Haemate P сухое вещество 1000/2400 Ie C Solv+set Флакон

Zusammensetzung

Wirkstoff: Blutgerinnungsfaktor VIII und von-Willebrand-Faktor aus Humanplasma.

Hilfsstoffe: Albumin aus Humanplasma, Plasmaproteine vom Menschen, Glycin, Natriumchlorid, Natriumcitrat.

Natrium:

Haemate P 250 IE/600 IE – 0,57 mmol pro Flasche (ca. 2,6 mg/ml).

Haemate P 500 IE/1200 IE – 1,13 mmol pro Flasche (ca. 2,6 mg/ml).

Haemate P 1000 IE/2400 IE – 2,25 mmol pro Flasche (ca. 3,5 mg/ml).

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

Weisses Pulver und klares, farbloses Lösungsmittel zur Herstellung einer Lösung zur intravenösen Injektion.

Eine Flasche Haemate P 250 IE/600 IE enthält:

250 IE Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII:C)

600 IE von-Willebrand-Faktor (vWF)

Eine Flasche Haemate P 500 IE/1200 IE enthält:

500 IE Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII:C)

1200 IE von-Willebrand-Faktor (vWF)

Eine Flasche Haemate P 1000 IE/2400 IE enthält:

1000 IE Blutgerinnungsfaktor VIII (FVIII:C)

2400 IE von-Willebrand-Faktor (vWF)

Nach Rekonstitution mit 5 bzw. 10 ml Wasser für Injektionszwecke enthalten Haemate P 250 IE/600 IE und Haemate P 500 IE/1200 IE ca. 50 IE/ml (250 IE/5 ml, 500 IE/10 ml) FVIII und 120 IE/ml (600 IE/5 ml, 1200 IE/10 ml) vWF. Nach Rekonstitution mit 15 ml Wasser für Injektionszwecke enthält Haemate P 1000 IE/2400 IE ca. 66,6 IE/ml (1000 IE/15 ml) FVIII und 160 IE/ml (2400 IE/15 ml) vWF.

Die Faktor VIII (FVIII) Aktivität (IE) wird mittels chromogenem Test gemäss Europäischem Arzneibuch bestimmt. Die spezifische Aktivität von Haemate P beträgt ca. 2 - 6 IE FVIII:C/mg Protein. Haemate P wird intravenös (i.v.) verabreicht.

Die vWF-Aktivität (IE) wird entsprechend der Ristocetin-Kofaktor-Aktivität (vWF:RCo) bestimmt, gemessen gegen den internationalen Standard für von Willebrand Faktor-Konzentrate (WHO). Die spezifische Aktivität von Haemate P beträgt ca. 5 – 17 IE vWF:RCo/mg Protein.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Von Willebrand Syndrom

Prophylaxe und Therapie von Blutungen oder Blutungen während Operationen, für den Fall, dass die Behandlung mit Desmopressin (DDAVP) alleine nicht wirksam oder kontraindiziert ist.

Hämophilie A (kongenitaler FVIII-Mangel):

Prophylaxe und Therapie von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A. Behandlung des erworbenen Faktor-VIII-Mangels.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie des von-Willebrand-Syndroms und der Hämophilie A soll unter der Aufsicht eines in der Hämophilie-Behandlung erfahrenen Arztes erfolgen.

Von Willebrand Syndrom

Es ist wichtig, die Dosis in IE auf Basis des Mengenverhältnisses des vWF:RCo zu berechnen.

Im Allgemeinen hebt 1 IE/kg vWF:RCo den Plasmaspiegel des vWF:RCo um 0,02 IE/ml (2%) an. Es sollten vWF:RCo Spiegel von >0,6 IE/ml (60%) und FVIII:C Spiegel von >0,4 IE/ml (40%) angestrebt werden. Im Allgemeinen werden 40 – 80 IE/kg vWF:RCo und 20-40 IE FVIII:C/kg Körpergewicht empfohlen, um eine Blutstillung zu erhalten.

Eine Anfangsdosis von 80 IE/kg von-Willebrand-Faktor kann erforderlich sein, besonders bei Patienten mit Typ 3 von-Willebrand-Syndrom, bei denen zur Erhaltung adäquater Plasmaspiegel höhere Dosen als bei anderen Typen des von-Willebrand-Syndrom erforderlich sein können.

Vorbeugung von Blutungen im Fall von Operationen oder schweren Verletzungen: Zur Vorbeugung von übermässigen Blutungen während und nach Operationen sollte das Präparat 1 bis 2 Stunden vor der Operation verabreicht werden.

Eine angemessene Dosierung sollte alle 12 – 24 Stunden wiederholt werden. Dosierung und Dauer der Therapie richten sich nach dem klinischen Zustand des Patienten, nach Art und Ausmass der Blutung und den vWF:RCo und FVIII:C Spiegeln.

Bei der Anwendung eines vWF Produktes sollte sich der behandelnde Arzt bewusst sein, dass eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen kann. Zur Vermeidung eines unkontrollierten Anstiegs von FVIII:C nach einer 24 – 48 stündigen Behandlung sollte eine Reduzierung der Dosierung und/oder eine Verlängerung des Dosierungsintervalls in Betracht gezogen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern richtet sich nach dem Körpergewicht und deshalb generell nach den gleichen Richtlinien wie für Erwachsene. Die Häufigkeit der Anwendung soll sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren.

Bei Faktor VIII-Mangel (Hämophilie A)

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels sowie nach Ausmass und Ort der Blutung und nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Es ist wichtig, die Dosis in IE auf Basis des Mengenverhältnisses des FVIII:C zu berechnen.

Die Menge des zu verabreichenden Faktor VIII:C wird in Internationalen Einheiten (IE) angegeben, die dem derzeitigen WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte entsprechen. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf das normale Humanplasma) oder in IE (bezogen auf den Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine IE Faktor VIII-Aktivität entspricht dem Faktor VIII-Gehalt von 1 ml normalem Humanplasma.

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der benötigten Dosierung von Faktor VIII basiert auf dem empirischen Ergebnis, dass 1 IE Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um ca. 2% (2 IE/dl) der normalen Aktivität anhebt. Die benötigte Dosis wird nach folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (% oder IE/dl) x 0,5.

Die Dosierung und Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Bei den folgenden Blutungsereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität (in % der Norm) während des entsprechenden Zeitraums nicht unter den angegebenen Wert abfallen. Die folgende Tabelle dient als Empfehlung für die Dosierung bei Blutungsereignissen und chirurgischen Eingriffen:

Prophylaxe

Bei der Langzeitprophylaxe von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A betragen die üblichen Dosen 20 bis 40 IE Faktor VIII:C/kg Körpergewicht in Intervallen von 2 bis 3 Tagen. In manchen Fällen, besonders bei jungen Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosierungen notwendig werden.

Während der Behandlung sollte der Faktor VIII-Spiegel angemessen oft bestimmt werden, um die zu verabreichende Dosis und die Häufigkeit wiederholter Injektionen zu steuern. Vor allem bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue gerinnungsanalytische Überwachung (Faktor VIII-Aktivität im Plasma) der Substitutionstherapie unerlässlich. Einzelne Patienten können in ihrem Ansprechen auf Faktor VIII variieren, wobei unterschiedliche Werte der In-vivo-Recovery erreicht und unterschiedliche Halbwertszeiten gemessen werden.

Die Patienten sollen bezüglich einer Entwicklung von Hemmkörpern gegen Faktor VIII überwacht werden.

Bisher unbehandelte Patienten

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Haemate P wurden bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) bisher nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Für Hämophilie A liegen keine Daten aus klinischen Studien zur Dosierung von Haemate P bei Kindern vor.

Art und Dauer der Anwendung

Das Auflösen von Haemate P erfolgt wie im Kapitel «Sonstige Hinweise», unter «Hinweise für die Handhabung» beschrieben und muss intravenös verabreicht werden. Das Produkt sollte nach Überführung in die Spritze unverzüglich appliziert werden.

Die Injektionsgeschwindigkeit sollte nicht mehr als 4 ml pro Minute betragen. Der Patient ist auf jegliche Sofortreaktionen zu beobachten. Wenn eine Reaktion erfolgt, die mit der Anwendung von Haemate P in Zusammenhang gebracht werden könnte, soll – in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten – die Injektionsgeschwindigkeit gesenkt bzw. die Verabreichung abgebrochen werden (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Hypersensitivität

Überempfindlichkeitsreaktionen sind möglich. Patienten sollten während der gesamten Injektionsdauer eng überwacht und auf mögliche Symptome überwacht werden. Beim Auftreten von Symptomen von Überempfindlichkeitsreaktionen soll den Patienten geraten werden, die Anwendung des Produkts sofort zu unterbrechen und ihren Arzt aufzusuchen. Die Patienten sollen über Frühzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen informiert werden, wie z.B. quaddelartiger Hautausschlag, generalisierte Nesselsucht, Engegefühl in der Brust, Stridor, Hypotonie und Anaphylaxie. Bei einem Schock sollen die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung beachtet werden.

Natriumgehalt

Haemate P enthält bis zu 52,5 mg Natrium pro 1000 IE FVIII / 2400 IE vWF, entsprechend 2,63% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies sollte bei Patienten, die eine salzarme Diät einhalten müssen, berücksichtigt werden.

Von Willebrand Syndrom

Das Auftreten thrombotischer Ereignisse inklusive Lungenembolien ist möglich, insbesondere bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren (z.B. operative Eingriffe ohne Thromboseprophylaxe, mangelnde frühzeitige Mobilisierung, Übergewicht, Überdosierung, Krebs). Risikopatienten müssen auf Frühzeichen einer Thrombose beobachtet werden. Eine Prophylaxe gegen venöse Thromboembolien sollte entsprechend den aktuellen Empfehlungen eingeleitet werden.

Bei der Anwendung eines vWF Produktes sollte sich der behandelnde Arzt bewusst sein, dass eine kontinuierliche Behandlung einen übermässigen Anstieg von FVIII:C verursachen kann. Bei Patienten, die FVIII-haltige vWF-Produkte erhalten, sollten die FVIII:C Plasmaspiegel überwacht werden, um länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C Plasmaspiegel, die das Risiko von thrombotischen Ereignissen erhöhen, zu vermeiden. Antithrombotische Massnahmen sollten dabei in Betracht gezogen werden.

Patienten mit vWS, besonders Typ 3 Patienten, können neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen den vWF entwickeln. Falls die erwarteten vWF:RCo Aktivitätsspiegel im Plasma nicht erreicht werden, oder falls die Blutung nicht mit einer geeigneten Dosis kontrolliert werden kann, sollte ein geeigneter Test durchgeführt werden, um das Vorliegen von vWF Inhibitoren zu bestimmen. Bei Patienten mit hohen Inhibitorspiegeln ist die Möglichkeit eines Therapieversagens gegeben, und andere therapeutische Massnahmen sollten in Betracht gezogen werden.

Hämophilie A

Inhibitoren:

Die Bildung neutralisierender Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Hemmkörper sind gewöhnlich IgG Immunglobuline, die sich gegen die Faktor-VIII-Gerinnungsaktivität richten. Sie werden mittels modifiziertem Test in Bethesda-Einheiten (BE) pro ml Plasma quantifiziert. Das Risiko der Bildung von Hemmkörpern korreliert mit der Exposition gegenüber antihämophilem Faktor VIII, wobei das Risiko in den ersten 20 Expositionstagen am höchsten ist. In seltenen Fällen entwickeln sich Hemmkörper noch nach den ersten 100 Expositionstagen.

Fälle von wiederkehrenden Inhibitoren (mit niedrigem Inhibitortiter/Inhibitorspiegel) wurden nach Umstellen von einem FVIII-Produkt zu einem anderen bei Patienten beobachtet, die zuvor während mehr als 100 Tagen behandelt worden waren und eine Inhibitorentwicklung in der Vorgeschichte hatten. Deshalb wird empfohlen, alle Patienten nach jedem Wechsel des Produktes sorgfältig auf das Auftreten von Inhibitoren zu beobachten.

Patienten, die mit humanem Gerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sollen durch geeignete klinische Beobachtung und Labortests sorgfältig bezüglich der Entwicklung von Hemmkörpern untersucht werden. Wenn der erwartete Spiegel der Faktor VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird, oder wenn die Blutung nicht mit einer angemessenen Dosis beherrscht wird, soll ein Test zum Nachweis von Faktor VIII-Hemmkörpern durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Hemmkörperspiegeln kann die Faktor VIII-Behandlung unwirksam sein und es sollten andere Behandlungsmöglichkeiten erwogen werden. Die Behandlung solcher Patienten soll von in der Behandlung von Hämophilie-Patienten erfahrenen Ärzten durchgeführt werden.

Siehe auch Kap. «Unerwünschte Wirkungen».

Virale Sicherheit

Haemate P wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene. Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das humane Immundefizienz -Virus (HIV), das Hepatitis B-Virus (HBV) und das Hepatitis C-Virus (HCV) und für nicht umhüllte Viren wie das Hepatitis A-Virus (HAV).

Für andere nicht-umhüllte Viren, wie z.B. Parvovirus B19, können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.

Für Patienten, die regelmässig FVIII/vWF-Präparate aus menschlichem Blut oder Plasma erhalten, wird grundsätzlich eine Impfung gegen Hepatitis A und Hepatitis B empfohlen.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von Haemate P an einen Patienten Name und Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Produktcharge und Patient herzustellen.

Interaktionen

Studien zu Wechselwirkungen wurden mit Haemate P nicht durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mit Haemate P sind keine Reproduktionsstudien an Tieren durchgeführt worden.

Von Willebrand Syndrom

Frauen mit von Willebrand Syndrom werden aufgrund ihrer zusätzlichen Blutungsrisiken wie Menstruation, Schwangerschaft, Wehen, Geburt sowie gynäkologischer Beschwerden häufiger Blutungskomplikationen entwickeln als Männer. Aufgrund der allgemeinen Erfahrungen kann die vWF Substitution zur Vorbeugung oder Therapie von akuten Blutungen empfohlen werden. Klinische Studien zur Substitutionstherapie mit vWF in der Schwangerschaft und Stillzeit liegen jedoch nicht vor.

Hämophilie A

Aufgrund des seltenen Vorkommens der Hämophilie A bei Frauen liegen keine Erfahrungen über die Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor.

Daher sollen vWF und Faktor VIII in der Schwangerschaft und Stillzeit nur bei klarer Indikationsstellung angewendet werden.

Bei der Behandlung ist zu berücksichtigen, dass postoperativ und postpartal Blutungen nach 10 – 12 Tagen nach dem Eingriff resp. Geburt auftreten können.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Haemate P hat keinen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgenden Informationen zur Unerträglichkeitsreaktionen basieren auf der Erfahrung von Spontanmeldungen.

Während der Behandlung mit Haemate bei Erwachsenen und Heranwachsenden können die folgenden Nebenwirkungen auftreten: Überempfindlichkeits- oder allergische Reaktionen, thromboembolische Ereignisse und Fieber. Des Weiteren können Patienten Inhibitoren gegen FVIII und vWF entwickeln.

Auflistung der Nebenwirkungen

Die unten aufgeführte Liste entspricht der MedDRA Systemorganklassifikation.

Die Häufigkeiten wurden entsprechend der nachfolgenden Konventionen berechnet:

Sehr häufig: ≥1/10;

häufig: ≥1/100 und <1/10;

gelegentlich: ≥1/1000 und <1/100;

selten: ≥1/10'000 und <1/1000;

sehr selten: <1/10'000.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Einzelfälle: Hypervolämie, Hämolyse.

Sehr selten: vWF Inhibitoren, FVIII Inhibitoren.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr selten: Fieber.

Erkrankungen des Immunsystems:

Sehr selten: Überempfindlichkeitsreaktionen (allergische Reaktionen)

Gefässerkrankungen:

Sehr selten: Thrombosen, Thromboembolien

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Wenn sehr hohe oder häufig wiederholte Dosen benötigt werden, wenn Inhibitoren vorliegen oder wenn es sich um prä- oder postoperative Behandlung handelt, sollten die Patienten sorgfältig auf Hinweise einer Hypervolämie beobachtet werden. Zusätzlich sollten solche Patienten mit Blutgruppen A, B und AB auf Anzeichen von intravaskulärer Hämolyse und/oder abnehmende Hämatokritwerte beobachtet werden.

Erkrankungen des Immunsystems

Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (die auch Angioödem, Brennen und Stechen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Hautrötung mit Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselausschlag, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl in der Brust, Zittern, Erbrechen und Stridor mit einschliessen können) wurden gelegentlich beobachtet und können sich in manchen Fällen zu schwerer Anaphylaxie (einschliesslich Schock) entwickeln.

Von Willebrand Syndrom (vWS)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Patienten mit vWS, besonders Typ 3 Patienten, können sehr selten neutralisierende Antikörper (Inhibitoren) gegen den vWF entwickeln. Wenn solche Hemmkörper auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. Da es sich um präzipitierende Antikörper handelt, können sie zeitgleich mit anaphylaktischen Reaktionen auftreten. Deshalb sollten Patienten mit anaphylaktischen Reaktionen auf die Anwesenheit von Inhibitoren getestet werden. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen.

Gefässerkrankungen

Sehr selten können Thrombosen und/oder Thromboembolien (inklusive Lungenembolien) auftreten. Dies ist besonders bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren (z.B. operative Eingriffe ohne Thrombose-prophylaxe, mangelnde frühzeitige Mobilisierung, Übergewicht) zu beachten.

Bei Patienten, die vWF Produkte erhalten, können länger anhaltende, übermässig hohe FVIII:C Plasmaspiegel das Risiko von thrombotischen Ereignissen erhöhen (siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hämophilie A

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Patienten mit Hämophilie A können sehr selten neutralisierende Antikörper (Hemmkörper) gegen Faktor VIII entwickeln. Wenn solche Hemmkörper auftreten, manifestiert sich der Zustand als unzureichende klinische Antwort. In solchen Fällen wird empfohlen, ein spezialisiertes Hämophilie-Zentrum aufzusuchen.

Informationen zur Virussicherheit siehe auch Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Kinder und Jugendliche

Es wird erwartet, dass die Häufigkeit, Art und Schwere der Nebenwirkungen bei Kindern denen bei Erwachsenen entspricht.

Überdosierung

Symptome einer Überdosierung mit vWF und FVIII sind bisher nicht berichtet worden.Dennoch kann das Risiko einer Thrombose bei einer äusserst hohen Dosis nicht ausgeschlossen werden, besonders bei FVIII-haltigen vWF-Produkten mit einem hohen FVIII Gehalt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: B02BD06

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, Blutgerinnungsfaktoren, von-Willebrand-Faktor und Blutgerinnungsfaktor VIII in Kombination.

Haemate P wird aus gepooltem, humanem Plasma gesunder Spender gewonnen. Informationen über die Testung der Spenden und Plasmapools sind unter Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» beschrieben.

Der Herstellungsprozess von Haemate P beinhaltet verschiedene Schritte, die zur Eliminierung/Inaktivierung von Viren beitragen. Dazu gehören Fällungsschritte, Adsorptionsschritte und Hitzebehandlung des Präparates in wässriger Lösung bei 60 °C über 10 Stunden.

Haemate P ist ein spezifisches blutstillendes Mittel zur intravenösen Anwendung bei angeborenem und erworbenem Blutgerinnungsfaktor-VIII-Mangel. Zur Anwendung bei erworbenem Blutgerinnungsfaktor-VIII-Mangel liegen nur beschränkte Erfahrungen vor. Die Wirkung kann ausbleiben, wenn im Blut des Patienten Hemmkörper gegen Faktor VIII enthalten sind (siehe unter Kap. «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten»).

Wirkungsmechanismus

Von Willebrand Faktor

Haemate P verhält sich genauso wie der körpereigene vWF.

Zusätzlich zu seiner Funktion als Faktor VIII stabilisierendes Protein vermittelt von-Willebrand-Faktor die Anlagerung der Thrombozyten an die verletzten Gefässendothelien und spielt die Hauptrolle bei der Thrombozytenaggregation.

Bei Patienten mit vWF-Mangel führt die Verabreichung des vWF zu einer Korrektur der Blutgerinnungsstörungen in 2 Stufen:

• vWF vermittelt die Bindung der Plättchen an das Subendothelgewebe verletzter Gefässe (vWF bindet sowohl an Gefässsubendothelgewebe als auch an die Plättchenmembran) und führt somit zu einer primären Blutstillung, was an der Verkürzung der Blutungszeit erkennbar ist. Dieser Effekt tritt unmittelbar ein und ist vorrangig abhängig vom hohen Anteil an hochmolekularen vWF-Multimeren.
• vWF führt zeitverzögert zu einer Korrektur des assoziierten FVIII-Mangels. Nach intravenöser Gabe bindet vWF an endogenen FVIII (der physiologischerweise vom Patienten selbst gebildet wird), stabilisiert diesen Faktor und verhindert somit dessen schnellen Abbau.

Deshalb bewirkt die Gabe von reinem vWF (vWF Präparat mit einem niedrigen FVIII Gehalt) nach der ersten Injektion als Nebeneffekt mit einer gewissen Verzögerung die Wiederherstellung des normalen Faktor VIII-Spiegels. Die Gabe von FVIII-haltigen vWF-Präparaten bringt den FVIII:C Spiegel sofort nach der ersten Infusion auf ein normales Niveau.

Faktor VIII

Haemate P verhält sich genauso wie der körpereigene Faktor VIII-/von-Willebrand-Faktor Komplex. Der Faktor VIII-/von Willebrand-Faktor Komplex besteht aus zwei Proteinen (F VIII und vWF), die unterschiedliche physiologische Wirkungen besitzen. Bei der Behandlung hämophiler Patienten, bindet Faktor VIII an von-Willebrand-Faktor im Blutkreislauf des Patienten.

Aktivierter Faktor VIII agiert als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt so die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X. Aktivierter Faktor X wiederum wandelt Prothrombin in Thrombin um. Thrombin wandelt dann Fibrinogen in Fibrin um, und ein Blutgerinnsel kann gebildet werden. Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene vererbbare Störung der Blutgerinnung, die auf einem Mangel an Faktor VIII beruht. Als Folge davon kann es zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organe kommen, die entweder spontan oder infolge von Unfällen oder chirurgischen Eingriffen entstehen können. Durch Substitutionstherapie werden die Faktor-VIII-Plasmaspiegel angehoben und dadurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor-Mangels sowie eine Behebung der Blutungsneigung herbeigeführt.

Pharmakokinetik

Von Willebrand Faktor

Die Pharmakokinetik von Haemate P wurde bei 28 Patienten mit von-Willebrand-Syndrom (Typ 1 n=10; Typ 2A n=10; Typ 2M n=1; Typ 3 n=7) im nicht blutenden Stadium untersucht. Die mediane terminale Halbwertszeit von vWF:RCo (2-Kompartment-Modell) war 9,9 Stunden (Bereich 2,8 bis 51,1 Stunden). Die initiale mediane Halbwertszeit beträgt 1,47 Stunden (Bereich 0,28 bis 13,86 Stunden). Die mediane in-vivo Recovery von vWF:RCo Aktivität betrug 1,9 (IE/dl)/(IE/kg) [Bereich 0,6 bis 4,5 (IE/dl)/(IE/kg)].

Die mediane AUC betrug 1664 IE/dl*h (Bereich 142 bis 3846 IE/dl*h), die mediane MRT war 13,7 Stunden (Bereich 3,0 bis 44,6 Stunden) und die mediane Clearance war 4,81 ml/kg/h (Bereich 2,08 bis 53,0 ml/kg/h). Die höchsten Plasmaspiegel für vWF sind ungefähr 50 Minuten nach der Injektion messbar. Die höchsten FVIII Spiegel treten zwischen 1 und 1,5 Stunden nach der Injektion auf.

Faktor VIII

Nach intravenöser Gabe steigt die Faktor-VIII-Aktivität (FVIII:C) schnell an, gefolgt von einer zunächst schnellen und einer nachfolgend langsameren Phase der Aktivitätsabnahme. Studien bei Patienten mit Hämophilie A zeigten eine mediane Halbwertszeit von 12,6 Stunden (Bereich 5,0 bis 27,7 Stunden). Es wurde eine allgemeine mediane FVIII in vivo Recovery von 1,73 IE/dl pro IE/kg (Bereich 0,5 bis 4,13) erreicht. In einer Studie war die mediane Verweildauer (MRT) 19,0 Stunden (Bereich 14,8 bis 40,0 Stunden), die mediane AUC war 36,1 (% * Stunden) / (IE/kg) (Bereich 14,8 bis 72,4 (% * Stunden) / (IE/kg)), die mediane Clearance 2,8 ml/h/kg (Bereich 1,4 bis 6,7 ml/h/kg).

Kinder und Jugendliche

Es liegen keine pharmakokinetischen Daten für Kinder unter 12 Jahren vor.

Präklinische Daten

Die in Haemate P enthaltenen arzneilich wirksamen Bestandteile FVIII und von-Willebrand-Faktor werden aus humanem Plasma gewonnen und verhalten sich wie körpereigene Plasmabestandteile. Die einmalige Verabreichung von Haemate P an verschiedene Tierspezies gab keine Hinweise auf toxische Auswirkungen. Präklinische Studien mit wiederholten Dosisgaben (chronische Toxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität) können in herkömmlichen Tiermodellen nicht sinnvoll durchgeführt werden, da aufgrund der Verabreichung heterologer humaner Proteine Antikörper gebildet werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf, ausser mit dem unter Kapitel «Zusammensetzung» aufgeführten Lösungsmittel, nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln vermischt werden.

Haltbarkeit

Haemate P darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Aus mikrobiologischer Sicht und da Haemate P kein Konservierungsmittel enthält, sollte das gelöste Präparat sofort verbraucht werden. Falls es nicht sofort angewendet wird, soll eine Aufbewahrung 8 Stunden bei Raumtemperatur (max 25 °C) nicht überschreiten. Die physiko-chemische Stabilität ist über diesen Zeitraum belegt. Das Produkt sollte nach dem Aufziehen in die Spritze unverzüglich appliziert werden. Nach Auflösen nicht in den Kühlschrank stellen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei max. 25 °C vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren.

Arzneimittel sorgfältig und für Kinder unzugänglich aufbewahren!

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung und Entnahme müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Die Lösung sollte klar oder leicht opaleszent sein. Rekonstitutiertes Produkt sollte nach der Filtration/Aufziehen der Lösung in die Spritze (siehe unten) und vor der Anwendung auf Partikel und Verfärbungen visuell überprüft werden. Das beigepackte Transferset enthält einen Filter, der allfällig vorhandene Partikel oder Flocken zurückhalten würde. Die errechnete Dosierung wird durch das Filtrieren nicht beeinflusst. Deutlich trübe Lösungen und Lösungen mit Ausflockungen oder Niederschlag nach Filtration dürfen nicht verwendet werden.

Zubereitung

Erwärmen Sie das Lösungsmittel auf Raumtemperatur. Vor dem Öffnen der Transferset-Packung («Mix2Vial™») die Flip-Off-Kappen der Lösungsmittel- und Produktflaschen entfernen und die Stopfen mit einer antiseptischen Lösung abwischen und anschliessend trocknen lassen.

Aufziehen der Lösung in die Spritze und Anwendung

Zulassungsnummer

45780 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern.

Stand der Information

November 2019

Composizione

Principi attivi: fattore di coagulazione VIII e fattore di von Willebrand da plasma umano.

Sostanze ausiliarie: albumina da plasma umano, proteine plasmatiche umane, glicina, cloruro di sodio, citrato di sodio.

Sodio:

Haemate P 250 UI / 600 UI – 0,57 mmol per flaconcino (ca. 2,6 mg/ml).

Haemate P 500 UI / 1200 UI – 1,13 mmol per flaconcino (ca. 2,6 mg/ml).

Haemate P 1000 UI / 2400 UI – 2,25 mmol per flaconcino (ca. 3,5 mg/ml).

Solvente: acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una soluzione iniettabile.

Polvere bianca e solvente trasparente, incolore per la preparazione di una soluzione per iniezione endovenosa.

Un flaconcino di Haemate P 250 UI / 600 UI contiene:

250 UI di fattore di coagulazione VIII (FVIII:C)

600 UI di fattore di von Willebrand (vWF)

Un flaconcino di Haemate P 500 UI / 1200 UI contiene:

500 UI di fattore di coagulazione VIII (FVIII:C)

1200 UI di fattore di von Willebrand (vWF)

Un flaconcino di Haemate P 1000 UI / 2400 UI contiene:

1000 UI di fattore di coagulazione VIII (FVIII:C)

2400 UI di fattore di von Willebrand (vWF)

Dopo ricostituzione con 5 o 10 ml di acqua per preparazioni iniettabili, Haemate P 250 UI/600 UI ed Haemate P 500 UI/1200 UI contengono ca. 50 UI/ml (250 UI/5 ml, 500 UI/10 ml) di FVIII e 120 UI/ml (600 UI/5 ml, 1200 UI/10 ml) di vWF. Dopo ricostituzione con 15 ml di acqua per preparazioni iniettabili, Haemate P 1000 UI/2400 UI contiene ca. 66,6 UI/ml (1000 UI/15 ml) di FVIII e 160 UI/ml (2400 UI/15 ml) di vWF.

L'attività del fattore VIII (FVIII) è determinata (in UI) per mezzo del test cromogenico secondo la farmacopea europea. L'attività specifica di Haemate P è di ca. 2 - 6 UI FVIII:C/mg proteina. Haemate P viene somministrato per via endovenosa (e.v.).

L'attività del vWF (in UI) è determinata rispetto all'attività del cofattore ristocetinico (vWF:RCo), misurata secondo lo standard internazionale per i concentrati a base di fattore di von Willebrand (OMS). L'attività specifica di Haemate P è di ca. 5 - 17 UI vWF:RCo/mg proteina.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Malattia di von Willebrand

Profilassi e terapia di emorragie o emorragie durante interventi chirurgici quando il trattamento con desmopressina (DDAVP) da sola risulti inefficace o sia controindicato.

Emofilia A (carenza congenita di FVIII):

Profilassi e terapia di emorragie in pazienti con emofilia A. Trattamento della carenza ereditaria di fattore VIII.

Posologia/Impiego

La terapia della malattia di von Willebrand e dell'emofilia A deve avvenire sotto il controllo di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Malattia di von Willebrand

È importante calcolare la dose in UI sulla base della proporzione di vWF:RCo.

In generale, 1 UI/kg di vWF:RCo aumenta il livello plasmatico del vWF:RCo di 0,02 UI/ml (2%). L'obiettivo è ottenere livelli di vWF:RCo >0,6 UI/ml (60%) e livelli di FVIII:C >0,4 UI/ml (40%). In generale si consigliano 40 – 80 UI/kg vWF:RCo e 20-40 UI FVIII:C/kg di peso corporeo per il conseguimento dell'emostasi.

Può essere necessaria una dose iniziale di 80 UI/kg di fattore di von Willebrand, in particolare in pazienti con malattia di von Willebrand di tipo 3, i quali possono necessitare di dosi maggiori per il mantenimento un livello plasmatico adeguato rispetto ad altri tipi di malattia di von Willebrand.

Prevenzione di emorragie in caso di interventi chirurgici o gravi lesioni: per la prevenzione di un eccessivo sanguinamento durante e dopo gli interventi chirurgici, somministrare il preparato da 1 a 2 ore prima dell'intervento.

Ripetere la somministrazione di una dose adeguata ogni 12-24 ore. Il dosaggio e la durata della terapia dipendono dallo stato clinico del paziente, dal tipo e dalla gravità dell'emorragia e dai livelli di vWF:RCo e FVIII:C.

Nell'impiego di un prodotto a base di vWF, il medico curante deve considerare che il trattamento prolungato può causare un aumento eccessivo di FVIII:C. Al fine di prevenire un aumento incontrollato di FVIII:C, considerare una riduzione del dosaggio e/o un prolungamento dell'intervallo di dosaggio dopo un trattamento di 24-48 ore.

Bambini e adolescenti

Il dosaggio nei bambini si basa sul peso corporeo e quindi, in generale, sulle stesse linee guida indicate per gli adulti. La frequenza di somministrazione deve basarsi sempre sull'efficacia clinica nel singolo caso.

In caso di carenza di fattore VIII (emofilia A)

Il dosaggio e la durata della terapia di sostituzione dipendono dalla gravità della carenza del fattore VIII, dall'ubicazione e dall'entità dell'emorragia e dallo stato clinico del paziente.

È importante calcolare la dose di UI sulla base della proporzione di FVIII:C.

Il numero di unità di fattore VIII:C da somministrare è indicato in unità internazionali (UI), secondo gli standard attuali dell'OMS per i prodotti a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (con riferimento al plasma umano normale) oppure in UI (con riferimento allo standard internazionale per il fattore VIII nel plasma).

Una UI di attività del fattore VIII corrisponde al contenuto di fattore VIII di 1 ml di plasma umano normale.

Trattamento al bisogno

Il calcolo del dosaggio necessario di fattore VIII si basa sul risultato empirico per cui 1 UI di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività nel plasma del fattore VIII di ca. il 2% (2 UI/dl) dell'attività normale. La dose necessaria si calcola con la seguente formula:

Unità necessarie = peso corporeo (kg) x aumento desiderato di fattore VIII (% o UI/dl) x 0,5.

Il dosaggio e la frequenza di somministrazione devono basarsi sempre sull'efficacia clinica nel singolo caso. Nel caso dei seguenti eventi emorragici, l'attività del fattore VIII (in % del normale) non deve scendere al di sotto del valore indicato per il periodo corrispondente. La tabella seguente può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio in caso di eventi emorragici e interventi chirurgici:

Profilassi

Nella profilassi a lungo termine di emorragie in pazienti con emofilia A grave le dosi consuete sono di 20-40 UI di fattore VIII:C/kg di peso corporeo a intervalli di 2-3 giorni. In alcuni casi, in particolare nei pazienti giovani, possono rendersi necessari intervalli di dosaggio più brevi o dosaggi maggiori.

Durante il trattamento è necessario misurare frequentemente il livello di fattore VIII al fine di regolare la dose da somministrare e la frequenza delle iniezioni. Soprattutto in caso di Interventi chirurgici maggiori, è necessario un monitoraggio preciso della terapia di sostituzione in termini di analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII). Singoli pazienti possono rispondere in modo diverso al fattore VIII, presentando valori di recupero in vivo ed emivite differenti.

I pazienti devono essere monitorati al fine di rilevare un eventuale sviluppo di inibitori anti-fattore VIII.

Pazienti precedentemente non trattati

La sicurezza e l'efficacia di Haemate P non sono state valutate in pazienti non precedentemente trattati (PUP).

Bambini e adolescenti

Per l'emofilia A non sono disponibili dati provenienti da studi clinici relativi al dosaggio di Haemate P nei bambini.

Modo e durata di somministrazione

Haemate P viene preparato come descritto alla rubrica «Altre indicazioni», alla voce «Indicazioni per la manipolazione» e deve essere somministrato per via endovenosa. Il prodotto deve essere somministrato immediatamente dopo il trasferimento nella siringa.

La velocità di somministrazione non deve superare i 4 ml al minuto. Monitorare il paziente al fine di rilevare eventuali reazioni immediate. Se si manifesta una reazione che può essere correlata alla somministrazione di Haemate P, a seconda dello stato clinico del paziente, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione (v. anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Sono possibili reazioni di ipersensibilità. Monitorare attentamente i pazienti per tutta la durata dell'iniezione per possibili sintomi. In caso di sintomi da reazione di ipersensibilità, consigliare al paziente di interrompere immediatamente l'assunzione del prodotto e di consultare il suo medico. I pazienti devono essere informati sui segni precoci delle reazioni di ipersensibilità come ad es. eruzione cutanea in forma dia pomfi, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione al petto, stridore respiratorio, ipotensione e anafilassi. In caso di shock, osservare le attuali linee guida mediche per il trattamento di shock.

Contenuto di sodio

Haemate P contiene fino a 52,5 mg di sodio per 1000 UI FVIII / 2400 UI vWF, corrispondenti al 2,63% dell'assunzione massima giornaliera assunta tramite alimentazione raccomandata dall'OMS per un adulto (2 g). Ciò va tenuto in considerazione nei pazienti che devono seguire una dieta povera di sodio.

Malattia di von Willebrand

È possibile il verificarsi di eventi trombotici, incluse le embolie polmonari, in particolare nei pazienti con fattori di rischio noti (ad es. interventi chirurgici senza profilassi della trombosi, carente mobilitazione tempestiva, sovrappeso, sovradosaggio, cancro). I pazienti a rischio devono essere monitorati per segni precoci di trombosi. Avviare una profilassi per le tromboembolie venose secondo le attuali linee guida.

Nell'impiego di un prodotto a base di vWF, il medico curante deve considerare che il trattamento prolungato può causare un aumento eccessivo di FVIII:C. Nei pazienti che assumono prodotti a base di vWF contenenti FVIII è necessario monitorare il livello plasmatico di FVIII:C al fine di prevenire un aumento eccessivo e persistente del livello plasmatico di FVIII:C che aumenta il rischio di eventi trombotici. In questi casi considerare l'avvio di misure antitrombotiche.

I pazienti con malattia di von Willebrand, in particolare di tipo 3, possono sviluppare anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-vWF. Se non viene raggiunto il livello plasmatico di attività di vWF:RCo o se non si riesce a controllare l'emorragia con una dose adeguata, eseguire un test adeguato a stabilire l'eventuale presenza di inibitori anti-vWF. La terapia può fallire nei pazienti con elevati livelli di inibitori e, in questo caso, andranno considerate altre misure terapeutiche.

Emofilia A

Inibitori:

la formazione di anticorpi neutralizzanti il fattore VIII (inibitori) è una complicazione nota nell'ambito del trattamento di pazienti con emofilia A. Questi inibitori sono normalmente immunoglobuline IgG rivolte contro l'attività di coagulazione del fattore VIII e vengono quantificati per ml di plasma tramite test in unità Bethesda (UB) modificato. Il rischio di formazione di inibitori è correlato all'esposizione al fattore antiemofilico VIII: il rischio è maggiore nei primi 20 giorni di esposizione. In casi rari la formazione degli inibitori avviene anche dopo i primi 100 giorni di esposizione.

Nel passaggio da un prodotto a base di FVIII a un altro sono stati osservati casi di riformazione degli inibitori (con titolazione/livello degli inibitori basso) in pazienti precedentemente trattati per più di 100 giorni e con anamnesi di formazione di inibitori. Si raccomanda quindi di monitorare attentamente l'eventuale formazione di inibitori in tutti i pazienti dopo ogni cambio di prodotto.

I pazienti trattati con fattore di coagulazione umano VIII vanno monitorati attentamente tramite adeguata osservazione clinica e analisi di laboratorio in merito allo sviluppo di inibitori. Se non viene raggiunto il livello plasmatico di attività del fattore VIII previsto, o se non si riesce a controllare l'emorragia con una dose adeguata, eseguire un test per verificare la presenza di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livello di inibitori elevato, il trattamento a base di fattore VIII può risultare inefficace e andranno considerate altre possibilità terapeutiche. Il trattamento di tali pazienti deve essere gestito da medici esperti nel trattamento di casi di emofilia.

Vedere anche la rubrica «Effetti indesiderati».

Sicurezza virale

Haemate P è un preparato ottenuto dal plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'impiego di medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per evidenziare eventuali marcatori specifici di infezione, così come l'inclusione di passaggi di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus. Malgrado ciò, quando vengono somministrati medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti patogeni non può essere totalmente esclusa. Lo stesso vale anche per virus e altri patogeni a oggi sconosciuti o di nuova comparsa. Le misure intraprese sono considerate efficaci per i virus capsulati come ad es. il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV) così come per i virus non capsulati come il virus dell'epatite A (HAV).

Per altri virus non capsulati, come ad es. parvovirus B19, le misure intraprese possono avere efficacia limitata.

Per i pazienti che assumono regolarmente preparati a base di FVIII/vWF da sangue o plasma umano si consiglia di base una vaccinazione contro l'epatite A e l'epatite B.

Ogni volta che Haemate P viene somministrato a un paziente, si raccomanda di registrare il nome e il numero di lotto del prodotto per poter creare una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni con Haemate P.

Gravidanza/Allattamento

Non sono stati effettuati studi riproduttivi negli animali con Haemate P.

Malattia di von Willebrand

A causa dei maggiori rischi di emorragia derivanti da mestruazioni, gravidanza, travaglio, parto e disturbi ginecologici, le donne con malattia di von Willebrand svilupperanno più di frequente complicazioni di natura emorragica rispetto agli uomini. Sulla base delle esperienze generali, si consiglia la sostituzione di vWF per la prevenzione e la terapia di emorragie acute. Tuttavia non sono stati effettuati studi clinici sulla terapia di sostituzione con vWF in gravidanza o allattamento.

Emofilia A

Sulla base della bassa incidenza dell'emofilia A nelle donne, non si dispone di esperienze sull'utilizzo del fattore VIII durante la gravidanza o l'allattamento.

Di conseguenza, somministrare vWF e fattore VIII in gravidanza o in allattamento solo in caso di chiara indicazione.

Durante il trattamento, considerare che possono verificarsi emorragie post-operatorie e post-parto anche 10-12 giorni dopo l'intervento o la nascita.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Haemate P non ha effetti sulla capacità di condurre veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Le seguenti informazioni sulle reazioni di intollerabilità si basano sull'esperienza di notifiche spontanee.

Durante il trattamento con Haemate negli adulti e negli adolescenti possono verificarsi i seguenti effetti collaterali: reazioni di ipersensibilità o allergiche, eventi tromboembolici e febbre. I pazienti possono inoltre sviluppare inibitori anti-FVIII e vWF.

Elenco degli effetti collaterali

L'elenco seguente si basa sulla classificazione sistemica organica MedDRA.

Le frequenze sono calcolate sulla base delle seguenti convenzioni:

molto comune: ≥1/10;

comune: ≥1/100 e <1/10;

non comune: ≥1/1000 e <1/100;

raro: ≥1/10'000 e <1/1000;

molto raro: <1/10'000.

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Singoli casi: ipervolemia, emolisi.

Molto raro: inibitori anti-vWF, inibitori anti-FVIII.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto raro: febbre.

Disturbi del sistema immunitario:

Molto raro: reazioni di ipersensibilità (reazioni allergiche).

Patologie vascolari:

Molto raro: trombosi, tromboembolia.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Patologie del sistema emolinfopoietico

Se sono necessarie dosi molto elevate o somministrate con elevata frequenza, se sono presenti inibitori o se si tratta di trattamento pre- o post-operatorio, osservare i pazienti molto attentamente per sintomi di ipervolemia. Inoltre i pazienti con gruppo sanguigno A, B e AB devono essere osservati per segni di emolisi intravascolare e/o calo dell'ematocrito.

Disturbi del sistema immunitario

Reazioni di ipersensibilità o reazioni allergiche (che possono comprendere anche angioedema, bruciore e sensazione di puntura nella sede di iniezione, brividi, arrossamenti della cute con sensazione di calore, orticaria generalizzata, mal di testa, orticaria localizzata, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione al petto, tremore, vomito e stridore) sono state osservate con frequenza non comune e possono, in alcuni casi, evolvere in grave anafilassi (compreso shock).

Malattia di von Willebrand

Patologie del sistema emolinfopoietico

I pazienti con malattia di von Willebrand, in particolare di tipo 3, possono sviluppare con frequenza molto rara anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-vWF. In caso di comparsa di tali inibitori, lo stato si manifesta sotto forma di risposta clinica insufficiente. Poiché si tratta di anticorpi precipitanti, possono comparire in concomitanza con reazioni anafilattiche. Di conseguenza i pazienti con reazioni anafilattiche andranno sottoposti ad analisi per il rilevamento degli inibitori. In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato in emofilia.

Patologie vascolari

Con frequenza molto rara possono manifestarsi trombosi e/o tromboembolie (incluse embolie polmonari). Ciò si verifica in particolare in pazienti con fattori di rischio noti (ad es. interventi chirurgici senza profilassi della trombosi, carente mobilitazione tempestiva, sovrappeso).

Nei pazienti che assumono prodotti contenenti vWF, il livello eccessivo e persistente di FVIII:C nel plasma può aumentare il rischio di eventi trombotici (v. anche rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Emofilia A

Patologie del sistema emolinfopoietico

I pazienti con emofilia A possono sviluppare, con frequenza molto rara, anticorpi neutralizzanti (inibitori) anti-fattore VIII. In caso di comparsa di tali inibitori, lo stato si manifesta sotto forma di risposta clinica insufficiente. In questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato in emofilia.

Informazioni sulla sicurezza da virus: vedere anche la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Bambini e adolescenti

Nei bambini si prevede che la frequenza, sorta e la gravità degli effetti collaterali corrispondano a quelle degli adulti.

Posologia eccessiva

A oggi non sono stati segnalati sintomi di sovradosaggio con vWF e FVIII. Tuttavia, in caso di dosi estremamente elevate, non è possibile escludere il rischio di una trombosi, in particolare con prodotti a base di vWF contenenti FVIII in percentuale elevata.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: B02BD06

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fattori di coagulazione, fattore di von Willebrand e fattore di coagulazione VIII in combinazione.

Haemate P è ottenuto da pool di plasma umano di donatori sani. Le informazioni sullo screening delle donazioni e dei pool di plasma sono descritte alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Il processo di produzione di Haemate P include diverse fasi che contribuiscono all'eliminazione/inattivazione dei virus. Queste comprendono fasi di precipitazione, fasi di adsorbimento e termotrattamento del preparato in soluzione acquosa a 60 °C per 10 ore.

Haemate P è un agente coagulante specifico per la somministrazione endovenosa in caso di carenza del fattore di coagulazione VIII congenita ed ereditaria. Si dispone solo di esperienze limitate nell'uso in caso di carenza di fattore di coagulazione VIII ereditaria. Si può verificare un fallimento terapeutico se il sangue del paziente contiene inibitori anti-fattore VIII (vedere rubrica «Indicazioni/possibilità d'impiego»).

Meccanismo d'azione

Fattore von Willebrand

Haemate P si comporta esattamente come il vWF del corpo umano.

Oltre alla sua funzione di proteina stabilizzante del fattore VIII, il fattore von Willebrand trasmette il legame con i trombociti all'endotelio dei vasi lesionati e gioca un ruolo principale nell'aggregazione dei trombociti.

Nei pazienti con carenza di vWF, la somministrazione del vWF porta a una correzione del disturbo alla coagulazione in 2 fasi:

• il vWF trasmette il legame delle piastrine al tessuto subendoteliale dei vasi lesionati (il vWF si lega sia al tessuto endoteliale vascolare che alla membrana piastrinica) portando così a una coagulazione primaria riconoscibile dall'accorciamento del tempo di emorragia. Questo effetto subentra immediatamente e dipende principalmente dall'elevata percentuale di vWF multimerico altamente molecolare;
• più tardi, il vWF porta alla correzione della carenza di FVIII associata. Dopo somministrazione endovenosa, il vWF si lega al FVIII endogeno (prodotto fisiologicamente dal paziente stesso), stabilizza questo fattore impedendone così la rapida degradazione.

Ecco perché la somministrazione di vWF puro (preparato a base di vWF con bassi contenuti di FVIII) ha come effetto collaterale dopo la prima iniezione un certo ritardo nel ripristino del livello normale di fattore VIII. La somministrazione di preparati a base di vWF contenenti FVIII porta il livello di FVIII:C a livello normale subito dopo la prima infusione.

Fattore VIII

Haemate P si comporta esattamente come il complesso dei fattori VIII/di von Willebrand dell'organismo. Il complesso dei fattori VIII/di von Willebrand è composto da due proteine (F VIII e vWF), dotate di effetti fisiologici diversi. Nel trattamento di pazienti emofiliaci, il fattore VIII si lega al fattore von Willebrand nella circolazione sanguigna del paziente.

Il fattore VIII attivo agisce da co-fattore per il fattore IX attivato velocizzando così la trasformazione del fattore X in fattore X attivato. Il fattore X attivato, a sua volta, trasforma la protrombina in trombina. La trombina trasforma poi il fibrinogeno in fibrina e a questo punto si può formare il coagulo. L'emofilia A è un disturbo ereditario della coagulazione genere-dipendente che deriva dalla carenza di fattore VIII. Di conseguenza, possono verificarsi forti emorragie in articolazioni, muscoli od organi interni sia di natura spontanea che a seguito di incidenti o interventi chirurgici. Grazie alla terapia di sostituzione è possibile aumentare i livelli plasmatici di fattore VIII ottenendo così una correzione temporanea della carenza di fattore e l'eliminazione della tendenza all'emorragia.

Farmacocinetica

Fattore di von Willebrand

La farmacocinetica di Haemate P è stata valutata in 28 pazienti affetti da malattia di von Willebrand (tipo 1 n=10; tipo 2A n=10; tipo 2M n=1; tipo 3 n=7) in stadio non emorragico. L'emivita terminale mediana di vWF:RCo (modello bicompartimentale) era di 9,9 ore (range da 2,8 a 51,1 ore). L'emivita iniziale mediana era di 1,47 ore (range da 0,28 a 13,86 ore). Il recupero mediano in vivo dell'attività di vWF:RCo era di 1,9 (UI/dl)/(UI/kg) [range da 0,6 a 4,5 (UI/dl)/(UI/kg)].

L'AUC mediana era di 1664 UI/dl*h (range da 142 a 3846 UI/dl*h), l'MRT mediano era di 13,7 ore (range da 3,0 a 44,6 ore) e la clearance mediana era di 4,81 ml/kg/h (range da 2,08 a 53,0 ml/kg/h). Il picco del livello plasmatico per il vWF è misurabile circa 50 minuti dopo l'iniezione. I picchi massimi di FVIII sono stati registrati 1-1,5 ore dopo l'iniezione.

Fattore VIII

Dopo somministrazione endovenosa, l'attività del fattore VIII (FVIII:C) aumenta rapidamente, seguita da una fase inizialmente rapida e poi più lenta di calo dell'attività. Gli studi su pazienti con emofilia A hanno mostrato un'emivita mediana di 12,6 ore (range da 5,0 a 27,7 ore). Nel recupero in vivo è stata raggiunta un'emivita mediana complessiva di FVIII di 1,73 UI/dl per UI/kg (range da 0,5 a 4,13). In uno studio il tempo mediano di permanenza (MRT) era di 19,0 ore (range da 14,8 a 40,0 ore), l'AUC mediana era di 36,1 (% * ore) / (UI/kg) (range da 14,8 a 72,4 (% * ore) / (UI/kg)), la clearance mediana era di 2,8 ml/h/kg (range da 1,4 a 6,7 ml/h/kg).

Bambini e adolescenti

Non si dispone di dati farmacocinetici per bambini al di sotto dei 12 anni.

Dati preclinici

I componenti farmacologicamente efficaci di FVIII e fattore von Willebrand contenuti in Haemate P sono ricavati da plasma umano e si comportano come i componenti del plasma dell'organismo. La somministrazione di una dose di Haemate P a diverse specie animali non ha dato alcuna indicazione di effetto tossico. Non vi è ragione di eseguire studi preclinici con somministrazioni ripetute (tossicità cronica, cancerogenicità, tossicità per la riproduzione) con i modelli animali comuni poiché a seguito della somministrazione di proteine umane eterologhe si è verificata la formazione di anticorpi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il presente medicamento non può essere somministrato in combinazione con altri medicamenti, solventi o diluenti ad eccezione di quelli riportati alla rubrica «Composizione».

Stabilità

Haemate P non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. Per ragioni microbiologiche e poiché Haemate P non contiene conservanti, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione. Se non viene utilizzato immediatamente, non superare un periodo di conservazione di 8 ore a temperatura ambiente (max 25 °C). La stabilità chimico-fisica è stata dimostrata per tale periodo. Il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l'aspirazione in siringa. Dopo la diluizione non rimettere in frigorifero.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C e proteggere dalla luce. Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La preparazione e il prelievo devono avvenire in condizioni asettiche.

La soluzione deve risultare trasparente o leggermente opalescente. Il prodotto ricostituito deve essere controllato visivamente per escludere la presenza di particelle e colorazioni anomale dopo la filtrazione/aspirazione della soluzione nella siringa (v. sotto) e prima dell'uso. Il set di trasferimento accluso nella confezione contiene un filtro in grado di bloccare eventuali particelle o fiocchi. Il dosaggio calcolato non viene influenzato dalla filtrazione. Soluzioni evidentemente torbide o che mostrano particelle o depositi dopo la filtrazione non devono essere utilizzate.

Preparazione

Portare il solvente a temperatura ambiente. Rimuovere le ghiere di protezione a strappo dei flaconcini del solvente e del prodotto e disinfettare i tappi con una soluzione antisettica, attendendo che questa sia asciugata, prima di aprire la confezione del set di trasferimento («Mix2Vial™»).

Aspirazione della soluzione nella siringa e somministrazione

Numero dell'omologazione

45780 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

CSL Behring AG, Berna

Stato dell'informazione

Novembre 2019

Composition

Principe actif: facteur VIII de coagulation et de von Willebrand à partir de plasma humain.

Excipients: albumine à partir de plasma humain, protéines plasmatiques humaines, glycine, chlorure de sodium, citrate de sodium.

Sodium:

Haemate P 250 UI / 600 UI – 0,57 mmol par flacon (environ 2,6 mg/ml).

Haemate P 500 UI / 1200 UI – 1,13 mmol par flacon (environ 2,6 mg/ml).

Haemate P 1000 UI / 2400 UI – 2,25 mmol par flacon (environ 3,5 mg/ml).

Solvant: eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable.

Poudre blanche et solvant limpide et incolore pour injection par voie intraveineuse.

Un flacon de Haemate P 250 UI / 600 UI contient:

250 UI de facteur de coagulation VIII (FVIII:C).

600 UI de facteur von Willebrand (vWF).

Un flacon de Haemate P 500 UI / 1200 UI contient:

500 UI de facteur de coagulation VIII (FVIII:C)

1200 UI de facteur von-Willebrand-(vWF)

Un flacon de Haemate P 1000 UI / 2400 UI contient:

1000 UI de facteur de coagulation VIII (FVIII:C)

2400 UI de facteur von-Willebrand-Faktor (vWF)

Après reconstitution avec respectivement 5 et 10 ml d'eau ppi, Haemate P 250 UI/600 UI et Haemate P 500 UI/1200 UI contiennent environ 50 UI/ml (250 UI/5 ml, 500 UI/10 ml) de FVIII:C et 120 UI/ml (600 UI/5 ml, 1200 UI/10 ml) de vWF. Après reconstitution avec 15 ml d'eau ppi, Haemate P 1000 UI/2400 UI contient environ 66.6 UI/ml (1000 UI/15 ml) de FVIII:C et 160 UI/ml (2400 UI/15 ml). de vWF.

L'activité (UI) du facteur VIII est déterminée à l'aide d'un test chromogène, selon la pharmacopée européenne. L'activité spécifique de Haemate P est d'environ 2 à 6 UI de FVIII:C/mg de protéine. Haemate P est administré par voie intraveineuse (i.v.).

L'activité de vWF (UI) est estimée à partir de l'activité du co-facteur Ristocetin (vWF:RCo), déterminée à l'aide du standard international pour le concentré du facteur von Willebrand (OMS). L'activité spécifique de Haemate P est d'environ 5 à 17 UI vWF:RCo/mg de protéine.

Indications/Possibilités d’emploi

Syndrome de von Willebrand (vWS)

Prévention et traitement des hémorragies ou des hémorragies péri-opératoires, dans le cas où le traitement par la desmopressine (DDAVP) seule n'est pas efficace ou est contre-indiqué.

Hémophilie A (déficience congénitale en facteur VIII de coagulation)

Prophylaxie et thérapie des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A. Traitement de la déficience acquise en facteur VIII.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement du syndrome de von Willebrand et de l'hémophilie A doit être effectué par un médecin spécialisé dans le traitement de l'hémophilie.

Syndrome de von Willebrand

C'est important de calculer le dosage en UI en fonction de la proportion de vWF:RCo

En administrant 1 UI de vWF:RCo par kg de poids corporel, on obtient généralement une augmentation du taux plasmatique du vWF:RCo d'environ 0,02 UI/ml (2%).

On devrait aboutir à un taux de vWF:RCo >0,6 UI/ml (60%) et à un taux de FVIII:C de >0,4 UI/ml (40%). Pour obtenir une hémostase, on recommande généralement l'administration de 40 à 80 UI/kg de vWF:RCo et de 20 à 40 UI FVIII:C par kg de poids corporel. Une dose initiale de 80 UI/kg de facteur von Willebrand peut être nécessaire, en particulier pour le maintien du taux plasmatique chez les patients souffrant du syndrome de von Willebrand de Type 3 qui requiert des doses plus élevées que les autres types du même syndrome.

Prophylaxie des hémorragies en cas d'opérations ou de blessures sévères: pour prévenir les hémorragies abondantes per ou post-opératoires, la préparation devra être administrée 1 ou 2 heures avant l'opération.

Une dose adéquate devra être administrée toutes les 12 à 24 heures. La posologie et la durée du traitement dépendent de l'état clinique du patient, de la sévérité et du type d'hémorragie ainsi que des taux de vWF:RCo et de FVIII:C.

En utilisant un produit contenant du vWF, le médecin traitant doit savoir qu'en traitement continu ce produit peut causer une élévation excessive du taux de FVIII:C. Pour éviter cela, il peut, après un traitement qui dure de 24 à 48 heures, envisager une réduction de la posologie et/ou une prolongation de l'intervalle entre les doses.

Enfants et adolescents

Chez les enfants on adaptera la posologie au poids corporel, en suivant les directives généralement appliquées chez l'adulte. Dans chaque cas, la fréquence d'administration sera définie en fonction de l'efficacité clinique.

Lors d'une déficience en facteur VIII (hémophilie A)

La posologie et la durée du traitement de substitution dépendent du déficit en facteur VIII, de la sévérité et de la localisation de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

C'est important de calculer le dosage en UI en fonction de la proportion de FVIII:C.

La quantité de facteur VIII:C à administrer est exprimée en Unités Internationales (UI), ramenées au standard actuel de l'OMS pour les concentrés de facteur VIII. L'activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en UI (par rapport au standard international du facteur VIII plasmatique). 1 UI d'activité de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans 1 ml de plasma humain normal.

Nécessité de traitement

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII se base sur le résultat empirique, selon lequel 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII d'environ 2% (2 UI/dl) par rapport à l'activité normale. La dose nécessaire est déterminée selon la formule suivante:

Unités nécessaires = poids corporel (kg) × augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (% ou UI/dl) × 0,5.

Dans chaque cas on ajustera la posologie et la fréquence d'administration en fonction de l'efficacité clinique. Dans les situations suivantes d'hémorragie, l'activité du facteur VIII (en % par rapport à la norme) ne devrait pas diminuer en-dessous des valeurs indiquées durant la période correspondante. Le tableau ci-dessous peut servir de guide dans la détermination des posologies lors d'hémorragies et d'interventions chirurgicales:

Prophylaxie

Comme mesure prophylactique à long terme des hémorragies chez les patients atteints d'hémophilie A grave, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII:C par kg de poids corporel, à administrer à intervalles de 2 à 3 jours. Des intervalles plus rapprochés ou des doses plus importantes peuvent être nécessaires dans certains cas, et en particulier chez les jeunes patients.

Pour évaluer la dose à administrer et la fréquence d'injection, il est conseillé d'effectuer au cours du traitement, une détermination appropriée du taux de facteur VIII plasmatique. Un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité du facteur VIII plasmatique est indispensable particulièrement en cas d'intervention chirurgicale majeure.

La réponse des patients au facteur VIII peut varier, entraînant de ce fait différents taux de récupération in vivo et différentes demi-vies.

L'apparition d'anticorps inhibiteurs dirigés contre le facteur VIII doit être étroitement surveillée.

Patients non traités antérieurement

La sécurité et l'efficacité de Haemate P n'ont pas été étudiées chez les patients n'ayant jamais été traités

Enfants et adolescents

A ce jour, aucune étude clinique n'a été menée sur la posologie de Haemate P chez l'enfant atteint d'hémophilie A.

Mode et durée d'emploi

La mise en solution de Haemate P sera effectuée comme décrit dans la rubrique «Remarques particulières, remarques concernant la manipulation» et doit être administrée par voie intraveineuse. Le produit doit être appliqué immédiatement après transfert dans une seringue.

La vitesse maximale d'injection ne doit pas dépasser 4 ml/min.

Une surveillance étroite du patient est nécessaire en raison de possibles réactions immédiates. En cas de réaction pouvant être liée à l'administration de Haemate P, diminuer la vitesse ou, suivant l'état clinique du patient, interrompre l'injection (voir également la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la préparation suivant la composition.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Les préparations de protéines administrées par voie intraveineuse peuvent provoquer des réactions d'hypersensibilité de type allergique. Pour déceler la survenue d'éventuels symptômes, garder les patients sous stricte surveillance pendant toute la durée du traitement. Les patients doivent être informés des signes précoces de réactions d'hypersensibilité comme par exemple: exanthème papuleux, urticaire généralisé, oppression thoracique, stridor, hypotonie et anaphylaxie. Il faut également leur recommander d'interrompre immédiatement le traitement au moindre symptôme et de contacter un médecin. En cas de choc, suivre les directives médicales actuelles pour le traitement d'un choc

Teneur en sodium

Haemate P contient jusqu'à 52,5 mg de sodium par 1000 UI FVIII / 2400 UI vWF, ce qui correspond à 2,63% de la consommation journalière maximum de 2 g de sel avec les aliments recommandée par l'OMS pour une personne adulte. A prendre en considération pour les patients qui doivent suivre un régime pauvre en sel.

Syndrome de von Willebrand

On ne peut exclure l'apparition d'événements thromboemboliques, y compris embolies pulmonaires, surtout chez les patients à risque (opérations sans prophylaxie thrombotique, manque de mobilisation précoce, surpoids, surdosage, cancer). Surveiller chez ces patients les signes avant-coureurs et appliquer une prophylaxie des thromboembolies veineuses en suivant les recommandations actuelles.

Le médecin traitant doit savoir que l'utilisation d'un produit vWF en traitement continu peut causer une élévation excessive du taux plasmatique de FVIII:C. Chez les patients recevant des produits vWF contenant du FVIII, le taux du FVIII:C doit être contrôlé pour éviter un taux excessivement élevé à long terme pouvant augmenter le risque d'événements thromboemboliques.

Des mesures antithrombotiques doivent être envisagées.

Des patients souffrant de vWS, en particulier ceux du Type 3, peuvent développer des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le vWF. Si les taux plasmatiques d'activités de vWF:RCo prévus ne sont pas atteints, ou si l'hémorragie ne peut pas être contrôlée après l'administration d'une dose appropriée, il faut effectuer un test approprié pour déceler la présence de tels inhibiteurs. Chez les patients qui présentent un taux élevé d'inhibiteurs, il se peut que le traitement ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres mesures thérapeutiques.

Hémophilie A

Inhibiteurs:

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue dans le traitement de l'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont généralement des immunoglobulines G dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII. Elles sont mesurées en unités Bethesda par ml de plasma par le test de Bethesda modifié. Le risque de développer des inhibiteurs varie en fonction de la durée d'exposition au facteur VIII anti-hémophile – le risque le plus élevé étant au cours des 20 premiers jours d'exposition. Les inhibiteurs apparaissent plus rarement après les 100 premiers jours d'exposition.

Des cas récurrents d'apparition d'inhibiteurs (avec un titre bas d'inhibiteur) ont été observés après avoir échangé un produit de FVIII par un autre, chez des patients qui ont été traités pendant plus de 100 jours auparavant et ayant un antécédent de développement d'inhibiteurs dans leur historique médicale. C'est pourquoi il est recommandé d'observer avec soin l'apparition d'inhibiteurs chez chaque patient après chaque changement de produit.

Au vu de ce qui précède, les patients traités avec des facteurs de coagulation VIII humains doivent être suivis de près et soumis à des observations cliniques et à des tests biologiques appropriés. Pour déceler la présence de tels inhibiteurs, un test doit être effectué si le taux d'activité de facteur VIII plasmatique souhaité n'est pas atteint, ou si les hémorragies ne sont pas contrôlées après l'administration d'une dose appropriée. Chez les patients présentant des valeurs élevées en inhibiteurs, il se peut que le traitement par facteur VIII ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres options thérapeutiques. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des spécialistes du traitement de l'hémophilie.

Voir également la rubrique «Effets indésirables».

Sécurité virale

Haemate P est produit à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma, et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.

Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le VIH, le VHB et le VHC et les virus non-enveloppés tels que le VHA. Elles peuvent être d'une efficacité limitée vis-à-vis des virus non-enveloppés tel que par ex. le parvovirus B19.

Il est impératif de recommander la vaccination contre l'hépatite A et l'hépatite B aux patients qui reçoivent régulièrement des FVIII/vWF de produits sanguins ou plasmatiques d'origine humaine. De même, le nom de la préparation et le numéro de lot doivent être enregistrés lors de chaque administration de Haemate P à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro de lot de la préparation.

Interactions

Aucune étude concernant des interactions avec Haemate P n'a été effectuée jusqu'à ce jour.

Grossesse/Allaitement

A ce jour, aucune étude sur la reproduction chez l'animal n'a été effectuée avec Haemate P.

Syndrome de von Willebrand

Les femmes qui souffrent du syndrome de von Willebrand développeront plus souvent que les hommes des complications hémorragiques, à cause de leurs prédispositions naturelles aux hémorragies telles que les menstruations, les grossesses, les contractions, les accouchements et les problèmes gynécologiques. D'après les expériences courantes, la substitution de vWF peut être recommandée comme prévention ou thérapie en cas d'hémorragie aiguë. Par contre, aucune étude clinique n'a été menée quant à la thérapie de substitution de vWF pendant la grossesse et l'allaitement.

Hémophilie A

De même, aucune expérience courante n'est disponible quant à l'administration du facteur VIII pendant la grossesse et l'allaitement, vu que les cas d'hémophilie A sont rares chez la femme.

Au vu de ce qui précède, la préparation ne peut être administrée pendant la grossesse ou l'allaitement qu'en cas d'indications explicites.

Lors du traitement, il faut considérer que des hémorragies postopératoires et du post-partum peuvent se développer 10 à 12 jours après l'opération ou l'accouchement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune restriction sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'est connue à ce jour.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants sont basés sur les expériences tirées d'annonces spontanées.

Lors du traitement avec Haemate P chez les adultes et adolescents les effets indésirables suivants peuvent apparaître: Hypersensibilité ou réactions allergiques, événements thromboemboliques et fièvre. De plus les patients peuvent développer des inhibiteurs envers le FVIII et le vWF.

Liste des effets indésirables

La liste ci-dessous correspond à la classification par disciplines médicales du MedDRA.:

Les fréquences sont calculées selon les conventions suivantes:

très fréquents: (≥1/10)

fréquents: (≥1/100 et <1/10)

occasionnels: (≥1/1000 et <1/100)

rares: (≥1/10'000 et <1/1000)

très rares: (<1/10'000).

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique:

Cas isolés: hypervolémie, hémolyse

Très rares: inhibiteurs du vWF et du FVIII

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très rare: fièvre

Troubles du système immunitaire:

Très rare: réaction d'hypersensibilité (réactions allergiques)

Troubles vasculaires:

Très rares: thromboses, thromboembolies

Description des effets indésirables

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

En cas de besoin de doses élevées et fréquentes, en présence d'inhibiteurs ou lors de traitement pré- ou postopératoire, surveiller si le patient présente une hypervolémie. Chez les mêmes patients qui sont du groupe sanguin A, B ou AB, contrôler en plus tous signes d'hémolyse intravasculaire et/ou si le taux de l'hématocrite baisse.

Troubles du système immunitaire

Des réactions d'hypersensibilité ou des réactions allergiques (telles qu'angioœdème, sensations de brûlure et de picotements au site d'injection, frissons, rougeurs de la peau avec bouffées de chaleur, urticaire généralisée, maux de tête, éruptions cutanées, hypotonie, léthargie, nausées, nervosité, tachycardie, sensation d'oppression dans la poitrine, tremblements, vomissements et stridor) ont été observées occasionnellement; et dans certains cas, des réactions allergiques ont provoqué une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

Syndrome de von Willebrand (vWS)

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Les patients atteints du vWS, en particulier ceux du Type 3, développent très rarement des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le vWF. Mais lorsque le cas se présente, la réaction se manifeste sous forme de réponse clinique insuffisante. Comme il s'agit d'anticorps précipitants, ils peuvent apparaître simultanément avec des réactions anaphylactiques. Raison pour laquelle les patients ayant une réaction anaphylactique doivent être testés pour déceler la présence d'inhibiteurs. En pareils cas, il est recommandé de s'adresser à un centre d'hémophilie spécialisé.

Troubles vasculaires

Des thromboses et/ou des thromboembolies (y compris des embolies pulmonaires) peuvent survenir très rarement. Ce phénomène doit être particulièrement pris en compte chez les patients présentant des facteurs de risque avérés (tels que par ex. intervention chirurgicale sans prophylaxie de thromboses, mobilisation précoce manquante, surpoids).

Une élévation excessive du taux plasmatique de FVIII:C peut à long terme augmenter le risque d'évènements thrombotiques chez les patients qui reçoivent des préparations vWF (voir aussi la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Hémophilie A

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Les patients atteints d'hémophilie A peuvent développer très rarement des anticorps neutralisants (inhibiteurs) contre le FVIII. Lorsque cela se présente, la réaction se manifeste sous forme de réponse clinique insuffisante. En pareils cas, il est recommandé de s'adresser à un centre d'hémophilie spécialisé.

Des informations sur la sécurité virale sont présentées dans la rubrique «Mises en garde et précautions».

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Enfants et adolescents

La fréquence, la nature et la sévérité des effets indésirables chez les enfants correspondent à ceux des adultes.

Surdosage

Aucun symptôme dû à un surdosage de vWF et de FVIII n'est connu à ce jour.

Mais le risque de thrombose ne peut cependant pas être exclu en cas de dosage extrêmement important, surtout avec des préparations vWF contenant une grande quantité de facteur VIII.

Propriétés/Effets

Code ATC: B02BD06

Classe pharmaco-thérapeutique: antihémorragique, facteurs de coagulation, complexe facteur VIII de coagulation et facteur de von Willebrand.

Haemate P est produit à partir de pools de plasma humain provenant de donneurs sains. L'information sur le dépistage des dons et des pools de plasma se trouve dans la rubrique «Mises en garde et précautions».

Le procédé de fabrication de Haemate P comporte plusieurs étapes contribuant à l'élimination/l'inactivation des virus. On compte parmi celles-ci: une étape de précipitation, une étape d'adsorption ainsi qu'un traitement thermique de la préparation en solution aqueuse pendant 10 heures à 60 °C.

Haemate P est un antihémorragique spécifique d'utilisation intraveineuse à administrer lors de déficience congénitale ou acquise en facteur VIII de coagulation. L'expérience actuelle concernant l'utilisation lors de déficience acquise en facteur VIII de coagulation est limitée. L'effet peut être compromis lorsque le sang du patient contient des inhibiteurs du facteur VIII (cf. «Indications/Possibilités d'emploi»).

Mécanisme d'action

Facteur de von Willebrand

Haemate P se comporte comme le vWF plasmatique endogène. Le facteur de von Willebrand, parallèlement à sa fonction de protéine stabilisant le facteur VIII, permet l'adhésion des thrombocytes sur l'endothélium vasculaire lésé et joue le rôle principal dans l'agrégation plaquettaire.

Chez les patients déficients en vWF, l'administration du vWF corrige les troubles de la coagulation sanguine en 2 étapes:

Le vWF permet l'adhésion des thrombocytes sur le subendothélium vasculaire endommagé (il se lie au tissu de l'endothélium vasculaire ainsi qu'à la membrane des thrombocytes); il induit ainsi la coagulation primaire, que l'on reconnaît à la diminution du temps de saignement. L'effet est immédiat et dépend en premier lieu de la forte concentration part élevée des multimères vWF de haut poids moléculaire

Le vWF corrige le déficit associé en FVIII de manière retardée. Après l'administration intraveineuse, le vWF se lie au facteur VIII endogène (qui est formé physiologiquement par le patient lui-même) et le stabilise, empêchant ainsi sa dégradation.

A cet effet, l'administration de vWF pur (préparation vWF contenant peu de FVIII), rétablit, comme effet secondaire après la première perfusion, le taux normal du FVIII de manière retardée. L'administration de préparations de vWF contenant du FVIII augmente le taux du FVIII:C au niveau normal tout de suite après la première perfusion.

Facteur VIII

Haemate P se comporte comme le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand plasmatique endogène.

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux protéines (FVIII et vWF) qui ont des effets physiologiques différents. Lors du traitement des patients hémophiles, le FVIII se lie au vWF dans la circulation sanguine.

Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé et catalyse la transformation du facteur X en un facteur X activé. Le facteur X activé transforme la prothrombine en thrombine, laquelle transforme le fibrinogène en fibrine, et un caillot peut se former. L'hémophilie A est une affectation héréditaire de la coagulation sanguine liée au sexe, qui repose sur un déficit en facteur VIII. Ce déficit est la cause d'hémorragies sévères spontanées, accidentelles ou même chirurgicales qui peuvent survenir au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes. Un traitement de substitution fera augmenter le taux plasmatique en facteur VIII, et permettra ainsi de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et d'infléchir les tendances aux hémorragies.

Pharmacocinétique

Facteur de von Willebrand

La pharmacocinétique de Haemate P a été étudiée auprès de 28 patients atteints du syndrome de von Willebrand (Type 1 n=10; Type 2A n=10; Type 2M n=1; Type 3 n=7) en phase non hémorragique. La demi-vie médiane terminale du vWF:RCo (modèle à 2 compartiments) s'élevait à 9,9 heures (domaine 2,8-51,1 heures). La demi-vie médiane initiale est de 1,47 heure (domaine 0,28-13,86 heures). Le taux de récupération (recovery) in-vivo médian de l'activité vWF:RCo s'élevait à 1,9 (UI/dl)/(UI/kg de poids corporel) [domaine 0,6-4,5 (UI/dl)/(UI/kg de poids corporel)].

La médiane AUC s'élevait à 1664 UI/dl*h (domaine 142 jusqu'à 3846 UI/dl*h), la médiane MRT à 13,7 heures (domaine 3,0-44,6 heures) et la clairance moyenne à 4,81 ml/kg/h (domaine 2,08 jusqu'à 53,0 ml/kg/h).

Les plus hauts taux plasmatiques de vWF peuvent être mesurés approximativement 50 minutes après l'injection. Les plus hauts taux de FVIII apparaissent entre 1 et 1,5 heure après l'injection.

Facteur VIII

Après une administration intraveineuse, l'activité du facteur VIII (FVIII:C) augmente rapidement. Elle est suivie d'une phase de diminution rapide dans un premier temps, et plus lente par la suite. Lors d'études menées auprès de patients atteints d'hémophilie A, la demi-vie médiane s'élevait à 12,6 heures (domaine 5,0-27,7 heures). Le taux de récupération (recovery) général médian in-vivo du FVIII s'élevait à 1,73 UI/dl par kg de poids corporel (domaine 0,5-4,13).

Lors d'une étude, la médiane MRT (temps principal de résidence) s'élevait à 19 heures (domaine 14,8-40,0 heures), la médiane AUC à 36,1 (%*heures)/(UI/*kg) (domaine 14,8-72,4 (%*heures)/(UI/*kg) et la clairance médiane à 2,8 ml/kg/h (domaine 1,4-6,7 ml/kg/h).

Enfants et adolescents

Aucune donnée pharmacocinétique n'est connue chez les enfants de moins de 12 ans.

Données précliniques

Les facteurs de coagulation VIII humain et vWF, agents actifs de Haemate P, sont extraits du plasma humain et se comportent comme les composants physiologiques du plasma. Aucune toxicité n'a été démontrée lors d'administration unique de Haemate P à diverses espèces animales. Des études de toxicité avec des doses répétées (toxicité chronique, effet carcinogène, effet toxique sur la reproduction) ne peuvent pas être réalisées dans des conditions normales chez les modèles animaux traditionnels, car l'apport de protéines hétérologues (humaines) conduit au développement d'anticorps.

Remarques particulières

Incompatibilités

A l'exception du solvant mentionné dans la rubrique «Composition», Haemate P ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, solvants ou diluants.

Stabilité

Haemate P ne peut être utilisé au-delà de la date «EXP» imprimée sur l'emballage et le récipient. D'un point de vue microbiologique, et comme Haemate P ne contient aucun agent conservateur, la solution doit être utilisée après reconstitution. La préparation, une fois reconstituée, doit être utilisée immédiatement ou au plus tard dans un délai de 8 heures, et maintenue à température ambiante (max. 25 °C).

La stabilité physico-chimique de 8 heures est justifiée. Le produit doit être appliqué sans délai après aspiration de la solution dans une seringue. Ne pas placer au réfrigérateur après reconstitution.

Remarques concernant le stockage

Conserver à une température maximale de 25 °C à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Conserver les médicaments avec soin et les tenir hors de la portée des enfants!

Remarques concernant la manipulation

La préparation et l'administration doivent se faire sous conditions aseptiques.

La solution doit être claire et légèrement opalescente. Après la filtration/l'aspiration de la solution dans la seringue (voir ci-dessous), s'assurer visuellement avant l'usage que le produit reconstitué ne contient pas de particules et de colorations. Le set de transfert adjoint comprend un filtre, qui pourrait justement retenir de tels particules ou flocons. La posologie calculée n'est pas influencée par la filtration. Ne pas utiliser les solutions clairement troubles ou les solutions contenant un sédiment ou des particules après filtration.

Préparation

Amener le solvant à la température ambiante. Retirer les capuchons protecteurs des flacons puis nettoyer les bouchons à l'aide d'une solution antiseptique; laisser sécher avant l'ouverture du dispositif de transfert («Mix2Vial™»).

Aspiration de la solution dans la seringue et utilisation

Numéro d’autorisation

45780 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Berne

Mise à jour de l’information

Novembre 2019