Огиври сухое вещество, флакон 440 мг.

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Trastuzumabum (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Durchstechflasche Ogivri 150 mg/440 mg

L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, sorbitolum (E420) 115,2 mg (Ogivri 150 mg) resp. 337,9 mg (Ogivri 440 mg), macrogolum 3350, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum.

Eine Durchstechflasche Ogivri 150 mg enthält maximal 0,07 mg Natrium.

Eine Durchstechflasche Ogivri 440 mg enthält maximal 0,18 mg Natrium.

Durchstechflasche mit 20 ml Lösungsmittel (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke)

Aqua ad iniectabilia, Alcohol benzylicus (E1519) 231 mg (1,1% V/V).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Steriles, weisslich bis hellgelbes Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung

Ogivri 150 mg: Durchstechflasche zur Einfachdosierung mit 150 mg Trastuzumab.

Ogivri 440 mg: Durchstechflasche zur Mehrfachdosierung mit 440 mg Trastuzumab.

Rekonstituiertes Ogivri-Konzentrat enthält 21 mg/ml Trastuzumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mammakarzinom

Die Überexpression von HER2 muss vor Beginn einer Ogivri-Behandlung im Tumorgewebe des Patienten immunohistochemisch mit 3+ oder molekularbiologisch [Bestimmung einer HER2-Genamplifikation mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH)] nachgewiesen worden sein.

Metastasiertes Mammakarzinom

Ogivri ist zur Behandlung von Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom indiziert, wenn die Tumoren HER2 überexprimieren:

1. als Monotherapeutikum zur Behandlung von Patienten, die bereits eine oder mehrere Chemotherapien gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben;
2. in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben;
3. in Kombination mit einem Aromatasehemmer zur Behandlung von postmenopausalen Patienten mit Hormonrezeptor-positivem metastasiertem Mammakarzinom, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben.

Über Patienten mit Mammakarzinom, die im Frühstadium Trastuzumab als adjuvante Behandlung erhalten haben, liegen keine Daten vor.

Mammakarzinom im Frühstadium

Ogivri ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium.

• im Anschluss an eine Operation, eine (neoadjuvante oder adjuvante) Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie;
• im Anschluss an eine adjuvante Chemotherapie mit Doxorubicin und Cyclophosphamid, in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel;
• in Kombination mit einer adjuvanten Chemotherapie bestehend aus Docetaxel und Carboplatin;
• in Kombination mit einer neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Ogivri bei lokal fortgeschrittenem (einschliesslich entzündlichem) Mammakarzinom oder Tumoren mit einem Durchmesser >2 cm.

Metastasiertes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

Ogivri in Kombination mit Capecitabin oder intravenösem 5-Fluorouracil und Cisplatin ist indiziert für die Behandlung von Patienten mit HER2-positivem metastasierendem Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs, welche keine Chemotherapie im Rahmen der metastatischen Erkrankung erhalten haben. Ogivri sollte nur bei Patienten mit metastasierendem Magenkarzinom, deren Tumoren HER2 überexprimieren, definiert durch IHC2+ und bestätigt durch ein positives FISH+- oder Silber-in-situ-Hybridisierungsergebnis (SISH), oder IHC3+ bestimmt durch einen validierten Test, angewendet werden.

Dosierung/Anwendung

Eine Therapie mit Ogivri sollte unbedingt unter Aufsicht einer Ärztin oder eines Arztes eingeleitet werden mit Erfahrung in der Behandlung von Krebspatienten.

Ein validierter HER2-Test ist obligatorisch vor Beginn der Therapie durchzuführen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Zur Vermeidung von Medikationsfehlern ist es wichtig, die Etiketten der Durchstechflaschen zu prüfen, um sicherzustellen, dass es sich beim Zubereiten und Verabreichen des Arzneimittels um Ogivri (Trastuzumab) und nicht um Trastuzumab-Emtansin handelt.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Metastasiertes Mammakarzinom - wöchentliches Therapieschema

Ogivri sollte mittels intravenöser Infusion verabreicht werden. Nicht mittels intravenöser Bolusinjektion verabreichen.

Die folgenden Initial- und weiteren Dosen werden für eine Monotherapie und für die Kombination mit einer Chemotherapie empfohlen:

Monotherapie

Initialdosis

Die empfohlene Initialdosis beträgt 4 mg/kg Körpergewicht Ogivri und soll als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 90 Minuten verabreicht werden.

Weitere Dosen

Die empfohlene wöchentliche Erhaltungsdosis beträgt 2 mg/kg Körpergewicht Ogivri. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Kombinationstherapie mit Paclitaxel oder Docetaxel

Die Dosierung von Ogivri in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. Paclitaxel oder Docetaxel wird am folgenden Tag nach der ersten Behandlungsdosis mit Ogivri verabreicht. Anschliessend kann alle 3 Wochen Paclitaxel oder Docetaxel sofort nach den folgenden Ogivri-Dosen verabreicht werden, wenn die vorangehende Ogivri-Anwendung gut vertragen wurde. Für die Dosierung von Paclitaxel oder Docetaxel siehe die entsprechenden Fachinformationen.

Kombinationstherapie mit einem Aromatasehemmer

Die Dosierung von Ogivri in der Kombinationstherapie entspricht derjenigen der Monotherapie. In der zulassungsrelevanten Studie wurden Trastuzumab und Anastrozol am ersten Tag verabreicht. Bei gleichzeitiger Verabreichung gab es keine Einschränkungen in Bezug auf das relative Timing. Für die Dosierung von Anastrozol siehe die entsprechende Fachinformation. Falls der Patient Tamoxifen erhielt, sollte dies mindestens ein Tag vor Beginn der Kombinationstherapie abgesetzt werden.

Metastasiertes Mammakarzinom - 3-wöchentliches Therapieschema

Monotherapie und Kombinationstherapie

Alternativ zur wöchentlichen Verabreichung wird in der Monotherapie und in Kombination mit Paclitaxel, Docetaxel oder einem Aromatasehemmer folgendes 3-wöchentliches Schema empfohlen.

Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht Ogivri, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden Ogivri-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über etwa 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Mammakarzinom im Frühstadium

Ogivri wird für die folgenden Therapieschemata bis zum Rezidiv oder über total 52 Wochen verabreicht.

Wöchentliche Anwendung

Bei der wöchentlichen Anwendung beträgt die Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht jede Woche.

3-wöchentliche Anwendung

Bei der 3-wöchentlichen Anwendung beträgt die empfohlene Initialdosis Ogivri 8 mg/kg Körpergewicht. Die empfohlene Erhaltungsdosis Ogivri bei 3-wöchentlichen Intervallen beträgt 6 mg/kg Körpergewicht und wird 3 Wochen nach der Initialdosis begonnen.

Wenn Ogivri im Anschluss an eine Kombination mit Chemotherapie alleine fortgesetzt wird, wird bei 3-wöchigem Intervall 6 mg/kg Körpergewicht verabreicht.

Wie Trastuzumab in den Studien in Kombination mit Chemotherapie untersucht wurde, ist aus dem Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen» klinische Studien beim Mammakarzinom im Frühstadium ersichtlich.

Fortgeschrittenes Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs-3-wöchentliches Therapieschema

Die Initialdosis beträgt 8 mg/kg Körpergewicht, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht 3 Wochen später. Die anschliessenden Ogivri-Dosen von 6 mg/kg Körpergewicht werden in 3-wöchentlichen Abständen wiederholt. Die Verabreichung erfolgt mittels Infusion über ca. 90 Minuten. Wurde die Initialdosis gut vertragen, so kann die Erhaltungsdosis als 30-minütige Infusion verabreicht werden.

Therapiedauer

Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom oder fortgeschrittenem Magenkarzinom und Karzinom des gastroösophagealen Übergangs sollten bis zur Krankheitsprogression bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität mit Ogivri behandelt werden. Patienten mit einem Mammakarzinom im Frühstadium sollten 1 Jahr lang oder bis zum Wiederauftreten der Krankheit bzw. bis zum Auftreten nicht beherrschbarer Toxizität behandelt werden, je nachdem, welcher Fall zuerst eintritt. Die Behandlung eines Mammakarzinoms im Frühstadium über die Dauer eines Jahres hinaus wird nicht empfohlen (siehe Abschnitt «Eigenschaften/Wirkungen: Klinische Wirksamkeit»).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen

Falls der Patient eine infusionsbedingte Reaktion (IRR) entwickelt, sollte die Geschwindigkeit der Infusion von Ogivri IV verlangsamt oder die Infusion unterbrochen werden und der Patient sollte bis zum Abklingen aller beobachteten Symptome überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien wurde keine Dosisreduktion für Trastuzumab vorgenommen. In Phasen einer reversiblen, Chemotherapie-induzierten Myelosuppression kann die Behandlung mit Trastuzumab fortgeführt werden, doch die Patienten sollten während dieser Zeit sorgfältig auf Komplikationen durch Neutropenie kontrolliert werden. Die speziellen Anweisungen zur Dosisreduktion oder Intervallverlängerung für die Chemotherapie sind zu beachten.

Wenn die linksventrikuläre Auswurffraktion (LVEF) um ≥10 Prozentpunkte unter den Ausgangswert oder unter 50% absinkt, sollte die Behandlung ausgesetzt und innerhalb von etwa 3 Wochen eine erneute LVEF-Messung durchgeführt werden. Wenn die LVEF sich nicht verbessert, weiter absinkt oder sich eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz (KHI) entwickelt, sollte ein Abbruch der Behandlung mit Trastuzumab ernsthaft erwogen werden, es sei denn, dass man annimmt, dass der Nutzen für den einzelnen Patienten das Risiko überwiegt. Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Aufgrund der Daten ist anzunehmen, dass die Verfügbarkeit von Trastuzumab nicht altersabhängig ist (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

In klinischen Studien erhielten Patienten ≥65 Jahren keine reduzierten Dosen von Trastuzumab.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Trastuzumab bei Kindern und Jugendlichen <18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Verspätete Dosisgabe

Falls der Patient eine Ogivri-Dosis im Zeitraum von höchstens einer Woche versäumt hat, sollte die übliche Erhaltungsdosis (wöchentliches Therapieschema: 2 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 6 mg/kg Körpergewicht) so bald wie möglich verabreicht werden (nicht bis zum nächsten planmässigen Zyklus zuwarten). Nachfolgende Ogivri-Erhaltungsdosen sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.

Falls der Patient eine Ogivri-Dosis im Zeitraum von mehr als einer Woche versäumt hat, sollte erneut eine Initialdosis Ogivri über ca. 90 Minuten so bald wie möglich verabreicht werden (wöchentliches Therapieschema: 4 mg/kg Körpergewicht; 3-wöchentliches Therapieschema: 8 mg/kg Körpergewicht). Nachfolgende Ogivri-Erhaltungsdosen (wöchentliches Behandlungsschema: 2 mg/kg; drei-wöchentliches Behandlungsschema 6 mg/kg) sollten gemäss dem wöchentlichen bzw. drei-wöchentlichen Behandlungsschema 7 bzw. 21 Tage später verabreicht werden.

Kontraindikationen

Ogivri ist kontraindiziert bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegenüber Trastuzumab, Hamster-(CHO)-Zellprotein oder einem der Hilfsstoffe des Arzneimittels bzw. des Lösungsmittels bekannt ist.

Ogivri und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Ogivri und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden.

Ogivri ist kontraindiziert bei Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Ogivri 440 mg zur Mehrfachdosierung (Benzylalkohol)

Das Lösungsmittel für Ogivri 440 mg (bakteriostatisches Wasser für Injektionszwecke) enthält 231 mg Benzylalkohol/20 ml als Konservierungsmittel. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.  Benzylalkohol, wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Atemproblemen (sogenanntes «Gasping-Syndrom») bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Das Präparat darf bei Neugeborenen und Kleinkindern nicht angewendet werden. Falls Ogivri Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol verabreicht werden soll, ist das Ogivri-Pulver ausschliesslich mit Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren und der Durchstechflasche nur eine Dosis Ogivri zu entnehmen. Die unverbrauchte Restmenge ist zu verwerfen.

Das sterile Wasser für Injektionszwecke, das zur Rekonstitution der Ogivri 150 mg Vials zur Einfachdosierung verwendet wird, enthält kein Benzylalkohol.

Infusionsbedingte Reaktionen

Teilweise schwerwiegende infusionsbedingte Reaktionen (typische Symptome z.B. Dyspnoe, Hypotonie, Übelkeit, Fieber, Bronchospasmus, Tachykardie, verminderte Sauerstoffsättigung, Urtikaria und Exanthem), wurden bei Patienten während der Therapie mit Trastuzumab beobachtet. Diese unerwünschten Wirkungen können im Rahmen einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zur Verringerung des Risikos für das Auftreten von infusionsbedingten Reaktionen kann eine Prämedikation verabreicht werden.

Die Patienten sollten auf infusionsbedingte Reaktionen überwacht werden. Eine Unterbrechung der Infusion kann helfen, solche Symptome zu kontrollieren. Die Infusion kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome abklingen. Diese Symptome können mit einem Analgetikum/Antipyretikum wie Pethidin oder Paracetamol oder einem Antihistaminikum wie Diphenhydramin behandelt werden. Schwerwiegende Reaktionen wurden mit einer symptomatischen Therapie, wie beispielsweise der Verabreichung von Sauerstoff, Beta-Agonisten und Kortikoiden erfolgreich behandelt. In seltenen Fällen sind diese Reaktionen mit einem klinischen Verlauf verbunden, der einen letalen Ausgang haben kann. Patienten, die aufgrund ihrer fortgeschrittenen malignen Erkrankung oder Komorbiditäten an Ruhedyspnoe leiden, könnten einem erhöhten Risiko letaler Reaktionen bei der Infusion ausgesetzt sein. Deshalb sollten diese Patienten nicht mit Ogivri behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Infusionsbedingte Reaktionen können klinisch mitunter nur schwer von Überempfindlichkeitsreaktionen unterschieden werden.

Kardiotoxizität

Allgemeine Hinweise

Bei Patienten unter Trastuzumab-Behandlung besteht ein erhöhtes Risiko eine kongestive Herzinsuffizienz NYHA Klasse II-IV oder asymptomatische Herzfunktionsstörungen zu entwickeln. Dies wurde bei Monotherapie mit Trastuzumab und in Kombination mit Taxanen nach Anthrazyklin (Doxorubicin, Epirubicin) Therapie beobachtet. Die Herzinsuffizienz kann mässig bis schwer sein und zum Tod führen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung bei Patienten mit einem erhöhten kardialen Risiko (z.B. Hypertonie, belegte koronare Herzkrankheit, kongestive Herzinsuffizienz, diastolische Dysfunktion, höheres Alter) sollte mit Vorsicht erfolgen.

Ogivri und Anthracycline sollten beim metastasierten Mammakarzinom und bei adjuvanter Behandlung nicht gleichzeitig verabreicht werden. Bei neoadjuvanter-Behandlung sollte die gleichzeitige Verabreichung von Ogivri und Anthracyclinen mit Vorsicht und nur bei Chemotherapie-naiven Patienten eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»). Die maximale kumulative Dosis der niedrig dosierten Anthracyclin-Therapie sollte 180 mg/m² (Doxorubicin) oder 360 mg/m² (Epirubicin) nicht übersteigen. Wurden Patienten in der neoadjuvanten Therapie mit niedrig dosierten Anthracyclinen in Kombination mit Ogivri behandelt, sollte nach der Operation keine zusätzliche zytotoxische Chemotherapie verabreicht werden. Die klinische Erfahrung in der neoadjuvanten-adjuvanten Therapie bei Patienten über 65 Jahren ist limitiert.

Unabhängig vom verwendeten Regime traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf. Die kumulative Inzidenz nahm nach 3 Jahren nicht zu. Der Grossteil der linksventrikulären Dysfunktionen besserte sich nach Absetzen der Trastuzumab-Therapie und/oder Einleitung einer kardialen medikamentösen Therapie.

Populationspharmakokinetische Modellsimulationen deuten darauf hin, dass sich Trastuzumab noch bis zu 7 Monate nach Absetzen der Behandlung mit intravenös oder subkutan verabreichtem Trastuzumab im Blutkreislauf befinden kann (siehe «Pharmakokinetik»). Patienten, die nach Absetzen von Ogivri Anthracycline erhalten, sind wahrscheinlich ebenfalls einem erhöhten Risiko für Kardiotoxizität ausgesetzt.

Wenn möglich, sollte eine Anthracyclin-Therapie noch bis zu 7 Monate nach dem Absetzen von Ogivri vermieden werden.

Vor Behandlung mit Ogivri, insbesondere bei vorangegangener Behandlung mit Anthracyclin, sollte eine Prüfung der Herzfunktion einschliesslich Anamnese und körperlicher Untersuchung sowie EKG, Echokardiogramm und/oder MUGA-Scan erfolgen. Eine Überwachung zur frühzeitigen Erkennung der Patienten, bei denen sich eine Herzfunktionsstörung entwickelt, sollte durch Prüfung der Herzfunktion, wie vor Behandlungsbeginn, während der Behandlung alle 3 Monate und nach Absetzen der Behandlung alle 6 Monate bis 24 Monate nach der letzten Verabreichung von Ogivri vorgenommen werden. Bei Patienten, die eine Anthracyclin-haltige Chemotherapie erhalten haben, ist eine weitere Überwachung empfohlen und sollte jährlich bis zu 5 Jahre nach der letzten Verabreichung von Ogivri wiederholt werden oder länger, falls eine kontinuierliche Reduktion der LVEF beobachtet wird.

Falls die LVEF gegenüber dem Ausgangswert um 10 oder mehr Prozentpunkte abnimmt oder unter 50% fällt, sollte die Verabreichung von Ogivri vorübergehend eingestellt und innerhalb von ca. 3 Wochen eine wiederholte LVEF-Bestimmung vorgenommen werden. Im Falle, dass sich die LVEF in der Zwischenzeit nicht verbessert, weiter abgenommen hat, oder falls sich eine klinisch signifikante Herzinsuffizienz entwickelt hat, sollte das Absetzen von Ogivri dringend erwogen werden, ausser wird der Nutzen im einzelnen Fall höher als die Risiken eingeschätzt. Patienten, die eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickeln, sollten häufiger (z.B. alle 6-8 Wochen) kontrolliert werden. Falls Patienten einen andauernden Abfall der linksventrikulären Herzfunktion zeigen aber asymptomatisch bleiben, sollte die Ärztin oder der Arzt einen Abbruch der Behandlung erwägen

es sei denn, der Nutzen für den jeweiligen Patienten wird höher eingeschätzt als die Risiken.

Diese Patienten sollten zur Untersuchung an einen Kardiologen überwiesen und weiterhin beobachtet werden.

Die Sicherheit der Fortführung oder Wiederaufnahme von Trastuzumab bei Patienten, bei denen eine Herzfunktionsstörung auftrat, ist nicht prospektiv untersucht worden. Falls während der Ogivri-Therapie eine symptomatische Herzinsuffizienz auftritt, sollte diese mit der Standardmedikation für Herzinsuffizienz behandelt werden. In den pivotalen Studien verbesserte sich der Zustand der meisten Patienten, die eine Herzinsuffizienz oder eine asymptomatische Herzfunktionsstörung entwickelt hatten, unter Therapie mit Angiotensin-Converting-Enzyme-Hemmern, Angiotensin-Rezeptorblockern und Betablockern.

Adjuvante and Neoadjuvante Behandlung

Patienten mit einer Vorgeschichte von Myokardinfarkt, Angina pectoris, welche eine medikamentöse Behandlung erfordert, mit einer Vorgeschichte von oder mit bestehender kongestiver Herzinsuffizienz (NYHA Klasse II-IV), anderen Kardiomyopathien, kardialen Arrhythmien, welche eine medikamentöse Behandlung erfordern, klinisch signifikanten Herzklappenerkrankungen, ungenügend eingestellter Hypertonie (mit Standardmedikation eingestellte Hypertonie ausgenommen) und hämodynamisch wirksamem Perikarderguss wurden von den adjuvanten Mammakarzinom-Studien mit Trastuzumab ausgeschlossen.

Bei Patienten mit Mammakarzinom im Frühstadium wurde ein Anstieg der Inzidenz von symptomatischen und asymptomatischen kardialen Ereignissen beobachtet, wenn Trastuzumab nach einer Anthracyclin-haltigen Chemotherapie verabreicht wurde, im Vergleich zu einer nicht-Anthracyclin-haltigen Behandlung wie Docetaxel oder Carboplatin. Die Inzidenz war grösser, wenn Trastuzumab gleichzeitig mit Taxanen verabreicht wurde, als bei sequenzieller Gabe nach Taxanen. Unabhängig vom verwendeten Behandlungsschema traten die meisten symptomatischen kardialen Nebenwirkungen innerhalb der ersten 18 Monate auf.

Die Risikofaktoren für kardiale Nebenwirkungen waren fortgeschrittenes Alter (>50 Jahre), ein tiefer Ausgangswert und abnehmende LVEF (<55%), eine tiefe LVEF vor oder nach Beginn der Behandlung mit Paclitaxel, eine Trastuzumab-Behandlung und vorangegangene oder gleichzeitige Einnahme von antihypertensiven Arzneimitteln. Bei Patienten, die Trastuzumab nach Beendigung der adjuvanten Chemotherapie erhielten, stand das Risiko für Herzfunktionsstörungen in Zusammenhang mit einer höheren, vor Beginn der Trastuzumab-Behandlung verabreichten kumulativen Dosis von Anthracyclinen und einem höheren Body Mass Index (BMI >25 kg/m²).

Pulmonale Reaktionen

Über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen der Lunge während der Behandlung mit Trastuzumab in der Post-Marketing Phase wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Fälle hatten gelegentlich einen fatalen Ausgang und können als Teil einer infusionsbedingten Reaktion oder als verspätete Reaktion auftreten. Zusätzlich wurde über interstitielle Lungenerkrankung einschliesslich Lungeninfiltrationen, akutes Atemnot Syndrom, Pneumonie, Pneumonitis, pleurale Effusionen, Atembeschwerden, akute pulmonale Ödeme und Atemversagen berichtet.

Risikofaktoren im Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen schliessen frühere oder gleichzeitig durchgeführte andere anti-neoplastische Therapien ein, bei denen ein Zusammenhang mit interstitiellen Lungenerkrankungen bekannt ist, wie beispielsweise Taxane, Gemcitabin, Vinorelbin und Strahlentherapie. Bei Patienten, die aufgrund von Komplikationen einer fortgeschrittenen malignen Erkrankung und Komorbiditäten an einer Ruhedyspnoe leiden, kann ein erhöhtes Risiko für pulmonale Ereignisse bestehen. Daher sollten diese Patienten nicht mit Ogivri behandelt werden.

Sorbitol

Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten, es sei denn, es ist zwingend erforderlich. Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Es wurden keine formalen Interaktionsstudien mit Trastuzumab beim Menschen durchgeführt. Klinisch relevante Wechselwirkungen zwischen Trastuzumab und den Begleitmedikationen, die in klinischen Prüfungen eingesetzt wurden, sind nicht beobachtet worden.

Pharmakokinetische Interaktionen

In vivo Daten

In Studien, in welchen Trastuzumab in therapeutischen Dosen in Kombination mit Docetaxel, Carboplatin oder Anastrozol verabreicht wurde, wurde weder die Pharmakokinetik dieser Arzneimittel noch diejenige von Trastuzumab verändert.

Die Konzentrationen von Paclitaxel und Doxorubicin [sowie von deren Hauptmetaboliten 6-α-Hydroxyl-Paclitaxel (POH) und Doxorubicinol (DOL)] waren in Anwesenheit von Trastuzumab unverändert. Trastuzumab kann jedoch die Gesamtexposition gegenüber einem Doxorubicin-Metaboliten [7-Desoxy-13-Dihydro-Doxorubicinon (D7D)] erhöhen. Die Bioaktivität von D7D und die klinische Auswirkung der Erhöhung dieses Metaboliten sind ungewiss. In Anwesenheit von Paclitaxel und Doxorubicin wurden keine Veränderungen der Trastuzumab-Konzentrationen beobachtet.

Die Ergebnisse einer Arzneimittelinteraktions-Substudie zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Capecitabin und Cisplatin bei Anwendung mit oder ohne Trastuzumab legen nahe, dass die Exposition gegenüber den bioaktiven Metaboliten (z.B. 5-FU) von Capecitabin durch die gleichzeitige Anwendung von Cisplatin bzw. Cisplatin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde. Capecitabin selbst zeigte jedoch bei Kombination mit Trastuzumab höhere Konzentrationen und eine längere Halbwertszeit. Die Daten legen ebenfalls nahe, dass die Pharmakokinetik von Cisplatin durch die gleichzeitige Anwendung von Capecitabin bzw. Capecitabin plus Trastuzumab nicht beeinflusst wurde.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Ogivri und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung eine wirksame Empfängnisverhütung durchführen (siehe «Pharmakokinetik»).

Das Arzneimittel hat schädliche pharmakologische Wirkungen auf die Schwangerschaft und/oder den Föten bzw. das Neugeborene.

Ogivri sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich d.h. der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt gegenüber dem potenziellen Risiko für den Fetus.

Nach der Markteinführung des Arzneimittels sind bei schwangeren Frauen, die mit Trastuzumab behandelt worden waren, Fälle von Beeinträchtigungen des fetalen Nierenwachstums (z.B. renale Hypoplasie) und/oder der fetalen Nierenfunktion in Verbindung mit Oligohydramnie gemeldet worden, von denen einige mit einer tödlich verlaufenen pulmonalen Hypoplasie des Fetus einhergingen. Frauen, die schwanger werden, sollten auf die Möglichkeit einer Schädigung des Fetus hingewiesen werden. Wenn eine schwangere Frau mit Ogivri behandelt wird oder wenn eine Patientin während der Behandlung mit Ogivri oder innerhalb von 7 Monaten nach Verabreichung der letzten Dosis Ogivri schwanger wird, ist eine engmaschige Überwachung durch ein multidisziplinäres Team angezeigt.

Stillzeit

In einer Studie, in der Cynomolgus-Affen von Tag 120 bis 150 der Trächtigkeit Dosen erhielten, die dem 25-Fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab i.v. entsprachen, zeigte sich, dass Trastuzumab postpartal in die Milch abgegeben wird. Die Trastuzumab-Exposition in utero und das Vorhandensein von Trastuzumab im Serum gesäugter Jungaffen war nicht mit unerwünschten Auswirkungen auf deren Wachstum oder Entwicklung zwischen der Geburt und dem Lebensalter von 1 Monat verbunden. Es ist nicht bekannt, ob Trastuzumab beim Menschen in die Milch übertritt. Da menschliches IgG jedoch vom Serum in die Muttermilch übertritt und das Gefährdungspotential für den Säugling nicht bekannt ist, sollte während einer Therapie mit Ogivri nicht gestillt werden.

Fertilität

Ob Trastuzumab bei Verabreichung an schwangere Frauen die Reproduktionsfähigkeit beeinträchtigen kann, ist nicht bekannt.

Reproduktionsstudien wurden an Cynomolgus-Affen mit Dosierungen bis zum 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Körpergewicht Trastuzumab durchgeführt. Trastuzumab erwies sich im frühen (20. bis 50. Gestationstag) und späten (120. bis 150. Gestationstag) Stadium der fetalen Entwicklung als plazentagängig. Die Studien ergaben jedoch keinen Hinweis auf eine Schädigung der Feten oder eine Beeinträchtigung der Fertilität.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Ogivri hat geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Während der Behandlung mit Ogivri können Schwindel und Schläfrigkeit auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten mit infusionsbedingten Symptomen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen») sollten angewiesen werden, sich nicht ans Steuer eines Fahrzeuges zu setzen sowie keine Maschinen zu bedienen, bis die Symptome vollständig abgeklungen sind.

Unerwünschte Wirkungen

Die schwerwiegendsten und/oder häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen bei der Behandlung mit Trastuzumab sind Kardiotoxizität, Reaktionen auf die Infusion, Hämatotoxizität (vor allem Neutropenie), Infektionen und pulmonale unerwünschte Ereignisse.

Kardiotoxizität (Herzinsuffizienz) NYHA Klasse II-IV ist eine häufige unerwünschte Wirkung unter Behandlung mit Trastuzumab und kann unter Umständen einen letalen Ausgang haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schätzungsweise 49-54% (MBC) und 18-54% (EBC) der mit Trastuzumab behandelten Patienten werden infusionsbedingten Reaktionen jeglicher Art erfahren. Die meisten dieser infusionsbedingten unerwünschten Wirkungen sind jedoch schwacher bis mässiger Intensität (nach NCI-CTC Kriterien) und kommen vor allem in den ersten Behandlungen vor, insbesondere während den ersten drei Infusionen mit abnehmender Häufigkeit in den folgenden Infusionen. Reaktionen beinhalten unter anderem Schüttelfrost, Fieber, Übelkeit, Urtikaria, Exanthem, Dyspnoe, Bronchospasmus, Tachykardie und Hypotonie (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwerwiegende anaphylaktische Reaktionen, welche eine sofortige zusätzliche Intervention bedingen, kommen sehr selten und normalerweise während der ersten oder zweiten Infusion von Trastuzumab vor (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Leukopenie, febrile Neutropenie, Anämie und Thrombozytopenie kommen sehr häufig vor. Häufig vorkommende unerwünschte Ereignisse beinhalten Neutropenie. Die Häufigkeit, mit der Hypoprothrombinämie vorkommt, ist nicht bekannt.

Schwerwiegende pulmonale unerwünschte Wirkungen unter Behandlung mit Trastuzumab kommen selten vor, wurden aber gelegentlich mit einem letalen Ausgang in Verbindung gebracht. Diese beinhalten unter anderem Lungeninfiltrationen, akutes Atemnotsyndrom, Pneumonie, Pneumonitis, Pleuraerguss, Atemnot, akutes pulmonales Ödem und respiratorische Insuffizienz (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Die Auflistung der Häufigkeitskategorien erfolgt unter Berücksichtigung der MedDRA Terminologie: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Nachfolgend sind unerwünschte Arzneimittelwirkungen und unerwünschte Ereignisse aufgeführt, die mit der Anwendung von intravenösem Trastuzumab allein oder in Kombination mit einer Chemotherapie in zulassungsrelevanten klinischen Studien und nach der Markteinführung berichtet wurden.

Die Häufigkeitsangaben beziehen sich auf die maximalen prozentualen Häufigkeiten unerwünschter Wirkungen, die in zulassungsrelevanten klinischen Studien beobachtet wurden.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion (24%), Nasopharyngitis (17%).

Häufig: Zystitis, Influenza, Pharyngitis, Hautinfektion, Sinusitis, Rhinitis, Infektion der oberen Atemwege, Harnwegsinfektion, Neutropenische Sepsis.

Häufigkeit nicht bekannt: Meningitis, Bronchitis.

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Häufigkeit nicht bekannt: fortschreitende maligne Neoplasie, fortschreitende Neoplasie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (47%), Anämie (28%), febrile Neutropenie (23%), Thrombozytopenie (16%), Leukopenie (15%).

Häufigkeit nicht bekannt: Hypoprothrombinämie, Leukämie, Immunthrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivität.

Selten: anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (46%), Gewichtsabnahme (23%), verringerter Appetit (20%), Gewichtszunahme (15%).

Häufigkeit nicht bekannt: Hyperkaliämie, Tumorlysesyndrom.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Insomnie (11%).

Häufig: Depression, Angst.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, paraneoplastische Kleinhirndegeneration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Parästhesie (50%), Kopfschmerzen (25%), Schwindel (21%), Dysgeusie (19%), Hypoästhesie (11%), ^$Tremor.

Häufig: Geschmacksbeeinträchtigung, erhöhter Muskeltonus (Muskelhypertonie), periphere

Neuropathie, Benommenheit, Schläfrigkeit.

Häufigkeit nicht bekannt: Lethargie, Koma, zerebrovaskuläre Störungen.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Konjunktivitis (38%), verstärkter Tränenfluss (21%).

Häufig: trockenes Auge.

Häufigkeit nicht bekannt: Papillenödem, retinale Blutungen, Madarosis.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Taubheit.

Herzerkrankungen*

Sehr häufig: Ejektionsfraktion verkleinert (11%), ^$Herzflattern, ^$unregelmässiger Herzschlag.

Häufig: ^$supraventrikuläre Tachyarrhythmie, (kongestive) Herzinsuffizienz, Kardiomyopathie, ^$Herzklopfen.

Gelegentlich: Perikarderguss.

Häufigkeit nicht bekannt: kardiogener Schock, Galopprhythmus vorhanden, Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (17%), Lymphödem (11%).

Häufig: ^$Hypotension, ^$Hypertension, Vasodilatation.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Epistaxis (18%), Rhinorrhoe (18%), Husten (16%), oropharyngeale Schmerzen (15%), Dyspnoe (14%).

Häufig: Asthma, Lungenerkrankung, Pleuraerguss, Pneumonie.

Gelegentlich: Pneumonitis, ^$Keuchen.

Häufigkeit nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung, einschliesslich Lungeninfiltration, pulmonale Fibrose, respiratorische Insuffizienz, Atemstillstand, akutes pulmonales Ödem, akute Atemnot, Bronchospasmus, Kehlkopfödem, Orthopnoe, Belastungsdyspnoe, Schluckauf, akutes Atemnotsyndrom, Atemnotsyndrom, verminderte Sauerstoffsättigung, Hypoxie, Cheyne-Stokes-Atmung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (78%), Diarrhoe (50%), Erbrechen (50%), Stomatitis (40%), Obstipation (27%), abdominale Schmerzen (20%), Dyspepsie (14%), ^$Lippenschwellung.

Häufig: trockener Mund, Hämorrhoiden.

Gelegentlich: Pankreatitis.

Häufigkeit nicht bekannt: Gastritis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Leberzellschädigung, Hepatitis, Leberempfindlichkeit.

Selten: Gelbsucht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (94%), palmar-plantare Erythrodysästhesie (26%), Ausschlag (24%), Erythem (23%), Nagelstörungen (17%), Nageltoxizität (11%), ^$Gesichtsödem.

Häufig: Akne, Dermatitis, trockene Haut, subkutane Blutung, Hyperhidrose, makulopapulöser Ausschlag, Pruritus, Onychoklasie.

Gelegentlich: Urtikaria.

Häufigkeit nicht bekannt: Angioödem, Onychorrhexis, Stevens-Johnson Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Myalgie (35%), Arthralgie (28%), ^$Muskelverspannung.

Häufig: Arthritis, Rückenschmerzen, Knochenschmerzen, Muskelkrämpfe, Nackenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Schmerzen im Muskelskelett.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: renale Störung.

Häufigkeit nicht bekannt: membranöse Glomerulonephritis, Glomerulonephropathie, Nierenversagen, Dysurie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Brustentzündung/Mastitis, Brustschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: infusionsbedingte Reaktionen (74%), Fatigue (53%), Asthenie (51%), grippeartige Erkrankung (23%), Schleimhautentzündung (23%), peripheres Ödem (17%), Schüttelfrost (15%), Schmerzen (12%), Fieber (12%), Thoraxschmerzen (11%).

Häufig: Ödem, Unwohlsein.

^$ Bedeutet, dass es sich bei der gezeigten Inzidenz um eine Summe der Inzidenzen mehrerer Terme handelt. Prozentangaben zu einzelnen unerwünschten Wirkungen sind nicht verfügbar.

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Nach der Markteinführung wurden seltene Fälle einer schweren Immunthrombozytopenie mit Hämorrhagie beobachtet, die innerhalb weniger Stunden nach der Infusion auftreten kann.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immunogenität

In einer neoadjuvant-adjuvanten Studie (BO22227) sind im Rahmen der Nachbeobachtung mit einer medianen Dauer von mehr als 70 Monaten, bei 10,1% (30/296) der Patienten Antikörper gegen Trastuzumab festgestellt worden (behandlungsbedingte als auch durch die Behandlung vermehrt auftretende Antikörper). Bei 2 von 30 Trastuzumab-Patienten sind in Proben, die nach Studienbeginn entnommen wurden, neutralisierende Antikörper gefunden worden. Die klinische Relevanz dieser Antikörper ist nicht bekannt. Die Pharmakokinetik, Wirksamkeit [bestimmt durch pathologisches Gesamtansprechen (pCR)] oder Sicherheit [bestimmt anhand der Häufigkeit von infusionsbedingten Reaktionen] von Trastuzumab schien dennoch nicht nachteilig durch diese Antikörper gegen Trastuzumab beeinflusst zu sein.

* Kardiologische Langzeitnachbeobachtung bei Mammakarzinom im Frühstadium

Nach einer einjährigen Behandlung mit Trastuzumab und einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren betrug in Studie BO16348, die Häufigkeit schwerer chronischer Herzinsuffizienz (NYHA Klasse III & IV) 0,8% und die Quote milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion 4,6%.

Die Reversibilität schwerer chronischer Herzinsuffizienz (definiert als die Folge von mindestens zwei aufeinanderfolgenden linksventrikulären Ejektionsfraktionen mit Werten ≥50% nach dem Ereignis) war für 71,4% der betroffenen Patienten offensichtlich. Reversibilität milder symptomatischer und asymptomatischer linksventrikulärer Dysfunktion konnte bei 79,5% der betroffenen Patienten nachgewiesen werden. Ungefähr 17% der durch eine kardiale Dysfunktion bedingten Ereignisse traten nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab ein.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 mit einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 8,1 Jahren blieb in der AC→PH-Gruppe (Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Paclitaxel plus Trastuzumab) die patientenbezogene Häufigkeit von neu auftretender kardialer Dysfunktion, bestimmt anhand der LVEF, im Vergleich zu der nach einer medianen Nachbeobachtung von 2,0 Jahren durchgeführten Auswertung in der AC→PH-Gruppe unverändert: bei 18,5% der AC→PH-Patienten war eine Abnahme der LVEF um ≥10% auf unter 50% zu beobachten. Eine Reversibilität der linksventrikulären Dysfunktion wurde bei 64,5% der Patienten in der AC→PH-Gruppe beobachtet, die eine symptomatische kongestive Herzinsuffizienz erlitten hatten und bei der letzten Nachuntersuchung asymptomatisch waren, sowie bei 90,3% der Patienten, die eine komplette oder partielle Erholung der LVEF aufwiesen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Aus klinischen Prüfungen liegen keine Erfahrungen zur Überdosierung beim Menschen vor. Einzelgaben von mehr als 10 mg/kg Körpergewicht wurden nicht geprüft.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC03

Ogivri 150 mg und Ogivri 440 mg sind Biosimilars.

Wirkungsmechanismus

Trastuzumab ist ein in CHO (Chinese Hamster Ovary)-Zellen produzierter, rekombinanter, humanisierter monoklonaler IgG₁ kappa Antikörper mit murinen hypervariablen Bereichen der variablen Region. Der Antikörper bindet spezifisch an die extrazelluläre Domäne des Human Epidermal Growth Factor Rezeptors 2 (HER2).

Das HER2 Protoonkogen (oder c-erbB2) codiert für ein rezeptorähnliches transmembranes 185 kDa grosses Einzelstrangprotein, das strukturell mit dem Epidermal Growth Factor Rezeptor verwandt ist. Eine Überexpression von HER2 ist bei 15% bis 20% aller primären Mammakarzinome zu beobachten. Die im Rahmen des Screenings für die Studie BO18255 beobachtete Gesamtrate der HER2-Positivität bei fortgeschrittenem Magenkarzinom bezogen auf IHC3+ oder IHC2+/FISH+ beträgt 15%. Bei Anwendung der weiter gefassten Definition bei der IHC3+ oder FISH+ für eine HER2-Positivität beträgt sie 22,1%. Durch die HER2 Genamplifikation steigt die HER2-Proteinexpression auf der Zelloberfläche dieser Tumorzellen, welche mit einer starken Aktivierung des HER2-Proteins einhergeht.

Pharmakodynamik

Wie aus Studien hervorgeht, haben Mammakarzinom-Patienten mit Tumoren, die HER2 überexprimieren, gegenüber Patienten ohne HER2-überexprimierende Tumoren eine kürzere krankheitsfreie Überlebenszeit.

Sowohl in vitro als auch in Tieren wurde gezeigt, dass Trastuzumab die Proliferation menschlicher Tumorzellen, die HER2 überexprimieren, hemmt. Trastuzumab ist ein Mediator für die Antikörper-abhängige zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC). In vitro Daten zeigen eine Trastuzumab-vermittelte ADCC vorzugsweise an HER2-überexprimierenden Krebszellen.

Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim Mammakarzinom

Ogivri sollte nur zur Behandlung von Patienten angewendet werden, deren Tumoren eine HER2-Überexpression oder eine HER2-Genamplifikation aufweisen. Eine HER2-Überexpression sollte durch eine immunhistochemische Untersuchung (IHC) fixierter Tumorblöcke diagnostiziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Eine HER2-Genamplifikation sollte mittels Fluoreszenz-in-situ-Hybridisierung (FISH) oder chromogener In-situ-Hybridisierung (CISH) fixierter Tumorblöcke nachgewiesen werden. Patienten sind dann für eine Therapie mit Ogivri geeignet, wenn sie eine starke HER2-Überexpression aufweisen, wie unter der 3+-Einstufung für IHC beschrieben ist oder bei einem positiven FISH- oder CISH-Resultat.

Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können.

Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Das Resultat des FISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist, oder - falls Chromosom 17 nicht als Kontrolle mitgeführt wird - wenn mehr als 4 Kopien des HER2-Gens pro Tumorzelle vorhanden sind.

Das Resultat des CISH-Tests wird im Allgemeinen als positiv eingestuft, wenn bei über 50% der Tumorzellen mehr als 5 Kopien des HER2-Gens pro Zellkern vorhanden sind.

Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Packungsprospekten validierter FISH- und CISH-Assays.

Detektion der HER2-Überexpression oder HER2-Genamplifikation beim metastasierten Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs

Für die Bestimmung einer HER2-Überexpression oder einer HER2-Genamplifikation darf nur ein zuverlässiger und validierter Test eingesetzt werden. IHC wird als erste Testmodalität empfohlen. In Fällen, in denen ein zusätzlicher HER2 Gen-Amplifikationsstatus benötigt wird, muss entweder eine Silber-in-situ-Hybridisierungs- (SISH-) oder FISH-Methode angewendet werden. Um genaue und reproduzierbare Ergebnisse zu erhalten, muss die Testung in spezialisierten Laboratorien durchgeführt werden, die eine Validierung der Testmethoden sicherstellen können. Vollständige Angaben über die Leistung und Interpretation dieser Tests finden Sie in den Produktinformationen validierter FISH- und SISH-Assays.

In der ToGA-Studie wurden Patienten mit entweder IHC3+ oder FISH-positiven Tumoren als HER2-positiv definiert und in die Studie eingeschlossen. Basierend auf den klinischen Studienergebnissen waren die positiven Effekte auf Patienten mit den höchsten Werten an HER2-Protein-Überexpression begrenzt, definiert durch IHC3+ oder IHC2+ und einen positiven FISH-Befund.

In einer Methodenvergleichsstudie (Studie D008548) von SISH- und FISH-Methoden zur Feststellung der HER2-Genamplifikation bei Patienten mit Magenkarzinom wurde eine hohe Übereinstimmungsrate (>95%) beobachtet.

Ogivri sollte nur bei Patienten eingesetzt werden, deren Tumor eine starke HER2-Überexpression aufweist, d.h. IHC3+ oder IHC2+ plus ein positives FISH- oder SISH-Resultat.

Die Amplifikation des HER2-Gens ist mittels in-situ Hybridisierung z.B. FISH oder SISH fixierter Tumorblöcke nachzuweisen.

Das folgende Bewertungssystem wird für die Beurteilung der IHC-Färbungsmuster empfohlen:

Im Allgemeinen wird das Resultat des FISH- respektive SISH-Testes als positiv eingestuft, wenn das Verhältnis zwischen der Zahl der HER2-Genkopien pro Tumorzellen und der Anzahl Kopien von Chromosom 17 grösser oder gleich 2 ist.

Überwiegend findet sich eine HER2 Expression beim intestinalen histologischen Subtyp. Im Unterschied zu Mammakarzinom ist die Anfärbung in der Immunhistochemie bei Magenkarzinom meist inkomplett.

HER2 kann als freies Molekül im Plasma nachgewiesen werden (Shedding). Das Ausmass der HER2 Expression im Plasma korreliert aber nicht mit dem klinischen Verlauf. Angaben zum Shedding bei Magenkarzinom liegen nicht vor.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Mammakarzinom

Trastuzumab wurde in klinischen Prüfungen als Monotherapeutikum an Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom verabreicht, deren Tumoren HER2 überexprimierten und die auf eine oder mehrere Chemotherapien ihrer metastasierten Erkrankung nicht angesprochen hatten (Trastuzumab allein).

Trastuzumab wurde auch in Kombination mit Paclitaxel oder Docetaxel zur Behandlung von Patienten eingesetzt, die vorher noch keine Chemotherapie gegen ihr metastasiertes Mammakarzinom erhalten hatten. Patienten, die vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis erhalten hatten, erhielten Paclitaxel (175 mg/m², Infusionsdauer 3 Stunden) mit oder ohne Trastuzumab. In der Pivotal-Studie von Docetaxel (100 mg/m² infundiert über 1 Stunde) mit oder ohne Trastuzumab, erhielten 60% der Patienten vorher eine adjuvante Chemotherapie auf Anthracyclin-Basis. Die Patienten wurden bis zur Progredienz der Erkrankung mit Trastuzumab behandelt.

Die Wirksamkeit von Trastuzumab in Kombination mit Paclitaxel bei Patienten, die keine adjuvante Chemotherapie mit Anthracyclinen erhalten haben, ist nicht untersucht worden. Dennoch war Trastuzumab plus Docetaxel bei allen Patienten wirksam - ob sie adjuvantes Anthracyclin erhalten haben oder nicht.

Die Testmethode auf HER2-Überexpression, die in der Pivotal-Studie (Trastuzumab Monotherapie und Trastuzumab plus Paclitaxel) eingesetzt wurde, um die Eignung der Patienten zu bestimmen, basierte auf immunhistochemischer Färbung des HER2 an fixiertem Material von Brustkrebstumoren unter Verwendung der monoklonalen Mausantikörper CB11 und 4D5. Diese Gewebe wurden in Formalin oder Bouin's Lösung fixiert. Dieser Assay der klinischen Prüfung wurde in einem zentralen Laboratorium durchgeführt, wobei eine Skala von 0 bis 3+ verwendet wurde. Patienten, deren Anfärbung als 2+ und 3+ eingestuft wurde, wurden eingeschlossen, während diejenigen mit einer Anfärbung von 0 oder 1+ ausgeschlossen wurden. Mehr als 70% der aufgenommenen Patienten zeigten eine Überexpression von 3+. Die Daten legen nahe, dass die positiven Effekte bei Patienten mit stärkerer Überexpression von HER2 (3+) ausgeprägter waren.

In der Pivotal-Studie von Docetaxel mit oder ohne Trastuzumab war die Immunohistochemie die wesentliche Testmethode zur Bestimmung der HER2-Überexpression. Eine Minderheit der Patienten wurde mittels FISH getestet. In dieser Studie hatten 87% der eingeschlossenen Patienten eine IHC3+-Überexpression und 95% der Patienten waren IHC3+- und/oder FISH-positiv.

Kombinationstherapie mit Trastuzumab und Paclitaxel oder Docetaxel

Die Wirksamkeitsdaten der Studien zur Monotherapie und zur Kombinationstherapie (mit Paclitaxel oder Docetaxel) sind in der folgenden Tabelle zusammengefasst:

TTP = time to progression (Zeitspanne bis zur Progredienz); «n.b.» bedeutet, dass der Wert nicht bestimmt werden konnte oder noch nicht erreicht war.

¹ IHC3+ Patienten-Subgruppe.

² «Full Analysis»-Population (intent-to-treat).

Kombinationsbehandlung mit Trastuzumab und Anastrozol

Trastuzumab wurde in Kombination mit Anastrozol zur Erstlinientherapie bei HER2-überexprimierenden und Hormonrezeptor-positiven (z.B. Östrogenrezeptor (ER)-positiven und/oder Progesteronrezeptor (PR)-positiven) postmenopausalen Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom untersucht, die noch keine Chemotherapie gegen ihre metastasierte Erkrankung erhalten haben. Ausgeschlossen waren auch Patienten mit Hirnmetastasen. Das progressionsfreie Überleben wurde in der Gruppe mit Trastuzumab plus Anastrozol im Vergleich zu Anastrozol allein signifikant verbessert (4,8 Monate versus 2,4 Monate, p=0.0016). Zudem wurden die folgenden Parameter durch die Zugabe von Trastuzumab verbessert: Gesamtansprechrate (16,5% versus 6,7%), Clinical-Benefit-Rate (42,7% versus 27,9%) und Zeitdauer bis zum Fortschreiten der Krankheit (4,8 Monate versus 2,4 Monate). Bezüglich der Zeit bis zum Ansprechen sowie der Dauer des Ansprechens konnte zwischen den beiden Gruppen kein Unterschied festgestellt werden. Die mittlere Gesamtüberlebenszeit wurde bei den Patienten mit der Kombinationstherapie um 4,6 Monate verlängert. Der Unterschied war statistisch nicht signifikant. Dabei ist zu berücksichtigen, dass über die Hälfte der Patienten aus der Gruppe mit Anastrozol als Monotherapeutikum nach dem Fortschreiten der Krankheit auf eine Trastuzumab-haltige Therapie wechselten (Crossover). 52% der Patienten, welche Trastuzumab plus Anastrozol erhielten, überlebten mindestens 2 Jahre im Vergleich zu 45% der Patienten, welche lediglich zu Beginn der Therapie Anastrozol erhielten (Unterschied nicht statistisch signifikant).

Mammakarzinom im Frühstadium

Für die adjuvante Therapie wurde Trastuzumab im Rahmen von vier randomisierten, multizentrischen Phase III-Studien geprüft:

Ziel der Studie BO16348 (HERA) war der Vergleich einer 3-wöchentlichen Therapie mit Trastuzumab (über 1 und 2 Jahre) versus Beobachtung bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium. Die Patienten erhielten vorgängig eine Operation, eine etablierte Chemotherapie und (falls anwendbar) eine Strahlentherapie. Zusätzlich wurde die 2-jährige Behandlung mit Trastuzumab mit der entsprechenden einjährigen Behandlung verglichen. Patienten, die der Behandlung mit Trastuzumab zugeteilt worden waren, erhielten eine Initialdosis von 8 mg/kg Körpergewicht und anschliessend alle drei Wochen 6 mg/kg Körpergewicht während einem oder zwei Jahren.

In der Studie BO16348 (HERA) waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium auf primäre operable invasive Adenokarzinome der Brust mit positiven axillären Lymphknoten oder negativen axillären Lymphknoten bei Tumoren mit einem Durchmesser von mindestens 1 cm beschränkt.

Die Resultate zur Wirksamkeit in der Studie BO16348 (HERA) sind in der nachstehenden Tabelle zusammengefasst.

Resultate der Wirksamkeit (Studie BO16348/HERA) von Trastuzumab (Behandlung für 1 Jahr) versus Nicht-Behandlung: Resultate der medianen Nachbeobachtung nach 12 Monaten* und 8 Jahren**

* Der co-primäre Endpunkt krankheitsfreies Überleben nach einem Jahr versus Beobachtung lag innerhalb der vordefinierten statistischen Grenzen.

** Abschliessende Analyse (einschliesslich 52% der Patienten aus dem Beobachtungs-Arm, die zum Trastuzumab-Arm wechselten).

*** Es besteht eine Diskrepanz bezüglich der Gesamtprobengrösse, die darauf zurückzuführen ist, dass eine kleine Patientengruppe nach dem Stichtag der 12-monatigen medianen Nachbeobachtung randomisiert wurde.

In der Zwischenanalyse überschritten die Resultate bezüglich der Wirksamkeit, die im Protokoll vordefinierten statistischen Grenzen für den Vergleich der einjährigen Therapie mit Trastuzumab versus Beobachtung. Nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 12 Monaten betrug die Hazard Ratio (HR) für das krankheitsfreie Überleben 0,54 (95% KI 0,44. 0,67), was ein absoluter Nutzen von 7,6 Prozentpunkten (85,8% vs. 78,2%) krankheitsfreies Überleben nach zwei Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms.

Eine nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 8 Jahren durchgeführte abschliessende Analyse zeigte, dass die Behandlung mit Trastuzumab über ein Jahr das Risiko verglichen mit der reinen Observationsgruppe (HR=0,76, 95% KI 0,67, 0,86) um 24% verringert. Dies kommt einem absoluten Nutzen von 6,4 Prozentpunkten krankheitsfreien Überlebens nach 8 Jahren zugunsten des Trastuzumab-Arms (einjährige Behandlung) gleich.

In dieser abschliessenden Analyse zeigte die Verlängerung der Trastuzumab-Behandlung auf zwei Jahre keinen zusätzlichen Nutzen gegenüber der einjährigen Behandlung [HR krankheitsfreies Überleben mit der Absicht (intent to treat, ITT), die Population 2 Jahre vs. 1 Jahr zu behandeln = 0,99 (95% KI: 0,87, 1,13), p-Wert = 0,90 und HR Gesamtüberleben = 0,98 (0,83, 1,15); p-Wert = 0,78]. Die Rate asymptomatischer kardialer Dysfunktion war im 2-Jahres-Behandlungs-Arm erhöht (8,1% versus 4,6% im 1-Jahres-Behandlungsarm). Im 2-Jahres-Behandlungsarm erlebten mehr Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis von Grad 3 oder Grad 4 (20,4%) als im 1-Jahres-Behandlungsarm (16,3%).

Die Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31, welche gemeinsam ausgewertet wurden, waren zur Untersuchung des klinischen Nutzens der Kombination einer Trastuzumab (H)-Behandlung mit Paclitaxel (P) im Anschluss an eine AC- (Doxorubicin plus Cyclophosphamid) Chemotherapie konzipiert. Die Studie NCCTG N9831 untersuchte zusätzlich die sequentielle Gabe von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit AC/Paclitaxel bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.

In der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 waren die Mammakarzinome im Frühstadium beschränkt auf Frauen mit operablen Tumoren mit hohem Risiko, definiert als HER2-positiv mit positiven axillären Lymphknoten oder HER2-positiv mit negativen axillären Lymphknoten bei Vorliegen von Hochrisikomerkmalen (Tumorgrösse >1 cm und ER-negativ oder Tumorgrösse >2 cm unabhängig vom hormonellen Zustand).

Trastuzumab wurde in Kombination mit Paclitaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie verabreicht. Paclitaxel wurde wie folgt verabreicht:

• Paclitaxel intravenös - 80 mg/m² in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht jede Woche während 12 Wochen

oder

• Paclitaxel intravenös - 175 mg/m² in Form einer i.v. Dauerinfusion, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 1 jedes Zyklus).

Trastuzumab i.v. wurde in den Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.

Zum Zeitpunkt der Interimsanalyse betrug die mediane Dauer der Nachbeobachtung 1,8 Jahre für den AC→P Arm und 2,0 Jahre für den AC→PH Arm.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsresultate der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG 9831 und NSABP B-31 zum Zeitpunkt der endgültigen Auswertung des krankheitsfreien Überlebens*

* bei einer medianen Nachbeobachtungsdauer von 1,8 Jahren bei den Patienten im AC→P-Arm und 2,0 Jahren bei den Patienten im AC→PH-Arm.

** p-Wert für das Gesamtüberleben überschritt die im Voraus festgelegte statistische Grenze für den Vergleich zwischen AC→PH und AC→P nicht.

Hinsichtlich des primären Endpunkts, des krankheitsfreien Überlebens, resultierte der Zusatz von Trastuzumab zu einer Chemotherapie mit Paclitaxel in einer Verminderung des Risikos für Krankheitsrezidive um 52%. Bezüglich der Rate des krankheitsfreien 3-Jahresüberlebens widerspiegelt die Hazard Ratio einen absoluten Vorteil von 11,8 Prozentpunkten (87,2% vs. 75,4%) zugunsten des AC→PH (Trastuzumab)-Arms.

Die im Voraus geplante abschliessende Analyse des Gesamtüberlebens im Rahmen der gemeinsamen Auswertung der Studien NSABP B-31 und NCCTG N9831 wurde nach Eintreten von 707 Todesfällen durchgeführt (mediane Nachbeobachtungsdauer 8,3 Jahre in der AC→PH-Gruppe). Die Behandlung mit AC→PH bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens im Vergleich zur Behandlung mit AC→P (stratifizierte HR=0,64; 95% KI [0,55, 0,74]; Log-Rank-p-Wert <0,0001). Nach 8 Jahren wurde die Überlebensrate auf 86,9% im AC→PH-Arm und 79,4% im AC→P-Arm geschätzt; dies entspricht einem absoluten Nutzen von 7,4% (95% KI 4,9%, 10,0%).

Die BCIRG 006 Studie untersuchte die Kombination von Trastuzumab und Docetaxel entweder im Anschluss an eine AC-Chemotherapie oder von Trastuzumab in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin bei Patienten mit HER2-positivem Mammakarzinom im Frühstadium im Anschluss an eine Operation.

In der Studie BCIRG 006 waren die HER2-positiven Mammakarzinome im Frühstadium entweder beschränkt auf Patienten mit positiven Lymphknoten oder auf Patienten mit negativen Lymphknoten bei hohem Risiko, definiert als negative (pN0) Lymphknotenbeteiligung und mindestens 1 der folgenden Faktoren: Tumorgrösse >2 cm, Östrogenrezeptor- und Progesteronrezeptor-negativ, histologischer und/oder nukleärer Grad 2-3 oder Alter <35 Jahre.

In der BCIRG 006 Studie wurde Trastuzumab entweder in Kombination mit Docetaxel im Anschluss an eine AC-Chemotherapie (AC-DH) oder in Kombination mit Docetaxel und Carboplatin (DCarbH) verabreicht.

Docetaxel wurde wie folgt verabreicht:

• intravenös - 100 mg/m² in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 4 Zyklen (Tag 2 des Docetaxel-Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus)

oder

• intravenös - 75 mg/m² in Form einer i.v. Infusion über 1 Stunde, verabreicht alle 3 Wochen über 6 Zyklen (Tag 2 des Zyklus 1, dann Tag 1 jedes weiteren Zyklus),

gefolgt von Carboplatin - bei einer Ziel-AUC von 6 mg/ml/min in Form einer i.v. Infusion über 30-60 Minuten, verabreicht alle 3 Wochen über insgesamt 6 Zyklen.

Trastuzumab i.v. wurde wöchentlich zusammen mit der Chemotherapie verabreicht: Initialdosis 4 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 2 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion. Nach Beendigung der Therapie mit Chemotherapie wurde Trastuzumab alle 3 Wochen verabreicht (Initialdosis 8 mg/kg Körpergewicht als 90-minütige Infusion, gefolgt von 6 mg/kg Körpergewicht als 30-minütige Infusion). Die Behandlung mit Trastuzumab wurde über eine Dauer von 1 Jahr ab dem Zeitpunkt der ersten Gabe fortgesetzt.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug im AC→D Arm 2,9 Jahre und im AC→DH Arm sowie im DCarbH Arm jeweils 3,0 Jahre.

Die Wirksamkeitsresultate der Studie BCIRG 006 sind in den folgenden Tabellen zusammengefasst.

Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus AC→DH (Studie BCIRG 006)

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; AC→DH = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel plus Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall.

Übersicht Wirksamkeitsanalysen AC→D versus DCarbH (Studie BCIRG 006)

AC→D = Doxorubicin plus Cyclophosphamid, gefolgt von Docetaxel; DCarbH = Docetaxel, Carboplatin und Trastuzumab; KI = Konfidenzintervall.

Hinsichtlich des primären Endpunktes, des krankheitsfreien Überlebens, widerspiegelt die Hazard Ratio in der BCIRG 006 Studie einen absoluten Vorteil im krankheitsfreien 3-Jahresüberleben von 5,8 Prozentpunkten (86,7 vs. 80,9%) zugunsten des AC→DH (Trastuzumab)-Arms und von 4,6 Prozentpunkten (85,5 vs. 80,9%) zugunsten des DCarbH (Trastuzumab)-Arms verglichen mit AC→D.

Hinsichtlich des sekundären Endpunkts, des Gesamtüberlebens, verminderte die Behandlung mit AC→DH das Sterberisiko um 42% im Vergleich zu AC→D; bei den Patienten, die mit DCarbH behandelt wurden, war das Sterberisiko im Vergleich zu AC→D um 34% reduziert.

In der Studie BCIRG 006 hatten 213/1075 Patienten im DCarbH Arm, 221/1074 Patienten im AC→DH Arm und 217/1073 im AC→D Arm einen Karnofsky-Index von ≤90 (entweder 80 oder 90). Es wurde kein Vorteil für krankheitsfreies Überleben in dieser Patientensubgruppe festgestellt (Hazard Ratio = 1,16, 95% KI [0,73, 1,83] für DCarbH vs. AC→D; Hazard Ratio 0,97, 95% KI [0,60, 1,55] für AC→DH vs. AC→D).

Neoadjuvante/adjuvante Behandlung

In Studie MO16432 (NOAH) wurde die Verabreichung von Trastuzumab zusammen mit insgesamt 10 Zyklen einer neoadjuvanten Chemotherapie, die sowohl ein Anthracyclin als auch ein Taxan beinhaltete (Doxorubicin (A) und Paclitaxel (P) plus Trastuzumab (H), gefolgt von P+H, gefolgt von Cyclophosphamid/Methotrexat/Fluorouracil (CMF) plus H, gefolgt von adjuvantem Trastuzumab bis zu einer Gesamtbehandlungsdauer von 1 Jahr) bei Patienten mit neu diagnostiziertem lokal fortgeschrittenem (Stadium III) oder entzündlichem HER-2 positivem Mammakarzinom untersucht.

Die mediane Dauer der Nachbeobachtung im Trastuzumab-Arm betrug 3,8 Jahre. Pathologische Komplettremission ist definiert als Abwesenheit von invasivem Tumor sowohl in der Brust als auch in den axillären Lymphknoten.

Hinsichtlich des primären Endpunktes, des ereignisfreien Überlebens, resultierte die Zugabe von Trastuzumab zu der neoadjuvanten Chemotherapie gefolgt von adjuvantem Trastuzumab während einer Gesamtdauer von 52 Wochen in einer Verminderung des Risikos für ein Rezidiv/Progression der Erkrankung um 35% (Hazard Ratio: 0,65 [95% KI: 0,44-0,96]; p<0,0275). Nach 3 Jahren waren 65% der Patienten im Trastuzumab-Arm und 52% im Kontrollarm ohne Ereignis. Dies spiegelt eine Verbesserung von 13% zugunsten des Trastuzumab-Arms wider.

ZNS Metastasen

In der HERA-Studie wurde bezüglich der Lokalisation von Erstrezidiven in der Gruppe Trastuzumab ein Unterschied von 0,3% in Bezug auf ZNS-Metastasen festgestellt (1,2% der Patienten verglichen mit 0,9% der Patienten der Kontrollgruppe). Insgesamt war jedoch die Inzidenz von ZNS-Metastasen (Erst- und Folgerezidive) in den zwei Therapiegruppen ähnlich (23 Patienten in der Beobachtungsgruppe gegenüber 25 in der Gruppe Trastuzumab). Dies weist auf die Wahrscheinlichkeit hin, dass am Ende der adjuvanten Chemotherapie in den zwei Behandlungsgruppen etwa gleich häufig Mikrometastasen im ZNS vorhanden waren.

Laut der gemeinsamen Auswertung der Studien NCCTG N9831 und NSAPB B-31 kamen isolierte Hirnmetastasen als Erstereignis in der Gruppe Trastuzumab häufiger vor als in der Kontrollgruppe (21 gegenüber 11 in der Studie B-31 und 12 gegenüber 4 in der Studie N9831). Die Patienten der Studie B-31 wurden nach Auftreten der ersten Fernmetastasen bezüglich weiterer Rezidive nachbeobachtet. Insgesamt wurden in dieser Studie Hirnmetastasen als Erst- oder Folgeereignis bei 28 Patienten der Gruppe Trastuzumab und 35 Patienten der Kontrollgruppe diagnostiziert (Hazard Ratio 0,79, p=0,35).

Somit war die Inzidenz der Hirnmetastasen in der Trastuzumab Gruppe nicht höher als in der Kontrollgruppe. Die unterschiedliche Häufigkeit des Auftretens von Hirnmetastasen als Erstereignis bei Patienten in der Kontrollgruppe kann wahrscheinlich auf einen früheren Rückfall in einem anderen Organsystem zurückgeführt werden.

Metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs

Die Wirksamkeitsergebnisse der Studie BO18255 sind in der nachfolgenden Tabelle im Überblick dargestellt. An der Studie nahmen Patienten teil, die noch keine Behandlung gegen ein metastasiertes Adenokarzinom des Magens oder des gastroösophagealen Übergangs erhalten hatten. Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Zum Zeitpunkt der Analyse waren insgesamt 349 der randomisierten Patienten verstorben: 182 Patienten (62,8%) im Kontrollarm und 167 Patienten (56,8%) im Behandlungsarm. Die Ursachen der meisten Todesfälle standen in Zusammenhang mit der zugrundeliegenden Krebserkrankung.

Im Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin Arm war das Gesamtüberleben signifikant besser als im Arm mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin (p = 0,0046, Log-Rank-Test). Die mittlere Überlebensdauer lag bei 11,1 Monaten, wenn mit Capecitabin/5-FU und Cisplatin behandelt wurde, und bei 13,8 Monaten unter Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin. Das Sterberisiko der Patienten im Trastuzumab Arm verringerte sich gegenüber den Patienten im Capecitabin/5-FU Arm um 26% (Hazard Ratio [HR] 0,74 95% KI [0,60-0,91]).

Post-hoc-Analysen der Untergruppen ergaben, dass die Behandlung von Tumoren mit höheren Konzentrationen an HER2-Protein (IHC 2+/FISH+ und IHC 3+/unabhängig vom FISH-Status) zu einem ausgeprägteren Behandlungseffekt führte. Das mittlere Gesamtüberleben der Gruppe mit stärkerer Expression von HER2 betrug 11,8 Monate gegenüber 16 Monaten, HR 0,65 (95% KI 0,51-0,83) und das mittlere progressionsfreie Überleben betrug 5,5 Monate gegenüber 7,6 Monaten, HR 0,64 (95% KI 0,51-0,79) für Capecitabin/5-FU und Cisplatin respektive für Trastuzumab + Capecitabin/5-FU und Cisplatin.

Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten (Studie BO18255)

FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin.

H+FP: Fluoropyrimidin/Cisplatin + Trastuzumab.

^a Odds-Ratio.

^b p-Werte für Subgruppen werden nicht aufgeführt, da die Power nicht ausreichend ist, um Unterschiede zwischen den Studienarmen aufzuzeigen.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Trastuzumab wurde in einer Modellanalyse der Populationspharmakokinetik beurteilt, für die gepoolte Daten von 1'582 Probanden aus 18 Studien der Phase I, II und III, die intravenöses Trastuzumab erhalten hatten, herangezogen wurden.

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

In den folgenden Tabellen sind die populationsbezogenen PK-Expositionsprognosen (mit dem 5. - 95. Perzentil) und die PK-Parameterwerte bei klinisch relevanten Konzentrationen (C_max und C_min) bei Brustkrebs- und bei AGC-Patienten gezeigt, die mit den zugelassenen Dosierungsregimes q1w und q3w behandelt wurden.

Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen in Zyklus 1 (mit dem median 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten

Populationsbezogene PK-Expositionsprognosen im Steady-State (mit dem 5. - 95. Perzentil) für intravenöse Regimes bei Brustkrebs- und AGC-Patienten

Metabolismus

Nicht zutreffend.

Elimination

Auswaschen von Trastuzumab

Der Zeitraum des Auswaschens von Trastuzumab wurde unter Verwendung der jeweiligen Populations-PK-Modelle nach intravenöser und subkutaner Verabreichung beurteilt. Die Ergebnisse dieser Simulationen deuten darauf hin, dass mindestens 95% der Patienten 7 Monate nach der letzten Dosis Trastuzumab-Serumkonzentrationen <1 µg/ml erreicht haben (ca. 3% der populationsbezogenen prognostizierten C_min,ss bzw. etwa 97% Auswaschung).

Zirkulierendes HER2-Antigen

Brustkrebs: Messbare Konzentrationen der zirkulierenden extrazellulären Domäne des HER2-Rezeptors («shed antigen») wurden im Serum von 64% der Patienten mit HER2-überexprimierenden Brusttumoren nachgewiesen (bis zu 1880 ng/ml; median = 11 ng/ml). Patienten mit höheren Ausgangswerten von zirkulierendem HER2-Antigen hatten eher niedrigere minimale Serumkonzentrationen von Trastuzumab. Die meisten Patienten mit erhöhten zirkulierenden Antigen-Werten erreichten im Zuge der wöchentlichen Dosierung die angestrebten Serumkonzentrationen für Trastuzumab bis zur Woche 6. Es konnte keine signifikante Beziehung zwischen dem Ausgangswert des zirkulierenden Antigens und der klinischen Wirkung beobachtet werden.

Bei Patienten mit Magenkarzinom oder Karzinom des gastroösophagealen Übergangs liegen keine Daten zu den Mengen an zirkulierendem HER2-Antigen vor.

Linearität/Nicht Linearität

Ein Zwei-Kompartiment-Modell mit paralleler linearer und nicht-linearer Elimination aus dem zentralen Kompartiment beschrieb das Konzentrations-Zeit-Profil von Trastuzumab. Aufgrund der nicht-linearen Elimination erhöhte sich die Gesamtclearance mit abnehmenden Konzentrationen. Die lineare Clearance betrugt bei Brustkrebs (MBC/EBC) 0,127 l/Tag und bei AGC 0,176 l/Tag. Die maximale Eliminationsrate (V_max) betrug bei nicht-linearer Elimination 8,81 mg/Tag und die Michaelis-Menten-Konstante (Km) betrug 8,92 mg/l. Das Volumen im zentralen Kompartiment belief sich bei Patienten mit Brustkrebs auf 2,62 l und bei Patienten mit AGC auf 3,63 l.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. In einer populationspharmakokinetischen Analyse wurde gezeigt, dass sich eine Nierenfunktionsstörung nicht auf die Disposition von Trastuzumab auswirkt.

Es wurde kein Einfluss von Serum-Kreatinin auf die pharmakologische Disposition von Trastuzumab gefunden.

Ältere Patienten

Es wurden keine detaillierten pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Das Alter der Patienten hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Trastuzumab.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie/Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Trastuzumab wurde von Mäusen (nicht bindende Spezies) und Cynomolgus-Affen (bindende Spezies) in Einzeldosis-Toxizitätsstudien bzw. Toxizitätsstudien mit wiederholten Dosen mit einer Dauer von bis zu 6 Monaten gut vertragen. Es wurden keine Anzeichen für eine akute oder chronische Toxizität identifiziert.

Zwei nicht-klinische Toxizitätsstudien zur Abklärung zu kardiotoxischen Wirkungen von Trastuzumab wurden mit Javaneraffen (Cynomolgus-Affen) durchgeführt.

Die Wirkungen von Trastuzumab wurden bei Tieren untersucht, die an einer durch die Vorbehandlung mit Doxorubicin verursachten manifesten Herzschädigung litten. Nach Abschluss der Behandlung mit Trastuzumab traten keine Veränderungen von Parametern auf, die auf eine Herzmuskelzellnekrose hinweisen. Die Ergebnisse zeigten Veränderungen bei einem Parameter, Abstand E-Punkt der Mitralklappenbewegung zum Septum (EPSS), nicht aber bei zwei weiteren Parametern – Verkürzungsfraktion (FS) und zirkumferentiale Faserverkürzung (Vcf) – auf, die auf eine Beeinträchtigung der Herzfunktion hingewiesen hätten.

In einer Studie wurden die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie mit Doxorubicin und Trastuzumab auf die Herzfunktion sowie auf Erythrozyten und Leukozyten mit den entsprechenden Nebenwirkungen der Monotherapie mit den jeweiligen Arzneimitteln verglichen. Die Nebenwirkungen der Kombinationstherapie hatten einen etwas höheren Schweregrad und eine längere Dauer als die Nebenwirkungen der Monotherapie mit Doxorubicin. Die Monotherapie mit Trastuzumab zeigte keinerlei unerwünschte Wirkungen.

Karzinogenität

Es wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt, um das karzinogene Potential von Trastuzumab zu untersuchen.

Reproduktionstoxizität

Reproduktionsstudien, die bei Cynomolgus-Affen mit Dosen von bis zu dem 25-fachen der wöchentlichen Erhaltungsdosis beim Menschen von 2 mg/kg Trastuzumab durchgeführt wurden, ergaben keine Anzeichen für eine Beeinträchtigung der weiblichen Fertilität. Der Einfluss auf die Fruchtbarkeit männlicher Tiere wurde nicht geprüft. Studien zur Teratogenität und Toxizität am Ende der Gestation und zur Plazentagängigkeit lieferten keinen Hinweis auf eine Reproduktionstoxizität.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurde keine Inkompatibilität zwischen Trastuzumab und Beuteln aus Polyvinylchlorid, Polyethylen oder Polypropylen beobachtet.

Glucoselösung (5%) darf nicht verwendet werden, da sie eine Proteinaggregation auslöst.

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf Ogivri nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Verpackung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Ogivri 150 mg zur Einfachdosierung

Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats

Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 10 Tagen physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte das rekonstituierte Konzentrat sofort in der Infusionslösung weiterverdünnt werden. Falls nicht, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der fertigen Lösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, die Rekonstitution wurde unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.

Haltbarkeit der fertig zubereiteten Ogivri 150 mg-Infusionslösung

Die fertig zubereitete Ogivri-Infusionslösung (verdünnt mit 0,9%iger Natriumchloridlösung in Polyvinylchlorid-, Polyethylen- oder Polypropylen Beuteln) ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 30 Tage und bei Raumtemperatur (≤30 °C) 24 Stunden physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Ogivri-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen deren Aufbewahrungsdauer und -bedingungen der Infusionslösung vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders und sollten 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten, es sei denn, Rekonstitution und Verdünnung wurden unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt.

Ogivri 440 mg zur Mehrfachdosierung

Haltbarkeit des rekonstituierten Konzentrats

Das Ogivri-Konzentrat, das mit dem der 440-mg-Ogivri-Durchstechflasche beiliegenden bakteriostatischen Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert wurde, ist bei 2 °C bis 8 °C 28 Tage lang stabil. Es enthält ein Konservierungsmittel und eignet sich daher für die Mehrfachdosierung. Jede Restmenge des rekonstituierten Konzentrats sollte nach 28 Tagen verworfen werden.

Für eine Verabreichung von Ogivri an einen Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Benzylalkohol (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Abschnitt Ogivri zur Mehrfachdosierung (Benzylakohol)») sollte Ogivri mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert werden, wobei aus jeder Durchstechflasche nur eine Dosis Ogivri entnommen werden sollte. Das mit sterilem Wasser für Injektionszwecke rekonstituierte Konzentrat sollte sofort verwendet werden. Restmengen sind zu verwerfen.

Das rekonstituierte Konzentrat nicht einfrieren.

Haltbarkeit der fertig zubereiteten Ogivri 440 mg-Infusionslösung

Die fertig zubereitete Ogivri-Infusionslösung (verdünnt in Polyvinylchlorid- oder Polyethylen-Beuteln mit 0,9%iger Natriumchloridlösung) ist bei 2 °C bis 8 °C bis zu 24 Stunden und danach während 24 Stunden bei Temperaturen bis zu 30 °C physikalisch und chemisch stabil.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die Ogivri-Infusionslösung sofort verwendet werden. Falls sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungsdauer und -bedingungen vor der Anwendung in der Verantwortlichkeit des Anwenders. Die Aufbewahrungsdauer soll 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten.

Hinweise zur Entsorgung

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittel in der Originalpackung der Abgabestelle (Arzt oder Apotheker) zur fachgerechten Entsorgung zu retournieren.

Besondere Lagerungshinweise

Durchstechflasche mit Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung im Kühlschrank (2-8 °C) lagern.

Hinweise für die Handhabung

Hinweise für die Handhabung von Ogivri 150 mg zur Einfachdosierung

Zubereitung zur Anwendung

Die Durchstechflasche mit Ogivri 150 mg wird mit 7,2 ml sterilem Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) rekonstituiert. Andere Rekonstitutionsmittel dürfen nicht verwendet werden. Daraus ergeben sich 7,4 ml Lösung für eine Einfachdosierung, die 21 mg/ml Trastuzumab enthält und einen pH-Wert von ca. 6,0 aufweist.

Während der Rekonstitution von Ogivri und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die Verringerung der gelösten Menge Ogivri zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus einer Spritze zu unterlassen.

Anleitung zur Rekonstitution

1. Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 7,2 ml steriles Wasser für Injektionszwecke auf das in der Durchstechflasche befindliche Ogivri Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
2. Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!

Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.

Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.

Hinweise für die Handhabung von Ogivri 440 mg zur Mehrfachdosierung

Zubereitung zur Anwendung

Es sollte ein geeignetes aseptisches Verfahren angewendet werden. Jede Durchstechflasche mit Ogivri 440 mg wird mit 20 ml des beigefügten bakteriostatischen Wassers für Injektionszwecke enthaltend 1,1% Benzylalkohol rekonstituiert. Daraus ergibt sich eine Lösung zur Mehrfachdosierung von 21 mg/ml Trastuzumab mit einem pH von ca. 6,0. Der Gebrauch anderer Lösungen für die Rekonstitution sollte vermieden werden.

Zur Zubereitung einer Einzeldosis kann bei Überempfindlichkeit gegen Benzylalkohol auch Wasser für Injektionszwecke (nicht mitgeliefert) verwendet werden. Solche Zubereitungen müssen sofort verwendet werden und Rückstände verworfen werden. Der Gebrauch anderer Lösungsmittel ist zu vermeiden.

Während der Rekonstitution von Ogivri und der Verdünnung zur Infusionslösung ist Schütteln und übermässige Schaumbildung zu vermeiden, um eventuelles Ausfällen und damit verbunden die Verringerung der gelösten Menge Ogivris zu verhindern. Ebenso ist rasches Herauspressen aus einer Spritze zu unterlassen.

Anleitung zur Rekonstitution

1. Mit Hilfe einer sterilen Spritze langsam 20 ml des bakteriostatischen Wassers auf das in der Durchstechflasche befindliche Ogivri Lyophilisat zur Herstellung eines Infusionskonzentrats injizieren.
2. Durchstechflasche vorsichtig schwenken. NICHT SCHÜTTELN!

Eine leichte Schaumbildung während des Rekonstitutionsprozesses ist nicht ungewöhnlich. Die Durchstechflasche nach der Rekonstitution ungefähr 5 Minuten lang stehen lassen. Die Lösung sollte danach im Wesentlichen keine sichtbaren Partikel enthalten.

Das rekonstituierte Präparat ist eine farblose bis schwachgelbe durchsichtige Lösung.

Hinweise für die Handhabung der Ogivri-Durchstechflaschen zur Einfach- und Mehrfachdosierung

Verdünnen der rekonstituierten Lösung

Das für die Behandlung des betroffenen Patienten erforderliche Volumen der rekonstituierten Lösung wird folgendermassen bestimmt:

• auf der Basis der Initialdosis von 4 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht bzw. der wöchentlich verabreichten Dosen von 2 mg Trastuzumab/kg Körpergewicht:

• auf der Basis einer Initialdosis von 8 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht bzw. der alle drei Wochen verabreichten weiteren Dosen von 6 mg Trastuzumab pro kg Körpergewicht:

Es sollte eine entsprechende Menge der rekonstituierten Lösung aus der Durchstechflasche (entweder aus 150 mg Einzeldosisbehältnis oder 440 mg Mehrfachdosenbehältnis) mittels einer sterilen Nadel und Spritze entnommen und einem Infusionsbeutel mit 250 ml einer 0,9 %igen Natriumchloridlösung zugefügt werden. Keine Glucoselösung (5%) verwenden (siehe «Inkompatibilitäten»). Der Beutel sollte vorsichtig gedreht werden, um die Lösung ohne Schaumbildung zu vermischen.

Bei der Zubereitung des Konzentrats sowie der fertigen zubereiteten Infusionslösung ist jeweils darauf zu achten, die Sterilität der Lösungen sicherzustellen.

Parenterale Arzneimittel sind vor Verabreichung durch Sichtprüfung auf Schwebepartikel und Verfärbung zu untersuchen.

Nach Zubereitung sollte die Infusion umgehend verwendet werden. Bei Verdünnung unter aseptischen Bedingungen kann sie für 24 Stunden gekühlt bei 2-8 °C aufbewahrt werden.

Zulassungsnummer

67467, 67470 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

März 2021.

Version 103 D

Version 103 I

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare un nuovo o serio effetto collaterale sospetto. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Trastuzumabum (prodotto con tecnologia genetica utilizzando cellule ovariche di criceto cinese CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Sostanze ausiliarie

Flaconcino di Ogivri 150 mg/440 mg

L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, sorbitolum (E420) 115,2 mg (Ogivri 150 mg) resp. 337,9 mg (Ogivri 440 mg), macrogolum 3350, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum.

Un flaconcino di Ogivri 150 mg contiene max. 0,07 mg di sodio.

Un flaconcino di Ogivri 440 mg contiene max. 0,18 mg di sodio.

Flaconcino con 20 ml di solvente (acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili)

Aqua ad iniectabilia, alcohol benzylicus (E1519) 231 mg (1,1% V/V).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere sterile di colore da biancastro a giallo chiaro per concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

Ogivri 150 mg: flaconcino per dose singola con 150 mg di trastuzumab.

Ogivri 440 mg: flaconcino per dose ripetuta con 440 mg di trastuzumab. Il concentrato di Ogivri ricostituito contiene 21 mg/ml di trastuzumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma mammario

Prima dell'inizio del trattamento con Ogivri la sovraespressione di HER2 deve essere dimostrata nei tessuti tumorali del paziente mediante immunoistochimica (punteggio 3+) o tecniche di biologia molecolare [amplificazione del gene HER2 dimostrata mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH)].

Carcinoma mammario metastatico

Ogivri è indicato per il trattamento di pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico quando il tumore sovraesprime HER2:

1. in monoterapia per il trattamento di pazienti che hanno già ricevuto una o più chemioterapie per la malattia metastatica;
2. in combinazione con paclitaxel o docetaxel per il trattamento di pazienti che non hanno ancora ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica;
3. in combinazione con un inibitore dell'aromatasi per il trattamento di pazienti in post-menopausa con carcinoma mammario metastatico positivo per i recettori ormonali che non hanno ancora ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica.

Non sono disponibili dati su pazienti affetti da carcinoma mammario che hanno ricevuto trastuzumab come trattamento adiuvante nella fase iniziale della malattia.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Ogivri è indicato per il trattamento di pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale.

• dopo un intervento chirurgico, una chemioterapia (adiuvante o neoadiuvante) e (se applicabile) una radioterapia;
• dopo una chemioterapia adiuvante con doxorubicina e ciclofosfamide, in combinazione con paclitaxel o docetaxel;
• in combinazione con una chemioterapia adiuvante con docetaxel e carboplatino;
• in combinazione con una chemioterapia neoadiuvante, seguita da un trattamento adiuvante con Ogivri, nel carcinoma mammario localmente avanzato (anche infiammatorio) o nei tumori di diametro >2 cm.

Carcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea

Ogivri in combinazione con capecitabina o con 5-fluorouracile per via endovenosa e cisplatino è indicato per il trattamento di pazienti affetti da adenocarcinoma metastatico HER2-positivo dello stomaco o della giunzione gastroesofagea, che non hanno ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica. Ogivri deve essere utilizzato solo nei pazienti affetti da carcinoma gastrico metastatico con sovraespressione di HER2; la sovraespressione è definita come punteggio 2+ all'IHC confermato da un referto positivo alla FISH o all'ibridazione in situ argentica (SISH) o come punteggio 3+ all'IHC determinato mediante un test convalidato.

Posologia/Impiego

La terapia con Ogivri deve essere iniziata esclusivamente sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento di pazienti oncologici.

Prima dell'inizio della terapia è obbligatorio eseguire un test HER2 convalidato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Per evitare errori terapeutici è importante controllare le etichette dei flaconcini per assicurarsi che il medicamento che si sta per preparare e somministrare sia Ogivri (trastuzumab) e non trastuzumab emtansine.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti prodotti con metodi biotecnologici, si consiglia di documentare il nome commerciale e il numero di lotto a ogni trattamento.

Carcinoma mammario metastatico somministrazione settimanale

Ogivri deve essere somministrato mediante infusione endovenosa. Non somministrare mediante iniezione endovenosa in bolo.

Per la monoterapia e per il trattamento combinato con una chemioterapia si consigliano le seguenti dosi iniziali e di mantenimento:

Monoterapia

Dose iniziale

La dose iniziale consigliata è di 4 mg di Ogivri per kg di peso corporeo e deve essere somministrata come infusione endovenosa della durata di 90 minuti.

Dosi successive

La dose di mantenimento settimanale consigliata è di 2 mg di Ogivri per kg di peso corporeo. Se la dose iniziale è stata ben tollerata, la dose di mantenimento può essere somministrata come infusione della durata di 30 minuti.

Terapia di combinazione con paclitaxel o docetaxel

La posologia di Ogivri nella terapia combinata è la stessa utilizzata per la monoterapia. Paclitaxel o docetaxel viene somministrato nel giorno successivo alla prima dose di Ogivri. Successivamente paclitaxel o docetaxel può essere somministrato ogni 3 settimane, subito dopo la dose di Ogivri, nel caso in cui la precedente somministrazione di Ogivri sia stata ben tollerata. Per la posologia di paclitaxel o docetaxel consultare le rispettive informazioni professionali.

Terapia di combinazione con un inibitore dell'aromatasi

La posologia di Ogivri nella terapia combinata è la stessa utilizzata per la monoterapia. Nello studio di omologazione trastuzumab e anastrozolo sono stati somministrati nel primo giorno. In caso di somministrazione concomitante non vi sono limitazioni riguardo ai tempi relativi di impiego. Per la posologia di anastrozolo consultare la relativa informazione professionale. Se il paziente riceve tamoxifene, questo deve essere interrotto almeno un giorno prima dell'inizio della terapia combinata.

Carcinoma mammario metastatico – somministrazione ogni 3 settimane

Monoterapia e terapia combinata

Come alternativa alla somministrazione settimanale, si consiglia per la monoterapia la combinazione con paclitaxel, docetaxel o con un inibitore dell'aromatasi, il seguente schema con somministrazione ogni 3 settimane.

La dose iniziale è di 8 mg di Ogivri per kg di peso corporeo, seguita da 6 mg/kg di peso corporeo 3 settimane dopo. Le successive dosi di Ogivri da 6 mg/kg di peso corporeo vengono somministrate a intervalli di 3 settimane. La somministrazione avviene mediante infusione della durata di circa 90 minuti. Se la dose iniziale è stata ben tollerata, la dose di mantenimento può essere somministrata come infusione della durata di 30 minuti.

Carcinoma mammario in fase iniziale

Ogivri viene somministrato secondo i seguenti schemi posologici fino all'insorgenza di una recidiva o per un totale di 52 settimane.

Uso settimanale

In caso di impiego settimanale la dose iniziale è di 4 mg/kg di peso corporeo, seguita da 2 mg/kg di peso corporeo ogni settimana.

Uso ogni 3 settimane

In caso di impiego ogni 3 settimane, la dose iniziale consigliata di Ogivri è di 8 mg/kg di peso corporeo. La dose di mantenimento consigliata di Ogivri in caso di impiego ogni 3 settimane è di 6 mg/kg di peso corporeo; la somministrazione comincia 3 settimane dopo la dose iniziale.

Quando dopo un trattamento combinato con Ogivri e chemioterapia, si continua a somministrare il solo Ogivri, con lo schema di somministrazione ogni 3 settimane la dose è di  6 mg/kg di peso corporeo.

Per informazioni relative agli studi su trastuzumab in combinazione con una chemioterapia consultare il paragrafo «Proprietà/effetti, Efficacia clinica, Carcinoma mammario in fase iniziale».

Carcinoma avanzato gastrico o della giunzione gastroesofagea – somministrazione ogni 3 settimane

La dose iniziale è di 8 mg/kg di peso corporeo, seguita da 6 mg/kg di peso corporeo 3 settimane dopo. Le successive dosi di Ogivri da 6 mg/kg di peso corporeo vengono somministrate a intervalli di 3 settimane. La somministrazione avviene mediante infusione della durata di circa 90 minuti. Se la dose iniziale è stata ben tollerata, la dose di mantenimento può essere somministrata come infusione della durata di 30 minuti.

Durata della terapia

I pazienti con carcinoma mammario metastatico o carcinoma avanzato dello stomaco o della giunzione gastroesofagea devono essere trattati con Ogivri fino alla progressione della malattia o all'insorgenza di una tossicità non gestibile. I pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale devono essere trattati per 1 anno o fino a recidiva della malattia o insorgenza di una tossicità non gestibile, a seconda di quale evento si verifica prima. Nel carcinoma mammario in fase iniziale un trattamento di durata superiore a un anno è sconsigliato (cfr. paragrafo «Proprietà/effetti, Efficacia clinica»).

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati

Se il paziente sviluppa una reazione correlata all'infusione (IRR) si deve ridurre la velocità di infusione di Ogivri e.v. o interrompere l'infusione, e il paziente deve essere monitorato fino alla scomparsa di tutti i sintomi osservati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici non sono state applicate riduzioni della dose di trastuzumab. Nei periodi di mielosoppressione reversibile indotta dalla chemioterapia il trattamento con Ogivri può continuare, ma in queste fasi i pazienti devono essere sottoposti ad accurati controlli per rilevare eventuali complicanze della neutropenia. Bisogna tenere conto delle indicazioni specifiche per la riduzione della dose o il prolungamento dell'intervallo tra le dosi della chemioterapia.

Se la frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) si riduce di ≥10 punti percentuali rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, si deve interrompere il trattamento ed effettuare una nuova misurazione della LVEF entro 3 settimane. Se la LVEF non migliora o continua a diminuire o si sviluppa un'insufficienza cardiaca congestizia (ICC) sintomatica, bisogna prendere seriamente in considerazione una sospensione del trattamento con Ogivri, a meno che non si ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo per accertamenti e tenuti sotto osservazione.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Sulla base dei dati si ritiene che la disponibilità di trastuzumab non dipenda dall'età (cfr. «Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Negli studi clinici i pazienti ≥65 anni non hanno ricevuto dosi ridotte di trastuzumab.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di trastuzumab nei bambini e negli adolescenti di età <18 anni finora non sono stati esaminati.

Somministrazione ritardata della dose

Se il paziente ha saltato una dose di Ogivri ed è trascorsa al massimo una settimana dalla data di somministrazione programmata, bisogna somministrare il prima possibile (senza aspettare il successivo ciclo programmato) la normale dose di mantenimento (con somministrazione settimanale; 2 mg/kg di peso corporeo; con somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg peso corporeo). Le successive dosi di mantenimento di Ogivri devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo, a seconda dello schema posologico utilizzato.

Se il paziente ha saltato una dose di Ogivri ed è trascorsa più di una settimana dalla data di somministrazione programmata, bisogna somministrare il prima possibile una nuova dose iniziale di Ogivri (con somministrazione settimanale; 4 mg/kg di peso corporeo; con somministrazione ogni 3 settimane: 8 mg/kg peso corporeo) sotto forma di infusione della durata di circa 90 minuti. Le successive dosi di mantenimento di Ogivri (con somministrazione settimanale; 2 mg/kg; con somministrazione ogni 3 settimane: 6 mg/kg) devono essere somministrate 7 o 21 giorni dopo, a seconda dello schema posologico utilizzato.

Controindicazioni

Ogivri è controindicato nei pazienti con ipersensibilità nota al trastuzumab, alle proteine di criceto (cellule CHO) o una delle sostanze ausiliarie del medicamento o del solvente.

Nel carcinoma mammario metastatico e nell'ambito di un trattamento adiuvante Ogivri non deve essere somministrato in concomitanza con antracicline. Nel trattamento neoadiuvante, la somministrazione di Ogivri in concomitanza con antracicline richiede prudenza, e deve essere effettuata solo nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia.

Ogivri è controindicato nei pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta alla malattia maligna in fase avanzata o a comorbidità.

Avvertenze e misure precauzionali

Ogivri 440 mg per dosi multiple (alcol benzilico)

Il solvente per Ogivri 440 mg (acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili) contiene come conservante 231 mg di alcol benzilico/20 ml. L'alcol benzilico può provocare reazioni allergiche. L'alcol benzilico è stato messo in relazione con il rischio di effetti indesiderati gravi, inclusi problemi respiratori (il cosiddetto «respiro agonico») nei bambini piccoli. Il preparato non deve essere usato nei neonati e nei bambini piccoli. Se Ogivri deve essere somministrato a pazienti con ipersensibilità nota all'alcol benzilico, la polvere di Ogivri deve essere ricostituita solo con acqua per preparazioni iniettabili e dal flaconcino deve essere prelevata solo una dose di Ogivri. I residui non utilizzati devono essere eliminati.

L'acqua per preparazioni iniettabili utilizzata per ricostituire il contenuto dei flaconi di Ogivri per dose singola da 150 mg non contiene alcol benzilico.

Reazioni associate all'infusione

Reazioni associate all'infusione (sintomi tipici sono p.es. dispnea, ipotensione, nausea, febbre, broncospasmo, tachicardia, riduzione della saturazione dell'ossigeno, orticaria e esantema), talvolta di grave entità, sono state osservate nei pazienti in trattamento con Ogivri. Questi effetti indesiderati possono insorgere nel contesto di una reazione associata all'infusione o come reazioni tardive. Per ridurre il rischio di insorgenza di reazioni associate all'infusione può essere somministrato un pretrattamento.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio delle reazioni associate all'infusione. Una sospensione dell'infusione può aiutare a controllare questi sintomi. L'infusione può essere ripresa quando i sintomi si attenuano. Questi sintomi possono essere trattati con un analgesico/antipiretico come la petidina o il paracetamolo o con un antistaminico come la difenidramina. Le reazioni gravi sono state trattate con successo con una terapia sintomatica, per esempio con la somministrazione di ossigeno, beta-agonisti e corticosteroidi. In casi rari queste reazioni sono associate a un decorso clinico che può avere un esito fatale. I pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta alla malattia maligna in fase avanzata o a comorbidità potrebbero essere esposti a un maggior rischio di reazioni letali durante l'infusione. Pertanto, questi pazienti non devono essere trattati con Ogivri (cfr. «Controindicazioni»).

Dal punto di vista clinico, le reazioni associate all'infusione sono difficilmente distinguibili dalle reazioni di ipersensibilità.

Cardiotossicità

Indicazioni generali

Nei pazienti in trattamento con trastuzumab sussiste un rischio elevato di sviluppare insufficienza cardiaca congestizia di classe NYHA II-IV o disfunzioni cardiache asintomatiche. Tale rischio è stato riscontrato quando trastuzumab in monoterapia o in combinazione con taxani è stato somministrato dopo una terapia con antracicline (doxorubicina, epirubicina). L'insufficienza cardiaca può esssere da moderata a grave e avere un esito fatale («Effetti indesiderati»). Il trattamento deve essere somministrato con prudenza nei pazienti con rischio cardiaco elevato (p.es. ipertensione, cardiopatia coronarica comprovata, insufficienza cardiaca congestizia, disfunzione diastolica, età avanzata).

Nel carcinoma mammario metastatico e nell'ambito di un trattamento adiuvante Ogivri non deve essere somministrato in concomitanza con antracicline. Nel trattamento neoadiuvante, la somministrazione di Ogivri in concomitanza con antracicline richiede prudenza, e deve essere effettuata solo nei pazienti che non hanno ricevuto in precedenza una chemioterapia (cfr. «Controindicazioni»). La dose cumulativa massima della terapia a basso dosaggio con antracicline non deve superare i 180 mg/m² (doxorubicina) o i 360 mg/m² (epirubicina). Se i pazienti hanno ricevuto una terapia neoadiuvante con antracicline a basso dosaggio in combinazione con Ogivri, dopo l'intervento non deve essere somministrata un'altra chemioterapia citotossica. L'esperienza clinica con la terapia neoadiuvante/adiuvante nei pazienti sopra i 65 anni di età è limitata.

Indipendentemente dal regime utilizzato, la maggior parte degli effetti collaterali cardiaci sintomatici è insorta entro i primi 18 mesi. L'incidenza cumulativa non è aumentata dopo i 3 anni. La maggioranza dei casi di disfunzione ventricolare sinistra è migliorata dopo l'interruzione della terapia con trastuzumab e/o l'avvio di una terapia farmacologica cardiaca.

Le simulazioni basate sui modelli farmacocinetici di popolazione indicano che trastuzumab può essere rilevato nel circolo sanguigno fino a 7 mesi dopo l'interruzione di un trattamento con trastuzumab somministrato per via endovenosa o sottocutanea (cfr. «Farmacocinetica»). Probabilmente anche i pazienti che ricevono antracicline dopo l'interruzione di Ogivri sono esposti a un maggior rischio di cardiotossicità.

Laddove possibile, la somministrazione di antracicline va evitata per 7 mesi dopo l'interruzione di Ogivri.

Prima del trattamento con Ogivri, in particolare se il paziente ha ricevuto una precedente terapia con antracicline, bisogna effettuare una valutazione della funzionalità cardiaca che includa anamnesi ed esame obiettivo nonché ECG, ecocardiogramma e/o scansione MUGA. Per il riconoscimento precoce dei pazienti che sviluppano una disfunzione cardiaca è necessario effettuare un monitoraggio – con una valutazione della funzionalità cardiaca simile a quella condotta all'inizio del trattamento – ogni 3 mesi durante il trattamento e ogni 6 mesi dopo la fine del trattamento, fino a 24 mesi  dopo l'ultima somministrazione di Ogivri. Nei pazienti che hanno ricevuto una chemioterapia contenente antracicline si raccomanda un ulteriore monitoraggio, che va effettuato con cadenza annuale per 5 anni dopo l'ultima somministrazione di Ogivri o per un periodo più lungo se si osserva una riduzione costante della LVEF.

Se la LVEF si riduce di almeno 10 punti percentuali rispetto al valore iniziale o scende al di sotto del 50%, si deve sospendere temporaneamente la somministrazione di Ogivri ed effettuare una nuova misurazione della LVEF entro 3 settimane. Nel caso in cui la LVEF nel frattempo non sia migliorata o sia ulteriormente diminuita o si sia sviluppata un'insufficienza cardiaca clinicamente significativa, bisogna prendere urgentemente in considerazione un'interruzione di Ogivri, a meno che i benefici non siano considerati superiori ai rischi nel caso specifico. I pazienti che sviluppano una disfunzione cardiaca asintomatica devono essere sottoposti a controlli più frequenti (p.es. ogni 6-8 settimane). Se il paziente mostra una riduzione persistente della funzione ventricolare sinistra ma rimane asintomatico, il medico deve valutare un'interruzione del trattamento, a meno che non ritenga che i benefici per il singolo paziente siano superiori ai rischi. Questi pazienti devono essere indirizzati a un cardiologo per accertamenti e tenuti sotto osservazione.

La sicurezza della continuazione o della ripresa del trattamento con trastuzumab nei pazienti in cui è insorta una disfunzione cardiaca non è stata valutata prospetticamente. Se durante la terapia con Ogivri insorge un'insufficienza cardiaca sintomatica, questa deve essere trattata con medicamenti standard per l'insufficienza cardiaca. Negli studi cardine, le condizioni della maggior parte dei pazienti che avevano sviluppato un'insufficienza cardiaca o una disfunzione cardiaca asintomatica sono migliorate in seguito al trattamento con inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina, bloccanti del recettore dell'angiotensina e beta-bloccanti.

Trattamento adiuvante e neoadiuvante

I pazienti con anamnesi di infarto del miocardio, angina pectoris che richiede un trattamento farmacologico, insufficienza cardiaca congestizia (classe NYHA II-IV) pregressa o in atto, altre cardiomiopatie, aritmie cardiache che richiedono un trattamento farmacologico, valvulopatie clinicamente significative, ipertensione non adeguatamente controllata (esclusi i casi di ipertensione controllata con medicamenti standard) e versamento pericardico con alterazioni emodinamiche sono stati esclusi dagli studi con trastuzumab nel trattamento adiuvante del carcinoma mammario.

Nei pazienti con carcinoma mammario in fase iniziale è stato osservato un aumento dell'incidenza di eventi cardiaci sintomatici e asintomatici quando trastuzumab è stato somministrato dopo una chemioterapia contenente antracicline rispetto alla somministrazione dopo un trattamento non contenente antracicline, p.es. a base di docetaxel o carboplatino. L'incidenza è stata più elevata quando trastuzumab è stato somministrato in concomitanza con i taxani invece che sequenzialmente dopo i taxani. Indipendentemente dal regime terapeutico utilizzato, la maggior parte degli effetti collaterali cardiaci sintomatici è insorta entro i primi 18 mesi.

I fattori di rischio per l'insorgenza di effetti collaterali cardiaci sono stati: età avanzata (>50 anni), bassa LVEF iniziale e calo della LVEF (<55%), bassa LVEF prima o dopo l'inizio del trattamento con paclitaxel, un trattamento con trastuzumab e assunzione pregressa o concomitante di medicamenti antipertensivi. Nei pazienti che hanno ricevuto trastuzumab dopo la fine della chemioterapia adiuvante, il rischio di disfunzioni cardiache era associato ad una dose cumulativa più elevata delle antracicline somministrate prima del trattamento con trastuzumab e a un Body Mass Index più elevato (BMI >25 kg/m²).

Reazioni polmonari

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati riferiti durante il trattamento con trastuzumab gravi effetti indesiderati polmonari (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi casi hanno avuto occasionalmente un esito fatale e sono insorti nell'ambito di una reazione correlata all'infusione o come reazioni tardive. Inoltre sono stati segnalati pneumopatia interstiziale inclusa infiltrazione polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, infiammazione polmonare, polmonite, effusioni pleuriche, disturbi respiratori, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria.

Tra i fattori di rischio per una pneumopatia interstiziale vi sono altre terapie antineoplastiche somministrate in concomitanza o in precedenza per le quali è nota l'associazione con pneumopatia interstiziale, per esempio taxani, gemcitabina, vinorelbina e radioterapia. Nei pazienti che presentano una dispnea a riposo dovuta a complicanze della malattia maligna in fase avanzata e a comorbidità può sussistere un rischio più elevato di eventi polmonari. Pertanto, questi pazienti non devono essere trattati con Ogivri.

Sorbitolo

Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio (HFI) non deve essere somministrato questo medicinale se non strettamente necessario. L'anamnesi di ciascun paziente deve essere raccolta con particolare attenzione ai sintomi di HFI prima di somministrare questo medicinale.

Sodio

Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, cioè è essenzialmente «privo di sodio».

Interazioni

Non sono stati condotti studi formali di interazione con trastuzumab negli esseri umani. Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra trastuzumab e i medicamenti associati utilizzati negli studi clinici.

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Negli studi in cui il trastuzumab è stato somministrato a dosi terapeutiche in combinazione con docetaxel, carboplatino o anastrozolo, né la farmacocinetica di questi medicamenti né quella del trastuzumab sono state alterate.

Le concentrazioni di paclitaxel e doxorubicina [e dei loro principali metaboliti 6-α-idrossil-paclitaxel (POH) e doxorubicinolo (DOL)] sono rimaste inalterate in presenza di trastuzumab. Tuttavia, trastuzumab può incrementare l'esposizione totale a uno dei metaboliti della doxorubicina [7-deossi-13 diidro-doxorubicinone (D7D)]. L'attività biologica di D7D e gli effetti clinici dell'aumento di questo metabolita non sono noti. In presenza di paclitaxel o doxorubicina non sono state osservate alterazioni delle concentrazioni di trastuzumab.

I risultati di un sottostudio di interazione tra medicamenti per la valutazione della farmacocinetica della capecitabina e del cisplatino in caso di impiego con e senza trastuzumab indicano che l'esposizione ai metaboliti attivi (p.es. 5-FU) della capecitabina non è influenzata dalla concomitante somministrazione di cisplatino o cisplatino più trastuzumab. Per quanto riguarda la capecitabina stessa, però, le concentrazioni sono più elevate e l'emivita più lunga in caso di combinazione con trastuzumab. I dati indicano anche che la farmacocinetica del cisplatino non è influenzata dalla concomitante somministrazione di capecitabina o capecitabina più trastuzumab.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace durante il trattamento con Ogivri e per 7 mesi dopo la fine del trattamento (cfr. «Farmacocinetica»).

Il medicamento ha effetti farmacologici dannosi sulla gravidanza e/o sul feto e/o sul neonato.

Ogivri non deve essere utilizzato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario, ossia che il potenziale beneficio per la madre superi il potenziale rischio per il feto.

Dopo l'introduzione sul mercato del medicamento sono state segnalati in donne in gravidanza trattate con trastuzumab casi di compromissione della crescita renale (p.es. ipoplasia renale) e/o della funzionalità renale del feto con oligoidramnios, alcuni dei quali associati a un'ipoplasia polmonare del feto con esito fatale. Le donne che restano incinte devono essere informate della possibilità di danni al feto. Se una donna in gravidanza viene trattata con Ogivri o se una paziente resta incinta durante il trattamento con Ogivri o entro 7 mesi dopo la somministrazione dell'ultima dose di Ogivri è consigliabile un attento monitoraggio da parte di un'equipe multidisciplinare.

Allattamento

In uno studio nel quale scimmie Cynomolgus hanno ricevuto, dal giorno 120 al giorno 150 della gravidanza, dosi di trastuzumab corrispondenti a 25 volte la dose di mantenimento settimanale nell'uomo, di 2 mg/kg di trastuzumab e.v., è stato dimostrato che trastuzumab passa nel latte in fase post partum. L'esposizione a trastuzumab in utero e la presenza di trastuzumab nel siero di scimmie giovani allattate non sono state correlate con effetti indesiderati sulla loro crescita né sullo sviluppo tra la nascita e l'età di 1 mese.

Non è noto se trastuzumab passi nel latte materno negli esseri umani. Tuttavia, poiché le IgG umane passano dal siero nel latte materno e il potenziale rischio per il lattante non è noto, durante la terapia con Ogivri si deve evitare di allattare.

Fertilità

Non è noto se trastuzumab sia in grado di compromettere la capacità riproduttiva in caso di somministrazione a donne in gravidanza.

Studi sulla riproduzione sono stati condotti nelle scimmie Cynomolgus con dosi fino a 25 volte la dose di mantenimento settimanale negli esseri umani di 2 mg di trastuzumab per kg di peso corporeo. È stato dimostrato che trastuzumab attraversa la placenta durante il periodo di sviluppo fetale precoce (dal 20° al 50° giorno di gestazione) e tardivo (dal 120° al 150° giorno di gestazione). Tuttavia, negli studi non sono stati rilevati danni ai feti o compromissione della fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Ogivri ha un effetto limitato sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Durante il trattamento con Ogivri si possono manifestare capogiro e sonnolenza (cfr. la sezione «Effetti indesiderati»). Bisogna avvertire i pazienti che presentano sintomi correlati all'infusione (cfr. la sezione «Avvertenze e misure precauzionali») di non mettersi alla guida di veicoli né di manovrare macchine fino a quando i sintomi non siano completamente regrediti.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati più gravi e/o più comuni segnalati durante il trattamento con trastuzumab sono cardiotossicità, reazioni all'infusione, ematotossicità (soprattutto neutropenia), infezioni ed eventi indesiderati polmonari.

La cardiotossicità (insufficienza cardiaca) di classe NYHA II-IV è un effetto indesiderato comune durante il trattamento con trastuzumab e può avere in alcuni casi un esito fatale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Secondo le stime, il 49-54% (MBC) ovvero il 18-54% (EBC) dei pazienti trattati con trastuzumab sviluppa reazioni correlate all'infusione di qualsiasi tipo. Tuttavia, la maggior parte di questi effetti indesiderati associati all'infusione è di entità lieve o moderata (secondo i criteri NCI-CTC) e insorge soprattutto durante i primi trattamenti, specialmente durante le prime tre infusioni, con una frequenza decrescente nelle infusioni successive. Le reazioni comprendono, tra gli altri, sintomi come brividi, febbre, nausea, orticaria, esantema, dispnea, broncospasmo, tachicardia e ipotensione (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni anafilattiche di grave entità che richiedono un trattamento supplementare immediato sono molto rare, e insorgono solitamente durante la prima o la seconda infusione di trastuzumab (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Leucopenia, neutropenia febbrile, anemia e trombocitopenia sono molto comuni. Uno degli eventi indesiderati comuni è la neutropenia. La frequenza di insorgenza di ipoprotrombinemia non è nota.

Effetti indesiderati polmonari di grave entità insorgono molto raramente durante il trattamento con trastuzumab, ma sono stati associati occasionalmente con esiti fatali. Alcuni di essi sono: infiltrazione polmonare, sindrome da distress respiratorio acuto, infiammazione polmonare, polmonite, versamento pleurico, dispnea, edema polmonare acuto e insufficienza respiratoria (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco degli effetti indesiderati

Le categorie di frequenza utilizzate nell'elenco sono conformi alla terminologia MedDRA: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1'000), molto raro (<1/10'000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati del medicamento e gli eventi indesiderati riferiti negli studi clinici di omologazione e dopo l'introduzione sul mercato in associazione con l'uso di trastuzumab per via endovenosa, da solo o in combinazione con una chemioterapia.

Le frequenze riportate indicano la massima frequenza percentuale dell'effetto indesiderato osservata negli studi clinici di omologazione.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezione (24%), rinofaringite (17%).

Comune: cistite, influenza, faringite, infezione cutanea, sinusite, rinite, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione delle vie urinarie, sepsi neutropenica

Frequenza non nota: meningite, bronchite.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Frequenza non nota: progressione di tumore maligno, progressione tumorale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (47%), anemia (28%), neutropenia febbrile (23%), trombocitopenia (16%), leucopenia (15%).

Frequenza non nota: ipoprotrombinemia, leucemia, trombocitopenia immune.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: ipersensibilità.

Raro: reazione anafilattica, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (46%), perdita di peso (23%), riduzione dell'appetito (20%), aumento di peso (15%).

Frequenza non nota: iperpotassiemia, sindrome da lisi tumorale.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (11%).

Comune: depressione, ansia.

Frequenza non nota: letargia, degenerazione cerebellare paraneoplastica.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: parestesia (50%), cefalea (25%), vertigini (21%), disgeusia (19%), ipoestesia (11%), ^$tremore.

Comune: alterazione del gusto, aumento del tono muscolare (ipertonia muscolare), neuropatia periferica, capogiro, sonnolenza.

Frequenza non nota: letargia, coma, disturbi cerebrovascolari.

Patologie dell'occhio

Molto comune: congiuntivite (38%), aumento della lacrimazione (21%).

Comune: secchezza oculare.

Frequenza non nota: papilledema, emorragie retiniche, madarosi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: sordità.

Patologie cardiache*

Molto comune: riduzione della frazione di eiezione (11%), ^$flutter cardiaco, ^$battito cardiaco irregolare.

Comune: ^$tachiaritmia sopraventricolare, insufficienza cardiaca (congestizia), cardiomiopatia, ^$palpitazioni.

Non comune: versamento pericardico.

Frequenza non nota: shock cardiogeno, ritmo di galoppo, tachicardia.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (17%), linfedema (11%).

Comune: ^$ipotensione, ^$ipertensione, vasodilatazione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: epistassi (18%), rinorrea (18%), tosse (16%), dolore orofaringeo (15%), dispnea (14%).

Comune: asma, pneumopatia, versamento pleurico, infiammazione polmonare.

Non comune: polmonite, ^$respiro sibilante.

Frequenza non nota: pneumopatia interstiziale inclusa infiltrazione polmonare, fibrosi polmonare, insufficienza respiratoria, arresto respiratorio, edema polmonare acuto, dispnea acuta, broncospasmo, edema laringeo, ortopnea, dispnea da sforzo, singhiozzo, sindrome da distress respiratorio acuto, sindrome dispnoica, riduzione della saturazione dell'ossigeno, ipossia, respiro di Cheyne-Stokes.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (78%), diarrea (50%), vomito (50%), stomatite (40%), costipazione (27%), dolore addominale (20%), dispepsia (14%), ^$gonfiore delle labbra.

Comune: secchezza delle fauci, emorroidi.

Non comune: pancreatite.

Frequenza non nota: gastrite.

Patologie epatobiliari

Comune: danno epatocellulare, epatite, dolorabilità epatica.

Raro: ittero.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (94%), eritrodisestesia palmo-plantare (26%), rash (24%), eritema (23%), disturbi delle unghie (17%), tossicità ungueale (11%), ^$edema del viso.

Comune: acne, dermatite, secchezza della cute, emorragia sottocutanea, iperidrosi, rash maculopapulare, prurito, onicoclasia.

Non comune: orticaria.

Frequenza non nota: angioedema, onicorressi, sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: mialgia (35%), artralgia (28%), ^$tensione muscolare.

Comune: artrite, dolore alla schiena, dolore osseo, spasmi muscolari, dolore alla nuca, dolore alle estremità, dolore muscolo-scheletrico.

Patologie renali e urinarie

Comune: disturbi renali.

Frequenza non nota: glomerulonefrite membranosa, glomerulonefropatia, insufficienza renale, disuria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: infiammazione del seno/mastite, dolore mammario.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni associate all'infusione (74%), affaticamento (53%), astenia (51%), sindrome simil-influenzale (23%), mucosite (23%), edema periferico (17%), brividi (15%), dolore (12%), febbre (12%), dolore toracico (11%).

Comune: edema, malessere.

^$ L'incidenza riportata è la somma delle incidenze di vari termini. Le percentuali di incidenza dei singoli effetti indesiderati non sono disponibili.

Effetti indesiderati dopo l'introduzione sul mercato

Dopo l'introduzione sul mercato sono stati osservati rari casi di una grave trombocitopenia immune con emorragia, che può insorgere entro poche ore dopo l'infusione.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Immunogenicità

In uno studio nel contesto neoadiuvante/adiuvante (BO22227), nell'ambito di un follow-up mediano di più di 70 mesi sono stati riscontrati anticorpi contro trastuzumab (insorti o aumentati durante il trattamento) nel 10,1% (30/296) dei pazienti. In 2 dei 30 pazienti trattati con trastuzumab sono stati trovati anticorpi neutralizzanti in campioni prelevati dopo l'inizio dello studio. La rilevanza clinica di questi anticorpi non è nota. Questi anticorpi contro trastuzumab tuttavia non sembrano influenzare negativamente la farmacocinetica, l'efficacia [determinata in base alla risposta patologica completa (pCR)] o la sicurezza [determinata in base alla frequenza di insorgenza di reazioni associate all'infusione] di trastuzumab.

* Monitoraggio cardiologico a lungo termine nel carcinoma mammario in fase iniziale

Nello studio BO16348, dopo un trattamento di un anno con trastuzumab e un follow-up mediano di 8 anni, la frequenza di insufficienza cardiaca cronica di grave entità (classi NYHA III e IV) è stata dello 0,8% e il tasso di disfunzione ventricolare sinistra lievemente sintomatica o asintomatica del 4,6%.

L'insufficienza cardiaca cronica di grave entità è stata reversibile nel 71,4% dei pazienti affetti (la reversibilità è stata definita come frazione di eiezione ventricolare sinistra ≥50% in almeno due misurazioni consecutive dopo l'evento). La reversibilità della disfunzione ventricolare sinistra lievemente sintomatica o asintomatica è stata dimostrata nel 79,5% dei pazienti affetti. Circa il 17% degli eventi dovuti a una disfunzione cardiaca è insorto dopo la conclusione del trattamento con trastuzumab.

Nell'analisi combinata degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831 dopo un follow-up mediano di 8,1 anni, nel gruppo AC→PH (trattato con doxorubicina più ciclofosfamide e poi con paclitaxel più trastuzumab) la frequenza dei pazienti che hanno sviluppato una disfunzione cardiaca di nuova insorgenza (definita sulla base della LVEF) è rimasta invariata rispetto all'analisi effettuata dopo un follow-up mediano di 2 anni: una riduzione di ≥10 punti percentuali della LVEF con valori inferiori al 50% è stata osservata nel 18,5% dei pazienti AC→PH. La disfunzione ventricolare sinistra è stata reversibile nel 64,5% dei pazienti del gruppo AC→PH che avevano sviluppato un'insufficienza cardiaca congestizia sintomatica e che erano asintomatici all'ultima visita di follow-up, e nel 90,3% dei pazienti che mostravano un recupero parziale o completo della LVEF.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi clinici non sono stati osservati casi di sovradosaggio negli esseri umani. Non sono state testate dosi singole superiori a 10 mg/kg di peso corporeo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC03

Ogivri 150 mg e Ogivri 440 mg sono biosimilari.

Meccanismo d'azione

Trastuzumab è un anticorpo monoclonale IgG₁ kappa ricombinante, umanizzato, prodotto nelle cellule CHO (Chinese Hamster Ovary), con regioni ipervariabili murine nella regione variabile. L'anticorpo si lega specificamente al dominio extracellulare del recettore 2 del fattore di crescita dell'epidermide umano (HER2).

Il protooncogene HER2 (o c-erbB2) codifica una proteina transmembrana a catena singola di 185 kDa, strutturalmente correlata al recettore del fattore di crescita dell'epidermide. Una sovraespressione di HER2 si osserva nel 15-20% dei carcinomi mammari primari. Il tasso complessivo di positività per HER2 (definita come IHC3+ o IHC2+/FISH+) nel carcinoma avanzato dello stomaco osservato durante lo screening per lo studio BO18255 è stato del 15%. Utilizzando una definizione più ampia di IHC3+ o FISH+ per la positività a HER2 il tasso è stato del 22,1%.  Attraverso l'amplificazione del gene HER2 l'espressione della proteina HER2 sulla superficie delle cellule tumorali aumenta con conseguente forte attivazione della proteina HER2.

Farmacodinamica

Come emerge dagli studi i pazienti affetti da carcinoma mammario con sovraespressione di HER2 hanno una sopravvivenza libera da malattia più breve rispetto ai pazienti senza sovraespressione di HER2.

Sia in vitro che negli animali è stato dimostrato che trastuzumab inibisce la proliferazione delle cellule tumorali umane che sovraesprimono HER2. Il trastuzumab è un mediatore della citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC). Dati in vitro indicano che trastuzumab media l'ADCC prevalentemente nelle cellule tumorali che sovraesprimono HER2.

Determinazione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma mammario

Ogivri deve essere utilizzato solo per il trattamento di pazienti affetti da tumori con sovraespressione di HER2 o amplificazione del gene HER2. La sovraespressione di HER2 deve essere diagnosticata mediante esame immunoistochimico (IHC) di sezioni tumorali fissate (cfr. «Posologia/impiego»). L'amplificazione del gene HER2 deve essere dimostrata mediante ibridazione in situ a fluorescenza (FISH) o ibridazione in situ cromogenica (CISH) su sezioni tumorali fissate.

I pazienti sono idonei alla terapia con Ogivri se presentano una forte sovraespressione di HER2 (punteggio 3+ all'IHC) o in caso di FISH o CISH positiva.

Per ottenere risultati precisi e riproducibili, l'analisi deve essere effettuata in laboratori specializzati in grado di garantire metodi di analisi convalidati.

Per la classificazione della marcatura IHC si raccomanda il seguente sistema di valutazione:

In genere il risultato della FISH è considerato positivo quando il rapporto tra il numero di copie per cellula del gene HER2 e il numero di copie del cromosoma 17 è pari o superiore a 2, oppure – se il cromosoma 17 non può essere utilizzato come controllo – se sono presenti più di 4 copie per cellula del gene HER2.

Di solito il risultato della CISH è considerato positivo quando in più del 50% delle cellule tumorali sono presenti più di 5 copie per nucleo del gene HER2.

Informazioni esaustive sulle prestazioni e l'interpretazione di questi test sono disponibili nel materiale informativo dei test FISH e CISH convalidati.

Determinazione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 nel carcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea

Per la determinazione della sovraespressione di HER2 o dell'amplificazione del gene HER2 devono essere utilizzati esclusivamente test affidabili e convalidati. L'IHC è raccomandata come primo metodo di analisi. Nei casi in cui sia necessario determinare anche lo stato di amplificazione del gene HER2 deve essere utilizzato un metodo SISH (ibridazione in situ argentica) o FISH. Per ottenere risultati precisi e riproducibili, l'analisi deve essere effettuata in laboratori specializzati in grado di garantire metodi di analisi convalidati. Informazioni esaustive sulle prestazioni e l'interpretazione di questi test sono disponibili nell'informazione sul prodotto dei test FISH e SISH convalidati.

Nello studio ToGA i pazienti con tumori IHC3+ o FISH+ sono stati classificati come HER2-positivi e inclusi nello studio. Sulla base dei risultati degli studi clinici, gli effetti positivi sono limitati ai pazienti con i livelli più elevati di sovraespressione della proteina HER2, definiti come IHC3+ oppure IHC2+ con FISH positiva.

In uno studio di confronto tra i metodi SISH e FISH (studio D008548) per la determinazione dell'amplificazione del gene HER2 nei pazienti con carcinoma gastrico è stato osservato un elevato tasso di concordanza (>95%).

Ogivri deve essere utilizzato solo nei pazienti con tumori che presentano una forte sovraespressione di HER2 (IHC3+ oppure IHC2+ con FISH o SISH positiva).

L'amplificazione del gene HER2 deve essere dimostrata mediante ibridazione in situ, p.es. FISH o SISH, su sezioni tumorali fissate.

Per la classificazione della marcatura IHC si raccomanda il seguente sistema di valutazione:

In genere, il risultato della FISH o della SISH è considerato positivo quando il rapporto tra il numero di copie per cellula del gene HER2 e il numero di copie del cromosoma 17 è pari o superiore a 2.

L'espressione di HER2 si riscontra prevalentemente nel sottotipo istologico intestinale. Diversamente che nel carcinoma mammario, nel carcinoma gastrico la marcatura nell'immunoistochimica è generalmente incompleta.

HER2 è rilevabile nel plasma come molecola libera (shedding) ma l'entità dell'espressione di HER2 nel plasma non è correlata al decorso clinico. Non sono disponibili dati sullo shedding nel carcinoma gastrico.

Efficacia clinica

Carcinoma mammario metastatico

Nell'ambito di studi clinici, trastuzumab è stato somministrato in monoterapia a pazienti affetti da carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER2 che non avevano risposto a una o più precedenti chemioterapie per la malattia metastatica (trastuzumab in monoterapia).

Trastuzumab è stato utilizzato anche in combinazione con paclitaxel o docetaxel per il trattamento di pazienti che non avevano ancora ricevuto una chemioterapia per il carcinoma mammario metastatico. I pazienti che avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante a base di antracicline sono stati trattati con paclitaxel (175 mg/m², durata dell'infusione 3 ore) con o senza trastuzumab. Nello studio cardine con docetaxel (100 mg/m² con infusione di 1 ora) con o senza trastuzumab, il 60% dei pazienti aveva ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante a base di antracicline. I pazienti sono stati trattati con trastuzumab fino alla progressione della malattia.

L'efficacia di trastuzumab in combinazione con paclitaxel nei pazienti che non avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia adiuvante con antracicline non è stata studiata. Tuttavia, la terapia con trastuzumab più docetaxel è stata efficace in tutti i pazienti, sia in quelli che avevano ricevuto un trattamento adiuvante con antracicline sia in quelli che non lo avevano ricevuto.

Il metodo di analisi della sovraespressione di HER2 utilizzato nello studio cardine (trastuzumab in monoterapia e trastuzumab più paclitaxel) per valutare l'idoneità dei pazienti si è basato sulla marcatura immunoistochimica di HER2 con gli anticorpi monoclonali murini CB11 e 4D5 su campioni fissati di carcinoma mammario. I tessuti sono stati fissati in formalina o soluzione di Bouin. In questo studio clinico l'analisi è stata effettuata in un laboratorio centrale con impiego di una scala da 0 a 3+. I pazienti con marcatura classificata come 2+ o 3+ sono stati inclusi, quelli con marcatura 0 o 1+ sono stati esclusi. Più del 70% dei pazienti inclusi mostrava una sovraespressione di grado 3+. I dati mostrano che gli effetti positivi sono più marcati nei pazienti con una maggiore sovraespressione di HER2 (3+).

Nello studio cardine su docetaxel con o senza trastuzumab l'immunoistochimica è stata il metodo di analisi principale per la determinazione della sovraespressione di HER2. Una minoranza dei pazienti è stata esaminata tramite FISH. In questo studio, l'87% dei pazienti inclusi presentava una sovraespressione IHC3+ e il 95% una sovraespressione IHC3+ e/o una FISH positiva.

Terapia combinata con trastuzumab e paclitaxel o docetaxel

I dati di efficacia degli studi sulla monoterapia e la terapia combinata (con paclitaxel o docetaxel) sono riassunti nella seguente tabella:

TTP = time to progression (tempo alla progressione) «n.d.» indica che non è stato possibile determinare il valore o che tale valore non è era ancora stato raggiunto.

¹ Sottogruppo di pazienti IHC3+.

² Popolazione «full analysis» (intent-to-treat).

Trattamento combinato con trastuzumab e anastrozolo

Trastuzumab è stato studiato in combinazione con anastrozolo come terapia di prima linea in pazienti in post-menopausa affetti da carcinoma mammario metastatico con sovraespressione di HER2 e positivo per i recettori ormonali (p.es. positivo per il recettore degli estrogeni (ER) e/o per il recettore del progesterone (PR)) che non avevano ancora ricevuto una chemioterapia per la malattia metastatica. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi cerebrali. La sopravvivenza libera da progressione nel gruppo con trastuzumab più anastrozolo è stata significativamente più lunga che nel gruppo con anastrozolo da solo (4,8 mesi vs. 2,4 mesi, p = 0,0016). Inoltre, l'aggiunta di trastuzumab ha migliorato i seguenti parametri: tasso di risposta globale (16,5% vs. 6,7%), tasso di beneficio clinico (42,7% vs. 27,9%) e tempo alla progressione della malattia (4,8 mesi vs. 2,4 mesi). Non sono state riscontrate differenze tra i gruppi in termini di tempo alla risposta e durata della risposta. La sopravvivenza globale media è stata più lunga di 4,6 mesi nei pazienti trattati con la terapia combinata. La differenza non è stata statisticamente significativa. A tal proposito bisogna considerare che più della metà dei pazienti del gruppo con anastrozolo in monoterapia sono passati alla terapia contenente trastuzumab in seguito alla progressione della malattia (crossover). Il 52% dei pazienti trattati con trastuzumab più anastrozolo sono sopravvissuti per almeno 2 anni, contro il 45% dei pazienti che avevano ricevuto solo anastrozolo all'inizio della terapia (differenza statisticamente non significativa).

Carcinoma mammario in fase iniziale

Nel contesto della terapia adiuvante trastuzumab è stato esaminato in quattro studi multicentrici randomizzati di fase III.

L'obiettivo dello studio BO16348 (HERA) era il confronto tra il solo monitoraggio e trastuzumab somministrato ogni 3 settimane (per 1 o 2 anni) in pazienti affetti da carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale. In precedenza i pazienti erano stati sottoposti a un intervento chirurgico, una chemioterapia standard e (se applicabile) una radioterapia.

Inoltre, il trattamento con trastuzumab della durata di 2 anni è stato confrontato con quello della durata di 1 anno. I pazienti assegnati al trattamento con trastuzumab hanno ricevuto una dose iniziale di 8 mg/kg di peso corporeo e poi 6 mg/kg di peso corporeo ogni tre settimane per uno o due anni.

Nello studio BO16348 (HERA), il carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale doveva essere un adenocarcinoma primario invasivo della mammella, operabile, con linfonodi ascellari positivi o con linfonodi ascellari negativi e diametro del tumore di almeno 1 cm.

I risultati di efficacia dello studio BO16348 (HERA) sono riassunti nella seguente tabella.

Risultati di efficacia (studio BO16348/HERA) di trastuzumab (1 anno di trattamento) vs. nessun trattamento: risultati dopo un follow-up mediano di 12 mesi* e 8 anni**

* L'endpoint co-primario sopravvivenza libera da malattia dopo un anno vs. follow-up rientrava nei limiti statistici predefiniti.

** Analisi finale (include i pazienti del braccio follow-up (52%) passati al braccio trastuzumab).

*** Esiste una discrepanza nella dimensione complessiva del campione dovuta al fatto che un piccolo gruppo di pazienti è stato randomizzato al follow-up mediano di 12 mesi dopo la data di cut-off.

Nell'analisi intermedia i risultati relativi all'efficacia sono stati superiori ai limiti statistici predefiniti del protocollo per il confronto tra il trattamento di un anno con trastuzumab e il follow-up. Dopo un follow-up mediano di 12 mesi l'hazard ratio (HR) per la sopravvivenza libera da malattia era pari a 0,54 (IC 95% 0,44, 0,67) corrispondente a un beneficio assoluto di 7,6 punti percentuali (85,8% vs. 78,2%) di sopravvivenza libera da malattia dopo due anni a favore del braccio trastuzumab.

Un'analisi finale condotta dopo un follow-up mediano di 8 anni ha mostrato che il trattamento per un anno con trastuzumab porta a una riduzione del rischio del 24% rispetto al gruppo sottoposto solo a monitoraggio (HR=0,76, IC al 95% 0,67, 0,86). Questo equivale a un beneficio assoluto di 6,4 punti percentuali di sopravvivenza libera da malattia dopo 8 anni a favore del braccio trastuzumab (trattamento di un anno).

In questa analisi finale il prolungamento a due anni del trattamento con trastuzumab non ha mostrato benefici aggiuntivi rispetto al trattamento di un anno [HR per la sopravvivenza libera da malattia nella popolazione ITT (intent to treat) con trattamento di 2 anni vs. 1 anno = 0,99 (IC 95%: 0,87, 1,13), valore p = 0,90 e HR per la sopravvivenza globale = 0,98 (0,83, 1,15); valore p = 0,78]. Il tasso di disfunzione cardiaca asintomatica è stato maggiore nel braccio con trattamento di 2 anni (8,1% contro 4,6% nel braccio con trattamento di 1 anno). Nel braccio con trattamento di 2 anni un maggior numero di pazienti ha sviluppato almeno un evento indesiderato di grado 3 o 4 (20,4%) rispetto al braccio con trattamento di 1 anno (16,3%).

Gli studi NCCTG N9831 e NSAPB B-31, analizzati congiuntamente, sono stati disegnati per esaminare il beneficio clinico della combinazione trastuzumab (H) più paclitaxel (P) somministrata dopo una chemioterapia AC (doxorubicina più ciclofosfamide). Lo studio NCCTG N9831 inoltre ha valutato la somministratione sequenziale di trastuzumab in aggiunta a una chemioterapia con AC/paclitaxel dopo la chirurgia in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale.

Nell'analisi combinata degli studi NCCTG N9831 e NSAPB B-31 sono stati inclusi solo i pazienti di sesso femminile affetti da carcinoma mammario in fase iniziale operabile e ad alto rischio, ossia HER2-positivo con linfonodi ascellari positivi o HER2-positivo con linfonodi ascellari negativi e presenza di caratteristiche di rischio elevato (tumore di dimensioni >1 cm ed ER-negativo o tumore di dimensioni >2 cm indipendentemente dallo stato ormonale).

Trastuzumab è stato somministrato in combinazione con paclitaxel dopo una chemioterapia AC. Paclitaxel è stato somministrato come segue:

• paclitaxel 80 mg/m² per via endovenosa sotto forma di infusione e.v. continua, somministrato ogni settimana per 12 settimane

oppure

• paclitaxel 175 mg/m² per via endovenosa sotto forma di infusione e.v. continua, somministrato ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 1 di ogni ciclo).

Negli studi NCCTG 9831 e NSABP B-31 il trastuzumab e.v. è stato somministrato ogni settimana insieme alla chemioterapia, con una dose iniziale di 4 mg/kg di peso corporeo (somministrata mediante infusione della durata di 90 minuti) seguita da dosi di 2 mg/kg di peso corporeo (infusione di 30 minuti). Il trattamento con trastuzumab è proseguito per 1 anno dopo la prima somministrazione.

Al momento dell'analisi ad interim, la durata mediana del follow-up era di 1,8 anni per il braccio AC→P e di 2,0 anni per il braccio AC→PH.

Riepilogo dei risultati di efficacia dell'analisi congiunta degli studi NCCTG 9831 e NSABP B-31 al momento della valutazione definitiva della sopravvivenza libera da malattia*

* con una durata mediana del follow-up di 1,8 anni nei pazienti del braccio AC→P e di 2,0 anni nei pazienti del braccio AC→PH.

** il valore p per la sopravvivenza globale non ha superato il limite statistico predefinito per il confronto tra AC→PH e AC→P.

Per quanto riguarda l'endpoint primario, la sopravvivenza libera da malattia, l'aggiunta di trastuzumab a una chemioterapia con paclitaxel ha determinato una riduzione del 52% del rischio di recidiva. In termini di tasso di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, l'hazard ratio equivale a un beneficio assoluto di 11,8 punti percentuali (87,2% vs. 75,4%) a favore del braccio AC→PH (trastuzumab).

L'analisi finale pre-pianificata della sopravvivenza globale nel contesto dell'analisi congiunta degli studi NSABP B-31 e NCCTG N9831 è stata effettuata dopo il verificarsi di 707 decessi (durata mediana del follow-up di 8,3 anni nel gruppo AC→PH). Il trattamento con AC→PH ha determinato un prolungamento statisticamente significativo della sopravvivenza globale rispetto al trattamento con AC→P (HR stratificato=0,64; IC 95% [0,55, 0,74]; valore p del test dei ranghi logaritmici <0,0001). Dopo 8 anni il tasso di sopravvivenza stimato era dell'86,9% nel braccio AC→PH e del 79,4% nel braccio AC→P, con un beneficio assoluto del 7,4% (IC 95% 4,9%, 10,0%).

Lo studio BCIRG 006 ha valutato la combinazione di trastuzumab e docetaxel dopo una chemioterapia AC e trastuzumab in combinazione con docetaxel e carboplatino in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo in fase iniziale dopo un intervento chirurgico.

Nello studio BCIRG 006 sono stati inclusi solo pazienti affetti da carcinoma mammario in fase iniziale con linfonodi positivi oppure con linfonodi negativi e ad alto rischio (ossia con coinvolgimento linfonodale negativo (pN0) e almeno 1 dei seguenti fattori: tumore di dimensioni >2 cm, negatività per il recettore degli estrogeni e per il recettore del progesterone, grado istologico e/o nucleare 2-3 o età <35 anni).

Nello studio BCIRG 006 trastuzumab è stato somministrato in combinazione con docetaxel dopo una chemioterapia AC (AC-DH) o in combinazione con docetaxel e carboplatino (DCarbH).

Docetaxel è stato somministrato come segue:

• 100 mg/m² per via endovenosa sotto forma di infusione e.v. di 1 ora, somministrati ogni 3 settimane per 4 cicli (giorno 2 del ciclo 1 di docetaxel, quindi giorno 1 di ciascun ciclo successivo)

oppure

• 75 mg/m² per via endovenosa sotto forma infusione e.v. di 1 ora, somministrati ogni 3 settimane per 6 cicli (giorno 2 del ciclo 1, quindi giorno 1 di ciascun ciclo successivo),

seguiti da carboplatino con un'AUC target di 6 mg/ml/min sotto forma di infusione e.v. di 30-60 minuti, somministrato ogni 3 settimane per un totale di 6 cicli.

Trastuzumab e.v. è stato somministrato ogni settimana insieme alla chemioterapia con una dose iniziale di 4 mg/kg di peso corporeo (somministrata mediante infusione della durata di 90 minuti) seguita da dosi di 2 mg/kg di peso corporeo (infusione di 30 minuti). Al termine del trattamento combinato con la chemioterapia, trastuzumab è stato somministrato ogni 3 settimane [dose iniziale di 8 mg/kg di peso corporeo somministrata mediante infusione della durata di 90 minuti, seguita da dosi di 6 mg/kg di peso corporeo (infusione di 30 minuti)]. Il trattamento con trastuzumab è proseguito per 1 anno dopo la prima somministrazione.

La durata mediana del follow-up è stata di 2,9 anni nel braccio AC→D e di 3,0 anni nel braccio AC→DH e nel braccio DCarbH.

I risultati di efficacia dello studio BCIRG 006 sono riassunti nelle seguenti tabelle.

Sintesi delle analisi di efficacia per AC→D vs. AC→DH (studio BCIRG 006)

AC→D = doxorubicina più ciclofosfamide, quindi docetaxel; AC→DH = doxorubicina più ciclofosfamide, quindi docetaxel più trastuzumab; IC = intervallo di confidenza.

Sintesi delle analisi di efficacia per AC→D vs. DCarbH (studio BCIRG 006)

AC→D = doxorubicina più ciclofosfamide, quindi docetaxel; DCarbH = docetaxel, carboplatino e trastuzumab; IC = intervallo di confidenza.

Per quanto riguarda l'endpoint primario - la sopravvivenza libera da malattia - l'hazard ratio nello studio BCIRG 006 equivale a un beneficio assoluto, in termini di sopravvivenza libera da malattia a 3 anni, di 5,8 punti percentuali (86,7 vs. 80,9%) a favore del braccio AC→DH (trastuzumab) e di 4,6 punti percentuali (85,5 vs. 80,9%) a favore del braccio DCarbH (trastuzumab) rispetto a AC→D.

Per quanto riguarda l'endpoint secondario, la sopravvivenza globale, il trattamento con AC→DH ha ridotto il rischio di morte del 42% rispetto ad AC→D; nei pazienti trattati con DCarbH il rischio di morte si è ridotto del 34% rispetto al trattamento con AC→D.

Nello studio BCIRG 006 avevano un indice di Karnofsky ≤90 (80 o 90) 213/1075 pazienti nel braccio DCarbH, 221/1074 pazienti nel braccio AC→DH e 217/1073 pazienti nel braccio AC→D. In questo sottogruppo di pazienti non è stato osservato alcun beneficio in termini di sopravvivenza libera da malattia (hazard ratio = 1,16, IC 95% [0,73, 1,83] per DCarbH vs. AC→D; hazard ratio 0,97, IC 95% [0,60, 1,55] per AC→DH vs. AC→D).

Trattamento neoadiuvante-adiuvante

Nello studio MO16432 (NOAH) è stata valutata la somministrazione di trastuzumab con un totale di 10 cicli di chemioterapia neoadiuvante contenente sia un'antraciclina che un taxano (doxorubicina (A) e paclitaxel (P) più trastuzumab (H), seguiti da P+H, poi ciclofosfamide/metotrexato/fluorouracile (CMF) più H, poi trastuzumab come terapia adiuvante per una durata complessiva del trattamento di 1 anno) in pazienti con carcinoma mammario HER2-positivo localmente avanzato (stadio III) o infiammatorio di nuova diagnosi.

La durata mediana del follow-up nel braccio trastuzumab è stata di 3,8 anni. La remissione patologica completa è definita come assenza di malattia invasiva nella mammella e nei linfonodi ascellari.

Per quanto riguarda l'endpoint primario, la sopravvivenza libera da eventi, l'aggiunta di trastuzumab alla chemioterapia neoadiuvante e la successiva terapia adiuvante con trastuzumab (durata complessiva del trattamento 52 settimane) ha determinato una riduzione del 35% del rischio di recidiva/progressione della malattia (hazard ratio: 0,65 [IC al 95%: 0,44-0,96]; p<0,0275). Dopo 3 anni non aveva sviluppato eventi il 65% dei pazienti nel braccio trastuzumab e il 52% dei pazienti nel braccio di controllo. Questo equivale a un miglioramento del 13% a favore del braccio trastuzumab.

Metastasi nel SNC

Per quanto riguarda la localizzazione della prima recidiva, nello studio HERA è stata osservata nel gruppo trastuzumab una differenza dello 0,3% per le metastasi nel SNC (1,2% dei pazienti contro lo 0,9% dei pazienti nel gruppo di controllo). Nel complesso, tuttavia, l'incidenza di metastasi nel SNC (prima recidiva e recidive successive) è stata simile nei due gruppi di trattamento (23 pazienti nel gruppo monitoraggio e 25 pazienti nel gruppo trastuzumab). Ciò indica probabilmente che alla fine della chemioterapia adiuvante la frequenza di micrometastasi nel SNC era approssimativamente la stessa nei due gruppi di trattamento.

Sulla base dell'analisi combinata degli studi NCCTG N9831 e NSAPB B-31, l'insorgenza di metastasi cerebrali isolate come primo evento è stata più frequente nel gruppo trastuzumab che nel gruppo di controllo (21 eventi contro 11 nello studio B-31 e 12 contro 4 nello studio N9831). Dopo l'insorgenza delle prime metastasi a distanza i pazienti dello studio B-31 sono stati sottoposti a un monitoraggio per l'identificazione di altre recidive. Complessivamente, in questo studio sono state diagnosticate metastasi cerebrali come primo evento o come evento successivo in 28 pazienti del gruppo trastuzumab e in 35 pazienti del gruppo di controllo (hazard ratio 0,79, p=0,35).

Pertanto l'incidenza di metastasi cerebrali nel gruppo trastuzumab non è stata più elevata che nel gruppo di controllo. La diversa frequenza di insorgenza di metastasi cerebrali come primo evento nei pazienti del gruppo di controllo potrebbe essere dovuta a recidive più precoci in altri apparati.

Adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea

I risultati di efficacia dello studio BO18255 sono riportati in forma sintetica nella seguente tabella. Allo studio hanno partecipato pazienti che non avevano ancora ricevuto un trattamento per l'adenocarcinoma metastatico dello stomaco o della giunzione gastroesofagea. L'endpoint primario era la sopravvivenza globale. Al momento dell'analisi erano deceduti in totale 349 pazienti randomizzati: 182 (62,8%) nel braccio di controllo e 167 (56,8%) nel braccio di trattamento. La causa del decesso era correlata nella maggior parte dei casi alla patologia di base.

Nel braccio trastuzumab + capecitabina/5-FU e cisplatino la sopravvivenza globale è stata significativamente migliore che nel braccio capecitabina/5-FU e cisplatino (p = 0,0046, test dei ranghi logaritmici). La sopravvivenza media è stata di 11,1 mesi con capecitabina/5-FU e cisplatino e di 13,8 mesi con trastuzumab + capecitabina/5-FU e cisplatino. Il rischio di morte nei pazienti del braccio trastuzumab si è ridotto del 26% rispetto ai pazienti del braccio capecitabina/5-FU (hazard ratio [HR] 0,74, IC 95% [0,60-0,91]).

Un'analisi post-hoc dei sottogruppi ha mostrato che il trattamento di tumori con una concentrazione più elevata della proteina HER2 (IHC 2+/FISH+ e IHC 3+, indipendentemente dal risultato della FISH) ha portato a effetti terapeutici più marcati. La sopravvivenza globale media nel gruppo con una maggiore espressione di HER2 è stata di 11,8 mesi con capecitabina/5-FU e cisplatino e di 16 mesi con trastuzumab + capecitabina/5-FU e cisplatino (HR 0,65; IC 95%: 0,51-0,83); la sopravvivenza media libera da progressione è stata rispettivamente di 5,5 mesi e 7,6 mesi (HR 0,64; IC 95% 0,51-0,79).

Riassunto dei dati di efficacia (studio BO18255)

FP: fluoropirimidina/cisplatino.

H+FP: fluoropirimidina/cisplatino + trastuzumab.

^a Odds ratio.

^b I valori p per i sottogruppi non sono stati riportati perchè la potenza non era sufficiente a mostrare differenze tra i bracci dello studio.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di trastuzumab è stata valutata in un'analisi basata su modelli farmacocinetici di popolazione che ha utilizzato i dati aggregati di 1'582 soggetti trattati con trastuzumab in 18 studi di fase I, II e III.

Assorbimento

Non applicabile.

Distribuzione

Nelle seguenti tabelle sono riportate le esposizioni PK previste per la popolazione (con il 5° e il 95° percentile) e i valori dei parametri PK a concentrazioni clinicamente rilevanti (C_max e C_min) nei pazienti affetti da carcinoma mammario e nei pazienti affetti da AGC trattati con i regimi posologici omologati q1w e q3w.

Esposizioni PK previste per la popolazione nel ciclo 1 (mediana con 5° e 95° percentile) con il regime a somministrazione endovenosa in pazienti affetti da carcinoma mammario e in pazienti affetti da AGC

Esposizioni PK previste per la popolazione allo stato stazionario (con 5° e 95° percentile) con il regime a somministrazione endovenosa in pazienti affetti da carcinoma mammario e in pazienti affetti da AGC

Metabolismo

Non applicabile.

Eliminazione

Washout di trastuzumab

Il periodo di washout di trastuzumab in seguito a somministrazione endovenosa e sottocutanea è stato valutato utilizzando i rispettivi modelli di PK di popolazione. I risultati di queste simulazioni indicano che 7 mesi dopo l'ultima dose almeno il 95% dei pazienti raggiunge concentrazioni sieriche di trastuzumab <1 µg/ml (circa il 3% della C_min,ss prevista per la popolazione o il 97% del washout).

Antigene HER2 circolante

Carcinoma mammario: Concentrazioni misurabili del dominio extracellulare circolante del recettore HER2 («shed antigen») sono state riscontrate nel siero del 64% dei pazienti affetti da tumore mammario con sovraespressione di HER2 (fino a 1880 ng/ml; mediana = 11 ng/ml). I pazienti con livelli iniziali elevati di antigene HER2 circolante tendevano ad avere una concentrazione sierica minima di trastuzumab più bassa. La maggior parte dei pazienti con livelli di antigene circolante elevati ha raggiunto le concentrazioni sieriche target per trastuzumab nel corso della somministrazione settimanale entro la settimana 6. Non è stato possibile stabilire una relazione significativa tra i livelli iniziali di antigene circolante e l'effetto clinico.

Non sono disponibili dati sulle quantità di antigene HER2 circolante nei pazienti con carcinoma dello stomaco o della giunzione gastroesofagea.

Linearità/non linearità

Per descrivere il profilo concentrazione-tempo di trastuzumab è stato usato un modello bicompartimentale con eliminazione parallela lineare e non lineare dal compartimento centrale. A causa dell'eliminazione non lineare, la clearance totale è aumentata al diminuire delle concentrazioni. La clearance lineare era di 0,127 l/die nel carcinoma mammario (MBC/EBC) e di 0,176 l/die nell'AGC. La velocità massima di eliminazione (V_max) per l'eliminazione non lineare è stata di 8,81 mg/die e la costante di Michaelis-Menten (Km) di 8,92 mg/l. Il volume del compartimento centrale era di 2,62 l nei pazienti con carcinoma mammario e di 3,63 l nei pazienti con AGC.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti con compromissione della funzionalità renale. In un'analisi farmacocinetica di popolazione, la compromissione della funzionalità renale non ha inciso sulla disponibilità di trastuzumab.

Non sono stati osservati effetti della creatinina sierica sulla disponibilità farmacologica di trastuzumab.

Pazienti anziani

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici dettagliati su pazienti anziani. L'età dei pazienti non ha influenzato la farmacocinetica di trastuzumab.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza/tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Trastuzumab è stato ben tollerato nei topi (specie non vincolante) e nelle scimmie cynomolgus (specie vincolante) in studi di tossicità con somministrazione singola o ripetuta della durata massima di 6 mesi. Non sono stati rilevati segni di tossicità acuta o cronica.

Sono stati effettuati due studi non clinici di tossicità nelle scimmie cynomolgus per valutare gli effetti cardiotossici di trastuzumab.

Gli effetti di trastuzumab sono stati studiati su animali con danno cardiaco conclamato dovuto a un pretrattamento con doxorubicina. Al termine del trattamento con trastuzumab non sono insorte alterazioni dei parametri indicative di una necrosi dei cardiomiociti. I risultati hanno mostrato alterazioni in un parametro, la distanza tra il lembo mitralico alla massima apertura della valvola (punto E) e il setto (EPSS), ma non in altri due parametri – la frazione di accorciamento (FS) e la velocità di accorciamento circonferenziale delle fibre (Vcf) – che avrebbero indicato una compromissione della funzionalità cardiaca.

In uno studio sono stati confrontati gli effetti collaterali sulla funzione cardiaca e su eritrociti e leucociti della terapia combinata con doxorubicina e trastuzumab e della monoterapia con ciascuno dei due medicamenti. Gli effetti collaterali della terapia combinata sono stati di poco più gravi e più persistenti degli effetti collaterali della monoterapia con doxorubicina. La monoterapia con trastuzumab non ha prodotto effetti indesiderati.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità per studiare il potenziale cancerogeno di trastuzumab.

Tossicità per la riproduzione

Studi sulla riproduzione nelle scimmie Cynomolgus con dosi fino a 25 volte la dose di mantenimento settimanale negli esseri umani di 2 mg/kg di trastuzumab non hanno evidenziato segni di compromissione della fertilità femminile. L'influenza sulla fertilità degli animali maschi non è stata studiata. Studi sulla teratogenicità e tossicità alla fine della gestazione e sulla capacità del medicamento di attraversare la placenta non hanno evidenziato segni di tossicità per la riproduzione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state osservate incompatibilità tra trastuzumab e sacche di polivinilcloruro, polietilene o polipropilene.

Le soluzioni di glucosio (5%) non devono essere utilizzate in quanto provocano l'aggregazione della proteina.

Poiché per Ogivri non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve combinare o diluire con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Ogivri 150 mg monodose

Stabilità del concentrato ricostituito

Il concentrato ricostituito con acqua sterile per preparazione iniettabile è fisicamente e chimicamente stabile a 2-8 °C per un massimo di 10 giorni.

Per ragioni microbiologiche, il concentrato ricostituito deve essere subito diluito ulteriormente nella soluzione per infusione. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione pronta all'uso prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Non congelare il concentrato ricostituito.

Stabilità della soluzione per infusione di Ogivri 150 mg pronta all'uso

La soluzione per infusione di Ogivri pronta all'uso (diluita con una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio in sacche di polivinilcloruro, di polietilene o di polipropilene) è stabile fisicamente e chimicamente a 2-8 °C per un massimo di 30 giorni e a temperatura ambiente (≤30 °C) per 24 ore.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione di Ogivri deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione della soluzione per infusione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

Ogivri 440 mg per dosi multiple

Stabilità del concentrato ricostituito

Il concentrato di Ogivri che è stato ricostituito con l'acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili fornita assieme al flaconcino da 440 mg di Ogivri, è stabile per 28 giorni a 2-8 °C. Contiene un agente conservante ed è quindi adatto per la somministrazione di dosi multiple. La quantità residua del concentrato ricostituito deve essere smaltita dopo 28 giorni.

Per la somministrazione di Ogivri a pazienti con ipersensibilità nota all'alcool benzilico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», paragrafo «Ogivri per dosi multiple (alcool benzilico)»), Ogivri deve essere ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili, tenendo presente che da ogni flaconcino si deve estrarre solo una dose. Il concentrato ricostituito con acqua sterile per preparazioni iniettabili deve essere utilizzato immediatamente. La quantità residua deve essere smaltita.

Non congelare il concentrato ricostituito.

Stabilità della soluzione per infusione di Ogivri 440 mg pronta all'uso

La soluzione per infusione di Ogivri pronta all'uso (diluita con una soluzione allo 0,9% di cloruro di sodio in sacche di polivinilcloruro o polietilene) è stabile fisicamente e chimicamente a 2-8 °C fino a 24 ore e in seguito per 24 ore a temperature fino a 30 °C.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione di Ogivri deve essere utilizzata immediatamente. Se non viene utilizzata immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Indicazioni per lo smaltimento

Alla fine della terapia o dopo la data di scadenza i residui di medicamento non utilizzati devono essere riportati nella confezione originale al punto di dispensazione (medico o farmacista) per uno smaltimento appropriato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare il flaconcino contenente la polvere per concentrato per soluzione per infusione in frigorifero (2-8 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni per la manipolazione di Ogivri 150 mg per dose singola

Preparazione

Il contenuto del flaconcino da 150 mg di Ogivri viene ricostituito con 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili (non inclusa). Non devono essere utilizzate altre soluzioni di ricostituzione. In questo modo si formano 7,4 ml di soluzione per dose singola contenente 21 mg/ml di trastuzumab e con un pH intorno a 6,0.

Durante la ricostituzione di Ogivri e la diluizione per la preparazione della soluzione di infusione si deve evitare di agitare il prodotto e formare una quantità eccessiva di schiuma, al fine di impedire la formazione di precipitati e quindi una riduzione della quantità di Ogivri in soluzione. Evitare anche di espellere rapidamente la soluzione dalla siringa.

Istruzioni per la ricostituzione

1. Utilizzando una siringa sterile, aggiungere lentamente 7,2 ml di acqua sterile per preparazioni iniettabili al liofilizzato di Ogivri per concentrato per infusione contenuto nel flaconcino.
2. Ruotare delicatamente il flaconcino. NON AGITARE!

La formazione di una leggera schiuma durante la procedura di ricostituzione è normale. Dopo la ricostituzione, lasciare riposare il flaconcino per circa 5 minuti. A questo punto la soluzione deve essere sostanzialmente priva di particelle visibili.

Il preparato ricostituito è una soluzione trasparente incolore o di colore giallo chiaro.

Indicazioni per la manipolazione di Ogivri 440 mg per dosi multiple

Preparazione

Occorre impiegare una corretta tecnica asettica. Ciascun flaconcino con Ogivri viene ricostituito con 20 ml dell'acqua batteriostatica per preparazioni iniettabili fornita, contenente l'1,1% di alcool benzilico. In questo modo si forma una soluzione per dosi multiple di trastuzumab 21 mg/ml con pH intorno a 6,0. L'impiego di altre soluzioni per la ricostituzione deve essere evitato.

Per la preparazione di una dose singola può essere utilizzata, in caso di ipersensibilità all'alcool benzilico, anche acqua per preparazioni iniettabili (non fornita). Tali preparazioni devono essere utilizzate immediatamente e i residui devono essere eliminati. L'uso di altri solventi deve essere evitato.

Durante la ricostituzione di Ogivri e la diluizione per la preparazione della soluzione di infusione si deve evitare di agitare il prodotto e formare una quantità eccessiva di schiuma, al fine di impedire la formazione di precipitati e quindi una riduzione della quantità di Ogivri in soluzione. Evitare anche di espellere rapidamente la soluzione dalla siringa.

Istruzioni per la ricostituzione

1. Utilizzando una siringa sterile, aggiungere lentamente 20 ml dell'acqua batteriostatica al liofilizzato di Ogivri per concentrato per infusione contenuto nel flaconcino.
2. Ruotare delicatamente il flaconcino. NON AGITARE!

La formazione di una leggera schiuma durante la procedura di ricostituzione è normale. Dopo la ricostituzione, lasciare riposare il flaconcino per circa 5 minuti. A questo punto la soluzione deve essere sostanzialmente priva di particelle visibili.

Il preparato ricostituito è una soluzione trasparente incolore o di colore giallo chiaro.

Indicazioni per la manipolazione dei flaconcini di Ogivri per dose singola e per dosi multiple

Diluizione della soluzione ricostituita

Il volume di soluzione ricostituita necessario per il trattamento del paziente affetto viene calcolato come segue:

• per la dose iniziale di 4 mg di trastuzumab per kg di peso corporeo ovvero per le dosi settimanali di 2 mg di trastuzumab per kg di peso corporeo:

• per la dose iniziale di 8 mg di trastuzumab per kg di peso corporeo ovvero per le successive dosi di 6 mg di trastuzumab per kg di peso corporeo somministrate ogni tre settimane:

Tale quantità di soluzione ricostituita deve essere prelevata dal contenitore (flaconcino per dose singola da 150 mg o flaconcino per dosi multiple da 440 mg) mediante un ago e una siringa sterili e trasferita in una sacca di infusione contenente 250 ml di soluzione di sodio cloruro allo 0,9%.

Non usare soluzioni di glucosio (5%) (cfr. «Incompatibilità»). La sacca deve essere capovolta delicatamente per miscelare la soluzione senza provocare la formazione di schiuma.

Durante la preparazione del concentrato e quella della soluzione per infusione pronta all'uso bisogna sempre assicurarsi che venga preservata la sterilità delle soluzioni.

I medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per verificare che non presentino particelle in sospensione o alterazioni cromatiche.

La soluzione di infusione deve essere utilizzata subito dopo la preparazione. Se diluita in condizioni asettiche, può essere conservata refrigerata a 2-8 °C per 24 ore.

Numero dell'omologazione

67467, 67470 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Marzo 2021.

Version 103 D

Version 103 I

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique «Effets indésirables» pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Trastuzumabum (produit par génie génétique à l'aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).

Excipients

Flacon Ogivri 150 mg/440 mg

L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-histidinum, sorbitolum (E420) 115,2 mg (Ogivri 150 mg) resp. 337,9 mg (Ogivri 440 mg), macrogolum 3350, acidum hydrochloridum, natrii hydroxidum.

1 flacon d'Ogivri 150 mg contient au max. 0,07 mg de sodium.

1 flacon d'Ogivri 440 mg contient au max. 0,18 mg de sodium.

Flacon de 20 ml de solvant (eau bactériostatique pour préparations injectables)

Aqua ad iniectabilia, alcohol benzylicus (E1519) 231 mg (1,1% V/V).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre stérile, blanche à jaune clair, pour solution à diluer pour perfusion

Ogivri 150 mg: flacon pour injection unique contenant 150 mg de trastuzumab.

Ogivri 440 mg: flacon pour injections multiples contenant 440 mg de trastuzumab. Le concentré reconstitué d'Ogivri contient 21 mg de trastuzumab par ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer du sein

Avant l'instauration du traitement par Ogivri, la surexpression de HER2 doit avoir été mise en évidence dans le tissu tumoral du patient par immunohistochimie avec un score de 3+ ou par biologie moléculaire [détermination d'une amplification génique HER2 par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou hybridation in situ chromogénique (CISH)].

Cancer du sein métastatique

Ogivri est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique avec surexpression tumorale de HER2:

1. en monothérapie chez des patients ayant préalablement reçu une ou plusieurs chimiothérapies pour leur maladie métastatique;
2. en association avec le paclitaxel ou le docétaxel chez des patients qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique;
3. en association avec un inhibiteur de l'aromatase pour le traitement des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique avec récepteurs hormonaux positifs et qui n'ont pas encore reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique.

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les patients avec cancer du sein ayant reçu au stade précoce du trastuzumab à titre de traitement adjuvant.

Cancer du sein au stade précoce

Ogivri est indiqué dans le traitement du cancer du sein HER2-positif au stade précoce,

• après une intervention chirurgicale, une chimiothérapie (néoadjuvante ou adjuvante) et (si appropriée) une radiothérapie;
• après une chimiothérapie adjuvante par la doxorubicine et le cyclophosphamide en association au paclitaxel ou au docétaxel;
• en association à une chimiothérapie adjuvante composée de docétaxel et carboplatine;
• en association à une chimiothérapie néoadjuvante, suivie d'un traitement adjuvant par Ogivri, chez les patients ayant un cancer du sein localement avancé (y compris inflammatoire) ou des tumeurs mesurant plus de 2 cm de diamètre.

Traitement du cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique

Ogivri est indiqué dans le traitement de l'adénocarcinome métastatique HER2-positif de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique en association à la capécitabine ou au 5-fluorouracile intraveineux et au cisplatine, chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie pour leur maladie métastatique. Ogivri doit être utilisé uniquement chez les patients atteints d'un cancer gastrique métastatique dont les tumeurs présentent une surexpression de HER2 définie par IHC2+ et confirmée par un résultat FISH+ ou par un résultat d'hybridation in situ à l'argent positif (SISH), ou définie par IHC3+ et déterminée par un test validé.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Ogivri ne doit être instauré que sous le contrôle d'un médecin ayant l'expérience de la prise en charge des patients cancéreux.

Un test HER2 validé doit obligatoirement être effectué avant le début du traitement (voir «Propriétés/Effets»).

Pour éviter des erreurs de médication, il est important de vérifier les étiquettes des flacons afin de s'assurer, lors de la préparation et de l'administration du médicament, qu'il s'agit bien d'Ogivri (trastuzumab) et non du trastuzumab emtansine.

Pour assurer la traçabilité des médicaments issus de la biotechnologie, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot lors de chaque traitement.

Cancer du sein métastatique – schéma thérapeutique hebdomadaire

Ogivri doit être administré en perfusion intraveineuse. Ne pas l'administrer en bolus intraveineux.

Les doses initiales et les doses ultérieures indiquées ci-après sont recommandées aussi bien en monothérapie qu'en association avec une chimiothérapie.

Monothérapie

Dose initiale

La dose initiale recommandée d'Ogivri est de 4 mg/kg de poids corporel, administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes.

Doses ultérieures

La dose d'entretien hebdomadaire recommandée d'Ogivri est de 2 mg/kg de poids corporel. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Traitement associé avec le paclitaxel ou le docétaxel

La posologie d'Ogivri dans le cadre du traitement associé correspond à la posologie du médicament lorsqu'il est utilisé en monothérapie. Le paclitaxel ou le docétaxel sont administrés le jour suivant la première dose d'Ogivri. Par la suite, ils peuvent être administrés toutes les 3 semaines, immédiatement après les doses suivantes d'Ogivri, si l'administration précédente d'Ogivri a été bien tolérée. Pour la posologie du paclitaxel ou du docétaxel, consulter les informations professionnelles correspondantes.

Traitement associé avec un inhibiteur de l'aromatase

La posologie d'Ogivri dans le cadre du traitement associé correspond à la posologie du médicament lorsqu'il est utilisé en monothérapie. Au cours de l'étude d'homologation, le trastuzumab et l'anastrozole ont été administrés le premier jour. Aucune restriction n'a été établie concernant les temps d'administration relatifs de ces deux produits thérapeutiques lors de leur administration concomitante. Se référer à l'information professionnelle correspondante en ce qui concerne la posologie de l'anastrozole. Chez les patients recevant du tamoxifène, le traitement par ce dernier doit être interrompu au moins un jour avant le début du traitement associé.

Cancer du sein métastatique – schéma thérapeutique toutes les 3 semaines

Monothérapie et traitement associé

En tant qu'alternative à l'administration hebdomadaire, le schéma posologique sur 3 semaines suivant est recommandé en monothérapie ainsi qu'en association avec le paclitaxel, le docétaxel ou un inhibiteur de l'aromatase.

La dose initiale d'Ogivri est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes d'Ogivri de 6 mg/kg de poids corporel sont alors répétées à intervalles de 3 semaines. L'administration s'effectue par l'intermédiaire d'une perfusion sur une durée d'environ 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Cancer du sein au stade précoce

Pour les schémas thérapeutiques suivants, Ogivri est administré jusqu'à une récidive ou pendant une durée totale de 52 semaines.

Administration hebdomadaire

Pour une administration hebdomadaire, la dose initiale est de 4 mg/kg de poids corporel, suivie de 2 mg/kg de poids corporel toutes les semaines.

Administration toutes les 3 semaines

Pour une administration toutes les 3 semaines, la dose initiale recommandée d'Ogivri est de 8 mg/kg de poids corporel. La dose d'entretien recommandée d'Ogivri est de 6 mg/kg de poids corporel administrés toutes les 3 semaines, en débutant 3 semaines après la dose initiale.

Lorsqu'Ogivri est poursuivi seul après avoir été administré en association avec une chimiothérapie, 6 mg/kg de poids corporel sont administrés toutes les 3 semaines.

La manière dont le trastuzumab a été évalué dans les études cliniques en association avec une chimiothérapie figure au chapitre «Propriétés/Effets» dans les études cliniques sur le cancer du sein au stade précoce.

Cancer avancé de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique – schéma thérapeutique toutes les 3 semaines

La dose initiale est de 8 mg/kg de poids corporel, suivie par une dose de 6 mg/kg de poids corporel 3 semaines plus tard. Les doses suivantes, de 6 mg d'Ogivri par kg de poids corporel, sont administrées toutes les 3 semaines. L'administration s'effectue par perfusion intraveineuse d'env. 90 minutes. Si la dose initiale a été bien tolérée, la dose d'entretien peut être administrée en perfusion de 30 minutes.

Durée du traitement

Les patients atteints de cancer du sein métastatique ou de cancer avancé de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique doivent être traités par Ogivri jusqu'à progression de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable. Les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce doivent être traités pendant 1 an ou jusqu'à rechute de la maladie ou jusqu'à survenue d'une toxicité non maîtrisable, selon le critère qui intervient en premier. Lors de cancer du sein au stade précoce, une durée de traitement supérieure à 1 an n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets: Efficacité clinique»).

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables

Si le patient développe une réaction liée à la perfusion (IRR), il convient de ralentir le débit de perfusion d'Ogivri i.v. ou d'interrompre la perfusion et de surveiller le patient jusqu'à la disparition de tous les symptômes observés (voir «Mises en garde et précautions»).

Aucune réduction de la dose de trastuzumab n'a été effectuée au cours des études cliniques. Le traitement par Ogivri peut être poursuivi pendant les épisodes d'aplasie médullaire réversible induite par la chimiothérapie, mais les patients doivent être étroitement surveillés pendant cette période quant à la survenue d'éventuelles complications dues à la neutropénie. Il convient de se conformer aux consignes en vigueur en matière de réduction des doses et de prolongation des intervalles posologiques de la chimiothérapie.

Si la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en-dessous de 50%, le traitement doit être provisoirement arrêté et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'environ 3 semaines. Si la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque congestive (ICC) symptomatique s'est développée, l'arrêt du traitement par Ogivri doit être sérieusement envisagé, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Sur la base des données disponibles, la disponibilité du trastuzumab ne serait pas dépendante de l'âge (voir «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Au cours des études cliniques, aucune réduction des doses de trastuzumab n'a été effectuée chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité du trastuzumab chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont à ce jour pas été évaluées.

Prise retardée

Si le patient a manqué une dose d'Ogivri dans un délai d'une semaine au maximum, la dose d'entretien habituelle (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg de poids corporel) doit être administrée aussitôt que possible (ne pas attendre jusqu'au prochain cycle planifié). Les doses d'entretien d'Ogivri suivantes doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.

Si le patient a manqué une dose d'Ogivri dans un délai de plus d'une semaine, il faut de nouveau administrer une dose initiale d'Ogivri sur env. 90 minutes aussitôt que possible (schéma thérapeutique hebdomadaire: 4 mg/kg de poids corporel; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 8 mg/kg de poids corporel). Les doses d'entretien d'Ogivri suivantes (schéma thérapeutique hebdomadaire: 2 mg/kg; schéma thérapeutique toutes les 3 semaines: 6 mg/kg) doivent être administrées selon le schéma thérapeutique hebdomadaire ou le schéma thérapeutique toutes les 3 semaines, respectivement 7 ou 21 jours plus tard.

Contre-indications

Ogivri est contre-indiqué chez des patients qui présentent une hypersensibilité avérée au trastuzumab, aux protéines cellulaires de hamster (CHO) ou à l'un des excipients du médicament ou du solvant.

Ogivri ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Ogivri et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie.

Ogivri est contre-indiqué chez les patients souffrant de dyspnée de repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités.

Mises en garde et précautions

Ogivri 440 mg pour injections multiples (alcool benzylique)

Le solvant pour Ogivri 440 mg (eau bactériostatique pour préparations injectables) contient 231 mg d'alcool benzylique/20 ml comme conservateur. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'alcool benzylique a été associé à un risque d'effets secondaires graves, y compris des problèmes respiratoires (appelés syndrome de «suffocation»), chez les jeunes enfants. Ne pas utiliser ce produit chez le nouveau-né ou le jeune enfant. Si Ogivri doit être administré à des patients présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique, la poudre d'Ogivri doit être reconstituée uniquement avec de l'eau pour préparations injectables et seule une dose d'Ogivri par flacon doit être prélevée. Tout résidu non utilisé doit être jeté.

L'eau stérile pour préparations injectables servant à la reconstitution du flacon d'Ogivri à 150 mg pour injection unique ne contient pas d'alcool benzylique.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion, en partie sévères (symptômes typiques p.ex. dyspnée, hypotension, nausées, fièvre, bronchospasme, tachycardie, désaturation en oxygène, urticaire et exanthème), ont été observées chez des patients pendant le traitement par le trastuzumab. Ces effets indésirables peuvent se produire dans le cadre d'une réaction liée à la perfusion ou en tant que réactions retardées. Une prémédication peut être administrée pour diminuer le risque de survenue de réactions liées à la perfusion.

Les patients doivent être surveillés quant à la survenue de réactions liées à la perfusion. Une interruption de la perfusion peut aider à contrôler de tels symptômes. La perfusion peut être reprise quand les symptômes disparaissent. Ces symptômes peuvent être traités par un analgésique/antipyrétique tel que la péthidine ou le paracétamol, ou un antihistaminique tel que la diphénhydramine. Des réactions sévères ont été traitées efficacement par des mesures symptomatiques telles que l'administration d'oxygène, de bêtamimétiques et de corticoïdes. Dans de rares cas, l'évolution clinique de telles réactions peut avoir une issue fatale. Les patients souffrant de dyspnée au repos à la suite de leur affection maligne évoluée ou de comorbidités pourraient encourir un risque accru de réactions létales lors de la perfusion. C'est pourquoi ces patients ne doivent pas être traités par Ogivri (voir «Contre-indications»).

Il est parfois difficile de faire la distinction clinique entre des réactions liées à la perfusion et des réactions d'hypersensibilité.

Cardiotoxicité

Remarques générales

Les patients traités par le trastuzumab ont un risque accru de développer une insuffisance cardiaque congestive de classes II-IV de la NYHA ou des troubles fonctionnels cardiaques asymptomatiques. De tels cas ont été observés sous monothérapie par le trastuzumab ainsi qu'en association avec des taxanes après anthracycline (doxorubicine, épirubicine). L'insuffisance cardiaque peut être d'intensité modérée à sévère et avoir une issue fatale (voir «Effets indésirables»). La prudence est recommandée lors du traitement de patients à haut risque cardiaque (p.ex. hypertension, coronaropathie avérée, insuffisance cardiaque congestive, dysfonction diastolique, âge avancé).

Ogivri ne doit pas être administré en même temps que des anthracyclines en cas de cancer du sein métastatique et de traitement adjuvant. En cas de traitement néoadjuvant, l'administration concomitante d'Ogivri et d'anthracyclines doit être prudente et ne doit être réalisée que chez les patients n'ayant pas reçu de chimiothérapie (voir «Contre-indications»). La dose cumulée maximale d'anthracyclines à faible dose ne doit pas dépasser 180 mg/m² (doxorubicine) ou 360 mg/m² (épirubicine). Si les patients ont reçu en traitement néoadjuvant des anthracyclines à faible dose associées à Ogivri, aucune chimiothérapie cytotoxique supplémentaire ne doit être administrée après l'intervention chirurgicale. L'expérience clinique du traitement néoadjuvant-adjuvant est limitée chez les patients de plus de 65 ans.

Quel que soit le schéma utilisé, la plupart des effets indésirables cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois. L'incidence cumulée n'a pas augmenté après 3 ans. La majorité des dysfonctions ventriculaires gauches se sont améliorées après l'arrêt du traitement par le trastuzumab et/ou l'instauration d'un traitement médicamenteux à visée cardiaque.

Des simulations de modèles pharmacocinétiques de population suggèrent que le trastuzumab peut encore être présent dans la circulation sanguine jusqu'à 7 mois après l'arrêt du traitement par le trastuzumab administré par voie intraveineuse ou sous-cutanée (voir «Pharmacocinétique»). Les patients recevant des anthracyclines après la fin d'un traitement par Ogivri sont vraisemblablement aussi exposés à un risque accru de cardiotoxicité.

Un traitement par anthracyclines doit si possible être évité jusqu'à 7 mois après l'arrêt d'Ogivri.

Avant le traitement par Ogivri, en particulier lors d'un traitement préalable par des anthracyclines, il convient d'effectuer un bilan cardiaque comportant une anamnèse, un examen physique, un ECG, un échocardiogramme et/ou une angiographie isotopique (MUGA). La surveillance pour le dépistage précoce des patients développant un trouble de la fonction cardiaque doit être effectuée par un bilan cardiaque, comme avant le début du traitement, tous les 3 mois au cours du traitement, puis tous les 6 mois après l'arrêt du traitement, et ce jusqu'à 24 mois après la dernière administration d'Ogivri. Chez les patients ayant reçu une chimiothérapie à base d'anthracyclines, une surveillance supplémentaire est recommandée et des contrôles doivent être effectués chaque année jusqu'à 5 ans après la dernière dose d'Ogivri, ou davantage si l'on observe une diminution constante de la FEVG.

Si la FEVG baisse de 10 points de pourcentage ou plus par rapport à la valeur initiale ou descend en dessous de 50%, l'administration d'Ogivri doit être provisoirement arrêtée et une nouvelle détermination de la FEVG doit intervenir en l'espace d'env. 3 semaines. Dans les cas où la FEVG ne s'est pas améliorée au cours de cet intervalle, si elle a continué à baisser ou si une insuffisance cardiaque cliniquement significative s'est développée, l'arrêt d'Ogivri doit être envisagé de toute urgence, hormis dans les cas particuliers où le bénéfice est jugé supérieur au risque encouru par le patient. Les patients développant un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque doivent être contrôlés plus souvent (p.ex. toutes les 6 à 8 semaines). Au cas où les patients présenteraient une dégradation continue de la fonction ventriculaire gauche tout en restant asymptomatiques, le médecin devrait envisager l'arrêt du traitement, à moins que le bénéfice individuel escompté ne soit supérieur aux risques encourus par le patient. Ces patients doivent être adressés à un cardiologue pour évaluation et doivent continuer d'être suivis.

La sécurité de la poursuite ou de la reprise du traitement par le trastuzumab n'a pas été étudiée de manière prospective chez les patients ayant développé un trouble de la fonction cardiaque. En cas de survenue d'une insuffisance cardiaque symptomatique au cours du traitement par Ogivri, celle-ci doit être traitée par les médicaments standards de l'insuffisance cardiaque. Dans les études pivots, l'état de la plupart des patients ayant développé une insuffisance cardiaque ou un trouble asymptomatique de la fonction cardiaque s'est amélioré avec un traitement par des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine ou des bêtabloquants.

Traitement adjuvant et néoadjuvant

Les patients qui avaient des antécédents d'infarctus du myocarde ou d'angor nécessitant un traitement médicamenteux, ainsi que les patients qui avaient des antécédents ou qui présentaient une insuffisance cardiaque congestive (classes II-IV de la NYHA), d'autres cardiomyopathies, des arythmies cardiaques, qui nécessitaient un traitement médicamenteux, une valvulopathie cliniquement significative, une hypertension insuffisamment contrôlée (à l'exception d'une hypertension contrôlée par des médicaments standards) et un épanchement péricardique ayant des répercussions hémodynamiques ont été exclus des études ayant porté sur le traitement adjuvant du cancer du sein par le trastuzumab.

Chez les patients atteints d'un cancer du sein au stade précoce, l'incidence des évènements cardiaques symptomatiques et asymptomatiques a été plus élevée lorsque le trastuzumab a été administré après une chimiothérapie contenant une anthracycline qu'après un traitement sans anthracycline tel que le docétaxel et le carboplatine. Cette incidence a été plus élevée lors de l'administration concomitante de trastuzumab et de taxanes que lors de l'administration séquentielle après des taxanes. Quel que soit le schéma thérapeutique utilisé, la plupart des évènements cardiaques symptomatiques sont survenus dans les 18 premiers mois.

Les facteurs de risque d'effets indésirables cardiaques ont été un âge avancé (>50 ans), une valeur initiale basse et une diminution de la FEVG (<55%), une FEVG basse avant ou après le début du traitement par le paclitaxel, un traitement par le trastuzumab et la prise antérieure ou concomitante de médicaments antihypertenseurs. Chez les patients ayant reçu le trastuzumab après la fin de la chimiothérapie adjuvante, le risque de troubles de la fonction cardiaque a été associé à une dose cumulée plus élevée d'anthracyclines administrées avant le début du traitement par le trastuzumab, et à un indice de masse corporelle (IMC >25 kg/m²) plus élevé.

Réactions pulmonaires

Après la commercialisation du médicament, des effets indésirables sévères ont été signalés au niveau pulmonaire pendant le traitement par le trastuzumab (voir «Effets indésirables»). Ces cas ont occasionnellement eu une issue fatale et peuvent être observés lors d'une réaction liée à la perfusion ou dans le cadre d'une réaction retardée. De plus, les manifestations suivantes ont été signalées: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, syndrome de détresse respiratoire aiguë, pneumonie, pneumonite, épanchement pleural, difficultés respiratoires, œdème aigu du poumon et insuffisance respiratoire.

Les facteurs de risque associés aux pneumopathies interstitielles comprennent d'autres traitements antinéoplasiques antérieurs ou simultanés, pour lesquels un rapport avec des pneumopathies interstitielles est connu, comme par exemple les taxanes, la gemcitabine, la vinorelbine et la radiothérapie. Les patients souffrant de dyspnée de repos en relation avec des complications d'une maladie maligne avancée et de comorbidités peuvent présenter un risque accru d'évènements pulmonaires. En conséquence, ces patients ne doivent pas être traités par Ogivri.

Sorbitol

Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament, sauf en cas de nécessité absolue. Une anamnèse détaillée à propos des symptômes de l'IHF doit être réalisée chez chaque patient avant d'utiliser ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, il est donc pratiquement «sans sodium».

Interactions

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été menée chez l'être humain avec le trastuzumab. Aucune interaction cliniquement significative entre le trastuzumab et les médications concomitantes administrées dans le cadre d'essais cliniques n'a été observée.

Interactions pharmacocinétiques

Données in vivo

Au cours des études dans lesquelles le trastuzumab a été administré à des doses thérapeutiques en association avec le docétaxel, le carboplatine ou l'anastrozole, ni la pharmacocinétique de ces médicaments ni celle du trastuzumab n'ont présenté de modifications.

Les concentrations de paclitaxel et de doxorubicine [ainsi que celles de leurs métabolites principaux
6-α-hydroxypaclitaxel (POH) et doxorubicinol (DOL)] étaient inchangées en présence du trastuzumab. Cependant, le trastuzumab peut augmenter l'exposition globale à un métabolite de la doxorubicine [7-déoxy-13-dihydro-doxorubicinone (D7D)]. L'activité biologique du D7D et l'impact clinique d'une élévation de ce métabolite ne sont pas connus. En présence de paclitaxel et de doxorubicine, aucune modification des concentrations de trastuzumab n'a été observée.

Les résultats d'une sous-étude d'interactions médicamenteuses sur l'évaluation de la pharmacocinétique de la capécitabine et du cisplatine utilisés avec ou sans trastuzumab suggèrent que l'exposition aux métabolites biologiquement actifs de la capécitabine (p.ex. le 5-FU) n'a pas été modifiée par l'utilisation concomitante du cisplatine ou par celle du cisplatine associé au trastuzumab. Cependant, lorsque la capécitabine était associée au trastuzumab, des concentrations plus élevées et une demi-vie allongée de la capécitabine ont été observées. Les données suggèrent également que la pharmacocinétique du cisplatine n'a pas été affectée par l'utilisation concomitante de la capécitabine ou par celle de la capécitabine associée au trastuzumab.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Ogivri et pendant 7 mois après l'arrêt du traitement (voir «Pharmacocinétique»).

Le médicament a des effets pharmacologiques nuisibles sur la grossesse et/ou le fœtus ou le nouveau-né.

Ogivri ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue, c.-à-d. si le bénéfice potentiel pour la mère prédomine sur le risque encouru par le fœtus.

Après la mise sur le marché du médicament, des cas d'altérations du développement rénal fœtal (p.ex. hypoplasie rénale) et/ou de la fonction rénale fœtale, associés à un oligoamnios, ont été signalés chez des femmes enceintes qui avaient été traitées par le trastuzumab. Certains d'entre eux se sont accompagnés d'une hypoplasie pulmonaire fœtale d'issue fatale. En cas de survenue d'une grossesse pendant le traitement, les femmes doivent être informées de la possibilité d'atteinte du fœtus. Si une femme enceinte est traitée par Ogivri, ou si une patiente tombe enceinte pendant le traitement par Ogivri ou au cours des 7 mois qui suivent l'administration de la dernière dose d'Ogivri, une surveillance étroite, effectuée par une équipe pluridisciplinaire est indiquée.

Allaitement

Dans une étude au cours de laquelle des singes Cynomolgus ont reçu, du jour 120 au jour 150 de la gestation, des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab i.v. utilisée chez l'homme, il a été démontré que le trastuzumab passe dans le lait en période de postpartum. L'exposition in utero au trastuzumab et la présence de trastuzumab dans le sérum des jeunes singes allaités n'étaient associées à aucun effet indésirable sur leur croissance ou leur développement entre la naissance et l'âge de 1 mois. On ignore si le trastuzumab passe dans le lait maternel chez l'être humain. Étant donné que, chez l'être humain, des IgG sériques sont libérées dans le lait maternel et que le potentiel toxicologique chez le nourrisson n'est pas connu, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Ogivri.

Fertilité

On ignore si l'administration de trastuzumab à des femmes enceintes peut affecter la capacité de reproduction.

Des études de reproduction ont été conduites chez le singe cynomolgus, auquel on a administré des doses de trastuzumab jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de poids corporel recommandée chez l'être humain. Un passage transplacentaire du trastuzumab a été observé au stade précoce (du 20^e au 50^e jour de gestation) et au stade tardif (du 120^e au 150^e jour de gestation) du développement fœtal. Ces études n'ont cependant révélé aucun signe de fœtotoxicité ou d'altération de la fertilité.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Ogivri a une influence légère sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. Des vertiges et une somnolence peuvent survenir au cours du traitement par Ogivri (voir «Effets indésirables»). Les patients présentant des symptômes liés à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions») devront être avertis de s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines jusqu'à disparition complète des symptômes.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus sévères et/ou rapportés le plus fréquemment lors du traitement par le trastuzumab sont une cardiotoxicité, des réactions liées à la perfusion, une hématotoxicité (surtout une neutropénie), des infections et des évènements indésirables pulmonaires.

La cardiotoxicité (insuffisance cardiaque) de classes II-IV de la NYHA est un effet indésirable fréquent lors du traitement par le trastuzumab et peut éventuellement avoir une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

On estime que 49-54% (cancer du sein métastatique, MBC) et 18-54% (cancer du sein précoce, EBC) des patients traités par le trastuzumab connaîtront des réactions liées à la perfusion de toute sorte. La plupart de ces effets indésirables liés à la perfusion sont cependant d'intensité faible à modérée (selon les critères NCI-CTC) et surviennent surtout lors des premiers traitements, en particulier pendant les trois premières perfusions, et leur fréquence diminue lors des perfusions suivantes. Ces réactions comprennent notamment des frissons, une fièvre, des nausées, une urticaire, un exanthème, une dyspnée, un bronchospasme, une tachycardie et une hypotension (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Les réactions anaphylactiques sévères, imposant une intervention supplémentaire immédiate, sont très rares et surviennent habituellement pendant la première ou la deuxième perfusion de trastuzumab (voir «Mises en garde et précautions»).

Une leucopénie, une neutropénie fébrile, une anémie et une thrombocytopénie surviennent très fréquemment. Les effets indésirables fréquents comprennent une neutropénie. La fréquence de l'hypoprothrombinémie est inconnue.

Les effets indésirables pulmonaires sévères sont rares lors d'un traitement par le trastuzumab, mais étaient occasionnellement associés à une issue fatale. Ces effets comprennent notamment des infiltrats pulmonaires, un syndrome de détresse respiratoire aiguë, une pneumonie, une pneumopathie, un épanchement pleural, une détresse respiratoire, un œdème aigu du poumon et une insuffisance respiratoire (voir «Mises en garde et précautions»).

Liste des effets indésirables

Les fréquences indiquées tiennent compte de la terminologie MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Les effets indésirables du médicament et les événements indésirables rapportés lors de l'administration de trastuzumab i.v. seul ou en association avec une chimiothérapie au cours des études cliniques pivots et après la commercialisation sont présentés ci-dessous.

Les indications de fréquence se rapportent aux fréquences maximales (en %) des effets indésirables, observées dans les études cliniques pivots.

Infections et infestations

Très fréquents: infection (24%), rhinopharyngite (17%).

Fréquents: cystite, grippe, pharyngite, infection cutanée, sinusite, rhinite, infection des voies respiratoires supérieures, infection urinaire, septicémie neutropénique.

Fréquence inconnue: méningite, bronchite.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Fréquence inconnue: néoplasie maligne progressive, néoplasie progressive.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (47%), anémie (28%), neutropénie fébrile (23%), thrombocytopénie (16%), leucopénie (15%).

Fréquence inconnue: hypoprothrombinémie, leucémie, thrombocytopénie immune.

Affections du système immunitaire

Fréquents: hypersensibilité.

Rares: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (46%), perte de poids (23%), diminution de l'appétit (20%), prise de poids (15%).

Fréquence inconnue: hyperkaliémie, syndrome de lyse tumorale.

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (11%).

Fréquents: dépression, anxiété.

Fréquence inconnue: léthargie, dégénérescence cérébelleuse paranéoplasique.

Affections du système nerveux

Très fréquents: paresthésie (50%), céphalées (25%), vertiges (21%), dysgueusie (19%), hypoesthésie (11%), ^$tremblements.

Fréquents: troubles gustatifs, tonus musculaire augmenté (hypertonie musculaire), neuropathie périphérique, obnubilation, somnolence.

Fréquence inconnue: léthargie, coma, troubles cérébrovasculaires.

Affections oculaires

Très fréquents: conjonctivite (38%), larmoiement accru (21%).

Fréquents: sécheresse oculaire.

Fréquence inconnue: œdème papillaire, hémorragies rétiniennes, madarose.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels: surdité.

Affections cardiaques*

Très fréquents: réduction de la fraction d'éjection (11%), ^$flutter cardiaque, ^$battements cardiaques irréguliers.

Fréquents: ^$tachyarythmie supraventriculaire, insuffisance cardiaque (congestive), cardiomyopathie, ^$palpitations.

Occasionnels: épanchement péricardique.

Fréquence inconnue: choc cardiogénique, rythme de galop, tachycardie.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (17%), lymphœdème (11%).

Fréquents: ^$hypotension, ^$hypertension, vasodilatation.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: épistaxis (18%), rhinorrhée (18%), toux (16%), douleurs oropharyngées (15%), dyspnée (14%).

Fréquents: asthme, affection pulmonaire, épanchement pleural, pneumonie.

Occasionnels: pneumonite, ^$respiration haletante.

Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle y compris infiltrats pulmonaires, fibrose pulmonaire, insuffisance respiratoire, arrêt respiratoire, œdème aigu du poumon, détresse respiratoire aiguë, bronchospasme, œdème laryngé, orthopnée, dyspnée d'effort, hoquet, syndrome de détresse respiratoire aiguë, syndrome de détresse respiratoire, désaturation en oxygène, hypoxie, respiration de Cheyne-Stokes.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (78%), diarrhée (50%), vomissements (50%), stomatite (40%), constipation (27%), douleurs abdominales (20%), dyspepsie (14%), ^$gonflement des lèvres.

Fréquents: sécheresse buccale, hémorroïdes.

Occasionnels: pancréatite.

Fréquence inconnue: gastrite.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: atteinte hépatocellulaire, hépatite, sensibilité du foie.

Rares: ictère.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (94%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), éruption (24%), érythème (23%), troubles des ongles (17%), toxicité unguéale (11%), ^$œdème facial.

Fréquents: acné, dermatite, sécheresse cutanée, hémorragie sous-cutanée, hyperhidrose, éruption maculo-papuleuse, prurit, onychoclasie.

Occasionnels: urticaire.

Fréquence inconnue: angio-œdème, onychorrhexis, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: myalgies (35%), arthralgies (28%), ^$contractures musculaires.

Fréquents: arthrite, dorsalgies, douleurs osseuses, crampes musculaires, cervicalgies, douleurs des extrémités, douleurs musculosquelettiques.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: trouble rénal.

Fréquence inconnue: glomérulonéphrite membraneuse, glomérulopathie, insuffisance rénale, dysurie.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: inflammation des seins/mastite, douleurs mammaires.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions liées à la perfusion (74%), fatigue (53%), asthénie (51%), symptômes grippaux (23%), inflammation des muqueuses (23%), œdème périphérique (17%), frissons (15%), douleurs (12%), fièvre (12%), douleurs thoraciques (11%).

Fréquents: œdème, malaise.

^$ Signifie que l'incidence indiquée est la somme des incidences de plusieurs termes. Aucune indication de pourcentage des différents effets indésirables n'est disponible.

Effets indésirables après commercialisation

Après commercialisation, de rares cas de thrombocytopénies immunes sévères, accompagnées d'hémorragies et pouvant survenir quelques heures après la perfusion, ont été observés.

Description de certains effets indésirables

Immunogénicité

Dans une étude néoadjuvante-adjuvante (BO22227), des anticorps anti-trastuzumab ont été décelés chez 10,1% (30/296) des patients (anticorps dus au traitement et anticorps de survenue plus fréquente à cause du traitement) dans le cadre du suivi médian de plus de 70 mois. Chez 2 patients sur 30 traités par le trastuzumab, des anticorps neutralisants ont été détectés dans des échantillons prélevés après le début de l'étude. La pertinence clinique de ces anticorps est inconnue. La pharmacocinétique, l'efficacité [déterminée par la réponse pathologique complète (pCR)] ou la sécurité [déterminée à l'aide de la fréquence des réactions liées à la perfusion] du trastuzumab ne semblaient cependant pas être influencées défavorablement par ces anticorps dirigés contre le trastuzumab.

* Observation cardiologique au long cours dans le cancer du sein au stade précoce

Après un an de traitement par le trastuzumab et une période de suivi médiane de 8 ans, la fréquence des insuffisances cardiaques chroniques sévères (classes III et IV de la NYHA) était de 0,8% et le taux de dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique de 4,6% au cours de l'étude BO16348.

La réversibilité de l'insuffisance cardiaque chronique sévère (définie par la présence d'au moins deux valeurs successives de fraction d'éjection ventriculaire gauche ≥50% après l'évènement) était évidente pour 71,4% des patients concernés. La réversibilité de la dysfonction ventriculaire gauche légère symptomatique et asymptomatique a pu être confirmée chez 79,5% des patients touchés. Environ 17% des évènements liés à une dysfonction cardiaque sont survenus après la fin du traitement par le trastuzumab.

Dans l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831 comportant une durée médiane de suivi de 8,1 ans, la fréquence rapportée au patient de la dysfonction cardiaque nouvellement apparue, déterminée à l'aide de la FEVG, est restée inchangée dans le groupe AC→PH (doxorubicine plus cyclophosphamide, suivi de paclitaxel plus trastuzumab) par rapport à l'évaluation effectuée après un suivi médian de 2,0 ans dans le groupe AC→PH: une diminution de la FEVG ≥10% à moins de 50% a été observée chez 18,5% des patients du groupe AC→PH. La dysfonction ventriculaire gauche a été réversible chez 64,5% des patients du groupe AC→PH qui avaient souffert d'une insuffisance cardiaque congestive symptomatique et étaient asymptomatiques lors du dernier examen de suivi, ainsi que chez 90,3% des patients qui présentaient un rétablissement complet ou partiel de la FEVG.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été observé lors des essais cliniques menés chez l'être humain. Des doses unitaires supérieures à 10 mg/kg de poids corporel n'ont pas été étudiées.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC03

Ogivri 150 mg et Ogivri 440 mg sont des biosimilaires.

Mécanisme d'action

Le trastuzumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant produit par des cellules CHO (ovaire de hamster chinois), qui se lie sélectivement au domaine extracellulaire du récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2). Cet anticorps est une IgG₁ kappa qui contient des domaines hypervariables murins de la région variable.

Le proto-oncogène HER2 (ou c-erbB2) code pour une grande protéine monocaténaire transmembranaire de 185 kDa, semblable à un récepteur, structurellement apparentée au récepteur du facteur de croissance épidermique humain. Une surexpression de HER2 est observée dans 15% à 20% des cancers du sein primaires. Le taux global de positivité de HER2 (définie par IHC3+ ou IHC2+/FISH+) dans les cancers gastriques avancés, observé dans le cadre de la visite de sélection de l'étude BO18255, est de 15%. Lors de l'utilisation de la définition plus large dans laquelle IHC3+ ou FISH+ suffit pour affirmer la positivité de HER2, ce taux est de 22,1%. L'amplification génique de HER2 entraîne une augmentation de l'expression de la protéine HER2 à la surface de ces cellules tumorales, allant de pair avec une forte activation de la protéine HER2.

Pharmacodynamique

Il ressort de certaines études que les patients atteints de cancer du sein qui présentent une tumeur surexprimant HER2 ont une durée de survie sans maladie plus courte que les patients présentant une tumeur ne surexprimant pas HER2.

Aussi bien les études in vitro que les essais chez l'animal ont montré que le trastuzumab inhibe la prolifération de cellules tumorales humaines qui surexpriment HER2. Le trastuzumab est un médiateur de la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC). Des données recueillies dans le cadre des études in vitro indiquent que l'ADCC induite par le trastuzumab s'exerce de préférence sur les cellules cancéreuses surexprimant HER2.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer du sein

Ogivri ne doit être utilisé que chez les patients dont les tumeurs surexpriment HER2 ou présentent une amplification génique de HER2. La surexpression de HER2 doit être détectée par immunohistochimie (IHC) sur des fragments tumoraux fixés (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'amplification génique de HER2 doit être mise en évidence par hybridation in situ en fluorescence (FISH) ou par hybridation in situ chromogénique (CISH) sur des fragments tumoraux fixés. Les patients peuvent bénéficier du traitement par Ogivri s'ils présentent une forte surexpression de HER2, définie par un score 3+ à l'IHC, ou un résultat FISH ou CISH positif.

Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:

Le résultat du test FISH est généralement considéré comme positif lorsque le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2 ou, si le nombre de copies du chromosome 17 n'est pas mesuré en tant que valeur témoin, lorsqu'il y a plus de 4 copies du gène HER2 par cellule tumorale.

Le résultat du test CISH est généralement considéré comme positif lorsqu'il y a plus de 5 copies du gène HER2 par noyau cellulaire dans plus de 50% des cellules tumorales.

Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et CISH certifiés.

Détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2 dans le cancer métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique

Seule une méthode fiable et validée doit être utilisée pour la détection de la surexpression de HER2 ou de l'amplification du gène HER2. L'IHC est recommandée à titre de première modalité de test. Dans les cas où le statut d'amplification du gène de HER2 est également nécessaire, une méthode d'hybridation in situ à l'argent (SISH) ou FISH doit être utilisée. Afin d'obtenir des résultats exacts et reproductibles, les analyses doivent être effectuées dans un laboratoire spécialisé, pouvant garantir la validation des méthodes de test. Pour une information complète sur la performance et l'interprétation de ces tests, consulter les notices d'emballage de tests FISH et SISH certifiés.

Dans l'étude ToGA, les patients dont les tumeurs étaient soit IHC3+ soit FISH-positives étaient définis HER2-positifs et ont été inclus dans l'étude. En se basant sur les résultats de l'étude clinique, les effets bénéfiques étaient limités aux patients dont les surexpressions de protéine HER2 avaient les taux les plus élevés, définis par un IHC3+, ou IHC2+ et un résultat FISH positif.

Dans une étude comparative de méthodes (étude D008548), un haut degré de concordance (>95%) a été observé entre les méthodes SISH et FISH pour la détection de l'amplification du gène de HER2 chez les patients atteints d'un cancer gastrique.

Ogivri ne doit être utilisé que chez les patients dont la tumeur présente une forte surexpression de HER2, c.-à-d. IHC3+ ou IHC2+ plus un résultat FISH ou SISH positif.

L'amplification du gène HER2 doit être détectée par hybridation in situ, p.ex. FISH ou SISH sur des fragments tumoraux fixés.

La grille recommandée pour évaluer l'intensité de la coloration par IHC est la suivante:

En règle générale, le résultat du test FISH ou SISH est considéré comme positif si le rapport entre le nombre de copies du gène HER2 par cellule tumorale et le nombre de copies du chromosome 17 est supérieur ou égal à 2.

Une expression de HER2 est retrouvée en majorité dans le sous-type histologique intestinal. À la différence du cancer du sein, la coloration par immunohistochimie est la plupart du temps incomplète dans le cancer de l'estomac.

HER2 peut être mis en évidence sous forme de molécule libre dans le plasma (shedding). Mais il n'y a pas de corrélation entre l'importance de l'expression de HER2 dans le plasma et l'évolution clinique. On ne dispose d'aucune donnée sur le «shedding» dans le cancer de l'estomac.

Efficacité clinique

Cancer du sein métastatique

Au cours des essais cliniques, le trastuzumab a été utilisé en monothérapie chez des patients atteints de cancer du sein métastatique dont les tumeurs surexprimaient HER2, et qui n'avaient pas répondu à une ou plusieurs chimiothérapies instaurées pour traiter leur maladie métastatique (trastuzumab seul).

Le trastuzumab a également été utilisé en association avec le paclitaxel ou le docétaxel pour traiter des patients n'ayant jamais reçu de chimiothérapie pour leur cancer du sein métastatique. Les patients ayant précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines ont été traités par le paclitaxel (175 mg/m² en perfusion de 3 heures), avec ou sans trastuzumab. Dans l'étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel (perfusion de 100 mg/m² pendant une heure), administré seul ou en association avec le trastuzumab, 60% des patients avaient précédemment reçu une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines. Les patients ont été traités par le trastuzumab jusqu'à la progression de la maladie.

L'efficacité du trastuzumab en association avec le paclitaxel chez les patients n'ayant pas reçu d'anthracyclines à titre de traitement adjuvant n'a pas été étudiée. Néanmoins, l'association trastuzumab plus docétaxel s'est avérée efficace chez tous les patients – qu'ils aient reçu ou non une chimiothérapie adjuvante à base d'anthracyclines.

La méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 pour déterminer l'éligibilité des patients dans l'étude pivot (trastuzumab en monothérapie et trastuzumab + paclitaxel) était la coloration immunohistochimique de HER2 sur du matériel fixé provenant de biopsies tissulaires (tumeurs mammaires) utilisant les anticorps monoclonaux murins CB11 et 4D5. Le formol ou le liquide de Bouin ont été utilisés comme fixateurs des tissus. Pour les essais cliniques, cette technique a été conduite dans un laboratoire central utilisant une échelle de 0 à 3+. Les patients avec une coloration cotée 2+ ou 3+ ont été inclus tandis que ceux avec une coloration cotée 0 ou 1+ ont été exclus. Plus de 70% des patients inclus présentaient une surexpression cotée 3+. Les données suggèrent que le bénéfice thérapeutique a été supérieur chez les patients présentant une surexpression plus marquée de HER2 (3+).

L'immunohistochimie a constitué la principale méthode d'évaluation de la surexpression de HER2 dans l'étude pivot portant sur le traitement par le docétaxel administré seul ou en association avec le trastuzumab. Un test FISH a été utilisé chez une minorité de patients. Dans cette étude, 87% des patients inclus présentaient une surexpression cotée IHC3+ et 95% des patients présentaient un IHC3+ et/ou un FISH-positifs.

Traitement combiné associant trastuzumab et paclitaxel ou docétaxel

Les données d'efficacité recueillies à partir des études en monothérapie et en association (avec le paclitaxel ou le docétaxel) sont résumées dans le tableau suivant:

TTP = Time To Progression (délai jusqu'à progression); «n.e.» indique que la valeur n'a pas pu être estimée ou n'a pas encore été atteinte.

¹ Sous-groupe de patients présentant une surexpression cotée IHC3+.

² Population en intention de traiter.

Traitement combiné associant trastuzumab et anastrozole

Le trastuzumab a été étudié en association avec l'anastrozole, en traitement de première intention chez des patientes postménopausées présentant un cancer du sein métastatique surexprimant le HER2 avec récepteurs hormonaux positifs (p.ex. récepteurs aux œstrogènes (RE) et/ou récepteurs à la progestérone (RP) positifs), mais qui n'avaient pas encore reçu de chimiothérapie pour leur affection métastatique. Les patients présentant des métastases cérébrales ont également été exclus. La survie sans progression de la maladie a été significativement prolongée dans le groupe sous trastuzumab et anastrozole par rapport au groupe sous anastrozole seul (4,8 mois versus 2,4 mois, p=0,0016). En outre, les paramètres suivants ont été significativement améliorés par l'administration de trastuzumab: taux de réponse global (16,5% versus 6,7%), taux de bénéfice clinique (Clinical-Benefit-Rate, 42,7% versus 27,9%) et temps jusqu'à la progression de la maladie (4,8 mois versus 2,4 mois). Aucune différence n'a pu être identifiée entre les deux groupes en ce qui concerne le temps jusqu'à l'apparition de la réponse ainsi que la durée de la réponse. En moyenne, le temps de survie total a été prolongé de 4,6 mois dans le groupe de patients sous traitement combiné. La différence n'était cependant pas statistiquement significative. Dans ce contexte, il faut néanmoins tenir compte du fait que le traitement a été changé (crossover) chez plus de la moitié des patients du groupe sous monothérapie par l'anastrozole, au bénéfice d'une thérapie incluant le trastuzumab après progression de la maladie. 52% des patients qui avaient reçu du trastuzumab et de l'anastrozole ont survécu au moins 2 ans en comparaison aux 45% des patients qui n'avaient reçu que de l'anastrozole au début du traitement (différence statistiquement non significative).

Cancer du sein au stade précoce

Pour le traitement adjuvant, le trastuzumab a été testé dans le cadre de quatre études multicentriques randomisées de phase III.

L'étude BO16348 (HERA) avait pour but de comparer un traitement par le trastuzumab toutes les 3 semaines (durant 1 et 2 ans) à une observation chez des patients atteints de cancer du sein HER2-positif au stade précoce. Avant l'administration du trastuzumab, les patients avaient subi une intervention chirurgicale, reçu une chimiothérapie validée et (si appropriée) une radiothérapie. Le traitement par le trastuzumab sur 2 ans a par ailleurs été comparé au même traitement sur un an. Les patients affectés au groupe sous traitement par le trastuzumab ont reçu une dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel, puis une dose de 6 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines pendant un ou deux ans.

Dans l'étude BO16348 (HERA), les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités aux adénocarcinomes primitifs du sein, invasifs et opérables, avec ganglions axillaires positifs ou avec ganglions axillaires négatifs et tumeur d'un diamètre d'au moins 1 cm.

Les résultats enregistrés dans l'étude BO16348 (HERA) en termes d'efficacité sont résumés dans le tableau ci-après.

Résultats obtenus en termes d'efficacité du trastuzumab (étude BO16348/HERA) (traitement durant 1 an) versus non-traitement: résultats lors du suivi médian à 12 mois* et à 8 ans**

* Le critère co-primaire de survie sans maladie à un an versus observation se situait dans les limites statistiques prédéfinies.

** Analyse finale (y compris 52% des patients du groupe observationnel ayant passé au groupe trastuzumab).

*** Il existe une discrépance dans la taille de l'échantillon total, dans la mesure où un petit groupe de patients a été randomisé après l'échéance du suivi médian de 12 mois.

Dans l'analyse intermédiaire, les résultats de l'efficacité ont dépassé les limites statistiques prédéfinies dans le protocole pour la comparaison du traitement d'un an par le trastuzumab versus observation. À l'issue d'une période de suivi médian de 12 mois, le hazard ratio (HR) pour la survie sans maladie était de 0,54 (IC à 95% 0,44, 0,67), ce qui indique un bénéfice absolu de 7,6 points de pourcentage (85,8% vs. 78,2%) au niveau de la survie sans maladie après deux ans en faveur du groupe sous trastuzumab.

Une analyse finale réalisée à la fin d'une période de suivi médian de 8 ans a montré que le traitement par le trastuzumab durant un an diminue de 24% le risque par rapport au groupe purement observationnel (HR=0,76, IC à 95% 0,67, 0,86). Ceci représente un bénéfice absolu de 6,4 points de pourcentage au niveau de la survie sans maladie après 8 ans en faveur du groupe sous trastuzumab (traitement d'un an).

Cette analyse finale a montré que le prolongement de la durée de traitement par le trastuzumab à deux ans n'apporte pas d'avantage par rapport au traitement d'un an [HR de la survie sans maladie dans le but de traiter la population (intent to treat, ITT) durant 2 ans vs. 1 an = 0,99 (IC à 95%: 0,87, 1,13), valeur de p=0,90 et HR de la survie globale = 0,98 (0,83, 1,15); valeur de p=0,78]. Le taux de dysfonction cardiaque asymptomatique était augmenté dans le groupe traité durant 2 ans (8,1% vs. 4,6% dans le groupe traité durant un an). Dans le groupe traité durant 2 ans, davantage de patients ont présenté au moins un évènement indésirable de grade 3 ou de grade 4 (20,4%) par rapport au groupe traité durant un an (16,3%).

Les études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, qui ont fait l'objet d'une analyse commune, ont été conçues pour examiner le bénéfice clinique du traitement associant trastuzumab (H) et paclitaxel (P) après une chimiothérapie à base d'AC (doxorubicine plus cyclophosphamide). L'étude NCCTG N9831 a évalué en outre l'ajout de façon séquentielle de trastuzumab à une chimiothérapie par AC/paclitaxel chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après chirurgie.

Dans l'analyse commune des études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, les cancers du sein au stade précoce étaient limités aux femmes présentant des tumeurs à haut risque opérables, définies comme des cancers HER2-positifs avec ganglions axillaires positifs, ou des cancers HER2-positifs avec ganglions axillaires négatifs et la présence de facteurs de risque élevés (taille de la tumeur >1 cm et RE négatifs ou taille de la tumeur >2 cm quel que soit le statut hormonal).

Le trastuzumab a été administré en association avec le paclitaxel après une chimiothérapie à base d'AC. Le paclitaxel a été administré comme suit:

• paclitaxel intraveineux - 80 mg/m² sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les semaines pendant 12 semaines

ou

• paclitaxel intraveineux - 175 mg/m² sous forme de perfusion i.v. continue, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 1 de chaque cycle).

Dans les études NCCTG 9831 et NSABP B-31, le trastuzumab i.v. a été administré toutes les semaines avec la chimiothérapie: dose initiale de 4 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 2 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes. Le traitement par le trastuzumab a été poursuivi pendant 1 an à partir de la première administration.

Au moment de l'analyse intermédiaire, la durée médiane du suivi était de 1,8 an pour le bras AC→P et de 2,0 ans pour le bras AC→PH.

Résumé des résultats en termes d'efficacité de l'analyse commune des études NCCTG 9831 et NSABP B-31 au moment de l'analyse finale de la survie sans maladie*

* pour une durée médiane de suivi de 1,8 an chez les patients du bras AC→P et de 2,0 ans chez les patients du bras AC→PH.

** la valeur de p pour la survie globale n'a pas dépassé le seuil statistique prédéfini pour la comparaison entre AC→PH et AC→P.

En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, l'ajout de trastuzumab à une chimiothérapie par le paclitaxel a entraîné une diminution du risque de récidive de la maladie de 52%. En ce qui concerne le taux de survie à 3 ans sans maladie, le hazard ratio se traduit par un bénéfice absolu de 11,8 points de pourcentage (87,2% vs. 75,4%) en faveur du bras AC→PH (trastuzumab).

L'analyse finale de la survie globale, programmée à l'avance et effectuée dans le cadre de l'analyse commune des études NSABP B-31 et NCCTG N9831, a été réalisée après la survenue de 707 cas de décès (durée médiane de suivi de 8,3 ans dans le groupe AC→PH). Le traitement par AC→PH a entraîné un allongement statistiquement significatif de la survie globale par rapport au traitement par AC→P (HR stratifié = 0,64; IC à 95% [0,55, 0,74]; valeur de p du test du Log-Rank <0,0001). Après 8 ans, le taux de survie a été estimé à 86,9% dans le bras AC→PH et à 79,4% dans le bras AC→P; ceci correspond à un bénéfice absolu de 7,4% (IC à 95% 4,9%, 10,0%).

L'étude BCIRG 006 a évalué le trastuzumab soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d'AC, soit en association avec le docétaxel et le carboplatine, chez des patients atteints d'un cancer du sein HER2-positif au stade précoce après intervention chirurgicale.

Dans l'étude BCIRG 006, les cancers du sein HER2-positifs au stade précoce étaient limités soit aux patients présentant des ganglions positifs, soit aux patients présentant des ganglions négatifs et à risque élevé, définis comme une atteinte ganglionnaire négative (pN0) et au moins 1 des facteurs suivants: taille de la tumeur >2 cm, récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone négatifs, grade histologique et/ou nucléaire 2-3 ou âge <35 ans.

Dans l'étude BCIRG 006, le trastuzumab a été administré soit en association avec le docétaxel après une chimiothérapie à base d'AC (AC-DH), soit en association avec le docétaxel et le carboplatine (DCarbH).

Le docétaxel a été administré comme suit:

• docétaxel intraveineux – 100 mg/m² sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 4 cycles (jour 2 du cycle 1 de docétaxel, puis jour 1 de chaque cycle suivant)

ou

• docétaxel intraveineux – 75 mg/m² sous forme de perfusion i.v. sur 1 heure, administrés toutes les 3 semaines pendant 6 cycles (jour 2 du cycle 1, puis jour 1 de chaque cycle suivant),

suivis de carboplatine – pour une AUC cible de 6 mg/ml/min sous forme de perfusion i.v. sur 30-60 minutes, administrés toutes les 3 semaines pendant au total 6 cycles.

Le trastuzumab i. v. a été administré toutes les semaines avec la chimiothérapie: dose initiale de 4 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 2 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes. À la fin de la chimiothérapie, le trastuzumab a été administré toutes les 3 semaines (dose initiale de 8 mg/kg de poids corporel en perfusion de 90 minutes, suivie de 6 mg/kg de poids corporel en perfusion de 30 minutes). Le traitement par le trastuzumab a été poursuivi pendant 1 an à partir de la première administration.

La durée médiane du suivi a été de 2,9 ans dans le bras AC→D et de 3,0 ans dans le groupe AC→DH ainsi que dans le bras DCarbH.

Les résultats en termes d'efficacité de l'étude BCIRG 006 sont résumés dans les tableaux suivants.

AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; AC→DH = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel plus trastuzumab; IC = intervalle de confiance.

Résumé des analyses d'efficacité AC→D versus DCarbH (étude BCIRG 006)

AC→D = doxorubicine plus cyclophosphamide, suivis de docétaxel; DCarbH = docétaxel, carboplatine et trastuzumab; IC = intervalle de confiance.

En ce qui concerne le critère principal, la survie sans maladie, le hazard ratio de l'étude BCIRG 006 se traduit par un bénéfice absolu en termes de survie à 3 ans sans maladie de 5,8 points de pourcentage (86,7 vs. 80,9%) en faveur du bras AC→DH (trastuzumab) et de 4,6 points de pourcentage (85,5 vs 80,9%) en faveur du bras DCarbH (trastuzumab) par rapport à AC→D.

En ce qui concerne le critère secondaire, la survie globale, le traitement par AC→DH a diminué le risque de mortalité de 42% par rapport à AC→D; chez les patients traités par DCarbH, le risque de mortalité a diminué de 34% par rapport à AC→D.

Dans l'étude BCIRG 006, 213 des 1075 patients du bras DCarbH, 221 des 1074 patients du bras AC→DH et 217 des 1073 patients du bras AC→D ont eu un indice de Karnofsky ≤90 (soit 80 soit 90). Aucun bénéfice en termes de survie sans maladie n'a été constaté dans ce sous-groupe de patients (hazard ratio = 1,16, IC à 95% [0,73, 1,83] pour DCarbH vs. AC→D; hazard ratio 0,97, IC à 95% [0,60, 1,55] pour AC→DH vs AC→D).

Traitement néoadjuvant/adjuvant

Dans l'étude MO16432 (NOAH), l'administration de trastuzumab a été évaluée en association avec 10 cycles au total de chimiothérapie néoadjuvante comprenant non seulement une anthracycline, mais aussi un taxane (doxorubicine (A) et paclitaxel (P) plus trastuzumab (H), suivis de P+H, suivis de cyclophosphamide/méthotrexate/fluorouracile (CMF) plus H, suivis d'un traitement adjuvant par le trastuzumab jusqu'à une durée totale de traitement d'un an) chez des patients atteints d'un cancer du sein nouvellement diagnostiqué, localement avancé (stade III) ou inflammatoire HER2-positif.

La durée médiane du suivi dans le bras sous trastuzumab a été de 3,8 ans. La réponse pathologique complète est définie comme l'absence de toute tumeur invasive à la fois dans les seins et les ganglions axillaires.

Concernant le critère d'évaluation principal, la survie sans évènement, l'ajout de trastuzumab à la chimiothérapie néoadjuvante suivi d'un traitement adjuvant par le trastuzumab pendant une durée totale de 52 semaines a entraîné une réduction du risque de récidive/progression de la maladie de 35% (hazard ratio: 0,65 [IC à 95%: 0,44, 0,96]; p<0,0275). Après 3 ans, 65% des patients du bras sous trastuzumab et 52% des patients du bras témoin étaient sans évènement, ce qui reflète une amélioration de 13% en faveur du bras sous trastuzumab.

Métastases cérébrales

Dans l'étude HERA, il a été constaté, en ce qui concerne la localisation des premières récidives, une différence de 0,3% pour ce qui est des métastases du SNC dans le groupe sous trastuzumab (1,2% des patients contre 0,9% des patients du groupe témoin). Au total, l'incidence des métastases du SNC (premières récidives et récidives suivantes) a cependant été semblable dans les deux groupes (23 patients dans le groupe sous observation et 25 dans le groupe sous trastuzumab). Cela signifie que, selon toute probabilité, les micrométastases du SNC étaient, à la fin de la chimiothérapie adjuvante, à peu près aussi fréquentes dans les deux groupes thérapeutiques.

Selon l'évaluation commune des études NCCTG N9831 et NSAPB B-31, des métastases cérébrales isolées ont été, en tant que premier évènement, plus fréquentes dans le groupe sous trastuzumab que dans le groupe témoin (21 contre 11 dans l'étude B-31 et 12 contre 4 dans l'étude N9831). Les patients de l'étude B-31 ayant présenté une première fois des métastases à distance ont été suivis en vue du recensement d'autres récidives. Dans cette étude, des métastases cérébrales, en tant que premier évènement ou qu'évènement réitéré, ont été diagnostiquées au total chez 28 patients du groupe sous trastuzumab et 35 patients du groupe témoin (hazard ratio: 0,79; p=0,35).

Ainsi, l'incidence des métastases cérébrales dans le groupe sous trastuzumab n'a pas été plus élevée que dans le groupe témoin. La différence de fréquence en ce qui concerne la survenue de métastases cérébrales en tant que premier évènement chez les patients du groupe témoin peut vraisemblablement être attribuée à une rechute plus précoce dans un autre système organique.

Adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique

Les résultats d'efficacité de l'étude BO18255 sont résumés dans le tableau suivant. Les patients ayant participé à l'étude n'avaient pas encore reçu de traitement pour leur adénocarcinome métastatique de l'estomac ou de la jonction œso-gastrique. Le critère d'évaluation principal était la survie globale. Au moment de l'analyse, au total 349 patients randomisés étaient décédés: 182 patients (62,8%) dans le bras témoin et 167 patients (56,8%) dans le bras traité. La majorité des décès était due à des évènements liés au cancer sous-jacent.

La survie globale a été significativement meilleure dans le bras sous trastuzumab + capécitabine/5-FU et cisplatine, que dans le bras sous capécitabine/5-FU et cisplatine (p=0,0046, test du Log-Rank). La survie moyenne a été de 11,1 mois avec le traitement capécitabine/5-FU et cisplatine et de 13,8 mois avec trastuzumab + capécitabine/5-FU et cisplatine. Les patients du bras sous trastuzumab ont présenté une réduction du risque de mortalité de 26% par rapport aux patients du groupe sous capécitabine/5-FU (hazard ratio [HR] 0,74, IC à 95% [0,60, 0,91]).

Des analyses de sous-groupes réalisées à posteriori ont indiqué que les effets thérapeutiques étaient plus marqués lorsque les tumeurs traitées présentaient des concentrations élevées de protéine HER2 (IHC 2+/FISH+ et IHC 3+/indépendamment du statut FISH). La survie globale médiane du groupe exprimant le plus fortement HER2 a été de 11,8 mois contre 16 mois, HR 0,65 (IC à 95% 0,51, 0,83) et la survie moyenne sans progression a été de 5,5 mois contre 7,6 mois, HR 0,64 (IC à 95% 0,51, 0,79) pour capécitabine/5-FU et cisplatine et pour trastuzumab + capécitabine/5-FU et cisplatine.

Résumé des données d'efficacité (étude BO18255)

FP: Fluoropyrimidine/cisplatine.

H+FP: Fluoropyrimidine/cisplatine + trastuzumab.

^a Odds-Ratio.

^b Les valeurs de p ne sont pas mentionnées pour les sous-groupes, la puissance étant insuffisante pour mettre en évidence des différences entre les bras de l'étude.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du trastuzumab a été définie dans une analyse de modèle de la pharmacocinétique de population à partir de la consultation des données poolées de 1582 sujets issus de 18 études de phase I, II et III, ayant reçu du trastuzumab par voie intraveineuse.

Absorption

Non applicable.

Distribution

Les tableaux suivants présentent les pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits pour les populations concernées (avec les 5^ème-95^ème percentiles) et les valeurs des paramètres pharmacocinétiques en cas de concentrations cliniquement significatives (C_max et C_min) pour les patients présentant un cancer du sein et pour les patients présentant un AGC, ayant été traités avec les schémas posologiques autorisés administrés sur un mode hebdomadaire et toutes les 3 semaines.

Pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits au cycle 1 pour les populations concernées (avec médiane 5^ème-95^ème percentiles) pour le schéma thérapeutique intraveineux chez les patients présentant un cancer du sein et les patients présentant un AGC

Pronostics d'exposition pharmacocinétiques prédits à l'état d'équilibre pour les populations concernées (avec 5^ème-95^ème percentiles) pour le schéma thérapeutique intraveineux chez les patients présentant un cancer du sein et les patients présentant un AGC

Métabolisme

Non applicable.

Élimination

Élimination complète du trastuzumab

La période d'élimination du trastuzumab a été évaluée en utilisant le modèle pharmacocinétique de population correspondant après administration intraveineuse et sous-cutanée. Les résultats de ces simulations suggèrent que les concentrations sériques de trastuzumab sont <1 µg/ml chez au moins 95% des patients 7 mois après la dernière dose (env. 3% de la C_{min, ss} prédite pour la population correspondante et env. 97% de l'élimination complète).

Antigène HER2 circulant

Cancer du sein: des concentrations mesurables du domaine extracellulaire circulant du récepteur HER2 («shed antigen») ont été décelées dans le sérum de 64% des patients atteints de cancer du sein avec surexpression de HER2 (jusqu'à 1880 ng/ml; médiane = 11 ng/ml). Les patients dont les taux initiaux d'antigène HER2 circulant étaient plus élevés avaient des concentrations sériques minimales plutôt faibles de trastuzumab. Lors d'une administration hebdomadaire, la plupart des patients ayant des taux élevés d'antigène circulant ont obtenu les concentrations sériques souhaitées de trastuzumab jusqu'à la 6^e semaine. Aucun rapport significatif n'a été retrouvé entre le taux initial de l'antigène circulant et l'efficacité clinique.

Aucune donnée n'est disponible en ce qui concerne les quantités d'antigène HER2 circulant chez les patients atteints de cancer de l'estomac ou de cancer de la jonction œso-gastrique.

Linéarité/non-linéarité

Un modèle à deux compartiments, avec une élimination parallèle linéaire et non linéaire à partir du compartiment central, reflétait le profil concentration-temps du trastuzumab. En raison de l'élimination non linéaire, la clearance totale s'élevait lorsque les concentrations diminuaient. En cas de cancer du sein (MBC/EBC), la clearance linéaire était de 0,127 l/jour et de 0,176 l/jour en cas d'AGC. La vitesse maximale d'élimination (Vmax) était de 8,81 mg/j en cas d'élimination non linéaire, et la constance de Michaelis-Menten (Km) était de 8,92 mg/l. Le volume dans le compartiment central était de 2,62 l chez les patients présentant un cancer du sein et de 3,63 l chez les patients présentant un AGC.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients avec insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés ou chez les patients avec insuffisance rénale. Dans une analyse pharmacocinétique de population, il a été démontré qu'une insuffisance rénale n'affectait pas la cinétique du trastuzumab.

La cinétique pharmacologique du trastuzumab n'a pas été affectée par la créatinine sérique.

Patients âgés

Aucune étude pharmacocinétique détaillée n'a été effectuée chez les patients âgés.

L'âge des patients n'a eu aucune influence sur la pharmacocinétique du trastuzumab.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité/Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Le trastuzumab a été bien toléré par des souris (espèce ne liant pas l'anticorps) et des singes cynomolgus (espèce liant l'anticorps) dans des études de toxicité à dose unique ou à doses multiples d'une durée allant jusqu'à 6 mois. Aucun signe de toxicité aiguë ou chronique n'a été identifié.

Deux études de toxicité non cliniques pour déterminer les effets cardiotoxiques du trastuzumab ont été réalisées avec des macaques crabiers (singes Cynomolgus).

Les effets du trastuzumab ont été étudiés chez des animaux souffrant de lésions cardiaques manifestes provoquées par le traitement antérieur par la doxorubicine. Après la fin du traitement par le trastuzumab, aucune modification de paramètres évoquant une nécrose des cellules myocardiques n'a été révélée. Les résultats ont montré des modifications au niveau d'un paramètre, la distance entre le point E de coaptation de la valve mitrale et le septum (EPSS), mais non au niveau de deux autres paramètres, la fraction de raccourcissement (FS) et le raccourcissement circonférentiel des fibres (Vcf), qui auraient évoqué un trouble de la fonction cardiaque.

Dans une étude, les effets indésirables du traitement associant doxorubicine et trastuzumab sur la fonction cardiaque ainsi que sur les érythrocytes et les leucocytes ont été comparés à ces mêmes effets lors de la monothérapie par chacun de ces deux médicaments. Les effets indésirables du traitement combiné étaient d'un degré de sévérité un peu plus élevé et d'une durée plus longue que ceux de la monothérapie par la doxorubicine. La monothérapie par le trastuzumab n'a entraîné aucun effet indésirable.

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène d'Ogivri.

Toxicité sur la reproduction

Des études de reproduction réalisées chez des singes Cynomolgus avec des doses jusqu'à 25 fois supérieures à la dose d'entretien hebdomadaire de 2 mg/kg de trastuzumab utilisée chez l'être humain n'ont montré aucun signe de diminution de la fertilité féminine. L'influence sur la fécondité des animaux mâles n'a pas été étudiée. Des études sur la tératogénicité, la toxicité en fin de gestation et le passage transplacentaire n'ont fourni aucun indice de toxicité sur la reproduction.

Remarques particulières

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'a été observée entre le trastuzumab et les poches à perfusion en chlorure de polyvinyle, en polyéthylène ou en polypropylène.

L'utilisation de solutions de glucose (5%) est prohibée, celles-ci entraînant l'agrégation de la protéine.

Aucune étude de tolérance n'ayant été effectuée, Ogivri ne doit pas être mélangé ni dilué avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Ogivri 150 mg pour injection unique

Stabilité de la solution à diluer reconstituée

La stabilité physique et chimique de la solution à diluer reconstituée avec l'eau stérile pour préparations injectables a été démontrée jusqu'à 10 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Pour des raisons microbiologiques, la solution à diluer reconstituée doit être diluée immédiatement dans la solution pour perfusion. Dans le cas contraire, les durées et les conditions de conservation de la solution prête à l'emploi avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2° C et 8° C, sauf si la reconstitution a été réalisée dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Ne pas congeler la solution à diluer reconstituée.

Stabilité de la solution pour perfusion d'Ogivri 150 mg prête à l'emploi

La stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion d'Ogivri prête à l'emploi (diluée avec une solution de chlorure de sodium à 0,9% dans des poches en polychlorure de vinyle, en polyéthylène ou en polypropylène) est démontrée jusqu'à 30 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et pendant 24 heures à température ambiante (≤30 °C).

Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion d'Ogivri doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation de la solution pour perfusion avant l'utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, sauf si la reconstitution et la dilution ont été réalisées dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Ogivri 440 mg pour injections multiples

Stabilité de la solution à diluer reconstituée

La solution à diluer d'Ogivri reconstituée avec l'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie avec le flacon d'Ogivri 440 mg est stable pendant 28 jours à une température comprise entre 2 °C et 8 °C. Elle contient un conservateur et se prête ainsi à des injections multiples. Tout résidu de la solution à diluer reconstituée doit être éliminé après 28 jours.

Pour administrer Ogivri à un patient présentant une hypersensibilité connue à l'alcool benzylique (voir rubrique «Mises en garde et précautions, section Ogivri pour injections multiples (alcool benzylique)»), Ogivri doit être reconstitué avec de l'eau stérile pur préparations injectables et seule une dose d'Ogivri par flacon doit être prélevée. La solution à diluer reconstituée avec l'eau stérile pour préparations injectables doit être utilisée immédiatement. Éliminer tout résidu.

Ne pas congeler la solution à diluer reconstituée.

Stabilité de la solution pour perfusion d'Ogivri 440 mg prête à l'emploi

La stabilité physique et chimique de la solution pour perfusion d'Ogivri prête à l'emploi (diluée dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% dans des poches en polychlorure de vinyle ou en polyéthylène) est démontrée pendant 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C, puis pendant 24 heures à des températures allant jusqu'à 30 °C.

Pour des raisons microbiologiques, la solution pour perfusion d'Ogivri doit être utilisée immédiatement. Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les durées et les conditions de conservation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur. La durée de conservation ne doit pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 °C et 8 °C.

Remarques concernant l'élimination

À la fin du traitement ou après l'expiration, rapporter le médicament non utilisé, dans son emballage d'origine, à la personne qui l'a délivré (médecin ou pharmacien) en vue de son élimination conforme.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le flacon avec la poudre pour un concentré pour la préparation d'une solution de perfusion au réfrigérateur (2-8 °C).

Remarques concernant la manipulation

Instructions concernant la manipulation d'Ogivri 150 mg pour injection unique

Préparation en vue de l'utilisation

Le contenu du flacon d'Ogivri 150 mg est reconstitué avec 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables (non fournie). Ne pas utiliser d'autres agents de reconstitution. On obtient ainsi une solution de 7,4 ml pour administration unique, à 21 mg de trastuzumab par ml et de pH 6,0 environ.

Pendant la reconstitution d'Ogivri et la dilution pour l'obtention de la solution pour perfusion, il convient d'éviter toute secousse et toute formation excessive de mousse afin de prévenir d'éventuels précipités qui réduiraient la quantité dissoute d'Ogivri. Éviter également de pousser trop rapidement le piston d'une seringue.

Instructions pour la reconstitution

1. À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 7,2 ml d'eau stérile pour préparations injectables sur le lyophilisat d'Ogivri pour solution à diluer pour perfusion contenu dans le flacon.
2. Faire tourner doucement le flacon. NE PAS SECOUER!

Il n'est pas rare qu'une légère couche de mousse se forme pendant le processus de reconstitution. Aussi convient-il de laisser reposer le flacon pendant environ 5 minutes après la reconstitution. La solution ne devrait ensuite quasiment pas contenir de particules visibles.

La préparation reconstituée se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à jaunâtre.

Instructions concernant la manipulation des flacons d'Ogivri 440 mg pour injections multiples

Préparation en vue de l'utilisation

Il convient d'opérer dans des conditions d'asepsie appropriées. Le contenu de chaque flacon d'Ogivri 440 mg doit être reconstitué avec 20 ml d'eau bactériostatique pour préparations injectables fournie contenant de l'alcool benzylique à 1,1%. On obtient ainsi une solution à 21 mg de trastuzumab par ml, pour injections multiples, de pH 6,0 environ. Éviter d'utiliser d'autres solutions pour la reconstitution.

Pour la préparation d'une dose unique, de l'eau pour préparations injectables (non fournie) peut aussi être utilisée en cas d'hypersensibilité à l'alcool benzylique. De telles préparations doivent être utilisées immédiatement et tout résidu doit être jeté. Toute utilisation d'autres solvants doit être évitée.

Pendant la reconstitution d'Ogivri et la dilution pour l'obtention de la solution pour perfusion, il convient d'éviter toute secousse et toute formation excessive de mousse afin de prévenir d'éventuels précipités qui réduiraient la quantité dissoute d'Ogivri. Éviter également de pousser trop rapidement le piston d'une seringue.

Instructions pour la reconstitution

1. À l'aide d'une seringue stérile, injecter lentement 20 ml d'eau bactériostatique sur le lyophilisat d'Ogivri pour solution à diluer pour perfusion contenu dans le flacon.
2. Faire tourner doucement le flacon. NE PAS SECOUER!

Il n'est pas rare que se forme une légère couche de mousse pendant le processus de reconstitution. Aussi convient-il de laisser reposer le flacon pendant environ cinq minutes après la reconstitution. Ensuite, la solution ne devrait quasiment pas contenir de particules visibles.

La préparation reconstituée se présente sous forme d'une solution limpide, incolore à jaunâtre.

Remarques concernant la manipulation des flacons d'Ogivri pour injection unique et injections multiples

Dilution de la solution reconstituée

Le volume de solution reconstituée nécessaire au traitement du patient concerné est déterminé de la façon suivante:

• sur la base d'une dose initiale de 4 mg de trastuzumab/kg de poids corporel et de doses de 2 mg de trastuzumab/kg de poids corporel administrées toutes les semaines:

• sur la base d'une dose initiale de 8 mg de trastuzumab/kg de poids corporel et de doses ultérieures de 6 mg de trastuzumab/kg de poids corporel administrées toutes les 3 semaines:

Le volume approprié de solution reconstituée doit être prélevé du flacon (soit du flacon à 150 mg pour injection unique, soit du flacon à 440 mg pour injections multiples) à l'aide d'une aiguille et d'une seringue stériles et introduit dans une poche à perfusion contenant 250 ml de solution de chlorure de sodium à 0,9%. Ne pas utiliser de solutions de glucose (5%) (voir «Incompatibilités»). La poche doit être retournée avec précaution pour éviter la formation de mousse lors du mélange de la solution.

Lors de la préparation de la solution à diluer et de la solution pour perfusion prête à l'emploi, il convient de toujours assurer la stérilité des solutions.

Il convient de vérifier visuellement, avant leur administration, que les médicaments à usage parentéral ne présentent pas de particules en suspension ou de coloration.

Une fois préparée, la perfusion doit être utilisée immédiatement. Si la dilution a été effectuée dans des conditions aseptiques, elle peut être conservée au réfrigérateur à 2-8 °C pendant 24 heures.

Numéro d’autorisation

67467, 67470 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Mars 2021.

Version 103 F

Version 103 I