Гемокомплеттан П сухое вещество 2 г внутривенно флакон

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Eine Flasche enthält als Wirkstoff 1 bzw. 2 g Fibrinogen aus Humanplasma.

Hilfsstoffe

Albumin aus Humanplasma, L-Argininhydrochlorid, Natriumchlorid und Natriumcitrat (entspricht bis zu 164 mg Natrium pro 1 g Fibrinogen).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Haemocomplettan P ist ein Pulver zur Herstellung einer Injektions- oder Infusionslösung zur intravenösen (i. v.) Verabreichung.

Haemocomplettan P ist ein gereinigtes Konzentrat des Fibrinogens (Blutgerinnungsfaktor I). Es wird aus menschlichem Plasma gewonnen und liegt als weisses Pulver vor. Nach Auflösung des Pulvers mit 50 ml (Haemocomplettan P 1g) beziehungsweise 100 ml (Haemocomplettan P 2g) Wasser für Injektionszwecke enthält die Lösung 20 mg/ml Fibrinogen vom Menschen.

Der Gehalt an gerinnungsfähigem Fibrinogen wird gemäss der Ph. Eur. Monographie für humanes Fibrinogen bestimmt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hämorrhagische Diathese bei kongenitaler Hypo-, Dys- und Afibrinogenämie.

Erworbene Hypofibrinogenämie infolge:

• Synthesestörungen bei schweren Leberparenchymschäden;
• gesteigerten intravasalen Verbrauchs z.B. durch disseminierte intravaskuläre Gerinnung und Hyperfibrinolyse;
• erhöhten Verlustes.

Die wichtigsten Krankheitsbilder, die mit einem Defibrinisierungssyndrom einhergehen können, sind im Kapitel «Eigenschaften / Wirkungen» aufgelistet.

Dosierung/Anwendung

Die Therapie soll unter Aufsicht eines in der Behandlung von Gerinnungsstörungen erfahrenen Arztes erfolgen.

Die zu verabreichende Menge sowie die Häufigkeit der Gaben von Haemocomplettan P sollten sich zudem stets an dem Ausmass der jeweiligen Blutung und an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Im Allgemeinen werden zunächst 1 - 2 g verabreicht, weitere Infusionen folgen nach Bedarf.

Die kritische Grenze des Plasmafibrinogens, bei welcher Blutungen auftreten können, liegt bei Werten unter 100 mg/dl. Die Normalwerte betragen 200 bis 450 mg/dl. Nach Substitution sollte die Menge an Fibrinogen im Blut nicht höher als die untere Grenze des Normalwertes sein, um die Gefahr von thromboembolischen Komplikationen gering zu halten.

Bei schweren Blutungen, z.B. nach vorzeitiger Plazentalösung, können jedoch sofort Mengen von 4 - 8 g erforderlich werden.

Dosisanpassung/Titration

Eine präzise Überwachung der Substitutionstherapie mit Hilfe von Laboruntersuchungen (mittels geeigneter Methoden zur Bestimmung der Fibrinogen-Aktivität, z.B. Methode nach Clauss) ist insbesondere zur Vermeidung einer Überdosierung unerlässlich.

Therapieeinleitung

Vor der Anwendung von Haemocomplettan P sollte der Fibrinogenspiegel nach Clauss bestimmt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biologischen Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern ist 20 – 40 mg/kg Körpergewicht und richtet sich nach Bedarf und Körpergewicht.

Pharmakokinetische Untersuchungen bei Kindern liegen derzeit nicht vor, aber es ist bekannt von Untersuchungen bei Erwachsenen, dass die Pharmakokinetik von Haemocomplettan P individuellen Schwankungen unterliegt.

Art der Anwendung

Haemocomplettan P 1 g / 2 g wird mit 50/100 ml Wasser für Injektionszwecke gelöst. Das Auflösen von Haemocomplettan P erfolgt wie im Kapitel «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung» beschrieben. Das Präparat soll vor der Anwendung auf Raum- oder Körpertemperatur angewärmt werden und langsam intravenös mit einer für den Patienten angenehmen Geschwindigkeit injiziert oder infundiert werden. Die Injektionsgeschwindigkeit soll ca. 5 ml pro Minute nicht überschreiten. Der Patient soll auf sofortige Reaktionen beobachtet werden.

Wenn eine Reaktion erfolgt, die mit der Verabreichung von Haemocomplettan P in Zusammenhang gebracht werden könnte, soll – in Abhängigkeit vom klinischen Zustand des Patienten – die Infusionsgeschwindigkeit gesenkt bzw. die Infusion abgebrochen werden (s. auch Kapitel «Unerwünschte Wirkungen»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Manifeste Thrombosen oder Herzinfarkt, ausser bei lebensbedrohlichen Blutungen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es besteht ein Thromboserisiko, wenn Patienten mit kongenitalem Mangel mit humanem Fibrinogenkonzentrat behandelt werden, insbesondere bei der Gabe hoher Dosen sowie bei wiederholter Dosierung. Patienten, die humanes Fibrinogenkonzentrat erhalten, sollen engmaschig auf Zeichen oder Symptome einer Thrombose überwacht werden.

Wegen der potentiellen Gefahr thromboembolischer Komplikationen oder einer Verbrauchskoagulopathie (DIC) ist bei der Anwendung von Haemocomplettan P Vorsicht geboten bei Patienten mit koronarer Herzerkrankung oder Myokardinfarkt, Lebererkrankungen, vor und nach Operationen, bei Neugeborenen oder bei Patienten mit Risiko einer Thromboembolie. In jedem dieser Fälle soll der mögliche Nutzen einer Therapie mit Haemocomplettan P gegen das mögliche Risiko solcher Komplikationen abgewogen werden. Patienten, die Haemocomplettan P erhalten, sollen daher engmaschig auf Zeichen einer Thrombose oder DIC beobachtet werden.

Der erworbene Fibrinogenmangel geht einher mit tiefen Plasmakonzentrationen aller Gerinnungsfaktoren (nicht nur Fibrinogen) sowie Inhibitoren. Eine Behandlung mit Blutprodukten, die Koagulationsfaktoren enthalten, sollte daher in Erwägung gezogen werden (mit oder ohne gleichzeitiger Verwendung von Fibrinogen). Eine sorgfältige Überwachung des Gerinnungssystems ist notwendig.

Bei Auftreten von allergisch-anaphylaktischen Reaktionen sollte die Anwendung des Präparates sofort abgebrochen werden. Die aktuellen medizinischen Richtlinien zur Schockbehandlung sind zu beachten.

Massnahmen bei Auftreten von allergischen Reaktionen:

• bei leichten Reaktionen: Gabe von Kortikosteroiden und Antihistaminika.
• Bei schweren oder lebensbedrohlichen Reaktionen (anaphylaktischer Schock): unverzügliches Absetzen des Präparates. In Abhängigkeit vom Schweregrad: sofort Adrenalin langsam i. v. geben, zusätzlich Kortikosteroide hochdosiert langsam i. v. geben, Volumenauffüllung, Sauerstoffgabe.

Im Falle einer Substitutionstherapie mit Gerinnungsfaktoren wurden bei anderen kongenitalen Mangelerkrankungen Antikörperreaktionen beobachtet. Zurzeit liegen hierzu aber keine Daten für Fibrinogen vor.

Wichtige Information über spezifische Hilfsstoffe von Haemocomplettan P

Haemocomplettan P enthält bis zu 164 mg (7,1 mmol) Natrium pro 1 g Fibrinogen, entsprechend 8,2% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Dies entspricht 11,5 mg (0,5 mmol) Natrium pro kg Körpergewicht des Patienten falls dieser mit einer Dosis von 70 mg Fibrinogen pro kg Körpergewicht behandelt wird. Dies sollte von Patienten, die eine salzarme Diät einhalten sollen, beachtet werden.

Fertilität

Zu den Auswirkungen von Haemocomplettan P auf die Fertilität beim Menschen liegen keine Daten vor.

Virale Sicherheit

Standardmassnahmen zur Verhinderung von Infektionen durch den Einsatz von aus Blut oder Blutplasma hergestellten Arzneimitteln schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie effektive Schritte zur Inaktivierung/Eliminierung von Viren im Herstellverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht vollständig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte Viren oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die getroffenen Massnahmen werden als wirksam angesehen für umhüllte Viren, wie z.B. das Humane Immundefizienz-Virus (HIV), das Hepatitis-B-Virus (HBV) und das Hepatitis-C-Virus (HCV) und für das nicht umhüllte Hepatitis-A-Virus (HAV).

Für andere, nicht-umhüllte Viren, wie z.B. Parvovirus B19, können die getroffenen Massnahmen von eingeschränktem Wert sein.

Parvovirus B19 kann schwere Krankheitsbilder hervorrufen insbesondere bei immungeschwächten Personen und bei seronegativen Schwangeren (Infektion der Frucht, Abort) oder bei Personen mit erhöhter Produktion roter Blutkörperchen (z.B. bei hämolytischer Anämie).

Für Patienten, die regelmässig menschliche Fibrinogenpräparate erhalten, sollte ein angemessener Impfschutz (Hepatitis A und Hepatitis B) in Betracht gezogen werden.

Es wird dringend empfohlen bei jeder Verabreichung von Haemocomplettan P an einen Patienten Name und Chargennummer des Präparates zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktecharge herzustellen.

Interaktionen

Wechselwirkungen von Fibrinogenkonzentrat vom Menschen mit anderen Arzneimitteln sind bisher nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Die Sicherheit von Haemocomplettan P in der Schwangerschaft oder Stillzeit wurde bislang nicht in kontrollierten klinischen Studien geprüft. Untersuchungen am Tier sind unzureichend für die Beurteilung der Auswirkungen auf die Fortpflanzungsfähigkeit, die Entwicklung des Embryos oder Fötus, den Schwangerschafts­verlauf und die vor-/nachgeburtliche Entwicklung.

Haemocomplettan P wird häufig bei geburtshilflichen Komplikationen eingesetzt. Negative Erfahrungen über die Anwendung in Schwangerschaft und Stillzeit liegen bisher nicht vor. Dennoch sollte Haemocomplettan P in der Schwangerschaft und Stillzeit nur nach sorgfältiger Abwägung angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Einschränkungen in Bezug auf das Führen von Kraftfahrzeugen oder Bedienen von Maschinen sind nicht bekannt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Allergische oder anaphylaktische Reaktionen werden gelegentlich beobachtet. Ereignisse, die im Zusammenhang mit allergisch-anaphylaktischen Reaktionen berichtet wurden, schliessen generalisierte Nesselsucht, Hautrötungen, Atembeschwerden, Tachykardie, Brechreiz, Erbrechen, Schüttelfrost, Fieber, Brustschmerzen, Husten, Hypotonie und anaphylaktischen Schock mit ein (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Das Risiko thromboembolischer Ereignisse (TEE) nach der Anwendung von Fibrinogenkonzentrat wird in der untenstehenden Auflistung näher beschrieben entsprechend den Erfahrungen aus klinischen Untersuchungen (siehe auch Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Fieber wurde sehr häufig beobachtet.

Darstellung der unerwünschten Wirkungen

In der Auflistung werden die in klinischen Studien und aufgrund von post-marketing Erfahrungen nachgewiesenen unerwünschten Wirkungen aufgeführt. Die angegebenen Häufigkeiten basieren auf der Analyse der Daten zweier von der Herstellerfirma gesponserter klinischer Studien in Aorta-Chirurgie.

Die folgenden Standard-Kategorien von Häufigkeiten werden verwendet:

Sehr häufig: ≥1/10;

häufig: ≥1/100 und <1/10;

gelegentlich: ≥1/1000 und <1/100;

selten: ≥1/10'000 und <1/1000;

sehr selten: <1/10'000 (einschliesslich gemeldete Einzelfälle).

Die berechnete Häufigkeit basiert auf der Inzidenzrate ohne Berücksichtigung der Häufigkeit im Vergleichsarm.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Sehr häufig: Fieber (10,4%).

Gefässerkrankungen:

Häufig: Thromboembolische Komplikationen*.

Erkrankungen des Immunsystems:

Gelegentlich: Allergische oder anaphylaktische Reaktionen.

* Einzelfälle mit fatalem Ausgang.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Die Studie BI3023_2002 ist eine Phase-II-Studie mit humanem Fibrinogenkonzentrat (FCH) im Vergleich zu Plazebo (physiologische Kochsalzlösung) bei Probanden mit akuten Blutungen bei Aorta-Wiederherstellungschirurgie. Die Studie BI3023-3002 ist eine Phase-II-Studie mit FCH im Vergleich zu Plazebo (physiologische Kochsalzlösung) zur Kontrolle von Blutungen während komplizierten kardiovaskulären chirurgischen Massnahmen. In der Studie BI3023_2002 (N=61) traten TEE in den Fibrinogen- und Plazebogruppen ähnlich häufig auf. In der Studie BI3023_3002 (N=152) traten TEE in der Plazebogruppe häufiger auf als in der FCH Gruppe.

Inzidenzraten bekannter unerwünschter Wirkungen in den von der Herstellfirma gesponserten klinischen Studien (BI3023_2002 und BI3023_3002):

Informationen zur Virussicherheit siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Um eine Überdosierung zu vermeiden ist eine regelmässige Überwachung der Plasmaspiegel von Fibrinogen während der Behandlung angezeigt (siehe auch Dosierung / Anwendung).

Im Fall einer Überdosierung ist die Gefahr einer thromboembolischen Komplikation bei Risikopatienten erhöht.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BB01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihämorrhagika, humanes Fibrinogen

Wirkungsmechanismus

Fibrinogen (Gerinnungsfaktor I) wird unter dem Einfluss von Thrombin, aktiviertem Gerinnungsfaktor XIII (F XIIIa) und Calciumionen zu einem festen, mechanisch belastbaren dreidimensionalen Fibrinnetz umgewandelt, das die plasmatische Blutstillung bewirkt.

Die Anwendung von humanem Fibrinogen führt zu einer Erhöhung des plasmatischen Fibrinogenspiegels und kann Gerinnungsstörungen bei Patienten mit Fibrinogenmangel vorübergehend korrigieren.

Die pivotale Phase II Studie untersuchte die Pharmakokinetik von Einzeldosen (siehe Abschnitt Pharmakokinetik) und lieferte Wirksamkeitsdaten anhand der Bestimmung des MCF (maximale Gerinnselfestigkeit) Wertes als Surrogatendpunkt sowie Daten zur Sicherheit. Für jeden Studienteilnehmer wurde der MCF-Wert vor (Baseline) und eine Stunde nach Gabe einer Einzeldosis von 70 mg/kg Körpergewicht Haemocomplettan P bestimmt. Haemocomplettan P zeigte einen wirksamen Anstieg des thrombelastometrisch gemessenen MCF Wertes bei Patienten mit kongenitalem Fibrinogenmangel (Afibrinogenämie).

Die wichtigsten Krankheitsbilder, die mit einem Defibrinisierungssyndrom einhergehen können, sind geburtshilfliche Komplikationen, akute Leukämien, insbesondere Promyelozytenleukämie, Leberzirrhose, Intoxikationen, ausgedehnte Verletzungen / Verbrennungen, Hämolyse nach Fehltransfusionen, operative Eingriffe, Infektionen, Sepsis, alle Schockformen, sowie Tumore, insbesondere an Lunge, Pankreas, Uterus und Prostata.

Eigenschaften:

Haemocomplettan P wird aus gepooltem, humanem Plasma gesunder Spender gewonnen. Informationen über die Testung der Spenden und Plasmapools sind unter Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» zu finden.

Der Herstellungsprozess von Haemocomplettan P beinhaltet verschiedene Schritte, die zur Eliminierung / Inaktivierung von Viren beitragen. Dazu gehören Adsorptions- und Fällungsschritte sowie die Hitzebehandlung des Präparates in wässriger Lösung bei 60 °C über 20 Stunden.

Pharmakokinetik

Haemocomplettan P wird intravenös appliziert und ist sofort in einer der Dosierung entsprechenden Plasmakonzentration verfügbar. Humanes, plasmatisches Fibrinogen ist ein normaler Bestandteil des menschlichen Plasmas und verhält sich wie körpereigenes Fibrinogen. Die biologische Halbwertszeit von Fibrinogen liegt bei 3 bis 4 Tagen.

Haemocomplettan P verhält sich beim Abbau im Organismus wie das körpereigene Fibrinogen.

Eine pharmakokinetische Studie untersuchte die Pharmakokinetik vor und nach einer Einfachgabe von humanem Fibrinogenkonzentrat bei Patienten mit kongenitaler Afibrinogenämie. Diese prospektive, offene, unkontrollierte Multicenterstudie umfasste 5 weibliche und 10 männliche Patienten im Alter von 8 bis 61 Jahren (2 Kinder, 3 Jugendliche, 10 Erwachsene). Die mediane Dosierung betrug 77,0 mg/kg KG (Bereich 76,6 - 77,4 mg/kg).

Zur Bestimmung der Fibrinogenaktivität vor Beginn der Infusion bis 14 Tage nach Ende der Infusion wurden Blutproben von 15 Patienten (davon waren 14 Patienten auswertbar) gesammelt. Zusätzlich wurde die inkrementelle in vivo Recovery (IVR; d.h. der maximale Anstieg des Fibrinogenplasmaspiegels pro mg/kg KG Dosis) aus Spiegeln bis zu 4 Stunden nach der Infusion bestimmt. Die mediane inkrementelle IVR war 1,7 (Bereich 1,30 - 2,73) mg/dl pro mg/kg KG. Die Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Ergebnisse.

Pharmakokinetische Ergebnisse für Fibrinogenaktivität:

Präklinische Daten

Tierexperimentelle Studien mit einmaliger Dosierung ergaben keinen Hinweis auf ein toxikologisches Potential von Haemocomplettan P für die Anwendung am Menschen.

Tierstudien mit mehrmaliger Dosierung können nicht sinnvoll durchgeführt werden, da aufgrund der Verabreichung heterologer humaner Proteine Antikörper gebildet werden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Haemocomplettan P soll nicht mit anderen Arzneimitteln, Lösungs- oder Verdünnungsmitteln ausser den im Abschnitt Hinweise zur Handhabung erwähnten vermischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die physiko-chemische Stabilität für das gelöste Produkt ist für 8 Stunden bei Raumtemperatur (bis max. 25 °C) belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das gelöste Produkt sofort nach Lösung verbraucht werden. Falls das gelöste Produkt nicht sofort angewendet wird, soll eine Aufbewahrung 8 Stunden bei Raumtemperatur (max. 25 °C) nicht überschreiten. Das gelöste Produkt nicht im Kühlschrank aufbewahren.

Besondere Lagerungshinweise

Haemocomplettan P im Kühlschrank bei +2 bis +8 °C lagern. Nicht einfrieren! Die Flasche in der geschlossenen Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung und Verabreichung müssen unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Das gelöste Produkt sollte vor der Administration visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Die Lösung sollte fast farblos bis gelblich, klar bis leicht opaleszent und von neutralem pH sein.

Trübe Lösungen oder Lösungen mit Rückständen (Niederschlägen/Partikeln) dürfen nicht verwendet werden.

Zubereitung der Lösung:

• Lösungsmittel und Pulver in ungeöffneten Behältnissen auf Raum- oder Körpertemperatur erwärmen (nicht über 37 °C).
• Die Zubereitung von Haemocomplettan P erfolgt mit Wasser für Injektionszwecke (50 ml für 1 g bzw. 100 ml für 2 g, nicht mitgeliefert).
• Vor der Zubereitung des Präparates sollten die Hände gewaschen oder Handschuhe getragen werden.
• Kappe der Haemocomplettan P-Flasche entfernen, um den Mittelpunkt des Infusionsstopfens freizulegen.
• Oberfläche des Infusionsstopfens mit antiseptischer Lösung desinfizieren und trocknen lassen.
• Lösungsmittel kann nun mittels eines geeigneten Überleitungsgerätes in die Infusionsflasche überführt werden. Dabei ist sicherzustellen, dass das Pulver vollständig benetzt wird.
• Die Flasche mit kreisenden Bewegungen schwenken, bis das Pulver gelöst und die Lösung gebrauchsfertig ist. Kräftiges Schütteln mit Schaumbildung ist zu vermeiden. Das Pulver sollte innerhalb von maximal 15 Minuten komplett aufgelöst sein (im Allgemeinen 5 bis 10 Minuten).

• Wenn der Vorgang beendet ist, den Filter, den Dispensing Pin sowie die leere Flasche von der Spritze entfernen, entsprechend entsorgen und mit der Anwendung wie gewohnt fortfahren.
• Das zubereitete Präparat soll sofort über einen separaten Venenzugang verabreicht werden.
• Es ist darauf zu achten, dass kein Blut in mit Präparat gefüllte Behältnisse gelangt.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

50203 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

CSL Behring AG, Bern

Stand der Information

Februar 2020

Composizione

Principi attivi

Una confezione contiene 1 o 2 g di fibrinogeno da plasma umano come principio attivo.

Sostanze ausiliarie

Albumina da plasma umano, L-arginina cloridrato, cloruro di sodio e citrato di sodio (pari a fino a 164 mg di sodio per 1 g di fibrinogeno).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Haemocomplettan P è una polvere per la preparazione di una soluzione per iniezione o infusione per via endovenosa (e.v.).

Haemocomplettan P è un concentrato purificato del fibrinogeno (fattore della coagulazione I). Si ottiene da plasma umano e si presenta in forma di polvere bianca. Dopo dissoluzione della polvere con 50 ml (Haemocomplettan P 1 g) o 100 ml (Haemocomplettan P 2 g) di acqua per iniezione, la soluzione contiene 20 mg/ml di fibrinogeno umano.

Il contenuto di fibrinogeno coagulabile si determina secondo quanto definito nella Monografia della Farmacopea europea per il fibrinogeno umano.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Diatesi emorragica da ipofibrinogenemia, disfibrinogenemia e afibrinogenemia congenita.

Ipofibrinogenemia acquisita secondaria a:

• disturbi della sintesi da gravi lesioni del parenchima epatico;
• aumentato consumo intravascolare, ad es. da coagulazione intravascolare disseminata e iperfibrinolisi;
• aumentata perdita.

I principali quadri clinici che possono essere associati a una sindrome da defibrinizzazione sono elencati alla rubrica «Proprietà/Effetti».

Posologia/Impiego

La terapia deve essere praticata sotto la sorveglianza di un medico esperto nel trattamento dei disturbi della coagulazione.

La quantità da somministrare e la frequenza della somministrazione di Haemocomplettan P devono altresì considerare sempre l'entità del sanguinamento e l'efficacia clinica specifici di ogni singolo paziente. In linea generale si somministrano 1 - 2 g ed eventuali altre infusioni seguono secondo quanto necessario.

La soglia critica del fibrinogeno plasmatico alla quale possono insorgere emorragie si situa su valori minori di 100 mg/dl. Il normale intervallo di valori è compreso fra 200 e 450 mg/dl. Dopo la sostituzione, la quantità di fibrinogeno nel sangue non deve essere maggiore del limite inferiore della norma al fine di contenere il rischio di complicanze tromboemboliche.

In caso di emorragie gravi, ad es. dopo distacco intempestivo di placenta, può tuttavia rendersi necessaria l'immediata somministrazione di quantità pari a 4 - 8 g.

Aggiustamento della dose/titolazione

Requisito indispensabile è un'attenta sorveglianza della terapia di sostituzione con analisi di laboratorio (mediante adeguati metodi di determinazione dell'attività del fibrinogeno, ad es. metodo di Clauss), specialmente ai fini della prevenzione di posologie eccessive.

Inizio della terapia

Prima dell'uso di Haemocomplettan P è necessario determinare il livello di fibrinogeno secondo il metodo di Clauss.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Bambini e adolescenti

La posologia nei bambini è di 20-40 mg/kg di peso corporeo, in base alla necessità e al peso corporeo.

Ad oggi non sono disponibili analisi farmacocinetiche sui bambini, ma da studi condotti su adulti sappiamo che la farmacocinetica di Haemocomplettan P è soggetta a variazioni individuali.

Modo di somministrazione

Haemocomplettan P 1 g / 2 g viene disciolto in 50/100 ml d'acqua da somministrare per via iniettiva. Haemocomplettan P si dissolve con le stesse modalità descritte alla rubrica «Altre indicazioni, indicazioni per la manipolazione». Il preparato deve essere riscaldato prima dell'uso a temperatura ambiente o corporea e iniettato o infuso lentamente per via endovenosa a una velocità adeguata al paziente. La velocità di iniezione non deve superare i 5 ml circa al minuto. Il paziente deve essere tenuto sotto osservazione per l'eventuale insorgenza di reazioni immediate.

In caso di reazione possibilmente correlata alla somministrazione di Haemocomplettan P, ridurre la velocità di infusione o interrompere la somministrazione in base allo stato clinico del paziente (v. anche la rubrica «Effetti indesiderati»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione. Trombosi manifeste o infarti cardiaci, salvo in caso di emorragie potenzialmente fatali.

Avvertenze e misure precauzionali

Il trattamento con concentrato di fibrinogeno umano per carenza congenita è associato a un rischio di trombosi, specialmente in caso di somministrazione a dosaggi elevati e somministrazione ripetuta. Si raccomanda di tenere sotto stretta sorveglianza i pazienti trattati con concentrato di fibrinogeno umano per l'eventuale insorgere di segni o sintomi di trombosi.

In ragione del potenziale rischio di complicanze tromboemboliche o coagulopatia da consumo (CID) si raccomanda cautela nell'uso di Haemocomplettan P nei pazienti con coronaropatie o infarto del miocardio, epatopatie, nel pre- e post-operatorio, nei neonati o in pazienti con rischio di tromboembolia. In ognuno di questi casi, si dovranno ponderare i possibili benefici della terapia con Haemocomplettan P rispetto al possibile rischio di insorgenza delle complicanze suddette. I pazienti trattati con Haemocomplettan P devono essere tenuti sotto stretta osservazione per l'eventuale insorgenza di segni di trombosi o CID.

La carenza di fibrinogeno acquisita è associata a basse concentrazioni plasmatiche di tutti i fattori della coagulazione (non solo fibrinogeno) e inibitori. Deve pertanto essere preso in considerazione il trattamento con prodotti ematici che contengono fattori della coagulazione (con o senza contemporaneo impiego di fibrinogeno). In questo contesto serve uno stretto monitoraggio del sistema della coagulazione.

All'insorgenza di reazioni di natura allergico-anafilattica l'impiego del preparato deve essere interrotto immediatamente. Sono da rispettarsi le linee guida mediche attualmente in vigore per il trattamento dello shock.

Misure da adottare all'insorgere di reazioni allergiche:

• In caso di reazioni lievi: somministrare corticosteroidi e antistaminici.
• In caso di reazioni gravi o potenzialmente fatali (shock anafilattico): sospendere immediatamente la somministrazione del preparato. In base al grado di gravità: somministrare adrenalina immediatamente a lenta velocità per via endovenosa, in aggiunta corticosteroidi ad alto dosaggio a lenta velocità per via endovenosa, rimpiazzo volemico, ossigenoterapia.

In caso di terapia sostitutiva con fattori della coagulazione sono state osservate reazioni anticorpali in presenza di altre patologie da carenze congenite. Attualmente non sono tuttavia disponibili dati relativi al fibrinogeno.

Informazioni importanti su sostanze ausiliarie specifiche di Haemocomplettan P

Haemocomplettan P contiene fino a 164 mg (7,1 mmol) di sodio per 1 g di fibrinogeno, corrispondenti all'8,2% dell'apporto alimentare di sodio giornaliero massimo raccomandato per un adulto dalla OMS pari a 2 g. Sono equivalenti a 11,5 mg (0,5 mmol) di sodio per kg di peso corporeo del paziente se il trattamento prevede una dose da 70 mg di fibrinogeno per kg di peso corporeo. Questo dato deve essere tenuto in considerazione nei pazienti che seguono una dieta iposodica.

Fertilità

Non vi sono dati disponibili sugli effetti di Haemocomplettan P sulla fertilità nell'uomo.

Sicurezza virale

Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'impiego di medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei pool di plasma per evidenziare eventuali marcatori specifici di infezione, così come l'inclusione di passaggi di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione di virus. Malgrado ciò, quando vengono somministrati medicamenti preparati a partire dal sangue o dal plasma umano, la possibilità di trasmettere agenti patogeni non può essere totalmente esclusa. Lo stesso vale anche per virus e altri patogeni a oggi sconosciuti o di nuova comparsa.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per i virus capsulati come ad es. il virus dell'immunodeficienza umana (HIV), il virus dell'epatite B (HBV) e il virus dell'epatite C (HCV)così come per il virus non capsulato dell'epatite A (HAV).

Per altri virus non capsulati, come ad es. parvovirus B19, le misure intraprese possono avere efficacia limitata.

Il parvovirus B19 può generare quadri clinici gravi, specialmente negli individui immunodepressi e nelle donne gravide sieronegative (infezione del feto, aborto) o in individui con aumentata produzione di globuli rossi (ad es. in presenza di anemia emolitica).

Nei pazienti trattati regolarmente con preparati di fibrinogeno umano è da valutarsi un'adeguata protezione vaccinale (epatite A ed epatite B).

Ogni volta che Haemocomplettan P viene somministrato a un paziente, si raccomanda vivamente di registrare il nome e il numero di lotto del preparato per poter creare una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Interazioni

Ad oggi non sono note interazioni fra il concentrato di fibrinogeno umano e altri medicamenti.

Gravidanza/Allattamento

La sicurezza di Haemocomplettan P in gravidanza o allattamento non è stata valutata finora nell'ambito di studi clinici controllati. Non sono disponibili sufficienti studi sugli animali ai fini della valutazione degli effetti sulla capacità riproduttiva, sullo sviluppo dell'embrione o del feto, sul decorso della gravidanza e sullo sviluppo pre- e postnatale.

Haemocomplettan P è stato spesso impiegato in caso di complicanze ostetriche. Ad oggi non sono note esperienze negative con l'impiego in gravidanza e allattamento. Tuttavia, si raccomanda di utilizzare Haemocomplettan P in gravidanza e allattamento solo ed esclusivamente dopo un'attenta ponderazione.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono note restrizioni relative alla conduzione di veicoli o all'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Sono state osservate occasionalmente reazioni allergiche o anafilattiche. Gli eventi riferiti in associazione a reazioni di tipo allergico-anafilattico comprendono orticaria generalizzata, arrossamenti cutanei, difficoltà respiratorie, tachicardia, conati di vomito, vomito, brividi, febbre, dolori toracici, tosse, ipotonia e shock anafilattico (v. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il rischio di eventi tromboembolici (TEE) dopo l'impiego di concentrato di fibrinogeno è descritto in maggior dettaglio nell'elenco che segue sulla base delle esperienze emerse nell'ambito di studi clinici (v. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

È stata osservata di frequente l'insorgenza di stati febbrili.

Elenco degli effetti indesiderati

Nell'elenco sono indicati gli effetti indesiderati che sono stati dimostrati nell'ambito di studi clinici e sulla base delle esperienze dopo l'introduzione sul mercato. Le frequenze indicate sono state determinate a fronte di quanto emerso dall'analisi dei dati di due studi clinici condotti su pazienti sottoposti a interventi di chirurgia dell'aorta e sponsorizzati dalla società produttrice.

Sono utilizzate le seguenti categorie standard di frequenza:

molto comune: ≥1/10;

comune: ≥1/100 e <1/10;

non comune: ≥1/1000 e <1/100;

raro: ≥1/10'000 e <1/1000;

molto raro: <1/10'000 (inclusi singoli casi riferiti).

La frequenza calcolata si basa sul tasso di incidenza, esclusa la frequenza nel braccio di confronto.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Molto comune: febbre (10,4%).

Patologie vascolari:

Comune: complicanze tromboemboliche*.

Disturbi del sistema immunitario:

Non comune: reazioni allergiche o anafilattiche.

* Singoli casi con esito fatale.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Lo Studio BI3023_2002 è uno studio di Fase II con concentrato di fibrinogeno umano (FCH) vs. placebo (soluzione salina fisiologica) in soggetti con emorragie acute in corso di chirurgia ricostruttiva dell'aorta. Lo Studio BI3023-3002 è uno studio di Fase II con FCH vs. placebo (soluzione salina fisiologica) per il controllo delle emorragie in corso di interventi chirurgici cardiovascolari complicati. Nell'ambito dello Studio BI3023_2002 (N=61), la percentuale di insorgenza di TEE nei gruppi trattati con fibrinogeno e placebo è risultata simile. Nell'ambito dello Studio BI3023_3002 (N=152), l'insorgenza di TEE è stata più frequente nel gruppo trattato con placebo rispetto al gruppo con FCH.

Tassi di incidenza di effetti indesiderati noti nell'ambito di studi clinici sponsorizzati dalla società produttrice (BI3023_2002 e BI3023_3002):

Informazioni sulla sicurezza da virus v. «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Per evitare posologie eccessive si raccomanda una sorveglianza regolare dei livelli plasmatici di fibrinogeno in corso di trattamento (v. anche «Posologia/Impiego»).

In caso di posologia eccessiva, aumenta il rischio di complicanza tromboembolica nei pazienti a rischio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

B02BB01

Categoria farmacoterapeutica: antiemorragici, fibrinogeno umano

Meccanismo d'azione

Il fibrinogeno (fattore della coagulazione I) viene convertito per azione della trombina, del fattore della coagulazione attivato XIII (F XIIIa) e degli ioni di calcio in una rete di fibrina tridimensionale caricabile meccanicamente che agisce da antiemorragico plasmatico.

L'impiego di fibrinogeno umano comporta un aumento dei livelli plasmatici di fibrinogeno e può correggere temporaneamente i disturbi della coagulazione in pazienti con carenza di fibrinogeno.

Lo studio cardine di Fase II ha valutato la farmacocinetica di dosi singole (v. rubrica «Farmacocinetica») e ha fornito dati sull'efficacia sulla base della determinazione del valore MCF (ampiezza massima del coagulo) come endpoint surrogato e dati sulla sicurezza. Per ciascun partecipante allo studio il valore MCF è stato determinato prima (basale) e un'ora dopo la somministrazione di una dose singola di 70 mg/kg di peso corporeo di Haemocomplettan P. Haemocomplettan P ha evidenziato un efficace incremento del valore MCF misurato con tromboelastografia in pazienti con carenza di fibrinogeno congenita (afibrinogenemia).

I principali quadri clinici che possono essere associati a una sindrome da defibrinizzazione sono complicanze ostetriche, leucemia acuta, specialmente leucemia promielocitica, cirrosi epatica, intossicazioni, lesioni estese/ustioni, emolisi dopo trasfusioni errate, interventi chirurgici, infezioni, sepsi, tutte le forme di shock, così come tumori, specialmente del polmone, del pancreas, dell'utero e della prostata.

Proprietà:

Haemocomplettan P è ottenuto da pool di plasma umano di donatori sani. Informazioni sullo screening delle donazioni e dei pool di plasma sono fornite alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Il processo di produzione di Haemocomplettan P include diverse fasi che contribuiscono all'eliminazione/inattivazione dei virus. E più precisamente si articola nelle fasi di adsorbimento e precipitazione nonché di termotrattamento del preparato in soluzione acquosa a 60 °C per 20 ore.

Farmacocinetica

Haemocomplettan P viene applicato per via endovenosa ed è immediatamente disponibile in una concentrazione plasmatica corrispondente a un dosaggio. Il fibrinogeno plasmatico umano è un normale componente del plasma umano e si comporta come il fibrinogeno prodotto naturalmente dall'organismo. L'emivita biologica del fibrinogeno è 3-4 giorni.

Haemocomplettan P si comporta in termini di smaltimento nell'organismo come il fibrinogeno prodotto naturalmente dall'organismo.

Uno studio condotto sulla farmacocinetica ha valutato questo parametro prima e dopo una somministrazione semplice di concentrato di fibrinogeno umano in pazienti con afibrinogenemia congenita. Lo studio, multicentrico prospettico, in aperto, non controllato, è stato svolto su 5 pazienti di sesso femminile e 10 pazienti di sesso maschile di età compresa fra 8 e 61 anni (2 bambini, 3 ragazzi, 10 adulti). Il dosaggio mediano era 77,0 mg/kg PC (intervallo compreso fra 76,6 - 77,4 mg/kg).

Ai fini della determinazione dell'attività del fibrinogeno prima dell'inizio dell'infusione fino a 14 giorni dopo il termine dell'infusione sono stati prelevati campioni ematici di 15 pazienti (di cui 14 valutabili). È stato inoltre determinato il valore IVR (recupero incrementale in vivo, ovvero l'incremento massimo dei livelli di fibrinogeno nel plasma per mg/kg PC dose) in base ai livelli misurati fino a 4 ore dopo l'infusione. L'IVR incrementale mediano è risultato 1,7 (intervallo compreso fra 1,30 e 2,73) mg/dl per mg/kg PC. La tabella mostra i risultati emersi dall'analisi farmacocinetica.

Dati farmacocinetici emersi in relazione all'attività del fibrinogeno:

Dati preclinici

Gli studi sperimentali condotti su modelli animali con dosaggio singolo non hanno dato indicazione di potenziale tossicologico di Haemocomplettan P per l'impiego sull'uomo.

Non vi è ragione di eseguire studi sugli animali con dosaggio multiplo, considerando che la somministrazione di proteine umane eterologhe determina la produzione di anticorpi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Haemocomplettan P non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti, solventi o diluenti ad eccezione di quelli riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimico-fisica del prodotto disciolto è stata dimostrata per 8 ore a temperatura ambiente (fino a una temperatura massima di 25 °C). Per ragioni microbiologiche, il prodotto disciolto deve essere utilizzato subito dopo la dissoluzione. Se il prodotto disciolto non viene utilizzato immediatamente, non superare un periodo di conservazione di 8 ore a temperatura ambiente (fino a una temperatura massima di 25 °C). Non conservare il prodotto disciolto in frigorifero.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare Haemocomplettan P in frigorifero a 2-8 °C. Non congelare! Conservare il flacone nella confezione originale chiusa per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare il medicamento fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La preparazione e la somministrazione devono avvenire in condizioni asettiche.

Prima della somministrazione, il prodotto disciolto deve essere sottoposto a un'ispezione visiva tesa a identificare l'eventuale presenza di particelle e colorazioni anomale. La soluzione deve presentarsi da incolore a gialla, da trasparente a leggermente opalescente e con pH neutro.

Se appare torbida o presenta residui (precipitati/particelle), evitare l'utilizzo.

Preparazione della soluzione:

• Portare solvente e polvere nei contenitori non aperti a temperatura ambiente o corporea (non oltre i 37 °C).
• Preparare Haemocomplettan P con acqua per iniezioni (50 ml per 1 g o 100 ml per 2 g, non fornita in dotazione).
• Prima della preparazione del medicamento, lavare le mani o indossare dei guanti.
• Rimuovere il tappo del flacone di Haemocomplettan P per liberare il punto centrale del tappo di infusione.
• Disinfettare la superficie del tappo di infusione con soluzione antisettica e lasciare asciugare.
• Il solvente può essere versato nel flacone per infusione solo con un apposito strumento di trasferimento. Nell'eseguire questa operazione, avere cura di accertarsi che la polvere si bagni completamente.
• Agitare il flacone con movimenti circolari fino alla dissoluzione della polvere e fino a ottenere la soluzione pronta per l'uso. Evitare un'azione di agitazione vigorosa con conseguente formazione di schiuma. La polvere deve dissolversi completamente entro un tempo massimo di 15 minuti (generalmente il processo richiede un tempo compreso fra i 5 e i 10 minuti).

• Terminata la procedura, rimuovere il filtro, il dispensing pine il flacone vuoto dallasiringa, smaltire in maniera corretta e proseguire con la somministrazione come di consueto.
• Il preparato ottenuto deve essere somministrato immediatamente da un accesso venoso separato.
• Nell'eseguire l'operazione, avere cura di evitare l'ingresso di sangue nei contenitori riempiti di preparato.

Il medicamento non utilizzato e il materiale di scarto devono essere smaltiti in conformità con le normative locali.

Numero dell'omologazione

50203 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

CSL Behring AG, Berna

Stato dell'informazione

Febbraio 2020

Composition

Principe(s) actif(s)

Un flacon contient comme principe actif 1 resp. 2 g de fibrinogène de plasma humain.

Excipients

Albumine de plasma humain, chlorhydrate de L-arginine, chlorure de sodium et citrate de sodium (correspond à 164 mg maximum de sodium pour 1 g de fibrinogène).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Haemocomplettan P est une poudre destinée à la préparation d'une solution injectable ou perfusable pour administration intraveineuse (i. v.).

Haemocomplettan P est un concentré purifié de fibrinogène (facteur de coagulation I). La préparation est produite à partir de plasma humain et est disponible sous forme de poudre blanche.

Après dissolution de la poudre avec 50 ml (Haemocomplettan P 1 g) respectivement 100 ml (Haemocomplettan P 2 g) d'eau pour injection, on obtient une solution contenant 20 mg/ml de fibrinogène humain

Le contenu en fibrinogène coagulant est déterminé par le Pharmacopée Européenne pour fibrinogène humain.

Indications/Possibilités d’emploi

Diathèse hémorragique en cas d'hypo-, dys- et afibrinogénémie congénitale.

Hypofibrinogénémie acquise suite à une:

• synthèse déficiente en cas de lésions graves du parenchyme hépatique;
• consommation intravasculaire accrue, par ex. par coagulation intravasculaire disséminée et hyperfibrinolyse;
• perte accrue.

Les tableaux cliniques les plus importants pouvant s'accompagner d'un syndrome de défibrination sont listés au chapitre «Propriétés / Effets».

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement des troubles de la coagulation.

La posologie et la fréquence d'administration d'Haemocomplettan P doivent être adaptées individuellement à l'importance de l'hémorragie en cause et à l'effet clinique. En général l'on injecte d'abord 1 à 2 g, puis les perfusions suivent selon les besoins.

Le taux critique plasmatique du fibrinogène à partir duquel des hémorragies peuvent survenir est situé sous une valeur de 100 mg/dl. La valeur normale se situe entre 200 et 450 mg/dl. Après substitution, la quantité de fibrinogène dans le sang ne devrait pas être supérieure à la limite inférieure de la valeur normale, ceci dans le but de maintenir au plus bas le risque de complications thromboemboliques.

Des doses de 4 à 8 g peuvent s'avérer immédiatement nécessaires en cas d'hémorragies importantes, par ex. après un décollement prématuré du placenta.

Adaptation de dose/titration

Une surveillance précise de la thérapie de substitution à l'aide des mesures de laboratoire (par des méthodes adéquates de mesure de l'activité du fibrinogène, par ex. la méthode Clauss) est indispensable pour éviter en particulier un surdosage.

Initiation du traitement

Le taux de fibrinogène doit être déterminé selon la méthode de Clauss avant l'administration d'Haemocomplettan P.

Afin de garantir la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il est recommandé de documenter le nom commercial et le numéro de lot pour chaque traitement

Enfants et adolescents

La posologie en pédiatrie est de 20 à 40 mg/kg de poids corporel et doit être fixée en fonction du besoin et du poids corporel.

On ne dispose d'aucune étude pharmacocinétique sur l'enfant à ce jour. Des études chez l'adulte ont cependant montré que la pharmacocinétique d'Haemocomplettan P peut varier d'un individu à l'autre

Mode d'emploi

Haemocomplettan P 1 g / 2 g se dilue dans 50/100 ml d'eau pour injection. La dissolution d'Heamocomplettan P est effectuée comme décrit sous chapitre «Remarques particulières – Remarques concernant la manipulation». La préparation doit être chauffée à température ambiante ou à température corporelle avant d'être administrée. Elle doit être injectée ou perfusée lentement par voie intraveineuse, à une vitesse agréable pour le patient. La vitesse d'injection ne doit pas dépasser 5 ml à la minute.

Observer le patient avec soin pour voir s'il présente des réactions immédiates. Si une réaction a lieu et qu'elle pourrait avoir un lien avec l'administration d'Haemocomplettan P, diminuer – suivant l'état clinique du patient – la vitesse de perfusion, voire interrompre la perfusion (cf. également chap. «Effets indésirables»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un ou à plusieurs composants. Thromboses manifestes ou infarctus du myocarde, sauf en présence d'hémorragies potentiellement mortelles.

Mises en garde et précautions

Il existe un risque de survenue d'évènements thrombotiques lorsque des patients ayant une insuffisance congénitale sont traités par un concentré de fibrinogène humain, en particulier avec une posologie élevée ou lors d'une administration répétée. Les patients recevant du concentré de fibrinogène humain doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme de thrombose.

A cause du risque potentiel de complications thromboemboliques ou d'une coagulation intravasculaire disséminée (CIVD), il est recommandé de faire très attention lors de l'application d'Haemocomplettan P chez les patients ayant une maladie cardiaque coronaire ou un infarctus du myocarde, des hépatopathies, avant et après des opérations, chez les nouveau-nés ou chez les patients avec risque de thromboembolie. Dans chacun de ces cas, bien évaluer la nécessité d'une thérapie avec Haemocomplettan P au vu du risque potentiel de telles complications. Observer avec soin les patients qui reçoivent de l'Haemocomplettan P afin d'y déceler tout signe de thrombose ou de CID.

Le déficit acquis en fibrinogène va de pair avec des concentrations basses de plasma de tous les facteurs de coagulation (pas seulement du fibrinogène) ainsi que les inhibiteurs. Un traitement avec des produits sanguins contenant les facteurs de coagulation devrait ainsi être pris en considération (avec ou sans utilisation en même temps de fibrinogène). Une surveillance minutieuse du système de coagulation est nécessaire.

Si des réactions allergiques ou anaphylactiques se présentent, cesser immédiatement l'apport de le produit. Suivre les directives médicales actuelles édictées pour le traitement du choc.

Mesures lors de la survenue de réactions allergiques:

• lors de réactions légères: administrer des corticostéroïdes et des antihistaminiques
• lors de réactions sévères ou mettant la vie en danger (choc anaphylactique): arrêter immédiatement l'administration de la préparation. Suivant la gravité, injecter de l'adrénaline par voie intraveineuse lente, ainsi que des corticostéroïdes à forte dose par voie intraveineuse, substitution volémique, oxygénation.

Dans le cas de traitement de substitution avec des facteurs de coagulation dans d'autres insuffisances congénitales, la formation d'anticorps neutralisant a été observée, mais il n'existe actuellement aucune donnée dans le cas du fibrinogène.

Information importante sur les excipients spécifiques d'Haemocomplettan P

Haemocomplettan P contient jusqu'à 164 mg (7,1 mmol) de sodium pour 1 g de fibrinogène, correspondant à 8,2% de l'apport maximal quotidien en sodium dans l'alimentation de 2 g pour un adulte recommandée par l'OMS, soit 11,5 mg (0,5 mmol) de sodium par kilo de poids corporel chez un patient recevant une posologie initiale de 70 mg/kg de poids corporel. Ceci est à prendre en considération en cas de régime hyposodé contrôlé.

Fertilité

On ne dispose aucune donnée sur les effets d'Haemocomplettan P relative à la fertilité chez l'homme.

Sécurité virale

Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain, comprennent la sélection clinique des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/l'élimination virale. Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou à d'autres types d'agents infectieux.

Les mesures mises en place sont considérées comme efficaces vis-à-vis des virus enveloppés tels que par ex. le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB), le virus de l'hépatite C (VHC) et le virus non enveloppé de l'hépatite A (VHA).

Elles peuvent être d'une efficacité limitée vis-à-vis des virus non enveloppés tels que par ex. le parvovirus B19.

Des infections avec le parvovirus B 19 peuvent susciter des signes cliniques particulièrement sévères, surtout chez les personnes immunodéficientes, chez les femmes enceintes séronégatives (infection fœtale, avortement) ou chez les personnes ayant une production accrue de globules rouges (par ex. lors d'anémie hémolytique).

Il est vivement conseillé d'effectuer les vaccinations (hépatites A et B) appropriées aux patients recevant régulièrement des produits dérivés dufibrinogène humain).

Il est expressément recommandé d'enregistrer le nom de la préparation et le numéro du lot lors de chaque administration d'Haemocomplettan P à un patient, pour établir un rapport entre le patient et le numéro du lot de la préparation.

Interactions

Aucune interaction entre le concentré de fibrinogène humain et d'autres médicaments n'est connue à ce jour.

Grossesse/Allaitement

Aucune étude clinique contrôlée quant à la sécurité d'Haemocomplettan P lors de la grossesse et de l'allaitement n'a été effectuée. Les examens effectués chez l'animal sont insuffisants pour juger des effets sur l'aptitude de reproduction, sur le développement de l'embryon ou du fœtus, sur le cours de la grossesse et sur le développement pré-/postnatal.

Haemocomplettan P est fréquemment utilisé dans le cadre de complications obstétricales. A ce jour, aucune expérience négative n'a été rapportée quant à son utilisation en cours de grossesse ou en période d'allaitement. Il convient cependant de bien soupeser bénéfice et risque potentiel avant d'administrer de l'Haemocomplettan P en cours de grossesse ou en période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune restriction sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'est connue à ce jour.

Effets indésirables

Récapitulatif du profil de sécurité

Des réactions allergiques ou anaphylactiques sont observées occasionnellement. Des évènements en rapport avec des réactions allergiques ou anaphylactiques ont été observés: de l'urticaire généralisée, des rougeurs de la peau, des troubles respiratoires, de la tachycardie, de l'envie de vomir, des vomissements, des frissons, de la fièvre, des douleurs pectorales, de la toux, de l'hypotonie, et un choc anaphylactique (voir «Mises en garde et précautions»).

Le risque d'événements thromboemboliques (TEE) après utilisation du concentré de fibrinogène est décrit plus précisément dans la liste ci-après d'après les expériences faites dans les tests cliniques (voir «Mises en garde et précautions»).

De la fièvre est fréquemment observée.

Liste des effets indésirables

Les études cliniques et les effets indésirables décelées dans les expériences post-marketing sont décrites dans la liste suivante. Les fréquences mentionnées se basent sur l'analyse de deux études cliniques en chirurgie aortique.

Les catégories de fréquences standard suivantes ont été utilisées:

Très fréquent: ≥1/10)

Fréquent: ≥1/100 et <1/10

peu fréquent: ≥1/1 000 et <1/100

rare: ≥1/10 000 et <1/1 000

très rare: <1/10 000 (y compris un seul cas signalé)

La fréquence calculée se base sur le taux d'incidence sans considération de la fréquence du bras du comparateur.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Très fréquents: fièvre (10,4%).

Affections vasculaires:

Fréquents: Complications thromboemboliques*.

Affections du système immunitaire:

Occasionnels: réactions allergiques ou anaphylactiques.

* Cas isolés avec issue fatale

Description de certains effets indésirables

L'étude BI3023_2002 est une étude phase II avec du fibrinogène concentré humain (FHC) en comparaison avec du placebo (chlorure de sodium physiologique) chez les patients avec hémorragie aigue lors d'une chirurgie de réparation aortique pour le contrôle des hémorragies pendant des chirurgies cardiovasculaires complexes. L'étude BI3023_3002 (N=152) a montré plus de TEE dans le groupe placebo que dans le groupe FHC.

Le taux d'incidences d'effets indésirables connus dans les études cliniques (BI3023_2002 et BI3023_3002) sont reprises dans le tableau suivant:

Information sur la sécurité virale, voir également le chapitre «Mises en garde et précautions».

Le signalement d'effets indésirables présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Il permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont invités tenus à signaler toute suspicion d'effet indésirable nouveau ou grave via le portail en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur le site www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il est recommandé de faire un contrôle régulier du taux plasmatique de fibrinogène pour éviter un surdosage (voir également chapitre «Posologie / Mode d'emploi»).

Le risque de complication thromboembolique chez les patients à risque est accru en cas de surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BB01

Groupe pharmacothérapeutique: antihémorragiques, fibrinogène humain.

Mécanisme d'action

Sous l'effet de la thrombine, du facteur de coagulation XIII activé (F XIIIa) et des ions de calcium, le fibrinogène (facteur I de coagulation) est transformé en un réseau de fibrine tridimensionnelle résistant, pouvant subir des contraintes mécaniques et assurant la phase plasmatique de l'hémostase.

L'utilisation de fibrinogène humaine provoque une augmentation du taux de fibrinogène plasmatique et peut temporairement corriger des troubles de coagulation chez des patients avec un manque de fibrinogène.

L'étude pivotale de la phase II a analysé la pharmacocinétique des doses uniques (voir chapitre «Pharmacocinétique») et a livré des données sur l'efficacité à l'aide du test de MCF (résistance maximale de caillot) comme point de substitut ainsi que des données sur la sécurité. Pour chaque participant à l'étude une valeur MCF a été faite (baseline) et une heure après le don d'une dose de 70 mg/kg de poids corporel Haemocomplettan P a été mesuré. Haemocomplettan P a démontré une augmentation efficace de la valeur mesurée du MCF chez les patients avec un déficit acquis en fibrinogène (afibrinogénémie) mesuré par thromboelastometrie.

Les tableaux cliniques les plus importants pouvant s'accompagner d'un syndrome de défibrination sont: complications obstétricales, leucémies aiguës, notamment leucémie promyélocytaire, cirrhose du foie, intoxications, vastes lésions/brûlures, hémolyse après erreurs de transfusion, interventions chirurgicales, infections, septicémies, toutes les formes d'état de choc et tumeurs pulmonaires, pancréatiques, utérines et prostatiques.

Propriétés

Haemocomplettan P est produit à partir de pools de plasma humain provenant de donneurs sains. L'information sur le dépistage des dons et des pools de plasma se trouve au chapitre «Mises en garde et précautions».

Le procédé de fabrication d'Haemocomplettan P comporte plusieurs étapes qui contribuent à l'élimination / l'inactivation des virus. Parmi celles-ci se trouvent des étapes d'adsorptions et de précipitations, ainsi qu'un traitement thermique en solution aqueuse pendant plus de 20 heures à 60 °C.

Pharmacocinétique

Haemocomplettan P est administrée par voie intraveineuse, et elle est immédiatement disponible à un taux de plasmatique correspondant à la dose administrée. Le fibrinogène humain est un constituant normal du plasma humain et agit comme le fibrinogène physiologique. La demi-vie biologique du fibrinogène se situe entre 3 et 4 jours.

Haemocomplettan P se comporte comme le fibrinogène endogène en ce qui concerne sa distribution et sa métabolisation dans l'organisme.

Une étude a examiné la pharmacocinétique avant et après une dose unique de concentré de fibrinogène humain chez des patients avec une afibrinogénémie congénitale. Cette étude prospectives, en ouvert et incontrôlé a regroupé 5 patientes et 10 patients entre 8 et 61 ans (2 enfants, 3 adolescents, 10 adultes). La dose moyenne s'élevait à 77.0 mg/kg par kilo de poids corporel (limite 76.6-77.4 mg/kg).

Pour l'analyse de l'activité de fibrinogène avant infusion jusqu'à 14 jours après infusion des prises de sang de 15 patients (dont 14 patients ont pu être évalués) ont été récoltées. De plus, on a déterminé la récupération in vivo (RIV) incrémentale, définie comme l'augmentation maximale des taux plasmatiques de fibrinogène par mg/ kg de poids corporel dosé, à partir des niveaux obtenus jusqu'à 4 heures après la perfusion. La RIV incrémentale médiane était de 1,7 (de 1,30-2,73) mg/ dl par mg/ kg de poids corporel. Le tableau suivant présente les résultats pharmacocinétiques.

Résultats pharmacocinétiques pour l'activité fibrinogénique:

t_½ = demi-vie terminale, h = heure, C_max = concentration plasmatique max. apres 4 heures, ASC = aire sous la courbe, Cl = clairance, MRT = temps de séjour moyen, V_ss = volume de distribution à l'état d'équilibre, SD = écart-type, IVR = in vivo recovery, pc = poids corporel

Données précliniques

Les données non cliniques issues des études conventionnelles de toxicité en dose unique et de sécurité pharmacologique n'ont pas révélé de risque particulier.

Des études précliniques par administrations répétées (toxicité chronique, cancérogénicité et mutagénicité) ne peuvent pas être convenablement réalisées dans les modèles animaux conventionnels du fait du développement d'anticorps lors de l'administration des protéines humaines hétérologues.

Remarques particulières

Incompatibilités

Haemocomplettan P ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments, solvants ou diluants à l'exception de ceux mentionnés dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date d'échéance «EXP» indiquée sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

La stabilité physico-chimique du produit a été démontrée pendant 8 heures à température ambiante (max. +25 °C). D'un point de vue microbiologique, le produit doit être utilisé immédiatement après reconstitution. Cependant, si le produit n'est pas administré immédiatement, la durée de conservation ne doit pas dépasser 8 heures à température ambiante (max. +25 °C). La solution reconstituée ne doit pas être conservée au réfrigérateur.

Instructions spéciales de stockage

Conserver Hémocomplettan P au réfrigérateur à une température comprise entre + 2 et + 8  C. Ne pas congeler! Conserver le flacon dans l'emballage d'origine fermé pour protéger son contenu de la lumière.

Garder le médicament hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation:

La reconstitution et le prélèvement doivent être effectués en conditions aseptiques.

Le produit reconstitué doit être inspecté visuellement avant administration pour mettre en évidence la présence éventuelle de particules ou un changement de coloration.

La solution est incolore à jaunâtre, claire à légèrement opalescente et de pH neutre. N'utilisez pas de solution trouble ou contenant des dépôts.

Préparation de la solution:

• Amener la poudre et le solvant dans leur flacon respectif (fermé) à la température ambiante ou corporelle (au maximum 37 °C).
• La préparation d'Haemocomplettan P a lieu avec de l'eau pour injection (50 ml pour 1 g, resp. 100 ml pour 2 g; non livrée).
• Se laver les mains ou porter des gants avant la préparation du médicament.
• Enlever le capuchon du flacon d'Haemocomplettan P pour dégager le centre du bouchon du flacon de perfusion.
• Désinfecter la surface de ce bouchon au moyen d'une solution antiseptique et laisser sécher.
• Le solvant ne peut être transféré dans le flacon de perfusion qu'au moyen d'un appareil de transfert approprié. Il faut faire en sorte que la poudre soit totalement humidifiée.
• Par de légers mouvements de rotation du flacon, la poudre va se dissoudre et le produit sera prêt à l'emploi. Ne pas le secouer énergiquement, afin d'éviter la formation de mousse. La poudre devrait être complètement dissoute dans un délai d'au maximum 15 minutes (5 à 10 minutes en général).

• Lorsque l'opération est terminée, retirer le filtre, la broche de distribution et le flacon vide de la seringue, l'éliminer correctement et procéder à l'administration comme d'habitude.
• Le médicament préparé doit être administré immédiatement par un accès veineux distinct.
• Il faut veiller à ce que le sang ne pénètre pas dans des récipients contenant la préparation.

Éliminer les médicaments non utilisés ou les déchets conformément aux exigences locales.

Numéro d’autorisation

50203 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

CSL Behring AG, Bern

Mise à jour de l’information

Février 2020