Респреза сухое вещество 4000мг С сольв флакон

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Humaner Alpha₁-Proteinase-Inhibitor.

Hilfsstoffe

Natriumchlorid, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, Mannitol, Natriumhydroxid und Salzsäure (entspricht 1,9 mg/ml Natrium bzw. ca. 1,6 mmol Natrium pro 1000 mg Flasche und ca. 6,5 mmol Natrium pro 4000 mg Flasche).

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Das Pulver ist weiss bis cremefarbig. Das Lösungsmittel ist eine klare und farblose Lösung.

Die rekonstituierte Lösung weist eine Osmolalität von ungefähr 279 mOsmol/kg und einen pH-Wert von 7,0 auf.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer intravenösen (i.v.) Infusionslösung.

Eine Durchstechflasche enthält ungefähr 1000 mg bzw. 4000 mg des aktiven humanen Alpha₁-Proteinase-Inhibitors, ermittelt auf der Basis seiner Kapazität zur Neutralisierung von humaner neutrophiler Elastase.

Nach Rekonstitution mit 20 ml oder 76 ml Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung ungefähr 50 mg/ml des humanen Alpha₁-Proteinase-Inhibitors. (Reinheit: Gesamt-Alpha₁-Proteinase-Inhibitor/Gesamtprotein ≥92% Alpha₁-Proteinase-Inhibitor).

Der mittlere Gesamtproteingehalt beträgt ungefähr 1100 mg bzw. 4400 mg pro Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Respreeza ist als Erhaltungstherapie für Erwachsene mit schwerem Alpha₁-Proteinase-Inhibitor-Mangel (Phänotyp (Z, Z), (Z, Null), (Null, Null) oder (S, Z)) und klinisch manifester Lungenerkrankung (forcierte Einsekundenkapazität (FEV₁) oder Diffusionskapazität (DL_CO) <70% des Sollwertes) bestimmt. Respreeza verlangsamt die zugrundeliegende Zerstörung des Lungengewebes, die zu Emphysem führt. Die Daten zur klinischen Wirksamkeit sind auf spirale CT-Densitometrie beschränkt.

Dosierung/Anwendung

Dosierung für Erwachsene und Kinder

Die Therapie sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, welcher in der Behandlung von Alpha₁-Proteinase-Inhibitor-Mangel erfahrenen ist.

Die darauffolgenden Infusionen können von einer Betreuungsperson oder vom Patienten selbst verabreicht werden (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei jeder Verabreichung von Respreeza an den Patienten wird dringend empfohlen, den Namen und die Chargenbezeichnung des Präparates zu dokumentieren, um gegebenenfalls einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herstellen zu können.

Dosierung

Respreeza soll nach der Rekonstitution ausschliesslich als intravenöse Infusion verabreicht werden.

Sofern nicht anders vorgeschrieben beträgt die empfohlene Dosis 60 mg/kg Körpergewicht (KG) Respreeza einmal wöchentlich zur Erzielung der gewünschten klinischen Antwort und des gewünschten Serumspiegels des Alpha₁-Proteinase-Inhibitors. Die Dosis kann in Abhängigkeit von diesen beiden Parametern angepasst werden. Es können Dosierungen von bis zu 120 mg/kg KG verabreicht werden.

Ältere Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza bei älteren Patienten (65 Jahre oder älter) wurde nicht in spezifischen klinischen Studien untersucht. Die Erfahrungen nach der Markteinführung deuten jedoch auf keine Unterschiede bei älteren Patienten hin. Es wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion

Es wurden keine speziellen Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion durchgeführt. Es wird kein alternatives Dosierungsregime bei diesen Patienten empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza bei Kindern und Jugendlichen (unter 18 Jahren) wurde bislang nicht untersucht. Es liegen keine Daten vor.

Art der Anwendung

Zur intravenösen Verabreichung.

Das Produkt muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und mit einem intravenösen Infusionsbesteck verabreicht werden (siehe «Hinweise für die Handhabung» im Kapitel «Sonstige Hinweise»).

Die rekonstituierte Lösung sollte intravenös über eine separate Infusionsleitung mit einer Infusionsrate von etwa 0,08 ml/kg KG/min verabreicht werden. Diese Infusionsrate kann abhängig von der Verträglichkeit angepasst werden. Für die empfohlene Dosis von 60 mg/kg KG wird eine Infusionsdauer von ungefähr 15 Minuten benötigt.

Eine Durchstechflasche Respreeza ist zur einmaligen Anwendung bestimmt.

Weitere Instruktionen zur Verabreichung der rekonstituierten Lösung finden sich in Kapitel «Sonstige Hinweise».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Respreeza, dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe von Respreeza (siehe Kapitel «Zusammensetzung»).

Patienten mit IgA-Mangel und mit Antikörpern gegen IgA aufgrund des Risikos von schwerer Überempfindlichkeit und anaphylaktischen Reaktionen.

Dekompensiertes Cor pulmonale.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Rauchen ist ein wichtiger Risikofaktor für die Entwicklung eines Emphysems. Daher ist Respreeza ausschliesslich für nachweisliche Nichtraucher (>6 Monate) bestimmt. Patienten müssen auch andere Risikofaktoren für Lungenerkrankungen meiden (z.B. passives Rauchen, Luftverschmutzung).

Die in Kapitel «Dosierung/Anwendung» aufgeführte empfohlene Infusionsrate ist einzuhalten. Im Verlauf der ersten Infusionen sollte der klinische Zustand des Patienten, einschliesslich der Vitalzeichen, während des gesamten Infusionszeitraumes eng überwacht werden. Tritt eine unerwünschte Reaktion auf, die im Zusammenhang mit der Verabreichung von Respreeza stehen könnte, sollte, soweit dem klinischen Zustand des Patienten nach erforderlich, die Infusionsrate verringert oder die Verabreichung gestoppt werden. Klingen die Symptome nach dem Anhalten schnell ab, kann die Infusion mit einer niedrigeren, für den Patienten angenehmen Infusionsrate wieder fortgesetzt werden.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen können auftreten, einschliesslich bei Patienten, die vorherige Behandlungen mit dem humanen Alpha₁-Proteinase-Inhibitor vertragen haben.

Der Verdacht auf allergische oder anaphylaktische Reaktionen kann ein sofortiges Abbrechen der Infusion erfordern, in Abhängigkeit von der Art und Schwere der Reaktion. Im Fall eines Schocks ist eine medizinische Notfallbehandlung einzuleiten.

Häusliche Behandlung/Selbstverabreichung

Es liegen begrenzte Daten hinsichtlich häuslicher Behandlung/Selbstverabreichung mit diesem Arzneimittel vor.

Potentielle Risiken häuslicher Behandlung/Selbstverabreichung sind auf die Handhabung und Verabreichung des Präparats sowie auf den Umgang mit unerwünschten Wirkungen, insbesondere Überempfindlichkeitsreaktionen, zurückzuführen. Die Patienten müssen über die ersten Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden.

Die Entscheidung hinsichtlich einer häuslichen Behandlung beziehungsweise der Infusionsverabreichung durch den Patienten selbst obliegt dem behandelnden Arzt (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Dieser sollte sicherstellen, dass eine adäquate Schulung des Patienten erfolgt (unteranderem bezüglich der Rekonstitution, der Verwendung der Transfervorrichtung und des Filters, des Zusammensetzens des Infusionsbestecks, der Infusionstechniken, des Führens eines Behandlungstagebuches sowie der Identifizierung von unerwünschten Nebenwirkungen und der Massnahmen, die im Falle des Auftretens solcher unerwünschten Wirkungen getroffen werden müssen) und dass die korrekte Anwendung in regelmässigen Abständen überprüft wird.

Zur Sicherheit bezüglich übertragbaren Erregern

Respreeza wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen, die aus der Anwendung von aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellten Arzneimitteln resultieren könnten, beinhalten die Spenderauswahl, die Testung der Einzelspenden und der Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie die Durchführung wirksamer Herstellungsschritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln, die aus menschlichem Blut oder Plasma hergestellt wurden, die Möglichkeit einer Übertragung infektiöser Erreger nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dies gilt auch für bislang unbekannte oder neu auftretende Viren und andere Krankheitserreger.

Die ergriffenen Sicherheitsmassnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie humaner Immunschwächevirus (HIV), Hepatitis-B-Virus (HBV) und Hepatitis-C-Virus (HCV) sowie gegen nicht umhüllte Viren wie Hepatitis A-Virus (HAV) und Parvovirus B19 betrachtet.

Bei Patienten, die regelmässig/wiederholt aus menschlichem Plasma stammende Proteinase‑Inhibitoren erhalten, ist eine angemessene Impfung (Hepatitis A und B) in Erwägung zu ziehen.

Natriumgehalt

Respreeza enthält etwa 37 mg Natrium pro 1000 mg Flasche und 149 mg Natrium pro 4000 mg Flasche, entsprechend 1,9%, resp. 7,4% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies ist bei Patienten, die eine Diät mit kontrollierter Natriumaufnahme erhalten, zu berücksichtigen.

Interaktionen

Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es wurden keine Reproduktionsstudien mit Respreeza an Tieren durchgeführt. Die Sicherheit der Anwendung von Respreeza bei schwangeren Frauen wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Da Alpha₁-Proteinase-Inhibitor ein körpereigenes humanes Protein ist, wird eine schädigende Wirkung von Respreeza auf den Fötus als unwahrscheinlich angesehen. Dennoch sollte Respreeza schwangeren Frauen nur mit Vorsicht verabreicht werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Respreeza oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Die Ausscheidung des humanen Alpha₁-Proteinase-Inhibitors in die Muttermilch wurde an Tieren nicht untersucht. Bei der Anwendung während der Stillperiode ist Vorsicht geboten. Gegebenenfalls muss abgewogen werden, ob das Stillen fortgeführt oder unterbrochen werden soll, oder ob die Behandlung mit Respreeza fortgeführt oder unterbrochen werden soll. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie mit humanem Alpha1-Proteinase-Inhibitor für die Mutter zu berücksichtigen.

Fertilität

Es wurden keine Fertilitätsstudien mit Respreeza an Tieren durchgeführt. Die Wirkung auf die menschliche Fertilität wurde in kontrollierten klinischen Studien nicht untersucht. Da der Alpha₁-Proteinase-Inhibitor ein körpereigenes humanes Protein ist, sind keine schädlichen Wirkungen auf die Fertilität zu erwarten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nach der Verabreichung von Respreeza kann ein Schwindelgefühl auftreten (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Dadurch kann Respreeza einen geringen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In sehr seltenen Fällen wurden während der Behandlung Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen beobachtet. In den schwerwiegendsten Fällen können allergische Reaktionen zu schweren anaphylaktischen Reaktionen führen, auch wenn der Patient bei den vorherigen Verabreichungen keine Überempfindlichkeitsreaktionen gezeigt hat (siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Auflistung unerwünschter Arzneimittelwirkungen

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW), die in sechs klinischen Studien an 221 Patienten und aus den Erfahrungen nach der Markeinführung erfasst wurden, sind in der untenstehenden Liste gemäss den Organklassen der MedDRA Terminologie (SOC, Systemorganklasse und Bevorzugter Begriff) aufgeführt. Die Häufigkeit pro Infusion wurde nach den folgenden Definitionen beurteilt: gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe sind die UAW nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Nicht bekannt: Lymphknotenschmerzen.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Tachykardie, Hypotonie, Verwirrtheit, Synkope, Hypoxie und Pharynxödem).

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen.

Erkrankungen des Nervensystems:

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Parästhesie.

Sehr selten: Hypoästhesie.

Augenerkrankungen:

Nicht bekannt: Schwellung des Auges.

Gefässerkrankungen:

Gelegentlich: Hitzewallung.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Häufig: Übelkeit.

Nicht bekannt: Lippenschwellung.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes:

Gelegentlich: Urtikaria, Hautausschlag (einschliesslich exfoliativ und generalisiert).

Sehr selten: Hyperhidrose, Pruritus.

Nicht bekannt: Gesichtsschwellung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Gelegentlich: Asthenie, Reaktionen an der Infusionsstelle (einschliesslich Hämatom an der Infusionsstelle).

Sehr selten: Brustschmerzen, Schüttelfrost, Fieber

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Zuverlässige Schätzungen zur Häufigkeit dieser ausschliesslich nach der Markeinführung beobachteten Reaktionen oder die Ermittlung eines kausalen Zusammenhangs zur Produktexposition sind nicht möglich, da die Nebenwirkungsmeldung freiwillig und von Patientenpopulationen unbekannter Grösse erfolgt. Die Häufigkeit dieser UAWs wird daher als «nicht bekannt (ist anhand der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)» eingestuft.

Informationen zur Virussicherheit: siehe Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Folgen einer Überdosierung sind unbekannt.

Im Falle einer Überdosierung ist der Patient sorgfältig auf das Auftreten von UAW zu überwachen. Zugleich sollten notwendige unterstützende Massnahmen zur Verfügung stehen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02AB02

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagica, Proteinase-Inhibitor

Wirkungsmechanismus

Der humane Alpha₁-Proteinase-Inhibitor wird als der wichtigste Proteinase-Inhibitor zur Hemmung der neutrophilen Elastase in den unteren Atemwegen verstanden. Bei gesunden Menschen verhindert die produzierte Menge an Alpha₁-Proteinase-Inhibitor eine übermässige Proteolyse des Lungengewebes durch Inaktivierung der von aktivierten neutrophilen Granulozyten erzeugten NE. Umstände wie z.B. Atemwegsinfektionen und Rauchen, die eine vermehrte Produktion von neutrophilen Granulozyten und deren Aktivierung in der Lunge anregen, erhöhen wiederum die NE-Konzentration. Patienten mit einem Mangel an körpereigenem Alpha₁-Proteinase-Inhibitor können keine ausreichende Proteinase-Inhibitor-Abwehr aufrechterhalten und leiden unter einer raschen Proteolyse der Alveolarwände, die zur Entwicklung einer klinisch evidenten, chronisch obstruktiven Lungenerkrankung in der dritten beziehungsweise vierten Dekade führen kann.

Pharmakodynamik

Die Verabreichung von Respreeza erhöht und erhält den Serumspiegel des Alpha₁-Proteinase-Inhibitors und dessen Spiegel im Flüssigkeitsfilm, der das Lungenepithel auskleidet (epithelial lining fluid (ELF)), wodurch das Emphysem langsamer fortschreitet.

Klinische Wirksamkeit

RAPID Studie und RAPID Verlängerungsstudie

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Respreeza wurde in einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, multizentrischen Doppelblindstudie (RAPID) und einer anschliessenden 2-jährigen offenen Verlängerungsstudie (RAPID Verlängerungsstudie) untersucht.

Insgesamt wurden 180 Patienten (93 Respreeza- und 87 Placebo-behandelte Patienten) mit Alpha₁-Proteinase-Inhibitor-Mangel und klinischer Manifestation eines Emphysems bis zu 24 Monate mit einer wöchentlichen intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza beziehungsweise Placebo behandelt. Anschliessend wurden 140 Patienten in die RAPID Verlängerungsstudie eingeschlossen (76 zuvor mit Respreeza und 64 zuvor mit Placebo behandelten Patienten aus der RAPID Hauptstudie) und bis zu 24 Monate mit einer intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza einmal wöchentlich behandelt.

Die Daten zur klinischen Wirksamkeit beruhen in den beiden Studien auf spiraler Computertomographie (CT), mit der die Wirkung von Respreeza auf die Abnahme der Lungendichte und das Fortschreiten des Emphysems untersucht wurde.

Die jährliche Abnahmerate der Lungendichte, gemessen anhand der CT-Aufnahmen bei Gesamtlungenkapazität über 2 Jahre, war unter Respreeza signifikant geringer (-1,45 g/l) als unter Placebo (-2,19 g/l), was einer Verringerung von 34% entspricht (p=0,017; 1-seitig). Höhere CT-Messwerte der Lungendichte korrelierten mit einem höheren, FEV₁ (0,31; p<0,001), einer höheren DL_CO (0,46; p<0,001), einer höheren Belastbarkeit (0,26; p=0,002) und einem niedrigeren Aktivitäts-Score auf dem St. George's Respiratory Fragebogen (-0,26; p=0,002) im gesamten Studienverlauf.

Die finale Analyse der RAPID Studien zeigte:

• dass die verringerte Abnahmerate der Lungendichte bei Patienten erhalten wurde, die mit Respreeza kontinuierlich 4 Jahre lang behandelt wurden;
• dass in der RAPID Verlängerungsstudie eine verringerte Abnahmerate der Lungendichte bei den zuvor in der RAPID Hauptstudie mit Placebo behandelten Patienten erzielt wurde;
• dass bei den zuvor in der RAPID Hauptstudie mit Respreeza nicht behandelten Patienten die Verluste in der Lungendichte trotz der darauffolgenden Respreeza-Therapie in der Verlängerungsstudie irreversibel blieben.

In der RAPID Studie zeigte Respreeza ein ähnliches Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil wie Placebo. Die Einzeldosen von 120 mg/kg KG Respreeza, die 75 Patienten verabreicht wurden, ergaben gleichermassen keine besonderen Probleme bezüglich Sicherheit. Eine regelmässige wöchentliche Dosierung mit 120 mg/kg KG wurde nicht untersucht.

Pharmakokinetik

Zur Beurteilung der Wirkung von Respreeza auf die Serumspiegel des Alpha₁-Proteinase-Inhibitors wurden vier klinische Studien mit Respreeza an 89 Patienten (59 Männer und 30 Frauen) durchgeführt. Die Patienten waren im Alter von 29 bis 68 Jahren (Altersdurchschnitt: 49 Jahre). Beim Screening lagen die Alpha₁-Proteinase-Inhibitor- Serumspiegel bei 3,2 bis 10,1 µM (Mittelwert: 5,6 µM).

Basierend auf einer Pharmakokinetik-Studie mit 13 Männern und 5 Frauen mit Alpha₁-Proteinase-Inhibitor-Mangel im Alter von 36 bis 66 Jahren wurden die folgenden pharmakokinetischen Daten beobachtet (siehe Tabelle 1):

Tabelle 1: Pharmakokinetische Parameter für den Alpha₁-Proteinase-Inhibitor nach einer Einzeldosis von 60 mg/kg KG Respreeza

* n=18 Patienten.

Eine pharmakokinetische Populationsanalyse wurde anhand von Daten von 90 mit Respreeza behandelten Patienten aus der RAPID Studie durchgeführt. Die Schätzung der mittleren Halbwertszeit in der Population betrug 6,8 Tage. Das Modell wies mittlere Fliessgleichgewicht (Steady State)-Serumkonzentrationen von 21,8 µM nach einer Dosis von 60 mg/kg/Woche vor. Die pharmakokinetische Populationsanalyse ergab keine Hinweise darauf, dass das Alter, das Geschlecht, das Gewicht oder die Baseline-Konzentration des antigenen Alpha₁-Proteinase-Inhibitors im Serum signifikante Auswirkungen auf die Clearance von Respreeza hatten.

Pharmakokinetik/Pharmakodynamik-Beziehung

In einer kontrollierten klinischen Doppelblindstudie zur Untersuchung der Sicherheit und der biochemischen Wirksamkeit von Respreeza wurden 44 Patienten mit einer intravenösen Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza oder mit einem Vergleichspräparat für 10 Wochen randomisiert. Nach 10 Wochen erhielten die Patienten in beiden Gruppen weitere 14 Wochen Respreeza. Die Patienten wurden zur Vervollständigung der Sicherheitsbeurteilung insgesamt 24 Wochen beobachtet. Die mittleren Serumtalspiegel des Alpha₁-Proteinase-Inhibitors im Steady State (Woche 7-11) der mit Respreeza behandelten Patienten waren statistisch äquivalent zu den Serumtalspiegeln der mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten in einem Bereich von ±3 µM. Bei beiden Gruppen wurden Alpha₁-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegel über 11 µM aufrechterhalten. Der Mittelwert (± Standardabweichung) des Alpha₁-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegels im Steady State betrug bei Respreeza-behandelten Patienten 17,7 µM (±2,5 µM) und bei mit dem Vergleichspräparat behandelten Patienten 19,1 µM (±2,2 µM). Der Unterschied zwischen den Respreeza- und Vergleichspräparat-Gruppen war statistisch nicht signifikant.

Bei einer Untergruppe von Patienten, die in diese Studie eingeschlossen waren (10 mit Respreeza- und 5 mit Vergleichspräparat behandelte Patienten), wurde eine Bronchoalveolar-Lavage durchgeführt. Die gemessenen Alpha1-Proteinase-Inhibitor-Spiegel im ELF der mit Respreeza behandelten Patienten war nicht tiefer als bei Patienten, die mit dem Vergleichsprodukt behandelt wurden, und zeigten einen konsistenten Anstieg nach der Behandlung.

ELF-Spiegel des antigenen Alpha₁-Proteinase-Inhibitors und die des Alpha₁-Proteinase-Inhibitors:

NE-Komplexe waren erhöht im Vergleich zur Baseline. Die Menge an freier Elastase war in allen Patientenproben unmessbar gering.

Im Rahmen der Finalisierung der RAPID Studie wurde eine Analyse der erreichten medianen Alpha₁-Proteinase-Inhibitor-Spiegeln und der Lungendichte-Abnahme durchgeführt. Diese Analyse zeigte einen inversen linearen Zusammenhang zwischen den Alpha₁-Proteinase-Inhibitor-Serumtalspiegeln und der jährlichen Abnahme der Lungendichte, gemessen anhand Volumen-bereinigten CT-Aufnahmen bei Patienten, die eine intravenöse Dosis von 60 mg/kg KG Respreeza erhielten.

Präklinische Daten

Die Sicherheit von Respreeza wurde in mehreren präklinischen Studien untersucht. Nicht-klinische Daten ergeben keine Hinweise auf ein spezielles Risiko für den Menschen aufgrund der Pharmakologie- und Kurzzeit-Toxizitätsstudien. Geringfügige Veränderungen an Milz, Uterus, Lunge oder Herz traten bei Studien in Ratten und/oder Kaninchen bei einer Dosis auf, die der doppelten therapeutischen Maximaldosis entsprach. Bei der empfohlenen therapeutischen Dosis von 60 mg/kg/Tag wurde keine Toxizität festgestellt. Die Langzeitsicherheit kann im Tier wegen der Antikörperbildung gegen das humane Protein nicht untersucht werden. Da der humane Alpha₁-Proteinase-Inhibitor ein physiologischer Bestandteil des menschlichen Blutes ist, wird davon ausgegangen, dass er keine karzinogene, genotoxische oder teratogene Wirkungen ausübt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter Kapitel «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Respreeza ist bis zu dem auf Etikette und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Nach Ablauf des aufgedruckten Verfalldatums (EXP) darf das Präparat nicht mehr verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution verwendet werden. Dennoch wurde die chemische und physikalische Stabilität für 3 Stunden bei Raumtemperatur (bis zu 25 °C) gezeigt. Die gebrauchsfertige Zubereitung darf nicht eingefroren werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern. Nicht einfrieren. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Allgemeine Hinweise

• Die Rekonstitution muss gemäss der untenstehenden Instruktion durchgeführt werden.
• Die Rekonstitution, Verabreichung und Handhabung muss sorgfältig und unter aseptischen Bedingungen erfolgen.
• Keines der zur Rekonstitution beigefügten sterilen Medizinprodukte verwenden, wenn die Verpackung geöffnet ist oder wenn es defekt ist.
• Überprüfen Sie die rekonstituierte Lösung vor der Verabreichung auf das Vorhandensein von Partikeln und Verfärbungen.
• Die Lösung sollte farblos, klar oder leicht opaleszent und frei von sichtbaren Partikeln sein.
• Das lyophilisierte Pulver muss mit sterilem Lösungsmittel (Wasser für Injektionszwecke) rekonstituiert werden. Die Rekonstitution einer 1000 mg Produktflasche sollte innerhalb von 5 Minuten durchgeführt sein. Die Rekonstitution einer 4000 mg Produktflasche sollte innerhalb von 10 Minuten durchgeführt sein.

Bitte befolgen Sie die folgenden Instruktionen für die Rekonstitution:

Sollte mehr als eine Respreeza Produktflasche für die erforderliche Dosis benötigt werden, müssen Sie die oben geschilderte Anweisungen 1 bis 11 mit einer neuen, ungebrauchten Mix2Vial Transfervorrichtung aus einer weiteren Packung wiederholen.

Verwenden Sie für jede Respreeza Produktflasche ein ungebrauchtes Mix2Vial Transfer Set und eine sterile Lösungsmittelflasche.

Die Überleitung der rekonstituierten Lösungen aus den Durchstechflaschen in den Verabreichungsbehälter (z.B. leerer Infusionsbeutel oder Glasflasche; im Lieferumfang nicht enthalten) mittels eines handelsüblichen Transfer Sets für intravenöse Infusionen (im Lieferumfang nicht enthalten) muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Verabreichung:

Die rekonstituierte Lösung muss mit einem i.v. Infusionsbesteck (im Lieferumfang nicht enthalten) verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel und Abfallmaterial sind gemäss den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65337 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern.

Stand der Information

März 2020.

Composizione

Principi attivi

Inibitore dell'alfa₁-proteinasi umano.

Sostanze ausiliarie

Sodio cloruro, sodio diidrogeno fosfato monoidrato, mannitolo, ossido di sodio e acido cloridrico (corrisponde a 1,9 mg/ml di sodio, ovvero ca. 1,6 mmol di sodio per flaconcino da 1000 mg per il flaconcino e a ca. 6,5 mmol di sodio per flaconcino da 4000 mg)

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Il colore della polvere varia da bianco a crema. Il solvente è una soluzione trasparente e incolore.

La soluzione ricostituita ha un'osmolalità di circa 279 mOsmol/kg e un pH di 7,0.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una soluzione per infusione endovenosa (ev).

Un flaconcino perforabile contiene circa 1000 mg o 4000 mg di inibitore attivo dell'alfa₁-proteinasi determinati in base alla capacità di neutralizzare l'elastasi neutrofila umana.

Dopo ricostituzione con 20 ml o 76 ml di acqua per preparazioni iniettabili, la soluzione contiene 50 mg/ml circa di inibitore dell'alfa₁-proteinasi umano. (Purezza: inibitore totale dell'alfa₁-proteinasi/proteina totale ≥92% alfa₁-proteinasi inibitore).

Il contenuto totale medio di proteine è di circa 1100 mg o 4400 mg per flaconcino perforabile.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Respreeza è indicato come terapia di mantenimento negli adulti con grave deficit di inibitore dell'alfa₁-proteinasi (genotipi (PiZZ), (PiZ(null)), (Pi(null,null)), (PiSZ)) e malattia polmonare clinicamente dimostrata (volume espiratorio forzato in un secondo (FEV₁)) o capacità di diffusione (DL_CO) <70% del valore nominale. Respreeza rallenta la proteolisi sottostante il tessuto polmonare che porta all'enfisema. I dati sull'efficacia clinica si limitano alla densitometria a spirale TC.

Posologia/Impiego

Dosaggio per adulti e bambini

Il trattamento deve essere iniziato e supervisionato da un medico specialista esperto nel trattamento del deficit di inibitore dell'alfa₁-proteinasi.

Le successive infusioni possono essere somministrate da chi assiste il paziente o dal paziente stesso (vedere il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Si raccomanda caldamente di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni somministrazione di Respreeza al paziente, per poter eventualmente stabilire una relazione tra il paziente e il lotto del prodotto.

Posologia

Respreeza deve essere somministrato esclusivamente tramite infusione endovenosa dopo ricostituzione.

Se non diversamente prescritto, la dose raccomandata di Respreeza è di 60 mg/kg di peso corporeo (p.c.), somministrata una volta alla settimana per ottenere la risposta clinica e il livello sierico desiderati di inibitore dell'alfa₁-proteinasi. La dose potrà essere adeguata in base a questi due parametri. È possibile somministrare dosi fino a 120 mg/kg di p.c..

Pazienti anziani

La sicurezza e l'efficacia di Respreeza nei pazienti anziani (età pari o superiore a 65 anni) non sono state stabilite in studi clinici specifici. Le esperienze dopo la sua introduzione sul mercato non indicano, tuttavia, differenze nei pazienti anziani. Non è raccomandato alcun adeguamento della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale o epatica

Non sono stati effettuati studi specifici in pazienti con insufficienza della funzionalità renale o epatica. In questi pazienti non viene raccomandato un regime posologico alternativo.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Respreeza in bambini e adolescenti (età inferiore a 18 anni) non sono state finora oggetto di ricerca. Non ci sono dati disponibili.

Modo di somministrazione

Somministrazione endovenosa.

Per poterlo iniettare, il prodotto deve essere ricostituito con acqua e somministrato con un set per infusione endovenosa (vedere «Indicazioni per la manipolazione» nel capitolo «Altre indicazioni»).

La soluzione ricostituita deve essere somministrata per via endovenosa con una linea di infusione separata a una velocità di infusione di circa 0,08 ml/kg p.c./min. Questa velocità di infusione può essere adattata in base alla tollerabilità. Il tempo di infusione della dose raccomandata di 60 mg/kg di p.c. è di circa 15 minuti.

Il flaconcino di Respreeza è monouso.

Ulteriori istruzioni per la somministrazione della soluzione ricostituita si trovano nel capitolo «Altre indicazioni».

Controindicazioni

Ipersensibilità a Respreeza, al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di Respreeza (vedere la sezione «Composizione»).

Pazienti con deficit di IgA e che abbiano sviluppato anticorpi contro di esse per il rischio di gravi reazioni di ipersensibilità e di reazioni anafilattiche.

Scompenso cardiaco destro.

Avvertenze e misure precauzionali

Il fumo costituisce un importante fattore di rischio nello sviluppo dell'enfisema. Respreeza è quindi destinato esclusivamente ai non fumatori confermati (da >6 mesi). I pazienti dovrebbero inoltre evitare altri fattori di rischio per le patologie polmonari (es. fumo passivo, contaminanti nell'aria).

Ci si deve attenere alla velocità di infusione raccomandata indicata nel capitolo «Posologia/impiego». Durante le prime infusioni, lo stato clinico del paziente, inclusi i segni vitali, deve essere attentamente monitorato per tutto l'arco temporale dell'infusione. Qualora si verifichi una qualsiasi reazione che possa essere correlata alla somministrazione di Respreeza, si dovrà ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione, in base alle condizioni cliniche del paziente. Se i sintomi scompaiono immediatamente dopo l'interruzione, l'infusione potrà essere ripresa a una velocità inferiore, adatta per il paziente.

Ipersensibilità

Possono verificarsi reazioni di ipersensibilità anche in pazienti che in precedenza abbiano tollerato un trattamento con l'inibitore dell'alfa₁-proteinasi umano.

Reazioni sospette di tipo allergico o anafilattico possono richiedere l'immediata sospensione dell'infusione, a seconda della natura e della gravità della reazione. In caso di shock deve essere somministrato un trattamento medico d'emergenza.

Trattamento domiciliare/autosomministrazione

I dati a disposizione sull'uso di questo medicamento in trattamento domiciliare/autosomministrazione sono limitati.

I rischi potenziali associati al trattamento domiciliare/autosomministrazione sono correlati alla manipolazione e alla somministrazione del preparato, oltre che alla gestione degli effetti indesiderati, in particolare le reazioni di ipersensibilità. I pazienti devono essere informati su come si manifestino i primi segni di reazione da ipersensibilità.

La decisione se un paziente sia adatto al trattamento domiciliare/autosomministrazione è compito del medico curante (vedere anche il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»). Quest'ultimo dovrà assicurarsi che il paziente sia istruito in modo adeguato (tra l'altro per quanto riguarda la ricostituzione, l'uso del set di trasferimento e del filtro, il montaggio dei tubi per infusione, le tecniche di infusione, la tenuta di un diario del trattamento così come per l'identificazione degli effetti collaterali indesiderati e le misure da intraprendere nel caso si verificassero tali reazioni) e che il corretto impiego sia controllato a intervalli regolari.

Sulla sicurezza degli agenti trasmissibili

Respreeza è un preparato ottenuto dal plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'impiego di medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per evidenziare eventuali marcatori specifici di infezione, così come l'inclusione di passaggi di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus. Malgrado ciò, quando vengano somministrati medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti infettivi non può essere totalmente esclusa. Ciò si applica anche a virus finora sconosciuti o emergenti come ad altri agenti patogeni.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per i virus capsulati come il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) così come per i virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV) e il parvovirus B19.

Per i pazienti che ricevono regolarmente/ripetutamente inibitori della proteinasi derivati da plasma umano, si dovrà prendere in considerazione una vaccinazione appropriata (epatite A e B).

Ogni volta che Respreeza viene somministrato a un paziente, si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto per poter creare, se opportuno, una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Contenuto di sodio

Respreeza contiene circa 37 mg di sodio per flaconcino da 1000 mg e 149 mg di sodio per flaconcino da 4000 mg, corrispondenti rispettivamente all'1,9% e al 7,4% dell'assunzione massima giornaliera di sodio con l'alimentazione di 2 g, raccomandata dall'OMS per la popolazione adulta. Da tenere conto in caso di pazienti che seguono una dieta ad assunzione controllata di sodio.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi riproduttivi con Respreeza negli animali. La sicurezza d'impiego di Respreeza in donne gravide non è stato oggetto di indagine in studi clinici controllati. Poiché l'inibitore dell'alfa₁-proteinasi è una proteina umana endogena, un effetto negativo di Respreeza sul feto viene ritenuto improbabile. Tuttavia Respreeza deve essere somministrato con cautela in donne gravide.

Allattamento

Non è noto se Respreeza o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. L'escrezione di inibitore dell'alfa₁-proteinasi umano nel latte non è stata studiata negli animali. L'impiego durante l'allattamento è da considerarsi con cautela. All'occorrenza, si dovrà decidere se continuare o interrompere l'allattamento oppure continuare o interrompere il trattamento con Respreeza. Vanno valutati perciò il beneficio dell'allattamento per il bambino e il beneficio della terapia con l'inibitore dell'alfa1-proteinasi umano per la madre.

Fertilità

Non sono stati condotti studi di fertilità con Respreeza negli animali. L'effetto sulla fertilità umana non è stato oggetto di studi clinici controllati. Poiché l'inibitore dell'alfa₁-proteinasi è una proteina umana endogena, non ci si aspettano effetti negativi sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

In seguito alla somministrazione di Respreeza possono verificarsi capogiri (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Respreeza può quindi alterare lievemente la capacità di condurre veicoli o di impiegare macchinari.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

In casi molto rari, durante il trattamento, sono state osservate reazioni di ipersensibilità o allergiche. Nei casi più gravi, le reazioni allergiche possono progredire a reazioni anafilattiche gravi anche quando il paziente non abbia mostrato ipersensibilità in precedenti somministrazioni (vedere il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Elenco degli effetti indesiderati del medicamento

Gli effetti indesiderati del medicamento (EI), osservati in 221 pazienti e nell'esperienza successiva all'introduzione sul mercato, sono elencati nell'elenco seguente in base alla Classificazione sistemica organica MedDRA (System Organ Class, SOC e Termine preferito (Preferred Term, PT)). La frequenza per ciascuna infusione è stata valutata in funzione dei seguenti parametri: non comune (da ≥1/1'000 a <1/100), raro (da ≥1/10'000 a <1/1'000), molto raro (<1/10'000).

All'interno di ogni classe di frequenza, gli EI sono elencati in ordine decrescente di grado di gravità.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Frequenza non nota: dolori ai linfonodi.

Disturbi del sistema immunitario:

Non comune: reazioni di ipersensibilità (compresi tachicardia, ipotensione, confusione, sincope, ipossia ed edema faringeo).

Molto raro: reazioni anafilattiche.

Patologie del sistema nervoso:

Comune: vertigine, cefalea.

Non comune: parestesia.

Molto raro: ipoestesia.

Patologie dell'occhio:

Frequenza non nota: gonfiore degli occhi.

Patologie vascolari:

Non comune: vampate di calore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche:

Comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali:

Comune: nausea.

Frequenza non nota: gonfiore delle labbra.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo:

Non comune: orticaria, esantema della cute (compresi quello esfoliativo e quello generalizzato).

Molto raro: iperidrosi, prurito.

Frequenza non nota: gonfiore del viso.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Non comune: astenia, reazioni nella sede di infusione (compreso ematoma nella sede di infusione).

Molto raro: dolori al petto, brividi, febbre.

Effetti indesiderati del medicamento dopo l'introduzione sul mercato

Non sono possibili valutazioni attendibili della frequenza di queste reazioni osservate esclusivamente dopo l'introduzione sul mercato o la determinazione di una relazione causale con l'esposizione al prodotto perché la segnalazione degli effetti collaterali è volontaria ed è avvenuta tramite popolazioni di pazienti di dimensione sconosciuta. La frequenza di questi EI viene perciò classificata come «non nota (non può essere valutata in base ai dati disponibili)».

Informazioni sulla sicurezza da virus: vedere il capitolo «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le conseguenze di una posologia eccessiva non sono note.

In caso di una posologia eccessiva il paziente deve essere attentamente monitorato per l'eventuale manifestazione di possibili EI. Contemporaneamente dovranno essere disponibili misure di supporto necessarie.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02AB02

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, inibitore delle proteinasi

Meccanismo d'azione

L'inibitore dell'alfa₁-proteinasi umano viene considerato il più importante inibitore anti-proteasi del tratto respiratorio inferiore, dove inibisce l'elastasi neutrofila. In soggetti sani, la quantità di inibitore dell'alfa₁-proteinasi umano prodotta impedisce un'eccessiva proteolisi del tessuto polmonare tramite l'inattivazione del NE prodotta dai granulociti neutrofili attivati. Circostanze come ad es. le infezioni respiratorie e il fumo che stimolino l'aumento della produzione di granulociti neutrofili e la loro attivazione nel polmone, aumentano a loro volta i livelli di NE. Pazienti con deficit di inibitore dell'alfa₁-proteinasi umano endogeno non sono in grado di mantenere un'adeguata difesa di inibitore della proteinasi e presentano una proteolisi più rapida delle pareti alveolari che può portare, nel terzo o quarto decennio di vita, allo sviluppo di una patologia polmonare cronica ostruttiva clinicamente evidente.

Farmacodinamica

La somministrazione di Respreeza aumenta e mantiene il livello di inibitore dell'alfa₁-proteinasi nel siero e nel liquido di rivestimento epiteliale (epithelial lining fluid, (ELF)) polmonare, rallentando così la progressione dell'enfisema.

Efficacia cliniche

Studio RAPID e studio di estensione RAPID

La sicurezza e l'efficacia di Respreeza sono state valutate in uno studio multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, controllato verso placebo (RAPID) e in uno successivo studio di estensione in aperto della durata di 2 anni (studio di estensione RAPID).

In totale sono stati trattati 180 pazienti (93 con Respreeza e 87 con placebo) con deficit di inibitore dell'alfa₁-proteinasi ed evidenza clinica di enfisema, con una dose endovenosa di 60 mg/kg di p.c. alla settimana di Respreeza o placebo, per una durata massima di 24 mesi. In seguito sono stati inclusi nello studio di estensione RAPID 140 pazienti (76 pazienti provenienti dallo studio RAPID principale trattati in precedenza con Respreeza e 64 pazienti trattati con placebo) e trattati con una dose endovenosa di 60 mg/kg di p.c. alla settimana con Respreeza o placebo, per una durata massima di 24 mesi.

I dati sull'efficacia clinica si basano in entrambi gli studi sulle misurazioni ottenute dalla tomografia computerizzata (TC) a spirale, con la quale è stata valutata l'efficacia di Respreeza sul declino della densità polmonare e il progresso dell'enfisema.

Il tasso annuale di declino della densità polmonare, misurato su 2 anni, tramite TC a capacità polmonare totale è stato inferiore con Respreeza (-1,45 g/l) rispetto al placebo (-2,19 g/l) che corrisponde a una riduzione del 34% (p=0,017; test a una coda). Valori più elevati di densità polmonare, misurati con TC, erano correlati a un FEV₁ più elevato (0,31; p<0,001), a un DL_CO maggiore (0,46; p<0,001), a una maggiore capacità di carico (0,26; p=0,002) e a un punteggio di attività inferiore sul questionario respiratorio di St. George's (-0,26; p=0,002) durante tutto lo svolgimento dello studio.

L'analisi finale degli studi RAPID ha dimostrato che:

• il tasso più basso di diminuzione della densità polmonare è stato mantenuto nei pazienti trattati con Respreeza per una durata di 4 anni;
• nello studio di estensione RAPID è stato raggiunto un tasso di diminuzione più basso della densità polmonare in pazienti precedentemente trattati con placebo nello studio RAPID principale;
• in pazienti che non erano stati precedentemente trattati con Respreeza nello studio RAPID principale, le perdite di densità polmonare sono rimaste irreversibili nonostante la successiva terapia con Respreeza nello studio di estensione.

Nello studio RAPID, Respreeza ha mostrato un profilo di sicurezza e tollerabilità simile a quello del placebo. Le singole dosi di 120 mg/kg di p.c. di Respreeza che erano state somministrate a 75 pazienti non hanno rivelato particolari problemi di sicurezza. Una posologia settimanale regolare di 120 mg/kg di p.c. non è stata studiata.

Farmacocinetica

Per la valutazione dell'efficacia di Respreeza sul livello sierico di inibitore dell'alfa₁-proteinasi sono stati condotti quattro studi clinici con Respreeza in 89 pazienti (59 uomini e 30 donne). I pazienti avevano un'età compresa tra i 29 e i 68 anni (età media 49 anni). Al momento dello screening, i livelli sierici di inibitore dell'alfa₁-proteinasi variavano da 3,2 a 10,1 μM (media 5,6 μM).

In base a uno studio farmacocinetico condotto su 13 uomini e 5 donne con deficit di inibitore dell'alfa₁-proteinasi con un'età tra i 36 e i 66 anni, sono stati osservati i seguenti dati farmacocinetici (vedere tabella 1):

Tabella 1: parametri farmacocinetici di inibitore dell'alfa₁-proteinasi in seguito a una singola somministrazione di 60 mg/kg di p.c. di Respreeza

* n=18 pazienti.

È stata condotta un'analisi farmacocinetica di popolazione impiegando i dati ottenuti da 90 pazienti trattati con Respreeza nello studio RAPID. La stima dell'emivita media nella popolazione è stata di 6,8 giorni. Il modello mostrava concentrazioni di siero medio allo stato di equilibrio dinamico (steady-state) di 21,8 μM dopo una dose di 60 mg/kg di p.c./settimana. L'analisi farmacocinetica di popolazione non ha fornito indicazioni sugli effetti significativi dell'età, del sesso, del peso o della concentrazione sierica al basale di inibitore antigene dell'alfa₁-proteinasi sulla clearance di Respreeza.

Relazione farmacocinetica/farmacodinamica

In uno studio clinico controllato in doppio cieco e condotto per valutare la sicurezza e l'efficacia biochimica di Respreeza, sono stati randomizzati 44 pazienti per la somministrazione di una dose endovenosa di 60 mg/kg di p.c. di Respreeza o di un preparato di confronto, per la durata di 10 settimane. Dopo 10 settimane, ai pazienti di entrambi i gruppi è stato somministrato Respreeza per altre 14 settimane. Per completare la valutazione della sicurezza, i pazienti sono stati esaminati per un totale di 24 settimane. I livelli sierici medi di inibitore dell'alfa₁-proteinasi allo stato di equilibrio dinamico (settimana 7-11) dei pazienti trattati con Respreeza si è rivelato statisticamente equivalente ai livelli sierici del preparato di confronto, cioè, nell'area di ±3 µM. In entrambi i gruppi sono stati mantenuti livelli sierici di inibitore dell'alfa₁-proteinasi oltre 11 µM. Il valore medio (± deviazione standard) del livello sierico di inibitore dell'alfa₁-proteinasi allo stato di equilibrio dinamico era di 17,7 µM (±2,5 µM) in pazienti trattati con Respreeza e di 19,1 µM (±2,2 µM) in quelli trattati con il preparato di confronto. La differenza tra i gruppi Respreeza e quelli del preparato di confronto non si è rivelata statisticamente significativa.

In un sottogruppo di pazienti inclusi in questo studio (10 trattati con Respreeza e 5 con il preparato di confronto) è stato effettuato un lavaggio broncoalveolare. I valori nell'ELF dei livelli di inibitore dell'alfa 1-proteinasi nei pazienti trattati con Respreeza non erano inferiori rispetto a quelli dei pazienti che erano stati trattati con il prodotto di confronto e hanno mostrato un aumento costante a seguito del trattamento.

Livelli nell'ELF di inibitore antigene dell'alfa₁-proteinasi e di inibitore dell'alfa₁-proteinasi:

I complessi EN erano aumentati rispetto al basale. Il livello di elastasi libera era troppo basso per essere misurato in tutti i campioni dei pazienti.

In seguito al completamento dello studio RAPID, è stata condotta un'analisi dei livelli mediani di inibitore dell'alfa₁-proteinasi raggiunti e del declino della densità polmonare. L'analisi ha rivelato un rapporto lineare inverso tra i livelli minimi sierici di inibitore dell'alfa₁-proteinasi e il declino annuale della densità polmonare misurato tramite TC aggiustate per il volume nei pazienti che ricevevano una dose endovenosa di 60 mg/kg di p.c. di Respreeza.

Dati preclinici

La sicurezza di Respreeza è stata valutata in diversi studi preclinici. I dati non clinici non rivelano rischi particolari per l'uomo sulla base di studi farmacologici e di tossicità a breve termine. Alterazioni minori si sono manifestate a carico della milza, dell'utero, dei polmoni o del cuore in studi effettuati nei ratti e/o nei conigli, attraverso la somministrazione di una dose corrispondente al doppio della dose massimale terapeutica. Non è stata registrata nessuna tossicità con la dose terapeutica raccomandata di 60 mg/kg/giorno. La sicurezza a lungo termine non può essere studiata negli animali a causa della formazione di anticorpi contro la proteina umana. Poiché l'inibitore dell'alfa₁-proteinasi umano è un costituente fisiologico del sangue umano, si presume che non dovrebbe presentare effetti cancerogeni, genotossici o teratogeni.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento deve essere miscelato unicamente con i medicamenti elencati nel capitolo «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Respreeza non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Alla scadenza della data indicata (EXP), il preparato non deve più essere usato.

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Durata di conservazione dopo l'apertura

Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere usato immediatamente dopo la ricostituzione. Tuttavia, la stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per 3 ore a temperatura ambiente (fino a 25 °C). Il preparato pronto all'uso non deve essere congelato.

Istruzioni speciali per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C. Non congelare. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Indicazioni generali

• La ricostituzione deve essere eseguita secondo le istruzioni indicate qui di seguito.
• La ricostituzione, la somministrazione e la manipolazione devono essere eseguite con cura e in condizioni asettiche.
• Non utilizzare nessuno dei dispositivi medici sterili allegati per la ricostituzione se la confezione è aperta o difettosa.
• Prima della somministrazione, verificare la presenza di particelle e scoloramenti nella soluzione ricostituita.
• La soluzione deve essere incolore, limpida o leggermente opalescente e priva di particelle visibili.
• La polvere liofilizzata deve essere ricostituita con solvente sterile (acqua per preparazioni iniettabili). La ricostituzione di una fiala da 1000 mg deve essere eseguita entro 5 minuti. La ricostituzione di una fiala da 4000 mg deve essere eseguita entro 10 minuti.

Si prega di seguire le istruzioni qui di seguito per la ricostituzione:

Qualora sia necessario utilizzare più di un flaconcino Respreeza per ottenere la dose richiesta, si dovranno seguire le istruzioni cui sopra da 1 a 11 con un dispositivo di trasferimento Mix2Vial nuovo, non utilizzato e proveniente da una nuova confezione.

Utilizzare per ciascun flaconcino Respreeza un set di trasferimento Mix2Vial mai utilizzato e un flaconcino di solvente sterile.

Il trasferimento delle soluzioni ricostituite dai flaconcini perforabili al contenitore di somministrazione (ad es. sacca per infusione vuota o flacone di vetro; non forniti) attraverso un set di trasferimento di infusione endovenosa disponibile in commercio (non fornito) deve avvenire in condizioni asettiche.

Somministrazione:

la soluzione ricostituita deve essere somministrata con un set di somministrazione (non incluso nella confezione) per infusione ev.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

Numero dell'omologazione

65337 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

CSL Behring AG, Berna.

Stato dell'informazione

Marzo 2020.

Composition

Principe actif:

Inhibiteur de l'alpha1-protéinase humaine.

Excipients

Chlorure de sodium, dihydrogénophosphate de sodium monohydraté, mannitol, hydroxyde de sodium et acide chlorhydrique (correspondant à 1,9 mg/ml de sodium ou environ 1,6 mmol de sodium par bouteille de 1000 mg et environ 6,5 mmol de sodium par bouteille de 4000 mg).

Solvant: eau pour préparations injectables.

La poudre est de couleur blanche à crème. Le solvant est une solution claire et incolore.

La solution reconstituée présente une osmolalité d'environ 279 mOsmol/kg et un pH de 7,0.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la préparation d'une solution pour perfusion intraveineuse (i.v.).

Un flacon perforable contient environ 1000 mg ou 4000 mg d'inhibiteur actif de l'alpha₁-protéinase humaine, déterminé sur la base de sa capacité à neutraliser l'élastase neutrophile humaine.

Après reconstitution avec 20 ml, ou 76 ml d'eau pour préparations injectables, la solution contient environ 50 mg/ml d'inhibiteurs d'alpha₁-protéinase humain. (Pureté: inhibiteur de l'alpha1-protéinase total/protéines totales ≥92% d'inhibiteur d'alpha₁-protéinase.).

Le contenu moyen en protéines totales est d'environ 1100 mg ou 4400 mg par flacon perforable.

Indications/Possibilités d’emploi

Respreeza est indiqué comme traitement d'entretien/de maintien chez les adultes présentant un déficit sévère en inhibiteur de l'alpha₁-protéinase (phénotypes (Z, Z), (Z, null), (null, null) ou (S, Z)) et une maladie pulmonaire cliniquement avérée (volume expiratoire maximal seconde (VEMS) ou capacité de diffusion (DL_CO) pronostiqués à <70% de la valeur nominale). Respreeza ralentit la destruction sous-jacente du tissu pulmonaire, qui conduit à l'emphysème. Les données cliniques sont limitées à la tomographie spiralée de densitométrie TDM assistée par ordinateur (CT).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie pour les adultes et les enfants

Le traitement doit être mis en place et surveillé par un médecin spécialiste expérimenté dans le traitement du déficit en inhibiteur de l'alpha₁-protéinase.

Les perfusions suivantes peuvent être administrées par une personne de confiance ou par le patient lui-même (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Chaque fois que Respreeza est administré au patient, il est fortement recommandé de documenter le nom et la désignation du lot de la préparation afin d'établir un lien entre le patient et le lot de produit si nécessaire.

Posologie

Après reconstitution, Respreeza doit être administré exclusivement sous forme de perfusion intraveineuse.

Sauf indication contraire, la dose recommandée de Respreeza est de 60 mg/kg de poids corporel (PC), administrée une fois par semaine pour obtenir la réponse clinique souhaitée et le taux sérique d'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase désiré. La dose peut être corrigée en fonction de ces deux paramètres. Il est possible d'administrer des doses allant jusqu'à 120 mg/kg PC.

Patients âgés

La sécurité et l'efficacité de Respreeza chez les patients âgés (65 ans ou plus) n'ont pas été établies dans des études cliniques spécifiques. Les expériences acquises après la mise sur le marché n'indiquent toutefois pas de différences chez les patients âgés. Aucune adaptation posologique n'est recommandée.

Patients insuffisants rénaux ou hépatiques

Aucune étude particulière n'a été effectuée chez des patients insuffisants rénaux ou hépatiques. Aucun schéma posologique différent n'est recommandé chez ces patients.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Respreeza chez l'enfant et l'adolescent (de moins de 18 ans) n'ont pas été étudiées jusqu'à présent. On ne dispose d'aucune donnée.

Mode d'administration

Administration intraveineuse.

Le produit doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables et administré avec un set de perfusion intraveineuse (voir «Instructions pour la manipulation» dans la rubrique «Remarques particulières»).

La solution reconstituée doit être administrée par voie intraveineuse avec un tube de perfusion séparé à un débit de perfusion d'environ 0,08 ml/kg PC/min. Ce débit de perfusion peut être adapté en fonction de la réponse clinique et du bien-être du patient. La durée de perfusion de la dose recommandée de 60 mg/kg de PC est d'environ 15 minutes.

Un tube de perfusion Respreeza est réservé à un emploi unique.

D'autres instructions concernant l'administration de la solution reconstituée se trouvent dans la rubrique «Remarques particulières».

Contre-indications

Hypersensibilité au Respreeza, au principe actif ou à l'un des excipients de Respreeza (voir rubrique «Composition»).

Patients souffrant d'un déficit en IgA et présentant des anticorps anti-IgA, en raison du risque d'hypersensibilité sévère et de réactions anaphylactiques.

Cœur pulmonaire décompensé.

Mises en garde et précautions

Le tabagisme est un facteur de risque important dans le développement d'un emphysème. Respreeza est par conséquent destiné exclusivement aux non-fumeurs confirmés (>6 mois). Les patients doivent également éviter d'autres facteurs de risque de maladies pulmonaires (par exemple tabagisme passif, aérocontaminants).

Le débit de perfusion recommandé, indiqué dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», doit être respecté. L'état clinique du patient, y compris les signes vitaux, doit être étroitement surveillé pendant toute la durée des premières perfusions. S'il apparaît une réaction indésirable, susceptible d'être liée à l'administration de Respreeza, la perfusion doit être ralentie ou arrêtée, selon l'état clinique du patient. Si les symptômes disparaissent rapidement après l'arrêt de la perfusion, celle-ci peut être reprise à un débit plus faible, confortable pour le patient.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité peuvent apparaître, y compris chez des patients ayant toléré des traitements précédents par l'inhibiteur d'alpha₁-protéinase humain.

La suspicion de réactions allergiques ou anaphylactiques peut nécessiter un arrêt immédiat de la perfusion, en fonction de la nature et de la gravité de la réaction. En cas de choc, un traitement médical d'urgence doit être administré.

Auto-administration/traitement à domicile

Les données concernant l'auto-administration/le traitement à domicile avec ce médicament sont limitées.

Les risques potentiels associés à l'auto-administration/au traitement à domicile sont liés à la manipulation et l'administration de la préparation ainsi qu'à la prise en charge des effets indésirables, notamment des réactions d'hypersensibilité. Les patients doivent être informés des premiers signes de réactions d'hypersensibilité.

La décision concernant un traitement à domicile ou l'administration de la perfusion par le patient lui-même revient au médecin traitant (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»). Ce dernier doit s'assurer qu'une formation appropriée est fournie au patient (notamment en ce qui concerne la reconstitution, l'utilisation du dispositif de transfert et du filtre, l'assemblage du système de perfusion, les techniques de perfusion, la tenue d'un journal de traitement ainsi que l'identification des effets indésirables et les mesures qui doivent être prises en cas d'apparition de tels effets) et que le bon usage du traitement est contrôlé à intervalles réguliers.

Sécurité par rapport aux agents pathogènes transmissibles

Respreeza est préparé à partir de plasma humain. Les mesures standard de prévention des infections qui pourraient résulter de l'emploi de médicaments préparés à partir de plasma ou de sang humain comprennent la sélection des donneurs, le contrôle des donneurs individuels et du pool de plasma à la recherche de marqueurs spécifiques d'infection ainsi que l'inclusion d'étapes efficaces de fabrication pour l'inactivation/l'élimination des virus. La possibilité d'une transmission d'agents pathogènes infectieux ne peut cependant pas être totalement exclue lors de l'administration de médicaments qui ont été préparés à partir de plasma ou de sang humain. Cela s'applique également aux virus et autres agents pathogènes inconnus jusqu'ici ou émergents.

Les mesures de sécurité prises sont considérées comme efficaces contre des virus enveloppés tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) et contre des virus non enveloppés tels que le virus de l'hépatite A (VHA) et le parvovirus B19.

Une vaccination (hépatites A et B) appropriée est à envisager chez des patients recevant d'une façon régulière/répétée des inhibiteurs de protéinase provenant de plasma humain.

Teneur en sodium

Respreeza contient environ 37 mg de sodium par flacon de 1000 mg et 149 mg de sodium par flacon de 4000 mg, correspondant à 1,9%, et respectivement 7,4% de l'apport maximal quotidien en sodium recommandé par l'OMS pour un adulte ayant un régime alimentaire de 2 g d'apport quotidien en sodium.

Interactions

Aucune étude d'interactions n'a été effectuée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude sur la reproduction avec Respreeza n'a été effectuée sur l'animal. La sécurité d'emploi de Respreeza chez la femme enceinte n'a pas été établie dans des études cliniques contrôlées. Étant donné que l'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase est une protéine humaine endogène, un effet nocif de Respreeza sur le fœtus est considéré comme peu probable. Respreeza doit cependant être administré avec précaution à des femmes enceintes.

Allaitement

On ignore si Respreeza et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. L'excrétion de l'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase humaine dans le lait maternel n'a pas été étudiée chez l'animal. Des précautions sont à prendre pendant la période d'allaitement. Le cas échéant, il convient de soupeser soit de poursuivre/d'interrompre l'allaitement, soit de poursuivre/d'interrompre le traitement avec Respreeza en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement par l'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase humaine pour la femme.

Fertilité

Aucune étude de fertilité avec Respreeza n'a été effectuée sur l'animal. L'effet sur la fertilité humaine n'a pas été examiné dans des études cliniques contrôlées. Étant donné que l'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase est une protéine humaine endogène, aucun effet nocif sur la fertilité ne devrait être attendu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Une sensation de vertige peut apparaître après l'administration de Respreeza (voir rubrique «Effets indésirables»). Respreeza peut donc avoir un léger effet sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Dans de très rares cas, des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques ont été observées au cours du traitement. Dans les cas les plus sérieux, des réactions allergiques peuvent conduire à des réactions anaphylactiques graves, même lorsque le patient n'a pas présenté de réactions d'hypersensibilité lors d'administrations précédentes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables sous forme de liste

Les effets indésirables du médicament (EIM), qui ont été déterminés lors de six études cliniques menées sur 221 patients et d'après les expériences acquises après la mise sur le marché, sont indiqués dans la liste ci-dessous conformément aux classes d'organes de la terminologie MedDRA (SOC, classe de système d'organes et terme préféré). La fréquence par perfusion a été jugée selon les définitions suivantes: occasionnel (≥1/1000 à <1/100), rare (≥1/10'000 à <1/1000), très rare (<1/10'000).

À l'intérieur de chaque groupe de fréquence, les EIM sont indiqués par ordre décroissant de gravité.

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Fréquences indéterminées: Douleurs au niveau des ganglions lymphatiques.

Affections du système immunitaire:

Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité (y compris tachycardie, hypotonie, confusion, syncope, hypoxie et œdème du pharynx).

Très rares: Réactions anaphylactiques.

Affections du système nerveux:

Fréquents: Sensation de vertige, céphalées.

Occasionnels: Paresthésie.

Très rares: Hypoesthésie.

Affections oculaires:

Fréquences indéterminées: Gonflement des yeux.

Affections vasculaires:

Peu fréquents: Bouffées de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales:

Fréquents: Nausées

Fréquences indéterminées: Gonflement des lèvres.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané:

Occasionnels: Urticaire, éruptions cutanées (y compris exfoliantes et généralisées).

Très rares: Hyperhidrose, prurit.

Fréquences indéterminées: Œdème du visage.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Occasionnels: Asthénie, réactions au niveau du site de perfusion (y compris hématome au site de perfusion).

Très rares: Douleurs thoraciques, frissons, fièvre.

Effets indésirables du médicament après commercialisation

Des évaluations fiables de la fréquence de ces réactions exclusivement constatées après la mise sur le marché ou la détermination d'une relation causale avec l'exposition au produit ne sont pas possibles, car les effets secondaires sont rapportés volontairement et par des populations de patients de taille inconnue. La fréquence de ces EIM est par conséquent considérée comme «Fréquence indéterminée (ne pouvant pas être évaluée à l'aide des données disponibles)».

Informations sur la sécurité vis-à-vis des virus: voir rubrique «Mises en garde et précautions».

Le signalement des effets indésirables présumés des médicaments après l'autorisation de mise sur le marché est d'une grande importance. Il permet de surveiller en permanence le rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités à signaler tout soupçon d'effet indésirable nouveau ou grave via le portail en ligne ElViS (système de vigilance électronique). Des informations à ce sujet sont disponibles sur le site www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les conséquences d'un surdosage sont inconnues.

En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé pour détecter d'éventuels EIM. En même temps, des mesures de soutien requises doivent être disponibles.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02AB02

Classe pharmaco-thérapeutique: antihémorrhagique, inhibiteur de protéinase

Mécanisme d'action

L'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase est considéré comme le plus important inhibiteur anti-protéase pour l'inhibition de l'élastase des neutrophiles dans les voies respiratoires inférieures. Chez les personnes saines, la quantité d'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase produite empêche une protéolyse excessive du tissu pulmonaire par inactivation de l'EN produite par les polynucléaires neutrophiles activés. Les facteurs qui stimulent la production de polynucléaires neutrophiles et leur activation dans le poumon, comme par exemple les infections des voies respiratoires et le tabagisme, augmentent à leur tour la concentration d'EN. Les patients ayant un déficit en inhibiteur de l'alpha₁-protéinase endogène ne peuvent pas maintenir une défense anti-protéase suffisante et souffrent d'une protéolyse rapide des parois alvéolaires, qui peut conduire au développement d'une pneumopathie obstructive chronique cliniquement avérée au cours de la trentaine ou la quarantaine.

Pharmacodynamique

L'administration de Respreeza augmente et maintient le taux sérique de l'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase et son taux dans le film de liquide qui tapisse l'épithélium pulmonaire (epithelial lining fluid (ELF)), de sorte que l'emphysème progresse plus lentement.

Efficacité clinique

Étude RAPID et étude RAPID d'extension

La sécurité et l'efficacité de Respreeza ont été examinées dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, contrôlée par placebo (RAPID) suivie d'une étude d'extension en ouvert de 2 ans (étude RAPID d'extension). Au total 180 patients (93 patients traités par Respreeza et 87 patients traités par un placebo) présentant un déficit en inhibiteur de l'alpha₁-protéinase et des signes cliniques d'un emphysème ont été randomisés, pendant une période allant jusqu'à 24 mois, pour recevoir une dose intraveineuse hebdomadaire de 60 mg/kg PC de Respreeza ou d'un placebo. Ensuite, 140 patients furent inclus dans l'étude d'extension RAPID (76 patients précédemment traités par Respreeza et 64 précédemment traités par placebo provenant de l'étude principale RAPID) et traités par une dose intraveineuse hebdomadaire de 60 mg/kg PC de Respreeza pendant une période atteignant 24 mois.

Les données cliniques dans les deux études reposent sur une tomographie spiralée assistée par ordinateur (CT), avec laquelle était examiné l'effet de Respreeza sur la diminution de la densité pulmonaire et la progression de l'emphysème.

La vitesse de diminution annuelle de la densité pulmonaire, mesurée à l'aide des enregistrements CT à la capacité pulmonaire totale (total lung capacity (TLC)) sur 2 ans, était significativement plus faible sous Respreeza (-1,45 g/l) que sous placebo (-2,19 g/l), ce qui correspond à une réduction de 34% (p = 0,017; unilatérale). Les valeurs plus élevées de la densité pulmonaire, mesurées par CT, étaient en corrélation avec un plus grand VEMS₁ (0,31; p <0,001), une plus grande DL_CO (0,46; p <0,001), une plus grande capacité de charge (0,26; p=0,002) et un plus faible score d'activités sur le questionnaire respiratoire du St. George's (-0,26; p = 0,002) tout au long de l'étude.

L'analyse finale des études RAPID a montré

• qu'une vitesse de diminution de la densité pulmonaire plus faible a été maintenue chez les patients qui avaient reçu un traitement continu par Respreeza pendant 4 ans
• que dans l'étude d'extension RAPID, une vitesse de diminution de la densité pulmonaire plus faible avait été obtenue chez les patients traités précédemment par placebo dans l'étude principale RAPID;
• que chez les patients qui n'avaient pas été traités précédemment par Respreeza dans l'étude principale RAPID, les pertes de densité pulmonaire sont restées irréversibles malgré le traitement ultérieur par Respreeza dans l'étude d'extension.

Dans l'étude RAPID, Respreeza a montré un profil de sécurité et de tolérance semblable à celui du placebo. Les doses unitaires de 120 mg/kg PC de Respreeza, qui avaient été administrées à 75 patients, n'ont de même pas entraîné de problèmes particuliers en ce qui concerne la sécurité. Une posologie hebdomadaire régulière de 120 mg/kg PC n'a pas été étudiée.

Pharmacocinétique

Quatre études cliniques avec Respreeza ont été effectuées sur 89 patients (59 hommes et 30 femmes) pour évaluer l'effet de Respreeza sur le taux sérique de l'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase. Les patients étaient âgés de 29 à 68 ans (moyenne d'âge 49 ans). À la sélection, les taux sériques d'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase étaient de 3,2 à 10,1 µM (moyenne 5,6 µM).

Sur la base d'une étude de pharmacocinétique avec 13 hommes et 5 femmes présentant un déficit en inhibiteur de l'alpha₁-protéinase, âgés de 36 à 66 ans, les données pharmacocinétiques suivantes ont été relevées (voir Tableau 1):

Tableau 1: paramètres pharmacocinétiques de l'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase après une dose unitaire de 60 mg/kg PC de Respreeza

* n=18 patients

Une analyse pharmacocinétique de population a été effectuée à l'aide de données de 90 patients traités par Respreeza à partir de l'étude RAPID. L'évaluation de la demi-vie moyenne dans la population était de 6,8 jours. Le modèle a montré des concentrations sériques moyennes à l'état d'équilibre (Steady State) de 21,8 µM après une dose de 60 mg/kg/semaine. L'analyse pharmacocinétique de population n'a donné aucune indication sur les effets significatifs de l'âge, du sexe, du poids ou de la concentration de l'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase endogène dans le sérum à l'inclusion sur la clairance de Respreeza.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique

Dans une étude clinique contrôlée en double aveugle visant à évaluer la sécurité et l'efficacité biochimique de Respreeza, 44 patients ont été randomisés pour recevoir une dose intraveineuse de 60 mg/kg PC de Respreeza ou un comparateur pendant 10 semaines. Au bout de 10 semaines, les patients dans les deux groupes ont reçu Respreeza pendant encore 14 semaines. Pour compléter l'évaluation de la sécurité on a examiné les patients pendant 24 semaines au total. Les taux sériques résiduels moyens de l'inhibiteur d'alpha₁-protéinase à l'état stationnaire (semaine 7-11) des patients traités par Respreeza étaient statistiquement équivalents, dans une plage de ±3 µM, aux taux sériques résiduels des patients traités par la préparation comparative. Des taux sériques résiduels d'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase supérieurs à 11 µM ont été maintenus dans les deux groupes. La moyenne (± écart-type) du taux sérique résiduel d'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase à l'état stationnaire était de 17,7 µM (± 2,5 µM) chez les patients traités par Respreeza et de 19,1 µM (±2,2 µM) chez les patients traités par la préparation comparative. La différence entre les groupes Respreeza et préparation comparative n'était pas statistiquement significative.

Un lavage broncho-alvéolaire a été effectué dans un sous-groupe de patients qui avaient été inclus dans cette étude (10 patients traités par Respreeza et 5 traités par la préparation comparative). Les taux d'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase mesurés dans l'ELF des patients traités par Respreeza n'étaient pas plus bas que chez les patients qui avaient été traités par le produit comparatif, et présentaient une constante augmentation après le traitement.

Le taux ELF de l'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase endogène et celui d'inhibiteur d'alpha₁-protéinase:

Les complexes EN étaient accrus par rapport à la valeur de référence. Dans tous les échantillons des patients, la quantité d'élastase libre était extrêmement faible.

Dans le cadre de la finalisation de l'étude RAPID on a effectué une analyse des taux médians d'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase atteints et de la diminution de la densité pulmonaire. Cette analyse a montré une relation linéaire inverse entre les taux sériques d'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase et la diminution annuelle de la densité pulmonaire, mesurée à l'aide d'enregistrements CT ajustés en volume, chez des patients qui avaient reçu une dose intraveineuse de 60 mg/kg PC de Respreeza.

Données précliniques

La sécurité de Respreeza a été examinée dans plusieurs études précliniques. Les données non cliniques issues des études de pharmacologie de sécurité et de toxicité à court terme ne révèlent aucun risque particulier pour l'Homme. De légères altérations au niveau de la rate, de l'utérus, des poumons ou du cœur sont apparues dans les études sur les rats et/ou les lapins à une dose qui correspondait au double de la dose thérapeutique maximale. Aucune toxicité n'a été constatée à la dose thérapeutique recommandée de 60 mg/kg. La sécurité à long terme ne peut pas être étudiée chez l'animal en raison de la formation d'anticorps contre la protéine humaine. Étant donné que l'inhibiteur de l'alpha₁-protéinase humain est un constituant physiologique du sang humain, on considère qu'il n'a pas d'effets carcinogènes, génotoxiques ni tératogènes.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Respreeza est stable jusqu'à la date de péremption indiquée après «EXP» sur l'étiquette et sur l'emballage. Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après reconstitution. La stabilité chimique et physique pendant 3 heures à la température ambiante (jusqu'à 25 °C) a été néanmoins démontrée. La préparation prête à l'emploi ne doit pas être congelée.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C. Ne pas congeler. Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Remarques générales

• La reconstitution doit être réalisée conformément aux instructions sous-mentionnées.
• La reconstitution, l'administration et la manipulation doivent s'effectuer avec soin et dans des conditions aseptiques.
• N'utiliser aucun des dispositifs médicaux stériles joints pour la reconstitution si l'emballage est ouvert ou défectueux.
• Avant l'administration, contrôlez la présence de particules et de décolorations dans la solution reconstituée.
• La solution doit être incolore, limpide ou légèrement opalescente et exempte de particules visibles.
• La poudre lyophilisée doit être reconstituée avec un solvant stérile (eau pour préparations injectables). La reconstitution d'un flacon de produit de 1000 mg doit être effectuée dans les 5 minutes. La reconstitution d'un flacon de produit de 4000 mg doit être effectuée dans les 10 minutes.

Veuillez suivre les instructions ci-après pour la reconstitution:

Si plus d'un flacon de Respreeza est nécessaire pour obtenir la dose requise, vous devez répéter les instructions 1 à 11 indiquées plus haut avec un nouveau dispositif de transfert Mix2Vial non utilisé et une nouvelle boîte.

Utilisez pour chaque flacon de Respreeza un dispositif de transfert Mix2Vial non utilisé et un flacon de solvant stérile.

Le transfert des solutions reconstituées provenant des flacons perforables dans le récipient d'administration (p.ex. poche de perfusion vide ou bouteille en verre (non jointes) au moyen d'un dispositif de transfert pour perfusions intraveineuses disponible dans le commerce (non joint) doit se faire dans des conditions aseptiques.

Administration:

La solution reconstituée doit être administrée au moyen d'un dispositif de perfusion i.v. (non inclus dans l'emballage)

Tout médicament non utilisé et tout déchet doivent être éliminés conformément aux réglementations locales.

Numéro d’autorisation

65337 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.