Абиратерон Сандоз таблетки пленочные 500 мг

Qu'est-ce que l'Abiratérone Sandoz et quand doit-il être utilisé?

Sur prescription du médecin.

Abiratérone Sandoz contient comme principe actif l'acétate d'abiratérone. Abiratérone Sandoz empêche votre organisme de produire de la testostérone. Ceci peut ralentir la croissance du cancer de la prostate.

Abiratérone Sandoz est utilisé pour le traitement du cancer de la prostate qui s'est déjà propagé à d'autres parties de l'organisme.

Lorsque que vous prenez Abiratérone Sandoz, votre médecin vous prescrit également un autre médicament contenant comme principe actif la prednisone ou la prednisolone afin de réduire le risque d'hypertension artérielle, d'accumulation excessive d'eau dans le corps (rétention liquidienne) ou de diminution de la concentration de potassium dans le sang.

• Pendant la prise d'Abiratérone Sandoz, vous devez prendre la prednisone ou la prednisolone chaque jour.
• N'arrêtez pas la prednisone ou la prednisolone avant que votre médecin ne vous l'ordonne.
• En cas d'urgence médicale, il peut s'avérer nécessaire de modifier la quantité de prednisone ou de prednisolone que vous prenez. Votre médecin vous indiquera si la quantité de prednisone ou de prednisolone que vous devez prendre doit être modifiée.

Votre médecin pourra éventuellement vous prescrire d'autres médicaments pendant la prise d'Abiratérone Sandoz et de prednisone ou de prednisolone.

Quand Abiratérone Sandoz ne doit-il pas être pris?

Abiratérone Sandoz ne doit pas être pris:

• en cas d'hypersensibilité à l'acétate d'abiratérone ou à un autre composant d'Abiratérone Sandoz;
• en cas d'importante faiblesse cardiaque (insuffisance cardiaque sévère, épuisement déjà lors d'un exercice physique de faible intensité, essoufflement, plaintes aussi au repos);
• en cas de perturbation sévère de la fonction hépatique;
• en association avec le Ra-233 (utilisé pour le traitement du cancer de la prostate).

Abiratérone Sandoz ne doit pas être utilisé chez la femme.

Vous ne devez pas prendre Abiratérone Sandoz si vous êtes enceinte ou que vous pourriez l'être.

Abiratérone Sandoz ne doit pas être utilisé chez l'enfant et l'adolescent.

Ne prenez pas Abiratérone Sandoz si l'une des situations susmentionnées s'applique à votre cas. En cas de doute, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Abiratérone Sandoz.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Abiratérone Sandoz?

Consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Abiratérone Sandoz

• si vous souffrez d'hypertension artérielle, de faiblesse cardiaque (d'insuffisance cardiaque), d'un faible taux de potassium dans le sang ou de signes et symptômes de rétention d'eau dans les bras et les jambes;
• si vous avez eu dans le passé d'autres problèmes cardiaques (p.ex. infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque ou troubles du rythme cardiaque), une thrombose ou des problèmes vasculaires;
• si vous avez des problèmes de foie;
• si vous avez des rapports sexuels avec une femme enceinte.

Vous devez utiliser des préservatifs;

• si vous avez des rapports sexuels avec une femme susceptible de devenir enceinte. Vous devez utiliser des préservatifs ainsi qu'une autre méthode contraceptive efficace.

Si vous n'êtes pas sûr que l'une des situations susmentionnées s'applique à votre cas, consultez votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Abiratérone Sandoz.

Abiratérone Sandoz peut avoir des effets sur votre cœur ainsi que sur les résultats de certaines analyses de sang. Si vous avez déjà des maladies cardiaques connues et prenez Abiratérone Sandoz, votre médecin contrôlera régulièrement votre fonction cardiaque ainsi que les valeurs de vos analyses sanguines.

Abiratérone Sandoz peut avoir des effets sur votre foie sans qu'aucun symptôme ne se manifeste. Dans de rares cas, une défaillance des fonctions du foie (appelée insuffisance hépatique aiguë), dont l'évolution peut être fatale, peut survenir. Informez votre médecin si vous constatez chez vous l'un des signes suivants: coloration jaune de la peau ou des yeux, urine foncée ainsi que nausées ou vomissements violents. Ceux-ci peuvent être des signes d'une maladie du foie. Pendant la prise d'Abiratérone Sandoz, votre médecin effectuera une analyse de votre sang pour contrôler les éventuels effets d'Abiratérone Sandoz sur votre foie.

Abiratérone Sandoz ne doit pas être pris en association avec du Ra-223 en raison d'une possible augmentation du risque de fractures osseuses et de décès. S'il est prévu d'utiliser du Ra-223 après un traitement par Abiratérone Sandoz et prednisone/prednisolone, vous devez attendre 5 jours avant que le traitement par le Ra-223 puisse être commencé.

Prise d'Abiratérone Sandoz avec d'autres médicaments

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez d'autres médicaments, même s'il s'agit de médicaments obtenus sans ordonnance, y compris de médicaments phytothérapeutiques.

Veuillez informer votre médecin si vous prenez des médicaments tels que des bêtabloquants (médicaments pour le cœur), des diurétiques (médicaments qui stimulent la sécrétion d'urine), des médicaments qui abaissent la pression sanguine comme les inhibiteurs de l'ECA ou les antagonistes de l'angiotensine II, des antibiotiques contre des mycobactéries tels que rifampicine, rifabutine, des médicaments contre les convulsions (anticonvulsivants) tels que phénytoïne, phénobarbital ou carbamazépine, ou encore des produits phytothérapeutiques à base de millepertuis. Ces médicaments peuvent avoir une influence sur l'action d'Abiratérone Sandoz.

Veuillez informer votre médecin si vous prenez du dextrométhorphane (médicament pour le traitement de la toux). Abiratérone Sandoz peut avoir une influence sur l'action de ce médicament.

Si vous êtes diabétique, votre glycémie peut diminuer si vous prenez Abiratérone Sandoz en même temps que certains médicaments contre le diabète, comme p.ex. la pioglitazone ou le répaglinide. Veuillez informer votre médecin si, pendant que vous prenez un médicament contre le diabète, vous constatez une diminution de votre glycémie lorsque vous la contrôlez.

Prise d'Abiratérone Sandoz, d'aliments et de boissons

Abiratérone Sandoz ne doit pas être pris avec des aliments. Si Abiratérone Sandoz est pris avec des aliments, une quantité de médicament plus importante que nécessaire sera absorbée par l'organisme, ce qui peut provoquer des effets secondaires.

Aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines

Il n'y a pas lieu de s'attendre à ce que Abiratérone Sandoz affecte l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des machines.

Abiratérone Sandoz contient du lactose et du sodium

Les comprimés pelliculés d'Abirateron Sandoz contiennent du lactose (un type de sucre). Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!).

Abiratérone Sandoz peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Abiratérone Sandoz ne doit pas être utilisé chez les femmes.

• Abiratérone Sandoz pourrait nuire à l'enfant à naître et ne doit pas être pris par les femmes enceintes, par celles qui pourraient l'être ou par les femmes qui allaitent.

Comment utiliser Abiratérone Sandoz?

Prenez toujours Abiratérone Sandoz exactement selon les instructions de votre médecin. Si vous n'êtes pas tout à fait sûr, consultez votre médecin ou votre pharmacien.

La dose usuelle est de 1000 mg (deux comprimés pelliculés à 500 mg ou quatre comprimés pelliculés à 250 mg) une fois par jour.

Abiratérone Sandoz ne doit pas être pris avec des aliments. Prenez les comprimés de Abiratérone Sandoz en dose unique une fois par jour à jeun. Abiratérone Sandoz doit être au plus tôt deux heures après la prise de nourriture et aucune nourriture ne doit être prise ensuite pendant au moins une heure.

Avalez les comprimés avec de l'eau, sans les mâcher. Ne coupez pas les comprimés.

Abiratérone Sandoz se prend en association avec un autre médicament, à savoir de la prednisone ou de la prednisolone. Prenez la prednisone ou la prednisolone toujours exactement selon les instructions de votre médecin.

Si vous avez pris plus d'Abiratérone Sandoz que vous n'auriez dû, contactez aussitôt votre médecin ou rendez-vous immédiatement à l'hôpital.

Si vous avez oublié de prendre Abiratérone Sandoz ou la prednisone ou la prednisolone, prenez la dose normale le jour suivant.

Si vous avez oublié de prendre Abiratérone Sandoz ou la prednisone ou la prednisolone pendant plusieurs jours, contactez sans délai votre médecin.

N'arrêtez pas de prendre Abiratérone Sandoz et la prednisone ou la prednisolone avant que votre médecin ne vous le prescrive.

Si vous avez d'autres questions relatives à l'utilisation de ce médicament, adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien.

L'utilisation et la sécurité d'Abiratérone Sandoz n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Abiratérone Sandoz peut-il provoquer?

Comme tous les médicaments, Abiratérone Sandoz peut provoquer des effets secondaires, mais ceux-ci ne surviennent pas chez chaque patient.

Arrêtez immédiatement de prendre Abiratérone Sandoz et consultez un médecin dans les plus brefs délais si vous observez les effets secondaires suivants: faiblesse musculaire, secousses musculaires ou battements du cœur rapides ou irréguliers. Ces symptômes peuvent être les signes d'une concentration de potassium trop faible dans votre sang.

Les autres effets secondaires sont notamment les suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Gonflement des mains, des chevilles ou des pieds, faible taux de potassium dans le sang, hypertension artérielle, infection urinaire, taux élevés de graisses dans le sang, élévation des valeurs résultant des tests de la fonction hépatique, diarrhée.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Septicémie (une infection grave dans le sang), troubles digestifs, présence de sang dans les urines, douleurs dans la poitrine, battements cardiaques irréguliers, insuffisance cardiaque, accélération du rythme cardiaque, fractures y compris perte osseuse (ostéoporose).

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Troubles des glandes surrénales (pouvant être diagnostiqués par une diminution de la concentration de certaines hormones nécessaires au maintien d'une pression artérielle adéquate et de l'équilibre hydro-sodé), destruction du tissu musculaire (rhabdomyolyse), faiblesse musculaire et/ou douleurs musculaires (myopathie).

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Pneumonie allergique (alvéolite allergique), défaillance des fonctions du foie (insuffisance hépatique aiguë).

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

Réaction anaphylactique (réactions allergiques sévères incluant notamment, mais non exclusivement, des difficultés à avaler ou à respirer, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou du pharynx, ou une éruption cutanée avec des démangeaisons (urticaire)).

Fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Hypoglycémie (faible taux de sucre dans le sang), infarctus du myocarde, modifications de l'électrocardiogramme (allongement de l'intervalle QT, torsade de pointes).

Une ostéoporose peut survenir chez les hommes traités pour un cancer de la prostate. Utilisé en association avec la prednisone ou la prednisolone, Abiratérone Sandoz peut aggraver cette ostéoporose.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Le médicament doit être éliminé de façon appropriée.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Abiratérone Sandoz?

Principes actifs

Un comprimé pelliculé d'Abiratérone Sandoz 250 contient 250 mg d'acétate d'abiratérone.

Un comprimé pelliculé d'Abiratérone Sandoz 500 contient 500 mg d'acétate d'abiratérone.

Excipients

Croscarmellose sodique (type A), sulfate laurique de sodium (E 487), povidone K 30, cellulose microcrystalline, lactose monohydrate, silice colloïdale anhydre, magnésium stéarate, alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E 171), macrogol 3350, talc, oxyde de fer rouge (E 172; uniquement en comprimés pelliculés de 500 mg), oxyde de fer noir (E 172; uniquement en comprimés pelliculés de 500 mg).

Numéro d'autorisation

67818 (Swissmedic)

Où obtenez-vous Abiratérone Sandoz? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Abiratérone Sandoz comprimés pelliculés à 250 mg est disponible de 120 comprimés pelliculés (actuellement pas disponible sur le marché).

Abiratérone Sandoz comprimés pelliculés à 500 mg est disponible de 56 comprimés pelliculés.

Titulaire de l'autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en juillet 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Che cos'è Abiratérone Sandoz e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Abiratérone Sandoz contiene il principio attivo abiraterone acetato. Abiratérone Sandoz impedisce al corpo di produrre testosterone, ciò che può rallentare la crescita del cancro alla prostata. Abiratérone Sandoz viene utilizzato per la terapia del cancro alla prostata che si sia già esteso ad altre parti del corpo.

Se lei assume Abiratérone Sandoz, il suo medico le prescrive anche un altro medicamento con il principio attivo prednisone o prednisolone. Ciò avviene per diminuire il rischio di sviluppare un'ipertensione arteriosa, un accumulo eccessivo di liquidi nell'organismo (ritenzione di liquidi) o concentrazioni ridotte di potassio nel sangue.

• Durante l'assunzione di Abiratérone Sandoz deve assumere quotidianamente prednisone o prednisolone.
• Non interrompa l'assunzione di prednisone o prednisolone prima che il suo medico l'abbia esortata a farlo.
• In situazioni mediche di emergenza è possibile che la quantità di prednisone o prednisolone che lei assume debba essere modificata. Il suo medico le dirà se la quantità di prednisone o prednisolone da assumere debba essere modificata.

È possibile che durante l'assunzione di Abiratérone Sandoz e di prednisone o prednisolone il suo medico le prescriva anche altri medicamenti.

Quando non si può assumere Abiratérone Sandoz?

Abiratérone Sandoz non deve essere assunto:

• in caso di ipersensibilità all'abiraterone acetato o a una delle altre componenti di Abiratérone Sandoz;
• in caso di grave scompenso cardiaco (grave insufficienza cardiaca, esaurimento già durante minimi sforzi fisici, dispnea, disturbi anche in assenza di sforzi fisici);
• in caso di grave limitazione della funzione epatica;
• in combinazione con Ra-223 (che viene utilizzato per il trattamento del cancro alla prostata).

Abiratérone Sandoz non è pensato per l'impiego nelle donne.

Non deve assumere Abiratérone Sandoz se è incinta o se potrebbe esserlo.

Abiratérone Sandoz non è pensato per l'impiego nei bambini e negli adolescenti.

Non assuma Abiratérone Sandoz se uno dei punti riportati sopra dovesse corrispondere al suo caso. Se non ne è sicuro, prima di assumere Abiratérone Sandoz ne parli con il suo medico o il suo farmacista.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Abiratérone Sandoz?

Parli con il suo medico o con il suo farmacista prima di e Abiratérone Sandoz

• se soffre di ipertensione arteriosa, insufficienza cardiaca, ha un basso tasso di potassio nel sangue o presenta segni o sintomi di un accumulo di liquidi nelle braccia e nelle gambe;
• se in passato ha avuto altri problemi al cuore (p.es. infarto cardiaco, collasso cardiaco o disturbi del ritmo cardiaco), trombosi o problemi ai vasi sanguigni;
• se ha problemi di fegato;
• se ha rapporti sessuali con una donna incinta.

In questo caso è necessario utilizzare un preservativo;

• se ha rapporti sessuali con una donna che può restare incinta. In questo caso è necessario utilizzare un preservativo e un altro anticoncezionale efficace.

Qualora non fosse sicuro se uno dei punti riportati sopra corrisponda al suo caso, ne parli con il suo medico o con il suo farmacista prima di assumere Abiratérone Sandoz.

Abiratérone Sandoz può avere delle ripercussioni sul suo cuore e su alcuni valori del sangue. Se le è già stata diagnosticata una malattia cardiaca e assume Abiratérone Sandoz, il suo medico monitorerà regolarmente la sua funzione cardiaca e i suoi valori del sangue.

Abiratérone Sandoz può avere delle ripercussioni sul suo fegato senza che lei senta dei sintomi. Raramente può insorgere una compromissione delle funzioni epatiche (cosiddetta insufficienza epatica acuta) che può portare alla morte. Informi il suo medico se osserva i seguenti sintomi: colorazione gialla della pelle e degli occhi, colorazione scura dell'urina come pure forte nausea o vomito. Questi possono essere segni di una malattia del fegato. Se assume Abiratérone Sandoz, il suo medico eseguirà degli esami del sangue per rilevare eventuali effetti di Abiratérone Sandoz sul suo fegato.

Abiratérone Sandoz non deve essere assunto in combinazione con Ra-223, a causa di un possibile aumento del rischio di fratture ossee e morte. Se si prevede di utilizzare Ra-223 dopo un trattamento con Abiratérone Sandoz e prednisone/prednisolone, è necessario attendere 5 giorni prima di iniziare il trattamento con Ra-223.

Assunzione di Abiratérone Sandoz assieme ad altri medicamenti

Voglia informare il suo medico o il suo farmacista se assume altri medicamenti. Con ciò si intendono anche i medicamenti non soggetti all'obbligo di prescrizione medica e i rimedi a base di piante.

La preghiamo di informare il suo medico se assume medicamenti come i beta-bloccanti (farmaci per il cuore), diuretici (medicamenti che promuovono l'escrezione di urina), medicamenti ipotensivi come gli ACE-inibitori o gli antagonisti dell'angiotensina II, antibiotici contro i micobatteri come la rifampicina o la rifabutina, medicamenti contro l'epilessia (anticonvulsivanti) come la fenitoina, il fenobarbital o la carbamazepina, nonché medicamenti vegetali contenenti erba di San Giovanni. Questi medicamenti possono interferire con l'azione di Abiratérone Sandoz.

Informi il suo medico se assume il destrometorfano (medicamento per trattare la tosse), poiché Abiratérone Sandoz può interferire con l'azione di questo medicamento.

Se soffre di diabete e assume Abiratérone Sandoz insieme a determinati medicamenti contro il diabete, come ad es pioglitazone o repaglinide, la sua glicemia può abbassarsi. Informi il suo medico se durante l'assunzione di un medicamento contro il diabete misura la glicemia e nota un calo della stessa.

Assunzione di Abiratérone Sandoz, cibo e bevande

Abiratérone Sandoz non può essere assunto assieme a cibo. Se Abiratérone Sandoz viene assunto assieme a del cibo, l'organismo assorbe una quantità di medicamento maggiore a quella necessaria. Ciò può portare ad effetti collaterali.

Capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine

Ripercussioni sulla capacità di condurre veicoli o di utilizzare macchine dovute a Abiratérone Sandoz non sono attese.

Abiratérone Sandoz contiene lattosio e sodio

Abiratérone Sandoz compresse rivestite con film contengono lattosio (un tipo di zucchero). Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Informi il suo medico o il suo farmacista, se

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Abiratérone Sandoz durante la gravidanza o l'allattamento?

Abiratérone Sandoz non è destinato all'impiego nelle donne.

• Abiratérone Sandoz può nuocere al feto e non può essere assunto da donne incinte, che potrebbero esserlo o che allattano.

Come usare Abiratérone Sandoz?

Assuma Abiratérone Sandoz seguendo sempre esattamente le indicazioni del medico. Voglia chiedere al suo medico o al suo farmacista se ha delle incertezze.

Solitamente si assume una dose di 1000 mg (due compresse rivestite con film da 500 mg o quattro compresse rivestite con film da 250 mg) una volta al giorno.

Non assumere Abiratérone Sandoz contemporaneamente ad alimenti. Assumere le compresse di Abiratérone Sandoz una volta al giorno in un'unica dose, a stomaco vuoto. Abiratérone Sandoz deve essere assunto non prima di due ore dopo un pasto e si deve evitare di mangiare per almeno un'ora dopo l'assunzione.

Ingerire le compresse con acqua senza masticarle. Non dividere le compresse.

Abiratérone Sandoz viene assunto assieme al medicamento prednisone o prednisolone. Assuma prednisone o prednisolone seguendo sempre esattamente le indicazioni del suo medico.

Se ha assunto una quantità di Abiratérone Sandoz maggiore di quella che avrebbe dovuto assumere, ne parli immediatamente con il suo medico o si rechi subito in ospedale.

Se ha dimenticato l'assunzione di Abiratérone Sandoz o di prednisone o prednisolone, continui il giorno seguente con la dose normale.

Se ha dimenticato l'assunzione di Abiratérone Sandoz o prednisone o prednisolone per più giorni, ne parli immediatamente con il suo medico.

Non interrompa l'assunzione di Abiratérone Sandoz o di prednisone o prednisolone prima che il suo medico l'abbia esortata a farlo.

Se ha ulteriori domande sull'impiego di questo medicamento, si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

L'uso e la sicurezza di Abiratérone Sandoz nei bambini e negli adolescenti non sono stati esaminati.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Abiratérone Sandoz?

Come tutti i medicamenti, Abiratérone Sandoz può avere effetti collaterali che non devono però per forza insorgere in tutti i pazienti.

Interrompa immediatamente l'assunzione di Abiratérone Sandoz e consulti subito un medico se osserva i seguenti effetti collaterali: debolezza muscolare, rapide contrazioni muscolari o un battito cardiaco accelerato o irregolare. Questi sintomi possono essere dei segnali di una concentrazione di potassio nel sangue troppo bassa.

Tra gli altri, ulteriori effetti collaterali sono:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Mani, caviglie o piedi gonfi, bassi livelli di potassio nel sangue, pressione sanguigna elevata, infezione delle vie urinarie, alte concentrazioni di lipidi nel sangue, aumento dei valori della funzionalità epatica, diarrea.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Sepsi (una grave infezione nel sangue), disturbi della digestione, sangue nelle urine, dolori al torace, battito cardiaco irregolare, insufficienza cardiaca, tachicardia, fratture inclusa osteoporosi.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Problemi alle ghiandole surrenali (che possono essere diagnosticati attraverso la diminuzione della concentrazione di determinati ormoni necessari per mantenere costante la pressione arteriosa e il bilancio dei sali e dei liquidi), distruzione del tessuto muscolare (rabdomiolisi), debolezza muscolare e/o dolori muscolari (miopatia).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Polmonite allergica (alveolite allergica), compromissione delle funzioni epatiche (insufficienza epatica acuta).

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Reazione anafilattica (gravi reazioni allergiche, in particolare, ma non solo: difficoltà a inghiottire o a respirare, gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola o eruzione cutanea pruriginosa (orticaria)).

Frequenza non nota (non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Bassi livelli di zucchero nel sangue (ipoglicemia), infarto cardiaco, alterazioni nell'elettrocardiogramma (prolungamento del tratto QT, torsione di punta).

Negli uomini che sono sottoposti al trattamento del cancro alla prostata può insorgere osteoporosi. In combinazione con prednisone o prednisolone Abiratérone Sandoz può aumentare l'osteoporosi.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni per la conservazione

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medicamento deve essere smaltito in modo corretto.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Abiratérone Sandoz?

Principi attivi

Una compressa rivestita con film di Abiratérone Sandoz 250 contiene 250 mg di abiraterone acetato.

Una compressa rivestita con film di Abiratérone Sandoz 500 contiene 500 mg di abiraterone acetato.

Sostanze ausiliarie

Croscarmellosa sodica, sodio laurilsulfurico (E 487), povidone K 30, cellulosa microcristallina, lattosio monoidrato, silice colloidale anidra, magnesio stearato, polivinilalcool, titanio biossido (E 171), macrogolo 3350, talco, ossido di ferro rosso (E 172, solo in compresse rivestite con film da 500 mg), ossido di ferro nero (E 172, solo in compresse rivestite con film da 500 mg).

Numero dell'omologazione

67818 (Swissmedic)

Dove è ottenibile Abiratérone Sandoz? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Abiratérone Sandoz 250 mg compresse rivestite con film in blister da 120 compresse rivestite con film (attualmente non in commercio).

Abiratérone Sandoz 500 mg compresse rivestite con film in blister da 56 compresse rivestite con film.

Titolare dell'omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel luglio 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Abirateroni acetas.

Hilfsstoffe

Carmellosum natricum conexum (type A)*, natrii laurylsulfas* (E 487), povidonum K 30, cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum^#, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Überzug: poly(alcohol vinylicus), titani dioxidum (E 171), macrogolum 3350, talcum, ferri oxidum rubrum (E 172; nur in den 500 mg Filmtabletten), ferri oxidum nigrum (E 172; nur in den 500 mg Filmtabletten).

*corresp. natrium: 5,31 mg (250 mg), 10,62 mg (500 mg).

^#lactosum monohydricum: 34 mg (250 mg), 68 mg (500 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

250 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 250 mg Abirateronacetat (corresp. 223 mg Abirateron).

500 mg Filmtablette

Jede Filmtablette enthält 500 mg Abirateronacetat (corresp. 446 mg Abirateron).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei Patienten mit fortgeschrittenem metastasierenden Prostatakarzinom bei Progredienz nach Behandlung mit Docetaxel.

Zur Behandlung in Kombination mit LHRH-Agonisten und Prednison oder Prednisolon bei asymptomatischen oder leicht symptomatischen Patienten mit metastasierendem, kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) ohne viszerale Metastasen und ohne Lebermetastasen, nach Versagen der Androgendeprivationstherapie, wenn eine Chemotherapie klinisch nicht indiziert ist.

Zur Behandlung in Kombination mit Prednison oder Prednisolon und Androgendeprivationstherapie (ADT) bei Patienten mit neu diagnostiziertem Hochrisiko-metastasiertem hormonsensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Abirateron Sandoz beträgt 1000 mg (zwei 500 mg Filmtabletten oder vier 250 mg Filmtabletten), verabreicht als tägliche Einmalgabe.

Dosierung von Prednison oder Prednisolon

Bei metastasiertem hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC) wird Abirateron Sandoz mit 5 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Bei metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom (mCRPC) wird Abirateron Sandoz mit 10 mg Prednison oder Prednisolon pro Tag angewendet.

Eine medizinische Kastration mit einem luteinisierenden Hormon Releasing Hormon (LHRH)- Analogon soll während der Behandlung von Patienten, die nicht chirurgisch kastriert sind, fortgeführt werden.

Empfohlene Überwachung

Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Sandoz, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Blutdruck, Serum-Kalium und eine eventuelle Flüssigkeitsretention sollten einmal monatlich kontrolliert werden.

Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz sollen in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit vorbestehender Hypokaliämie oder bei Patienten, die während der Behandlung mit Abirateron Sandoz eine Hypokaliämie entwickeln, ist ein Beibehalten des Kalium-Spiegels der Patienten von ≥4,0 mmol/l zu berücksichtigen.

Falls Patienten Toxizitäten im Schweregrad ≥3, einschliesslich Hypertonie, Hypokaliämie, Ödeme und andere nicht mineralkortikoid-bedingte Toxizitäten, entwickeln, soll die Behandlung unterbrochen werden und eine entsprechende medizinische Versorgung eingeleitet werden. Die Behandlung mit Abirateron Sandoz soll nicht fortgesetzt werden, bis die Symptome der Toxizität auf Schweregrad 1 oder auf den Ausgangswert zurückgegangen sind.

Im Falle einer versäumten Tagesdosis von Abirateron Sandoz, Prednison oder Prednisolon soll die Behandlung am folgenden Tag mit der üblichen Tagesdosierung fortgeführt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit vorbestehender leichter Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit bei mehrfacher Verabreichung von Abirateronacetat bei Patienten mit moderater oder schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class B oder C) liegen keine Daten vor. Abirateron Sandoz sollte nicht bei Patienten mit einer bestehenden moderaten oder schweren Einschränkung der Leberfunktion verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik» – «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (Anstieg der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) 20x über die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Sandoz abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Sandoz behandelt werden.

Wenn bei Patienten unter der Behandlung mit Abirateron Sandoz eine Hepatotoxizität auftritt (ALT oder AST über 5x die obere Grenze des Normbereichs oder Anstieg des Bilirubins über 3x die obere Grenze des Normbereichs), sollte die Behandlung sofort ausgesetzt werden, bis die Leberfunktionswerte sich wieder normalisiert haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hepatotoxizität»). Nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf die Ausgangswerte des Patienten kann eine erneute Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 500 mg (eine 500 mg Filmtablette oder zwei 250 mg Filmtabletten) einmal täglich erfolgen. Bei Patienten, die erneut behandelt werden, sollten Serum-Transaminasen und Bilirubin über drei Monate mindestens alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat überwacht werden. Tritt die Hepatotoxizität bei der reduzierten Dosis von 500 mg täglich erneut auf, ist die Behandlung mit Abirateron Sandoz abzusetzen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Da jedoch bei Patienten mit Prostatakarzinom und schwerer Nierenfunktionsstörung keine klinischen Erfahrungen vorliegen, ist bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Kinder und Jugendliche

Für die Anwendung bei Kindern und Jugendlichen besteht keine Indikation.

Frauen

Für die Anwendung bei Frauen besteht keine Indikation.

Art der Anwendung

Abirateron Sandoz darf nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Die Tabletten müssen einmal täglich als Einzeldosis auf leeren Magen eingenommen werden.

Abirateron Sandoz darf frühestens zwei Stunden nach dem Essen eingenommen werden, und es darf danach für mindestens eine Stunde kein Essen eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik» - «Absorption»). Die Tabletten müssen als Ganzes unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Herzinsuffizienz der NYHA Klasse III und IV.

Schwere Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh Class C).

Abirateron Sandoz mit Prednison oder Prednisolon ist in der Kombination mit Ra-223 kontraindiziert (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen, die schwanger sind oder schwanger sein könnten (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses

Abirateron Sandoz kann aufgrund der erhöhten Mineralokortikoid-Spiegel infolge der CYP17-Inhibition (siehe «Pharmakodynamik» – «Wirkmechanismus») Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention hervorrufen. Die gleichzeitige Verabreichung eines Kortikosteroids supprimiert die Ausschüttung des adrenokortikotropen Hormons (ACTH), wodurch die Inzidenz und die Schwere dieser unerwünschten Wirkungen verringert werden. Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, deren Grunderkrankungen durch einen Blutdruckanstieg, eine Hypokaliämie oder eine Flüssigkeitsretention verschlechtert werden könnten, so z.B. bei Patienten mit Herzinsuffizienz, kürzlich stattgefundenem Myokardinfarkt oder ventrikulärer Arrhythmie. In Postmarketing-Erfahrungen wurde bei Patienten, die während der Einnahme von Abirateron Sandoz Hypokaliämie entwickeln oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung leiden, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes beobachtet.

Abirateron Sandoz sollte bei Patienten mit kardiovaskulärer Erkrankung in der Anamnese mit Vorsicht eingesetzt werden. Patienten mit unbehandelter Hypertonie, einer klinisch relevanten Herzerkrankung (d.h. Myokardinfarkt), schwerer oder instabiler Angina pectoris, einer Herzerkrankung der NYHA-Klassifikation II bis IV (Studien 3011 und 302) resp. III oder IV (Studie 301), einer Ejektionsfraktion von <50% oder einer arteriellen Thrombose in den vergangenen 6 Monaten wurden von den klinischen Studien ausgeschlossen. Patienten mit Vorhofflimmern oder anderen kardialen Arrhythmien, die eine medizinische Therapie benötigen, waren von den Studien 3011 und 302 ausgeschlossen. Die Sicherheit bei Patienten mit einer linksventrikulären Ejektionsfraktion von <50% oder einer Herzinsuffizienz der NYHA-Klasse II bis IV ist nicht etabliert.

Vor Beginn der Behandlung von Patienten mit einem erheblichen Risiko für eine kongestive Herzinsuffizienz (z.B. Herzinsuffizienz, unkontrollierte Hypertonie oder kardiale Ereignisse wie ischämische Herzerkrankung in der Anamnese) ist eine Kontrolle der Herzfunktion (z.B. Echokardiogramm) in Betracht zu ziehen. Vor Beginn der Behandlung mit Abirateron Sandoz soll eine Herzinsuffizienz behandelt und die Herzfunktion optimiert werden. Hypertonie, Hypokaliämie, und Flüssigkeitsretention sollen korrigiert und kontrolliert werden. Während der Behandlung sollen Blutdruck, Serum-Kalium, Flüssigkeitsretention (Gewichtszunahme, periphere Ödeme) und andere Anzeichen und Symptome für eine Herzinsuffizienz über drei Monate alle zwei Wochen und anschliessend einmal im Monat kontrolliert und Anomalien korrigiert werden. Eine QT-Verlängerung wurde bei Patienten beobachtet, die eine Hypokaliämie im Zusammenhang mit einer Abirateron Behandlung entwickelten. Die Herzfunktion ist nach klinischer Indikation zu kontrollieren, eine entsprechende Versorgung ist einzuleiten und ein Abbruch dieser Behandlung ist in Betracht zu ziehen, wenn eine klinisch signifikante Verminderung der Herzfunktion auftritt.

Diuretika sollten mit Vorsicht verabreicht werden, insbesondere Kalium senkende Schleifendiuretika und Aldosteronantagonisten. Antihypertonika wie ACE Hemmer und Angiotensin II Antagonisten sind ebenfalls mit Vorsicht zu verabreichen. Betablocker können durch Beeinflussung der Leberdurchblutung Einfluss auf die Wirkung von Abirateron haben.

Hepatotoxizität

In kontrollierten klinischen Studien traten deutlich erhöhte Leberenzymwerte auf, die zu einem Absetzen der Medikation oder einer Dosismodifikation führten. Die Spiegel von Serum-Transaminasen und Bilirubin sollten vor Beginn einer Behandlung mit Abirateron Sandoz, in den ersten drei Monaten der Behandlung alle zwei Wochen und anschliessend einmal pro Monat gemessen werden. Wenn klinische Symptome auftreten, die auf eine Hepatotoxizität hindeuten, sollten die Serum-Transaminasen umgehend gemessen werden. Wenn es zu einem beliebigen Zeitpunkt zu einem Anstieg von ALT oder AST über 5x die obere Grenze des Normbereichs oder des Bilirubins über 3x die obere Grenze des Normbereichs kommt, sollte die Behandlung mit Abirateron Sandoz sofort unterbrochen und die Leberfunktion engmaschig überwacht werden. Eine erneute Behandlung mit Abirateron Sandoz kann erst nach Rückgang der Leberfunktionswerte auf den Ausgangswert des Patienten und mit einer verringerten Dosierung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung» – «Patienten mit Leberfunktionsstörungen»).

Wenn der Patient zu einem beliebigen Zeitpunkt unter der Behandlung eine schwere Hepatotoxizität entwickelt (ALT oder AST 20x die obere Grenze des Normbereichs), sollte Abirateron Sandoz abgesetzt und der Patient nicht erneut mit Abirateron Sandoz behandelt werden.

Nach der Marktzulassung wurden selten akutes Leberversagen und fulminante Hepatitis, einige mit tödlichem Ausgang, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Absetzen von Kortikosteroiden und Absicherung von Stresssituationen

Vorsicht ist geboten und eine Überwachung auf eine Nebennierenrindeninsuffizienz sollte erfolgen, wenn die Patienten die Behandlung mit Prednison oder Prednisolon absetzen müssen. Wenn ein Absetzen der Kortikosteroide erforderlich wird, sollte die Behandlung mit Abirateron Sandoz ebenfalls abgebrochen werden. Für den Fall, dass die Weiterführung der Abirateron Sandoz Therapie wegen fehlender Alternativen erforderlich erscheint, sollen Kreislauf und Elektrolyte engmaschig überwacht werden (siehe weiter oben «Hypertonie, Hypokaliämie und Flüssigkeitsretention infolge eines Mineralokortikoid-Überschusses»).

Bei Belastungssituationen (z.B. Strahlentherapie, Operation, Sepsis) sollte eine Erhöhung der Kortikosteroiddosis erwogen werden.

Knochendichte

Bei Männern mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium kann die Therapie mit Abirateron Sandoz in Kombination mit Prednison oder Prednisolon die Knochendichte verringern.

Hypoglykämie

Bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes, die unter Behandlung mit Pioglitazon oder Repaglinid standen und Abirateron erhielten, wurde über einzelne Fälle von Hypoglykämie berichtet (siehe «Interaktionen» – «Wirkung von Abirateron auf andere Arzneimittel»).

Der Blutzuckerwert bei Patienten mit Diabetes sollte überwacht werden.

Vorangegangene Therapie mit Ketoconazol

Bei Patienten, die zuvor wegen eines Prostatakarzinoms mit Ketoconazol behandelt wurden, könnten geringere Response-Raten auftreten.

Anwendung mit Chemotherapie

Die Sicherheit und Wirksamkeit der gleichzeitigen Anwendung von Abirateron mit einer zytotoxischen Chemotherapie wurden nicht untersucht. Falls eine Chemotherapie erforderlich ist, muss die Behandlung mit Abirateron Sandoz abgebrochen werden.

Einfluss auf die Skelettmuskulatur

Es wurden Fälle von Myopathie bei mit Abirateron behandelten Patienten berichtet. Einige Patienten erkrankten an Rhabdomyolyse einschliesslich Nierenversagen. Die meisten Fälle traten im ersten Monat der Behandlung auf und waren nach Absetzen von Abirateron reversibel. Vorsicht ist geboten bei Patienten, die gleichzeitig mit Arzneimittel behandelt werden, die mit der Entstehung von Myopathie/Rhadomyolyse assoziiert sind.

Interaktion mit CYP3A4-lnduktoren

Die gleichzeitige Gabe von Abirateron zusammen mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-Induktor, führte zu einer Reduktion der Abirateron-Exposition um rund 55%, was mit einer reduzierten Wirksamkeit einhergehen könnte. Gleichzeitige Anwendung starker CYP3A4-Induktoren wie z.B Phenytoin, Carbamazepin, Rifampicin, Rifabutin, Phenobarbital oder Johanniskraut (Hypericum perforatum) sollte während der Therapie mit Abirateron Sandoz vermieden werden, es sei denn, es sind keine Alternativen verfügbar.

Anwendung in Kombination mit ²²³Radiumdichlorid (Ra-223)

Die Behandlung mit Abirateronacetat und Prednison/Prednisolon in der Kombination mit Ra-223 ist kontraindiziert (siehe auch «Kontraindikationen»). Grund hierfür ist ein erhöhtes Frakturrisiko und ein Trend zu einer erhöhten Mortalität bei Patienten mit asymptomatischem oder mild symptomatischem Prostatakarzinom, wie in klinischen Studien beobachtet wurde.

Es wird empfohlen, eine nachfolgende Behandlung mit Ra-223 nicht vor Ablauf von 5 Tagen nach der Einnahme der letzten Dosis Abirateron Sandoz in Kombination mit Prednison/Prednisolon zu beginnen.

Intoleranz gegenüber Hilfsstoffen

Lactose-Intoleranz

Abirateron Sandoz Filmtabletten enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium-Gehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Die Gabe von Abirateron zusammen mit Nahrungsmitteln erhöht die Absorption von Abirateron bis zu 17-fach. Abirateron Sandoz darf daher nicht zusammen mit Nahrung eingenommen werden.

Wirkung von Abirateron auf andere Arzneimittel

In vitro ist Abirateron ein starker Inhibitor von CYP1A2, CYP2D6 und CYP2C8 sowie ein schwacher Inhibitor von CYP3A4, CYP2B6 und CYP2C19. In vitro sind die Hauptmetaboliten von Abirateron Inhibitoren von CYP2C8. In vitro zeigten Abirateron und dessen Hauptmetaboliten eine Hemmung des hepatischen Aufnahmetransporters OATP1B1. Es liegen keine klinischen Daten vor, die eine Transporter-basierte Interaktion bestätigen.

Mit dem CYP2D6-Substrat Dextromethorphan zeigte sich eine Erhöhung der Dextromethorphan-Exposition (AUC) um ungefähr 200%. Die AUC_{24 h} von Dextrorphan, dem aktiven Metaboliten von Dextromethorphan, stieg um etwa 33% an. Vorsicht wird daher empfohlen, wenn Abirateron Sandoz mit Medikamenten verabreicht wird, die durch CYP2D6 metabolisiert werden.

Mit dem CYP1A2-Substrat Theophyllin zeigte sich keine klinisch relevante Interaktion.

In einer CYP2C8 Interaktionsstudie an gesunden Probanden wurde bei gleichzeitiger Gabe von Pioglitazon und einer Einzeldosis von 1000 mg Abirateronacetat die AUC von Pioglitazon um 46% erhöht und die AUC von M-III und M-IV, den aktiven Metaboliten von Pioglitazon, jeweils um 10% erniedrigt. Die Patienten sollten auf Anzeichen einer durch ein CYP2C8-Substrat mit geringer therapeutischer Breite bedingten Toxizität überwacht werden, wenn dieses gleichzeitig mit Abirateron angewendet wird. Beispiele für durch CYP2C8 metabolisierte Arzneimittel sind Pioglitazon und Repaglinid (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» – «Hypoglykämie»).

Spironolacton bindet an den Androgenrezeptor und kann den Serumlevel des prostataspezifischen Antigens (PSA) erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung mit Abirateron Sandoz wird nicht empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Wirkung anderer Arzneimittel auf Abirateron

Eine Interaktionsstudie mit Rifampicin, einem starken CYP3A4-lnduktor, zeigte eine Reduktion der Abirateron-Exposition um 55% (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine Interaktionsstudie mit Ketoconazol, einem starken CYP3A4-lnhibitor, zeigte keine klinisch relevanten Effekte auf die Pharmakokinetik von Abirateron.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Abirateron Sandoz ist bei Frauen nicht indiziert. Abirateron Sandoz darf bei schwangeren Frauen auf keinen Fall verabreicht werden. Unter Anwendung von CYP17-Hemmern kommt es zu Veränderungen der Hormonspiegel und Beeinträchtigung der Entwicklung des Foeten (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob Abirateron oder seine Stoffwechselprodukte im Sperma vorhanden sind. In jedem Fall sollte ein Kondom verwendet werden, wenn der Patient mit einer schwangeren Frau sexuell aktiv ist.

Hat der Patient Geschlechtsverkehr mit einer Frau im gebärfähigen Alter, sollten sowohl ein Kondom als auch eine andere wirksame empfängnisverhütende Methode verwendet werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Abirateronacetat oder seine Metaboliten in die menschliche Muttermilch abgesondert werden. Abirateron Sandoz darf bei stillenden Frauen auf keinen Fall verabreicht werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien über die Auswirkungen von Abirateron Sandoz auf die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es wird nicht damit gerechnet, dass Abirateron Sandoz die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinflusst.

Unerwünschte Wirkungen

In einer kombinierten Analyse von Phase-3-Studien mit Abirateron traten bei ≥10% Patienten die unerwünschten Wirkungen Hypertonie, periphere Ödeme, Hypokaliämie, Harnwegsinfektionen, und erhöhte Aspartataminotransferase, und/oder erhöhte Alaninaminotransferase auf.

Die gleichzeitige Anwendung eines Kortikosteroids verringert die Inzidenz und die Schwere der unerwünschten Mineralokortikoid-Wirkung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Im Folgenden werden die in den klinischen Studien (n=2659) oder nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet:

Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000) und nicht bekannt (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Die Angabe der Häufigkeitskategorien der nach der Markteinführung beobachteten unerwünschten Wirkungen beruht auf der Häufigkeit der Spontanmeldungen.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Harnwegsinfekte (10%).

Häufig: Sepsis.

Erkrankungen des Immunsystems (Hypersensitivität)

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktion* (schwere allergische Reaktionen, die insbesondere, aber nicht ausschliesslich, Schluck- oder Atemschwierigkeit, geschwollenes Gesicht, geschwollene Lippen oder Zunge, geschwollener Rachen oder juckender Hautauschlag (Urtikaria) enthalten).

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Nebennierenrindeninsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (20%; Schweregrad 3: 5% und Schweregrad 4: <1%).

Häufig: Hypertriglyceridämie.

Nicht bekannt: Hypoglykämie.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, Vorhofflimmern, Arrhythmie, Angina pectoris, Herzinsuffizienz.

Nicht bekannt: Myokardinfarkt, QT-Verlängerung und Torsades de Pointes (beobachtet bei Patienten, die eine Hypokaliämie entwickelten oder an einer Herzkreislauferkrankung als Grunderkrankung litten).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (21%; Schweregrad 3: 6% und Schweregrad 4: 0%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Allergische Alveolitis.*

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe.

Häufig: Dyspepsie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung von ALT und/oder AST (einschliesslich Leberfunktionsstörung) (13%; Schwergrad 3: 4% und Schwergrad 4: <1%).

Selten: fulminante Hepatitis, akutes Leberversagen.*

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myopathie.*

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Hämaturie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme (20%; Schweregrad 3: ≤1% und Schweregrad 4: <1%).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Häufig: Frakturen (inklusiv Osteoporose und alle Frakturen ausser pathologischen Frakturen) (Schweregrad 4: <1%).

* nach Marktzulassung beobachtete unerwünschte Wirkungen.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

In der hormonsensitiven Population (Studie 3011) wurde eine höhere Inzidenz für Hypertonie und Hypokaliämie beobachtet. Bei 36,7% der Patienten der hormonsensitiven Population wurde über Hypertonie berichtet (Studie 3011) im Vergleich zu 11,8% bzw. 20,2% in den Studien 301 und 302. Hypokaliämie wurde bei 20,4% der Patienten der hormonsensitiven Population beobachtet (Studie 3011) im Vergleich zu 19,2% bzw. 14,9% in den Studien 301 und 302.

Inzidenz und Schweregrad der Nebenwirkungen waren höher in der Subgruppe der Patienten mit einem initialen ECOG-Performance-Status Grad 2 sowie auch bei älteren Patienten (≥75 Jahre).

Kardiovaskuläre Reaktionen

Die Inzidenz für kardiovaskuläre Nebenwirkungen in den Phase-III-Studien bei Patienten, die Abirateronacetat eingenommen haben, verglichen mit Patienten, die Placebo eingenommen haben, war wie folgt: Arrhythmien 9,5% vs. 7,0% (Vorhofflimmern 2,6% vs. 2,0%, Tachykardie 1,9% vs. 1,0%), Angina pectoris 1,7% vs. 0,8% und Herzversagen 2,6% vs. 0,9%.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Erfahrungen mit Überdosierungen von Abirateron beim Menschen sind begrenzt.

Behandlung

Es gibt kein spezifisches Antidot. Im Falle einer Überdosierung sollte Abirateron Sandoz abgesetzt und allgemeine unterstützende Massnahmen eingeleitet werden, einschliesslich der Überwachung möglicher Arrhythmien. Auch die Leberfunktion sollte kontrolliert werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BX03

Wirkungsmechanismus

Abirateronacetat wird in vivo zu Abirateron umgewandelt, welches selektiv das Enzym 17α-Hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17) inhibiert und direkt die Umwandlung von Pregnenolon zu 17OH Pregnenolon und dessen Umwandlung zu DHEA blockiert. Diese Inhibierung führt zur Blockade der Glukokortikoid-Produktion (z.B. Cortisol), der Östrogen-Biosynthese (Östron, Östradiol) in der Nebennierenrinde und der Androgen-Biosynthese (DHEA und Testosteron) in Hoden, Nebennieren und Prostata sowie im Tumor.

Pharmakodynamik

Abirateron senkt die Serumspiegel von Testosteron und anderen Androgenen auf Konzentrationen, die geringer sind als jene, die durch die alleinige Gabe von LHRH-Agonisten oder eine Orchiektomie erreicht werden.

Infolge des Wegfalls der ACTH Regulation durch Cortisol kommt es zu einer erhöhten Mineralokortikoidproduktion (Corticosteron). Daher muss die ACTH Sekretion durch Komedikation von Prednisolon/Prednison supprimiert werden.

Effekte auf das QT-Intervall

In einer Studie zur kardiovaskulären Unbedenklichkeit wurden bei Patienten mit metastasierendem Prostatakarzinom im fortgeschrittenen Stadium keine signifikanten bzw. klinisch relevanten Auswirkungen von Abirateronacetat auf das QT/QTc-Intervall festgestellt.

Anwendung von Spironolacton

Den Patienten in den pivotalen klinischen Studien mit Abirateron war die Anwendung von Spironolacton nicht gestattet, da Spironolacton an den Androgrenrezeptor bindet und zu einer Erhöhung des PSA-Spiegels führen kann.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Abirateron wurde in 3 randomisierten placebokontrollierten, multizentrischen klinischen Phase-III-Studien (Studie 3011, 302 und 301) an Patienten mit hormon-naivem metastasierendem Prostatakarzinom und metastasierendem kastrationsresistentem Prostatakarzinom untersucht.

In Studie 3011 wurden Patienten mit neu (in den 3 Monaten vor der Randomisierung) diagnostiziertem metastasierendem Prostatakarzinom aufgenommen, bei denen Faktoren einer Hochrisiko-Prognose vorlagen. Eine Hochrisiko-Prognose war wie folgt definiert: Vorliegen von mindestens 2 der folgenden 3 Risikofaktoren: (1) Gleason-Score von ≥8; (2) Vorhandensein von mindestens 3 Läsionen im Knochenscan; (3) Vorhandensein messbarer viszeraler Metastasen (ohne Berücksichtigung des Lymphknotenbefalls).

Im Verumarm wurde Abirateron in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit niedrig dosiertem Prednison oder Prednisolon (5 mg pro Tag) zusätzlich zu einer ADT (LHRH-Agonist oder Orchiektomie) verabreicht (Standardbehandlung). Die Patienten im Kontrollarm erhielten eine ADT und Placebos für Abirateron und Prednison.

In beiden Studien 301 und 302 erhielten alle Patienten einen LHRH-Agonisten (ausser nach Orchiektomie). Abirateron wurde in einer Dosis von 1000 mg täglich in Kombination mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich verabreicht. Die Kontrollgruppe erhielt ein Placebo mit Prednison oder Prednisolon 5 mg zweimal täglich.

Studie 3011 (Patienten mit neu diagnostiziertem metastasierendem hormon-naivem Hochrisiko-Prostatakarzinom (mHNPC) oder hormon-sensitivem Prostatakarzinom (mHSPC)

In Studie 3011 (n=1199) war das mediane Alter der aufgenommenen Patienten 67 Jahre. Der ECOG-Performance-Status war 0 oder 1 bei 97% der Patienten. Patienten mit bekannten Hirnmetastasen, nichtkontrolliertem Bluthochdruck, bedeutsamer Herzkrankheit oder einer Herzinsuffizienz der NYHA Klasse II-IV waren von der Teilnahme ausgeschlossen. Patienten mit vorheriger Arzneimitteltherapie, Strahlentherapie oder Operation eines metastasierten Prostatakarzinoms waren ausgeschlossen mit Ausnahme von bis zu 3 Monaten ADT oder 1 palliativen Bestrahlungszyklus oder einer chirurgischen Behandlung von Symptomen, die durch Metastasen verursacht wurden. Die Ko-primären Wirksamkeitsendpunkte waren das Gesamtüberleben (overall survival, OS) und das radiologische progressionsfreie Überleben (radiographic progression-free survival, rPFS). Zusätzlich zu den ko-primären Endpunkt-Parametern wurde der Nutzen der Therapie auch anhand der Zeit bis zum Eintreten eines skelettbezogenen Ereignisses (skeletal-related event, SRE), Zeit bis zur Folgetherapie des Prostatakarzinoms, Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie, Zeit bis zur Schmerzprogression und Zeit bis zur PSA-Progression beurteilt.

In der Studie 3011 wurde die Behandlung bis zur Progression der Krankheit, zum Widerruf des Einverständnisses, zum Auftreten unverträglicher Toxizität oder bis zum Tod fortgesetzt.

Radiologisches progressionsfreies Überleben war als die Zeit von der Randomisierung bis zur radiologischen Progression oder bis zum Tod jeglicher Ursache definiert. Radiologische Progression bezog sich auf die Progression im Knochen-Scan (gemäss den modifizierten PCWG2-Kriterien) oder die Progression von Weichteilläsionen per CT oder MRT (nach RECIST 1.1).

Zum Zeitpunkt der geplanten rPFS-Analyse lagen 593 Ereignisse vor; 239 (40,0%) der mit Abirateron behandelten Patienten und 354 (58,8%) der mit einem Placebo behandelten Patienten wiesen eine radiologisch nachgewiesene Progression auf oder waren verstorben. Die Behandlung mit Abirateron zeigte eine statistisch signifikante Reduktion des Risikos von radiographischer Progression oder des Todes von 53% im Vergleich mit der Placebo-Behandlung (HR=0,466; 95% KI: 0,394, 0,550; p <0,0001). Die mediane Zeitdauer bis zum Ereignis betrug 33,0 Monate unter Abirateron vs. 14,8 Monate unter Placebo.

Die finale Analyse des Gesamtüberlebens wurde basierend auf einem klinischen Cutoff (CCO) am 15. August 2018 durchgeführt, nachdem 618 Todesfälle beobachtet worden waren: 275 (46%) in der AA-P-Gruppe und 343 (57%) in der Placebo-Gruppe. Die mediane Follow-Up-Zeit für alle Studienteilnehmer war 51,8 Monate (PCR3011/Anhang TEFOS08). Der Hazard Ratio (HR) für das Gesamtüberleben betrug 0,661 (95% Konfidenz-Intervall [KI]: 0,564, 0,775; p <0,0001), was eine Reduktion des Todesfallrisikos von 34% bedeutet. Das mediane Überleben betrug 53,3 Monate in der AA-P-Gruppe und 36,5 Monate in der Placebo-Gruppe, die Differenz im medianen Überleben zwischen den beiden Gruppen betrug 16,8 Monate. Eine Chemotherapie wurde bei 25% der Patienten in der AA-P Gruppe und 36% der Patienten in der Placebo-Gruppe eingeleitet. Die mediane Zeit bis zur Einleitung einer Chemotherapie wurde in der AA-P-Gruppe nicht erreicht und betrug 57,6 Monate in der Placebo-Gruppe (HR = 0,508; 95% KI: 0,412, 0,627, p <0,0001); was zeigt, dass AA-P die Notwendigkeit für die Einleitung einer Chemotherapie verzögerte. Die Rate von 60 ereignisfreien Monaten (d.h. der Prozentsatz von Patienten, für die 5 Jahre nach Beginn der Studienbehandlung keine Notwendigkeit einer Chemotherapie bestand) war 66% für AA-P versus 48% für Placebo.

Studie 302 (asymptomatische oder leicht symptomatische Patienten, die vorgängig keine Chemotherapie erhalten haben)

Randomisiert n=1088 (Abirateron-Arm: 546, Placebo-Arm: 542).

Das Durchschnittsalter betrug 70 Jahre, median bestand die Erkrankung seit 5,3 Jahren, eine Therapie mit LHRH-Agonisten wurde seit 40 Monaten durchgeführt. Patienten mit viszeralen Metastasen wurden ausgeschlossen. Entsprechend dem Brief Pain Inventory Short Form-Fragebogen (stärkster Schmerz in den letzten 24 Stunden) waren bei Studieneintritt 66% der Patienten asymptomatisch und 26% der Patienten leicht symptomatisch. Das Baseline PSA war 40 ng/mL (0,3–9726,3). 46% der Patienten waren an der Prostata operiert, 54% hatten eine Strahlentherapie, 4,1% waren orchiektomiert. Tumorstadien bei Diagnose waren T1-4, der Lymphknoten-Status war NX, N0-N3. Insgesamt 80% der in die Studie eingeschlossenen Patienten wiesen Knochenmetastasen auf, die Hälfte der Patienten hatte nur Knochenmetastasen. Die Behandlung erfolgte mit Abirateron plus 10 mg Prednison. Die Behandlung mit LHRH-Agonisten wurde weitergeführt. Ko-Behandlung mit Bisphosphonaten erfolgte in ungefähr der Hälfte der Patienten.

Endpunkte

Es waren zwei Ko-Primärendpunkte definiert, das radiologisch progressionsfreie Überleben rPFS (1. Analyse, Dez 2010) und das Gesamtüberleben (overall survival, OS) (2. Analyse, Dez 2011). Die p-Werte wurden mit 0,01 beziehungsweise 0,04 vordefiniert. Das rPFS wurde definiert als Krankheitsprogression, dokumentiert entweder über CT/MRI Scan (RECIST Kriterien), Knochenscan oder Tod. Progression im Falle eines Knochenscans lag vor wenn: a) innerhalb der ersten 12 Wochen der Knochenscan ≥2 neuen Läsionen (PCWG2 Kriterien) zeigte und dies durch einen zweiten Knochenscan ≥6 Wochen später bestätigt wurde, welcher zusätzlich ≥2 Läsionen zeigte (d.h. insgesamt mindestens 4 Läsionen); oder b) ≥2 neue Läsionen mehr als 12 Wochen nach Randomisierung im Knochenscan dokumentiert und in einem zweiten Knochenscan nach ≥6 Wochen bestätigt wurden (minimal 2 Läsionen).

Die Studie hatte multiple Sekundärendpunkte wie Zeit bis Chemotherapie, Zeit bis zum Einsatz von Opiaten, Zeit bis zur Verschlechterung des Allgemeinzustands nach ECOG, Zeit bis zur PSA-Progression, Zeit bis zur Verschlechterung der Lebensqualität (FACT-P Gesamtpunktzahl), Zeit bis zur subjektiven Verschlechterung des Schmerzes (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). Weitere Endpunkte waren PSA-Response, Gesamtansprechrate, Dauer des Ansprechens, Zeit bis zu einem um mindestens 30% vermehrten Einsatz von Analgetika (Score 0 bis 3, bestimmt durch zwei Messungen in 4-wöchigem Abstand).

Die Studienmedikation wurde im Allgemeinen abgebrochen, wenn eine radiologische Progression bestätigt wurde (confirmed rPFS), konnte aber auch weitergeführt werden, falls die Schmerzen sich nicht verschlechtert hatten und wenn nach Meinung des Prüfarztes alternative Behandlungen nicht vorhanden waren. Andererseits konnte die Studienmedikation auch ohne radiologische Progression bei «unequivocal clinical progression» [nachfolgend nur klinische Progression genannt], d.h. Erfordernis von Opiaten i.v. für 7 Tage oder Opiaten oral über mindestens 3 Wochen oder Notwendigkeit einer Chemotherapie oder Verschlechterung des Allgemeinzustandes (ECOG 3), abgebrochen werden.

Ergebnisse

rPFS

Bei der ersten Analyse (nach 401 Ereignissen) wiesen 150 (28%) der Patienten im Abirateron-Arm und 251 (46%) der Patienten im Placebo-Arm eine Progression auf. Die mediane Zeitdauer bis zur Progression betrug unter Abirateron bzw. Placebo NE vs. 8,28 Monate; HR 0,425 (0,347, 0,522), p <0,0001.

In der zweiten Analyse (nach insgesamt 607 beobachten Ereignissen) fand sich im Abirateron-Arm bei 271 (50%) Patienten und im Placebo-Arm bei 336 (62%) Patienten eine Progression. Der Median der progressionsfreien Überlebenszeit (Kaplan-Meier) betrug zu diesem Zeitpunkt unter Abirateron 16,5 Monate versus 8,3 Monate unter Placebo. Die HR lag bei 0,530 (0,451, 0,623, p <0,0001) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

OS

Bei der geplanten Interimanalyse nach insgesamt 333 (147 vs. 186 Ereignisse) beobachteten Ereignissen war das Gesamtüberleben (OS) unter Abirateron länger als unter Placebo mit einer 25% Reduktion des Risikos zu versterben [HR 0,752 (0,606, 0,934)]. Der p-Wert betrug 0,0097 und erreichte nicht den präspezifizierten Wert für eine statistische Signifikanz. Kaplan-Meier NE vs. 27,24 Monate.

Die finale Analyse für das OS wurde nach insgesamt 741 (354 vs. 387) beobachteten Ereignissen (einer durchschnittlichen Nachbeobachtung von 49 Monate) durchgeführt. Ein statistisch signifikantes OS zu Gunsten der mit Abirateron behandelten Gruppe wurde gezeigt mit einer 19,4% Reduktion des Risikos zu versterben (HR = 0,806; 95% KI: [0,697, 0,931], p = 0,0033) und einer Steigerung des durchschnittlichen Gesamtüberlebens um 4,4 Monate (34,7 Monate unter Abirateron vs. 30,3 Monate unter Placebo). Diese Steigerung wurde gezeigt, obwohl 44% der Patienten im Placebo-Arm Abirateron als Folgetherapie erhielten.

ORR

Die Ansprechrate betrug unter Abirateron 35,5%, unter Placebo 15,6%, komplettes Ansprechen 10,9% vs. 3,7%.

Bei Patienten, welche nur Knochenmetastasen hatten, wurde die Wirkung im Endpunkt rPFS gezeigt (HR 0,48 [0,34, 0,69], p <0,0001), bei Patienten welche nur Knochenmetastasen und Vorbehandlung mit Bisphosphonaten hatten, konnte aber nur ein Trend dokumentiert werden (HR 0,65 [0,39, 1,08], p <0,959).

Die Zeit bis zur Chemotherapie (meist Docetaxel) betrug 25,17 vs. 16,8 Monate, die Zeit bis zu PSA-Progression 11,07 vs. 5,55 Monate, die Zeit bis zur Progression im BPI-SF (items 3−6) 26,7 vs. 18,4 Monate, die Zeit bis zur Notwendigkeit einer Opiatbehandlung 33,4 vs. 23,4 Monate, die Zeit bis zur Reduktion der Lebensqualität im FACT-P (Gesamtpunktzahl) 12,65 vs. 8,31 Monate.

Studie 301

Randomisiert n=1195 (Abirateron-Arm: 797, Placebo-Arm: 398).

Durchschnittsalter 69 Jahre, 27,7% >75 Jahre, 11% ECOG- 2.

90% der Patienten hatten Knochenmetastasen, 45% Lymphknotenmetastasen, 12% Lungen- und 11% Lebermetastasen.

70% der Studienpatienten hatten eine radiologische Progression, 30% eine klinische Progression. 70% hatten zuvor eine und 30% zwei zytotoxische Chemotherapien erhalten.

Bei der ersten Analyse nach 552 Todesfällen waren 42% (333 von 797) der Patienten im Abirateron–Arm und 55% (219 von 398) der Patienten im Placebo-Arm verstorben. Der primäre Endpunkt war die mediane Gesamtüberlebensdauer (OS, overall survival). Diese betrug unter Abirateron 14,8 Monate vs. 10,9 Monaten unter Placebo [Hazard Ratio 0,646 (0,543, 0,768], p <0,0001).

Eine weitere Analyse zum Gesamtüberleben wurde nach 775 Todesfällen (entsprechend 97% der geplanten Todesfälle für die finale Analyse) durchgeführt. In dieser Analyse betrug das mediane OS unter Abirateron 15,8 Monate vs. Placebo 11,2 Monate (Hazard Ratio 0,740 [0,638, 0,859]) und war damit konsistent zur ersten Analyse.

Das mediane radiologische progressionsfreie Überleben betrug unter Abirateron 5,6 Monate und unter Placebo 3,6 Monate (HR = 0,673; 95% KI: [0,585, 0,776], p <0,0001). Das objektive Ansprechen betrug 14% vs. 2,8%. Patienten unter Abirateron wiesen eine signifikant höhere PSA-Gesamt-Responserate auf (definiert als ≥50%iger Rückgang gegenüber dem Ausgangswert) als Patienten unter Placebo: 38% gegenüber 10%, p <0,0001. Die mediane Zeit bis zur PSA-Progression betrug unter Abirateron 10,2 Monate und unter Placebo 6,6 Monate (HR = 0,580, 95% KI: [0,462, 0,728], p <0,0001).

Die Lebensqualitäts-Endpunkte waren wie folgt: Schmerzlinderung wurde unter Abirateron in 44% beobachtet gegenüber 27% unter Placebo p = 0,0002. Ausserdem war der Anteil Patienten mit Schmerzprogression unter Abirateron niedriger als unter Placebo. Verglichen mit der Placebo-Gruppe hatte ausserdem ein geringerer Anteil der Patienten in der Abirateron-Gruppe skelettale Ereignisse.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit wurde nicht untersucht. Nach oraler Einnahme nüchtern beträgt die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Abirateron-Konzentration im Plasma etwa 2 Stunden. Bei Gabe von Abirateronacetat mit Nahrung ist die Exposition abhängig vom Fettgehalt der Mahlzeit bis zu 17-fach höher. Daher darf Abirateron Sandoz nicht zusammen mit Nahrungsmitteln eingenommen werden.

Distribution

Die Plasma-Proteinbindung beträgt 99,8%. Das scheinbare Distributionsvolumen beträgt etwa 5630 l.

Metabolismus

Abirateronacetat wird zu Abirateron hydrolysiert und dann durch Sulfatierung, Hydroxylierung und Oxidation primär in der Leber metabolisiert. Der Grossteil der zirkulierenden Radioaktivität (etwa 92%) liegt in Form von Metaboliten von Abirateron vor. Von 15 nachweisbaren Metaboliten machen die beiden Hauptmetabolite Abirateron-Sulfat und N-Oxid-Abirateron-Sulfat jeweils 43% der gesamten Radioaktivität aus.

Elimination

Die mittlere Eliminationshalbwertzeit beträgt etwa 15 Stunden. Etwa 88% der Dosis werden über die Faeces und etwa 5% über den Urin ausgeschieden. Die Hauptbestandteile in den Faeces sind unverändertes Abirateronacetat und Abirateron (jeweils etwa 55% und 22% der verabreichten Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach einer Einzeldosis stieg bei Patienten mit leichter Leberfunktionseinschränkung die Exposition um etwa das 1,1-fache an, bei Patienten mit mässiggradiger Leberfunktionseinschränkung war die Exposition bis zu 3,6-fach höher. Über die klinische Sicherheit und Wirksamkeit von Abirateronacetat bei mehrfacher Verabreichung an Patienten mit moderater Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) liegen keine Daten vor. Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition war bei Patienten mit terminaler dialysepflichtiger Niereninsuffizienz nicht erhöht.

Präklinische Daten

Nach einer chronischen Behandlung wurde in der Leber von Ratten und Affen ab Woche 13 eine Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie beobachtet, assoziiert mit einem erhöhten Gehalt an alkalischer Phosphatase im Serum und/oder insgesamt erhöhten Bilirubin-Werten. Nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen waren die Serum-Parameter reversibel, wohingegen die Gallengangs-/Ovalzellhyperplasie persistierte.

Nach 26 Behandlungswochen wurden bei den Ratten Katarakte beobachtet. Diese Veränderungen persistierten nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen. Nach 39 Behandlungswochen wurden bei Affen keine Katarakte beobachtet.

Kanzerogenität und Genotoxizität

In einer 6-monatigen Studie bei transgenen Mäusen (Tg.rasH2) war Abirateronacetat bis zur höchsten getesteten Dosis (750 mg/kg/Tag entsprechend dem 6,7-fachen der erwarteten Exposition (AUC) beim Menschen) nicht karzinogen. In einer 24-monatigen Studie zur Karzinogenität bei Ratten erhöhte Abirateronacetat die Inzidenz von Neoplasien der interstitiellen Zellen in den Hoden bei den getesteten Dosen von 5 bis 50 mg/kg/Tag. Die niedrigste Dosis entspricht dem 0,09-fachen der erwarteten Plasmaexposition (AUC) beim Menschen. Dieser Befund wird als mit der pharmakologischen Wirkung von Abirateron in Zusammenhang stehend und als spezifisch für die Ratte erachtet. Bei weiblichen Ratten war Abirateronacetat bei Dosierungen bis zu 150 mg/kg/Tag nicht karzinogen.

Abirateronacetat und Abirateron waren frei von genotoxischem Potenzial in der Standardgruppe der Tests zur Genotoxizität, einschliesslich eines in vitro an Bakterien durchgeführten Rückmutationstests (Ames-Test), eines in vitro durchgeführten Chromosomenaberrationstests bei Säugetierzellen (mit humanen Lymphozyten) und eines in vivo an Ratten durchgeführten Mikronukleustests.

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien bei männlichen und weiblichen Ratten reduzierte Abirateronacetat die Fertilität, was 4 bis 16 Wochen nach Absetzen von Abirateronacetat vollständig reversibel war.

In einer Studie zur Entwicklungstoxizität bei Ratten hatte Abirateronacetat Einfluss auf die Trächtigkeit. Das Gewicht und das Überleben der Foeten war reduziert. Ein Anstieg der Inzidenz von Anomalitäten deutet auf eine leichte Entwicklungsverzögerung. Es wurden Auswirkungen auf die externen Genitalien festgestellt. Abirateronacetat war nicht teratogen.

In diesen Studien zur Fertilität und Entwicklungstoxizität bei Ratten waren alle Auswirkungen durch die pharmakologische Aktivität von Abirateron bedingt.

Bei allen tierexperimentellen Toxizitätsstudien waren die zirkulierenden Testosteron-Konzentrationen signifikant reduziert. Infolgedessen wurden eine Reduzierung des Organgewichts sowie morphologische und/oder histopathologische Veränderungen an den Reproduktionsorganen, den Nebennierendrüsen, der Hypophyse und den Brustdrüsen beobachtet. Alle Änderungen erwiesen sich als vollständig oder teilweise reversibel. Die Veränderungen an den Reproduktionsorganen und den androgensensitiven Organen gingen mit der Pharmakologie von Abirateron einher. Alle behandlungsbezogenen hormonellen Veränderungen waren reversibel oder nach einem Regenerationszeitraum von 4 Wochen nicht mehr nachweisbar.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 30°C und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind fachgerecht zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67818 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Sandoz Pharmaceuticals AG, Risch; Domizil: Rotkreuz.

Stand der Information

Juli 2021.

Composizione

Principi attivi

Abirateroni acetas.

Sostanze ausiliarie

Carmellosum natricum conexum (type A)*, natrii laurylsulfas* (E 487), povidonum K 30, cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum^#, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Pellicola di rivestimento: poly(alcohol vinylicus), titani dioxidum (E 171), macrogolum 3350, talcum, ferri oxidum rubrum (E 172; solo in compresse rivestite con film da 500 mg), ferri oxidum nigrum (E 172; solo in compresse rivestite con film da 500 mg).

*corresp. natrium: 5,31 mg (250 mg), 10,62 mg (500 mg).

^#lactosum monohydricum: 34 mg (250 mg), 68 mg (500 mg).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 250 mg

Ogni compressa rivestita con film contiene 250 mg di abiraterone acetato (equivalenti a 223 mg di abiraterone).

Compresse rivestite con film da 500 mg

Ogni compressa rivestita con film contiene 500 mg di abiraterone acetato (equivalenti a 446 mg di abiraterone).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento in combinazione con agonisti dell'ormone di rilascio dell'ormone luteinizzante (LHRH) e prednisone o prednisolone in pazienti con carcinoma prostatico metastatico avanzato in progressione dopo il trattamento con docetaxel.

Per il trattamento in combinazione con agonisti dell'LHRH e prednisone o prednisolone in pazienti asintomatici o lievemente sintomatici con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), senza metastasi viscerali e senza metastasi epatiche, dopo il fallimento della terapia di deprivazione androgenica, quando la chemioterapia non è clinicamente indicata.

Per il trattamento in combinazione con prednisone o prednisolone e una terapia di deprivazione androgenica (ADT) in pazienti con una nuova diagnosi di carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC) ad alto rischio (cfr. «Efficacia clinica»).

Posologia/Impiego

Posologia abituale

La posologia raccomandata di Abiratérone Sandoz è di 1000 mg (due compresse rivestite con film da 500 mg o quattro compresse rivestite con film da 250 mg) somministrata in un'unica dose giornaliera.

Posologia di prednisone o prednisolone

Nel carcinoma prostatico metastatico ormono-sensibile (mHSPC), Abiratérone Sandoz è utilizzato con 5 mg di prednisone o prednisolone al giorno.

Nel carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione (mCRPC), Abiratérone Sandoz è utilizzato con 10 mg di prednisone o prednisolone al giorno.

Durante il trattamento di pazienti che non sono stati sottoposti a castrazione chirurgica si deve proseguire la castrazione medica con un analogo dell'LHRH.

Monitoraggio consigliato

Le transaminasi sieriche e la bilirubina devono essere misurate prima dell'inizio del trattamento con Abiratérone Sandoz, ogni due settimane nei primi tre mesi di trattamento e poi una volta al mese. La pressione arteriosa, il potassio sierico e un'eventuale ritenzione idrica devono essere controllati una volta al mese.

I pazienti con un rischio significativo di insufficienza cardiaca congestizia devono essere controllati ogni due settimane nei primi tre mesi di trattamento e poi una volta al mese (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti con ipopotassiemia preesistente o nei pazienti che sviluppano ipopotassiemia durante il trattamento con Abiratérone Sandoz, si deve verificare il mantenimento di livelli di potassio ≥4,0 mmol/l.

Se i pazienti sviluppano tossicità di grado ≥3, inclusi ipertensione, ipopotassiemia, edema e altre tossicità non correlate ai mineralcorticoidi, il trattamento dev'essere interrotto e dev'essere avviata un'assistenza medica adeguata. Il trattamento con Abiratérone Sandoz non dev'essere ripreso fino a quando i sintomi di tossicità non sono regrediti al grado 1 o al livello basale.

In caso di mancata assunzione della dose giornaliera di Abiratérone Sandoz, prednisone o prednisolone, il trattamento dev'essere proseguito nel giorno successivo con la dose giornaliera abituale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con una lieve compromissione della funzionalità epatica preesistente non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica e sull'efficacia della somministrazione ripetuta di abiraterone acetato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di entità moderata o grave (classe Child-Pugh B o C). Abiratérone Sandoz non dev'essere somministrato nei pazienti con una compromissione della funzionalità epatica preesistente di entità moderata o grave (cfr. «Farmacocinetica – Cinetica di gruppi di pazienti speciali»).

Se un paziente sviluppa una grave tossicità epatica (aumento dell'alanina aminotransferasi [ALT] o dell'aspartato aminotransferasi [AST] di 20 volte oltre il limite superiore dell'intervallo di normalità) in qualsiasi momento durante il trattamento, Abiratérone Sandoz dev'essere interrotto e il paziente non deve più essere trattato con Abiratérone Sandoz.

Se nei pazienti in trattamento con Abiratérone Sandoz insorge una tossicità epatica (ALT o AST oltre 5 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità o aumento della bilirubina oltre 3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità), il trattamento dev'essere sospeso immediatamente, fino a quando i parametri di funzionalità epatica non si sono normalizzati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali – Epatotossicità»). Dopo il ritorno dei parametri di funzionalità epatica del paziente ai rispettivi valori basali è possibile riprendere il trattamento con una dose ridotta di 500 mg (una compressa rivestita con film da 500 mg o due compresse rivestite con film da 250 mg) una volta al giorno. Nei pazienti in cui il trattamento viene ripreso, le transaminasi sieriche e la bilirubina devono essere monitorate almeno ogni due settimane per tre mesi e poi una volta al mese. Qualora la tossicità epatica si ripresenti con la dose ridotta di 500 mg al giorno, il trattamento con Abiratérone Sandoz dev'essere interrotto.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con funzionalità renale compromessa non sono necessari aggiustamenti della dose. Tuttavia, poiché non sono disponibili esperienze cliniche con pazienti affetti da carcinoma della prostata e gravi disfunzioni renali, si raccomanda prudenza in questi pazienti.

Bambini e adolescenti

Non esiste alcuna indicazione per l'impiego di Abiratérone Sandoz nei bambini e negli adolescenti.

Donne

Non esiste alcuna indicazione per l'impiego di Abiratérone Sandoz nelle donne.

Modo di somministrazione

Abiratérone Sandoz non dev'essere assunto insieme ad alimenti.

Le compresse devono essere assunte come dose singola una volta al giorno a stomaco vuoto.

Abiratérone Sandoz deve essere assunto non prima di due ore dopo un pasto e si deve evitare di mangiare per almeno un'ora dopo l'assunzione (cfr. «Farmacocinetica» - «Assorbimento»). Le compresse devono essere ingerite intere, con acqua, senza essere masticate.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie.

Insufficienza cardiaca di classe NYHA III o IV.

Grave compromissione della funzionalità epatica (classe Child-Pugh C).

Abiratérone Sandoz con prednisone o prednisolone è controindicato nella combinazione con Ra-223 (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Donne in gravidanza o che potrebbero esserlo (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

Ipertensione, ipopotassiemia e ritenzione idrica conseguenti a un eccesso di mineralcorticoidi

Abiratérone Sandoz può portare a ipertensione, ipopotassiemia e ritenzione idrica dovute all'elevata concentrazione di mineralcorticoidi determinata dall'inibizione di CYP17 (cfr. «Farmacodinamica», «Meccanismo d'azione»). La somministrazione concomitante di un corticosteroide inibisce il rilascio dell'ormone adrenocorticotropo (ACTH) e permette di ridurre l'incidenza e la gravità di questi effetti indesiderati. Si raccomanda prudenza nel trattamento di pazienti le cui patologie di base potrebbero essere aggravate da un aumento della pressione arteriosa, da ipopotassiemia o da ritenzione idrica, come ad esempio i pazienti affetti da insufficienza cardiaca, che hanno subito di recente un infarto del miocardio o che presentano un'aritmia ventricolare. Nel contesto della sorveglianza post-marketing, nei pazienti che sviluppano ipopotassiemia durante l'assunzione di Abiratérone Sandoz o che sono affetti da una malattia cardiovascolare preesistente, sono stati osservati prolungamento del tratto QT e torsione di punta.

Abiratérone Sandoz dev'essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di malattie cardiovascolari. Dagli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con ipertensione non trattata, cardiopatia clinicamente rilevante (ossia infarto del miocardio), angina pectoris grave o instabile, malattia cardiaca di classe NYHA II–IV (studi 3011 e 302) o III–IV (studio 301), frazione di eiezione <50% o trombosi arteriosa nei sei mesi precedenti. I pazienti con fibrillazione atriale o altre aritmie cardiache che richiedono una terapia medica sono stati esclusi dagli studi 3011 e 302. La sicurezza nei pazienti con frazione di eiezione ventricolare sinistra <50% o insufficienza cardiaca di classe NYHA da II a IV non è stata provata.

Nei pazienti con un significativo rischio di insufficienza cardiaca congestizia (ad es. insufficienza cardiaca, ipertensione non controllata o eventi cardiaci come una cardiopatia ischemica all'anamnesi) si deve prendere in considerazione una valutazione della funzionalità cardiaca (ad es. mediante ecocardiogramma) prima dell'inizio del trattamento. Prima di iniziare il trattamento con Abiratérone Sandoz è necessario trattare un'eventuale insufficienza cardiaca e ottimizzare la funzione cardiaca. Ipertensione, ipopotassiemia e ritenzione idrica devono essere corrette e controllate. Durante il trattamento, la pressione sanguigna, il potassio sierico, la ritenzione idrica (aumento di peso, edema periferico) e gli altri segni e sintomi di insufficienza cardiaca devono essere controllati ogni due settimane per tre mesi e poi una volta al mese; eventuali anomalie devono essere corrette. In pazienti che avevano sviluppato un'ipopotassiemia nell'ambito del trattamento con abiraterone è stato osservato un prolungamento del tratto QT. La funzione cardiaca dev'essere controllata come clinicamente indicato, dev'essere avviata una cura adeguata e, qualora si osservi una riduzione clinicamente significativa della funzione cardiaca, si deve prendere in considerazione un'interruzione di questo trattamento.

I diuretici devono essere somministrati con cautela, in particolare i diuretici dell'ansa che riducono i livelli di potassio e gli antagonisti dell'aldosterone. Anche gli antipertensivi come ACE-inibitori e antagonisti dell'angiotensina II devono essere somministrati con prudenza. I beta-bloccanti possono influenzare l'azione dell'abiraterone attraverso il loro effetto sulla circolazione epatica.

Epatotossicità

Negli studi clinici controllati si sono verificati aumenti significativi dei livelli degli enzimi epatici che hanno portato a un'interruzione del medicamento o ad un aggiustamento della dose. I livelli delle transaminasi sieriche e della bilirubina devono essere misurati prima dell'inizio del trattamento con Abiratérone Sandoz, ogni due settimane nei primi tre mesi di trattamento e poi una volta al mese. Se insorgono sintomi clinici che indicano una tossicità epatica, occorre misurare immediatamente le transaminasi sieriche. Se in qualsiasi momento si verifica un incremento dell'ALT o dell'AST oltre 5 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità o della bilirubina oltre 3 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità, il trattamento con Abiratérone Sandoz dev'essere sospeso immediatamente e si deve monitorare attentamente la funzionalità epatica. Il trattamento con Abiratérone Sandoz può essere ripreso solo dopo il ritorno dei parametri epatici del paziente ai rispettivi valori basali e con un dosaggio ridotto (cfr. «Posologia/impiego», «Pazienti con disturbi della funzionalità epatica»).

Se un paziente sviluppa una grave tossicità epatica (ALT o AST 20 volte il limite superiore dell'intervallo di normalità) in qualsiasi momento durante il trattamento, Abiratérone Sandoz dev'essere interrotto e il paziente non deve più essere trattato con Abiratérone Sandoz.

Dopo l'omologazione sono state riferite raramente insufficienza epatica acuta ed epatite fulminante, in alcuni casi di esito fatale (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sospensione dei corticosteroidi e gestione delle situazioni di stress

Se i pazienti devono interrompere il trattamento con prednisone o prednisolone, è necessario avere cautela ed effettuare un monitoraggio per rilevare un'eventuale insufficienza corticosurrenalica. Se è necessario sospendere i corticosteroidi, si deve interrompere anche il trattamento con Abiratérone Sandoz. Nel caso in cui il proseguimento della terapia con Abiratérone Sandoz appaia necessario per via della mancanza di alternative, occorre monitorare attentamente la circolazione e gli elettroliti (cfr. sopra «Ipertensione, ipopotassiemia e ritenzione idrica conseguenti a un eccesso di mineralcorticoidi»).

In situazioni di stress (ad es. radioterapia, interventi chirurgici, sepsi) si deve prendere in considerazione un aumento della dose di corticosteroidi.

Densità ossea

Negli uomini con carcinoma prostatico metastatico in stadio avanzato, la terapia con Abiratérone Sandoz in combinazione con prednisone o prednisolone può ridurre la densità ossea.

Ipoglicemia

Sono stati riportati casi isolati di ipoglicemia in pazienti con diabete preesistente che erano in trattamento con pioglitazone o repaglinide e hanno ricevuto abiraterone (cfr. la sezione «Influenza di abiraterone sulla farmacocinetica di altri medicamenti», nella rubrica «Interazioni»).

Nei pazienti con diabete si deve monitorare la glicemia.

Precedente terapia con ketoconazolo

Nei pazienti che erano stati trattati in precedenza con ketoconazolo per un carcinoma prostatico, i tassi di risposta potrebbero essere inferiori.

Impiego con chemioterapia

La sicurezza e l'efficacia della somministrazione di abiraterone in concomitanza con una chemioterapia citotossica non sono state studiate. Se è necessaria una chemioterapia, il trattamento con Abiratérone Sandoz dev'essere interrotto.

Influenza sulla muscolatura scheletrica

Nei pazienti trattati con abiraterone sono stati riportati casi di miopatia. Alcuni pazienti hanno sviluppato rabdomiolisi con insufficienza renale. Nella maggior parte dei casi questi disturbi sono insorti durante il primo mese di trattamento e sono regrediti dopo l'interruzione di abiraterone. Si raccomanda prudenza nei pazienti che vengono trattati contemporaneamente con medicamenti associati all'insorgenza di miopatia/rabdomiolisi.

Interazione con induttori di CYP3A4

La somministrazione di abiraterone in concomitanza con rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha portato a una riduzione di circa il 55% dell'esposizione ad abiraterone, che potrebbe essere associata a una riduzione dell'efficacia. Durante la terapia con Abiratérone Sandoz dev'essere evitato l'uso concomitante di potenti induttori di CYP3A4 – quali ad esempio fenitoina, carbamazepina, rifampicina, rifabutina, fenobarbital o erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) – salvo che non siano disponibili alternative.

Impiego in combinazione con ²²³radio dicloruro (Ra-223)

Il trattamento con abiraterone acetato e prednisone o prednisolone in combinazione con Ra-223 è controindicato (cfr. anche «Controindicazioni»). Ciò è dovuto all'aumento del rischio di fratture e alla tendenza all'aumento della mortalità osservati negli studi clinici nei pazienti con carcinoma prostatico asintomatico o lievemente sintomatico.

Si raccomanda di iniziare un successivo trattamento con Ra-223 non prima che siano trascorsi cinque giorni dall'assunzione dell'ultima dose di Abiratérone Sandoz in combinazione con prednisone o prednisolone.

Intolleranza alle sostanze ausiliarie

Intolleranza alla lattosio

Abiratérone Sandoz compresse rivestite con film contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Contenuto die Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa rivestita con film, cioè essenzialmente 'senza sodio'.

Interazioni

La somministrazione di abiraterone insieme ad alimenti aumenta l'assorbimento di abiraterone acetato fino a 17 volte. Pertanto, Abiratérone Sandoz non dev'essere assunto insieme ad alimenti.

Effetto di abiraterone su altri medicamenti

In vitro, abiraterone è un potente inibitore di CYP1A2, CYP2D6 e CYP2C8 e un debole inibitore di CYP3A4, CYP2B6 e CYP2C19. In vitro, i principali metaboliti di abiraterone sono inibitori di CYP2C8. In vitro, abiraterone e i suoi principali metaboliti hanno determinato un'inibizione del trasportatore di captazione epatico OATP1B1. Non vi sono dati clinici a conferma di un'interazione basata su trasportatori.

Con il substrato di CYP2D6 destrometorfano è stato osservato un aumento dell'esposizione a destrometorfano (AUC) di circa il 200%. L'AUC_24h di destrorfano, il metabolita attivo di destrometorfano, è aumentata di circa il 33%. Si raccomanda quindi cautela quando Abiratérone Sandoz viene somministrato con medicamenti metabolizzati da CYP2D6.

Con il substrato di CYP1A2 teofillina non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti.

In uno studio di interazione con CYP2C8 su soggetti sani, la somministrazione concomitante di pioglitazone e di una dose singola di 1000 mg di abiraterone acetato ha aumentato del 46% l'AUC di pioglitazone e ha ridotto del 10% l'AUC di M–III ed M–IV, i metaboliti attivi di pioglitazone. Qualora vengano utilizzati in concomitanza con abiraterone substrati di CYP2C8 con un basso indice terapeutico, i pazienti devono essere monitorati per rilevare i segni di un'eventuale tossicità dovuta a tali medicamenti. Esempi di medicamenti metabolizzati da CYP2C8 sono pioglitazone e repaglinide (cfr. la sezione «Ipoglicemia», nella rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Spironolattone si lega al recettore degli androgeni e può aumentare i livelli sierici dell'antigene prostatico specifico (PSA). L'uso concomitante di Abiratérone Sandoz è sconsigliato (cfr. «Proprietà/effetti»).

Effetto di altri medicamenti su abiraterone

Uno studio di interazione con rifampicina, un potente induttore di CYP3A4, ha mostrato una riduzione del 55% dell'esposizione ad abiraterone (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Uno studio di interazione con ketoconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, non ha mostrato effetti clinicamente rilevanti sulla farmacocinetica di abiraterone.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Abiratérone Sandoz non è indicato nelle donne. Abiratérone Sandoz non deve mai essere somministrato a donne in gravidanza. Con l'impiego di inibitori di CYP17 si verificano alterazioni ormonali e compromissione dello sviluppo fetale (cfr. «Dati preclinici»).

Non è noto se abiraterone o i suoi metaboliti siano presenti nello sperma. In ogni caso, se il paziente è sessualmente attivo con una donna in gravidanza è necessario l'uso del preservativo.

Se il paziente ha rapporti sessuali con una donna in età fertile, è necessario utilizzare sia il preservativo sia un altro metodo contraccettivo efficace.

Allattamento

Non è noto se abiraterone acetato o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno umano. Abiratérone Sandoz non deve mai essere somministrato a donne in allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di Abiratérone Sandoz sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. È improbabile che Abiratérone Sandoz influenzi la capacità di guidare veicoli o la capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

In un'analisi combinata di studi di fase III con abiraterone, in ≥10% dei pazienti sono insorti gli effetti indesiderati ipertensione, edema periferico, ipopotassiemia, infezioni delle vie urinarie e aumento dell'AST e/o dell'ALT.

La somministrazione concomitante di un corticosteroide riduce l'incidenza e la gravità degli effetti indesiderati dei mineralcorticoidi (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici (n=2659) o dopo l'introduzione sul mercato. Gli effetti indesiderati sono ordinati per classe sistemico-organica MedDRA e per frequenza secondo la seguente convenzione:

«molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1000), «molto raro» (<1/10'000) e «non nota» (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le indicazioni sulla categoria di frequenza degli effetti indesiderati osservati dopo l'introduzione sul mercato si basano sulla frequenza delle segnalazioni spontanee.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni delle vie urinarie (10%).

Comune: sepsi.

Disturbi del sistema immunitario (ipersensibilità)

Molto raro: reazione anafilattica* (gravi reazioni allergiche, in particolare, ma non solo: difficoltà a inghiottire o a respirare, gonfiore del viso, delle labbra, della lingua o della gola o eruzione cutanea pruriginosa (orticaria)).

Patologie endocrine

Non comune: insufficienza corticosurrenalica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipopotassiemia (20%; di grado 3: 5% e di grado 4: <1%).

Comune: ipertrigliceridemia.

Frequenza non nota: ipoglicemia.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, fibrillazione atriale, aritmia, angina pectoris, insufficienza cardiaca.

Frequenza non nota: infarto del miocardio, prolungamento del tratto QT e torsione di punta (osservati in pazienti che hanno sviluppato ipopotassiemia o che erano affetti da una malattia cardiovascolare preesistente).

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (21%; di grado 3: 6% e di grado 4: 0%).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: alveolite allergica.*

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea.

Comune: dispepsia.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento dell'ALT e/o dell'AST (inclusa disfunzione epatica) (13%; di grado 3: 4% e di grado 4: <1%).

Raro: epatite fulminante, insufficienza epatica acuta.*

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: rabdomiolisi, miopatia.*

Patologie renali e urinarie

Comune: ematuria.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: edema periferico (20%; di grado 3: ≤1% e di grado 4: <1%).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Comune: fratture (incluse osteoporosi e tutte le fratture tranne quelle patologiche) (di grado 4: <1%).

*effetti indesiderati osservati dopo l'omologazione

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

Nella popolazione ormono-sensibile (studio 3011) è stata osservata una maggiore incidenza di ipertensione e ipopotassiemia. Un'ipertensione è stata segnalata nel 36,7% dei pazienti della popolazione ormono-sensibile (studio 3011), rispetto all'11,8% e al 20,2% negli studi 301 e 302. Un'ipopotassiemia è stata segnalata nel 20,4% dei pazienti della popolazione ormono-sensibile (studio 3011), rispetto al 19,2% e al 14,9% negli studi 301 e 302.

L'incidenza e la gravità degli effetti collaterali sono state più elevate nel sottogruppo di pazienti con un performance status ECOG iniziale di grado 2 e nei pazienti anziani (≥75 anni).

Reazioni cardiovascolari

Negli studi di fase III, l'incidenza di effetti collaterali cardiovascolari nei pazienti che hanno assunto abiraterone acetato rispetto ai pazienti che hanno assunto placebo è stata la seguente: aritmie 9,5% vs 7,0% (fibrillazione atriale 2,6% vs 2,0%, tachicardia 1,9% vs 1,0%), angina pectoris 1,7% vs 0,8% e scompenso cardiaco 2,6% vs 0,9%.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le esperienze con sovradosaggi di abiraterone nell'uomo sono limitate.

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, Abiratérone Sandoz dev'essere interrotto e devono essere adottate misure generali di supporto, incluso il monitoraggio di eventuali aritmie. Anche la funzione epatica dev'essere controllata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02BX03

Meccanismo d'azione

Abiraterone acetato viene convertito in vivo in abiraterone, che inibisce selettivamente l'enzima 17α-idrossilasi/C17, 20-liasi (CYP17) e blocca direttamente la conversione di pregnenolone in 17-OH-pregnenolone e la sua conversione in DHEA. Questa inibizione porta al blocco della produzione di glucocorticoidi (ad es. cortisolo), della biosintesi degli estrogeni (estrone, estradiolo) nella corteccia surrenale e della biosintesi degli androgeni (DHEA e testosterone) nei testicoli, nelle ghiandole surrenali e nella prostata nonché nel tumore.

Farmacodinamica

Abiratérone Sandoz abbassa i livelli sierici di testosterone e di altri androgeni a concentrazioni inferiori a quelle che si ottengono con la sola somministrazione di agonisti dell'LHRH o con l'orchiectomia.

La mancata regolazione dell'ACTH da parte del cortisolo porta a un aumento della produzione di mineralcorticoidi (corticosterone). Pertanto, la secrezione di ACTH dev'essere soppressa attraverso il co-trattamento con prednisolone o prednisone.

Effetti sull'intervallo QT

In uno studio sulla sicurezza cardiovascolare, nei pazienti con carcinoma prostatico metastatico in stadio avanzato non sono stati riscontrati effetti significativi o clinicamente rilevanti di abiraterone acetato sull'intervallo QT/QTc.

Utilizzo di spironolattone

Poiché spironolattone si lega al recettore degli androgeni e può portare a un aumento dei livelli di PSA, negli studi clinici cardine su abiraterone non era consentito l'uso di spironolattone da parte dei pazienti.

Efficacia clinica

L'efficacia di abiraterone è stata valutata in tre studi clinici multicentrici, randomizzati, controllati con placebo, di fase III (studi 3011, 302 e 301) su pazienti con carcinoma prostatico metastatico non trattato in precedenza con ormoni o carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione.

Nello studio 3011 sono stati arruolati pazienti con carcinoma prostatico metastatico di nuova diagnosi (diagnosticato nei tre mesi precedenti la randomizzazione) che presentavano fattori indicativi di una prognosi ad alto rischio. La prognosi ad alto rischio era definita come presenza di almeno due dei seguenti tre fattori di rischio: (1) punteggio di Gleason ≥8; (2) presenza di almeno tre lesioni nella scansione ossea; (3) presenza di metastasi viscerali misurabili (senza tener conto del coinvolgimento linfonodale).

Nel braccio con medicamento attivo, abiraterone è stato somministrato a una dose di 1000 mg al giorno in combinazione con prednisone o prednisolone a basso dosaggio (5 mg al giorno) e una ADT (agonisti dell'LHRH o orchiectomia) (trattamento standard). I pazienti nel braccio di controllo hanno ricevuto una ADT e placebo invece di abiraterone e prednisone.

Negli studi 301 e 302 tutti i pazienti hanno ricevuto un agonista dell'LHRH (tranne dopo un'orchiectomia). Abiraterone è stato somministrato a una dose di 1000 mg al giorno in combinazione con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno. Il gruppo di controllo ha ricevuto un placebo con prednisone o prednisolone 5 mg due volte al giorno.

Studio 3011 (pazienti affetti da carcinoma prostatico metastatico di nuova diagnosi non trattato in precedenza con ormoni e ad alto rischio [mHNPC] oppure sensibile agli ormoni [mHSPC])

Nello studio 3011 (n=1199), l'età media dei pazienti arruolati era di 67 anni. Il performance status ECOG era 0 o 1 nel 97% dei pazienti. I pazienti con metastasi cerebrali note, ipertensione non controllata, una malattia cardiaca rilevante o un'insufficienza cardiaca di classe NYHA II–IV sono stati esclusi dalla partecipazione. Sono stati esclusi i pazienti sottoposti in precedenza a una terapia farmacologica, una radioterapia o una terapia chirurgica per il cancro prostatico metastatico, a eccezione di una ADT della durata massima di tre mesi, di un ciclo di radioterapia palliativa o di un trattamento chirurgico dei sintomi causati dalle metastasi. Gli endpoint di efficacia co-primari erano la sopravvivenza complessiva (overall survival, OS) e la sopravvivenza libera da progressione radiologica (radiographic progression-free survival, rPFS). Il beneficio della terapia è stato valutato, oltre che attraverso i parametri degli endpoint co-primari, anche sulla base del tempo di insorgenza di un evento scheletrico (skeletal related event, SRE), del tempo alla successiva terapia per il carcinoma prostatico, del tempo di inizio di una chemioterapia, del tempo di progressione del dolore e del tempo di progressione del PSA.

Nello studio 3011 il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia, alla revoca del consenso, all'insorgenza di tossicità inaccettabile o al decesso.

La rPFS era definita come l'intervallo di tempo tra la randomizzazione e la progressione radiologica o la morte per qualsiasi causa. La progressione radiologica si riferiva alla progressione nella scansione ossea (secondo i criteri PCWG2 modificati) o alla progressione delle lesioni nei tessuti molli alla TC o alla RM (secondo RECIST 1.1).

Al momento dell'analisi pianificata della rPFS si erano verificati 593 eventi; 239 (40,0%) dei pazienti trattati con abiraterone e 354 (58,8%) dei pazienti trattati con placebo presentavano una progressione dimostrata radiologicamente o erano deceduti. Il trattamento con abiraterone ha determinato una riduzione statisticamente significativa del 53% rispetto al placebo del rischio di progressione radiografica o di morte (hazard ratio [HR] = 0,466; intervallo di confidenza [IC] al 95%: 0,394, 0,550; p <0,0001). Il tempo mediano di insorgenza dell'evento era di 33,0 mesi con abiraterone e di 14,8 mesi con il placebo.

L'analisi finale dell'OS è stata effettuata sulla base di un cut-off clinico (CCO) il 15 agosto 2018, dopo che erano stati osservati 618 decessi: 275 (46%) nel gruppo AA-P e 343 (57%) nel gruppo placebo. La durata mediana del follow-up per tutti i partecipanti allo studio è stata di 51,8 mesi (PCR3011/allegato TEFOS08). L'HR per l'OS era di 0,661 (IC al 95%: 0,564, 0,775; p <0,0001), equivalente a una riduzione del rischio di morte del 34%. La sopravvivenza mediana è stata di 53,3 mesi nel gruppo AA-P e di 36,5 mesi nel gruppo placebo; la differenza tra i due gruppi in termini di sopravvivenza mediana era di 16,8 mesi.

Una chemioterapia è stata avviata nel 25% dei pazienti del gruppo AA-P e nel 36% dei pazienti del gruppo placebo. Il tempo mediano fino all'inizio della chemioterapia non è stato raggiunto nel gruppo AA-P ed è stato di 57,6 mesi nel gruppo placebo (HR = 0,508; IC al 95%: 0,412, 0,627; p <0,0001); questo dimostra che AA-P ha ritardato la necessità di iniziare la chemioterapia. Il tasso di pazienti senza eventi per 60 mesi (ossia la percentuale di pazienti nei quali non è stato necessario somministrare una chemioterapia nei cinque anni dopo l'inizio del trattamento sperimentale) era del 66% per AA-P e del 48% per il placebo.

Studio 302 (pazienti asintomatici o lievemente sintomatici che non avevano ricevuto in precedenza una chemioterapia)

Randomizzati n=1088 (braccio abiraterone: 546, braccio placebo: 542).

L'età media era di 70 anni, la durata mediana della malattia era di 5,3 anni e da 40 mesi veniva somministrata una terapia con agonisti dell'LHRH. Sono stati esclusi i pazienti con metastasi viscerali. Sulla base del questionario Brief Pain Inventory Short Form (BPI-SF) (dolore più intenso nelle ultime 24 ore), il 66% dei pazienti era asintomatico e il 26% era lievemente sintomatico all'ingresso nello studio. Il PSA basale era di 40 ng/ml (0,3–9726,3). Il 46% dei pazienti era stato operato alla prostata, il 54% era stato sottoposto a radioterapia, il 4,1% a orchiectomia. Lo stadio tumorale alla diagnosi era T1–T4, lo stato linfonodale NX, N0–N3. Complessivamente, l'80% dei pazienti inclusi nello studio presentava metastasi ossee; la metà dei pazienti aveva solo metastasi ossee. Il trattamento prevedeva abiraterone più 10 mg di prednisone. Il trattamento con agonisti dell'LHRH è stato proseguito. Circa la metà dei pazienti ha ricevuto un co-trattamento con bifosfonati.

Endpoint

Sono stati definiti due endpoint co-primari: la rPFS (1^a analisi, dicembre 2010), e l'OS (2^a analisi, dicembre 2011). I valori p predefiniti erano rispettivamente 0,01 e 0,04. La rPFS è stata definita come progressione della malattia, documentata mediante TC/RM (criteri RECIST), scansione ossea o morte. Nel caso delle scansioni ossee, era presente una progressione se: (a) entro le prime 12 settimane la scansione ossea mostrava ≥2 nuove lesioni (criteri PCWG2) e ciò veniva confermato ≥6 settimane dopo da una seconda scansione ossea, che mostrava ≥2 ulteriori lesioni (ossia almeno 4 lesioni totali); oppure (b) ≥2 nuove lesioni documentate nella scansione ossea più di 12 settimane dopo la randomizzazione e confermate dopo ≥6 settimane in una seconda scansione ossea (minimo 2 lesioni).

Lo studio aveva diversi endpoint secondari, come il tempo alla chemioterapia, il tempo all'impiego di oppioidi, il tempo al peggioramento delle condizioni generali di salute sulla base dell'ECOG, il tempo alla progressione del PSA, il tempo al peggioramento della qualità della vita (punteggio totale FACT-P), il tempo al peggioramento soggettivo del dolore (BPI-SF). Altri endpoint erano la risposta PSA, il tasso di risposta complessiva, la durata della risposta, il tempo a un incremento dell'uso di analgesici di almeno il 30% (punteggio da 0 a 3, determinato mediante due misurazioni a distanza di quattro settimane).

Generalmente, in caso di progressione radiologica confermata (confirmed rPFS), il medicamento sperimentale veniva interrotto, ma poteva anche essere proseguito se il dolore non era peggiorato e se a giudizio del medico sperimentatore non erano disponibili trattamenti alternativi. D'altra parte, il medicamento sperimentale poteva essere interrotto anche senza una progressione radiologica in caso di unequivocal clinical progression (di seguito denominata progressione clinica), ossia necessità di oppioidi e.v. per sette giorni o di oppioidi orali per almeno tre settimane oppure necessità di una chemioterapia o peggioramento delle condizioni generali di salute (ECOG 3).

Risultati

rPFS

Nella prima analisi (dopo 401 eventi), 150 (28%) dei pazienti nel braccio abiraterone e 251 (46%) dei pazienti nel braccio placebo mostravano una progressione. Il tempo mediano di progressione con abiraterone e con il placebo era rispettivamente NE e pari a 8,28 mesi; HR = 0,425 (0,347, 0,522); p <0,0001.

Nella seconda analisi (dopo un totale di 607 eventi osservati) è stata riscontrata una progressione in 271 (50%) pazienti del braccio abiraterone e 336 (62%) pazienti del braccio placebo. In questa analisi, la mediana della sopravvivenza libera da progressione (Kaplan-Meier) è stata di 16,5 mesi con abiraterone e di 8,3 mesi con il placebo. L'HR era 0,530 (0,451, 0,623; p <0,0001) ed era quindi coerente con la prima analisi.

OS

Nell'analisi ad interim pianificata dopo un totale di 333 (147 vs 186) eventi osservati, l'OS era più lunga con abiraterone che con il placebo, con una riduzione del rischio di morte del 25% (HR = 0,752 [0,606, 0,934]). Il valore p era 0,0097 e non raggiungeva il valore prestabilito per la significatività statistica. Kaplan-Meier NE vs 27,24 mesi.

L'analisi finale per l'OS è stata effettuata dopo un totale di 741 (354 vs 387) eventi osservati (un follow-up medio di 49 mesi). È stato osservato un beneficio statisticamente significativo in termini di OS nel gruppo trattato con abiraterone, con una riduzione del 19,4% del rischio di morte (HR = 0,806; IC al 95%: 0,697, 0,931; p = 0,0033) e un incremento della sopravvivenza complessiva media di 4,4 mesi (34,7 mesi con abiraterone e 30,3 mesi con il placebo). Questo incremento è stato osservato nonostante il 44% dei pazienti nel braccio placebo avesse ricevuto abiraterone come terapia successiva.

ORR

Il tasso di risposta è stato del 35,5% con abiraterone e del 15,6% con il placebo, il tasso di risposta completa rispettivamente del 10,9% e del 3,7%.

Nei pazienti che avevano solo metastasi ossee, il trattamento si è dimostrato efficace nell'endpoint rPFS (HR = 0,48 [0,34, 0,69]; p <0,0001), ma nei pazienti che avevano solo metastasi ossee e che erano stati trattati in precedenza con bifosfonati è stata documentata solo una tendenza (HR = 0,65 [0,39, 1,08]; p <0,959).

Il tempo alla chemioterapia (solitamente docetaxel) è stato di 25,17 vs 16,8 mesi, il tempo alla progressione del PSA 11,07 vs 5,55 mesi, il tempo alla progressione del BPI-SF (elementi 3–6) 26,7 vs 18,4 mesi, il tempo all'impiego di un trattamento con oppioidi 33,4 vs 23,4 mesi, il tempo alla riduzione della qualità della vita nel FACT-P (punteggio totale) 12,65 vs 8,31 mesi.

Studio 301

Randomizzati n=1195 (braccio abiraterone: 797, braccio placebo: 398).

Età media 69 anni, 27,7% >75 anni, 11% ECOG 2.

Il 90% dei pazienti aveva metastasi ossee, il 45% metastasi linfonodali, il 12% metastasi polmonari e l'11% metastasi epatiche.

Il 70% dei pazienti dello studio presentava una progressione radiologica, il 30% una progressione clinica. Il 70% aveva ricevuto in precedenza una e il 30% due chemioterapie citotossiche.

Nella prima analisi dopo 552 decessi, erano deceduti il 42% (333 su 797) dei pazienti del braccio abiraterone e il 55% (219 su 398) dei pazienti del braccio placebo. L'endpoint primario era l'OS mediana. Questa è stata di 14,8 mesi con abiraterone e di 10,9 mesi con il placebo (HR = 0,646 [0,543, 0,768]; p <0,0001).

Un'ulteriore analisi dell'OS è stata effettuata dopo 775 decessi (corrispondenti al 97% dei decessi previsti per l'analisi finale). In questa analisi, l'OS mediana era di 15,8 mesi con abiraterone e di 11,2 mesi con il placebo (HR = 0,740 [0,638, 0,859]) ed era quindi coerente con la prima analisi.

La mediana della rPFS è stata di 5,6 mesi con abiraterone e di 3,6 mesi con il placebo (HR = 0,673; IC al 95%: 0,585, 0,776; p <0,0001). La risposta obiettiva è stata del 14% vs 2,8%. Con abiraterone, i pazienti hanno mostrato un tasso di risposta PSA complessiva (definita come riduzione di ≥50% rispetto al basale) significativamente più elevato che con il placebo: 38% vs 10%; p <0,0001. Il tempo mediano alla progressione del PSA è stato di 10,2 mesi con abiraterone e di 6,6 mesi con il placebo (HR = 0,580; IC al 95%: 0,462, 0,728; p <0,0001).

I risultati relativi agli endpoint di qualità della vita sono stati i seguenti: un'attenuazione del dolore è stata osservata nel 44% dei pazienti con abiraterone e nel 27% dei pazienti con il placebo p = 0,0002. Inoltre, la percentuale di pazienti con progressione del dolore era più bassa con abiraterone che con il placebo. Anche la percentuale di pazienti con eventi scheletrici era inferiore nel gruppo abiraterone rispetto al gruppo placebo.

Farmacocinetica

Assorbimento

La biodisponibilità assoluta non è stata studiata. Dopo l'assunzione orale a digiuno, il tempo al raggiungimento della concentrazione plasmatica massima di abiraterone è di circa due ore. In caso di somministrazione di abiraterone acetato insieme ad alimenti, l'esposizione può essere fino a 17 volte più elevata, a seconda del contenuto di grassi del pasto. Pertanto, Abiratérone Sandoz non dev'essere assunto insieme ad alimenti.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche è del 99,8%. Il volume di distribuzione apparente è di circa 5630 l.

Metabolismo

Abiraterone acetato viene idrolizzato ad abiraterone e poi metabolizzato mediante solfatazione, idrossilazione e ossidazione, principalmente nel fegato. La maggior parte della radioattività circolante (circa il 92%) è presente sotto forma di metaboliti di abiraterone. Dei 15 metaboliti rilevabili, i due metaboliti principali abiraterone solfato e N-ossido abiraterone solfato rappresentano ciascuno il 43% della radioattività totale.

Eliminazione

L'emivita media di eliminazione è di circa 15 ore. Circa l'88% della dose viene escreto con le feci e circa il 5% con le urine. I componenti principali nelle feci sono abiraterone acetato immodificato e abiraterone (rispettivamente circa il 55% e il 22% della dose somministrata).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Dopo una dose singola, l'esposizione nei pazienti con una lieve disfunzione epatica è aumentata di circa 1,1 volte; nei pazienti con una disfunzione epatica moderata l'esposizione è stata fino a 3,6 volte maggiore. Non sono disponibili dati sulla sicurezza clinica e sull'efficacia della somministrazione ripetuta di abiraterone acetato in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di entità moderata (Child-Pugh B). I pazienti con gravi disfunzioni epatiche (Child-Pugh C) non sono stati esaminati.

Disfunzioni renali

L'esposizione nei pazienti affetti da insufficienza renale terminale con necessità di dialisi non è aumentata.

Dati preclinici

Dopo un trattamento cronico, nel fegato di ratti e scimmie è stata riscontrata, a partire dalla settimana 13, un'iperplasia dei dotti biliari/delle cellule ovali associata a un incremento della quantità di fosfatasi alcalina nel siero e/o a livelli totali elevati di bilirubina. Dopo un periodo di recupero di quattro settimane, le alterazioni dei parametri sierici erano regredite, mentre l'iperplasia dei dotti biliari/delle cellule ovali era ancora presente.

Dopo 26 settimane di trattamento sono stati osservati nei ratti casi di cataratta. Queste alterazioni erano ancora presenti dopo una fase di recupero di quattro settimane. Dopo 39 settimane di trattamento non sono stati osservati casi di cataratta nelle scimmie.

Cancerogenicità e genotossicità

In uno studio di sei mesi su topi transgenici (Tg.rasH2), abiraterone acetato è risultato non cancerogeno fino alla dose massima testata (750 mg/kg/giorno, equivalenti a 6,7 volte l'esposizione prevista [AUC] nell'uomo). In uno studio di cancerogenicità sui ratti della durata di 24 mesi, abiraterone acetato ha aumentato l'incidenza di neoplasie delle cellule interstiziali nei testicoli alle dosi testate, da 5 a 50 mg/kg/giorno. La dose più bassa equivale a 0,09 volte l'esposizione plasmatica prevista (AUC) nell'uomo. Si ritiene che questo risultato sia correlato all'effetto farmacologico di abiraterone e sia specifico per i ratti. Nei ratti di sesso femminile, abiraterone acetato è risultato non cancerogeno a dosi fino a 150 mg/kg/giorno.

Abiraterone acetato e abiraterone sono risultati privi di potenziale genotossico in una serie standard di test di genotossicità, tra cui un test di mutazione inversa in vitro sui batteri (test di Ames), un test di aberrazione cromosomica in vitro su cellule di mammifero (con linfociti umani) e un test dei micronuclei in vivo sui ratti.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi di fertilità su ratti di sesso maschile e femminile, abiraterone acetato ha ridotto la fertilità; tale effetto è regredito completamente 4–16 settimane dopo l'interruzione di abiraterone acetato.

In uno studio di tossicità per lo sviluppo sui ratti abiraterone acetato ha avuto un impatto sulla gravidanza. Il peso e la sopravvivenza dei feti sono diminuiti. Un aumento dell'incidenza di anomalie indica un lieve ritardo nello sviluppo. Sono stati riscontrati effetti sui genitali esterni. Abiraterone acetato non è stato teratogeno.

In questi studi sulla fertilità e la tossicità per lo sviluppo nei ratti, tutti gli effetti erano riconducibili all'attività farmacologica di abiraterone.

In tutti gli studi di tossicità negli animali, la concentrazione di testosterone nel circolo sanguigno era significativamente ridotta. Di conseguenza sono state osservate una riduzione di peso degli organi e alterazioni morfologiche e/o istopatologiche a carico degli organi riproduttivi, delle ghiandole surrenali, dell'ipofisi e delle ghiandole mammarie. Tutte le alterazioni sono risultate parzialmente o completamente reversibili. Le alterazioni a carico degli organi riproduttivi e degli organi sensibili agli androgeni erano legate alla farmacologia di abiraterone. Tutte le alterazioni ormonali correlate al trattamento sono risultate reversibili oppure non erano più rilevabili dopo un periodo di recupero di quattro settimane.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare nella confezione originale, non al di sopra di 30°C e fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

I medicamenti non utilizzati e i materiali di scarto devono essere smaltiti correttamente.

Numero dell'omologazione

67818 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Sandoz Pharmaceuticals S.A., Risch; domicilio: Rotkreuz.

Stato dell'informazione

Luglio 2021.

Composition

Principes actifs

Abirateroni acetas.

Excipients

Carmellosum natricum conexum (type A)*, natrii laurylsulfas* (E 487), povidonum K 30, cellulosum microcristallinum, lactosum monohydricum^#, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas.

Enrobage; poly(alcohol vinylicus), titani dioxidum (E 171), macrogolum 3350, talcum, ferri oxidum rubrum (E 172; uniquement en comprimés pelliculés de 500 mg), ferri oxidum nigrum (E 172; uniquement en comprimés pelliculés de 500 mg).

*corresp. natrium: 5,31 mg (250 mg), 10,62 mg (500 mg).

^#lactosum monohydricum: 34 mg (250 mg), 68 mg (500 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimé pelliculé à 250 mg

Chaque comprimé pelliculé contient 250 mg d'acétate d'abiratérone (corresp. à 223 mg d'abiratérone).

Comprimé pelliculé à 500 mg

Chaque comprimé pelliculé contient 500 mg d'acétate d'abiratérone (corresp. à 446 mg d'abiratérone).

Indications/Possibilités d’emploi

Abiratérone Sandoz est indiqué en association avec les agonistes de la LH-RH et la prednisone ou la prednisolone pour le traitement du cancer métastatique avancé de la prostate en progression chez des patients déjà traités par docétaxel.

Pour le traitement en association avec des agonistes de la LH-RH et avec de la prednisone ou de la prednisolone pour le traitement du carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC), sans métastases viscérales et sans métastases hépatiques, chez des patients asymptomatiques ou ne présentant que des symptômes légers, après échec d'un traitement par suppression androgénique et chez lesquels une chimiothérapie n'est pas indiquée cliniquement.

Pour le traitement en association avec de la prednisone ou de la prednisolone et un traitement par suppression androgénique (ADT) chez des patients présentant un carcinome métastatique de la prostate hormonosensible à haut risque nouvellement diagnostiqué (mHSPC) (voir «Efficacité clinique»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La posologie recommandée de Abiratérone Sandoz est de 1000 mg (deux comprimés pelliculés à 500 mg ou quatre comprimés pelliculés à 250 mg) en une seule prise quotidienne.

Posologie de la prednisone ou de la prednisolone

En cas de carcinome métastatique de la prostate hormonosensible (mHSPC), Abiratérone Sandoz est utilisé avec 5 mg de prednisone ou de prednisolone par jour.

En cas de carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration (mCRPC), Abiratérone Sandoz est utilisé avec 10 mg de prednisone ou de prednisolone par jour.

Une castration médicale au moyen d'un analogue de l'hormone de libération des gonadotrophines hypophysaires (LH-RH) doit être poursuivie pendant le traitement des patients n'ayant pas subi de castration chirurgicale.

Surveillance recommandée

Les taux de bilirubine et de transaminases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement par Abiratérone Sandoz, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, puis une fois par mois. La pression artérielle, le taux de potassium sérique et une éventuelle rétention hydrique doivent être contrôlés une fois par mois.

Les patients présentant un risque important d'insuffisance cardiaque congestive doivent être surveillés toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois du traitement, puis une fois par mois (voir «Mises en garde et précautions»).

Chez les patients présentant une hypokaliémie préexistante ou chez les patients développant une hypokaliémie lors d'un traitement par Abiratérone Sandoz, un maintien de la kaliémie à ≥4,0 mmol/l doit être pris en considération.

Si les patients développent des toxicités de grade ≥3, incluant hypertension artérielle, hypokaliémie, œdèmes ou d'autres toxicités non liées aux minéralocorticoïdes, le traitement doit être interrompu et une prise en charge médicale appropriée doit être mise en place. Le traitement par Abiratérone Sandoz ne doit pas être repris tant que les symptômes de la toxicité n'ont pas régressé au grade 1 ou à l'état initial.

En cas d'oubli d'une dose quotidienne de Abiratérone Sandoz, de prednisone ou de prednisolone, le traitement doit être poursuivi le jour suivant à la dose quotidienne habituelle.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère.

On ne dispose d'aucune donnée sur la sécurité d'emploi clinique et sur l'efficacité en cas d'administration répétée d'acétate d'abiratérone chez des patients avec insuffisance hépatique modérée ou sévère (classes B ou C selon Child-Pugh). Abiratérone Sandoz ne doit pas être administré à des patients présentant une insuffisance hépatique modérée à sévère préexistante (voir «Pharmacocinétique» – «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Si, à un moment donné pendant le traitement, le patient développe une hépatotoxicité sévère (augmentation du taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) supérieure à 20x la limite supérieure de la normale), l'administration d'Abiratérone Sandoz doit être arrêtée et le patient ne doit plus être traité par Abiratérone Sandoz.

En cas d'hépatotoxicité au cours du traitement par Abiratérone Sandoz (ALAT ou ASAT supérieure à 5x la limite supérieure de la normale (LSN) ou élévation de la bilirubine supérieure à 3x la LSN), l'administration doit être immédiatement interrompue, jusqu'à ce que les paramètres hépatiques se soient normalisés (voir «Mises en garde et précautions» – «Hépatotoxicité»). Une fois les paramètres hépatiques revenus à leurs valeurs initiales, le traitement peut être repris avec une posologie réduite à 500 mg (un comprimé pelliculé à 500 mg ou deux comprimés pellicués à 250 mg) administrés en une prise quotidienne. En cas de reprise du traitement, les taux de bilirubine et de transaminases sériques des patients doivent être contrôlés au minimum toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois, puis une fois par mois. En cas de réapparition des signes d'hépatotoxicité avec une posologie quotidienne réduite à 500 mg, le traitement par Abiratérone Sandoz doit être arrêté.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Toutefois, puisqu'il n'existe aucune expérience clinique chez les patients présentant à la fois un carcinome de la prostate et une insuffisance rénale sévère, la prudence est recommandée chez ces patients.

Enfants et adolescents

Il n'y a pas d'utilisation justifiée chez l'enfant et l'adolescent.

Femmes

Il n'y a pas d'utilisation justifiée chez la femme.

Mode d'administration

Abiratérone Sandoz ne doit pas être pris avec de la nourriture.

Les comprimés doivent être pris en dose unique une fois par jour à jeun.

Abiratérone Sandoz doit être pris au plus tôt deux heures après la prise de nourriture et aucune nourriture ne doit être prise ensuite pendant au moins une heure (voir «Pharmacocinétique» - «Absorption»). Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau, sans être mâchés.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la NYHA.

Insuffisance hépatique sévère (classe Child Pugh C).

Abiratérone Sandoz coadministré avec de la prednisone ou de la prednisolone est contre-indiqué en association avec le Ra-223 (voir «Mises en garde et précautions»).

Femmes enceintes ou susceptibles de l'être (voir «Grossesse, Allaitement»).

Mises en garde et précautions

Hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes

L'inhibition du CYP17 entraînant une stimulation de la production de minéralocorticoïdes (voir «Pharmacodynamique» – «Mécanisme d'action»), Abiratérone Sandoz peut provoquer une hypertension artérielle, une hypokaliémie et une rétention hydrique. L'administration concomitante d'un corticoïde inhibe la sécrétion de l'hormone adrénocorticotrope (ACTH), et réduit ainsi l'incidence et la gravité de ces effets indésirables. La prudence est donc recommandée lors du traitement de patients dont la pathologie concomitante pourrait être aggravée par une hypertension artérielle, une hypokaliémie ou une rétention hydrique, notamment une insuffisance cardiaque, un infarctus du myocarde récent ou une arythmie ventriculaire. Dans le cadre des observations post-marketing, un allongement de l'intervalle QT et des torsades de pointes ont été observés chez des patients ayant développé une hypokaliémie pendant la prise d'Abiratérone Sandoz ou souffrant d'une affection cardiovasculaire sous-jacente.

La prudence est recommandée en cas d'administration d'Abiratérone Sandoz à des patients présentant des antécédents de maladie cardiovasculaire. Les patients présentant une hypertension artérielle non traitée, une maladie cardiaque cliniquement significative (p.ex. infarctus du myocarde), un angor sévère ou instable, une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA (études 3011 et 302) ou III ou IV (étude 301), une fraction d'éjection inférieure à 50% ou une thrombose artérielle datant de moins de 6 mois ont été exclus des essais cliniques. Les patients présentant une fibrillation auriculaire ou d'autres arythmies cardiaques nécessitant un traitement médical ont été exclus des études 3011 et 302. La sécurité chez les patients présentant une fraction d'éjection ventriculaire gauche inférieure à 50% ou une insuffisance cardiaque de classe II à IV selon la NYHA n'a pas été établie.

Avant de débuter un traitement chez les patients présentant un risque important d'insuffisance cardiaque congestive (p.ex. antécédents d'insuffisance cardiaque, d'hypertension artérielle non contrôlée ou d'événements cardiaques, tels que cardiopathie ischémique), un contrôle de la fonction cardiaque (p.ex. une échocardiographie) doit être envisagé. Avant de débuter le traitement par Abiratérone Sandoz, il convient de traiter une insuffisance cardiaque et d'optimiser la fonction cardiaque. L'hypertension artérielle, l'hypokaliémie et la rétention liquidienne doivent être corrigées et surveillées. Au cours du traitement, la tension artérielle, la kaliémie, la rétention liquidienne (prise de poids, œdèmes périphériques) et les autres signes et symptômes d'une insuffisance cardiaque doivent être surveillés toutes les deux semaines au cours des trois premiers mois, puis une fois par mois, et les anomalies doivent être corrigées. Un allongement de l'intervalle QT a été observé chez des patients qui ont développé une hypokaliémie en relation à un traitement par abiratérone. Il faut évaluer la fonction cardiaque en fonction de l'indication clinique, instaurer une prise en charge appropriée et envisager l'arrêt du traitement en cas de détérioration cliniquement significative de la fonction cardiaque.

La prudence est de mise lors de l'administration de diurétiques, et plus particulièrement de diurétiques de l'anse hypokaliémiants et d'antagonistes de l'aldostérone. Les antihypertenseurs, comme les inhibiteurs de l'ECA et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II, doivent également être administrés avec prudence. En influant sur la circulation hépatique, les bêtabloquants peuvent altérer les effets de l'abiratérone.

Hépatotoxicité

Lors d'essais cliniques contrôlés, une élévation considérable des taux d'enzymes hépatiques, entraînant un arrêt du traitement ou un ajustement de la posologie a été constatée. Les taux de bilirubine et de transaminases sériques doivent être mesurés avant le début du traitement par Abiratérone Sandoz, toutes les deux semaines pendant les trois premiers mois de traitement, puis une fois par mois. En cas d'apparition de symptômes indiquant une hépatotoxicité, les taux de transaminases sériques doivent immédiatement être mesurés. Si, à un moment donné du traitement, le patient présente une élévation du taux d'ALAT ou d'ASAT supérieure à 5x la limite supérieure de la normale ou une élévation du taux de bilirubine supérieure à 3x LSN, le traitement par Abiratérone Sandoz doit être immédiatement interrompu et une surveillance étroite de la fonction hépatique doit être mise en place. Une reprise du traitement par Abiratérone Sandoz ne peut être envisagée qu'après le retour des paramètres hépatiques aux valeurs initiales du patient, avec une posologie réduite (voir «Posologie/Mode d'emploi» – «Patients présentant des troubles de la fonction hépatique»).

Si, à un moment donné du traitement, le patient développe une hépatotoxicité sévère (taux d'ALAT ou d'ASAT supérieur à 20x LSN), l'administration d'Abiratérone Sandoz doit être arrêtée et le patient ne doit plus être traité par Abiratérone Sandoz.

Après la commercialisation, de rares cas d'insuffisance hépatique aiguë et d'hépatite fulminante, dont certains d'issue fatale, ont été rapportés (voir «Effets indésirables»).

Prise en charge des situations de stress et sevrage des corticoïdes

La prudence est de rigueur et une surveillance à la recherche d'une insuffisance corticosurrénalienne doit être mise en place si les patients sont contraints d'arrêter la corticothérapie par la prednisone ou la prednisolone. Lorsqu'un arrêt de la corticothérapie devient nécessaire, le traitement par Abiratérone Sandoz devrait également être arrêté: Dans le cas où la poursuite du traitement par Abiratérone Sandoz paraîtrait nécessaire en raison de l'absence d'alternatives, la circulation sanguine et les électrolytes devraient faire l'objet d'une surveillance étroite (voir précédemment «Hypertension artérielle, hypokaliémie et rétention hydrique dues à un excès de minéralocorticoïdes»).

En situation de stress (p.ex. radiothérapie, intervention chirurgicale, septicémie), une augmentation de la dose de corticoïdes doit être envisagée.

Densité osseuse

Chez les hommes atteints de carcinome métastatique de la prostate à un stade avancé, le traitement par Abiratérone Sandoz en association avec de la prednisone ou de la prednisolone peut entraîner une diminution de la densité osseuse.

Hypoglycémie

Des cas isolés d'hypoglycémie ont été rapportés chez des patients diabétiques qui étaient sous traitement par la pioglitazone ou par le répaglinide et qui avaient reçu Abiratérone (voir «Interactions» – «Influence de l'abiratérone sur la pharmacocinétique d'autres médicaments»).

La glycémie des patients diabétiques doit être surveillée.

Traitement précédent par le kétoconazole

Les taux de réponse pourraient être plus faibles chez les patients traités précédemment par le kétoconazole pour un carcinome de la prostate.

Utilisation avec une chimiothérapie

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'utilisation concomitante d'abiratérone et d'une chimiothérapie cytotoxique n'ont pas été étudiées. Au cas où une chimiothérapie s'avèrerait nécessaire, le traitement par Abiratérone Sandoz devra être arrêté.

Influence sur les muscles squelettiques

Des cas de myopathie ont été rapportés chez des patients traités par abiratérone. Quelques patients ont été atteints de rhabdomyolyse, y compris de défaillance rénale. La plupart des cas sont survenus pendant le premier mois du traitement et ont été réversibles à l'arrêt d'abiratérone. La prudence est de rigueur chez les patients traités simultanément par des médicaments associés à la survenue d'une myopathie/rhabdomyolyse.

Interaction avec des inducteurs du CYP3A4

L'administration concomitante d'abiratérone et de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a réduit l'exposition à l'abiratérone d'environ 55%, ce qui pourrait s'accompagner d'une réduction de l'efficacité. L'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 tels que phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, rifabutine, phénobarbital ou millepertuis (Hypericum perforatum) doit être évitée pendant le traitement par Abiratérone Sandoz, à moins qu'il n'y ait pas d'alternative thérapeutique.

Utilisation en association avec du dichlorure de radium 223 (Ra-223)

Le traitement par l'acétate d'abiratérone et la prednisone/prednisolone est contre-indiqué en association avec le Ra-223 (voir aussi «Contre-indications»). Ceci est motivé par le fait qu'un risque de fractures accru et une tendance à une mortalité accrue ont été observés chez les patients atteints d'un cancer de la prostate symptomatique ou paucisymptomatique au cours des études cliniques.

Il est recommandé de ne pas instaurer de traitement par le Ra-223 moins de 5 jours après la prise de la dernière dose d'Abiratérone Sandoz associé avec de la prednisone/prednisolone.

Intolérance aux excipients

Intolérance au lactose

Les comprimés pelliculés d'Abirateron Sandoz contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé pelliculé, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'administration d'abiratérone avec la nourriture augmente jusqu'à 17 fois l'absorption de l'abiratérone. Abiratérone Sandoz ne doit donc pas être pris avec de la nourriture.

Effet de l'abiratérone sur d'autres médicaments

In vitro, l'abiratérone est un inhibiteur puissant du CYP1A2, du CYP2D6 et du CYP2C8, ainsi qu'un inhibiteur faible des CYP3A4, CYP2B6 et CYP2C19. In vitro, les métabolites principaux de l'abiratérone sont des inhibiteurs du CYP2C8. In vitro, l'abiratérone et ses métabolites principaux ont exercé une inhibition du transporteur hépatique d'influx OATP1B1. Il n'existe aucune donnée clinique confirmant une interaction avec le transporteur.

Avec le dextrométhorphane (substrat du CYP2D6), une augmentation de l'exposition systémique au dextrométhorphane (ASC) d'environ 200% a été observée. Une augmentation d'environ 33% de l'ASC_{24 h} du dextrorphane, métabolite actif du dextrométhorphane, a été observée. La prudence est donc recommandée lors de l'administration d'Abiratérone Sandoz avec des médicaments métabolisés par le CYP2D6.

Aucune interaction cliniquement significative avec la théophylline (substrat du CYP1A2) n'a été constatée.

Dans une étude d'interaction du CYP2C8 menée chez des volontaires sains, lors de l'administration concomitante de pioglitazone et d'une dose unique de 1000 mg d'acétate d'abiratérone, l'AUC de la pioglitazone a augmenté de 46% et les AUC de l'M-III et l'M-IV, les métabolites actifs de la pioglitazone, ont chacune diminué de 10%. Les patients doivent être surveillés à la recherche de signes d'une toxicité induite par un substrat du CYP2C8 à marge thérapeutique étroite, si celui-ci est administré simultanément à abiratérone. La pioglitazone et le répaglinide sont des exemples de médicaments métabolisés par le CYP2C8 (voir «Mises en garde et précautions» – «Hypoglycémie»).

La spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut faire augmenter le taux sérique de l'antigène spécifique de la prostate (PSA). L'utilisation concomitante d'Abiratérone Sandoz n'est pas recommandée (voir «Propriétés/Effets»).

Effet d'autres médicaments sur abiratérone

Une étude d'interactions avec la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4, a montré une réduction de l'exposition à l'abiratérone de 55% (voir «Mises en garde et précautions»).

Une étude d'interactions avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4, n'a pas montré d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique de l'abiratérone.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Abiratérone Sandoz n'est pas indiqué chez la femme. Abiratérone Sandoz ne doit en aucun cas être administré à des femmes enceintes. L'exposition à des inhibiteurs du CYP17 entraîne des variations des concentrations hormonales et altère le développement du fœtus (voir «Données précliniques»).

La présence d'abiratérone ou de ses métabolites dans le sperme n'est pas connue. L'utilisation d'un préservatif est en tout état de cause nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme enceinte.

L'utilisation d'un préservatif associée à une autre méthode efficace de contraception est nécessaire en cas de rapport sexuel avec une femme en âge de procréer.

Allaitement

On ignore si l'acétate d'abiratérone ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Abiratérone Sandoz ne doit en aucun cas être administré à des femmes allaitantes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets de Abiratérone Sandoz sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont fait l'objet d'aucune étude. Il n'y a pas lieu de supposer qu'Abiratérone Sandoz ait un effet sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Dans une analyse combinée d'études cliniques de phase III portant sur abiratérone, les effets indésirables suivants sont apparus chez ≥10% des patients: hypertension artérielle, œdèmes périphériques, hypokaliémie, infections urinaires et élévation du taux d'aspartate aminotransférase et/ou élévation du taux d'alanine aminotransférase.

L'administration concomitante d'un corticoïde réduit l'incidence et la gravité des effets indésirables liés aux minéralocorticoïdes (voir «Mises en garde et précautions»).

Ci-dessous sont énumérés les effets indésirables observés dans les études cliniques (n=2659) ou depuis la commercialisation. Les effets indésirables sont répertoriés par classe de système d'organes selon la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante:

très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1000 à <1/100); rares (≥1/10 000 à <1/1000); très rares (<1/10'000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). L'indication des catégories de fréquence des effets indésirables observés après la mise sur le marché repose sur la fréquence des rapports spontanés.

Infections et infestations

Très fréquents: infections des voies urinaires (10%).

Fréquents: septicémie.

Affections du système immunitaire (hypersensibilité)

Très rares: réaction anaphylactique* (réactions allergiques sévères incluant notamment, mais non exclusivement, des difficultés à avaler ou à respirer, un gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou du pharynx ou une éruption cutanée prurigineuse (urticaire)).

Affections endocriniennes

Occasionnels: insuffisance corticosurrénalienne.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypokaliémie (20%; grade 3: 5% et grade 4: <1%).

Fréquents: hypertriglycéridémie.

Fréquence inconnue: hypoglycémie.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie, fibrillation auriculaire, arythmie, angor, insuffisance cardiaque.

Fréquence inconnue: infarctus du myocarde, allongement de l'intervalle QT et torsades de pointes (observés chez des patients ayant développé une hypokaliémie ou souffrant d'une affection cardiovasculaire sous-jacente).

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (21%; grade 3: 6% et grade 4: 0%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: alvéolite allergique.*

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée.

Fréquents: dyspepsie.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation de l'ALAT et/ou de l'ASAT (y compris trouble de la fonction hépatique) (13%; grade 3: 4% et grade 4: <1%).

Rares: hépatite fulminante, insuffisance hépatique aiguë.*

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: rhabdomyolyse, myopathie.*

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: hématurie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: œdèmes périphériques (20%; grade 3: ≤1% et grade 4: <1%).

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Fréquents: fractures (y compris ostéoporose et toutes les fractures sauf les fractures pathologiques) (grade 4: <1%).

*effets indésirables observés après l'autorisation de mise sur le marché.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Dans la population hormonosensible (étude 3011), une incidence supérieure de l'hypertension artérielle et de l'hypokaliémie a été observée. Une hypertension artérielle a été rapportée chez 36,7% des patients de la population hormonosensible (étude 3011), contre 11,8% et 20,2% dans les études 301 et 302. Une hypokaliémie a été observée chez 20,4% des patients de la population hormonosensible (étude 3011), contre 19,2% et 14,9% dans les études 301 et 302.

L'incidence et la gravité des effets indésirables étaient supérieures dans le sous-groupe de patients ayant présenté un statut de performance ECOG initial de grade 2, ainsi que chez les patients plus âgés (≥75 ans).

Réactions cardiovasculaires

Dans le cadre des études de phase III, les incidences des effets indésirables cardiovasculaires survenus chez les patients ayant pris de l'acétate d'abiratérone, par rapport aux incidences observées chez les patients ayant pris un placebo, étaient les suivantes: arythmies: 9,5% contre 7,0% (fibrillations auriculaires: 2,6% contre 2,0%, tachycardie: 1,9% contre 1,0%), angine de poitrine: 1,7% contre 0,8% et défaillance cardiaque: 2,6% contre 0,9%.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience de surdosages avec abiratérone est limitée chez l'être humain.

Traitement

Il n'y a pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, l'administration d'Abiratérone Sandoz doit être arrêtée et une prise en charge générale doit être mise en place, notamment la surveillance d'une éventuelle arythmie. La fonction hépatique doit également être contrôlée.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02BX03

Mécanisme d'action

L'acétate d'abiratérone est transformé in vivo en abiratérone, un inhibiteur sélectif de l'enzyme 17α-hydroxylase/C17, 20-lyase (CYP17) qui bloque directement la conversion de la prégnénolone en 17OH-prégnénolone, qui ne peut à son tour se convertir en DHEA. Cette inhibition entraîne une interruption de la production de glucocorticoïdes (p.ex. cortisol), de la biosynthèse des œstrogènes (œstrone, œstradiol) dans la corticosurrénale et de la biosynthèse des androgènes (DHEA et testostérone) dans les testicules, les glandes surrénales et la prostate ainsi que dans la tumeur.

Pharmacodynamique

Abiratérone Sandoz diminue les taux sériques de testostérone et des autres androgènes à des niveaux inférieurs à ceux atteints lors de l'utilisation des agonistes de la LH-RH seuls ou après une orchidectomie.

En raison de la disparition de la régulation de l'ACTH par le cortisol, la production de minéralocorticoïdes est augmentée (corticostérone). C'est la raison pour laquelle la sécrétion d'ACTH doit être supprimée par l'administration concomitante de prednisolone/prednisone.

Effets sur l'intervalle QT

Dans le cadre d'une étude d'innocuité cardiovasculaire, aucun effet significatif ou cliniquement significatif de l'acétate d'abiratérone sur l'intervalle QT/QTc n'a été constaté chez les patients atteints de carcinome métastatique de la prostate à un stade avancé.

Utilisation de la spironolactone

Chez les patients des études cliniques pivots avec abiratérone, l'utilisation de la spironolactone n'était pas autorisée car la spironolactone se lie aux récepteurs des androgènes et peut entraîner une augmentation du taux de PSA.

Efficacité clinique

L'efficacité d'abiratérone a été évaluée au cours de trois essais cliniques de phase III, multicentriques, contrôlés contre placebo et randomisés (études 3011, 302 et 301) menées chez des patients atteints d'un carcinome métastatique de la prostate naïfs de traitement hormonal ou d'un carcinome métastatique de la prostate résistant à la castration.

L'étude 3011 a inclus des patients présentant un carcinome métastatique de la prostate nouvellement diagnostiqué (au cours des 3 mois précédant la randomisation) et qui présentaient des facteurs pronostiquant un risque élevé. Un pronostic de risque élevé a été défini de la manière suivante: présence d'au moins 2 des 3 facteurs de risque suivants: (1) score de Gleason ≥8; (2) présence d'au moins 3 lésions à la scintigraphie osseuse; (3) présence de métastases viscérales mesurables (hors atteinte ganglionnaire).

Dans le bras actif, abiratérone a été administré à la posologie de 1000 mg par jour en association à une faible dose de prednisone ou de prednisolone (5 mg par jour) et à un ADT (agoniste de la LH-RH ou orchidectomie) (traitement standard). Les patients du bras témoin ont reçu un ADT et des placebos pour abiratérone et pour la prednisone.

Dans les deux études 301 et 302, tous les patients ont été traités par un agoniste de la LH-RH (sauf suite à une orchidectomie). Abiratérone a été administré à une dose de 1000 mg par jour en association avec la prednisone ou la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour. Les patients du groupe témoin ont reçu un placebo et de la prednisone ou de la prednisolone à une dose de 5 mg, deux fois par jour.

Étude 3011 (patients présentant un carcinome métastatique de la prostate à haut risque nouvellement diagnostiqué et naïfs d'hormones (mHNPC) ou un carcinome métastatique de la prostate hormonosensible (mHSPC)

Au cours de l'étude 3011 (n=1199), l'âge médian des patients inclus était de 67 ans. Le statut de performance ECOG était de 0 ou de 1 pour 97% des patients. Les patients présentant des métastases cérébrales connues, une hypertension artérielle non contrôlée, une cardiopathie significative ou une insuffisance cardiaque de classe II-IV selon la NYHA ont été exclus de la participation à l'étude. Les patients ayant bénéficié au préalable d'un traitement médicamenteux, d'une radiothérapie ou d'un traitement chirurgical du carcinome métastatique de la prostate ont été exclus, exceptés ceux ayant bénéficié d'un traitement par ADT d'une durée maximale de 3 mois, d'un cycle de radiothérapie palliative ou d'une intervention chirurgicale visant à traiter les symptômes provoqués par les métastases. Les co-critères d'évaluation primaires de l'efficacité étaient la survie globale (overall survival, OS) et la survie sans progression radiologique (radiographic progression-free survival, rPFS). En plus des co-critères d'évaluation primaires de l'efficacité, les bénéfices du traitement ont également été évalués sur la base de la durée jusqu'à la survenue de complications osseuses (skeletal-related event, SRE), de la durée jusqu'au traitement ultérieur du carcinome de la prostate, de la durée jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie, de la durée jusqu'à la progression de la douleur et de la durée jusqu'à la progression du PSA.

Lors de l'étude 3011, le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'à la révocation du consentement, jusqu'à la survenue d'une toxicité intolérable ou jusqu'au décès.

La survie sans progression radiologique a été définie comme correspondant au délai entre la randomisation et la progression radiologique ou le décès de toutes causes confondues. La progression radiologique s'est basée sur la progression visible à la scintigraphie osseuse (selon les critères modifiés du PCWG2) ou sur la progression des lésions des tissus mous visibles au scanner ou à l'IRM (selon les critères RECIST 1.1).

Au moment de l'analyse planifiée de la rPFS, 593 événements étaient survenus; 239 (40,0%) des patients traités par abiratérone et 354 (58,8%) des patients traités par le placebo ont présenté une progression prouvée radiologiquement ou sont décédés. Le traitement par abiratérone a démontré une réduction statistiquement significative du risque de progression radiologique ou de décès de 53% par rapport au traitement par le placebo (HR = 0,466; IC à 95%: 0,394–0,550; p <0,0001). La durée médiane jusqu'à la survenue d'un événement était de 33,0 mois sous abiratérone contre 14,8 mois sous le placebo.

L'analyse finale de la survie globale a été réalisée sur la base d'un seuil clinique (clinical cut-off (CCO)) le 15 août 2018, après la survenue de 618 décès: 275 (46%) dans le groupe AA-P et 343 (57%) dans le groupe placebo. La durée médiane de suivi pour tous les participants était de 51,8 mois (PCR3011/Annexe TEFOS08). Le hazard ratio (HR) pour la survie globale était de 0,661 (intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,564, 0,775; p <0,0001), ce qui correspond à une réduction du risque de mortalité de 34%. La survie médiane était de 53,3 mois dans le groupe AA-P et de 36,5 mois dans le groupe placebo, la différence de survie médiane entre les deux groupes étant de 16,8 mois. Une chimiothérapie a été instaurée chez 25% des patients du groupe AA-P et chez 36% des patients du groupe placebo. Le délai médian jusqu'à l'instauration d'une chimiothérapie n'a pas été atteint dans le groupe AA-P et était de 57,6 mois dans le groupe placebo (HR = 0,508; IC à 95%: 0,412, 0,627, p<0,0001); ce qui montre que l'AA-P a retardé la nécessité d'instaurer une chimiothérapie. Le taux de 60 mois sans événement (c.-à-d. le pourcentage de patients n'ayant pas nécessité de chimiothérapie dans les 5 ans suivant le début du traitement de l'étude) était de 66% pour l'AA-P versus 48% pour le placebo.

Étude 302 (patients asymptomatiques ou ne présentant que des symptômes légers, n'ayant pas bénéficié auparavant d'une chimiothérapie)

Randomisés n=1088 (bras abiratérone: 546, bras placebo: 542).

L'âge moyen était de 70 ans, la maladie était présente depuis une durée médiane de 5,3 ans et un traitement par agonistes de la LH-RH était en cours depuis 40 mois. Les patients atteints de métastases viscérales ont été exclus. Conformément au questionnaire Brief Pain Inventory Short Form (douleur la plus intense au cours des 24 dernières heures), 66% des patients étaient asymptomatiques et 26% avaient des symptômes légers au moment de l'inclusion dans l'étude. Le taux de PSA à l'inclusion était de 40 ng/ml (0,3–9726,3). Une opération de la prostate avait été effectuée chez 46% des patients, 54% ont eu une radiothérapie, 4,1% une orchidectomie. Au moment du diagnostic, les stades tumoraux allaient de T1 à T4 et le statut ganglionnaire était NX, N0-N3. Au total, 80% des patients inclus dans l'étude présentaient des métastases osseuses et la moitié des patients ne présentaient que des métastases osseuses. Le traitement associait abiratérone plus 10 mg de prednisone. Le traitement par l'agoniste de la LH-RH était poursuivi. Près de la moitié des patients recevaient un traitement concomitant par bisphosphonates.

Critères de jugement

Deux co-critères de jugement principaux étaient définis: la durée de survie sans progression radiologique rPFS (1^re analyse, déc. 2010) et la durée de survie globale (overall survival, OS) (2^e analyse, déc. 2011). Les valeurs prédéfinies de p étaient de 0,01 respectivement 0,04. La rPFS était définie comme la progression de la maladie, documentée soit par scanner/IRM (critères RECIST), par scintigraphie osseuse ou par le décès. Une progression à la scintigraphie osseuse était présente lorsque: a) au cours des 12 premières semaines la scintigraphie osseuse mettait en évidence ≥2 nouvelles lésions (critères PCWG2) avec confirmation par une seconde scintigraphie après ≥6 semaines montrant ≥2 lésions additionnelles (soit au total un minimum de 4 lésions); ou b) ≥2 nouvelles lésions ont été mises en évidence par scintigraphie osseuse plus de 12 semaines après la randomisation, avec confirmation par une seconde scintigraphie après ≥6 semaines (au moins 2 lésions).

De nombreux critères de jugement secondaires avaient été retenus pour cette étude, tels que la durée jusqu'à la chimiothérapie, la durée jusqu'au recours aux opiacés, la durée jusqu'à l'aggravation de l'état général selon les critères ECOG, la durée jusqu'à la progression du PSA, la durée jusqu'à la dégradation de la qualité de vie (score total à l'échelle FACT-P), la durée jusqu'à l'aggravation subjective des douleurs (Brief Pain Inventory Short Form, BPI-SF). D'autres critères secondaires étaient la réponse du PSA, le taux de réponse global, la durée de la réponse, la durée jusqu'à une augmentation d'au moins 30% de l'utilisation d'analgésiques (score de 0 à 3, déterminé lors de deux mesures à 4 semaines d'intervalle).

Le médicament à l'étude était généralement arrêté lorsqu'une progression radiologique était confirmée (confirmed rPFS), mais il pouvait aussi être poursuivi si les douleurs ne s'étaient pas aggravées et si le médecin-investigateur estimait qu'aucune alternative thérapeutique n'était disponible. D'autre part, le médicament à l'étude pouvait également être arrêté sans progression radiologique en cas d'«unequivocal clinical progression» [appelée simplement progression clinique ci-dessous], c'est-à-dire nécessité d'avoir recours à des opiacés en i.v. pendant 7 jours ou à des opiacés oraux pendant au moins 3 semaines, ou nécessité d'une chimiothérapie ou aggravation de l'état général (ECOG 3).

Résultats

rPFS

Lors de la première analyse (après 401 événements), 150 (28%) patients du bras abiratérone et 251 (46%) patients du bras placebo présentaient une progression. La durée médiane jusqu'à la progression a été non évaluable (NE) sous abiratérone contre 8,28 mois sous placebo; HR 0,425 (0,347, 0,522), p <0,0001.

Dans la deuxième analyse (après un total de 607 événements observés), une progression est survenue chez 271 (50%) patients du bras abiratérone et chez 336 (62%) patients du bras placebo. La médiane de la durée de survie sans progression (Kaplan-Meier) était à ce moment-là de 16,5 mois sous abiratérone contre 8,3 mois sous placebo. Le HR était de 0,530 (0,451, 0,623, p <0,0001) et donc cohérent avec la première analyse.

OS

Dans l'analyse intermédiaire planifiée après un total de 333 (147 vs 186) événements observés, la survie globale (OS) a été plus longue sous abiratérone que sous placebo, avec une réduction du risque de décès de 25% [HR 0,752 (0,606, 0,934)]. La valeur de p a été de 0,0097 et n'a pas atteint le seuil prédéfini de significativité statistique. Kaplan-Meier NE vs 27,24 mois.

L'analyse finale de l'OS a été réalisée après un total de 741 (354 vs 387) événements observés (un suivi moyen de 49 mois). Une OS statistiquement significative en faveur du groupe traité par abiratérone a été observée, avec une réduction de 19,4% du risque de décès (HR = 0,806; IC à 95%: 0,697–0,931, p = 0,0033) et une augmentation de la survie globale moyenne de 4,4 mois (34,7 mois sous abiratérone contre 30,3 mois sous placebo). Cette augmentation a été observée bien que 44% des patients du bras placebo aient reçu abiratérone en traitement secondaire.

ORR

Le taux de réponse était de 35,5% sous abiratérone et de 15,6% sous placebo et la réponse complète de 10,9% vs 3,7%.

Chez les patients ne présentant que des métastases osseuses, l'effet a été démontré pour le critère rPFS (HR de 0,48 [0,34, 0,69] p <0,0001), et chez les patients ne présentant que des métastases osseuses et un traitement préalable par bisphosphonates, seule une tendance favorable a pu être mise en évidence (HR de 0,65 [0,39, 1,08], p <0,959).

La durée jusqu'à la chimiothérapie (le plus souvent docétaxel) était de 25,17 vs 16,8 mois, la durée jusqu'à la progression du PSA de 11,07 vs 5,55 mois, la durée jusqu'à la progression au BPI-SF (items 3−6) de 26,7 vs 18,4 mois, la durée jusqu'à la nécessité d'un traitement par opiacés 33,4 vs 23,4 mois, la durée jusqu'à la dégradation de la qualité de vie au FACT-P (score total) de 12,65 vs 8,31 mois.

Étude 301

Randomisés n=1195 (bras abiratérone: 797, bras placebo: 398).

Âge moyen: 69 ans, 27,7% >75 ans. 11% ECOG- 2.

90% des patients présentaient des métastases osseuses, 45% des métastases ganglionnaires, 12% des métastases pulmonaires et 11% des métastases hépatiques.

70% des patients inclus dans l'étude présentaient une progression radiologique, 30% une progression clinique. 70% avaient déjà reçu une chimiothérapie par un agent cytotoxique et 30% en avaient reçu deux.

La première analyse effectuée après 552 décès a révélé que 42% des patients du bras abiratérone (333 patients sur 797) et 55% des patients du bras placebo (219 patients sur 398) étaient décédés. Le critère primaire d'efficacité était la médiane de la durée de survie globale (OS, overall survival). Celle-ci s'élevait à 14,8 mois sous abiratérone contre 10,9 mois sous placebo (hazard ratio 0,646 [0,543, 0,768], p <0,0001).

Une autre analyse sur la survie globale a été réalisée après 775 décès (soit 97% des décès planifiés pour l'analyse finale). Dans cette analyse, l'OS médiane était de 15,8 mois sous abiratérone contre 11,2 mois sous placebo (hazard ratio 0,740 [0,638, 0,859]). Ces résultats étaient donc cohérents avec ceux de la première analyse.

La survie médiane sans progression radiologique de la maladie était de 5,6 mois sous abiratérone et de 3,6 mois sous placebo (HR = 0,673; IC à 95%: 0,585–0,776, p <0,0001). Le taux de réponse objective s'élevait à 14% vs 2,8%. Les patients sous abiratérone présentaient un taux de réponse sur le PSA total (défini comme une baisse ≥50% par rapport à la valeur initiale) significativement plus élevé que ceux sous placebo: 38% contre 10%, p <0,0001. Le temps médian avant progression du taux de PSA était de 10,2 mois sous abiratérone et de 6,6 mois sous placebo (HR = 0,580; IC à 95%: 0,462–0,728, p <0,0001).

Les critères liés à la qualité de vie étaient les suivants: un soulagement de la douleur a été observé chez 44% des patients sous abiratérone contre 27% de ceux sous placebo (p = 0,0002). En outre, la proportion de patients ayant ressenti une augmentation de la douleur a été plus faible sous abiratérone que sous placebo. Par ailleurs, une plus faible proportion de patients appartenant au groupe traité par abiratérone a présenté des complications osseuses par rapport au groupe placebo.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue n'a fait l'objet d'aucune étude. Après administration orale à jeun, la concentration plasmatique maximale d'abiratérone est atteinte après environ 2 heures. L'administration d'acétate d'abiratérone avec de la nourriture entraîne une augmentation de l'exposition systémique pouvant atteindre un facteur de 17 selon la teneur en graisse des aliments. C'est pourquoi Abiratérone Sandoz ne doit pas être pris avec de la nourriture.

Distribution

Dans le plasma, la fixation protéique est de 99,8%. Le volume de distribution apparent est d'environ 5630 l.

Métabolisme

L'acétate d'abiratérone est hydrolysé en abiratérone, elle-même métabolisée par la sulfatation, l'hydroxylation et l'oxydation, principalement au niveau du foie. La majorité de la radioactivité circulante (environ 92%) se trouve sous forme de métabolites de l'abiratérone. Sur 15 métabolites détectables, deux métabolites principaux, le sulfate d'abiratérone et le sulfate de N-oxyde-abiratérone, représentent chacun environ 43% de la radioactivité totale.

Élimination

La demi-vie plasmatique moyenne est d'environ 15 heures. Environ 88% de la dose radioactive est retrouvée dans les selles et environ 5% dans l'urine. Les principaux composés présents dans les selles sont l'acétate d'abiratérone et l'abiratérone sous forme inchangée (respectivement environ 55% et 22% de la dose administrée).

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Après une dose unique, chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère et modérée, l'augmentation de l'exposition systémique atteignait des facteurs respectifs de 1,1 et de 3,6. Il n'existe aucune donnée sur la sécurité clinique et l'efficacité de l'acétate d'abiratérone après administration répétée chez des patients insuffisants hépatiques modérés (Child Pugh B). Les insuffisants hépatiques sévères (Child Pugh C) n'ont pas été inclus dans les études.

Troubles de la fonction rénale

Aucune augmentation de l'exposition systémique n'a été mise en évidence chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale nécessitant une dialyse.

Données précliniques

Après un traitement chronique, on a observé à partir de la semaine 13 chez les rats et les singes, au niveau du foie, une hyperplasie des voies biliaires et des cellules ovales, associée à un taux élevé de phosphatases alcalines sériques et/ou une élévation globale du taux de bilirubine. À l'issue d'une période de récupération de quatre semaines, les modifications des paramètres sériques se sont avérées réversibles, alors que l'hyperplasie des voies biliaires et des cellules ovales a persisté.

Des cas de cataractes ont été observés chez le rat au bout de 26 semaines de traitement. Ces modifications persistaient à l'issue d'une période de récupération de quatre semaines. Aucun cas de cataracte n'a été observé chez le singe au bout de 39 semaines de traitement.

Carcinogénicité et génotoxicité

Dans une étude de 6 mois chez la souris transgénique (Tg.rasH2), l'acétate d'abiratérone n'était pas carcinogène jusqu'à la plus haute posologie testée (750 mg/kg/jour, soit 6,7 fois l'exposition attendue (AUC) chez l'être humain). Dans une étude de carcinogénicité de 24 mois chez le rat, l'acétate d'abiratérone a augmenté l'incidence des néoplasmes des cellules interstitielles au niveau des testicules aux posologies testées allant de 5 à 50 mg/kg/jour. La posologie la plus basse correspond à 0,09 fois l'exposition plasmatique attendue (AUC) chez l'être humain. Ce résultat est considéré comme lié à l'action pharmacologique de l'abiratérone et spécifique au rat. Chez la rate, l'acétate d'abiratérone n'était pas carcinogène à des posologies allant jusqu'à 150 mg/kg/jour.

La batterie standard d'essais de génotoxicité, comprenant un essai de mutation inverse bactérienne in vitro (test d'Ames), un essai d'aberration chromosomique in vitro sur des cellules de mammifères (avec des lymphocytes humains) et un test du micronoyau in vivo mené chez le rat, n'a pas révélé de potentiel génotoxique de l'acétate d'abiratérone et de l'abiratérone.

Toxicité sur la reproduction

Lors d'études de fertilité chez des rats mâles et femelles, l'acétate d'abiratérone a réduit la fertilité, un effet complètement réversible 4 à 16 semaines après l'arrêt de l'acétate d'abiratérone.

Lors d'une étude sur la toxicité pour le développement chez le rat, l'acétate d'abiratérone a eu des effets néfastes sur la gestation. Le poids et la survie des fœtus étaient diminués. Une augmentation de l'incidence des anomalies suggère un léger retard de développement. Des effets sur les organes génitaux externes ont été constatés. L'acétate d'abiratérone n'était pas tératogène.

Dans ces études sur la fertilité et la toxicité pour le développement chez le rat, tous les effets résultaient de l'activité pharmacologique de l'abiratérone.

Dans toutes les études de toxicité menées chez l'animal, une baisse significative du taux de testostérone circulante a été observée. En conséquence, une diminution de la masse des organes, ainsi que des modifications morphologiques et/ou histopathologiques des organes génitaux, des glandes surrénales, de l'hypophyse et des glandes mammaires ont été observées. Toutes ces modifications se sont révélées entièrement ou partiellement réversibles. Les modifications des organes génitaux et des organes sensibles aux androgènes résultaient de l'action pharmacologique de l'abiratérone. Toutes les modifications hormonales liées au traitement ont été réversibles ou ont été résolues après une période de récupération de quatre semaines.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, pas au-dessus de 30°C et hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Tous les produits non utilisés ou déchets doivent être éliminés de façon appropriée.

Numéro d’autorisation

67818 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Sandoz Pharmaceuticals SA, Risch; domicile: Rotkreuz.

Mise à jour de l’information

Juillet 2021.