ПЕЛГРАЗ 6 мг/0,6 мл готовый к использованию спрей для защиты иглы

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires Pelgraz peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Qu'est-ce que le Pelgraz et quand doit-il être utilisé?

Sur prescription du médecin.

Pelgraz contient comme principe actif le pegfilgrastim. Le pegfilgrastim contient une protéine produite par biotechnologie à partir d'une bactérie appelée E. coli. Le pegfilgrastim, appartient au groupe des protéines appelées cytokines et est très proche d'une protéine naturelle (le facteur de croissance granulocytaire) produite par l'organisme.

Pelgraz est utilisé pour réduire la durée des neutropénies (faible nombre de globules blancs dans le sang) et l'apparition d'une neutropénie fébrile (faible nombre de globules blancs associé à de la fièvre) qui peuvent être dues à l'utilisation d'une chimiothérapie cytotoxique (médicaments qui détruisent des cellules en croissance rapide). Les globules blancs sont importants, car ils aident votre organisme à combattre les infections. Ces globules blancs sont très sensibles aux effets de la chimiothérapie qui peut en diminuer le nombre dans l'organisme. Si le nombre de globules blancs diminue jusqu'à un taux faible, l'organisme peut ne plus avoir suffisamment de ces cellules pour combattre les bactéries et le risque d'infection peut augmenter.

Votre médecin vous a prescrit Pelgraz pour stimuler votre moelle osseuse (partie de l'os qui produit les globules sanguins) afin qu'elle fabrique plus de globules blancs qui aident l'organisme à lutter contre les infections.

De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement?

Pelgraz est destiné à l'utilisation par des adultes âgés de 18 ans minimum et pesant au moins 45 kg.

Quand Pelgraz ne doit-il pas être utilisé?

Pelgraz ne doit pas être utilisé si vous êtes hypersensible (allergique) au principe actif pegfilgrastim, au filgrastim, aux protéines dérivées d'E. coli ou à l'un des autres composants de Pelgraz.

Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Pelgraz?

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si:

• vous toussez, si vous avez de la fièvre et présentez des difficultés à respirer;
• vous avez des signes soudains d'allergie tels qu'éruption cutanée, démangeaisons ou urticaire, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou d'autres parties du corps, essoufflement, respiration sifflante ou difficulté à respirer, ceux-ci pourraient être les signes d'une réaction allergique sévère;
• vous avez des symptômes d'inflammation de l'aorte (le grand vaisseau sanguin qui achemine le sang du cœur dans le corps). Ceci a été signalé à une fréquence rare chez les patients atteints d'un cancer et les donneurs sains. Les symptômes peuvent comprendre: fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos ou augmentation des marqueurs inflammatoires. Si vous ressentez ces symptômes, parlez-en à votre médecin;
• vous avez connaissance d'une modification de votre numération des cellules sanguines (par exemple une augmentation du nombre de globules blancs ou une anémie) ou une diminution du nombre de plaquettes sanguines, ce qui réduit la capacité du sang à coaguler (thrombopénie). Votre médecin peut vouloir vous surveiller plus étroitement;
• vous êtes atteint(e) d'anémie falciforme;
• vous êtes atteint(e) d'un cancer du sein ou du poumon, Pelgraz associé à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie peut augmenter le risque pour vous de développer une affection précancéreuse appelée syndrome myélodysplasique (SMD) ou un cancer du sang appelé leucémie myéloïde aiguë (LMA). Les symptômes peuvent inclure la fatigue, la fièvre et l'apparition facile d'ecchymoses ou de saignements;
• vous souffrez d'une douleur abdominale haute à gauche ou d'une douleur au niveau de l'épaule;
• vous souffrez d'une autre maladie;
• vous êtes allergique ou vous présentez une allergie au latex. Le capuchon de la seringue préremplie contient un dérivé du latex; ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en auto-médication)!

Votre médecin effectuera des analyses régulières de votre sang et de vos urines, étant donné que Pelgraz peut endommager les minuscules filtres de vos reins (glomérulonéphrite).

Des réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson) ont été rapportées lors de l'utilisation de Pelgraz. Arrêtez le traitement par Pelgraz si vous remarquez l'un des symptômes décrits ci-dessous:

• Syndrome de Stevens-Johnson, qui peut apparaître sous la forme de taches rougeâtres ressemblant à une cible ou de taches circulaires présentant souvent des cloques en leur centre et situées sur le tronc, d'une desquamation de la peau et d'ulcérations au niveau de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et des yeux, et qui peut être précédé de fièvre ou de symptômes s'apparentant à ceux de la grippe. Si l'un de ces symptômes apparaît, il convient de cesser d'utiliser Pelgraz et de consulter immédiatement un médecin.

Perte de réponse à Pelgraz

Si vous remarquez une perte ou une diminution de l'efficacité du traitement par Pelgraz, votre médecin en recherchera les raisons et contrôlera si vous avez développé des anticorps qui diminuent l'effet de Pelgraz.

Excipients pharmaceutiques revêtant un intérêt particulier

Ce médicament contient 50 mg de sorbitol dans chaque volume unitaire, ce qui équivaut à 30 mg par dose de 6 mg. Ce médicament ne doit donc pas être utilisé chez les patients présentant des troubles héréditaires rares d'intolérance au fructose.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose de 6 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Pelgraz peut-il être utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre tout médicament. Pelgraz n'a pas été étudié chez la femme enceinte. Il est important de signaler à votre médecin si vous:

• êtes enceinte;
• penser être enceinte; ou
• envisagez d'être enceinte.

Vous devez arrêter l'allaitement si vous utilisez Pelgraz.

Comment utiliser Pelgraz?

Utilisez toujours Pelgraz en suivant exactement les instructions de votre médecin. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose habituelle est 6 mg (1 seringue préremplie contenant 0,6 ml de solution injectable) injectée par voie sous-cutanée (injection sous la peau) environ 24 heures après votre dernière dose de chimiothérapie à la fin de chacun des cycles (cures de traitement). Pelgraz ne doit pas être administré durant l'intervalle compris entre les 14 jours précédant et les 24 heures suivant une chimiothérapie cytotoxique.

Votre médecin a décidé qu'il était préférable que vous pratiquiez vous-même les injections de Pelgraz. Votre médecin ou le personnel soignant vous montreront comment procéder. N'essayez pas de vous faire une injection avant d'avoir reçu de formation.

Veuillez lire les instructions concernant l'auto-injection de Pelgraz à la fin de cette notice d'emballage.

Si vous avez injecté plus de Pelgraz que vous n'auriez dû

Si vous avez administré plus de Pelgraz que vous ne deviez, contactez votre médecin, le personnel soignant ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de vous injecter Pelgraz

Si vous avez oublié une injection de Pelgraz, contactez votre médecin pour fixer avec lui la date de la prochaine injection.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Pelgraz peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Pelgraz peut provoquer des effets indésirables, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Veuillez contacter immédiatement votre médecin si vous ressentez un ou plusieurs des effets indésirables ci-dessous:

• boursoufflure ou gonflement, qui peuvent être associés à une émission d'urine plus rare, des difficultés respiratoires, un gonflement dans la cavité abdominale, une pesanteur d'estomac, et une sensation de fatigue générale. Ces symptômes apparaissent généralement de façon très rapide.

Ceux-ci peuvent être les symptômes d'une affection rare appelée «syndrome de fuite capillaire» qui provoque une fuite du sang des petits vaisseaux sanguins dans votre corps et nécessite une prise en charge médicale urgente.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• douleur osseuse. Votre médecin vous indiquera ce que vous pouvez prendre pour soulager la douleur osseuse.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• douleurs et rougeur au site d'injection, des maux de tête, des troubles généraux et des douleurs au niveau des articulations, des muscles, du thorax, des membres, du cou ou du dos.
• certaines modifications sanguines peuvent être détectées à l'occasion d'examens sanguins de routine. Le nombre de globules blancs peut augmenter pendant une courte durée de temps. Le nombre de thrombocytes (plaquettes) peut diminuer et entraîner des ecchymoses.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

• nausées, atteinte des minuscules filtres des reins (glomérulonéphrite).
• crachat de sang (hémoptysie).
• maladies du sang (syndrome myélodysplasique [SMD] ou leucémie myéloïde aiguë [LMA]).

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

• symptômes de réactions allergiques à Pelgraz, incluant rougeur cutanée, éruptions cutanées, zones cutanées surélevées avec démangeaisons ainsi qu'anaphylaxie (faiblesse, chute de tension, difficultés respiratoires, gonflement du visage).
• problèmes respiratoires ont été signalés après l'administration de facteurs de croissance granulocytaire (G-CSF). En cas de toux, de fièvre ou de difficultés respiratoires, veuillez en informer votre médecin.
• un syndrome de Sweet (lésions douloureuses et enflées de couleur violette au niveau des membres et parfois de la face et du cou, accompagnées de fièvre). D'autres facteurs peuvent également y jouer un rôle.
• inflammation de l'aorte (le grand vaisseau sanguin qui achemine le sang du cœur dans le corps) (voir rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Pelgraz?»).
• saignement au niveau des poumons (hémorragie pulmonaire)
• syndrome de Stevens-Johnson, qui peut apparaître sous la forme de taches rougeâtres ressemblant à une cible ou de taches circulaires présentant souvent des cloques en leur centre et situées sur le tronc, d'une desquamation de la peau et d'ulcérations au niveau de la bouche, de la gorge, du nez, des parties génitales et des yeux, et qui peut être précédé de fièvre ou de symptômes s'apparentant à ceux de la grippe. Si l'un de ces symptômes apparaît, il convient de cesser d'utiliser Pelgraz et de consulter immédiatement un médecin. Voir aussi rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Pelgraz ?».

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

• augmentation de la taille de la rate et de rupture de la rate (fissures) après l'administration de Pelgraz. Quelques cas de rupture de la rate ont eu une issue fatale. C'est la raison pour laquelle il est très important que vous contactiez immédiatement votre médecin traitant si vous présentez des douleurs abdominales hautes à gauche ou des douleurs dans l'épaule gauche, car ces douleurs peuvent être le signe d'un problème de rate.
• vascularite cutanée (inflammation des vaisseaux sanguins de la peau) chez les patients recevant Pelgraz.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Tenir hors de la portée des enfants.

Conserver au réfrigérateur (à 2 °C – 8 °C).

Vous pouvez sortir Pelgraz du réfrigérateur et le laisser à température ambiante (sans dépasser 25 °C) pendant une durée maximale de trois jours. Dès qu'une seringue préremplie est sortie du réfrigérateur et qu'elle a atteint la température ambiante (sans dépasser 25 °C), elle doit être utilisée dans les 3 jours ou être éliminée.

Ne pas congeler Pelgraz. Il est possible d'utiliser Pelgraz s'il a été congelé accidentellement pendant une période unique de moins de 24 heures.

Conserver la seringue préremplie dans l'emballage extérieur afin de protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation:

N'utilisez pas Pelgraz si vous constatez que la solution est trouble ou qu'elle contient des particules. Ne pas agiter Pelgraz de façon excessive, cela pourrait altérer son effet.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Pelgraz?

1 seringue préremplie contient:

Principe actif: pegfilgrastim 6 mg (dans 0,6 ml de solution injectable).

Le pegfilgrastim est fabriqué à partir de bactéries E. coli génétiquement modifiées.

Excipients: acide acétique 99%, hydroxyde de sodium, sorbitol (E420), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Numéro d'autorisation

67405 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Pelgraz? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Chaque emballage contient 1 seringue préremplie de 0,6 ml de solution injectable et un tampon d'alcool.

Les seringues préremplies comportent un système de sécurité automatique de l'aiguille et sont disponibles sous plaquette thermoformée.

Titulaire de l'autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Instructions d'utilisation

En cas de doute concernant l'auto-administration, veuillez demander de l'aide à votre médecin ou à votre infirmier/ère.

Comment s'injecter Pelgraz?

Vous devrez vous injecter le produit dans le tissu situé juste sous la peau. Il s'agit d'une injection sous-cutanée. Les injections doivent être pratiquées à peu près au même moment de la journée.

Matériel nécessaire pour l'injection

Pour vous administrer une injection sous-cutanée, vous aurez besoin:

• d'une seringue préremplie de Pelgraz;
• d'un tampon d'alcool (inclus dans l'emballage).

Que dois-je faire avant de m'administrer une injection sous-cutanée de Pelgraz?

1. Sortir la seringue préremplie du réfrigérateur.
2. Ne pas retirer le capuchon de l'aiguille de la seringue avant d'être prêt(e) à pratiquer l'injection.
3. Vérifier la date de péremption sur l'étiquette de la seringue préremplie (EXP). Ne pas utiliser si le dernier jour du mois est dépassé ou si la seringue a été laissée hors du réfrigérateur pendant plus de 72 heures ou si elle a autrement expiré.
4. Vérifier l'apparence de Pelgraz. Le produit doit être limpide et incolore. En présence de particules dans le liquide, il ne faut pas l'utiliser.
5. Pour une injection plus confortable, laisser la seringue préremplie 30 minutes pour que la solution atteigne la température ambiante ou réchauffer la seringue préremplie doucement dans votre main pendant quelques minutes. Ne pas réchauffer Pelgraz d'une autre façon (par exemple, ne pas le mettre dans le four à micro-onde ou dans de l'eau chaude).
6. Se laver les mains soigneusement.
7. S'installer dans un endroit confortable et bien éclairé et disposer le matériel nécessaire à portée de main (la seringue préremplie et le tampon d'alcool).

Comment préparer l'injection de Pelgraz?

Avant d'injecter Pelgraz, vous devez suivre les instructions suivantes:

1. Prendre la seringue en main et retirer avec précaution le capuchon de l'aiguille sans le tourner. Tirer tout droit comme indiqué sur les schémas 1 et 2. Ne pas toucher l'aiguille et ne pas pousser le piston.

2. Vous pouvez observer la présence d'une petite bulle d'air dans la seringue préremplie. Vous n'avez pas besoin d'évacuer cette bulle avant l'injection. L'injection sous-cutanée de cette solution contenant une bulle d'air ne présente pas de risque.
3. La seringue préremplie est maintenant prête à l'emploi.

Où faut-il faire l'injection?

Les sites d'injection les plus appropriés sont:

• le haut des cuisses et
• l'abdomen, sauf la région autour du nombril (voie schéma 3).

Si quelqu'un d'autre pratique l'injection, il ou elle peut également la faire sur la partie arrière de vos bras (voir schéma 4).

Il est préférable de changer de site d'injection tous les jours afin d'éviter le risque d'endolorissement d'un site.

Comment se pratique l'injection?

1. Désinfecter le site d'injection à l'aide du tampon d'alcool et pincer délicatement la peau entre le pouce et l'index (voir schéma 5).

2. Introduire l'aiguille à fond dans la peau comme votre médecin ou votre infirmier/ère vous l'a montré (voir schéma 6).

3. Tirer légèrement sur le piston pour vérifier que vous n'avez pas perforé un vaisseau sanguin. Si vous voyez du sang dans la seringue, retirez l'aiguille et réintroduisez-la à un autre endroit.
4. En maintenant toujours la peau pincée, pousser doucement et régulièrement le piston tout en appuyant les doigts sur les ailettes de la seringue, jusqu'à ce que la dose entière ait été administrée et qu'il ne soit plus possible d'appuyer sur le piston. Ne pas relâcher la pression sur le piston!
5. Après avoir injecté le liquide, retirer l'aiguille tout en gardant la seringue au même angle et en maintenant la pression sur le piston, puis relâcher la peau. Le manchon protecteur va recouvrir automatiquement l'aiguille et vous entendrez un déclic sonore, confirmant l'activation du manchon protecteur (voir schéma 7). Le protège-aiguille ne sera pas activé pas tant que la totalité de la dose n'aura pas été injectée.

Ne pas oublier: Si vous avez des difficultés, n'hésitez pas à demander aide et conseils à votre médecin ou à votre infirmier/-ère.

Élimination des seringues usagées

Éliminer la seringue en suivant les instructions de votre médecin, de votre pharmacien ou de votre infirmier/ère.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Potete contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Pelgraz?».

Che cos'è Pelgraz e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Pelgraz contiene il principio attivo pegfilgrastim. Il pegfilgrastim contiene una proteina prodotta con tecniche di ingegneria genetica in batteri chiamati E. coli. Il pegfilgrastim appartiene a un gruppo di proteine dette citochine, ed è molto simile a una proteina naturale (il fattore stimolante le colonie di granulociti) prodotta dall'organismo.

Pelgraz è usato per ridurre la durata della neutropenia (basso numero di globuli bianchi) e il verificarsi di neutropenia febbrile (basso numero di globuli bianchi con febbre) che possono essere causate dalla chemioterapia citotossica (medicinali che distruggono le cellule in rapida crescita). I globuli bianchi sono importanti perché aiutano l'organismo a combattere le infezioni. Queste cellule sono molto sensibili agli effetti della chemioterapia; ciò può causare una diminuzione del numero di globuli bianchi presenti nel suo organismo. Se il numero di globuli bianchi scende a un livello basso, potrebbero non rimanerne abbastanza nel suo organismo per combattere i batteri e lei potrebbe essere a maggior rischio di contrarre un'infezione.

Il suo medico le ha prescritto Pelgraz per stimolare il suo midollo osseo (la parte dell'osso che produce le cellule del sangue) a produrre più globuli bianchi che aiutino il suo organismo a combattere le infezioni.

Di che cosa occorre inoltre tener conto durante il trattamento?

Pelgraz è indicato negli adulti con un'età minima di 18 anni e un peso corporeo minimo di 45 kg.

Quando non si può usare Pelgraz?

Pelgraz non si può usare in caso di ipersensibilità (allergia) al principio attivo pegfilgrastim, a filgrastim, a proteine derivate da E. coli, o ad uno degli altri ingredienti di Pelgraz.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Pelgraz?

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui:

• ha tosse, febbre e difficoltà di respiro;
• ha improvvisamente segni di allergia come eruzione cutanea, orticaria o prurito sulla pelle, gonfiore al viso, alle labbra, alla lingua o in altre parti del corpo, respiro corto, respiro sibilante o respiro difficoltoso. Questi potrebbero essere segni di una grave reazione allergica;
• ha sintomi di infiammazione dell'aorta (il grande vaso sanguigno che trasporta il sangue dal cuore al resto dell'organismo), che sono stati riportati raramente in pazienti oncologici e persone sane. I sintomi possono includere febbre, dolore addominale, malessere, dolore alla schiena e aumento dei marcatori dell'infiammazione. Informi il medico se si presentano tali sintomi;
• sa di avere dei valori anormali della conta delle cellule del sangue (ad esempio aumento dei globuli bianchi o anemia) o una diminuzione dei livelli delle piastrine, che può ridurre l'abilità dell'organismo a coagulare (trombocitopenia). Il suo medico potrebbe volerla tenere sotto stretto controllo;
• ha l'anemia falciforme;
• ha un carcinoma mammario o polmonare, poiché Pelgraz in combinazione con la chemioterapia e/o la radioterapia può aumentare il rischio di una condizione precancerosa del sangue chiamata sindrome mielodisplastica (SMD) o di un tumore del sangue chiamato leucemia mieloide acuta (LMA). I sintomi possono includere stanchezza, febbre e facilità alla formazione di ematomi o al sanguinamento;
• sente dolore alla parte superiore sinistra dell'addome o alla spalla;
• soffre di altre malattie;
• soffre di allergie o se è allergico/a al lattice. Il cappuccio della siringa preriempita contiene un derivato del lattice; o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche acquistati di sua iniziativa)!

Il suo medico la sottoporrà periodicamente a controlli del sangue e delle urine, perché Pelgraz può danneggiare i microscopici filtri che si trovano all'interno dei reni (un disturbo chiamato glomerulonefrite).

Durante l'uso di Pelgraz sono state riportate gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens-Johnson). Interrompere il trattamento con Pelgraz se nota uno dei sintomi descritti di seguito:

• sindrome di Stevens-Johnson, che può manifestarsi con chiazze rossastre o macchie rotonde, spesso con vescicole centrali, localizzate sul tronco, esfoliazione della pelle, ulcere in bocca, gola, naso, genitali e occhi e che può essere preceduta da febbre e sintomi simil-influenzali. Se sviluppa questi sintomi, interrompa l'uso di Pelgraz e si rivolga immediatamente al suo medico.

Perdita di risposta a Pelgraz

Se lei ha una diminuzione della risposta o un fallimento nel mantenimento della risposta al trattamento con Pelgraz, il medico indagherà le ragioni, compresa la possibilità che lei abbia sviluppato anticorpi che neutralizzano l'attività di Pelgraz.

Sostanze ausiliarie farmaceutiche di particolare interesse

Questo medicamento contiene 50 mg di sorbitolo per volume unitario, equivalente a 30 mg per dose di 6 mg. I pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non devono usare questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose di 6 mg, cioè essenzialmente «senza sodio».

Si può usare Pelgraz durante la gravidanza o l'allattamento?

Chieda consiglio al suo medico o al suo farmacista prima di prendere qualsiasi medicinale. Pelgraz non è stato sperimentato su donne incinte. È importante che informi il suo medico:

• se è incinta;
• se ritiene di potere essere incinta; o
• se sta pianificando una gravidanza.

Se utilizza Pelgraz deve smettere di allattare.

Come usare Pelgraz?

Prenda sempre Pelgraz seguendo esattamente le istruzioni del medico. Se non è sicuro/a deve consultare il suo medico o il suo farmacista.

La dose abituale è un'iniezione sottocutanea (iniezione sotto la pelle) di 6 mg (una siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile). La somministrazione deve essere effettuata circa 24 ore dopo l'ultima dose di chemioterapia alla fine di ciascun ciclo di chemioterapia. Pelgraz non deve essere somministrato nei 14 giorni che precedono una chemioterapia citotossica e nelle 24 ore che la seguono.

Il suo medico ha deciso che sia meglio per lei farsi l'iniezione di Pelgraz da solo/a. Il suo medico o il personale sanitario le mostreranno come farsi l'iniezione di Pelgraz. Non cerchi di farsi l'iniezione da solo/a se non le è stato spiegato come farlo.

Legga con attenzione le istruzioni per l'auto-iniezione di Pelgraz che si trovano alla fine di questo foglietto illustrativo.

Se ha usato più Pelgraz di quanto deve

Se ha usato più Pelgraz di quanto deve, contatti il suo medico, suo personale sanitario o suo farmacista.

Se ha dimenticato l'iniezione di Pelgraz

Se ha dimenticato una dose di Pelgraz, contatti il suo medico per stabilire quando fare l'iniezione successiva.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Pelgraz?

Come tutti i medicinali, Pelgraz può causare effetti indesiderati sebbene non tutte le persone li manifestino.

Informi immediatamente il medico se lei manifesta qualcuno o una combinazione dei seguenti effetti indesiderati:

• tumefazione o gonfiore, che possono essere associati a una riduzione della frequenza urinaria, difficoltà respiratorie, gonfiore addominale e sensazione di pienezza, e una sensazione generale di stanchezza. Questi sintomi di solito si sviluppano in modo molto rapido.

Essi potrebbero essere i sintomi di una condizione rara chiamata «sindrome da perdita capillare», che causa la fuoriuscita di sangue dai piccoli vasi sanguigni all'interno del corpo e che necessita di cure mediche urgenti.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• dolore alle ossa. Il suo medico le dirà cosa può prendere per far passare il dolore alle ossa.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• dolore e arrossamento nel punto dell'iniezione, mal di testa e disturbi generalizzati e dolori alle articolazioni, muscoli, petto, arti, collo o schiena.
• alcuni cambiamenti possono avvenire nel sangue, ma possono essere rilevati durante gli esami del sangue di routine. I livelli di globuli bianchi potrebbero alzarsi per un breve periodo di tempo. I livelli delle piastrine potrebbero abbassarsi causando ematomi.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

• nausea, danneggiamento dei microscopici filtri presenti all'interno dei reni (glomerulonefrite).
• tosse con sangue (emottisi).
• malattie del sangue (sindrome mielodisplastica [SMD] o leucemia mieloide acuta [LMA]).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

• reazioni di tipo allergico a Pelgraz, incluso arrossamento della pelle, eruzione cutanea, rilievi cutanei pruriginosi nonché anafilassi (debolezza, caduta della pressione sanguigna, difficoltà a respirare, gonfiore del viso).
• problemi respiratori in seguito alla somministrazione di fattori stimolanti le colonie di granulociti (G-CSF). Se ha tosse, febbre o difficoltà a respirare contatti il suo medico.
• sindrome di Sweet (lesioni di colore violaceo, rilevate e dolorose, sugli arti e talvolta sul viso e sul collo associate a febbre), alla quale però possono aver contribuito altri fattori.
• infiammazione dell'aorta (il grande vaso sanguigno che trasporta il sangue dal cuore al resto dell'organismo), vedere paragrafo «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Pelgraz?».
• sanguinamento dai polmoni (emorragia polmonare).
• sindrome di Stevens-Johnson, che può manifestarsi con chiazze rossastre o macchie rotonde, spesso con vescicole centrali, localizzate sul tronco, esfoliazione della pelle, ulcere in bocca,  gola, naso, genitali e occhi e che può essere preceduta da febbre e sintomi simil-influenzali. Se sviluppa questi sintomi, interrompa l'uso di Pelgraz e contatti immediatamente il suo medico, vedere anche paragrafo «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Pelgraz?».

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

• ingrossamenti della milza nonché rottura della milza dopo la somministrazione di Pelgraz. Alcuni casi di rottura della milza hanno avuto un decorso mortale. Perciò è molto importante che si rivolga immediatamente al suo medico se sente dolori nella parte superiore sinistra dell'addomeo o alla spalla sinistra, dato che questi sintomi possono indicare problemi della milza.
• vasculite cutanea (infiammazione dei vasi sanguigni cutanei).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni per la conservazione

Tenere fuori della portata e della vista dei bambini.

Conservare in frigorifero (a 2 °C – 8 °C).

Può togliere Pelgraz dal frigorifero e tenerlo a temperatura ambiente (non oltre 25 °C) per non più di 3 giorni. Una volta che la siringa preriempita è stata tolta dal frigorifero e ha raggiunto la temperatura ambiente (non oltre 25 °C) deve essere utilizzata entro 3 giorni oppure essere gettata.

Pelgraz non deve essere congelato. Pelgraz può essere usato se è stato accidentalmente congelato una sola volta per meno di 24 ore.

Tenere la siringa preriempita nell'imballaggio esterno per proteggere il contenuto dalla luce.

Informazione speciale per l'uso

Non usi Pelgraz se nota che è torbido o presenta delle particelle. Non agitare vigorosamente Pelgraz, poiché questo può compromettere il suo effetto.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Che cosa contiene Pelgraz?

1 siringa preriempita contiene:

Principio attivo: pegfilgrastim 6 mg (in 0,6 ml di soluzione iniettabile)

Pegfilgrastim è prodotto da batteri E. coli geneticamente modificati.

Sostanze ausiliarie: acido acetico 99%, idrossido di sodio, sorbitolo (E420), polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Numero dell'omologazione

67405 (Swissmedic).

Dov'è ottenibile Pelgraz? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Ciascuna confezione contiene 1 siringa preriempita con 0,6 ml di soluzione iniettabile e un tampone imbevuto d'alcol.

Le siringhe preriempite con una protezione automatica dell'ago sono confezionate con blister.

Titolare dell'omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Istruzioni per l'uso

Se ha dubbi o domande sull'autoiniezione, si rivolga al medico o all'infermiere.

Come fare l'autoiniezione di Pelgraz?

Dovrà effettuare l'iniezione da solo nel tessuto sotto la pelle, che prende il nome di iniezione sottocutanea. Dovrà effettuare l'iniezione tutti i giorni intorno alla stessa ora.

Materiale occorrente

Per eseguire l'iniezione sottocutanea, avrà bisogno di:

• una siringa preriempita di Pelgraz
• un tampone imbevuto d'alcol (contenuto nella confezione)

Cosa devo fare prima di farmi un'iniezione sottocutanea di Pelgraz?

1. Tolga la siringa preriempita dal frigorifero.
2. Non tolga il cappuccio protettivo dall'ago fino a quando non è pronto a fare l'iniezione.
3. Controlli la data di scadenza sull'etichetta della siringa preriempita (Scad.). Non la usi se la data di scadenza (l'ultimo giorno del mese indicato) è stata superata o se la siringa non è stata refrigerata per più di 72 ore o se è scaduta.
4. Ispezioni l'aspetto di Pelgraz. Dovrà essere un liquido limpido e inodore. Non lo usi, se sono presenti delle particelle.
5. Per un'iniezione più confortevole, lasci la siringa preriempita fuori dal frigorifero per mezz'ora in modo che raggiunga la temperatura ambiente o la tenga delicatamente in mano per qualche minuto. Non riscaldi Pelgraz in nessun altro modo (ad esempio non lo riscaldi in un forno a microonde o in acqua calda).
6. Si lavi accuratamente le mani.
7. Trovi una superficie comoda, ben illuminata e tenga a portata di mano tutto quello che le serve (siringa preriempita e tampone imbevuto di alcol).

Come preparo l'iniezione di Pelgraz?

Prima di farsi l'iniezione di Pelgraz deve compiere le seguenti operazioni:

1. Prenda in mano la siringa e tolga delicatamente il cappuccio dall'ago senza piegarlo. Tiri in senso orizzontale come mostrato nelle figure 1 e 2. Non tocchi l'ago o non spinga lo stantuffo.

2. Potrebbe notare una piccola bolla d'aria nella siringa preriempita. Non deve togliere la bolla d'aria prima dell'iniezione. L'iniezione della soluzione con la bolla d'aria è innocua.
3. Ora può usare la siringa preriempita.

Dove devo farmi l'iniezione?

I punti più adatti per farsi l'iniezione sono:

• la parte alta delle cosce; e
• l'addome, tranne l'area intorno all'ombelico (vedere Figura 3).

Se è un'altra persona a farle l'iniezione, può usare anche la parte posteriore delle braccia (vedere Figura 4).

Si consiglia di cambiare il sito dell'inieizione ogni volta per evitare il rischio di indolenzimento presso il sito.

Come mi faccio l'iniezione?

1. Disinfetti la pelle in corrispondenza della sede d'iniezione con il tampone imbevuto d'alcol e sollevi la pelle tra pollice ed indice senza schiacciarla (vedere Figura 5).

2. Faccia penetrare l'ago nella pelle come mostrato dall'infermiere o dal medico (vedere Figura 6).

3. Tiri leggermente lo stantuffo per controllare di non aver forato un vaso sanguigno. Se il sangue è presente nella siringa, estrarre l'ago e farlo penetrare in un altro punto.
4. Tenendo sempre la piega cutanea tra le dita, prema lentamente e in maniera uniforme sullo stantuffo fino al rilascio dell'intera dose e fino a quando lo stantuffo non può essere premuto ulteriormente. Non allenti la pressione sullo stantuffo!
5. Dopo aver iniettato il liquido, estragga l'ago mantenendo la siringa alla stessa angolatura e la pressione sullo stantuffo e quindi lasci andare la pelle. Il dispositivo di sicurezza ricoprirà rapidamente l'ago e si potrà udire un “click” che confemerà l'attivazione della protezione (vedere Figura 7). Il dispositivo di sicurezza non verrà attivato fino a che l'intera dose non è stata somministrata.

Da ricordare: Se ha problemi, non esiti a consultare il medico o l'infermiere per un aiuto e un consiglio.

Smaltimento delle siringhe usate

Smaltire le siringhe come suggerito dal medico, dal farmacista o dall'infermiere.

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Pegfilgrastim 6 mg (aus gentechnologisch veränderten Bakterien E. Coli hergestellt).

Hilfsstoffe

Sorbitol (E420) 30 mg, Essigsäure 99%, Natriumhydroxid (entspricht 0.02 mg Natrium), Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in Fertigspritzen bzw. Fertiginjektor zur subkutanen Anwendung.

1 Fertigspritze bzw. 1 Fertiginjektor enthält 6 mg Pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) Injektionslösung.

* nur auf Protein basierend. Die Konzentration beträgt 20 mg/ml, wenn der PEG-Anteil eingerechnet wird.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Verkürzung der Dauer von Neutropenien sowie zur Verminderung der Häufigkeit neutropenischen Fiebers bei Patienten, die wegen einer malignen Erkrankung mit zytotoxischer Chemotherapie behandelt werden (mit Ausnahme von chronischer myeloischer Leukämie und myelodysplastischem Syndrom).

Dosierung/Anwendung

Eine Behandlung mit Pelgraz sollte durch Ärzte, die in der Onkologie und/oder Hämatologie erfahren sind, eingeleitet und überwacht werden.

Erwachsene

Für jeden Chemotherapiezyklus wird eine Dosis von 6 mg Pelgraz (eine einzelne Fertigspritze oder ein einzelner Fertiginjektor) empfohlen, die als subkutane Injektion etwa 24 Stunden nach einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht wird. Pelgraz sollte nicht in einem Zeitintervall zwischen 14 Tagen vor und 24 Stunden nach Gabe einer zytotoxischen Chemotherapie verabreicht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisänderung für Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, einschliesslich terminaler Niereninsuffizienz, wird nicht empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Es sind nur unzureichende Daten für die Anwendung von Pelgraz bei pädiatrischen Patienten verfügbar, somit sollte Pelgraz bei Kleinkindern, Kindern und kleineren Jugendlichen die weniger als 45 kg wiegen nicht angewendet werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, Pegfilgrastim, gegenüber Filgrastim oder aus E. coli hergestellten Proteinen oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit de novo akuter myeloischer Leukämie (AML) sprechen begrenzte klinische Daten von 83 behandelten Patienten aus einer irrtümlich vorzeitig abgebrochenen Studie für eine vergleichbare Wirkung von Pegfilgrastim und Filgrastim auf die Zeit bis zur Erholung von der schweren Neutropenie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Langzeitwirkungen von Pegfilgrastim sind jedoch bei AML noch nicht ausreichend untersucht; daher sollte Pelgraz bei dieser Patientengruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Granulozyten-koloniestimulierende Faktoren können das Wachstum myeloischer Zellen in vitro fördern und ähnliche Effekte könnten bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro gesehen werden.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurden bei Patienten mit myelodysplastischem Syndrom, chronisch myeloischer Leukämie und bei Patienten mit sekundärer AML nicht untersucht; daher sollte Pelgraz bei solchen Patienten nicht angewendet werden. Besondere Vorsicht ist hinsichtlich der Differentialdiagnose einer Blastentransformation einer chronisch-myeloischen Leukämie und einer akuten myeloischen Leukämie geboten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim wurde bei Patienten, die eine hochdosierte Chemotherapie erhalten, nicht untersucht.

Pulmonale unerwünschte Ereignisse

In seltenen Fällen (>0,01% und <0,1%) wurde über pulmonale Nebenwirkungen insbesondere interstitielle Pneumonie nach G-CFS Verabreichung berichtet. Für Patienten mit einer kürzlichen Vorgeschichte von pulmonalen Infiltraten oder Pneumonie kann ein höheres Risiko bestehen.

Das Auftreten pulmonaler Beschwerden wie Husten, Fieber und Atemnot in Verbindung mit radiologischen Hinweisen auf pulmonale Infiltrate sowie eine mit einer erhöhten Anzahl neutrophiler Granulozyten einhergehende Verschlechterung der Lungenfunktion können erste Anzeichen für ein Atemnotsyndrom (Acute Respiratory Distress Syndrome – ARDS) sein. In solchen Fällen sollte Pelgraz nach Ermessen des Arztes abgesetzt und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Glomerulonephritis

Bei Patienten, die Filgrastim und Pegfilgrastim erhielten, wurde über Glomerulonephritis berichtet. Im Allgemeinen klangen die Fälle von Glomerulonephritis nach einer Dosisreduktion oder Absetzen der Behandlung mit Filgrastim und Pegfilgrastim ab. Ein Monitoring der Urinwerte wird empfohlen.

Kapillarlecksyndrom

Nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren wurde über Kapillarlecksyndrom berichtet, das durch Hypotonie, Hypoalbuminämie, Ödem und Hämokonzentration charakterisiert ist. Patienten, die Symptome des Kapillarlecksyndroms entwickeln, sollten engmaschig überwacht werden und eine symptomatische Standardbehandlung erhalten, die die Notwendigkeit einer Behandlung auf der Intensivstation einschliessen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Splenomegalie und Milzruptur

Nach der Anwendung von Pegfilgrastim wurde häufig über Splenomegalien, die im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, und in sehr seltenen Fällen über Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, berichtet. Daher sollte die Milzgrösse klinisch (ultrasonographisch) überwacht werden. Die Diagnose einer Milzruptur sollte bei Spendern und/oder Patienten in Betracht gezogen werden, die über linksseitige Oberbauchschmerzen oder Schmerzen in der Schulterregion berichten.

Thrombozytopenie und Anämie

Die Behandlung mit Pelgraz allein schliesst das Auftreten von Thrombozytopenie und Anämie nicht aus, da die myelosuppressive Chemotherapie in voller Höhe gemäss vorgesehenem Dosierungsschema beibehalten wird. Die regelmässige Überwachung der Thrombozytenzahl und des Hämatokrits wird empfohlen.

Myelodysplastisches Syndrom und akute myeloische Leukämie bei Patienten mit Brust- und Lungenkrebs

Im Rahmen von Beobachtungsstudien nach der Marktzulassung wurde Pegfilgrastim in Verbindung mit einer Chemotherapie und/oder Strahlentherapie mit der Entwicklung des myelodysplastischen Syndroms (MDS) und der akuten myeloischen Leukämie (AML) bei Brust- und Lungenkrebspatienten assoziiert (siehe Unerwünschte Wirkungen). Überwachen Sie die Patienten auf Anzeichen und Symptome von MDS/AML in diesen Fällen.

Pelgraz darf nicht angewendet werden, um die Dosierung der zytotoxischen Chemotherapie über das empfohlene Dosierungsschema hinaus zu erhöhen.

Sichelzellanämie

Bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit wurden Sichelzellkrisen mit der Anwendung von Pegfilgrastim in Verbindung gebracht. Ärzte sollten daher Pelgraz bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit mit Vorsicht verschreiben, geeignete klinische Parameter und Laborwerte monitorieren und einen möglichen Zusammenhang zwischen Pelgraz und Milzvergrösserung sowie vasookklusiven Krisen beachten.

Leukozytose

Während der Behandlung mit Pegfilgrastim wurde bei weniger als 1% der Patienten eine Anzahl weisser Blutzellen von 100 × 10⁹/l oder mehr beobachtet. Direkt mit einem solchen Grad der Leukozytose in Verbindung zu bringende unerwünschte Wirkungen sind nicht berichtet worden. Eine solche Erhöhung der Anzahl weisser Blutzellen ist vorübergehend, tritt typischerweise innerhalb von 24 bis 48 Stunden nach der Verabreichung auf und entspricht den pharmakodynamischen Wirkungen von Pegfilgrastim.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeit, einschliesslich anaphylaktische Reaktionen, wurden bei Patienten berichtet, die Pegfilgrastim bei der Erst- oder Folgebehandlung erhielten. Pelgraz sollte dauerhaft abgesetzt werden bei Patienten, die eine klinisch signifikante Überempfindlichkeit zeigen. Pelgraz darf nicht angewendet werden bei Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Pegfilgrastim oder Filgrastim.

Wenn eine schwerwiegende allergische Reaktion auftritt, muss eine entsprechende Therapie mit einer genauen Beobachtung des Patienten über mehrere Tage hinweg angewendet werden.

Stevens-Johnson-Syndrom

In Verbindung mit einer Behandlung mit Pegfilgrastim wurde in seltenen Fällen über ein Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) berichtet, das lebensbedrohlich oder tödlich verlaufen kann. Wenn bei einem Patienten unter der Anwendung von Pegfilgrastim ein SJS aufgetreten ist, darf bei diesem Patienten zu keinem Zeitpunkt eine erneute Behandlung mit Pegfilgrastim begonnen werden.

Aortitis

Bei Patienten, die G-CSF (wie z.B. Pegfilgrastim) erhielten, wurde über Aortitis berichtet. Zu den Symptomen, die auftraten, zählten Fieber, abdominale Schmerzen, Unwohlsein, Rückenschmerzen und erhöhte Entzündungsmarker (z.B. C-reaktives Protein und Anzahl weisser Blutkörperchen). In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Andere Warnhinweise

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim zur Mobilisierung von hämatopoetischen Progenitorzellen bei Patienten oder gesunden Spendern wurde nicht ausreichend untersucht.

Die Nadelschutzkappe der Fertigspritze bzw. des Fertiginjektors enthält trockenen Naturgummi (ein Latexderivat), der allergische Reaktionen verursachen könnte.

Eine erhöhte hämatopoetische Aktivität des Knochenmarks als Antwort auf eine Therapie mit Wachstumsfaktoren wurde mit vorübergehend positiven Befunden in den Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren in Verbindung gebracht. Dies sollte bei der Interpretation der Ergebnisse von Darstellungen der Knochen mittels bildgebender Verfahren berücksichtigt werden.

Immunogenität

Wie bei allen therapeutischen Proteinen besteht die Möglichkeit einer Immunogenität. Obwohl verfügbare Daten darauf hindeuten, dass ein geringer Anteil der Patienten an Filgrastim oder Pegfilgrastim bindende Antikörper gebildet hat, wurde die Art und die Spezifität dieser Antikörper jedoch nicht vertieft untersucht. Unter Anwendung eines zellbasierten Bioassays wurden bei 46 Patienten, die offenbar bindende Antikörper entwickelt hatten, keine neutralisierenden Antikörper nachgewiesen.

Der Nachweis einer Antikörperbildung ist in hohem Grad abhängig von der Empfindlichkeit und Spezifität des Assays und die im Assay beobachtete Inzidenz für das Auftreten solcher Antikörper kann durch verschiedene Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich der Probenhandhabung, der Begleitmedikation und der zugrundeliegenden Krankheit. Aus diesem Grunde kann der Vergleich der Häufigkeit zwischen Antikörpern gegen Pelgraz und solchen gegen andere Medikamente irreführend sein.

In seltenen Fällen wurde von Zytopenien berichtet, welche bei Patienten, die mit anderen rekombinanten Wachstumsfaktoren behandelt wurden, aufgrund der Antikörperreaktion auf exogene Wachstumsfaktoren verursacht wurden. Es besteht die theoretische Möglichkeit, dass ein gegen Pegfilgrastim gerichteter Antikörper mit endogenem G-CSF reagieren und eine immunvermittelte Neutropenie verursachen könnte, doch wurde dies in klinischen Untersuchungen nicht beobachtet.

Warnhinweise für sonstige Bestandteile

Sorbitol

Pelgraz enthält Sorbitol. Patienten mit der seltenen erblichen Fruktoseintoleranz dürfen dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Pelgraz enthält Natrium, aber weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro 6 mg-Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Aufgrund der potentiellen Empfindlichkeit von sich schnell teilenden myeloischen Zellen gegenüber einer zytotoxischen Chemotherapie sollte Pelgraz ungefähr 24 Stunden nach Verabreichung einer zytotoxischen Chemotherapie angewendet werden. In klinischen Studien konnte Pegfilgrastim 14 Tage vor einer Chemotherapie sicher angewendet werden. Die gleichzeitige Anwendung von Pegfilgrastim mit einem Chemotherapeutikum wurde bei Patienten nicht untersucht. In Tiermodellen konnte bei gleichzeitiger Anwendung von Pegfilgrastim mit 5-Fluorouracil (5-FU) oder anderen Antimetaboliten eine gesteigerte Myelosuppression gezeigt werden.

Mögliche Wechselwirkungen mit anderen hämatopoetischen Wachstumsfaktoren und Zytokinen wurden in klinischen Studien nicht gezielt untersucht.

Die Möglichkeit einer Wechselwirkung mit Lithium, welches ebenfalls die Freisetzung von neutrophilen Granulozyten fördert, wurde nicht gezielt untersucht. Es gibt keine Hinweise, dass eine solche Wechselwirkung eine Gefährdung bedeuten würde. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pegfilgrastim bei Patienten, die eine Chemotherapie erhalten, die mit einer verzögerten Myelosuppression einhergeht, z.B. mit Nitrosoharnstoff-Verbindungen, wurde nicht untersucht.

Spezifische Interaktions- oder Metabolisierungsstudien wurden nicht durchgeführt, jedoch ergaben klinische Studien keine Hinweise auf eine Wechselwirkung von Pelgraz mit anderen Arzneimitteln.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Pegfilgrastim bei schwangeren Frauen liegen keine ausreichenden Daten vor. Tierexperimentelle Studien haben Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten») gezeigt. Das mögliche Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Pelgraz darf nicht während der Schwangerschaft angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Es liegen keine klinischen Erfahrungen mit stillenden Frauen vor. Daher darf Pelgraz in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

In randomisierten klinischen Studien bei Patienten mit malignen Erkrankungen, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten, waren die meisten unerwünschten Wirkungen auf die maligne Grunderkrankung bzw. die zytotoxische Chemotherapie zurückzuführen.

Die häufigste im Zusammenhang mit der Studienmedikation berichtete unerwünschte Wirkung war Knochenschmerz (26%). Die Knochenschmerzen waren im Allgemeinen leicht bis mässig im Schweregrad, vorübergehend und konnten bei den meisten Patienten mit einem Standardanalgetikum beherrscht werden.

Sehr häufige (≥1/10), häufige (≥1/100, <1/10) bzw. gelegentliche (≥1/1000, <1/100) unerwünschte Wirkungen in klinischen Studien waren:

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Knochenschmerzen (26%)

Häufig: Arthralgie, Myalgie, Rücken-, Glieder-, Muskel-, Skelett- und Nackenschmerzen

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Schmerzen im Brustkorb (nicht-kardial), Schmerzen, Schmerzen an der Einstichstelle

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen, Anaphylaxie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Glomerulonephritis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Gelegentlich: Myelodysplastisches Syndrom, akute myeloische Leukämie

Kinder und Jugendliche

Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (80%), 12-21 Jahren (67%) und Erwachsenen wurde bei Kindern im Alter von 0-5 Jahren (92%) eine grössere Häufigkeit an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretene unerwünschte Reaktion auf die Studienmedikation war Knochenschmerz (siehe «Eigenschaften/Wirkungen und Pharmakokinetik»).

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach der Markteinführung wurde nach Anwendung von Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren über Fälle von Kapillarlecksyndrom berichtet. Diese sind im Allgemeinen aufgetreten bei Patienten mit fortgeschrittenen malignen Erkrankungen, bei Sepsis, bei Patienten, die mehrere chemotherapeutische Behandlungen erhalten oder sich einer Apharese unterzogen haben (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Über Symptome im Sinne allergischer Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie, Hautausschlag, Urtikaria, Angioödem, Dyspnoe, Hypotonie, Reaktionen an der Einstichstelle, Erytheme und Hautrötung, wurde bei der erstmaligen oder nachfolgenden Behandlung mit Pegfilgrastim berichtet. In einigen Fällen traten diese Symptome bei erneuter Anwendung wieder auf, was auf einen kausalen Zusammenhang hindeutet. Tritt eine schwerwiegende allergische Reaktion auf, sollte eine angemessene Therapie, mit sorgfältiger Nachbeobachtung des Patienten über mehrere Tage, durchgeführt werden. Bei Patienten, bei denen schwerwiegende allergische Reaktionen auftreten, muss Pegfilgrastim dauerhaft abgesetzt werden.

Reversible, leichte bis mässige Erhöhungen der Harnsäurespiegel, der alkalischen Phosphatase und der Laktatdehydrogenase – ohne klinische Begleiterscheinungen – traten bei 7%, 10% bzw. 20% der Patienten auf, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten. Übelkeit wurde bei gesunden Probanden (11%) sowie bei weniger als 1% der mit Chemotherapie behandelten Patienten beobachtet.

In seltenen Fällen wurde über pulmonale Nebenwirkungen wie interstitielle Pneumonie, Lungenödem, Lungeninfiltrate, pulmonale Hämorrhagie und Lungenfibrose berichtet. Einige Berichtsfälle führten zu respiratorischem Versagen oder Atemnotsyndrom (ARDS), die tödlich verlaufen können.

Kapillarlecksyndrom, das lebensbedrohlich sein kann, wenn die Behandlung nicht unverzüglich erfolgt, wurde bei Krebspatienten, die sich einer Chemotherapie und nachfolgender Behandlung mit Granulozyten-koloniestimulierenden Faktoren unterzogen haben, selten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nach Anwendung von Pegfilgrastim wurde häufig über Splenomegalien, die aber im Allgemeinen asymptomatisch verliefen, sowie in sehr seltenen Fällen über Milzrupturen, die in einigen Fällen tödlich verliefen, berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentliche Fälle von Hämoptyse wurden berichtet.

Es wurde über gelegentliche Fälle von myelodysplastischem Syndrom (MDS) und akuter myeloischer Leukämie (AML) bei Brust- und Lungenkrebspatienten berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Seltene Fälle von Leukozytose wurden berichtet.

Seltene Fälle von Aortitis wurden bei Patienten berichtet. In den meisten Fällen wurde die Aortitis durch CT-Scan diagnostiziert und klang nach Absetzen von G-CSF im Allgemeinen wieder ab.

In seltenen Fällen wurde über das Auftreten eines Sweet-Syndroms (akute febrile Dermatose) berichtet, obwohl in einigen Fällen eine zu Grunde liegende hämatologische Erkrankung hierzu beigetragen haben könnte.

In seltenen Fällen wurde über Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten wurde über das Auftreten einer kutanen Vaskulitis bei Patienten berichtet, die mit Pegfilgrastim behandelt wurden. Der Entstehungsmechanismus einer Vaskulitis bei Patienten, die Pegfilgrastim erhalten, ist unbekannt.

Vereinzelt wurde bei Patienten mit Sichelzellanlage oder Sichelzellkrankheit über Sichelzellkrisen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erhöhungen bei Leberfunktionstests (LFTs) wurden bei Patienten beobachtet, die Pegfilgrastim nach einer zytotoxischen Chemotherapie erhielten. Diese Erhöhungen sind vorübergehend und kehren zu den Ausgangswerten zurück.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung von Pegfilgrastim beim Menschen vor und die Höchstmenge Pegfilgrastim, die unbedenklich in Einzel- oder Mehrfachdosen verabreicht werden kann, wurde nicht ermittelt. Einzeldosen von 300 mcg/kg wurden 8 gesunden Freiwilligen und 3 Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkrebs subkutan verabreicht, ohne dass schwerwiegende unerwünschte Nebenwirkungen auftraten. Diese Probanden wiesen ein mittleres ANC-Maximum (Absolute Neutrophil Count - Anzahl neutrophiler Granulozyten) von 55 × 10⁹/l auf, bei einem entsprechenden mittleren Leukozyten-Maximum von 67 × 10⁹/l. Das beobachtete absolute ANC-Maximum lag bei 96 × 10⁹/l, bei einem entsprechenden absoluten Leukozyten-Maximum von 120 × 10⁹/l. Die Dauer der Leukozytose betrug zwischen 6 und 13 Tagen. In der Behandlung von symptomatischen Personen sollte eine Leukapherese in Erwägung gezogen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L03AA13

Pelgraz ist ein Biosimilar.

Wirkungsmechanismus

Pegfilgrastim wird mittels rekombinanter-DNA-Technologie aus E. coli hergestellt.

Der humane Granulozyten-Kolonien stimulierende Faktor (G-CSF) ist ein Glykoprotein, das die Entstehung neutrophiler Granulozyten und deren Freisetzung aus dem Knochenmark reguliert.

Pharmakodynamik

Pegfilgrastim ist ein kovalentes Konjugat des rekombinanten humanen G-CSF (r-metHuG-CSF) mit einem einzelnen 20 kDa Polyethylenglykol (PEG)-Molekül. Pegfilgrastim ist eine Form von Filgrastim mit langanhaltender Verweildauer, die auf einer verminderten renalen Clearance beruht. Pegfilgrastim und Filgrastim, für die identische Wirkmechanismen gezeigt werden konnten, führen innerhalb von 24 Stunden zu einem deutlichen Anstieg der Anzahl neutrophiler Granulozyten im peripheren Blut bei geringem Anstieg der Monozyten und/oder Lymphozyten. Ähnlich wie bei Filgrastim verfügen die als Reaktion auf eine Behandlung mit Pegfilgrastim gebildeten neutrophilen Granulozyten über eine normale oder erhöhte Funktionsfähigkeit, wie in Versuchen zur chemotaktischen und phagozytischen Funktion gezeigt werden konnte. Wie andere hämatopoetische Wachstumsfaktoren hat G-CSF in vitro stimulierende Eigenschaften auf menschliche Endothelzellen gezeigt. G-CSF kann das Wachstum myeloider Zellen, einschliesslich maligner Zellen, in vitro fördern; ähnliche Effekte können bei einigen nicht-myeloischen Zellen in vitro beobachtet werden.

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung in der Pädiatrie, siehe «Dosierung/Anwendung».

In einer multizentrischen, randomisierten, offenen Phase II-Studie (n = 37) bei pädiatrischen Sarkom-Patienten, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach dem ersten Zyklus einer Chemotherapie mit Vincristin, Doxorubicin und Cyclophosphamid (VAdriaC/IE) erhielten, wurde bei jüngeren Kindern im Alter von 0-5 Jahren eine längere Dauer von schwerer Neutropenie (Neutrophile <0,5 × 10⁹) beobachtet (8,9 Tage) als bei älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (6 Tage), 12-21 Jahren (3,7 Tage) und Erwachsenen. Zusätzlich wurde eine höhere Inzidenz an febriler Neutropenie bei jüngeren Kindern im Alter von 0-5 Jahren beobachtet (75%) im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 und 12-21 Jahren (70% bzw. 33%) sowie Erwachsenen (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Im Vergleich zu älteren Kindern im Alter von 6-11 Jahren (80%), 12-21 Jahren (67%) und Erwachsenen wurde bei Kindern im Alter von 0-5 Jahren (92%) eine grössere Häufigkeit an schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen beobachtet. Die am häufigsten aufgetretene unerwünschte Reaktion auf die Studienmedikation war Knochenschmerz (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Klinische Wirksamkeit

In zwei randomisierten, doppelblinden klinischen Studien bei Patienten, welche eine myelosuppressive Chemotherapie mit Doxorubicin und Docetaxel erhielten und alle 21 Tage für bis zu 4 Zyklen zur Behandlung von metastatischem Brustkrebs Pegfilgrastim als Einzeldose pro Zyklus erhielten, bewirkte die einmalige Gabe von Pegfilgrastim pro Zyklus eine ähnliche Reduktion der Neutropeniedauer und der Inzidenz des neutropenischen Fiebers wie die tägliche Anwendung von Filgrastim (im Median 11 Anwendungen einmal täglich). Ohne Wachstumsfaktorgabe führte dieses Behandlungsschema zu einer durchschnittlichen Dauer der Neutropenien 4. Grades von 5-7 Tagen und zu einer Inzidenz von 30-40% an neutropenischem Fieber. In der ersten Studie (n=157), in welcher eine feste Dosis von 6 mg Pegfilgrastim eingesetzt wurde, lag die durchschnittliche Dauer der Neutropenien 4. Grades in der Pegfilgrastim-Gruppe bei 1,8 Tagen im Vergleich zu 1,6 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,23 Tage, 95% KI –0,15; 0,63). Über die gesamte Studie gesehen, lag die Rate für neutropenisches Fieber bei den mit Pegfilgrastim behandelten Patienten bei 13% im Vergleich zu 20% bei den mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 7%, 95% KI –19%; 5%). In einer zweiten Studie (n= 310), in welcher eine gewichtsabhängige Dosis (100 mcg/kg) eingesetzt wurde, lag die durchschnittliche Dauer für Neutropenien 4. Grades bei 1,7 Tagen in der Pegfilgrastim-Gruppe im Vergleich zu 1,8 Tagen in der Filgrastim-Gruppe (Unterschied: 0,03 Tage, 95% KI –0,36; 0,30). Die Gesamtrate für das Auftreten von neutropenischem Fieber lag bei 9% der mit Pegfilgrastim und bei 18% der mit Filgrastim behandelten Patienten (Unterschied: 9%, 95% KI –16,8%; -1,1%).

In einer Placebo-kontrollierten Studie untersuchte man die Wirkung von Pegfilgrastim auf die Inzidenz von neutropenischem Fieber im Anschluss an ein Chemotherapie-Schema (Docetaxel 100 mg/m² alle 3 Wochen während 4 Zyklen), für das eine Häufigkeit von neutropenischem Fieber von 10-20% berichtet worden war. 928 Patienten erhielten randomisiert entweder eine Einzeldosis von Pegfilgrastim oder Placebo ungefähr 24 Stunden (Tag 2) nach der Chemotherapie in jedem Zyklus. Die Inzidenz von neutropenischem Fieber war bei den Patienten mit randomisierter Gabe von Pegfilgrastim signifikant geringer als mit Placebo (1% gegenüber 17%, p ≤0,001). Die Inzidenz der Hospitalisierungen und intravenösen anti-infektiösen Medikation im Zusammenhang mit einer klinischen Diagnose von neutropenischem Fieber war in der Pegfilgrastim-Gruppe signifikant geringer als mit Placebo (1% gegenüber 14%, p < 0,001 bzw. 2% gegenüber 10%, p < 0,001).

In einer kleinen (n=83), irrtümlich vorzeitig abgebrochenen, randomisierten, doppelblinden Studie der Phase II wurde bei Patienten mit de novo AML, die Chemotherapie erhielten, die Anwendung von Pegfilgrastim (Einzeldosis von 6 mg) und Filgrastim während der Induktions-Chemotherapie verglichen. Die Zeit bis zur Erholung von der schweren Neutropenie wurde in beiden Behandlungsgruppen auf 22 Tage (Median) geschätzt. Die Langzeit-Behandlungsergebnisse wurden nicht untersucht (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weitere unterstützende Studien bei männlichen und weiblichen Krebs-Patienten wurden abgeschlossen.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Verabreichung einer subkutanen Einzeldosis von Pegfilgrastim wird die maximale Serumkonzentration von Pegfilgrastim 16 bis 120 Stunden nach Gabe erreicht; die Serumkonzentrationen von Pegfilgrastim bleiben nach einer myelosuppressiven Chemotherapie während der Dauer der Neutropenie erhalten.

Distribution

Keine Angaben.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Die Elimination von Pegfilgrastim ist bezogen auf die Dosis nichtlinear; die Serum-Clearance von Pegfilgrastim nimmt mit steigender Dosis ab. Pegfilgrastim scheint hauptsächlich über eine neutrophilenvermittelte Clearance eliminiert zu werden, welche bei höheren Dosierungen eine Sättigung erreicht. Einem selbstregulierenden Clearance-Mechanismus entsprechend sinkt die Serumkonzentration von Pegfilgrastim rasch, sobald sich die neutrophilen Granulozyten zu erholen beginnen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leber- und Nierenfunktionsstörungen

Aufgrund des durch neutrophile Granulozyten vermittelten Clearance-Mechanismus ist nicht zu erwarten, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim durch Funktionsstörungen der Niere oder der Leber beeinflusst wird. In einer offenen Studie mit Einmalgabe (n = 31) hatten Nierenfunktionsstörungen unterschiedlichen Grades, einschliesslich terminaler Niereninsuffizienz, keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim.

Ältere Patienten

Begrenzte Daten weisen darauf hin, dass die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim bei älteren Patienten (>65 Jahre) derjenigen bei erwachsenen Patienten ähnlich ist.

Kinder und Jugendliche

Aufgrund unzureichender klinischer Erfahrung wird die Anwendung von Pelgraz bei Kleinkindern, Kindern und Jugendlichen unter 45 kg nicht empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Pharmakokinetik von Pegfilgrastim wurde bei 37 pädiatrischen Patienten mit Sarkomen untersucht, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach Abschluss einer Chemotherapie mit VAdriaC/IE erhalten hatten (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die jüngste Altersgruppe (0-5 Jahre) hatte eine höhere durchschnittliche Exposition mit Pegfilgrastim (AUC) (± Standardabweichung) (47,9 ± 22,5 mcg·hr/ml) als ältere Kinder im Alter von 6-11 und 12-21 Jahren (22,0 ± 13,1 mcg·hr/ml bzw. 29,3 ± 23,2 mcg·hr/ml) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Mit Ausnahme der jüngsten Altersgruppe (0-5 Jahre) schien die durchschnittliche AUC bei pädiatrischen Patienten ähnlich zu sein wie bei erwachsenen Patienten mit Mammakarzinom im Hochrisikostadium II-IV, die 100 mcg/kg Pegfilgrastim nach Doxorubicin/Docetaxel erhalten hatten (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Präklinische Daten

Präklinische Daten aus konventionellen Studien zur chronischen Toxizität zeigten die erwarteten pharmakologischen Wirkungen. Diese schliessen Erhöhungen der Leukozytenzahl, myeloische Hyperplasie im Knochenmark, extramedulläre Hämatopoese und Milzvergrösserung ein.

Bei den Nachkommen trächtiger Ratten, die Pegfilgrastim subkutan erhielten, wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet. Jedoch wurde bei Kaninchen gezeigt, dass Pegfilgrastim in niedrigen subkutanen Dosen eine embryonale/fetale Toxizität (Embryoletalität) verursacht. In Studien an Ratten wurde gezeigt, dass Pegfilgrastim die Plazenta passieren kann. Die Bedeutung dieser Ergebnisse für den Menschen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Pelgraz darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, insbesondere nicht mit Natriumchloridlösungen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank lagern (2°C – 8°C).

Pelgraz kann einmalig über einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden bei Raumtemperatur (nicht über 25°C) gelagert werden. Wurde Pelgraz länger als 72 Stunden bei Raumtemperatur gelagert, muss es verworfen werden.

Nicht einfrieren. Sollte Pelgraz versehentlich einmalig über einen Zeitraum von weniger als 24 Stunden Temperaturen unterhalb des Gefrierpunktes ausgesetzt werden, hat dies keine nachteilige Auswirkung auf die Stabilität von Pelgraz.

Das Behältnis in der Originalpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Packungen enthalten eine Packungsbeilage mit ausführlichen Hinweisen zur Anwendung und Handhabung.

Pelgraz ist eine sterile, aber nicht konservierte Lösung. Vor Gebrauch muss die Pelgraz-Lösung auf sichtbare Schwebeteilchen untersucht werden. Es dürfen nur klare und farblose Lösungen injiziert werden.

Starkes Schütteln kann zur Aggregation von Pegfilgrastim führen, so dass es biologisch inaktiv wird.

Fertigspritze bzw. Fertiginjektor vor der Injektion Raumtemperatur erreichen lassen.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder gebrauchtes Material ist gemäss lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67405, 68116 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Oktober 2021.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove scoperte in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per le indicazioni sulla notifica degli effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Pegfilgrastim 6 mg (prodotto da batteri E. coli geneticamente modificati).

Sostanze ausiliarie

Sorbitolo (E420) 30 mg, acido acetico 99%, sodio idrossido (corrisponde a 0,02 mg di sodio), polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per iniezione in siringa preriempita o iniettore preriempito per uso sottocutaneo.

1 siringa preriempita resp. 1 iniettore preriempito contiene 6 mg di pegfilgrastim in 0,6 ml (10 mg/ml*) di soluzione per iniezione.

*valore basato solo sulla proteina. La concentrazione corrisponde a 20 mg/ml se si include anche la componente PEG.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Riduzione della durata della neutropenia e della frequenza della neutropenia febbrile in pazienti trattati con chemioterapia citotossica per neoplasie (con l'eccezione della leucemia mieloide cronica e delle sindromi mielodisplastiche).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Pelgraz deve essere iniziato e seguito da medici con esperienza in oncologia e/o ematologia.

Adulti

Si raccomanda una dose di 6 mg di Pelgraz (una singola siringa preriempita o uno singolo iniettore preriempito), somministrata come iniezione sottocutanea almeno 24 ore dopo la chemioterapia citotossica. Pelgraz non deve essere somministrato nell'intervallo tra 14 giorni prima e 24 ore dopo la somministrazione di una chemioterapia citotossica.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

La modifica della dose per i pazienti con funzionalità renale compromessa, inclusa l'insufficienza renale in stadio terminale, non è raccomandata.

Bambini e adolescenti

Sono disponibili solo dati limitati sull'uso di Pelgraz in pazienti pediatrici, pertanto Pelgraz non deve essere usato in neonati, bambini e adolescenti di peso inferiore a 45 kg.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, pegfilgrastim, al filgrastim, alle proteine prodotte da E. coli o a una delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Dati clinici limitati, provenienti da 83 pazienti trattati in uno studio terminato prematuramente per errore, suggeriscono un effetto paragonabile di pegfilgrastim rispetto a filgrastim sul tempo di remissione da neutropenia severa in pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) de novo (cfr. «Proprietà/effetti»). Tuttavia, gli effetti a lungo termine di pegfilgrastim nella LMA non sono stati studiati sufficientemente; pertanto, Pelgraz deve essere utilizzato con cautela in tale popolazione di pazienti.

I fattori stimolanti le colonie di granulociti possono promuovere la crescita di cellule mieloidi in vitro, ed effetti simili potrebbero essere osservati in vitro in alcune cellule non mieloidi.

La sicurezza e l'efficacia di pegfilgrastim non sono state studiate in pazienti con sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide cronica e in pazienti con LMA secondaria; pertanto, Pelgraz non deve essere usato in tali pazienti. Si deve prestare particolare attenzione alla diagnosi differenziale di una trasformazione blastica della leucemia mieloide cronica e della leucemia mieloide acuta.

La sicurezza e l'efficacia di pegfilgrastim in pazienti che ricevono chemioterapia ad alte dosi non sono state studiate.

Eventi polmonari indesiderati

In rari casi (>0,01% e <0,1%), sono stati riportati effetti avversi polmonari, in particolare polmonite interstiziale, in seguito alla somministrazione di G-CFS. I pazienti con un'anamnesi recente di infiltrati polmonari o polmonite potrebbero essere a più alto rischio.

L'insorgenza di sintomi polmonari come tosse, febbre e dispnea contemporaneamente a un quadro radiologico di infiltrati polmonari e un deterioramento della funzionalità polmonare, associato a una conta elevata dei globuli bianchi, possono costituire i segni iniziali della sindrome da distress respiratorio acuto (Acute Respiratory Distress Syndrome, ARDS). In tali casi, a discrezione del medico, Pelgraz deve essere interrotto e istituito un trattamento idoneo.

Glomerulonefrite

In pazienti che ricevevano filgrastim e pegfilgrastim sono stati riportati casi di glomerulonefrite. In generale, i casi di glomerulonefrite si sono risolti dopo la riduzione della dose o la sospensione del trattamento con filgrastim e pegfilgrastim. Si raccomanda il monitoraggio dell'analisi delle urine.

Sindrome da perdita capillare

Dopo l'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti sono stati riportati casi di sindrome da perdita capillare caratterizzata da ipotensione, ipoalbuminemia, edema ed emoconcentrazione. I pazienti che sviluppano i sintomi della sindrome da perdita capillare devono essere monitorati attentamente e ricevere un trattamento sintomatico standard, che può includere la necessità di trattamento in terapia intensiva (cfr. «Effetti indesiderati»).

Splenomegalia e rottura splenica

Dopo l'uso di pegfilgrastim sono stati frequentemente segnalati casi di splenomegalia, che era generalmente asintomatica, e molto raramente di rottura splenica, che in alcuni casi ha avuto esito fatale. Pertanto, le dimensioni della milza devono essere monitorate clinicamente (tramite ecografia). La diagnosi di rottura splenica dovrebbe essere considerata nei donatori e/o nei pazienti che riferiscono dolore al quadrante superiore sinistro dell'addome o nella regione della spalla.

Trombocitopenia e anemia

Il trattamento con il solo Pelgraz non preclude l'insorgenza di trombocitopenia e anemia dovute al mantenimento della chemioterapia mielosoppressiva a dose piena secondo lo schema posologico previsto. Si raccomanda il monitoraggio regolare della conta piastrinica e dell'ematocrito.

Sindrome mielodisplastica e leucemia mieloide acuta in pazienti con carcinoma mammario e polmonare

In studi osservazionali successivi alla commercializzazione, pegfilgrastim in combinazione con chemioterapia e/o radioterapia è stato associato allo sviluppo di sindrome mielodisplastica (SMD) e leucemia mieloide acuta (LMA) in pazienti con carcinoma mammario e polmonare (cfr. «Effetti indesiderati»). In questi casi, monitorare i pazienti per segni e sintomi di SMD/LMA.

Pelgraz non deve essere usato per aumentare il dosaggio della chemioterapia citotossica oltre lo schema posologico raccomandato.

Anemia falciforme

Crisi falcemiche sono state associate all'uso di pegfilgrastim in pazienti con tratto falcemico o affetti da malattia a cellule falciformi. Pertanto, i medici dovranno usare cautela nel prescrivere Pelgraz ai pazienti con tratto falcemico o malattia a cellule falciformi, monitorare gli appropriati parametri clinici e di laboratorio, ed essere consapevoli di una possibile associazione tra Pelgraz e splenomegalia e crisi vaso-occlusive.

Leucocitosi

Durante il trattamento con pegfilgrastim, una conta leucocitaria di 100 × 10⁹/l o superiore è stata osservata in meno dell'1% dei pazienti. Non sono stati riportati effetti indesiderati direttamente associati a tale grado di leucocitosi. Questo aumento della conta leucocitaria è transitorio, si verifica in genere tra le 24 e le 48 ore dalla somministrazione ed è coerente con gli effetti farmacodinamici di pegfilgrastim.

Ipersensibilità

In pazienti trattati con pegfilgrastim è stata riportata ipersensibilità, incluse reazioni anafilattiche, che si verificano al primo trattamento o ai trattamenti successivi. Pelgraz deve essere interrotto in modo permanente nei pazienti che dimostrano un'ipersensibilità clinicamente significativa. Pelgraz non deve essere usato in pazienti con ipersensibilità nota a pegfilgrastim o filgrastim.

Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere intrapresa una terapia appropriata con una stretta osservazione del paziente per diversi giorni.

Sindrome di Stevens-Johnson

La sindrome di Stevens-Johnson (SJS), che può essere pericolosa per la vita o letale, è stata riportata in casi rari in associazione al trattamento con pegfilgrastim. Se il paziente è insorta la SJS durante l'uso di pegfilgrastim, per tale paziente il trattamento con pegfilgrastim non deve essere mai più utilizzato.

Aortite

In pazienti che ricevevano G-CSF (come ad es. pegfilgrastim) sono stati riportati casi di aortite. I sintomi insorti includevano febbre, dolore addominale, malessere, mal di schiena e marcatori infiammatori elevati (ad es. proteina C-reattiva e conta leucocitaria). Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata tramite TAC e generalmente si è risolta dopo la sospensione del G-CSF (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Altre misure precauzionali

La sicurezza e l'efficacia di pegfilgrastim nella mobilizzazione delle cellule progenitrici ematopoietiche nei pazienti o in donatori sani non sono state sufficientemente valutate.

Il cappuccio dell'ago della siringa preriempita resp. dell'iniettore preriempito contiene gomma naturale secca (un derivato del lattice) che potrebbe causare reazioni allergiche.

L'aumentata attività ematopoietica del midollo osseo in risposta alla terapia con fattore di crescita è stata associata a referti radiologici ossei transitoriamente positivi. Questo aspetto deve essere considerato nell'interpretazione dei dati radiologici.

Immunogenicità

Come nel caso di tutte le proteine terapeutiche, esiste una potenziale immunogenicità. Anche se i dati disponibili suggeriscono che una piccola percentuale di pazienti ha sviluppato anticorpi che si legano a filgrastim o pegfilgrastim, la natura e la specificità di questi anticorpi non sono state studiate a fondo. Utilizzando un biotest cellulare, non sono stati rilevati anticorpi neutralizzanti in 46 pazienti che avevano apparentemente sviluppato anticorpi leganti.

Il rilevamento della formazione di anticorpi dipende in larga misura dalla sensibilità e dalla specificità del test, e l'incidenza di tali anticorpi osservati nel test può essere influenzata da diversi fattori, tra cui la manipolazione del campione, i medicamenti concomitanti e la malattia sottostante. Per questo motivo, il confronto fra la frequenza di anticorpi contro Pelgraz e di quelli contro altri medicamenti può essere fuorviante.

In rari casi, sono state riportate citopenie in pazienti trattati con altri fattori di crescita ricombinanti a causa della risposta anticorpale ai fattori di crescita esogeni. Sussiste la possibilità teorica che un anticorpo diretto contro pegfilgrastim possa reagire con il G-CSF endogeno e causare una neutropenia immunomediata, sebbene ciò non sia stato osservato nelle analisi cliniche.

Avvertenze per le sostanze ausiliarie

Sorbitolo

Pelgraz contiene di sorbitolo. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per dose da 6 mg, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

A causa della potenziale sensibilità delle cellule mieloidi in rapida divisione alla chemioterapia citotossica, Pelgraz deve essere usato circa 24 ore dopo la somministrazione della chemioterapia citotossica. Negli studi clinici, la somministrazione di pegfilgrastim 14 giorni prima della chemioterapia si è dimostrata sicura. L'uso concomitante di pegfilgrastim con un agente chemioterapico non è stato studiato nei pazienti. Negli studi su modelli animali, è stato dimostrato un aumento della mielosoppressione legato all'uso concomitante di pegfilgrastim con 5-fluorouracile (5-FU) o altri antimetaboliti.

Le potenziali interazioni con altri fattori di crescita ematopoietici e citochine non sono state specificamente indagate negli studi clinici.

La possibilità di interazione con il litio, che promuove ugualmente il rilascio di granulociti neutrofili, non è stata studiata nello specifico. Non ci sono evidenze che tale interazione possa costituire un pericolo. La sicurezza e l'efficacia di pegfilgrastim in pazienti che ricevono una chemioterapia associata a mielosoppressione ritardata, come le nitrosouree, non sono state studiate.

Non sono stati condotti studi specifici sulle interazioni o sul metabolismo, ma gli studi clinici non hanno indicato alcuna interazione di Pelgraz con altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di pegfilgrastim nelle donne in gravidanza. Gli studi sperimentali su animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto il potenziale rischio per l'uomo.

Pelgraz non deve essere utilizzato in gravidanza, a meno che non sia strettamente necessario.

Allattamento

Non sono state condotte sperimentazioni cliniche sulle donne che allattano al seno. Pertanto Pelgraz non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi sugli effetti del medicamento sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

In studi clinici randomizzati in pazienti con neoplasie maligne che ricevevano pegfilgrastim dopo una chemioterapia citotossica, la maggior parte degli effetti indesiderati erano da ricondurre al tumore maligno sottostante o alla chemioterapia citotossica.

L'effetto indesiderato più comune riportato in associazione con il medicamento in studio è stato il dolore osseo (26%). Il dolore osseo era generalmente di gravità da lieve a moderata, transitorio e poteva essere gestito con un analgesico standard nella maggior parte dei pazienti.

Gli effetti indesiderati molto comuni (≥1/10), comuni (≥1/100, <1/10) e non comuni (≥1/1000, <1/100) riscontrati negli studi clinici sono stati:

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comuni: Dolori ossei (26%)

Comuni: Artralgia, mialgia, dolore dorsale, dolore agli arti, dolore muscoloscheletrico, dolore al collo

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comuni: Dolore toracico (non cardiaco), dolori, dolori nella sede di iniezione

Patologie del sistema nervoso

Comuni: Cefalea

Disturbi del sistema immunitario

Non comuni: Reazioni di ipersensibilità, anafilassi

Patologie renali e urinarie

Non comuni: Glomerulonefrite

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comuni: Trombocitopenia

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Non comuni: Sindrome mielodisplastica, leucemia mieloide acuta

Bambini e adolescenti

È stata osservata una frequenza più alta di effetti indesiderati gravi nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (92%) rispetto ai bambini più grandi di età compresa tra 6 e 11 anni (80%) e 12 e 21 anni (67%) e agli adulti. La reazione avversa al medicamento in studio più comune è stata il dolore osseo (cfr. «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»).

Effetti indesiderati dopo l'immissione sul mercato

Dopo l'immissione sul mercato sono stati segnalati casi di sindrome da perdita capillare in seguito all'uso di fattori stimolanti le colonie di granulociti. Questi casi si sono generalmente verificati in pazienti con neoplasie maligne avanzate, in sepsi, in pazienti che ricevono trattamenti chemioterapici multipli o che sono sottoposti ad aferesi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sintomi coerenti con le reazioni allergiche, tra cui anafilassi, eruzione cutanea, orticaria, angioedema, dispnea, ipotensione, reazioni in sede di iniezione, eritema e arrossamento della pelle, sono stati riportati con il trattamento iniziale o successivo con pegfilgrastim. In alcuni casi, questi sintomi si sono ripresentati dopo la ripresa del trattamento, suggerendo una relazione causale. Se si verifica una reazione allergica grave, deve essere somministrata una terapia appropriata, con un attento monitoraggio del paziente per diversi giorni. Nei pazienti che sviluppano gravi reazioni allergiche, pegfilgrastim deve essere interrotto definitivamente.

Aumenti reversibili, da lievi a moderati, dei livelli di acido urico, fosfatasi alcalina e lattato deidrogenasi - senza sequele cliniche - si sono verificati rispettivamente nel 7%, 10% e 20% dei pazienti che hanno ricevuto pegfilgrastim dopo la chemioterapia citotossica. La nausea è stata osservata in soggetti sani (11%) e in meno dell'1% dei pazienti trattati con chemioterapia.

In casi rari, sono stati riportati effetti avversi polmonari come polmonite interstiziale, edema polmonare, infiltrati polmonari, emorragia polmonare e fibrosi polmonare. Alcuni casi segnalati hanno portato a insufficienza respiratoria o sindrome da distress respiratorio (ARDS), che possono essere fatali.

La sindrome da perdita capillare, che può essere potenzialmente letale se non trattata prontamente, è stata riportata in rare occasioni nei pazienti oncologici che sono stati sottoposti a chemioterapia seguita da trattamento con fattori stimolanti le colonie di granulociti; cfr. «Avvertenze e misure precauzionali».

Dopo l'uso di pegfilgrastim sono stati frequentemente segnalati casi di splenomegalia, che era generalmente asintomatica, e molto raramente di rottura splenica, che in alcuni casi ha avuto esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati casi occasionali di emottisi.

Casi occasionali di sindrome mielodisplastica (SMD) e leucemia mieloide acuta (LMA) sono stati riportati in pazienti con carcinoma mammario e polmonare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati segnalati rari casi di leucocitosi.

Sono stati segnalati rari casi di aortite nei pazienti. Nella maggior parte dei casi, l'aortite è stata diagnosticata tramite TAC e generalmente si è risolta dopo la sospensione del G-CSF.

È stata segnalata l'insorgenza di rari casi di sindrome di Sweet (dermatosi febbrile acuta), sebbene in alcuni casi possa avervi contribuito una patologia ematologica sottostante.

Sono stati riportati alcuni casi rari di sindrome di Stevens-Johnson (cfr. Avvertenze e misure precauzionali).

In casi molto rari è stata riportata la comparsa di vasculite cutanea in pazienti trattati con pegfilgrastim. Il meccanismo di sviluppo della vasculite nei pazienti che ricevono pegfilgrastim non è noto.

Sono stati segnalati casi sporadici di crisi falcemiche in pazienti con tratto falcemico o affetti da malattia a cellule falciformi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati osservati aumenti dei test di funzionalità epatica nei pazienti che hanno ricevuto pegfilgrastim dopo la chemioterapia citotossica. Questi aumenti sono temporanei e il valore ritorna ai livelli basali.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono disponibili dati su eventi di posologia eccessiva di pegfilgrastim negli esseri umani e la quantità massima di pegfilgrastim che può essere somministrata in sicurezza in dosi singole o multiple non è stata determinata. Dosi singole di 300 mcg/kg sono state somministrate per via sottocutanea a 8 volontari sani e a 3 pazienti con cancro al polmone non a piccole cellule senza gravi effetti collaterali. Questi soggetti avevano una conta assoluta media dei neutrofili (ANC, Absolute Neutrophil Count - Numero di granulociti neutrofili) massima di 55 × 10⁹/l, con un numero massimo di leucociti medio corrispondente di 67 × 10⁹/l. Il valore massimo assoluto di ANC osservato era di 96 × 10⁹/l, con una conta leucocitaria massima assoluta corrispondente di 120 × 10⁹/l. La durata della leucocitosi era compresa fra 6 e 13 giorni. Nel trattamento di soggetti sintomatici si dovrebbe prendere in considerazione la leucoaferesi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L03AA13

Pelgraz è un biosimilare.

Meccanismo d'azione

Pegfilgrastim viene ottenuto da cellule di E. coli tramite la tecnologia del DNA ricombinante.

Il fattore stimolante le colonie di granulociti umani (G-CSF) è una glicoproteina che regola la formazione dei granulociti neutrofili e il loro rilascio da parte del midollo osseo.

Farmacodinamica

Pegfilgrastim è un coniugato covalente di G-CSF umano ricombinante (r-metHuG-CSF) con una singola molecola di polietilenglicole (PEG) da 20 kDa. Pegfilgrastim è una forma di filgrastim caratterizzata da un lungo tempo di ritenzione basato sulla ridotta clearance renale. Pegfilgrastim e filgrastim, per i quali sono stati dimostrati identici meccanismi d'azione, portano a un aumento significativo del numero di granulociti neutrofili nel sangue periferico entro 24 ore con un leggero aumento di monociti e/o linfociti. In modo simile a quanto accade con il filgrastim, i granulociti neutrofili prodotti in risposta al trattamento con pegfilgrastim hanno una capacità funzionale normale o aumentata, come dimostrato in esperimenti sulla funzione chemiotattica e fagocitica. Come altri fattori di crescita ematopoietici, G-CSF ha dimostrato in vitro proprietà stimolanti sulle cellule endoteliali umane. Il G-CSF può promuovere la crescita delle cellule mieloidi, comprese quelle maligne, in vitro; effetti simili possono essere osservati in alcune cellule non mieloidi in vitro.

Bambini e adolescenti

Per l'uso in pediatria, cfr. «Posologia/impiego».

In uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto di fase II (n = 37) in pazienti pediatrici con sarcoma che ricevevano 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo il primo ciclo di chemioterapia con vincristina, doxorubicina e ciclofosfamide (VAdriaC/IE), una durata più lunga della neutropenia grave (neutrofili <0,5 × 10⁹) è stata osservata nei bambini più giovani di età 0-5 anni (8,9 giorni) rispetto ai bambini più grandi di età 6-11 anni (6 giorni), 12-21 anni (3,7 giorni) e agli adulti. Inoltre, è stata osservata una maggiore incidenza di neutropenia febbrile nei bambini più piccoli di età compresa tra 0 e 5 anni (75%) rispetto ai bambini più grandi di età compresa tra 6 e 11 anni e 12 e 21 anni (70% e 33%, rispettivamente) e agli adulti (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

È stata osservata una frequenza più alta di effetti indesiderati gravi nei bambini di età compresa tra 0 e 5 anni (92%) rispetto ai bambini più grandi di età compresa tra 6 e 11 anni (80%) e 12 e 21 anni (67%) e agli adulti. La reazione avversa al medicamento in studio più comune è stata il dolore osseo (cfr. «Effetti indesiderati» e «Farmacocinetica»).

Efficacia clinica

In due studi clinici randomizzati, in doppio cieco, in pazienti sottoposti a chemioterapia mielosoppressiva con doxorubicina e docetaxel e che ricevevano pegfilgrastim come dose singola per ciclo ogni 21 giorni per un massimo di 4 cicli per il trattamento del cancro al seno metastatico, la somministrazione di una dose singola di pegfilgrastim per ciclo ha prodotto riduzioni simili nella durata della neutropenia e nell'incidenza della neutropenia febbrile a quelle ottenute con l'uso quotidiano di filgrastim (mediana 11 somministrazioni una volta al giorno). Senza la somministrazione del fattore di crescita, questo regime di trattamento ha comportato una durata media della neutropenia di grado 4 di 5-7 giorni e un'incidenza del 30-40% per la neutropenia febbrile. Nel primo studio (n = 157), in cui è stata utilizzata una dose fissa di 6 mg di pegfilgrastim, la durata media della neutropenia di grado 4 è stata di 1,8 giorni nel gruppo pegfilgrastim rispetto a 1,6 giorni nel gruppo filgrastim (differenza: 0,23 giorni, IC 95% -0,15; 0,63). Durante l'intero studio, il tasso di neutropenia febbrile è stato del 13% nei pazienti trattati con pegfilgrastim rispetto al 20% nei pazienti trattati con filgrastim (differenza: 7%, IC 95% -19%; 5%). In un secondo studio (n = 310), in cui è stata utilizzata una dose basata sul peso (100 mcg/kg), la durata media della neutropenia di grado 4 è stata di 1,7 giorni nel gruppo pegfilgrastim rispetto a 1,8 giorni nel gruppo filgrastim (differenza: 0,03 giorni, IC 95% -0,36; 0,30). Il tasso complessivo di insorgenza di neutropenia febbrile è stato del 9% nei pazienti trattati con pegfilgrastim e del 18% in quelli trattati con filgrastim (differenza: 9%, IC 95% -16,8%; -1,1%).

In uno studio controllato con placebo è stato valutato l'effetto di pegfilgrastim sull'incidenza della neutropenia febbrile dopo un regime di chemioterapia (docetaxel 100 mg/m² ogni 3 settimane per 4 cicli) per il quale era stata riportata un'incidenza di neutropenia febbrile del 10-20%. 928 pazienti sono stati randomizzati per ricevere una dose singola di pegfilgrastim o placebo circa 24 ore (Giorno 2) dopo la chemioterapia in ogni ciclo. L'incidenza della neutropenia febbrile era significativamente inferiore nei pazienti randomizzati a pegfilgrastim rispetto al placebo (1% vs 17%, p ≤0,001). L'incidenza delle ospedalizzazioni e dei medicamenti anti-infettivi per via endovenosa associati a una diagnosi clinica di febbre neutropenica era significativamente inferiore nel gruppo pegfilgrastim rispetto al placebo (1% vs 14%, p <0,001 e 2% vs 10%, p <0,001, rispettivamente).

Un piccolo studio di fase II (n = 83), randomizzato, in doppio cieco, interrotto prematuramente per errore, ha confrontato l'uso di pegfilgrastim (dose singola di 6 mg) e filgrastim durante la chemioterapia di induzione in pazienti con LMA de novo sottoposti a chemioterapia. Il tempo di recupero dalla neutropenia grave è stato stimato in 22 giorni (mediana) in entrambi i gruppi di trattamento. Gli esiti del trattamento a lungo termine non sono stati studiati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sono stati completati altri studi di supporto in pazienti oncologici di sesso maschile e femminile.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione di una singola dose sottocutanea di pegfilgrastim, le concentrazioni sieriche massime di pegfilgrastim vengono raggiunte da 16 a 120 ore dopo la somministrazione; le concentrazioni sieriche di pegfilgrastim si mantengono stabili per la durata della neutropenia che segue la chemioterapia mielosoppressiva.

Distribuzione

Nessuna indicazione.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

L'eliminazione di pegfilgrastim non è lineare rispetto alla dose; la clearance sierica di pegfilgrastim diminuisce con l'aumento della dose. Pegfilgrastim sembra essere eliminato principalmente attraverso una clearance neutrofilo-mediata, che viene saturata alle dosi più elevate. In accordo con un meccanismo di clearance auto regolato, la concentrazione sierica di pegfilgrastim declina rapidamente in coincidenza con la risalita dei neutrofili.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e renale

A causa del meccanismo di clearance neutrofilo-mediato, non ci si attende che i disturbi della funzionalità epatica o renale possano influire sulla farmacocinetica di pegfilgrastim. In uno studio a dose singola in aperto (n = 31), disturbi renali di diversi stadi, inclusa l'insufficienza renale in stadio terminale, non hanno influenzato la farmacocinetica di pegfilgrastim.

Pazienti anziani

I dati limitati a disposizione indicano che la farmacocinetica di pegfilgrastim nei pazienti anziani (> 65 anni) è simile a quella dei pazienti adulti.

Bambini e adolescenti

A causa dell'insufficiente esperienza clinica, l'uso di Pelgraz non è raccomandato nei neonati, nei bambini e negli adolescenti sotto i 45 kg (cfr. «Posologia/impiego»).

La farmacocinetica di pegfilgrastim è stata studiata in 37 pazienti pediatrici affetti da sarcoma, che hanno ricevuto 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo il completamento di una chemioterapia VAdriaC/IE (cfr. «Proprietà/effetti»). Il gruppo di età più giovane (0-5 anni) ha avuto un'esposizione media a pegfilgrastim maggiore (AUC) (± deviazione standard) (47,9 ± 22,5 mcg·hr/ml) rispetto ai bambini di età superiore 6-11 anni e 12-21 anni (22,0 ± 13,1 mcg·hr/ml e 29,3 ± 23,2 mcg·hr/ml, rispettivamente) (cfr. «Proprietà/effetti»). Con l'eccezione del gruppo di età più giovane (0-5 anni), l'AUC media nei pazienti pediatrici è apparsa simile a quella nei pazienti adulti con carcinoma mammario ad alto rischio in stadio II-IV, che hanno ricevuto 100 mcg/kg di pegfilgrastim dopo la chemioterapia con doxorubicina/docetaxel (cfr. «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»).

Dati preclinici

I dati preclinici derivati da studi tradizionali di tossicità per dosi ripetute hanno evidenziato gli effetti farmacologici attesi. Tali effetti comprendevano aumenti della conta leucocitaria, iperplasia mieloide in sede midollare, ematopoiesi extramidollare e splenomegalia.

Nel ratto non si sono osservati effetti indesiderati nella prole di femmine incinte alle quali era stato somministrato pegfilgrastim per via sottocutanea. Tuttavia, nei conigli, pegfilgrastim somministrato a basse dosi per via sottocutanea ha causato tossicità embrionale/fetale (perdita dell'embrione). Negli studi sui ratti è stato dimostrato che pegfilgrastim è in grado di attraversare la placenta. La rilevanza di questi risultati per l'uomo non è nota.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Pelgraz non deve essere mescolato con altri medicinali, specialmente non con le soluzioni di cloruro di sodio.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 °C – 8 °C).

Pelgraz può essere conservato a temperatura ambiente (non oltre 25 °C) una sola volta e per un periodo massimo di 72 ore. Se Pelgraz è stato conservato a temperatura ambiente per più di 72 ore, deve essere smaltito.

Non congelare. L'esposizione accidentale a temperature inferiori al punto di congelamento, una sola volta per meno di 24 ore, non ha effetti sfavorevoli sulla stabilità di Pelgraz.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Le confezioni contengono un inserto con istruzioni dettagliate per l'uso e la manipolazione.

Pelgraz è una soluzione sterile, ma priva di conservanti. Prima dell'uso, la soluzione di Pelgraz deve essere controllata per la presenza di particelle sospese visibili. Si possono iniettare solo soluzioni trasparenti e incolori.

L'agitazione vigorosa può causare l'aggregazione di pegfilgrastim, rendendolo biologicamente inattivo.

Lasciare che la siringa preriempita resp. il iniettore preriempito raggiunga la temperatura ambiente prima dell'iniezione.

Il medicamento non utilizzato o i materiali usati devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

Numero dell'omologazione

67405, 68116 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell'informazione

Ottobre 2021.

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Pegfilgrastim 6 mg (fabriqué à partir de bactéries E. coli génétiquement modifiées).

Excipients

Sorbitol (E420) 30 mg, acide acétique 99%, hydroxyde de sodium (correspond à 0,02 mg de sodium), polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringues préremplies ou en stylos injecteurs préremplis pour application sous-cutanée.

1 seringue préremplie ou 1 stylo injecteur prérempli contient 6 mg de pegfilgrastim dans 0,6 ml de solution injectable (10 mg/ml*).

* concentration sur la base de la protéine pure. La concentration est de 20 mg/ml lorsque la fraction pégylée (PEG) est prise en compte.

Indications/Possibilités d’emploi

Réduction de la durée des neutropénies et de l'incidence des neutropénies fébriles chez les patients traités par une chimiothérapie cytotoxique pour une pathologie maligne (à l'exception des leucémies myéloïdes chroniques et des syndromes myélodysplasiques).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Pelgraz doit être instauré et supervisé par des médecins expérimentés en oncologie et/ou en hématologie.

Adultes

Une dose de 6 mg de Pelgraz (une seringue préremplie ou un stylo injecteur prérempli) est recommandée pour chaque cycle de chimiothérapie sous la forme d'une injection sous-cutanée à administrer environ 24 heures après la fin de la chimiothérapie cytotoxique. Pelgraz ne doit pas être administré dans l'intervalle compris entre les 14 jours précédant et les 24 heures suivant l'administration d'une chimiothérapie cytotoxique.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Une modification de la posologie n'est pas recommandée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale y compris d'une insuffisance rénale terminale.

Enfants et adolescents

Les données sont insuffisantes en ce qui concerne l'administration de Pelgraz chez les patients pédiatriques, de sorte que Pelgraz ne doit pas être utilisé chez les enfants en bas âge, les enfants et les adolescents de petite taille qui pèsent moins de 45 kg

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif pegfilgrastim, au filgrastim, aux protéines produites à partir d'E. Coli ou à l'un des excipients selon la composition.

Mises en garde et précautions

Un nombre limité de données cliniques obtenues chez 83 patients traités lors d'une étude interrompue prématurément par erreur suggère que l'effet du pegfilgrastim et celui du filgrastim sur le temps de récupération d'une neutropénie sévère sont comparables chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë (LMA) de novo (voir «Propriétés/Effets»). Cependant, les effets à long terme du pegfilgrastim n'ont pas encore été suffisamment étudiés lors de la LMA; par conséquent, Pelgraz doit être utilisé avec précaution dans cette population de patients.

Les facteurs de croissance granulocytaire peuvent stimuler la croissance des cellules myéloïdes in vitro et des effets similaires ont pu être observés sur certaines cellules non myéloïdes in vitro.

La sécurité et l'efficacité du pegfilgrastim n'ont pas été étudiées chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique, de leucémie myéloïde chronique ou de LMA secondaire; par conséquent, Pelgraz ne doit pas être utilisé chez ces patients. Une attention particulière doit être portée au diagnostic différentiel entre la transformation blastique d'une leucémie myéloïde chronique et une leucémie aiguë myéloïde.

La sécurité et l'efficacité du pegfilgrastim n'ont pas été étudiées chez les patients recevant une chimiothérapie à posologie élevée.

Effets indésirables pulmonaires

De rares cas (>0,01% et <0,1%) d'effets indésirables pulmonaires, notamment de pneumonie interstitielle, ont été rapportés après l'administration de G-CSF. Le risque peut être accru chez les patients ayant une anamnèse récente d'infiltrats pulmonaires ou de pneumonie.

L'apparition de symptômes pulmonaires tels que toux, fièvre et dyspnée, associés à des signes radiologiques d'infiltrats pulmonaires ainsi qu'une détérioration de la fonction respiratoire allant de pair avec une augmentation du nombre de granulocytes neutrophiles peuvent être les signes préliminaires d'un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (acute respiratory distress syndrome, ARDS). Dans de telles circonstances et selon l'appréciation du médecin, Pelgraz doit être arrêté et un traitement approprié doit être instauré.

Glomérulonéphrite

Des cas de glomérulonéphrite ont été signalés chez des patients ayant reçu le filgrastim et le pegfilgrastim. En règle générale, ces cas ont disparu après une réduction posologique ou l'arrêt du traitement par le filgrastim et le pegfilgrastim. Une surveillance des valeurs urinaires est recommandée.

Syndrome de fuite capillaire

Un syndrome de fuite capillaire a été rapporté après l'administration de facteur de croissance granulocytaire et est caractérisé par une hypotension, une hypoalbuminémie, des œdèmes et une hémoconcentration. Les patients développant des symptômes du syndrome de fuite capillaire doivent être étroitement surveillés et recevoir un traitement symptomatique standard, qui peut inclure un recours à des soins intensifs (voir «Effets indésirables»).

Splénomégalie et rupture splénique

Après l'administration de pegfilgrastim, des cas fréquents et généralement asymptomatiques de splénomégalie ont été rapportés, tout comme de très rares cas de rupture splénique dont l'évolution a été fatale dans quelques cas. Pour cette raison, la taille de la rate doit être surveillée cliniquement (par examen échographique). Le diagnostic de rupture splénique doit être considéré chez les donneurs et/ou chez les patients qui présentent des douleurs du quadrant abdominal supérieur gauche ou des douleurs dans la région de l'épaule.

Thrombopénie et anémie

Un traitement par Pelgraz seul n'exclut pas la survenue d'une thrombopénie ou d'une anémie étant donné que la chimiothérapie myélosuppressive est maintenue aux posologies complètes selon le schéma posologique prévu. Une surveillance régulière de la numération plaquettaire et de l'hématocrite est recommandée.

Syndrome myélodysplasique et leucémie myéloïde aiguë chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon

Dans le cadre d'études observationnelles après commercialisation, le pegfilgrastim associé à la chimiothérapie et/ou à la radiothérapie a été associé à l'apparition de cas de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA) chez les patients atteints de cancer du sein et du poumon (voir Effets indésirables). Les patients traités dans ces conditions doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme de SMD/LMA.

Pelgraz ne doit pas être utilisé pour augmenter la posologie de la chimiothérapie cytotoxique au-delà des schémas posologiques recommandés.

Anémie falciforme

Des crises drépanocytaires ont été associées à l'utilisation de pegfilgrastim chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d'anémie falciforme. Par conséquent, les médecins doivent prescrire avec précaution Pelgraz chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints d'anémie falciforme, surveiller les paramètres cliniques et biologiques correspondants et tenir compte d'un lien de causalité éventuel entre Pelgraz et la survenue d'une splénomégalie ou de crises vaso-occlusives.

Leucocytose

Un nombre de leucocytes supérieur ou égal à 100 × 10⁹/l a été observé chez moins de 1% des patients traités par pegfilgrastim. Aucun effet indésirable directement attribuable à un tel niveau de leucocytose n'a cependant été rapporté. Une telle élévation du nombre de leucocytes est transitoire, elle survient typiquement entre 24 et 48 heures après l'administration et elle est conforme aux effets pharmacodynamiques du pegfilgrastim.

Hypersensibilité

Une hypersensibilité, incluant des réactions anaphylactiques, a été rapportée chez des patients traités par pegfilgrastim, lors du traitement initial ou des traitements suivants. Le traitement par Pelgraz doit être arrêté de façon définitive chez les patients présentant une hypersensibilité cliniquement significative. Ne pas administrer Pelgraz à des patients ayant des antécédents d'hypersensibilité au pegfilgrastim ou au filgrastim.

Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié doit être administré et le patient devra être attentivement suivi pendant plusieurs jours.

Syndrome de Stevens-Johnson

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ), pouvant engager le pronostic vital ou avoir une issue fatale, ont été rapportés en association avec le traitement par pegfilgrastim. En cas de survenue d'un syndrome de Stevens-Johnson chez un patient traité par pegfilgrastim, ce traitement ne doit en aucun cas être réinstauré.

Aortite

Une aortite a été signalée après administration de G-CSF (comme le pegfilgrastim) chez des sujets sains et des patients atteints d'un cancer. Les symptômes ressentis comprenaient: fièvre, douleurs abdominales, malaise, maux de dos et augmentation des marqueurs inflammatoires (p.ex. protéine C-réactive et nombre de globules blancs). Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF (voir également «Effets Indésirables»).

Autres précautions

La sécurité et l'efficacité du pegfilgrastim pour la mobilisation de cellules souches progénitrices hématopoiétiques chez des patients ou des donneurs sains n'ont pas été suffisamment évaluées.

Le capuchon protecteur de la seringue préremplie ou du stylo injecteur prérempli contient du caoutchouc naturel sec (un dérivé du latex), un produit qui peut provoquer des réactions allergiques.

Une augmentation de l'activité hématopoïétique de la moelle osseuse en réponse à un traitement par des facteurs de croissance a été associée à des résultats d'imagerie osseuse transitoirement positifs. Ce phénomène doit être pris en compte lors de l'interprétation des résultats de l'imagerie osseuse.

Immunogénicité

Une réaction d'immunogénicité est possible comme avec toutes les protéines thérapeutiques. Bien que les données disponibles laissent supposer qu'une faible proportion des patients ait développé des anticorps se liant au filgrastim ou au pegfilgrastim, le type et la spécificité de ces anticorps n'ont pas été étudiés de manière approfondie. En utilisant une méthode de dosage biologique basée sur des cellules chez 46 patients qui avaient manifestement développé des anticorps liants, aucun anticorps neutralisant n'a cependant été détecté.

La confirmation de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité de la méthode de dosage biologique. De plus, l'incidence de l'apparition de ces anticorps observée avec cette méthode peut être influencée par divers facteurs, y compris par la manipulation de l'échantillon, la médication concomitante et la maladie sous-jacente. Pour cette raison, la comparaison de la fréquence de l'apparition d'anticorps contre Pelgraz avec celle de l'apparition d'anticorps contre d'autres médicaments peut induire en erreur.

Chez les patients traités par d'autres facteurs de croissance recombinants, de rares cas de cytopénies dues à la formation d'anticorps contre les facteurs de croissance exogènes ont été rapportés. Il est théoriquement possible qu'un anticorps dirigé contre le pegfilgrastim réagisse avec le G-CSF endogène et puisse provoquer une neutropénie d'origine immunologique. Cette éventualité n'a cependant pas été observée dans les essais cliniques.

Mises en garde relatives aux autres composants

Sorbitol

Pelgraz contient de sorbitol. Les patients présentant une intolérance héréditaire rare au fructose ne doivent pas recevoir ce médicament.

Sodium

Pelgraz contient de sodium, mais moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose à 6 mg, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Pelgraz doit être administré environ 24 heures après une chimiothérapie cytotoxique en raison de la sensibilité potentielle des cellules myéloïdes à division rapide à cette chimiothérapie. Au cours des études cliniques, le pegfilgrastim a pu être administré avec sécurité 14 jours avant la chimiothérapie. L'utilisation concomitante de pegfilgrastim et d'un agent chimiothérapeutique n'a pas été évaluée chez les patients. Dans les modèles animaux, une myélosuppression accrue a pu être mise en évidence lors de l'administration concomitante de pegfilgrastim et de 5-fluorouracile (5-FU) ou d'autres antimétabolites.

Les interactions éventuelles avec d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques et avec les cytokines n'ont pas été spécifiquement étudiées au cours d'essais cliniques.

L'interaction potentielle avec le lithium, une substance qui favorise également la mobilisation des granulocytes neutrophiles, n'a pas été spécifiquement étudiée. Aucun élément n'indique qu'une telle interaction puisse représenter un risque. La sécurité et l'efficacité du pegfilgrastim n'ont pas été évaluées chez les patients recevant une chimiothérapie entraînant une myélosuppression retardée, comme p.ex. un traitement par les nitrosourées.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée au sujet des interactions médicamenteuses ou du métabolisme. Cependant, les études cliniques n'ont pas mis en évidence d'interactions entre Pelgraz et d'autres médicaments.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du pegfilgrastim chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Pelgraz ne doit pas être administré pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les femmes qui allaitent. Pour cette raison, Pelgraz ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée au sujet des effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Lors des études cliniques randomisées menées avec des patients atteints de tumeurs malignes et traités par une chimiothérapie cytotoxique suivie du pegfilgrastim, la plupart des effets indésirables ont été attribués à la pathologie maligne sous-jacente ou à la chimiothérapie cytotoxique.

L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté et lié au médicament étudié était la douleur osseuse (26%). La douleur osseuse était en général d'intensité légère à modérée, transitoire et elle a pu être contrôlée chez la plupart des patients par un antalgique standard.

Les effets indésirables très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, < 1/10) et peu fréquents (≥1/1000, < 1/100) dans les études cliniques étaient les suivants:

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Très fréquent: douleurs osseuses (26%)

Fréquent: arthralgies, myalgies, dorsalgies, douleurs des membres, des muscles, du squelette et de la nuque

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: douleurs dans la cage thoracique (non cardiaques), douleurs, douleurs au site d'injection

Affections du système nerveux

Fréquent: céphalées

Affections du système immunitaire

Peu fréquent: réactions d'hypersensibilité, anaphylaxie

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: glomérulonéphrite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: thrombopénie

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Peu fréquent: syndrome myélodysplasique, leucémie aiguë myéloïde

Enfants et adolescents

Une fréquence plus élevée d'événements indésirables graves a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (92%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans (80%), de 12 à 21 ans (67%) et aux adultes. L'effet indésirable lié au médicament étudié le plus fréquemment rapporté était la douleur osseuse (voir Propriétés/Effets et Pharmacocinétique).

Effets indésirables après commercialisation

Après la commercialisation, des cas de syndrome de fuite capillaire ont été rapportés après administration de facteurs de croissance granulocytaire. Ceux-ci sont généralement apparus chez des patients ayant des pathologies malignes à un stade avancé, un sepsis ou chez des patients ayant reçu plusieurs chimiothérapies ou ayant subi une aphérèse (voir Mises en garde et précautions).

Des symptômes de réactions allergiques, incluant anaphylaxie, éruption cutanée, urticaire, angio-œdème, dyspnée, hypotension, réactions au site de l'injection, érythèmes et rougeurs cutanées ont été rapportées lors de l'administration initiale ou d'un traitement ultérieur par pegfilgrastim. Dans certains cas, ces symptômes sont réapparus lors d'une nouvelle administration du médicament, ce qui suggère donc une relation de cause à effet. Si une réaction allergique grave survient, un traitement approprié doit être instauré et le patient doit être soigneusement suivi pendant plusieurs jours. Le traitement par le pegfilgrastim doit être définitivement arrêté chez les patients présentant une réaction allergique grave.

Des augmentations réversibles légères à modérées des taux d'acide urique, de phosphatase alcaline et de lactate-déshydrogénase, sans signes cliniques associés, se sont produites chez respectivement 7%, 10% et 20% des patients qui ont reçu le pegfilgrastim après une chimiothérapie cytotoxique. Des nausées ont été observées chez les volontaires sains (11%) et chez moins de 1% des patients recevant une chimiothérapie.

Dans des rares cas, des effets indésirables pulmonaires ont été rapportés comme la pneumonie interstitielle, l'œdème pulmonaire, les infiltrats pulmonaires, l'hémorragie pulmonaire et la fibrose pulmonaire. Dans certains des cas rapportés, ces effets ont entraîné une défaillance respiratoire ou un syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA) qui peuvent avoir une issue fatale.

Un syndrome de fuite capillaire, pouvant engager le pronostic vital si le traitement n'est pas instauré à temps, a été rarement rapporté chez des patients atteints de cancer recevant une chimiothérapie et un traitement ultérieur par des facteurs de croissance granulocytaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Après l'administration de pegfilgrastim, des cas généralement asymptomatiques de splénomégalie ont fréquemment été rapportés, tout comme de très rares cas de rupture splénique dont certains ont eu une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Des cas peu fréquents d'hémoptysie ont été rapportés.

Des cas peu fréquents de syndrome myélodysplasique (SMD) et de leucémie myéloïde aiguë (LMA) ont été rapportés chez des patients atteints de cancer du sein et du poumon (voir «Mises en garde et précautions»).

Des rares cas de leucocytose ont été rapportés.

Des rares cas d'aortite ont été rapportés chez des patients. Dans la plupart des cas, l'aortite a été diagnostiquée par un examen TDM et a été résolue après l'arrêt du traitement par G-CSF.

Des rares cas de syndrome de Sweet (dermatose aigue fébrile) ont été rapportés, bien qu'une pathologie hématologique sous-jacente ait pu jouer un rôle dans certains cas.

De rares cas de syndrome de Stevens-Johnson ont été rapportés (voir «Mises en garde et précautions»).

Des très rares cas de vascularite cutanée ont été rapportés parmi les patients traités par pegfilgrastim. Le mécanisme qui conduit à une vascularite chez les patients recevant le pegfilgrastim n'est pas connu.

Dans des cas isolés, des crises drépanocytaires ont été rapportées chez les patients porteurs sains de drépanocytose ou atteints de drépanocytose (voir «Mises en garde et précautions»).

Des augmentations des paramètres hépatiques ont été observées chez les patients qui ont reçu du pegfilgrastim après une chimiothérapie cytotoxique. Ces augmentations sont passagères et les paramètres retournent à leurs valeurs initiales.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucune expérience n'est disponible en ce qui concerne le surdosage du pegfilgrastim chez l'être humain et la quantité maximale du pegfilgrastim pouvant être administrée sans risque en dosage unique ou répété n'a pas été déterminée. Des doses uniques de 300 mcg/kg ont été administrées par voie sous-cutanée à 8 volontaires sains et à 3 patients atteints de cancer du poumon non à petites cellules sans que des effets indésirables graves ne soient apparus. Ces sujets ont présenté un ANC maximal (Absolute Neutrophil Count – nombre absolu de granulocytes neutrophiles) de 55 × 10⁹/l en moyenne en présence d'un nombre maximal correspondant de leucocytes de 67 × 10⁹/l en moyenne. L'ANC maximal observé s'est élevé à 96 × 10⁹/l pour un nombre absolu maximal correspondant de leucocytes de 120 × 10⁹/l. La durée de la leucocytose a varié entre 6 et 13 jours. Une leucaphérèse doit être envisagée pour le traitement des personnes symptomatiques.

Propriétés/Effets

Code ATC

L03AA13

Pelgraz est un biosimilaire.

Mécanisme d'action

Le pegfilgrastim est produit à partir d'E. coli par technologie de l'ADN recombinant.

Le facteur de croissance granulocytaire (G-CSF) humain est une glycoprotéine qui régule la production et la mobilisation des granulocytes neutrophiles à partir de la moelle osseuse.

Pharmacodynamique

Le pegfilgrastim est une forme conjuguée covalente du G-CSF humain recombinant (r-metHuG-CSF) et d'une unique molécule de polyéthylène glycol (PEG) de 20 kDa. Le pegfilgrastim est une forme de filgrastim caractérisée par une durée de séjour prolongée dans l'organisme en raison d'une clairance rénale diminuée. Le pegfilgrastim et le filgrastim, pour lesquels un mécanisme d'action identique a pu être démontré, entraînent une augmentation marquée du nombre de granulocytes neutrophiles circulants dans les 24 heures ainsi qu'une augmentation mineure des monocytes et/ou des lymphocytes. Comme dans le cas du filgrastim, les granulocytes neutrophiles générés en réponse au traitement par le pegfilgrastim possèdent des fonctions normales ou accrues, ce qui a pu être démontré par les tests de chimiotactisme et de phagocytose. Comme d'autres facteurs de croissance hématopoïétiques, le G-CSF a montré des propriétés stimulantes des cellules endothéliales humaines in vitro. Le G-CSF peut promouvoir in vitro la croissance des cellules myéloïdes, y compris celle des cellules malignes, et des effets similaires ont pu être observés in vitro sur certaines cellules non myéloïdes.

Enfants et adolescents

Pour l'utilisation en pédiatrie, voir «Posologie/Mode d'emploi».

Dans une étude de phase II multicentrique, randomisée, en ouvert (n = 37) et réalisée chez des patients pédiatriques présentant un sarcome et ayant reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim après un premier cycle de chimiothérapie associant vincristine, doxorubicine et cyclophosphamide (VAdriaC/IE), il a été observé que la durée de la neutropénie sévère (neutrophiles <0,5 × 10⁹) était plus longue chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (8,9 jours) que chez les enfants âgés de 6 à 11 ans (6 jours), chez ceux de 12 à 21 ans (3,7 jours) et chez les adultes. De plus, une incidence plus élevée de neutropénie fébrile a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (75%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans et de 12 à 21 ans (respectivement 70% et 33%) et aux adultes (voir «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Une fréquence plus élevée d'événements indésirables graves a été observée chez les enfants âgés de 0 à 5 ans (92%) par rapport aux enfants âgés de 6 à 11 ans (80%), à ceux âgés de 12 à 21 ans (67%) et aux adultes. L'effet indésirable lié au médicament étudié le plus fréquemment rapporté était la douleur osseuse (voir également «Effets indésirables» et «Pharmacocinétique»).

Efficacité clinique

Lors de deux études cliniques randomisées, en double aveugle et menées chez des patients traités par une chimiothérapie myélosuppressive associant doxorubicine et docétaxel ainsi qu'une dose unique de pegfilgrastim par cycle tous les 21 jours pendant un nombre de cycles allant jusqu'à 4 dans le cadre du traitement d'un cancer du sein métastatique, l'administration unique de pegfilgrastim une fois par cycle a entraîné une réduction de la durée de la neutropénie et de l'incidence des neutropénies fébriles similaire à celle observée après l'administration quotidienne de filgrastim (en valeur médiane, 11 administrations une fois par jour). Sans l'administration du facteur de croissance, ce schéma thérapeutique a entraîné des neutropénies de grade 4 d'une durée moyenne de 5 à 7 jours et une incidence de neutropénies fébriles de 30% à 40%. Dans la première étude (n = 157), menée avec une dose fixe de 6 mg de pegfilgrastim, la durée moyenne des neutropénies de grade 4 a été de 1,8 jour pour le groupe pegfilgrastim, par rapport à 1,6 jour pour le groupe filgrastim (différence: 0,23 jour; IC à 95%:–0,15 à 0,63). Sur l'ensemble de l'étude, le taux d'incidence des neutropénies fébriles a été de 13% pour les patients traités par le pegfilgrastim en comparaison à 20% pour les patients traités par le filgrastim (différence: 7% IC à 95%:–19% à 5%). Dans une seconde étude (n = 310), au cours de laquelle une dose ajustée en fonction du poids du patient (100 mcg/kg) a été utilisée, la durée moyenne des neutropénies de grade 4 a été de 1,7 jour pour le groupe pegfilgrastim, par rapport à 1,8 jour pour le groupe filgrastim (différence: 0,03 jour, IC à 95%:–0,36 à 0,30). Le taux d'incidence global de neutropénies fébriles a été de 9% chez les patients traités par le pegfilgrastim et de 18% chez ceux traités par le filgrastim (différence: 9%, IC à 95%:–16,8% à -1,1%).

Dans une étude contrôlée par placebo, l'effet du pegfilgrastim sur l'incidence des neutropénies fébriles a été évalué après l'administration d'un protocole de chimiothérapie (docétaxel 100 mg/m² toutes les 3 semaines pendant 4 cycles) pour lequel un taux d'incidence des neutropénies fébriles de 10 à 20% a été rapporté. 928 patients ont été randomisés pour recevoir environ 24 heures (jour 2) après chaque cycle de chimiothérapie soit une dose unique de pegfilgrastim, soit un placebo. L'incidence des neutropénies fébriles a été significativement plus faible dans le groupe des patients randomisés pour recevoir le pegfilgrastim que dans le groupe placebo (1% contre 17%, p ≤0,001). L'incidence des hospitalisations et celle de l'utilisation d'anti-infectieux par voie intraveineuse en relation à un diagnostic clinique de neutropénie fébrile étaient significativement plus faibles dans le groupe pegfilgrastim que dans le groupe placebo (respectivement 1% contre 14%, p <0,001 et 2% contre 10%, p <0,001).

Au cours d'une petite étude (n = 83) randomisée de phase II, menée en double aveugle et interrompue prématurément par erreur, l'utilisation du pegfilgrastim (à une dose unique de 6 mg) et celle du filgrastim pendant la chimiothérapie d'induction ont été comparées chez des patients atteints de LMA de novo et traités par chimiothérapie. Le temps de récupération d'une neutropénie sévère a été estimé à 22 jours (médiane) dans les deux groupes de traitement. Les résultats d'un traitement à long terme n'ont pas été étudiés (voir «Mises en garde et précautions»).

D'autres études complémentaires, conduites chez des patients cancéreux de sexe masculin et féminin, ont été achevées.

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration sous-cutanée d'une dose unique de pegfilgrastim, le pic de concentration sérique du pegfilgrastim apparaît entre 16 et 120 heures après l'injection et les concentrations sériques de pegfilgrastim se maintiennent pendant la durée de la neutropénie qui suit la chimiothérapie myélosuppressive.

Distribution

Aucune donnée.

Métabolisme

Aucune donnée.

Élimination

L'élimination du pegfilgrastim n'est pas linéaire en fonction de la dose; la clairance sérique du pegfilgrastim diminue à mesure que les doses augmentent. Le pegfilgrastim semble être éliminé principalement par une clairance déterminée par les neutrophiles qui atteint un niveau de saturation à des doses plus élevées. Comme le mécanisme de la clairance est autorégulé de cette manière, la concentration sérique de pegfilgrastim diminue rapidement dès que les granulocytes neutrophiles commencent à récupérer.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique et rénale

Comme le mécanisme de la clairance est déterminé par les granulocytes neutrophiles, il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que la pharmacocinétique du pegfilgrastim soit influencée par des troubles de la fonction rénale ou hépatique. Dans une étude ouverte avec une administration unique (n = 31), des troubles de la fonction rénale de différents degrés, y compris l'insuffisance rénale terminale, n'ont pas eu d'impact sur la pharmacocinétique du pegfilgrastim.

Patients âgés

Des données limitées montrent que la pharmacocinétique du pegfilgrastim chez les patients âgés (> 65 ans) est similaire à celle chez les patients adultes.

Enfants et adolescents

En l'absence d'une expérience clinique suffisante, l'administration de Pelgraz n'est pas recommandée chez les enfants en bas âge, les enfants et les adolescents d'un poids inférieur à 45 kg (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La pharmacocinétique du pegfilgrastim a été étudiée chez 37 patients pédiatriques atteints d'un sarcome et ayant reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim au terme d'une chimiothérapie par VAdriaC/IE (voir «Propriétés/Effets»). Dans le groupe des enfants les plus jeunes (0 à 5 ans), l'exposition moyenne au pegfilgrastim (AUC) (± écart type) a été plus élevée (47,9 ± 22,5 mcg·hr/ml) que chez les enfants âgés de 6 à 11 ans et ceux de 12 à 21 ans (respectivement 22,0 ± 13,1 mcg·hr/ml et 29,3 ± 23,2 mcg·hr/ml) (voir «Propriétés/Effets»). À l'exception du groupe des enfants les plus jeunes (0 à 5 ans), l'AUC moyenne chez les patients pédiatriques semble similaire à celle chez les adultes présentant un cancer du sein à haut risque de stade II-IV qui ont reçu 100 mcg/kg de pegfilgrastim après une chimiothérapie par doxorubicine/docétaxel (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Données précliniques

Les données précliniques issues des études conventionnelles portant sur la toxicité à doses répétées ont mis en évidence les effets pharmacologiques attendus, comprenant une augmentation du nombre de leucocytes, une hyperplasie myéloïde de la moelle osseuse, une hématopoïèse extramédullaire et une splénomégalie.

Aucun effet indésirable n'a été observé sur la progéniture de rates qui ont reçu du pegfilgrastim par voie sous-cutanée pendant la gestation. Toutefois, chez les lapines, le pegfilgrastim administré à faibles doses par voie sous-cutanée a entraîné une toxicité embryonnaire et -fœtale (létalité embryonnaire). Les études effectuées chez les rates ont montré que le pegfilgrastim peut traverser la barrière placentaire. La signification de ces résultats pour l'être humain n'est pas connue.

Remarques particulières

Incompatibilités

Pelgraz ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, particulièrement avec les solutions de chlorure de sodium.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Pelgraz peut être conservé à température ambiante (sans dépasser 25 °C) pendant une période unique maximale de 72 heures. Si Pelgraz a été conservé à température ambiante pendant plus de 72 heures, il doit être éliminé.

Ne pas congeler. L'exposition accidentelle de Pelgraz à une température en-dessous du point de congélation pendant une période unique inférieure à 24 heures n'affecte pas la stabilité du produit.

Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les emballages contiennent une notice avec des informations détaillées sur l'utilisation et la manipulation.

Pelgraz est une solution stérile, mais sans agent conservateur. Avant l'utilisation, il faut vérifier l'absence de particules visibles dans la solution de Pelgraz. Seules les solutions limpides et incolores peuvent être injectées.

Une forte agitation peut provoquer la formation d'agrégats de pegfilgrastim, ce qui peut le rendre biologiquement inactif.

Laisser la seringue préremplie ou le stylo injecteur prérempli se réchauffer à température ambiante avant l'injection.

Tout médicament non utilisé et tous les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur.

Numéro d’autorisation

67405, 68116 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Octobre 2021.