ЛОРВИКВА пленочные таблетки 25 мг

Qu’est-ce que Lorviqua et quand doit-il être utilisé?

Lorviqua est un médicament anticancéreux qui contient un principe actif appelé lorlatinib. Lorviqua bloque l'action d'une enzyme appelée «kinase du lymphome anaplasique» [ALK]. Lorsque les cellules cancéreuses présentent une anomalie dans un gène responsable de la production de l'ALK, on parle de cancer «ALK-positif». Cette anomalie génétique peut entraîner la production de formes altérées de cette enzyme ALK qui favorisent la croissance des cellules cancéreuses. Lorviqua peut freiner ou stopper la croissance du cancer. Il peut aussi aider à réduire votre cancer.

Lorviqua est utilisé pour traiter les adultes présentant un type de cancer pulmonaire appelé «cancer bronchique non à petites cellules» (CBNPC). Il est utilisé si le cancer du poumon:

• est «ALK-positif»,
• a formé des métastases,
• a déjà été traité avec au moins deux autres médicaments contre le CBNPC ALK-positif (appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase ALK), et
• a progressé au cours du traitement précédent.

Lorviqua ne doit être utilisé que sur prescription du médecin.

Quand Lorviqua ne doit-il pas être pris/utilisé?

Lorviqua ne doit pas être pris dans les cas suivants:

En cas d'hypersensibilité au lorlatinib ou à l'un des excipients de Lorviqua (voir rubrique «Que contient Lorviqua?»).

Si vous prenez en même temps des médicaments qui stimulent fortement l'enzyme hépatique CYP3A (appelés inducteurs puissants du CYP3A). Les principes actifs contenus dans ces médicaments sont par exemple les suivants:

• la rifampicine (pour traiter la tuberculose et d'autres maladies infectieuses);
• la carbamazépine, la phénytoïne (pour traiter l'épilepsie);
• l'enzalutamide (pour traiter le cancer de la prostate);
• le mitotane (pour traiter le cancer des glandes surrénales);
• les préparations à base de millepertuis (Hypericum perforatum, un produit à base de plantes).

Si l'une des situations mentionnées précédemment vous concerne, ne prenez pas Lorviqua. En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Lorviqua.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lorviqua?

Lorviqua vous a été prescrit par un médecin spécialisé dans le traitement du cancer. Veuillez suivre rigoureusement toutes les instructions.

Il convient d'être particulièrement prudent dans les cas suivants:

• Foie: Des problèmes hépatiques graves peuvent survenir en raison d'interactions entre Lorviqua et d'autres médicaments (inducteurs puissants du CYP3A). Pendant le traitement avec Lorviqua, ne prenez aucun autre médicament sans demander l'avis de votre médecin ou de votre pharmacien (voir rubrique «Quand Lorviqua ne doit-il pas être pris?»). Votre médecin contrôlera éventuellement vos valeurs hépatiques avant et pendant le traitement. Informez immédiatement votre médecin si vous vous sentez plus fatigué que d'habitude, si vous remarquez une coloration jaunâtre de la peau ou des yeux, ou si des douleurs abdominales surviennent pendant votre traitement avec Lorviqua.
• Cholestérol/triglycérides: Au cours du traitement avec Lorviqua, des concentrations élevées de cholestérol et de triglycérides (graisses alimentaires) dans le sang peuvent apparaître. Votre médecin contrôlera vos valeurs avant et pendant le traitement, et pourra vous prescrire des médicaments pour faire baisser ces valeurs si besoin. Selon les résultats, votre médecin peut décider d'adapter la dose de Lorviqua ou d'arrêter votre traitement.
• Troubles de l'humeur ou de la mémoire: Au cours du traitement par Lorviqua, des modifications de votre humeur (y compris dépression, euphorie et sautes d'humeur), une irritabilité, une agressivité, une agitation (agitation pathologique), une anxiété ou des changements de personnalité, une perte ou une altération de la mémoire et des épisodes de confusion peuvent survenir. Il peut être utile de demander à des proches (famille, amis) de vous prévenir s'ils remarquent des changements dans votre comportement. Dans ce cas, informez-en immédiatement votre médecin. Selon la situation, le traitement par Lorviqua devra éventuellement être adapté ou arrêté.
• Trouble du langage: Informez immédiatement votre médecin si des troubles du langage, y compris une mauvaise articulation ou une élocution lente surviennent pendant que vous prenez Lorviqua.
• Cœur: Informez votre médecin avant de prendre Lorviqua si vous souffrez de problèmes cardiaques, y compris une insuffisance cardiaque (faiblesse cardiaque), une fréquence cardiaque basse, ou si les résultats d'un électrocardiogramme (ECG) ont montré que vous présentiez une anomalie de l'activité électrique de votre cœur appelée «allongement de l'intervalle PR» ou «bloc AV».

Informez immédiatement votre médecin si vous présentez des changements dans votre fréquence cardiaque (rapide ou lente), des étourdissements, des évanouissements, des sensations vertigineuses ou un essoufflement. Votre médecin peut effectuer des ECG afin de vérifier le bon fonctionnement de votre cœur pendant le traitement avec Lorviqua. En cas de résultats anormaux, votre médecin peut décider d'adapter la dose de Lorviqua ou d'arrêter votre traitement.

• Pancréas: Pendant le traitement avec Lorviqua, les valeurs de certaines enzymes produites dans le pancréas peuvent être augmentées. Votre médecin contrôlera vos valeurs avant et si nécessaire pendant le traitement.

En cas de doute, adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Lorviqua.

Interactions avec d'autres médicaments

La prise simultanée de Lorviqua avec d'autres médicaments (même à base de plantes ou sans ordonnance) peut entraîner un renforcement ou une diminution des effets (désirables et indésirables) de Lorviqua ou encore un renforcement ou une diminution des effets des autres médicaments. Ces médicaments sont notamment:

• les contraceptifs hormonaux («pilule»);
• les médicaments utilisés dans le traitement de l'hépatite C, tels que le bocéprévir*, le télaprévir*;
• les médicaments utilisés dans le traitement du SIDA/VIH, tels que l'éfavirenz, le cobicistat, le ritonavir, le paritaprévir en association avec le ritonavir et l'ombitasvir et/ou le dasabuvir, et le ritonavir en association avec le danoprévir*, l'elvitégravir, l'indinavir*, le lopinavir ou le tipranavir;
• les médicaments utilisés dans le traitement des infections fongiques, tels que le kétoconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le posaconazole, ainsi que la troléandomycine*, un médicament utilisé dans le traitement de certains types d'infections bactériennes;
• les médicaments utilisés dans la greffe d'organes pour prévenir le rejet d'organes transplantés, notamment la ciclosporine, le sirolimus et le tacrolimus;
• les médicaments utilisés dans le traitement de fortes douleurs, tels que l'alfentanil, le bupropion et le fentanyl;
• les médicaments utilisés dans le traitement de la migraine ou de l'hypotension artérielle, dont les principes actifs sont l'ergotamine ou la dihydroergotamine;
• la quinidine*, un médicament utilisé pour traiter l'arythmie cardiaque et d'autres problèmes cardiaques;
• le pimozide*, un médicament utilisé pour traiter les problèmes psychologiques;
• le conivaptan*, un médicament de la famille des antagonistes de la vasopressine utilisé pour augmenter le taux de sodium dans le sang;
• le midazolam, un somnifère (famille des benzodiazépines).

(* Non autorisés en Suisse.)

Évitez de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement avec Lorviqua, car ce fruit peut renforcer l'effet de Lorviqua et augmenter le risque d'effets secondaires.

Lorviqua ne doit pas être pris en même temps que certains médicaments (inducteurs puissants du CYP3A), qui figurent dans la rubrique «Quand Lorviqua ne doit-il pas être pris?».

Remarques complémentaires

Lorviqua contient du lactose. Si vous présentez une intolérance à certains sucres (comme le lactose), vous devez en informer votre médecin avant le début du traitement par Lorviqua.

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Étant donné que Lorviqua peut provoquer des effets secondaires tels qu'une altération des fonctions cognitives et de la mémoire, un engourdissement des bras et des jambes ou des problèmes oculaires (voir rubrique «Quels effets secondaires Lorviqua peut-il provoquer?»), la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et l'utilisation de machines.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous utilisez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Lorviqua peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l’allaitement?

Contraception – Informations pour les femmes

Vous ne devez pas débuter une grossesse pendant que vous prenez ce médicament. Si vous êtes en âge de procréer, vous devez utiliser un moyen de contraception non hormonale hautement efficace (p.ex. contraception à double barrière comme l'association préservatif-diaphragme) pendant toute la durée du traitement et au moins 21 jours après la fin du traitement. Discutez avec votre médecin des moyens de contraception qui conviennent pour vous et votre partenaire.

Contraception – Informations pour les hommes

Il est formellement déconseillé de concevoir un enfant pendant le traitement avec Lorviqua, car ce médicament pourrait nuire à l'enfant. S'il existe un risque de procréation dans certaines circonstances pendant que vous prenez ce médicament, vous devez utiliser un préservatif pendant toute la durée du traitement et au moins 14 semaines après la fin du traitement, et votre partenaire doit utiliser un moyen hautement efficace de contraception non hormonale (p.ex. un diaphragme). Les hommes ayant une partenaire enceinte doivent également utiliser un préservatif. Discutez avec votre médecin des moyens de contraception qui conviennent pour vous et votre partenaire.

Grossesse

Vous ne devez pas prendre Lorviqua si vous êtes enceinte, car ce médicament pourrait nuire à votre enfant. Si votre partenaire masculin est traité par Lorviqua, il doit utiliser un préservatif pendant toute la durée du traitement et au moins 14 semaines après la fin du traitement.

Si vous débutez une grossesse pendant que vous prenez le médicament ou au cours des 3 semaines qui suivent votre dernière dose, informez-en immédiatement votre médecin.

Allaitement

Vous ne devez pas allaiter votre enfant pendant que vous prenez ce médicament et pendant une période de 7 jours après la dernière dose, car on ignore si Lorviqua peut passer dans le lait maternel et ainsi nuire à votre enfant.

Fertilité

Lorviqua peut altérer la fertilité chez les hommes. Discutez avec votre médecin du maintien de votre fertilité avant de prendre Lorviqua.

Comment utiliser Lorviqua?

Veuillez suivre exactement les instructions de votre médecin. Il vous accompagne dans votre traitement et en contrôle le succès et la tolérance. Il décide de la durée du traitement par Lorviqua, d'une éventuelle adaptation de la dose ou d'une interruption temporaire du traitement.

La dose recommandée est d'un comprimé à 100 mg une fois par jour. Prenez le comprimé à peu près à la même heure chaque jour. Vous pouvez prendre les comprimés avec ou sans aliments, en évitant toujours le pamplemousse et le jus de pamplemousse. Avalez les comprimés entiers. Vous ne devez ni croquer, ni mâcher, ni dissoudre les comprimés. Votre médecin peut éventuellement réduire votre dose, interrompre votre traitement pendant une courte période ou l'arrêter définitivement si vous ne vous sentez pas bien.

Si vous avez pris une plus grande quantité de Lorviqua que vous n'auriez dû

Prévenez immédiatement votre médecin ou votre pharmacien. Vous aurez éventuellement besoin de voir un médecin.

Si vous avez oublié de prendre Lorviqua ou si vous vomissez après la prise du médicament

Ce que vous devez faire si vous oubliez de prendre un comprimé dépend du temps qu'il vous reste avant votre prochaine dose. Si votre prochaine dose est dans 4 heures ou plus, prenez le comprimé oublié dès que vous vous en souvenez. Prenez ensuite le comprimé suivant à l'heure habituelle. Si votre prochaine dose est dans moins de 4 heures, ne prenez pas le comprimé oublié. Prenez ensuite le comprimé suivant à l'heure habituelle.

Ne prenez pas de dose double pour compenser la prise que vous avez oubliée.

Si vous vomissez après la prise de Lorviqua, ne prenez pas de dose supplémentaire. Prenez simplement votre dose suivante à l'heure habituelle.

Il est important de prendre Lorviqua aussi longtemps que votre médecin vous le prescrit. Ne changez en aucun cas la posologie prescrite de votre propre chef. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Utilisation chez les enfants et les adolescents

Étant donné que l'utilisation et la sécurité de Lorviqua n'ont pas été contrôlées chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans, le médicament ne doit pas être utilisé dans ce groupe d'âge.

Quels effets secondaires Lorviqua peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent survenir lors de la prise de Lorviqua (voir aussi «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lorviqua?»):

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10): augmentation du taux de cholestérol et/ou des triglycérides dans le sang, prise de poids, troubles affectifs tels qu'agressivité, agitation, anxiété, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, irritabilité, manie, sautes d'humeur et changement de personnalité; problèmes nerveux dans les bras et les jambes (neuropathie périphérique) tels que syndrome du canal carpien (diminution de la musculature de l'éminence thénar accompagnée de troubles de la sensibilité des mains et des doigts liés à la pression exercée sur le nerf), troubles de la sensibilité de la peau, sensibilité cutanée réduite au toucher et à la pression, faiblesse musculaire, douleurs provoquées par les nerfs, altération du système nerveux (neurotoxicité, les symptômes sont p.ex. des tremblements, une hypersensibilité ou une sensibilité réduite aux stimuli, un trouble de l'odorat), engourdissement, sensations inhabituelles comme une sensation de brûlure, des démangeaisons, des fourmillements, des sensations de froid ou de chaud, des difficultés à marcher ou à accomplir vos activités de la vie quotidienne, notamment écrire; troubles cognitifs tels qu'amnésie, démence, trouble de l'attention, altération de la mémoire, altération des fonctions cognitives, hyperactivité avec déficit de l'attention (ADHS), confusion mentale, délire (confusion sévère), problèmes de lecture; problèmes oculaires (troubles visuels) tels que vision double, sensibilité à la lumière, perception d'éclairs de lumière, vision floue, détérioration de la vue, acuité visuelle diminuée, vision de lignes/cercles/points en mouvement (opacité du corps vitré); diarrhée, constipation, augmentation des valeurs de la lipase (une enzyme du pancréas), valeurs hépatiques augmentées (enzymes hépatiques augmentées dans le sang), douleurs dans les articulations (arthralgie), gonflement des membres et de la peau (œdème, généralisé et périphérique), fatigue, y compris faiblesse générale ou perte de force (asthénie).

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100): taux de sucre élevé dans le sang, trouble du langage (problèmes tels qu'élocution lente ou mauvaise articulation), insuffisance cardiaque, thrombo-embolie veineuse (formation de caillots de sang dans les veines, y compris embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombose et embolie), augmentation des valeurs de l'amylase (une enzyme du pancréas).

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

N'utilisez pas ce médicament si vous constatez que l'emballage est endommagé ou qu'il a manifestement été ouvert.

Rapportez les comprimés pelliculés non utilisés ou endommagés de Lorviqua à votre médecin ou votre pharmacien pour qu'il les élimine de manière appropriée.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Lorviqua?

1 comprimé pelliculé de Lorviqua 25 mg est rond, de couleur brun clair, avec la mention «Pfizer» gravée sur une face et «25» et «LLN» sur l'autre face.

1 comprimé pelliculé de Lorviqua 100 mg est ovale, de couleur lavande avec la mention «Pfizer» gravée sur une face et «LLN100» sur l'autre face.

Principes actifs

1 comprimé pelliculé de Lorviqua 25 mg contient 25 mg de lorlatinib.

1 comprimé pelliculé de Lorviqua 100 mg contient 100 mg de lorlatinib.

Excipients

Cellulose microcristalline, phosphate de calcium dibasique (anhydre), glycolate d'amidon sodique, stéarate de magnésium, hydroxypropylméthylcellulose (HPMC) 2910/hypromellose, lactose monohydraté, macrogol/polyéthylène glycol (PEG) 3350, triacétine et les colorants suivants: dioxyde de titane (E171), oxyde de fer(II,III)/oxyde de fer noir et oxyde de fer rouge (E172).

Numéro d’autorisation

66941 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Lorviqua? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Lorviqua 25 mg: 90 comprimés pelliculés (9 plaquettes).

Lorviqua 25 mg: 120 comprimés pelliculés (12 plaquettes).

Lorviqua 100 mg: 30 comprimés pelliculés (3 plaquettes).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2019 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

PIL V006

PIL V006

Che cos’è Lorviqua e quando si usa?

Lorviqua è un medicamento per il trattamento del cancro contenente il principio attivo lorlatinib. Lorviqua inibisce l'azione di un enzima chiamato «chinasi del linfoma anaplastico» [ALK]. Se le cellule tumorali hanno un difetto in un gene responsabile della produzione di ALK, questo cancro è detto «ALK-positivo». Tale difetto genetico può generare forme alterate dell'enzima ALK, che favoriscono la crescita delle cellule tumorali. Lorviqua può rallentare o fermare la crescita del cancro. Può anche contribuire alla riduzione del cancro.

Lorviqua è utilizzato per il trattamento di adulti con un tipo di cancro del polmone chiamato «carcinoma polmonare non a piccole cellule» (Non-Small Cell Lung Cancer, NSCLC). È utilizzato quando il cancro del polmone:

• è «ALK-positivo»,
• ha formato metastasi,
• è stato trattato in precedenza con almeno altri due medicamenti per il trattamento del NSCLC ALK-positivo (cosiddetti inibitori della tirosin-chinasi ALK) e
• è progredito con il trattamento precedente.

Lorviqua deve essere utilizzato solo su prescrizione medica.

Quando non si può assumere/usare Lorviqua?

Lorviqua non deve essere assunto nei seguenti casi:

In caso di ipersensibilità a lorlatinib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie contenute in Lorviqua (cfr. la rubrica «Cosa contiene Lorviqua?»).

Se assume contemporaneamente medicamenti che stimolano fortemente l'enzima epatico CYP3A (i cosiddetti potenti induttori del CYP3A). I principi attivi contenuti in tali medicamenti comprendono ad es.:

• Rifampicina (per il trattamento della tubercolosi e di altre malattie infettive).
• Carbamazepina, fenitoina (per il trattamento dell'epilessia).
• Enzalutamide (per il trattamento del cancro alla prostata).
• Mitotano (per il trattamento del cancro delle ghiandole surrenali).
• Preparati a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum, un preparato fitoterapico).

Se rientra in uno dei casi summenzionati, non assuma Lorviqua. Se ha dubbi, ne parli al suo medico o al suo farmacista prima di assumere Lorviqua.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione/nell’uso di Lorviqua?

Lorviqua le viene prescritto da un medico specializzato nel trattamento del cancro. Segua attentamente tutte le istruzioni.

È richiesta particolare prudenza nei seguenti casi:

• Fegato: a causa delle interazioni di Lorviqua con altri medicamenti (potenti induttori del CYP3A) possono manifestarsi gravi problemi epatici. Non assuma altri medicamenti durante il trattamento con Lorviqua senza consultare il suo medico o il suo farmacista (cfr. la rubrica «Quando non si può assumere Lorviqua»). Il suo medico probabilmente controllerà i suoi valori epatici prima e durante il trattamento. Informi immediatamente il suo medico se si sente più stanco del normale durante il trattamento con Lorviqua, se nota una colorazione giallastra della pelle o degli occhi o se si manifestano dolori alla pancia.
• Colesterolo/trigliceridi: il trattamento con Lorviqua può causare concentrazioni elevate di colesterolo e trigliceridi (grassi alimentari) nel sangue. Il suo medico controllerà i valori prima e durante il trattamento e potrebbe prescriverle dei medicamenti per abbassarli, se necessario. A seconda dei risultati, il suo medico deciderà se la dose di Lorviqua debba essere aggiustata o se il trattamento debba essere interrotto.
• Disturbi dell'umore o della memoria: il trattamento con Lorviqua può causare alterazioni dell'umore (tra cui depressione, euforia e sbalzi di umore), irritabilità, aggressività, agitazione (irrequietezza patologica), ansia o alterazioni della personalità, perdita o compromissione della memoria e confusione. Può essere utile chiedere alle persone che le sono vicine (parenti, amici) di farle sapere se notano cambiamenti nel suo comportamento. In questi casi, informi immediatamente il suo medico. A seconda della situazione, il trattamento con Lorviqua potrebbe dover essere modificato o interrotto.
• Disturbi del linguaggio: informi immediatamente il suo medico se manifesta disturbi del linguaggio, tra cui linguaggio poco chiaro o lento, durante l'assunzione di Lorviqua.
• Cuore: prima di assumere Lorviqua, informi il suo medico se ha problemi al cuore, tra cui insufficienza cardiaca, frequenza cardiaca più lenta, o se i risultati di un elettrocardiogramma (ECG) hanno evidenziato un'attività elettrica anomala del cuore che viene definita come «prolungamento dell'intervallo PR» o «blocco AV».

Informi immediatamente il suo medico in caso di frequenza cardiaca alterata (rapida o lenta), stordimento, svenimento, capogiro o affanno. Il suo medico può eseguire degli ECG per verificare se ha problemi al cuore durante il trattamento con Lorviqua. Se emergono anomalie dai risultati, il suo medico può decidere che la dose di Lorviqua venga aggiustata o che il trattamento venga interrotto.

• Pancreas: durante il trattamento con Lorviqua possono manifestarsi aumenti dei livelli degli enzimi prodotti nel pancreas. Il suo medico controllerà i suoi livelli prima e, se necessario, durante il trattamento.

Se ha dubbi, ne parli al suo medico o farmacista prima di assumere Lorviqua.

Interazioni con altri medicamenti

L'uso concomitante di Lorviqua con altri medicamenti (anche fitoterapici o non soggetti a prescrizione medica) può potenziare o indebolire gli effetti (desiderati e indesiderati) di Lorviqua oppure potenziare o indebolire gli effetti degli altri medicamenti. Fanno parte di questi medicamenti ad es.:

• Contraccettivi ormonali (anticoncezionali, «pillola»).
• Medicamenti per il trattamento dell'epatite C, come boceprevir*, telaprevir*.
• Medicamenti per il trattamento dell'AIDS/HIV, come efavirenz, cobicistat, ritonavir, paritaprevir in combinazione con ritonavir e ombitasvir e/o dasabuvir e ritonavir in combinazione con danoprevir*, elvitegravir, indinavir*, lopinavir o tipranavir.
• Medicamenti per il trattamento delle infezioni fungine, come ketoconazolo, itraconazolo, voriconazolo, posaconazolo. Inoltre, troleandomicina*, un medicamento per il trattamento di certi tipi di infezioni batteriche.
• Medicamenti utilizzati nei trapianti di organi per prevenire il rigetto dell'organo trapiantato, come ciclosporina, sirolimus, e tacrolimus.
• Medicamenti per il trattamento di dolori forti, come alfentanil, bupropione e fentanil.
• Medicamenti per il trattamento dell'emicrania o dell'ipotensione, contenenti i principi attivi ergotamina o diidroergotamina.
• Chinidina*, un medicamento per il trattamento del battito cardiaco irregolare e di altri problemi cardiaci.
• Pimozide*, un medicamento per il trattamento dei problemi psichici.
• Conivaptan*, un medicamento appartenente al gruppo degli antagonisti della vasopressina, utilizzato per aumentare il contenuto di sodio nel sangue.
• Midazolam, un sonnifero (appartenente al gruppo delle benzodiazepine).

(* Non omologato in Svizzera.)

Durante il trattamento con Lorviqua, deve evitare l'assunzione di pompelmo o succo di pompelmo perché ciò può potenziare l'effetto di Lorviqua e aumentare il rischio di effetti collaterali.

Lorviqua non deve essere assunto insieme a determinati medicamenti (potenti induttori del CYP3A). Tali medicamenti sono riportati nella rubrica «Quando non si può assumere/usare Lorviqua?».

Ulteriori indicazioni

Lorviqua contiene lattosio (zucchero del latte). Se ha un'intolleranza a determinati tipi di zucchero, ne informi il suo medico prima di iniziare il trattamento con Lorviqua.

Capacità di condurre veicoli e di utilizzare macchine

Poiché Lorviqua può causare effetti collaterali come disturbi mentali, compromissione della memoria, intorpidimento di braccia e gambe o problemi agli occhi (cfr. la rubrica «Quali effetti collaterali può avere Lorviqua?»), è richiesta prudenza quando si conduce un veicolo e si utilizzano macchine.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o applica esternamente

Si può assumere/usare Lorviqua durante la gravidanza o l’allattamento?

Contraccezione: informazioni per le donne

Non deve iniziare una gravidanza mentre sta assumendo questo medicamento. Se è in età fertile, è necessario utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (ad es. contraccezione a doppia barriera come preservativo e diaframma) durante il trattamento e per almeno 21 giorni dopo la fine del trattamento. Parli con il suo medico dei metodi contraccettivi adatti a lei e al suo partner.

Contraccezione: informazioni per gli uomini

Non deve procreare durante il trattamento con Lorviqua perché questo medicamento potrebbe nuocere al bambino. Se vi è la possibilità che lei possa procreare durante l'assunzione di questo medicamento, deve usare il preservativo durante il trattamento e per un periodo di almeno 14 settimane dopo la conclusione della terapia e la sua partner deve usare un contraccettivo a barriera altamente efficace (ad es. un diaframma). Anche gli uomini con partner in gravidanza devono usare il preservativo. Parli con il suo medico dei metodi contraccettivi adatti lei e alla sua partner.

Gravidanza

Non deve assumere Lorviqua se è incinta perché il medicamento può nuocere al bambino. Se il suo partner viene trattato con Lorviqua, deve usare il preservativo durante il trattamento e per un periodo di almeno 14 settimane dopo la conclusione della terapia.

Se inizia una gravidanza durante l'assunzione di questo medicamento o nelle 3 settimane successive all'assunzione dell'ultima dose, informi immediatamente il suo medico.

Allattamento

Non deve allattare il suo bambino durante l'assunzione di questo medicamento o per un periodo di 7 giorni dopo l'ultima dose, poiché non è noto se Lorviqua possa passare nel latte materno e quindi nuocere al bambino.

Fertilità

Lorviqua può compromettere la fertilità negli uomini. Parli con il suo medico della preservazione della fertilità prima di assumere Lorviqua.

Come usare Lorviqua?

Segua attentamente le indicazioni del suo medico. Quest'ultimo seguirà il suo trattamento e controllerà l'efficacia e la tollerabilità della terapia. Deciderà la durata del trattamento con Lorviqua, gli eventuali aggiustamenti della dose o l'interruzione temporanea del trattamento.

La dose raccomandata è una compressa da 100 mg da assumere una volta al giorno. Assuma le compresse ogni giorno circa alla stessa ora. Può assumere le compresse con o senza cibo, evitando sempre il pompelmo e il succo di pompelmo. Ingerisca le compresse intere. Non frantumi, mastichi o disciolga le compresse. Se non si sente bene, a volte il medico può ridurre la dose, interrompere temporaneamente il trattamento o interrompere del tutto la terapia.

Se ha assunto una dose di Lorviqua maggiore di quanto avrebbe dovuto

Informi immediatamente il suo medico o farmacista. È possibile che lei abbia bisogno di cure mediche.

Se ha dimenticato di assumere Lorviqua o ha vomitato dopo l'assunzione

Il da farsi se dimentica di assumere una compressa dipende da quanto tempo manca alla dose successiva. Se la dose successiva deve essere assunta entro 4 ore o più, assuma la compressa dimenticata non appena se ne ricorda. Quindi, assuma la compressa successiva all'orario abituale. Se mancano meno di 4 ore all'assunzione della dose successiva, salti la compressa dimenticata. Quindi, assuma la compressa successiva all'orario abituale.

Non assuma una dose doppia se ha saltato la dose precedente.

Se vomita dopo aver assunto una dose di Lorviqua, non assuma una dose aggiuntiva. Assuma semplicemente la dose successiva all'orario abituale.

È importante che lei assuma Lorviqua finché il medico le dice di farlo. Non modifichi mai di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico, al suo farmacista.

Uso nei bambini e negli adolescenti

Poiché l'uso e la sicurezza di Lorviqua non sono stati esaminati nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni, il medicamento non deve essere utilizzato in questa fascia d'età.

Quali effetti collaterali può avere Lorviqua?

Con l'assunzione di Lorviqua possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali (cfr. anche «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lorviqua?»):

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10): aumento dei valori di colesterolo e/o trigliceridi nel sangue, aumento di peso, disturbi affettivi come ad es. aggressività, agitazione, ansia, umore depresso, depressione, umore euforico, irritabilità, mania, sbalzi di umore e alterazione della personalità; problemi ai nervi di braccia e gambe (neuropatia periferica), come ad es. sindrome del tunnel carpale (atrofia dei muscoli dell'eminenza tenar con disturbi della sensibilità della mano e delle dita causati della pressione sul nervo), disturbi della sensibilità cutanea, ridotta sensibilità cutanea al tatto e alla pressione, debolezza muscolare, dolore nervoso, danni al sistema nervoso (neurotossicità, i sintomi includono ad es. tremori, ipersensibilità o ridotta sensibilità agli stimoli, disturbo dell'olfatto), intorpidimento, sensazioni insolite come bruciore, prurito, formicolio o sensazione di freddo o caldo, difficoltà a camminare o problemi a svolgere attività quotidiane come scrivere; disturbi cognitivi come ad es. amnesia, demenza, disturbo dell'attenzione, compromissione della memoria, disturbi mentali, disturbo da deficit di attenzione-iperattività (ADHS), confusione, delirio (confusione grave), problemi alla lettura; problemi agli occhi (disturbi visivi), come ad es. visione doppia, sensibilità alla luce, percezione di lampi di luce, visione annebbiata, compromissione della visione, diminuzione dell'acuità visiva, visione di linee/cerchi/punti in movimento (cosiddetta opacità del corpo vitreo); diarrea, stitichezza, aumento dei valori della lipasi (un enzima del pancreas), aumento dei valori epatici (aumento degli enzimi epatici nel sangue), dolore alle articolazioni (artralgia), gonfiore degli arti e della cute (edema, generalizzato e periferico), stanchezza, inclusa debolezza generale o spossatezza (astenia).

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100): aumento dei livelli di zuccheri nel sangue, disturbi del linguaggio (problemi come linguaggio lento o poco chiaro), compromissione della funzione cardiaca, tromboembolie venose (formazione di coaguli di sangue nelle vene, incluse embolia polmonare, trombosi venosa profonda, trombosi ed embolia), aumento dei valori di amilasi (un enzima del pancreas).

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazione di stoccaggio

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Non usi questo medicamento se nota che la confezione è danneggiata o è stata evidentemente manomessa.

Restituisca le compresse rivestite con film di Lorviqua inutilizzate o danneggiate al medico o al farmacista affinché siano smaltite correttamente.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Lorviqua?

1 compressa rivestita con film di Lorviqua da 25 mg è di forma rotonda, di colore marrone chiaro e ha impresso «Pfizer» su un lato, e «25» e «LLN» sull'altro.

1 compressa rivestita con film di Lorviqua da 100 mg è di forma ovale, di colore lavanda e ha impresso «Pfizer» su un lato, e «LLN100» sull'altro.

Principi attivi

1 compressa rivestita con film di Lorviqua da 25 mg contiene 25 mg di lorlatinib.

1 compressa rivestita con film di Lorviqua da 100 mg contiene 100 mg di lorlatinib.

Sostanze ausiliarie

Cellulosa microcristallina, fosfato di calcio bibasico (anidro), amido di sodio glicolato, stearato di magnesio, idrossipropilmetilcellulosa (HPMC) 2910/ipromellosa, lattosio monoidrato, macrogol/ polietilene glicole (PEG) 3350, triacetina, così come i coloranti biossido di titanio (E171), ossido di ferro (II, III)/ossido di ferro nero e ossido di ferro rosso (E172).

Numero dell’omologazione

66941 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Lorviqua? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Lorviqua 25 mg: 90 compresse rivestite con film (9 blister).

Lorviqua 25 mg: 120 compresse rivestite con film (12 blister).

Lorviqua 100 mg: 30 compresse rivestite con film (3 blister).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2019 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

PIL V006

PIL V006

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lorlatinibum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum (E460(i)), Calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341(ii)), Carboxymethylamylum natricum, Magnesii stearas (E572).

Filmüberzug: Methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/Hypromellosum (E464), Lactosum monohydricum, Macrogolum/Polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), Triacetinum (E1518); Color.: Titanii dioxidum (E171), Oxydum ferrosoferricum/Ferrum oxydatum nigrum (E172), Ferrum oxydatum rubrum (E172).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 25 mg und 100 mg Lorlatinib.

25 mg: 8 mm runde, hellbraune Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und der Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «25» sowie «LLN» auf der anderen Seite.

100 mg: ovale (8.5×17 mm), lavendelfarbene Filmtabletten mit sofortiger Wirkstofffreisetzung und der Prägung «Pfizer» auf der einen Seite und «LLN100» auf der anderen Seite.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lorviqua kann angewendet werden zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit Anaplastische-Lymphom-Kinase (ALK)-positivem, metastasiertem nicht kleinzelligem Lungenkarzinom (non small cell lung cancer, NSCLC) nach Progression unter vorangegangener Behandlung mit mindestens zwei ALK-Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Lorviqua sollte durch einen in der Anwendung von Arzneimitteln zur Krebstherapie erfahrenen Arzt veranlasst und begleitet werden.

Die Diagnose ALK-positiver NSCLC Patienten mittels eines validierten ALK-Tests muss vor der Erstbehandlung mit einem ALK-TKI bestätigt werden.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosierung von Lorviqua beträgt 100 mg zur oralen, kontinuierlichen Einnahme einmal täglich. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie ein klinischer Nutzen der Therapie besteht.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit können eine Unterbrechung der Anwendung und/oder eine Dosisreduktion erforderlich werden. Eine Übersicht der Dosisreduktionen finden Sie nachfolgend:

• Erste Dosisreduktion: Lorviqua 75 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.
• Zweite Dosisreduktion: Lorviqua 50 mg zur oralen Einnahme einmal täglich.

Die Behandlung mit Lorviqua sollte dauerhaft abgebrochen werden, wenn der Patient Lorviqua 50 mg einmal täglich oral eingenommen nicht verträgt.

Empfehlungen zur Dosismodifikation bei Toxizitäten sind in Tabelle 1 dargestellt. Empfehlungen zur Dosismodifikation bei Patienten, die einen erst-, zweitgradigen oder totalen atrioventrikulären (AV) Block entwickeln, sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 1. Empfohlene Lorviqua-Dosismodifikationen bei unerwünschten Wirkungen

Abkürzungen: ZNS=Zentralnervensystem; CTCAE=Common Terminology Criteria for Adverse Events (Allgemeine Terminologiekriterien für unerwünschte Ereignisse); HMG CoA=3‑Hydroxy‑3‑Methylglutaryl-Coenzym-A; ULN=upper limit of normal (obere Grenze des Normalbereichs).

^a Eine lipidsenkende Therapie kann erfolgen mit: Einem HMG-CoA-Reduktase-Inhibitor, Nikotinsäure, Fibrate oder Ethylestern von Omega‑3-Fettsäuren.

^b Zu Beispielen für Wirkungen auf das ZNS zählen Veränderungen der Wahrnehmung, Stimmung oder Sprache (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

^c Die Gradkategorien basieren auf CTCAE-Klassifikationen.

Tabelle 2. Empfohlene Lorviqua-Dosismodifikationen – Verlängerung des PR-Intervalls

Abkürzungen: AV=atrioventrikulär; EKG=Elektrokardiogramm

Spezielle Dosierungsanweisungen

Starke Cytochrom P-450 (CYP)3A4/5-Hemmer

Die gleichzeitige Anwendung von Lorviqua mit starken CYP3A4/5-Hemmern, einschliesslich Grapefruit oder Grapefruitsaft, kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A4/5-Hemmer in Betracht gezogen werden (siehe «Interaktionen»). Wenn ein starker CYP3A4/5-Hemmer gleichzeitig verabreicht werden muss, sollte die Anfangsdosis Lorviqua von 100 mg einmal täglich auf 75 mg einmal täglich reduziert werden (siehe «Interaktionen» und «Pharmakokinetik»). Wird die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Hemmers abgebrochen, sollte die Einnahme von Lorviqua mit der Dosierung vor Einleitung der Behandlung mit dem starken CYP3A4/5-Hemmer und nach einer Wash-out-Phase von 3 bis 5 Halbwertszeiten des starken CYP3A4/5-Hemmers fortgesetzt werden.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen. Zur Wirkung von Lorlatinib bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung stehen nur begrenzte Informationen zur Verfügung. Aus diesem Grund wird Lorviqua bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mässiger (CL_cr: ≥30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung ist basierend auf den Ergebnissen einer pharmakokinetischen Populationsanalyse keine Dosisanpassung erforderlich. Die Informationen über die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit schwerer (CL_cr: <30 ml/min) Nierenfunktionsbeeinträchtigung sind begrenzt (n=1). Daher wird Lorviqua für Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

In begrenztem Umfang vorliegende Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei Patienten im Alter von 65 Jahren und älter weisen nicht darauf hin, dass eine Dosisanpassung für ältere Patienten erforderlich ist (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lorlatinib bei pädiatrischen Patienten ist nicht erwiesen.

Verspätete Dosisgabe

Wurde die Einnahme einer Lorlatinib-Dosis vergessen, ist die Dosis einzunehmen, sobald sich der Patient daran erinnert, ausser wenn die nächste geplante Dosis in weniger als 4 Stunden fällig ist; in diesem Fall sollte die versäumte Dosis ausgelassen werden. Patienten sollten keine doppelte Dosis zur selben Zeit einnehmen, um eine vergessene Dosis nachzuholen.

Art der Anwendung

Lorviqua kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten sollten ermutigt werden, ihre Lorlatinib-Dosis immer ungefähr zur gleichen Tageszeit einzunehmen. Die Tabletten sind als Ganzes einzunehmen (sie dürfen vor dem Schlucken weder zerkaut, zerstossen noch geteilt werden). Zerbrochene, zerstossene oder anderweitig beschädigte Tabletten dürfen nicht eingenommen werden.

Kontraindikationen

Die gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4/5-Induktoren mit Lorlatinib ist aufgrund möglicher schwerwiegender Hepatotoxizität (Erhöhung der Aspartataminotransferase [AST] und Alaninaminotransferase [ALT]) kontraindiziert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Überempfindlichkeit gegenüber Lorlatinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Risiko für schwerwiegende Hepatotoxizität bei gleichzeitiger Anwendung mit starken CYP3A Induktoren

Schwerwiegende Hepatotoxizität trat bei 10 von 12 gesunden Probanden nach Gabe einer Einzeldosis Lorlatinib zusammen mit mehreren täglichen Dosen Rifampin, einem starken CYP3A Induktor, auf. Bei 50% der Probanden traten ALT oder AST Erhöhungen vom Grad 4 auf, bei 33% vom Grad 3 und bei 8% vom Grad 2. Die ALT oder AST Erhöhungen traten innerhalb von 3 Tagen auf und gingen innert durchschnittlich 15 Tagen auf Normalwerte zurück; die durchschnittliche Zeit bis zur Erholung betrug 18 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 3 und 7 Tage bei Probanden mit ALT oder AST Erhöhung vom Grad 2.

Lorlatinib ist bei Patienten, welche starke CYP3A Induktoren einnehmen, kontraindiziert. Vor der Anwendung von Lorlatinib muss ein starker CYP3A Induktor seit mindestens drei seiner Plasma-Halbwertszeiten abgesetzt sein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit mässigen CYP3A Induktoren sollte vermieden werden. Falls eine gleichzeitige Verabreichung mit mässigen CYP3A Induktoren nicht umgangen werden kann, müssen AST, ALT und Bilirubin 48 Stunden nach Start der Behandlung mit Lorlatinib und mindestens 3x während der ersten Behandlungswoche überprüft werden.

Bei anhaltender Hepatotoxizität ≥Grad 2 muss abhängig von der relativen Bedeutung des jeweiligen Medikamentes entweder Lorlatinib oder der CYP3A Induktor abgesetzt werden.

Hyperlipidämie

Die Anwendung von Lorlatinib wird mit einer Erhöhung des Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegels assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). In Studie 1001 musste kein Patient die Behandlung mit Lorlatinib aufgrund von Hypercholesterinämie oder Hypertriglyzeridämie abbrechen. Die Einleitung einer Therapie mit lipidsenkenden Wirkstoffen oder deren Dosierungserhöhung ist erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Serumcholesterin- und Triglyzeridspiegel sollten vor und während der Behandlung mit Lorlatinib kontrolliert werden.

Wirkungen auf das Zentralnervensystem

Bei Patienten unter Lorlatinib-Behandlung wurden Wirkungen auf das Zentralnervensystem (ZNS) beobachtet, einschliesslich Änderungen von kognitiver Funktion, Stimmung und Sprache, die sowohl psychiatrischen als auch neurologischen Kategorien zuzuordnen sind (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten der Veränderungen betrug 53 Tage (kognitive Funktion), 43 Tage (Stimmung) und 42 Tage (Sprache). Bei Patienten, die Wirkungen auf das ZNS entwickeln, ist eventuell eine Dosismodifikation erforderlich. Der endgültige Abbruch der Behandlung mit Lorlatinib wird bei Patienten mit ZNS-Störungen 4. Grades empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kardiale Ereignisse

Atrioventrikulärer (AV) Block

Die unter Behandlung mit Lorlatinib untersuchte Population schloss Patienten mit atrioventrikulärem (AV)-Block zweiten oder dritten Grades (ausser Schrittmacher-versorgt) oder AV-Block mit PR-Intervall >220 msec aus. Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten wurden Verlängerung des PR-Intervalls und AV-Block berichtet. Patienten mit verlängertem PR-Intervall zu Studienbeginn weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten eines AV Blocks auf. Eine Kontrolle mittels Elektrokardiogram (EKG) sollte vor Beginn und während der Behandlung mit Lorlatinib monatlich erfolgen, insbesondere bei Patienten mit prädisponierenden Faktoren für das Auftreten von klinisch signifikanten kardialen Ereignissen. Bei Patienten, die einen AV-Block entwickeln, kann eine Dosismodifikation erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Reduktion der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF)

Bei Patienten unter Behandlung mit Lorlatinib kam es zu Reduktion der LVEF. Bei keinem Patienten wurde die Behandlung aufgrund einer Reduktion der LVEF abgebrochen. Die LVEF sollte vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig wenn klinisch indiziert, überwacht werden.

Erhöhte Lipase- und/oder Amylase

Bei mit Lorlatinib behandelten Patienten kam es zu erhöhten Lipase- und/oder Amylasewerten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Lipase- und Amylasewerte sind vor Behandlungsbeginn und anschliessend regelmässig, wenn klinisch indiziert, zu überwachen (siehe «Dosierung/Anwendung – Tabelle 1»).

Interaktionen zwischen Arzneimitteln

In einer Studie an gesunden Probanden war die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib und Rifampin (starker CYP3A4/5-Induktor) mit Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ohne Anstieg des Gesamtbilirubins und der alkalischen Phosphatase assoziiert (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung eines starken CYP3A4/5-Induktors ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Sonstige Hinweise

Lorviqua-Filmtabletten enthalten Laktose. Patienten mit einer seltenen erblich bedingten Galaktoseintoleranz, Lapp-Laktasemangel oder Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten Lorviqua-Filmtabletten nicht einnehmen.

Interaktionen

In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und Uridindiphosphatglucuronyltransferase (UGT) 1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3. In-vitro ist Lorlatinib kein Substrat für die Transporter P-gp, BCRP, OATP1B1, oder OATP1B3.

CYP3A4/5-Hemmer

Itraconazol, ein starker CYP3A4/5-Hemmer, erhöhte bei einer Gabe von 200 mg einmal täglich über 5 Tage die durchschnittliche Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) einer oralen Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 42% und C_max um 24%. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Hemmern (z.B. Boceprevir*, Cobicistat, Conivaptan*, Itraconazol, Ketoconazol, Posaconazol, Telaprevir*, Troleandomycin*, Voriconazol, Ritonavir, Paritaprevir in Kombination mit Ritonavir und Ombitasvir und/oder Dasabuvir und Ritonavir in Kombination mit entweder Danoprevir*, Elvitegravir, Indinavir*, Lopinavir oder Tipranavir) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen (* in der Schweiz nicht zugelassen). Auch Grapefruitprodukte können die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen erhöhen. Als alternatives Arzneimittel für eine Begleitmedikation sollte ein weniger starker CYP3A4/5-Hemmer in Betracht gezogen werden. Wenn gleichzeitig ein starker CYP3A4/5-Hemmer verabreicht werden muss, wird eine Dosisreduktion von Lorlatinib empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

CYP3A4/5-Induktoren

Rifampin, ein starker CYP3A4/5-Induktor, reduzierte bei einer Gabe von 600 mg einmal täglich über 9 Tage die durchschnittliche AUC einer Einzeldosis von 100 mg Lorlatinib bei gesunden Probanden um 85% und die C_max um 76%. Es wurden auch Anstiege der Leberfunktionstests (AST und ALT) beobachtet. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit starken CYP3A4/5-Induktoren (z.B. Rifampin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Phenytoin und Johanniskraut) kann die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken. Die Anwendung eines starken CYP3A4/5-Induktors mit Lorlatinib ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Anwendung mit mässig starken CYP3A4/5-Induktoren sollte möglichst vermieden werden, weil auch sie die Lorlatinib-Plasmakonzentrationen senken können.

Protonenpumpeninhibitoren, H₂-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkende Antazida

Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUC) (90%-Konfidenzintervall [KI] für das Verhältnis, als Prozentsatz ausgedrückt: 97.6%, 104.3%). Die Lorlatinib C_max war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt. Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H₂-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Arzneimittel, deren Plasmakonzentrationen durch Lorlatinib verändert werden können

CYP3A4/5-Substrate

Lorlatinib hat sowohl in vitro als auch in vivo eine eindeutig induzierende Wirkung auf CYP3A4/5. Die gleichzeitige Anwendung von Lorlatinib bei Patienten führte zu einem verringerten Mittelwert von AUC und C_max für orales Midazolam im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Midazolam, was darauf schliessen lässt, dass Lorlatinib ein CYP3A4/5-Induktor ist. Da die gleichzeitige Gabe von Lorlatinib die Konzentration von CYP3A Substraten (z.B. hormonelle Kontrazeptiva) reduziert, sollte die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP3A4/5-Substraten, für welche eine kleine Veränderung der Plasmaexposition zu schwerwiegendem Therapieversagen und/oder schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen führen kann, vermieden werden (unter anderem Alfentanil, Ciclosporin, Dihydroergotamin, Ergotamin*, Fentanyl, Pimozid*, Chinidin*, Sirolimus und Tacrolimus [* in der Schweiz nicht zugelassen]).

In-vitro-Studien über andere CYP-Hemmer und -Induktoren

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 und CYP2D6 unwahrscheinlich sind. Es besteht jedoch die Möglichkeit, dass Lorlatinib CYP2C9 hemmen könnte.

In-vitro-Studien ergaben auch, dass Lorlatinib ein zeitabhängiger Inhibitor sowie Induktor von CYP3A4/5 ist und den Pregnan-X-Rezeptor (PXR) beim Menschen aktiviert, mit eindeutig induzierender in-vivo-Wirkung. In-vitro-Studien zeigten auch, dass Lorlatinib ein Induktor von CYP2B6 ist und den konstitutiven Androstanrezeptor (CAR) beim Menschen aktiviert. Die gleichzeitige Verabreichung von Lorlatinib mit CYP2B6-Substraten (z.B. Bupropion, Efavirenz) kann zu verringerten Plasmakonzentrationen der CYP2B6-Substrate führen. In vitro hat Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Induktion von CYP1A2 Interaktionen zwischen Arzneimitteln zu verursachen (* in der Schweiz nicht zugelassen).

In vitro zeigte der zirkulierende Hauptmetabolit für Lorlatinib ein geringes Potenzial, durch Hemmung von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 und CYP3A4/5 oder durch Induktion von CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4/5 eine Interaktion zwischen Arzneimitteln zu verursachen.

In-vitro-Studien zur Hemmung von UDP-Glucuronyltransferase (UGT)

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Metabolismus von Substraten für UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib UGT1A1 hemmen kann.

In-vitro-Studien ergaben, dass das Auftreten von klinischen Interaktionen zwischen Arzneimitteln infolge der Lorlatinib-vermittelten Hemmung durch dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten von Substraten UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 und UGT2B15 unwahrscheinlich ist.

In-vitro-Studien mit Arzneistofftransportern

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln durch Lorlatinib-vermittelte Hemmung des Breast Cancer Resistance-Proteins (BCRP, systemisch), des «Multidrug and Toxin Extrusion»-Proteins (MATE)2K, des organischen Anionentransporters (OAT) 1 und des organischen Kationentransporters (OCT) 2 unwahrscheinlich sind. Es besteht die Möglichkeit, dass Lorlatinib P‑Glycoprotein (P‑gp, systemisch und im Gastrointestinaltrakt [GI]), BCRP (GI-Trakt), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 und OAT3 in klinisch relevanten Konzentrationen hemmen kann.

In-vitro-Studien ergaben, dass klinische Interaktionen zwischen Arzneimitteln infolge der Lorlatinib-vermittelten Hemmung durch dessen zirkulierenden Hauptmetaboliten von Substraten für P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 und MATE2K unwahrscheinlich sind.

Schwangerschaft/Stillzeit

Frauen in gebärfähigem Alter / Empfängnisverhütung bei Frauen und Männern

Frauen in gebärfähigem Alter sollte angeraten werden, während der Behandlung mit Lorviqua nicht schwanger zu werden. Frauen müssen während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 21 Tage nach Abschluss der Therapie hochwirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Raten Sie Männern mit weiblichen Lebenspartnern in gebärfähigem Alter während der Behandlung mit Lorviqua und mindestens 97 Tage nach Gabe der letzten Dosis ein wirksames Verhütungsmittel, einschliesslich Kondomen, zu verwenden, und empfehlen Sie Männern mit schwangeren Partnerinnen die Verwendung von Kondomen.

Schwangerschaft

Studien an Tieren haben eine embryofetale Toxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es sind keine Daten zu schwangeren Frauen, die Lorviqua anwenden, vorhanden. Lorviqua kann den Fötus schädigen, wenn es schwangeren Frauen verabreicht wird.

Die Anwendung von Lorviqua während der Schwangerschaft oder bei Frauen in gebärfähigem Alter, die keine Verhütungsmittel verwenden, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lorlatinib oder seine Metaboliten in die Muttermilch übergehen. Ein Risiko für das Neugeborene kann nicht ausgeschlossen werden.

Lorviqua sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden. Während der Behandlung mit Lorviqua und 7 Tage nach Gabe der letzten Dosis sollte nicht gestillt werden.

Fertilität

Basierend auf nichtklinischen Sicherheitserkenntnissen kann die männliche Fertilität während der Behandlung mit Lorviqua beeinträchtigt sein (siehe «Präklinische Daten»). Ob Lorviqua die weibliche Fertilität beeinflusst ist nicht bekannt. Männer sollten sich vor der Behandlung einer Beratung zur wirksamen Erhaltung der Fertilität unterziehen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen unter der Anwendung von Lorlatinib wurden nicht untersucht. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen auf das Zentralnervensystem (siehe «Unerwünschte Wirkungen») ist beim Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die unten angeführten Daten aus Studie 1001 beschreiben die Exposition von 295 Patienten mit metastasierendem NSCLC gegenüber Lorlatinib 100 mg nach der täglichen oralen Einnahme.

Die mediane Behandlungsdauer lag bei 8.3 Monaten (Bereich: 1 Tag bis 29 Monate), das mediane Alter lag bei 53 Jahren (Bereich: 19 bis 85 Jahre) und 18% der Patienten waren älter als 65 Jahre. Unter den Patienten waren insgesamt 58% Frauen, 49% Weisse und 37% Asiaten.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen (grösser als oder gleich 20%) waren Hypercholesterinämie, Hypertriglyzeridämie, Ödem, periphere Neuropathie, Ermüdung, kognitive Störung, affektive Störung und Gewicht erhöht.

Bei 9 Patienten wurden schwerwiegende unerwünschte Wirkungen berichtet (3.0%). Zu den am häufigsten berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen zählten kognitive Störung (1.0%) und Ödem (0.7%).

Unter der Behandlung mit Lorviqua kam es aufgrund von Nebenwirkungen bei 58 Patienten (19.7%) zu Dosisreduktionen und bei 6 Patienten (2.0%) zu permanenten Therapieabbrüchen.

Unerwünschte Wirkungen, die während klinischer Studien auftraten, sind nach therapiebedingter Häufigkeit jeden Ursprungs angeführt, nach Systemorganklassen gelistet und nach Häufigkeit geordnet. Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1'000), «selten» (<1/1'000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypercholesterinämie (82.4% [Grad 3-4: 15.6%] inkl. Cholesterin im Blut erhöht), Hypertriglyzeridämie (60.7% [Grad 3-4: 15.6%] inkl. Triglyzeride im Blut erhöht), Gewicht erhöht (20.7% [Grad 3-4: 2.4%]).

Häufig: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Affekterkrankung (21.0% [Grad 3-4: 1.4%] inkl. Affekterkrankung, Affektlabilität, Aggression, Agitiertheit, Angst, depressive Verstimmung, Depression, euphorische Stimmung, Reizbarkeit, Manie, Stimmungsänderung, Stimmungsschwankung und Persönlichkeitsveränderung).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: periphere Neuropathie (43.7% [Grad 3-4: 2.4%] inkl. Brennen, Karpaltunnelsyndrom, Dysästhesie, Ameisenlaufen, Gangstörung, Hypoästhesie, Muskelschwäche, Neuralgie, Neurotoxizität, Parästhesie, periphere sensorische Neuropathie und Gefühlsstörung), kognitive Störung (23.1% [Grad 3-4: 1.7%] inkl. Amnesie, Demenz, Aufmerksamkeitsstörung, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, geistige Beeinträchtigung sowie Aufmerksamkeitsdefizit/Hyperaktivitätsstörung, Verwirrtheitszustand, Delirium und Lesestörung).

Häufig: Sprechstörung (inkl. Dysarthrie und langsame Sprache).

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Sehstörung (13.2% [Grad 3-4: 0.3%] inkl. Doppeltsehen, Photophobie, Photopsie, Sehen verschwommen, Sehverschlechterung, Sehschärfe vermindert, Mouches volantes).

Herzerkrankungen

Häufig: Auswurffraktion verkleinert.

Gefässerkrankungen

Häufig: Venöse thromboembolische Ereignisse (inkl. Lungenembolie, tiefe Venenthrombose, Thrombose, Embolie).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (17.6% [Grad 3-4: 0.7%]), Obstipation (14.2%), Lipase erhöht (10.8% [Grade 3-4: 6.4%]).

Häufig: Amylase erhöht.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Aspartataminotransferase erhöht (11.9% [Grad 3-4: 1%]), Alaninaminotransferase erhöht (11.2% [Grad 3-4: 1%]).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (19.7%).

Allgemeine Erkrankungen

Sehr häufig: Ödem (51.2% [Grad 3-4: 2.4%] inkl. generalisiertes Ödem, Ödem peripher, periphere Schwellung, Schwellung), Ermüdung (23.1% [Grad 3-4: 0.3%] inkl. Asthenie).

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hypercholesterinämie/Hypertriglyzeridämie

In Studie 1001 wurden bei 82.4% bzw. 60.7% der Patienten erhöhte Cholesterin- und Triglyzeridspiegel im Serum als unerwünschte Wirkungen berichtet. Im Allgemeinen waren die meisten unerwünschten Ereignisse leicht oder mässig schwer (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Nervensystems

Zu den unerwünschten Wirkungen auf das ZNS in Studie 1001 zählten vorwiegend kognitive Störungen (23.1%), affektive Störungen (21.0%) und Sprechstörungen (9.5%), die im Allgemeinen leicht, oder vorübergehend und nach einer Dosisverzögerung und/oder Dosisreduktion reversibel waren (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die häufigste kognitive Störung jeglichen Grades war ein eingeschränktes Erinnerungsvermögen (8.8%). Die häufigsten affektiven Störungen jeglichen Grades waren Reizbarkeit (6.1%) und Angst (5.1%). Die häufigsten Sprechstörungen jeglichen Grades waren Dysarthrie (3.7%) und langsame Sprache (3.4%).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es ist kein Antidot für Lorlatinib bekannt. Eine Überdosierung von Lorlatinib sollte mit allgemein unterstützenden Massnahmen behandelt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XE44

Wirkungsmechanismus

Lorlatinib ist ein selektiver, Adenosintriphosphat (ATP)-kompetitiver, gehirngängiger, niedermolekularer Inhibitor der ALK- und ROS1-Tyrosinkinasen, der Resistenzmechanismen nach einer Vorbehandlung mit einem ALK-Inhibitor adressiert.

Pharmakodynamik

Lorlatinib hemmte in vitro wirksam die katalytischen Aktivitäten von nicht-mutiertem ALK und einer grossen Breite von klinisch relevanten ALK-mutierter Kinasen in rekombinanten Enzym- und zellbasierten Assays. Zu den analysierten ALK-Mutationen zählten Resistenzen gegenüber Alectinib, Brigatinib, Ceritinib und Crizotinib.

In vivo zeigte Lorlatinib in niedrigen nanomolaren, freien Plasmakonzentrationen eine ausgeprägte Antitumoraktivität bei Mäusen mit Tumorxenografts, die Fusionen von Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4 (EML4) mit der ALK-Variante 1 (v1), einschliesslich der ALK-Mutationen L1196M, G1269A, G1202R und I1171T, exprimierten. Zwei dieser ALK-Mutationen, G1202R und I1171T, sind als Resistenzmechanismus auf ALK-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation bekannt. Lorlatinib konnte ausserdem die Blut-Hirn-Schranke passieren und erreichte eine wirksame Exposition im Gehirn von Mäusen und Ratten. Bei Mäusen mit orthotopen EML4‑ALK- oder EML4‑ALK^L1196M-Hirntumortransplantaten führte Lorlatinib zu einer Tumorregression und einer längeren Überlebensdauer. Die antitumorale Wirksamkeit von Lorlatinib war insgesamt dosisabhängig und korrelierte stark mit einer Hemmung der Phosphorylierung der ALK.

Kardiale Elektrophysiologie

2 Patienten (0.7%) in Studie 1001 hatten absolute, mittels Fridericia-Formel korrigierte QTc (QTcF)-Werte von >500 ms und bei 5 Patienten (1.8%) änderten sich die QTcF gegenüber dem Ausgangswert um >60 ms.

Zusätzlich wurde die Wirkung einer oral verabreichten Einzeldosis Lorlatinib (50 mg, 75 mg und 100 mg) mit und ohne 200 mg Itraconazol einmal täglich in einer zweiarmigen Cross-over-Studie an 16 gesunden Probanden untersucht. Es wurden konzentrationsabhängige PR Verlängerungen und QTc Verkürzungen festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

ALK-positiver NSCLC

B7461001

In der einarmigen, multizentrischen Phase-1/2-Studie 1001 wurde die Anwendung von Lorlatinib zur Behandlung von Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC untersucht, die mit mindestens einem ALK-TKI vorbehandelt wurden. Insgesamt wurden 111 Patienten mit ALK-positivem, fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, in zwei Subgruppen (EXP-4 und EXP-5) des Phase 2 Teils der Studie aufgenommen. Die Patienten erhielten kontinuierlich die empfohlene Dosis Lorlatinib von 100 mg einmal täglich auf oralem Verabreichungsweg.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in Phase 2 der Studie war die objektive Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR), einschliesslich der intrakranialen ORR, gemäss der geänderten Response Evaluation Criteria in Solid Tumours (geänderte RECIST Version 1.1), ermittelt durch eine unabhängige zentrale Bewertung (Independent Central Review, ICR). Sekundäre Endpunkte waren intrakraniale Dauer des Ansprechens (Duration of Response, DOR), Zeit bis zum Tumoransprechen (Time‑to‑Tumor Response, TTR), progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival, PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival, OS).

Die 111 Patienten mit ALK-positivem fortgeschrittenem NSCLC, die mit mindestens zwei ALK-TKI vorbehandelt wurden, wiesen folgende demografische Eigenschaften auf: 56% waren Frauen, 53% Kaukasier, 33% Asiaten, und das mittlere Alter lag bei 52 Jahren (Bereich: 29 bis 83 Jahre) mit 14% ≥65 Jahre. 95% der Patienten hatten zu Studienbeginn einen Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG)-Performance-Status von 0 oder 1 und 5% der Patienten hatten einen ECOG-Performance-Status von 2. 73% der Patienten hatten zu Studienbeginn Hirnmetastasen. Alle 111 Patienten hatten eine vorausgegangene systemische Therapie erhalten, wobei 15% zwei, 29% drei und 56% vier oder mehr systemische Vortherapien erhalten hatten. Von den 111 Patienten wurden 59% mit zwei ALK-TKI und 41% mit drei oder mehr ALK-TKI vorbehandelt.

Die ORR der 111 Patienten betrug 39.6% (95%-KI: 30.5, 49.4), mit medianer TTR von 1.4 Monaten (Bereich: 1.2 bis 16.4 Monate). Das mediane PFS lag bei 6.9 Monaten (95%-KI: 5.4, 9.5) und das mediane OS bei 19.2 Monaten (95%-KI: 15.4, nicht erreicht).

Von den 111 Patienten hatten 81 Patienten mindestens eine Hirnmetastase zu Studienbeginn und 30 Patienten hatte keine. Bei den 81 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn betrug die intrakraniale ORR 48.1% (95%-KI: 36.9, 59.5). Von den 81 Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn hatten 48 Patienten mindestens eine messbare Hirnmetastase. Die intrakraniale ORR bei Patienten mit mindestens einer messbaren Hirnmetastase zu Studienbeginn (n=48) betrug 52.1% (95%-KI: 37.2, 66.7).

Das mediane PFS bei Patienten mit Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n=81) lag bei 7.4 Monaten (95%-KI: 5.4, 11.0) und das mediane OS bei 18.6 Monaten (95%-KI: 14.8, 24.7).

ORR bei Patienten ohne Hirnmetastasen zu Studienbeginn (n=30) betrug 33.3% (95%-KI: 17.3, 52.8). Das mediane PFS dieser Subgruppe lag bei 5.5 Monaten (95%-KI: 3.5, 8.2) und das mediane OS war noch nicht erreicht (95%-KI: 9.1, nicht erreicht).

Pharmakokinetik

Absorption

Die Spitzenplasmakonzentrationen von Lorlatinib werden rasch erreicht, mit einer medianen T_max von 1.2 Stunden nach einer Einzeldosis von 100 mg und 2.0 Stunden nach einer Mehrfachdosierung von 100 mg einmal täglich.

Nach oraler Gabe von Lorlatinib-Tabletten beträgt die durchschnittliche absolute Bioverfügbarkeit 80.8% (90%-KI: 75.7%, 86.2%) im Vergleich zu intravenöser Verabreichung.

Bei Verabreichung von Lorlatinib mit einer stark fetthaltigen, hochkalorischen Mahlzeit war die Exposition im Vergleich zu einer Verabreichung nach nächtlichem Fasten um 5% erhöht (AUC_inf-Verhältnis: 104.7%; 90%-KI für das Verhältnis: 101.3%, 108.3%). C_max war um 9% erniedrigt (C_max-Verhältnis: 90.9%; 90%-KI für das Verhältnis: 84.8%, 97.4%). Lorlatinib kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Der Protonenpumpeninhibitor Rabeprazol hatte eine minimale Auswirkung auf die Lorlatinib-Exposition im Plasma (AUC_inf-Verhältnis von 100.9%, 90%-KI für das Verhältnis: 97.6%, 104.3%). C_max war in Gegenwart von Rabeprazol um 29.3% erniedrigt (C_max-Verhältnis: 70.7%; 90%-KI für das Verhältnis: 66.0%, 75.8%). Wenn Lorlatinib zusammen mit Protonenpumpeninhibitoren, H₂-Rezeptorantagonisten oder lokal wirkenden Antazida eingenommen wird, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Die systemische Steady-State-Exposition (C_max und AUC₂₄) stieg über den Lorlatinib-Dosierungsbereich von 10 mg bis 200 mg einmal täglich weniger als proportional an. Bei einer Lorlatinib-Dosis von 100 mg einmal täglich betrug das geometrische Mittel der Spitzenplasmakonzentration bei Krebspatienten 577 ng/ml und die AUC₂₄ 5'650 ng h/ml.

Distribution

Die In-vitro-Bindung von Lorlatinib an humane Plasmaproteine beträgt 66% mit mässiger Bindung an Albumin oder an saures α₁-Glykoprotein. Das mittlere geometrische Steady-State-Verteilungsvolumen (Vss) nach i.v. Verabreichung betrug 305 l.

Metabolismus

Der Metabolismus von Lorlatinib beim Menschen erfolgt primär über Oxidation und Glucuronidierung. In-vitro-Daten zeigen, dass Lorlatinib vorwiegend über CYP3A4 und UGT1A4 metabolisiert wird, mit geringer Beteiligung von CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 und UGT1A3.

Als Hauptmetabolit von Lorlatinib im Plasma wurde ein Benzoesäure-Metabolit ermittelt, der durch oxidative Spaltung der Amid- und aromatischen Etherbindungen von Lorlatinib entsteht und 21% der zirkulierenden Radioaktivität ausmacht. Der Metabolit aus oxidativer Spaltung ist pharmakologisch inaktiv.

Elimination

Die Halbwertszeit von Lorlatinib im Plasma nach einer Einzeldosis von 100 mg betrug 23.6 Stunden. Das geometrische Mittel der oralen Clearance betrug 17.7 l/h. Im Steady-State sind die Lorlatinib-Expositionen im Plasma niedriger als gemäss der Pharmakokinetik einer Einzeldosis erwartet und deuten auf eine klare autoinduzierende Wirkung auf den Lorlatinib-Metabolismus hin. Nach oraler Verabreichung einer radioaktiv markierten Lorlatinib-Dosis von 100 mg wurden im Mittel 47.7% der Radioaktivität im Urin und 40.9% in den Faeces wiedergefunden; insgesamt betrug die mittlere Gesamtwiederfindung 88.6%.

Unverändertes Lorlatinib war die Hauptkomponente in Plasma und Faeces des Menschen und für 44% bzw. 9.1% der gesamten Radioaktivität in Plasma und Faeces verantwortlich. Im Urin wurde weniger als 1% unverändertes Lorlatinib nachgewiesen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Da Lorlatinib in der Leber metabolisiert wird, ist ein Anstieg der Lorlatinib-Konzentrationen im Plasma bei eingeschränkter Leberfunktion wahrscheinlich. In klinischen Studien wurden Patienten mit AST oder ALT>2.5×ULN oder durch eine zugrunde liegende maligne Erkrankung >5.0×ULN oder einem Gesamtbilirubin >1.5×ULN ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (n=50) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Lorlatinib wurde nicht bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberfunktionsstörung untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Im Urin wurde weniger als 1% der verabreichten Dosis als unverändertes Lorlatinib nachgewiesen. In klinischen Studien wurden Patienten mit einem Serumkreatinin von >1.5×ULN oder einer geschätzten CL_cr<60 ml/min ausgeschlossen. Pharmakokinetische Populationsanalysen zeigten, dass die Lorlatinib-Exposition bei Patienten mit leichter (n=103) oder mässiger (n=41) Nierenfunktionsstörung (CL_cr≥30 ml/min) nicht klinisch relevant verändert war. Bei Patienten mit leichter oder mässiger Nierenfunktionsstörung wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Informationen über die Anwendung von Lorlatinib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (CL_cr<30 ml/min) sind begrenzt (n=1).

Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht und Phenotyp

Basierend auf pharmakokinetischen Populationsanalysen an Patienten mit fortgeschrittenem NSCLC und gesunden Probanden gibt es keine klinisch bedeutsamen Auswirkungen von Alter, Geschlecht, Rasse, Körpergewicht oder Phenotyp auf CYP3A5 und CYP2C19.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Zu den häufigsten Toxizitäten zählten Entzündungsreaktionen in mehreren Gewebearten (mit Anstieg der weissen Blutkörperchen) und Veränderungen der Bauchspeicheldrüse (mit Anstieg der Amylase und Lipase), des hepatobiliären Systems (mit Anstieg der Leberenzyme), der männlichen Fortpflanzungsorgane, des kardiovaskulären Systems und des Gastrointestinaltrakts von Ratten und Hunden. Weitere Toxizitäten wurden in den peripheren Nerven und im Zentralnervensystem (mögliche kognitive Funktionsbeeinträchtigung) sowie in den Nieren von Ratten beobachtet. Die Exposition in Ratten und Hunden bei einer Dosis ohne beobachtbare Toxizität betrug das 3.3 bzw. 1.6-Fache der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC). Ausserdem wurden bei Ratten und Hunden (bei einer Exposition, die dem ≥2.2- bzw. 2.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der C_max) Veränderungen des Blutdrucks und der Herzfrequenz beobachtet. Bei Hunden wurden (bei einer Exposition, die dem 2.6‑Fachen der klinischen Exposition beim Menschen nach einer Einzeldosis von 100 mg entsprach, basierend auf der C_max) verlängerte QRS- und PR-Intervalle beobachtet. Alle Ergebnisse zu Zielorganen waren mit Ausnahme der Lebergallengangshyperplasie bei weiblichen Ratten teilweise bis vollständig reversibel.

Mutagenität

Lorlatinib war im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) nicht mutagen. Lorlatinib induzierte Mikronuklei über einen aneugenen Mechanismus in humanen Lymphozyten in vitro sowie im Knochenmark von Ratten. Die Exposition von Tieren bei der Dosis ohne beobachtbare Wirkung im Hinblick auf Aneugenizität war 16.5-mal höher als die klinische Exposition beim Menschen bei 100 mg (basierend auf der AUC).

Karzinogenität

Für Lorlatinib wurden keine Karzinogenitätsstudien durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur wiederholten Gabe, wurde eine Degeneration der Hodenkanälchen und eine Entzündung der Nebenhoden bei Ratten beobachtet. Eine Degeneration/Atrophie der Hodenkanälchen, eine Vakuolisierung der Nebenhoden, Oligo- oder Aspermie, sowie eine Atrophie der Prostata wurden bei Hunden beobachtet (bei einer Exposition, die dem 3.9- bzw. 1.6-Fachen der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg entsprach, basierend auf der AUC bei Ratten bzw. Hunden). Die Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane waren vollständig oder teilweise reversibel.

In Studien zur embryofetalen Toxizität wurden eine erhöhte Embryoletalität bei Ratten und Kaninchen und ein verringertes fetales Körpergewicht bei Ratten beobachtet. Zu den beobachteten fetalen morphologischen Anormalitäten bei Ratten und Kaninchen zählten verdrehte Extremitäten, überzählige Zehen, Gastrochisis, Fehlbildungen der Nieren, gewölbter Schädel, hoher gebogener Gaumen und Dilatation der Hirnkammern. Die Effekte wurden bei Expositionen beobachtet, die auf gleicher Höhe oder unterhalb der klinischen Exposition beim Menschen bei 100 mg lagen, basierend auf der AUC.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

66941 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Pfizer AG, Zürich.

Stand der Information

Januar 2020.

LLD V007

Composizione

Principi attivi

Lorlatinibum.

Sostanze ausiliarie

Nucleo della compressa: cellulosum microcristallinum (E460(i)), calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341(ii)), carboxymethylamylum natricum, magnesii stearas (E572).

Film di rivestimento: methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/hypromellosum (E464), lactosum monohydricum, macrogolum/polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), triacetinum (E1518); color.: titanii dioxidum (E171), oxydum ferrosoferricum/ferrum oxydatum nigrum (E172), ferrum oxydatum rubrum (E172).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film da 25 mg e 100 mg di lorlatinib.

25 mg: compresse rivestite con film a rilascio immediato di forma rotonda (8 mm), di colore marrone chiaro e con impresso «Pfizer» su un lato, e «25» e «LLN» sull'altro.

100 mg: compresse rivestite con film a rilascio immediato di forma ovale (8.5×17 mm), di colore lavanda e con impresso «Pfizer» su un lato, e «LLN100» sull'altro.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lorviqua può essere utilizzato per il trattamento di pazienti adulti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (Non Small Cell Lung Cancer, NSCLC) positivo per la chinasi del linfoma anaplastico (ALK) e metastatico, a seguito di progressione durante un precedente trattamento con almeno due inibitori della tirosin-chinasi (TKI) ALK.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Lorviqua deve essere istituito e supervisionato da un medico esperto nell'uso di medicamenti per la terapia antitumorale.

La diagnosi dei pazienti con NSCLC ALK-positivo effettuata mediante un test ALK convalidato deve essere confermata con un TKI ALK prima del primo trattamento.

Posologia abituale

Il dosaggio raccomandato di Lorviqua è di 100 mg da assumere in modo continuativo per via orale una volta al giorno. Il trattamento deve essere proseguito fino a quando si osserva un beneficio clinico della terapia.

Aggiustamenti della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

In base alla sicurezza e alla tollerabilità individuale possono essere necessarie un'interruzione dell'uso e/o una riduzione della dose. Di seguito è riportata una sintesi delle riduzioni della dose:

• Prima riduzione della dose: Lorviqua 75 mg per via orale una volta al giorno.
• Seconda riduzione della dose: Lorviqua 50 mg per via orale una volta al giorno.

Il trattamento con Lorviqua deve essere interrotto definitivamente se il paziente non tollera la somministrazione orale di Lorviqua 50 mg una volta al giorno.

Le raccomandazioni per la modifica della dose in caso di tossicità sono riportate nella Tabella 1. Le raccomandazioni per la modifica della dose nei pazienti che sviluppano un blocco atrioventricolare (AV) di primo o secondo grado oppure totale sono riportate nella Tabella 2.

Tabella 1. Modifiche della dose raccomandate per Lorviqua in caso di effetti indesiderati

Abbreviazioni: SNC = sistema nervoso centrale; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (criteri terminologici comuni per gli eventi avversi); HMG CoA = 3‑idrossi‑3‑metilglutaril-coenzima A; ULN = Upper Limit of Normal (limite superiore dell'intervallo normale).

^a Una terapia ipolipemizzante può essere eseguita con: inibitore della HMG-CoA reduttasi, acido nicotinico, fibrati o esteri etilici di acidi grassi omega‑3.

^b Esempi di effetti sul SNC includono alterazioni della percezione, dell'umore o del linguaggio (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

^c Le categorie dei gradi si basano sulla classificazione CTCAE.

Tabella 2. Modifiche di dosaggio raccomandate per Lorviqua – Prolungamento dell'intervallo PR

Abbreviazioni: AV = atrioventricolare; ECG = elettrocardiogramma

Istruzioni posologiche speciali

Potenti inibitori del citocromo P-450 (CYP) 3A4/5

L'uso concomitante di Lorviqua con potenti inibitori del CYP3A4/5, inclusi pompelmo o succo di pompelmo, può aumentare i livelli plasmatici di lorlatinib. Come medicamento alternativo per una terapia concomitante, deve essere preso in considerazione un inibitore del CYP3A4/5 meno potente (cfr. «Interazioni»). Quando è necessaria la somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A4/5, la dose iniziale di Lorviqua deve essere ridotta da 100 mg una volta al giorno a 75 mg una volta al giorno (cfr. «Interazioni» e «Farmacocinetica»). Se viene interrotto l'uso concomitante di un potente inibitore del CYP3A4/5, l'assunzione di Lorviqua deve proseguire al dosaggio utilizzato prima di iniziare il trattamento con il potente inibitore del CYP3A4/5 e dopo un periodo di washout di 3‑5 emivite del potente inibitore del CYP3A4/5.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica non è consigliato alcun aggiustamento della dose. Sono disponibili soltanto informazioni limitate sugli effetti di lorlatinib in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o grave. Per questo motivo, Lorviqua non è consigliato nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o grave (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sulla base dei risultati di un'analisi della farmacocinetica di popolazione non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti con compromissione renale lieve o moderata (CL_cr: ≥30 ml/m). Le informazioni relative all'uso di lorlatinib in pazienti con compromissione renale grave (CL_cr: <30 ml/m) sono limitate (n=1). Pertanto, Lorviqua non è consigliato per i pazienti con disturbo della funzionalità epatica grave (cfr. «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Dati limitati sulla sicurezza e l'efficacia di lorlatinib in pazienti di età pari o superiore a 65 anni non indicano la necessità di un aggiustamento della dose per i pazienti anziani (cfr. «Efficacia clinica»).

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di lorlatinib nei pazienti pediatrici non sono state dimostrate.

Somministrazione ritardata della dose

Se una dose di lorlatinib è stata dimenticata, la dose deve essere assunta non appena il paziente se ne ricorda, a meno che la dose successiva prevista non debba essere assunta entro meno di 4 ore; in tal caso la dose dimenticata deve essere saltata. I pazienti non devono assumere dosi doppie nello stesso momento per compensare una dose dimenticata.

Modo di somministrazione

Lorviqua può essere assunto con o senza cibo (cfr. «Farmacocinetica»).

I pazienti devono essere incoraggiati ad assumere la loro dose di lorlatinib all'incirca alla stessa ora ogni giorno. Le compresse devono essere assunte intere (non devono essere masticate, frantumate o divise prima di essere ingerite). Le compresse rotte, frantumate o altrimenti danneggiate non devono essere assunte.

Controindicazioni

L'uso concomitante di potenti induttori del CYP3A4/5 con lorlatinib è controindicato a causa del potenziale sviluppo di epatotossicità grave (aumento di aspartato aminotransferasi [AST] e di alanina aminotransferasi [ALT]) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Ipersensibilità a lorlatinib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Rischio di grave epatotossicità in caso di uso concomitante con potenti induttori del CYP3A

Una grave epatotossicità si è verificata in 10 volontari sani su 12 dopo la somministrazione di una singola dose di lorlatinib insieme a dosi multiple giornaliere di rifampicina, un potente induttore del CYP3A. Nel 50% dei volontari si sono verificati aumenti di ALT o AST di Grado 4, nel 33% di Grado 3 e nell'8% di Grado 2. Gli aumenti di ALT o AST si sono verificati entro 3 giorni e sono tornati ai valori normali mediamente entro 15 giorni; il tempo medio di recupero è stato pari a 18 giorni per i volontari con aumento di ALT o AST di Grado 3, e pari a 7 giorni per i volontari con aumento di ALT o AST di Grado 2.

Lorlatinib è controindicato nei pazienti che assumono potenti induttori del CYP3A. Prima di utilizzare lorlatinib è necessario interrompere la somministrazione di un potente induttore del CYP3A per almeno tre delle sue emivite plasmatiche.

La somministrazione concomitante di lorlatinib con induttori moderati del CYP3A. deve essere evitata. Se non è possibile evitare la somministrazione concomitante con induttori moderati del CYP3A, è necessario controllare AST, ALT e bilirubina 48 ore dopo l'inizio del trattamento con lorlatinib e almeno 3 volte durante la prima settimana di trattamento.

Se l'epatotossicità di Grado ≥2 persiste, è necessario interrompere lorlatinib o l'induttore del CYP3A, a seconda dell'importanza relativa del rispettivo medicamento.

Iperlipidemia

L'uso di lorlatinib è associato a un aumento dei livelli sierici di colesterolo e trigliceridi (cfr. «Effetti indesiderati»). Nello Studio 1001, nessun paziente ha dovuto interrompere il trattamento con lorlatinib a causa di ipercolesterolemia o ipertrigliceridemia. È necessario iniziare una terapia con principi attivi ipolipemizzanti o aumentarne il dosaggio (cfr. «Posologia/impiego»). I livelli sierici di colesterolo e trigliceridi devono essere controllati prima e durante il trattamento con lorlatinib.

Effetti sul sistema nervoso centrale

Nei pazienti trattati con lorlatinib sono stati osservati effetti sul sistema nervoso centrale (SNC), incluse le alterazioni della funzione cognitiva, dell'umore e del linguaggio, classificabili in categorie sia psichiatriche sia neurologiche (cfr. «Effetti indesiderati»). Il tempo mediano all'insorgenza delle alterazioni è stato di 53 giorni (funzione cognitiva), 43 giorni (umore) e 42 giorni (linguaggio). In pazienti che sviluppano effetti sul SNC potrebbe essere necessaria una modifica della dose. L'interruzione definitiva del trattamento con lorlatinib è raccomandata nei pazienti con disturbi del SNC di Grado 4 (cfr. «Posologia/impiego»).

Eventi cardiaci

Blocco atrio-ventricolare (AV)

La popolazione studiata durante il trattamento con lorlatinib ha escluso i pazienti con blocco atrioventricolare (AV) di secondo o terzo grado (tranne quelli con pacemaker) o blocco AV con intervallo PR >220 msec. Nei pazienti trattati con lorlatinib sono stati riportati prolungamento dell'intervallo PR e blocco AV. I pazienti con prolungamento dell'intervallo PR all'inizio dello studio presentano un rischio aumentato di insorgenza di blocco AV. Deve essere effettuato mensilmente un controllo elettrocardiografico (ECG) prima e durante il trattamento con lorlatinib, specialmente nei pazienti con fattori predisponenti per eventi cardiaci clinicamente significativi. Nei pazienti che sviluppano un blocco AV può essere necessaria una modifica della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Riduzione della frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF)

Nei pazienti trattati con lorlatinib si è manifestata una riduzione della LVEF. Nessuno dei pazienti ha interrotto il trattamento a causa di una riduzione della LVEF. La LVEF deve essere monitorata prima dell'inizio del trattamento e successivamente su base periodica, se clinicamente indicato.

Aumento di lipasi e/o amilasi

Nei pazienti trattati con lorlatinib si è verificato un aumento dei valori di lipasi e/o amilasi (cfr. «Effetti indesiderati»). I valori di lipasi e amilasi devono essere monitorati prima dell'inizio del trattamento e successivamente su base periodica, se clinicamente indicato (cfr. «Posologia/impiego – Tabella 1»).

Interazioni tra medicamenti

In uno studio su volontari sani, l'uso concomitante di lorlatinib e rifampicina (potente induttore del CYP3A4/5) è stato associato ad aumenti di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST), senza aumenti di bilirubina totale e di fosfatasi alcalina (cfr. «Interazioni»). L'uso concomitante di un potente induttore del CYP3A4/5 è controindicato (cfr. «Controindicazioni» e «Interazioni»).

Altre indicazioni

Lorviqua compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit di Lapp lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere Lorviqua compresse rivestite con film.

Interazioni

I dati in vitro evidenziano che lorlatinib viene metabolizzato prevalentemente dal CYP3A4 e dall'uridina difosfato glucuroniltransferasi (UGT) 1A4, con basso coinvolgimento di CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3. In vitro, lorlatinib non è un substrato per i trasportatori P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3.

Inibitori del CYP3A4/5

L'itraconazolo, un potente inibitore del CYP3A4/5, ha aumentato l'area media sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) di una singola dose orale da 100 mg di lorlatinib del 42% e la C_max del 24% in volontari sani con una dose di 200 mg una volta al giorno per 5 giorni. La somministrazione concomitante di lorlatinib con potenti inibitori del CYP3A4/5 (ad es. boceprevir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazolo, ketoconazolo, posaconazolo, telaprevir*, troleandomicina*, voriconazolo, ritonavir, paritaprevir in combinazione con ritonavir e ombitasvir e/o dasabuvir e ritonavir in combinazione con danoprevir*, elvitegravir, indinavir*, lopinavir o tipranavir) può aumentare le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib (* non omologato in Svizzera). Anche i prodotti a base di pompelmo possono aumentare le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib. Come medicamento alternativo per una terapia concomitante deve essere preso in considerazione un inibitore del CYP3A4/5 meno potente. Se la somministrazione concomitante di un potente inibitore del CYP3A4/5 è necessaria, si raccomanda una riduzione della dose di lorlatinib (cfr. «Posologia/impiego»).

Induttori del CYP3A4/5

La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4/5, ha ridotto l'AUC media di una dose singola da 100 mg di lorlatinib dell'85% e la C_max del 76% in volontari sani con una dose di 600 mg una volta al giorno per 9 giorni. Sono stati anche osservati aumenti nelle prove di funzionalità epatica (AST e ALT). La somministrazione concomitante di lorlatinib con potenti induttori del CYP3A4/5 (ad es. rifampicina, carbamazepina, enzalutamide, mitotano, fenitoina ed erba di San Giovanni) può ridurre le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib. L'uso di un potente induttore del CYP3A4/5 con lorlatinib è controindicato (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»). L'uso concomitante con induttori moderatamente potenti del CYP3A4/5 deve essere per quanto possibile evitato perché anch'essi possono ridurre le concentrazioni plasmatiche di lorlatinib.

Inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H₂ o antiacidi ad azione locale

L'inibitore della pompa protonica rabeprazolo ha avuto un effetto minimo sull'esposizione plasmatica a lorlatinib (AUC) (intervallo di confidenza [IC] al 90% per il rapporto, espresso in percentuale: 97.6%, 104.3%). La C_max di lorlatinib è risultata ridotta del 29.3% in presenza di rabeprazolo. Se lorlatinib viene assunto insieme a inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H₂ o antiacidi ad azione locale non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Medicamenti le cui concentrazioni plasmatiche possono essere alterate da lorlatinib

Substrati del CYP3A4/5

Lorlatinib ha un chiaro effetto induttore sul CYP3A4/5, sia in vitro sia in vivo. L'uso concomitante di lorlatinib nei pazienti ha portato a una diminuzione del valore medio dell'AUC e della C_max per midazolam orale rispetto all'uso del solo midazolam, il che porta a ritenere che lorlatinib è un induttore del CYP3A4/5. Poiché la somministrazione concomitante di lorlatinib riduce la concentrazione dei substrati del CYP3A (ad es. contraccettivi ormonali), è necessario evitare la somministrazione concomitante di lorlatinib con substrati del CYP3A4/5, per i quali un piccolo cambiamento nell'esposizione plasmatica può portare a gravi insuccessi terapeutici e/o gravi effetti indesiderati (tra gli altri alfentanil, ciclosporina, diidroergotamina, ergotamina*, fentanil, pimozide*, chinino*, sirolimus e tacrolimus [* non omologato in Svizzera]).

Studi in vitro su altri inibitori e induttori del CYP

Studi in vitro hanno evidenziato che le interazioni cliniche tra medicamenti dovute all'inibizione del metabolismo dei substrati mediata da lorlatinib sono improbabili per CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 e CYP2D6. Tuttavia, esiste la possibilità che lorlatinib inibisca il CYP2C9.

Studi in vitro hanno inoltre evidenziato che lorlatinib è un inibitore nonché induttore del CYP3A4/5 tempo-dipendente che attiva il recettore X del pregnano (PXR) nell'uomo, con un chiaro effetto induttivo in vivo. Studi in vitro hanno inoltre dimostrato che lorlatinib è un induttore del CYP2B6 che attiva il recettore costitutivo per l'androstano (CAR) nell'uomo. La somministrazione concomitante di lorlatinib con substrati del CYP2B6 (ad es. bupropione, efavirenz) può portare a una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche dei substrati del CYP2B6. In vitro, lorlatinib dimostra un basso potenziale di causare interazioni tra medicamenti dovute all'induzione del CYP1A2 (* non omologato in Svizzera).

In vitro, il principale metabolita circolante per lorlatinib ha dimostrato un basso potenziale di causare interazioni tra medicamenti dovute all'inibizione di CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 e CYP3A4/5 o all'induzione di CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4/5.

Studi in vitro sull'inibizione della UDP-glucuroniltransferasi (UGT)

Studi in vitro hanno evidenziato che le interazioni cliniche tra medicamenti dovute all'inibizione del metabolismo dei substrati mediata da lorlatinib sono improbabili per UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15. Esiste la possibilità che lorlatinib inibisca UGT1A1.

Studi in vitro hanno evidenziato che la comparsa di interazioni cliniche tra medicamenti dovute all'inibizione dei substrati UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 e UGT2B15 mediata da lorlatinib per mezzo dei suoi principali metaboliti circolanti è improbabile.

Studi in vitro con trasportatori di medicamenti

Studi in vitro hanno evidenziato che le interazioni cliniche tra medicamenti dovute all'inibizione mediata da lorlatinib della proteina di resistenza del carcinoma mammario (BCRP, a livello sistemico), della proteina di estrusione multifarmaco e di tossine (MATE)2K, del trasportatore di anioni organici (OAT) 1, e del trasportatore di cationi organici (OCT) 2 sono improbabili. Esiste la possibilità che a concentrazioni clinicamente rilevanti lorlatinib inibisca la glicoproteina‑P (gp‑P, a livello sistemico e nel tratto gastrointestinale [GI]), BCRP (tratto GI), OATP1B1, OATP1B3, OCT1, MATE1 e OAT3.

Studi in vitro hanno evidenziato che la comparsa di interazioni cliniche tra medicamenti dovute all'inibizione dei substrati mediata da lorlatinib per mezzo dei suoi principali metaboliti circolanti è improbabile per gp-P, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1 e MATE2K.

Gravidanza/Allattamento

Donne in età fertile/contraccezione nelle donne e negli uomini

Alle donne in età fertile deve essere consigliato di non iniziare una gravidanza durante il trattamento con Lorviqua. Le donne devono utilizzare metodi contraccettivi altamente efficaci durante il trattamento con Lorviqua e per almeno 21 giorni dopo il completamento della terapia. Consigliare agli uomini con partner di sesso femminile in età fertile di usare un metodo contraccettivo efficace, incluso il preservativo, durante il trattamento con Lorviqua e per almeno 97 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose, e consigliare agli uomini con partner in gravidanza di usare il preservativo.

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità embrio-fetale (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati sulle donne in gravidanza che usano Lorviqua. Lorviqua può nuocere al feto, se somministrato a donne in gravidanza.

L'uso di Lorviqua non è consigliato l durante la gravidanza o in donne in età fertile che non usano metodi contraccettivi.

Allattamento

Non è noto se lorlatinib o i suoi metaboliti siano escreti nel latte materno. Non si può quindi escludere un rischio per il neonato.

Lorviqua non deve essere usato durante l'allattamento. Durante il trattamento con Lorviqua e per 7 giorni dopo la somministrazione dell'ultima dose non si deve allattare.

Fertilità

Sulla base dei dati di sicurezza non clinici, la fertilità maschile può essere compromessa durante il trattamento con Lorviqua (cfr. «Dati preclinici»). Non è noto se Lorviqua influenzi la fertilità femminile. Prima del trattamento gli uomini devono sottoporsi a una consulenza per preservare efficacemente la fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Gli effetti dell'uso di lorlatinib sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine non sono stati studiati. A causa dei potenziali effetti indesiderati sul sistema nervoso centrale (cfr. «Effetti indesiderati»), si raccomanda cautela nella guida o nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

I dati dello Studio 1001 riportati di seguito descrivono l'esposizione di 295 pazienti con NSCLC metastatico a lorlatinib 100 mg dopo l'assunzione orale giornaliera.

La durata mediana del trattamento era di 8.3 mesi (intervallo: 1 giorno-29 mesi), l'età mediana era di 53 anni (intervallo: 19-85 anni) e il 18% dei pazienti aveva più di 65 anni. I pazienti erano complessivamente per il 58% donne, per il 49% bianchi e per il 37% asiatici.

Gli effetti indesiderati più comuni (superiori o uguali a 20%) sono stati ipercolesterolemia, ipertrigliceridemia, edema, neuropatia periferica, affaticamento, disturbo cognitivo, disturbo affettivo e aumento ponderale.

In 9 pazienti (3.0%) sono stati segnalati effetti avversi gravi. Gli effetti indesiderati gravi più comunemente segnalati hanno incluso il disturbo cognitivo (1.0%) e l'edema (0.7%).

Durante il trattamento con Lorviqua si sono rese necessarie una riduzione della dose in 58 pazienti (19.7%) e l'interruzione permanente della terapia in 6 pazienti (2.0%) a causa di effetti collaterali.

Gli effetti indesiderati che si sono verificati durante gli studi clinici sono riportati in base alla frequenza correlata alla terapia, indipendentemente dalla loro origine, elencati secondo la classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza. La frequenza è definita come segue: «molto comune» (≥1/10; comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1'000), «raro» (<1/1'000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipercolesterolemia (82.4% [Grado 3-4: 15.6%] incluso l'aumento del colesterolo ematico), ipertrigliceridemia (60.7% [Grado 3-4: 15.6%] incluso l'aumento dei trigliceridi ematici), aumento di peso (20.7% [Grado 3-4: 2.4%]).

Comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: disturbo affettivo (21.0% [Grado 3-4: 1.4%] inclusi disturbo affettivo, labilità affettività, aggressività, agitazione, ansia, umore depresso, depressione, umore euforico, irritabilità, mania, umore alterato, sbalzi di umore e alterazione della personalità).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia periferica (43.7% [Grado 3-4: 2.4%] inclusi bruciore, sindrome del tunnel carpale, disestesia, formicolio, disturbo dell'andatura, ipoestesia, debolezza muscolare, nevralgia, neurotossicità, parestesia, neuropatia sensoriale periferica e disturbo sensoriale), disturbo cognitivo (23.1% [Grado 3-4: 1.7%] inclusi amnesia, demenza, disturbo dell'attenzione, compromissione della memoria, disturbi mentali e disturbo da deficit di attenzione-iperattività, stato confusionale, delirio e disturbo della lettura).

Comune: disturbo del linguaggio (inclusi disartria e linguaggio lento).

Patologie dell'occhio

Molto comune: disturbi visivi (13.2% [Grado 3-4: 0.3%] incluse diplopia, fotofobia, fotopsia, visione offuscata, compromissione della visione, ridotta acuità visiva, miodesopsie).

Patologie cardiache

Comune: frazione di eiezione ridotta.

Patologie vascolari

Comune: eventi tromboembolici venosi (incluse embolia polmonare, trombosi venosa profonda, trombosi, embolia).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (17.6% [Grado 3-4: 0.7%]), stipsi (14.2%), lipasi aumentata (10.8% [grado 3-4: 6.4%]).

Comune: amilasi aumentata.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aspartato aminotransferasi aumentata (11.9% [Grado 3-4: 1%]), alanina aminotransferasi aumentata (11.2% [Grado 3-4: 1%]).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (19.7%).

Patologie generali

Molto comune: edema (51.2% [Grado 3-4: 2.4%] inclusi edema generalizzato, edema periferico, tumefazione periferica, tumefazione), stanchezza (23.1% [Grado 3-4: 0.3%] inclusa l'astenia).

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Ipercolesterolemia/ipertrigliceridemia

Nello Studio 1001, livelli sierici elevati di colesterolo e trigliceridi sono stati riportati come effetti indesiderati nell'82.4% e nel 60.7% dei pazienti, rispettivamente. Generalmente gli eventi indesiderati sono stati perlopiù lievi o moderatamente gravi (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema nervoso

Gli effetti indesiderati sul SNC nello Studio 1001 hanno incluso prevalentemente disturbi cognitivi (23.1%), disturbi affettivi (21.0%) e disturbi del linguaggio (9.5%), che sono risultati generalmente lievi o temporanei e reversibili dopo una somministrazione ritardata e/o una riduzione della dose (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»). Il disturbo cognitivo di qualsiasi grado più comune è stata la compromissione della memoria (8.8%). I disturbi affettivi di qualsiasi grado più comuni sono stati irritabilità (6.1%) e ansia (5.1%). I disturbi del linguaggio di qualsiasi grado più comuni sono stati disartria (3.7%) e linguaggio lento (3.4%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un antidoto noto per lorlatinib. Il sovradosaggio di lorlatinib deve essere trattato con misure generali di supporto.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XE44

Meccanismo d'azione

Lorlatinib è un inibitore selettivo, adenosina trifosfato (ATP)-competitivo, penetrante la barriera ematoencefalica, a basso peso molecolare delle tirosin-chinasi ALK e ROS1 che combatte i meccanismi di resistenza successivi a un precedente trattamento con un inibitore di ALK.

Farmacodinamica

In vitro, lorlatinib ha inibito efficacemente le attività catalizzanti della ALK non mutante e di un'ampia gamma di chinasi ALK mutanti clinicamente rilevanti in saggi basati su enzimi e cellule ricombinanti. Le mutazioni di ALK analizzate comprendevano la resistenza ad alectinib, brigatinib, ceritinib e crizotinib.

In vivo, a basse concentrazioni plasmatiche nanomolari libere, lorlatinib ha dimostrato una marcata attività antitumorale nei topi con xenotrapianti tumorali che esprimevano fusioni di EML4 (Echinoderm Microtubule-associated Protein-like-4) con la variante ALK 1 (v1), incluse le mutazioni di ALK L1196M, G1269A, G1202R e I1171T. Due di queste mutazioni di ALK, G1202R e I1171T, sono note per essere meccanismi di resistenza agli inibitori di ALK di prima e seconda generazione. Lorlatinib è riuscito inoltre ad attraversare la barriera ematoencefalica e a raggiungere un'esposizione efficace nel cervello di topi e ratti. Nei topi con trapianti ortotopici di tumore cerebrale EML4‑ALK o EML4‑ALK^L1196M, lorlatinib ha portato alla regressione del tumore e a una maggiore durata della sopravvivenza. L'efficacia antitumorale di lorlatinib è risultata nel complesso dose-dipendente e fortemente correlata a un'inibizione della fosforilazione di ALK.

Elettrofisiologia cardiaca

Due pazienti (0.7%) nello Studio 1001 presentavano valori assoluti di QTc corretti mediante formula di Fridericia (QTcF) >500 ms e in 5 pazienti (1.8%) i valori di QTcF sono cambiati di >60 ms rispetto al valore iniziale.

Inoltre, l'effetto di una singola dose orale di lorlatinib (50 mg, 75 mg e 100 mg) con e senza somministrazione di 200 mg di itraconazolo una volta al giorno è stato studiato in uno studio cross-over a due bracci condotto in 16 volontari sani. Sono stati riscontrati prolungamenti concentrazione-dipendenti dell'intervallo PR e riduzioni dell'intervallo QTc.

Efficacia clinica

NSCLC ALK-positivo

B7461001

Nello Studio 1001 di Fase 1/2, multicentrico, a braccio singolo è stato valutato l'uso di lorlatinib per il trattamento di pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo precedentemente trattati con almeno un TKI ALK. Un totale di 111 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo che erano stati precedentemente trattati con almeno due TKI ALK sono stati inclusi in due sottogruppi (EXP-4 ed EXP-5) della Fase 2 dello studio. I pazienti hanno ricevuto in modo continuativo la dose raccomandata di lorlatinib da 100 mg una volta al giorno per via orale.

L'endpoint primario di efficacia nella Fase 2 dello studio era il tasso di risposta obiettivo (Objective Response Rate, ORR), incluso l'ORR intracranico, secondo i Criteri modificati di valutazione della risposta nei tumori solidi (versione RECIST 1.1 modificata), determinato con una valutazione centralizzata indipendente (Independent Central Review, ICR). Gli endpoint secondari erano la durata della risposta (Duration of Response, DOR) intracranica, il tempo alla risposta del tumore (Time-to-Tumor Response, TTR), la sopravvivenza libera da progressione (Progression-Free Survival, PFS) e la sopravvivenza globale (Overall Survival, OS).

I 111 pazienti con NSCLC avanzato ALK-positivo che erano stati precedentemente trattati con almeno due TKI ALK avevano le seguenti caratteristiche demografiche: il 56% era donna, il 53% era caucasico, il 33% era asiatico e l'età media era di 52 anni (intervallo: 29-83 anni) con il 14% ≥65 anni. All'inizio dello studio, il 95% dei pazienti aveva uno stato di validità secondo l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1 e il 5% dei pazienti aveva uno stato di validità secondo l'ECOG di 2. Il 73% dei pazienti presentava metastasi cerebrali all'inizio dello studio. Tutti i 111 pazienti avevano ricevuto una precedente terapia sistemica; di questi, il 15% aveva ricevuto due, il 29% tre e il 56% quattro o più terapie sistemiche. Dei 111 pazienti, il 59% era stato precedentemente trattato con due TKI ALK e il 41% con tre o più TKI ALK.

L'ORR dei 111 pazienti è stato del 39.6% (IC al 95%: 30.5, 49.4), con un TTR mediano di 1.4 mesi (intervallo: 1.2-16.4 mesi). La PFS mediana è stata di 6.9 mesi (IC al 95%: 5.4, 9.5) e la OS mediana di 19.2 mesi (IC al 95%: 15.4, non raggiunto).

Dei 111 pazienti, 81 presentavano almeno una metastasi cerebrale all'inizio dello studio e 30 non ne presentavano nessuna. Negli 81 pazienti con metastasi cerebrali all'inizio dello studio, l'ORR intracranico è stato del 48.1% (IC al 95%: 36.9, 59.5). Degli 81 pazienti con metastasi cerebrali all'inizio dello studio, 48 presentavano almeno una metastasi cerebrale misurabile. L'ORR intracranico in pazienti con almeno una metastasi cerebrale misurabile all'inizio dello studio (n=48) è stato del 52.1% (IC al 95%: 37.2, 66.7).

La PFS mediana nei pazienti con metastasi cerebrali all'inizio dello studio (n=81) è stata di 7.4 mesi (IC al 95%: 5.4, 11.0) e l'OS mediana di 18.6 mesi (IC al 95%: 14.8, 24.7).

L'ORR nei pazienti senza metastasi cerebrali all'inizio dello studio (n=30) è stata del 33.3% (IC al 95%: 17.3, 52.8). La PFS mediana di questo sottogruppo è stata di 5.5 mesi (IC al 95%: 3.5, 8.2) e l'OS mediana non è stata ancora raggiunta (IC al 95%: 9.1, non raggiunto).

Farmacocinetica

Assorbimento

Le concentrazioni plasmatiche di picco di lorlatinib vengono raggiunte rapidamente, con un T_max mediano di 1.2 ore dopo una singola dose da 100 mg e di 2.0 ore dopo la somministrazione multipla di 100 mg una volta al giorno.

Dopo la somministrazione orale di compresse di lorlatinib, la biodisponibilità assoluta media è dell'80.8% (IC al 90%: 75.7%, 86.2%) rispetto alla somministrazione endovenosa.

Quando lorlatinib è stato somministrato con un pasto ad alto contenuto di calorie e grassi, l'esposizione è aumentata del 5% rispetto alla somministrazione dopo il digiuno notturno (rapporto AUC_inf: 104.7%; IC al 90% per il rapporto: 101.3%, 108.3%). La C_max è diminuita del 9% (rapporto C_max: 90.9%; IC al 90% per il rapporto: 84.8%, 97.4%). Lorlatinib può essere assunto con o senza cibo. L'inibitore della pompa protonica rabeprazolo ha avuto un effetto minimo sull'esposizione plasmatica a lorlatinib (rapporto AUC_inf del 100.9%, IC al 90% per il rapporto: 97.6%, 104.3%). La C_max è risultata ridotta del 29.3% in presenza di rabeprazolo (rapporto C_max: 70.7%; IC al 90% per il rapporto: 66.0%, 75.8%). Se lorlatinib viene assunto insieme a inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H₂ o antiacidi ad azione locale, non è consigliato alcun aggiustamento della dose.

L'esposizione sistemica allo stato stazionario (C_max e AUC₂₄) è aumentata meno che proporzionalmente nell'intervallo di dosaggio di lorlatinib da 10 mg a 200 mg una volta al giorno. Con la dose di lorlatinib da 100 mg una volta al giorno, la media geometrica della concentrazione plasmatica di picco nei pazienti oncologici è stata di 577 ng/ml mentre l'AUC₂₄ di 5'650 ng h/ml.

Distribuzione

Il legame in vitro di lorlatinib alle proteine plasmatiche umane è del 66%, con un legame moderato all'albumina o alla α1-glicoproteina acida. Il volume geometrico medio di distribuzione allo stato stazionario (Vss) dopo somministrazione e.v. è stato di 305 l.

Metabolismo

Il metabolismo di lorlatinib nell'uomo avviene principalmente per ossidazione e glucuronidazione. I dati in vitro mostrano che lorlatinib viene metabolizzato prevalentemente da CYP3A4 e UGT1A4, con basso coinvolgimento di CYP2C8, CYP2C19, CYP3A5 e UGT1A3.

Il principale metabolita di lorlatinib nel plasma è un metabolita dell'acido benzoico formato dalla scissione ossidativa dei legami ammidici e di quelli degli eteri aromatici di lorlatinib e che rappresenta il 21% della radioattività circolante. Il metabolita derivante dalla scissione ossidativa è farmacologicamente inattivo.

Eliminazione

L'emivita plasmatica di lorlatinib dopo una singola dose da 100 mg è stata di 23.6 ore. La media geometrica della clearance orale è stata di 17.7 l/h. Allo stato stazionario, le esposizioni a lorlatinib nel plasma sono inferiori rispetto a quelle attese sulla base dei parametri farmacocinetici di una singola dose e indicano un chiaro effetto di autoinduzione sul metabolismo di lorlatinib. Dopo la somministrazione orale di una dose radiomarcata di lorlatinib da 100 mg, mediamente il 47.7% della radioattività è stato recuperato nelle urine e il 40.9% nelle feci; il recupero totale medio è stato dell'88.6%.

Il lorlatinib immodificato era il componente principale nel plasma e nelle feci umane nonché il responsabile del 44% e del 9.1% della radioattività totale plasmatica e fecale, rispettivamente. Nelle urine è stato rilevato meno dell'1% di lorlatinib immodificato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Poiché lorlatinib è metabolizzato nel fegato, un aumento delle concentrazioni plasmatiche di lorlatinib è probabile in caso di compromissione della funzionalità epatica. Negli studi clinici sono stati esclusi pazienti con AST o ALT >2.5 × ULN o >5.0 × ULN a causa di una patologia maligna di base, o bilirubina totale >1.5 × ULN. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che l'esposizione a lorlatinib non era alterata in modo clinicamente rilevante nei pazienti con disfunzione epatica lieve (n=50). Nei pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica non è consigliato alcun aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»). Lorlatinib non è stato studiato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica moderato o grave.

Disturbi della funzionalità renale

Meno dell'1% della dose somministrata è stata rilevata nelle urine come lorlatinib immodificato. Negli studi clinici sono stati esclusi i pazienti con creatinina sierica >1.5 × ULN o CL_cr stimata <60 ml/m. Le analisi farmacocinetiche di popolazione hanno mostrato che l'esposizione a lorlatinib non era alterata in modo clinicamente rilevante nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve (CL_cr≥30 ml/m) (n=103) o moderata (n=41). Nei pazienti con disturbo della funzionalità renale lieve o moderata non è consigliato alcun aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»). Le informazioni sull'uso di lorlatinib in pazienti con grave disturbo della funzionalità renale (CL_cr: <30 ml/m) sono limitate (n=1).

Età, sesso, etnia, peso corporeo e fenotipo

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione in pazienti con NSCLC avanzato e volontari sani, l'età, il sesso, l'etnia, il peso corporeo o il fenotipo non hanno effetti clinicamente significativi su CYP3A5 e CYP2C19.

Dati preclinici

Tossicità cronica (o tossicità per somministrazione ripetuta)

Le tossicità più comunemente riportate hanno incluso le reazioni infiammatorie in diversi tessuti (con aumento dei globuli bianchi) e alterazioni del pancreas (con aumento di amilasi e lipasi), del sistema epatobiliare (con aumento degli enzimi epatici), degli organi riproduttivi maschili, del sistema cardiovascolare e del tratto gastrointestinale di ratti e cani. Altre tossicità sono state osservate a livello di nervi periferici e di sistema nervoso centrale (possibile compromissione della funzione cognitiva), nonché nei reni dei ratti. L'esposizione in ratti e cani a una dose senza tossicità osservabile è stata pari, rispettivamente, a 3.3 e 1.6 volte l'esposizione clinica nell'uomo con 100 mg (sulla base dell'AUC). Inoltre, nei ratti e nei cani (con un'esposizione equivalente, rispettivamente, a ≥2.2 e 2.6 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo una singola dose da 100 mg sulla base della C_max) sono state osservate alterazioni della pressione arteriosa e della frequenza cardiaca . Nei cani (con un'esposizione equivalente a 2.6 volte l'esposizione clinica nell'uomo dopo una singola dose da 100 mg sulla base della C_max) sono stati osservati prolungamenti degli intervalli QRS e PR. Tutti i risultati sugli organi bersaglio, ad eccezione dell'iperplasia del dotto biliare epatico nei ratti femmina, sono stati da parzialmente a completamente reversibili.

Mutagenicità

Lorlatinib non è risultato mutageno nel test di mutazione batterica inversa (test di Ames). Lorlatinib ha indotto micronuclei tramite un meccanismo aneugenico nei linfociti umani sia in vitro sia nel midollo osseo dei ratti. L'esposizione degli animali alla dose senza alcun effetto osservabile per l'aneugenicità è stata 16.5 volte superiore rispetto all'esposizione clinica nell'uomo con 100 mg (sulla base dell'AUC).

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di cancerogenicità per lorlatinib.

Tossicità per la riproduzione

In studi sulla somministrazione ripetuta, nei ratti sono state osservate degenerazione dei tubuli seminiferi e infiammazione dell'epididimo. Nei cani sono state osservate degenerazione/atrofia dei tubuli seminiferi, vacuolizzazione dell'epididimo, oligospermia o aspermia, nonché atrofia della prostata (con un'esposizione equivalente, rispettivamente, a 3.9 e 1.6 volte l'esposizione clinica nell'uomo con 100 mg sulla base dell'AUC nei ratti e nei cani). Gli effetti sugli organi riproduttivi maschili sono risultati completamente o parzialmente reversibili.

In studi sulla tossicità embrio-fetale sono stati osservati un aumento dell'embrioletalità nei ratti e nei conigli e una diminuzione del peso corporeo fetale nei ratti. Le anomalie morfologiche fetali osservate nei ratti e nei conigli hanno incluso arti ruotati, dita sovrannumerarie, gastroschisi, malformazioni renali, porzione fronto-occipitale arcuata, palato ad arco alto e dilatazione dei ventricoli cerebrali. Gli effetti sono stati osservati a esposizioni pari o inferiori all'esposizione clinica nell'uomo a 100 mg, sulla base dell'AUC.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) e fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

66941 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Pfizer AG, Zürich.

Stato dell'informazione

Gennaio 2020.

LLD V007

Composition

Principes actifs

Lorlatinibum.

Excipients

Noyau du comprimé: cellulosum microcristallinum (E460(i)), calcii hydrogenophosphas anhydricus (E341(ii)), carboxymethylamylum natricum, magnesii stearas (E572).

Pelliculage: methylhydroxypropylcellulosum (HPMC) 2910/hypromellosum (E464), lactosum monohydricum, macrogolum/polyethylenglycolum (PEG) 3350 (E1521), triacetinum (E1518); color.: titanii dioxidum (E171), oxydum ferrosoferricum/ferrum oxydatum nigrum (E172), ferrum oxydatum rubrum (E172).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 25 mg et 100 mg de lorlatinib.

25 mg: comprimés pelliculés à libération immédiate de 8 mm, ronds, de couleur brun clair, avec la mention «Pfizer» gravée sur une face et «25» et «LLN» sur l'autre face.

100 mg: comprimés pelliculés à libération immédiate ovales (8.5 x 17 mm), de couleur lavande, avec la mention «Pfizer» gravée sur une face et «LLN100» sur l'autre face.

Indications/Possibilités d’emploi

Lorviqua peut être utilisé dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer bronchique non à petites cellules (CBNPC) métastatique ALK (kinase du lymphome anaplasique)-positif après progression sous un traitement précédent par au moins deux inhibiteurs de tyrosine kinase (ITK) de l'ALK.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Lorviqua doit être instauré et accompagné par un médecin expérimenté dans l'utilisation des médicaments anticancéreux.

Le diagnostic des patients présentant un CBNPC ALK-positif doit être confirmé à l'aide d'un test ALK validé avant le premier traitement par un ITK de l'ALK.

Posologie usuelle

La posologie recommandée de Lorviqua est de 100 mg par voie orale une fois par jour en continu. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il offre un bénéfice clinique.

Ajustements de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Une interruption de traitement et/ou une réduction de la posologie peuvent être nécessaires en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Vous trouverez ci-après une vue d'ensemble des réductions posologiques:

• Première réduction posologique: Lorviqua 75 mg par voie orale une fois par jour.
• Deuxième réduction posologique: Lorviqua 50 mg par voie orale une fois par jour.

Le traitement par Lorviqua doit être définitivement arrêté chez les patients qui ne tolèrent pas la dose orale de 50 mg de Lorviqua une fois par jour.

Les recommandations de modification de la posologie en cas de toxicité sont indiquées dans le Tableau 1. Les recommandations de modifications posologiques pour les patients qui développent un bloc auriculoventriculaire (AV) du premier ou deuxième degré ou complet sont indiquées dans le Tableau 2.

Tableau 1. Modifications de la posologie de Lorviqua recommandées en cas d'effets indésirables

Abréviations: SNC = système nerveux central; CTCAE = Common Terminology Criteria for Adverse Events (critères terminologiques généraux pour les événements indésirables); HMG CoA = 3‑hydroxy‑3‑méthylglutaryl-coenzyme A; LSN = limite supérieure de la normale.

^a Un traitement hypolipémiant peut comprendre: un inhibiteur d'HMG CoA réductase, l'acide nicotinique, les fibrates ou des esters éthyliques d'acide gras oméga-3.

^b Les exemples d'effets sur le SNC comprennent des modifications de la perception, de l'humeur ou du langage (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

^c Les catégories de grades sont basées sur les classifications CTCAE.

Tableau 2. Modifications posologiques recommandées de Lorviqua – Allongement de l'intervalle PR

Abréviations: AV = auriculo-ventriculaire; ECG = électrocardiogramme

Instructions posologiques particulières

Inhibiteurs puissants du cytochrome P-450 (CYP)3A4/5

L'utilisation concomitante de Lorviqua avec des inhibiteurs puissants du CYP3A4/5, y compris le pamplemousse ou le jus de pamplemousse, peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée (voir «Interactions»). Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être co-administré, la dose initiale de Lorviqua de 100 mg une fois par jour doit être réduite à une dose de 75 mg une fois par jour (voir «Interactions» et «Pharmacocinétique»). Si l'utilisation concomitante d'un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 est interrompue, Lorviqua doit être repris à la posologie utilisée avant l'initiation de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5 et après une phase de «wash-out» de 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur puissant du CYP3A4/5.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour les patients atteints d'un trouble léger de la fonction hépatique. Seules des informations limitées sont disponibles sur l'effet du lorlatinib chez les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique. Par conséquent, Lorviqua n'est pas recommandé chez les patients atteints d'un trouble modéré ou sévère de la fonction hépatique (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Sur la base des résultats d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune adaptation posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale (Cl_cr: ≥30 ml/min). Les informations liées à l'utilisation du lorlatinib chez des patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (Cl_cr: <30 ml/min) sont limitées (n=1). Par conséquent, Lorviqua n'est pas recommandé chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Les données limitées sur la sécurité et l'efficacité du lorlatinib chez les patients âgés de 65 ans et plus ne suggèrent pas qu'une adaptation posologique soit nécessaire chez les patients âgés (voir «Efficacité clinique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du lorlatinib chez les patients pédiatriques n'ont pas été établies.

Prise retardée

En cas d'oubli d'une dose de lorlatinib, le patient doit la prendre dès qu'il s'en aperçoit, sauf si la dose suivante doit être prise moins de 4 heures après, auquel cas le patient ne doit pas prendre la dose oubliée. Le patient ne doit pas prendre une dose double pour compenser une dose oubliée.

Mode d'administration

Lorviqua peut être administré avec ou sans nourriture (voir «Pharmacocinétique»).

Le patient doit être encouragé à prendre sa dose de lorlatinib toujours vers la même heure. Les comprimés doivent être avalés entiers (ils ne doivent pas être mâchés, croqués ni coupés avant d'être avalés). Les comprimés cassés, écrasés ou non intacts ne doivent pas être pris.

Contre-indications

En raison d'une hépatotoxicité sévère potentielle (augmentation de l'aspartate aminotransférase [ASAT] et de l'alanine aminotransférase [ALAT]), l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4/5 avec le lorlatinib est contre-indiquée (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Hypersensibilité au lorlatinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Risque d'hépatotoxicité sévère en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs puissants du CYP3A

Une hépatotoxicité sévère est survenue chez 10 volontaires sains sur 12 après l'administration d'une dose unique de lorlatinib en association avec plusieurs doses quotidiennes de rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A. Des augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 4, 3 et 2 sont survenues chez respectivement 50%, 33% et 8% des volontaires. Les augmentations de l'ALAT ou de l'ASAT sont survenues en l'espace de 3 jours et les valeurs sont revenues à la normale en moyenne en 15 jours; l'intervalle moyen jusqu'à résolution était de 18 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 3, et de 7 jours chez les volontaires présentant une augmentation de l'ALAT ou de l'ASAT de grade 2.

Le lorlatinib est contre-indiqué chez les patients prenant des inducteurs puissants du CYP3A. Tout inducteur puissant du CYP3A doit avoir été arrêté depuis au moins trois demi-vies plasmatiques de ce médicament avant l'utilisation du lorlatinib.

L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs modérés du CYP3A doit être évitée. S'il n'est pas possible d'éviter l'administration concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A, l'ASAT, l'ALAT et la bilirubine doivent être contrôlées 48 heures après le début du traitement par le lorlatinib et au moins 3 fois pendant la première semaine de traitement.

En cas d'hépatotoxicité de grade ≥2 persistante, il faut arrêter soit le lorlatinib soit l'inducteur du CYP3A selon l'importance relative de chaque médicament.

Hyperlipidémie

L'utilisation du lorlatinib est associée à une augmentation du taux de cholestérol et des triglycérides sériques (voir «Effets indésirables»). Dans l'étude 1001, aucun patient n'a dû arrêter le traitement par le lorlatinib en raison d'une hypercholestérolémie ou d'une hypertriglycéridémie. Il est nécessaire d'instaurer un traitement hypolipémiant ou d'en augmenter la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les taux de cholestérol et de triglycérides sériques doivent être contrôlés avant et pendant le traitement par le lorlatinib.

Effets sur le système nerveux central

Des effets sur le système nerveux central (SNC) qui relèvent à la fois de la psychiatrie et de la neurologie, y compris des altérations des fonctions cognitives, de l'humeur et du langage, ont été observés chez des patients sous traitement par le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Le délai médian jusqu'à l'apparition de ces altérations était de 53 jours (fonctions cognitives), 43 jours (humeur) et 42 jours (langage). Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant des effets sur le SNC. Un arrêt définitif du lorlatinib est recommandé chez les patients présentant des troubles de grade 4 du SNC (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Événements cardiaques

Bloc auriculo-ventriculaire (AV)

Les patients qui présentaient des blocs auriculoventriculaires (AV) de deuxième ou troisième grade (sauf porteurs d'un pacemaker) ou un bloc AV avec un intervalle PR >220 msec ont été exclus de la population sous traitement par le lorlatinib étudiée. Chez des patients recevant du lorlatinib, des allongements de l'intervalle PR et des blocs AV ont été rapportés. Les patients présentant un intervalle PR allongé au début de l'étude sont associés à un risque accru de bloc AV. Un contrôle par électrocardiogramme (ECG) doit être pratiqué avant le début du traitement par le lorlatinib, puis une fois par mois pendant le traitement, en particulier chez les patients présentant des facteurs prédisposant à des événements cardiaques cliniquement significatifs. Une modification posologique peut être nécessaire chez les patients développant un bloc AV (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG)

Une réduction de la FEVG s'est produite chez des patients traités avec le lorlatinib. Aucun patient n'a dû arrêter le traitement en raison d'une réduction de la FEVG. La FEVG doit être surveillée avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique.

Lipase et/ou amylase augmentées

Des augmentations des taux de lipase et/ou d'amylase se sont produites chez des patients traités avec le lorlatinib (voir «Effets indésirables»). Les taux d'amylase et de lipase doivent être surveillés avant le début du traitement, puis à intervalles réguliers en présence d'une indication clinique (voir «Posologie/Mode d'emploi – Tableau 1»).

Interactions médicamenteuses

Dans une étude menée chez des volontaires sains, l'utilisation concomitante de lorlatinib et de rifampicine (un puissant inducteur du CYP3A4/5) a été associée à des augmentations de l'alanine aminotransférase (ALAT) et de l'aspartate aminotransférase (ASAT) sans augmentation de la bilirubine totale ni de la phosphatase alcaline (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante d'un inducteur puissant du CYP3A4/5 est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Interactions»).

Remarques particulières

Les comprimés pelliculés de Lorviqua contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit en lactase de Lapp ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre les comprimés pelliculés de Lorviqua.

Interactions

Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'uridine diphosphate-glucuronosyltransférase (UGT) 1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3. In vitro, le lorlatinib n'est pas un substrat des transporteurs suivants: P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3.

Inhibiteurs du CYP3A4/5

Chez des volontaires sains, l'itraconazole, un inhibiteur puissant du CYP3A4/5, administré à une posologie de 200 mg une fois par jour pendant 5 jours, a augmenté l'aire sous la courbe de concentration/temps (ASC) moyenne du lorlatinib de 42% et la C_max de 24% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib administrée par voie orale. L'administration concomitante de lorlatinib et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4/5 (p.ex. bocéprévir*, cobicistat, conivaptan*, itraconazole, kétoconazole, posaconazole, télaprevir*, troléandomycine*, voriconazole, ritonavir, paritaprévir en association avec du ritonavir et de l'ombitasvir et/ou du dasabuvir, et du ritonavir en association avec du danoprévir*, de l'elvitégravir, de l'indinavir*, du lopinavir ou du tipranavir) peut augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib (* non autorisés en Suisse). Les produits à base de pamplemousse peuvent également augmenter les concentrations plasmatiques de lorlatinib. L'utilisation en co-médication d'un autre médicament plus faiblement inhibiteur du CYP3A4/5 doit être envisagée. Si un inhibiteur puissant du CYP3A4/5 doit être administré de manière concomitante, une réduction de la dose de lorlatinib est recommandée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Inducteurs du CYP3A4/5

Chez des volontaires sains, la rifampicine, un inducteur puissant du CYP3A4/5, administré à une dose quotidienne de 600 mg pendant 9 jours, a réduit l'ASC moyenne du lorlatinib de 85% et la C_max de 76% après une dose unique de 100 mg de lorlatinib. Des augmentations des tests de la fonction hépatique (ASAT et ALAT) ont également été observées. L'administration concomitante de lorlatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4/5 (p.ex. la rifampicine, la carbamazépine, l'enzalutamide, le mitotane, la phénytoïne et le millepertuis) peut diminuer les concentrations plasmatiques du lorlatinib. L'utilisation d'un inducteur puissant du CYP3A4/5 avec du lorlatinib est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»). L'utilisation concomitante d'inducteurs modérés du CYP3A4/5 doit être évitée, car ils peuvent également réduire les concentrations plasmatiques du lorlatinib.

Inhibiteurs de la pompe à protons, antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H₂) ou antiacides agissant localement

Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (ASC) (intervalle de confiance [IC] à 90% du rapport, exprimé en pourcentage: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la C_max du lorlatinib était réduite de 29.3%. Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est nécessaire.

Médicaments dont les concentrations plasmatiques peuvent être modifiées par le lorlatinib

Substrats du CYP3A4/5

Le lorlatinib exerce un net effet d'induction sur le CYP3A4/5, aussi bien in vitro qu'in vivo. L'administration concomitante de lorlatinib chez les patients a entraîné une diminution de l'ASC et de la C_max moyennes du midazolam administré par voie orale par rapport au midazolam en monothérapie, ce qui suggère que le lorlatinib est un inducteur du CYP3A4/5. Étant donné que l'administration concomitante de lorlatinib a réduit la concentration des substrats du CYP3A (p.ex. les contraceptifs hormonaux), il faut éviter l'administration concomitante de lorlatinib et de substrats du CYP3A4/5 dont une modification mineure de l'exposition plasmatique peut entraîner un échec thérapeutique grave et/ou des effets indésirables graves (entre autres l'alfentanil, la ciclosporine, la dihydroergotamine, l'ergotamine*, le fentanyl, le pimozide*, la quinidine*, le sirolimus et le tacrolimus [* non autorisés en Suisse]).

Études in vitro d'autres inhibiteurs et inducteurs de CYP

Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19 et CYP2D6 par le lorlatinib étaient improbables. Il est toutefois possible que le lorlatinib puisse inhiber le CYP2C9.

Des études in vitro ont également indiqué que le lorlatinib était un inhibiteur temps-dépendant ainsi qu'un inducteur du CYP3A4/5 et qu'il activait le récepteur du pregnane-X (PXR) humain, avec un effet d'induction clairement mis en évidence in vivo. Des études in vitro ont également révélé que le lorlatinib était un inducteur du CYP2B6 et qu'il activait le récepteur constitutif des androstanes (CAR) humain. L'administration concomitante de lorlatinib avec des substrats du CYP2B6 (p.ex. bupropion, éfavirenz) peut entraîner une réduction des concentrations plasmatiques des substrats du CYP2B6. In vitro, le lorlatinib a un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par induction du CYP1A2 (* non autorisés en Suisse).

In vitro, le principal métabolite circulant du lorlatinib a révélé un faible potentiel d'interactions médicamenteuses par inhibition du CYP1A2, du CYP2B6, du CYP2C8, du CYP2C9, du CYP2C19, du CYP2D6 et du CYP3A4/5 ou par induction du CYP1A2, du CYP2B6 et du CYP3A4/5.

Études in vitro sur l'inhibition de l'UDP-glucuronosyltransférase (UGT)

Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition du métabolisme de substrats des UGT1A4, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 et UGT2B15 par le lorlatinib étaient improbables. Il est toutefois possible que le lorlatinib puisse inhiber l'UGT1A1.

Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de l'UGT1A4, l'UGT1A6, l'UGT1A9, l'UGT2B7 et l'UGT2B15 par les principaux métabolites circulants du lorlatinib étaient improbables.

Études in vitro avec des transporteurs du médicament

Des études in vitro ont montré que les interactions cliniques entre les médicaments résultant d'une inhibition par le lorlatinib de la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP, de façon systémique), de la protéine d'extrusion de multiples médicaments et toxines (MATE)2K, du transporteur d'anions organiques (OAT) 1 et du transporteur de cations organiques (OCT) 2 étaient improbables. Il est possible que le lorlatinib puisse inhiber la P‑glycoprotéine (P‑gp, de façon systémique et dans l'appareil gastro-intestinal [GI]), la BCRP (appareil GI), l'OATP1B1, l'OATP1B3, l'OCT1, la MATE1 et l'OAT3 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Des études in vitro ont révélé que les interactions cliniques entre les médicaments résultant de l'inhibition de substrats de la P-gp, de la BCRP, de l'OATP1B1, de l'OATP1B3, de l'OAT1, de l'OAT3, de l'OCT1, de l'OCT2, de la MATE1 et de la MATE2K par les principaux métabolites circulants du lorlatinib étaient improbables.

Grossesse/Allaitement

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes et les hommes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lorviqua. Les patientes doivent utiliser un moyen de contraception hautement efficace pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 21 jours après la fin du traitement. Conseillez aux patients de sexe masculin dont la partenaire est en âge de procréer d'utiliser un moyen efficace de contraception, y compris le préservatif, pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et au moins 97 jours après la dernière dose. Recommandez aux hommes dont la partenaire est enceinte d'utiliser des préservatifs.

Grossesse

Les études chez l'animal ont montré une toxicité embryo-fœtale (voir «Données précliniques»). Il n'existe aucune donnée sur l'utilisation de Lorviqua chez les femmes enceintes. Lorviqua peut nuire au fœtus s'il est utilisé chez une femme enceinte.

L'utilisation de Lorviqua pendant la grossesse ou chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception est déconseillée.

Allaitement

On ignore si le lorlatinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés ne peut pas être exclu.

Lorviqua ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant toute la durée du traitement par Lorviqua et pendant les 7 jours après la prise de la dernière dose.

Fertilité

Sur la base des résultats de sécurité d'emploi non cliniques, la fertilité masculine peut être affectée pendant le traitement par Lorviqua (voir «Données précliniques»). On ignore si Lorviqua affecte la fertilité féminine. Une consultation sur la préservation efficace de leur fertilité s'impose avant le début du traitement chez les hommes.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets du lorlatinib sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés. En raison des effets indésirables potentiels sur le système nerveux central (voir «Effets indésirables»), la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les données fournies ci-après issues de l'étude 1001 décrivent l'exposition de 295 patients atteints de CBNPC métastatique au lorlatinib 100 mg administré quotidiennement par voie orale.

La durée médiane du traitement était de 8.3 mois (intervalle: de 1 jour à 29 mois), l'âge médian était de 53 ans (intervalle: de 19 à 85 ans) et 18% des patients avaient plus de 65 ans. Parmi la population totale de patients, 58% étaient des femmes, 49% étaient blancs et 37% étaient asiatiques.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (fréquence supérieure ou égale à 20%) étaient l'hypercholestérolémie, l'hypertriglycéridémie, l'œdème, la neuropathie périphérique, la fatigue, le trouble cognitif, les troubles affectifs et le poids augmenté.

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 9 patients (3.0%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés étaient notamment le trouble cognitif (1.0%) et l'œdème (0.7%).

Lors du traitement par Lorviqua, les effets indésirables ont entraîné des réductions de la dose chez 58 patients (19.7%) et un arrêt définitif chez 6 patients (2.0%).

Les effets indésirables survenus lors des études cliniques sont cités selon leur fréquence en rapport avec le traitement toutes causes confondues, répertoriés par classes d'organes et classés par ordre de fréquence. La fréquence est définie comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypercholestérolémie (82.4% [grades 3-4: 15.6%] y compris cholestérol sanguin augmenté), hypertriglycéridémie (60.7% [grades 3-4: 15.6%] y compris triglycérides sanguins augmentés), poids augmenté (20.7% [grades 3-4: 2.4%]).

Fréquents: hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Très fréquents: trouble affectif (21.0% [grades 3-4: 1.4%] y compris troubles affectifs, labilité affective, agressivité, agitation, anxiété, humeur dépressive, dépression, humeur euphorique, irritabilité, manie, modification de l'humeur, sautes d'humeur et modification de la personnalité).

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie périphérique (43.7% [grades 3-4: 2.4%] y compris sensation de brûlure, syndrome du canal carpien, dysesthésie, fourmillements, trouble de la démarche, hypoesthésie, faiblesse musculaire, névralgie, neurotoxicité, paresthésie, neuropathie périphérique sensitive et trouble sensoriel), trouble cognitif (23.1% [grades 3-4: 1.7%] y compris amnésie, démence, perturbation de l'attention, atteinte de la mémoire, altération mentale, ainsi que trouble déficitaire de l'attention avec hyperactivité, état confusionnel, délire et trouble de la lecture).

Fréquents: trouble du langage (y compris dysarthrie et élocution lente).

Affections oculaires

Très fréquents: trouble visuel (13.2% [grades 3-4: 0.3%] y compris vision double, photophobie, photopsie, vision trouble, détérioration de la vue, baisse de l'acuité visuelle, mouches volantes).

Affections cardiaques

Fréquents: fraction d'éjection diminuée.

Affections vasculaires

Fréquents: événements thromboemboliques veineux (y compris embolie pulmonaire, thrombose veineuse profonde, thrombose, embolie).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (17.6% [grades 3-4: 0.7%]), constipation (14.2%), lipase augmentée (10.8% [grades 3-4: 6.4%]).

Fréquents: amylase augmentée.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: aspartate aminotransférase augmentée (11.9% [grades 3-4: 1%]), alanine aminotransférase augmentée (11.2% [grades 3-4: 1%]).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie (19.7%).

Troubles généraux

Très fréquents: œdème (51.2% [grades 3-4: 2.4%] y compris œdème généralisé, œdème périphérique, gonflement périphérique, gonflement), fatigue (23.1% [grades 3-4: 0.3%] y compris asthénie).

Description de certains effets indésirables

Hypercholestérolémie/hypertriglycéridémie

Dans l'étude 1001, des taux augmentés de cholestérol et de triglycérides sériques ont été rapportés chez 82.4% et 60.7% des patients, respectivement. En général, la plupart des événements indésirables étaient d'intensité légère ou modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Affections du système nerveux

Dans l'étude 1001, les effets indésirables sur le SNC étaient principalement des troubles cognitifs (23.1%), des troubles affectifs (21.0%) et des troubles du langage (9.5%) qui étaient généralement légers ou temporaires et réversibles après un report et/ou une réduction de la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»). Le trouble cognitif le plus fréquent, tous grades confondus, était l'atteinte de la mémoire (8.8%). Les troubles affectifs les plus fréquents, tous grades confondus, étaient l'irritabilité (6.1%) et l'anxiété (5.1%). Les troubles du langage les plus fréquents, tous grades confondus, étaient la dysarthrie (3.7%) et l'élocution lente (3.4%).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu pour le lorlatinib. Un surdosage de lorlatinib doit être traité avec des mesures générales de soutien.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XE44

Mécanisme d'action

Le lorlatinib est une molécule de bas poids moléculaire inhibitrice, adénosine tri-phosphate (ATP)-compétitive, sélective du récepteur à activité tyrosine kinase d'ALK et des tyrosines kinases du ROS1; elle pénètre le cerveau et combat les mécanismes de résistance aux traitements antérieurs par un inhibiteur d'ALK.

Pharmacodynamique

In vitro, dans des tests d'enzymes recombinantes et des tests cellulaires, le lorlatinib a inhibé efficacement les activités catalytiques de la protéine ALK non mutée et d'une large gamme de kinases ALK mutantes cliniquement pertinentes. Les mutations d'ALK analysées comprenaient celles conférant une résistance à l'alectinib, au brigatinib, au céritinib et au crizotinib.

In vivo, le lorlatinib a démontré une activité antitumorale marquée à des concentrations plasmatiques libres infra-nanomolaires chez des souris porteuses de xénogreffes tumorales exprimant des fusions de l'echinoderm microtubule-associated protein-like 4 (EML4) avec le variant ALK 1 (v1), y compris les mutations d'ALK L1196M, G1269A, G1202R et I1171T. Deux de ces mutations d'ALK, G1202R et I1171T, sont connues pour résister aux inhibiteurs d'ALK de première et deuxième génération. Chez la souris et le rat, le lorlatinib a également été capable de pénétrer la barrière hémato-encéphalique et a atteint une exposition cérébrale efficace. Chez les souris porteuses d'implants orthotopiques de tumeurs du cerveau EML4‑ALK ou EML4‑ALK^L1196M, le lorlatinib a induit une régression tumorale et un allongement de la survie. L'efficacité antitumorale globale du lorlatinib était dose-dépendante et fortement corrélée avec l'inhibition de la phosphorylation de l'ALK.

Électrophysiologie cardiaque

Dans l'étude 1001, 2 patients (0.7%) avaient des valeurs absolues de QTc corrigé selon Fridericia (QTcF) >500 msec, et 5 patients (1.8%) avaient un changement de QTcF par rapport à la valeur initiale >60 msec.

De plus, l'effet d'une dose orale unique de lorlatinib (50 mg, 75 mg et 100 mg), avec et sans 200 mg d'itraconazole une fois par jour, a été étudié dans une étude croisée à deux bras chez 16 volontaires sains. Aucun allongement de l'intervalle PR ni aucun raccourcissement de l'intervalle QTc dépendants de la concentration n'ont été observés.

Efficacité clinique

CBNPC ALK-positif

B7461001

L'utilisation du lorlatinib dans le traitement des patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins un ITK de l'ALK a été étudiée dans l'étude 1001, une étude de phase 1/2 multicentrique à un seul bras de traitement. Un total de 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif, préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK, ont été inclus dans deux sous-groupes (EXP-4 et EXP-5) de la phase 2 de l'étude. Les patients ont reçu en continu la dose recommandée de 100 mg de lorlatinib une fois par jour, par voie orale.

Le critère d'efficacité principal dans la phase 2 de l'étude était le taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR), y compris l'ORR intracrânien, conformément à un examen centralisé indépendant (Independent Central Review, ICR) selon les critères d'évaluation de réponse tumorale modifiés (critères RECIST modifiés version 1.1). Les critères d'évaluation secondaires comprenaient la durée de la réponse (Duration of Response, DOR) intracrânienne, le temps écoulé jusqu'à l'obtention d'une réponse tumorale (Time-to‑Tumor Response, TTR), la survie sans progression (Progression-free Survival, PFS) et la survie globale (Overall Survival, OS).

Les données démographiques des 111 patients atteints de CBNPC avancé ALK-positif préalablement traités avec au moins deux ITK de l'ALK étaient les suivantes: 56% de femmes, 53% de Caucasiens, 33% d'Asiatiques, âge moyen de 52 ans (intervalle: 29 à 83 ans) avec 14% des patients ≥65 ans. L'indice de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) à l'inclusion était de 0 ou 1 chez 95% des patients et de 2 chez 5% des patients. Des métastases cérébrales étaient présentes à l'inclusion chez 73% des patients. L'ensemble des 111 patients avaient reçu préalablement au moins un traitement systémique, dont 15% en avaient reçu deux, 29% trois et 56% quatre ou plus. Parmi les 111 patients, 59% avaient été prétraités avec deux ITK de l'ALK et 41% avec trois ITK de l'ALK ou plus.

L'ORR des 111 patients était de 39.6% (IC à 95%: 30.5, 49.4), avec un TTR médian de 1.4 mois (intervalle: de 1.2 à 16.4 mois). La PFS médiane était de 6.9 mois (IC à 95%: 5.4, 9.5) et l'OS médiane de 19.2 mois (IC à 95%: 15.4, non atteint).

Parmi les 111 patients, 81 patients présentaient au moins une métastase cérébrale au début de l'étude et 30 patients n'en présentaient pas. Chez les 81 patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude, l'ORR intracrânien était de 48.1% (IC à 95%: 36.9, 59.5). Parmi les 81 patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude, 48 patients présentaient au moins une métastase cérébrale mesurable. L'ORR intracrânien chez les patients présentant au moins une métastase cérébrale mesurable au début de l'étude (n=48) était de 52.1% (IC à 95%: 37.2, 66.7).

La PFS médiane des patients qui présentaient des métastases cérébrales au début de l'étude (n=81) était de 7.4 mois (IC à 95%: 5.4, 11.0) et l'OS médiane de 18.6 mois (IC à 95%: 14.8, 24.7).

L'ORR chez les patients sans métastases cérébrales au début de l'étude (n=30) était de 33.3% (IC à 95%: 17.3, 52.8). La PFS médiane de ce sous-groupe était de 5.5 mois (IC à 95%: 3.5, 8.2) et l'OS médiane n'était pas encore atteinte (IC à 95%: 9.1, non atteint).

Pharmacocinétique

Absorption

Les concentrations maximales de lorlatinib dans le plasma sont rapidement atteintes avec un T_max médian de 1.2 heure après une dose unique de 100 mg et de 2.0 heures après l'administration de doses multiples de 100 mg une fois par jour.

Après administration par voie orale de comprimés de lorlatinib, la biodisponibilité absolue moyenne est de 80.8% (IC à 90%: 75.7%, 86.2%) en comparaison de l'administration intraveineuse.

L'administration de lorlatinib avec un repas riche en graisses et en calories a entraîné une exposition supérieure de 5% en comparaison des conditions à jeun (rapport de l'ASC_inf: 104.7%; IC à 90% du rapport: 101.3%, 108.3%). La C_max était réduite de 9% (rapport de la C_max: 90.9%; IC à 90% du rapport: 84.8%, 97.4%). Le lorlatinib peut être administré avec ou sans nourriture. Le rabéprazole, un inhibiteur de la pompe à protons, a exercé un effet minimal sur l'exposition plasmatique au lorlatinib (rapport de l'ASC_inf de 100.9%, IC à 90% du rapport: 97.6%, 104.3%). En présence de rabéprazole, la C_max était réduite de 29.3% (rapport de la C_max: 70.7%; IC à 90% du rapport: 66.0%, 75.8%). Lorsque le lorlatinib est co-administré avec des inhibiteurs de la pompe à protons, des antagonistes des récepteurs de l'histamine 2 (H2) ou des antiacides agissant localement, aucune adaptation posologique n'est recommandée.

À l'état d'équilibre, l'augmentation de l'exposition systémique (C_max et ASC₂₄) s'est révélée inférieure à la proportionnelle sur l'intervalle posologique du lorlatinib allant de 10 à 200 mg une fois par jour. À une dose de lorlatinib de 100 mg une fois par jour, la moyenne géométrique de la concentration plasmatique maximale était de 577 ng/ml et l'ASC₂₄ de 5'650 ng h/ml chez des patients atteints de cancer.

Distribution

La liaison in vitro du lorlatinib aux protéines plasmatiques humaines est de 66% avec une liaison modérée à l'albumine ou à l'α-1-glycoprotéine acide. La moyenne géométrique du volume de distribution à l'état d'équilibre (Vss) après administration intraveineuse était de 305 l.

Métabolisme

Chez l'Homme, le lorlatinib est principalement métabolisé via une oxydation et une glucuronoconjugaison. Les données in vitro indiquent que le lorlatinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et l'UGT1A4, avec des contributions mineures du CYP2C8, du CYP2C19, du CYP3A5 et de l'UGT1A3.

Dans le plasma, un métabolite acide benzoïque du lorlatinib résultant du clivage oxydatif des liaisons amide et éther aromatique du lorlatinib a été identifié comme métabolite majeur, représentant 21% de la radioactivité circulante. Le métabolite de clivage oxydatif est pharmacologiquement inactif.

Élimination

La demi-vie plasmatique du lorlatinib après une dose unique de 100 mg était de 23.6 heures. La moyenne géométrique de la clairance orale était de 17.7 l/h. À l'état d'équilibre, les expositions plasmatiques du lorlatinib sont inférieures à celles attendues sur la base des paramètres pharmacocinétiques à dose unique, suggérant un net effet d'auto-induction sur le métabolisme du lorlatinib. Après l'administration orale d'une dose radiomarquée de 100 mg de lorlatinib, une moyenne de 47.7% de la radioactivité a été récupérée dans les urines et 40.9% de la radioactivité a été récupérée dans les selles; la récupération totale moyenne globale était de 88.6%.

Le lorlatinib inchangé était le principal composant du plasma et des selles chez l'Homme, représentant respectivement 44% et 9.1% de la radioactivité totale dans le plasma et les selles. Moins de 1% du lorlatinib inchangé a été détecté dans les urines.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Comme le lorlatinib est métabolisé dans le foie, l'insuffisance hépatique est susceptible d'augmenter les concentrations plasmatiques du lorlatinib. Dans les études cliniques, les patients présentant une ASAT ou une ALAT >2.5×LSN ou, en raison d'une tumeur maligne sous-jacente, >5.0×LSN ou une bilirubine totale >1.5×LSN ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (n=50). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients atteints d'insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le lorlatinib n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée ou sévère.

Troubles de la fonction rénale

Moins de 1% de la dose administrée est détecté sous forme de lorlatinib inchangé dans les urines. Dans les études cliniques, les patients présentant une créatinine sérique >1.5xLSN ou une Cl_cr estimée <60 ml/min ont été exclus. Les analyses de pharmacocinétique de population ont montré que l'exposition au lorlatinib n'était pas altérée de façon cliniquement significative chez les patients présentant un trouble léger (n=103) ou modéré (n=41) de la fonction rénale (Cl_cr ≥30 ml/min). Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé pour les patients atteints d'un trouble léger ou modéré de la fonction rénale (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les informations liées à l'utilisation du lorlatinib chez des patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (Cl_cr <30 ml/min) sont limitées (n=1).

Âge, sexe, ethnie, poids et phénotype

Les analyses de pharmacocinétique de population chez les patients atteints de CBNPC avancé et chez les volontaires sains indiquent qu'il n'y a pas d'effets cliniquement pertinents de l'âge, du sexe, de l'ethnie, du poids corporel et des phénotypes pour le CYP3A5 et le CYP2C19.

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Les toxicités les plus fréquentes étaient des réactions inflammatoires de plusieurs tissus (avec augmentation des globules blancs) et des modifications au niveau du pancréas (avec augmentation de l'amylase et de la lipase), du système hépatobiliaire (avec augmentation des enzymes hépatiques), du système reproducteur masculin, du système cardio-vasculaire et de l'appareil gastro-intestinal de rats et de chiens. D'autres toxicités ont été observées dans les nerfs périphériques et dans le système nerveux central (atteinte potentielle des fonctions cognitives) et dans les reins de rats. L'exposition chez le rat et le chien à une dose sans toxicité observée s'élevait respectivement à 3.3 et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à 100 mg (sur la base de l'ASC). Des modifications de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ont également été observées chez le rat et le chien (à une exposition correspondant respectivement à ≥2.2 et 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la C_max). Un allongement des intervalles QRS et PR a été observé chez le chien (à une exposition correspondant à 2.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme après une seule dose de 100 mg, sur la base de la C_max). Toutes les observations faites sur les organes cibles étaient partiellement à entièrement réversibles, à l'exception de l'hyperplasie des voies biliaires chez les rates.

Mutagénicité

Le lorlatinib n'était pas mutagène dans l'essai de mutation réverse sur des bactéries (test d'Ames). Le lorlatinib a induit des micronoyaux via un mécanisme aneugénique sur lymphocytes humains in vitro et dans la moelle osseuse de rats. L'exposition des animaux à une dose sans effet observé pour l'aneugénicité était 16.5 fois supérieure à l'exposition clinique humaine à 100 mg (sur la base de l'ASC).

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été réalisée avec le lorlatinib.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études sur l'administration répétée, une dégénérescence des tubes séminifères et une inflammation épididymaire ont été observées chez le rat. Une dégénérescence/atrophie des tubes séminifères, une vacuolisation des testicules, une oligospermie ou une aspermie, ainsi qu'une atrophie de la prostate ont été observées chez le chien (à une exposition correspondant respectivement à 3.9 fois et 1.6 fois l'exposition clinique chez l'Homme à une dose de 100 mg, sur la base de l'ASC, chez le rat et le chien). Les effets sur les organes reproducteurs mâles étaient partiellement à totalement réversibles.

Dans des études de toxicité embryo-fœtale conduites chez le rat et le lapin, une augmentation de l'embryolétalité et une diminution du poids corporel fœtal ont été observées chez le rat. Les anomalies morphologiques fœtales chez le rat et le lapin comprenaient des membres tordus, des doigts surnuméraires, un gastroschisis, des malformations des reins, une tête en dôme, un palais ogival et une dilatation des ventricules cérébraux. Les effets ont été observés à des expositions qui correspondaient à des doses égales ou inférieures à l'exposition clinique humaine à 100 mg, sur la base de l'ASC.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

66941 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Pfizer AG, Zürich.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.

LLD V007