‑vitro‑Selektionsstudien zur Arzneimittelresistenz mit Tenofoviralafenamid zeigten auch nach längerer Kultivierung keine Entwicklung hochgradiger (high-level) Resistenz.

Bei therapienaiven Patienten

In einer gepoolten Analyse bei antiretroviral naiven Patienten, die Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat als Fixkombinationstablette in GS‑US‑292‑0104, GS‑US‑292‑0111 und einer Phase‑2‑Studie (GS‑US‑292‑0102) erhielten, wurde an den Plasma-HIV‑1‑Isolaten aller Patienten mit einem HIV‑1‑RNA-Wert > 400 Kopien/ml bei bestätigtem virologischem Versagen in Woche 48 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung durchgeführt. Ab Woche 48 wurde mittels auswertbarer genotypischer Daten aus gepaarten Isolaten zu Studienbeginn und nach E/C/F/TAF-Therapieversagen bei 7 der 14 Patienten die Entwicklung einer oder mehrerer primärer, mit Emtricitabin-, Tenofoviralafenamid- oder Elvitegravir-Resistenz assoziierter Mutationen festgestellt (7 von 978 Patienten [0,7%]), im Vergleich zu 7 von 15 Isolaten nach Therapieversagen bei Patienten aus der Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat (E/C/F/TDF)‑Gruppe (7 von 925 Patienten [0,8%]). Bei den 7 Patienten aus der E/C/F/TAF‑Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 1) an der RT und T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) und N155H (n = 1) an der Integrase. Bei den 7 Patienten aus der E/C/F/TDF‑Gruppe, bei denen es zu einer Resistenzentwicklung kam, traten folgende Mutationen auf: M184V/I (n = 7) und K65R (n = 2) an der RT und E92E/Q (n = 3) und Q148R (n = 2) an der Integrase. Alle Patienten beider Behandlungsgruppen, die Resistenz-Mutationen an der Integrase gegenüber Elvitegravir entwickelten, entwickelten auch Resistenz-Mutationen an der RT gegenüber Emtricitabin.

Die Phänotyp-Analyse von Patienten in der Resistenzanalysepopulation ergab bei 6 von 14 Patienten (43%), die E/C/F/TAF erhielten, HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin im Vergleich zum virologischen Befund bei 5 von 15 Patienten (33%), die E/C/F/TDF erhielten. Kein Patient aus beiden Gruppen wies HIV‑1‑Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Tenofovir auf. Schliesslich hatten 4 von 14 Patienten (29%) in der E/C/F/TAF‑Gruppe eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Elvitegravir im Vergleich zu 4 von 15 Patienten (27%) in der E/C/F/TDF‑Gruppe.

In einer Analyse nach 48 Wochen von virologisch supprimierten Patienten, die von Emtricitabin/Tenofovirdiproxilfumarat auf Descovy umgestellt wurden und ihr drittes antiretrovirales Arzneimittel beibehielten (GS-US-311-1089), entwickelte 1 von 2 Patienten in der Gruppe Descovy + drittes antiretrovirales Arzneimittel M184V Substitution in der RT mit einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Emtricitabin (1 von 333 [0,3%]). In der Gruppe, die Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat + drittes antiretrovirales Arzneimittel erhielt, entwickelte 0 von 1 analysierten Patienten (0 von 333 [0%]) Resistenz gegen eine Komponente ihrer antiretroviralen Behandlung.

Kreuzresistenz bei HIV‑1‑infizierten, therapienaiven oder virologisch supprimierten Patienten

Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I‑Substitution waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin empfindlich.

Viren mit Mutationen, die zu einer reduzierten Empfindlichkeit gegenüber Stavudin und Zidovudin - Thymidin‑Analoga‑assoziierte Mutationen - TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) oder Didanosin (L74V) führten, blieben sensitiv gegenüber Emtricitabin. HIV‑1‑Stämme mit einer K103N‑Substitution oder mit anderen Substitutionen, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert waren, waren empfindlich gegenüber Emtricitabin.

Die K65R- und K70E‑Mutationen führen zu einer verminderten Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Didanosin, Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir; die Empfindlichkeit gegenüber Zidovudin bleibt aber erhalten.

Multinukleosid‑resistente HIV‑1‑Viren mit einer doppelten Punktmutation T69S oder einem Q151M‑Mutationskomplex einschliesslich K65R zeigten eine verminderte Empfindlichkeit gegenüber Tenofoviralafenamid.

HIV‑1‑Stämme mit den Mutationen K103N oder Y181C, die mit einer Resistenz gegenüber NNRTIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.

HIV‑1‑Stämme mit Mutationen wie M46I, I54V, V82F/T und L90M, die mit einer Resistenz gegenüber PIs assoziiert sind, waren gegenüber Tenofoviralafenamid empfindlich.

Auswirkungen auf das Elektrokardiogramm

In einer umfassenden QT/QTc‑Studie zeigte Tenofoviralafenamid bei 48 gesunden Probanden sowohl bei der therapeutischen Dosis als auch bei einer supratherapeutischen Dosis, die ungefähr dem 5‑fachen der empfohlenen therapeutischen Dosis entsprach, keine Auswirkung auf den QT/QTc‑Intervall und führte zu keinem verlängerten PR‑Intervall.

Klinische Wirksamkeit

Es wurden keine Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei therapienaiven Patienten mit Descovy durchgeführt.

Die klinische Wirksamkeit von Descovy wurde aus Studien mit E/C/F/TAF hergeleitet.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF wurden in einer randomisierten, doppelblinden Phase-2-Studie an therapienaiven Erwachsenen beurteilt (Studie GS-US-292-0102; n = 170). Die Patienten erhielten randomisiert im Verhältnis 2:1 entweder E/C/F/TAF (n = 112) oder E/C/F/TDF (n = 58). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war der prozentuale Anteil von Studienteilnehmern mit HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml in Woche 24 der randomisierten Phase, ermittelt mithilfe des von der US-amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA definierten Snapshot-Algorithmus.

Die Gesamtraten für virologischen Erfolg in Woche 24 betrugen: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; prozentualer Unterschied: ‑2,9%, 95%-KI ‑13,5% bis 7,7%. Die Rate für virologischen Erfolg war in den Subgruppen, mit Ausgangswerten HIV-1-RNA > 100'000 Kopien/ml und mit CD4+-Zellzahl < 200 Zellen/mm³, für E/C/F/TAF niedriger als für E/C/F/TDF (Tabelle 7).

Tabelle 7: Studie GS-US-292-0102: Virologisches Ergebnis (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml laut dem von der FDA definierten Snapshot-Algorithmus) in Woche 24

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV‑1‑infizierten, therapienaiven Erwachsenen beruhen auf 48‑Wochen-Daten aus zwei randomisierten, doppelblinden, aktiv kontrollierten Phase-3-Studien, GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 (n = 1733). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei virologisch supprimierten HIV‑1‑infizierten erwachsenen Patienten beruhen auf 48‑Wochen-Daten aus einer randomisierten, offenen, kontrollierten Phase-3-Studie, GS‑US‑292‑0109 (n = 1436). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV‑1‑infizierten, virologisch supprimierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung beruhen auf 48‑Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS‑US‑292‑0112 (n = 242). Die Wirksamkeit und Sicherheit von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid bei HIV‑1‑infizierten, therapienaiven Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren beruhen auf 24‑Wochen-Daten aus einer offenen Phase-3-Studie, GS‑US‑292‑0106 (n = 50).

HIV‑1‑infizierte, therapienaive Patienten

In den beiden Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 wurden die Patienten per Randomisierung im Verhältnis 1:1 einer einmal täglichen Behandlung mit entweder Emtricitabin+Tenofoviralafenamid (n = 866) oder Emtricitabin+Tenofovirdisoproxilfumarat (n = 867), jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette zugeteilt. In den Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 betrug das mittlere Alter 36 Jahre (Bereich 18‑76), 85% waren männlich, 57% waren weiss, 25% waren farbig und 10% waren asiatischer Herkunft. Neunzehn Prozent der Patienten waren hispanischer/lateinamerikanischer Herkunft. Der mittlere HIV‑1‑RNA-Wert im Plasma zu Studienbeginn lag bei 4,5 log₁₀ Kopien/ml (Bereich 1,3‑7,0) und 23% hatten zu Studienbeginn eine Viruslast von > 100'000 Kopien/ml. Die mittlere CD4+‑Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 427 Zellen/mm³ (Bereich 0‑1360) und 13% hatten eine CD4+‑Zellzahl von < 200 Zellen/mm³.

In beiden Studien wurden die Patienten zu Studienbeginn stratifiziert nach HIV‑1‑RNA (≤100'000 Kopien/ml, > 100'000 Kopien/ml bis ≤400'000 Kopien/ml oder > 400'000 Kopien/ml), nach CD4+‑Zellzahl (< 50 Zellen/µl, 50‑199 Zellen/µl oder ≥200 Zellen/µl) und nach Herkunft (USA oder ausserhalb der USA).

Die Behandlungsergebnisse der Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 nach 48 Wochen sind in Tabelle 8 aufgeführt.

Tabelle 8: Gepoolte virologische Ergebnisse der Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111 in Woche 48^a

^a Das Woche‑48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).

^b Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche‑48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

^c Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.

^d Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.

Emtricitabin+Tenofoviralafenamid erfüllte die Kriterien der Nichtunterlegenheit durch Erreichen des HIV‑1‑RNA-Wertes von < 50 Kopien/ml im Vergleich zu Emtricitabin+Tenofovirdisoproxilfumarat, jeweils zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette.

HIV‑1‑infizierte, virologisch supprimierte Patienten

In der Studie GS‑US‑292‑0109 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit beim Umstellen von entweder Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat, Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet) oder E/C/F/TDF auf Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, in einer randomisierten, offenen Studie bei virologisch supprimierten (HIV‑1‑RNA < 50 Kopien/ml) HIV‑1‑infizierten Erwachsenen (n = 1436) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert (HIV‑1‑RNA < 50 Kopien/ml) sein; durften vor Studienbeginn keine Resistenzmutationen gegenüber Emtricitabin, Tenofoviralafenamid oder Elvitegravir aufweisen. Ausserdem wiesen diese Patienten kein virologisches Versagen in der Vergangenheit auf und erhielten gegenwärtig ihre erste oder zweite antiretrovirale Therapie. Die Patienten wurden zu Studienbeginn per Randomisierung im Verhältnis 2:1 entweder einer Umstellung auf Emtricitabin+Tenofoviralafenamid, zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette (n = 959), oder einer Weiterbehandlung mit ihrer antiretroviralen Ausgangstherapie (n = 477) zugeteilt. Das mittlere Alter der Patienten betrug 41 Jahre (Bereich 21‑77), 89% waren männlich, 67% waren weiss und 19% waren farbig. Die mittlere CD4+‑Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 697 Zellen/mm³ (Bereich 79‑1951).

Die Patienten wurden nach ihrem vorherigen Behandlungsregime stratifiziert. Zum Zeitpunkt des Screenings erhielten 42% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat plus Atazanavir (entweder mit Cobicistat oder Ritonavir geboostet), 32% der Patienten E/C/F/TDF und 26% der Patienten Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat.

Die Umstellung von einem TDF‑haltigen Behandlungsregime auf E/C/F/TAF war dem Verbleib auf dem vorherigen Behandlungsregime in Bezug auf die Aufrechterhaltung eines HIV‑1‑RNA-Werts < 50 Kopien/ml überlegen (Tabelle 9).

Tabelle 9: Virologische Ergebnisse der Studie GS‑US‑292-0109 in Woche 48^a

EFV = Efavirenz; FTC = Emtricitabin; TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat; E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

^a Das Woche‑48-Zeitintervall war definiert als die Zeitspanne zwischen Tag 294 und Tag 377 (inklusive).

^b Der p-Wert für die Prüfung der Überlegenheit im Vergleich der prozentualen Anteile virologischer Erfolge beruht auf dem CMH-Test, stratifiziert nach vorherigem Behandlungsregime (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus geboostetes Atazanavir oder E/C/F/TDF).

^c Einschliesslich Patienten mit ≥50 Kopien/ml im Woche‑48-Zeitintervall; Patienten, die aufgrund fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie vorzeitig beendeten; Patienten, die aus anderen Gründen als einem unerwünschten Ereignis (UE), Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten und zum Zeitpunkt des Abbruchs eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml aufwiesen.

^d Einschliesslich Patienten, die aufgrund von UE oder Tod zu einem Zeitpunkt ab Tag 1 bis zu dem Ende des Zeitintervalls die Studie beendeten, wenn dies zu keinen virologischen Daten während der Behandlung innerhalb des spezifizierten Zeitintervalls führte.

^e Einschliesslich Patienten, die aus anderen Gründen als einem UE, Tod, fehlender Wirksamkeit oder Verlust der Wirksamkeit die Studie beendeten; z.B. Einwilligung zurückgezogen, Loss to Follow-Up, usw.

In der Studie GS-US-311-1089 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit der Therapieumstellung von Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat auf Descovy mit Beibehaltung des dritten antiretroviralen Wirkstoffs in einer randomisierten, doppelblinden Studie bei virologisch supprimierten HIV-1-infizierten Erwachsenen (n = 663) untersucht. Die Patienten mussten durch ihre Ausgangstherapie seit mindestens 6 Monaten stabil supprimiert sein (HIV-1-RNA < 50 Kopien/ml). Die Patienten wurden zu Studienbeginn im Verhältnis 1:1 randomisiert und entweder der Umstellung auf Descovy (n = 333) oder dem Verbleib auf ihrem Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat enthaltenden Regime zu Studienbeginn (n = 330) zugeteilt. Die Patienten wurden nach der Klasse des dritten Wirkstoffs in ihrem vorherigen Therapieregime stratifiziert. Zu Studienbeginn erhielten 46% der Patienten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem geboosteten PI und 54% der Patienten erhielten Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination mit einem nicht geboosteten dritten Wirkstoff.

Die Behandlungsergebnisse der Studie GS-US-311-1089 bis Woche 48 und 96 sind in Tabelle 10 dargestellt.

Tabelle 10: Virologische Ergebnisse der Studie GS-US-311-1089 in Woche 48^a und 96^b

PI = Proteaseinhibitor

^a Das Woche-48-Zeitfenster reicht von Tag 294 bis Tag 377 (einschliesslich).

^b Das Woche-96-Fenster reicht von Tag 630 bis Tag 713 (einschliesslich).

^c Umfasste Patienten, die im Woche-48- oder Woche-96-Zeitfenster ≥50 Kopien/ml hatten oder wegen ausbleibender oder nachlassender Wirksamkeit vorzeitig ausschieden oder aus anderen Gründen als unerwünschten Ereignissen (UE), Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden und zu diesem Zeitpunkt eine Viruslast von ≥50 Kopien/ml hatten.

^d Umfasst Patienten, die wegen UE oder Tod irgendwann zwischen Tag 1 und dem Ende des Zeitfensters ausschieden, wenn dies dazu führte, dass für das jeweilige Zeitfenster keine virologischen Daten zur Behandlung vorlagen.

^e Umfasst Patienten, die aus anderen Gründen als unerwünschte Wirkung, Tod oder ausbleibender/nachlassender Wirksamkeit ausschieden, z.B. Einwilligung zurückgezogen, für Nachbeobachtung nicht verfügbar usw.

HIV‑1‑infizierte Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung

In der Studie GS‑US‑292‑0112 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von E/C/F/TAF in einer offenen klinischen Studie mit 242 HIV‑1‑infizierten Patienten mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR_CG: 30‑69 ml/min) untersucht. Patienten waren über mindestens 6 Monate virologisch supprimiert (HIV‑1‑RNA < 50 Kopien/ml), bevor sie auf E/C/F/TAF umgestellt wurden. Das mittlere Alter betrug 58 Jahre (Bereich 24‑82), wobei 63 Patienten (26%) 65 Jahre und älter waren. Neunundsiebzig Prozent waren männlich, 63% waren weiss, 18% waren farbig und 14% waren asiatischer Herkunft. Dreizehn Prozent der Patienten waren hispanischen/lateinamerikanischen Ursprungs. Zu Studienbeginn hatten 80 Patienten (33%) eine eGFR_CG < 50 ml/min und 162 Patienten eine eGFR_CG ≥50 ml/min. Die mediane eGFR zu Studienbeginn betrug 56 ml/min. Die mittlere CD4+‑Zellzahl zu Studienbeginn lag bei 664 Zellen/mm³ (Bereich 126‑1813).

48 Wochen nach der Umstellung auf E/C/F/TAF hatten 92% (222/242 Patienten) weiterhin einen HIV‑1‑RNA-Wert von < 50 Kopien/ml. Bei drei Patienten kam es bis Woche 48 zu einem virologischen Versagen.

Im Verlauf des klinischen Entwicklungsprogramms, in dem therapienaive Patienten, Patienten nach Umstellung von einem TDF‑haltigen Behandlungsregime, Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung sowie Jugendliche einbezogen waren, wurde gezeigt, dass E/C/F/TAF geringere Auswirkungen auf Nieren- und Knochenparameter hatte als E/C/F/TDF oder andere TDF-haltige Behandlungsregime (Tabellen 11 bis 14 und «Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten»).

Tabelle 11: Messungen der BMD bei therapienaiven Patienten (Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111; Analyse nach 48 Wochen)

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

BMD = Bone mineral density

DXA = Dual Energy X‑ray Absorptiometry

Tabelle 12: Messungen der BMD bei Patienten nach Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime (Studie GS‑US‑292‑0109; Analyse nach 48 Wochen)

BMD = Bone mineral density

DXA = Dual Energy X‑ray Absorptiometry

In einer Studie mit virologisch supprimierten erwachsenen Patienten wurden Verbesserungen der BMD über 96 Wochen nach der Umstellung von einem TDF-haltigen Behandlungsregime auf Descovy festgestellt, gegenüber geringen Veränderungen unter Beibehaltung des TDF-haltigen Behandlungsregimes, gemessen mittels DXA-Analyse von Hüftknochen (mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn 1,9% vs. ‑0,3%, p < 0,001) und Lendenwirbelsäule (mittlere Veränderung im Vergleich zu Studienbeginn 2,2% vs. ‑0,2%, p < 0,001).

Tabelle 13: Laborwerte der Nierenfunktion bei therapienaiven Patienten (Studien GS‑US‑292‑0104 und GS‑US‑292‑0111; Analyse nach 48 Wochen)

E/C/F/TDF = Elvitegravir/Cobicistat/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

UPCR = Urin‑Protein/Kreatinin‑Verhältnis

UACR = Urin‑Albumin/Kreatinin‑Verhältnis

Tabelle 14: Laborwerte der Nierenfunktion bei virologisch supprimierten Patienten mit Nierenfunktionsstörung nach Umstellung auf E/C/F/TAF (Studie GS‑US‑292‑0112; Analyse nach 48 Wochen)

TDF = Tenofovirdisoproxilfumarat

UPCR = Urin‑Protein/Kreatinin‑Verhältnis

UACR = Urin‑Albumin/Kreatinin‑Verhältnis

^a Eine Verbesserung um mindestens einen Toxizitätsgrad ab Studienbeginn

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung sank die Prävalenz klinisch signifikanter Proteinurie (UPCR > 200 mg/g) von 42% zu Studienbeginn auf 16% in Woche 48 und die Prävalenz klinisch signifikanter Albuminurie (UACR ≥30 mg/g) von 49% zu Studienbeginn auf 26% in Woche 48.

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

In der Studie GS‑US‑292‑0106 wurden die Wirksamkeit, Sicherheit und Pharmakokinetik von Emtricitabin+Tenofoviralafenamid in einer offenen Studie untersucht, in der HIV‑1‑infizierte, therapienaive Jugendliche Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, erhielten. Bei den 50 Patienten, die 24 Wochen lang mit E/C/F/TAF behandelt wurden, betrug das mittlere Alter 15 Jahre (Bereich 12‑17), 44% waren männlich, 12% waren asiatischer Herkunft und 88% waren farbig. Zu Studienbeginn lag der mittlere HIV‑1‑RNA-Wert im Plasma bei 4,7 log₁₀ Kopien/ml, die mediane CD4+‑Zellzahl bei 456 Zellen/mm³ (Bereich: 95 bis 1110) und der mediane prozentuale Anteil von CD4+ bei 23% (Bereich: 7 bis 45%). Insgesamt hatten 22% von ihnen zu Studienbeginn einen Plasma-HIV‑1‑RNA-Wert von > 100'000 Kopien/ml.

Nach 24 Wochen erreichten 90% der mit E/C/F/TAF behandelten Jugendlichen einen HIV‑1‑RNA-Wert von < 50 Kopien/ml, was vergleichbar mit Ansprechraten aus Studien mit therapienaiven HIV‑1‑infizierten Erwachsenen war. Der mittlere Anstieg der CD4+‑Zellzahl im Vergleich zu Studienbeginn lag in Woche 24 bei 191 Zellen/mm³. Bei 4 Patienten kam es bis Woche 24 zum virologischen Versagen; bei keinem dieser Patienten gab es Hinweise auf eine Resistenz gegenüber Emtricitabin+Tenofoviralafenamid.

Die mittlere BMD erhöhte sich in Woche 24 im Vergleich zu Studienbeginn um +1,6% in der Lendenwirbelsäule und um +0,6% im gesamten Körper (ohne Kopf).

Pharmakokinetik

Bioäquivalenz

Die Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen bei gesunden Probanden (n = 100) waren nach einer Einzeldosis von 200/10 mg Descovy zusammen mit 150 mg Elvitegravir und 150 mg Cobicistat nach einer Mahlzeit bioäquivalent zur Fixkombinationstablette E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Die Emtricitabin- und Tenofoviralafenamid-Expositionen bei gesunden Probanden (n = 116) waren nach einer Einzeldosis von 200/25 mg Descovy nach einer Mahlzeit bioäquivalent im Vergleich zur Fixkombinationstablette E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Absorption

Emtricitabin wird nach oraler Anwendung rasch und extensiv absorbiert, wobei die maximalen Plasmakonzentrationen 1 bis 2 Stunden nach Dosisgabe erreicht werden. Nach wiederholter oraler Anwendung von Emtricitabin bei 20 HIV‑1‑infizierten Patienten betrugen die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) (Mittelwert ± SD) von Emtricitabin im Steady-state 1,8 ± 0,7 µg/ml, und die Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve während eines 24‑stündigen Dosisintervalls (AUC) lag bei 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. Die mittlere Plasma-Talkonzentration im Steady-state 24 Stunden nach Dosisgabe war vergleichbar mit oder höher als der mittlere In‑vitro‑IC₉₀-Wert für die Anti-HIV‑1‑Aktivität.

Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 200‑mg-Emtricitabin-Kapsel betrug 93%. Die mittlere absolute Bioverfügbarkeit der 10‑mg/ml-Emtricitabin-Lösung zum Einnehmen betrug 75%.

Die Anwendung von Emtricitabin während einer Mahlzeit hatte keine Auswirkung auf die systemische Emtricitabin-Exposition.

Die Auswirkung einer Mahlzeit auf die Absorption von Tenofoviralafenamid wurde in zwei Phase‑1-Studien bei gesunden Probanden untersucht, bei denen Tenofoviralafenamid in fixen Kombinationsdosen angewendet wurde: 25 mg Tenofoviralafenamid in Form von Descovy und 10 mg Tenofoviralafenamid in Form von E/C/F/TAF. Nach einer Mahlzeit wurden bei beiden Tenofoviralafenamid-Gaben maximale Plasmakonzentrationen etwa 1 Stunde nach Dosisgabe beobachtet. Die mittleren C_max- und AUC_last-Werte (Mittelwert ± SD) nach einer Mahlzeit betrugen nach einer Einzeldosis von 25 mg Tenofoviralafenamid in Form von Descovy 0,21 ± 0,13 µg/ml bzw. 0,25 ± 0,11 µg•h/ml. Die mittleren C_max- und AUC_last-Werte nach einer Einzeldosis von 10 mg Tenofoviralafenamid in Form von E/C/F/TAF betrugen 0,21 ± 0,10 µg/ml bzw. 0,25 ± 0,08 µg•h/ml.

Im Vergleich zur Anwendung im Nüchternzustand führte die Anwendung von Descovy zusammen mit einer fettreichen Mahlzeit (ca. 800 kcal, 50% Fett) zu einer Abnahme der C_max (15‑37%) von Tenofoviralafenamid und einem Anstieg der AUC_last (17‑77%). Diese geringen Veränderungen werden nicht als klinisch bedeutsam angesehen.

Distribution

Die In‑vitro‑Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei < 4% und war im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Beim Erreichen der maximalen Plasmakonzentration lag das mittlere Verhältnis von Plasma‑ zu Blutkonzentration des Arzneimittels bei ca. 1,0 und das mittlere Verhältnis von Sperma‑ zu Plasmakonzentration des Arzneimittels bei ca. 4,0.

Die In‑vitro‑Bindung von Tenofovir an humane Plasmaproteine liegt bei < 0,7% und ist im Bereich von 0,01 bis 25 µg/ml konzentrationsunabhängig. Die Ex‑vivo‑Bindung von Tenofoviralafenamid an humane Plasmaproteine in während klinischer Studien gesammelten Proben lag bei ungefähr 80%.

Distributionsstudien an Hunden zeigten 24 Stunden nach Verabreichung von [¹⁴C]‑Tenofoviralafenamid eine 5,7‑ bis 15‑fach höhere [¹⁴C]-Radioaktivität in lymphatischen Geweben (iliakale, axilläre, inguinale und mesenteriale Lymphknoten sowie Milz) im Vergleich zu einer äquivalenten Dosis von [¹⁴C]‑Tenofovirdisoproxilfumarat.

Metabolismus

Nach Verabreichung von [¹⁴C]‑Emtricitabin wurde die Emtricitabin-Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden. 13% der Dosis lagen im Urin in Form von drei vermeintlichen Metaboliten vor. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'‑Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'‑O‑Glukuronid (ca. 4% der Dosis). Es wurden keine anderen Metaboliten identifiziert.

Die Metabolisierung ist ein wichtiger Eliminationsweg für Tenofoviralafenamid beim Menschen und betrifft > 80% einer oralen Dosis. In‑vitro-Studien haben gezeigt, dass Tenofoviralafenamid durch Cathepsin A in PBMCs (einschliesslich Lymphozyten und andere HIV‑Zielzellen) und Makrophagen sowie durch Carboxylesterase 1 in Hepatozyten zu Tenofovir (Hauptmetabolit) metabolisiert wird. In vivo wird Tenofoviralafenamid intrazellulär zu Tenofovir (Hauptmetabolit) hydrolysiert, welches zum aktiven Metaboliten Tenofovirdiphosphat phosphoryliert wird. In klinischen Studien am Menschen führte eine orale Dosis von 10 mg Tenofoviralafenamid zu 3‑ bis 5‑fach höheren Konzentrationen von Tenofovirdiphosphat in PBMCs sowie zu > 90% geringeren Plasmakonzentrationen von Tenofovir im Vergleich zu einer oralen Dosis von 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Fumarat).

In vitro wird Tenofoviralafenamid nicht durch CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2D6 metabolisiert. Tenofoviralafenamid wird geringfügig durch CYP3A4 metabolisiert.

Elimination

Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. 13% der Emtricitabin-Dosis wurden im Urin in Form von drei Metaboliten wiedergefunden. In den Fäzes war die Ausgangssubstanz für 96% der insgesamt wiedergefundenen Radioaktivität verantwortlich. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Nach oraler Verabreichung liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden.

Tenofoviralafenamid wird nach seiner Metabolisierung zu Tenofovir eliminiert, dem in Fäzes und Urin vorherrschenden Metabolit. Alle anderen in Fäzes und Urin nachgewiesenen Metaboliten kamen nur in Spuren vor. Tenofoviralafenamid und Tenofovir haben eine mediane Plasmahalbwertzeit von 0,51 bzw. 32,37 Stunden. Tenofovir wird über die Nieren sowohl durch glomeruläre Filtration als auch aktive tubuläre Sekretion aus dem Körper eliminiert. Die renale Ausscheidung von intaktem Tenofoviralafenamid ist von untergeordneter Bedeutung, da < 1% der Dosis über den Urin eliminiert werden. Der pharmakologisch aktive Metabolit, Tenofovirdiphosphat, hat in PBMCs eine Halbwertzeit von 150‑180 Stunden.

Linearität/Nichtlinearität

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin ist in einem Dosisbereich von 25 mg bis 200 mg nach wiederholter Anwendung proportional zur Dosis.

Die Exposition von Tenofoviralafenamid ist in einem Dosisbereich von 8 mg bis 125 mg proportional zur Dosis.

Gleichzeitige Verabreichung dritter Wirkstoffe zusammen mit Descovy

Die Plasmaexpositionen von Tenofoviralafenamid (TAF) bei Patienten, die F/TAF zusammen mit verschiedenen dritten Wirkstoffen in der Studie GS‑US-311-1089 erhielten, wurden anhand eines TAF-Populations-Pharmakokinetik-Modells geschätzt (Tabelle 15).

Tabelle 15: GS‑US‑311‑1089: Pharmakokinetische Parameter für TAF im Plasma nach drittem Wirkstoff (TAF-Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Analysedatensatz)

TAF = Tenofoviralafenamid, ATV = Atazanavir, RTV = Ritonavir, DRV = Darunavir, DTG = Dolutegravir, EFV = Efavirenz, LPV = Lopinavir, NVP = Nevirapin; RAL = Raltegravir

* Der Gesamtmittelwert (% CV) für die AUC_tau von Tenofovir (TAF-Metabolit), in der Studie GS‑US-311-1089 war 346,3 (40,0%) ng•h/ml. Im Gegensatz dazu betrug der Mittelwert (% CV) für die AUC_0-∞ von Tenofovir nach Verabreichung einer Einzeldosis von TDF an nicht-HIV‑infizierte Probanden 2050 (50,8%) ng•h/ml.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Unterschiede aufgrund des Geschlechts oder der ethnischen Zugehörigkeit für Emtricitabin oder Tenofoviralafenamid identifiziert.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir wurde bei älteren Patienten (im Alter von ≥65 Jahren) nicht vollständig untersucht. Da im Allgemeinen die Nierenfunktion mit zunehmendem Alter abnimmt, besteht bei älteren Patienten theoretisch ein Risiko für eine erhöhte Tenofovir-Exposition im Vergleich zu jüngeren Patienten. Populationspharmakokinetische Analysen von HIV‑infizierten Patienten in Phase‑2‑ und Phase‑3‑Studien mit Emtricitabin+Tenofoviralafenamid zusammen mit Elvitegravir+Cobicistat, in Form einer Fixkombinationstablette, ergaben sich keine Hinweise, dass innerhalb der untersuchten Altersgruppe (12 bis 82 Jahre) das Alter klinisch relevante Auswirkung auf die Tenofoviralafenamid‑Exposition hatte.

Bei 24 Jugendlichen im Alter von 12 bis < 18 Jahren waren die erreichten Emtricitabin‑ und Tenofoviralafenamid‑Expositionen vergleichbar mit den Expositionen, die bei therapienaiven Erwachsenen erreicht wurden.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht; allerdings wird Emtricitabin nicht signifikant durch Leberenzyme metabolisiert, so dass die Auswirkung einer Leberfunktionsstörung gering sein sollte.

Klinisch relevante Änderungen der Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid oder seines Metaboliten Tenofovir wurden nicht beobachtet bei Patienten mit einer leichten oder mittelschweren Leberfunktionsstörung. Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung sind die Gesamt-Plasmakonzentrationen von Tenofoviralafenamid und Tenofovir niedriger als bei Probanden mit normaler Leberfunktion. Die unter Berücksichtigung der Proteinbindung korrigierten Plasmakonzentrationen von ungebundenem (freiem) Tenofoviralafenamid bei schwerer Leberfunktionsstörung und normaler Leberfunktion sind ähnlich.

Hepatitis‑B‑ und/oder Hepatitis‑C‑Koinfektion

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofoviralafenamid wurde bei Patienten mit einer Koinfektion mit Hepatitis B und/oder C nicht vollständig untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von E/C/F/TAF bei HIV‑1-infizierten Patienten mit normaler Nierenfunktion oder mit einer leichten bis mittelschweren Nierenfunktionsstörung (eGFR nach der Cockcroft-Gault-Methode: 30‑69 ml/min) wurde an einer Untergruppe virologisch supprimierter Patienten in einer offenen Studie (GS‑US‑292‑0112) untersucht (Tabelle 16).

Tabelle 16: Pharmakokinetik von E/C/F/TAF bei HIV‑1‑infizierten Erwachsenen mit Nierenfunktionsstörung im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion

*AUC_last

^a Aus einer Phase‑2-Studie mit HIV-infizierten Erwachsenen mit normaler Nierenfunktion.

^b Diese Patienten aus der Studie GS‑US‑292‑0112 hatten eine eGFR zwischen 60 und 69 ml/min.

^c Studie GS‑US‑292‑0112

In Studien mit Cobicistat-geboostetem Elvitegravir wurden in der Pharmakokinetik von Elvitegravir oder Cobicistat keine klinisch relevanten Unterschiede zwischen gesunden Probanden und Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung (geschätzte CrCl < 30 ml/min) festgestellt. Die mittlere systemische Exposition von Tenofoviralafenamid und Tenofovir war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) höher (0,51 bzw. 2,07 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (0,27 bzw. 0,34 µg•h/ml). Die mittlere systemische Exposition von Emtricitabin war bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CrCl < 30 ml/min) höher (33,7 µg•h/ml) als bei Patienten mit normaler Nierenfunktion (11,8 µg•h/ml). Es liegen keine Daten zur Pharmakokinetik von Tenofoviralafenamid bei Patienten mit einer geschätzten CrCl < 15 ml/min vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Daten

Mit Descovy wurden keine sicherheitspharmakologischen und toxikologischen Studien durchgeführt. Hingegen sind Studien mit den Einzelsubstanzen vorhanden.

Emtricitabin

Präklinische Daten lassen auf der Grundlage herkömmlicher Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität nach wiederholter Gabe, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifische Toxizität keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. In Langzeitstudien an Mäusen und Ratten zeigte Emtricitabin kein karzinogenes Potenzial.

Tenofoviralafenamid

Mutagenität

Tenofoviralafenamid hat sich in vitro in Bakterien- und Säugerzellkulturen sowie in vivo im Mikronukleustest bei Nagetieren als nicht genotoxisch erwiesen.

Allgemeine Toxizität

Tierexperimentelle Studien mit Tenofoviralafenamid bei Ratten und Hunden zeigten, dass Knochen und Nieren die primären Zielorgane einer Toxizität sind. Knochentoxizität wurde in Form von verringerter Knochendichte bei Ratten und Hunden festgestellt; die Tenofovir-Expositionen lagen hierbei mindestens um das 4-Fache höher als nach Einnahme von Descovy zu erwarten ist. Bei einer Tenofoviralafenamid- bzw. Tenofovir-Exposition von ungefähr dem 4- bzw. 17-Fachen der erwarteten Expositionen nach einer Verabreichung von Descovy trat in Augen von Hunden eine minimale Infiltration von Histiozyten auf.

Karzinogenität

Karzinogenitätsstudien mit Tenofoviralafenamid wurden auf Grund der geringen Exposition nicht durchgeführt. In einer Langzeitstudie zur oralen Karzinogenität an Ratten zeigte Tenofovirdisoproxilfumarat kein karzinogenes Potenzial. Eine Langzeit‑Karzinogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal‑Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration im Gastrointestinaltrakt aufgrund der hohen Dosierung von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Der Tumorbildungsmechanismus bei Mäusen und dessen potenzielle Relevanz sind für den Menschen nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten keine Auswirkungen auf das Paarungsverhalten, Fertilitäts-, Schwangerschafts- oder fetale Parameter. In einer peri-/postnatalen Studie mit Tenofovirdisoproxilfumarat allerdings waren in maternal-toxischen Dosierungen die Lebensfähigkeit und das Gewicht der Jungtiere verringert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Nicht über 30°C lagern.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Feuchtigkeit zu schützen.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel‑Trocknungsmittel.

Zulassungsnummer

65921 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stand der Information

Juli 2021

Composizione

Principi attivi

Emtricitabina, tenofovir alafenamide (come fumarato).

Sostanze ausiliarie

Descovy 200 mg/10 mg

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido, macrogol 3350, talco, ossido di ferro nero.

Descovy 200 mg/25 mg

Nucleo della compressa: cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica, magnesio stearato.

Film di rivestimento: alcool polivinilico, titanio diossido, macrogol 3350, talco, carmino d'indaco sale di alluminio (E132).

Una compressa rivestita con film di Descovy 200 mg/10 mg contiene 2,6 mg di sodio.

Una compressa rivestita con film di Descovy 200 mg/25 mg contiene 2,6 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Descovy 200 mg/10 mg

Compresse rivestite con film da 200 mg di emtricitabina e 10 mg di tenofovir alafenamide (corrispondente a 11,2 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Descovy 200 mg/25 mg

Compresse rivestite con film da 200 mg di emtricitabina e 25 mg di tenofovir alafenamide (corrispondente a 28,0 mg di tenofovir alafenamide fumarato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Descovy è indicato in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali per il trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1 (HIV‑1) in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni naïve ai trattamenti, o per la sostituzione della terapia antiretrovirale attuale in pazienti:

• che non hanno presentato in passato fallimento terapeutico virologico, e
• che sono virologicamente soppressi (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) con una terapia antiretrovirale stabile da almeno 6 mesi, e
• nei quali non sono state rilevate, in nessun momento, mutazioni dell'HIV‑1 notoriamente associate a resistenze contro i singoli principi attivi di Descovy

(cfr. «Posologia/impiego» e «Proprietà/effetti»).

Descovy non deve costituire parte di una triplice combinazione di inibitori nucleosidici della transcrittasi inversa (nucleoside reverse transcriptase inhibitors, NRTIs). Per altre combinazioni di medicamenti antiretrovirali sconsigliate, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni».

Posologia/Impiego

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dell'infezione da HIV.

Posologia

Adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, con peso corporeo di almeno 35 kg

Descovy dovrebbe essere assunto una volta al giorno durante un pasto (cfr. «Farmacocinetica»).

Descovy dovrebbe essere somministrato come riportato nella Tabella 1.

Tabella 1: Dose di Descovy in base al terzo principio attivo del regime di trattamento anti‑HIV

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario un adeguamento della dose di Descovy nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica.

Se Descovy viene in pazienti con coinfezione da HIV e virus dell'epatite B, questi pazienti essere attentamente monitorati per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario un adeguamento della dose di Descovy nei pazienti adulti con clearance della creatinina (CrCl) stimata ≥30 ml/min. Descovy dovrebbe essere interrotto nei pazienti nei quali la CrCl stimata scende sotto 30 ml/min durante il trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Proprietà/effetti»).

Il trattamento con Descovy non dovrebbe essere iniziato nei pazienti con una CrCl stimata < 30 ml/min, poiché in questo gruppo di pazienti non sono disponibili dati sull'utilizzo di Descovy (cfr. «Proprietà/effetti»).

Non sono disponibili dati che consentano di formulare raccomandazioni posologiche per gli adolescenti con disturbo della funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non è necessario un adeguamento della dose di Descovy nei pazienti anziani. Negli studi clinici, 80 dei 97 pazienti inclusi di età pari o superiore a 65 anni hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide insieme a elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. Non sono state rilevate differenze in termini di sicurezza o di efficacia tra pazienti anziani e pazienti di età compresa tra 12 e < 65 anni.

Bambini

L'utilizzo di Descovy è sconsigliato nei bambini di età inferiore a 12 anni o con un peso corporeo < 35 kg, a causa della mancanza di dati sulla sicurezza e sull'efficacia (cfr. «Farmacocinetica»).

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente dimentica l'assunzione di una dose di Descovy e se ne rende conto entro le prime 18 ore dall'ora abituale di assunzione, deve recuperare l'assunzione di Descovy non appena possibile con del cibo e proseguire con lo schema di assunzione abituale. Se il paziente dimentica l'assunzione di una dose di Descovy e se ne rende conto solo dopo 18 ore o più ed è quasi ora di assumere la dose successiva, non dovrebbe recuperare la dose dimenticata bensì proseguire semplicemente con lo schema di assunzione abituale.

Se il paziente vomita entro un'ora dall'assunzione di Descovy, deve assumere un'altra compressa con del cibo.

Modo di somministrazione

La compressa rivestita con film non deve essere masticata, triturata o divisa.

Controindicazioni

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Antimicobatterici: rifampicina, rifabutina, rifapentina.

Medicamenti fitoterapeutici: erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).

Avvertenze e misure precauzionali

Trasmissione dell'HIV

Benché sia stato dimostrato che l'efficace soppressione virale con una terapia antiretrovirale riduca notevolmente il rischio di una trasmissione sessuale, non è possibile escludere un rischio residuo. Si devono adottare misure precauzionali tese a evitare la trasmissione in accordo con le direttive nazionali.

Pazienti infetti da HIV con coinfezione da epatite B o epatite C

I pazienti con epatite B o C cronica trattati con una terapia antiretrovirale presentano un rischio accresciuto di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi e potenzialmente letali. La sicurezza e l'efficacia di Descovy in pazienti con infezione da HIV‑1 con coinfezione da epatite B o epatite C non sono state stabilite.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti con coinfezione da epatite B dovrebbero essere considerate le direttive terapeutiche correnti per la gestione dell'HIV.

Nel caso di una concomitante terapia antivirale per un'epatite B o C si invita a tenere presente anche l'informazione professionale di questi medicamenti.

L'arresto della terapia con Descovy in pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B, può essere associata a severe esacerbazioni acute dell'epatite. I pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B che interrompono Descovy devono essere strettamente monitorati con esami clinici e di laboratorio anche per diversi mesi dopo la conclusione del trattamento. Può essere necessario avviare una terapia per l'epatite B, in particolare in pazienti con patologia epatica avanzata o cirrosi, in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può portare a scompenso epatico.

Patologia epatica

Non è necessario un adeguamento della dose di Descovy nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica.

La sicurezza e l'efficacia di Descovy in pazienti con preesistenti disturbi significativi della funzionalità epatica non sono state stabilite (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Nel corso di una terapia antiretrovirale di combinazione (ART), i pazienti con preesistenti disturbi della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere debitamente sorvegliati. In caso di segni di un peggioramento della patologia epatica, per questi pazienti deve essere presa in considerazione una sospensione o un'interruzione della terapia.

Nefrotossicità

Con l'utilizzo di profarmaci di tenofovir, sia in studi di tossicità sugli animali sia in studi condotti negli esseri umani, sono stati riportati disturbi della funzionalità renale, inclusi casi di insufficienza renale acuta e sindrome di Fanconi (tubulopatia renale con ipofosfatemia severa). In studi clinici condotti con elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir alafenamide (E/C/F/TAF) (combinazione fissa di emtricitabina/tenofovir alafenamide [F/TAF] con elvitegravir e cobicistat) non sono stati osservati casi di sindrome di Fanconi o di tubulopatia renale prossimale. In studi clinici condotti con E/C/F/TAF in pazienti naïve ai trattamenti e in pazienti in soppressione virologica, che erano passati al trattamento con E/C/F/TAF e avevano una velocità di filtrazione glomerulare stimata (estimated glomerular filtration rate, eGFR) > 50 ml/min, meno dell'1% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF ha manifestato eventi indesiderati renali gravio ha interrotto il trattamento a causa di effetti indesiderati renali. In uno studio in pazienti virologicamente sopressi che al basale presentavano una eGFR basale tra 30 e 69 ml/min ed erano stati trattati con E/C/F/TAF per un periodo mediano di 48 settimane, E/C/F/TAF è stato interrotto definitivamente in tre degli 80 pazienti (4%) con una eGFR al basale tra 30 e 50 ml/min a causa di un peggioramento della funzionalità renale (cfr. «Effetti indesiderati»). L'utilizzo di Descovy in pazienti con una CrCl stimata < 30 ml/min è sconsigliato, poiché non sono disponibili dati sufficienti per questo gruppo di pazienti.

I pazienti che assumono profarmaci di tenofovir e hanno una ridotta funzionalità renale, e i pazienti trattati con principi attivi nefrotossici, compresi i farmaci antinfiammatori non steroidei, presentano un rischio accresciuto di sviluppare effetti indesiderati renali.

In tutti i pazienti, la CrCl stimata e la concentrazione di glucosio e proteine nell'urina dovrebbero essere valutate, in funzione della situazione clinica, prima dell'inizio o all'inizio della terapia con Descovy e monitorate regolarmente durante la terapia. Nei pazienti con un disturbo della funzionalità renale, la funzionalità renale (CrCl, fosfato sierico, concentrazione di glucosio e proteine nell'urina) dovrebbe essere monitorata con maggiore frequenza.

Il trattamento con Descovy non dovrebbe essere iniziato nei pazienti con una CrCl stimata < 30 ml/min. Descovy dovrebbe essere interrotto in caso di riduzione della CrCl a un valore < 30 ml/min o di insorgenza della sindrome di Fanconi.

In uno studio clinico con E/C/F/TAF condotto in pazienti con infezione da HIV‑1 e disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR secondo il metodo di Cockcroft‑Gault [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), i pazienti con eGFR < 50 ml/min hanno mostrato con maggiore frequenza un aumento dei parametri di laboratorio AST, GGT e amilasi/lipasi ai pazienti con eGFR > 50 ml/min (cfr. «Effetti indesiderati»).

Effetti a carico delle ossa

Negli studi di tossicità sugli animali e negli studi clinici condotti negli esseri umani, tenofovir alafenamide e tenofovir sono stati associati a una diminuzione della densità minerale ossea (Bone Mineral Density, BMD) e a un aumento dei marcatori biochimici del metabolismo osseo, il che suggerisce un accresciuto ricambio osseo. Negli studi clinici condotti in adulti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti, una riduzione significativa della BMD è stata osservata nel 15% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF (cfr. «Effetti indesiderati»). La rilevanza clinica a lungo termine di tale alterazione non è nota. Nei pazienti adulti e pediatrici trattati con Descovy con un'anamnesi di fratture ossee patologiche o altri fattori di rischio di osteoporosi o di perdita ossea, dovrebbe essere presa in considerazione la determinazione della BMD. L'utilizzo di preparati a base di calcio e vitamina D può essere utile in tutti i pazienti. In caso di sospetto di alterazioni ossee, si dovrebbe consultare uno specialista.

Collegata all'utilizzo di medicamenti contenenti tenofovir disoproxil fumarato (TDF) è stata riportata osteomalacia associata a tubulopatia renale prossimale, che si è manifestata come dolore alle ossa o agli arti e che può favorire le fratture. Nei pazienti con rischio di disturbo della funzionalità renale sono insorte ipofosfatemia e osteomalacia in seguito a una tubulopatia renale prossimale. Questi pazienti presentano sintomi ossei o muscolari persistenti o in peggioramento durante l'utilizzo di medicamenti contenenti TDF.

Peso e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici deve avvenire in maniera clinicamente appropriata.

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente pronunciato con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in infanti HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati alterazioni ematologici (anemia, neutropenia) e alterazioni metaboliche (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riportati disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertono, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è attualmente noto se tali disturbi neurologici siano transitori o permanenti. Questi risultati devono essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che manifesta sintomi clinici gravi, in particolare neurologici, di eziologia sconosciuta. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche bambini HIV negativi, deve essere riesaminato clinicamente e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono sulle raccomandazioni nazionali correnti relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

In pazienti con infezione da HIV trattati con una ART, incluse quelle con emtricitabina, è stata riportata sindrome da riattivazione immunitaria. Quando viene instaurata una ART in pazienti con infezione da HIV e immunodeficienza severa, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche severe o il peggioramento di sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi pertinenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune) insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Triplice terapia con NRTIs o NNRTIs

In combinazioni di tenofovir disoproxil con lamivudina e abacavir, o con lamivudina e didanosina, o con didanosina ed efavirenz, così come con lamivudina e nevirapina, somministrate una volta al giorno, sono stati riportati un alto tasso di fallimento virologico precoce e sviluppo precoce di resistenza. Esistono una stretta similitudine strutturale tra lamivudina ed emtricitabina e similitudini nella farmacocinetica e nella farmacodinamica dei due principi attivi. Queste combinazioni, così come in generale le triplici combinazioni di NRTIs che contengono emtricitabina e/o tenofovir disoproxil, sono quindi sconsigliate.

Gli stessi problemi possono verificarsi quando Descovy viene somministrato con un terzo analogo nucleosidico.

Mutazioni K65R

Descovy non deve essere utilizzato in pazienti con infezione da HIV‑1 precedentemente trattati con antiretrovirali, in cui sia stata accertata la presenza della mutazione K65R, poiché la mutazione K65R porta alla completa perdita di efficacia di tenofovir (cfr. «Farmacodinamica»).

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Descovy o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto, resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Osteonecrosi

Sebbene venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, un'immunosoppressione severa, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre informare i pazienti di contattare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una ART con analoghi nucleosidici. Molti dei casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Clinicamente questa debolezza motoria può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Dopo la conclusione della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente.

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

Descovy non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti gli stessi principi attivi, emtricitabina o tenofovir alafenamide, né con medicamenti che contengono lamivudina o profarmaci di tenofovir. Descovy non deve essere utilizzato con adefovir dipivoxil.

Misure contraccettive

Le pazienti di sesso femminile in età fertile dovrebbero utilizzare, o un contraccettivo ormonale contenente etinilestradiolo e norgestimato come componente progestinico, oppure un metodo contraccettivo alternativo affidabile (cfr. «Interazioni» e «Gravidanza, allattamento»). L'effetto dell'utilizzo concomitante di Descovy e contraccettivi orali che contengono progestinici diversi da norgestimato non è noto e dovrebbe quindi essere evitato.

Sostanze ausiliarie

Descovy 200 mg/10 mg e Descovy 200 mg/25 mg contengono meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè sono essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Sono stati condotti studi d'interazione solo negli adulti.

Studi in vitro e studi clinici sulle interazioni farmacocinetiche tra i medicamenti hanno evidenziato che vi è un basso potenziale di interazioni mediate dal CYP tra emtricitabina e altri medicamenti. Emtricitabina viene eliminata principalmente per via renale, attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Non sono state osservate interazioni farmacologiche dovute alla competizione per l'escrezione renale; tuttavia, l'utilizzo concomitante di emtricitabina con medicamenti eliminati mediante secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di emtricitabina e/o del medicamento utilizzato in concomitanza. I medicamenti che riducono la funzionalità renale possono determinare un aumento delle concentrazioni di emtricitabina.

Tenofovir alafenamide è trasportato dalla P‑glicoproteina (P‑gp) e dalla proteina di resistenza del carcinoma mammario (breast cancer resistance protein, BCRP). I medicamenti che hanno un forte influsso sull'attività della P‑gp e della BCRP possono influenzare anche l'assorbimento di tenofovir alafenamide. È prevedibile che i medicamenti che inducono l'attività della P‑gp (ad es. rifampicina, rifabutina, carbamazepina, fenobarbital) riducano l'assorbimento di tenofovir alafenamide, con conseguente riduzione della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide, che può determinare la perdita dell'effetto terapeutico di Descovy e lo sviluppo di resistenza. In caso di utilizzo concomitante di Descovy con altri medicamenti che inibiscono l'attività della P‑gp e della BCRP (ad es. cobicistat, ritonavir, ciclosporina) è prevedibile un aumento dell'assorbimento e della concentrazione plasmatica di tenofovir alafenamide. Non è noto se l'utilizzo concomitante di Descovy e inibitori della xantina ossidasi (ad es. febuxostat) possa aumentare l'esposizione sistemica a tenofovir.

Tenofovir alafenamide non è, in vitro, un inibitore di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Non è, in vivo, un inibitore di CYP3A4. Tenofovir alafenamide è, in vitro, un substrato di OATP1B1 e OATP1B3. La distribuzione di tenofovir alafenamide nell'organismo può essere influenzata dall'attività di OATP1B1 e OATP1B3.

Tenofovir viene eliminato per via renale attraverso una combinazione di filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva tramite i trasportatori anionici OAT1, OAT3 e MRP4. L'utilizzo concomitante di tenofovir con medicamenti eliminati mediante secrezione tubulare attiva può aumentare le concentrazioni di tenofovir e/o del medicamento utilizzato in concomitanza.

A causa della similitudine di emtricitabina con lamivudina, Descovy non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti lamivudina o altri analoghi della citidina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Medicamenti escreti per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Descovy e medicamenti che riducono la funzionalità renale o che competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o dei medicamenti utilizzati in concomitanza.

L'utilizzo di Descovy deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleuchina‑2).

Altre interazioni

Nella tabella 2 sono riportate le interazioni tra i principi attivi di Descovy e i medicamenti potenzialmente utilizzati in concomitanza (dove l'intervallo di confidenza [IC] al 90% del rapporto delle medie geometriche dei minimi quadrati [geometric least squares mean, GLSM] è rimasto all'interno “↔”, è stato superiore «↑» o inferiore «↓» ai limiti di equivalenza prestabiliti; un valore di 1,00 corrisponde a nessuna variazione dei parametri farmacocinetici, «b.i.d.» indica due volte al giorno, «q.d.» una volta al giorno e «q.o.d.» ogni 2 giorni). Le interazioni descritte si basano sugli studi eseguiti con Descovy o con i principi attivi di Descovy singolarmente e/o in combinazione, oppure sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con Descovy.

Tabella 2: Interazioni tra i singoli principi attivi di Descovy e altri medicamenti

¹ Se sono disponibili dati degli studi di interazione farmacologica.

² Studio condotto con Descovy.

³ Studio condotto con compressa di combinazione a dose fissa [E/C/F/TAF].

⁴ Lo studio è stato condotto con una compressa di combinazione a dose fissa di emtricitabina/rilpivirina/tenofovir alafenamide.

⁵ In questo studio emtricitabina/tenofovir alafenamide è stato assunto con del cibo.

⁶ Cfr. la tabella 15 al paragrafo «Farmacocinetica» per i parametri farmacocinetici di TAF nel plasma derivati dallo studio GS‑US‑311‑1089 con terzi principi attivi diversi.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Durante il trattamento con Descovy si deve utilizzare un metodo contraccettivo efficace (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Gravidanza

Non sono disponibili studi adeguati e ben controllati su Descovy o sui suoi principi attivi in donne in gravidanza.

Gli studi sugli animali non mostrano effetti dannosi diretti o indiretti di emtricitabina sui parametri di fertilità, sulla gravidanza, sullo sviluppo fetale, sul parto o sullo sviluppo postnatale. Gli studi con tenofovir alafenamide sugli animali non hanno mostrato effetti dannosi sui parametri di fertilità, sulla gravidanza o sullo sviluppo fetale (cfr. «Dati preclinici»).

Descovy deve essere usato durante la gravidanza solo se il potenziale beneficio giustifica il potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se tenofovir alafenamide passi nel latte materno. Emtricitabina passa nel latte materno. In studi sugli animali è stato dimostrato che tenofovir passa nel latte.

Sono disponibili solo informazioni insufficienti relative agli effetti di emtricitabina e tenofovir sui neonati/bambini.

Le donne con infezione da HIV non dovrebbero in nessuna circostanza allattare i propri bambini, per evitare la trasmissione dell'HIV al lattante.

Fertilità

Non vi sono dati sulla fertilità relativi all'utilizzo di Descovy negli esseri umani. Negli studi sugli animali, emtricitabina e tenofovir alafenamide non hanno mostrato effetti sul comportamento di accoppiamento o sui parametri di fertilità (cfr. «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di Descovy sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, i pazienti devono essere informati che durante il trattamento con Descovy sono stati riportati sensazioni di capogiro.

Effetti indesiderati

Riepilogo del profilo di sicurezza

La valutazione degli effetti indesiderati si basa sui dati di sicurezza raccolti da tutti gli studi di fase 2 e 3, nell'ambito dei quali complessivamente 2832 pazienti con infezione da HIV‑1 hanno ricevuto medicamenti contenenti emtricitabina e tenofovir alafenamide, e sull'esperienza successiva all'introduzione sul mercato. In studi clinici su 866 pazienti adulti naïve ai trattamenti che ricevevano emtricitabina e tenofovir alafenamide in combinazione con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa con elvitegravir 150 mg/cobicistat 150 mg/emtricitabina 200 mg/tenofovir alafenamide (come fumarato) 10 mg (E/C/F/TAF), gli effetti indesiderati più frequentemente riportati sono stati diarrea (7%), nausea (10%) e cefalea (6%).

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B, la conclusione della terapia con Descovy può essere associata a esacerbazioni acute severe dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono elencati nella tabella 3 per classi di sistemi e organi e frequenza. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10) e non comune (≥1/1000, < 1/100).

Tabella 3: Tabella riassuntiva degli effetti indesiderati

¹ Questo effetto indesiderato non è stato osservato negli studi clinici relativi a medicamenti contenenti F/TAF, bensì segnalato nell'ambito degli studi clinici o dell'esperienza successiva all'introduzione sul mercato per emtricitabina, quando utilizzata in concomitanza con altri medicamenti antiretrovirali.

² Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito della sorveglianza post‑marketing di medicamenti contenenti emtricitabina.

³ Questo effetto indesiderato è stato segnalato nell'ambito della sorveglianza post‑marketing di medicamenti contenenti TAF.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Valori di laboratorio della funzionalità renale

Adulti naïve ai trattamenti: in due studi randomizzati controllati, della durata di 48 settimane (GS-US-292-0104 e GS-US-292-0111), condotti complessivamente in 1733 adulti naïve ai trattamenti con una eGFR mediana di 115 ml/min al basale, la creatinina sierica è aumentata in media di 0,1 mg/dl tra il basale e la 48^a settimana nei gruppi trattati con F/TAF (in combinazione con elvitegravir e cobicistat) e con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (F/TDF) (in combinazione con elvitegravir e cobicistat). Il rapporto mediano proteinuria /creatininuria (UPCR), nel gruppo trattato con F/TAF (in combinazione con elvitegravir e cobicistat) era pari a 44 mg/g al basale e alla 48^a settimana. Nei pazienti trattati con F/TDF (in combinazione con elvitegravir e cobicistat), l'UPCR mediano era pari a 44 mg/g al basale e a 55 mg/g alla 48^a settimana.

Adulti in soppressione virologica: nello studio GS-US-292-0109 condotto in 1436 adulti in soppressione virologica e trattati con TDF, con una eGFR media di 112 ml/min al basale, randomizzati al proseguimento del trattamento con la loro terapia iniziale o al passaggio a F/TAF (in combinazione con elvitegravir e cobicistat), la creatinina sierica media alla 48^a settimana nel gruppo che aveva proseguito la terapia iniziale e nel gruppo passato al trattamento con F/TAF (in combinazione con elvitegravir e cobicistat) era simile al valore basale. Nel gruppo passato al trattamento con F/TAF (in combinazione con elvitegravir e cobicistat), l'UPCR mediano era pari a 61 mg/g al basale e a 46 mg/g alla 48^a settimana. Nei pazienti che avevano proseguito il trattamento con la loro terapia iniziale, l'UPCR era pari a 60 mg/g al basale e a 63 mg/g alla 48^a settimana.

Adulti con disturbo della funzionalità renale: in uno studio della durata di 48 settimane (GS-US-292-0112) condotto in 248 pazienti con disturbo della funzionalità renale (eGFR al basale 30 fino a 69 ml/min) che ricevevano E/C/F/TAF, la creatinina sierica media era pari a 1,5 mg/dl sia al basale sia alla 48^a settimana. L'UPCR era pari a 161 mg/g al basale e a 85 mg/g alla 48^a settimana.

Effetti sulla densità minerale ossea

Adulti naïve ai trattamenti: nell'analisi aggregata degli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (due studi clinici controllati, della durata di 48 settimane, in cui 1733 pazienti naïve ai trattamenti hanno ricevuto F/TAF (n = 866) o F/TDF (n = 867) somministrati entrambi con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa), è stata determinata la BMD tra il basale e la 48^a settimana mediante DXA (Dual Energy X-ray Absorptiometry), al fine di confrontare la sicurezza a livello osseo di tenofovir alafenamide con quella di TDF somministrato come E/C/F/TAF o E/C/F/TDF. La BMD media della colonna vertebrale lombare si è ridotta dell'1,30% tra il basale e la 48^a settimana nel gruppo trattato con E/C/F/TAF, rispetto a ‑2,86% nel gruppo trattato con E/C/F/TDF; a livello dell'anca è stata osservata una riduzione di -0,66% rispettivamente di ‑2,95%. Una riduzione della BMD della colonna vertebrale lombare del 5% o superiore è stata rilevata nel 10% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 22% dei pazienti trattati con E/C/F/TDF. Una riduzione della BMD del collo del femore del 7% o superiore è stata rilevata nel 7% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 19% dei pazienti trattati con E/C/F/TDF. La rilevanza clinica a lungo termine di tali variazioni della BMD non è nota. Fino alla 48^a settimana, erano state riportate fratture (escluse dita delle mani e dei piedi) in 7 (0,8%) pazienti del gruppo E/C/F/TAF e in 12 (1,4%) pazienti del gruppo E/C/F/TDF.

Adulti in soppressione virologica: nello studio GS-US-292-0109, i pazienti trattati con TDF sono stati randomizzati al proseguimento del trattamento con la loro terapia iniziale contenente TDF o al passaggio a E/C/F/TAF. Le variazioni della BMD tra il basale e la 48^a settimana sono state determinate mediante DXA. La BMD media è aumentata nei pazienti passati a E/C/F/TAF (1,55% a livello della colonna vertebrale lombare, 1,47% a livello dell'anca), mentre è leggermente diminuita nei pazienti che hanno proseguito il trattamento con la loro terapia iniziale (‑0,44% a livello della colonna vertebrale lombare, ‑0,34% a livello dell'anca). Una riduzione della BMD della colonna vertebrale lombare del 5% o superiore è stata rilevata nel 4,0% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 7,6% dei pazienti che avevano proseguito il trattamento con la loro terapia contenente TDF. Una riduzione della BMD del collo del femore del 7% o superiore è stata rilevata nell'1,0% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF e nel 3,7% dei pazienti che avevano proseguito il trattamento con la loro terapia contenente TDF. Fino alla 48^a settimana, erano state riportate fratture (escluse dita delle mani e dei piedi) in 10 (1,0%) pazienti passati al trattamento con E/C/F/TAF e in 2 (0,4%) pazienti che avevano proseguito il trattamento con la loro terapia contenente TDF.

Variazioni dei valori di laboratorio

Le frequenze delle variazioni dei valori di laboratorio (grado 3‑4) riferite in almeno il 2% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 è riportata nella tabella 4.

Tabella 4: Variazioni dei valori di laboratorio (grado 3‑4) riferite in ≥2% dei pazienti trattati con E/C/F/TAF negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (analisi dopo 48 settimane)

ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore di normalità)

^a Le frequenze si basano sulle variazioni dei valori di laboratorio verificatesi durante il trattamento.

Lipidi sierici: i pazienti trattati con E/C/F/TAF hanno evidenziato aumenti più marcati dei lipidi sierici rispetto ai pazienti trattati con E/C/F/TDF. Le variazioni del colesterolo totale, del colesterolo HDL, del colesterolo LDL e dei trigliceridi, nonché il rapporto tra colesterolo totale e colesterolo HDL, sono riportati nella tabella 5.

Tabella 5: Valori lipidici, variazione media rispetto al basale nei pazienti trattati con E/C/F/TAF o E/C/F/TDF negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (analisi dopo 48 settimane)^a

^a Esclusi i pazienti che hanno ricevuto medicamenti ipolipemizzanti durante il periodo di trattamento.

^b La variazione rispetto al basale è indicata come valore medio delle variazioni intraindividuali rispetto al basale per i pazienti di cui erano disponibili i valori al basale e alla 48^a settimana.

In uno studio su pazienti in soppressione virologica che, mantenendo il terzo principio attivo antiretrovirale, sono passati da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Descovy (studio GS-US-311-1089), nel braccio trattato con Descovy sono stati osservati, rispetto al basale, aumenti dei parametri lipidici a digiuno relativi a colesterolo totale, colesterolo LDL diretto e trigliceridi, contro una limitata variazione nel braccio emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (p ≤0,009 per la differenza tra i gruppi nelle variazioni rispetto al basale). Rispetto al basale, la variazione alla 96^a settimana dei valori mediani a digiuno relativi a colesterolo HDL e glucosio, o nel rapporto colesterolo totale/colesterolo HDL a digiuno, è stata limitata in entrambi i bracci di trattamento. Nessuna delle variazioni è stata reputata come clinicamente rilevante.

Parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART, in pazienti con infezione da HIV e grave immunodeficienza può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali. Sono state riportate anche malattie autoimmuni (come, ad es., morbo di Basedow ed epatite autoimmune); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono verificarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Casi di osteonecrosi sono stati riportati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o in caso di utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Adolescenti

La sicurezza di emtricitabina+tenofovir alafenamide è stata studiata per 24 settimane in uno studio clinico in aperto (GS‑US‑292‑0106), nel quale adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti hanno ricevuto emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. Il profilo di sicurezza dei 50 pazienti adolescenti trattati con emtricitabina+tenofovir alafenamide è stato paragonabile a quello degli adulti (cfr. «Farmacocinetica»).

Tra i 50 pazienti pediatrici che hanno ricevuto emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat come compressa di combinazione a dose fissa per 24 settimane, la BMD media è aumentata, tra il basale e la 24^a settimana, di +1,6% nella colonna vertebrale lombare e di +0,6% in tutto il corpo esclusa la testa. Le variazioni medie del valore di z‑score della BMD, tra il basale e la 24^a settimana, sono state di ‑0,05 per la colonna vertebrale lombare e di ‑0,10 per tutto il corpo esclusa la testa. Tre pazienti trattati con emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa hanno presentato una perdita significativa della BMD (oltre il 4%) della colonna vertebrale lombare alla 24^a settimana.

Altri gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbo della funzionalità renale

La sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide è stata studiata per 48 settimane in uno studio clinico in aperto (GS‑US‑292‑0112), nel quale 248 pazienti con infezione da HIV‑1 e disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR in base al metodo di Cockcroft‑Gault [eGFR_CG]: 30‑69 ml/min), naïve ai trattamenti (n = 6) o in soppressione virologica (n = 242), hanno ricevuto emtricitabina e tenofovir alafenamide con elvitegravir e cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir alafenamide in pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato è stato paragonabile a quello dei pazienti con funzionalità renale normale (cfr. «Farmacocinetica»). Nella tabella 6 sono riportate le frequenze delle variazioni dei valori di laboratorio dopo 48 settimane dello studio 0112 nei pazienti trattati con E/C/F/TAF con eGFR_CG < 50 ml/min o ≥50 ml/min.

Tabella 6: Frequenze delle variazioni dei valori di laboratorio (Grado 3‑4) nello studio 0112 alla 48^a settimana

^a Tutti i pazienti presentavano al basale valori di amilasi di grado 2.

^b Il dosaggio della lipasi è stato eseguito solo nei pazienti che presentavano un valore di amilasi sierica > 1,5 volte l'ULN.

Esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento

In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da epatite B, dopo la conclusione del trattamento con emtricitabina si sono manifestate evidenze cliniche ed ematochimiche di laboratorio di epatite («Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave possibile effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per segni di tossicità. Il trattamento di un sovradosaggio con Descovy comprende misure generali di supporto inclusi il monitoraggio dei parametri vitali e l'osservazione dello stato clinico del paziente.

Emtricitabina può essere rimossa con l'emodialisi nella misura di approssimativamente il 30% della dose di emtricitabina in una seduta dialitica di 3 ore, a condizione che quest'ultima inizi entro 1,5 ore dopo la somministrazione di emtricitabina. Non è noto se emtricitabina possa essere eliminata con la dialisi peritoneale. Tenofovir è rimosso efficacemente con l'emodialisi, con un coefficiente di estrazione del 54% circa.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J05AR17

Meccanismo d'azione

Emtricitabina è un NRTI e un analogo nucleosidico della 2'‑deossicitidina. Emtricitabina viene fosforilata attraverso gli enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato. Emtricitabina trifosfato inibisce la replicazione dell'HIV tramite l'incorporazione nel DNA virale da parte della transcrittasi inversa (reverse transcriptase, RT) dell'HIV e conseguente interruzione della catena del DNA. Emtricitabina agisce specificamente contro l'HIV‑1, l'HIV-2 e il virus dell'epatite B. Emtricitabina trifosfato inibisce solo debolmente le DNA polimerasi dei mammiferi, compresa la DNA polimerasi γ mitocondriale, e non vi sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro o in vivo.

Tenofovir alafenamide è un inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa (nucleotide reverse transcriptase inhibitor, NtRTI) e un profarmaco fosfono amidato di tenofovir (analogo della 2'‑deossiadenosina monofosfato). Tenofovir alafenamide penetra nelle cellule; grazie all'idrolisi mediata della catepsina A, la sua stabilità plasmatica aumenta permettendo l'attivazione intracellulare, così tenofovir alafenamide è più efficace di tenofovir disoproxil fumarato nel concentrare tenofovir nelle cellule mononucleate del sangue periferico (peripheral blood mononuclear cells, PBMCs) o nelle cellule bersaglio dell'HIV, inclusi i linfociti e i macrofagi. Tenofovir intracellulare è successivamente fosforilato nel metabolita farmacologicamente attivo tenofovir difosfato. Tenofovir difosfato inibisce la replicazione dell'HIV tramite l'incorporazione nel DNA virale da parte della transcrittasi inversa dell'HIV, inducendo l'interruzione della catena del DNA.

Tenofovir agisce specificamente contro l'HIV‑1, l'HIV-2 e il virus dell'epatite B. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina sia tenofovir possono essere fosforilati completamente quando combinati in colture cellulari. Tenofovir difosfato inibisce solo debolmente le DNA polimerasi dei mammiferi, compresa la DNA polimerasi γ mitocondriale, e non vi sono evidenze di tossicità mitocondriale in vitro.

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro

Combinazioni accoppiate di emtricitabina con tenofovir alafenamide hanno mostrato un'attività antivirale sinergica in esami eseguiti in colture cellulari.

L'attività antivirale di emtricitabina nei confronti di isolati clinici e di laboratorio di HIV‑1 è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, nella linea cellulare MAGI‑CCR5 e nelle PBMCs. I valori della concentrazione effettiva al 50% (EC₅₀) di emtricitabina sono risultati compresi nell'intervallo tra 0,0013 e 0,64 μM.

In coltura cellulare emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F e G di HIV‑1 (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,007 e 0,075 μM) e attività ceppo specifica contro l'HIV‑2 (valori di EC₅₀ nell'intervallo tra 0,007 e 1,5 μM).

In studi farmacologici con le combinazioni accoppiate di emtricitabina con NRTIs (abacavir, didanosina, lamivudina, stavudina, tenofovir e zidovudina), con inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTIs) (delavirdina, efavirenz, nevirapina e rilpivirina), con PIs (amprenavir, nelfinavir, ritonavir e saquinavir) e con l'inibitore dell'integrasi (integrase strand transfer inhibitor INSTI) elvitegravir, sono stati osservati effetti da additivi a sinergici. Non sono stati osservati effetti antagonistici per queste combinazioni.

L'attività antivirale di tenofovir alafenamide contro isolati clinici e di laboratorio dell'HIV‑1 di sottotipo B è stata studiata in linee cellulari linfoblastoidi, in PBMCs, in monociti/macrofagi primari e in linfociti T CD4+. I valori di EC₅₀ per tenofovir alafenamide sono risultati compresi nell'intervallo tra 2,0 e 14,7 nM.

Tenofovir alafenamide ha mostrato attività antivirale in colture cellulari contro tutti i gruppi di HIV‑1 (M, N e O), compresi i sottotipi A, B, C, D, E, F e G (valori di EC₅₀ compresi tra 0,10 e 12,0 nM), e ha mostrato attività ceppo specifica nei confronti di HIV‑2 (valori di EC₅₀ compresi tra 0,91 e 2,63 nM).

In uno studio condotto con tenofovir alafenamide e un ampio spettro delle classi rappresentative dei più importanti principi attivi omologati contro l'HIV (NRTIs, NNRTIs, INSTIs e PIs), sono stati osservati effetti da additivi a sinergici nelle combinazioni accoppiate. Non sono stati osservati effetti antagonistici per queste combinazioni.

Resistenza

In vitro

Isolati di HIV‑1 con ridotta suscettibilità a emtricitabina sono stati selezionati in colture cellulari. La ridotta suscettibilità a emtricitabina era associata alle mutazioni M184V/I nella transcrittasi inversa (RT) dell'HIV‑1.

Isolati dell'HIV‑1 con ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide sono stati selezionati in coltura cellulare. Gli isolati dell'HIV‑1 selezionati da tenofovir alafenamide esprimevano una mutazione K65R nella RT dell'HIV-1; inoltre, è stata transitoriamente osservata una mutazione K70E nella RT dell'HIV‑1. Gli isolati dell'HIV‑1 con la mutazione K65R presentano una suscettibilità lievemente ridotta verso abacavir, emtricitabina, tenofovir e lamivudina. Gli studi di selezione in vitro sulla farmacoresistenza con tenofovir alafenamide non hanno mostrato lo sviluppo di una resistenza di alto livello (high-level) neanche dopo coltura prolungata.

In pazienti naïve ai trattamenti

In un'analisi aggregata in pazienti naïve agli antiretrovirali, che ricevevano emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir+cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa negli studi GS‑US‑292‑0104, GS‑US‑292‑0111 e in uno studio di fase 2 (GS‑US‑292‑0102), è stata effettuata una genotipizzazione su isolati dell'HIV‑1 plasmatico di tutti i pazienti con un valore di RNA dell'HIV‑1 > 400 copie/ml al fallimento virologico confermato alla 48^a settimana o al momento dell'interruzione anticipata dello studio. A partire dalla 48^a settimana, è stato rilevato, in 7 dei 14 pazienti (7 pazienti su 978 [0,7%]) per i quali erano disponibili dati genotipici ottenuti accoppiando gli isolati rilevati al basale e dopo fallimento della terapia con E/C/F/TAF, lo sviluppo di una o più mutazioni primarie associate a resistenza a emtricitabina, tenofovir alafenamide o elvitegravir in confronto a 7 isolati su 15 (7 pazienti su 925 [0,8%]) dopo fallimento della terapia nei pazienti del gruppo elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (E/C/F/TDF). Nei 7 pazienti del gruppo E/C/F/TAF in cui è insorto lo sviluppo di resistenza sono emerse le seguenti mutazioni: M184V/I (n = 7) e K65R (n = 1) nella RT e T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) e N155H (n = 1) nell'integrasi. Nei 7 pazienti del gruppo E/C/F/TDF in cui è insorto lo sviluppo di resistenza sono emerse le seguenti mutazioni: M184V/I (n = 7) e K65R (n = 2) nella RT ed E92E/Q (n = 3) e Q148R (n = 2) nell'integrasi. Tutti i pazienti di entrambi i gruppi di trattamento che hanno sviluppato mutazioni associate a resistenza nell'integrasi verso elvitegravir hanno sviluppato anche mutazioni associate a resistenza a emtricitabina nella RT.

L'analisi fenotipica dei pazienti nella popolazione di analisi di resistenza ha rivelato isolati di HIV‑1 con una ridotta suscettibilità a emtricitabina in 6 dei 14 pazienti (43%) trattati con E/C/F/TAF, rispetto al riscontro virologico in 5 dei 15 pazienti (33%) trattati con E/C/F/TDF. Nessun paziente in entrambi i gruppi di trattamento ha presentato isolati di HIV‑1 con ridotta suscettibilità a tenofovir. Infine, 4 dei 14 pazienti (29%) del gruppo E/C/F/TAF avevano una ridotta suscettibilità a elvitegravir, rispetto a 4 dei 15 pazienti (27%) del gruppo E/C/F/TDF.

In un'analisi eseguita dopo 48 settimane su pazienti in soppressione virologica che erano passati da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Descovy mantenendo il loro terzo antiretrovirale (GS-US-311-1089), 1 paziente su 2 nel gruppo trattato con Descovy + terzo antiretrovirale ha sviluppato sostituzione M184V nella RT, con una riduzione della suscettibilità a emtricitabina (1 su 333 [0,3%]). Nel gruppo trattato con emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato + terzo antiretrovirale, 0 pazienti analizzati su 1 (0 su 333 [0%]) hanno sviluppato resistenza verso un componente del loro trattamento antiretrovirale.

Resistenza crociata in pazienti con infezione da HIV‑1, naïve ai trattamenti o in soppressione virologica

I virus resistenti a emtricitabina con sostituzione M184V/I hanno presentato resistenza crociata a lamivudina, ma sono rimasti suscettibili a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina.

I virus con mutazioni che comportano una ridotta suscettibilità a stavudina e a zidovudina, mutazioni associate agli analoghi della timidina TAMs (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) o a didanosina (L74V) sono rimasti suscettibili a emtricitabina. Ceppi di HIV‑1 con una sostituzione K103N o altre sostituzioni che erano associate a resistenza agli NNRTIs sono risultati suscettibili a emtricitabina.

Le mutazioni K65R e K70E determinano una ridotta suscettibilità ad abacavir, didanosina, lamivudina, emtricitabina e tenofovir, ma la suscettibilità a zidovudina viene mantenuta.

I virus HIV‑1 con resistenza multinucleosidica e con doppia mutazione puntiforme T69S, o con un complesso di mutazioni Q151M comprendente K65R, hanno mostrato una ridotta suscettibilità a tenofovir alafenamide.

I ceppi di HIV‑1 con le mutazioni K103N o Y181C, che sono associate a resistenza agli NNRTIs, sono risultati sensibili a tenofovir alafenamide.

I ceppi di HIV‑1 con mutazioni quali M46I, I54V, V82F/T e L90M, che sono associate a resistenza agli PIs, sono risultati suscettibili a tenofovir alafenamide.

Effetti sull'elettrocardiogramma

In uno studio completo sul QT/QTc, sia alla dose terapeutica sia a una dose sovraterapeutica pari a circa 5 volte la dose terapeutica raccomandata, tenofovir alafenamide non ha mostrato alcun effetto sull'intervallo QT/QTc e non ha causato un prolungamento dell'intervallo PR in 48 soggetti sani.

Efficacia clinica

Non sono stati condotti studi sull'efficacia e sulla sicurezza con Descovy in pazienti naïve ai trattamenti.

L'efficacia clinica di Descovy è stata dedotta dagli studi condotti con E/C/F/TAF.

L'efficacia e la sicurezza di E/C/F/TAF sono state valutate in uno studio di fase 2 randomizzato, in doppio cieco, in adulti naïve ai trattamenti (studio GS‑US‑292‑0102; n = 170). I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 a ricevere E/C/F/TAF (n = 112) o E/C/F/TDF (n = 58). L'endpoint primario di efficacia era la percentuale di partecipanti allo studio con RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml alla 24^a settimana della fase randomizzata, determinato mediante l'algoritmo snapshot definito dall'autorità statunitense per i medicinali (FDA).

I tassi totali di successo virologico alla 24^a settimana sono stati: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; differenza percentuale: ‑2,9%, IC al 95% da ‑13,5% fino a 7,7%. Il tasso di successo virologico nei sottogruppi con valore di RNA dell'HIV‑1 al basale > 100'000 copie/ml e con conta di cellule CD4+ < 200 cellule/mm³ è stato inferiore per E/C/F/TAF rispetto a E/C/F/TDF (tabella 7).

Tabella 7: Studio GS‑US‑292‑0102: esito virologico (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml secondo l'algoritmo snapshot definito dalla FDA) alla 24^a settimana

L'efficacia e la sicurezza di emtricitabina+tenofovir alafenamide in adulti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti si basano sui dati di 48 settimane derivati da due studi di fase 3 randomizzati, in doppio cieco, a controllo attivo, GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 (n = 1733). L'efficacia e la sicurezza di emtricitabina+tenofovir alafenamide in pazienti adulti con infezione da HIV‑1 e in soppressione virologica si basano sui dati di 48 settimane derivati da uno studio di fase 3 controllato randomizzato, in aperto, GS‑US‑292‑0109 (n = 1436). L'efficacia e la sicurezza di emtricitabina+tenofovir alafenamide in pazienti con infezione da HIV‑1 e soppressione virologica, con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato, si basano sui dati di 48 settimane derivati da uno studio di fase 3 in aperto, GS‑US‑292‑0112 (n = 242). L'efficacia e la sicurezza di emtricitabina+tenofovir alafenamide in adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni con infezione da HIV‑1, naïve ai trattamenti, si basano sui dati di 24 settimane derivati da uno studio di fase 3 in aperto, GS‑US‑292‑0106 (n = 50).

Pazienti con infezione da HIV‑1, naïve ai trattamenti

In entrambi gli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 al trattamento una volta al giorno o con emtricitabina+tenofovir alafenamide (n = 866) oppure emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato (n = 867), entrambi con elvitegravir+cobicistat sotto forma di compressa di combinazione a dose fissa. Negli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 l'età media era di 36 anni (intervallo: 18‑76) e i pazienti erano per l'85% di sesso maschile, per il 57% bianchi, per il 25% di colore e per il 10% di origine asiatica. Il diciannove percento dei pazienti era di origine ispanica/latino-americana. Il valore medio dell'RNA dell'HIV‑1 nel plasma al basale era pari a 4,5 log₁₀ copie/ml (intervallo: 1,3‑7,0) e il 23% aveva al basale una carica virale > 100'000 copie/ml. La conta media delle cellule CD4+ al basale era pari a 427 cellule/mm³ (intervallo: 0‑1360) e il 13% aveva una conta di cellule CD4+ < 200 cellule/mm^3.

In entrambi gli studi i pazienti sono stati stratificati al basale secondo l'RNA dell'HIV‑1 (≤100'000 copie/ml, da > 100'000 copie/ml a ≤400'000 copie/ml oppure > 400'000 copie/ml), secondo la conta delle cellule CD4+ (< 50 cellule/µl, 50‑199 cellule/µl oppure ≥200 cellule/µl) e secondo l'origine (USA o da fuori USA).

Gli esiti del trattamento degli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 dopo 48 settimane sono riportati nella tabella 8.

Tabella 8: Esiti virologici aggregati degli studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111 alla 48^a settimana

^a La finestra temporale della 48^a settimana era definita come il periodo tra il giorno 294 e il giorno 377 (inclusi).

^b Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48^a settimana, i pazienti che hanno concluso precocemente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da effetti indesiderati (EI), decesso o mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^c Include i pazienti che hanno terminato lo studio a causa di EI o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla fine della finestra temporale, se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nella finestra specificata.

^d Include i pazienti che hanno terminato lo studio per ragioni diverse da EI, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, persi al follow-up (Loss to Follow-Up), ecc.

Emtricitabina+tenofovir alafenamide ha soddisfatto i criteri di non inferiorità con il raggiungimento di un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml, in confronto a emtricitabina+tenofovir disoproxil fumarato, entrambi con elvitegravir+cobicistat, sotto forma di una compressa di combinazione a dose fissa.

Pazienti con infezione da HIV‑1, in soppressione virologica

Nello studio GS‑US‑292‑0109, l'efficacia e la sicurezza del passaggio da efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato, emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato più atazanavir (potenziato con cobicistat o ritonavir) o da E/C/F/TDF a emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir+cobicistat, sotto forma di una compressa di combinazione a dose fissa, sono state studiate in uno studio randomizzato, in aperto, condotto in adulti con infezione da HIV‑1 in soppressione virologica (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) (n = 1436). I pazienti dovevano presentare, con la loro terapia iniziale, una soppressione stabile (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi, e non dovevano presentare mutazioni di resistenza a emtricitabina, tenofovir alafenamide o elvitegravir prima del basale. Inoltre, questi pazienti non avevano precedenti di fallimento virologico ed erano al momento sottoposti alla prima o alla seconda terapia antiretrovirale. Al basale, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 2:1 al passaggio a emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir+cobicistat sotto forma di una compressa di combinazione a dose fissa (n = 959), oppure al proseguimento del trattamento con la loro terapia antiretrovirale iniziale (n = 477). L'età media dei pazienti era di 41 anni (intervallo: 21‑77), i pazienti erano per l'89% di sesso maschile, per il 67% bianchi e per il 19% di colore. La conta media delle cellule CD4+ al basale era pari a 697 cellule/mm³ (intervallo: 79‑1951).

I pazienti sono stati stratificati in base al loro regime di trattamento precedente. Al momento della selezione, il 42% dei pazienti riceveva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato più atazanavir (potenziato con cobicistat o ritonavir), il 32% dei pazienti E/C/F/TDF e il 26% dei pazienti efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato.

Il passaggio da un regime di trattamento contenente TDF a E/C/F/TAF è risultato superiore in termini di mantenimento di un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml, rispetto alla continuazione del regime di trattamento precedente (tabella 9).

Tabella 9: Esiti virologici aggregati dello studio GS‑US‑292-0109 alla 48^a settimana^a

EFV = efavirenz; FTC = emtricitabina; TDF = tenofovir disoproxil fumarato; E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

^a La finestra temporale della 48^a settimana era definita come il periodo tra il giorno 294 e il giorno 377 (inclusi).

^b Il valore p per la verifica della superiorità che confronta la percentuale di successi virologici si basa sul test CMH, stratificato secondo il regime di trattamento precedente (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF più atazanavir potenziato o E/C/F/TDF).

^c Include i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48^a settimana, i pazienti che hanno terminato precocemente lo studio per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti che hanno concluso lo studio per ragioni diverse da effetti indesiderati (EI), decesso o mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^d Include i pazienti che hanno terminato lo studio a causa di EI o decesso in qualsiasi momento dal giorno 1 alla fine della finestra temporale, se non sono stati ottenuti dati virologici durante il trattamento nella finestra specificata.

^e Include i pazienti che hanno terminato lo studio per ragioni diverse da EI, decesso, mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, persi al follow-up (Loss to Follow-Up), ecc.

Nello Studio GS-US-311-1089, l'efficacia e la sicurezza del passaggio da emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato a Descovy con mantenimento del terzo principio attivo antiretrovirale sono state studiate in uno studio randomizzato, in doppio cieco, condotto in adulti con infezione da HIV‑1 in soppressione virologica (n = 663). I pazienti dovevano presentare una soppressione stabile (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) con la loro terapia iniziale da almeno 6 mesi. Al basale i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 a passare a Descovy (n = 333) oppure a proseguire il loro regime basale contenente emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato (n = 330). I pazienti sono stati stratificati in base alla classe del terzo principio attivo nel loro regime di trattamento precedente. Al basale, il 46% dei pazienti riceveva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un PI potenziato e il 54% dei pazienti riceveva emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato in combinazione con un terzo principio attivo non potenziato.

Gli esiti del trattamento dello studio GS-US-311-1089 fino alla 48^a e alla 96^a settimana sono riportati nella tabella 10.

Tabella 10: Esiti virologici dello studio GS-US-311-1089 alla 48^a e 96^b settimana

PI = inibitore della proteasi

^a La finestra temporale della 48^a settimana si estende dal giorno 294 al giorno 377 (inclusi).

^b La finestra temporale della 96^a settimana si estende dal giorno 630 al giorno 713 (inclusi).

^c Includeva i pazienti con ≥50 copie/ml nella finestra temporale della 48^a o 96^a settimana, i pazienti ritiratisi anticipatamente per mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia, i pazienti ritiratisi per motivi diversi da effetti indesiderati (EI), decesso o mancanza di efficacia o perdita dell'efficacia e che al momento dell'interruzione presentavano una carica virale ≥50 copie/ml.

^d Include i pazienti ritiratisi a causa di EI o decesso in qualsiasi momento tra il giorno 1 e la fine della finestra temporale, se, in conseguenza del ritiro, non erano disponibili dati virologici sul trattamento per la finestra specificata.

^e Include i pazienti ritiratisi per motivi diversi da effetto indesiderato, decesso o mancanza di efficacia/perdita dell'efficacia, ad es. revoca del consenso, indisponibilità al follow-up, ecc.

Pazienti con infezione da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato

Nello studio GS‑US‑292‑0112, l'efficacia e la sicurezza di E/C/F/TAF sono state studiate in uno studio clinico in aperto in 242 pazienti con infezione da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR_CG: 30‑69 ml/min). I pazienti presentavano soppressione virologica (RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml) da almeno 6 mesi prima del passaggio a E/C/F/TAF. L'età media era di 58 anni (intervallo: 24‑82) e 63 pazienti (26%) avevano un'età pari o superiore a 65 anni. I pazienti erano per il settantanove percento di sesso maschile, per il 63% bianchi, per il 18% di colore e per il 14% di origine asiatica. Il tredici percento dei pazienti era di origine ispanica/latino-americana. Al basale, 80 pazienti (33%) avevano una eGFR_CG < 50 ml/min e 162 pazienti una eGFR_CG ≥50 ml/min. La eGFR mediana al basale era di 56 ml/min. La conta media delle cellule CD4+ al basale era di 664 cellule/mm³ (intervallo: 126‑1813).

48 settimane dopo il passaggio a E/C/F/TAF, il 92% (222/242 pazienti) ha mantenuto un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml. Tre pazienti hanno presentato un fallimento virologico alla 48^a settimana.

Nel corso del programma di sviluppo clinico, in cui erano inclusi pazienti naïve ai trattamenti, pazienti dopo il passaggio da un regime di trattamento contenente TDF, pazienti con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato e adolescenti, è stato dimostrato che E/C/F/TAF ha avuto effetti minori sui parametri renali e ossei rispetto a E/C/F/TDF o ad altri regimi di trattamento contenenti TDF (cfr. tabelle da 11 a 14 e «Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici»).

Tabella 11: Misurazioni della BMD nei pazienti naïve ai trattamenti (studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111; analisi dopo 48 settimane)

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

BMD = Bone mineral density (densità minerale ossea)

DXA = Dual Energy X‑ray Absorptiometry (assorbimetria a raggi X a doppia energia)

Tabella 12: Misurazioni della BMD nei pazienti dopo il passaggio da un regime di trattamento contenente TDF (studio GS‑US‑292‑0109; analisi dopo 48 settimane)

BMD = Bone mineral density (densità minerale ossea)

DXA = Dual Energy X‑ray Absorptiometry (assorbimetria a raggi X a doppia energia)

In uno studio su pazienti adulti in soppressione virologica, sono stati osservati miglioramenti della BMD nell'arco di 96 settimane dopo il passaggio da un regime di trattamento contenente TDF a Descovy, rispetto a variazioni minime osservate con il mantenimento del regime contenente TDF, misurati tramite esame DXA dell'osso iliaco (variazione media rispetto al basale 1,9% vs ‑0,3%, p < 0,001) e della colonna vertebrale lombare (variazione media rispetto a basale 2,2% vs ‑0,2%, p < 0,001).

Tabella 13: Valori di laboratorio della funzionalità renale nei pazienti naïve ai trattamenti (studi GS‑US‑292‑0104 e GS‑US‑292‑0111; analisi dopo 48 settimane)

E/C/F/TDF = elvitegravir/cobicistat/emtricitabina/tenofovir disoproxil fumarato

UPCR = rapporto proteinuria/creatininuria

UACR = rapporto albuminuria/creatininuria

Tabella 14: Valori di laboratorio della funzionalità renale nei pazienti in soppressione virologica con disturbo della funzionalità renale dopo il passaggio a E/C/F/TAF (studio GS‑US‑292‑0112; analisi dopo 48 settimane)

TDF = tenofovir disoproxil fumarato

UPCR = rapporto proteinuria/creatininuria

UACR = rapporto albuminuria/creatininuria

^a Miglioramento di almeno un grado di tossicità dal basale

Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale, la prevalenza di proteinuria clinicamente significativa (UPCR > 200 mg/g) è diminuita dal 42% al basale al 16% alla 48^a settimana, mentre la prevalenza di albuminuria clinicamente significativa (UACR ≥30 mg/g) è diminuita dal 49% al basale al 26% alla 48^a settimana.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Nello studio GS‑US‑292‑0106, l'efficacia, la sicurezza e la farmacocinetica di emtricitabina+tenofovir alafenamide sono state studiate in uno studio in aperto, nel quale adolescenti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti hanno ricevuto emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir+cobicistat sotto forma di una compressa di combinazione a dose fissa. Tra i 50 pazienti trattati con E/C/F/TAF per 24 settimane, l'età media era di 15 anni (intervallo: 12‑17) e i pazienti erano per il 44% di sesso maschile, per il 12% di origine asiatica e per l'88% di colore. Al basale, il valore medio di RNA dell'HIV‑1 nel plasma era di 4,7 log₁₀ copie/ml, la conta mediana delle cellule CD4+ era di 456 cellule/mm³ (intervallo: 95 fino a 1110) e la percentuale mediana di CD4+ era del 23% (intervallo: 7 fino a 45%). Complessivamente, il 22% di loro aveva un valore basale di RNA dell'HIV‑1 plasmatico > 100'000 copie/ml.

Dopo 24 settimane, il 90% degli adolescenti trattati con E/C/F/TAF ha raggiunto un valore di RNA dell'HIV‑1 < 50 copie/ml, paragonabile ai tassi di risposta riscontrati negli studi condotti negli adulti con infezione da HIV‑1 naïve ai trattamenti. L'aumento medio della conta delle cellule CD4+ alla 24^a settimana rispetto al basale era di 191 cellule/mm³. In 4 pazienti è stato osservato fallimento virologico alla 24^a settimana; nessuno di questi pazienti ha evidenziato indizi di resistenza a emtricitabina+tenofovir alafenamide.

Rispetto al basale, la BMD media alla 24^a settimana era aumentata di +1,6% nella colonna vertebrale lombare e di +0,6% in tutto il corpo (esclusa la testa).

Farmacocinetica

Bioequivalenza

Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide in soggetti sani (n = 100), dopo una dose singola di 200/10 mg di Descovy con 150 mg di elvitegravir e 150 mg di cobicistat assunti dopo un pasto, sono risultate bioequivalenti a quelle della compressa di combinazione a dose fissa E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide in soggetti sani (n = 116), dopo una dose singola di 200/25 mg di Descovy assunta dopo un pasto, sono risultate bioequivalenti rispetto alla compressa di combinazione a dose fissa E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Assorbimento

Emtricitabina è rapidamente e ampiamente assorbita dopo utilizzo orale, con concentrazioni plasmatiche massime raggiunte da 1 a 2 ore dopo l'assunzione. Dopo utilizzo orale ripetuta di emtricitabina in 20 pazienti con infezione da HIV‑1, le concentrazioni plasmatiche massime (C_max) (valore medio ± DS) di emtricitabina allo stato stazionario erano di 1,8 ± 0,7 μg/ml, mentre l'area sotto la curva (AUC) della concentrazione plasmatica in funzione del tempo, in un intervallo di somministrazione di 24 ore, era di 10,0 ± 3,1 μg•h/ml. Le concentrazioni plasmatiche minime medie allo stato stazionario, 24 ore dopo la somministrazione della dose, erano pari o superiori al valore IC₉₀ medio per l'attività anti‑HIV‑1 in vitro.

La biodisponibilità assoluta media della capsula di emtricitabina da 200 mg era pari al 93%. La biodisponibilità assoluta media della soluzione da assumere per via orale di emtricitabina da 10 mg/ml era del 75%.

La somministrazione di emtricitabina durante un pasto non ha influito sull'esposizione sistemica a emtricitabina.

L'effetto del cibo sull'assorbimento di tenofovir alafenamide è stato valutato in soggetti sani in due studi di fase 1, nei quali tenofovir alafenamide è stato somministrato in combinazioni a dose fissa: 25 mg di tenofovir alafenamide sotto forma di Descovy e 10 mg di tenofovir alafenamide sotto forma di E/C/F/TAF. Dopo un pasto, le concentrazioni plasmatiche massime con entrambe le somministrazioni di tenofovir alafenamide sono state osservate circa 1 ora dopo la somministrazione della dose. I valori medi di C_max e AUC_last (valore medio ± DS) dopo un pasto, con una dose singola di 25 mg di tenofovir alafenamide sotto forma di Descovy, sono stati rispettivamente di 0,21 ± 0,13 µg/ml e di 0,25 ± 0,11 µg•h/ml. I valori medi di C_max e AUC_last dopo una dose singola di 10 mg di tenofovir alafenamide sotto forma di E/C/F/TAF sono stati rispettivamente di 0,21 ± 0,10 µg/ml e di 0,25 ± 0,08 µg•h/ml.

Rispetto all'assunzione a digiuno, la somministrazione di Descovy con un pasto ricco di grassi (circa 800 kcal, 50% di grassi) ha determinato una riduzione della C_max (15‑37%) di tenofovir alafenamide e un aumento dell'AUC_last (17‑77%). Queste lievi variazioni non sono ritenute clinicamente significative.

Distribuzione

Il legame in vitro di emtricitabina con le proteine plasmatiche umane è risultato < 4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,02 fino a 200 μg/ml. Al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima, il rapporto medio tra concentrazione plasmatica ed ematica del medicamento era di circa 1,0, mentre il rapporto medio tra concentrazione spermatica e plasmatica del medicamento era di circa 4,0.

Il legame in vitro di tenofovir alle proteine plasmatiche umane è < 0,7% ed è indipendente dalla concentrazione nell'intervallo da 0,01 a 25 μg/ml. Il legame ex vivo di tenofovir alafenamide alle proteine plasmatiche umane in campioni raccolti durante studi clinici è stato approssimativamente dell'80%.

Gli studi sulla distribuzione condotti nei cani hanno evidenziato, 24 ore dopo la somministrazione di [¹⁴C]‑tenofovir alafenamide, una radioattività [¹⁴C] da 5,7 a 15 volte più elevata nei tessuti linfatici (linfonodi iliaci, ascellari, inguinali e mesenterici, nonché nella milza), rispetto a una dose equivalente di [¹⁴C]‑tenofovir disoproxil fumarato.

Metabolismo

Dopo somministrazione di [¹⁴C]‑emtricitabina, la dose di emtricitabina è stata interamente escreta con l'urina (circa 86%) e le feci (circa 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è stata ritrovata nell'urina sotto forma di tre metaboliti putativi. La biotrasformazione di emtricitabina include l'ossidazione del gruppo tiolico per formare 3'-solfossido diastereomeri (circa il 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare 2'-O-glucuronide (circa il 4% della dose). Non sono stati identificati altri metaboliti.

Nell'uomo, la metabolizzazione è un'importante via di eliminazione di tenofovir alafenamide e riguarda > 80% di una dose orale. Gli studi in vitro hanno evidenziato che tenofovir alafenamide è metabolizzato a tenofovir (metabolita principale) dalla catepsina A nelle PBMCs (inclusi i linfociti e le altre cellule bersaglio dell'HIV) e nei macrofagi, e dalla carbossilesterasi 1 negli epatociti. In vivo, tenofovir alafenamide è idrolizzato nelle cellule per formare tenofovir (metabolita principale), che è fosforilato per formare il metabolita attivo tenofovir difosfato. In studi clinici condotti nell'uomo, una dose orale di 10 mg di tenofovir alafenamide ha determinato concentrazioni di tenofovir difosfato da 3 a 5 volte più elevate nelle PBMCs e concentrazioni plasmatiche di tenofovir inferiori di > 90%, in confronto a una dose orale di 245 mg di tenofovir disoproxil (come fumarato).

In vitro tenofovir alafenamide non è metabolizzato da CYP1A2, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 o CYP2D6. Tenofovir alafenamide è metabolizzato in misura minima da CYP3A4.

Eliminazione

Emtricitabina viene eliminata principalmente per via renale, e la dose viene escreta completamente con l'urina (circa l'86%) e con le feci (circa il 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è stato recuperato nell'urina in forma di tre metaboliti. Nelle feci, la sostanza iniziale era responsabile per il 96% della radioattività totale recuperata. La clearance sistemica di emtricitabina è risultata mediamente di 307 ml/min. Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di emtricitabina è di circa 10 ore.

Tenofovir alafenamide viene eliminato dopo la sua metabolizzazione in tenofovir, il metabolita predominante nelle feci e nell'urina. Tutti gli altri metaboliti rilevati nelle feci e nell'urina erano presenti solo in tracce. Tenofovir alafenamide e tenofovir hanno un'emivita plasmatica mediana rispettivamente di 0,51 e 32,37 ore. Tenofovir viene eliminato dall'organismo per via renale, sia mediante filtrazione glomerulare sia mediante secrezione tubulare attiva. L'escrezione renale di tenofovir alafenamide intatto è di minore importanza, poiché < 1% della dose viene eliminato con l'urina. Il metabolita farmacologicamente attivo, tenofovir difosfato, ha un'emivita di 150‑180 ore nelle PBMCs.

Linearità/non linearità

Nell'intervallo di dose compreso tra 25 mg e 200 mg, la farmacocinetica di emtricitabina è proporzionale alla dose dopo utilizzo ripetuto.

Nell'intervallo di dose compreso tra 8 mg e 125 mg, l'esposizione a tenofovir alafenamide è proporzionale alla dose.

Somministrazione concomitante di terzi principi attivi con Descovy

Le esposizioni plasmatiche a tenofovir alafenamide (TAF) nei pazienti trattati con F/TAF e diversi terzi principi attivi, sono state stimate per TAF sulla base di un modello di farmacocinetica di popolazione, nello studio GS‑US-311-1089 (tabella 15).

Tabella 15: GS‑US‑311‑1089: Parametri farmacocinetici per TAF nel plasma in base al terzo principio attivo (analisi dei dati di farmacocinetica e di farmacodinamica di TAF )

TAF = tenofovir alafenamide, ATV = atazanavir, RTV = ritonavir, DRV = darunavir, DTG = dolutegravir, EFV = efavirenz, LP = lopinavir, NVP = nevirapina; RAL = raltegravir

* Il valore medio totale (% CV) per l'AUC_tau di tenofovir (metabolita di TAF) nello studio GS‑US-311-1089 è stato di 346,3 (40,0%) ng•h/ml. Per contro, il valore medio (% CV) per l'AUC_0-∞ di tenofovir, dopo somministrazione di una dose singola di TDF a soggetti senza infezione da HIV, era pari a 2050 (50,8%) ng•h/ml.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Per emtricitabina o tenofovir alafenamide non sono state identificate differenze farmacocinetiche clinicamente significative relative al sesso o all'etnia.

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir non è stata pienamente studiata negli anziani (età ≥65 anni). Poiché la funzionalità renale in genere diminuisce con l'età, per i pazienti anziani esiste teoricamente il rischio di una maggiore esposizione a tenofovir rispetto ai pazienti più giovani. Le analisi farmacocinetiche di popolazione dei pazienti con infezione da HIV negli studi di fase 2 e di fase 3 con emtricitabina+tenofovir alafenamide con elvitegravir+cobicistat sotto forma di una compressa di combinazione a dose fissa, non hanno evidenziato alcun effetto clinicamente rilevante dell'età sull'esposizione a tenofovir alafenamide all'interno della fascia d'età esaminata (12 fino a 82 anni).

In 24 adolescenti di età compresa tra 12 e < 18 anni, le esposizioni a emtricitabina e tenofovir alafenamide raggiunte erano paragonabili a quelle raggiunte negli adulti naïve ai trattamenti.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica di emtricitabina non è stata studiata nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica; tuttavia, emtricitabina non è metabolizzata in misura significativa dagli enzimi epatici e quindi l'effetto di un disturbo della funzionalità epatica dovrebbe essere limitato.

Non sono stati osservati cambiamenti clinicamente rilevanti della farmacocinetica di tenofovir alafenamide o del suo metabolita tenofovir nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica lieve o moderato. Nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica severo, le concentrazioni plasmatiche totali di tenofovir alafenamide e di tenofovir sono più basse rispetto a quelle di soggetti con funzionalità epatica normale. Le concentrazioni plasmatiche di tenofovir alafenamide non legato (libero), corrette tenendo conto del legame con le proteine, sono simili in presenza di disturbo della funzionalità epatica severo e in presenza di funzionalità epatica normale.

Coinfezione con epatite B e/o epatite C

La farmacocinetica di emtricitabina e tenofovir alafenamide non è stata pienamente studiata in pazienti con coinfezione da epatite B e/o C.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di E/C/F/TAF in pazienti con infezione da HIV‑1 e funzionalità renale normale, o con disturbo della funzionalità renale da lieve a moderato (eGFR in base al metodo di Cockcroft‑Gault: 30‑69 ml/min), è stata studiata in un sottogruppo di pazienti in soppressione virologica in uno studio in aperto (GS‑US‑292‑0112) (tabella 16).

Tabella 16: Farmacocinetica di E/C/F/TAF in adulti con infezione da HIV‑1 con disturbo della funzionalità renale rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale

*AUC_last

^a Da uno studio di fase 2 in adulti con infezione da HIV con funzionalità renale normale.

^b Questi pazienti dello studio GS‑US‑292‑0112 avevano una eGFR compresa tra 60 e 69 ml/min.

^c Studio GS‑US‑292‑0112

Negli studi condotti con elvitegravir potenziato con cobicistat, non sono state rilevate differenze clinicamente rilevanti tra soggetti sani e pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl stimata < 30 ml/min) nella farmacocinetica di elvitegravir o cobicistat. L'esposizione sistemica media a tenofovir alafenamide e tenofovir è stata maggiore (0,51 e 2,07 µg•h/ml) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl < 30 ml/min), che nei pazienti con funzionalità renale normale (0,27 e 0,34 µg•h/ml). L'esposizione sistemica media a emtricitabina è stata maggiore (33,7 µg•h/ml) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale severo (CrCl < 30 ml/min), che nei pazienti con funzionalità renale normale (11,8 µg•h/ml). Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica di tenofovir alafenamide in pazienti con una CrCl stimata < 15 ml/min (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Dati preclinici

Con Descovy non sono stati effettuati studi di sicurezza farmacologica e tossicologici. Sono invece disponibili studi condotti con i singoli principi attivi.

Emtricitabina

I dati preclinici degli studi convenzionali su farmacologia di sicurezza, tossicità per somministrazione ripetuta, genotossicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo, non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. Negli studi a lungo termine sui topi e sui ratti emtricitabina non ha evidenziato alcun potenziale cancerogeno.

Tenofovir alafenamide

Mutagenicità

Tenofovir alafenamide non è risultato genotossico in vitro in colture batteriche e di cellule di mammiferi né in vivo nel test del micronucleo nei roditori.

Tossicità generale

Gli studi sugli animali condotti con tenofovir alafenamide nei ratti e nei cani hanno mostrato che le ossa e i reni sono i principali organi bersaglio di tossicità. La tossicità ossea è stata osservata come ridotta densità ossea in ratti e cani a esposizioni di tenofovir almeno 4 volte superiori rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di Descovy. Un'infiltrazione minima di istiociti è insorta nell'occhio dei cani a esposizioni di tenofovir alafenamide e tenofovir rispettivamente di circa 4 e 17 volte superiori rispetto a quelle attese dopo la somministrazione di Descovy.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con tenofovir alafenamide sulla base della bassa esposizione. In uno studio a lungo termine di cancerogenicità orale nei ratti, tenofovir disoproxil fumarato non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine nei topi ha evidenziato, con l'utilizzo orale, una ridotta incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale nel tratto gastrointestinale per via dell'elevata dose di 600 mg/kg al giorno. Il meccanismo di formazione dei tumori nei topi e la sua potenziale rilevanza per l'essere umano non sono noti.

Tossicità per la riproduzione

Gli studi di tossicità per la riproduzione effettuati in ratti e conigli non hanno evidenziato effetti sul comportamento di accoppiamento, sui parametri di fertilità, di gravidanza o fetali. Tuttavia, in uno studio di tossicità peri e postnatale a dosi materne tossiche di tenofovir disoproxil fumarato, l'indice di vitalità e il peso della prole risultavano ridotti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dall'umidità.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

Numero dell'omologazione

65921 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Gilead Sciences Switzerland Sàrl, Zug

Stato dell'informazione

Luglio 2021

Composition

Principes actifs

Emtricitabine, ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate).

Excipients

Descovy 200 mg/10 mg

Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Enrobage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer noir.

Descovy 200 mg/25 mg

Noyau du comprimé: cellulose microcristalline, croscarmellose sodique, stéarate de magnésium.

Enrobage: Alcool polyvinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, laque aluminique d'indigotine (E132).

Un comprimé pelliculé de Descovy 200 mg/10 mg contient 2,6 mg de sodium.

Un comprimé pelliculé de Descovy 200 mg/25 mg contient 2,6 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Descovy 200 mg/10 mg

Comprimés pelliculés à 200 mg d'emtricitabine et 10 mg de ténofovir alafénamide (correspondant à 11,2 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).

Descovy 200 mg/25 mg

Comprimés pelliculés à 200 mg d'emtricitabine et 25 mg de ténofovir alafénamide (correspondant à 28,0 mg de fumarate de ténofovir alafénamide).

Indications/Possibilités d’emploi

Descovy est indiqué en association avec d'autres médicaments antirétroviraux pour le traitement d'une infection au virus de l'immunodéficience humaine de type 1 (VIH‑1) chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus) naïfs de tout traitement, ou en remplacement du traitement antirétroviral actuel chez les patients:

• qui n'ont présenté aucun échec thérapeutique virologique par le passé, et
• qui sont virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois par un traitement antiviral stable, et
• chez lesquels on n'a détecté à aucun moment des mutations du VIH‑1 connues pour être associées à des résistances aux principes actifs de Descovy

(voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Descovy ne doit pas être utilisé comme composant d'une association de trithérapie comportant des inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI). Pour les autres associations de médicaments antirétroviraux qui ne sont pas recommandées, voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH.

Posologie

Adultes et adolescents âgés de 12 ans et plus et pesant au moins 35 kg

Descovy doit être pris une fois par jour avec un repas (voir «Pharmacocinétique»).

Descovy doit être administré comme indiqué dans le tableau 1.

Tableau 1: Dose de Descovy en fonction du troisième principe actif du traitement anti-VIH

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie de Descovy n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Si le traitement avec Descovy est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la posologie de Descovy n'est nécessaire chez les patients adultes présentant une clairance de la créatinine estimée (CrCl) ≥30 ml/min. Descovy doit être arrêté chez les patients dont la CrCl estimée chute en deçà de 30 ml/min pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets»).

Descovy ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée < 30 ml/min compte tenu de l'absence de données concernant l'utilisation de Descovy pour ce groupe de patients (voir «Propriétés/Effets»).

Aucune donnée n'est disponible permettant d'établir des recommandations posologiques chez les adolescents présentant une insuffisance rénale.

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie de Descovy n'est nécessaire chez les patients âgés. Dans les études cliniques, 80 des 97 patients âgés de 65 ans et plus inclus ont pris l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. Aucune différence concernant la sécurité ou l'efficacité n'a été observée entre les patients âgés et les patients de 12 à < 65 ans.

Enfants

L'utilisation de Descovy n'est pas recommandée chez les enfants de moins de 12 ans ou pesant moins de 35 kg, compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité et l'efficacité (voir «Pharmacocinétique»).

Prise retardée

Si le patient oublie de prendre une dose de Descovy et s'en aperçoit dans les 18 heures suivant l'heure de prise habituelle, il doit prendre Descovy dès que possible, avec un repas, puis poursuivre le traitement selon son horaire de prise habituel. Si le patient oublie de prendre une dose de Descovy et s'en aperçoit plus de 18 heures après l'heure de prise habituelle, et que l'heure de la dose suivante est proche, le patient ne doit pas prendre la dose oubliée mais simplement reprendre son traitement à la prise suivante selon son horaire habituel.

Si le patient vomit dans l'heure suivant la prise de Descovy, il doit prendre un autre comprimé avec un repas.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés ne doivent pas être croqués, écrasés, ni cassés.

Contre-indications

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.

Antimycobactériens: rifampicine, rifabutine, rifapentine.

Produits à base de plantes: millepertuis (Hypericum perforatum).

Mises en garde et précautions

Transmission du VIH

Bien qu'il ait été démontré que l'efficacité virologique d'un traitement antirétroviral réduise substantiellement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque résiduel ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B ou C

Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par association d'antirétroviraux présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals. La sécurité et l'efficacité de Descovy ne sont pas établies chez les patients co-infectés par le VIH‑1 et par le virus de l'hépatite B ou C.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co‑infectés par le virus de l'hépatite B.

En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.

L'arrêt du traitement par Descovy chez les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B arrêtant le traitement par Descovy doivent être étroitement surveillés sur les plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Descovy. Il peut être nécessaire d'introduire un traitement contre l'hépatite B, en particulier chez les patients souffrant d'une maladie hépatique à un stade avancé ou de cirrhose, car une exacerbation de l'hépatite après la fin du traitement peut entraîner une décompensation hépatique.

Maladie hépatique

Aucun ajustement de la posologie de Descovy n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

La sécurité et l'efficacité de Descovy n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants significatifs de la fonction hépatique (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique».)

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique, y compris une hépatite chronique active, ont, au cours d'un traitement par association d'antirétroviraux (ART), une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. Chez ces patients, en cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé.

Néphrotoxicité

Des cas d'insuffisance rénale, incluant des cas de défaillance rénale aiguë et de syndrome de Fanconi (tubulopathie rénale avec hypophosphatémie sévère), ont été rapportés lors de l'utilisation de promédicaments du ténofovir dans le cadre d'études expérimentales de toxicité chez des animaux ainsi que pendant des études chez l'homme. Lors des études cliniques menées avec elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/ténofovir alafénamide (E/C/F/TAF) (association à dose fixe emtricitabine/ténofovir alafénamide [F/TAF] avec elvitégravir et cobicistat), aucun cas de syndrome de Fanconi ni de tubulopathie rénale proximale n'a été observé. Dans les études cliniques menées avec E/C/F/TAF chez des patients naïfs de tout traitement et des patients virologiquement contrôlés passés à un traitement par E/C/F/TAF et présentant un débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) > 50 ml/min, moins de 1% des patients traités par E/C/F/TAF ont eu des événements indésirables rénaux graves ou ont dû interrompre le traitement en raison d'événements indésirables rénaux. Dans une étude de patients virologiquement contrôlés qui présentaient à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 69 ml/min et qui ont été traités avec E/C/F/TAF pendant une durée médiane de 48 semaines, le traitement E/C/F/TAF a été arrêté durablement chez trois des 80 patients (4%) présentant à l'inclusion un DFGe compris entre 30 et 50 ml/min en raison d'une détérioration de la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). L'utilisation de Descovy n'est pas recommandée chez les patients dont la CrCl estimée est inférieure à 30 ml/min compte tenu de l'absence de données suffisantes pour ce groupe de patients.

Les patients qui prennent des promédicaments du ténofovir et qui présentent une insuffisance rénale, ainsi que les patients qui sont traités avec des agents néphrotoxiques, y compris des anti-inflammatoires non stéroïdiens, présentent un risque accru de développer des effets indésirables rénaux.

La CrCl estimée ainsi que la glucosurie et la protéinurie doivent, en fonction de la situation clinique, être déterminées chez tous les patients avant ou au début du traitement par Descovy et surveillées régulièrement pendant le traitement. La fonction rénale des patients présentant un dysfunctionnement rénal doit être surveillée plus fréquemment (CrCl, phosphate sérique, glucosurie et protéinurie).

Le traitement par Descovy ne doit pas être initié chez les patients présentant une CrCl estimée inférieure à 30 ml/min. Descovy doit être arrêté lorsque la CrCl chute en deçà de 30 ml/min ou en cas de syndrome de Fanconi.

Dans une étude clinique portant sur le traitement par E/C/F/TAF de patients infectés par le VIH‑1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGe_CG]: 30‑69 ml/min), il y a eu une augmentation plus fréquente des paramètres biologiques ASAT, GGT et amylase/lipase chez les patients présentant un DFGe < 50 ml/min que chez les patients présentant un DFGe > 50 ml/min (voir «Effets indésirables»).

Effets osseux

Dans le cadre d'études de la toxicité chez l'animal et dans le cadre d'études cliniques chez l'homme, un lien a été établi entre le ténofovir alafénamide et le ténofovir d'une part et une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) et une augmentation du marqueur biochimique du métabolisme osseux d'autre part, suggérant une intensification du remodelage osseux. Une diminution significative de la DMO a été observée chez 15% des patients traités par E/C/F/TAF dans le cadre d'études cliniques chez des adultes infectés par le VIH‑1 et naïfs de tout traitement (voir «Effets indésirables»). L'effet clinique à long terme de ces modifications n'est pas connu. Une évaluation de la DMO doit être envisagée pour les patients adultes et pédiatriques traités par Descovy et présentant un antécédent de fractures osseuses pathologiques ou d'autres facteurs de risque d'ostéoporose. L'administration de préparations de calcium et de vitamine D peut être utile pour tous les patients. Toute suspicion de lésions osseuses doit pousser à consulter un spécialiste.

Des cas d'ostéomalacie associée à une tubulopathie rénale proximale, se traduisant par des douleurs osseuses et dans les membres et pouvant favoriser les fractures, ont été rapportés en lien avec l'utilisation de médicaments contenant du fumarate de ténofovir disoproxil (TDF). Des patients présentant un risque d'insuffisance rénale ont présenté une hypophosphatémie et une ostéomalacie résultant d'une tubulopathie rénale proximale. Ces patients présentent des symptômes osseux et musculaires durables ou s'aggravant pendant l'utilisation de médicaments contenant du TDF.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.

Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.

Syndrome de restauration immunitaire

Des cas de syndrome de restauration immunitaire ont été rapportés chez des patients infectés par le VIH ayant été traités par un ART, y compris un ART incluant l'emtricitabine. Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration du traitement par ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Trithérapie par INTI ou INNTI

Des taux élevés d'échec virologique et l'apparition d'une résistance à un stade précoce ont été rapportés au cours de traitements par des associations de ténofovir disoproxil avec de la lamivudine et de l'abacavir ou de la lamivudine et de la didanosine, ou avec de la didanosine et de l'éfavirenz ainsi qu'avec de la lamivudine et de la névirapine, en prise quotidienne unique. Il existe une similitude structurelle étroite entre la lamivudine et l'emtricitabine ainsi que des similitudes pharmacocinétiques et pharmacodynamiques entre les deux principes actifs. C'est pourquoi ces associations ainsi que les triples associations de INTI en général contenant de l'emtricitabine et/ou du ténofovir disoproxil ne sont pas recommandées.

Les mêmes problèmes peuvent se poser quand Descovy est administré avec un troisième analogue nucléosidique.

Mutations K65R

Descovy ne doit pas être utilisé chez les patients prétraités par des antirétroviraux et infectés par des souches du VIH‑1 présentant la mutation K65R, celle-ci entraînant la perte complète de l'efficacité du ténofovir (voir «Pharmacodynamique»).

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes et d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Descovy ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un traitement par ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Faiblesse motrice généralisée

Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par ART avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage.

Co‑administration d'autres médicaments

Descovy ne doit pas être administré en même temps que d'autres médicaments contenant les mêmes principes actifs (emtricitabine et ténofovir alafénamide) ni que des médicaments contenant de la lamivudine ou des promédicaments du ténofovir. Descovy ne doit pas être co‑administré avec l'adéfovir dipivoxil.

Contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser soit un contraceptif hormonal de l'éthinylestradiol et du norgestimate comme progestatif, soit une autre méthode de contraception fiable (voir «Interactions» et «Grossesse, Allaitement»). L'effet de la co-administration de Descovy avec des contraceptifs oraux contenant des progestatifs autres que le norgestimate n'est pas connu et cette co-administration doit donc être évitée.

Excipients

Descovy 200 mg/10 mg et Descovy 200 mg/25 mg contiennent moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'ils sont essentiellement «sans sodium».

Interactions

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Des études in vitro et des études cliniques des interactions médicamenteuses pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions liées au CYP entre l'emtricitabine et d'autres médicaments était faible. L'emtricitabine est principalement éliminée par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Aucune interaction médicamenteuse résultant d'une concurrence pour l'excrétion rénale n'a été observée. Toutefois, la co-administration d'emtricitabine avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations d'emtricitabine et/ou du médicament co-administré. Les médicaments qui réduisent la fonction rénale peuvent augmenter les concentrations d'emtricitabine.

Le ténofovir alafénamide est transporté par la glycoprotéine P (P‑gp) et la protéine de résistance du cancer du sein (BCRP). Les médicaments ayant une forte influence sur l'activité de la P‑gp et la BCRP peuvent aussi influer sur l'absorption du ténofovir alafénamide. On peut s'attendre à ce que les médicaments induisant l'activité de la P‑gp (par ex. rifampicine, rifabutine, carbamazépine, phénobarbital) réduisent l'absorption du ténofovir alafénamide et abaissent ainsi la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide, ce qui peut conduire à une perte de l'effet thérapeutique de Descovy et à l'apparition de résistance. En cas de co-administration de Descovy avec d'autres médicaments inhibant l'activité de la P‑gp et la BCRP (par ex. cobicistat, ritonavir, ciclosporine), on peut s'attendre à une élévation de l'absorption et de la concentration plasmatique du ténofovir alafénamide. On ne sait pas si la co-administration de Descovy et d'inhibiteurs de la xanthine oxydase (par ex. fébuxostat) pourrait accroître l'exposition systémique au ténofovir.

Le ténofovir alafénamide n'inhibe pas les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 ou CYP2D6 in vitro. Il n'inhibe pas non plus le CYP3A4 in vivo. Le ténofovir alafénamide est un substrat d'OATP1B1 et d'OATP1B3 in vitro. La distribution du ténofovir alafénamide dans le corps peut être influencée par l'activité d'OATP1B1 et OATP1B3.

Le ténofovir est éliminé par voie rénale à la fois par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active via les transporteurs anioniques OAT1, OAT3 et MRP4. La co-administration de ténofovir avec des médicaments qui sont éliminés par sécrétion tubulaire active peut augmenter les concentrations de ténofovir et/ou du médicament co-administré.

En raison de la similarité entre l'emtricitabine et la lamivudine, Descovy ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de la lamivudine ou d'autres analogues de la cytidine (voir «Mises en garde et précautions»).

Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association de Descovy et de médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex. le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés.

L'utilisation de Descovy doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine‑2).

Autres interactions

Les interactions entre les principes actifs de Descovy et des médicaments pouvant être co-administrés sont énumérées dans le tableau 2 (dans lequel l'intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport de la moyenne géométrique des moindres carrés [GLSM] est inclus «↔», au-dessus «↑» ou en-dessous «↓» des limites d'équivalence préétablies, une valeur de 1,00 correspondant à aucune modification des paramètres pharmacocinétiques, et dans lequel «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» signifie une fois par jour et «q.o.d.» signifie tous les 2 jours). Les interactions décrites reposent sur des études menées avec Descovy ou les principes actifs de Descovy administrés individuellement et/ou en association, ou constituent des interactions médicamenteuses potentielles pouvant se produire avec Descovy.

Tableau 2: Interactions entre les principes actifs de Descovy et d'autres médicaments

¹ Lorsque l'on dispose de données issues d'études d'interactions médicamenteuses.

² Étude réalisée avec Descovy.

³ Étude réalisée avec l'association à dose fixe [E/C/F/TAF].

⁴ Cette étude a été menée avec l'association à dose fixe emtricitabine/rilpivirine/ténofovir alafénamide.

⁵ Dans cette étude, l'association emtricitabine/ténofovir alafénamide a été prise avec un repas.

⁶ Voir dans la section «Pharmacocinétique», tableau 15, les paramètres pharmacocinétiques du TAF dans le plasma obtenus dans l'étude GS‑US‑311‑1089 avec différents troisièmes principes actifs.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

L'utilisation de Descovy doit s'accompagner d'une méthode de contraception efficace (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Grossesse

Aucune étude appropriée et bien contrôlée n'a été menée concernant Descovy ou ses principes actifs chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères directs ou indirects de l'emtricitabine sur la fertilité, la grossesse, le développement fœtal, la parturition ou le développement post-natal. Les études sur le ténofovir alafénamide effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité, la grossesse ou le développement fœtal (voir «Données précliniques»).

Descovy ne doit être utilisé pendant la grossesse que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ne sait pas si le ténofovir alafénamide est excrété dans le lait maternel. L'emtricitabine est excrétée dans le lait maternel. Les études effectuées chez l'animal ont montré que le ténofovir est excrété dans le lait.

Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/enfants.

Afin d'éviter la transmission du virus au nourrisson, les femmes infectées par le VIH ne doivent en aucun cas allaiter leur enfant.

Fertilité

Il n'existe pour l'instant aucune donnée concernant l'utilisation de Descovy chez l'homme. Dans les études menées sur l'animal, l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide n'ont eu aucun effet sur le comportement d'accouplement ou les paramètres de fertilité (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Descovy sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. Les patients doivent toutefois être informés que des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours du traitement avec Descovy.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité d'emploi

L'évaluation des effets indésirables repose sur les données de sécurité issues de l'ensemble des études de phase 2 et 3 au cours desquelles 2832 patients infectés par le VIH‑1 au total ont reçu des médicaments contenant de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide et sur la surveillance après la commercialisation. Dans les études cliniques portant sur 866 patients adultes naïfs de tout traitement et recevant de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide avec de l'elvitégravir et du cobicistat sous forme de l'association à dose fixe contenant 150 mg d'elvitégravir/150 mg de cobicistat/200 mg d'emtricitabine/10 mg de ténofovir alafénamide (sous forme de fumarate) (E/C/F/TAF), les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des diarrhées (7%), des nausées (10%) et des céphalées (6%).

L'arrêt du traitement par Descovy chez les patients co‑infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables figurant dans le tableau 3 sont présentés par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et occasionnels (≥1/1000, < 1/100).

Tableau 3: Tableau récapitulatif des effets indésirables

¹ Cet effet indésirable n'a pas été observé dans les études cliniques de médicaments contenant l'association F/TAF, mais rapporté dans le cadre d'études cliniques ou après commercialisation pour l'emtricitabine en association avec d'autres antirétroviraux.

² Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant de l'emtricitabine.

³ Cet effet indésirable a été identifié dans le cadre de la surveillance post-commercialisation pour des médicaments contenant du TAF

Description de certains effets indésirables

Paramètres biologiques de la fonction rénale

Adultes naïfs de tout traitement: Au cours de deux études randomisées contrôlées de 48 semaines (GS‑US-292-0104 et GS-US-292-0111) portant sur un total de 1733 adultes naïfs de tout traitement présentant un DFGe médian de 115 ml/min à l'inclusion, la créatinine sérique a augmenté en moyenne de 0,1 mg/dl dans les groupes F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) et emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (F/TDF) (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) entre l'inclusion et la semaine 48. Le rapport protéinurie/créatininurie (RPC) médian dans le groupe F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) était de 44 mg/g à l'inclusion et à la semaine 48. Chez les patients traités par F/TDF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat), le RPC médian était de 44 mg/g à l'inclusion et de 55 mg/g à la semaine 48.

Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109 incluant 1436 adultes virologiquement contrôlés et traités par le TDF présentant un DFGe moyen de 112 ml/min à l'inclusion et randomisés pour poursuivre le traitement initial ou passer au F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat), la créatinine sérique moyenne à la semaine 48 a été similaire à la créatinine sérique moyenne à l'inclusion dans le groupe poursuivant le traitement initial et dans le groupe passant au F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat). Le RPC médian dans le groupe passé au F/TAF (en association avec l'elvitégravir et le cobicistat) était de 61 mg/g à l'inclusion et de 46 mg/g à la semaine 48. Chez les patients poursuivant le traitement initial, le RPC médian était de 60 mg/g à l'inclusion et de 63 mg/g à la semaine 48.

Adultes atteints d'insuffisance rénale: Dans une étude de 48 semaines (GS-US-292-0112) incluant 248 patients atteints d'insuffisance rénale (DFGe à l'inclusion de 30 à 69 ml/min) recevant l'association E/C/F/TAF, la créatinine sérique moyenne était de 1,5 mg/dl à l'inclusion et à la semaine 48. Le RPC médian était de 161 mg/g à l'inclusion et de 85 mg/g à la semaine 48.

Effets sur la densité minérale osseuse

Adultes naïfs de tout traitement: Dans l'analyse combinée des études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 (deux études cliniques contrôlées de 48 semaines au cours desquelles 1733 patients naïfs de tout traitement ont reçu F/TAF (n = 866) ou F/TDF (n = 867), administrés dans les deux cas avec l'elvitégravir et le cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe), la DMO a été évaluée par DXA (Dual Energy X‑ray Absorptiometry) afin de comparer la sécurité osseuse du ténofovir alafénamide à celle du TDF administrés sous la forme E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF. La DMO moyenne au niveau du rachis lombaire a diminué de 1,30% entre l'inclusion et la semaine 48 sous E/C/F/TAF et de 2,86% sous E/C/F/TDF; au niveau de la hanche, elle a diminué de 0,66% et de 2,95%, respectivement. Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 10% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 22% des patients traités par E/C/F/TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 7% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 19% des patients traités par E/C/F/TDF. L'effet clinique à long terme de ces modifications de la DMO n'est pas connu. Des fractures (hors doigts et orteils) ont été rapportées à la semaine 48 par 7 patients du groupe E/C/F/TAF (0,8%) et 12 patients du groupe E/C/F/TDF (1,4%).

Adultes virologiquement contrôlés: Dans l'étude GS-US-292-0109, les patients traités par TDF ont été randomisés pour rester sous leur traitement initial contenant du TDF ou changer de traitement pour E/C/F/TAF. Les modifications de la DMO entre l'inclusion et la semaine 48 ont été évaluées par DXA. La DMO moyenne a augmenté chez les patients passés à E/C/F/TAF (1,55% au niveau du rachis lombaire, 1,47% au niveau de la hanche), tandis qu'elle a diminué légèrement chez les patients ayant poursuivi leur traitement initial (‑0,44% au niveau du rachis lombaire, ‑0,34% au niveau de la hanche). Une diminution de la DMO au niveau du rachis lombaire de 5% ou plus a été observée chez 4,0% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 7,6% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Une diminution de la DMO au niveau du col du fémur de 7% ou plus a été observée chez 1,0% des patients traités par E/C/F/TAF et chez 3,7% des patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF. Des fractures (hors doigts et orteils) ont été rapportées à la semaine 48 par 10 patients du groupe E/C/F/TAF (1,0%) et 2 patients ayant poursuivi le traitement contenant du TDF (0,4%).

Modifications des paramètres biologiques

Le tableau 4 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques (grade 3‑4) rapportées dans les études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 par au moins 2% des patients traités par E/C/F/TAF.

Tableau 4: Modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) rapportées dans les études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 par ≥2% des patients traités par E/C/F/TAF (analyse après 48 semaines)

LSN = limite supérieure à la normale

^a Les données de fréquence sont fondées sur les modifications des paramètres biologiques survenues pendant le traitement.

Lipides sériques: Les patients traités par E/C/F/TAF ont présenté des augmentations plus fortes des lipides sériques que les patients traités par E/C/F/TDF. Le tableau 5 présente les modifications du cholestérol total, du cholestérol HDL, du cholestérol LDL et des triglycérides ainsi que du rapport cholestérol total sur cholestérol HDL.

Tableau 5: Paramètres lipidiques, modification moyenne depuis l'inclusion chez les patients traités par E/C/F/TAF ou E/C/F/TDF dans les études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 (analyse après 48 semaines)^a

^a Sans les patients ayant reçu des hypolipémiants pendant le traitement.

^b La modification depuis l'inclusion est représentée sous la forme de la moyenne des modifications intra-individuelles depuis l'inclusion pour les patients pour lesquelles des valeurs étaient disponibles pour l'inclusion et la semaine 48.

Lors d'une étude menée chez des patients virologiquement contrôlés ayant changé d'un traitement par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil pour Descovy tout en conservant le troisième agent antirétroviral (GS-US-311-1089), des augmentations par rapport à l'initiation du traitement ont été observées pour les paramètres lipidiques mesurés à jeun: le cholestérol total, le cholestérol LDL direct et les triglycérides dans le groupe traité par Descovy en comparaison aux faibles changements observés dans le groupe traité par emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (p ≤0,009 pour la différence entre les groupes en termes de changements par rapport à l'initiation du traitement). Peu de changements ont été observés entre l'initiation du traitement et la semaine 96 pour les valeurs médianes à jeun du cholestérol HDL et du glucose ou du ratio entre cholestérol total et cholestérol HDL à jeun entre les groupes de traitement. Aucun de ces changements n'a été jugé cliniquement pertinent.

Paramètres métaboliques

Une prise de poids et une élévation des taux de lipides et de glucose sanguins peuvent survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).

Syndrome de restauration immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration du traitement par ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow et l'hépatite auto-immune) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est très variable et ces événements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Ostéonécrose

Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un traitement par ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).

Adolescents

La sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide a été étudiée sur 24 semaines, dans le cadre d'une étude clinique en ouvert (GS‑US‑292‑0106) au cours de laquelle des adolescents âgés de 12 à < 18 ans infectés par le VIH‑1 et naïfs de tout traitement ont pris emtricitabine+ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi observé chez les 50 patients adolescents ayant reçu un traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide a été similaire à celui observé chez l'adulte (voir «Pharmacocinétique»).

Chez les 50 patients pédiatriques ayant reçu pendant 24 semaines emtricitabine+ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe, la DMO moyenne a augmenté au niveau du rachis lombaire de +1,6% et au niveau du corps entier hors tête de +0,6% entre l'inclusion et la semaine 24. Les modifications moyennes du score Z de DMO entre l'inclusion et la semaine 24 ont été de ‑0,05 au niveau du rachis lombaire et de ‑0,10 au niveau du corps entier hors tête. Trois patients traités avec emtricitabine+ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe ont présenté une perte significative de la DMO (plus de 4%) au niveau du rachis lombaire à la semaine 24.

Autres groupes de patients spécifiques

Patients atteints d'insuffisance rénale

La sécurité de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide a été étudiée dans une étude clinique en ouvert de 48 semaines (GS‑US‑292‑0112) chez 248 patients infectés par le VIH‑1 présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe selon la formule de Cockcroft-Gault [DFGe_CG]: 30 à 69 ml/min) naïfs de tout traitement (n = 6) ou virologiquement contrôlés (n = 242), traités par l'emtricitabine et le ténofovir alafénamide avec l'elvitégravir et le cobicistat sous la forme d'association à dose fixe. Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et du ténofovir alafénamide chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée a été similaire à celui de patients présentant une fonction rénale normale (voir «Pharmacocinétique»). Le tableau 6 présente les fréquences des modifications des paramètres biologiques observées après 48 semaines dans l'étude 0112 chez les patients traités par E/C/F/TAF et présentant un DFGe_CG < 50 ml/min ou ≥50 ml/min.

Tableau 6: Fréquence des modifications des paramètres biologiques (grade 3-4) dans l'étude 0112 à la semaine 48

^a Tous les patients présentaient à l'inclusion une valeur d'amylase de grade 2.

^b Le dosage de la lipase n'a été réalisé que pour les patients présentant un taux sérique d'amylase > 1,5 x LSN.

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement

Chez les patients infectés par le VIH et co‑infectés par le virus de l'hépatite B, des signes cliniques et biologiques d'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité. Le traitement du surdosage de Descovy repose sur une prise en charge générale symptomatique incluant la surveillance des signes vitaux ainsi que l'observation de l'état clinique du patient.

L'emtricitabine peut être éliminée par hémodialyse, cette dernière permettant d'évacuer environ 30% de la dose d'emtricitabine sur une période de dialyse de 3 heures débutée dans l'heure et demie suivant la prise de l'emtricitabine. On ignore si l'emtricitabine peut être éliminée par dialyse péritonéale. Le ténofovir est efficacement éliminé par hémodialyse, avec un coefficient d'extraction d'environ 54%.

Propriétés/Effets

Code ATC

J05AR17

Mécanisme d'action

L'emtricitabine est un INTI et un analogue nucléosidique de la 2'‑désoxycytidine. L'emtricitabine est phosphorylée par des enzymes cellulaires pour former l'emtricitabine triphosphate. L'emtricitabine triphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporée dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN. L'emtricitabine a une activité spécifique contre le VIH‑1, le VIH‑2 et le virus de l'hépatite B. L'emtricitabine triphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro ou in vivo.

Le ténofovir alafénamide est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI) et un promédicament phosphono-amidate du ténofovir (analogue de la 2'‑désoxyadénosine monophosphate). Le ténofovir alafénamide pénètre à l'intérieur des cellules et, en raison de sa stabilité plasmatique accrue et de son activation intracellulaire via hydrolyse par la cathepsine A, le ténofovir alafénamide est plus efficace que le fumarate de ténofovir disoproxil pour concentrer le ténofovir dans les cellules mononucléées de sang périphérique (CMSP) ou les cellules ciblées par le VIH, y compris les lymphocytes et les macrophages. Le ténofovir intracellulaire est ensuite phosphorylé pour former le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate. Le ténofovir diphosphate inhibe la réplication du VIH en étant incorporé dans l'ADN viral via la transcriptase inverse du VIH, ce qui aboutit à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.

Le ténofovir a une activité spécifique contre le VIH‑1, le VIH‑2 et le virus de l'hépatite B. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lorsqu'ils sont associés dans des cultures cellulaires. Le ténofovir diphosphate n'inhibe que faiblement les ADN polymérases des mammifères, notamment l'ADN-polymérase γ mitochondriale, et rien n'indique l'existence d'une toxicité mitochondriale in vitro.

Pharmacodynamique

Activité antivirale in vitro

Des couplages d'emtricitabine avec le ténofovir alafénamide ont montré une activité antivirale synergique en culture cellulaire.

L'activité antivirale de l'emtricitabine contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH‑1 a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans la lignée cellulaire MAGI‑CCR5 et dans des CMSP. Les valeurs de concentration efficace à 50% (CE₅₀) pour l'emtricitabine étaient comprises entre 0,0013 et 0,64 µM.

L'emtricitabine a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH‑1 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,007 et 0,075 µM) et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH‑2 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,007 et 1,5 µM).

Des effets additifs à synergiques ont été observés lors d'études portant sur l'association de deux médicaments prévoyant la co-administration d'emtricitabine avec des INTI (abacavir, didanosine, lamivudine, stavudine, ténofovir et zidovudine), des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI: délavirdine, éfavirenz, névirapine et rilpivirine), des IP (amprénavir, nelfinavir, ritonavir et saquinavir) et l'inhibiteur de transfert de brins (INSTI) elvitégravir. Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.

L'activité antivirale du ténofovir alafénamide contre les isolats cliniques et de laboratoire du VIH‑1 de sous-type B a été évaluée dans des lignées de cellules lymphoblastoïdes, dans des CMSP, dans des cellules monocytes/macrophages primaires et dans des lymphocytes T CD4+. Les valeurs de CE₅₀ du ténofovir alafénamide étaient comprises entre 2,0 et 14,7 nM.

Le ténofovir alafénamide a présenté une activité antivirale en culture cellulaire contre tous les groupes de VIH‑1 (M, N et O), incluant les sous-types A, B, C, D, E, F et G (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,10 et 12,0 nM), et a montré une activité spécifique à la souche contre le VIH‑2 (valeurs de CE₅₀ comprises entre 0,91 et 2,63 nM).

Des effets additifs à synergiques ont été observés pour des associations de deux médicaments dans une étude portant sur le ténofovir alafénamide et un large spectre de classes représentatives des principes actifs autorisés contre le VIH (INTI, INNTI, INSTI et IP). Aucun antagonisme n'a été observé pour aucune de ces associations.

Résistance

In vitro

Des isolats du VIH‑1 présentant une diminution de la sensibilité à l'emtricitabine ont été sélectionnés en culture cellulaire. La diminution de la sensibilité à l'emtricitabine était associée aux mutations M184V/I au niveau de la transcriptase inverse (TI) du VIH‑1.

Des isolats du VIH‑1 présentant une diminution de la sensibilité au ténofovir alafénamide ont été sélectionnés en culture cellulaire. Les isolats du VIH‑1 sélectionnés par le ténofovir alafénamide exprimaient une mutation K65R au niveau de la TI du VIH‑1; par ailleurs, une mutation K70E au niveau de la TI du VIH‑1 a été observée de façon transitoire. Les isolats du VIH‑1 porteurs de la mutation K65R présentent une faible diminution de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine. Des études de résistance au ténofovir alafénamide par sélection in vitro ont aussi montré l'absence de résistance de haut niveau (high-level) après culture prolongée.

Chez les patients naïfs de tout traitement

Dans une analyse combinée portant sur des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ayant reçu un traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat sous la forme d'association à dose fixe dans les études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 et dans une étude de phase 2 (GS‑US‑292‑0102), un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH‑1 issus de tous les patients présentant un échec virologique confirmé avec un taux d'ARN du VIH‑1 > 400 copies/ml à la semaine 48 ou au moment de l'arrêt précoce du médicament à l'étude. À partir de la semaine 48, on a observé le développement d'une ou de plusieurs mutations primaires associées à la résistance à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'elvitégravir chez 7 des 14 patients pour lesquels des données génotypiques obtenues à partir d'isolats prélevés à l'inclusion et au moment de l'échec thérapeutique du traitement par E/C/F/TAF étaient évaluables (7 patients sur 978 [0,7%]), comparativement à 7 isolats sur 15 après échec thérapeutique chez des patients du groupe de traitement elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil (E/C/F/TDF) (7 patients sur 925 [0,8%]). Parmi les 7 patients du groupe E/C/F/TAF chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 7) et K65R (n = 1) au niveau de la TI et T66T/A/I/V (n = 2), E92Q (n = 2), Q148Q/R (n = 1) et N155H (n = 1) au niveau de l'intégrase. Parmi les 7 patients du groupe E/C/F/TDF chez lesquels une résistance s'était développée, les mutations suivantes étaient apparues: M184V/I (n = 7) et K65R (n = 2) au niveau de la TI et E92E/Q (n = 3) et Q148R (n = 2) au niveau de l'intégrase. Tous les patients des deux groupes de traitement ayant développé des mutations associées à une résistance à l'elvitégravir au niveau de l'intégrase ont également développé des mutations associées à une résistance à l'emtricitabine au niveau de la TI.

Lors de l'analyse phénotypique des patients de la population de l'analyse de résistance, les isolats de VIH‑1 de 6 patients sur 14 (43%) dans le groupe E/C/F/TAF présentaient une sensibilité réduite à l'emtricitabine, contre 5 patients sur 15 (33%) dans le groupe traité par E/C/F/TDF. Aucun patient des deux groupes n'a présenté d'isolats de VIH‑1 ayant une sensibilité réduite au ténofovir. Enfin, 4 des 14 patients (29%) du groupe E/C/F/TAF présentaient une sensibilité réduite à l'elvitégravir, contre 4 patients sur 15 (27%) dans le groupe E/C/F/TDF.

Dans le cadre d'une analyse après 48 semaines de patients contrôlés virologiquement qui étaient passés de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil au Descovy en conservant leur troisième antirétroviral (GS‑US‑311‑1089), 1 patient sur 2 dans le groupe Descovy + troisième antirétroviral présentait une substitution M184V de la TI, avec une sensibilité réduite à l'emtricitabine (1 sur 333 [0,3%]). Dans le groupe sous emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil + troisième antirétroviral, 0 patient analysé sur 1 (0 sur 333 [0%]) a présenté une résistance à un composant de son traitement antirétroviral.

Résistance croisée chez les patients infectés par le VIH‑1, naïfs de tout traitement ou virologiquement contrôlés

Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la substitution M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, à la stavudine, au ténofovir et à la zidovudine.

Les virus exprimant des mutations entraînant une réduction de la sensibilité à la stavudine et à la zidovudine - des mutations associées aux analogues de la thymidine - TAM (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E) ou à la didanosine (L74V) sont restés sensibles à l'emtricitabine. Les souches du VIH‑1 présentant une substitution K103N ou d'autres substitutions associées à une résistance aux INNTI étaient sensibles à l'emtricitabine.

Les mutations K65R et K70E ont entraîné une diminution de la sensibilité à l'abacavir, à la didanosine, à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir; la sensibilité à la zidovudine est toutefois conservée.

Les virus VIH‑1 résistants à plusieurs inhibiteurs multinucléosidiques et présentant une mutation ponctuelle double T69S ou un complexe de mutation Q151M incluant K65R présentaient une sensibilité réduite au ténofovir alafénamide.

Les souches du VIH‑1 présentant les mutations K103N ou Y181C, associées à une résistance aux INNTI, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.

Les souches du VIH‑1 présentant des mutations telles que M46I, I54V, V82F/T ou L90M, associées à une résistance aux IP, étaient sensibles au ténofovir alafénamide.

Effets sur l'électrocardiogramme

Dans une étude de grande envergure sur le QT/QTc, le ténofovir alafénamide n'a eu aucun effet sur cet intervalle QT/QTc et n'a entraîné aucun allongement de l'intervalle PR chez 48 sujets sains, et ce ni à une dose thérapeutique, ni à une dose suprathérapeutique environ 5 fois supérieure à la dose thérapeutique recommandée.

Efficacité clinique

Aucune étude de l'efficacité et de la sécurité de Descovy n'a été menée sur des patients naïfs de tout traitement.

L'efficacité clinique de Descovy a été déduite d'études portant sur l'association E/C/F/TAF.

L'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées dans le cadre d'une étude randomisée de phase 2 menée en double aveugle auprès de patients adultes naïfs de tout traitement (étude GS‑US‑292‑0102; n = 170). Les patients ont été randomisés dans le rapport de 2:1 pour recevoir l'association E/C/F/TAF (n = 112) ou l'association E/C/F/TDF (n = 58). Le critère d'évaluation primaire pour l'efficacité était le pourcentage de patients présentant un niveau d'ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml à la semaine 24 de la phase randomisée selon l'algorithme snapshot défini par la FDA.

Les taux généraux de succès virologique à la semaine 24 étaient les suivants: E/C/F/TAF 88,4%, E/C/F/TDF 89,7%; différence en pourcentage: ‑2,9%, IC 95%: ‑13,5% à 7,7%. Le taux de succès virologique pour les sous-groupes, au niveau initial d'ARN du VIH‑1 > 100 000 copies/ml et au nombre initial de cellules CD4+ < 200 cellules/mm³, était plus bas pour E/C/F/TAF que pour E/C/F/TDF (tableau 7).

Tableau 7: Étude GS-US-292-0102: Résultat virologique (ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml selon l'algorithme snapshot défini par la FDA) à la semaine 24

L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adultes infectés par le VIH‑1 et naïfs de tout traitement sont issues des données de 48 semaines de deux études de phase 3, randomisées, en double aveugle, contrôlées par médicament actif, GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 (n = 1733). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adultes infectés par le VIH‑1 virologiquement contrôlés sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, randomisée en ouvert, contrôlée, GS‑US‑292‑0109 (n = 1436). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des patients infectés par le VIH‑1 virologiquement contrôlés et présentant une insuffisance rénale légère à modérée sont issues des données de 48 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS‑US‑292‑0112 (n = 242). L'efficacité et la sécurité de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide chez des adolescents de 12 à < 18 ans infectés par le VIH‑1 naïfs de tout traitement sont issues des données de 24 semaines d'une étude de phase 3, en ouvert, GS‑US‑292‑0106 (n = 50).

Patients infectés par le VIH‑1, naïfs de tout traitement

Dans les études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111, les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 pour recevoir une fois par jour soit emtricitabine+ténofovir alafénamide (n = 866), soit emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil (n = 867), administrés dans les deux cas avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. L'âge moyen dans les études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 était de 36 ans (intervalle: 18‑76), 85% des patients étaient de sexe masculin, 57% étaient blancs, 25% étaient noirs et 10% étaient asiatiques. Dix-neuf pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. Le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH‑1 à l'inclusion était de 4,5 log₁₀ copies/ml (intervalle: 1,3‑7,0) et 23% des patients présentaient à l'inclusion une charge virale > 100'000 copies/ml. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 427 cellules/mm³ (intervalle: 0-1360) et 13% présentaient un taux de CD4+ < 200 cellules/mm³.

Dans les deux études, les patients ont été stratifiés selon le taux d'ARN du VIH‑1 à l'inclusion (≤100'000 copies/ml, > 100'000 copies/ml et ≤400'000 copies/ml, ou > 400'000 copies/ml), selon le taux de CD4+ (< 50 cellules/μl, 50-199 cellules/μl ou ≥200 cellules/μl) et selon la région (États-Unis ou hors États-Unis).

Les résultats thérapeutiques des études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 après 48 semaines sont présentés dans le tableau 8.

Tableau 8: Résultats virologiques combinés issus des études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111 à la semaine 48^a

^a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

^b Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (ÉI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.

^c Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un ÉI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

^d Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un ÉI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

L'association emtricitabine+ténofovir alafénamide a satisfait au critère de non-infériorité (obtention d'un taux d'ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml) par rapport à l'association emtricitabine+fumarate de ténofovir disoproxil, administrées dans les deux cas avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe.

Patients infectés par le VIH‑1, virologiquement contrôlés

Dans l'étude GS‑US‑292‑0109, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil, emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir) ou E/C/F/TDF au traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe, ont été évaluées dans une étude randomisée en ouvert chez des adultes infectés par le VIH‑1 virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml) (n = 1436). Les patients devaient être virologiquement contrôlés et stables (taux d'ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml) sous le traitement reçu à l'inclusion depuis au moins 6 mois et être porteurs d'un VIH‑1 exempt de mutations associées à une résistance à l'emtricitabine, au ténofovir alafénamide ou à l'elvitégravir avant l'inclusion. Ces patients n'avaient par ailleurs pas d'antécédent d'échec virologique et recevaient leur premier ou deuxième traitement antirétroviral. Les patients ont été randomisés selon un rapport de 2:1 à l'inclusion pour changer de traitement pour l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe (n = 959), ou poursuivre leur traitement antirétroviral initial (n = 477). L'âge moyen des patients était de 41 ans (intervalle: 21‑77), 89% étaient de sexe masculin, 67% étaient blancs et 19% étaient noirs. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 697 cellules/mm³ (intervalle: 79‑1951).

Les patients ont été stratifiés selon leur traitement précédent. Lors de la sélection, 42% des patients recevaient un traitement par l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil plus atazanavir (potentialisé par le cobicistat ou le ritonavir), 32% des patients recevaient un traitement par E/C/F/TDF et 26% des patients recevaient un traitement par éfavirenz/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil.

Le passage d'un traitement à base de TDF à l'association E/C/F/TAF a été supérieur au maintien du traitement initial s'agissant de conserver un taux d'ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml (tableau 9).

Tableau 9: Résultats virologiques de l'étude GS‑US‑292-0109 à la semaine 48^a

EFV = éfavirenz; FTC = emtricitabine; TDF = fumarate de ténofovir disoproxil; E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

^a La fenêtre de la semaine 48 était comprise entre le jour 294 et le jour 377 (inclus).

^b La valeur de p pour le test de supériorité comparant les pourcentages de succès virologique est issue du test de CMH stratifié selon le traitement précédent (EFV/FTC/TDF, FTC/TDF plus atazanavir potentialisé ou E/C/F/TDF).

^c Inclut les patients avec ≥50 copies/ml dans la fenêtre de la semaine 48, les patients ayant arrêté le traitement prématurément à cause d'une perte ou d'un manque d'efficacité, les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un événement indésirable (ÉI), un décès, une perte ou un manque d'efficacité et qui avaient une charge virale ≥50 copies/ml au moment de l'arrêt.

^d Inclut les patients qui ont arrêté le traitement à cause d'un ÉI ou du décès à tout moment de l'étude entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, si cela a entraîné l'absence de données virologiques sur le traitement pendant cette période.

^e Inclut les patients ayant arrêté le traitement pour des raisons sans rapport avec un ÉI, un décès, une perte ou un manque d'efficacité; par ex.: retrait du consentement, perte de vue lors du suivi, etc.

Dans l'étude GS‑US‑311-1089, l'efficacité et la sécurité du changement de traitement de l'association emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil à Descovy sans changer le troisième principe actif antirétroviral ont été évaluées dans une étude randomisée en double aveugle chez des adultes infectés par le VIH‑1 virologiquement contrôlés (n = 663). Les patients devaient être contrôlés de façon stable par leur traitement initial depuis au moins 6 mois (taux d'ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml). Les patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 à l'inclusion pour changer de traitement pour Descovy (n = 333) ou poursuivre leur traitement initial avec l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil (n = 330). Les patients ont été stratifiés en fonction de la classe du troisième principe actif de leur traitement précédent. À l'inclusion, 46% des patients prenaient de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil associés à un IP potentialisé et 54% de l'emtricitabine et du fumarate de ténofovir disoproxil en association avec un troisième principe actif non potentialisé.

Les résultats thérapeutiques de l'étude GS-US-311-1089 jusqu'aux semaines 48 et 96 sont présentés dans le tableau 10.

Tableau 10: Résultats virologiques de l'étude GS-US-311-1089 aux semaines 48^a et 96^b

IP = inhibiteur de protéase

^a La fenêtre de temps de la semaine 48 va du jour 294 au jour 377 (inclus).

^b La fenêtre de la semaine 96 va du jour 630 au jour 713 (inclus).

^c Inclut les patients qui présentaient ≥50 copies/ml à la semaine 48 ou à la semaine 96 ou ont abandonné l'étude en raison de l'absence ou de la baisse de l'efficacité, ou pour d'autres raisons que des événements indésirables (ÉI), leur décès ou l'absence ou la baisse d'efficacité, en ayant à ce moment-là une charge virale ≥50 copies/ml.

^d Inclut les patients ayant abandonné l'étude en raison d'ÉI ou de leur décès à un moment quelconque entre le jour 1 et la fin de la fenêtre, avec pour résultat qu'il n'existe pas de données virologiques concernant leur traitement pour la fenêtre en question.

^e Inclut les patients ayant abandonné l'étude pour d'autres raisons que des événements indésirables (ÉI), leur décès ou l'absence ou la baisse d'efficacité, par exemple ayant retiré leur consentement, non disponibles pour le suivi, etc.

Patients infectés par le VIH‑1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée

Dans l'étude GS‑US‑292‑0112, l'efficacité et la sécurité de l'association E/C/F/TAF ont été évaluées dans une étude clinique en ouvert menée chez 242 patients infectés par le VIH‑1 et présentant une insuffisance rénale légère à modérée (DFGe_CG: 30–69 ml/min). Les patients étaient virologiquement contrôlés (taux d'ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml) depuis au moins 6 mois avant de changer de traitement pour passer sous E/C/F/TAF. L'âge moyen était de 58 ans (intervalle: 24‑82) et 63 patients (26%) étaient âgés de ≥65 ans. Septante-neuf pour cent étaient de sexe masculin, 63% étaient blancs, 18% étaient noirs et 14% étaient asiatiques. Treize pour cent des patients ont été identifiés comme hispaniques/latino-américains. À l'inclusion, 80 patients (33%) présentaient un DFGe_CG < 50 ml/min et 162 patients présentaient un DFGe_CG ≥50 ml/min. À l'inclusion, le DFGe médian était de 56 ml/min. Le taux moyen de CD4+ à l'inclusion était de 664 cellules/mm³ (intervalle: 126‑1813).

À la semaine 48, 92% (222/242 patients) ont conservé un taux d'ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml après être passés sous E/C/F/TAF. Trois patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 48.

Au cours du programme de développement clinique dans lequel des patients naïfs de tout traitement, des patients ayant précédemment suivi un traitement contenant du TDF, des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et des adolescents ont été inclus, il a été démontré que l'association E/C/F/TAF avait des effets plus limités sur les paramètres rénaux et osseux que E/C/F/TDF ou d'autres traitements contenant du TDF (tableaux 11 à 14 et «Sécurité et efficacité en pédiatrie»).

Tableau 11: Mesures de la DMO chez des patients naïfs de tout traitement (études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111; analyse après 48 semaines)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

DMO = densité minérale osseuse

DXA = Dual Energy X‑ray Absorptiometry

Tableau 12: Mesures de la DMO chez des patients passés d'un traitement contenant du TDF (étude GS‑US‑292‑0109; analyse après 48 semaines)

DMO = densité minérale osseuse

DXA = Dual Energy X‑ray Absorptiometry

Lors d'une étude menée chez des patients adultes virologiquement contrôlés, des améliorations de la DMO ont été notées au bout de 96 semaines après le passage d'un traitement à base de TDF pour Descovy en comparaison à des changements minimes avec le maintien du traitement à base de TDF, mesurées par analyse DEXA de la hanche (variation moyenne par rapport à l'initiation du traitement de 1,9% vs -0,3%, p < 0,001) et du rachis lombaire (variation moyenne par rapport à l'initiation du traitement de 2,2% vs -0,2%, p < 0,001).

Tableau 13: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients naïfs de tout traitement (études GS‑US‑292‑0104 et GS‑US‑292‑0111; analyse après 48 semaines)

E/C/F/TDF = elvitégravir/cobicistat/emtricitabine/fumarate de ténofovir disoproxil

RPC = ratio protéinurie/créatininurie

RAC = ratio albuminurie/créatininurie

Tableau 14: Paramètres biologiques de la fonction rénale chez des patients virologiquement contrôlés présentant une insuffisance rénale après passage à E/C/F/TAF (étude GS‑US‑292‑0112; analyse après 48 semaines)

TDF = fumarate de ténofovir disoproxil

RPC = ratio protéinurie/créatininurie

RAC = ratio albuminurie/créatininurie

^a Amélioration d'au moins un grade de toxicité depuis l'inclusion

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, la prévalence de protéinurie cliniquement significative (RPC > 200 mg/g) a chuté de 42% à l'inclusion à 16% à la semaine 48 et la prévalence d'albuminurie cliniquement significative (RUC ≥30 mg/g) a chuté de 49% à l'inclusion à 26% à la semaine 48.

Sécurité et efficacité en pédiatrie

Dans l'étude GS‑US‑292‑0106, l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique de l'association emtricitabine+ténofovir alafénamide ont été évaluées dans une étude en ouvert menée chez des adolescents infectés par le VIH‑1, naïfs de tout traitement, qui ont reçu emtricitabine+ténofovir alafénamide avec elvitégravir+cobicistat, sous la forme d'association à dose fixe. Les 50 patients traités par E/C/F/TAF pendant 24 semaines étaient âgés en moyenne de 15 ans (intervalle: 12‑17), 44% étaient de sexe masculin, 12% étaient asiatiques et 88% étaient noirs. À l'inclusion, le taux plasmatique moyen d'ARN du VIH‑1 était de 4,7 log₁₀ copies/ml, le taux médian de CD4+ était de 456 cellules/mm³ (intervalle: 95 à 1110) et le pourcentage médian de CD4+ était de 23% (intervalle: 7% à 45%). Globalement, 22% présentaient à l'inclusion un taux plasmatique d'ARN du VIH‑1 > 100 000 copies/ml.

Après 24 semaines, 90% des adolescents traités par E/C/F/TAF ont atteint un taux d'ARN du VIH‑1 < 50 copies/ml, soit un taux similaire aux taux de réponse observés dans les études menées chez les adultes infectés par le VIH‑1 naïfs de tout traitement. L'augmentation moyenne du taux de CD4+ entre l'inclusion et la semaine 24 a été de 191 cellules/mm³. Quatre patients étaient en situation d'échec virologique à la semaine 24; aucune résistance au traitement par emtricitabine+ténofovir alafénamide n'a été détectée.

La DMO moyenne avait augmenté de +1,6% au niveau du rachis lombaire et de +0,6% au niveau du corps entier (hors tête) à la semaine 24 par rapport à l'inclusion.

Pharmacocinétique

Bioéquivalence

Après la prise d'une dose unique de 200/10 mg de Descovy avec 150 mg d'elvitégravir et 150 mg de cobicistat après un repas, l'exposition de sujets sains (n = 100) à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide était bioéquivalente à un comprimé de l'association fixe E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Après la prise d'une dose unique de 200/25 mg de Descovy après un repas, l'exposition de sujets sains (n = 116) à l'emtricitabine et au ténofovir alafénamide était bioéquivalente en comparaison à un comprimé de l'association fixe E/C/F/TAF (150/150/200/10 mg).

Absorption

Après administration orale, l'emtricitabine est rapidement et largement absorbée et la concentration plasmatique maximale est atteinte 1 à 2 heures après la prise de la dose. Après l'administration orale répétée d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH‑1, la concentration plasmatique maximale (C_max) (moyenne ± ET) de l'emtricitabine à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/ml et l'aire sous la courbe (ASC) de concentration plasmatique dans le temps, sur un intervalle de dose de 24 heures était de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml. La concentration plasmatique résiduelle moyenne à l'état d'équilibre 24 heures après la prise d'une dose était comparable ou supérieure à la valeur de CI₉₀ moyenne de l'activité anti‑VIH‑1 in vitro.

La biodisponibilité absolue moyenne des gélules d'emtricitabine à 200 mg était de 93%. La biodisponibilité absolue moyenne de la solution d'emtricitabine à 10 mg/ml était de 75%.

L'administration de l'emtricitabine pendant un repas n'a pas eu d'incidence sur l'exposition systémique à l'emtricitabine.

L'effet d'un repas sur l'absorption du ténofovir alafénamide a été étudié au cours de deux études de phase 1 chez des sujets sains, auxquels le ténofovir alafénamide a été administré en doses combinées fixes: 25 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de Descovy et 10 mg de ténofovir alafénamide sous la forme E/C/F/TAF. Après un repas, les concentrations plasmatiques maximales étaient atteintes environ 1 heure après la prise de la dose avec les deux formes de ténofovir alafénamide. La C_max et l'ASC_der moyennes (moyenne ± ET) après un repas étaient respectivement de 0,21 ± 0,13 µg/ml et 0,25 ± 0,11 µg•h/ml après une prise unique de 25 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de Descovy. La C_max et l'ASC_der moyennes après une prise unique de 10 mg de ténofovir alafénamide sous la forme de E/C/F/TAF étaient respectivement de 0,21 ± 0,10 µg/ml et 0,25 ± 0,08 µg•h/ml.

Par rapport à l'administration à jeun, l'administration de Descovy avec un repas riche en lipides (environ 800 kcal, 50% de lipides) a entraîné une diminution de la C_max (15‑37%) du ténofovir alafénamide et une augmentation de l'ASC_der (17‑77%). Ces changements minimes ont été jugés cliniquement non significatifs.

Distribution

La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 4% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,02 et 200 µg/ml. À la concentration plasmatique maximale, le rapport moyen entre les concentrations plasmatique et sanguine du médicament était d'environ 1,0 et le rapport moyen entre les concentrations séminale et plasmatique du médicament était d'environ 4,0.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques humaines était inférieure à 0,7% et indépendante des concentrations dans l'intervalle compris entre 0,01 et 25 µg/ml. La liaison ex vivo du ténofovir alafénamide aux protéines plasmatiques humaines dans les échantillons recueillis au cours des études cliniques a été d'environ 80%.

Des études de distribution menées sur des chiens ont montré, 24 heures après l'administration de [¹⁴C]‑ténofovir alafénamide, une radioactivité du [¹⁴C] 5,7 fois à 15 fois supérieure dans les tissus lymphatiques (ganglions lymphatiques iliaques, axillaires, inguinaux et mésentériques et rate) comparativement à une dose équivalente de [¹⁴C]‑fumarate de ténofovir disoproxil.

Métabolisme

Après administration de [¹⁴C]‑emtricitabine, la dose d'emtricitabine a été totalement retrouvée dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites putatifs. La biotransformation de l'emtricitabine comprend l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'‑sulfoxyde diastéréomères (environ 9% de la dose) et la conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'‑O‑glucuronide (environ 4% de la dose). Aucun autre métabolite n'a pu être identifié.

La métabolisation est une voie d'élimination majeure pour le ténofovir alafénamide chez l'homme et représente > 80% d'une dose orale. Les études in vitro ont montré que le ténofovir alafénamide est métabolisé en ténofovir (métabolite majeur) par la cathepsine A dans les CMSP (y compris les lymphocytes et les autres cellules ciblées par le VIH) et les macrophages, et par la carboxylestérase 1 dans les hépatocytes. In vivo, le ténofovir alafénamide est hydrolysé au sein des cellules pour former le ténofovir (métabolite majeur), lequel est phosphorylé pour former le métabolite actif, le ténofovir diphosphate. Par comparaison avec une dose orale de 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de fumarate), les études cliniques menées chez l'homme ont montré qu'une dose orale de 10 mg de ténofovir alafénamide aboutit à des concentrations de ténofovir diphosphate 3 à 5 fois supérieures dans les CMSP et à des concentrations de ténofovir plus de 90% inférieures dans le plasma.

In vitro, le ténofovir alafénamide n'est pas métabolisé par le CYP1A2, le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 ou le CYP2D6. Le ténofovir alafénamide est métabolisé de façon minime par le CYP3A4.

Élimination

L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. Dans les fèces, la substance initiale était responsable de 96% de la radioactivité totale retrouvée. La clairance systémique moyenne de l'emtricitabine était de 307 ml/min. Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures.

Le ténofovir alafénamide est éliminé après métabolisation en ténofovir, métabolite principal dans les fèces et les urines. Tous les autres métabolites détectés dans les fèces et dans les urines n'étaient présents qu'à l'état de traces. Le ténofovir alafénamide et le ténofovir ont une demi-vie plasmatique médiane de 0,51 et 32,37 heures. Le ténofovir est éliminé de l'organisme par les reins à la fois par filtration glomérulaire et par sécrétion tubulaire active. L'élimination rénale de ténofovir alafénamide intact est négligeable, avec < 1% de la dose éliminée dans les urines. Le métabolite pharmacologiquement actif, le ténofovir diphosphate, a une demi-vie de 150‑180 heures dans les CMSP.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l'emtricitabine dans une plage de dose de 25 mg à 200 mg est proportionnelle à la dose après administration répétée.

L'exposition au ténofovir alafénamide dans une plage de dose de 8 mg à 125 mg est proportionnelle à la dose.

Co-administration de troisièmes principes actifs avec Descovy

L'exposition plasmatique au ténofovir alafénamide (TAF) de patients ayant pris l'association F/TAF avec différents troisièmes principes actifs dans le cadre de l'étude GS‑US‑311‑1089 a été estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de la population sous TAF (tableau 15).

Tableau 15: GS‑US‑311‑1089: Paramètres pharmacocinétiques relatifs à la concentration plasmatique de TAF après la prise d'un troisième principe actif (analyse des données de pharmacocinétique et pharmacodynamique du TAF)