Октреотид Мефа Ла сухое вещество 20мг С Раствор

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Octreotidum* ut Octreotidi acetas.

Hilfsstoffe

Copoly (DL-lactidum-glycolidum), Mannitolum.

Lösungsmittel: Carboxymethylcellulosum natricum; Mannitolum, Poloxamer 188, Aqua ad iniectabilia.

* INN rec.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension.

Octreotid-Mepha LA ist eine Depot-Injektionsform von Octreotid mit verzögerter Wirkungsdauer. Das Pulver (Mikrosphären für eine Suspension zur Injektion) wird unmittelbar vor der intramuskulären Injektion mittels dem beigelegten Lösungsmittel suspendiert.

Jede Packung enthält:

• Eine Durchstechflasche mit Mikrosphären zur Herstellung einer Injektionssuspension 10 mg, 20 mg bzw. 30 mg pro vitro
• Eine Fertigspritze mit Lösungsmittel: 2.0 ml
• Einen Adapter für die Durchstechflasche für die Rekonstitution des Produkts
• Eine Sicherheitsnadel für die Injektion

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Akromegalie

Behandlung von Patienten mit Akromegalie, bei denen eine chirurgische Behandlung oder Radiotherapie ungeeignet oder nicht wirksam ist, oder zur Überbrückung, bis die Radiotherapie ihre volle Wirkung zeigt.

Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen (GEP)-Systems

Behandlung von Patienten mit Symptomen von funktionellen, gastroenteropankreatischen endokrinen Tumoren

• Karzinoide mit den Merkmalen des Karzinoidsyndroms,
• VIPome,
• Glukagonome,
• Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom,
• Insulinome, zur präoperativen Beherrschung der Hypoglykämie und zur Erhaltungstherapie,
• GRFome.

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenen, gut differenzierten (G1, G2) neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms (Dünndarm, Zökum oder Appendix).

Dosierung/Anwendung

Octreotid-Mepha LA darf nur über eine tiefe intragluteale Injektion verabreicht werden. Die Injektionsstelle für die wiederholten intraglutealen Injektionen ist zwischen dem linken und rechten Gesässmuskel abzuwechseln (siehe «Hinweise für die Handhabung - Anleitung zur i.m. Injektion von Octreotid-Mepha LA»).

Um eine korrekte Dosierung sicherzustellen, muss das Octreotid-Mepha LA Injektionskit vor der Rekonstitution auf Raumtemperatur erwärmt werden (siehe «Sonstige Hinweise», Abschnitt «Hinweise für die Handhabung»).

Akromegalie

Die Behandlung sollte mit einer Dosis von 20 mg Octreotid-Mepha LA in vierwöchigen Intervallen während 3 Monaten eingeleitet werden. Allfällige nachfolgende Dosisanpassungen sollten entsprechend der Serumspiegel des Wachstumshormons (GH) und des Somatomedin C (IGF-1) sowie der klinischen Symptome gemäss der untenstehenden Empfehlungen erfolgen.

Patienten unter einer Behandlung mit subkutan appliziertem Octreotid können mit der Behandlung mit Octreotid-Mepha LA am Tag nach der letzten Octreotid s.c.-Verabreichung beginnen.

• Bei Patienten, bei denen die klinischen Symptome und Laborwerte (GH; IGF-1) innerhalb dieser 3 Monate nicht vollständig unter Kontrolle gebracht werden (GH-Werte noch immer über 2.5 µg/l), kann die Dosis auf 30 mg in vierwöchigen Intervallen gesteigert werden.
• Bei Patienten, deren GH-Spiegel konstant unter 1 µg/l liegen, deren IGF-1-Serumspiegel sich normalisierten und bei denen die meisten reversiblen Zeichen einer Akromegalie nach dreimonatiger Behandlung mit 20 mg verschwunden sind, kann die Dosis auf 10 mg Octreotid-Mepha LA reduziert werden. Unter dieser niedrigen Octreotid-Mepha LA-Dosierung empfiehlt es sich indessen, die GH- und IGF-1-Serumspiegel sowie die klinischen Symptome sorgfältig zu überwachen.
• Bei Patienten, die mit einer stets gleichen Dosis von Octreotid-Mepha LA behandelt werden, sollte alle 6 Monate eine Kontrolle des GH und IGF-1 vorgenommen werden.

Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems

Funktionelle Tumore des gastroenteropankreatischen neuroendokrinen Systems oder des Mitteldarms (Karzinoide, VIPome)

Die Behandlung sollte mit 20 mg Octreotid-Mepha LA in vierwöchigen Abständen eingeleitet werden. Bei Patienten, welche bereits mit subkutan appliziertem Octreotid behandelt werden, sollte bis 2 Wochen nach der ersten Injektion von Octreotid-Mepha LA zusätzlich die zuvor wirksame Dosierung von Octreotid s.c. fortgesetzt werden.

• Bei Patienten, bei denen Symptome und biologische Marker nach dreimonatiger Behandlung ausreichend unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Dosis anschliessend auf 10 mg Octreotid-Mepha LA in vierwöchigen Abständen reduziert werden.
• Bei Patienten, bei denen die Symptome nach dreimonatiger Behandlung nur teilweise unter Kontrolle gebracht werden konnten, kann die Dosis anschliessend auf 30 mg Octreotid-Mepha LA in vierwöchigen Abständen erhöht werden.

An einigen Tagen können unter der Behandlung mit Octreotid-Mepha LA die mit Tumoren des gastroenteropankreatischen Systems einhergehenden Symptome verstärkt auftreten. An diesen Tagen wird die zusätzliche Verabreichung von Octreotid s.c. in jener Dosis, die vor der Behandlung mit Octreotid-Mepha LA gebraucht wurde, empfohlen. Dies kann vor allem in den ersten 2 Monaten der Behandlung notwendig werden, bis therapeutische Octreotid-Spiegel erreicht werden.

Neuroendokrine Tumore des Mitteldarms

Die empfohlene Dosis von Octreotid-Mepha LA beträgt 30 mg in vierwöchigen Abständen. Bei fehlender Tumorprogression sollte die Behandlung mit Octreotid-Mepha LA zur Kontrolle des Tumors fortgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Eine spezielle Dosierung bei älteren Patienten zu Beginn einer Therapie mit Octreotid s.c. oder Octreotid-Mepha LA ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Über die Anwendung von Octreotid-Mepha LA bei Patienten unter 18 Jahren liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Elimination von Octreotid kann bei Patienten mit Leberzirrhose herabgesetzt sein. Infolge der grossen therapeutischen Breite von Octreotid ist bei Patienten mit Leberzirrhose keine Dosisanpassung erforderlich.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Octreotid oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allgemein

Da GH-sezernierende Hypophysentumoren manchmal expandieren und dadurch schwerwiegende Komplikationen verursachen können (z.B. Einengung des Gesichtsfeldes), ist eine sorgfältige Überwachung der Patienten nötig. Sobald Anzeichen einer Tumorexpansion auftreten, sind alternative Behandlungsmethoden zu erwägen.

Glukosemetabolismus

Bei Patienten mit insulinpflichtigem Diabetes mellitus Typ I kann Octreotid-Mepha LA die Glukoseregulierung beeinflussen, und der Insulinbedarf kann vermindert sein. Über Hypoglykämien wurde berichtet.

Bei Nicht-Diabetikern und Typ-II-Diabetikern mit partiell intakten Insulinreserven kann die Verabreichung von Octreotid-Mepha LA s.c. zu einem postprandialen Blutzuckeranstieg führen. Es wird daher empfohlen, den Blutzuckerspiegel zu überwachen und ggf. die antidiabetische Therapie anzupassen.

Patienten mit Insulinomen: Da Octreotid die Sekretion von Wachstumshormon und Glukagon stärker hemmt als jene von Insulin und die Insulinsekretion kurzfristiger hemmt, können bei solchen Patienten Intensität und Dauer einer Hypoglykämie verstärkt sein. Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht werden.

Erkrankungen der Gallenwege

Somatostatin-Analoga hemmen die Kontraktilität der Gallenblase und verringern die Gallensekretion, was zu Anomalien der Gallenblase, zur Gallengriessbildung (Sludge) oder zur Bildung von Gallensteinen führen kann. Die Inzidenz einer Cholelithiasis wird unter Behandlung mit Octreotid i.m. auf 15-30% geschätzt, im Vergleich zu einer Inzidenz von 5-20% in der Allgemeinbevölkerung. Langzeitdaten für Octreotid i.m. bei Patienten mit Akromegalie oder Tumoren des gastroenteropankreatischen endokrinen Systems deuten darauf hin, dass die Behandlung mit Octreotid i.m. als Depotinjektion im Vergleich zu Octreotid s.c. nicht häufiger zu einer Gallensteinbildung führt. Wenn Gallensteine auftreten, sind sie meist asymptomatisch.

Darüber hinaus wurde unter Anwendung von Octreotid auch über eine Dilatation der Gallenwege sowie über Fälle einer Cholezystitis oder Cholangitis (als Komplikation der Cholelithiasis) berichtet. Daher wird vor Therapiebeginn sowie während der Behandlung mit Octreotid-Mepha LA in 6-12 monatigen Intervallen eine sonographische Untersuchung der Gallenblase empfohlen.

Pankreatitis

In sehr seltenen Fällen wurde über eine akute Pankreatitis berichtet. Im Allgemeinen tritt diese innerhalb der ersten Stunden oder Tage einer Octreotid-Behandlung auf und bildet sich nach Absetzen des Arzneimittels zurück. Ausserdem wurde bei Patienten unter einer Langzeitbehandlung mit Octreotid über eine «cholelithiasis-induzierte» Pankreatitis berichtet.

Kardiovaskuläre unerwünschte Wirkungen

Eine Bradykardie ist eine häufige unerwünschte Wirkung bei der Behandlung mit Somatostatin-Analoga. Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Elektrolyt- und Flüssigkeitshaushaltes kann erforderlich sein.

Ausserdem wurden EKG-Veränderungen wie QT-Verlängerung, Achsenverschiebung, frühe Repolarisation, niedrige elektrische Spannung, R/S-Übertragung, frühe R-Wellenfortbewegung und nicht-spezifische ST-T-Wellenveränderungen beobachtet. Der Zusammenhang dieser Ereignisse mit Octreotid wurde nicht eindeutig nachgewiesen, da viele dieser Patienten an einer zugrundeliegenden Herzerkrankung litten.

Nach Markteinführung wurde über Überempfindlichkeit und allergische Reaktionen berichtet. Diese gingen hauptsächlich mit Hautreaktionen einher, selten waren Mund und/oder Atemwege betroffen. Über isolierte Fälle von anaphylaktischem Schock wurde berichtet.

Sonstige Vorsichtsmassnahmen

Tiefere Vitamin B₁₂-Blutspiegel und abnorme Werte beim Schilling-Test wurden bei einigen Patienten unter Behandlung mit Octreotrid beobachtet. Bei Patienten mit einem Vitamin B₁₂-Mangel in der Anamnese wird empfohlen, während der Behandlung mit Octreotid-Mepha LA den Vitamin B₁₂-Spiegel zu überwachen.

Bei Patienten unter Langzeitbehandlung mit Octreotid sollte die Schilddrüsenfunktion überwacht werden.

Octreotid kann bei einigen Patienten die Aufnahme der Nahrungsfette verändern. Insbesondere kann die Fettausscheidung im Stuhl erhöht sein. Es gibt jedoch selbst bei Langzeitbehandlung mit Octreotid keine Hinweise auf ein durch Malabsorption verursachtes Ernährungsdefizit.

Durch den therapeutischen Nutzen einer Senkung der GH («Growth hormone»)-Spiegel und die Normalisierung der IGF-1 («Insulin-like growth factor»)-Konzentration bei akromegalen Patientinnen kann möglicherweise die Fertilität wiedererlangt werden. Falls angezeigt sollten Patientinnen im gebährfähigen Alter angewiesen werden, während einer Octreotid-Behandlung geeignete kontrazeptive Massnahmen anzuwenden (s. «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Octreotid vermindert die intestinale Resorption von Ciclosporin und verzögert jene von Cimetidin.

Die gleichzeitige Verabreichung von Octreotid und Bromocriptin erhöht die Bioverfügbarkeit von Bromocriptin.

Eine begrenzte Zahl publizierter Daten deutet darauf hin, dass Somatostatin-Analoga die metabolische Clearance von Substanzen verringern könnten, die durch Cytochrom P450-Enzyme metabolisiert werden. Dies wird der Suppression von Wachstumshormonen zugeschrieben. Da nicht ausgeschlossen werden kann, dass Octreotid diesen Effekt ebenfalls hat, sollten andere Präparate, die hauptsächlich durch CYP3A4 metabolisiert werden und die eine geringe therapeutische Breite haben (z.B. Chinidin, Terfenadin), mit Vorsicht angewendet werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln wie Betablockern, Calciumkanalblockern oder Arzneimitteln zur Kontrolle des Flüssigkeits- und Elektrolytgleichgewichts kann bei gleichzeitiger Anwendung mit Octreotid-Mepha LA notwendig sein (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosisanpassungen von Insulin und Antidiabetika können erforderlich sein, wenn gleichzeitig Octreotid-Mepha LA verabreicht wird (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gleichzeitige Anwendung von an Somatostatin-Analoga gekoppelten Radiotherapeutika (sogenannten Peptid-Radio-Rezeptor-Therapeutika, PRRT)

Somatostatin und seine Analoga, wie z.B. Octreotid, binden kompetitiv an Somatostatin-Rezeptoren und können die Wirksamkeit entsprechender Radiotherapeutika (wie z.B. ¹⁷⁷Lu)-Oxodotreotid) beeinträchtigen. Die Verabreichung von Octreotid-Mepha LA als langwirksamem Somatostatin-Analogon muss daher 4-6 Wochen vor Beginn der Behandlung mit einem PRRT unterbrochen werden. Falls erforderlich, können Patienten bis spätestens 24 Stunden vor der Verabreichung des PRRT mit kurzwirksamen Somatostatin-Analoga behandelt werden.

Innerhalb von 4 bis 24 Stunden nach Verabreichung des PRRT kann die Behandlung mit Octreotid-Mepha LA fortgeführt werden, muss aber 4-6 Wochen vor der nächsten Verabreichung des Radiotherapeutikums wieder unterbrochen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Untersuchungen mit Octreotid zeigten keine toxikologischen Auswirkungen von Octreotid auf die Reproduktion, abgesehen von einer vorübergehenden Wachstumsverzögerung der Nachkommen (s. «Präklinische Daten»).

Es gibt keine adäquaten und gut kontrollierten Studien bei schwangeren Frauen. Nach Markteinführung wurde über eine begrenzte Anzahl von akromegalen Patientinnen berichtet, die schwanger waren und Octreotid erhielten; bei der Hälfte dieser Fälle ist jedoch der Ausgang der Schwangerschaft nicht bekannt. Die meisten Patientinnen erhielten Octreotid während des ersten Trimenons der Schwangerschaft in einem Dosisbereich von 100 bis 300 µg/Tag Octreotid s.c oder von 20 bis 30 mg/Monat Octreotid i.m. als Depotinjektion. Bei ungefähr zwei Dritteln der Fälle mit bekanntem Schwangerschaftsausgang wählten die Frauen eine Weiterführung der Octreotid-Behandlung während ihrer Schwangerschaft. In den meisten Fällen mit bekanntem Ausgang wurde über unauffällige Neugeborene berichtet, jedoch auch über einige Spontanaborte während des ersten Trimenons. Kongenitale Anomalien oder Malformationen wurden nicht beobachtet.

Octreotid-Mepha LA soll nicht bei schwangeren Frauen angewendet werden, es sei denn, dies ist absolut notwendig.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid in die menschliche Muttermilch ausgeschieden wird. Untersuchungen am Tier haben eine Ausscheidung von Octreotid in die Muttermilch gezeigt. Patientinnen sollten während einer Behandlung mit Octreotid-Mepha LA nicht stillen.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Octreotid Auswirkungen auf die menschliche Fertilität hat. Octreotid in Dosen bis zu 1 mg/kg/Tag beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht (s. «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Über den Einfluss von Octreotid-Mepha LA auf die Fahrtüchtigkeit und auf die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, liegen keine Erfahrungen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Die in klinischen Studien nach Gabe von Octreotid am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Diarrhoe, Bauchschmerzen, Übelkeit, Blähungen, Kopfschmerzen, Cholelithiasis, Hyperglykämie und Obstipation.

Andere häufig berichtete unerwünschte Wirkungen waren Schwindel, lokalisierter Schmerz, Gallengriess, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes Gesamt-T4 und vermindertes Freies-T4), Stuhlabgänge, eingeschränkte Glukosetoleranz, Erbrechen, Asthenie und Hypoglykämie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts und Ernährung

In seltenen Fällen können die gastrointestinalen Nebenwirkungen dem Bild eines akuten Darmverschlusses mit zunehmender abdominaler Blähung, schweren epigastrischen Schmerzen und schmerzhafter Bauchdeckenabwehrspannung ähneln.

Reaktionen an der Injektionsstelle

Reaktionen an der Injektionsstelle sind Schmerzen, Rötung, Blutung, Juckreiz, Schwellung oder Verhärtung, die bei Patienten berichtet wurden, die Octreotid i.m. als Depotinjektion erhielten. Diese Ereignisse erforderten jedoch in den meisten Fällen keine klinische Intervention.

Thrombozytopenie

Nach der Markteinführung wurde über Fälle einer Thrombozytopenie berichtet, speziell während der Behandlung mit Octreotid (i.v.) bei Patienten mit Leberzirrhose und während der Behandlung mit Octreotid i.m. als Depotinjektion. Die Thrombozytopenie war nach Absetzen der Behandlung reversibel.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen, welche in den klinischen Studien oder während der Marktüberwachung unter der Anwendung von Octreotid beobachtet wurden, nach MedDRA- Organklassensystem und Häufigkeit aufgelistet. Für die Häufigkeiten gilt dabei folgende Konvention: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000); nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen einschliesslich anaphylaktischer Reaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Hypothyreose, Funktionsstörung der Schilddrüse (z.B. vermindertes TSH, vermindertes Gesamt-T4 und vermindertes Freies-T4).

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hyperglykämie (10.8%).

Häufig: Hypoglykämie, eingeschränkte Glukosetoleranz, Anorexie.

Gelegentlich: Dehydration.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (12.4%).

Häufig: Schwindel.

Herzerkrankungen

Häufig: Bradykardie.

Gelegentlich: Tachykardie.

Nicht bekannt: Arrhythmien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (26.1%), Bauchschmerzen (24.2%), Übelkeit (14.3%), Flatulenz (14.2%), Obstipation (12.7%).

Häufig: Dyspepsie, Erbrechen, abdominelle Distension, Steatorrhoe, Verfärbung der Fäzes.

Nicht bekannt: akute Pankreatitis.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Cholelithiasis (12.0%).

Häufig: erhöhte Transaminasen, Hyperbilirubinämie, Cholezystitis.

Nicht bekannt: Alkalische Phosphatase im Blut erhöht, Gammaglutamyltransferase erhöht, Ikterus, Cholestase, cholestatischer Ikterus, cholestatische Hepatitis, akute Hepatitis ohne Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Pruritus, Hautausschlag, Alopezie.

Nicht bekannt: Urtikaria.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (10-30%, je nach Dosis und Injektionsintervall, z.B. Schmerzen, Parästhesien, Erythem).

Häufig: Asthenie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Symptomatik

Über eine begrenzte Anzahl versehentlicher Überdosierungen von Octreotid i.m. als Depotinjektion wurde berichtet. Die Dosen reichten von 100 mg bis 163 mg/Monat Octreotid i.m. als Depotinjektion. Die einzige gemeldete unerwünschte Wirkung war Hitzewallungen.

Über Krebspatienten, die Octreotid i.m. als Depotinjektion-Dosen von bis zu 60 mg pro Monat und bis zu 90 mg pro 2 Wochen erhielten, wurde berichtet. Diese Dosen wurden im Allgemeinen gut vertragen, wobei über die folgenden unerwünschten Wirkungen berichtet wurde: häufiges Wasserlassen, Ermüdung, Depression, Ängstlichkeit, Konzentrationsmangel.

Behandlung

Die Behandlung einer Überdosierung mit Octreotid-Mepha LA ist symptomatisch.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

H01CB02

Wirkungsmechanismus

Octreotid ist ein synthetisches Octapeptid-Derivat des natürlichen Somatostatins mit qualitativ gleichartigen pharmakologischen Wirkungen, jedoch mit einer wesentlich längeren Wirkungsdauer. Es hemmt die pathologisch erhöhte Sekretion von Wachstumshormon (GH) und von Peptiden und Serotonin, die im gastroenteropankreatischen (GEP) endokrinen System gebildet werden.

Beim Tier hemmt Octreotid die Freisetzung von Wachstumshormon, Glukagon und Insulin stärker als Somatostatin. Es besitzt zudem eine grössere Selektivität für die Unterdrückung von Wachstumshormon und von Glukagon.

An gesunden Versuchspersonen wurden mit Octreotid, wie mit Somatostatin, die folgenden Wirkungen nachgewiesen:

• Hemmung der auf verschiedene Weise (Arginin, Anstrengung, Insulin-induzierte Hypoglykämie) stimulierten Wachstumshormon-Freisetzung.
• Hemmung der postprandialen Freisetzung von Insulin, Glukagon, Gastrin und anderen Peptiden des GEP-Systems sowie Hemmung der durch Arginin stimulierten Insulin- und Glukagon-Sekretion.
• Hemmung der durch Protirelin (TRH thyrotropin releasing hormone) induzierten Freisetzung von TSH (thyroid stimulating hormone).

Im Gegensatz zu Somatostatin hemmt Octreotid das Wachstumshormon vorzugsweise über Insulin, und nach seiner Verabreichung kommt es zu keiner Rebound-Hypersekretion von Hormonen (z.B. GH bei akromegalen Patienten).

Pharmakodynamik

Klinische Wirksamkeit

Akromegalie

Octreotid i.m. als Depotinjektion liefert konstante und therapeutisch wirksame Octreotid-Serumspiegel, was zu einer konstanten GH-Senkung und Normalisierung der IGF-1-Serumspiegel führt. Bei den meisten Patienten bessert Octreotid i.m. als Depotinjektion die klinischen Krankheitssymptome wie Kopfschmerzen, Schwitzen, Parästhesien, Müdigkeit, Osteoarthralgien und Karpaltunnelsyndrom markant.

Auch wenn unter Therapie mit Somatostatin-Analoga bei einem Teil der Patienten mit einer Abnahme der Tumorgrösse gerechnet werden kann, müssen alle Patienten unter dieser Therapie regelmässig überwacht werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei zuvor unbehandelten Akromegalie-Patienten mit GH-sezernierendem Hypophysenadenom führte eine Behandlung mit Octreotid i.m. als Depotinjektion in der Hälfte der Fälle zu einer Tumorvolumenabnahme von >20%.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Octreotid i.m. als Depotinjektion zur Therapie der Akromegalie nach einer Einzeldosis von 10, 20 oder 30 mg wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, unkontrollierten Studien an insgesamt 93 Patienten untersucht. Primärer Wirksamkeitsendpunkt war der mittlere STH-Serumspiegel nach 12 Stunden. Die Dosen von 20 und 30 mg Octreotid i.m. als Depotinjektion waren dabei in der Lage, den STH-Spiegel von Tag 14 bis Tag 42 auf <5 µg/l zu supprimieren.

In einer anschliessenden offenen Verlängerung konnten die Patienten über bis zu 28 Injektionen (jeweils im Abstand von 28 Tagen) weiterbehandelt werden, wobei von 87 Patienten Daten über diesen Behandlungszeitraum vorliegen. Dabei war eine Dosisanpassung zwischen 10 und 30 mg (in Ausnahmefällen bis 40 mg) anhand des individuellen Ansprechens möglich. Octreotid i.m. als Depotinjektion führte über das gesamte Dosierungsintervall zu einer anhaltenden Suppression des STH-Spiegels. Dies ging mit einer deutlichen Senkung auch des IGF-I-Spiegels sowie mit einem nachhaltigen Rückgang der klinischen Symptomatik der Akromegalie einher.

Die Verträglichkeit von Octreotid i.m. als Depotinjektion war in diesen Studien jener von subkutan appliziertem Octreotid vergleichbar.

Funktionelle Tumoren des gastropankreatischen endokrinen Systems

Die Behandlung mit Octreotid-Mepha LA ermöglicht eine kontinuierliche Beherrschung der durch die Grunderkrankung hervorgerufenen Symptome. Dabei beeinflusst Octreotid die verschiedenen Formen gastroenteropankreatischer Tumoren wie folgt:

Karzinoide

Die Anwendung von Octreotid kann zu einer Besserung der Symptome, insbesondere von Flush und Diarrhoe, führen. In gewissen Fällen kommt es darüber hinaus zu einer Senkung des Serotoninspiegels im Plasma und zu einer verminderten Ausscheidung von 5-Hydroxyindolessigsäure im Urin.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Octreotid i.m. als Depotinjektion in Dosen von 10, 20 und 30 mg in 4wöchigen Intervallen zur Therapie eines malignen Karzinoid-Syndroms wurde in einer randomisierten, doppelblinden Studie im Vergleich zu Octreotid s.c. an n=93 Patienten untersucht. Als Wirksamkeitsendpunkt war eine Erfolgsrate definiert, die Stärke und Dauer der Suppression der Karzinoidsymptome berücksichtigte. Ein Therapieerfolg setzte dabei voraus, dass innerhalb der letzten 4 Wochen in den Octreotid i.m. als Depotinjektion-Gruppen maximal zwei Mal über insgesamt höchstens 5 Tage eine Notfallbehandlung mit subkutan appliziertem Octreotid erforderlich war. In der Octreotid s.c.-Gruppe galt ein Therapieerfolg dann als gegeben, wenn innerhalb desselben Zeitraums maximal zwei Mal eine Dosiserhöhung über insgesamt höchstens 5 Tage erforderlich war.

Die Wirksamkeit von Octreotid i.m. als Depotinjektion war dabei jener von Octreotid s.c. vergleichbar. Einen Behandlungserfolg erreichten am Studienende unter Octreotid s.c. 58% der Patienten, unter Octreotid i.m. als Depotinjektion 10, 20 und 30 mg 55%, 50% bzw. 56%.

VIPome

Biochemisches Merkmal dieser Tumoren ist die Überproduktion von VIP (vasoactive intestinal peptide). Die Behandlung mit Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer Besserung der für diese Erkrankung typischen schweren sekretorischen Diarrhoe und damit zu einer Verbesserung der Lebensqualität. Damit verbunden ist eine Besserung der durch die Diarrhoe hervorgerufenen Störungen des Elektrolythaushalts, z.B. der Hypokaliämie, so dass enterale und parenterale Flüssigkeits- und Elektrolytsubstitution abgesetzt werden können. Untersuchungen mittels Computer-Tomographie lassen in einzelnen Fällen - besonders bei Lebermetastasen - eine Verlangsamung oder einen Stillstand des Tumorwachstums, unter Umständen sogar eine Abnahme der Tumorgrösse erkennen. Die klinische Besserung geht in der Regel mit einer Senkung des VIP-Plasmaspiegels einher, wobei Normalwerte erreicht werden können.

Glukagonome

Die Anwendung von Octreotid führt in den meisten Fällen zu einer wesentlichen Besserung der für diese Krankheit typischen Hautveränderungen (nekrolytisch-migrierendes Erythem). Ein leichter Diabetes mellitus - eine bei Glukagonom-Patienten häufige Erscheinung - wird durch Octreotid wenig beeinflusst. Der Bedarf an Insulin oder oralen Antidiabetika wird in der Regel nicht vermindert. Eine eventuell bestehende Diarrhoe wird gebessert mit der Folge einer Gewichtszunahme. Octreotid bewirkt oft eine sofortige Senkung des Glukagon-Plasmaspiegels. Dieser Effekt hält jedoch bei fortgesetzter Behandlung nicht an, obschon die Besserung der Symptome bestehen bleibt.

Gastrinome/Zollinger-Ellison-Syndrom

Die Behandlung mit Protonenpumpenblockern oder H₂-Rezeptorenblockern vermag rezidivierende Magenulzerationen - eine Folge der chronischen gastrinstimulierten Hypersekretion von Magensäure - nicht immer zu verhindern und bewirkt nicht in allen Fällen eine Besserung der manchmal stark ausgeprägten Diarrhoe. In solchen Fällen kann Octreotid, allein oder in Kombination mit Protonenpumpenblockern oder H₂-Rezeptorenblockern, die erhöhte Magensäure-Produktion verringern und die klinischen Symptome der Krankheit einschliesslich der Diarrhoe, bei 50% der Fälle, bessern. Auch andere, vermutlich durch Tumorpeptide verursachte Symptome wie z.B. Flush können gebessert werden. Bei einem Teil der Patienten bewirkt Octreotid eine Senkung des Plasma-Gastrinspiegels.

Insulinome

Octreotid führt zu einer Verminderung des zirkulierenden immunoreaktiven Insulins. Bei Patienten mit operablen Tumoren kann Octreotid dazu beitragen, präoperativ einen normoglykämischen Zustand zu erreichen und beizubehalten. Bei inoperablen gutartigen oder bösartigen Tumoren führt Octreotid in einigen Fällen auch ohne anhaltende Senkung des Insulinspiegels zu einer Verbesserung der Blutzucker-Regulation.

GRFome

Diese seltenen Tumoren produzieren GRF (growth hormone releasing factor) allein oder zusammen mit anderen biologisch aktiven Peptiden. Octreotid führte in 1 von 2 untersuchten Fällen zu einer Besserung der Symptome der hieraus resultierenden Akromegalie. Diese Wirkung beruht wahrscheinlich auf einer Hemmung der GRF- und Wachstumshormonsekretion. Eine Verkleinerung der vergrösserten Hypophyse kann damit einhergehen.

Fortgeschrittene gut differenzierte neuroendokrine Tumoren des Mitteldarms

In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie (PROMID) wurden Patienten mit Metastasen von gut differenzierten funktionalen oder nicht funktionalen neuroendokrinen Tumoren des Mitteldarms eingeschlossen.

85 Patienten wurden randomisiert für eine Behandlung mit Octreotid i.m. als Depotinjektion 30 mg in vierwöchigen Abständen (n=42) oder Placebo (n=43).

Die Haupteinschlusskriterien waren: nicht vorbehandelt; histologisch bestätigt; lokal inoperabel oder metastasierend; gut differenziert; funktionelle oder nicht funktionelle neuroendokrine Tumoren/Karzinome; Primärtumor im Mitteldarm lokalisiert oder mit unbekanntem Ursprung (jedoch vermutetem Ursprung im Mitteldarm nach Ausschluss eines Primärtumors in Pankreas, Brustkorb oder anderen Lokalisationen).

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Tumorprogression (TTP), basierend auf einer zentral durchgeführten Bewertung radiologischer Befunde gemäss WHO-Kriterien.

Die mittlere Zeit bis zur Tumorprogression in der Gruppe unter Octreotid i.m. als Depotinjektion betrug 14.3 Monate und unter Placebo 5.9 Monate (HR = 0.36; 95% CI, 0.21–0.61; p=0.0001).

Der Behandlungseffekt war bei Patienten mit funktionellen (HR = 0.41; 95% CI, 0.18 bis 0.92) und nicht funktionellen Tumoren (HR = 0.32; 95% CI, 0.15 bis 0.66) ähnlich.

Da sich in der vorab geplanten Interimsanalyse zum Zeitpunkt von 18 Monaten ein signifikanter klinischer Vorteil für Octreotid i.m. als Depotinjektion zeigte, wurde die Patientenrekrutierung gestoppt.

Im Octreotid i.m. als Depotinjektion Arm konnte die Behandlung fortgeführt werden bis eine Progression auftrat, im Placebo-Arm konnte auf eine aktive Behandlung umgestellt werden.

Das Gesamtüberleben wurde nach einem zusätzlichen Follow-up von 4.5 Jahren ausgewertet. Hier fand sich kein Unterschied zwischen beiden Studienarmen.

Pharmakokinetik

Absorption

Das pharmakokinetische Profil von Octreotid nach Injektion von Octreotid-Mepha LA spiegelt die Freisetzung aus der polymeren Matrix und den biologischen Abbau der Substanz wider. Nach Freisetzung in den systemischen Kreislauf erfolgt die Verteilung von Octreotid entsprechend seiner bekannten und bei der subkutanen Anwendung beschriebenen pharmakokinetischen Eigenschaften. Nach einmaliger i.m.-Injektion von Octreotid-Mepha LA erreicht der Serum-Octreotid-Spiegel innerhalb einer Stunde nach Verabreichung ein initiales vorübergehendes Maximum gefolgt von einer allmählichen Senkung auf einen niedrigen, unter der Nachweisgrenze liegenden Octreotidspiegel innerhalb von 24 h.

Am ersten Tag werden weniger als 0.5% der insgesamt freigesetzten Substanzmenge gemessen. Während der folgenden 7 Tage nach der Injektion von Octreotid-Mepha LA bleibt der Octreotidspiegel bei den meisten Patienten im Bereich subtherapeutischer Werte.

Die Octreotidspiegel erreichen etwa am 14. Tag ein Plateau, auf dem sie während der folgenden 3 bis 4 Wochen relativ konstant verbleiben.

Nach ca. 42 Tagen beginnt der Octreotidspiegel aufgrund des terminalen Abbaus der polymeren Matrix allmählich wieder abzusinken.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt 0.27 l/kg die Gesamtkörper-Clearance 160 ml/min. Die Plasmaproteinbindung beträgt 65%. Octreotid wird nur in geringem Ausmass an Blutzellen gebunden.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Nach subkutaner Anwendung beträgt die Eliminationshalbwertszeit 100 min. Der grösste Teil des Peptides wird mit den Fäzes ausgeschieden, ca. 32% in unverändertem Zustand über den Urin.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Eine Nierenfunktionsbeeinträchtigung hatte keinen Einfluss auf die totale Exposition (AUC) von subkutan verabreichtem Octreotid.

Leberfunktionsstörungen

Eine Leberzirrhose, nicht aber eine Fettleber, führen zu einer verminderten Elimination (30%) von Octreotid.

Präklinische Daten

Mutagenität

Subkutan verabreichtes Octreotid und/oder seine Metaboliten zeigten in in vitro-Untersuchungen an validierten Bakterien- oder Säugetierzell-Stämmen kein mutagenes Potential. In einer Studie wurde in V79-Zellen des Chinesischen Hamsters vermehrt Chromosomenveränderungen gefunden, jedoch nur bei hohen und zytotoxischen Konzentrationen. In menschlichen Lymphozyten, die mit Octreotidacetat inkubiert worden waren, fand sich jedoch keine erhöhte Häufigkeit von Chromosomenaberrationen. In vivo wurde im Octreotid-behandelten Knochenmark der Maus keine klastogene Aktivität beobachtet (Mikronucleus-Test); auch bei männlichen Mäusen fand sich in einem DNA-Reparatur-Assay der Spermienköpfe kein Hinweis auf Genotoxizität. Die Überprüfung der Mikrosphären in Standardassays für Genotoxizität ergab ebenfalls kein mutagenes Potential.

Karzinogenität/Chronische Toxizität

Aus Langzeitstudien in Ratten, Mäusen und Hund konnte kein Potential für eine chronische Toxizität gezeigt werden.

In einer Karzinogenizitätsstudie wurde Octreotid während 116 Wochen bei Ratten s.c. verabreicht. Es wurden Adenokarzinome des Endometriums beobachtet, deren Inzidenz bei der höchsten s.c. verabreichten Dosis von 1.25 mg/kg/d statistisch signifikant war. Offenbar waren diese Beobachtungen mit einer Störung des hormonellen Gleichgewichts verbunden. Die verfügbaren Daten deuten darauf hin, dass die über diesen endokrinen Weg ausgelösten Tumoren spezies-spezifisch bei Ratten auftreten und somit für den Menschen nicht relevant sind.

Reproduktionstoxizität

Untersuchungen zur Reproduktions- und Entwicklungstoxizität wurden an Ratten und Kaninchen in Dosen bis zu 1 mg/kg Körpergewicht pro Tag durchgeführt. Octreotid beeinträchtigte die Fertilität bei männlichen und weiblichen Ratten nicht. Es gab keine Hinweise auf teratogene, embryonale/fetale Effekte oder andere Auswirkungen auf die Reproduktion aufgrund von Octreotid. Bei Jungen von Ratten wurde eine gewisse Verzögerung des physiologischen Wachstums festgestellt, welche vorübergehend und höchstwahrscheinlich auf die Hemmung des Wachstumshormons aufgrund der starken pharmakodynamischen Wirkung zurückzuführen war. In Studien zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein verspäteter Deszensus der Hoden bei männlichen Nachkommen von Muttertieren, die während der Trächtigkeit und Säugezeit behandelt wurden, beobachtet. Die Fertilität der betroffenen F1 Jungtiere war jedoch normal. Es wird angenommen, dass diese Beobachtungen auf die Wachstumshemmung durch Octreotid zurückzuführen sind.

Die Mikrosphären waren ohne reproduktionstoxikologische Auswirkungen nach Prüfung in Standarduntersuchungen für Reproduktionstoxizität bei Ratten und Kaninchen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Octreotid-Mepha LA Mikrosphären zur Injektion dürfen ausschliesslich für die Zubereitung einer Einzeldosis verwendet und nicht mit anderen Substanzen verdünnt oder gemischt werden. Aus diesem Grund wurden keine Daten zur Kompatibilität mit anderen Lösungen oder Substanzen gesammelt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Octreotid-Mepha LA in der Originalverpackung im Kühlschrank (2-8°C) und vor Licht geschützt lagern. Nicht einfrieren.

Octreotid-Mepha LA darf während ca. 24 h vor der Injektion nicht über 25°C aufbewahrt werden. Allerdings darf die Suspension erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden. Für Kinder unerreichbar aufbewahren. Bitte Packungsbeilage beachten.

Hinweise für die Handhabung

Anleitung zur i.m. Injektion von Octreotid-Mepha LA

Octreotid-Mepha LA sollte nur von geschultem Fachpersonal verabreicht werden.

Octreotid-Mepha LA darf nur über tiefe intragluteale Injektion, NIEMALS intravenös verabreicht werden.

Zur vollständigen Benetzung des Pulvers und dessen homogenen Suspension vor der Injektion sollte die untenstehende Anleitung sorgfältig befolgt werden.

Die Suspension darf erst unmittelbar vor der Injektion zubereitet werden.

Bei wiederholten Injektionen ist zwischen dem linken und rechten Gesässmuskel abzuwechseln.

Inhalt der Packung:

Die Rekonstitution muss unter aseptischen Bedingungen erfolgen.

Schritt 1
	Das Octreotid-Mepha LA Injektions-Set aus dem Kühlschrank nehmen. ACHTUNG: Es ist sehr wichtig, dass erst mit der Rekonstitution begonnen wird, wenn das Injektions-Set Raumtemperatur erreicht hat. Lassen Sie hierzu das Injektions-Set vor der Rekonstitution mindestens 30 Minuten, aber nicht länger als 24 Stunden bei Raumtemperatur stehen. Hinweis: Falls erforderlich kann das Injektions-Set wieder in den Kühlschrank zurückgelegt werden.
Schritt 2
	Die Kunststoffkappe von der Durchstechflasche abnehmen und den Gummistopfen der Durchstechflasche mit einem Alkoholtupfer reinigen. Die Blisterfolie abziehen und den Durchstechflaschen-Adapter aus der Verpackung nehmen, indem dieser zwischen dem weissen Luer-Anschluss und der Einfassung gehalten wird. Die Spitze der Anschlussvorrichtung NICHT berühren.
	Die Durchstechflasche auf eine ebene Fläche stellen. Den Adapter auf die Durchstechflasche aufsetzen und ganz nach unten drücken, bis er mit einem hörbaren «Klick» auf der Durchstechflasche einrastet. Die Spitze des Durchstechflaschen-Adapters mit einem Alkoholtupfer reinigen.
Schritt 3
	Die glatte weisse Kappe von der Fertigspritze mit dem Lösungsmittel abbrechen und die Spritze auf den Adapter schrauben. Den Kolben langsam ganz nach unten drücken, um die gesamte Lösung in die Durchstechflasche zu überführen.
Schritt 4
	ACHTUNG: Es ist sehr wichtig, dass Sie die Durchstechflasche 5 Minuten lang stehen lassen, um sicherzustellen, dass die Lösung das Pulver vollständig durchfeuchtet. Hinweis: Eine selbständige Aufwärtsbewegung des Kolbens ist normal, da sich gegebenenfalls ein leichter Überdruck in der Durchstechflasche befindet. Zu diesem Zeitpunkt den Patienten für die Injektion vorbereiten.
Schritt 5
	Nach der Durchfeuchtung den Kolben wieder ganz nach unten drücken. ACHTUNG: Den Kolben nach unten gedrückt halten und die Durchstechflasche mit mässiger Intensität mindestens 30 Sekunden lang horizontal hin und her schwenken, bis das Pulver vollständig suspendiert ist (gleichförmige milchige Suspension). Falls das Pulver nicht vollständig suspendiert ist, die Durchstechflasche erneut 30 Sekunden lang mit mässiger Intensität schwenken.
Schritt 6
	Spritze und Durchstechflasche auf den Kopf drehen, langsam den Kolben zurückziehen und den gesamten Inhalt aus der Durchstechflasche in die Spritze aufziehen.
	Die Spritze vom Adapter abschrauben.
Schritt 7
	Die Injektionsstelle mit einem Alkoholtupfer reinigen. Die Sicherheitsinjektionsnadel auf die Spritze schrauben. Ist die sofortige Verabreichung verzögert, die Spritze erneut vorsichtig schwenken, um eine gleichmässige milchige Suspension sicherzustellen. Die Schutzhülle gerade von der Kanüle abziehen. Mit dem Finger leicht gegen die Spritze klopfen, um etwaige sichtbare Luftblasen zu entfernen. Vorhandene Luftblasen aus der Spritze drücken. Sofort mit Schritt 8 fortfahren und die Suspension verabreichen. Bei Verzögerung der Verabreichung kann es zu Sedimentbildung kommen.
Schritt 8
	Octreotid-Mepha LA darf nur durch tiefe intramuskuläre Injektion verabreicht werden, NIEMALS intravenös. Die Kanüle in einem Winkel von 90° zur Haut vollständig in den linken oder rechten M. gluteus einführen. Den Kolben langsam zurückziehen, um sicherzustellen, dass kein Blutgefäss angestochen wurde (bei Penetration eines Blutgefässes die Position der Kanüle verändern). Unter gleichmässigem Druck den Kolben langsam nach unten drücken, bis die Spritze leer ist. Die Kanüle aus der Injektionsstelle zurückziehen und den Sicherheitsschutz aktivieren (wie in Schritt 9 dargestellt).
Schritt 9
	Auf eine der beiden folgenden Weisen den Sicherheitsschutz über die Kanüle drücken: entweder den klappbaren Abschnitt des Sicherheitsschutzes auf eine feste Oberfläche drücken (Abbildung A) oder das Scharnier mit dem Zeigefinger nach vorne schieben (Abbildung B). Ein hörbares Klicken bestätigt die korrekte Aktivierung des Sicherheitsmechanismus. Hinweis: Die Injektionsstelle in den Patientenunterlagen vermerken und monatlich wechseln. Die Spritze sofort entsorgen (in einem Kanülensammelbehälter).

Zulassungsnummer

67154 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Januar 2021

Interne Versionsnummer: 3.1

Composition

Principes actifs

Octréotide* sous forme d'acétate d'octréotide.

Excipients

Copoly (DL-lactide-glycolide), mannitol.

Solvants: carboxyméthylcellulose sodique, mannitol, Poloxamère 188, eau pour injections.

* DCI

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour la préparation d'une suspension injectable.

Octreotid-Mepha LA est une forme injectable dépôt d'octréotide avec effet prolongé. Avant l'injection intramusculaire, la poudre (microsphères pour suspension injectable) est mise en suspension extemporanément dans le solvant mis à disposition.

Chaque emballage contient:

• un flacon contenant les microsphères pour la préparation d'une suspension injectable à 10 mg, 20 mg resp. 30 mg pro vitro,
• une seringue préremplie contenant le solvant: 2.0 ml,
• un adaptateur pour le flacon afin de reconstituer le produit,
• une aiguille de sécurité pour l'injection.

Indications/Possibilités d’emploi

Acromégalie

Traitement des patients acromégaliques pour lesquels la chirurgie ou la radiothérapie sont inappropriées ou inefficaces, ou pendant la période de latence avant que la radiothérapie soit pleinement efficace.

Tumeurs du système endocrinien gastroentéropancréatique (GEP)

Traitement des patients présentant les symptômes de tumeurs endocrines gastroentéropancréatiques fonctionnelles:

• tumeurs carcinoïdes caractéristiques d'un syndrome carcinoïde,
• VIPomes,
• glucagonomes,
• gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison,
• insulinomes pour contrôle préopératoire de l'hypoglycémie et traitement d'entretien,
• GRFomes.

Traitement des patients atteints de tumeurs neuroendocrines avancées bien différenciées (G1, G2) de l'intestin moyen (intestin grêle, cæcum ou appendice).

Posologie/Mode d’emploi

Octreotid-Mepha LA ne doit être administré qu'en injection intramusculaire profonde dans le muscle fessier. En cas d'administrations répétées, l'injection doit être effectuée alternativement dans le muscle fessier droit et gauche (voir «Remarques concernant la manipulation – Instructions pour l'injection i.m. d'Octreotid-Mepha LA»).

Afin de garantir une posologie correcte, le kit d'injection d'Octreotid-Mepha LA doit être réchauffé à température ambiante avant la reconstitution (voir «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»).

Acromégalie

Le traitement doit être initié avec une dose de 20 mg d'Octreotid-Mepha LA toutes les quatre semaines pendant 3 mois. La posologie sera éventuellement ajustée ultérieurement en fonction des taux sériques d'hormone de croissance (GH) et de somatomédine-C (IGF-1) ainsi que des symptômes cliniques conformément aux recommandations ci-dessous.

Les patients suivant un traitement à base d'octréotide en injection sous-cutanée peuvent débuter le traitement à base d'Octreotid-Mepha LA le lendemain de la dernière injection sous-cutanée d'octréotide.

• Chez les patients dont les symptômes cliniques et les paramètres biochimiques (GH; IGF-1) ne peuvent pas être contrôlés pleinement (taux sériques de GH encore supérieurs à 2.5 µg/l) après 3 mois de traitement, la dose peut être augmentée à 30 mg toutes les quatre semaines.
• Chez les patients dont les concentrations de GH sont continuellement inférieures à 1 µg/l, dont les taux sériques d'IGF-1 se sont normalisés et chez lesquels la plupart des signes réversibles de l'acromégalie ont disparu après un traitement de 3 mois avec 20 mg, la dose peut être réduite à 10 mg d'Octreotid-Mepha LA. Dans le cas d'une dose aussi faible d'Octreotid-Mepha LA, il est toutefois recommandé de surveiller attentivement les taux sériques de GH et d'IGF-1 ainsi que les symptômes cliniques.
• Chez les patients qui sont toujours traités avec la même dose d'Octreotid-Mepha LA, un contrôle de la GH et de l'IGF-1 doit être effectué tous les 6 mois.

Tumeurs du système endocrinien gastroentéropancréatique

Tumeurs fonctionnelles du système neuroendocrinien gastroentéropancréatique ou de l'intestin moyen (carcinoïdes, VIPomes)

Le traitement doit être initié avec une dose de 20 mg d'Octreotid-Mepha LA toutes les quatre semaines. Chez les patients déjà traités par injection sous-cutanée d'octréotide, le dosage d'octréotide sous-cutané préalablement efficace doit être également poursuivi jusqu'à 2 semaines après la première injection d'Octreotid-Mepha LA.

• Chez les patients dont les symptômes et les marqueurs biologiques ont pu être contrôlés de manière satisfaisante après un traitement de 3 mois, la posologie peut être réduite à 10 mg d'Octreotid-Mepha LA toutes les quatre semaines.
• Chez les patients dont les symptômes n'ont pu être contrôlés que partiellement après un traitement de 3 mois, la posologie peut être augmentée à 30 mg d'Octreotid-Mepha LA toutes les quatre semaines.

Sous traitement par Octreotid-Mepha LA, il se peut que les symptômes propres à des tumeurs du système gastroentéropancréatique puissent s'aggraver certains jours. Dans ce cas, il est recommandé d'administrer en complément de l'octréotide par voie sous-cutanée à la dose administrée avant le traitement par Octreotid-Mepha LA. Ceci peut être nécessaire, surtout pendant les 2 premiers mois de traitement, jusqu'à ce que les taux thérapeutiques d'octréotide soient atteints.

Tumeur neuroendocrine de l'intestin moyen

La dose recommandée d'Octreotid-Mepha LA est de 30 mg toutes les quatre semaines. En cas d'absence de progression tumorale, le traitement par Octreotid-Mepha LA doit être poursuivi afin de contrôler la tumeur.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Une posologie spéciale chez les patients âgés au début d'un traitement par l'octréotide s.c. ou par Octreotid-Mepha LA n'est pas nécessaire.

Enfants et adolescents

On ne dispose d'aucune expérience sur l'utilisation d'Octreotid-Mepha LA chez les patients de moins de 18 ans.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'élimination de l'octréotide peut être réduite chez les patients souffrant de cirrhose hépatique. Une adaptation de la posologie d'Octreotid-Mepha LA chez les patients atteints de cirrhose hépatique n'est pas nécessaire en raison de la grande marge thérapeutique de l'octréotide.

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'octréotide ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Généralités

Étant donné que les tumeurs hypophysaires sécrétant de la GH sont parfois expansives et qu'elles peuvent de ce fait causer de graves complications (p.ex. rétrécissement du champ visuel), il est impératif de surveiller le patient de près. Dès les premiers signes d'expansion tumorale, il est recommandé d'envisager le recours à d'autres mesures.

Métabolisme du glucose

Chez les patients présentant un diabète sucré de type 1 insulinodépendant, il est possible que l'Octreotid-Mepha LA puisse influencer la régulation du glucose et le besoin en insuline peut diminuer. Des cas d'hypoglycémie ont été rapportés.

Chez les patients non diabétiques et ceux présentant un diabète de type 2 avec des réserves d'insuline partiellement intactes, l'administration Octreotid-Mepha LA par voie s.c. peut conduire à une augmentation postprandiale de la glycémie. C'est pourquoi il est recommandé de surveiller le taux de glucose et, le cas échéant, d'adapter la thérapie antidiabétique.

Patients avec insulinomes: l'octréotide inhibant la sécrétion de l'hormone de croissance et du glucagon plus fortement que celle de l'insuline et inhibant la sécrétion de l'insuline à court terme, l'intensité et la durée d'une hypoglycémie peuvent être renforcées chez ces patients. Ces patients doivent être suivis étroitement.

Affections des voies biliaires

Les analogues de la somatostatine inhibent la contractilité de la vésicule biliaire et réduisent la sécrétion biliaire, ce qui peut conduire à des anomalies de la vésicule biliaire, à la formation de boue biliaire (sludge) ou à la formation de calculs biliaires. L'incidence d'une lithiase biliaire sous traitement par d'octréotide i.m. a été évaluée à 15 à 30%, contre une incidence de 5 à 20% dans la population générale. Les données à long terme pour d'octréotide i.m. chez les patients souffrant d'acromégalie ou de tumeurs du système endocrinien gastroentéropancréatique indiquent que le traitement par d'octréotide en injection dépôt i.m., comparativement à d'octréotide par voie s.c., n'entraîne pas plus fréquemment la formation de calculs biliaires. Lorsque des calculs biliaires sont présents, ils sont asymptomatiques la plupart du temps.

En outre, une dilatation des voies biliaires ainsi que des cas de cholécystite ou de cholangite (complication de la lithiase biliaire) ont été rapportés lors de l'utilisation de l'octréotide. C'est pourquoi il est recommandé de réaliser un examen de la vésicule biliaire par échographie avant le début du traitement par l'Octreotid-Mepha LA puis tous les 6 à 12 mois pendant le traitement.

Pancréatite

Dans de très rares cas, une pancréatite aiguë a été rapportée. En général, celle-ci survient au cours des premières heures ou jours d'un traitement par l'octréotide et elle régresse à l'arrêt du médicament. En outre, une pancréatite «induite par la lithiase biliaire» a été rapportée chez des patients suivant un traitement à long terme par l'octréotide.

Effets indésirables cardiovasculaires

Une bradycardie est un effet indésirable fréquent du traitement par analogues de la somatostatine. Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou les médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire.

Des modifications de l'ECG telles qu'un allongement de QT, une déviation de l'axe, une repolarisation précoce, un faible voltage, une transition R/S, une propagation précoce de l'onde R et des modifications non spécifiques des ondes ST-T ont été observées. Le lien entre ces événements et l'octréotide n'a pas été clairement démontré, car un grand nombre de ces patients souffraient d'une cardiopathie sous-jacente.

Après la commercialisation, une hypersensibilité et des réactions allergiques ont été rapportées. Celles-ci étaient essentiellement accompagnées de réactions cutanées; la bouche et/ou les voies respiratoires étaient rarement affectées. Des cas isolés de choc anaphylactique ont été rapportés.

Autres précautions

Des taux sanguins réduits de vitamine B12 et des résultats anormaux au test de Schilling ont été observés chez quelques patients traités par l'octréotide. Il est recommandé, pendant le traitement par Octreotid-Mepha LA, de surveiller le taux sanguin de vitamine B12 chez les patients présentant des antécédents de carence en vitamine B12.

La fonction thyroïdienne doit être surveillée chez les patients traités à long terme par l'octréotide.

L'octréotide peut modifier l'absorption des graisses alimentaires chez certains patients. On peut enregistrer en particulier une augmentation de l'excrétion de graisses dans les selles, mais rien n'indique à ce jour que le traitement par l'octréotide, même à long terme, entraîne une carence nutritionnelle due à une malabsorption.

Le bénéfice thérapeutique d'une baisse du taux de GH («Growth hormone») et la normalisation de la concentration de l'IGF-1 («Insulin-like growth factor») peuvent éventuellement rétablir la fertilité chez les patientes atteintes d'acromégalie. En cas d'indication, il faut recommander aux patientes en âge de procréer d'utiliser des méthodes contraceptives appropriées pendant un traitement par l'octréotide (voir «Grossesse, Allaitement»).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

L'octréotide réduit l'absorption intestinale de la ciclosporine et retarde celle de la cimétidine.

L'administration concomitante d'octréotide et de bromocriptine augmente la biodisponibilité de la bromocriptine.

Un nombre limité de données publiées indiquent que les analogues de la somatostatine pourraient réduire la clairance métabolique de substances métabolisées par l'enzyme du cytochrome P450. Ceci a été attribué à l'inhibition de l'hormone de croissance. Comme il n'est pas exclu que l'octréotide présente aussi cet effet, les autres médicaments métabolisés essentiellement par le CYP3A4 et présentent une marge thérapeutique étroite (p.ex. quinidine, terfénadine), doivent être administrés avec précaution.

Interactions pharmacodynamiques

Un ajustement de la dose de médicaments tels que les bêtabloquants, les antagonistes du calcium ou les médicaments destinés au contrôle du bilan hydro-électrolytique peut s'avérer nécessaire en cas d'administration simultanée avec d'Octreotid-Mepha LA (voir «Mises en garde et précautions»).

Les ajustements des doses d'insuline et d'antidiabétiques peuvent s'avérer nécessaires en cas d'administration simultanée d'Octreotid-Mepha LA (voir «Mises en garde et précautions»).

Utilisation simultanée d'un agent radiothérapeutique couplé à un analogue de la somatostatine (PRRT, traitement par radionucléide des récepteurs peptidiques)

La somatostatine et ses analogues, comme l'octréotide, se lient de manière compétitive aux récepteurs de la somatostatine et peuvent influencer l'efficacité des agents radiothérapeutiques correspondants (comme p.ex. le ¹⁷⁷Lu-oxodotréotide). L'administration de Octreotid-Mepha LA comme analogue de la somatostatine à longue durée d'action doit donc être interrompue 4 à 6 semaines avant le début du traitement par un PRRT. Si nécessaire, les patients peuvent être traités jusqu'au plus tard 24 heures avant l'administration du PRRT avec des analogues de la somatostatine à courte durée d'action.

Dans les 4 à 24 heures après administration du PRRT, le traitement par Octreotid-Mepha LA peut être poursuivi, mais il doit à nouveau être interrompu 4 à 6 semaines avant l'administration suivante de l'agent radiothérapeutique.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Mis à part un retard passager de croissance de la progéniture, les expérimentations animales avec de l'octréotide n'ont révélé aucune incidence toxicologique de l'octréotide sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Il n'existe pas d'études adéquates et bien contrôlées chez la femme enceinte. Après la commercialisation, un nombre limité de patientes acromégaliques qui ont été enceintes lors d'un traitement par l'octréotide a été rapporté; toutefois, l'issue de la grossesse est inconnue dans la moitié de ces cas. La plupart des patientes ont reçu l'octréotide pendant le premier trimestre de la grossesse, à une dose comprise entre 100 et 300 µg/jour d'octréotide par voie s.c. ou à une dose comprise entre 20 et 30 mg/mois d'octréotide en injection dépôt i.m. Dans environ deux tiers des cas où l'issue de la grossesse est connue, les femmes ont choisi de poursuivre le traitement par l'octréotide pendant leur grossesse. Dans la plupart des cas où l'issue est connue, les rapports font état de nouveau-nés sans particularité, mais aussi de quelques avortements spontanés pendant le premier trimestre. Aucune anomalie ou malformation congénitale n'a été observée.

Octreotid-Mepha LA ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ignore si l'octréotide est excrété dans le lait maternel humain. Des études chez l'animal ont montré une excrétion de l'octréotide dans le lait maternel. Les patientes ne doivent pas allaiter pendant un traitement par Octreotid-Mepha LA.

Fertilité

On ignore si l'octréotide a des incidences sur la fertilité humaine. L'octréotide en dose allant jusqu'à 1 mg/kg/jour n'a pas eu d'incidence sur la fertilité des rats mâles et femelles (voir «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune expérience concernant l'influence d'Octreotid-Mepha LA sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'est disponible.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques après l'administration d'octréotide ont été: diarrhée, douleurs abdominales, nausées, distension, céphalées, lithiase biliaire, hyperglycémie et constipation.

Les autres effets indésirables fréquemment rapportés ont été: vertiges, douleur localisée, boue biliaire, trouble de la fonction thyroïdienne (p.ex. diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre), défécations involontaires, tolérance au glucose réduite , vomissements, asthénie et hypoglycémie.

Affections gastro-intestinales et nutrition

Dans de rares cas, les effets secondaires gastro-intestinaux peuvent prendre l'apparence d'une occlusion intestinale aiguë, avec distension abdominale croissante, douleur épigastrique intense et défense abdominale douloureuse.

Réactions au site d'injection

Les réactions au site d'injection qui ont été rapportées chez des patients ayant reçu l'octréotide sont des douleurs, des rougeurs, des hémorragies, des démangeaisons, des gonflements ou des durcissements. Dans la plupart des cas, ces évènements n'ont cependant pas nécessité d'intervention clinique.

Thrombopénie

Après la commercialisation, des cas de thrombopénie ont été rapportés, notamment durant le traitement intraveineux par l'octréotide chez des patients ayant une cirrhose hépatique et durant le traitement par l'octréotide en injection dépôt i.m. La thrombopénie était réversible après l'arrêt du traitement.

Ci-dessous, les effets indésirables qui ont été observés dans les études cliniques réalisées avec l'octréotide ou pendant la surveillance du marché, sont énumérés par classes de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence: Les fréquences sont régies par la convention suivante:

très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à <1/10); occasionnels (≥1/1'000 à <1/100); rares (≥1/10'000 à <1/1'000); très rares (<1/10'000); fréquence inconnue (basés essentiellement sur les signalements spontanés de l'observation du marché, la fréquence exacte ne pouvant être déterminée).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquence inconnue: thrombopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité, y compris les réactions anaphylactiques.

Affections endocriniennes

Fréquents: hypothyroïdie, trouble de la fonction thyroïdienne (p.ex. diminution de la TSH, diminution de la T4 totale et diminution de la T4 libre).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hyperglycémie (10.8%).

Fréquents: hypoglycémie, tolérance au glucose réduite, anorexie.

Occasionnels: déshydratation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (12.4%).

Fréquents: vertiges.

Affections cardiaques

Fréquents: bradycardie.

Occasionnels: tachycardie.

Fréquence inconnue: arythmies.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (26.1%), douleurs abdominales (24.2%), nausées (14.3%), flatulences (14.2%), constipation (12.7%).

Fréquents: dyspepsie, vomissements, distension abdominale, stéatorrhée, coloration des selles.

Fréquence inconnue: pancréatite aiguë.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: lithiase biliaire (12.0%).

Fréquents: transaminases élevées, hyperbilirubinémie, cholécystite.

Fréquence inconnue: phosphatase alcaline sanguine augmentée, gamma-glutamyltranspeptidase augmentée, ictère, cholestase, ictère cholestatique, hépatite cholestatique, hépatite aiguë sans cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: prurit, rash cutané, alopécie.

Fréquence inconnue: urticaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions localisées au site d'injection (10 à 30%, selon la dose et l'intervalle des injections, p.ex. douleurs, paresthésies, érythème).

Fréquents: asthénie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Symptômes

Un nombre limité de cas de surdosages accidentels d'octréotide en injection dépôt i.m. a été rapporté. Les doses allaient de 100 mg à 163 mg/mois d'octréotide en injection dépôt i.m. Le seul effet indésirable annoncé a été des bouffées de chaleur.

Des rapports font état de patients cancéreux ayant reçu des doses d'octréotide en injection dépôt i.m. allant jusqu'à 60 mg par mois et jusqu'à 90 mg toutes les 2 semaines. Ces doses ont été généralement bien tolérées, les effets indésirables suivants ayant toutefois été rapportés: pollakiurie, fatigue, dépression, anxiété, difficultés de concentration.

Traitement

Le traitement du surdosage d'Octreotid-Mepha LA est symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC

H01CB02

Mécanisme d'action

L'octréotide est un dérivé octapeptidique synthétique de la somatostatine naturelle; ses effets pharmacologiques sont similaires à ceux de l'hormone naturelle, mais sa durée d'action est considérablement plus longue. Elle inhibe l'hypersécrétion pathologique de l'hormone de croissance (GH) ainsi que des peptides et de la sérotonine produits au sein du système endocrinien gastroentéropancréatique (GEP).

Chez l'animal, l'octréotide inhibe la libération d'hormone de croissance, de glucagon et d'insuline de façon plus marquée que la somatostatine. Il présente de plus une plus grande sélectivité en ce qui concerne la suppression de l'hormone de croissance et du glucagon.

Il a été constaté chez le sujet sain que l'octréotide, comme la somatostatine, produisait les effets suivants:

• inhibition de la libération d'hormone de croissance (GH) stimulée par différents facteurs (arginine, effort ou hypoglycémie induite par l'insuline),
• inhibition de la libération postprandiale d'insuline, de glucagon, de gastrine et d'autres peptides du système gastroentéropancréatique (GEP), de même qu'inhibition de la sécrétion d'insuline et de glucagon stimulée par l'arginine,
• inhibition de la libération d'hormone thyréotrope (TSH [thyroid stimulating hormone]) induite par la protiréline (TRH [thyrotropin releasing hormone]).

Contrairement à la somatostatine, l'octréotide inhibe l'hormone de croissance de préférence par l'intermédiaire de l'insuline, et son administration n'entraîne pas de rebond d'hypersécrétion hormonale (p.ex. GH chez le patient acromégalique).

Pharmacodynamique

Efficacité clinique

Acromégalie

L'octréotide sous forme d'injection dépôt i.m. fournit des concentrations sériques constantes et thérapeutiquement efficaces d'octréotide, ce qui entraîne une diminution des taux sériques de GH et une normalisation des taux sériques d'IGF-1 de manière constante. Chez la plupart des patients, l'octréotide en injection dépôt i.m. réduit considérablement les symptômes cliniques de la maladie tels que les céphalées, la transpiration, les paresthésies, la fatigue, les ostéoarthralgies et le syndrome du canal carpien.

Même si lors d'un traitement par des analogues de la somatostatine, il y a lieu de s'attendre à une diminution de la taille de la tumeur chez une partie des patients, tous les patients recevant ce traitement doivent être surveillés régulièrement (voir «Mises en garde et précautions»).

Chez des patients acromégaliques atteints d'un adénome hypophysaire sécrétant de la GH et non traités auparavant, un traitement par l'octréotide en injection dépôt i.m. a conduit dans la moitié des cas à une diminution du volume de la tumeur de >20%.

L'efficacité et la sécurité de l'octréotide en injection dépôt i.m. pour le traitement de l'acromégalie après une dose unique de 10, 20 ou 30 mg a été examinée dans deux études randomisées, en double aveugle, incontrôlées menées sur 93 patients. Le critère d'efficacité primaire était le taux sérique moyen STH après 12 heures. Les doses de 20 et 30 mg d'octréotide en injection dépôt i.m. ont été en mesure de réduire le taux de STH à <5 µg/l du jour 14 au jour 42.

Lors d'une prolongation ouverte consécutive, les patients ont pu recevoir jusqu'à 28 injections (à intervalles de 28 jours respectivement); les données de 87 patients sont disponibles pour cette période de traitement. Ce faisant, la dose a pu être ajustée entre 10 et 30 mg (dans des cas exceptionnels jusqu'à 40 mg) en fonction de la réponse individuelle. L'octréotide en injection dépôt i.m. a conduit sur tout l'intervalle de dosage à une suppression persistente du taux de STH. Ceci s'est également accompagné d'une baisse significative du taux d'IGF-I et d'une atténuation durable des symptômes cliniques de l'acromégalie.

Dans ces études, la tolérance de l'octréotide en injection dépôt i.m. était comparable à celle de l'octréotide administrée par voie sous-cutanée

Tumeurs fonctionnelles du système endocrinien gastropancréatique

Le traitement par Octreotid-Mepha LA permet de contrôler de façon continue les symptômes engendrés par la maladie sous-jacente. Ce faisant, l'octréotide influence les différentes formes de tumeurs gastroentéropancréatiques de la façon suivante.

Carcinoïdes

L'administration d'octréotide peut entraîner une amélioration des symptômes, notamment du flush et de la diarrhée, accompagnée dans certains cas d'une baisse du taux plasmatique de sérotonine et d'une réduction de l'excrétion urinaire d'acide 5-hydroxy-indol-acétique.

L'efficacité et la sécurité de l'octréotide en injection dépôt i.m. à des doses de 10, 20 et 30 mg à 4 semaines d'intervalle pour le traitement d'un syndrome carcinoïde malin ont été examinées dans une étude randomisée en double aveugle en comparaison avec l'octréotide sous-cutané chez n = 93 patients. Un taux de réussite considérant l'intensité et la durée de la suppression des symptômes carcinoïdes a été défini comme critère d'efficacité. Le succès du traitement impliquait qu'au cours des 4 dernières semaines et sur un total maximum de 5 jours, un maximum de deux traitements d'urgence avec de l'octréotide administré par voie sous-cutanée soit requis dans les groupes octréotide en injection dépôt i.m. Dans le groupe octréotide sous-cutané, le succès du traitement était avéré lorsque dans la même période, un maximum de deux augmentations de la dose sur un total de 5 jours maximum était nécessaire.

L'efficacité de l'octréotide en injection dépôt i.m. était comparable à celle de l'octréotide sous-cutané. Au terme de l'étude, le traitement avec l'octréotide sous-cutané s'est montré efficace chez 58% des patients, avec l'octréotide en injection dépôt i.m. de 10, 20 et 30 mg, chez 55%, 50% et 56% des patients.

VIPomes

Du point de vue biochimique, ces tumeurs se caractérisent par une surproduction de peptide intestinal vasoactif (VIP [vasoactive intestinal peptide]). Le traitement par l'octréotide permet, dans la plupart des cas, de diminuer les diarrhées sécrétoires graves qui en sont la manifestation typique, ce qui se traduit par une amélioration de la qualité de vie. Cet effet s'accompagne d'une diminution des troubles de l'équilibre électrolytiques liés à la diarrhée, p.ex. l'hypokaliémie, ce qui permet de supprimer l'apport hydro-électrolytique par voie entérale et parentérale. Dans certains cas, notamment dans le cas de métastases hépatiques, l'examen par scanner suggère que l'évolution tumorale a été ralentie ou stoppée, voire même que la masse tumorale a diminué. L'amélioration clinique s'accompagne généralement d'une réduction du taux plasmatique de VIP, qui peut se normaliser.

Glucagonomes

L'administration d'octréotide entraîne dans la plupart des cas une amélioration notable de l'érythème nécrolytique migrateur qui caractérise ces tumeurs. L'octréotide influence peu le léger état de diabète souvent observé chez les patients atteints de glucagonomes. En règle générale, les besoins en insuline ou en antidiabétiques oraux ne sont pas diminués. L'octréotide entraîne une amélioration des diarrhées éventuellement présentes et donc une augmentation pondérale. L'octréotide provoque souvent une baisse immédiate du taux plasmatique de glucagon. Cependant, cette baisse ne se maintient pas lors d'une administration prolongée bien que l'amélioration des symptômes persiste.

Gastrinomes/syndrome de Zollinger-Ellison

Le traitement par les inhibiteurs de la pompe à protons ou les inhibiteurs des récepteurs H₂ ne permet pas toujours de prévenir les ulcérations gastriques récurrentes dues à l'hypersécrétion chronique d'acide gastrique stimulée par la gastrine; de plus, dans certains cas, il reste sans effet sur la diarrhée, qui est parfois très prononcée. Dans ces cas-là, l'octréotide peut, seul ou en association avec des inhibiteurs de la pompe à protons ou des inhibiteurs des récepteurs H₂, réduire l'hypersécrétion d'acide gastrique et améliorer les symptômes, y compris la diarrhée, chez 50% des patients. Il peut aussi améliorer d'autres symptômes éventuellement causés par les peptides tumoraux, tel le flush. Chez certains patients, l'octréotide réduit le taux plasmatique de gastrine.

Insulinomes

L'octréotide entraîne une baisse de l'insuline immunoréactive circulante. Chez les patients porteurs de tumeurs opérables, l'octréotide peut contribuer à rétablir et à maintenir la normoglycémie avant l'intervention. Chez les patients porteurs de tumeurs bénignes ou malignes inopérables, le contrôle de la glycémie peut être amélioré dans certains cas sans que l'on observe simultanément une baisse durable des taux d'insuline circulante.

GRFomes

Ces tumeurs rares produisent le GRF (growth hormone releasing factor [facteur de libération de l'hormone de croissance]) seul ou associé à d'autres peptides actifs. L'octréotide a conduit, dans un des deux cas étudiés, à une amélioration des symptômes de l'acromégalie, affection qui en résulte. Cet effet est probablement basé sur une inhibition de la sécrétion de GRF et d'hormone de croissance, qui peut être associée à une régression de l'hypertrophie hypophysaire.

Tumeurs neuroendocrines avancées bien différenciées de l'intestin moyen

Des patients atteints de tumeurs métastatiques neuroendocrines bien différenciées fonctionnelles ou non fonctionnelles de l'intestin moyen ont été inclus dans une étude de phase III contrôlée contre placebo (PROMID).

85 patients ont été randomisés pour recevoir un traitement par l'octréotide en injection dépôt i.m. de 30 mg toutes les quatre semaines (n = 42) ou par placebo (n = 43).

Les principaux critères d'inclusion étaient: non traité, histologiquement confirmé, inopérable localement ou avancée métastatique, bien différencié, tumeurs neuroendocrines fonctionnelles ou non fonctionnelles, carcinomes neuroendocrines fonctionnels ou non fonctionnels, tumeur primaire localisée dans l'intestin moyen ou d'origine inconnue (mais origine supposée dans l'intestin moyen après exclusion d'une tumeur primaire du pancréas, du thorax ou d'autres localisations).

L'intervalle de temps jusqu'à la progression tumorale (TTP [time to progression]) constitue le critère d'évaluation primaire, basé sur une évaluation centrale des résultats radiologiques réalisée conformément aux critères de l'OMS.

Le temps médian jusqu'à la progression tumorale dans le groupe avec l'octréotide en injection dépôt i.m. était de 14.3 mois et 5.9 mois pour le groupe avec placebo (HR = 0.36; IC à 95%, 0.21–0.61; p = 0.0001).

L'action du traitement chez les patients atteints de tumeurs fonctionnelles (HR = 0.41; IC à 95%, 0.18 à 0.92) était similaire à celle des patients atteints de tumeurs non fonctionnelles (HR = 0.32; IC à 95%, 0.15 à 0.66).

Dans la mesure où un avantage clinique significatif de l'octréotide en injection dépôt i.m. a été démontré dans l'analyse intermédiaire prévue au préalable au 18^e mois, le recrutement de patients a été interrompu. Dans le bras avec l'octréotide en injection dépôt i.m., le traitement a pu être poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression; dans le bras avec placebo, le traitement a pu être remplacé par un traitement actif.

La survie globale a été évaluée après un suivi supplémentaire de 4.5 ans. Il n'existe aucune différence entre les deux bras d'études.

Pharmacocinétique

Absorption

Le profil pharmacocinétique de l'octréotide après l'injection d'Octreotid-Mepha LA reflète la libération à partir de la matrice polymère et la dégradation biologique de la substance. Après la libération dans la circulation systémique, l'octréotide se distribue selon ses propriétés pharmacocinétiques connues et décrites pour l'application sous-cutanée. Après une injection i.m. unique d'Octreotid-Mepha LA, la concentration sérique d'octréotide atteint un pic initial temporaire dans l'heure qui suit l'administration, puis elle chute progressivement à un taux de concentration d'octréotide non détectable en l'espace de 24 h.

Au premier jour, moins de 0.5% de la quantité de substance totale libérée est mesuré. Le taux d'octréotide reste, chez la plupart des patients, au niveau des valeurs sous-thérapeutique pendant les 7 jours suivant l'injection d’Octreotid-Mepha LA.

Les taux d'octréotide atteignent un plateau au 14^eme jour env., puis restent relativement constants pendant les 3 à 4 semaines suivantes.

Après env. 42 jours, le taux d'octréotide commence à diminuer lentement du fait de la dégradation terminale de la matrice polymère.

Distribution

Le volume de distribution de l'octréotide au steady-state s'élève à 0.27 l/kg, la clairance corporelle totale est de 160 ml/min. La liaison aux protéines plasmatiques s'élève à 65%. L'octréotide ne se lie que très peu aux cellules sanguines.

Métabolisme

Pas de données.

Élimination

Après administration sous-cutanée, la demi-vie d'élimination s'élève à 100 minutes. La majeure partie des peptides est excrétée avec les fèces, environ 32% d'entre eux sont excrétés en l'état par l'urine.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Un dysfonctionnement rénale n'a eu aucune influence sur l'exposition totale (AUC) à l'octréotide lorsqu'il est administré par voie sous-cutanée.

Troubles de la fonction hépatique

Une cirrhose – mais pas une stéatose hépatique – diminue l'élimination (30%) de l'octréotide.

Données précliniques

Mutagénicité

L'octréotide et/ou ses métabolites administrés par voie sous-cutanée n'ont montré aucun potentiel mutagène lors d'essais in vitro sur des souches validées de bactéries ou de cellules de mammifères. Dans une étude, une augmentation d'aberrations chromosomiques a été observée dans les cellules V79 du hamster chinois, mais uniquement à des concentrations élevées et cytotoxiques. Sur des lymphocytes humains incubés en présence d'acétate d'octréotide, aucune augmentation d'aberrations chromosomiques n'a cependant été observée. Aucune activité clastogénique n'a été observée in vivo dans la moelle osseuse de souris traitées par l'octréotide (test du micronucleus); de même, aucun indice de génotoxicité n'a été observé dans les têtes de spermatozoïdes de souris mâles (test de réparation de l'ADN). Le contrôle des microsphères dans des essais standard pour la génotoxicité n'a montré aucun potentiel mutagène.

Carcinogénicité/toxicité chronique

Aucun potentiel de toxicité chronique pour l'utilisation humaine n'a été révélé lors des études à long terme chez le rat, la souris et le chien.

Une étude de carcinogénicité de 116 semaines a été conduite chez le rat avec de l'octréotide administré par voie s.c. Des adénocarcinomes de l'endomètre dont l'incidence chez les animaux ayant reçu la dose la plus élevée de 1.25 mg/kg/j par voie s.c. était statistiquement significative, ont été observés. Ces observations étaient apparemment liées à un trouble de l'équilibre hormonal. Les données à disposition laissent supposer que les tumeurs survenant chez le rat par cette voie endocrine, sont spécifiques à l'espèce et ne sont donc pas déterminantes pour l'homme.

Toxicité sur la reproduction

Des études sur la toxicité sur la reproduction et le développement ont été menées sur des rats et des lapins auxquels des doses allant jusqu'à 1 mg/kg de poids corporel par jour ont été administrées. L'octréotide n'a montré aucune incidence sur la fertilité chez les rats mâles et femelles. Aucun signe d'effet tératogène, embryonnaire/fœtal ni autre incidence sur la reproduction dus à l'octréotide n'ont été relevés chez la progéniture des rats. Un certain retard passager de la croissance physiologique chez les jeunes très certainement dû à l'inhibition de l'hormone de croissance en raison de l'effet pharmacodynamique marqué a été constaté.

Des études sur le développement pré- et postnatal ont révélé une descente tardive des testicules chez la progéniture mâle des mères traitées pendant la gestation et l'allaitement. La fertilité des jeunes animaux F1 concernés était toutefois normale. Nous supposons que ces observations sont à mettre sur le compte de l'inhibition de la croissance due à l'octréotide.

Les microsphères sont restées sans effet toxique sur la reproduction après examen dans des analyses standard de la toxicité sur la reproduction chez le rat et le lapin.

Remarques particulières

Incompatibilités

Les microsphères d'Octreotid-Mepha LA pour injection doivent être utilisées exclusivement pour la préparation d'une dose unique et ne doivent pas être diluées avec ou mélangées à d'autres substances. C'est pourquoi aucune donnée sur la compatibilité avec d'autres solutions ou substances n'a été collectée.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Octreotid-Mepha LA doit être conservé dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.

Octreotid-Mepha LA peut être conservé à une température ne dépassant pas 25°C pendant environ 24 h avant l'injection. Toutefois, la suspension à injecter doit être préparée extemporanément.

Conserver hors de la portée des enfants. Veuillez consulter la notice d'emballage

Remarques concernant la manipulation

Instructions pour l'injection i.m. d'Octreotid-Mepha LA

Octreotid-Mepha LA ne doit être administré que par du personnel médical formé.

Octreotid-Mepha LA ne doit être administré que par injection intraglutéale profonde, JAMAIS par voie intraveineuse.

Suivre les instructions ci-après scrupuleusement afin de garantir un mouillage parfait de la poudre et sa suspension homogène avant l'injection i.m.

La suspension doit être préparée uniquement extemporanément.

En cas d'injections répétées, alterner entre le muscle fessier droit et gauche.

Contenu de l'emballage:

La reconstitution doit être réalisée dans des conditions aseptiques. 

Étape 1
	Sortir le kit d'injection Octreotid-Mepha LA du réfrigérateur. ATTENTION: il est très important de ne commencer la reconstitution qu'une fois le kit d'injection parvenu à la température ambiante. Pour ce faire, laisser le kit pendant au moins 30 min à température ambiante avant reconstitution, mais pas plus de 24 h. Remarque: au besoin, il est possible de remettre le kit d'injection dans le réfrigérateur.
Étape 2
	Enlever l'obturateur en plastique du bouchon du flacon et désinfecter le bouchon en caoutchouc du flacon avec un tampon d'alcool. Retirer ensuite le film de protection de la plaquette thermoformée et sortir l'adaptateur de l'emballage en le tenant entre le raccord Luer blanc et la bordure. NE PAS toucher la pointe du raccord.
	Poser le flacon sur une surface plane. Placer l'adaptateur sur le flacon et enfoncer à fond jusqu'à ce qu'il s'enclenche de manière audible. Nettoyer la pointe de l'adaptateur avec un tampon d'alcool.
Étape 3
	Ôter le capuchon blanc et lisse de la seringue prête à l'emploi contenant le solvant et visser la seringue sur l'adaptateur. Pousser lentement le piston vers le bas pour injecter tout le solvant dans le flacon.
Étape 4
	ATTENTION: il est très important de laisser reposer le flacon pendant 5 minutes, afin de vous assurer que la poudre soit complètement imbibée de solvant. Remarque: Il est normal que le piston remonte légèrement car le flacon est soumis à une légère surpression. Pendant ce temps, préparer le patient à l'injection.
Étape 5
	Lorsque la poudre est complètement imbibée, enfoncer entièrement le piston. ATTENTION: maintenir le piston enfoncé et remuer modérément le flacon horizontalement pendant au moins 30 secondes, jusqu'à ce que la poudre soit complètement mise en suspension (suspension homogène d'apparence laiteuse). Si ce n'est pas le cas, remuer à nouveau modérément le flacon par des mouvements de bascule pendant 30 secondes.
Étape 6
	Retourner la seringue prête à l'emploi avec l'ampoule à la verticale et tirer lentement le piston afin d'aspirer le contenu de l'ampoule dans la seringue.
	Détacher la seringue de l'adaptateur.
Étape 7
	Désinfecter le point d'injection avec un tampon d'alcool. Visser l'aiguille de sécurité sur la seringue. Pour procéder immédiatement à l'injection, remuer à nouveau doucement la seringue afin de maintenir une suspension laiteuse homogène. Retirer le capuchon de protection de l'aiguille. Tapoter légèrement la seringue prête à l'emploi avec le doigt pour éliminer toutes les bulles d'air visibles. Chasser les bulles d'air hors de la seringue. Poursuivre immédiatement avec l'étape 8. Si l'injection est retardée, la suspension risque de sédimenter.
Étape 8
	Octreotid-Mepha LA ne doit être administré qu'en injection intramusculaire profonde, JAMAIS par voie intraveineuse. Piquer l'aiguille à un angle de 90° par rapport à la peau dans le muscle fessier droit ou gauche. Tirer lentement sur le piston pour s'assurer que l'aiguille n'ait pas pénétré dans un vaisseau sanguin (changer la position de l'aiguille en cas de pénétration dans un vaisseau sanguin). Appuyer lentement sur le piston avec une pression régulière jusqu'à ce que la seringue soit vide. Retirer l'aiguille du point d'injection et activer le dispositif de protection (comme indiqué à l'étape 9).
Étape 9
	Enfoncer le dispositif de protection sur l'aiguille de l'une des deux manières suivantes: soit en appuyant la partie rabattable du dispositif de sécurité sur une surface solide (figure A), soit en poussant la charnière vers l'avant avec l'index (figure B). Un «clic» audible indique que le dispositif de protection a été correctement activé. Remarque: noter le point d'injection dans la documentation du patient et en changer chaque mois. Jeter immédiatement la seringue dans une poubelle à aiguilles.

Numéro d’autorisation

67154 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Janvier 2021

Numéro de version interne: 3.1