Кувитру раствор для инъекций 10г/50мл флакон 50мл

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Immunglobulin vom Menschen (SCIg) 200 mg/ml. Protein mit ≥ 98% Immunglobulin.

Verteilung der IgG-Subklassen:

IgG1≥56.9%, IgG2 ≥26.6%, IgG3 ≥3.4%, IgG4 ≥1.7%

IgA-Gehalt: ≤ 280 µg/ml.

Hilfsstoffe

Glycin, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

Eine 5 ml Durchstechflasche enthält: 1 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).

Eine 10 ml Durchstechflasche enthält: 2 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).

Eine 20 ml Durchstechflasche enthält: 4 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).

Eine 40 ml Durchstechflasche enthält: 8 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).

Eine 50 ml Durchstechflasche enthält: 10 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0‑18 Jahre) bei:

• Primären Immunmangelkrankheiten mit eingeschränkter Antikörperbildung.
• Hypogammaglobulinämie und rezidivierende bakterielle Infekte bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), bei denen die prophylaktische Behandlung mit Antibiotika gescheitert oder kontrainidziert ist.
• Hypogammaglobulinämie und rezidivierende bakterielle Infekte bei Patienten mit multiplem Myelom (MM).
• Hypogammaglobulinämie bei Patienten vor und nach allogener hämatopoetischer Stammzellentransplantation (HSCT).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte durch einen in der Behandlung von Immunmangelkrankheiten erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.

Dosierung

Dosierung und Dosierungsintervalle sind abhängig von der Indikation.

Substitutionstherapie

Das Arzneimittel sollte subkutan verabreicht werden.

Bei einer Substitutionstherapie muss eine individuelle Dosierung für jeden Patienten in Abhängigkeit von den Talspiegeln und der klinischen Antwort erfolgen.

Die folgenden Dosierungen gelten als Empfehlung:

Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass ein IgG-Talspiegel (gemessen vor der nächsten Infusion) von mindestens 5- 6 g/L aufrechterhalten werden kann und darauf abzielen, sich innerhalb des Serumreferenzintervalls für IgG für das entsprechende Alter zu befinden.

Eine Initialdosis («Loading Dose») von mindestens 0.2 – 0.5 g/kg (1 – 2.5 ml/kg) Körpergewicht (KG) kann erforderlich sein. Es kann nötig sein, diese im Laufe von verschiedenen Tagen als maximale Tagesdosis von 0.1 – 0.15 g/kg KG aufzuteilen. Nachdem ein Gleichgewicht des IgG-Plasmaspiegels erreicht wurde, werden wiederholte Erhaltungsdosen verabreicht mit Dosierungsintervallen von einmal täglich bis einmal alle zwei Wochen, um eine Gesamtmonatsdosis von ca. 0.3 – 1.0 g/kg zu erreichen. Es kann erforderlich sein, jede Einzeldosis an verschiedenen anatomischen Stellen zu verabreichen.

Der Talspiegel sollte gemessen und im Zusammenhang mit der Infektionsinzidenz beurteilt werden. Es kann erforderlich sein, die Dosierung zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben, um die Infektionsrate zu reduzieren.

Beim Übergang von anderen subkutanen oder intravenösen Immunglobulinprodukten können sich die Talspiegel ändern und eine Dosisanpassung notwendig machen.

Spezielle Patientenpopulationen

Pädiatrie

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) ist nicht anders als diejenige bei Erwachsenen für jede Indikation. Sie wird durch das Körpergewicht bestimmt und dem klinischen Ergebnis bei Substitutionstherapien angepasst.

Im Rahmen klinischer Studien wurden 28 Kinder im Alter von 2-11 Jahren und 25 Patienten im Alter von 12-17 Jahren mit CUVITRU behandelt.

Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung. Die Infusion sollte unverzüglich nach dem Aufziehen von Cuvitru in die Spritze erfolgen. Die Verabreichungszeit muss kürzer als 2 Stunden sein. Falls wegen der erforderlichen Menge von Cuvitru oder wegen der erforderlichen Infusionsrate eine kürzere Verabreichungszeit als 2 Stunden nicht möglich ist, muss die erforderliche Dosis in kleinere Dosen aufgeteilt werden und an zusätzlichen Injektionsstellen verabreicht werden. Die Lösung darf nicht verdünnt werden.

Die Behandlung sollte durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Immunmangelkrankheiten durchgeführt, überwacht und regelmässig nachverfolgt werden. Falls der Arzt es als angemessen erachtet, und bei guter Verträglichkeit unter Spitalbedingungungen kann die subkutane Infusion im Rahmen einer Heimselbsttherapie unter Aufsicht von entsprechend ausgebildetem Fachpersonal erwogen werden. Die diesbezügliche Schulung des Personals und der Patienten beinhaltet insbesondere die Anwendung spezifischer Infusionspumpen für die subkutane Infusion von Immunglobulinen, die Infusionstechnik, das Führen von Behandlungstagebüchern und das Erkennen von schweren Nebenwirkungen sowie die Anwendung der für diesen Fall erforderlichen Massnahmen.

CUVITRU kann am Abdomen, Oberschenkel, Oberarm und Hüfte infundiert werden.

Die Infusionsrate und das Infusionsvolumen pro Infusionsstelle sind gemäss der Verträglichkeit für jeden Patienten individuell anzupassen.

Eine Anfangsgeschwindigkeit von 10 ml/Std./Infusionsstelle wird empfohlen. Bei guter Verträglichkeit kann bei den ersten zwei Infusionen die Infusionsrate in Abständen von mindestens 10 Minuten auf maximal 20 ml/Std./Infusionsstelle gesteigert werden. Es können mehrere Pumpen gleichzeitig verwendet werden. Die Produktmenge, die an einer bestimmten Stelle infundiert wird, variiert. Bei Kleinkindern und Kindern sollte die Infusionsstelle alle 5‑15 ml gewechselt werden. Bei Erwachsenen sollten Dosen über 30 ml je nach Vorliebe des Patienten aufgeteilt werden. Für die Zahl der Infusionsstellen gibt es keine Beschränkung.

Kontraindikationen

• Bekannte anaphylaktische oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf die subkutane Verabreichung des Wirkstoffs oder auf einen der Hilfsstoffe.
• Schwerer IgA-Mangel und Überempfindlichkeit auf Behandlungen mit humanen Immunglobulinen in der Vorgeschichte.
• CUVITRU darf nicht intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn CUVITRU versehentlich in ein Blutgefäss verabreicht wird, kann der Patient einen Schock entwickeln.

Die unter «Dosierung/Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit muss genau befolgt werden. Die Patienten sind während der Infusionsdauer genau zu überwachen und hinsichtlich des Auftretens von irgendwelchen Symptomen sorgfältig zu beobachten.

Bestimmte unerwünschte Reaktionen können bei Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, häufiger vorkommen. In seltenen Fällen können solche Reaktionen auch bei einem Wechsel des Immunglobulinpräparates oder nach einer längeren Behandlungspause auftreten.

Systemische und lokale Überempfindlichkeitsreaktionen

Systemische Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich in seltenen Fällen auch als anaphylaktische Reaktionen manifestieren, können bei allen Patienten auftreten, insbesondere jedoch bei Patienten mit anti-IgA-Antikörpern, und diese sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Patienten mit anti-IgA-Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG Präparaten die einzige Behandlungsoption darstellt, sollten nur unter engmaschiger medizinischer Überwachung mit CUVITRU behandelt werden. CUVITRU enthält IgA in einer Konzentration von weniger als 280 µg/ml.

Selten können Immunglobuline vom Menschen einen Blutdruckabfall mit anaphylaktischer Reaktion hervorrufen, sogar auch in Patienten, welche vorhergehend die Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen gut vertragen haben.

Während den Subkutaninfusionen von Immunglobulinen können Lokalreaktionen (Schmerzen, Erythem) auftreten. Diese können vorübergehend nach dem Wechsel von anderen Produkten häufiger vorkommen.

Systemische und lokale Komplikationen können oft vermieden werden, indem:

• dem Patienten das Präparat bei den ersten Injektionen langsam substituiert wird (siehe «Dosierung/Anwendung»).
• sichergestellt wird, dass Patienten während der gesamten Dauer der Applikationszeit sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden. Insbesondere solche Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder die von einem anderen Immunglobulin umgestellt werden, oder die eine längere Behandlungspause hatten, sollten während der ersten Infusion und eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen festzustellen. Alle anderen Patienten sind für mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.

Bei unerwünschten Reaktionen muss entweder die Infusionsrate reduziert werden oder die Infusion gestoppt werden.

Bei Verdacht auf schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen muss die Infusion sofort gestoppt werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen ab.

Bei einem Schock sind die aktuellen Standardmassnahmen für eine Schockbehandlung durchzuführen.

Thromboembolie

Arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie wurden mit der Verwendung von Immunglobulinen in Verbindung gebracht. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus und eine Anamnese mit vaskulärer Erkrankung oder thrombotischen Ereignissen, erworbene oder angeborene Thromboseneigung, längere Phasen einer Immobilität, schwere Hypovolämie und Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen).

Die Patienten sollten über die ersten Symptome von thromboembolischen Ereignissen wie Atemnot, Schmerzen und Schwellungen einer Extremität, fokale neurologische Defizite und Schmerzen in der Brust informiert werden und es sollte ihnen geraten werden, ihren Arzt sofort nach Auftreten der ersten Symptome zu kontaktieren.

Patienten sollten vor der Verabreichung von Immunglobulinen ausreichend hydriert werden.

Es sollte auf Zeichen und Symptome einer Thrombose geachtet und die Blutviskosität bei Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität überprüft werden.

Nierenkomplikationen

Fälle von schweren renalen unerwünschten Reaktionen wurden bei Patienten unter Immunglobulin-Therapie berichtet, insbesondere bei Präparaten, die Sucrose enthielten (CUVITRU enthält keine Sucrose). Dazu zählen akutes Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, proximale Tubulopathie und osmotische Nephrose. Faktoren, die das Risiko für Nierenkomplikationen erhöhen sind unter anderem vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, nephrotoxische Begleitmedikation, Alter über 65 Jahre, Sepsis, Hyperviskosität oder Paraproteinämie.

Aseptisches Meningitis Syndrom (AMS)

Es sind Fälle von aseptischem Meningitis Syndrom (AMS) bei der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin, einschliesslich CUVITRU (siehe «Unerwünschte Wirkungen») aufgetreten. AMS kann bei weiblichen Patienten häufiger auftreten. Der Abbruch der Behandlung führte innerhalb weniger Tage zu einer Remission der AMS. Nach Absetzen der IG-Behandlung kann das AMS innerhalb einiger Tage ohne Folgewirkungen abklingen. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin auf.

Liquoruntersuchungen sind häufig positiv mit einer Pleozytose bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm³ (überwiegend Granulozyten) und mit erhöhten Proteinspiegel bis zu mehreren Hundert mg/dl.

AMS kann häufiger bei weiblichen Patienten auftreten.

Die Patienten sollten über Frühsymptome aufgeklärt werden (starke Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, Photophobie, Übelkeit und Erbrechen).

Hämolytische Anämie

CUVITRU enthält Blutgruppenantikörper, die als Hämolysine wirken können und eine Bindung der Immunglobuline an die roten Blutkörperchen veranlassen können. Dies kann eine positive direkte Antiglobulin Reaktion (Coombs Test) und selten eine Hämolyse auslösen. Eine verzögerte hämolytische Anämie kann sich nach einer Behandlung mit Immunglobulinen entwickeln wegen der erhöhten Sequestrierung der roten Blutkörperchen. Es wurde über akute hämolytische Anämie mit intravaskulärer Hämolyse berichtet.

Übertragbare Erreger

CUVITRU wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie den Einsatz effektiver Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV und gegen nicht-umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19 betrachtet.

Es liegen gesicherte klinische Erfahrungen hinsichtlich der Nichtübertragung von Hepatitis A oder Parvovirus B19 mit Immunglobulinen vor. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur viralen Sicherheit leistet.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von CUVITRU an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Interaktionen

Abgeschwächte Viruslebendimpfstoffe

Die Verabreichung von Immunglobulin kann die Wirkung von abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen wie Masern, Röteln, Mumps und Varizellen über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach Verabreichung von CUVITRU soll daher ein Zeitraum von 3 Monaten verstreichen, bevor eine Impfung mit abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei Masern kann dieser Zeitraum bis zu 1 Jahr andauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten, der entsprechende Antikörpertiter überprüft werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Es liegen keine Daten beim Menschen vor, die auf das Vorhandensein oder Fehlen eines arzneimittelassoziierten Risikos hinweisen. Daher sollte es Schwangeren nur mit Vorsicht gegeben werden.

Es wurden keine tierexperimentellen Reproduktionsstudien mit CUVITRU durchgeführt.

Immunglobulin Präparate sind plazentagängig, zunehmend während des letzten Trimenons. Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt jedoch keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und das Neugeborene erwarten.

Stillzeit

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung bei stillenden Müttern liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es stillenden Müttern nur mit Vorsicht gegeben werden. Der entwicklungsfördernde und gesundheitliche Nutzen des Stillens sollte nebst dem klinischen Bedarf der Mutter an CUVITRU und möglichen unerwünschten Wirkungen auf den gestillten Säugling durch CUVITRU oder die mütterliche Grunderkrankung berücksichtigt werden. Physiologischerweise werden Immunglobuline in die Muttermilch ausgeschieden und können zum Schutz des Neugeborenen vor Pathogenen, welche über die Schleimhaut übertragen werden, beitragen. Es ist nicht mit Daten belegt, dass ein solcher Nutzen auch für Neugeborene von stillenden Müttern mit Antikörpermangelsyndromen unter Immunglobulinsubstitution zutrifft.

Fertilität

Die Auswirkungen von CUVITRU auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit zu fahren und Maschinen zu bedienen kann durch einige mit CUVITRU in Verbindung gebrachte unerwünschte Wirkungen beeinträchtigt werden. Patienten, bei welchen unerwünschte Wirkungen während der Behandlung auftreten, sollten warten bis diese abklingen, bevor sie wieder fahren oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Gelegentlich können unerwünschte Reaktionen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, niedriger Blutdruck und leichte Rückenschmerzen auftreten.

In seltenen Fällen können Immunglobuline vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfall verursachen und in Einzelfällen kann ein anaphylaktischer Schock auftreten, auch wenn der Patient bei früheren Verabreichungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.

Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle: Schwellung, Berührungsempfindlichkeit, Rötung, Verhärtung, lokale Erwärmung, lokale Schmerzen, Juckreiz, Hämatom und Hautausschlag treten häufig auf.

Die Sicherheit der subkutanen Verabreichung von CUVITRU wurde in zwei prospektiven open-Label, nicht kontrollierten multizentrischen Studien an 122 Patienten mit primärer Immundefizienz (PID) durchgeführt. Die Mehrheit (98.8%) der lokalen unerwünschten Wirkungen waren von milder Intensität. Bei einem Patienten wurde die Behandlung wegen einer lokalen unerwünschten Wirkung (Schmerz) unterbrochen. 112 von 122 Patienten, die mit CUVITRU behandelt wurden, haben eine Studie abgeschlossen.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind untenstehend zusammengefasst und gemäss MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeit kategorisiert. Im Folgenden sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (als MedDra Preferred Terms) beschrieben, für welche ein kausaler Zusammenhang mit der Immunglobulin Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann. Um konservativerweise den grösstmöglichen Schätzwert für die Häufigkeit des Auftretens eines unerwünschten Ereignisses während der Studiendauer anzugeben, wurden die Häufigkeiten für jeden «preferred term» auf der Grundlage der Anzahl aller Patienten berechnet, bei denen das jeweilige Ereignis, unabhängig von der Einschätzung des Kausalzusammenhangs (sowohl unerwünschte Ereignisse als auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen), beobachtet wurde.

Die Häufigkeit wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen von klinischen Studien mit CUVITRU und im Rahmen von Post-marketing Anwendungen mit subkutanen Immunglobulinen:

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaxie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (22.1%).

Häufig: Schwindelgefühl, Migräne, Somnolenz.

Gelegentlich: Parästhesie (Brennen).

Selten: Tremor.

Nicht bekannt: Aseptische Meningitis.

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Nicht bekannt: Thromboembolie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Beschwerden in der Brust.

Sehr selten: Laryngospasmus.

Nicht bekannt: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (16.4%), Übelkeit (11.5%).

Häufig: Abdominalschmerz.

Gelegentlich: Schmerzen im Unterbauch.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: generalisierter Pruritus, generalisierte Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (10.7%), Lokalreaktion an der Injektionsstelle (32.0 %) einschliesslich Erythem (14.8 %) und Schmerzen (20.5 %).

Häufig: Schmerz, folgende Reaktionen an der Infusionsstelle: Schwellung, Pruritus, Nesselfieber, Bluterguss.

Gelegentlich: Ödem an Infusionsstelle.

Laboruntersuchungen und Virussicherheit

vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Post-Marketing

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen von Post-Marketing Anwendungen beobachtet.

Erkrankungen des Nervensystems

Nicht bekannt: Aseptische Meningitis.

Pädiatrie

Das Sicherheitsprofil in der Pädiatrie war ähnlich zu demjenigen von Erwachsenen. In klinischen Studien wurden 28 Patienten im Alter von 2-11 Jahren und 25 Patienten im Alter von 12-17 Jahren untersucht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J06BA01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobulin vom Menschen zur extravaskulären Anwendung.

Wirkungsmechanismus

Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Immunglobulin vom Menschen enthält die IgG-Antikörper, die in der Normalbevölkerung vorhanden sind. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht nahezu der des natürlichen menschlichen Plasmas.

Pharmakodynamik

Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können abnormal verminderte Immunglobulin-G-Spiegel wieder auf den Normbereich anheben.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von CUVITRU wurde in zwei prospektiven unkontrollierten multizentrischen Phase 2/3 Studien an erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PID untersucht. Die pivotale Studie 170903, welche in Europa durchgeführt wurde, wurde entwickelt um die Wirksamkeit von CUVITRU zu untersuchen, wenn es in gleicher Wochendosis wie das bisher verwendete IG-Präparat verabreicht wird. In der supportiven Studie 170904, die in Nordamerika durchgeführt wurde, erhielten die Probanden CUVITRU in einer angepassten Dosis unter Berücksichtigung der reduzierten Bioverfügbarkeit von SCIG, bei welcher vergleichbare Expositionen der subkutan bzw. intravenös verabreichten Immunglobuline erreicht wurden.

In der Studie 170903 wurde CUVITRU an 48 Probanden (2 bis 67 Jahre) mit einer Dosis von 0.125 ± 0.042 g/kg/Woche (Mittelwert± Standardabweichung) während einer medianen Behandlungsdauer von 358 Tagen (min. 127.0 - max. 399 Tage) verabreicht. Es wurden insgesamt 2349 CUVITRU Infusionen in dieser klinischen Studie verabreicht. 45/48 Probanden beendeten die Studie, einschliesslich 23/25 Probanden im Alter von 2 bis <18 Jahre. Der Schätzpunkt der jährlichen Rate von validierten akuten schweren bakteriellen Infektionen (VASBI) betrug 0.022 (Obergrenze des 99% Konfidenzintervalls: 0.049).

In der Studie 170904 wurde CUVITRU an 74 Patienten mit einer mittleren Dosis von 0.222 ± 0.071 g/kg/Woche für eine mediane Behandlungsdauer von 380.5 Tage (min. 30 - max. 629 Tage) verabreicht. Es wurden insgesamt 4327 CUVITRU Infusionen in dieser klinischen Studie verabreicht. 67/74 der mit CUVITRU behandelten Probanden beendeten die Studie, einschliesslich 20/21 Probanden im Alter von 2 bis <16 Jahre. Der Schätzpunkt der jährlichen Rate von validierten akuten schweren bakteriellen Infektionen (VASBI) betrug 0.012 (Obergrenze des 99% Konfidenzintervalls: 0.024).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner CUVITRU Verabreichung wird der maximale IgG-Serumspiegel nach ca. 3 Tagen nach Injektion erreicht.

In der pivotalen klinischen Studie mit CUVITRU 170903 (n = 48) erreichten die Probanden IgG Talspiegel von 8.26 g/l (median) über einen Zeitraum von 52 Wochen, wobei die mittlere wöchentliche Dosis 0.125 g/ kg betrug. Daten aus dieser klinischen Studie mit CUVITRU zeigen, dass der IgG-Plasmaspiegel mit einer monatlichen Gesamtdosis von 0.3-1.0 g/kg Körpergewichtaufrechterhalten werden kann.

In dieser Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie wurde bei 31 Patienten im Alter von 12 Jahren und älter die Pharmakokinetik von CUVITRU evaluiert.

Distribution

Während der einmal wöchentlichen Verabreichung von Cuvitru betrug die AUC für IgG 62.52 g*Tag/l (95%CI: 57.16-68.86).

Metabolismus

Die Plasma Clearance (CL/F) betrug 1.70 ml/kg/Tage (95%CI: 1.57-2.23), die C_max betrug 9.80 g/l (95%CI: 9.31-10.62), die mediane C_min betrug 8.04 g/l (95%CI: 7.30-8.99), und die T_max betrug 73.92 h (95%CI: 69.82-120.08) für alle Altersgruppen.

Elimination

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Wöchentliche, zweiwöchentliche oder häufigere Dosierung (2-7 Mal pro Woche):

Die pharmakokinetische (PK) Charakterisierung von zweiwöchentlicher oder häufigerer Dosierung von CUVITRU wurde anhand eines populations-pharmakokinetischen Modellings und Simulation untersucht. Die Daten zur IgG-Serumkonzentration stammten von 724 Proben von 32 pädiatrischen und erwachsenen PID-Patienten unter wöchentlicher CUVITRU- Substitution in der Studie 170903. Die Simulation der systemischen Exposition der Probanden zeigt äquivalente C_max, AUC und IgG Talspiegel bei Infusionsgaben von einmal täglich bis einmal alle 2 Wochen.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers.

Nicht-klinische Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität nach Einmalgabe zeigen für Immunglobuline kein besonderes Risiko für den Menschen. CUVITRU wurde bei subkutaner Verabreichung an Tieren lokal gut vertragen. Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Reproduktionstoxizität bei Tieren sind aufgrund der Induktion und Interferenz der Entwicklung von Antikörpern gegen heterologe Proteine nicht durchführbar.

Kanzerogenität

Kanzerogenesestudien wurden nicht durchgeführt. Ein in vitro Mutagenitätstest (AMES Test) zeigte keine Hinweise auf Mutagenität unter der Verwendung einer 10%igen IgG Lösung zur intravenösen Applikation.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Verabreichung von CUVITRU mit anderen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf CUVITRU nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

CUVITRU darf nicht verdünnt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Nach Injektion von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen, z.B. Hepatitis A, Hepatitis B, Masern und Varizellen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene z.B. A, B, D kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozythen-Alloantikörpern (z.B. den Coombs-Test) beeinträchtigen.

Die Behandlung mit CUVITRU kann zu falsch positiven Interpretationen bei Assays führen, die von der Erkennung von Beta-D-Glucanen abhängig sind, und zur Diagnose von Pilzinfektionen dienen. Dies kann in den Wochen nach der Infusion des Präparates bestehen bleiben.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach dem Öffnen muss das Präparat unmittelbar verwendet werden.

Angebrochene Behältnisse dürfen nicht wiederverwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Falls das Präparat im Kühlschrank aufbewahrt wird, müssen die ungeöffneten Durchstechflaschen vor der Verabreichung mindestens 90 Minuten bei Raumtemperatur gelagert und während der Verabreichung auf Raumtemperatur gehalten werden.

CUVITRU sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nicht verwenden bei Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbung.

CUVITRU darf nicht verdünnt werden.

Keine Heizgeräte, einschliesslich Mikrowellen, benutzen.

Lösungen, die getrübt sind oder Ablagerungen enthalten, sind nicht zu verwenden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65992 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Juni 2021

Composizione

Principi attivi

Immunoglobulina umana (SCIg) 200 mg/ml. Proteina con una percentuale di immunoglobulina ≥ 98%.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG:

IgG1≥56,9%, IgG2 ≥26,6%, IgG3 ≥3,4%, IgG4 ≥1,7%

Contenuto di IgA: ≤ 280 µg/ml.

Sostanze ausiliarie

Glicina, acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile.

Un flaconcino da 5 ml di contiene: 1 g di immunoglobulina umana (con contenuto minimo di immunoglobulina del 98%).

Un flaconcino da 10 ml di contiene: 2 g di immunoglobulina umana (con contenuto minimo di immunoglobulina del 98%).

Un flaconcino da 20 ml di contiene: 4 g di immunoglobulina umana (con contenuto minimo di immunoglobulina del 98%).

Un flaconcino da 40 ml di contiene: 8 g di immunoglobulina umana (con contenuto minimo di immunoglobulina del 98%).

Un flaconcino da 50 ml di contiene: 10 g di immunoglobulina umana (con contenuto minimo di immunoglobulina del 98%).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva in pazienti adulti, bambini e adolescenti (0–18 anni) in:

• Sindromi da immunodeficienza primaria con compromissione della produzione di anticorpi.
• Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con leucemia linfocitica cronica (LLC), ove gli antibiotici per uso profilattico abbiano fallito o siano controindicati.
• Ipogammaglobulinemia e infezioni batteriche ricorrenti in pazienti con mieloma multiplo (MM).
• Ipogammaglobulinemia in pazienti prima e dopo allotrapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT, hematopoietic stem cell transplantation).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da un medico esperto nel trattamento delle sindromi d immunodeficienza.

Posologia

La dose e gli intervalli posologici dipendono dall'indicazione.

Terapia sostitutiva

Il medicamento deve essere somministrato per via sottocutanea.

Nella terapia sostitutiva la posologia deve essere personalizzata per ciascun paziente in base alle concentrazioni minime e alla risposta clinica.

I seguenti schemi posologici sono riportati a titolo indicativo:

Il regime posologico deve indurre il raggiungimento di una concentrazione minima di IgG (misurata prima dell'infusione successiva) di almeno 5–6 g/l e mirare a mantenerla, in base all'età, entro l'intervallo sierico di riferimento per le IgG.

Può essere necessaria una dose inziale («dose di carico») di almeno 0,2–0,5 g/kg (1–2,5 ml/kg) di peso corporeo (PC). Può essere necessario frazionare tale dose nell'arco di diversi giorni, con una dose massima giornaliera di 0,1–0,15 g/kg PC. Una volta raggiunto il livello plasmatico di IgG allo stato stazionario, si somministrano dosi di mantenimento a intervalli ripetuti (da una volta al giorno fino a una volta ogni due settimane), per raggiungere una dose mensile cumulativa di circa 0,3–1,0 g/kg. Può essere necessario iniettare ogni singola dose in sedi anatomiche differenti.

Il livello minimo deve essere misurato e valutato in relazione all'incidenza delle infezioni. Per ridurre il tasso di infezioni può essere necessario aumentare la posologia e mirare a livelli minimi più elevati.

In caso di passaggio da altri preparati a base di immunoglobuline somministrati per via sottocutanea o endovenosa, i livelli minimi possono variare rendendo necessario un aggiustamento della dose.

Popolazioni di pazienti speciali

Pazienti pediatrici

La posologia nei bambini e negli adolescenti (0–18 anni) non differisce da quella degli adulti per ogni indicazione, dal momento che viene determinata in base al peso corporeo e, nelle terapie sostitutive, aggiustata in base all'esito clinico.

28 bambini di età compresa tra 2 e 11 anni e 25 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni sono stati trattati con CUVITRU nell'ambito di studi clinici.

Somministrazione

Solo per somministrazione sottocutanea. L'infusione deve essere iniziata immediatamente dopo il trasferimento di CUVITRU nella siringa. La somministrazione deve durare meno di 2 ore. Se a causa della quantità necessaria di CUVITRU o della velocità di infusione richiesta non fosse possibile una somministrazione di durata inferiore a 2 ore, la dose necessaria dovrà essere suddivisa in dosi più piccole e somministrata in altre sedi di infusione. La soluzione non deve essere diluita.

Il trattamento deve essere effettuato, monitorato e seguito regolarmente da un medico con esperienza nella terapia di pazienti con sindromi da immunodeficienza. Qualora il medico lo ritenga appropriato, e in presenza di buona tollerabilità nel contesto ospedaliero, si può considerare l'infusione sottocutanea nel quadro di una auto-somministrazione domiciliare sotto la supervisione di personale specialistico adeguatamente formato. Il relativo addestramento del personale e dei pazienti include in particolare l'uso di specifiche pompe per l'infusione di immunoglobuline per via sottocutanea, la tecnica di infusione, la compilazione di diari terapeutici, il riconoscimento di effetti collaterali gravi e le misure da adottare in tali casi.

CUVITRU può essere iniettato nell'addome, nella coscia, nella parte superiore del braccio e nell'anca.

La regolazione della velocità e del volume di infusione per ogni sede si effettua in base alla tollerabilità del paziente.

Si raccomanda di usare una velocità iniziale di infusione di 10 ml/ora/sede di infusione. Se ben tollerata, la velocità di infusione può essere aumentata a intervalli di almeno 10 minuti fino a un massimo di 20 ml/ora/sede per le due infusioni iniziali. È possibile utilizzare più di una pompa simultaneamente. La quantità di prodotto infusa in una determinata sede è variabile. Negli infanti e nei bambini è consigliabile cambiare sede di infusione ogni 5–15 ml. Negli adulti è opportuno frazionare le dosi superiori a 30 ml in base alle preferenze del paziente. Non c'è limite al numero delle sedi di infusione.

Controindicazioni

• Reazioni anafilattiche note o reazioni di ipersensibilità gravi alla somministrazione sottocutanea del principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.
• Grave deficit di IgA e anamnesi di ipersensibilità al trattamento con immunoglobuline umane.
• CUVITRU non deve essere somministrato per via endovenosa o intramuscolare.

Avvertenze e misure precauzionali

In caso di somministrazione accidentale di CUVITRU all'interno di un vaso sanguigno, il paziente può manifestare uno shock.

È necessario seguire rigorosamente la velocità di infusione raccomandata nella rubrica «Posologia/impiego». I pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e attenta osservazione per l'intera durata dell'infusione per evidenziare la comparsa di qualsiasi sintomo.

Determinate reazioni indesiderate possono verificarsi con maggiore frequenza nei pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana oppure, in casi rari, nei pazienti precedentemente trattati con un altro prodotto contenente immunoglobulina umana o quando è trascorso un lungo intervallo di tempo dall'ultima infusione.

Reazioni di ipersensibilità sistemiche e locali

Possono manifestarsi reazioni sistemiche di ipersensibilità, in rari casi anche sotto forma di reazioni anafilattiche, in tutti i pazienti, ma in particolare in pazienti con anticorpi anti-IgA, che devono quindi essere trattati con particolare cautela. Per i pazienti con anticorpi anti-IgA, per i quali il trattamento con prodotti a base di IgG per via sottocutanea rappresenti l'unica opzione terapeutica, il trattamento con CUVITRU deve essere effettuato sotto stretto controllo medico. CUVITRU contiene IgA in concentrazione non superiore a 280 µg/ml.

Raramente l'immunoglobulina umana può causare una riduzione della pressione arteriosa con reazione anafilattica, anche in pazienti che avevano tollerato un trattamento precedente con immunoglobulina umana.

Durante le infusioni sottocutanee di immunoglobuline possono manifestarsi reazioni locali (dolore, eritema). Tali reazioni possono verificarsi con maggiore frequenza dopo il passaggio da altri prodotti.

Le complicanze sistemiche e locali possono spesso essere evitate:

• iniziando a infondere lentamente il preparato al paziente nelle prime somministrazioni (vedere la rubrica «Posologia/impiego»);
• assicurandosi che i pazienti siano attentamente monitorati per l'eventuale comparsa di sintomi per l'intera durata dell'infusione. In particolare, i pazienti trattati per la prima volta con immunoglobulina umana, i pazienti che sono passati da un prodotto alternativo a base di immunoglobulina o i pazienti per i quali sia trascorso un lungo intervallo dall'infusione precedente, devono essere monitorati durante la prima infusione e nella prima ora successiva, al fine di rilevare potenziali effetti collaterali. Tutti gli altri pazienti devono essere posti in osservazione per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

In caso di reazioni indesiderate si deve ridurre la velocità d'infusione o interrompere l'infusione.

Il sospetto di gravi reazioni allergiche o di tipo anafilattico richiede l'immediata interruzione dell'infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla severità degli effetti indesiderati.

In caso di shock devono essere adottate le misure standard correnti per il trattamento dello shock.

Tromboembolia

Eventi tromboembolici arteriosi e venosi, inclusi infarto miocardico, ictus, trombosi venosa profonda ed embolia polmonare, sono stati associati all'uso di immunoglobuline. È necessario procedere con cautela nei pazienti con fattori di rischio preesistenti per eventi trombotici (quali età avanzata, ipertensione arteriosa, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con predisposizione a trombosi acquisita o congenita, pazienti con periodi prolungati di immobilizzazione, pazienti gravemente ipovolemici e pazienti affetti da malattie che aumentano la viscosità del sangue).

I pazienti devono essere informati riguardo ai primi sintomi di eventi tromboembolici, quali dispnea, dolore e tumefazione di un arto, deficit neurologici focali e dolore toracico, e devono essere avvisati di contattare immediatamente il medico all'insorgenza di tali sintomi.

Prima della somministrazione si raccomanda di assicurare un'adeguata idratazione dei pazienti.

Occorre effettuare il monitoraggio dei segni e dei sintomi di un'eventuale trombosi e valutare la viscosità del sangue nei pazienti a rischio di iperviscosità.

Complicanze renali

Sono state segnalate reazioni indesiderate renali gravi in pazienti sottoposti a trattamento con immunoglobuline, soprattutto con prodotti contenenti saccarosio (CUVITRU non contiene saccarosio). Tali reazioni includono insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, nefropatia tubulare prossimale e nefrosi osmotica. I fattori che aumentano il rischio di complicanze renali includono, tra gli altri, insufficienza renale preesistente, diabete mellito, ipovolemia, assunzione concomitante di medicamenti nefrotossici, età superiore ai 65 anni, sepsi, iperviscosità e paraproteinemia.

Sindrome da meningite asettica (AMS)

Sono stati segnalati casi di sindrome da meningite asettica (Aseptic Meningitis Syndrome, AMS) durante il trattamento con immunoglobulina per via endovenosa, incluso CUVITRU (cfr. «Effetti indesiderati»). L'AMS può verificarsi con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile. L'interruzione del trattamento ha portato alla remissione dell'AMS entro alcuni giorni. L'interruzione del trattamento con prodotti a base di IG può portare alla risoluzione dell'AMS entro alcuni giorni senza sequele. La sindrome in genere inizia dopo un periodo che varia da alcune ore a 2 giorni dal trattamento con immunoglobulina per via endovenosa.

Gli studi sul liquido cerebrospinale sono spesso positivi, con pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³ (prevalentemente granulociti) e livelli elevati di proteine fino a diverse centinaia di mg/dl.

L'AMS può verificarsi con maggiore frequenza nelle pazienti di sesso femminile.

I pazienti devono essere informati sui primi sintomi (forte cefalea, rigidità del collo, stordimento, febbre, fotofobia, nausea e vomito).

Anemia emolitica

CUVITRU contiene anticorpi anti-gruppi sanguigni che possono agire da emolisine e indurre un legame delle immunoglobuline agli eritrociti, causando eventualmente una reazione diretta positiva all'antiglobulina (test di Coombs) e, raramente, emolisi. Successivamente alla terapia con immunoglobuline può svilupparsi anemia emolitica ritardata a causa dell'intensificazione del sequestro degli eritrociti. Sono stati riportati casi di anemia emolitica acuta, compatibili con emolisi intravascolare.

Agenti trasmissibili

CUVITRU è prodotto da plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'uso di medicamenti derivati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei lotti di plasma per individuare l'eventuale presenza di marker di infezione specifici e l'applicazione di procedure efficaci per l'inattivazione/eliminazione dei virus durante il processo produttivo. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicamenti derivati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per i virus con capside lipidico quali HIV, HBV e HCV e per i virus privi di capside lipidico quali HAV e parvovirus B19.

Vi sono esperienze cliniche rassicuranti relative alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo considerevole alla sicurezza virale.

Si raccomanda di documentare il nome e il numero di lotto del preparato a ogni somministrazione di CUVITRU, per poter creare una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Interazioni

Vaccini con virus vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobulina può compromettere per un periodo di almeno 6 settimane e fino a 3 mesi l'efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella. Pertanto, dopo la somministrazione di CUVITRU deve trascorrere un intervallo di 3 mesi prima di eseguire una vaccinazione con vaccini contenenti virus vivi attenuati. Nel caso del morbillo, tale compromissione può persistere fino ad 1 anno. Pertanto, nei pazienti sottoposti a vaccinazione contro il morbillo è necessario controllare il corrispondente titolo anticorpale.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non è stata stabilita la sicurezza di questo medicamento in caso di utilizzo durante la gravidanza in studi clinici controllati. Non sono disponibili dati nell'uomo che suggeriscano la presenza o assenza di un rischio associato al farmaco. Pertanto questo medicamento deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza.

Non sono stati effettuati studi sulla funzione riproduttiva negli animali con CUVITRU.

I prodotti a base di immunoglobuline attraversano la placenta, in modo crescente durante il terzo trimestre. L'esperienza clinica con le immunoglobuline suggerisce che non ci si debbano attendere effetti nocivi sull'andamento della gravidanza o sul feto e sul neonato.

Allattamento

Non è stata stabilita la sicurezza di questo medicamento in caso di utilizzo in madri che allattano in studi clinici controllati, pertanto questo medicamento deve essere somministrato con cautela alle madri che allattano.

I benefici per lo sviluppo e la salute dell'allattamento al seno devono essere considerati insieme al bisogno clinico di CUVITRU della madre e ai possibili effetti indesiderati di CUVITRU sul lattante allattato al seno o sulla patologia di base della madre. Dal punto di vista fisiologico, le immunoglobuline sono escrete nel latte materno e possono contribuire a proteggere il neonato da agenti patogeni trasmessi attraverso la mucosa. Non vi sono dati che attestino che un tale beneficio riguardi anche i neonati allattati da madri affette da sindrome da carenza di anticorpi in trattamento con terapia sostitutiva delle immunoglobuline.

Fertilità

Gli effetti di CUVITRU sulla fertilità non sono noti.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Alcuni effetti indesiderati associati a CUVITRU possono compromettere la capacità di guidare veicoli e la capacità di utilizzare macchine. I pazienti che manifestano effetti indesiderati durante il trattamento devono attenderne la risoluzione prima di guidare veicoli o di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Occasionalmente sono state rilevate reazioni indesiderate quali brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, bassa pressione arteriosa e lieve dolore dorsale.

In rari casi le immunoglobuline umane possono causare un brusco abbassamento della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità a una precedente somministrazione.

Reazioni locali nella sede di infusione: tumefazione, indolenzimento, arrossamento, indurimento, calore localizzato, dolore localizzato, sensazione di prurito, ematoma ed eruzione cutanea si manifestano frequentemente.

La sicurezza di CUVITRU somministrato per via sottocutanea è stata valutata in due studi multicentrici prospettici in aperto, non controllati, condotti su 122 pazienti affetti da immunodeficienza primaria (PID). Gli effetti indesiderati locali sono stati per la maggior parte (98,8%) di lieve intensità. Un paziente ha interrotto il trattamento a causa di un effetto indesiderato locale (dolore). Su 122 soggetti trattati con CUVITRU, 112 hanno completato uno studio.

Gli effetti indesiderati correlati al medicamento sono riassunti qui di seguito e classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e in ordine di frequenza. Sono descritti di seguito gli effetti indesiderati (come termini preferiti secondo MedDRA), per i quali non è possibile escludere una correlazione causale con il trattamento a base di immunoglobuline. A titolo precauzionale, al fine di indicare la stima più estesa possibile della frequenza di insorgenza di un evento indesiderato durante il periodo di studio, le frequenze per ogni «termine preferito» sono state calcolate sulla base del numero totale di pazienti nei quali è stato osservato il rispettivo evento, indipendentemente dalla valutazione della correlazione causale (sia eventi indesiderati che effetti indesiderati correlati al medicamento).

La frequenza è stata stabilita sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, <1/1000) e molto raro (<1/10'000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Frequenza di effetti indesiderati derivanti da studi clinici con CUVITRU e segnalati nel quadro dell'impiego successivo all'immissione in commercio di immunoglobuline per via sottocutanea:

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: anafilassi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (22,1%).

Comune: vertigini, emicrania, sonnolenza.

Non comune: parestesia (bruciore).

Raro: tremore.

Non nota: meningite asettica.

Patologie cardiache

Raro: tachicardia.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione.

Non nota: tromboembolia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: disturbi al torace.

Molto raro: laringospasmo.

Non nota: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (16,4%), nausea (11,5%).

Comune: dolore addominale.

Non comune: dolore nella parte bassa dell'addome.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: prurito generalizzato, orticaria generalizzata.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: mialgia.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (10,7%), reazione locale nella sede d'iniezione (32,0%) incluso eritema (14,8%) e dolore (20,5%).

Comune: dolore, reazioni successive nella sede di infusione: gonfiore, prurito, orticaria, ematoma.

Non comune: edema nella sede di infusione.

Esami di laboratorio e sicurezza virale

cfr. la rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

Post-marketing

I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati nell'ambito dell'impiego post-marketing.

Patologie del sistema nervoso

Non nota: meningite asettica.

Pazienti pediatrici

Il profilo di sicurezza nei pazienti pediatrici è risultato simile a quello osservato negli adulti. In studi clinici sono stati valutati 28 pazienti di età compresa tra 2 e 11 anni e 25 pazienti di età compresa tra 12 e 17 anni.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Le conseguenze di un sovradosaggio non sono note.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J06BA01

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobulina umana per somministrazione extravascolare.

Meccanismo d'azione

L'immunoglobulina umana contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi.

L'immunoglobulina umana contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. Solitamente viene prodotta da plasma ottenuto da almeno 1000 donatori. La distribuzione delle sottoclassi di IgG è strettamente proporzionale a quella nel plasma umano nativo.

Farmacodinamica

Dosi adeguate di questo medicamento consentono di ripristinare livelli di immunoglobulina G anormalmente bassi riportandoli a valori normali.

Efficacia clinica

L'efficacia clinica di CUVITRU è stata valutata in due studi di fase II/III multicentrici, prospettici, non controllati, condotti su pazienti adulti e pediatrici affetti da PID. Lo studio cardine 170903, condotto in Europa, è stato sviluppato per valutare l'efficacia di CUVITRU se somministrato alla stessa dose settimanale del preparato a base di IG precedentemente utilizzato. Nello studio di supporto 170904, condotto in America del Nord, i volontari hanno ricevuto CUVITRU ad una dose aggiustata tenendo conto della ridotta biodisponibilità di SCIG; nel corso di tale studio sono state raggiunte esposizioni paragonabili delle immunoglobuline somministrate per via sottocutanea ed endovenosa.

Nel corso dello studio 170903, CUVITRU è stato somministrato a 48 volontari (di età compresa tra 2 e 67 anni) alla dose di 0,125 ± 0,042 g/kg/settimana (valore medio± deviazione standard) per una durata mediana del trattamento di 358 giorni (min. 127,0–max. 399 giorni). Nel complesso, in questo studio clinico sono state somministrate 2349 infusioni di CUVITRU. 45 volontari su 48 hanno terminato lo studio, inclusi 23 volontari su 25 di età compresa tra 2 e <18 anni. La stima puntiforme del tasso annualizzato di infezioni batteriche acute, severe, confermate (VASBI, validated acute serious bacterial infection) è stata pari a 0,022 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 99%: 0,049).

Nel corso dello studio 170904, CUVITRU è stato somministrato a 74 pazienti alla dose media di 0,222 ± 0,071 g/kg/settimana per una durata mediana del trattamento di 380,5 giorni (min. 30–max. 629 giorni). Nel complesso, in questo studio clinico sono state somministrate 4327 infusioni di CUVITRU. 67 volontari su 74 trattati con CUVITRU hanno terminato lo studio, inclusi 20 volontari su 21 di età compresa tra 2 e <16 anni. La stima puntiforme del tasso annualizzato di infezioni batteriche acute, severe, confermate (VASBI, validated acute serious bacterial infection) è stata pari a 0,012 (limite superiore dell'intervallo di confidenza al 99%: 0,024).

Farmacocinetica

Assorbimento

In seguito alla somministrazione di CUVITRU per via sottocutanea, il livello sierico massimo di IgG viene raggiunto dopo circa 3 giorni dall'iniezione.

Nello studio cardine 170903 condotto con CUVITRU (n=48), i volontari hanno raggiunto livelli minimi di IgG di 8,26 g/l (mediana) per un periodo di 52 settimane assumendo dosi settimanali medie di 0,125 g/kg. I dati ottenuti con questo studio clinico con CUVITRU mostrano che è possibile mantenere il livello sierico di IgG con una dose totale mensile di 0,3–1,0 g/kg di peso corporeo.

In questo studio di efficacia e di sicurezza sono stati valutati i dati farmacocinetici di CUVITRU di 31 pazienti di età pari o superiore a 12 anni.

Distribuzione

Durante la somministrazione una volta alla settimana di CUVITRU, l'AUC per IgG è risultata pari a 62,52 g*giorno/l (IC 95%: 57,16–68,86).

Metabolismo

La clearance plasmatica (CL/F) a 1,70 ml/kg/giorno (IC 95%: 1,57–2,23), la C_max a 9,80 g/l (IC 95%: 9,31–10,62), la C_min mediana a 8,04 g/l (IC 95%: 7,30–8,99) e la T_max a 73,92 ore (IC 95%: 69,82–120,08) per tutte le fasce d'età.

Eliminazione

Le IgG e i complessi di IgG vengono degradati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

Posologia settimanale, bisettimanale o più frequente (2–7 volte/settimana):

La caratterizzazione farmacocinetica (FC) della posologia bisettimanale o più frequente di CUVITRU è stata valutata sulla scorta della modellizzazione e della simulazione basate sulla farmacocinetica di popolazione. I dati sulla concentrazione sierica di IgG erano costituiti da 724 campioni ottenuti da 32 pazienti pediatrici e adulti affetti da PID in terapia sostitutiva settimanale con CUVITRU dello studio 170903. La simulazione dell'esposizione sistemica dei volontari mostra valori di C_max, AUC e livelli minimi di IgG equivalenti con infusioni da una volta alla settimana a una volta ogni 2 settimane.

Dati preclinici

Le immunoglobuline sono componenti normali dell'organismo umano.

Studi non clinici di farmacologia di sicurezza e tossicità per somministrazione singola condotti sulle immunoglobuline non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano. A livello locale, CUVITRU è stato ben tollerato in seguito a infusione sottocutanea negli animali. Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta e tossicità riproduttiva negli animali non sono praticabili a causa dell'induzione di anticorpi interferenti che si sviluppano verso le proteine eterologhe.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità. Un test di mutagenicità in vitro (test di AMES) non ha mostrato alcuna evidenza di mutagenicità in caso d'impiego di soluzione di IgG al 10% per somministrazione endovenosa.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La somministrazione di CUVITRU con altri medicamenti è sconsigliata.

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare CUVITRU in combinazione con altri medicamenti.

CUVITRU non deve essere diluito.

Influenza su metodi diagnostici

Dopo l'iniezione di immunoglobulina, l'incremento temporaneo dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può dare luogo a risultati falsi positivi nelle analisi sierologiche, ad es. per epatite A, epatite B, morbillo e varicella.

La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigeni eritrocitari, ad es. A, B e D, può interferire con alcune analisi sierologiche per gli alloanticorpi eritrocitari (ad es. il test di Coombs).

Il trattamento con CUVITRU può portare a interpretazioni false positive nei test dipendenti dal rilevamento di beta-D-glucani per la diagnosi di micosi. Tale condizione può perdurare nelle settimane successive all'infusione del prodotto.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il preparato deve essere utilizzato subito dopo l'apertura.

I contenitori aperti non devono essere riutilizzati.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25°C. Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Qualora il preparato sia conservato in frigorifero, i flaconcini chiusi devono essere posti a temperatura ambiente per almeno 90 minuti prima dell'uso e mantenuti a temperatura ambiente durante la somministrazione.

Ispezionare visivamente CUVITRU prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e alterazione del colore. Non utilizzare in presenza di particelle o di alterazione del colore.

CUVITRU non deve essere diluito.

Non utilizzare dispositivi riscaldanti, inclusi quelli a microonde.

Le soluzioni torbide o contenenti depositi non devono essere utilizzate.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti.

Numero dell'omologazione

65992 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stato dell'informazione

Giugno 2021

Composition

Principes actifs

Immunoglobuline humaine (SCIg) 200 mg/ml. Protéine avec ≥ 98 % Immunoglobuline.

Distribution des sous-classes d'IgG:

IgG1≥56.9%, IgG2 ≥26.6%, IgG3 ≥3.4%, IgG4 ≥1.7%

Contenu d'IgA: ≤ 280 µg/ml.

Excipients

Glycine, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable.

Un flacon 5 ml contient: 1 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).

Un flacon 10 ml contient: 2 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).

Un flacon 20 ml contient: 4 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).

Un flacon 40 ml contient: 8 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).

Un flacon 50 ml contient: 10 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement substitutif chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent (de 0 à 18 ans) atteint de:

• syndromes d'immunodéficience primaire avec production défaillante d'anticorps
• hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), chez qui les antibiotiques prophylactiques n'ont pas fonctionné ou sont contre-indiqués
• hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez des patients atteints de myélome multiple (MM)
• hypogammaglobulinémie chez des patients avant ou après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (HSCT).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires.

Posologie

La posologie et l'intervalle entre les administrations dépendent de l'indication thérapeutique.

Traitement substitutif

Le médicament doit être administré par voie sous-cutanée.

Dans le traitement substitutif, la posologie individuelle doit être adaptée à chaque patient en fonction des taux résiduels et de la réponse clinique.

Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif:

Le schéma posologique doit assurer un taux résiduel d'IgG (mesuré avant la perfusion suivante) d'au moins 5 à 6 g/l et, se trouver dans l'intervalle de référence de l'IgG sérique pour l'âge.

Une dose de charge («loading dose» d'au moins 0,2 à 0,5 g/kg (1 à 2,5 ml/kg) de poids corporel peut être requise. Il peut être nécessaire de la répartir sur plusieurs jours, avec une dose quotidienne maximale de 0,1 à 0,15 g/kg de poids corporel. Après équilibre des taux d'IgG est atteint, des doses d'entretien sont administrées à intervalles de dosage dans l'ordre d'une fois par jour à une fois tous les deux semaines de façon à atteindre une dose cumulative mensuelle de l'ordre de 0,3 à 1,0 g/kg. Il peut être nécessaire d'injecter chaque dose dans différents sites anatomiques.

Le taux résiduel doit être mesuré et évalué en association avec l'apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d'augmenter la dose et de viser un taux résiduel plus élevé.

Lors du passage à d'autres produits d'immunoglobulines sous-cutanés ou intraveineux, les taux résiduels peuvent changer et exiger par conséquence un ajustement de la dose.

Populations de patients particulières

Pédiatrie

La posologie chez l'enfant et l'adolescent (de 0 à 18 ans) n'est pas différente à celle de l'adulte pour chaque indication. La posologie est calculée en fonction du poids corporel et ajustée aux résultats cliniques des traitements de substitution.

Dans les essais cliniques, 28 enfants âgés de 2-11 ans et 25 patients âgés de 12-17 ans ont été traités avec CUVITRU.

Mode d'administration

Administration par voie sous-cutanée uniquement. La perfusion doit être effectuée immédiatement après la mise en place de Cuvitru dans la seringue. Le temps d'administration doit être inférieur à 2 heures. Si un temps d'administration plus court que 2 heures n'est pas possible en raison de la quantité requise de Cuvitru ou en raison de la vitesse de perfusion requise, la dose requise doit être divisée en plus petites doses et administrée dans des sites d'injection supplémentaires. La solution ne doit pas être diluée.

Le traitement devrait être effectué, surveillé et suivi régulièrement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints d'immunodéficience. Si le médecin le juge approprié, et avec une bonne tolérance dans le milieu clinique, une perfusion sous-cutanée faisant partie d'un auto-traitement à la maison sous supervision d'un professionnel médical qualifié peut être considérée. La formation du personnel et du patient a cet égard comprend en particulier le fonctionnement des pompes à perfusion spécifiques pour la perfusion sous-cutanée d'immunoglobulines, la technique de perfusion, la tenue des carnets de traitement et la reconnaissance des effets indésirables sévères ainsi que l'application de mesures nécessaires pour ce cas.

CUVITRU peut être injecté dans des sites tels que l'abdomen, la cuisse, le haut du bras et la hanche.

La vitesse de perfusion et le volume de perfusion par site doivent être ajustés individuellement selon la tolérance du patient.

Il est recommandé d'utiliser une vitesse d'administration initiale de 10 ml/h/site de perfusion. Si elle est bien tolérée, la vitesse d'administration peut être augmentée à intervalles de 10 minutes au moins jusqu'à un maximum de 20 ml/heure/site de perfusion pour les deux premières perfusions. Plusieurs pompes peuvent être utilisées simultanément. La quantité de produit perfusée varie selon les sites. Chez le nourrisson et l'enfant, le site de perfusion devrait être changé tous les 5 à 15 ml. Chez l'adulte, les doses supérieures à 30 ml devraient être divisées selon les préférences du patient. Le nombre de sites de perfusion est illimité.

Contre-indications

• Réaction anaphylactique ou hypersensibilité sévère connue à l'administration sous-cutanée de la substance active ou à l'un des excipients.
• Déficit sévère en IgA et antécédents d'hypersensibilité à un traitement par immunoglobuline humaine.
• CUVITRU ne doit pas être administré par voie intravasculaire ni intramusculaire.

Mises en garde et précautions

Si CUVITRU est accidentellement administré dans un vaisseau sanguin, les patients pourraient développer un choc.

Il convient de respecter scrupuleusement le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi». Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion afin d'observer soigneusement l'apparition de tout symptôme éventuel.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine ou lorsqu'un long intervalle s'est écoulé depuis la perfusion précédente.

Réactions d'hypersensibilité systémiques et locales

Les réactions d'hypersensibilité systémiques qui dans des cas rares peuvent se manifester comme réaction anaphylactique peuvent survenir chez tous les patients mais en particulier chez les patients avec présence d'anticorps anti‑IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients avec présence d'anticorps anti-IgA, pour lesquels le traitement avec des médicaments IgG par voie sous-cutanée reste la seule option, doivent être traités avec CUVITRU uniquement sous surveillance médicale étroite. CUVITRU contient d'IgA dans une concentration de moins de 280 microgrammes/ml.

Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à de précédentes administrations d'immunoglobuline humaine normale.

Pendant les perfusions sous-cutanées des immunoglobulines des réactions locales (douleur, érythème) peuvent survenir. Celles-ci peuvent survenir transitoirement plus fréquemment après changement des autres produits.

Les complications systémiques et locales peuvent souvent être évitées:

• En injectant le produit lentement aux patients pendant les premières administrations (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
• En s'assurant que les patients sont étroitement suivis pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter tout symptômes. En particulier, lors de la première administration d'une immunoglobuline humaine, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine ou en cas d'interruption prolongée du traitement, le patient doit être maintenu sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion et pendant l'heure qui suit la fin de l'injection, afin de détecter les effets indésirables éventuels. Tous les autres patients devront être maintenus en observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion.

En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion interrompue.

En cas de suspicion de réactions de type allergique ou anaphylactique sévère, l'injection doit immédiatement être interrompue. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable.

En cas de choc, un traitement médical standard du choc doit être instauré.

Thromboembolie

Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu'un infarctus du myocarde, un ictus, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, ont été associés à l'utilisation d'immunoglobulines. Il convient d'être particulièrement prudent avec les patients présentant des facteurs de risque pré-existants d'événements thromboemboliques (tels qu'un âge avancé, de l'hypertension, du diabète ou des antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, de troubles thrombophiliques acquis ou congénitaux, d'immobilisation prolongée, hypovolémies sévères, des maladies augmentant la viscosité du sang).

Les patients doivent être informés des premiers symptômes d'événements thromboemboliques, notamment la difficulté respiratoire, la douleur et le gonflement d'un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes.

Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l'administration d'immunoglobulines. Il convient de surveiller les signes et symptômes de thrombose et d'évaluer la viscosité du sang des patients présentant un risque d'hyperviscosité.

Complications rénales

Des cas d'effets indésirables rénaux sévères ont été rapportés chez des patients traités par immunoglobuline, particulièrement avec des produits contenant du saccharose (CUVITRU ne contient pas de saccharose). Il s'agissait notamment d'insuffisance rénale aiguë, de nécrose tubulaire aiguë, de néphropathie tubulaire proximale et de néphrose osmotique. Les facteurs d'exacerbation du risque de complications rénales sont entre autres, une insuffisance rénale pré-existante, un diabète, une hypovolémie, l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un âge avancé (plus de 65 ans), une septicémie, une hyperviscosité et une paraprotéinémie.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Le syndrome de méningite aseptique (SMA) a été signalé en association avec l'administration intraveineuse d'immunoglobuline, y compris CUVITRU (voir «Effets indésirables»). Le SMA peut être plus fréquent chez les patientes de sexe féminin. L'interruption du traitement peut résulter en une rémission de l'SMA en peu de jours. Après l'interruption du traitement par immunoglobuline l'SMA peut disparaître après plusieurs jours sans séquelles. Le syndrome se déclare généralement dans les quelques heures à 2 jours après le traitement intraveineux par immunoglobuline.

Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm³, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés, jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.

Le SMA peut survenir plus fréquemment chez les patientes de sexe féminin.

Les patients doivent être informés des symptômes anticipés (fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements).

Anémie hémolytique

CUVITRU contient des anticorps à des groupes sanguins susceptibles d'agir comme des hémolysines et d'induire une liaison des globules rouges avec de l'immunoglobuline. Cela peut entraîner un résultat positif au test direct à l'antiglobuline (test direct de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique différée peut se développer suite à un traitement par immunoglobuline en raison de la séquestration accrue de globules rouges. Des cas d'anémie hémolytique aiguë avec une hémolyse intravasculaire, ont été rapportés.

Agents transmissibles

CUVITRU est fabriqué à partir de plasma humain. Les mesures standard de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma, ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. En dépit de cela, le risque de transmission d'agents infectieux par l'administration de médicaments préparés à base de sang ou de plasma humain ne peut être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) et pour les virus non enveloppés de l'hépatite A et du parvovirus B19.

Il existe des expériences cliniques sûres sur l'absence de transmission de l'hépatite A ou du Parvovirus B19 avec des immunoglobulines. On suppose également que la teneur en anticorps contribue largement à la sécurité virale.

Il est recommandé, à chaque administration de CUVITRU à un patient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de médicament.

Interactions

Vaccins à virus vivant atténué

L'administration d'immunoglobuline peut entraver, pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de CUVITRU, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cet intervalle peut persister jusqu'à 1 an. Par conséquent, pour les patients vaccinés contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées. On ne dispose pas de données chez l'homme indiquant l'existence ou l'absence d'un risque associé au médicament. Il doit donc être prescrit avec vigilance aux femmes enceintes.

CUVITRU n'a pas fait l'objet d'études sur la reproduction chez les animaux.

Les produits à base d'immunoglobuline pénètrent dans le placenta, et ceci de façon plus importante pendant le troisième trimestre. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ni sur le nouveau-né.

Allaitement

Il n'y a pas d'études cliniques contrôlées sur la sécurité de ce médicament chez les mères allaitantes. Par conséquent, il devrait être administré avec précaution aux mères allaitantes. Les bienfaits de l'allaitement sur la santé et le développement doivent être pris en compte au même titre que le besoin clinique de la mère pour CUVITRU et que tout effet indésirable potentiel, dû à CUVITRU ou à la maladie sous-jacente de la mère, sur l'enfant nourri au sein. Physiologiquement, les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né contre les agents pathogènes, qui sont transmises via la membrane muqueuse. Il n'est pas prouvé avec des données qu'un tel avantage est également vrai pour les nouveau-nés de mères allaitantes souffrant de syndromes d'immunodéficience par substitution d'immunoglobuline.

Fertilité

Les effets de CUVITRU sur la fertilité ne sont pas connus.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être affectée par certains effets indésirables associés à CUIVTRU. Les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre leur disparition avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Des effets indésirables de type frissons, céphalée, vertige, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgie, chute de la pression artérielle et légers maux de dos peuvent survenir occasionnellement.

Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines peuvent provoquer une chute soudaine de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.

Des réactions locales au site de perfusion, telles que gonflement, sensibilité au toucher, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, douleur locale, démangeaisons, hématome et rash surviennent fréquemment.

La sécurité de CUVITRU administré par voie sous-cutanée a été évaluée dans le cadre de deux études prospectives, multicentriques, ouvertes et non contrôlées menées chez 122 patients atteints d'immunodéficience primaire (PID). La majorité (98,8 %) des effets indésirables (EI) locaux étaient d'intensité légère. Un patient a interrompu le traitement en raison d'un EI local (douleur). Sur 122 patients traités par CUVITRU, 112 ont participé jusqu'à la fin de l'étude.

Les effets indésirables sont résumés ci-dessous et classés en fonction de la classe de système d'organes MedDRA et la fréquence. Dans le suivant, les effets indésirables des médicaments sont décrits (comme MedDRA preferred Terms) pour lesquels une relation de causalité avec le traitement d'immunoglobuline ne peut pas être exclue. Pour donner strictement la plus grande estimation possible de la fréquence de survenue d'un événement indésirable au cours de la période de l'étude les fréquences pour chaque «preferred term» ont été calculées à la base du nombre total de patients chez lesquels l'événement respectif, indépendamment de l'évaluation du lien de causalité (à la fois les événements indésirables et les effets indésirables), a été observé.

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence des effets indésirables (EI) dans les études cliniques menées sur CUVITRU et l'utilisation d'immunoglobulines sous-cutanées post-commercialisation:

Affections du système immunitaire

Inconnu: anaphylaxie.

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalée (22.1%).

Fréquent: sensation vertigineuse, migraine, somnolence.

Occasionnel: paresthésie (sensation de brûlure).

Rare: tremblement.

Inconnu: méningite aseptique.

Affections cardiaques

Rare: tachycardie.

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension.

Inconnu: thromboembolie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: plainte thoracique.

Très rare: laryngospasme.

Inconnu: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (16.4%), nausées (11.5%).

Fréquent: douleur abdominale.

Occasionnel: douleur abdominale basse.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: prurit généralisé, urticaire généralisé.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Occasionnel: myalgie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fatigue (10.7%), réactions locales au site de perfusion (32.0%) incluant érythème (14.8%) et douleur (20.5%).

Fréquent: douleur, des réactions au site de perfusion: gonflement, prurit, urticaire, hématome.

Occasionnel: œdème au site de perfusion

Tests de laboratoire et sécurité virale

Voir «Mises en garde et précautions».

Post-Marketing

Les effets indésirables suivants ont été observés dans le cadre de l'utilisation post-marketing.

Affections du système nerveux

Fréquence inconnue: méningite aseptique.

Population pédiatrique

Le profil de sécurité dans la population pédiatrique était semblable à celui des patients adultes. Dans les essais cliniques, 28 enfants âgés de 2-11 ans et 25 patients âgés de 12-17 ans ont été examinés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les conséquences d'un surdosage sont inconnues.

Propriétés/Effets

Code ATC

J06BA01

Classe pharmacothérapeutique: sérums immuns et immunoglobulines: immunoglobulines, humaines normales, pour administration extravasculaire.

Mécanisme d'action

L'immunoglobuline humaine contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG), qui représentent un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.

L'immunoglobuline humaine contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum de 1 000 dons. La répartition de ses sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif.

Pharmacodynamique

Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas.

Efficacité clinique

L'efficacité clinique de CUVITRU a été étudiée dans deux études prospectives non contrôlées multicentriques de phase 2/3 chez les patients adultes et pédiatriques atteints de PID. L'étude pivotale 170903, qui a été menée en Europe, a été réalisé pour évaluer l'efficacité de CUVITRU si administré à des mêmes doses hebdomadaires comme la préparation IG utilisé précédemment. Dans l'étude de support 170904, qui a été menée en Amérique du Nord, les sujets ont reçu CUVITRU à une dose adaptée tenant compte de la biodisponibilité réduite des IGSC, avec laquelle des expositions similaires d'immunoglobulines sous-cutanées ou intraveineuses ont été atteints.

Dans l'étude 170903 CUVITRU a été administré à 48 sujets (2 à 67 ans) à une dose de 0.125 ± 0.042 g/kg/semaine (moyenne ± écart-type) pendant une durée médiane de traitement de 358 jours (min. 127 – max. 399 jours). Un total de 2349 perfusions de CUVITRU ont été administrés dans cet essai clinique. 45/48 sujets ont terminé l'étude, y compris 23/25 sujets âgés de 2 à <18 ans. Le point estimé du taux annuel d'infections graves aiguës validées bactériennes (VASBI) était de 0.022 (limite supérieure de l'intervalle de confiance de 99%: 0.049).

Dans l'étude 170904 CUVITRU a été administré à 74 patients avec une dose moyenne de 0.222 ± 0.071 g/kg/semaine pour une durée médiane de 380.5 jours (min. 30 – max. 629 jours). Un total de 4327 perfusions de CUVITRU ont été administrés dans cet essai clinique. 67/74 des sujets traité avec CUVITRU ont terminé l'étude, y compris 20/21 sujets âgés de 2 à <16 ans. Le point estimé du taux annuel d'infections bactériennes graves aiguës validé (VASBI) était à 0,012 (limite supérieure de l'intervalle de confiance de 99%: 0,024).

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration par voie sous-cutanée de CUVITRU, les taux sériques d'IgG maximales sont atteints au bout d'environ 3 jours.

Dans l'essai clinique pivot sur CUVITRU 170903 (n = 48) les patients ont obtenu des taux résiduels d'IgG de 8,26 g/l (médiane) sur une période de 52 semaines lors de laquelle la dose hebdomadaire médiane était de 0,125 g/kg. Les résultats de cet essai clinique évaluant CUVITRU démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de schémas posologiques mensuels totales de 0,3 à 1,0 g/kg de poids corporel.

Le profil pharmacocinétique de CUVITRU a été évalué lors de cet étude d'efficacité et de sécurité chez 31 patients âgés de 12 ans ou plus.

Distribution

Pendant l'administration hebdomadaire de CUVITRU l'ASC pour IgG était de 62.52 g*jours/l (95% IC: 57.16-68.86).

Métabolisme

La clairance plasmatique était de 1.70 ml/kg/jours (95%IC: 1.57-2.23), la C_max était de 9.80 g/l (95%IC: 9.31-10.62), la C_min médiane était de 8.04 g/l (95%IC: 7.30-8.99), et la T_max était de 73.92 h (95%IC: 69.82-120.08) pour tous les âges.

Élimination

Les IgG et les complexes d'IgG sont métabolisés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Posologie hebdomadaire, bimensuelle ou plus fréquente (2‑7 fois par semaine):

La caractérisation pharmacocinétique (PC) d'une posologie bimensuelle ou plus fréquente de CUVITRU a été réalisée à l'aide d'une simulation et d'une modélisation PC de population. Les données de concentration sérique d'IgG sont constituées de 724 échantillons prélevés auprès de 32 patients pédiatriques et adultes atteints de PID sous substitution hebdomadaire de CUVITRU dans l'étude 170903. La simulation de l'exposition systémique des sujets montre des taux équivalents de C_max, ASC et IgG avec des doses de perfusion d'une fois par jour à une fois toutes les 2 semaines.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des composants normaux du corps humain.

Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pour l'homme après administration unique selon les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité relatives aux immunoglobulines. CUVITRU était bien toléré localement en cas de perfusion par voie sous-cutanée chez l'animal. Les études de toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction chez l'animal sont irréalisables en raison de l'induction du développement d'anticorps aux protéines hétérologues, à l'origine d'interférences.

Cancérogénicité

Les études de cancérogénicité n'ont pas été réalisées. Un test de mutagénicité in vitro (test AMES) n'a révélé aucune preuve de mutagénicité pour une solution d'IgG, 10 % pour administration intraveineuse.

Remarques particulières

Incompatibilités

L'administration de CUVITRU avec d'autres médicaments n'est pas recommandée.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

CUVITRU ne doit pas être dilué.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Après une injection d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques, notamment concernant l'hépatite virale A et B, la rougeole et la varicelle.

La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (p.ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).

L'administration de CUVITRU peut engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta‑D‑glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.Une fois ouvert, la préparation doit être utilisée immédiatement.

Des conteneurs partiellement utilisé ne doivent pas être réutilisés.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Si le produit est conservé au réfrigérateur, les flacons non ouverts doivent être placés à température ambiante pendant 90 minutes minimum avant utilisation et conservés à température ambiante pendant l'administration. CUVITRU doit être inspecté visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration. Ne pas utiliser en présence de particules ou décoloration. CUVITRU ne doit pas être dilué.

Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, dont un four à micro-ondes.

Les solutions troubles ou présentant des dépôts ne doivent pas être utilisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé.

Numéro d’autorisation

65992 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Juin 2021