АМБРИЗЕНТАН Мефа Лактаб 10 мг

Qu'est-ce que l'Ambrisentan-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Ambrisentan-Mepha contient comme principe actif de l'ambrisentan, substance appelée antagoniste des récepteurs de l'endothéline (ARE). Il est utilisé pour traiter les patients porteurs d'une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP). L'HTAP se définit par une élévation de la pression artérielle dans les vaisseaux sanguins transportant le sang du cœur aux poumons (artères pulmonaires). Chez les personnes atteintes d'HTAP, ces artères se rétrécissent progressivement et le cœur doit fournir un effort supplémentaire pour pomper le sang à travers celles-ci. Ceci provoque une fatigue, des vertiges et des essoufflements chez les personnes atteintes.

Ambrisentan-Mepha élargit les artères pulmonaires et facilite ainsi le pompage du sang par le cœur. Ceci fait diminuer la pression artérielle et soulage les symptômes.

Quand Ambrisentan-Mepha ne doit-il pas être pris?

• En cas d'hypersensibilité à l'ambrisentan ou à l'un de ses composants.
• Si vous envisagez une grossesse, si vous êtes enceinte, ou si vous pourriez l'être parce que vous n'utilisez pas une méthode de contraception fiable.
• Lors d'une fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire.
• Si vous présentez une insuffisance sévère du foie (avec ou sans cirrhose).
• Si une analyse de sang a révélé des taux d'enzymes hépatiques très élevés.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise d'Ambrisentan-Mepha?

Le traitement par Ambrisentan-Mepha peut provoquer une atteinte de la fonction hépatique et/ou une diminution du nombre de globules rouges (anémie). Votre médecin fera donc des analyses de sang avant le traitement par Ambrisentan-Mepha et régulièrement au cours du traitement afin de vérifier la fonction de votre foie et le nombre de globules rouges. En présence de modifications significatives, il envisagera une réduction de la dose d'Ambrisentan-Mepha ou une interruption du traitement.

Les signes indiquant que votre foie ne fonctionne pas correctement peuvent être:

Perte d'appétit, nausées, vomissements, fièvre, sensation inhabituelle de fatigue, douleurs d'estomac, coloration jaunâtre de la peau ou du blanc des yeux (jaunisse), urines foncées, démangeaisons de la peau. Si vous présentez un de ces signes, informez-en immédiatement votre médecin.

Pendant le traitement par Ambrisentan-Mepha, une accumulation de liquide dans les tissus peut également se produire, ce phénomène pouvant s'accompagner d'un gonflement des chevilles ou des jambes ou bien être lié à une faiblesse cardiaque. Si vous constatez une prise de poids nette ou des gonflements, veuillez en informer votre médecin. Il décidera s'il faut éventuellement avoir recours à un traitement spécifique ou arrêter le traitement par Ambrisentan-Mepha, le cas échéant.

Jusqu'à présent, très peu d'interactions seulement ont été observées entre Ambrisentan-Mepha et d'autres médicaments. Lors d'une utilisation concomitante d'Ambrisentan-Mepha et de ciclosporine A (un médicament utilisé par exemple après une transplantation ou pour le traitement du psoriasis), ces médicaments peuvent interagir entre eux. Votre médecin ajustera éventuellement la dose d'Ambrisentan-Mepha si vous utilisez parallèlement de la ciclosporine A. Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous suivez un traitement à la ciclosporine A. Informez en tout cas votre médecin si vous utilisez encore d'autres médicaments.

Chez l'homme, la prise d'Ambrisentan-Mepha peut réduire la densité du sperme. Si vous avez des questions complémentaires, n'hésitez pas à en parler à votre médecin.

Aucune étude spécifique n'a été réalisée concernant les effets d'Ambrisentan-Mepha sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation des machines. Mais les symptômes de votre maladie pourraient affecter votre capacité de réaction. Ne conduisez pas de véhicules et n'utilisez pas de machines ni d'outils si vous ne vous sentez pas bien.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie,
• vous êtes allergique ou
• vous prenez ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre Ambrisentan-Mepha.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par Lactab, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Ambrisentan-Mepha peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Ambrisentan-Mepha peut provoquer des malformations sévères chez le fœtus conçu avant, pendant ou peu après le traitement. Vous ne devez donc pas prendre Ambrisentan-Mepha si vous êtes enceinte ou si vous envisagez une grossesse. Si vous êtes une femme en âge de procréer, votre médecin vous demandera de pratiquer un test de grossesse avant de commencer à prendre Ambrisentan-Mepha. Au cours du traitement, vous devrez en outre adopter une forme de contraception fiable (pour éviter une grossesse). Votre médecin vous conseillera une méthode adaptée à votre cas.

Si vous tombez enceinte pendant que vous prenez Ambrisentan-Mepha, consultez immédiatement votre médecin.

N'allaitez pas votre enfant pendant que vous prenez Ambrisentan-Mepha. Parlez-en à votre médecin.

Comment utiliser Ambrisentan-Mepha?

Prenez Ambrisentan-Mepha exactement selon les instructions du médecin. En cas de doute, veuillez consulter votre médecin ou votre pharmacien.

La dose habituelle d'Ambrisentan-Mepha est de 5 mg, une fois par jour. Votre médecin peut décider d'augmenter la dose d'Ambrisentan-Mepha jusqu'à 10 mg, une fois par jour, ou de combiner Ambrisentan-Mepha avec tadalafil (un autre médicament contre l'HTAP).

Le Lactab doit être pris si possible toujours à la même heure du jour. Avaler le Lactab en entier – sans le croquer – avec un verre d'eau. Ambrisentan-Mepha peut être pris avec ou en dehors d'un repas. Les comprimés ne doivent pas être divisés, broyés ou croqués.

Ne dépassez pas la dose de 5 mg d'Ambrisentan-Mepha une fois par jour si vous suivez parallèlement un traitement à la ciclosporine A.

L'utilisation et la sécurité d'emploi d'Ambrisentan-Mepha chez l'enfant et l'adolescent n'ont pas encore été étudiées; en conséquence, la prise du médicament n'est pas recommandée. L'utilisation d'Ambrisentan-Mepha n'est pas recommandée non plus chez les patients dont la fonction hépatique est fortement réduite. Lors d'une diminution de la fonction rénale, le médecin prescrira Ambrisentan-Mepha avec une précaution particulière.

Si vous avez pris plus de Lactab Ambrisentan-Mepha que vous n'auriez dû, informez-en immédiatement votre médecin ou votre pharmacien.

Si vous avez oublié de prendre une dose d'Ambrisentan-Mepha, prenez ce Lactab dès que vous vous en souvenez et prenez ensuite les Lactab à nouveau régulièrement; mais ne prenez pas deux Lactab en même temps pour compenser le Lactab que vous avez oublié.

Ambrisentan-Mepha est un traitement que vous devez poursuivre pendant une durée illimitée pour obtenir un contrôle adéquat de l'HTAP. N'arrêtez pas la prise d'Ambrisentan-Mepha sans en avoir parlé auparavant avec votre médecin.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Ambrisentan-Mepha peut-il provoquer?

Les effets secondaires les plus fréquents d'Ambrisentan-Mepha sont les maux de tête (y compris la migraine et des douleurs dans les sinus).

Les effets secondaires suivants (classés par ordre de fréquence) risquent en outre d'apparaître:

Diminution du nombre de globules rouges (anémie, pouvant provoquer une fatigue, une sensation de faiblesse, un essoufflement et une sensation de malaise général et éventuellement exiger une transfusion sanguine), accumulation de liquide dans les tissus, s'accompagnant, le cas échéant, d'un gonflement des chevilles et des jambes ou liée à une faiblesse cardiaque, palpitations, démangeaisons cutanées, rougeur de la peau avec sensation de chaleur, difficultés respiratoires, écoulement nasal ou nez bouché, congestion des sinus, maux de ventre, épuisement, nausées, (sensation de) vertige, vue trouble ou autres modifications de la capacité visuelle, éruption cutanée, perte de conscience, anomalies des paramètres hépatiques dans les analyses sanguines, constipation, douleur/oppression thoracique, vomissements, manque de force, pression artérielle basse.

Des œdèmes pulmonaires peuvent se développer chez des personnes atteintes de formes rares d'hypertension pulmonaire.

Les effets secondaires observés en association avec le tadalafil sont: vomissements et acouphènes (bourdonnements d'oreille).

Si l'un de ces effets secondaires a une évolution sévère ou si vous remarquez des effets secondaires qui ne sont pas mentionnés dans cette notice, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien.

À quoi faut-il encore faire attention?

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Ambrisentan-Mepha?

Principes actifs

1 Lactab d'Ambrisentan-Mepha contient comme principe actif 5 ou 10 mg d'ambrisentan.

Excipients

Noyau du comprimé:

Lactose, cellulose microcristalline, croscarmellose sodique et stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 3350 et lécithine de soja.

Numéro d'autorisation

67294 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Ambrisentan-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

Ambrisentan-Mepha est disponible en pharmacie, sur ordonnance médicale.

Ambrisentan-Mepha Lactab à 5 mg: 30.

Ambrisentan-Mepha Lactab à 10 mg: 30.

Titulaire de l'autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 1.6

Che cos'è Ambrisentan-Mepha e quando si usa?

Ambrisentan-Mepha contiene il principio attivo ambrisentan, un cosiddetto antagonista del recettore dell'endotelina (ERA). Il medicamento si usa per il trattamento di pazienti con ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Nella PAH la pressione è elevata oltre la norma nei vasi sanguigni che portano il sangue dal cuore verso i polmoni (arterie polmonari). Nelle persone affette da PAH queste arterie si restringono progressivamente, di modo che il cuore deve sforzarsi di più per pompare il sangue attraverso di esse. Questo fa sì che i malati si sentano stanchi, soffrano di vertigini e abbiano il fiato corto.

Ambrisentan-Mepha dilata le arterie polmonari rendendo più facile al cuore pompare il sangue e quindi fa abbassare la pressione arteriosa e allevia i sintomi.

Quando non si può assumere Ambrisentan-Mepha?

• In caso di ipersensibilità al principio attivo ambrisentan o ad una delle sostanze ausiliarie.
• Se è incinta, se prevede una gravidanza, o se potrebbe rimanere incinta perché non usa alcun metodo affidabile di contraccezione.
• Nella fibrosi polmonare idiopatica, con o senza ipertensione polmonare secondaria.
• In caso di insufficienza epatica grave (con e senza cirrosi).
• In caso di valori epatici molto elevati nel sangue.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Ambrisentan-Mepha?

Durante il trattamento con Ambrisentan-Mepha, può manifestarsi una compromissione della funzione epatica e/o un calo del numero di globuli rossi (anemia). Pertanto, il suo medico eseguirà analisi del sangue prima e, a intervalli regolari, durante il trattamento con Ambrisentan-Mepha, per controllare la funzionalità epatica e il numero di globuli rossi nel sangue. In presenza di alterazioni pronunciate, il medico valuterà se occorre ridurre la dose di Ambrisentan-Mepha o interrompere la terapia.

Possibili indizi che il suo fegato non funzioni correttamente possono essere:

mancanza di appetito, nausea, vomito, febbre, insolita stanchezza, dolori gastrici, colorazione giallastra della pelle o della parte bianca dell'occhio (itterizia), urina di color bruno scuro, prurito cutaneo. Informi subito il suo medico se manifesta uno di questi sintomi.

Durante la terapia con Ambrisentan-Mepha, è possibile che si formino accumuli di liquido nei tessuti, che possono essere associati al gonfiore delle caviglie o delle gambe oppure ad insufficienza cardiaca. Informi il suo medico se osserva un notevole aumento di peso o gonfiori. Il suo medico deciderà se bisogna eventualmente ricorrere ad una terapia specifica o interrompere il trattamento con Ambrisentan-Mepha.

Finora sono state osservate solo poche interazioni fra Ambrisentan-Mepha ed altri medicamenti. In caso di utilizzo concomitante di Ambrisentan-Mepha e ciclosporina A (un medicamento che viene usato, per esempio, dopo un trapianto o per il trattamento della psoriasi), si possono manifestare interazioni tra questi due medicamenti. Se assume contemporaneamente ciclosporina A, è possibile che il suo medico adegui la dose di Ambrisentan-Mepha. Informi il suo medico o il suo farmacista, se viene trattato con ciclosporina A. Informi in ogni caso il suo medico, se usa anche altri medicamenti.

Negli uomini, l'assunzione di Ambrisentan-Mepha può causare una riduzione della concentrazione di spermatozoi. In caso di domande si rivolga al suo medico.

Per quanto riguarda gli effetti di Ambrisentan-Mepha sulla capacità di condurre i veicoli o di utilizzare macchine, non sono stati fatti studi scientifici. Tuttavia i sintomi della sua malattia potrebbero influenzare la sua capacità di reazione. Eviti di guidare, di manovrare macchine o di utilizzare attrezzi se non si sente bene.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui:

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per Lactab, cioè essenzialmente «senza sodio».

Si può assumere Ambrisentan-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?

Dato che Ambrisentan-Mepha può causare malformazioni gravi al feto concepito prima, durante o poco tempo dopo il trattamento, non deve assumere Ambrisentan-Mepha se è incinta o se prevede una gravidanza. Se è in età procreativa, il suo medico le consiglierà di sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare ad assumere Ambrisentan-Mepha. Durante il trattamento, deve usare una forma di contraccezione affidabile (per prevenire una gravidanza). Il suo medico la consiglierà sul metodo di contraccezione adatto a lei.

Se rimane incinta durante la terapia con Ambrisentan-Mepha deve consultare subito il suo medico.

Rinunci ad allattare il suo bambino mentre sta facendo uso di Ambrisentan-Mepha. Ne parli con il suo medico.

Come usare Ambrisentan-Mepha?

Prenda Ambrisentan-Mepha attenendosi strettamente alle istruzioni del suo medico. Se non è del tutto sicuro si rivolga al suo medico o al suo farmacista.

La dose usuale di Ambrisentan-Mepha è di 5 mg una volta al giorno. Il suo medico può decidere di aumentare la dose di Ambrisentan-Mepha a 10 mg una volta al giorno, o di combinare Ambrisentan-Mepha con il tadalafil (un altro medicamento per il trattamento della PAH).

Si raccomanda di assumere la Lactab sempre alla stessa ora del giorno. Assumere la Lactab intera con un bicchier d'acqua, senza masticarla. Ambrisentan-Mepha può essere assunto durante oppure lontano dai pasti. La compressa non deve essere divisa, frantumata o masticata.

Se viene trattato contemporaneamente con ciclosporina A, non assuma più di 5 mg di Ambrisentan-Mepha una volta al giorno.

L'uso e la sicurezza di Ambrisentan-Mepha nei bambini e negli adolescenti finora non sono stati esaminati, e quindi tale uso è sconsigliato. È pure sconsigliato l'uso di Ambrisentan-Mepha nei pazienti con funzione epatica fortemente limitata. In caso di funzione renale ridotta il medico userà Ambrisentan-Mepha con particolare prudenza.

Se ha assunto una dose eccessiva di Lactab di Ambrisentan-Mepha ne informi subito il suo medico o il suo farmacista.

Se ha dimenticato di assumere una dose di Ambrisentan-Mepha, prenda la Lactab non appena se ne ricorda e poi ricominci a prendere le Lactab regolarmente come al solito. Non deve però assumere due Lactab contemporaneamente per compensare la dose dimenticata.

Ambrisentan-Mepha è un trattamento che lei dovrà seguire per un lungo periodo per tenere sotto controllo in modo adeguato la sua ipertensione arteriosa polmonare (PAH). Non smetta di prendere Ambrisentan-Mepha senza averne parlato prima con il suo medico.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Ambrisentan-Mepha?

L'effetto collaterale più frequente di Ambrisentan-Mepha è il mal di testa (compresa emicrania e dolori nei seni paranasali).

Possono inoltre manifestarsi i seguenti altri effetti collaterali (classificati in base alla frequenza):

diminuzione del numero di globuli rossi nel sangue (anemia, che può causare stanchezza, sensazione di debolezza, fiato corto e malessere generale e che potrebbe rendere necessaria una trasfusione di sangue), accumulo di liquido nei tessuti, in certi casi con gonfiore delle caviglie e gambe oppure associato a debolezza cardiaca, palpitazione, prurito cutaneo, arrossamento cutaneo con sensazione di calore, affanno respiratorio, naso che cola o naso chiuso, congestione dei seni paranasali, dolori addominali, spossatezza, nausea, capogiri, offuscamento della vista o altre alterazioni della capacità visiva, eruzione cutanea, sincope, alterazione dei valori epatici nelle analisi del sangue, stipsi, dolori/sensazione di costrizione al torace, vomito, mancanza di forze, ipotensione arteriosa.

Nelle forme gravi di ipertensione polmonare si possono manifestare edemi polmonari.

Effetti collaterali in combinazione con il tadalafil sono vomito e percezione di rumori nell'orecchio (tinnito).

Se uno di questi effetti collaterali presenta un decorso grave o se osserva effetti collaterali qui non descritti, ne informi il suo medico o il suo farmacista.

Di che altro occorre tener conto?

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale e a temperature non superiori a 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Ambrisentan-Mepha?

Principi attivi

1 Lactab di Ambrisentan-Mepha contiene come principio attivo 5 mg oppure 10 mg di ambrisentan.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa:

Lattosio, cellulosa microcristallina, croscarmellosa sodica e magnesio stearato.

Film di rivestimento:

Alcol polivinilico, biossido di titanio (E 171), talco, macrogol 3350 e lecitina di soia.

Numero dell'omologazione

67294 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Ambrisentan-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

Ambrisentan-Mepha è ottenibile in farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Ambrisentan-Mepha Lactab da 5 mg: 30.

Ambrisentan-Mepha Lactab da 10 mg: 30.

Titolare dell'omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 1.6

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ambrisentan.

Hilfsstoffe

Tablettenkern:

Lactose (enthält 75 mg Lactose pro 5 mg Lactab und 150 mg Lactose pro 10 mg Lactab), mikrokristalline Cellulose, Croscarmellose-Natrium (max. 0,11 mg Natrium pro 5 mg Lactab und 0,22 mg pro 10 mg Lactab) und Magnesiumstearat.

Filmüberzug:

Polyvinylalkohol, Titandioxid (E 171), Talkum, Macrogol 3350 und Sojalecithin.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lactab zu 5 mg und 10 mg Ambrisentan.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ambrisentan-Mepha ist zur Verbesserung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) bei erwachsenen Patienten der WHO-Funktionsklassen II bis III indiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Die Wirksamkeit wurde bei idiopathischer PAH (IPAH) und PAH in Verbindung mit einer Bindegewebserkrankung nachgewiesen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte nur von einem Arzt mit Erfahrungen bei der Behandlung von PAH eingeleitet werden.

Ambrisentan-Mepha ist wirksam als Monotherapie oder in Kombination mit Tadalafil. Zur Kombination mit Tadalafil siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Erfahrungen».

Ambrisentan-Mepha sollte peroral in einer Dosis von 5 mg einmal täglich mit oder ohne eine Mahlzeit eingenommen werden. Die Lactab sollte ganz geschluckt und nicht zerteilt, zerstossen oder zerkaut werden. Falls 5 mg einmal täglich vertragen werden und abhängig vom klinischen Ansprechen, kann eine Erhöhung der Dosis auf 10 mg einmal täglich in Betracht gezogen werden.

Bei Anwendung in Kombination mit Tadalafil erfolgt die Behandlungseinleitung bei 5 mg Ambrisentan und 20 mg Tadalafil. In Abhängigkeit von der Verträglichkeit sollte die Tadalafil-Dosis nach 4 Wochen auf 40 mg und die Ambrisentan-Dosis nach 8 Wochen auf 10 mg erhöht werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Anwendung mit Cyclosporin A

Im Fall einer kombinierten Anwendung mit Cyclosporin A sollte die Dosis von Ambrisentan auf 5 mg einmal täglich beschränkt und der Patient sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Ambrisentan-Mepha wurde bei Personen mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen nicht spezifisch untersucht. Da die Verstoffwechslung von Ambrisentan hauptsächlich über Glukuronidierung und Oxidation mit anschliessender Elimination in die Galle erfolgt, ist zu erwarten, dass die Exposition (C_max und AUC) gegenüber Ambrisentan bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion erhöht ist. Deshalb sollte die Therapie mit Ambrisentan bei Patienten mit stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen (>3-Faches der oberen Normgrenze) nicht begonnen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Untersuchungen über Ambrisentan-Mepha bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurden nicht durchgeführt. Ambrisentan-Mepha unterliegt keinem wesentlichen Stoffwechsel in der Niere oder einer renalen Clearance (Ausscheidung), so dass eine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wahrscheinlich nicht erforderlich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Bei Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance <30 ml/min) sollte die Therapie dennoch nur mit Vorsicht begonnen werden und es ist besondere Aufmerksamkeit geboten, wenn die Dosis auf 10 mg Ambrisentan-Mepha erhöht wird.

Ältere Patienten

Bei Patienten über 65 Jahren ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung von Ambrisentan-Mepha bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Daten vor, so dass die Anwendung bei dieser Altersgruppe nicht empfohlen wird (siehe «Präklinische Daten»).

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber Ambrisentan oder einem der Hilfsstoffe.
• Schwangerschaft (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• Stark eingeschränkte Leberfunktion (mit und ohne Zirrhose).
• Ausgangswerte der Leber-Transaminasen (Aspartataminotransferase [AST] und/oder Alaninaminotransferase [ALT]), die den oberen Normbereich um mehr als das Dreifache überschreiten (>3-Faches der oberen Normgrenze).
• Idiopathische pulmonale Fibrose mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktionsstörungen

Unter Endothelin-Rezeptorantagonisten (ERAs) wurden erhöhte Leberenzymwerte beobachtet (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»). Daher sollte vor Einleitung einer Ambrisentan-Mepha-Behandlung die Leberfunktion (Aminotransferasen) beurteilt werden und eine Überwachung der Leberfunktion erfolgen, sofern klinisch angezeigt.

Falls der Wert der Alaninaminotransferase (ALT) oder Aspartataminotransferase (AST) die Obergrenze des Normalbereichs um mehr als das Dreifache überschreitet, sollte keine Ambrisentan-Mepha-Behandlung eingeleitet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit klinisch relevanter Rechtsherzinsuffizienz, vorbestehender Lebererkrankung, positiver Anamnese für arzneimittelbedingt erhöhte Aminotransferasen sowie bei Patienten unter Behandlung mit Arzneimitteln, die die Aminotransferasen erhöhen, ist das Risiko einer Aminotransferase-Erhöhung unter Ambrisentan grösser. Bei diesen Patienten müssen die Aminotransferasen regelmässig überwacht werden.

Falls sich beim Patienten eine klinisch signifikante Erhöhung des Aminotransferase-Spiegels entwickelt oder eine Erhöhung des Aminotransferase-Spiegels von Anzeichen und Symptomen einer Leberschädigung (z.B. Gelbsucht) begleitet wird, sollte die Ambrisentan-Mepha-Therapie abgesetzt werden. Bei Patienten ohne klinische Symptome einer Leberschädigung kann nach dem Abklingen der Leberenzym-Auffälligkeiten die Wiederaufnahme der Ambrisentan-Mepha-Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Es ist bekannt, dass bei PAH-Patienten Leberschädigungen und Autoimmunhepatitis auftreten können. Bei IPAH werden oft Autoantikörper gefunden. Unter Ambrisentan Therapie wurde über Fälle von Autoimmunhepatitis, einschliesslich möglicher Exazerbationen einer vorbestehenden Autoimmunhepatitis, und Leberschädigungen berichtet. Allerdings ist die Beteiligung von Ambrisentan an diesen Ereignissen unklar.

Daher ist Vorsicht geboten und die Patienten unter Ambrisentan Monotherapie oder unter Kombinationstherapie mit anderen Medikamenten, die mit Leberschädigungen assoziiert sind, sollten bezüglich Leberschädigungen klinisch regelmässig überwacht werden. Vor der Einleitung einer Ambrisentan Therapie sollte das Management einer vorbestehenden Autoimmunhepatitis optimiert werden. Falls der Patient Zeichen einer Hepatitis entwickelt oder an einer Exazerbation einer bestehenden Autoimmunhepatitis leidet, sollte Ambrisentan unverzüglich abgesetzt werden.

Andere ERAs sind mit erhöhten Werten der Aminotransferasen (AST, ALT), Hepatotoxizität sowie Fällen von Leberinsuffizienz assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die nach Einleitung einer Behandlung mit Ambrisentan eine Leberfunktionsstörung entwickeln, muss der Ursache der Leberschädigung gründlich nachgegangen werden. Ambrisentan muss abgesetzt werden, wenn

• die Aminotransferasen auf Werte über das 5-fache der oberen Normgrenze ansteigen oder
• diese Erhöhungen von Bilirubinwerten über dem Doppelten der oberen Normgrenze begleitet werden oder
• mit Anzeichen bzw. Symptomen einer Leberfunktionsstörung einhergehen und andere Ursachen ausgeschlossen sind.

Hämatologische Veränderungen

Ambrisentan wurde mit Senkungen der Hämoglobinkonzentrationen und des Hämatokrits assoziiert. In einigen Fällen führte dies zu Anämie, die manchmal eine Bluttransfusion erforderlich machte. In klinischen Studien wurden Senkungen der Hämoglobinkonzentration und des Hämatokrits in den ersten Wochen der Behandlung beobachtet. Danach stabilisierten sich die Werte in der Regel. Die mittlere Abnahme von Hämoglobin von Baseline bis zum Ende der Behandlung bei Patienten unter Ambrisentan lag in den placebokontrollierten Studien über 12 Wochen bei 0,8 g/dl (siehe «Unerwünschte Wirkungen», «Klinische Erfahrung»). Die mittlere Abnahme der Hämoglobinkonzentration von Baseline (von 0,9 bis 1,2 g/dl) hielt in der offenen Verlängerungsphase der pivotalen Phase-III-Studien über 4 Jahre an.

Die Einleitung einer Ambrisentan-Mepha-Behandlung bei Patienten mit klinisch signifikanter Anämie wird nicht empfohlen. Die Messung der Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerte während der Behandlung mit Ambrisentan-Mepha wird nach einem Monat nach Einleitung der Behandlung empfohlen und danach in regelmässigen Abständen entsprechend der üblichen klinischen Praxis. Bei Feststellung eines klinisch signifikanten Abfalls des Hämoglobin- und/oder Hämatokritwerts, für den andere Ursachen ausgeschlossen wurden, sollte eine Dosissenkung oder das Absetzen der Behandlung in Erwägung gezogen werden.

Bei kombinierter Verabreichung von Ambrisentan mit Tadalafil kam es gegenüber den entsprechenden Monotherapien zu einer Häufung von Anämie; bei Gabe von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil betrug die Anämie-Inzidenz 15%, gegenüber einer Anämie-Inzidenz von 7% unter der Ambrisentan-Monotherapie und von 11% unter der Tadalafil-Monotherapie.

Flüssigkeitsretention

Unter Endothelinrezeptorantagonisten (ERAs) einschliesslich Ambrisentan wurden periphere Ödeme beobachtet. Periphere Ödeme könnten auch eine klinische Konsequenz von PAH sein. In der kombinierten Analyse der pivotalen Kurzzeit-Studien betrugen die Häufigkeiten unter Placebo bzw. unter 5 mg und 10 mg in der Gruppe der Patienten ≥65 Jahre 4%, 33% und 42% und in der Gruppe der Patienten unter 65 Jahren 13%, 14% bzw. 26%.

In klinischen Kurzzeitstudien wurde peripheres Ödem unter 10 mg Ambrisentan häufiger beobachtet ((28%) bei 10 mg, verglichen mit (19%) bei 5 mg und (11%) bei Placebo) (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Nach der Markteinführung wurden Fälle von Flüssigkeitsretention in den ersten Wochen nach Beginn der Therapie mit Ambrisentan gemeldet. Bei einigen der betroffenen Patienten war eine Intervention mittels Diuretikum oder eine stationäre Aufnahme zur Regulierung des Flüssigkeitshaushalts oder wegen dekompensierter Herzinsuffizienz erforderlich. Falls die Patienten eine vorbestehende Volumenüberlastung haben, sollte diese klinisch angemessen behandelt werden, bevor eine Therapie mit Ambrisentan begonnen wird.

Im Falle einer klinisch relevanten Flüssigkeitsretention mit oder ohne Gewichtszunahme sollte eine genauere Abklärung bezüglich der Ursache (z.B. Ambrisentan oder eine Herzinsuffizienz) vorgenommen und abgeklärt werden, ob eine spezifische Therapie eingeleitet oder die Behandlung mit Ambrisentan beendet werden muss.

Bei kombinierter Verabreichung von Ambrisentan mit Tadalafil kam es im Vergleich zu den entsprechenden Monotherapien zu einer Häufung von Ödemen; bei Gabe von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil betrug die Ödem-Inzidenz 45%, gegenüber einer Inzidenz von peripherem Ödem von 38% unter der Ambrisentan-Monotherapie und von 28% unter der Tadalafil-Monotherapie. Ödeme traten am häufigsten innerhalb des ersten Behandlungsmonats auf.

Pulmonale veno-okklusive Erkrankung

Bei Patienten mit pulmonaler veno-okklusiver Erkrankung wurden nach Anwendung von vasodilatierenden Substanzen wie zum Beispiel Endothelin-Rezeptorantagonisten Fälle von Lungenödem berichtet.

Falls Patienten während der Aufnahme einer Therapie mit Ambrisentan ein akutes Lungenödem entwickeln, sollte die Möglichkeit einer pulmonalen veno-okklusiven Erkrankung in Erwägung gezogen werden.

Idiopathische pulmonale Fibrose

Ambrisentan ist nicht zugelassen zur Behandlung der idiopathischen pulmonalen Fibrose (IPF) und ist bei Patienten mit IPF mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie kontraindiziert (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», Abschnitt «Klinische Erfahrung»).

Lactose

Ambrisentan-Mepha Lactab enthalten Lactose. Patienten mit der seltenen hereditären Galactose-Intoleranz, völligem Lactase-Mangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollten dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Lactab, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Ambrisentan wird hauptsächlich über Glukuronidierung (UGT1A9S, UGT2B7S, UGT1A3S) metabolisiert und unterliegt in geringerem Mass auch einem oxidativen Abbau, hauptsächlich durch CYP3A4 sowie in geringerem Umfang CYP2C19 und CYP3A5. Es ist auch ein schwaches Substrat von P-Glykoprotein (Pgp).

In vitro-Daten deuten darauf hin, dass Ambrisentan bei Konzentrationen bis zu 300 µM keine ausgeprägte Hemmung von UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder den Cytochrom P450-Enzymen 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 bewirkt. Darüber hinaus zeigten in vitro-Studien an Zelllinien, die mit den humanen Transporter-Genen transfiziert waren, dass Ambrisentan bei Konzentrationen bis zu 100 µM P-gp, BCRP, MRP2 oder BSEP nicht hemmt. In diesen Zelllinien bewirkte Ambrisentan eine schwache in vitro-Hemmung von OATP1B1, OATP1B3 und des Natrium-Taurocholat-Cotransporters (NTCP) mit IC50-Werten von 47 µM, 45 µM bzw. ca. 100 µM. Hingegen ergaben in vitro-Studien an Ratten- und Human-Hepatozyten keinen Hinweis auf eine Hemmung von NTCP, OATP, BSEP und MRP2 durch Ambrisentan. Darüber hinaus führte Ambrisentan zu keiner Induktion der MRP2- P-gp- oder BSEP-Proteinexpression in Ratten-Hepatozyten. Zusammengenommen deuten die in vitro-Daten darauf hin, dass nicht zu erwarten ist, dass Ambrisentan in klinisch relevanten Konzentrationen Auswirkungen auf UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 oder die Cytochrom P450-Enzyme 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4 oder den Transport über BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 oder NTCP hat.

Die wiederholte gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan und Cyclosporin A (einem Inhibitor von Pgp und OATP) resultierte bei gesunden Probanden in einer 2-fachen Zunahme der Exposition gegenüber Ambrisentan. Aus diesem Grund sollte die Dosis von Ambrisentan auf 5 mg beschränkt werden, falls eine Kombination mit Cyclosporin A vorliegt (siehe «Dosierung/Anwendung»). Ein klinisch relevanter Effekt von Ambrisentan auf die Exposition gegenüber Cyclosporin A wurde nicht beobachtet.

Die gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan mit Rifampicin (einem OATP-Inhibitor, einem starken Induktor von CYP3A und 2C19, sowie einem Induktor von P-gp und UGTs) war bei gesunden Probanden initial mit einem transienten (ungefähr 2-fachen) Anstieg der Exposition gegenüber Ambrisentan assoziiert. Im Steady-State (Tag 7 der gemeinsamen Verabreichung) hatte Rifampicin allerdings keinen klinisch relevanten Effekt auf die Exposition gegenüber Ambrisentan. Eine Dosisanpassung von Ambrisentan ist bei gleichzeitiger Verabreichung mit Rifampicin nicht erforderlich, jedoch sollten die Patienten zu Beginn der Therapie mit Rifampicin engmaschig überwacht werden.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Ambrisentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit anderen PAH-Therapien wurde mit Ausnahme von Tadalafil nicht eigens in kontrollierten klinischen Studien an PAH-Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen, Klinische Wirksamkeit in Kombination mit Tadalafil»).

Die gleichzeitige Verabreichung von Ambrisentan und Sildenafil oder Tadalafil (beides Substrate von CYP3A4) hatte bei gesunden Freiwilligen keine signifikante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan oder die des Phosphodiesteraseinhibitors.

Die Verabreichung von Ketoconazol (einem starken CYP3A4-Inhibitor) führte im Steady-State nicht zu einer klinisch relevanten Zunahme der Exposition gegenüber Ambrisentan (Zunahme von C_max und AUC_0-∞ im geometrischen Mittel um 20,0% resp. 35,3%). Basierend auf den Resultaten dieser Studie ist keine Dosisanpassung von Ambrisentan bei gleichzeitiger Verabreichung mit CYP3A-Inhibitoren erforderlich.

In einer Studie mit gesunden Probanden veränderte Ambrisentan weder die Steady-State-Pharmakokinetik noch die gerinnungshemmende Wirkung von Warfarin. Umgekehrt hatte Warfarin auch keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ambrisentan. Darüber hinaus hatte Ambrisentan bei Patienten keine Auswirkungen auf die wöchentliche Dosis Warfarin-artiger Antikoagulanzien, die Prothrombinzeit (PT) oder den INR-Wert (International Normalized Ratio).

In klinischen Studien mit PAH-Patienten wurde die Pharmakokinetik von Ambrisentan nach gleichzeitiger Verabreichung von Ambrisentan und Omeprazol (einem CYP2C19-Inhibitor) nicht signifikant verändert.

In einer klinischen Studie mit gesunden Probanden hatte die wiederholte Verabreichung von 10 mg Ambrisentan einmal täglich keinen klinisch relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis Ethinylestradiol und Norethisteron, Komponenten eines kombinierten oralen Kontrazeptivums. Aufgrund dieser Pharmakokinetikstudie ist nicht zu erwarten, dass Ambrisentan die Exposition gegenüber Östrogen- und Gestagen-haltigen Kontrazeptiva signifikant verändert.

In-vitro hat Ambrisentan keine hemmende Wirkung auf den P-Glykoprotein-(Pgp)-vermittelten Efflux von Digoxin und die wiederholte Verabreichung von Ambrisentan hatte bei gesunden Probanden keine klinisch relevanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer Einmaldosis von Digoxin (Zunahme von C_max und AUC_0-∞ im geometrischen Mittel um 28,5% resp. 9,3%).

Schwangerschaft/Stillzeit

Fruchtbarkeit

Eine Entwicklung von Hodentubulusatrophie bei männlichen Tieren wurde beobachtet. Die Wirkung auf die Fruchtbarkeit bei Männern ist nicht bekannt (siehe «Klinische Erfahrung», «Präklinische Daten»).

Schwangerschaft

In Tierstudien bei Ratten und Kaninchen wurde eine erhöhte Inzidenz von Fötusmissbildungen und -auffälligkeiten nach der Verabreichung von ERAs, u.a. Ambrisentan, während der Trächtigkeit gemeldet. Während der Schwangerschaft ist die Anwendung von Ambrisentan-Mepha kontraindiziert. Bei gebärfähigen Frauen muss vor Einleitung einer Behandlung mit Ambrisentan-Mepha das Vorliegen einer Schwangerschaft ausgeschlossen werden und im weiteren Verlauf das Auftreten einer Schwangerschaft durch Anwendung einer zuverlässigen Verhütungsmethode verhindert werden. Während der Behandlung mit Ambrisentan-Mepha werden nach klinischer Indikation Schwangerschaftstests empfohlen. Frauen, die während der Ambrisentan-Mepha-Behandlung schwanger werden, sollten auf das Risiko der Schädigung des ungeborenen Kindes hingewiesen werden, und bei Fortführung der Schwangerschaft sollte eine Alternativtherapie verabreicht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Ob Ambrisentan bei Tieren oder beim Menschen in die Muttermilch ausgeschieden wird, ist nicht bekannt. Die Anwendung von Ambrisentan-Mepha bei stillenden Müttern wird nicht empfohlen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Aus der Pharmakologie von Ambrisentan lässt sich kein schädlicher Effekt auf Aktivitäten dieser Art ableiten.

Unerwünschte Wirkungen

Erfahrung aus den klinischen Schlüsselstudien

Die in den klinischen Studiendaten belegten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAW) sind nachfolgend nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥1/10, häufig: ≥1/100, <1/10, gelegentlich: ≥1/1'000, <1/100, selten: ≥1/10'000, <1/1'000 und sehr selten: <1/10'000. Die Sicherheit von Ambrisentan wurde bei über 480 Patienten mit PAH evaluiert (siehe «Klinische Erfahrung»). Um den durch Ambrisentan bedingten Anteil der unerwünschten Reaktionen abschätzen zu können, wurden die Häufigkeitskategorien basierend auf der Differenz der Häufigkeiten unter Behandlung und Placebo bestimmt. Bei dosisabhängigen unerwünschten Reaktionen gilt die Häufigkeitskategorie für die höhere Dosis Ambrisentan-Mepha. Die auf Grundlage der Erfahrungen aus den klinischen Studien zugewiesenen Häufigkeitskategorien für die Nebenwirkungen geben unter Umständen nicht die Häufigkeit in der klinischen Routinepraxis wieder.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie* (Senkung des Hämoglobinspiegels, Senkung des Hämatokrits).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Angioödem, Exanthem, Pruritus).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen* (einschliesslich Nebenhöhlenkopfschmerz, Migräne; 15%).

Herzerkrankungen

Häufig: Palpitationen.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hautrötung mit Hitzegefühl.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Verstopfung der oberen Atemwege (z.B. Nase*, Nebenhöhlen), Sinusitis, Nasopharyngitis, Rhinitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Häufig: Bauchschmerzen, Obstipation.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Periphere Ödeme*, Flüssigkeitsretention*.

Häufig: Schmerzen/Druckgefühl in der Brust.

* Die Häufigkeit dieser unerwünschten Reaktionen schien unter 10 mg Ambrisentan grösser zu sein.

Erfahrungen aus klinischen Langzeitstudien

Die Langzeitsicherheit (>3 Monate) von Ambrisentan wurde in mehr als 500 PAH-Patienten untersucht. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen von nicht-placebo kontrollierten klinischen Studien sind nachfolgend aufgeführt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig: ≥1/10 und häufig: ≥1/100, <1/10.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (14%) (Senkung des Hämoglobinspiegels, Senkung des Hämatokrits).

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich Arzneimittel-Überempfindlichkeit).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Schwindel (20%), Kopfschmerzen (34%).

Herzerkrankungen

Sehr häufig: Palpitationen (15%).

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hautrötung mit Hitzegefühl (15%).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Sehr häufig: Verstopfung der oberen Atemwege (16%), Sinusitis (10%), Nasopharyngitis (20%), Dyspnoe (20%) (einschliesslich Belastungsdyspnoe).

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Bauchschmerzen (16%) (Ober- u. Unterbauch), Übelkeit (15%).

Häufig: Erbrechen, Obstipation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag (erythematöse Rötung, generalisierter, makulärer, papulärer, juckender Hautausschlag).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Erschöpfung (14%), Flüssigkeitsretention (11%) (einschliesslich Flüssigkeitsüberlastung), periphere Ödeme (44%).

Häufig: Asthenie.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen (einschliesslich verschwommenes Sehen).

Erfahrungen aus einer klinischen Studie mit Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil

Die Sicherheit von Ambrisentan in Kombination mit Tadalafil wurde bei 302 PAH-Patienten in einer doppel-blinden, aktiv-kontrollierten klinischen Studie (>3 Monate, mittlere Exposition 551 Tage) untersucht. Die beobachteten unerwünschten Arzneimittelwirkungen waren im Allgemeinen konsistent mit dem Sicherheitsprofil von Ambrisentan als Monotherapie. Die folgenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen wurden häufiger in der Kombination von Ambrisentan mit Tadalafil gesehen als bei den jeweiligen Monotherapien.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Erbrechen (12%).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag (9%), (erythematöse Rötung, generalisierter, makulärer, papulärer, juckender Hautausschlag).

Zusätzlich wurde folgende unerwünschte Arzneimittelwirkung beobachtet:

Erkrankungen des Ohres und des Labyrinths

Häufig: Tinnitus.

Weitere Informationen zu den unerwünschten Wirkungen von Tadalafil sind der Fachinformation für Tadalafil zu entnehmen.

Erfahrung nach der Markteinführung

Zusätzlich zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die in klinischen Studien identifiziert worden waren, wurden beim Einsatz von Ambrisentan nach der Markteinführung nachfolgende unerwünschte Wirkungen festgestellt. Da diese Ereignisse freiwillig aus einer Population unbekannter Grösse gemeldet worden sind, sind Schätzungen zur Häufigkeit nicht möglich.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Anämie, die eine Bluttransfusion erforderte.

Herzerkrankungen

Herzinsuffizienz (meist assoziiert mit Flüssigkeitsretention).

Gefässerkrankungen

Synkope, Hypotension.

Leber- und Gallenerkrankungen

Erhöhung der Leber-Transaminasen.

Leberschädigung, Autoimmunhepatitis (inkl. Exazerbationen).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Erschöpfung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei gesunden Probanden traten nach einmaliger Gabe von 50 und 100 mg Ambrisentan (das 5- bis 10-Fache der maximalen empfohlenen Dosis) Kopfschmerzen, Hautrötungen, Benommenheit, Übelkeit und Fälle von verstopfter Nase auf.

In Anbetracht des Wirkmechanismus könnte eine Überdosis Ambrisentan-Mepha möglicherweise auch zu Hypotonie führen. Bei ausgeprägter Hypotonie könnte eine aktive Unterstützung des Herz-Kreislauf-Systems erforderlich sein. Es steht kein spezielles Antidot zur Verfügung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C02KX02

Wirkungsmechanismus

Ambrisentan ist ein bei peroraler Gabe aktiver, ET_A-selektiver Endothelinrezeptorantagonist (ERA) der Propionsäureklasse. Endothelin spielt eine wesentliche Rolle bei der Pathophysiologie der pulmonalen arteriellen Hypertonie (PAH) und wirkt über zwei Rezeptoruntertypen:

• Der Rezeptoruntertyp ET_A befindet sich vorwiegend auf glatten Gefässmuskelzellen und Herzmuskelzellen und aktiviert Signalübertragungssysteme (Second Messenger), die zur Gefässverengung und Proliferation der Glattmuskelzellen führt.
• Die Aktivierung des ET_B-Rezeptors auf Endothelzellen führt zur Gefässerweiterung, die durch die Produktion von Stickstoffmonoxid und Prostazyklin vermittelt wird.

Pharmakodynamik

In einer Phase-II-Studie wurden invasive hämodynamische Parameter bei Patienten mit pulmonaler arterieller Hypertonie (PAH) bei Baseline und nach 12 Wochen (n=29) untersucht. Die Behandlung mit Ambrisentan führte zu einem signifikanten Anstieg des mittleren Herzindex (+0,3 l/min/m²; 95%-KI: 0,15 bis 0,51; p<0,001), einer Abnahme des mittleren Pulmonalarteriendrucks (-5,2 mmHg; 95%-KI: -7,6 bis -2,9; p<0,001) und des mittleren pulmonalen Gefässwiderstandes (-2,8 mmHg/l/min; 95%-KI: -3,8 bis -1,8; p<0,001) bei Dosierungen von 1 mg, 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg pro Tag. Ausserdem zeigte sich ein Trend zu einer Reduktion des mittleren rechtsarteriellen Drucks (-0,5 mmHg).

Bei Patienten mit PAH hat sich gezeigt, dass eine Reduktion des natriuretischen Peptids vom B-Typ (BNP) mit einer Verbesserung der Hämodynamik und der 6-Minuten-Gehstrecke einhergeht. Die kombinierte Analyse der Ergebnisse von zwei placebokontrollierten Phase-III-Studien zeigte, dass die Plasmakonzentrationen von BNP bei Patienten, die Ambrisentan für 12 Wochen erhielten, abnahmen. Die geometrische mittlere Plasmakonzentration von BNP stieg in der Placebogruppe um 11% und sank in der 2,5-mg-Gruppe um 29%, in der 5-mg-Gruppe um 30% und in der 10-mg-Gruppe um 45% (p<0,001 für jede Dosisgruppe). Es war ein positiver Zusammenhang zwischen der Veränderung des BNP und der Verbesserung der WHO-Klasse nach 12 Wochen zu beobachten.

Pharmakodynamische Wirkungen

Bei PAH-Patienten, die in der ersten Behandlungslinie eine Kombinationstherapie mit Ambrisentan und Tadalafil erhielten, wurde im Vergleich zu Patienten, die entweder eine Ambrisentan- oder eine Tadalafil-Monotherapie erhielten, ein stärkerer Rückgang des N-terminalen natriuretischen Peptids vom B-Typ (NT-pro-BNP) gegenüber den entsprechenden Ausgangswerten beobachtet.

Klinische Erfahrung

Behandlung der pulmonal arteriellen Hypertonie

Zwei 12-wöchige randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, multizentrische Phase-III-Wirksamkeits- und Sicherheitsstudien bei Patienten mit PAH wurden abgeschlossen. In der ersten Studie wurden tägliche Dosen von 5 und 10 mg Ambrisentan verglichen (202 Patienten), und die zweite Studie untersuchte die Dosen 2,5 und 5 mg täglich (192 Patienten). Die Daten beider Studien wurden kombiniert. Im Vergleich zu Placebo wurde nach 12 Wochen eine signifikante Verbesserung im primären Endpunkt 6 Minuten-Gehstrecke (6MWD) beobachtet:

Für die kombinierte Ambrisentan-Gruppe verbesserten sich der Borg Dyspnoe Index (BDI; -0,85 Einheiten, 95%-KI: -1,30 bis -0,39, p<0,001) und die funktionelle Klasse gemäss WHO-Klassifikation nach 12 Wochen im Vergleich zum Placebo (p=0,009). Die Repeated-Measures-Analyse zeigte, dass die in der kombinierten Ambrisentan-Gruppe beobachtete Verbesserung der körperlichen Leistungsfähigkeit signifikant stärker war als unter Placebo (p=0,003). Die Behandlung mit Ambrisentan verzögerte zudem in den 12-wöchigen Phase-III-Studien die Zeit bis zur klinischen Verschlimmerung. Die Hazard Ratios zeigten eine 71%ige Reduktion (95%-KI: 41% bis 86%) der Wahrscheinlichkeit für eine klinische Verschlimmerung zu beliebigem Zeitpunkt für Patienten unter Ambrisentan im Vergleich zum Placebo. Die Messgrösse zeigte einen Nutzen sowohl für Tod als auch für die stationäre Einweisung wegen PAH.

Klinische Langzeitdaten

Die Patienten aus den Phase-III-Studien konnten wählen in eine Verlängerungsstudie eingeschlossen zu werden. Im Langzeit-follow-up dieser Personen, die in den placebo-kontrollierten Phase-III-Studien und deren offener Verlängerungsphase mit Ambrisentan behandelt worden waren (N = 383) zeigte sich, dass 93% (95%-KI: 90.9 bis 95.9) 1 Jahr überlebten (gepoolte Dosisgruppe) und 91% (287/314) von denen, die immer noch Ambrisentan einnahmen, eine Ambrisentan-Monotherapie erhielten. Nach 2 Jahren lebten immer noch 85% (95%-KI: 81.7 bis 88.9; Kaplan-Meier-Schätzung) und 83% (214/259) von denen, die immer noch Ambrisentan einnahmen, erhielten eine Ambrisentan-Monotherapie. Nach 3 Jahren lebten immer noch 79% (95%-KI: 75.2 bis 83.4; Kaplan-Meier-Schätzung) und 79% (147/186) von denen, die Ambrisentan einnahmen, erhielten eine Ambrisentan-Monotherapie. Die Verbesserungen der 6MWD, WHO-Funktionsklasse und BDI im Vergleich zu Baseline blieben in der Verlängerungsphase der Phase-III-Studien unter der Langzeitbehandlung während bis zu 3 Jahren erhalten.

Bei den Patienten mit PAH assoziiert mit Bindegewebserkrankungen in Ambrisentan Phase-III-Studien (ARIES 1 und 2 kombiniert) verbesserte sich in der Regel nach 12 Wochen die 6MWD unter Ambrisentan im Vergleich zu Placebo.

Die Verbesserung blieb auch in der Langzeitanwendung (48 Wochen) erhalten und war bei den Patienten unter 10 mg Ambrisentan am ausgeprägtesten.

Um für die Aufnahme in die Phase-II- und Phase-III-Studien in Frage zu kommen, mussten die Patienten Ausgangswerte der Aminotransferasen <1,5faches der oberen Normgrenze (ULN) haben. Im gesamten klinischen Entwicklungsprogramm betrug die Inzidenz von Aminotransferase-Werten >3× ULN 13/483 (2,7%) bei Patienten, die zu irgendeinem Zeitpunkt Ambrisentan erhielten, verglichen mit 3/132 (2,3%) der Patienten, die Placebo für 12 Wochen erhielten. In einer offenen Studie erhielten 36 Patienten, die zuvor eine ERA-Therapie aufgrund von Serumaminotransferase-Anomalien abgebrochen hatten, 2,5 mg Ambrisentan täglich für 4 Wochen und anschliessend 5 mg täglich für einen Zeitraum von bis zu 54 Wochen. Bei keinem der Patienten kam es zu bestätigten Serumaminotransferase-Anomalien >3× ULN im Zusammenhang mit Ambrisentan, die das dauerhafte Absetzen des Arzneimittels erfordert hätten.

Die kumulative Inzidenz von Aminotransferase-Abweichungen im Serum auf >3× ULN betrug in allen Phase-II- und Phase-III-Studien (einschliesslich der jeweiligen offenen Verlängerungsphasen) 17 von 483 Probanden bei einer mittleren Expositionsdauer von 79,5 Wochen. Die Ereignisrate beträgt somit 2,3 pro 100 Patientenjahre mit Exposition gegenüber Ambrisentan.

In allen klinischen Phase-III-Studien nahmen die mittleren Hämoglobinkonzentrationen bei Patienten in den Ambrisentan-Gruppen ab der vierten Woche ab (kombinierte Ambrisentan-Gruppen: -0,83 g/dl); die mittleren Veränderungen gegenüber dem Ausgangswert schienen im Verlauf der folgenden 8 Wochen relativ stabil zu sein. Insgesamt 17 Patienten (6,5%) in der kombinierten Ambrisentan-Gruppe zeigten eine Abnahme des Hämoglobins von ≥15% gegenüber dem Ausgangswert, und ihr Wert sank unter die untere Normgrenze (LLN). Der Anteil der Patienten, die diese Kriterien erfüllten, war in der Ambrisentan-10-mg-Dosisgruppe höher (10,4%) als in der 2,5- und der 5-mg-Gruppe (4,7% bzw. 5,4%) und in der Placebogruppe (3,8%).

Darüber hinaus wurde bereits nach 4 Wochen eine Abnahme des mittleren systolischen und diastolischen Blutdrucks (-3,0 mmHg bzw. -4,2 mmHg für die kombinierte Ambrisentan-Gruppe) mit minimalen Schwankungen während der restlichen Studiendauer beobachtet.

Begrenzte Daten aus klinischen Studien zeigten keine signifikante Veränderung des männlichen Hormonstatus oder der Samenqualität.

Klinische Wirksamkeit

In Kombination mit Tadalafil

Die Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie bei PAH-Patienten im Hinblick auf eine mögliche Verbesserung der Symptome wurde im Rahmen einer multizentrischen, doppelblinden, aktiv kontrollierten, Ereignis-getriebenen Phase-III-Studie (AMBITION) zur Beurteilung der Wirksamkeit einer initialen Kombinationstherapie mit Ambrisentan und Tadalafil gegenüber einer Ambrisentan- bzw. Tadalafil-Monotherapie an 500 behandlungsnaiven, im Verhältnis 2:1:1 randomisierten PAH-Patienten untersucht. Zu Studienbeginn waren 96% der Patienten behandlungsnaiv in Bezug auf eine frühere PAH-spezifische Behandlung. Die Patienten begannen die Behandlung mit Ambrisentan 5 mg und Tadalafil 20 mg; nach 4 Wochen wurde auf 40 mg Tadalafil und nach 8 Wochen auf 10 mg Ambrisentan aufdosiert. 91% der Patienten erhielten Ambrisentan 10 mg und/oder Tadalafil 40 mg. Die doppelblinde Behandlung dauerte bei der Kombinationstherapie im Median >1,5 Jahre.

Insgesamt brachen 23% der Patienten die Studie vorzeitig ab: 13% aufgrund unerwünschter Ereignisse, 5% aufgrund einer Ermessensentscheidung des Prüfers, 4% nach Widerruf der Einwilligung, <1% wegen Nichteinhaltung des Prüfplans; <1% erschienen nicht mehr zu den Untersuchungen.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zum Auftreten eines klinischen Versagensereignisses, definiert als:

• Tod,
• Hospitalisierung aufgrund einer PAH-Verschlechterung, Krankheitsprogression oder
• unbefriedigendes klinisches Langzeitansprechen.

Primärer Endpunkt:

Für die Kombinationstherapie ergab sich im Vergleich zu den gepoolten Monotherapiegruppen eine 50%ige Risikoreduktion (Hazard Ratio [HR] 0,502; 95%-KI: 0,348 bis 0,724; p = 0,0002) bezüglich des Eintretens einer Komponente des zusammengesetzten Endpunkts.

Die Wirksamkeit der Kombinationstherapie in Bezug auf den primären Endpunkt war über die Vergleiche mit den jeweiligen Monotherapien und über alle Untergruppen nach Alter, Geschlecht, ethnischer Abstammung, geographischer Region und Ätiologie (iPAH/hPAH und PAH-CTD) hinweg konsistent. Die Wirkung war sowohl bei Patienten der WHO FC II als auch bei denjenigen der WHO FC III signifikant.

Mangelnder Nutzen und erhöhte Anzahl Hospitalisationen und Todesfälle bei idiopathischer pulmonaler Fibrose

Eine Studie an 492 Patienten (Ambrisentan N = 329, Placebo N = 163) mit idiopathischer pulmonaler Fibrose (IPF), von welchen 11% an sekundärer pulmonaler Hypertonie (WHO-Gruppe 3) litten, wurde zwar durchgeführt, aber vorzeitig beendet, als festgestellt wurde, dass der primäre Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht werden konnte. In der Ambrisentan-Gruppe wurden 90 Ereignisse (27%) von IPF-Progression (z.B. Hospitalisierungen aufgrund respiratorischer Beschwerden) oder Tod beobachtet, gegenüber 28 Ereignissen (17%) in der Placebo-Gruppe. Die Auswertung für die Komponenten des primären Endpunkts ergab, dass die Inzidenzen von respiratorisch bedingter Hospitalisierung, Tod und Verschlechterung der respiratorischen Funktion in der Gruppe mit Ambrisentan höher waren als in der Placebo-Gruppe. Ambrisentan ist daher bei Patienten mit IPF mit oder ohne sekundäre pulmonale Hypertonie kontraindiziert.

Pharmakokinetik

Absorption

Ambrisentan wird beim Menschen schnell resorbiert. Nach der peroralen Verabreichung treten die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) von Ambrisentan in der Regel ungefähr 1,5 Stunden nach der Dosisverabreichung auf, dies sowohl unter nüchternen als auch unter nicht-nüchternen Bedingungen. Die absolute Bioverfügbarkeit ist nicht bekannt. Die C_max- und die AUC-Werte steigen im therapeutischen Bereich dosisproportional an. Das Fliessgleichgewicht wird im Allgemeinen 4 Tage nach der wiederholten Dosisgabe erreicht.

Aus einer Untersuchung des Einflusses der Nahrungsaufnahme, bei der gesunde Freiwillige Ambrisentan unter nüchternen Bedingungen oder mit einer fettreichen Mahlzeit erhielten, ergaben sich Hinweise für eine Senkung des C_max-Werts um 12%, während der AUC-Wert unverändert blieb. Dieser Abfall der Spitzenkonzentration besitzt keine klinische Signifikanz, so dass Ambrisentan sowohl mit als auch ohne gleichzeitige Nahrungsaufnahme eingenommen werden kann.

Distribution

Ambrisentan liegt in hohem Masse an Plasmaproteine gebunden vor. Die durchschnittliche Plasmaproteinbindung von Ambrisentan unter In-vitro-Bedingungen belief sich auf 98,8% und war unabhängig von der Konzentration im Bereich von 0,2-20 Mikrogramm/mL. Ambrisentan ist hauptsächlich an Albumin gebunden (96,5%) und in geringerem Umfang auch an alpha₁-saures Glykoprotein.

Mit einem mittleren Blut/Plasma-Verhältnis von 0,57 bei Männern und 0,61 bei Frauen ist die Verteilung von Ambrisentan in roten Blutkörperchen nicht sonderlich ausgeprägt.

Metabolismus

Ambrisentan wird durch mehrere UGT-Isoenzyme (UGT1A9S, UGT2B7S und UGT1A3S) an Glukuronsäure gekoppelt, wobei Ambrisentanglukuronid gebildet wird (13%). Darüber hinaus unterliegt Ambrisentan einer oxidativen Verstoffwechselung vorwiegend durch CYP3A4 und in geringerem Ausmass durch CYP3A5 und CYP2C19, wobei 4-Hydroxymethylambrisentan (21%) gebildet wird, das durch weitere Kopplung an Glukuronsäure in 4-Hydroxymethylambrisentanglukuronid (5%) umgewandelt wird. Ambrisentan ist auch ein schwaches Substrat von P-Glykoprotein (Pgp). Die Bindungsaffinität von 4-Hydroxymethylambrisentan für den humanen Endothelinrezeptor ist 65-mal geringer als die von Ambrisentan. Daher ist bei den im Plasma beobachteten Konzentrationen (ungefähr 20% relativ zur Ausgangsverbindung Ambrisentan) nicht zu erwarten, dass 4-Hydroxymethylambrisentan zur pharmakologischen Aktivität von Ambrisentan beiträgt.

Elimination

Ambrisentan und seine Stoffwechselprodukte werden nach der hepatischen und/oder extrahepatischen Verstoffwechselung hauptsächlich über die Galle eliminiert. In den Fäzes sind 40% einer Dosis als unverändertes Ambrisentan wiederzufinden und 21% als 4-Hydroxymethylambrisentan. Ungefähr 22% einer peroral verabreichten Dosis sind im Harn wiederzufinden, davon 3,3% unmodifiziertes Ambrisentan. Die Halbwertszeit der Plasmaelimination beim Menschen liegt im Bereich von 13,6 bis 16,5 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Geschlecht, Alter:

Den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse bei gesunden Freiwilligen und Patienten mit PAH zufolge war die Pharmakokinetik von Ambrisentan weder durch das Geschlecht noch durch das Alter in signifikantem Masse beeinflusst (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Ambrisentan bei Patienten stark eingeschränkter Leberfunktion oder mit klinisch signifikant erhöhten hepatischen Transaminasen ist nicht spezifisch untersucht worden. Da die Hauptstoffwechselwege für Ambrisentan aus der Kopplung an Glukuronsäure und Oxidation mit anschliessender Elimination in die Galle bestehen, wäre zu erwarten, dass eine Einschränkung der Leberfunktion die Ambrisentan-Exposition erhöht (C_max und AUC), doch wurden weder das Ausmass dieses Effekts noch mögliche andere Effekte auf die Sicherheit und die Wirksamkeit evaluiert.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Pharmakokinetikstudien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Da die Ausscheidung von Ambrisentan über die Nieren jedoch minimal ist, sollte eine Einschränkung der Nierenfunktion keine wesentliche Steigerung der Ambrisentan-Exposition nach sich ziehen.

Präklinische Daten

Allgemeine Toxikologie:

Entzündungen und Veränderungen des Nasenhöhlenepithels und/oder der Nasenmuscheln wurden bei der chronischen Verabreichung von Ambrisentan und anderen ERAs bei ausgewachsenen und juvenilen Nagetieren und, in geringerem Ausmass, bei Hunden beobachtet.

Mutagenität und Kanzerogenität:

Die Gentoxizität von Ambrisentan wurde mit einer umfassenden Reihe von In-vitro- und In-vivo-Studien beurteilt. Ambrisentan erwies sich in hohen Konzentrationen als klastogen bei der Prüfung an Säugetierzellen unter In-vitro-Bedingungen. Bei Bakterien war Ambrisentan nicht mutagen, und bei zwei Nagetierstudien unter In-vivo-Bedingungen ergaben sich keine Hinweise auf das Vorliegen einer Gentoxizität.

Bei Studien mit täglicher oraler Verabreichung an Ratten und Mäuse für eine Dauer von 2 Jahren ergaben sich keine Hinweise für ein karzinogenes Potential. Es gab eine geringe Erhöhung der Inzidenz von Fibroadenomen der Brustdrüse, einem gutartigen Tumor, in männlichen Ratten. Diese traten nur bei der höchsten Dosierung auf.

Reproduktionstoxizität:

Es wurde ein Zusammenhang zwischen der Entwicklung von Hodentubulusatrophie bzw. Sterilität bei Nagetieren und der chronischen Verabreichung von ERAs gesehen. Fälle von Hodentubulusatrophie wurden bei Fruchtbarkeitsstudien mit männlichen Ratten nach der peroralen Verabreichung von Ambrisentan beobachtet. Einheitliche Wirkungen auf die Spermienzahl, Spermienmotilität, Paarungsleistung oder Fruchtbarkeit wurden nicht beobachtet. Hodentubulusatrophie (fokal/multifokal oder diffus) wurde auch bei einer Studie mit Ratten, Mäusen und Hunden mit wiederholter Dosisgabe festgestellt.

Teratogenität ist ein Klasseneffekt der ERAs. Die Wirkung von Ambrisentan auf die embryo-fötale Entwicklung wurde bei Ratten und Kaninchen nach der peroralen Dosisverabreichung an den Trächtigkeitstagen 6-17 beurteilt. Bei beiden Tierarten wurden Anomalien im Bereich des Unterkiefers, der Zunge und/oder des Gaumens bei allen Dosen beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich in der Rattenstudie eine erhöhte Inzidenz von Defekten des interventrikulären Septums, Gefässdefekte im Rumpf, Schilddrüsen- und Thymusanomalien, zusätzliche Ossifikation des Basisphenoid-Knochens und eine erhöhte Inzidenz von Föten mit einer links statt rechts lokalisierten Nabelschnurarterie.

Bei jungen Ratten, die postnatal an den Tagen 7 bis 26, 36 bzw. 62 Ambrisentan einmal täglich oral erhielten, trat eine Verminderung des Hirngewichts (-3% bis -8%) ohne morphologische, neurologische oder Verhaltensänderungen und eine Verringerung der Ellenlänge auf, nachdem Atemgeräusche, Apnoe und Hypoxie beobachtet wurden. Die klinische Relevanz dieser Beobachtung für die pädiatrische Population ist nicht umfassend geklärt; allerdings war die Hypoxie mit einer mechanisch induzierten Apnoe assoziiert, die angesichts der altersabhängigen Entwicklung des menschlichen Oropharynx lediglich bei sehr kleinen Kindern (0 bis 3 Jahre) als mögliches Risiko eingestuft werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»; «Spezielle Dosierungsanweisungen: Kinder und Jugendliche»). Es wurde auch eine erhöhte Inzidenz von persistierender Pupillarmembran festgestellt. Es wird jedoch von keinem Risiko für Neugeborene und Kinder ausgegangen, da sich die entsprechenden Strukturen im Auge normalerweise bereits in utero zurückbilden.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel ist bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Verfalldatum haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren. Bitte Packungsbeilage beachten.

Zulassungsnummer

67294 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Februar 2019.

Interne Referenznummer: 1.6

Composition

Principes actifs

Ambrisentan.

Excipients

Noyau du comprimé:

Lactose (contient 75 mg de lactose pour le Lactab à 5 mg et 150 mg de lactose pour le Lactab à 10 mg), cellulose microcristalline, croscarmellose sodique (au maximum 0,11 mg de sodium par 5 mg Lactab et 0,22 mg par 10 mg Lactab) et stéarate de magnésium.

Pelliculage:

Alcool polyvinylique, dioxyde de titane (E171), talc, macrogol 3350 et lécithine de soja.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Lactab à 5 mg et 10 mg d'ambrisentan.

Indications/Possibilités d’emploi

Ambrisentan-Mepha est indiqué pour améliorer les symptômes de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) chez les patients adultes en classe fonctionnelle OMS II à III (voir «Propriétés/Effets»). L'efficacité a été démontrée dans l'HTAP idiopathique (HTAPI) et dans l'HTAP associée à une collagénose.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement ne doit être instauré que par un médecin expérimenté dans le traitement de l'HTAP.

Ambrisentan-Mepha est efficace en monothérapie ou en association avec le tadalafil. Pour l'association avec le tadalafil, voir «Propriétés/Effets, Expérience clinique».

Ambrisentan-Mepha doit être administré par voie orale à la dose de 5 mg une fois par jour, pendant ou en dehors des repas. Le Lactab doit être avalé entier et ne pas être divisé, broyé ou croqué. Si 5 mg une fois par jour sont bien tolérés et en fonction de la réponse clinique, une augmentation de la dose à 10 mg une fois par jour peut être considérée.

Lors de l'utilisation en association avec le tadalafil, le traitement est instauré à la dose de 5 mg d'ambrisentan et 20 mg de tadalafil. En fonction de la tolérance, la dose de tadalafil doit ensuite être augmentée à 40 mg après 4 semaines et celle d'ambrisentan à 10 mg après 8 semaines.

Instructions posologiques particulières

Utilisation avec la ciclosporine A

Dans le cas d'une utilisation en association avec la ciclosporine A, la dose d'ambrisentan doit être restreinte à 5 mg une fois par jour et le patient doit être surveillé soigneusement (voir «Interactions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique sur Ambrisentan-Mepha n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Comme les principales voies métaboliques de l'ambrisentan sont la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par voie biliaire, il y a lieu de s'attendre à une augmentation de l'exposition (C_max et AUC) à l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques. Par conséquent, le traitement à l'ambrisentan ne doit pas être instauré chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère ou une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques (>3 fois la limite supérieure de la normale) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été réalisée sur Ambrisentan-Mepha chez des patients insuffisants rénaux. Ambrisentan-Mepha ne subit pas de métabolisme rénal important ni de clairance rénale (excrétion), si bien qu'aucune adaptation posologique n'est vraisemblablement nécessaire chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine <30 ml/min), il convient cependant de n'instaurer le traitement qu'avec précaution, une attention particulière étant de rigueur lorsqu'il s'agit d'augmenter la dose d'Ambrisentan-Mepha à 10 mg.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients de plus de 65 ans (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

En l'absence de données sur l'utilisation d'Ambrisentan-Mepha chez des patients de moins de 18 ans, son utilisation n'est pas recommandée dans ce groupe d'âge (voir «Données précliniques»).

Contre-indications

• Hypersensibilité à l'ambrisentan ou à l'un des excipients.
• Grossesse (voir «Grossesse/Allaitement»).
• Insuffisance hépatique sévère (avec ou sans cirrhose).
• Valeurs initiales des transaminases hépatiques (aspartate aminotransférase [ASAT] et/ou alanine aminotransférase [ALAT]) dépassant le triple de la limite supérieure de la normale (>3× LSN).
• Fibrose pulmonaire idiopathique avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire.

Mises en garde et précautions

Troubles de la fonction hépatique

Des taux accrus d'enzymes hépatiques ont été observés sous antagonistes des récepteurs d'endothéline (ARE) (voir «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»). La fonction hépatique (aminotransférases) doit donc être évaluée avant l'instauration d'un traitement par Ambrisentan-Mepha et faire l'objet d'une surveillance par la suite si cliniquement indiqué.

Le traitement par Ambrisentan-Mepha ne doit pas être instauré si les taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) dépassent le triple de la limite supérieure de la normale (voir «Contre-indications»).

Le risque d'une augmentation des aminotransférases sous ambrisentan est supérieur chez les patients présentant une insuffisance cardiaque droite cliniquement significative ou une affection hépatique préexistante, en cas d'antécédent d'élévation des aminotransférases due à des médicaments ainsi que chez les patients traités par des médicaments susceptibles de faire augmenter les taux d'aminotransférases. Les aminotransférases doivent être surveillées régulièrement chez ces patients.

Le traitement par Ambrisentan-Mepha doit être arrêté si une augmentation cliniquement significative du taux des aminotransférases se développe chez le patient ou si une augmentation du taux des aminotransférases s'accompagne de signes et de symptômes d'une atteinte hépatique (p.ex. ictère). Chez les patients ne présentant pas de symptôme clinique d'atteinte hépatique, la reprise du traitement par Ambrisentan-Mepha peut être envisagée après normalisation des enzymes hépatiques.

Il est connu que des atteintes du foie et des hépatites auto-immunes peuvent se développer chez les patients souffrant d'HTAP. Des auto-anticorps sont souvent présents en cas d'HTAPI. On a rapporté sous ambrisentan des cas d'hépatite auto-immune, des cas d'exacerbations d'hépatite auto-immune préexistante et des cas d'altérations du foie. On ignore cependant comment l'ambrisentan est impliqué dans ces événements.

La prudence est donc de rigueur et les patients sous ambrisentan en monothérapie ou en association avec d'autres médicaments susceptibles de provoquer des altérations du foie doivent être régulièrement surveillés cliniquement en ce qui concerne les altérations du foie. Le traitement d'une hépatite auto-immune préexistante doit être optimisé avant l'initiation d'un traitement par ambrisentan. Si le patient développe des signes d'hépatite ou souffre d'une exacerbation d'une hépatite auto-immune préexistante, l'administration d'ambrisentan doit être immédiatement arrêtée.

D'autres ARE sont associés à des taux accrus d'aminotransférases (ASAT, ALAT), à une hépatotoxicité et à des cas d'insuffisance hépatique (voir «Effets indésirables»).

Chez les patients qui développent une insuffisance hépatique après le début du traitement par l'ambrisentan, une exploration complète des causes de cette insuffisance est nécessaire. L'administration d'ambrisentan doit être arrêtée dans les cas suivants:

• si les taux d'aminotransférases augmentent à plus de 5 fois la limite supérieure de la normale ou
• si l'augmentation des taux d'aminotransférases est associée à une augmentation du taux de bilirubine à plus du double de la limite supérieure de la normale ou
• si elle est associée à des signes ou symptômes d'une insuffisance hépatique pour laquelle d'autres causes sont exclues.

Modifications hématologiques

L'ambrisentan a été associé à des diminutions du taux d'hémoglobine et de l'hématocrite qui ont parfois entraîné une anémie exigeant dans certains cas une transfusion sanguine. Dans des études cliniques, des diminutions des taux d'hémoglobine et de l'hématocrite ont été observées dans les premières semaines du traitement. Ensuite, les valeurs se sont en général stabilisées. Dans les études contrôlées par placebo sur 12 semaines, la diminution moyenne d'hémoglobine observée entre le début et la fin du traitement chez les patients sous ambrisentan était de l'ordre de 0,8 g/dl (voir «Effets indésirables», «Expérience clinique»). La réduction moyenne de la concentration d'hémoglobine par rapport à la valeur initiale (de 0,9 à 1,2 g/dl) s'est maintenue pendant 4 ans dans la phase d'extension en ouvert de l'étude pivotale de phase III.

L'instauration du traitement par Ambrisentan-Mepha n'est pas recommandée chez les patients présentant une anémie cliniquement significative. La mesure des valeurs d'hémoglobine et/ou d'hématocrite est recommandée un mois après le début du traitement par Ambrisentan-Mepha, puis à intervalles réguliers selon la pratique clinique usuelle. Si une diminution cliniquement significative du taux d'hémoglobine ou du taux d'hématocrite est observée, alors que d'autres causes ont été exclues, une diminution de la dose ou une interruption du traitement devra être envisagée.

L'incidence des anémies était plus élevée en cas de co-administration d'ambrisentan et de tadalafil en comparaison à chacune des monothérapies; elle était de 15% en cas d'administration d'ambrisentan avec le tadalafil, par rapport à 7% avec l'ambrisentan en monothérapie et 11% avec le tadalafil en monothérapie.

Rétention hydrique

Des œdèmes périphériques ont été observés avec les antagonistes des récepteurs de l'endothéline (ARE), y compris l'ambrisentan. Les œdèmes périphériques pourraient aussi être une conséquence clinique de l'HTAP. Dans l'analyse combinée des études pivotales à court terme, les incidences observées avec le placebo, la dose de 5 mg et la dose de 10 mg étaient de 4%, 33% et 42% respectivement dans le groupe des patients âgés de ≥65 ans et de 13%, 14% et 26% respectivement dans le groupe des patients de moins de 65 ans.

Dans les études cliniques à court terme, un œdème périphérique a été observé plus souvent sous 10 mg d'ambrisentan ((28%) sous 10 mg en comparaison à (19%) sous 5 mg et (11%) sous placebo) (voir «Effets indésirables»).

Des cas de rétention hydrique survenant dans les premières semaines après le début du traitement par l'ambrisentan ont été rapportés depuis la commercialisation. Certains des patients concernés ont nécessité la mise en route d'un traitement diurétique ou une hospitalisation pour contrôler le bilan hydrique ou à cause d'une insuffisance cardiaque décompensée. Dans le cas où les patients auraient une surcharge volumique préexistante, celle-ci devra être traitée de façon adéquate avant qu'un traitement avec ambrisentan soit initié.

En cas de rétention hydrique cliniquement significative avec ou sans prise de poids, une évaluation approfondie devra être menée afin d'en déterminer la cause (p.ex. ambrisentan ou insuffisance cardiaque) et décider de la nécessité ou non d'instaurer un traitement spécifique ou d'arrêter le traitement par l'ambrisentan.

L'incidence des œdèmes était plus élevée en cas de co-administration d'ambrisentan et de tadalafil en comparaison à chacune des monothérapies; l'incidence des œdèmes était de 45% en cas d'administration d'ambrisentan avec le tadalafil, par rapport à une incidence des œdèmes périphériques de 38% avec l'ambrisentan en monothérapie et de 28% avec le tadalafil en monothérapie. Les œdèmes sont apparus le plus souvent au cours du premier mois de traitement.

Maladie veino-occlusive pulmonaire

Des cas d'œdème pulmonaire ont été rapportés après l'utilisation de substances vasodilatatrices telles que les antagonistes des récepteurs de l'endothéline chez des patients souffrant d'une maladie veino-occlusive pulmonaire.

Si des patients développent un œdème pulmonaire aigu lors d'un traitement à l'ambrisentan, la possibilité d'une maladie veino-occlusive pulmonaire doit être considérée.

Fibrose pulmonaire idiopathique

L'ambrisentan n'est pas homologué pour le traitement de la fibrose pulmonaire idiopathique (FPI) et est contre-indiqué chez les patients souffrant d'une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire (voir «Propriétés/Effets», rubrique «Expérience clinique»).

Lactose

Les Lactab Ambrisentan-Mepha contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par Lactab, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

L'ambrisentan est métabolisé principalement par glucuronoconjugaison (UGT1A9S, UGT2B7S, UGT1A3S) et subit aussi à un plus faible degré une dégradation oxydative, essentiellement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP2C19 et le CYP3A5. Il est également un faible substrat pour la glycoprotéine P (Pgp).

Les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan à des concentrations jusqu'à 300 µM n'inhibe pas significativement l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou les enzymes du cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4. De plus, les études in vitro sur des lignées cellulaires transfectées par les gènes humains de transporteurs ont montré que l'ambrisentan à des concentrations allant jusqu'à 100 µM n'inhibe ni la P-gp, ni les protéines BCRP, MRP2 ou BSEP. Dans les cellules de ces lignées, l'ambrisentan a exercé une faible inhibition in vitro sur l'OATP1B1, l'OATP1B3 et le cotransporteur de sodium-taurocholate (NTCP) avec des valeurs de CI50 de 47 µM, 45 µM et ~100 µM respectivement. Des études in vitro sur des hépatocytes de rat et des hépatocytes humains n'ont apporté aucun indice d'une inhibition du NTCP, de l'OATP, de la BSEP ou de la MRP2 par l'ambrisentan. À part cela, l'ambrisentan n'a causé aucune induction de l'expression des protéines MRP2, P-gp ou BSEP dans les hépatocytes de rat. Dans leur ensemble, les données in vitro suggèrent que l'ambrisentan aux concentrations cliniquement significatives ne devrait pas avoir d'effets sur l'UGT1A1, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 ou sur les enzymes 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 et 3A4 du cytochrome P450 ou sur le transport via BSEP, BCRP, P-gp, MRP2, OATP1B1/3 ou NTCP.

L'administration concomitante répétée d'ambrisentan et de ciclosporine A (un inhibiteur de la Pgp et de l'OATP) a fait doubler l'exposition à l'ambrisentan chez des volontaires sains. C'est pourquoi la dose d'ambrisentan doit être limitée à 5 mg dans le cas d'une association avec la ciclosporine A (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Un effet clinique de l'ambrisentan sur l'exposition à la ciclosporine A n'a pas été observé.

L'administration concomitante d'ambrisentan et de rifampicine (un inhibiteur de l'OATP, un inducteur puissant des CYP3A et 2C19 et un inducteur de la Pgp et des UGT) chez des sujets sains a été associée initialement à une augmentation transitoire de l'exposition à l'ambrisentan (environ du double). À l'état d'équilibre (jour 7 de l'administration concomitante), la rifampicine n'a cependant pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'exposition à l'ambrisentan. Un ajustement de la dose d'ambrisentan n'est pas nécessaire lors d'une administration concomitante de rifampicine, mais les patients doivent être étroitement surveillés au début du traitement à la rifampicine.

L'efficacité et la sécurité de l'ambrisentan en association avec d'autres traitements de l'HTAP (à l'exception de l'association avec tadalafil) n'ont pas été spécifiquement évaluées dans des études cliniques contrôlées chez des patients atteints d'HTAP (voir «Propriétés/Effets», «Efficacité clinique en association avec le tadalafil»).

L'administration concomitante d'ambrisentan et de sildénafil ou de tadalafil (tous deux substrats du CYP3A4) chez des volontaires sains, n'a pas affecté significativement la pharmacocinétique de l'ambrisentan ni celle de l'inhibiteur de la phosphodiestérase.

L'administration de kétoconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4) n'a pas entraîné d'augmentation cliniquement significative de l'exposition à l'ambrisentan à l'état d'équilibre (augmentation de la C_max et de l'AUC_0-∞ en moyenne géométrique de 20,0% et de 35,3% respectivement). Sur la base des résultats de cette étude, aucun ajustement de la dose d'ambrisentan n'est nécessaire lors d'une administration concomitante d'inhibiteurs du CYP3A.

Dans une étude chez des volontaires sains, l'ambrisentan n'a eu d'effet ni sur la pharmacocinétique à l'état d'équilibre ni sur l'activité anticoagulante de la warfarine. Inversement, la warfarine n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan. En outre, chez les patients, l'ambrisentan n'a pas eu d'effet sur la dose hebdomadaire d'anticoagulants de type warfarine, sur le temps de prothrombine (TP) ou sur l'IRN (International Normalized Ratio).

Dans des études cliniques chez des patients atteints d'HTAP, l'administration simultanée d'ambrisentan et d'oméprazole (un inhibiteur du CYP2C19) n'a pas entraîné de modifications significatives de la pharmacocinétique de l'ambrisentan.

Dans une étude clinique chez des volontaires sains, l'administration répétée de 10 mg d'ambrisentan une fois par jour n'avait pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique d'une dose unique d'un contraceptif oral combiné associant l'éthinylestradiol et la noréthistérone. Selon cette étude pharmacocinétique, aucun effet significatif sur l'exposition aux contraceptifs oraux œstroprogestatifs n'est à prévoir avec l'ambrisentan.

In vitro, l'ambrisentan n'a pas eu d'effet inhibiteur sur l'efflux de digoxine passant par la glycoprotéine P (Pgp) et l'administration répétée d'ambrisentan à des volontaires sains n'a pas eu d'effets cliniquement significatifs sur la pharmacocinétique d'une dose unique de digoxine (accroissement de la C_max et de l'AUC_0-∞ en moyenne géométrique de 28,5% et de 9,3% respectivement).

Grossesse/Allaitement

Fertilité

Un développement d'une atrophie tubulaire testiculaire a été observé chez des animaux mâles. L'effet sur la fertilité chez l'homme n'est pas connu (voir «Expérience clinique», «Données précliniques»).

Grossesse

Les expérimentations animales chez le rat et le lapin ont révélé une incidence accrue de malformations et d'anomalies fœtales après l'administration d'ARE dont l'ambrisentan pendant la gestation. L'utilisation d'Ambrisentan-Mepha est contre-indiquée pendant la grossesse. Chez la femme en âge de procréer, une grossesse doit être exclue avant l'instauration du traitement par Ambrisentan-Mepha et empêchée par la suite par l'utilisation d'une méthode de contraception fiable. Des tests de grossesse sont recommandés durant le traitement sous Ambrisentan-Mepha, selon l'indication clinique. Les femmes tombant enceintes pendant le traitement par Ambrisentan-Mepha devront être informées du risque encouru par le fœtus et un traitement alternatif devra être administré en cas de poursuite de la grossesse (voir «Contre-indications» et «Données précliniques»).

Allaitement

On ignore si l'ambrisentan est excrété dans le lait maternel animal ou humain. L'utilisation d'Ambrisentan-Mepha n'est pas recommandée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. La pharmacologie de l'ambrisentan ne suggère pas d'effet délétère sur les activités de ce type.

Effets indésirables

Expérience des études cliniques pivotales

Les effets indésirables (EI) mis en évidence dans les données des études cliniques sont répertoriés ci-dessous selon les classes d'organe et leur fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10, fréquents: ≥1/100, <1/10, occasionnels: ≥1/1'000, <1/100, rares: ≥1/10'000, <1/1'000, et très rares: <1/10'000. La sécurité d'emploi de l'ambrisentan a été évaluée chez plus de 480 patients atteints d'HTAP (voir «Expérience clinique»). Pour pouvoir évaluer la proportion de réactions indésirables liées à l'ambrisentan, les catégories de fréquence ont été déterminées sur la base de la différence entre les fréquences observées sous traitement et sous placebo. Pour les effets indésirables dépendants de la dose, la catégorie de fréquence correspond à la dose la plus élevée d'Ambrisentan-Mepha. Les catégories de fréquence des effets secondaires, attribuées sur la base de l'expérience des études cliniques, ne reflètent éventuellement pas les fréquences survenant dans la pratique clinique.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Anémie* (diminution du taux d'hémoglobine, diminution du taux d'hématocrite).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Réactions d'hypersensibilité (p.ex. angioedème, exanthème, prurit).

Affections du système nerveux

Très fréquents: Céphalées* (y compris céphalées sinusales, migraine; 15%).

Affections cardiaques

Fréquents: Palpitations.

Affections vasculaires

Fréquents: Rougeur cutanée avec sensation de chaleur.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: Obstruction des voies aériennes supérieures (p.ex. nez*, sinus), sinusite, rhinopharyngite, rhinite.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Douleurs abdominales, constipation.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Œdèmes périphériques*, rétention hydrique*.

Fréquents: Douleurs thoraciques/sensation d'oppression.

* La fréquence de ces effets indésirables a semblé être plus élevée sous 10 mg d'ambrisentan.

Expériences provenant d'études cliniques à long terme

La sécurité à long terme (>3 mois) de l'ambrisentan a été étudiée auprès de plus de 500 patients atteints d'HTAP. Les effets indésirables rapportés dans les études cliniques sans contrôle versus placebo sont présentés ci-dessous. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents: ≥1/10 et fréquents: ≥1/100, <1/10.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (14%) (réduction du taux d'hémoglobine, réduction de l'hématocrite).

Affections du système immunitaire

Fréquents: réactions d'hypersensibilité (y compris hypersensibilité au médicament).

Affections du système nerveux

Très fréquents: vertige (20%), céphalées (34%).

Affections cardiaques

Très fréquents: palpitations (15%).

Affections vasculaires

Très fréquents: rougeur cutanée avec sensation de chaleur (15%).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: obstruction des voies aériennes supérieures (16%), sinusite (10%), rhinopharyngite (20%), dyspnée (20%) (y compris dyspnée d'effort).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: douleurs abdominales (16%) (abdomen supérieur et inférieur), nausées (15%).

Fréquents: vomissements, constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée (rougeur érythémateuse, éruption cutanée généralisée, maculeuse, papuleuse, prurigineuse).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: épuisement (14%), rétention hydrique (11%) (y compris surcharge liquidienne), œdèmes périphériques (44%).

Fréquents: asthénie.

Affections oculaires

Fréquents: troubles visuels (y compris vue trouble).

Expérience provenant d'une étude clinique avec l'ambrisentan en association avec le tadalafil

La sécurité de l'ambrisentan associé au tadalafil a été évaluée dans une étude clinique en double aveugle, contrôlée versus traitement actif (>3 mois, exposition moyenne de 551 jours) chez 302 patients atteints d'HTAP. Les effets médicamenteux indésirables observés étaient globalement en accord avec le profil de sécurité de l'ambrisentan en monothérapie. Les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment avec l'association ambrisentan-tadalafil qu'avec chacune des monothérapies.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: vomissements (12%).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée (9%), (rougeur érythémateuse, éruption cutanée généralisée maculeuse, papuleuse, prurigineuse).

De plus, l'effet indésirable suivant a été observé:

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: acouphènes.

Consulter l'information professionnelle du tadalafil pour de plus amples informations sur les effets indésirables du tadalafil.

Expérience depuis la mise sur le marché

En plus des effets médicamenteux indésirables qui ont été identifiés lors des études cliniques, les effets indésirables suivants ont été constatés lors de l'utilisation de l'ambrisentan depuis la mise sur le marché. Etant donné que ces événements ont été annoncés de façon volontaire par une population de taille inconnue, des évaluations de la fréquence ne sont pas possibles.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie exigeant une transfusion sanguine.

Affections cardiaques

Insuffisance cardiaque (généralement associée à une rétention hydrique).

Affections vasculaires

Syncope, hypotension.

Affections hépatobiliaires

Augmentation des taux de transaminases hépatiques.

Altérations du foie, hépatite auto-immune (y compris exacerbations).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Épuisement.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Chez des volontaires sains, l'administration d'une dose unique de 50 et 100 mg d'ambrisentan (5 à 10 fois la dose maximale recommandée) a entraîné des céphalées, des rougeurs cutanées, une obnubilation, des nausées et des cas d'obstruction nasale.

Compte tenu du mécanisme d'action, un surdosage d'Ambrisentan-Mepha pourrait éventuellement aussi provoquer une hypotension. Une hypotension prononcée peut nécessiter une assistance cardiovasculaire active. Aucun antidote spécial n'est disponible.

Propriétés/Effets

Code ATC

C02KX02

Mécanisme d'action

L'ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs ET_A de l'endothéline (ARE), actif par voie orale, qui appartient à la classe des acides propioniques. L'endothéline joue un rôle important dans la physiopathologie de l'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) et agit par l'intermédiaire de deux sous-types de récepteurs:

• Le sous-type de récepteurs ET_A se trouve essentiellement sur les cellules musculaires lisses vasculaires et sur les cardiomyocytes et il active le système de transmission du signal (messager secondaire) qui provoque une vasoconstriction et une prolifération des cellules musculaires lisses.
• L'activation du récepteur ET_B sur les cellules endothéliales entraîne une vasodilatation qui résulte de la production de monoxyde d'azote et de prostacycline.

Pharmacodynamique

Dans une étude de phase II, des paramètres hémodynamiques invasifs ont été étudiés chez des patients atteints d'hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) au début de l'étude et au bout de 12 semaines (n=29). Le traitement par l'ambrisentan a entraîné une augmentation significative de l'index cardiaque moyen (+0,3 l/min/m²; IC à 95%: de 0,15 à 0,51; p<0,001), une diminution de la pression artérielle pulmonaire moyenne (-5,2 mmHg; IC à 95%: de -7,6 à -2,9; p<0,001) et de la résistance vasculaire pulmonaire moyenne (-2,8 mmHg/l/min; IC à 95%: de -3,8 à -1,8; p<0,001) pour les posologies de 1 mg, 2,5 mg, 5 mg ou de 10 mg par jour. En outre, une tendance à une réduction de la pression artérielle droite moyenne (-0,5 mmHg) s'est dégagée.

Il s'est avéré chez les patients atteints d'HTAP qu'une réduction du peptide natriurétique de type B (BNP) s'accompagne d'une amélioration de l'hémodynamique et du test de marche de 6 minutes. L'analyse combinée des résultats de deux études de phase III contrôlées par placebo, a montré une diminution des concentrations plasmatiques de BNP chez les patients qui avaient reçu de l'ambrisentan durant 12 semaines. La moyenne géométrique de la concentration plasmatique de BNP a augmenté de 11% dans le groupe sous placebo et a diminué de 29% dans le groupe traité par 2,5 mg, de 30% dans le groupe traité par 5 mg et de 45% dans le groupe traité par 10 mg (p<0,001 pour chaque groupe de dose). Une corrélation positive a été observée entre la variation du BNP et l'amélioration de la classe de l'OMS au bout de 12 semaines.

Effets pharmacodynamiques

Les patients atteints d'HTAP ayant été traités en première ligne par l'ambrisentan associé au tadalafil ont présenté une plus forte réduction du taux de NT-pro-BNP (fraction N-terminale du pro-peptide natriurétique de type B) par rapport à la valeur initiale que ceux traités par l'ambrisentan ou le tadalafil en monothérapie.

Efficacité clinique

Traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire

Deux études d'efficacité et de sécurité de phase III, multicentriques, randomisées, en double aveugle, contrôlées par placebo, d'une durée de 12 semaines, chez des patients atteints d'HTAP ont été achevées. Des doses journalières d'ambrisentan de 5 et 10 mg ont été comparées pour la première étude (202 patients) et la deuxième étude a évalué les doses de 2,5 et 5 mg par jour (192 patients). Les données des deux études ont été combinées. Une amélioration significative du critère primaire du test de marche de 6 minutes (6MWD) a été observée au bout de 12 semaines par rapport au placebo:

L'indice de dyspnée de Borg (IDB; -0,85 unités, IC à 95%: -1,30 à -0,39, p<0,001) et la classe fonctionnelle selon la classification de l'OMS se sont améliorés au bout de 12 semaines pour le groupe ambrisentan combiné par rapport au placebo (p=0,009). L'analyse à mesures répétées a montré que l'amélioration des performances physiques, observée dans le groupe ambrisentan combiné, était significativement plus élevée que celle observée sous le placebo (p=0,003). Dans les études de phase III d'une durée de 12 semaines, le traitement par l'ambrisentan a en outre retardé le délai jusqu'à l'aggravation clinique. Les hazard ratios ont montré une réduction de 71% (IC à 95%: de 41% à 86%) de la probabilité d'aggravation clinique à un moment quelconque pour les patients sous ambrisentan par rapport au placebo. Les valeurs mesurées ont révélé un bénéfice en matière non seulement de décès mais aussi d'hospitalisation pour HTAP.

Données cliniques à long terme

Les patients des études de phase III pouvaient choisir de participer à une étude d'extension. Dans le suivi à long terme de ces personnes qui avaient été traitées à l'ambrisentan dans le cadre des études de phase III contrôlées par placebo et dans le cadre de leurs extensions ouvertes (N = 383), il est apparu que 93% (IC à 95%: 90,9 à 95,9) ont survécu un an (groupe cumulé de dosage) et que 91% (287/314) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan en monothérapie. Au bout de 2 ans, 85% des patients avaient survécu (IC à 95%: 81,7 à 88,9; estimation de Kaplan-Meier) et 83% (214/259) de ceux qui prenaient encore de l'ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Au bout de 3 ans, 79% (IC à 95%: 75,2 à 83,4; estimation de Kaplan-Meier) étaient encore en vie et 79% (147/186) des patients sous ambrisentan étaient sous ambrisentan seul. Les améliorations du 6MWD, de la classe fonctionnelle d'après l'OMS et de l'IDB par rapport aux valeurs initiales se sont maintenues jusqu'à 3 ans sous le traitement à long terme dans le cadre de la phase d'extension des études de phase III.

Chez les patients souffrant d'une HTAP associée à des affections du tissu conjonctif dans les études de phase III sur l'ambrisentan (ARIES 1 et 2 combinées), le 6MWD s'est en règle générale amélioré au bout de 12 semaines sous ambrisentan par rapport au placebo.

Cette amélioration s'est maintenue même lors de l'administration à long terme (48 semaines) et a été la plus marquée chez les patients recevant 10 mg d'ambrisentan.

Pour pouvoir être admis dans les études de phase II et III, les patients devaient avoir des taux initiaux d'aminotransférases <1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN). Dans l'ensemble du programme de développement clinique, l'incidence des taux d'aminotransférases >3× la LSN a été de 13/483 (2,7%) chez les patients ayant reçu l'ambrisentan à un moment quelconque et de 3/132 (2,3%) chez les patients ayant reçu le placebo pendant 12 semaines. Dans une étude ouverte, 36 patients qui avaient interrompu auparavant un traitement par un ARE en raison d'anomalies des aminotransférases sériques, ont reçu 2,5 mg d'ambrisentan par jour durant 4 semaines, puis 5 mg par jour pendant une durée allant jusqu'à 54 semaines. Aucun des patients n'a présenté d'anomalie confirmée des aminotransférases sériques >3× la LSN liée à l'ambrisentan, qui aurait imposé l'arrêt durable du médicament.

L'incidence cumulée des augmentations des taux sériques d'aminotransférases à >3× la LSN dans toutes les études de phases II et III (y compris leurs phases d'extension ouverte) a été de 17 sur 483 personnes pour une durée d'exposition moyenne de 79,5 semaines. Le taux d'événements est donc de 2,3 sur 100 patients-années d'exposition à l'ambrisentan.

Dans toutes les études cliniques de phase III, les taux moyens d'hémoglobine ont diminué à partir de la quatrième semaine chez les patients des groupes sous ambrisentan (groupes sous ambrisentan combinés: -0,83 g/dl); les modifications moyennes par rapport à la valeur initiale semblaient être relativement stables au cours des 8 semaines suivantes. Au total, 17 patients (6,5%) du groupe sous ambrisentan combiné ont présenté une diminution de l'hémoglobine ≥15% par rapport à la valeur initiale et leur taux a diminué en dessous de la limite inférieure de la normale (LIN). La proportion de patients remplissant ces critères a été plus élevée dans le groupe ayant reçu la dose de 10 mg d'ambrisentan (10,4%) que dans les groupes traités par 2,5 mg et 5 mg (resp. 4,7% et 5,4%) et dans le groupe placebo (3,8%).

Par ailleurs, une diminution de la pression artérielle systolique et diastolique moyenne (resp. -3,0 mmHg et -4,2 mmHg pour le groupe sous ambrisentan combiné) a déjà été observée au bout de 4 semaines, avec des fluctuations minimes pendant le reste de l'étude.

Des données limitées provenant d'études cliniques n'ont pas révélé de modification significative du bilan hormonal masculin ou de la qualité du sperme.

Efficacité clinique

En association avec le tadalafil

L'efficacité d'une association en première intention sur l'amélioration possible des symptômes chez des patients atteints d'HTAP a été évaluée dans le cadre d'une étude de phase III multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre un traitement actif et axée sur la survenue d'événements (AMBITION) dont le but était d'évaluer l'efficacité du traitement associé de première intention d'ambrisentan et de tadalafil versus ambrisentan ou tadalafil en monothérapie chez 500 patients HTAP naïfs de traitement randomisés selon un ratio 2:1:1. Au début de l'étude, 96% des patients étaient naïfs de tout traitement spécifique de l'HTAP. Les patients ont commencé le traitement par 5 mg d'ambrisentan et 20 mg de tadalafil. La dose de tadalafil a été augmentée à 40 mg au bout de 4 semaines et la dose d'ambrisentan a été augmentée à 10 mg au bout de 8 semaines. 91% des patients ont reçu 10 mg d'ambrisentan et/ou 40 mg de tadalafil. Pour l'association, le traitement en double aveugle a été poursuivi en médiane >1,5 an.

23% des patients au total ont quitté l'étude prématurément: 13% à cause d'effets indésirables, 5% sur décision de l'investigateur, 4% après retrait du consentement, <1% pour violation du protocole d'étude; <1% ne sont plus venus aux visites prévues pour l'étude.

Le critère d'évaluation principal était le délai jusqu'à la survenue d'un événement d'échec clinique défini comme:

• le décès,
• une hospitalisation en raison d'une aggravation de l'HTAP, d'une progression de la maladie ou
• une réponse clinique à long terme insatisfaisante.

Critère d'évaluation principal:

Par rapport aux groupes sous monothérapie réunis, la bithérapie a été associée à une réduction de 50% du risque (hazard ratio [HR] de 0,502; IC à 95%: 0,348 à 0,724; p = 0,0002) de survenue d'une composante du critère d'évaluation composite.

L'efficacité de l'association thérapeutique concernant le critère d'évaluation principal a été homogène dans la comparaison avec chacune des monothérapies et dans tous les sous-groupes d'âge, de sexe, d'origine ethnique, de région géographique et d'étiologie (HTAPI/HTAPH et HTAP-CTD). L'effet était significatif aussi bien chez les patients en CF OMS II que chez les patients en CF OMS III.

Absence d'utilité et nombre accru d'hospitalisations et de décès lors de fibrose pulmonaire idiopathique

Une étude auprès de 492 patients (ambrisentan N = 329, placebo N = 163) souffrant de fibrose pulmonaire idiopathique (FPI), dont 11% présentant une hypertension pulmonaire secondaire (groupe OMS 3), a été entreprise, mais terminée prématurément suite à la constatation que le critère primaire d'efficacité ne pourrait pas être atteint. On a observé 90 cas (27%) de progression de la FPI (par exemple hospitalisation pour problèmes respiratoires) ou de décès sous ambrisentan, par rapport à 28 cas (17%) dans le groupe placebo. L'analyse des éléments du critère primaire a démontré que les incidences d'hospitalisations pour problèmes respiratoires, de décès et de détérioration supplémentaire de la fonction respiratoire étaient plus élevées sous ambrisentan que sous placebo. L'ambrisentan est par conséquent contre-indiqué chez les patients présentant une FPI avec ou sans hypertension pulmonaire secondaire.

Pharmacocinétique

Absorption

L'ambrisentan est rapidement absorbé chez l'homme. Après administration orale, les concentrations plasmatiques maximales (C_max) de l'ambrisentan sont obtenues généralement en 1,5 h environ après la prise, à jeun ou non. La biodisponibilité absolue n'est pas connue. La C_max et l'AUC augmentent proportionnellement à la dose dans la fourchette thérapeutique. L'état d'équilibre est généralement atteint après 4 jours de doses répétées.

Une étude sur l'influence de l'alimentation dans laquelle des volontaires sains ont reçu l'ambrisentan à jeun ou après un repas riche en graisses a indiqué une diminution de la C_max de 12%, tandis que l'AUC demeurait inchangée. Cette diminution du pic de concentration n'est pas cliniquement significative et, par conséquent, l'ambrisentan peut être pris pendant ou en dehors des repas.

Distribution

L'ambrisentan est fortement lié aux protéines plasmatiques. In vitro, l'ambrisentan était lié en moyenne à 98,8% aux protéines plasmatiques et cela indépendamment de la concentration dans la fourchette de 0,2 à 20 microgrammes/ml. L'ambrisentan est lié principalement à l'albumine (96,5%) et dans une moindre mesure, à la glycoprotéine acide alpha₁.

La distribution de l'ambrisentan dans les érythrocytes n'est pas particulièrement prononcée, avec un rapport moyen sang/plasma de 0,57 chez l'homme et de 0,61 chez la femme.

Métabolisme

L'ambrisentan est couplé à l'acide glucuronique par plusieurs isoenzymes UGT (UGT1A9S, UGT2B7S et UGT1A3S) pour former le glucuronide d'ambrisentan (13%). L'ambrisentan subit également un métabolisme oxydatif, principalement par le CYP3A4 et, dans une moindre mesure, par le CYP3A5 et le CYP2C19, pour former le 4-hydroxyméthylambrisentan (21%), lui-même ensuite glucuronoconjugué en 4-hydroxyméthylglucuronide d'ambrisentan (5%). L'ambrisentan est également un faible substrat pour la glycoprotéine P (Pgp). L'affinité de liaison du 4-hydroxyméthylambrisentan au récepteur de l'endothéline humaine est 65 fois plus faible que celle de l'ambrisentan. Par conséquent, aux concentrations observées dans le plasma (environ 20% par rapport aux molécules initiales d'ambrisentan), le 4 hydroxyméthylambrisentan ne devrait pas contribuer à l'activité pharmacologique de l'ambrisentan.

Élimination

L'ambrisentan et ses métabolites sont éliminés principalement dans la bile après le métabolisme hépatique et/ou extra-hépatique. 40% de la dose administrée sont retrouvés sous forme d'ambrisentan inchangé et 21% sous forme de 4-hydroxyméthylambrisentan dans les fèces. Environ 22% d'une dose administrée par voie orale sont retrouvés dans l'urine, dont 3,3% sous forme d'ambrisentan inchangé. La demi-vie d'élimination plasmatique chez l'homme est comprise entre 13,6 et 16,5 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sexe, âge:

Les résultats d'une analyse pharmacocinétique de population réalisée chez des volontaires sains et des patients atteints d'HTAP ont révélé que la pharmacocinétique de l'ambrisentan n'est pas significativement influencée par le sexe ou l'âge (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude spécifique n'a été réalisée sur la pharmacocinétique de l'ambrisentan chez les patients insuffisants hépatiques sévères ni chez ceux présentant une augmentation cliniquement significative des transaminases hépatiques. Les principales voies métaboliques de l'ambrisentan étant la glucuronoconjugaison et l'oxydation avec élimination par la bile, une insuffisance hépatique devrait augmenter l'exposition à l'ambrisentan (C_max et AUC). L'ampleur de cet effet et d'éventuels autres effets sur la sécurité d'emploi et l'efficacité n'ont cependant pas été évalués.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude de pharmacocinétique n'a été effectuée chez des patients présentant une diminution de la fonction rénale. L'excrétion de l'ambrisentan par les reins étant toutefois minime, une insuffisance rénale ne devrait pas entraîner d'augmentation importante de l'exposition à l'ambrisentan.

Données précliniques

Toxicologie générale:

Lors de l'administration chronique de l'ambrisentan et d'autres ARE, des inflammations et des modifications de l'épithélium des fosses nasales et/ou des cornets nasaux ont été observées chez le rongeur au stade adulte et au stade juvénile et, dans une moindre mesure, chez le chien.

Mutagénicité et cancérogénicité:

La génotoxicité de l'ambrisentan a été évaluée dans de nombreuses études in vitro et in vivo. L'ambrisentan s'est avéré clastogène à fortes concentrations dans des tests sur des cellules de mammifères dans des conditions in vitro. L'ambrisentan n'a pas été mutagène chez les bactéries et n'a montré aucun indice de génotoxicité chez les rongeurs dans deux études in vivo.

Des études sur l'administration orale quotidienne de la substance à des rats et à des souris pendant une période de 2 ans n'ont fourni aucun indice suggérant un potentiel cancérigène. Une légère augmentation de l'incidence de fibro-adénomes de la glande mammaire – une tumeur bénigne – a été observée chez les rats mâles. Ces tumeurs n'ont été observées qu'avec les doses les plus élevées.

Toxicologie de reproduction:

Un lien a été établi entre le développement d'une atrophie tubulaire testiculaire ou d'une stérilité chez des rongeurs et l'administration chronique d'ARE. Des cas d'atrophie tubulaire testiculaire ont été observés dans des études de fertilité chez le rat mâle après administration orale d'ambrisentan. Il n'a pas été observé d'effets homogènes sur le nombre de spermatozoïdes, la motilité des spermatozoïdes, les performances d'accouplement ou la fertilité. Une atrophie tubulaire testiculaire (focale/multifocale ou diffuse) a aussi été constatée dans une étude chez le rat, la souris et le chien avec des doses répétées.

La tératogénicité est un effet de classe des ARE. L'action de l'ambrisentan sur le développement embryo-fœtal a été évaluée chez le rat et le lapin après administration orale aux jours 6 à 17 de la gestation. Chez les deux espèces d'animaux, des anomalies ont été observées sous toutes les doses au niveau de la mandibule, de la langue et/ou du palais. De plus, l'étude sur les rats a révélé une incidence accrue de défauts du septum interventriculaire, de défauts de vaisseaux du tronc, d'anomalies de la thyroïde et du thymus, d'ossifications supplémentaires de l'os basisphénoïde et une incidence accrue de fœtus portant l'artère ombilicale à gauche au lieu de la porter à droite.

Chez de jeunes rats qui ont reçu de l'ambrisentan par voie orale une fois par jour aux jours 7 à 26, 36 ou 62 après la naissance, une diminution du poids du cerveau (de -3% à -8%) sans modification morphologique, neurologique ou comportementale ainsi qu'une réduction de la longueur des cubitus ont été relevées après observation de bruits respiratoires, d'une apnée et d'une hypoxie. La pertinence clinique de ces résultats pour la population pédiatrique n'est pas entièrement élucidée; toutefois, l'hypoxie était associée à une apnée induite mécaniquement qui, vu le développement en fonction de l'âge de l'oropharynx humain, ne peut être considérée comme un risque éventuel que chez de très jeunes enfants (âgés de 0 à 3 ans) (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»; «Instructions posologiques particulières: Enfants et adolescents»). Une incidence plus élevée de membranes pupillaires persistantes a également été constatée. On suppose néanmoins qu'il n'y a aucun risque chez le nouveau-né ou l'enfant car normalement, les structures oculaires correspondantes disparaissent déjà in utero.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Veuillez consulter la notice d'emballage.

Numéro d’autorisation

67294 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Février 2019.

Numéro de version interne: 1.6