Voncento 500 I.e./1200 I.e. Cum Solv 5ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Blutgerinnungsfaktor VIII und von Willebrand Faktor vom Menschen.

Hilfsstoffe

Pulver:

Kalziumchlorid, Albumin, Natriumchlorid, Natriumcitrat, Saccharose, Trometamol (entspricht 2,9 mg/ml bzw. ca. 0,6 mmol Natrium pro 500 IE/1200 IE Flasche und ca. 1,3 mmol Natrium pro 1000 IE/2400 IE Flasche).

Lösungsmittel:

Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Eine Flasche enthält nominal:

• 500 oder 1000 Internationale Einheiten (IE) Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII) vom Menschen
• 1200 oder 2400 Internationale Einheiten (IE) von Willebrand Faktor vom Menschen

Weisses Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

von Willebrand Syndrom

Prophylaxe und Therapie von Blutungen oder von Blutungen während Operationen bei Patienten mit von Willebrand Syndrom, für den Fall, dass die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) alleine nicht wirksam oder kontraindiziert ist.

Hämophilie A (angeborener FVIII-Mangel)

Prophylaxe und Behandlung von Blutungen bei vorbehandelten Patienten mit Hämophilie A.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie des von Willebrand Syndrom und der Hämophilie A soll unter der Aufsicht eines Arztes mit Erfahrung in der Behandlung von Blutgerinnungsstörungen erfolgen.

Das Mengenverhältnis von FVIII:C zu von Willebrand Faktor:RCo in einer Flasche beträgt 1:2.4.

Um die Rückverfolgbarkeit von biologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

von Willebrand Syndrom

Es ist unbedingt darauf zu achten, die Dosierung in Internationalen Einheiten (IE) auf Basis des Mengenverhältnisses des von Willebrand Faktor:RCo zu berechnen.

Im Allgemeinen hebt 1 IE/kg von Willebrand Faktor:RCo den Plasmaspiegel des von Willebrand Faktor:RCo um 0,02 IE/ml (2%) an.

Es sollten von Willebrand Faktor:RCo-Spiegel von >0,6 IE/ml (60%) und FVIII:C-Spiegel von >0,4 IE/ml (40%) angestrebt werden.

Bedarfsbehandlung

Im Allgemeinen werden 40 bis 80 IE/kg von Willebrand Faktor:RCo, dementsprechend 20 bis 40 IE FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um eine Hämostase zu erreichen.

Eine Anfangsdosis von 80 IE / kg von Willebrand Faktor:RCo kann erforderlich sein, besonders bei Patienten mit Typ 3 von Willebrand Syndrom, bei denen zur Erhaltung adäquater Plasmaspiegel höhere Dosen als bei anderen Typen des von Willebrand Syndrom erforderlich sein können.

Vorbeugung von Blutungen im Fall von Operationen

Zur Vorbeugung von übermässigen Blutungen während und nach Operationen sollte das Präparat 1 bis 2 Stunden vor der Operation verabreicht werden.

Eine angemessene Dosierung sollte alle 12 bis 24 Stunden wiederholt werden. Dosierung und Dauer der Therapie richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, nach Art und Ausmass der Blutung und den von Willebrand Faktor:RCo- und FVIII:C-Spiegeln.

Bei der Anwendung eines FVIII-enthaltenden von Willebrand Faktor-Produktes sollte sich der behandelnde Arzt bewusst sein, dass eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen kann. Zur Vermeidung eines starken Anstiegs von FVIII:C sollte nach einer 24 bis 48 stündigen Behandlung eine Reduzierung der Dosierung und/oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls, oder die Gabe eines von Willebrand Faktor-Präparates mit einem niedrigen FVIII-Gehalt, in Betracht gezogen werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Prophylaxe

In der Langzeitprophylaxe bei Patienten mit von Willebrand Syndrom sollte eine Dosis von 25 bis 40 IE von Willebrand Faktor: RCo/kg Körpergewicht 1- bis 3-mal pro Woche in Betracht gezogen werden. Bei Patienten mit Magen-Darmblutungen oder Menstruationsblutungen können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden. Dosierung und Dauer der Anwendung richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, so wie auch nach ihren von Willebrand Faktor:RCo und FVIII:C Plasmaspiegeln.

Kinder und Jugendliche mit von Willebrand Syndrom

Behandlung von Blutungen:

Im Allgemeinen werden bei Kindern und Jugendlichen 40 bis 80 IE/kg von Willebrand Faktor (vWF:RCo) und 20 bis 40 IE FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um Blutungen zu behandeln.

Prophylaxe:

Patienten im Alter von 12 bis 18 Jahren:

Die Dosierung basiert auf den gleichen Empfehlungen wie für Erwachsene.

Kinder <12 Jahre:

In einer klinischen Studie mit Kindern <12 Jahren wurde gezeigt, dass diese eine geringere von Willebrand Faktor Aufnahme aufweisen als Patienten ≥12 Jahren. Basierend auf den Ergebnissen dieser klinischen Studie können 1- bis 3-mal pro Woche prophylaktische Dosen von 40 bis 80 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg in Betracht gezogen werden (siehe Kapitel «Pharmakokinetik»).

Dosierung und Dauer der Anwendung richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, so wie auch nach ihren von Willebrand Faktor:RCo und FVIII:C Plasmaspiegeln.

Hämophilie A

Es ist unbedingt darauf zu achten, die Dosierung in Internationalen Einheiten (IE) auf Basis des Mengenverhältnisses des FVIII:C zu berechnen.

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des FVIII Mangels, nach Ort und Ausmass der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der zu verabreichenden FVIII-Einheiten wird in IE angegeben, die sich auf den derzeitigen WHO-Standard für FVIII-Produkte beziehen. Die FVIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in IE (bezogen auf den Internationalen Standard für FVIII im Plasma) angegeben.

Eine IE FVIII-Aktivität entspricht dem FVIII-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der benötigten Dosis an FVIII basiert auf dem empirischen Ergebnis, dass 1 IE FVIII pro kg Körpergewicht die FVIII-Aktivität im Plasma um ca. 2% der normalen Aktivität (in vivo-Recovery 2 IE/dl) anhebt. Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter FVIII-Anstieg (% oder IE/dl) x 0,5.

Die Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollte sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Bei den folgenden Blutungsereignissen soll die FVIII-Aktivität (in % der Norm oder IE/dl) während des entsprechenden Zeitraums nicht unter den angegebenen Wert abfallen. Die folgende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen:

Während des Behandlungsverlaufs sollte der FVIII-Spiegel angemessen oft bestimmt werden, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Infusionen zu steuern. Vor allem bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanalytische Überwachung (FVIII-Aktivität im Plasma) der Substitutionstherapie unerlässlich. Einzelne Patienten können in ihrem Ansprechen auf FVIII variieren, wobei unterschiedliche Werte der in vivo-Recovery erreicht und unterschiedliche Halbwertszeiten gemessen werden.

Prophylaxe

Bei der Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen 20 bis 40 IE FVIII/kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jungen Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden.

Kinder und Jugendliche mit Hämophilie A

Die Dosierung im Rahmen der Behandlung von Hämophilie A bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren richtet sich nach dem Körpergewicht und deshalb generell nach den gleichen Richtlinien wie für Erwachsene. In manchen Fällen können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen notwendig werden. Die Häufigkeit der Anwendung soll sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Zuvor unbehandelte Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Voncento bei zuvor unbehandelten Patienten wurde bisher nicht untersucht.

Ältere Patienten

Für ältere Patienten ist keine Dosierungsanpassung notwendig.

Verabreichungsschema

Das Produkt ist, wie unten beschrieben, aufzulösen und muss intravenös verabreicht werden.

Die Infusionsgeschwindigkeit sollte nicht mehr als 6 ml pro Minute betragen. Der Patient ist auf jegliche Sofortreaktionen zu beobachten. Wenn eine Reaktion folgt, die mit der Anwendung von Voncento in Zusammenhang gebracht werden könnte, soll – in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten – die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt bzw. die Verabreichung abgebrochen werden (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen die Wirkstoffe oder einem der Hilfsstoffe (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich. Falls Symptome einer Überempfindlichkeit auftreten, sollten Patienten angewiesen werden, sofort die Anwendung des Produkts zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Die Patienten sollen über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, wie z.B. quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, pfeifendes Atemgeräusch, Hypotonie und Anaphylaxie. Bei einem Schock sollen die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung beachtet werden.

Virale Sicherheit

Standardmethoden zur Vermeidung von Infektionskrankheiten, die im Rahmen der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln auftreten können, umfassen die Auswahl der Spender, die Prüfung jeder einzelnen Spende und jedes Plasmapools auf spezifische Marker für Infektionen sowie die Einbeziehung effektiver Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Trotz dieser Massnahmen kann die Möglichkeit der Übertragung von Erregern bei der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bisher unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das humane Immundefizienz-Virus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV), und für das nicht umhüllte Hepatitis A-Virus (HAV).

Für andere, nicht-umhüllte Viren, wie z.B. Parvovirus B19, können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.

Parvovirus B19-Infektionen können schwerwiegende Folgen für schwangere Frauen (fetale Infektion) und für Personen mit Immunmangelkrankheiten oder gesteigerter Erythropoese (z.B. hämolytische Anämie) haben.

Für Patienten, die regelmässig humane FVIII/von Willebrand Faktor-Präparate erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.

von Willebrand Syndrom

Es besteht das Risiko thrombotischer Ereignisse, insbesondere bei Patienten mit bekannten klinischen oder laborparametrischen Risikofaktoren. Deshalb müssen Risikopatienten auf Frühzeichen einer Thrombose beobachtet werden. Eine Prophylaxe gegen venöse Thromboembolien sollte entsprechend den aktuellen Empfehlungen eingeleitet werden.

Patienten mit von Willebrand Syndrom, besonders Typ 3 Patienten, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen den von Willebrand Faktor entwickeln. Falls die erwarteten von Willebrand Faktor:RCo-Aktivitätsspiegel im Plasma nicht erreicht werden, oder falls die Blutung nicht mit einer geeigneten Dosis kontrolliert werden kann, sollte ein geeigneter Test durchgeführt werden, um das Vorliegen von von Willebrand Faktor-Inhibitoren festzustellen. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln ist nicht nur die Möglichkeit eines Therapieversagens gegeben, sondern es können auch anaphylaktoide Reaktionen auftreten und andere therapeutische Massnahmen sollten in Betracht gezogen werden.

Hämophilie A

Inhibitoren

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Inhibitoren) gegen FVIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind gewöhnlich IgG Immunglobuline, die sich gegen die FVIII-Gerinnungsaktivität richten. Sie werden mittels modifizierten Tests in Bethesda-Einheiten (BE) pro ml Plasma quantifiziert. Das Risiko der Bildung von Inhibitoren korreliert mit der Exposition gegenüber FVIII, wobei das Risiko in den ersten 20 Expositionstagen am höchsten ist. In seltenen Fällen entwickeln sich Inhibitoren noch nach den ersten 100 Expositionstagen.

Fälle von wiederauftretenden Inhibitoren (niedrigem Antikörpertiter) wurden nach Umstellen von einem FVIII-Produkt auf ein anderes bei zuvor behandelten Patienten, die eine Inhibitorentwicklung in der Vorgeschichte vorwiesen, noch nach über 100 Expositionstagen beobachtet. Deshalb wird empfohlen, alle Patienten nach jedem Wechsel des Produktes sorgfältig auf das Auftreten von Inhibitoren zu beobachten.

Allgemein sollten alle Patienten, die mit humanem Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt werden, mit Hilfe geeigneter klinischer oder im Labor durchgeführten Untersuchungen sorgfältig auf die Entwicklung von Inhibitoren beobachtet werden. Wenn die erwartete FVIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder wenn die Blutung nicht mit einer angemessenen Dosis kontrolliert wird, soll ein Test zum Nachweis von FVIII-Inhibitoren durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln kann die FVIII-Behandlung unwirksam sein und es sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden. Die Behandlung solcher Patienten soll von Ärzten durchgeführt werden, die in der Behandlung von Hämophilie A-Patienten und Patienten mit FVIII-Inhibitoren erfahrenen sind.

Kinder und Jugendliche

Die gelisteten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten für Kinder und Jugendliche gleichermassen wie für die Erwachsenen.

Voncento 500 IE FVIII/1200 vWF enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Flasche, das heisst, es ist nahezu «natriumfrei».

Voncento 1000 IE FVIII/2400 vWF enthält bis zu 29,5 mg (1,3 mmol) Natrium pro Flasche, entsprechend 1,5% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Interaktionen

Es sind bisher keine Wechselwirkungen von von Willebrand Faktor und FVIII mit anderen Arzneimitteln untersucht worden.

Schwangerschaft/Stillzeit

von Willebrand Syndrom

Erfahrungen in der Behandlung von Frauen in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen nicht vor. Voncento sollte in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikationsstellung und unter Berücksichtigung des erhöhten Blutungsrisikos bei diesen Patienten angewendet werden.

Hämophilie A

Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von FVIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Daher sollte Voncento in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zur Fertilität vor.

Reproduktionsstudien am Tier wurden mit Voncento nicht durchgeführt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Voncento hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Während der Behandlung mit Voncento bei Erwachsenen und Heranwachsenden können die folgenden unerwünschten Wirkungen auftreten: Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen, thromboembolische Ereignisse, Fieber, Kopfschmerzen, Störungen des Geschmacksempfindens und Veränderungen der Leberfunktionswerte. Des Weiteren können Patienten Inhibitoren gegen FVIII und von Willebrand Faktor entwickeln.

Die unten aufgeführte Liste entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation. Die Häufigkeiten wurden entsprechend der nachfolgenden Konventionen berechnet: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 und <1/10); gelegentlich (≥1/1000 und <1/100); selten (≥1/10'000 und <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Kopfschmerzen (11,43%).

Häufig: Fieber.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Häufig: FVIII-Inhibitoren.

Einzelfälle: von Willebrand Faktor-Inhibitoren*.

Erkrankungen des Immunsystems:

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (inklusive Brustschmerzen, Beschwerden im Brustbereich, Tachykardie und Rückenschmerzen).

Erkrankungen des Nervensystems:

Gelegentlich: Störungen des Geschmacksempfindens

Gefässerkrankungen:

Gelegentlich: Thromboembolisches Ereignis.

Untersuchungen:

Gelegentlich: Veränderungen der Leberfunktionswerte.

* Unerwünschte Wirkungen beobachtet ausschliesslich nach der Markteinführung, jedoch nicht in klinischen Studien mit Voncento.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Überempfindlichkeit (allergische Reaktionen): Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen, die auch ein Angioödem, Brennen und Stechen an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung mit Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust (inklusive Brustschmerzen und Beschwerden im Brustbereich und Rückenschmerzen), Kribbeln, Erbrechen und pfeifendes Atemgeräusch mit einschliessen können, wurden beobachtet und können sich in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) entwickeln.

FVIII-Inhibitoren: Patienten mit Hämophilie A können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen FVIII entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort (wie z.B. andauernde Blutung). In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen. Es liegen keine Erfahrungen aus klinischen Studien mit Voncento bei bisher unbehandelten Patienten vor. Deshalb liegen zurzeit keine validen Daten zum Auftreten von klinisch relevanten spezifischen Inhibitoren vor.

von Willebrand Faktor-Inhibitoren: Patienten mit von Willebrand Syndrom, besonders Typ 3 Patienten, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen von Willebrand Faktor entwickeln. Wenn solche Inhibitoren auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. Da es sich um präzipitierende Antikörper handelt, können sie zeitgleich mit anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Deshalb sollten Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen auf die Anwesenheit von Inhibitoren untersucht werden. In all diesen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen.

Thromboembolische Ereignisse: Bei Patienten mit von Willebrand Syndrom besteht ein Risiko von thromboembolischen Ereignissen, besonders bei Patienten mit bekannten klinischen oder laborparametrischen Risikofaktoren. Bei Patienten, die FVIII-haltige von Willebrand Faktor-Produkte erhalten, können länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C-Plasmaspiegel das Risiko von thromboembolischen Ereignissen erhöhen (siehe auch Kapitel «Dosierung/Anwendung»).

Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen bei Kindern und Jugendlichen denen bei Erwachsenen entspricht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Fälle von Überdosierung (das Zweifache der empfohlenen Dosis) wurden in klinischen Studien beobachtet. Es waren keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen mit diesem Fall verbunden. Das Risiko von thromboembolischen Ereignissen kann bei einer starken Überdosierung nicht ausgeschlossen werden, besonders nicht bei von Willebrand Syndrom Patienten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BD06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

von Willebrand Syndrom

Der infundierte humane von Willebrand Faktor verhält sich genauso wie der körpereigene von Willebrand Faktor.

Bei Patienten mit von Willebrand Faktor-Mangel führt die Verabreichung des von Willebrand Faktor zu einer Korrektur der Blutgerinnungsstörungen in zwei Stufen:

• von Willebrand Faktor vermittelt die Bindung der Plättchen an das Subendothelgewebe verletzter Gefässe (von Willebrand Faktor bindet sowohl an Gefässsubendothelgewebe als auch an die Plättchenmembran) und führt somit zu einer primären Blutstillung, was an der Verkürzung der Blutungszeit erkennbar ist. Dieser Effekt tritt unmittelbar ein und ist vorrangig abhängig vom hohen Anteil an hochmolekularen von Willebrand Faktor-Multimeren.
• von Willebrand Faktor führt zeitverzögert zu einer Korrektur des assoziierten FVIII-Mangels. Nach intravenöser Gabe bindet von Willebrand Faktor an endogenen FVIII (der physiologischerweise vom Patienten selbst gebildet wird), stabilisiert diesen Faktor und verhindert somit dessen schnellen Abbau. Deshalb bewirkt die Gabe von reinem von Willebrand Faktor (von Willebrand Faktor-Präparat mit einem niedrigen FVIII-Gehalt) nach der ersten Infusion als Nebeneffekt mit einer gewissen Verzögerung die Wiederherstellung des normalen FVIII:C-Spiegels.
• Die Gabe von FVIII:C-haltigen von Willebrand Faktor-Präparaten stellt den FVIII:C-Spiegel sofort nach der ersten Infusion auf ein normales Niveau wieder her.

Hämophilie A

Der infundierte humane FVIII verhält sich genauso wie der körpereigene FVIII.

Der FVIII-/von Willebrand Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (FVIII und von Willebrand Faktor), die unterschiedliche physiologische Funktionen besitzen. Bei der Behandlung hämophiler Patienten bindet FVIII an von Willebrand Faktor im Blutkreislauf des Patienten.

Aktivierter FVIII agiert als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt so die Umwandlung von Faktor X in den aktivierten Faktor X. Aktivierter Faktor X wiederum wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, wonach ein Blutgerinnsel gebildet werden kann. Hämophilie A ist eine vererbbare geschlechtsgebundene Störung der Blutgerinnung, die auf einem Mangel an FVIII beruht. Als Folge davon kann es zu starken Blutungen in Gelenke, Muskeln oder innere Organe kommen, die entweder spontan, infolge von Unfällen oder chirurgischen Eingriffen entstehen können. Durch Substitutionstherapie werden die FVIII-Plasmaspiegel angehoben und dadurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-Mangels sowie eine Behebung der Blutungsneigung herbeigeführt.

Klinische Wirksamkeit

In prospektiven klinischen Studien wurden insgesamt 221 Patienten, 74 mit von Willebrand Syndrom und 147 mit Hämophilie A, einer Voncento Behandlung unterzogen. Es wurden 8 Jugendliche im Alter von 12 bis unter 18 Jahren, 3 mit von Willebrand Syndrom und 5 mit Hämophilie A, sowie 54 Kinder unter 12 Jahren in die Studien eingeschlossen. Bei Letzteren hatten 36 Hämophilie A und 18 von Willebrand Syndrom. Ein unter 1-jähriges Kind hatte hochtitrige FVIII Inhibitoren.

Zusätzlich wurden Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten aus 3 publizierten Prüfer-geführten Studien gesammelt. Darunter waren 43 erwachsene von Willebrand Syndrom Patienten (Shortt-Studie) und 43 Jugendliche und Kinder (im Alter von 5 Monaten bis unter 18 Jahren) mit von Willebrand Syndrom; (Howman-Studie). Von weiteren 15 pädiatrischen Hämophilie A Patienten mit FVIII Inhibitoren, die im Rahmen einer Immuntoleranzinduktion behandelt wurden, liegen Sicherheitsdaten vor (Robertson Studie).

von Willebrand Syndrom

Hinweis: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Voncento bei von Willebrand Syndrom ist nur bei einer kleinen Anzahl von Patienten klinisch untersucht worden, dies gilt insbesondere für Typ 3.

Die hämostatische (blutstillende) Wirksamkeit in der Therapie von nicht-chirurgischen (NSB) und chirurgischen Blutungen (SB) wurde in 3 offenen, nicht-kontrollierten Studien untersucht. In zwei dieser Studien wurde die Wirksamkeit der Prophylaxebehandlung bei Patienten mit von Willebrand Syndrom untersucht.

Eine 4-Punkte-Rating-Skala zur Beurteilung der Wirksamkeit wurde in allen Studien herangezogen: «Keine» - keine Kontrolle von Blutungen; «Moderat» - moderate Kontrolle von Blutungen mit Notwendigkeit einer Zusatztherapie; «Gut» - leichtes Nässen mit partieller, jedoch ausreichender Kontrolle von Blutungen; «Exzellent» - Blutstillung erreicht.

Bei der Bedarfsbehandlung in der ersten Studie CSLCT-BIO-08-54 an 22 Erwachsenen und Jugendlichen wurde die hämostatische Wirksamkeit vom Prüfer bei 98,2% (in 407 auswertbaren NSB) als «Exzellent» bzw. «Gut» und bei 1,7% als «Moderat» bewertet.

Während dieser Studie wurden 125 Fälle von schwerwiegenden NSB, darunter 7 Schleimhautblutungen, bei insgesamt 8 Patienten beobachtet. Die Gesamteinschätzung der Wirksamkeit durch den Prüfer ergab bei diesen schwerwiegenden NSB in 1 Fall die Beurteilung «Exzellent» und bei den restlichen 6 «Moderat». Bei den 6 als «moderaten» beurteilten gestillten Schleimhautblutungen handelte es sich um Gebärmutterblutungen, wovon 4 mindestens an einem Tag als «Gut» eingedämmt eingeschätzt wurden. Bei der Mehrheit der NSB Fälle (93,9%) wurde nur eine Einzelinfusion benötigt. Bei 8 Patienten in dieser Studie wurde während 12 Monaten eine Bedarfsbehandlung durchgeführt, bevor sie zur Prophylaxebehandlung wechselten. Die Gesamtanzahl an NSB reduzierte sich von 306 (18 bis 82 pro Patient bei Bedarfsbehandlung) auf 10 in 5 Patienten während der Prophylaxebehandlung. Die hämostatische Wirksamkeit aller behandelten Fälle wurde vom Prüfer als «Exzellent» beurteilt.

In der zweiten Studie CSLCT-BIO-03-97 mit Fokus auf SB war die hämostatische Wirksamkeit bei 9 Patienten mit insgesamt 10 grossen chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» bzw. «Gut» in allen 10 (100%) Fällen eingestuft. Bei 11 Patienten, die 15 kleineren chirurgischen Eingriffen unterzogen wurden, war die hämostatische Wirksamkeit in 14 Fällen (93%) «Exzellent» und in 1 Fall (7%) «Gut».

Um die Hämostase (Blutstillung) herbeizuführen, wurde die mittlere Dosis von 27 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage bei NSB (entspricht 54 bis 65 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag), 33 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage bei kleineren chirurgischen Eingriffen (entspricht 66 bis 79 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) und 41 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 7,5 Tage bei größeren chirurgischen Eingriffen (entspricht 82 bis 98 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) verabreicht.

In der dritten Studie CSLCT-BIO-08-52 durchgeführt an 17 Patienten unter 12 Jahren wurde die hämostatische Wirksamkeit bei der Bedarfsbehandlung in allen Fällen (80 auswertbare NSB einschliesslich 26 schwerwiegende Fälle mit 13 mukosalen Blutungen) als «Exzellent» (45%) oder «Gut» (55%) beurteilt. Bei drei Patienten in dieser Gruppe wurden kleinere zahnärztliche Operationen durchgeführt.

Im Prophylaxe-Arm der Studie mit 4 Patienten benötigten 73 NSB Fälle eine Behandlung, wobei die Wirksamkeit als entweder «Exzellent» (81%) oder «Gut» (19%) beurteilt wurde. Im Vergleich zu ihrer vorherigen Behandlung führte die Prophylaxe zwar nicht zu einer Verringerung der Häufigkeit von spontanen nicht-operativen Blutungsereignissen, verringerte jedoch die Schwere der Blutung.

Die Behandlung von 17 Patienten aus Studie CSLCT-BIO-08-54 und von 3 Patienten aus Studie CSLCT-08-52 wurde in der Verlängerungsstudie CSLCT-BIO-09-64 fortgesetzt. Die Wirksamkeit in der verlängerten Behandlungszeit war vergleichbar mit der in den initialen Studien. In der Gruppe mit Bedarfsbehandlung wurden 98,7% der auswertbaren NSB als «Exzellent» oder «Gut» beurteilt, in der Prophylaxebehandlung war dies bei 97,9% der Fall.

In der retrospektiven Shortt-Studie zu SB wurde die hämostatische Wirksamkeit bei 43 erwachsenen Patienten nach 58 chirurgischen Eingriffen in allen Fällen (100%) als «Exzellent» oder «Gut» bewertet. Die Wirksamkeit bei den von Willebrand Syndrom Typ 3 Patienten (n=5) wurde in 55% der Eingriffe als «Exzellent» bewertet.

Um eine Blutstillung herbeizuführen wurde die mittlere Dosis von 29 IE FVIII:C/kg/Tag für durchschnittlich 2 Tage (Range: 1 bis 4 Tage) bei kleineren Operationen, einschliesslich Zahnbehandlungen, und 5 Tage (Range: 1 bis 13) bei grösseren Operationen (entspricht 58 bis 70 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) verabreicht. Gleichzeitige Anwendung von Tranexamsäure und Desmopressin wurde in manchen Fällen bestätigt.

In der zweiten retrospektiven Howman-Studie mit insgesamt 43 Kindern und Jugendlichen wurden 42 chirurgische Eingriffe bewertet: 10 grosse Operationen bei 10 Patienten und 32 kleinere chirurgische Eingriffe bei 21 Patienten. Vier Episoden von postoperativen Blutungen wurden ebenfalls bei 4 Patienten behandelt, die vor dem operativen Eingriff kein Produkt zur Blutstillung erhalten haben. Darüber hinaus wurden insgesamt 72 NSB beurteilt: 46 mukokutane Blutungen bei 11 Patienten und 26 Blutungen des muskoskelettalen und des Weichgewebes bei 13 Patienten. Als Zusatztherapie wurde ausschliesslich Tranexamsäure verabreicht.

Die hämostatische Wirkung bei allen chirurgischen Eingriffen wurde in etwa 90% als «Exzellent» oder «Gut» bewertet (bei 90% der grossen und 91% der kleineren operativen Eingriffe). Die hämostatische Wirksamkeit bei allen NSB wurde in 94% und innerhalb der Typ 3 von Willebrand Syndrom Patienten in 98% der Fälle als «Exzellent» oder «Gut» beurteilt.

Als mittlere Tagesdosis wurden 51 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 102 bis 122 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) für durchschnittlich 7 Tage (Range: 1 bis 24 Tage) bei grösseren und 45 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 90 bis 108 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) für durchschnittlich 3 Tage (Range: 1 bis 8 Tage) bei kleineren Eingriffen verabreicht. Bei NSB betrug die mittlere Tagesdosis 45 IE FVIII:C/kg/Tag (entspricht 90 bis 108 IE von Willebrand Faktor:RCo/kg/Tag) bei mittlerer Behandlungsdauer von 1 Tag (Range: 1 bis 13 Tage).

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei erworbenem von Willebrand Syndrom wurde nicht untersucht.

Haemophilie A

Die Wirksamkeit in Hämophilie A wurde in 2 offenen, nicht-kontrollierten Studien untersucht.

In der ersten Studie CSLCTBIO-07-47wurden insgesamt 81 erwachsene Patienten mit Hämophilie A und mindestens 150 vorangehenden Expositionstagen zu einem anderen FVIII-Präparat entweder auf Bedarf (einschliesslich der Prophylaxe von Blutungen im Zusammenhang mit operativem Eingriff) oder ausschliesslich in der Prophylaxe behandelt.

Von 656 auswertbaren Blutungsepisoden wurden 96,4% als «Exzellent» bzw. „Gut“, 3,5% als «Moderat» und 0,2% als «Keine» (1 Episode mit ausgebliebener hämostatischer Kontrolle) beurteilt.

Insgesamt wurden 37 operative Eingriffe bei 20 Patienten (12 grosse und 25 kleinere Operationen) während diese Studie behandelt. Die hämostatische Wirksamkeit wurde vom Prüfer bei 8 grossen und 10 kleineren chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» und bei 2 grossen chirurgischen Eingriffen als «Gut» beurteilt.

In der zweiten Studie CSLCTBIO-08-53 durchgeführt an Kindern unter 12 Jahren wurden 35 Patienten entweder nach Bedarf oder prophylaktisch behandelt. 21 der Patienten wurden für mindestens 50 Tage behandelt. In der Gruppe unter der Bedarfsbehandlung wurden alle 318 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet (24,2% beziehungsweise 75,8%), einschliesslich 98 (30,6%) schwerwiegender Blutungen, 7 davon mukosal. In der Prophylaxegruppe wurden 99,4% der 172 auswertbaren Fälle als «Exzellent» oder «Gut» bewertet, 1 Fall als «Moderat». Von 85 schwerwiegenden Blutungen (49,1%) war keine mukosal. Fünf Patienten in der Prophylaxegruppe hatten keine Blutungen während der Behandlung.

Insgesamt wurde bei 5 operativen Eingriffen, 2 grösseren und 3 kleineren, während der Studie behandelt. Die hämostatische Wirksamkeit wurde vom Prüfer bei den 2 grossen chirurgischen Eingriffen als «Exzellent» und bei den 3 kleineren als «Gut» beurteilt.

Die Wirksamkeit und Sicherheit bei zuvor unbehandelten Patienten wurden nicht untersucht.

Pharmakokinetik

von Willebrand Syndrom

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voncento wurden an nicht blutenden von Willebrand Syndrom Patienten erhoben.

Basierend auf einer Pharmakokinetik-Studie mit 12 von Willebrand Syndrom Patienten wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten für von Willebrand Faktor:RCo, von Willebrand Faktor:Ag, von Willebrand Faktor:CB und FVIII:C beobachtet:

^a Median

AUC = Fläche unter der Kurve; C_max = max. Plasmakonzentration; C_min = minimale Plasmakonzentration; IE = Internationale Einheiten; MRT = mittlere Verweildauer; N = Anzahl der Patienten; Mean= Durchschnittswert; SD = Standardabweichung; Tmax = Dauer zum Erreichen der max. Plasmakonzentration; Vss = Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; vWF:Ag = von Willebrand Faktor: Antigen; vWF:CB = von Willebrand Faktor: Kollagenbindung; vWF:RCo = von Willebrand Faktor: Ristocetin Cofactor; FVIII:C = FVIII-Aktivität im Plasma

Der relative Anteil des hochmolekularen von Willebrand Faktor-Multimeren in Voncento beträgt im Vergleich zu normalem Humanplasma im Durchschnitt 86%. Die relative Expression von hochmolekularen von Willebrand Faktor-Multimeren bei Patienten mit einer von Willebrand Syndrom nach Infusion von Voncento betrug im Durchschnitt 10% (unter Verwendung einer semi-quantitativen Multimeranalyse).

Hämophilie A

Die pharmakokinetischen Eigenschaften von Voncento wurden bei Hämophilie A-Patienten im nicht blutenden Stadium erhoben.

Basierend auf einer Pharmakokinetik-Studie mit 16 Hämophilie A-Patienten wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten für FVIII:C beobachtet:

AUC = Fläche unter der Kurve; C_max = max. Plasmakonzentration; C_min = minimale Plasmakonzentration; IE = Internationale Einheiten; MRT = mittlere Verweildauer; N = Anzahl der Patienten; Mean = Durchschnittswert; SD = Standardabweichung; T_max = Dauer zum Erreichen der max. Plasmakonzentration; V_ss = Verteilungsvolumen im Fliessgleichgewicht; FVIII:C = FVIII-Aktivität im Plasma

Kinder und Jugendliche

Obwohl in beiden pädiatrischen Gruppen (Kinder unter 6 Jahren bzw. Kinder im Alter von 6 bis 12 Jahren) sowohl bei von Willebrand Syndrom wie auch bei Hämophilie A kleine Unterschiede in den Pharmakokinetik-Parametern beobachtet wurden, ist im Vergleich zur inhärenten Variabilität der Patienten keine klinische Relevanz zu erwarten.

Die Pharmakokinetik Daten bei pädiatrischen Patienten und bei Erwachsenen sind vergleichbar.

Präklinische Daten

Voncento enthält FVIII und von Willebrand Faktor als arzneilich wirksame Bestandteile, die aus humanem Plasma gewonnen werden und sich wie körpereigene Plasmabestandteile verhalten. Präklinische Studien mit wiederholten Dosisgaben (chronische Toxizität, Kanzerogenität und Reproduktionstoxizität) können in herkömmlichen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden, da aufgrund der Verabreichung heterologer humaner Proteine Antikörper gebildet werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien vorliegen, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vermischt werden ausser mit den im Kapitel «Zusammensetzung» aufgeführten.

Haltbarkeit

Voncento ist bis zu dem auf Etikette und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums (EXP) darf das Präparat nicht mehr verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Rekonstitution ist die physiko-chemische Stabilität für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis maximal +25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gelöste Präparat sofort verbraucht werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, sollte die Lagerungsdauer von 24 Stunden bei 2 bis 8 °C nicht überschritten werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der geschlossenen Faltschachtel aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Allgemeine Hinweise

Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Das rekonstituierte Produkt sollte nach der Filtration / Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden. Deutlich trübe Lösungen und Lösungen mit Ausflockungen oder Niederschlag dürfen nicht verwendet werden. Zubereitung und Entnahme müssen unter keimfreien (aseptischen) Bedingungen erfolgen.

Nach Rekonstitution von 500 FVIII/1200 von Willebrand Faktor IE mit 5 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 100 IE FVIII und 240 IE von Willebrand Faktor pro ml.

Nach Rekonstitution von 1000 FVIII/2400 von Willebrand Faktor IE mit 10 ml Lösungsmittel enthält die Lösung 100 IE FVIII und 240 IE von Willebrand Faktor pro ml.

Zubereitung

Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur ohne die Flasche zu öffnen. Lassen Sie dazu die beiden Flaschen entweder ca. 1 Stunde bei Raumtemperatur stehen oder halten Sie sie ein paar Minuten in Ihren Händen. Setzen Sie die Flasche nicht direkter Hitze aus. Die Flaschen sollten nicht über die Körpertemperatur (>37 °C) erwärmt werden.

Vor dem Öffnen der Mix2Vial™ Packung (enthält ein Mix2Vial Filter Transfer Set) entfernen Sie die farbige Plastikabdeckung der Lösungsmittel- und Produktflaschen, behandeln Sie die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung und lassen Sie sie anschliessend trocknen. Befolgen Sie dann die nachstehenden Anweisungen:

Anweisungen:

	Entfernen Sie das Deckpapier von der Mix2Vial Packung. Das Mix2Vial nicht aus dem Blister entnehmen!
	Die Lösungsmittelflasche auf eine ebene, saubere Fläche stellen und festhalten. Das Mix2Vial Filter Transfer Set mit dem Blister greifen und die blaue Seite des Adapters voran senkrecht nach unten in den Stopfen der Lösungsmittelflasche einstechen.
	Vorsichtig die Verpackung vom Mix2Vial Filter Transfer Set entfernen, indem man den Blister am Siegelrand fasst und ihn senkrecht nach oben abzieht. Dabei ist darauf zu achten, dass nur der Blister und nicht das Mix2Vial entfernt wird.
	Die Flasche mit dem Pulver auf eine ebene und feste Unterlage stellen. Die Lösungsmittelflasche mit dem aufgesetzten Mix2Vial Filter Transfer Set herumdrehen und den Dorn der transparenten Seite senkrecht nach unten in den Stopfen der Produktflasche einstechen. Das Lösungsmittel läuft automatisch in die Produktflasche über.
	Mit der einen Hand die Produktseite und mit der anderen Hand die Lösungsmittelseite des Mix2Vial greifen und das Set vorsichtig auseinanderschrauben, um eine übermässige Schaumbildung beim Auflösen des Produktes zu vermeiden. Entsorgen Sie die Lösungsmittelflasche mit dem blauen Mix2Vial Adapter.
	Die Produktflasche mit dem transparenten Adapter vorsichtig schwenken, bis das Produkt vollständig gelöst ist. Nicht schütteln.
	Luft in eine leere, sterile Spritze aufziehen. Die Produktflasche aufrecht halten, die Spritze mit dem Luer Lock Anschluss des Mix2Vial Filter Transfer Set verbinden und die Luft in die Produktflasche injizieren.
	Den Stempel der Spritze gedrückt halten, das gesamte System herumdrehen und das Produkt durch langsames Zurückziehen der Kolbenstange in die Spritze aufziehen.
	Nachdem das Produkt vollständig in die Spritze überführt ist, den Spritzenzylinder fassen (dabei die Kolbenstange in ihrer Position halten) und die Spritze vom transparenten Mix2Vial- Adapter abdrehen.

Zur Infusion von Voncento sollten nur die beiliegenden Anwendungssets verwendet werden, da sonst Behandlungsfehler als Folge der Anhaftung von FVIII an den inneren Oberflächen von einigen Infusionsgeräten auftreten können.

Falls eine grössere Menge Voncento erforderlich ist, kann man auch mehrere Voncento Flaschen mit Hilfe eines handelsüblichen Infusionssets (z.B. eine Infusionspumpe zur intravenösen Anwendung von Medikamenten) zusammenführen. Die anfänglich hergestellte Lösung von Voncento sollte jedoch in diesen Fällen nicht weiter verdünnt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist gemäss den lokalen Vorgaben zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65477 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern.

Stand der Information

April 2020.

Composizione

Principi attivi

Fattore di coagulazione VIII e fattore di von Willebrand umano.

Sostanze ausiliarie

Polvere:

Calcio cloruro, albumina, sodio cloruro, sodio citrato, saccarosio, trometamolo (corrisponde a 2,9 mg/ml o a ca. 0,6 mmol di sodio per flaconcino da 500 UI/1200 UI e a ca. 1,3 mmol di sodio per flaconcino da 1000 UI/2400 UI).

Solvente:

Acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una soluzione per infusione.

Ciascun flaconcino contiene nominalmente:

• 500 o 1000 Unità internazionali (UI) del fattore di coagulazione VIII (FVIII) umano
• 1200 o 2400 Unità internazionali (UI) del fattore von Willebrand umano

Polvere bianca e solvente trasparente e incolore per la preparazione di una soluzione per infusione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Malattia di von Willebrand

Profilassi e terapia di emorragie o emorragie durante interventi chirurgici in pazienti con malattia di von Willebrand quando il trattamento con desmopressina (DDAVP) da sola risulti inefficace o sia controindicato.

Emofilia A (deficit congenito del fattore VIII)

Trattamento e profilassi dell'emorragia in pazienti affetti da emofilia A precedentemente trattati.

Posologia/Impiego

La terapia della malattia di von Willebrand e dell'emofilia A deve avvenire sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione.

Il rapporto tra fattore VIII:C e fattore von Willebrand:RCo in un flaconcino è approssimativamente pari a 1:2.4.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto durante ogni trattamento.

Malattia di von Willebrand

Occorre assolutamente prestare attenzione che la dose in Unità internazionali (UI) sia calcolata sulla base del rapporto del fattore von Willebrand:RCo.

In generale, 1 UI/kg del fattore von Willebrand:RCo aumenta il livello plasmatico del fattore von Willebrand:RCo di 0,02 UI/ml (2%).

L'obiettivo è ottenere livelli del fattore von Willebrand:RCo >0,6 UI/ml (60%) e livelli di FVIII:C >0,4 UI/ml (40%).

Trattamento al bisogno

Di norma, per il conseguimento dell'emostasi, si raccomanda la somministrazione da 40 a 80 UI/kg del fattore von Willebrand:RCo, corrispondenti a 20 - 40 UI del FVIII:C/kg di peso corporeo.

Può essere necessaria una dose iniziale di 80 UI/kg di fattore di von Willebrand:RCo, in particolare in pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3, i quali possono necessitare di dosi maggiori per il mantenimento di un livello plasmatico adeguato rispetto ad altri tipi di malattia di von Willebrand.

Prevenzione di emorragie in caso di interventi chirurgici

Per la prevenzione di un eccessivo sanguinamento durante e dopo gli interventi chirurgici, somministrare il preparato da 1 a 2 ore prima dell'intervento.

Ripetere la somministrazione di una dose adeguata ogni 12-24 ore. Il dosaggio e la durata della terapia dipendono dallo stato clinico del paziente, dal tipo e dalla gravità dell'emorragia e dai livelli di fattore von Willebrand:RCo e FVIII:C.

Nell'impiego di un prodotto a base di fattore von Willebrand contenenti il fattore VIII, il medico curante deve considerare che il trattamento prolungato può causare un aumento eccessivo di FVIII:C. Per evitare un aumento incontrollato del FVIII:C, dopo 24-48 ore di trattamento sarebbe opportuno ridurre la dose e/o aumentare l'intervallo di tempo fra le somministrazioni oppure prendere in considerazione l'uso di un preparato a base di fattore von Willebrand contenente un basso livello di FVIII (vedere il capitolo «Farmacocinetica»).

Profilassi

Per la profilassi a lungo termine nei pazienti con malattia di von Willebrand, si dovrebbe considerare una dose di 25 - 40 UI del fattore von Willebrand: RCo/kg di peso corporeo con una frequenza di 1-3 volte alla settimana. Nei pazienti con sanguinamenti gastrointestinali o menorragia possono essere necessari intervalli più brevi o dosi più elevate. La dose e la durata del trattamento dipenderanno dalla condizione clinica del paziente, così come dai suoi livelli plasmatici del fattore von Willebrand:RCo e FVIII:C.

Bambini e ragazzi con malattia von Willebrand

Trattamento delle emorragie:

in linea generale, si consigliano da 40 a 80 UI/kg del fattore von Willebrand (vWF:RCo) e da 20 a 40 UI FVIII:C/kg di peso corporeo per il trattamento delle emorragie nei bambini e nei ragazzi.

Profilassi:

Pazienti di età compresa tra 12 e 18 anni:

il dosaggio è basato sulle stesse linee guida degli adulti.

Bambini <12 anni:

sulla base dei risultati di uno studio clinico condotto su bambini di età inferiore a 12 anni, questi ultimi hanno mostrato di avere una minore esposizione del fattore von Willebrand rispetto ai pazienti di 12 anni o più grandi, e quindi di poter ricevere una dose profilattica di 40-80 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg da 1 a 3 volte la settimana (vedere il capitolo «Farmacocinetica»).

La dose e la durata del trattamento dipenderanno dalla condizione clinica del paziente, così come dai suoi livelli plasmatici del fattore von Willebrand:RCo e FVIII:C.

Emofilia A

Occorre assolutamente prestare attenzione che la dose in Unità internazionali (UI) sia calcolata sulla base del rapporto del FVIII:RCo.

Il dosaggio e la durata della terapia di sostituzione dipendono dalla gravità del deficit del fattore VIII, dall'ubicazione e dall'entità dell'emorragia e dallo stato clinico del paziente.

Il numero di unità di FVIII da somministrare è indicato in UI, che si riferiscono agli attuali standard dell'OMS per i prodotti a base di FVIII. L'attività del FVIII nel plasma è espressa in percentuale (con riferimento al plasma umano normale) oppure in UI (con riferimento allo standard internazionale per il FVIII nel plasma).

Una UI di attività del FVIII corrisponde al contenuto di FVIII di 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

Il calcolo del dosaggio necessario di FVIII si basa sul risultato empirico per cui 1 UI di FVIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività nel plasma del FVIII di ca. il 2% (2 UI/dl) dell'attività normale (recupero in vivo 2 UI/dl). La dose necessaria si calcola con la seguente formula:

Unità necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di FVIII (% o UI/dl) x 0,5.

Il dosaggio e la frequenza di somministrazione devono basarsi sempre sull'efficacia clinica nel singolo caso.

Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l'attività del FVIII (in % del normale o in UI/dl) non deve scendere al di sotto del valore indicato per il periodo corrispondente. La tabella seguente può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio in caso di eventi emorragici e interventi chirurgici:

Durante il trattamento è necessario misurare frequentemente il livello di FVIII al fine di regolare la dose da somministrare e la frequenza delle infusioni. Soprattutto in caso di Interventi chirurgici maggiori, è necessario un monitoraggio preciso della terapia di sostituzione in termini di analisi della coagulazione (attività plasmatica del FVIII). Singoli pazienti possono rispondere in modo diverso al FVIII, presentando valori di recupero in vivo ed emivite differenti.

Profilassi

Nella profilassi a lungo termine di emorragie in pazienti con emofilia A grave le dosi consuete sono di 20-40 UI di FVIII:C/kg di peso corporeo a intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, in particolare nei pazienti giovani, possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi maggiori.

Bambini e ragazzi con emofilia A

Il dosaggio nei bambini e nei ragazzi di età inferiore a 18 anni affetti da emofilia A si basa sul peso corporeo e quindi, in generale, sulle stesse linee guida indicate per gli adulti. In alcuni casi possono essere necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosi maggiori. La frequenza di somministrazione deve basarsi sempre sull'efficacia clinica nel singolo caso.

Pazienti precedentemente non trattati

La sicurezza e l'efficacia di Voncento non sono state valutate in pazienti non precedentemente trattati.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti anziani.

Schema di somministrazione

Il prodotto, disciolto come indicato qui di seguito, deve essere somministrato per via endovenosa.

La velocità di infusione non deve superare i 6 ml al minuto. Monitorare il paziente al fine di rilevare eventuali reazioni immediate. Se si manifesta una reazione che può essere correlata alla somministrazione di Voncento, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione a seconda dello stato clinico del paziente (v. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (vedere il capitolo «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità di tipo allergico. In caso di sintomi da reazione di ipersensibilità, consigliare al paziente di interrompere immediatamente l'assunzione del prodotto e di consultare il suo medico. I pazienti devono essere informati sui segni precoci delle reazioni di ipersensibilità come ad es. eruzione cutanea in forma di pomfi, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione al petto, rumore respiratorio sibilante, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, osservare le attuali linee guida mediche per il trattamento di shock.

Sicurezza virale

Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'impiego di medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per evidenziare eventuali marcatori specifici di infezione, così come l'inclusione di passaggi di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus. Malgrado queste misure, quando vengano somministrati medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano non è possibile escludere completamente la possibilità di trasmettere agenti infettivi. Ciò vale anche per virus e altri patogeni finora sconosciuti o di nuova comparsa.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per i virus capsulati, come ad es. il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV), nonché per il virus non capsulato dell'epatite A (HAV).

Per altri virus non capsulati, ad es. parvovirus B19, le misure intraprese possono avere efficacia limitata.

Le infezioni da parvovirus B19 possono essere gravi per le donne in gravidanza (infezione fetale) e per i soggetti con immunodeficienza o aumentata eritropoiesi (ad esempio anemia emolitica).

In linea di massima, ai pazienti che assumono regolarmente preparati a base di FVIII/fattore von Willebrand si consiglia una vaccinazione contro l'epatite A e l'epatite B.

Malattia di von Willebrand

Esiste il rischio che si verifichino episodi trombotici, in particolare in quei pazienti con fattori di rischio clinici o laboratoristici noti. I pazienti a rischio devono quindi essere monitorati per segni precoci di trombosi. Avviare una profilassi per le tromboembolie venose secondo le attuali linee guida.

I pazienti con malattia di von Willebrand, in particolare di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore von Willebrand. Se non viene raggiunto il livello plasmatico di attività del fattore von Willebrand:RCo o se non si riesce a controllare l'emorragia con una dose adeguata, eseguire un test adatto a stabilire l'eventuale presenza di inibitori anti-fattore von Willebrand. Poiché nei pazienti con elevati livelli di inibitori la terapia non solo può rivelarsi inefficace ma può causare anche reazioni anafilattoidi, sarà opportuno prendere in considerazione altre opzioni terapeutiche.

Emofilia A

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti il FVIII (inibitori) è una complicazione nota nell'ambito del trattamento di pazienti con emofilia A. Questi inibitori sono normalmente immunoglobuline IgG rivolte contro l'attività di coagulazione del FVIII e vengono quantificati per ml di plasma tramite test in unità Bethesda (UB) modificato. Il rischio di formazione di inibitori è correlato all'esposizione al FVIII: il rischio è maggiore nei primi 20 giorni di esposizione. In casi rari la formazione degli inibitori avviene anche dopo i primi 100 giorni di esposizione.

Nel passaggio da un prodotto a base di FVIII a un altro sono stati osservati casi di riformazione degli inibitori (con titolo anticorpale basso) in pazienti precedentemente trattati per più di 100 giorni e con anamnesi di formazione di inibitori. Si raccomanda quindi di monitorare attentamente l'eventuale formazione di inibitori in tutti i pazienti dopo ogni cambio di prodotto.

In linea generale, i pazienti trattati con fattore di coagulazione umano VIII vanno monitorati attentamente tramite adeguata osservazione clinica e analisi di laboratorio in merito allo sviluppo di inibitori. Se non viene raggiunto il livello plasmatico di attività del FVIII previsto, o se non si riesce a controllare l'emorragia con una dose adeguata, eseguire un test per verificare la presenza di inibitori del FVIII. Nei pazienti con livello di inibitori elevato, il trattamento a base di FVIII può risultare inefficace e andranno considerate altre possibilità terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere gestito da medici esperti nel trattamento di casi di emofilia A e di pazienti con inibitori FVIII.

Bambini e adolescenti

Le avvertenze e le misure precauzionali riportate valgono sia per i bambini e i ragazzi sia per gli adulti.

Voncento 500 UI FVIII/1200 vWF contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, il che significa che è praticamente «privo di sodio».

Voncento 1000 UI FVIII/2400 vWF contiene fino a 29,5 mg (1,3 mmol) di sodio per flaconcino, corrispondenti all'1,5% dell'assunzione massima giornaliera tramite alimentazione raccomandata dall'OMS per un adulto (2 g).

Interazioni

Finora non sono state studiate interazioni tra il fattore von Willebrand e FVIII e altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Malattia di von Willebrand

Non si hanno esperienze relative al trattamento di donne in gravidanza o che allattano. Voncento dovrebbe essere somministrato in gravidanza o durante l'allattamento solo se chiaramente indicato e tenendo conto che in queste pazienti la somministrazione aumenta il rischio di eventi emorragici.

Emofilia A

Considerata la bassa incidenza dell'emofilia A nelle donne, non si dispone di esperienze sull'utilizzo del FVIII durante la gravidanza o l'allattamento.

Di conseguenza, Voncento andrebbe somministrato in gravidanza o in allattamento solo se chiaramente indicato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Non sono stati effettuati studi sulla riproduzione con Voncento negli animali.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Voncento non ha effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Durante il trattamento con Voncento negli adulti e negli adolescenti possono manifestarsi i seguenti effetti indesiderati: ipersensibilità o reazioni allergiche, eventi tromboembolici, febbre, mal di testa, disgeusia e alterazioni dei valori di funzionalità epatica. I pazienti possono inoltre sviluppare inibitori anti-FVIII e anti-fattore von Willebrand.

L'elenco seguente si basa sulla classificazione sistemica organica MedDRA. Le frequenze sono state calcolate in base alle seguenti convenzioni: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100 e <1/10); non comune (≥1/1000 e <1/100); raro (≥1/10'000 e <1/1000); molto raro (<1/10'000).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comuni: mal di testa (11,43%).

Comuni: febbre.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Comuni: inibitori FVIII.

Casi isolati: inibitori del fattore von Willebrand*.

Disturbi del sistema immunitario:

Comuni: reazioni di ipersensibilità (tra cui dolori al petto, sensazione di malessere al torace, tachicardia e mal di schiena).

Patologie del sistema nervoso:

Non comuni: disgeusia.

Patologie vascolari:

Non comuni: evento tromboembolico.

Analisi:

Non comuni: alterazioni dei valori di funzionalità epatica

* Effetti indesiderati osservati esclusivamente dopo l'introduzione sul mercato, ma non in studi clinici su Voncento.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Ipersensibilità (reazioni allergiche): Reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche, che possono comprendere anche angioedema, bruciore e sensazione di puntura nella sede di infusione, brividi, arrossamenti della cute con sensazione di calore, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria localizzata, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione al petto (compresi dolori al petto e alla zona toracica e mal di schiena), tremore, vomito e rumore respiratorio sibilante sono state osservate e, in alcuni casi, possono evolvere in grave anafilassi (compreso shock).

Inibitori FVIII:I pazienti con emofilia A possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-FVIII. In caso di comparsa di tali inibitori, lo stato si manifesta sotto forma di risposta clinica insufficiente (come ad es. un'emorragia costante). In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato in emofilia. Non sono disponibili esperienze derivanti da studi clinici condotti su Voncento in pazienti non precedentemente trattati. Di conseguenza, non esistono dati validi in merito allo sviluppo di inibitori specifici clinicamente rilevanti.

Inibitori del fattore von Willebrand:I pazienti con malattia di von Willebrand, in particolare di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore von Willebrand. In caso di comparsa di tali inibitori, lo stato si manifesta sotto forma di risposta clinica insufficiente. Poiché si tratta di anticorpi precipitanti, possono comparire in concomitanza con reazioni anafilattiche. Di conseguenza, i pazienti con reazioni anafilattiche andranno sottoposti ad analisi per il rilevamento degli inibitori. In tutti questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato in emofilia.

Eventi tromboembolici: I pazienti con malattia di von Willebrand sono a rischio di episodi tromboembolici, in particolare quelli con fattori di rischio clinici o laboratoristici noti. I pazienti che assumono prodotti a base di fattore von Willebrand contenenti FVIII e che presentano un aumento eccessivo e persistente del livello plasmatico di FVIII:C possono essere maggiormente esposti al rischio di eventi tromboembolici (vedere anche il capitolo «Posologia / Impiego»).

Bambini e adolescenti

Nei bambini e nei ragazzi si prevede che la frequenza e la gravità degli effetti collaterali corrispondano a quelle degli adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Sono stati osservati casi di posologia eccessiva (il doppio della dose consigliata) negli studi clinici, ma non sono stati collegati a effetti indesiderati gravi. Il rischio di eventi tromboembolici non può essere escluso in caso di posologia eccessiva, soprattutto nei pazienti con malattia di von Willebrand.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BD06

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

Malattia di von Willebrand

Il fattore von Willebrand umano somministrato per infusione si comporta nello stesso modo del fattore von Willebrand endogeno.

Nei pazienti con deficit del fattore von Willebrand, la somministrazione del fattore von Willebrand porta a una correzione del disturbo della coagulazione in due fasi:

• il fattore von Willebrand trasmette il legame delle piastrine al tessuto subendoteliale dei vasi lesionati (il fattore von Willebrand si lega sia al tessuto endoteliale vascolare che alla membrana piastrinica), portando così a una coagulazione primaria riconoscibile dall'accorciamento del tempo di emorragia. Questo effetto subentra immediatamente e dipende principalmente dall'elevata percentuale di fattore von Willebrand multimerico altamente molecolare;
• più tardi, il fattore von Willebrand porta alla correzione della carenza di FVIII associata. Dopo la somministrazione endovenosa, il fattore von Willebrand si lega al FVIII endogeno (prodotto fisiologicamente dal paziente stesso), stabilizza questo fattore impedendone così la rapida degradazione. Ecco perché la somministrazione del fattore von Willebrand puro (preparato a base di fattore von Willebrand con bassi contenuti di FVIII) dopo la prima infusione ha come effetto collaterale un certo ritardo nel ripristino del livello normale di fattore VIII:C;
• la somministrazione di preparati a base di fattore von Willebrand contenenti FVIII:C riporta il livello di FVIII:C a un valore normale subito dopo la prima infusione.

Emofilia A

Il FVIII umano somministrato per infusione si comporta come il FVIII endogeno.

Il complesso dei fattori VIII/von Willebrand è composto da due molecole (FVIII e fattore von Willebrand), dotate di funzioni fisiologiche diverse. Nel trattamento di pazienti emofiliaci, il FVIII si lega al fattore von Willebrand nella circolazione sanguigna del paziente.

Il FVIII attivo agisce da co-fattore per il fattore IX attivato, velocizzando così la trasformazione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato, a sua volta, trasforma la protrombina in trombina. La trombina trasforma poi il fibrinogeno in fibrina e a questo punto si può formare il coagulo. L'emofilia A è un disturbo ereditario della coagulazione genere-dipendente che deriva dal deficit di FVIII. Di conseguenza, possono verificarsi forti emorragie in articolazioni, muscoli od organi interni, di natura spontanea, a seguito di incidenti o interventi chirurgici. Grazie alla terapia di sostituzione è possibile aumentare i livelli plasmatici di FVIII ottenendo così una correzione temporanea della carenza di fattore e l'eliminazione della tendenza all'emorragia.

Efficacia clinica

Studi clinici prospettici hanno sottoposto a un trattamento con Voncento un totale di 221 pazienti, di cui 74 con la malattia von Willebrand e 147 affetti da emofilia A. Lo studio prevedeva la partecipazione di 8 ragazzi di età compresa tra 12 e 18 anni, 3 con la malattia von Willebrand e 5 affetti da emofilia A, nonché di 54 bambini con meno di 12 anni, di cui 36 soffrivano di emofilia A e 18 della malattia von Willebrand. Un bambino con meno di un anno presentava inibitori FVIII a titolazione elevata.

Sono stati inoltre raccolti dati sull'efficacia e la sicurezza da tre studi già pubblicati e condotti da sperimentatori, che includevano 43 pazienti adulti con malattia di von Willebrand (studio Shortt) e 43 bambini e ragazzi (di età compresa tra 5 mesi e meno di 18 anni) con malattia di von Willebrand (studio Howman). Sono disponibili anche dati sulla sicurezza relativi ad altri 15 pazienti pediatrici affetti da emofilia A con inibitori FVIII, trattati nell'ambito di una strategia che prevedeva l'induzione dell'intolleranza immunologica (studio Robertson).

Malattia di von Willebrand

Nota: l'efficacia e la sicurezza di Voncento in presenza della malattia di von Willebrand è stata studiata clinicamente solo su un numero ridotto di pazienti, in particolare per la malattia di von Willebrand di tipo 3.

Tre studi in aperto non controllati hanno analizzato l'efficacia emostatica nella terapia delle emorragie non chirurgiche (NSB) e chirurgiche (SB). Due di questi studi hanno esaminato l'efficacia del trattamento profilattico in pazienti con malattia di von Willebrand.

In tutti gli studi è stata utilizzata una scala di rating a quattro punti per valutare l'efficacia. I punti sono i seguenti: «Nessuno» - nessun controllo delle emorragie; «Moderato» - controllo moderato delle emorragie con necessità di una terapia aggiuntiva; «Buono» - lieve suppurazione con controllo parziale, ma sufficiente, delle emorragie; «Eccellente» - conseguimento dell'emostasi.

In merito al trattamento al bisogno, nel primo studio CSLCT-BIO-08-54 condotto su 22 adulti e ragazzi, lo sperimentatore ha valutato l'efficacia emostatica nel 98,2% (in 407 NSB valutabili) come «Eccellente» o «Buona» e nell'1,7% come «Moderata».

Durante lo studio sono stati osservati 125 casi di NSB grave, di cui 7 emorragie delle mucose, in un totale di otto pazienti. L'efficacia complessiva stimata per questi casi di NSB gravi è stata valutata da parte dello sperimentatore come «Eccellente» per un caso e «Moderata» nei restanti sei casi. I sei episodi di emorragia delle mucose risolti e valutati come «Moderati» interessavano l'utero e quattro di essi si stima fossero stati almeno per un giorno arginati e considerati «Buoni». Nella maggior parte dei casi di NSB (93,9%) è stata necessaria solo una singola infusione. Gli otto pazienti arruolati in questo studio sono stati sottoposti per 12 mesi a un trattamento al bisogno, prima di passare a un trattamento profilattico. Il numero complessivo di NSB si è ridotto da 306 (da 18 a 82 per paziente sottoposto a trattamento al bisogno) a 10 in cinque pazienti durante il trattamento profilattico. Il paziente ha valutato come «Eccellente» l'efficacia emostatica di tutti i casi trattati.

Nel secondo studio CSLCT-BIO-03-97 concentrato sulle SB, l'efficacia emostatica in nove pazienti con un totale di 10 interventi chirurgici maggiori è stata classificata come «Eccellente» o «Buona» in tutti e 10 (100%) i casi. Su 11 pazienti sottoposti a 15 interventi chirurgici minori, l'efficacia emostatica è stata in 14 casi (93%) «Eccellente» e in un caso (7%) «Buona».

Per provocare l'emostasi è stata somministrata la dose media di 27 UI FVIII:C/kg/giorno per una media di due giorni in caso di NSB (corrispondente a una dose compresa tra 54 e 65 UI di fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno), 33 UI FVIII:C/kg/giorno per una media di 2 giorni in caso di piccoli interventi chirurgici (pari a una dose compresa tra 66 e 79 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno) e 41 UI FVIII:C/kg/giorno per una media di 7,5 giorni in caso di interventi chirurgici maggiori (pari a una dose compresa tra 82 e 98 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno).

Nel terzo studio CSLCT-BIO-08-52, condotto su 17 pazienti di età inferiore a 12 anni, l'efficacia emostatica durante il trattamento al bisogno è stata valutata in tutti i casi (80 NSB valutabili, compresi 26 casi gravi con 13 emorragie delle mucose) come «Eccellente» (45%) o «Buona» (55%). Tre pazienti di questo gruppo sono stati sottoposti a piccoli interventi odontoiatrici.
Nel braccio della profilassi dello studio composto da quattro pazienti, 73 casi di NSB hanno richiesto un trattamento, e l'efficacia era stata valutata come «Eccellente» (81%) o «Buona» (19%). Rispetto al precedente trattamento, la profilassi non ha ridotto la frequenza degli eventi emorragici spontanei non chirurgici, ma ha tuttavia fatto diminuire la gravità dell'emorragia.

Il trattamento di 17 pazienti inclusi nello studio CSLCT-BIO-08-54 e di tre pazienti arruolati nello studio CSLCT-08-52 è proseguito nello studio di estensione CSLCT-BIO-09-64. L'efficacia nel periodo di trattamento esteso era paragonabile a quella rilevata negli studi iniziali. Nel gruppo con trattamento al bisogno, il 98,7% dei casi NSB valutabili è stato classificato come «Eccellente» o «Buono», mentre nel gruppo con trattamento profilattico ciò è avvenuto nel 97,9% dei casi.

Nello studio retrospettivo Shortt sull'SB, l'efficacia emostatica in 43 pazienti adulti sottoposti a 58 interventi chirurgici è stata valutata in tutti i casi (100%) «Eccellente» o «Buona». Nei pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3 (n=5), l'efficacia è stata valutata «Eccellente» nel 55% degli interventi.

Per provocare l'emostasi è stata somministrata la dose media pari a 29 UI FVIII:C/kg/giorno per una media di 2 giorni (intervallo: da 1 a 4 giorni) per le operazioni minori, compresi i trattamenti odontoiatrici, e per 5 giorni (intervallo: da 1 a 13 giorni) in caso di operazioni maggiori (corrispondente a una dose pari a 58-70 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno). In alcuni casi è stata confermata la somministrazione concomitante di acido tranexamico e desmopressina.

Nel secondo studio retrospettivo Howman condotto su un totale di 43 bambini e ragazzi, sono stati valutati 42 interventi chirurgici: 10 operazioni maggiori su 10 pazienti e 32 interventi chirurgici minori su 21 pazienti. Sono stati anche trattati quattro episodi di emorragie post-operatorie in quattro pazienti che non avevano ricevuto alcun prodotto emostatico prima dell'intervento. Inoltre, sono state analizzate 72 NSB totali: 46 emorragie mucocutanee in 11 pazienti e 26 emorragie del tessuto muscolo-scheletrico e dei tessuti molli in 13 pazienti. È stato poi somministrato acido tranexamico come terapia aggiuntiva.

L'efficacia emostatica in tutti gli interventi chirurgici è stata valutata come «Eccellente» o «Buona» in circa il 90% dei casi (nel 90% degli interventi chirurgici maggiori e nel 91% degli interventi chirurgici minori). L'efficacia emostatica in tutti i casi di NSB è stata valutata «Eccellente» o «Buona» nel 94% dei casi e dal 98% dei pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3.

La dose media giornaliera era di 51 UI FVIII:C/kg/giorno (corrispondente a 102-122 UI del fattore Willebrand:RCo/kg/giorno) per una media di 7 giorni (intervallo: da 1 a 24 giorni) per gli interventi maggiori e pari a 45 UI FVIII:C/kg/giorno (corrispondenti a 90-108 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno) per una media di 3 giorni (intervallo: da 1 a 8 giorni) per gli interventi minori. In caso di NSB, la dose media giornaliera era di 45 UI FVIII:C/kg/giorno (corrispondenti a 90-108 UI del fattore von Willebrand:RCo/kg/giorno) con una durata del trattamento media di un giorno (intervallo: da 1 a 13 giorni).

L'efficacia e la sicurezza in caso di malattia di von Willebrand ereditaria non sono state valutate.

Emofilia A

L'efficacia in caso di emofilia A è stata analizzata in due studi in aperto non controllati.

Il primo studio CSLCTBIO-07-47 ha arruolato un totale di 81 pazienti adulti con emofilia A e con almeno 150 giorni di esposizione precedente a un altro preparato a base di FVIII al bisogno (inclusa la profilassi di emorragie correlate a intervento chirurgico) oppure trattati esclusivamente con terapia profilattica.

Il 96,4% dei 656 episodi emorragici valutabili è stato valutato come «Eccellente» o «Buono», il 3,5% come «Moderato» e lo 0,2% come «Nessuno» (un episodio senza controllo emostatico).

Durante questo studio sono stati trattati in totale 37 interventi chirurgici in 20 pazienti (12 interventi maggiori e 25 minori). L'efficacia emostatica valutata dallo sperimentatore è stata «Eccellente» in otto interventi chirurgici maggiori e 10 minori e «Buona» in due interventi chirurgici maggiori.

Nel secondo studio CSLCTBIO-08-53 condotto su bambini di età inferiore a 12 anni sono stati trattati 35 pazienti al bisogno o in modo profilattico e 21 di essi per un periodo di almeno 50 giorni. Nel gruppo sottoposto a trattamento al bisogno tutti e 318 i casi valutabili sono stati classificati come «Eccellenti» o «Buoni» (rispettivamente il 24,2% e il 75,8% dei casi), comprese 98 (30,6%) emorragie gravi, di cui sette che hanno interessato le mucose. Nel gruppo sottoposto a trattamento profilattico il 99,4% dei 172 casi valutabili è stato giudicato «Eccellente» o «Buono»; solo un caso è stato valutato «Moderato». Nessuna delle 85 emorragie gravi (49,1%) ha interessato le mucose. Cinque pazienti del gruppo sottoposto a profilassi non ha presentato alcuna emorragia durante il trattamento.

Durante lo studio sono stati trattati in totale cinque interventi chirurgici, di cui due maggiori e tre minori. L'efficacia emostatica valutata dallo sperimentatore è stata «Eccellente» nei due interventi chirurgici maggiori e «Buona» nei tre interventi minori.

L'efficacia e la sicurezza non sono state valutate in pazienti non precedentemente trattati.

Farmacocinetica

Malattia di von Willebrand

La farmacocinetica di Voncento è stata valutata in pazienti affetti da malattia di von Willebrand in condizioni non emorragiche.

Sulla base di uno studio di farmacocinetica con 12 soggetti affetti da malattia di von Willebrand sono state osservate le seguenti proprietà farmacocinetiche relative al fattore von Willebrand:RCo, fattore von Willebrand:Ag, fattore von Willebrand:CB e FVIII:C:

^a Mediana

AUC = area sotto la curva; C_max = concentrazione massima di plasma; C_min = concentrazione minima di plasma; UI = unità internazionale; MRT = tempo medio di permanenza; N = numero di pazienti; Mean= mediana; SD = deviazione standard; Tmax = tempo richiesto per raggiungere la concentrazione massima di plasma; Vss = volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico; vWF:Ag = fattore von Willebrand: antigene; vWF:CB = fattore von Willebrand: legame al collagene; vWF:RCo = fattore von Willebrand: cofattore della ristocetina; FVIII:C = attività plasmatica dell'FVIII

Il contenuto relativo di multimeri del fattore von Willebrand ad alto peso molecolare in Voncento è in media l'86% rispetto al plasma umano normale. L'espressione relativa dei multimeri del fattore von Willebrand ad alto peso molecolare nei pazienti con malattia di von Willebrand dopo un'infusione di Voncento era pari, in media, al 10% (a fronte di un'analisi multimerica semi-quantitativa).

Emofilia A

La farmacocinetica di Voncento è stata valutata in pazienti affetti da emofilia A in stadio non emorragico.

Sulla base di uno studio di farmacocinetica con 16 soggetti affetti da emofilia A sono state osservate le seguenti proprietà farmacocinetiche relative al FVIII:C:

AUC = area sotto la curva; Cmax = concentrazione massima di plasma; Cmin = concentrazione minima di plasma; UI = unità internazionale; MRT = tempo medio di permanenza; N = numero di pazienti; Mean= mediana; SD = deviazione standard; Tmax = tempo richiesto per raggiungere la concentrazione massima di plasma; V_ss = volume di distribuzione allo stato di equilibrio dinamico; FVIII:C = attività plasmatica dell'FVIII

Bambini e adolescenti

Sebbene in entrambi i gruppi pediatrici (bambini con meno di sei anni e bambini di età compresa tra sei e 12 anni) siano state osservate solo differenze minime nei parametri farmacocinetici tra chi soffriva della malattia di von Willebrand e chi di emofilia A, non è prevista alcuna rilevanza clinica rispetto alla variabilità inerente.

I dati farmacocinetici nei pazienti pediatrici e negli adulti sono paragonabili.

Dati preclinici

I componenti farmacologicamente efficaci di FVIII e fattore von Willebrand contenuti in Voncento sono ricavati da plasma umano e si comportano come i componenti del plasma dell'organismo. Non vi è ragione di eseguire studi preclinici con somministrazioni ripetute (tossicità cronica, cancerogenicità e tossicità per la riproduzione) con i modelli animali comuni, poiché a seguito della somministrazione di proteine umane eterologhe si è verificata la formazione di anticorpi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il presente medicamento non può essere somministrato in combinazione con altri medicamenti, solventi o diluenti ad eccezione di quelli riportati alla rubrica «Composizione», poiché non si hanno a disposizione studi di compatibilità.

Stabilità

Voncento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Alla scadenza della data indicata (EXP), il preparato non deve più essere usato.

Stabilità dopo l'apertura

La stabilità chimico-fisica dopo ricostituzione è stata dimostrata per 8 ore a temperatura ambiente (fino a +25 °C). Per ragioni microbiologiche il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato subito. Se non somministrato immediatamente, i tempi di conservazione non dovrebbero superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8 °C.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori ai 25 °C.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare nella scatola originale chiusa per proteggere il contenuto dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni generali

La soluzione deve risultare trasparente o leggermente opalescente. Il prodotto ricostituito deve essere controllato visivamente per escludere la presenza di particelle e colorazioni anomale dopo la filtrazione/aspirazione della soluzione nella siringa (v. sotto) e prima dell'uso. Soluzioni evidentemente torbide o che mostrano particelle o depositi non devono essere utilizzate. La preparazione e il prelievo devono avvenire in condizioni asettiche.

Dopo la ricostituzione di 500 UI di FVIII/1200 UI di fattore von Willebrand con 5 ml di solvente, la soluzione contiene 100 UI di FVIII e 240 UI di fattore von Willebrand per ml.

Dopo la ricostituzione di 1000 UI di FVIII/2400 UI di fattore von Willebrand con 10 ml di solvente, la soluzione contiene 100 UI di FVIII e 240 UI di fattore von Willebrand per ml.

Preparazione

Portare il solvente a temperatura ambiente, senza aprire il flaconcino. Lasciare entrambi i flaconi a temperatura ambiente per circa un'ora, oppure riscaldarli un paio di minuti tra le mani. Non esporre il flaconcino al calore diretto. I flaconi non vanno riscaldati a una temperatura superiore a quella corporea (>37° C).

Rimuovere i cappucci in plastica colorata dei flaconi del solvente e del prodotto e trattare i tappi con una soluzione antisettica, attendendo che questa sia asciugata prima di aprire la confezione di Mix2Vial™ (che contiene un set di trasferimento con filtro Mix2Vial). Seguire poi le istruzioni indicate qui di seguito:

Per l'infusione di Voncento devono essere utilizzati solo i set di somministrazione forniti poiché, in caso contrario, il trattamento potrebbe rivelarsi inutile a causa dell'aderenza del FVIII alle superfici interne di alcuni dispositivi di infusione.

Qualora siano richiesti volumi superiori di Voncento, è possibile anche riunire diversi flaconcini di Voncento tramite un set di infusione disponibile in commercio (ad esempio una pompa di infusione per somministrazione endovenosa di prodotti medicinali). Tuttavia, in questi casi la soluzione inizialmente ricostituita di Voncento non deve essere ulteriormente diluita.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le disposizioni locali.

Numero dell'omologazione

65477 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

CSL Behring AG, Berna.

Stato dell'informazione

Aprile 2020.

Composition

Principes actifs:

Facteur VIII de coagulation sanguine et facteur von Willebrand humain.

Excipients

Poudre: Chlorure de calcium, albumine, chlorure de sodium, citrate de sodium, saccharose, trométamol (correspond à 2,9 mg/ml ou env. 0,6 mmol de sodium par flacon de 500/1200 UI et env. 1,3 mmol de sodium par flacon de 1000 UI/2400 UI).

Solvant: Eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la préparation d'une solution perfusable.

Un flacon contient:

• 500 ou 1000 unités internationales (UI) de facteur VIII de la coagulation sanguine (FVIII) humain
• 1200 ou 2400 unités internationales (UI) de facteur von Willebrand humain

Poudre blanche et solvant limpide, incolore pour la reconstitution d'une solution perfusable.

Indications/Possibilités d’emploi

Maladie de von Willebrand

Prévention et traitement des épisodes hémorragiques ou des saignements d'origine chirurgicale chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, lorsque le traitement par la desmopressine (DDAVP) seule est inefficace ou contre-indiqué.

Hémophilie A (déficit congénital en FVIII)

Prophylaxie et traitement des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A préalablement traités.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement de la maladie de von Willebrand et de l'hémophilie A doit être instauré sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de la coagulation sanguine.

Le rapport quantitatif du FVIII:C au facteur von Willebrand:RCo dans un flacon est de 1:2,4.

Afin de garantir la traçabilité des médicaments produits biologiquement, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement.

Maladie de von Willebrand

Il faut absolument veiller à calculer le dosage en unités internationales (UI) sur la base des proportions quantitatives du facteur von Willebrand:RCo.

De manière générale, 1 UI/kg de facteur von Willebrand:RCo élève le taux plasmatique de facteur von Willebrand:RCo de 0,02 UI/ml (2%).

Il convient de viser un taux de facteur von Willebrand:RCo >0,6 UI/ml (60%) et un taux de FVIII:C >0,4 UI/ml (40%).

Traitement à la demande

De manière générale 40 à 80 UI/kg de facteur von Willebrand:RCo, correspondant à 20 à 40 UI de FVIII:C/kg de poids corporel sont recommandés pour obtenir une hémostase.

Il peut être nécessaire d'instaurer une dose initiale de 80 UI/kg de facteur von Willebrand:RCo, notamment chez les patients souffrant d'une maladie de von Willebrand de type 3, pour lesquels le maintien d'une concentration plasmatique adéquate peut nécessiter l'administration de doses plus fortes que dans les autres types de maladie de von Willebrand.

Prévention des hémorragies en cas d'intervention chirurgicale

Pour la prévention des hémorragies importantes pendant ou après une intervention chirurgicale, la préparation doit être administrée 1 à 2 heures avant l'intervention.

Une dose appropriée doit être ré-administrée toutes les 12 à 24 heures. La dose et la durée du traitement dépendent de l'état clinique du patient, du type et de la sévérité de l'hémorragie et des concentrations de facteur von Willebrand:RCo et de FVIII:C.

Lors de l'utilisation d'une préparation de facteur von Willebrand contenant du FVIII, le médecin traitant doit savoir qu'un traitement continu peut provoquer une élévation excessive du FVIII:C. Afin d'éviter une élévation importante de FVIII:C il convient, après un traitement de 24 à 48 heures de réduire la dose et/ou de prolonger l'intervalle d'administration, ou d'administrer une préparation de facteur von Willebrand contenant une faible teneur en FVIII (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Prophylaxie

Pour la prophylaxie à long terme chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, une dose de 25 à 40 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg de poids corporel, 1 à 3 fois par semaine doit être envisagée. Chez les patients atteints d'hémorragies gastro-intestinales ou présentant des hémorragies menstruelles, des intervalles de dose plus courts ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires. La dose et la durée du traitement dépendent de l'état clinique du patient, ainsi que des concentrations plasmatiques de facteur von Willebrand:RCo et de FVIII:C.

Enfants et adolescents atteints de la maladie de von Willebrand

Traitement des hémorragies:

De manière générale, 40 à 80 UI/kg de facteur von Willebrand:RCo, correspondant à 20 à 40 UI de FVIII:C/kg de poids corporel sont recommandés chez les enfants et les adolescents pour obtenir une hémostase.

Prophylaxie:

Patients âgés de 12 à 18 ans:

La posologie est calculée selon les mêmes recommandations que pour les adultes.

Enfants <12 ans:

Dans une étude clinique avec des enfants de <12 ans, il a été montré qu'ils présentaient une absorption plus faible du facteur de von Willebrand que les patients de ≥12 ans. Sur la base des résultats de cette étude clinique, des doses prophylactiques de 40–80 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg 1 à 3 fois par semaine peuvent être envisagées (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

La dose et la durée du traitement dépendent de l'état clinique du patient ainsi que des concentrations plasmatiques de facteur von Willebrand:RCo et de FVIII:C.

Hémophilie A

Il faut absolument veiller à calculer le dosage en unités internationales (UI) en fonction de la proportion de FVIII:C.

La dose et la durée du traitement de substitution dépendent de la sévérité du déficit en FVIII, de la localisation et de l'ampleur de l'hémorragie, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de FVIII à administrer est exprimé en Unités Internationales (UI), d'après la norme OMS actuelle relative aux produits contenant du FVIII. L'activité du FVIII dans le plasma est exprimée en pourcentage (par rapport au plasma humain normal) ou en UI (par rapport à la norme internationale pour le FVIII dans le plasma).

1 UI d'activité de FVIII est équivalente à la quantité de FVIII dans 1 ml de plasma humain normal.

Traitement à la demande

Le calcul de la dose de FVIII nécessaire est basé sur des données empiriques montrant que l'administration d'1 UI de FVIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du FVIII d'environ 2% par rapport à l'activité normale (récupération in vivo 2 UI/dl). Le calcul de la dose nécessaire repose sur la formule suivante:

Unités nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du FVIII (% ou UI/dl) × 0,5.

La dose et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées à l'efficacité clinique au cas par cas.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité du FVIII ne doit pas être inférieure à la valeur indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pour la durée de traitement correspondante. Le tableau suivant peut notamment être utilisé à titre indicatif pour établir la posologie lors d'épisodes hémorragiques et en chirurgie:

Au cours du traitement, il est conseillé de surveiller fréquemment le taux de FVIII pour adapter la dose à administrer et la fréquence des perfusions répétées. En cas d'interventions chirurgicales majeures notamment, il est indispensable d'effectuer régulièrement un bilan de coagulation complet (activité FVIII dans le plasma) afin d'assurer une surveillance précise du traitement de substitution. La réponse au FVIII peut être différente d'un patient à l'autre compte-tenu des variabilités interindividuelles mesurées pour la récupération in vivo et la demi-vie.

Prophylaxie

Pour la prophylaxie à long terme chez les patients atteints d'hémophilie A sévère, la dose habituelle est de 20 à 40 UI de FVIII/kg de poids corporel, à intervalles de 2 à 3 jours. Dans certains cas, en particulier chez les jeunes patients, il peut être nécessaire de raccourcir les intervalles d'administration ou d'administrer des doses plus élevées.

Enfants et adolescents atteints d'hémophilie A

La posologie dans le cadre du traitement de l'hémophilie A chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans est basée sur le poids corporel et est par conséquent, généralement calculée selon les mêmes recommandations que pour les adultes. Dans certains cas, des intervalles plus courts entre les doses ou des doses plus élevées peuvent s'avérer nécessaires. La fréquence d'administration doit toujours être adaptée à l'efficacité clinique au cas par cas.

Patients non préalablement traités

La sécurité et l'efficacité de Voncento chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été établies.

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les personnes âgées.

Schéma d'administration

Le produit doit être dissous comme décrit ci-dessous et administré par voie intraveineuse.

Le débit de perfusion ne doit pas dépasser 6 ml par minute. Le patient doit être surveillé afin de déceler toute réaction immédiate. En cas de survenue d'une réaction pouvant être reliée à l'administration de Voncento, il convient – en fonction de l'état clinique du patient – de diminuer le débit de perfusion ou d'arrêter l'administration (voir également «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité aux substances actives ou à l'un des excipients (voir rubrique «Composition»).

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité allergique sont possibles. Si des symptômes d'hypersensibilité apparaissent, il faut conseiller aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d'hypersensibilité, tels qu'une éruption cutanée de type papuleuse, une urticaire généralisée, une oppression thoracique, des sifflements respiratoires, une hypotension et une anaphylaxie. En cas de choc, les recommandations médicales actuelles relatives à la prise en charge de l'état de choc doivent être suivies.

Sécurité virale

Les mesures habituelles de prévention des maladies infectieuses, qui peuvent survenir dans le cadre de l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools plasmatiques ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination des virus. Malgré ces mesures, la possibilité de transmission d'agents infectieux lors de l'utilisation de médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain ne peut être totalement exclue. Cela s'applique également aux virus inconnus ou émergents et autres agents pathogènes.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC), et vis-à-vis du virus de l'hépatite A non enveloppé (VHA).

Les mesures prises peuvent être d'efficacité limitée vis-à-vis des autres virus non enveloppés tels que le parvovirus B19. Les infections par le parvovirus B19 peuvent avoir des conséquences graves pour les femmes enceintes (infection fœtale) et chez les personnes atteintes de maladies associées à un déficit immunitaire ou d'érythropoïèse accrue (p.ex. anémie hémolytique).

Une vaccination contre l'hépatite A et l'hépatite B est normalement recommandée pour les patients recevant de façon régulière des préparations de FVIII/facteur von Willebrand humain.

Maladie de von Willebrand

Il existe un risque de survenue d'événements thrombotiques, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque cliniques ou biologiques connus. Par conséquent, une surveillance des premiers signes de thrombose s'avère essentielle chez les patients à risque. Une prophylaxie contre les thromboembolies veineuses doit être instaurée conformément aux recommandations actuelles.

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le facteur von Willebrand peuvent apparaître chez les patients souffrant de la maladie de Willebrand, notamment chez les patients de type 3. Si les niveaux d'activité plasmatique attendus pour le facteur von Willebrand:RCo ne sont pas atteints ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée malgré l'administration d'une dose appropriée, un test approprié devra être réalisé afin de rechercher la présence d'inhibiteurs du facteur von Willebrand. Chez les patients présentant des taux élevés d'inhibiteurs, le traitement peut non seulement être inefficace mais également conduire à des réactions anaphylactoïdes et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées.

Hémophilie A

Inhibiteurs

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre FVIII est une complication connue dans le traitement des patients souffrant d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité coagulante FVIII. Ils sont quantifiés en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma par des tests modifiés. Le risque d'apparition d'inhibiteurs est corrélé à l'exposition au FVIII, ce risque étant le plus élevé pendant les 20 premiers jours d'exposition. Dans de rares cas, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre d'anticorps) ont été observés après le changement d'un FVIII pour un autre, chez des patients préalablement traités ayant plus de 100 jours d'exposition et qui présentaient des antécédents de développement d'inhibiteurs. Par conséquent, une étroite vigilance est recommandée pour tous les patients afin de surveiller l'apparition d'inhibiteurs après chaque changement de traitement.

D'une manière générale, tous les patients traités avec un FVIII humain de coagulation sanguine doivent faire l'objet d'une surveillance étroite par le biais d'examens cliniques ou biologiques appropriés afin de détecter l'apparition d'inhibiteurs. Si les niveaux d'activité plasmatique attendus pour le FVIII ne sont pas atteints, ou si l'hémorragie n'est pas contrôlée par l'administration d'une dose appropriée, un test de recherche d'inhibiteurs du FVIII doit être effectué. Chez les patients présentant des niveaux élevés d'inhibiteurs, le traitement par FVIII peut ne pas être efficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être effectuée par des médecins expérimentés dans la prise en charge des patients hémophiles A et des patients qui présentent des inhibiteurs du FVIII.

Enfants et Adolescents

Les mises en garde et les précautions sont valables de façon analogue pour les enfants et les adolescents, comme pour les adultes.

Voncento 500 UI FVIII/1200 vWF contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, ce qui signifie qu'il est pratiquement «sans sodium».

Voncento 1000 UI FVIII/2400 vWF contient jusqu'à 29,5 mg de sodium (1,3 mmol) par flacon, ce qui correspond à 1,5% de l'apport journalier maximal de sodium de 2 g recommandé par l'OMS dans l'alimentation d'un adulte.

Interactions

Aucune interaction du facteur von Willebrand et du FVIII avec d'autres médicaments n'a été étudiée jusqu'ici.

Grossesse/Allaitement

Maladie de von Willebrand

On ne dispose pas d'expérience dans le traitement des femmes enceintes ou qui allaitent. Voncento doit être administré pendant la grossesse et l'allaitement seulement en cas d'indication claire et en tenant compte du risque accru d'événements hémorragiques chez ces patientes.

Hémophilie A

Étant donnée la faible fréquence de l'hémophilie A chez les femmes, on ne dispose pas d'expérience concernant l'utilisation du FVIII pendant la grossesse et l'allaitement.

Par conséquent, Voncento ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas d'indication claire.

Fertilité

Il n'y a pas de donnée disponible sur la fertilité.

Aucune étude sur la reproduction n'a été effectuée chez l'animal avec Voncento.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Voncento n'affecte pas l'aptitude à conduire des véhicules ou l'aptitude à utiliser des machines.

Effets indésirables

Chez les adultes et les adolescents les effets indésirables suivants peuvent survenir pendant le traitement avec Voncento: des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques, des événements thromboemboliques, fièvre, céphalées, dysgueusie et perturbation du bilan hépatique. De plus les patients peuvent développer des inhibiteurs contre le FVIII et le facteur von Willebrand.

La liste présenté ci-dessous est fondé sur la classification par systèmes d'organes MedDRA.

Les fréquences ont été définies selon les conventions suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquents: céphalées (11,43%).

Fréquents: fièvre.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquents: inhibiteurs de FVIII.

Cas isolés: inhibiteurs du facteur de Willebrand*.

Affections du système immunitaire:

Fréquents: réactions d'hypersensibilité (y compris douleurs thoraciques, gênes thoraciques, tachycardie et et dorsalgies).

Affections du système nerveux:

Occasionnels: dysgueusie.

Affections vasculaires:

Occasionnels: événements thromboemboliques.

Investigations:

Occasionnels: anomalie des tests hépatiques.

* Effets indésirables observés seulement après l'introduction sur le marché, et non lors d'études cliniques avec Voncento.

Description de certains effets indésirables

Hypersensibilité (réactions allergiques): des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques qui peuvent inclure: angio-œdème, brûlure et piqûre au site de perfusion, frissons, rougeur avec sensation de chaleur, urticaire généralisée, céphalées, urticaire, hypotension, léthargie, nausées, agitation, tachycardie, oppression thoracique (y compris douleurs thoraciques et gêne thoracique et douleurs dorsales), fourmillements, vomissements et respiration sifflante ont été observées et peuvent dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris le choc).

Inhibiteurs de FVIII: les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre FVIII. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réaction se manifeste par une réponse clinique insuffisante (p.ex. un saignement durable). Dans de tels cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie. Il n'y a pas d'expérience tirée des études cliniques avec Voncento chez des patients non traités au préalable. Par conséquent, aucune donnée valide concernant l'incidence des inhibiteurs spécifiques cliniquement significatifs n'est actuellement disponible.

Inhibiteurs du facteur von Willebrand: les patients atteints de la maladie de von Willebrand, particulièrement les patients de type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur von Willebrand. Si de tels inhibiteurs apparaissent, la réaction se manifeste par une réponse clinique insuffisante. Étant donné qu'il s'agit d'anticorps précipitants, ils peuvent apparaître en même temps que des réactions anaphylactiques. Par conséquent, une recherche de la présence d'inhibiteurs doit être effectuée chez les patients présentant une réaction anaphylactique. Dans tous ces cas, il est recommandé de contacter un centre spécialisé dans l'hémophilie.

Événements thromboemboliques: chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand, il existe un risque de survenue d'événements thromboemboliques, en particulier chez les patients ayant des facteurs de risques cliniques ou biologiques connus. L'administration aux patients de produits contenant du FVIII et du facteur von Willebrand peut s'accompagner d'une élévation prolongée et excessive des taux plasmatiques de FVIII:C, susceptible d'augmenter le risque d'événements thromboemboliques (voir aussi la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Enfants et adolescents

La fréquence, le type et la sévérité des effets indésirables chez les enfants et les adolescents sont supposés comparables à ceux de l'adulte.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des cas de surdosage (deux fois la dose recommandée) ont été observés au cours des essais cliniques. Aucun effet indésirable grave n'a été associé à ce cas. Le risque d'événements thromboemboliques ne peut être exclu dans les cas d'un surdosage majeur, particulièrement chez les patients atteints de maladie de von Willebrand.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD06

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Maladie de von Willebrand

Le facteur von Willebrand humain perfusé agit de la même manière que le facteur von Willebrand endogène.

L'administration de facteur von Willebrand permet de corriger à deux niveaux les troubles de l'hémostase observés chez les patients présentant un déficit en facteur von Willebrand:

• Le facteur von Willebrand permet de rétablir l'adhésion des plaquettes au sous-endothélium vasculaire des vaisseaux lésés (le facteur von Willebrand se lie aussi bien au sous-endothélium vasculaire qu'à la membrane plaquettaire), ce qui assure une hémostase primaire, comme en témoigne le raccourcissement du temps de saignement. Cet effet apparaît immédiatement et dépend essentiellement de la teneur élevée en multimères de haut poids moléculaire de facteur von Willebrand.
• Le facteur von Willebrand permet de corriger de façon différée le déficit associé en FVIII. Après l'administration par voie intraveineuse, le facteur von Willebrand se lie au facteur FVIII endogène (celui produit physiologiquement par le patient), stabilise ce facteur et évite ainsi sa dégradation rapide. C'est la raison pour laquelle l'administration de facteur von Willebrand pur (préparation contenant du facteur von Willebrand avec une faible teneur en FVIII) normalise les taux de FVIII:C avec un léger délai après la première perfusion comme effet secondaire.
• L'administration de préparations contenant du facteur von Willebrand combiné avec du FVIII:C permet de normaliser les taux de FVIII:C immédiatement après la première perfusion.

Hémophilie A

Le FVIII humain perfusé agit de la même manière que le FVIII endogène.

Le complexe de FVIII/facteur von Willebrand est composé de deux molécules (FVIII et facteur von Willebrand) qui ont des fonctions physiologiques différentes. Dans le traitement des patients hémophiles, le FVIII se lie au facteur von Willebrand dans la circulation sanguine du patient.

Le FVIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant l'activation du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit à son tour la prothrombine en thrombine. La thrombine transforme ensuite le fibrinogène en fibrine, après quoi un caillot de sang peut se former. L'hémophilie A est un trouble héréditaire de la coagulation sanguine lié au sexe qui résulte d'un déficit en FVIII. Il en résulte des hémorragies profuses dans les articulations, les muscles ou les organes internes, qui peuvent être spontanées, accidentelles ou résulter d'interventions chirurgicales. Le traitement de substitution permet d'augmenter les concentrations plasmatiques de FVIII, et donc de corriger temporairement le déficit en facteur ainsi qu'une suppression de la tendance hémorragique.

Efficacité clinique

Dans les études cliniques prospectives, ce sont au total 221 patients, 74 avec une maladie de von Willebrand et 147 avec une hémophilie A, qui ont reçu un traitement par Voncento. 8adolescents âgés de 12 à 18 ans, 3 avec une maladie de von Willebrand et 5 avec une hémophilie A, ainsi que 54 enfants de moins de 12 ans ont été inclus dans l'étude. Chez ces derniers, 36 étaient atteints d'hémophilie A et 18 de la maladie de von Willebrand. Chez un enfant de moins d'un an, le titre des inhibiteurs du FVIII était élevé.

De plus, des données d'efficacité et de sécurité de 3 études publiées, menées par investigateur ont été recueillies dont celles de 43 patients adultes atteints de la maladie de von Willebrand (étude Shortt) et 43 adolescents et 43 enfants atteints de la maladie de von Willebrand (âgés de 5 mois à moins de 18 ans; étude Howman). Des données de sécurité provenant de 15 autres patients pédiatriques atteints d'hémophilie A avec des inhibiteurs du FVIII ayant été traités dans le cadre d'une provocation d'une tolérance immunitaire, sont disponibles (étude Robertson).

Maladie de von Willebrand

Note: L'efficacité et la sécurité de Voncento dans la maladie de von Willebrand, en particulier de type 3, n'ont été étudiées sur le plan clinique que chez un petit nombre de patients.

L'efficacité hémostatique (arrêt du saignement) dans le traitement des hémorragies non chirurgicales (HNC) et chirurgicales (HC) a été évaluée dans 3 études non contrôlées, en ouvert. Dans deux de ces études, l'efficacité du traitement prophylactique a été étudiée chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand.

Une échelle d'évaluation à 4 niveaux a été utilisée pour l'évaluation de l'efficacité dans toutes les études: «Aucune» - pas de contrôle des hémorragies; «Modérée» - contrôle modéré des hémorragies avec nécessité d'un traitement supplémentaire; «Bonne» - léger écoulement, avec contrôle partiel mais suffisant des hémorragies; «Excellente» - obtention de l'hémostase.

Dans le cas du traitement à la demande dans la première étude CSLCT-BIO-08-54 chez 22 adultes et adolescents, l'efficacité hémostatique a été jugée par le vérificateur comme «Excellente» ou «Bonne» chez 98,2% (407 HNC évaluables) et comme «Modérée» chez 1,7%.

Pendant cette étude, 125 cas de HNC sévères, dont 7 hémorragies de muqueuses, ont été observés chez un total de 8 patients. L'évaluation globale de l'efficacité par l'évaluateur a donné pour ces HNC sévères dans 1 cas, la note «Excellente» et pour les 6 restants «Modérée». Pour les 6 hémorragies de muqueuses stoppées jugées «Modérées», il s'agissait d'hémorragies utérines, dont 4 ont été évaluées comme «Bonne» contenues en un jour. La majorité des cas de HNC (93,9%) n'a nécessité qu'une perfusion unique. Chez 8 patients de cette étude, un traitement à la demande a été administré pendant 12 mois avant de le substituer par un traitement prophylactique. Le nombre total de cas de HNC a diminué de 306 (18 à 82 par patient pour le traitement à la demande) à 10 chez 5 patients pendant le traitement prophylactique. L'évaluateur a jugé l'efficacité hémostatique de tous les cas traités comme «Excellente».

Dans la deuxième étude CSLCT-BIO-03-97 portant principalement sur les HC, l'efficacité hémostatique chez 9 patients avec au total 10 interventions chirurgicales majeures a été considérée comme «Excellente» ou «Bonne» pour la totalité des 10 cas (100%). Chez 11 patients qui avaient subi 15 interventions chirurgicales mineures, l'efficacité hémostatique était «Excellente» dans 14 cas (93%) et «Bonne» dans 1 cas (7%).

Pour favoriser l'hémostase (coagulation sanguine), la dose moyenne de 27 UI de FVIII:C/kg/jour pendant en moyenne 2 jours dans les HNC (correspondant à 54 à 65 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour), 33 UI de FVIII:C/kg/jour pendant en moyenne 2 jours pour les interventions chirurgicales mineures (correspondant à 66 à 79 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour) et 41 UI de FVIII:C/kg/jour pendant en moyenne 7,5 jours pour les interventions chirurgicales majeures (correspondant à 82 à 98 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour) a été administrée.

Dans la troisième étude CSLCT-BIO-08-52 menée avec 17 patients de moins de 12 ans, l'efficacité hémostatique du traitement à la demande a été jugée comme «Excellente» (45%) ou «Bonne» (55%) dans tous les cas (80 HNC évaluables y compris 26 cas sévères dont 13 hémorragies des muqueuses). Chez trois patients de ce groupe, des interventions dentaires mineures ont été réalisées. Dans le bras sous prophylaxie de l'étude avec 4 patients, 73 cas de HNC ont nécessité un traitement pour lequel l'efficacité a été jugée comme «Excellente» (81%) ou «Bonne» (19%). Comparé à leur traitement précédent, le traitement prophylactique n'a pas nécessairement causé une diminution de la fréquence des événements hémorragiques non chirurgicaux spontanés, mais a diminué la sévérité de l'hémorragie.

Le traitement de 17 patients de l'étude CSLCT-BIO-08-54 et de 3 patients de l'étude CSLCT-08-52 a été poursuivi dans l'étude d'extension CSLCT-BIO-09-64. L'efficacité pendant la période de traitement prolongée était comparable à celle des études initiales. Dans le groupe sous traitement à la demande, dans 98.7% des HNC évaluables, l'efficacité a été jugée comme «Excellente» ou «Bonne», dans le traitement prophylactique, ce chiffre était de 97.9%.

L'efficacité hémostatique chez 43 patients adultes après 58 interventions chirurgicales a été évaluée comme «Excellente» ou «Bonne» dans tous les cas (100%) dans l'étude rétrospective Shortt sur les HC. L'efficacité chez les patients atteints de maladie de von Willebrand de type 3 (n = 5) a été évaluée comme «Excellente» dans 55% des interventions.

Pour obtenir une coagulation sanguine, la dose moyenne de 29 UI de FVIII:C/kg/jour pendant en moyenne 2 jours (plage: 1 à 4 jours) pour les opérations mineures, y compris les interventions dentaires, et de 5 jours (plage: 1 à 13) pour les opérations majeures (correspond à 58 à 70 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour) a été administrée. L'utilisation simultanée d'acide tranexamique et de desmopressine a été établie dans certains cas.

Dans la deuxième étude rétrospective Howman avec un total de 43 enfants et adolescents, 42 interventions chirurgicales ont été évaluées: 10 opérations majeures chez 10 patients et 32 interventions chirurgicales mineures chez 21 patients. Quatre épisodes d'hémorragies postopératoires ont également été traités chez 4 patients, qui n'avaient reçu aucun produit favorisant l'hémostase avant l'intervention chirurgicale. De plus, un total de 72 HNC ont été évaluées: 46 hémorragies muco-cutanées chez 11 patients et 26 hémorragies des tissus musculo-squelettiques et des tissus mous chez 13 patients. L'acide tranexamique a été exclusivement administré comme traitement d'appoint.

L'efficacité hémostatique dans toutes les interventions chirurgicales a été évaluée comme «Excellente» ou «Bonne» dans 90% de toutes les interventions chirurgicales (dans 90% des interventions chirurgicales majeures et 91% des interventions chirurgicales mineures). L'efficacité hémostatique dans toutes les HNC a été de 94% et chez les patients atteints de la maladie de von Willebrand de type 3 dans 98% des cas comme «Excellente» ou «Bonne».

Comme dose moyenne quotidienne, 51 UI de FVIII:C/kg/jour (correspondant à 102 à 122 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour) pendant une moyenne de 7 jours (plage: 1 à 24 jours) pour les interventions majeures et 45 UI de FVIII/kg/jour (correspondant à 90 à 108 UI de facteur von Willebrand:RCo/kg/jour) pendant une moyenne de 3 jours (plage: 1 à 8 jours) pour les interventions mineures, ont été administrées. Dans les HNC, la dose journalière moyenne était de 45 UI de FVIII:C/kg/jour (correspondant à 90 à 108 UI de facteur von Willebrand:RCo/jour) avec une durée moyenne de traitement de 1 jour (plage: 1 à 13 jours).

L'efficacité et la sécurité dans la maladie de von Willebrand acquise n'ont pas été étudiées.

Hémophilie A

L'efficacité dans l'hémophilie A a été étudiée dans 2 études en ouvert non contrôlées.

Dans la première étude CSLCTBIO-07-47, un total de 81 patients adultes atteints d'hémophilie A et avec au moins 150 jours d'exposition préalable à une autre préparation de FVIII ont été traités soit à la demande (y compris la prophylaxie des hémorragies dans le contexte d'une intervention chirurgicale) ou exclusivement durant la prophylaxie.

Parmi les 656 épisodes hémorragiques exploitables, 96,4% ont été évalués comme «Excellente» ou «Bonne», 3,5% comme «Modérée» et 0,2% comme «Aucune» (1 épisode sans contrôle hémostatique).

Un total de 37 interventions chirurgicales chez 20 patients (12 interventions majeures et 25 interventions mineures) ont été traitées pendant cette étude. L'efficacité hémostatique a été jugée comme «Excellente» par l'évaluateur dans 8 interventions chirurgicales majeures et 10 mineures et comme «Bonne» dans 2 interventions chirurgicales majeures.

Dans la deuxième étude CSLCTBIO-08-53 menée chez des enfants de moins de 12 ans, 35 patients ont reçu un traitement à la demande ou prophylactique. 21 des patients ont été traités pendant un minimum de 50 jours. Dans le groupe sous traitement à la demande, pour tous les 318 cas évaluables, l'efficacité a été évaluée comme «Excellente» ou «Bonne» (respectivement 24.2% et 75.8%), y compris 98 (30.6%) hémorragies sévères, dont 7 étaient de muqueuses. Dans le groupe sous prophylaxie, pour 99.4% des 172 cas évaluables, l'efficacité a été évaluée comme «Excellente» ou «Bonne», pour 1 cas comme «Modérée». Sur les 85 hémorragies sévères (49.1%), aucune n'était mucosique. Cinq patients dans le groupe sous prophylaxie n'ont présenté aucune hémorragie pendant le traitement.

Au total, ce traitement a été administré dans 5 interventions chirurgicales, dont 2 majeures et 3 mineures. L'évaluateur a jugé l'efficacité hémostatique dans les 2 interventions chirurgicales majeures comme «Excellente» et dans les 3 mineures comme «Bonne».

L'efficacité et la sécurité chez les patients non préalablement traités n'ont pas encore été établies.

Pharmacocinétique

Maladie de von Willebrand

Les propriétés pharmacocinétiques de Voncento ont été évaluées chez les patients souffrant de la maladie de von Willebrand en dehors de toute hémorragie.

Selon une étude pharmacocinétique réalisée chez 12 sujets atteints de la maladie de von Willebrand, les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes pour le facteur von Willebrand:RCo, le facteur von Willebrand:Ag et le FVIII: C ont été observées:

^a médiane.

ASC = aire sous la courbe; C_max = concentration plasmatique max.; C_min = concentration plasmatique minimale; UI = unités internationales; TMR = temps moyen de résidence; N = nombre de sujets; Moyenne = valeur moyenne; SD = écart-type; T_max = temps pour lequel la concentration plasmatique maximale est atteinte; V_ss = volume de distribution à l'état d'équilibre; vWF:Ag = facteur von Willebrand:antigène; vWF:CB = facteur von Willebrand:liaison au collagène; vWF:RCo = facteur von Willebrand:cofacteur de la ristocétine; FVIII:C = activité de FVIII dans le plasma.

La fraction relative du multimère de haut poids moléculaire du facteur von Willebrand dans Voncento par rapport au plasma humain normal est en moyenne de 86%. L'expression relative de multimères de haut poids moléculaire de facteur von Willebrand chez les patients souffrant de la maladie de von Willebrand après la perfusion de Voncento était en moyenne d'environ 10% (en utilisant une analyse semi-quantitative de multimères).

Hémophilie A

Les propriétés pharmacocinétiques de Voncento ont été évaluées chez des patients atteints d'hémophilie A en dehors de toute hémorragie.

Selon une étude pharmacocinétique réalisée chez 16 patients atteints d'hémophilie A, les caractéristiques pharmacocinétiques suivantes de FVIII:C ont été observées:

ASC = aire sous la courbe; C_max = concentration plasmatique max.; C_min = concentration plasmatique minimale; UI = unités internationales; TMR = temps moyen de résidence; N = nombre de patients; Moyenne = valeur moyenne; SD = écart-type; T_max = temps pour lequel la concentration plasmatique maximale est atteinte; V_ss = volume de distribution à l'état d'équilibre; FVIII:C = activité FVIII dans le plasma.

Enfants et adolescents

Bien qu'aucune différence au niveau des paramètres pharmacocinétiques n'ait été observée tant pour la maladie de von Willebrand que pour l'hémophilie A dans les deux groupes pédiatriques (enfants de moins de 6 ans et enfants de 6 à 12 ans), on ne s'attend pas à ce que cela ait une pertinence clinique par rapport à la variabilité inhérente des patients.

Les données pharmacocinétiques chez les patients pédiatriques et chez les adultes sont comparables.

Données précliniques

Les principes actifs de Voncento sont le FVIII et le facteur von Willebrand, provenant de plasma humain et agissant comme les constituants endogènes du plasma. Les études précliniques à doses répétées (toxicité chronique, cancérogénicité et reprotoxicité) ne peuvent pas être réalisées avec des modèles animaux classiques en raison de l'apparition d'anticorps après l'administration de protéines humaines hétérologues.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, solvants ou diluants, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Composition».

Stabilité

Voncento peut être conservé jusqu'à la date de péremption «EXP» figurant sur l'étiquette et l'emballage. Ne pas utiliser la préparation après la date de péremption mentionnée (EXP).

Stabilité après l'ouverture

Après reconstitution, la stabilité physico-chimique a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (inférieure à +25 °C). D'un point de vue microbiologique, la préparation dissoute doit être utilisée immédiatement. Si l'utilisation n'est pas immédiate, la durée de conservation ne doit pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Remarques particulières concernant le stockage

A conserver à une température ne dépassant pas 25 °C.

Ne pas congeler.

Garder hors de portée des enfants.

Conserver dans son emballage fermé pour protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Remarques générales

La solution doit être limpide ou légèrement opalescente. Le produit reconstitué doit être examiné visuellement pour la présence de particules ou de colorations après la filtration/le prélèvement de la solution dans la seringue (voir ci-dessous). Les solutions fortement troubles et les solutions contenant des flocons ou un dépôt ne doivent pas être utilisées. La préparation et le prélèvement doivent se faire dans des conditions exemptes de germes (aseptiques).

Après la reconstitution de 500 UI de FVIII/1200 UI de facteur von Willebrand avec 5 ml de solvant, la solution contient 100 UI de FVIII et 240 UI de facteur von Willebrand par ml.

Après la reconstitution de 1000 UI de FVIII/2400 UI de facteur von Willebrand avec 10 ml de solvant, la solution contient 100 UI de FVIII et 240 UI de facteur von Willebrand par ml.

Préparation

Réchauffez le solvant à température ambiante sans ouvrir le flacon. Pour cela, laissez les deux flacons soit environ 1 heure à température ambiante, soit quelques minutes dans vos mains. N'exposez-pas le flacon à une source de chaleur directe. Les flacons ne doivent pas être réchauffés à une température supérieure à la température corporelle (>37 °C).

Avant l'ouverture de l'emballage de Mix2Vial™ (contient un dispositif de transfert filtrant Mix2Vial) retirez le capuchon en plastique coloré des flacons de solvant et de produit, traitez les bouchons avec une solution antiseptique et laissez-les sécher ensuite. Conformez-vous ensuite aux instructions suivantes:

suivantes:

	Retirer l'opercule de l'emballage du Mix2Vial. Ne pas retirer le Mix2Vial du blister!
	Placer le flacon de solvant sur une surface plane et propre et le maintenir fermement. En tenant le dispositif de transfert filtrant Mix2Vial à travers son blister et le côté bleu de l'adaptateur vers l'avant, pousser l'extrémité bleue de l'adaptateur tout droit vers le bas à travers le bouchon du flacon de solvant.
	Retirer avec précaution l'emballage du dispositif de transfert filtrant Mix2Vial en tenant les bords du blister et en tirant verticalement vers le haut. Vérifier que seul le blister a été retiré et pas le Mix2Vial.
	Poser le flacon de poudre sur une surface plane et rigide. Retourner l'ensemble flacon de solvant avec le dispositif de transfert filtrant Mix2Vial et pousser l'extrémité transparente de l'adaptateur tout droit vers le bas à travers le bouchon du flacon de produit. Le solvant s'écoule automatiquement dans le flacon du produit.
	En maintenant la partie produit d'une main et la partie solvant du Mix2Vial de l'autre main, séparer les flacons en dévissant doucement le dispositif en deux pour éviter une formation excessive de mousse lors de la dissolution du produit. Jeter le flacon de solvant sur lequel est attachée la partie bleue de l'adaptateur Mix2Vial.
	Agiter délicatement le flacon de produit avec l'adaptateur transparent jusqu'à ce que le produit soit totalement dissous. Ne pas secouer.
	Remplir d'air une seringue stérile vide. Tout en maintenant verticalement le flacon de produit, connecter la seringue au Luer Lock du dispositif de transfert filtrant Mix2Vial et injecter l'air dans le flacon de produit.
	En maintenant le piston de la seringue appuyé, tourner l'ensemble et prélever la solution dans la seringue en tirant lentement sur le piston.
	Une fois le produit entièrement transféré dans la seringue, tenir le corps de la seringue fermement (maintenir le piston dans sa position) et déconnecter la seringue de l'adaptateur transparent Mix2Vial.

Pour la perfusion de Voncento, seul le nécessaire d'administration fourni doit être utilisé car l'échec du traitement peut être une conséquence de l'adsorption du FVIII sur les surfaces internes de certains équipements de perfusion.

Dans le cas où une quantité plus importante de Voncento est nécessaire, il est possible d'utiliser plusieurs flacons de Voncento via un dispositif de perfusion disponible dans le commerce (par exemple une pompe à perfusion pour une application par voie intraveineuse de médicaments). Toutefois, dans ces cas, la solution initialement reconstituée de Voncento ne doit pas être davantage diluée.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux dispositions locales.

Numéro d’autorisation

65477 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne.

Mise à jour de l’information

Avril 2020.