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ЭФАВИРЕНЗ Эмтрицит-Теноф-Мефа Лактаб

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha Lactab 600/200/245mg Ds 3

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  • Производитель: Mepha Schweiz AG
  • Модель: 7798427
  • ATC-код J05AR06
  • EAN 7680662170018

Состав:

Состав:

Karminsäure (E120), Efavirenz 600 mg , Tenofovir disoproxil 245 mg , Emtricitabin 200 mg , Pflanzenöl, hydriert, Tenofovir disoproxil phosphat 291.22 mg.

Описание

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha enthält drei antiretrovirale Wirkstoffe, die zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) eingesetzt werden:

  • Efavirenz ist ein nichtnukleosidischer Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTI)
  • Emtricitabin ist ein Nukleosid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NRTI)
  • Tenofovirdisoproxil ist ein Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Hemmer (NtRTI)

Jeder dieser antiretroviralen Wirkstoffe stört die normale Aktivität eines Enzyms (Reverse Transkriptase), das für die Vermehrung des Virus notwendig ist.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dient zur Behandlung einer Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) bei Erwachsenen ab 18 Jahren.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erhalten Sie nur auf Verschreibung des Arztes bzw. der Ärztin.

Auch während der Einnahme dieses Arzneimittels können Sie HIV auf andere übertragen, obwohl das Risiko durch eine effektive antiretrovirale Therapie verringert ist. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über die Vorsichtsmassnahmen, die notwendig sind, um die Ansteckung anderer Menschen zu verhindern.

Dieses Arzneimittel ist kein Heilmittel gegen eine HIV-Infektion. Sie können während der Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha weiterhin Infektionen oder andere HIV-assoziierte Erkrankungen bekommen. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie diesbezüglich überwachen.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht eingenommen werden,

  • wenn Sie allergisch (überempfindlich) sind gegen Efavirenz, Emtricitabin, Tenofovir, Tenofovirdisoproxil oder einen der Hilfsstoffe dieses Arzneimittels.
  • wenn Sie eine schwerwiegende Lebererkrankung haben.
  • wenn Sie Herzprobleme haben, wie z.B. eine gestörte elektrische Signalweiterleitung, auch Verlängerung des QT-Intervalls genannt, was Sie einem hohen Risiko für schwere Herzrhythmusstörungen aussetzt (Torsade de Pointes).
  • falls irgendein Mitglied Ihrer Familie (Eltern, Grosseltern, Brüder oder Schwestern) infolge eines Herzproblems plötzlich gestorben ist oder ein angeborenes Herzproblem besitzt.
  • falls Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen mitgeteilt hat, dass Ihre Elektrolyt-Blutspiegelwerte, wie z.B. Kalium oder Magnesium, zu hoch oder zu niedrig sind.
  • wenn Sie zurzeit eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:
    • Astemizol oder Terfenadin (gegen Heuschnupfen oder sonstige Allergien)
    • Bepridil (gegen Herzerkrankungen)
    • Cisaprid (gegen Sodbrennen)
    • Elbasvir/Grazoprevir, Glecaprevir/Pibrentasvir (zur Behandlung von Hepatitis C)
    • Mutterkorn-Alkaloide (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin oder Methylergometrin) (gegen Migräne und Cluster-Kopfschmerzen)
    • Midazolam oder Triazolam (Schlafmittel)
    • Pimozid, Imipramin, Amitryptilin oder Clomipramin (gegen bestimmte psychische Störungen)
    • Johanniskraut (Hypericum perforatum) (pflanzliches Arzneimittel gegen Depression und Angst)
    • Voriconazol (gegen Pilzinfektionen)
    • Flecainid, Metoprolol (Mittel zur Behandlung eines unregelmässigen Herzschlages)
    • bestimmte Antibiotika (Makrolide, Fluorchinolone, Imidazol)
    • Triazol-Antimykotika
    • bestimmte Antimalariamittel
    • Methadon (zur Behandlung der Opiatsucht).

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin,

  • wenn Sie an einer Nierenerkrankung leiden oder gelitten haben, oder wenn auffällige Ergebnisse von Blut- oder Urinuntersuchungen auf Probleme mit Ihren Nieren hinweisen. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha kann Auswirkungen auf Ihre Nieren haben oder den Phosphatgehalt in Ihrem Blut senken. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird einige Blutuntersuchungen anordnen, um Ihre Nierenfunktion zu kontrollieren. Abhängig von den Ergebnissen dieser Untersuchungen kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie anweisen, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha weniger häufig einzunehmen oder die Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu unterbrechen.
  • wenn Sie eine Herzerkrankung haben, zum Beispiel eine gestörte elektrische Signalweiterleitung, auch Verlängerung des QT-Intervalls genannt.
  • wenn Sie psychische Störungen, einschliesslich Depressionen, haben oder früher hatten oder wenn Sie medikamenten-, drogen- oder alkoholabhängig sind oder waren. Sprechen Sie umgehend mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, wenn Sie sich depressiv fühlen, an Selbstmord denken oder seltsame Gedanken haben.
  • wenn Sie Krampfanfälle haben oder früher hatten oder wenn Sie zurzeit mit einem Arzneimittel gegen Krampfanfälle, wie z.B. Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin, behandelt werden. Wenn Sie ein solches Arzneimittel einnehmen, muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin eventuell die Wirkstoffmenge in Ihrem Blut überprüfen, um sicherzustellen, dass diese nicht durch Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha beeinflusst wird. Gegebenenfalls verschreibt Ihnen Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin ein anderes Arzneimittel gegen Krampfanfälle.
  • wenn Sie an einer Lebererkrankung, einschliesslich einer Hepatitis, leiden oder gelitten haben. Patienten mit einer Lebererkrankung wie einer chronischen Hepatitis B oder C, die antiretrovirale Arzneimittel erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko schwerwiegender, möglicherweise tödlicher Leberkomplikationen auf. Wenn Sie eine Hepatitis-B-Infektion haben, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin die für Sie am besten geeignete Behandlung verschreiben. Nach dem Absetzen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha könnten sich Ihre Symptome verschlechtern. Wenn Sie eine Lebererkrankung oder eine chronische Hepatitis-B-Infektion haben oder früher hatten, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Blutuntersuchungen durchführen, um die Leberfunktion sorgfältig zu überwachen.

Unabhängig davon, ob in Ihrer Krankheitsgeschichte eine Lebererkrankung vorkommt, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin regelmässig Blutuntersuchungen in Betracht ziehen, um Ihre Leberfunktion zu kontrollieren.

Die Anwendung und Sicherheit von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden.

Bei älteren Patienten über 65 Jahren sollte Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha kann Hautausschläge hervorrufen. Wenn bei Ihnen Symptome eines schweren Ausschlags (mit Blasen oder Fieber) auftreten, unterbrechen Sie sofort die Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin. Wenn bei Ihnen bereits einmal ein Ausschlag bei der Einnahme eines NNRTI aufgetreten ist, können Sie ein grösseres Risiko haben, mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha auch einen Ausschlag zu bekommen.

Wenn bei Ihnen eine fortgeschrittene HIV-Infektion (AIDS) vorliegt und Sie zusätzlich eine Infektion haben, können ab Behandlungsbeginn mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha Infektions- und Entzündungssymptome auftreten, oder die Symptome einer vorbestehenden Infektion können sich verschlechtern. Solche Symptome können darauf hinweisen, dass sich das verbesserte Immunsystem Ihres Körpers gegen die Infektion zur Wehr setzt. Achten Sie nach Behandlungsbeginn mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha auf Anzeichen einer Entzündung oder einer Infektion. Informieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie Anzeichen einer Entzündung oder einer Infektion bemerken.

Zusätzlich zu den Begleitinfektionen können nach Beginn der Einnahme von Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion auch Autoimmunerkrankungen auftreten (ein Zustand, bei dem das Immunsystem gesundes Körpergewebe angreift). Autoimmunerkrankungen können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten. Wenn Sie irgendwelche Anzeichen einer Infektion oder andere Symptome, wie z.B. Muskelschwäche, eine Schwäche, die in den Händen und Füssen beginnt und sich in Richtung Rumpf fortsetzt, Herzklopfen, Zittern oder Hyperaktivität bemerken, informieren Sie bitte unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, um die notwendige Behandlung zu erhalten.

Knochenerkrankungen: Bei einigen erwachsenen HIV-infizierten Patienten, die eine antiretrovirale Kombinationsbehandlung erhalten, kann sich eine als Osteonekrose (Absterben von Knochengewebe infolge unzureichender Blutversorgung des Knochens) bezeichnete Knochenerkrankung entwickeln. Zu den vielen Risikofaktoren für die Entwicklung dieser Erkrankung können unter anderem die Dauer der antiretroviralenKombinationsbehandlung, die Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, eine starke Unterdrückung des Immunsystems oder ein höherer Body-Mass-Index (Masszahl zur Beurteilung des Körpergewichts im Verhältnis zur Körpergrösse) gehören. Anzeichen einer Osteonekrose sind Gelenksteife, -beschwerden und -schmerzen (insbesondere in Hüfte, Knie und Schulter) sowie Schwierigkeiten bei Bewegungen. Falls Sie eines dieser Anzeichen bei sich bemerken, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin.

Knochenprobleme (die sich als anhaltende oder schlimmer werdende Knochenschmerzen äussern und manchmal zu Knochenbrüchen führen) können auch aufgrund von Schäden an den Zellen der Nierenkanälchen auftreten (siehe auch «Welche Nebenwirkungen kann Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha haben?»).

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen Knochenschmerzen oder Knochenbrüche auftreten.

Tenofovirdisoproxil kann ausserdem zu einem Verlust von Knochenmasse führen.

Insgesamt sind die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die langfristige Gesundheit der Knochen und das zukünftige Risiko für Knochenbrüche bei erwachsenen Patienten nicht geklärt.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie wissen, dass Sie an Osteoporose leiden. Bei Patienten mit Osteoporose besteht ein höheres Risiko für Knochenbrüche.

Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit anderen Arzneimitteln

Nehmen Sie Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nicht ein,

  • wenn Sie bereits andere Arzneimittel einnehmen, die Efavirenz (ausser dies wird von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin empfohlen), Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil, Tenofoviralafenamid, Lamivudin oder Adefovirdipivoxil enthalten.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha kann mit anderen Arzneimitteln in Wechselwirkung treten, u.a. mit pflanzlichen Präparaten wie Ginkgo biloba-Extrakte. Dadurch kann die Wirkstoffmenge von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder anderen Arzneimitteln in Ihrem Blut beeinflusst werden. Das kann zur Folge haben, dass die Wirksamkeit der Arzneimittel nachlässt oder Nebenwirkungen verstärkt werden. In einigen Fällen muss Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin dann Ihre Arzneimitteldosis entsprechend verändern oder Ihre Blutwerte kontrollieren oder Ihnen ein anderes Arzneimittel aus der gleichen Gruppe verschreiben.

Informieren Sie deshalb Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen:

  • Arzneimittel, die Ihre Nieren schädigen können, wie z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Cidofovir, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Interleukin-2, nicht-steroidale Entzündungshemmer (NSAIDs) oder gewisse Blutdrucksenker (ACE-Hemmer und Kalziumkanalblocker).
  • Didanosin enthaltende Arzneimittel (zur Behandlung der HIV-Infektion): Die gleichzeitige Einnahme von Tenofovirdisoproxil, einem der Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln, die Didanosin enthalten, kann den Blutspiegel von Didanosin ansteigen lassen und die CD4-Zellzahl reduzieren. Seltene Fälle einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse und einer Laktatazidose (Überschuss an Milchsäure im Blut), die manchmal tödlich ausgingen, wurden bei der gleichzeitigen Anwendung von Arzneimitteln, die Tenofovirdisoproxil und Didanosin enthalten, berichtet. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird sorgfältig abwägen, ob Sie mit Tenofovirdisoproxil und Didanosin in Kombination behandelt werden sollen.
  • Andere Arzneimittel zur Behandlung der HIV-Infektion: Darunavir, Indinavir, Lopinavir/Ritonavir, Ritonavir oder Ritonavir-geboostetes Atazanavir oder Saquinavir. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin auch, wenn Sie Maraviroc einnehmen.
  • Arzneimittel zur Behandlung einer Infektion mit dem Hepatitis-C-Virus: Boceprevir, Simeprevir, Ledipasvir/Sofosbuvir, Sofosbuvir/Velpatasvir, Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir
  • Arzneimittel zur Senkung des Blutfetts (Statine)
  • Arzneimittel gegen Krampfanfälle (Antikonvulsiva)
  • Arzneimittel mit den Wirkstoffen Clarithromycin, Rifabutin, Rifampicin gegen bakterielle Infektionen einschliesslich Tuberkulose und AIDS-bedingtem Mycobacterium-avium-Komplex
  • Arzneimittel gegen Pilzerkrankungen (Antimykotika): Itraconazol oder Posaconazol
  • Arzneimittel zur Behandlung von Malaria: Atovaquon/Proguanil oder Artemether/Lumefantrin. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha kann den Spiegel von Atovaquon/Proguanil oder Artemether/Lumefantrin im Blut senken.
  • Sertralin, ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen
  • Bupropion, ein Arzneimittel zur Behandlung von Depressionen oder zur Raucherentwöhnung
  • Diltiazem und ähnliche Arzneimittel (Kalziumkanalblocker)
  • Arzneimittel, die angewendet werden, um die Abstossung eines Organtransplantats zu verhindern, wie Cyclosporin, Sirolimus, Tacrolimus
  • Warfarin oder Acenocoumarol (Arzneimittel zur Herabsetzung der Blutgerinnung)
  • Ginkgo biloba Extrakte (pflanzliche Arzneimittel).

Fahrtüchtigkeit und Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen

Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen! Achten Sie auf Anzeichen von Schwindelgefühl, Schlafstörungen, Benommenheit, Konzentrationsstörungen oder ungewöhnlichen Träumen. Diese Nebenwirkungen können in den ersten ein oder zwei Tagen der Behandlung auftreten und klingen in der Regel nach zwei bis vier Wochen wieder ab.

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbst gekaufte) einnehmen!

Frauen sollen während der Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und in den ersten zwölf Wochen danach nicht schwanger werden.

Während der Schwangerschaft sollten Sie vor der Einnahme jeglicher Arzneimittel Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin um Rat fragen.

Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha gleichzeitig ein zuverlässiges mechanisches Verhütungsmittel (z.B. Kondom) und eine andere empfängnisverhütende Methode, einschliesslich oraler (Pille) oder anderer hormoneller Verhütungsmittel (z.B. Implantate, Injektionen), anwenden. Die Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha kann dazu führen, dass hormonelle Kontrazeptiva weniger zuverlässig wirken. Bei Frauen, die Efavirenz, einen der Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, einnehmen, sind während der Anwendung eines Verhütungsimplantats Schwangerschaften aufgetreten, obwohl nicht nachgewiesen worden ist, dass die Therapie mit Efavirenz zu einem Versagen des Verhütungsmittels führte.

Efavirenz, einer der Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, kann noch längere Zeit nach Behandlungsende in Ihrem Blut vorhanden sein. Deshalb sollten Sie bis 12 Wochen nach Ende der Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha-Behandlung auf die oben beschriebene Weise verhüten.

Wenn Sie Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha während der Schwangerschaft eingenommen haben, kann Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Sie zu regelmässigen Blutuntersuchungen und anderen diagnostischen Tests einbestellen, um die Entwicklung Ihres Kindes zu überwachen.

Informieren Sie sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie schwanger sind oder eine Schwangerschaft planen.

Wenn Sie schwanger sind, dürfen Sie Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nur einnehmen, wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin gemeinsam mit Ihnen entscheidet, dass dies unbedingt erforderlich ist.

Schwere Missbildungen wurden sowohl an ungeborenen Tieren als auch bei Neugeborenen von Frauen beobachtet, die während der Schwangerschaft mit Efavirenz behandelt worden waren.

Während der Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dürfen Sie nicht stillen. Sowohl das HI-Virus als auch die Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha können in die Muttermilch übertreten und Ihren Säugling schwer schädigen.

Nehmen Sie Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha immer genau nach Anweisung Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin ein, um zu gewährleisten, dass Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha seine volle Wirkung entfalten kann und damit das Risiko einer Resistenzentwicklung gegen die Behandlung verringert wird.

Die übliche Dosierung für Erwachsene ist 1 Lactab Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha einmal täglich. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha soll auf leeren Magen eingenommen werden (d.h. mindestens 1 Stunde vor oder 2 Stunden nach einer Mahlzeit). Schlucken Sie die Lactab unzerkaut mit Wasser.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha muss jeden Tag eingenommen werden.

Es kann helfen, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha vor dem Schlafengehen einzunehmen, da dann manche Nebenwirkungen (zum Beispiel Schwindelgefühl, Benommenheit) weniger störend sind.

Falls Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheidet, die Behandlung mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu beenden oder die Dosierung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu ändern, kann er bzw. sie Ihnen Efavirenz, Emtricitabin und/oder Tenofovir als Einzelpräparate oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln zur Behandlung Ihrer HIV-Infektion verschreiben.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Kinder und Jugendliche

Die Anwendung und Sicherheit von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist bisher nicht geprüft worden. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte bei diesen Patienten nicht angewendet werden.

Wenn Sie gleich nach der Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erbrechen, müssen Sie eine weitere Lactab einnehmen. Warten Sie nicht bis zum nächsten Einnahmezeitpunkt.

Wenn Sie eine grössere Menge von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha eingenommen haben, als Sie sollten

Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder die nächste Notfallstation, wenn Sie versehentlich zu viele Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Lactab eingenommen haben. Nehmen Sie die Lactabflasche mit, damit Sie leichter beschreiben können, was Sie eingenommen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha vergessen haben

Es ist wichtig, dass Sie keine Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha auslassen.

Wenn Sie dennoch eine Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ausgelassen haben, holen Sie diese so bald wie möglich nach und nehmen Sie danach die nächste Dosis zur gewohnten Zeit ein.

Wenn es ohnehin fast Zeit ist für Ihre nächste Dosis (weniger als 12 Stunden), holen Sie die versäumte Dosis nicht mehr nach. Warten Sie und nehmen Sie die nächste Dosis zum gewohnten Zeitpunkt ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Wenn Sie die Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abbrechen

Brechen Sie auf keinen Fall die Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ab, ohne mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin zu sprechen. Wenn Sie die Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abbrechen, kann dies zu einer verringerten Wirksamkeit der von Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin verschriebenen HIV-Therapie führen. Sprechen Sie mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin, bevor Sie die Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha aus irgendeinem Grund unterbrechen, insbesondere wenn Sie unter einer Nebenwirkung oder einer anderen Krankheit leiden. Kontaktieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, bevor Sie wieder mit der Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha beginnen. Falls Sie Probleme haben oder Ihre Dosis angepasst werden muss, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen möglicherweise die Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha als Einzelpräparate verschreiben.

Sorgen Sie immer für einen ausreichenden Vorrat an Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha-Lactab. Dies ist sehr wichtig, weil die Virusmenge selbst bei kurzfristiger Unterbrechung der Behandlung schnell wieder ansteigen kann. Danach ist es eventuell schwieriger, das Virus zu behandeln.

Wenn Sie sowohl mit HIV als auch mit Hepatitis B infiziert sind (Koinfektion), ist es besonders wichtig, dass Sie Ihre Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nicht ohne vorherige Rücksprache mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin absetzen. Bei einigen Patienten zeigten Blutuntersuchungen oder Symptome eine Verschlechterung der Hepatitis nach dem Absetzen von Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil (zwei der drei Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha). Falls Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abgesetzt wird, wird Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin Ihnen möglicherweise empfehlen, die Behandlung gegen Hepatitis B wiederaufzunehmen. Es kann sein, dass man bei Ihnen über mehrere Monate nach Behandlungsende Blutuntersuchungen durchführen muss, um Ihre Leberfunktion zu kontrollieren. Bei einigen Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird eine Beendigung der Behandlung nicht empfohlen, da dies zu einer Verschlechterung der Hepatitis führen kann. Teilen Sie Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin unverzüglich alle neuen oder ungewöhnlichen Symptome mit, die Ihnen nach dem Absetzen der Behandlung auffallen, vor allem Beschwerden, die Sie mit einer Hepatitis-B-Infektion in Zusammenhang bringen.

Während einer HIV-Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutfett- und Blutzuckerwerte auftreten. Dies hängt teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammen; bei den Blutfetten manchmal mit den HIV-Arzneimitteln selbst. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin wird Sie auf diese Veränderungen hin untersuchen.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha auftreten:

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Schwindelgefühl, Kopfschmerzen
  • Durchfall, Übelkeit, Erbrechen
  • Hautausschläge (einschliesslich roter Punkte oder Flecken, manchmal mit Bildung von Blasen und Schwellung der Haut), die allergische Reaktionen sein können
  • Labortests können auch folgende Befunde ergeben:
  • verringerte Phosphatwerte im Blut
  • erhöhte Kreatininkinase-Werte im Blut, die zu Muskelschmerzen und -schwäche führen können.

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Appetitverlust, gesteigerter Appetit
  • Schlafstörungen, ungewöhnliche Träume, Angstgefühle oder Niedergeschlagenheit (depressive Verstimmungen), Albträume, Stimmungsänderungen
  • Benommenheit, Konzentrationsstörungen
  • Hitzewallungen
  • Bauchschmerzen, Blähungen, Mundtrockenheit, Probleme mit der Bauchspeicheldrüse, Verdauungsprobleme, die zu Unwohlsein nach Mahlzeiten führen
  • Probleme mit der Leber
  • nächtliches Schwitzen, Juckreiz, Veränderungen der Hautfarbe einschliesslich dunkler Flecken, häufig von Händen und Fusssohlen ausgehend
  • Schwächegefühl, Müdigkeit und Antriebslosigkeit, vermehrte Energie, Fieber, Schmerzen
  • Labortests können auch folgende Befunde ergeben:
  • niedrige Anzahl weisser Blutkörperchen (kann Sie für Infektionen anfällig machen)
  • erhöhte Triglyzerid- (Fettsäuren), Bilirubin- (Gallenfarbstoff) oder Zuckerwerte im Blut.

Gelegentlich (betrifft 1 bis 10 von 1'000 Anwendern)

  • Anämie (Blutarmut, niedrige Anzahl roter Blutkörperchen)
  • Fettumverteilung, Gewichtsverlust
  • aggressives Verhalten, Selbstmordgedanken, seltsame Gedanken, Paranoia, Unfähigkeit klar zu denken, Dinge hören und sehen, die nicht wirklich da sind (Halluzinationen), Selbstmordversuch, veränderte Stimmungslage, Orientierungslosigkeit, Persönlichkeitsveränderungen, vermindertes sexuelles Verlangen, Katatonie (Zustand in dem ein Patient für eine gewisse Zeit bewegungslos und stumm verharrt)
  • Vergesslichkeit, Koordinationsstörungen, Geschmacksstörungen, Krampfanfälle, zusammenhangloses Sprechen
  • verschwommenes Sehen, Sehstörungen
  • Gefühl von Schwindel und Sich-Drehen (Vertigo)
  • Kurzatmigkeit
  • Schmerzen im Oberbauch aufgrund einer Entzündung der Bauchspeicheldrüse, Kribbeln oder Taubheit im Mund
  • gelblich verfärbte Haut oder Augen, Juckreiz oder Schmerzen im Oberbauch aufgrund einer Leberentzündung
  • allergische Reaktion (Überempfindlichkeit), die schwere Hautreaktionen hervorrufen kann (Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme), Hauttrockenheit, Ekzem
  • Muskelschmerzen
  • Brustvergrösserung bei Männern
  • Sich-nicht-normal-Fühlen, Überspanntheitsgefühl, Frösteln
  • Labortests können auch folgende Befunde ergeben: erhöhte Cholesterinwerte im Blut.

Andere mögliche Nebenwirkungen (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar)

Überschuss an Milchsäure im Blut (Laktatazidose): Laktatazidose ist eine schwerwiegende Nebenwirkung, die tödlich sein kann. Tiefes, schnelles Atmen, Benommenheit und Allgemeinsymptome wie Übelkeit, Erbrechen und Bauchschmerzen können die Entwicklung einer Laktatazidose anzeigen. Kontaktieren Sie unverzüglich Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, falls Sie glauben eine Laktatazidose zu haben.

Nebenwirkungen auf die Nieren: Nierenentzündung, Nierenversagen, erhöhte Kreatininwerte im Blut, Ausscheiden grosser Urinmengen und Durstgefühl. Infolge von Schäden an den Zellen der Nierenkanälchen können Rückenschmerzen, Muskelschmerzen, Muskelschwäche, Muskelabbau, Erweichung der Knochen (mit Knochenschmerzen und manchmal als Resultat Knochenbrüchen) und Abnahme der Kalium- oder Phosphatkonzentration im Blut auftreten.

Psychiatrische Nebenwirkungen: Weitere psychiatrische Nebenwirkungen neben den oben bereits genannten sind u.a. Wahnvorstellungen, Neurosen und Psychosen (Persönlichkeitsveränderungen). Einige Patienten haben Selbstmord begangen. Psychiatrische Nebenwirkungen treten häufiger bei Patienten auf, die bereits psychische Krankheiten in der Vorgeschichte haben. Informieren Sie unbedingt sofort Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn diese Symptome bei Ihnen auftreten.

Nebenwirkungen an der Leber: Wenn Sie auch mit dem Hepatitis-B-Virus infiziert sind, kann sich Ihre Hepatitis nach Absetzen der Behandlung verschlechtern (siehe «Wie verwenden Sie Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha?»). Leberversagen, das in einigen Fällen tödlich verlief oder eine Lebertransplantation erforderlich machte, wurde auch berichtet. Die meisten Fälle ereigneten sich bei Patienten, die bereits eine Lebererkrankung hatten. Allerdings gibt es auch einige Berichte über Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung.

Weitere Nebenwirkungen sind u.a. juckender Hautausschlag als Reaktion auf Sonnenlicht, Fettleber, Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Anschwellen des Gesichts, der Lippen, der Zunge oder des Rachens, plötzliches Erröten (Flushing), Pfeifen, Klingeln oder andere anhaltenden Ohrgeräusche, Zittern (Tremor), verlangsamtes Denken und verminderte körperliche Aktivität, Verwirrtheit.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine dieser Nebenwirkungen an sich bemerken.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Lagerungshinweis

In der Originalverpackung, trocken und nicht über 25°C lagern.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Trocknungsmittel.

Bringen Sie nicht mehr benötigte Arzneimittel zur Entsorgung in Ihre Apotheke zurück.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

1 Lactab enthält:

Wirkstoffe

Wirkstoffe: 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (als Phosphat).

Hilfsstoffe

Farbstoff: Carmin (E120), gehärtetes Pflanzenöl (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), sowie weitere Hilfsstoffe zur Herstellung einer Lactab.

66217 (Swissmedic).

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

Packungen zu 1x 30 und 3x 30 Lactab.

Mepha Pharma AG, Basel.

Diese Packungsbeilage wurde im April 2021 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Interne Versionsnummer: 7.1

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha contient trois principes actifs antirétroviraux qui sont utilisés pour le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH):

  • L'éfavirenz est un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI)
  • L'emtricitabine est un inhibiteur nucléosidique de la transcriptase inverse (INTI)
  • Le ténofovir disoproxil est un inhibiteur nucléotidique de la transcriptase inverse (INTI)

Chacun de ces principes actifs antirétroviraux agit en interférant avec le mécanisme d'action normal d'une enzyme (la transcriptase inverse), qui est essentielle à la multiplication du virus.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est un traitement utilisé contre l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) chez les adultes de plus de 18 ans.

Vous ne pouvez obtenir Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha que sur prescription de votre médecin.

Vous pouvez transmettre le VIH même si vous prenez ce médicament, bien que ce risque soit diminué par la prise de traitements antirétroviraux efficaces. Discutez avec votre médecin des précautions à prendre pour éviter de contaminer d'autres personnes.

Ce médicament ne permet pas de guérir l'infection par le VIH. Pendant votre traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, il est possible que vous développiez des infections ou d'autres maladies associées à l'infection par le VIH. Votre médecin vous surveillera à ce sujet.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être pris,

  • si vous êtes allergique (hypersensible) à l'éfavirenz, l'emtricitabine, le ténofovir, le ténofovir disoproxil ou à l'un des excipients contenus dans ce médicament.
  • si vous souffrez d'une maladie sévère du foie.
  • si vous avez un problème cardiaque, tel qu'un signal électrique anormal appelé allongement de l'intervalle QT, qui vous expose à un risque élevé de troubles sévères du rythme cardiaque (torsade de pointes).
  • si un membre de votre famille (parents, grands-parents, frères ou sœurs) est mort subitement à cause d'un problème cardiaque ou est né avec des problèmes cardiaques.
  • si votre médecin vous a dit que vous aviez dans votre sang des taux élevés ou bas d'électrolytes tels que le potassium ou le magnésium.
  • si vous prenez actuellement l'un des médicaments suivants:
    • astémizole ou terfénadine (utilisés pour traiter le rhume des foins ou d'autres allergies)
    • bépridil (utilisé pour traiter les maladies cardiaques)
    • cisapride (utilisé pour traiter les brûlures d'estomac)
    • elbasvir/grazoprevir, glécaprévir/pibrentasvir (utilisés dans le traitement de l'hépatite C)
    • alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., ergotamine, dihydroergotamine ou méthylergonovine) (utilisés pour traiter les migraines et les algies vasculaires de la face)
    • midazolam ou triazolam (somnifères)
    • pimozide, imipramine, amitryptiline, ou clomipramine (utilisé pour traiter certains troubles mentaux)
    • millepertuis (Hypericum perforatum) (médicament à base de plantes utilisé dans la dépression ou l'anxiété)
    • voriconazole (utilisé pour traiter des mycoses).
    • flécaïnide, métoprolol (utilisés pour traiter les irrégularités du rythme cardiaque)
    • certains antibiotiques (macrolides, fluoroquinolones, imidazole)
    • agents antifongiques de type triazole
    • certains agents antipaludiques
    • méthadone (utilisée dans le traitement d'une toxicomanie aux opiacés)

Veuillez informer votre médecin

  • si vous avez, ou avez eu, une maladie rénale ou des anomalies révélées par des examens de sang ou d'urine traduisant des problèmes rénaux. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut avoir un effet sur vos reins ou diminuer le taux de phosphate dans votre sang. Votre médecin vous prescrira quelques examens sanguins afin de contrôler votre fonction rénale. En fonction des résultats de ces examens, votre médecin peut vous dire de prendre moins souvent Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou d'interrompre le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
  • si vous avez un trouble cardiaque, tel qu'un signal électrique anormal appelé allongement de l'intervalle QT.
  • si vous avez, ou avez eu par le passé, des troubles psychiatriques, y compris une dépression, ou si vous êtes ou avez été dépendant à des médicaments, des drogues ou à l'alcool. Avertissez immédiatement votre médecin si vous vous sentez déprimé(e), si vous avez des idées suicidaires ou si vous avez des pensées étranges.
  • si vous avez, ou avez eu par le passé, des convulsions, ou si vous êtes actuellement traité(e) par des anticonvulsivants tels que carbamazépine, phénobarbital ou phénytoïne. Si vous prenez l'un de ces médicaments, votre médecin devra peut-être mesurer la concentration du médicament anticonvulsivant dans votre sang pour s'assurer que celle-ci n'est pas affectée par la prise d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Si nécessaire, votre médecin pourra aussi vous donner un anticonvulsivant différent.
  • si vous avez, ou avez eu, une maladie hépatique (du foie), y compris une hépatite. Les patients ayant une maladie hépatique comme une hépatite B ou C chronique et traités par des médicaments antirétroviraux présentent un risque accru de complications hépatiques sévères et potentiellement fatales. Si vous avez une infection par l'hépatite B, votre médecin prescrira le traitement le plus approprié pour vous. Les symptômes de votre hépatite peuvent s'aggraver après l'arrêt du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Si vous avez, ou avez eu par le passé, une maladie hépatique ou une hépatite B chronique, votre médecin peut vous prescrire des tests sanguins afin de surveiller attentivement votre fonction hépatique.

Indépendamment de tout antécédent de maladie hépatique, votre médecin pourra vous prescrire régulièrement des tests sanguins afin de vérifier votre fonction hépatique.

L'utilisation et la sécurité d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être administré avec une prudence particulière chez les patients âgés de plus de 65 ans.

Des éruptions cutanées peuvent être provoquées par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Si vous présentez des symptômes d'éruptions cutanées sévères avec des bulles ou de la fièvre, arrêtez immédiatement de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et contactez votre médecin. Si vous avez déjà eu une éruption cutanée en prenant un autre INNTI, vous pouvez présenter un risque plus important d'avoir une éruption cutanée avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Si vous présentez une infection par le VIH à un stade avancé (SIDA) et si vous avez en plus une infection, vous pouvez développer des symptômes d'inflammation ou d'infection, ou les symptômes d'une infection existante peuvent s'aggraver, dès que vous commencez votre traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Ces symptômes peuvent indiquer une amélioration du système immunitaire permettant à l'organisme de combattre l'infection. Veillez aux signes d'inflammation ou d'infection dès que vous commencez un traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Si vous remarquez des symptômes d'inflammation ou d'infection, veuillez en informer immédiatement votre médecin.

En plus des infections opportunistes, des maladies auto-immunes (maladies qui surviennent lorsque le système immunitaire s'attaque aux cellules saines de l'organisme) peuvent également survenir après le début de votre traitement anti‑VIH. Les maladies auto-immunes peuvent survenir plusieurs mois après le début du traitement. Si vous remarquez des symptômes d'infection ou tout autre symptôme comme une faiblesse musculaire, une faiblesse commençant dans les mains et les pieds puis remontant vers le tronc, des palpitations, des tremblements ou une hyperactivité, veuillez en informer votre médecin immédiatement pour voir si un traitement est nécessaire.

Maladies des os: Certains patients adultes infectés par le VIH, prenant un traitement par association de médicaments antirétroviraux peuvent développer une maladie des os appelée ostéonécrose (mort du tissu osseux par manque d'irrigation sanguine de l'os). La durée du traitement par association de médicaments antirétroviraux, l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère ou un indice de masse corporelle (mesure permettant d'évaluer le poids par rapport à la taille) élevé peuvent faire partie des nombreux facteurs de risque de développement de cette maladie. Les signes d'ostéonécrose sont une raideur ou des douleurs des articulations (en particulier de la hanche, du genou et de l'épaule) et des difficultés à se mouvoir. Si vous ressentez l'un de ces symptômes, veuillez en parler à votre médecin.

Des problèmes osseux (se manifestant par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et conduisant parfois à des fractures) peuvent également se produire par suite de lésions au niveau des cellules tubulaires rénales (voir également «Quels effets secondaires Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut-il provoquer?»).

Si vous ressentez des douleurs osseuses, ou si des fractures surviennent, veuillez en informer votre médecin.

Le ténofovir disoproxil peut en outre entraîner une perte de masse osseuse.

Dans l'ensemble, les effets du ténofovir disoproxil sur la santé des os à long terme et le risque futur de fractures chez les patients adultes ne sont pas élucidés.

Si vous savez que vous souffrez d'ostéoporose, informez-en votre médecin. Les patients atteints d'ostéoporose ont un risque accru de fractures.

Prise d'autres médicaments avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

Ne prenez pas Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

  • si vous prenez déjà d'autres médicaments contenant de l'éfavirenz (à moins d'une recommandation de votre médecin), de l'emtricitabine, du ténofovir disoproxil, du ténofovir alafénamide, de la lamivudine ou de l'adéfovir dipivoxil.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut interagir avec d'autres médicaments, dont des préparations à base de plantes tels que des extraits de Ginkgo biloba. Ainsi les quantités d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou d'autres médicaments dans votre sang peuvent être modifiées. Ceci peut empêcher vos médicaments d'agir correctement ou en aggraver les effets secondaires. Dans certains cas, votre médecin devra ajuster la dose ou vérifier vos concentrations sanguines ou vous prescrire un autre médicament de la même classe.

Veuillez pour cette raison indiquer à votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez l'un des médicaments suivants:

  • les médicaments qui peuvent endommager vos reins tels que les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le cidofovir, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, l'interleukine‑2, les anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) ou certains antihypertenseurs (inhibiteurs de l'ECA et inhibiteurs de canaux calciques)
  • les médicaments contenant de la didanosine (pour le traitement de l'infection par le VIH): La prise de ténofovir disoproxil, un des principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, en même temps que d'autres médicaments antirétroviraux contenant de la didanosine peut augmenter le taux sanguin de didanosine et peut abaisser votre taux de cellules CD4. De rares cas d'inflammation du pancréas, ainsi que d'acidose lactique (excès d'acide lactique dans le sang), parfois mortels, ont été rapportés lorsque des médicaments contenant du ténofovir disoproxil et de la didanosine étaient pris en même temps. Votre médecin considérera soigneusement s'il convient de vous traiter par une association de ténofovir disoproxil et de didanosine.
  • autres médicaments utilisés pour le traitement de l'infection par le VIH: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, ou atazanavir ou saquinavir potentialisés par ritonavir. Indiquez également à votre médecin si vous prenez du maraviroc.
  • médicaments utilisés pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C: bocéprévir, siméprévir, ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir
  • les médicaments utilisés pour abaisser les graisses du sang (statines)
  • les médicaments utilisés pour traiter des convulsions/crises d'épilepsie (anticonvulsivants)
  • les médicaments contenant les principes actifs clarithromycine, rifabutine, rifampicine, utilisés pour traiter les infections bactériennes, y compris la tuberculose et les infections par le complex mycobacterium avium liées au SIDA
  • les médicaments utilisés pour traiter les infections dues à des champignons (antifongiques): itraconazole ou posaconazole
  • les médicaments utilisés pour traiter le paludisme: atovaquone/proguanil ou artéméther/luméfantrine. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut faire baisser la concentration d'atovaquone/proguanil ou d'artéméther/luméfantrine dans le sang.
  • la sertraline, un médicament utilisé pour traiter la dépression
  • le bupropion, un médicament utilisé pour traiter la dépression ou pour vous aider à arrêter de fumer
  • le diltiazem ou médicaments similaires (inhibiteurs de canaux calciques)
  • les médicaments utilisés pour la prévention du rejet des greffes d'organe, tels que ciclosporine, sirolimus ou tacrolimus
  • la warfarine ou l'acénocoumarol (médicaments utilisés comme anti-coagulants)
  • extraits de Ginkgo biloba (médicaments à base de plantes)

Aptitude à la conduite et l'utilisation de machines

Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et la capacité à utiliser des outils ou des machines! Soyez attentif à l'apparition de sensations vertigineuses, troubles du sommeil, somnolence, troubles de la concentration ou de rêves insolites. Ces effets secondaires peuvent apparaître au cours des deux premiers jours du traitement et disparaissent habituellement après deux à quatre semaines de traitement.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'une autre maladie
  • vous êtes allergique
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication)!

Les femmes ne doivent pas tomber enceintes pendant le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ni dans les 12 semaines qui suivent la fin du traitement.

Vous devriez demander l'avis de votre médecin avant de prendre tout médicament durant la grossesse.

Pendant le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive mécanique fiable (par ex., un préservatif) en même temps qu'une autre méthode contraceptive, telle que contraceptif oral (pilule) ou autre contraceptif hormonal (par ex. implants, injection). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut diminuer l'efficacité des contraceptifs hormonaux. Des grossesses ont été rapportées chez des femmes prenant de l'éfavirenz, un des principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, alors qu'elles utilisaient un implant contraceptif, bien qu'il n'ait pas été établi que le traitement par l'éfavirenz était responsable de l'échec de la contraception.

L'éfavirenz, un des principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, peut rester dans votre sang pendant un certain temps après l'arrêt du traitement. C'est pourquoi vous devez continuer à utiliser les mesures contraceptives citées ci-dessus pendant 12 semaines après avoir arrêté de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Si vous avez pris Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha pendant la grossesse, votre médecin pourra demander à vous rencontrer pour effectuer des analyses sanguines régulières et d'autres tests diagnostiques afin de surveiller le développement de votre enfant.

Informez votre médecin immédiatement si vous êtes enceinte ou prévoyez de l'être.

Si vous êtes enceinte, vous ne devez prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha que si votre médecin, en accord avec vous, décide que ce traitement est absolument nécessaire.

Des malformations congénitales graves ont été observées chez des animaux à naître et chez des bébés de femmes traitées par l'éfavirenz pendant la grossesse. N'allaitez pas pendant le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Le VIH et les principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peuvent passer dans le lait maternel et entraîner de graves dommages chez le nourrisson.

Prenez toujours Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha exactement comme votre médecin vous l'a indiqué, afin de garantir la pleine efficacité d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de diminuer le risque de développement d'une résistance au traitement.

La posologie usuelle pour les adultes est de 1 Lactab d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha une fois par jour. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être pris à jeun (c'est-à-dire au moins 1 heure avant ou 2 heures après un repas). Avalez le Lactab en entier, avec de l'eau.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être pris tous les jours.

Il peut être judicieux de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha au coucher. Cela peut rendre certains effets secondaires (par ex., les sensations vertigineuses et la somnolence) moins gênants.

Si votre médecin décide d'arrêter le traitement avec l'un des principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou de modifier la posologie d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, il pourra vous prescrire de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et/ou du ténofovir séparément ou en association avec d'autres médicaments pour le traitement de votre infection par le VIH.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Enfants et adolescents

L'utilisation et la sécurité d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'ont pas été établies à ce jour pour les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez ces patients.

Si vous vomissez le Lactab (juste après avoir pris Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha), vous devez prendre un autre Lactab. N'attendez pas la prise suivante.

Si vous avez pris plus d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha que vous n'auriez dû

Si vous avez pris accidentellement trop de Lactab d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, contactez votre médecin ou le service d'urgences le plus proche pour demander conseil. Emportez le flacon de Lactabs pour pouvoir décrire facilement ce que vous avez pris.

Si vous avez oublié de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

Il est important de ne pas oublier de dose d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Si vous avez oublié de prendre une dose d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, prenez-la dès que possible, puis prenez la dose suivante à l'heure prévue.

S'il est presque l'heure de prendre la dose suivante (c'est-à-dire moins de 12 heures avant), ne prenez pas la dose oubliée. Attendez et prenez la dose suivante à l'heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Si vous arrêtez de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

N'arrêtez pas de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sans en parler à votre médecin. L'arrêt du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut entraîner une diminution de l'efficacité du traitement anti-VIH prescrit par votre médecin. Parlez-en avec votre médecin avant d'arrêter de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha pour quelque raison que ce soit, en particulier si vous souffrez d'effets secondaires ou d'une autre maladie. Veuillez contacter votre médecin avant de reprendre votre traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Votre médecin pourra envisager de vous prescrire les principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha séparément si vous avez des problèmes ou si votre dose doit être ajustée.

Veillez à avoir toujours un stock suffisant de Lactabs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Ceci est très important car toute interruption de traitement, aussi brève soit-elle, risque de faire augmenter la quantité de virus présente dans l'organisme. Le virus peut alors devenir plus difficile à traiter ensuite.

Si vous avez une infection par le VIH et une hépatite B (co-infection), il est particulièrement important que vous n'arrêtiez pas votre traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sans en parler auparavant avec votre médecin. Chez certains patients, des analyses de sang ou des symptômes ont indiqué que leur hépatite s'était aggravée après l'arrêt du traitement par l'emtricitabine ou par le ténofovir disoproxil (deux des trois principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha). Si vous avez arrêté de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, votre médecin vous recommandera peut-être de reprendre le traitement contre l'hépatite B. Vous aurez peut-être besoin d'analyses de sang pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement pour contrôler la fonction de votre foie. Chez certains patients souffrant d'une maladie du foie à un stade avancé ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car il pourrait entraîner une aggravation de l'hépatite. Informez immédiatement votre médecin de tout symptôme nouveau ou inhabituel que vous pourriez remarquer après l'arrêt du traitement, en particulier les symptômes que vous associez à votre hépatite B.

Pendant un traitement anti-VIH, une augmentation du poids corporel et des taux de graisses et de sucre sanguins peut survenir. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. En ce qui concerne les graisses sanguines, ceci est parfois liée aux médicaments anti-VIH. Votre médecin vous examinera afin de rechercher ces modifications.

La prise d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

  • sensations vertigineuses, céphalées
  • diarrhée, nausées, vomissements
  • éruptions cutanées (y compris points rouges ou taches, parfois avec formation de bulles et gonflement de la peau) qui peuvent être une réaction allergique
  • Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants:
  • une diminution du phosphate sanguin,
  • une augmentation du taux de créatinine kinase dans le sang, susceptible de provoquer des douleurs musculaires et des faiblesses musculaires.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • perte d'appétit, augmentation de l'appétit
  • troubles du sommeil, rêves insolites, anxiété ou abattement (humeur dépressive), cauchemars, sautes d'humeur
  • somnolence, troubles de la concentration
  • bouffées de chaleur
  • douleurs abdominales, ballonnements, sécheresse buccale, problèmes pancréatiques, troubles de la digestion, ayant comme conséquence un malaise après le repas
  • problèmes hépatiques
  • sueurs nocturnes, démangeaisons, modifications de la couleur de la peau y compris taches sombres, commençant souvent sur les mains ou sur la plante des pieds
  • sensation de faiblesse, fatigue et manque d'énergie, augmentation d'énergie, fièvre, douleurs
  • Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants:
  • un faible nombre de globules blancs (ce qui peut vous rendre sensible aux infections)
  • une augmentation des triglycérides (acides gras), de la bilirubine ou du sucre dans le sang.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

  • anémie (faible nombre de globules rouges)
  • modification de la répartition des graisses corporelles, perte de poids
  • comportement agressif, idées suicidaires, pensées étranges, paranoïa, impossibilité de raisonner, voir ou entendre des choses qui ne sont pas réellement présentes (hallucinations), tentatives de suicide, troubles de l'humeur, désorientation, changements de la personnalité, diminution du désir sexuel, catatonie (état dans lequel le patient reste immobile et muet pendant un certain temps)
  • troubles de la mémoire, troubles de la coordination, troubles du goût, convulsions, discours incohérent
  • vision floue, troubles de la vision
  • sensation de tournis ou de bascule (vertiges)
  • essoufflement
  • douleurs de l'abdomen (ventre) provoquées par une inflammation du pancréas, picotements ou engourdissement de la bouche
  • coloration jaune de la peau ou des yeux, démangeaisons, ou douleurs de l'abdomen (ventre) provoquées par une inflammation du foie
  • réaction allergique (hypersensibilité) pouvant causer des réactions cutanées sévères (syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme), sécheresse de la peau, eczéma
  • douleurs musculaires
  • augmentation de la taille des seins chez l'homme
  • sensation anormale, excitation, frissons
  • Des analyses de laboratoire peuvent également montrer les résultats suivants: une augmentation du taux de cholestérol dans le sang.

Autres effets secondaires possibles (dont la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)

Excès d'acide lactique dans le sang (acidose lactique): l'acidose lactique est un effet secondaire grave pouvant être mortel. Respiration profonde et rapide, somnolence et symptômes généraux comme nausées, vomissements et douleurs abdominales peuvent indiquer le développement d'une acidose lactique. Si vous pensez que vous avez une acidose lactique, contactez votre médecin immédiatement.

Effets secondaires rénaux: inflammation des reins, défaillance rénale, augmentation du taux de créatinine dans le sang, émission de quantités d'urine plus importantes et sensation de soif. Des douleurs dorsales, des douleurs musculaires, une faiblesse musculaire, une diminution de la masse musculaire, un ramollissement osseux (accompagné de douleurs osseuses et conduisant parfois à des fractures) et une diminution du taux de potassium ou de phosphate dans le sang peuvent se produire chez les patients présentant des lésions au niveau des cellules tubulaires rénales.

Effets secondaires psychiatriques: d'autres effets secondaires psychiatriques en plus de ceux cités plus haut incluent des délires, névroses et psychoses (changements de la personnalité). Quelques patients se sont suicidés. Ces problèmes semblent arriver plus souvent chez les patients ayant déjà eu des troubles psychiatriques auparavant. Informez immédiatement votre médecin si de tels symptômes apparaissent.

Effets secondaires hépatiques: Si vous êtes également infecté(e) par le virus de l'hépatite B, une aggravation de l'hépatite après l'arrêt du traitement peut se produire (voir «Comment utiliser Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha?»). Une défaillance hépatique, entraînant dans certains cas le décès ou une transplantation du foie, a également été rapportée. La plupart des cas sont survenus chez des patients qui avaient déjà une maladie hépatique, mais quelques cas ont été rapportés chez des patients n'ayant aucune maladie hépatique préexistante.

Les autres effets secondaires incluent, entre autres, éruption cutanée prurigineuse par réaction à la lumière solaire, stéatose hépatique (surcharge graisseuse du foie), troubles de la coordination et de l'équilibre, gonflement du visage, des lèvres, de la langue ou de la gorge, rougissement soudain (bouffées de chaleur), sifflements, tintements ou autres bruits persistants dans les oreilles, tremblements, pensée ralentie et activité physique altérée, confusion mentale.

Veuillez informer votre médecin si vous remarquez ces effets secondaires chez vous.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine au sec. Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Tenir hors de portée des enfants.

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant.

Rapportez tout médicament inutilisé à votre pharmacie pour une élimination adéquate.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

1 Lactab contient:

Principes actifs

Principes actifs: 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (sous forme de phosphate).

Excipients

Colorant: Carmin (E120), huile végétale durcie (provenant de coton génétiquement modifié), ainsi que d'autres excipients pour la fabrication d'un Lactab.

66217 (Swissmedic).

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Emballages à 1x 30 et 3x 30 Lactab.

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en avril 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 7.1

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha contiene tre principi attivi antiretrovirali che vengono usati nel trattamento dell'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV):

  • Efavirenz è un inibitore non‑nucleosidico della transcrittasi inversa (NNRTI)
  • Emtricitabina è un inibitore nucleosidico della transcrittasi inversa (NRTI)
  • Tenofovir disoproxil è un inibitore nucleotidico della transcrittasi inversa (NtRTI)

Ognuno di questi principi attivi antiretrovirali agisce interferendo con la normale attività di un enzima (transcrittasi inversa) che è essenziale per la riproduzione del virus.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è un trattamento per l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) negli adulti di età pari o superiore ai 18 anni.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è ottenibile solo su prescrizione medica.

Lei può ancora trasmettere l'HIV mentre sta prendendo questo medicamento, sebbene il rischio sia ridotto dall'effetto della terapia antiretrovirale. Discuta con il suo medico delle precauzioni necessarie per evitare di contagiare altre persone.

Questo medicamento non guarisce dall'infezione da HIV. Mentre prende Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha lei può comunque sviluppare infezioni o altre malattie associate all'infezione da HIV. Il suo medico a questo riguardo la monitorerà.

Non assuma Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

  • se è allergico (ipersensibile) ad efavirenz, emtricitabina, tenofovir, tenofovir disoproxil o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie di questo medicamento.
  • se soffre di una grave malattia del fegato.
  • se è affetto da condizioni cardiache, come un'anomalia nella trasmissione del segnale elettrico chiamata anche prolungamento dell'intervallo QT che la pone a rischio di gravi problemi del ritmo cardiaco (torsioni di punta).
  • se un qualsiasi membro della sua famiglia (genitori, nonni, fratelli o sorelle) è morto improvvisamente a causa di problemi cardiaci o ha un problema cardiaco congenito.
  • se il suo medico le ha detto che lei presenta livelli troppo bassi o troppo elevati di elettroliti come potassio o magnesio nel sangue.
  • se sta attualmente prendendo uno qualsiasi dei seguenti medicamenti:
    • astemizolo o terfenadina (usati per il trattamento della febbre da fieno o di altre allergie)
    • bepridil (usato per il trattamento di malattie del cuore)
    • cisapride (usata per il trattamento del bruciore di stomaco)
    • elbasvir/grazoprevir, glecaprevir/pibrentasvir (usati per il trattamento dell'epatite C)
    • alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina e metilergonovina) (usati per il trattamento dell'emicrania e della cefalea a grappolo)
    • midazolam o triazolam (ipnotici)
    • pimozide, imipramina, amitriptilina o clomipramina (usati per il trattamento di determinate condizioni mentali)
    • erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) (un medicamento a base di erbe contro la depressione e l'ansia)
    • voriconazolo (usato per il trattamento delle infezioni da funghi),
    • flecainide, metoprololo (usati per il trattamento di un battito cardiaco irregolare)
    • alcuni antibiotici (macrolidi, fluorochinoloni, imidazolo)
    • antifungini triazolici
    • alcuni agenti antimalarici
    • metadone (usato per trattare la dipendenza da oppiacei).

Informi il suo medico

  • se soffre o ha sofferto di malattie renali o nel caso in cui le analisi del sangue o delle urine abbiano evidenziato risultati indicanti problemi a livello renale. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha può avere un effetto sui reni o ridurre il livello di fosfato nel sangue. Il suo medico le prescriverà alcuni esami del sangue per controllare la funzionalità dei suoi reni. A seconda dei risultati di tali esami, il suo medico potrà istruirla di prendere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha meno frequentemente o di interrompere il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.
  • se è affetto da una condizione cardiaca, come un'anomalia nella trasmissione del segnale elettrico chiamata anche prolungamento dell'intervallo QT.
  • se ha o ha avuto in passato malattie mentali, compresa la depressione, o se ha o ha avuto dipendenza da medicamenti, droghe o alcol. Informi immediatamente il suo medico se si sente depresso, ha idee suicide o strani pensieri.
  • se ha o ha avuto in passato crisi convulsive o se attualmente viene trattato con anticonvulsivi come ad es. carbamazepina, fenobarbital o fenitoina. Se prende uno qualsiasi di questi medicamenti, il suo medico dovrà eventualmente controllare il livello del medicamento anticonvulsivo nel sangue, per accertarsi che non vi siano problemi durante il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Il suo medico potrebbe anche prescriverle un anticonvulsivo diverso.
  • se soffre o ha sofferto di malattie del fegato, inclusa l'epatite. I pazienti con malattie del fegato come un'epatite cronica B o C sottoposti a trattamento con medicamenti antiretrovirali presentano un rischio maggiore di complicazioni al fegato gravi e potenzialmente fatali. Se è affetto da epatite B, il suo medico le prescriverà il migliore trattamento per lei. I sintomi dell'epatite possono peggiorare dopo l'interruzione del trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Se ha o ha avuto in passato malattie del fegato o epatite cronica B, il suo medico potrebbe richiedere esami del sangue per monitorare accuratamente la funzionalità epatica.

Indipendentemente da malattie del fegato avute in passato, il suo medico può richiedere esami del sangue a intervalli regolari per controllare la funzionalità epatica.

L'uso e la sicurezza di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere somministrato con particolare cautela nei pazienti con età superiore a 65 anni.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha può causare eruzioni cutanee. Se nota sintomi di eruzione cutanea grave (con formazione di vescicole o febbre), non prenda più Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e informi subito il suo medico. Se ha sofferto di eruzione durante il trattamento con un NNRTI, è possibile che abbia un rischio maggiore di sviluppare eruzioni cutanee con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Se è affetto da HIV in fase avanzata (AIDS) e presenta contemporaneamente un'infezione, può sviluppare sintomi di un'infezione e di un'infiammazione o un peggioramento dei sintomi di un'infezione esistente quando inizia il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Questi sintomi possono indicare che il sistema immunitario del suo corpo stimolato stia combattendo l'infezione. Controlli i segni d'infiammazione o d'infezione dopo aver iniziato l'assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Se nota segni d'infiammazione o d'infezione, informi subito il suo medico.

In aggiunta alle infezioni opportunistiche, possono verificarsi anche disturbi autoimmuni (una condizione che accade quando il sistema immunitario attacca il tessuto sano del corpo) dopo che ha iniziato l'assunzione dei medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV. I disturbi autoimmuni possono verificarsi molti mesi dopo l'inizio del trattamento. Se nota qualsiasi sintomo d'infezione od altri sintomi quali debolezza muscolare, debolezza iniziale a mani e piedi che risale verso il tronco del corpo, palpitazioni, tremore o iperattività, informi immediatamente il suo medico per richiedere il trattamento necessario.

Malattie alle ossa: alcuni pazienti adulti con infezione da HIV che ricevono un trattamento antiretrovirale di combinazione possono sviluppare una malattia dell'osso chiamata osteonecrosi (morte del tessuto osseo causata da un mancato afflusso di sangue all'osso). La durata del trattamento antiretrovirale di combinazione, l'impiego di corticosteroidi, il consumo di alcol, una grave immunosoppressione o un più elevato indice di massa corporea (misura per la valutazione del peso del corpo in relazione alla statura), tra gli altri, possono essere alcuni dei numerosi fattori di rischio per lo sviluppo di questa malattia. Segni di osteonecrosi sono rigidità, fastidio e dolore delle articolazioni (specialmente alle anche, alle ginocchia e alle spalle) e difficoltà nei movimenti. Parli al suo medico se nota la comparsa di uno qualsiasi di questi sintomi.

Problemi alle ossa (che si manifestano come dolore alle ossa persistente o che peggiora e talvolta risultanti in fratture) possono comparire anche in conseguenza del danno alle cellule tubulari dei reni (vedere anche «Quali effetti collaterali può avere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha?»).

Informi il suo medico se si manifestano dolore alle ossa o fratture.

Tenofovir disoproxil può anche causare una perdita di massa ossea.

Nel complesso, gli effetti di tenofovir disoproxil sulla salute delle ossa a lungo termine e sul rischio futuro di fratture nei pazienti adulti non sono stati chiariti.

Informi il suo medico se sa di soffrire di osteoporosi. I pazienti affetti da osteoporosi hanno un rischio di fratture più alto.

Assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con altri medicamenti

Non deve prendere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

  • se assume già altri medicamenti che contengono efavirenz (a meno che non sia stato consigliato dal suo medico), emtricitabina, tenofovir disoproxil, tenofovir alafenamide, lamivudina o adefovir dipivoxil.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha può interagire con altri medicamenti, inclusi i preparati a base di erbe come gli estratti di Ginkgo biloba. Di conseguenza, le quantità di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o degli altri medicamenti nel sangue possono risultare alterate. Ciò potrebbe impedire ai medicamenti di agire nel modo corretto o potrebbe peggiorare gli effetti collaterali. In alcuni casi, il suo medico dovrà modificare la dose o controllare i livelli dei medicamenti nel sangue o prescriverle un altro medicamento.

Per questo motivo informi il suo medico o il suo farmacista se assume uno dei seguenti medicamenti:

  • medicamenti che possono danneggiare i suoi reni come ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, cidofovir, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, interleukina‑2, antinfiammatori non steroidei (FANS) o certi antiipertensivi (ACE-inibitori e calcio‑antagonisti).
  • medicamenti che contengono didanosina (per il trattamento dell'infezione da HIV): L'assunzione contemporanea di tenofovir disoproxil, uno dei principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, con altri medicamenti antiretrovirali che contengono didanosina può aumentare il livello di didanosina nel sangue e può ridurre la conta di cellule CD4. Quando medicamenti contenenti tenofovir disoproxil e didanosina sono stati assunti in associazione, sono stati riportati casi rari di infiammazione del pancreas e di acidosi lattica (eccesso di acido lattico nel sangue), che talvolta hanno causato la morte. Il suo medico dovrà considerare attentamente se trattarla con tenofovir disoproxil e didanosina in associazione.
  • altri medicamenti usati per il trattamento dell'infezione da HIV: darunavir, indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir o ritonavir boosterato, atazanavir o saquinavir. Inoltre informi il suo medico se sta assumendo maraviroc.
  • medicamenti usati per il trattamento dell'infezione correlati al virus dell'epatite C: boceprevir, simeprevir, ledipasvir/sofosbuvir, sofosbuvir/velpatasvir, sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir
  • medicamenti ipolipidemizzanti (statine)
  • medicamenti usati per il trattamento delle convulsioni/crisi convulsive (anticonvulsivi)
  • medicamenti usati per il trattamento delle infezioni batteriche, compresa la tubercolosi e l'infezione da Mycobacterium avium complex associata all'AIDS: claritromicina, rifabutina, rifampicina
  • medicamenti usati per il trattamento delle infezioni da funghi (antimicotici): itraconazolo o posaconazolo
  • medicamenti usati per il trattamento della malaria: atovaquone/proguanil o artemetere/lumefantrina. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha può ridurre il livello di atovaquone/proguanil o artemetere/lumefantrina nel sangue.
  • sertralina, un medicamento usato per il trattamento della depressione
  • bupropione, un medicamento usato per il trattamento della depressione o per smettere di fumare
  • diltiazem o medicamenti simili (calcio‑antagonisti)
  • medicamenti utilizzati per prevenire il rigetto da trapianto di organi, come ciclosporina, sirolimus, tacrolimus
  • warfarin o acenocumarolo (medicamenti impiegati per ridurre la coagulazione del sangue)
  • estratti di Ginkgo biloba (medicamenti a base di erbe).

Guida di veicoli e utilizzo di macchine

Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! Stia attento a segni di vertigine, difficoltà nel dormire, sonnolenza, difficoltà di concentrazione o sogni anomali. Questi effetti collaterali possono comparire nei primi 1‑2 giorni del trattamento e generalmente scompaiono dopo le prime 2‑4 settimane.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

  • soffre di altre malattie
  • soffre di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa)!

Le donne non devono avere una gravidanza durante il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e nelle 12 settimane successive al trattamento.

Dovrebbe chiedere consiglio al suo medico prima di prendere qualsiasi medicamento durante la gravidanza.

Le donne in età fertile devono usare durante il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha un affidabile contraccettivo meccanico (ad es. un preservativo) contemporaneamente ad altri metodi contraccettivi inclusi quelli orali (pillola) o altri contraccettivi ormonali (ad es. impianto, iniezione). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha può ridurre l'attività dei contraccettivi ormonali. Si sono verificati casi di gravidanza in donne che assumevano efavirenz, uno dei principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, mentre utilizzavano un impianto contraccettivo, sebbene non sia stato stabilito che la terapia con efavirenz causi l'inefficacia del contraccettivo.

Efavirenz, uno dei principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, può rimanere nel sangue per un certo periodo di tempo dopo la fine del trattamento. Pertanto, deve continuare a usare metodi contraccettivi, come descritto sopra, nelle 12 settimane successive al termine del trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Qualora avesse preso Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha durante la gravidanza, il suo medico potrebbe prescriverle regolarmente analisi del sangue e altri test diagnostici per monitorare lo sviluppo del bambino.

Informi immediatamente il suo medico se è in stato di gravidanza o se intende iniziare una gravidanza.

Se è in gravidanza deve prendere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha solo se decide, con il consiglio del suo medico, che è assolutamente necessario.

Sono state osservate malformazioni gravi in animali non nati e nei neonati di donne trattate con efavirenz durante la gravidanza. Non allatti durante il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Sia l'HIV che i principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha possono passare nel latte materno e causare gravi danni al lattante.

Assuma sempre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha seguendo esattamente la prescrizione del suo medico per assicurare che Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abbia piena efficacia e per ridurre il rischio di sviluppo di farmacoresistenza al trattamento.

La dose abituale per gli adulti è di 1 Lactab di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha una volta al giorno. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere assunto a stomaco vuoto (cioè almeno 1 ora prima o 2 ore dopo un pasto). Inghiottire la Lactab intera con acqua.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere preso ogni giorno.

Può essere utile prendere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha prima di andare a letto. Questo può rendere alcuni effetti collaterali (ad es. vertigine, sonnolenza) meno fastidiosi.

Se il suo medico decide di farle interrompere il trattamento con uno dei principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o di cambiare la posologia di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, le potrebbero essere prescritti efavirenz, emtricitabina e/o tenofovir separatamente o in combinazione con altri medicamenti per il trattamento dell'infezione da HIV.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Bambini e adolescenti

L'uso e la sicurezza di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni finora non sono stati esaminati. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere usato in questi pazienti.

In caso di vomito subito dopo l'assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, deve prendere un'altra Lactab. Non attenda fino al momento della dose successiva.

Se prende più Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha di quanto deve

Se accidentalmente prende troppe compresse di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, contatti il suo medico o il più vicino pronto soccorso. Porti con sé il flacone di Lactab in modo da poter descrivere facilmente cosa ha assunto.

Se dimentica l'assunzione di una dose di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

È importante che non si dimentichi alcuna dose di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Se salta l'assunzione di una dose di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, la prenda il prima possibile e, quindi, prenda la dose successiva all'ora prevista.

Se è quasi ora per la dose successiva (meno di 12 ore), non prenda la dose dimenticata. Attenda e prenda la dose successiva regolarmente. Non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della compressa.

Se interrompe il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

Non interrompa il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha senza aver contattato prima il suo medico. L'interruzione del trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha può ridurre l'efficacia della terapia anti-HIV prescritta dal suo medico. Parli con il suo medico prima di interrompere l'assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha per qualsiasi ragione, in particolar modo se ha riscontrato un effetto collaterale o se ha un'altra malattia. Contatti il suo medico prima di ricominciare ad assumere le Lactab di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Se avesse problemi, o se si rendesse necessario un adattamento della dose, il suo medico potrebbe decidere di prescriverle i principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha separatamente.

Provveda sempre ad avere una scorta sufficiente di Lactab di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Questo è molto importante perché se smette di prendere il medicamento anche per breve tempo, il virus può cominciare a moltiplicarsi e, in questo caso, potrebbe diventare più difficile combatterlo.

Se ha sia un'infezione da HIV che da epatite B (co‑infezione), è particolarmente importante non interrompere il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha senza aver contattato prima il suo medico. Alcuni pazienti hanno riscontrato un peggioramento della loro epatite dopo aver interrotto l'assunzione di emtricitabina o tenofovir disoproxil (due dei tre principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha), come indicato dalle analisi del sangue o dai sintomi. Nel caso in cui la terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha venga interrotta il suo medico potrebbe raccomandarle di riprendere il trattamento per l'epatite B. Può essere necessario eseguire analisi del sangue per diversi mesi dopo l'interruzione del trattamento, al fine di controllare la funzionalità del suo fegato. In alcuni pazienti con malattia epatica avanzata o cirrosi, non è raccomandato interrompere il trattamento in quanto ciò può portare ad un peggioramento dell'epatite. Informi subito il suo medico di qualsiasi sintomo nuovo o insolito osservato dopo l'interruzione del trattamento, in particolare dei sintomi che sono normalmente associati all'infezione da epatite B.

La terapia contro l'HIV può portare a un aumento di peso e a un innalzamento dei valori di grassi e zuccheri nel sangue. Ciò è dovuto in parte al miglioramento dello stato di salute e dello stile di vita; per quanto riguarda il valore di grassi nel sangue, tale cambiamento può essere causato a volte dal medicamento contro l'HIV. Il suo medico effettuerà specifiche indagini per valutare queste alterazioni.

Con l'assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • vertigine, cefalea
  • diarrea, nausea, vomito
  • eruzioni cutanee (compresi punti o macchie rosse, a volte con la formazione di vesciche o rigonfiamento della pelle), che possono essere indice di reazioni allergiche
  • Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti resultati:
  • una diminuzione dei valori del fosfato nel sangue
  • un tasso di creatinchinasi più elevato nel sangue, che può portare a dolore e debolezza muscolare.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • perdita di appetito, aumento dell'appetito
  • difficoltà nel dormire, sogni anomali, ansia o depressione (disturbi depressivi), incubi, cambiamenti d'umore
  • sonnolenza, difficoltà di concentrazione
  • vampate di calore
  • dolori addominali, flatulenza, secchezza delle fauci, problemi col pancreas, disturbi digestivi, che hanno come conseguenza una sensazione di malessere dopo mangiato
  • problemi col fegato
  • sudorazione notturna, prurito, cambiamento del colore della pelle comprese macchie scure, spesso a partire dalle mani e dalla pianta dei piedi
  • sensazione di debolezza, stanchezza e mancanza di energia, aumento di energia, febbre, dolori
  • Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti risultati:
  • una bassa conta di globuli bianchi nel sangue (può renderla più esposto alle infezioni)
  • aumento dei trigliceridi (acidi grassi), della bilirubina o dello zucchero nel sangue.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

  • anemia (bassa conta di globuli rossi nel sangue)
  • ridistribuzione del grasso, perdita di peso
  • comportamento aggressivo, pensieri suicidi, strani pensieri, paranoia, difficoltà a pensare con chiarezza, sensazione di vedere o udire cose inesistenti (allucinazioni), tentativi di suicidio, disturbi dell'umore, disorientamento, alterazione della personalità, diminuito desiderio sessuale, catatonia (condizione nella quale un paziente rimane immobile e muto per un certo periodo di tempo)
  • dimenticanze, disturbi della coordinazione, disgeusia (disturbi della percezione del gusto), crisi convulsive, linguaggio incoerente
  • visione offuscata, disturbi visivi
  • sensazione di giramento di testa (vertigini)
  • respiro corto
  • dolori dell'addome (ventre) causati da infiammazione del pancreas, formicolio o insensibilità della bocca
  • colorazione gialla della pelle e degli occhi, prurito o dolori dell'addome (ventre) causato da infiammazione del fegato
  • reazione allergica (ipersensibilità) che può provocare gravi reazioni cutanee (sindrome di Stevens‑Johnson, eritema multiforme), secchezza della pelle, eczema
  • dolori muscolari
  • aumento di volume del petto negli uomini
  • sentirsi strano, sentirsi nervoso, brividi di freddo
  • Le analisi di laboratorio possono anche mostrare i seguenti risultati: aumento del colesterolo nel sangue.

Altri possibili effetti collaterali (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili)

Eccesso di acido lattico nel sangue (acidosi lattica): L'acidosi lattica è un effetto collaterale grave che può essere mortale. Respiro profondo e frequente, sonnolenza e sintomi generali come nausea, vomito e dolori addominali, possono essere segnali dello sviluppo di acidosi lattica. Se pensa di avere l'acidosi lattica, contatti immediatamente il suo medico.

Effetti collaterali a carico dei reni: Infiammazione dei reni, insufficienza renale, aumento della creatinina nel sangue, una maggiore produzione di urina e sensazione di sete. Dolori alla schiena, dolori muscolari, debolezza muscolare, cedimento dei muscoli, rammollimento delle ossa (con dolore alle ossa e talvolta fratture) e diminuzione del potassio o fosfato nel sangue possono verificarsi per danni alle cellule tubulari dei reni.

Effetti psichiatrici collaterali: Gli effetti psichiatrici collaterali, oltre a quelli già citati, comprendono delirio (convinzioni erronee), nevrosi e psicosi (alterazioni della personalità). Alcuni pazienti si sono suicidati. Questi effetti collaterali tendono a manifestarsi più spesso in coloro che hanno una storia di malattie mentali. In tutti i casi, avverta immediatamente il suo medico se accusa questi sintomi.

Effetti collaterali a carico del fegato: Se lei è infetto anche dal virus dell'epatite B, le può accadere di avere un peggioramento dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento (vedere «Come usare Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha?»). È anche stata riportata insufficienza epatica, che in alcuni casi è stata fatale o ha reso necessario un trapianto di fegato. La maggior parte dei casi si è verificata in pazienti già affetti da una malattia del fegato, ma qualche caso è stato segnalato in pazienti senza alcuna malattia del fegato preesistente.

Altri effetti collaterali comprendono eruzioni pruriginose della pelle dovute alla luce solare, fegato grasso, disturbi della coordinazione e dell'equilibrio, gonfiore del viso, labbra, lingua o gola, improvviso rossore (vampate di calore), fischio, ronzio o altro rumore persistente all'orecchio, tremolio (tremore), pensiero rallentato e attività fisica diminuita, confusione.

Se nota uno di questi effetti collaterali, informi il suo medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale, in luogo asciutto. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Tenere il flacone ben chiuso.

Il flacone ha una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante.

Restituisca alla sua farmacia i medicamenti non più utilizzati per lo smaltimento.

Ulteriori indicazioni

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

1 Lactab contiene:

Principi attivi

600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (come phosphato).

Sostanze ausiliarie

Colorante: Carmin (E120), Olio vegetale indurito (da cotone modificato geneticamente), ed altri eccipienti per la preparazione d'una Lactab.

66217 (Swissmedic).

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Confezioni da 1x 30 e 3x 30 Lactab.

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'aprile 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 7.1

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Efavirenzum, Emtricitabinum, Tenofovirdisoproxilum (ut Tenofovirdisoproxilphosphas).

Hilfsstoffe

Color: Carmin (E120), oleum hydrogenatum vegetabile (aus gentechnisch veränderter Baumwolle hergestellt), Excip. pro compresso obducto.

Lactab zu 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil (entsprechend 291.22 mg Tenofovirdisoproxilphosphat).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist alleine oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen für die Behandlung von Erwachsenen mit HIV-1-Infektion (Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus 1) indiziert.

Die Therapie soll nur durch einen Arzt bzw. eine Ärztin eingeleitet werden, der bzw. die in der Behandlung der HIV-Infektion erfahren ist.

Erwachsene

Die empfohlene Dosis von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha beträgt 1 Lactab einmal täglich.

Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Monopräparate zur Verfügung. Beachten Sie in diesem Fall die Fachinformationen dieser Arzneimittel.

Wenn die Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abgesetzt wird, ist sowohl die lange Halbwertzeit von Efavirenz (siehe «Pharmakokinetik») als auch die lange intrazelluläre Halbwertzeit von Tenofovir und Emtricitabin zu berücksichtigen. Aufgrund der interindividuellen Variabilität bei diesen Parametern und Bedenken hinsichtlich einer Resistenzentwicklung sind die aktuellen Leitlinien für die HIV-Therapie wie auch der Grund des Therapieabbruchs zu berücksichtigen.

Dosisanpassung aufgrund von Interaktionen

Wird Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, in Kombination mit Rifampicin angewendet, so wird die zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen nicht untersucht. Patienten mit leichter Lebererkrankung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte [CPT]) können die normale empfohlene Dosis Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erhalten (siehe «Kontraindikationen», «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»). Die Patienten müssen engmaschig auf Efavirenz-assoziierte unerwünschte Wirkungen, vor allem hinsichtlich nervensystem-bedingter Symptome, überwacht werden (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Wenn Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten, die mit HIV und HBV koinfiziert sind, abgesetzt wird, sollten diese Patienten engmaschig auf Anzeichen einer Exazerbation der Hepatitis hin überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht empfohlen bei Patienten mit einer mittelschweren oder schweren Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min), weil bei dieser Patientengruppe das Dosierungsintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Da nicht genügend ältere Patienten in klinischen Studien zu den Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln untersucht wurden, konnte nicht bestimmt werden, ob diese anders als jüngere Patienten ansprechen. Angesichts der höheren Inzidenz von Leber- und Nierenfunktionsstörungen bei älteren Patienten sollte Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei dieser Patientengruppe nur mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden.

Kinder und Jugendliche

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird für die Anwendung bei Patienten unter 18 Jahren nicht empfohlen, da Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit fehlen.

Verspätete Dosisgabe

Es ist wichtig, dass Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nach einem fixen Dosierungsschema eingenommen wird, damit keine Dosis vergessen wird. Die Patienten sind anzuweisen, die Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha möglichst umgehend nachzuholen, falls sie diese vergessen haben sollten; es sei denn, die nächste Tagesdosis ist in weniger als 12 Stunden fällig. In diesem Fall sind die Patienten anzuweisen, die vergessene Dosis nicht nachzuholen, sondern ihre nächste Dosis zum nächsten regulären Einnahmezeitpunkt einzunehmen.

Art der Anwendung

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte unzerkaut mit Wasser geschluckt werden.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha soll auf nüchternen Magen eingenommen werden, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Um die Verträglichkeit von Efavirenz in Bezug auf nervensystem-bedingte unerwünschte Wirkungen zu verbessern, wird die Einnahme vor dem Schlafengehen empfohlen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Überempfindlichkeit gegenüber den Wirkstoffen oder einem der Hilfsstoffe.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung nicht eingesetzt werden (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) (siehe «Pharmakokinetik»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin und Methylergometrin) angewendet werden, da Efavirenz über seine Konkurrenz um CYP3A4 zur Hemmung des Metabolismus führen und schwerwiegende und/oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkungen (z.B. Arrhythmien, verlängerte Sedierung oder Atemdepression) hervorrufen kann (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung mit Elbasvir/Grazoprevir ist aufgrund der zu erwartenden signifikanten Abnahmen der Plasmakonzentrationen von Elbasvir und Grazoprevir kontraindiziert. Dieser Effekt beruht auf der Induktion von CYP3A4 oder P-gp durch Efavirenz und kann zu einem Verlust der therapeutischen Wirkung von Elbasvir/Grazoprevir führen (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist kontraindiziert. Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz kann die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant verringern, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führt (siehe «Interaktionen»).

Aufgrund des Risikos einer Verringerung der Plasmakonzentration und der klinischen Wirkung von Efavirenz dürfen während der Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha keine Phytopharmaka eingenommen werden, die Johanniskraut (Hypericum perforatum) enthalten (siehe «Interaktionen»).

Efavirenz verringert die Voriconazol-Plasmakonzentration signifikant, während Voriconazol die Efavirenz-Plasmakonzentration signifikant erhöht. Da Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha eine Fixkombination ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden. Voriconazol und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe «Interaktionen»).

Verabreichung an Patienten mit:

  • plötzlichen Todesfällen in der Familienanamnese oder kongenitaler Verlängerung des QTc-Intervalls im Elektrokardiogramm, oder mit anderen Erkrankungen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern.
  • symptomatischen Herzrhythmusstörungen oder klinisch relevanter Bradykardie oder mit einer dekompensierten Herzinsuffizienz mit verminderter linksventrikulärer Auswurffraktion in der Vorgeschichte.
  • schweren Störungen des Elektrolytgleichgewichtes, z.B. Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie.

Patienten die Arzneimittel einnehmen, von denen bekannt ist, dass sie das QTc-Intervall verlängern (proarrhythmische Eigenschaften). Zu diesen Arzneimitteln gehören:

  • Antiarrhythmika der Klassen IA und III,
  • Neuroleptika, Antidepressiva,
  • bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol- und Triazol-Antimykotika,
  • bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol),
  • Cisaprid,
  • Flecainid,
  • bestimmte Antimalariamittel,
  • Methadon (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

Gleichzeitige Anwendung mit anderen Arzneimitteln

  • Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die seine Wirkstoffe, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil, enthalten. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist für eine Dosisanpassung erforderlich, z.B. mit Rifampicin (siehe «Dosierung/Anwendung»).
  • Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
  • Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden (siehe «Interaktionen»).
  • Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Didanosin wird nicht empfohlen, da die Didanosin-Exposition bei gleichzeitiger Einnahme von Tenofovirdisoproxil signifikant ansteigt (siehe «Interaktionen»).
  • Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen, da zu erwarten ist, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir nach der gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz absinken, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung von Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir führt (siehe «Interaktionen»).
  • Weitere antiretrovirale Wirkstoffe: Es liegen keine Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln in Kombination mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen vor.
  • Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe «Interaktionen»).

Generalisierte motorische Schwäche

Eine generalisierte motorische Schwäche wurde sehr selten bei Patienten beobachtet, die eine antiretrovirale Kombinationstherapie (ART) mit Nukleosid-Analoga erhielten. Viele der Fälle, aber nicht alle, traten im Rahmen einer Laktatazidose auf. Diese motorische Schwäche kann klinisch ein Guillain-Barré-Syndrom inklusive Atemlähmung imitieren. Die Symptome können nach Beendigung der Therapie gegebenenfalls weiter bestehen bzw. sich weiter verschlechtern (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Exposition in utero: Mitochondriale Dysfunktion

Nukleos(t)id-Analoga können die mitochondriale Funktion in unterschiedlichem Ausmass beeinträchtigen. Dies ist unter Stavudin, Didanosin und Zidovudin am stärksten ausgeprägt. Es liegen Berichte über mitochondriale Funktionsstörungen bei HIV-negativen Kleinkindern vor, die in utero und/oder postnatal gegenüber Nukleosid-Analoga exponiert waren. Diese Berichte betrafen überwiegend Behandlungen mit Zidovudin-haltigen Therapien. Die hauptsächlich berichteten unerwünschten Wirkungen waren hämatologische Störungen (Anämie, Neutropenie) und Stoffwechselstörungen (Hyperlaktatämie, erhöhte Serum-Lipase-Werte). Diese Ereignisse waren meistens vorübergehend. Selten wurde über spät auftretende neurologische Störungen (Hypertonus, Konvulsionen, Verhaltensänderungen) berichtet. Ob solche neurologischen Störungen vorübergehend oder bleibend sind, ist derzeit nicht bekannt. Diese Erkenntnisse sollten bei jedem Kind, das in utero gegenüber Nukleos(t)id-Analoga exponiert war und schwere klinische, insbesondere neurologische Befunde unbekannter Ätiologie aufweist, berücksichtigt werden. Jedes Kind, das in utero gegenüber Nukleosid- bzw. Nukleotid-Analoga exponiert war, auch HIV-negative Kinder, soll klinisch und anhand von Laborparametern nachuntersucht werden und soll im Falle von relevanten Anzeichen oder Symptomen vollständig auf mitochondriale Funktionsstörungen hin untersucht werden. Diese Erkenntnisse haben keinen Einfluss auf die derzeitigen nationalen Empfehlungen zur Anwendung der antiretroviralen Therapie bei schwangeren Frauen zur Prävention einer vertikalen HIV-Transmission.

Gewicht und metabolische Parameter

Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten. Diese Veränderungen können teilweise mit dem verbesserten Gesundheitszustand und dem Lebensstil zusammenhängen. In einigen Fällen ist ein Einfluss der Behandlung auf die Blutlipidwerte erwiesen, während es für die Gewichtszunahme keinen klaren Nachweis eines Zusammenhangs mit einer bestimmten Behandlung gibt. Für die Überwachung der Blutlipid- und Blutglucosewerte wird auf die anerkannten HIV‑Therapierichtlinien verwiesen. Die Behandlung von Lipidstörungen sollte nach klinischem Ermessen erfolgen.

Nierenfunktion

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird für Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance < 50 ml/min) nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe die Dosierung von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil angepasst werden muss und dies mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Emtricitabin und Tenofovir werden primär über die Nieren eliminiert. Bei der Anwendung von Tenofovirdisoproxil im klinischen Alltag wurden akutes Nierenversagen, Tubulusnekrose, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Hypophosphatämie, Proteinurie, proximale renale Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom) sowie Polyurie beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Es wird empfohlen, die Kreatinin-Clearance bei allen Patienten vor Beginn der Therapie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu berechnen sowie die Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance und Serumphosphat) bei Patienten ohne Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung nach 2 bis 4 Behandlungswochen, nach 3 Behandlungsmonaten und danach alle 3 bis 6 Monate zu überwachen.

Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung ist eine häufigere Überwachung der Nierenfunktion erforderlich.

Bei allen Patienten mit einem Serumphosphatspiegel < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) oder einer auf < 50 ml/min erniedrigten Kreatinin-Clearance, die Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erhalten, muss die Nierenfunktion innerhalb einer Woche erneut kontrolliert werden. Dabei sollten auch der Blutzucker, die Kaliumkonzentration im Blut sowie die Glucosekonzentration im Urin bestimmt werden (siehe «Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil» in «Unerwünschte Wirkungen»). Da Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha eine Fixkombination ist und die Dosierungsintervalle der einzelnen Wirkstoffe nicht verändert werden können, muss Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abgesetzt werden, wenn eine Kreatinin-Clearance von < 50 ml/min bestätigt ist oder der Serumphosphatspiegel auf < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l) gesunken ist. Für den Fall, dass die Nierenfunktion kontinuierlich abnimmt, ohne dass ein anderer erkennbarer Grund vorliegt, sollte ebenfalls eine Unterbrechung der Therapie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erwogen werden. Falls die Therapie mit einem der Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abgesetzt werden soll oder falls eine Dosisanpassung notwendig ist, stehen Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auch als Monopräparate zur Verfügung.

Bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2) ist die Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu vermeiden (siehe «Interaktionen»). Wenn die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und anderen nephrotoxischen Arzneimitteln unvermeidbar ist, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung wurden unter der Behandlung mit Tenofovirdisoproxil Fälle von akutem Nierenversagen nach Beginn der Anwendung von hochdosierten oder mehreren nicht steroidalen antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAIDs) berichtet. Falls Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha gleichzeitig mit einem NSAID angewendet wird, sollte die Nierenfunktion angemessen kontrolliert werden.

Bei Patienten, die Tenofovirdisoproxil in Kombination mit einem mit Ritonavir oder Cobicistat geboosteten Proteaseinhibitor erhielten, wurde ein höheres Risiko für eine Nierenfunktionsstörung berichtet. Bei diesen Patienten ist eine engmaschige Überwachung der Nierenfunktion erforderlich (siehe «Interaktionen»). Bei Patienten mit Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung sollte die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit einem geboosteten Proteaseinhibitor sorgfältig geprüft werden.

Tenofovirdisoproxil wurde klinisch nicht untersucht bei Patienten, die Arzneimittel erhielten, die über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine human organic anion transporter (hOAT 1, 3 oder MRP 4), ausgeschieden werden (z.B. Cidofovir, ein bekanntes nephrotoxisches Arzneimittel). Diese renalen Transportproteine könnten für die tubuläre Sekretion und teilweise für die renale Elimination von Tenofovir und Cidofovir verantwortlich sein. Daher könnte sich die Pharmakokinetik dieser über denselben renalen Stoffwechselweg, einschliesslich der Transportproteine hOAT 1, 3 oder MRP 4, ausgeschiedenen Arzneimittel bei gleichzeitiger Verabreichung ändern. Die gleichzeitige Anwendung dieser Arzneimittel wird nicht empfohlen, es sei denn, sie ist unbedingt notwendig. In diesem Fall muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden.

Lebererkrankung

Die Pharmakokinetik, Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln wurden bei Patienten mit signifikanten vorbestehenden Leberfunktionsstörungen nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen») und wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung. Da Efavirenz weitgehend über Cytochrom P450 (CYP450) metabolisiert wird, ist bei der Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung Vorsicht geboten. Diese Patienten müssen engmaschig auf Efavirenz-assoziierte unerwünschte Wirkungen, vor allem hinsichtlich nervensystem-bedingter Symptome, überwacht werden. Zur Beurteilung der Lebererkrankung sollten in regelmässigen Abständen Labortests durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Patienten mit vorbestehenden Leberfunktionsstörungen, einschliesslich chronisch aktiver Hepatitis, weisen während einer ART häufiger Anomalien der Leberfunktion auf und müssen entsprechend überwacht werden. Bei Anzeichen einer Verschlechterung der Lebererkrankung oder einem dauerhaften Anstieg der Serumtransaminasen auf mehr als das 5-fache der Obergrenze des Normbereichs muss der Nutzen einer fortgesetzten Therapie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha gegenüber dem potenziellen Risiko einer signifikanten Lebertoxizität abgewogen werden. Bei diesen Patienten muss eine Unterbrechung oder ein Absetzen der Therapie erwogen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten, die andere mit Lebertoxizität assoziierte Arzneimittel erhalten, sollten die Leberenzyme ebenfalls überwacht werden.

Leberreaktionen: Es liegen Post-Marketing-Berichte vor über Leberversagen auch bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder andere erkennbare Risikofaktoren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Überwachung der Leberenzyme sollte bei allen Patienten unabhängig von einer vorbestehenden Leberfunktionsstörung oder anderen Risikofaktoren in Betracht gezogen werden.

HIV-infizierte Patienten mit Hepatitis-B-(HBV)- oder Hepatitis-C-(HCV)-Koinfektion

Patienten mit chronischer Hepatitis B oder C, die eine ART erhalten, weisen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten schwerwiegender, möglicherweise letaler hepatischer unerwünschter Wirkungen auf.

Für eine optimale Behandlung der HIV-Infektion bei Patienten mit HBV-Koinfektion sollten die aktuellen HIV-Therapierichtlinien beachtet werden.

Beachten Sie bei einer gleichzeitigen antiviralen Therapie einer Hepatitis B oder C auch die jeweilige Fachinformation dieser Arzneimittel.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln bei der Therapie der chronischen HBV-Infektion wurde nicht untersucht. In pharmakodynamischen Studien zeigten Emtricitabin und Tenofovir einzeln und in Kombination eine Aktivität gegen HBV (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Limitierte klinische Erfahrungen deuten darauf hin, dass Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil eine Aktivität gegen HBV aufweisen, wenn sie im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV-Infektion angewendet werden. Das Absetzen der Therapie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion kann mit schweren akuten Exazerbationen der Hepatitis assoziiert sein. Patienten mit einer HIV-Infektion und einer HBV-Koinfektion, die Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha absetzen, müssen auch noch mehrere Monate nach Beendigung der Behandlung engmaschig klinisch und durch Labortests überwacht werden. Eine erneute Hepatitis-B-Therapie kann erforderlich sein. Bei Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung oder Zirrhose wird ein Absetzen der Behandlung nicht empfohlen, da eine Exazerbation der Hepatitis nach Behandlungsende zu einer Leberdekompensation führen kann.

Verlängerung des QTc-Intervalls

Bei der Anwendung von Efavirenz wurde eine Verlängerung des QTc-Intervalls beobachtet (siehe «Interaktionen» und «Eigenschaften/Wirkungen»). Bei der Behandlung von Patienten mit einem erhöhten Torsade de Pointes-Risiko oder bei gleichzeitiger Anwendung von Arzneimitteln mit einem bekannten Torsade de Pointes-Risiko sollten medikamentöse Alternativen zu Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha erwogen werden.

Psychiatrische Symptome

Bei Patienten unter Efavirenz wurde über psychiatrische unerwünschte Wirkungen berichtet. Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für diese schweren psychiatrischen unerwünschten Wirkungen zu haben. Insbesondere schwere Depressionen waren häufiger bei Patienten mit Depressionen in der Anamnese. Es liegen auch Post-Marketing-Berichte über schwere Depressionen, Tod durch Selbstmord, Wahnvorstellungen, psychotische Reaktionen und Katatonie vor. Die Patienten müssen darauf hingewiesen werden, dass sie beim Auftreten von Symptomen wie schwerer Depression, Psychose oder Selbstmordgedanken sofort ihren Arzt bzw. ihre Ärztin kontaktieren sollten, um abzuklären, ob diese Symptome möglicherweise auf die Anwendung von Efavirenz zurückzuführen sind, und wenn ja, ob das Risiko die Therapie fortzusetzen, den Nutzen überwiegt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Nervensystem-bedingte Symptome

Bei Patienten, die in klinischen Studien 600 mg Efavirenz täglich erhielten, wurden häufig unter anderem Schwindelgefühl, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Konzentrationsstörungen und abnormes Träumen berichtet. Schwindel trat auch in klinischen Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil auf. In Studien mit Emtricitabin wurde zudem über Kopfschmerzen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Gewöhnlich treten Efavirenz-assoziierte nervensystem-bedingte Symptome innerhalb der ersten ein bis zwei Tage der Therapie auf und klingen im Allgemeinen nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Die Patienten sollten informiert werden, dass sich diese Symptome meist bei Fortsetzung der Therapie bessern und nicht auf das spätere Auftreten der weniger häufigen psychiatrischen Symptome schliessen lassen.

Eine später einsetzende Neurotoxizität, einschliesslich Ataxie und Enzephalopathie (gestörtes Bewusstsein, Verwirrtheit, verlangsamte Psychomotorik, Psychose, Delirium) kann auch zu einem späteren Zeitpunkt (Monate bis Jahre nach Beginn der Efavirenz-Therapie) auftreten.

Einige Ereignisse der spät auftretenden Neurotoxizität wurden bei Patienten mit genetischem CYP2B6-Polymorphismus berichtet. Hier kann es zu erhöhten Efavirenz-Spiegeln kommen, obwohl Efavirenz nach Standardanweisung dosiert wurde.

Patienten, die Anzeichen und Symptome von schwerwiegenden neurologischen unerwünschten Wirkungen zeigen, sollten sofort hinsichtlich der Möglichkeit überprüft werden, ob diese Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz zusammenhängen, und ob das Absetzen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha notwendig ist.

Konvulsionen

Bei Patienten unter Efavirenz wurden Konvulsionen beobachtet, im Allgemeinen bei Patienten mit bekannter Anfallsanamnese. Bei Patienten, die gleichzeitig ein hauptsächlich über die Leber metabolisiertes Antikonvulsivum wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin oder Phenobarbital erhalten, kann eine periodische Überwachung der Plasmaspiegel erforderlich sein. In einer Interaktionsstudie wurden bei gleichzeitiger Gabe von Carbamazepin mit Efavirenz die Plasmakonzentrationen von Carbamazepin gesenkt (siehe «Interaktionen»). Vorsicht ist geboten bei allen Patienten mit Anfällen in der Anamnese.

Hautreaktionen

Bei Anwendung der einzelnen Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln wurden leichte bis mittelschwere Exantheme beobachtet. Efavirenz-assoziierte Exantheme klangen unter Fortsetzung der Therapie im Allgemeinen wieder ab. Geeignete Antihistaminika und/oder Kortikosteroide können die Verträglichkeit verbessern und das Abklingen des Exanthems beschleunigen. Ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, feuchter Desquamation oder Ulzeration wurde bei weniger als 1% der mit Efavirenz behandelten Patienten berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Inzidenz von Erythema multiforme oder Stevens-Johnson-Syndrom lag bei ca. 0,1%. Tritt ein schwerwiegendes Exanthem mit Blasenbildung, Desquamation, Beteiligung der Schleimhaut oder Fieber auf, ist die Therapie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha abzusetzen. Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse (nicht-nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) abgesetzt haben, sind begrenzt. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht für Patienten empfohlen, bei denen während der Einnahme von NNRTI eine lebensbedrohliche Hautreaktion (z.B. Stevens-Johnson-Syndrom) auftrat.

Einfluss von Nahrung

Die Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Nahrung kann die Efavirenz-Exposition (siehe «Pharmakokinetik») und die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Es wird empfohlen, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha auf nüchternen Magen, vorzugsweise vor dem Schlafengehen, einzunehmen.

Patienten mit HIV-1-Mutationen

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha soll nicht bei HIV-1-infizierten Patienten angewendet werden, deren Viren eine K65R-, M184V/I- oder K103N-Mutation aufweisen (siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Eigenschaften/Wirkungen»).

HIV-Übertragung

Obwohl es sich gezeigt hat, dass die erfolgreiche Virussuppression durch eine antiretrovirale Therapie das Risiko einer sexuellen Übertragung erheblich reduziert, kann ein Restrisiko nicht ausgeschlossen werden. Vorsichtsmassnahmen zur Vermeidung der Übertragung sollten gemäss nationaler Richtlinien getroffen werden.

Opportunistische Infektionen

Patienten, die Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder eine andere antiretrovirale Therapie erhalten, können weiterhin opportunistische Infektionen und sonstige Komplikationen einer HIV-Infektion entwickeln. Deshalb ist weiterhin eine kontinuierliche engmaschige klinische Überwachung durch Ärzte, die in der Behandlung von Patienten mit HIV-assoziierten Erkrankungen erfahren sind, erforderlich.

Immun-Reaktivierungs-Syndrom

Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln, die zu schweren klinischen Zuständen oder zur Verschlechterung von Symptomen führt. Typischerweise wurden solche Reaktionen innerhalb der ersten Wochen oder Monate nach Beginn der ART beobachtet. Entsprechende Beispiele sind unter anderem CMV-Retinitis, disseminierte und/oder lokalisierte mykobakterielle Infektionen und Pneumonie verursacht durch Pneumocystis jiroveci. Jedes Entzündungssymptom ist zu bewerten; falls notwendig ist eine Behandlung einzuleiten.

Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor, die im Rahmen einer Immun-Reaktivierung auftraten; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten.

Osteonekrose

Obwohl eine multifaktorielle Ätiologie angenommen wird (darunter Anwendung von Kortikosteroiden, Alkoholkonsum, schwere Immunsuppression, höherer Body-Mass-Index), wurden Fälle von Osteonekrose insbesondere bei Patienten mit fortgeschrittener HIV-Erkrankung und/oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Patienten sind darauf hinzuweisen, bei Auftreten von Gelenkbeschwerden und -schmerzen, Gelenksteife oder Schwierigkeiten bei Bewegungen den Arzt bzw. die Ärztin aufzusuchen.

Wirkung auf die Knochen

Knochenanomalien, wie z.B. eine Osteomalazie, die sich als persistierende oder verschlechternde Knochenschmerzen manifestieren und in seltenen Fällen zu Frakturen beitragen können, sind möglicherweise mit einer durch Tenofovirdisoproxil induzierten proximalen renalen Tubulopathie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Tenofovirdisoproxil kann ausserdem ein Absinken der Knochenmineraldichte (bone mineral density, BMD) verursachen.

In einer kontrollierten klinischen Studie über 144 Wochen, bei HIV-infizierten Patienten, die Tenofovirdisoproxil mit Stavudin jeweils in Kombination mit Lamivudin und Efavirenz bei antiretroviral naiven erwachsenen Patienten verglich, wurde in beiden Behandlungsgruppen ein leichtes Absinken der BMD der Hüfte und Wirbelsäule beobachtet. Das Absinken der BMD in der Wirbelsäule und die Veränderungen der Knochen-Biomarker gegenüber dem Ausgangswert waren nach 144 Wochen signifikant grösser in der mit Tenofovirdisoproxil behandelten Patientengruppe. Das Absinken der BMD der Hüfte war in dieser Gruppe bis zur Woche 96 signifikant grösser. In dieser Studie bestand allerdings kein erhöhtes Fraktur-Risiko und kein Anzeichen auf klinisch relevante Knochenanomalien über 144 Wochen.

In anderen (prospektiven und Querschnitts-) Studien wurde das grösste Absinken der BMD bei Patienten beobachtet, die Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer Behandlung erhielten, die einen geboosteten Proteasehemmer beinhaltete. Angesichts der mit Tenofovirdisoproxil assoziierten Knochenanomalien und der begrenzten Langzeitdaten über die Auswirkungen von Tenofovirdisoproxil auf die Knochengesundheit und das Frakturrisiko, sollten bei Patienten mit Osteoporose und hohem Frakturrisiko alternative Behandlungen in Erwägung gezogen werden.

Bei vermuteten oder nachgewiesenen Knochenanomalien sollte eine entsprechende medizinische Beratung eingeholt werden.

Da Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil enthält, können die für die einzelnen Wirkstoffe identifizierten Interaktionen auch unter Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha auftreten. Interaktionsstudien mit diesen Wirkstoffen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Efavirenz ist ein In-vivo-Induktor von CYP3A4, CYP2B6 und UGT1A1. Substanzen, die Substrate für diese Enzyme sind, können bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz verminderte Plasmakonzentrationen aufweisen. Efavirenz kann ein Induktor von CYP2C19 und CYP2C9 sein. Jedoch wurde in vitro auch eine Hemmung beobachtet, und der letztendliche Effekt einer gleichzeitigen Anwendung mit Substraten für diese Enzyme ist unklar (siehe «Pharmakokinetik»).

Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz mit Arzneimitteln (z.B. Ritonavir) oder Nahrungsmitteln (z.B. Grapefruitsaft), die die CYP3A4- oder CYP2B6-Aktivität hemmen, kann die Efavirenz-Exposition erhöhen. Substanzen oder Phytopharmaka (z.B. Ginkgo biloba-Extrakte und Johanniskraut), die diese Enzyme induzieren, können zu verminderten Efavirenz-Plasmakonzentrationen führen.

Die gleichzeitige Anwendung mit Johanniskraut ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In-vitro-Studien und klinische, pharmakokinetische Interaktionsstudien haben gezeigt, dass das Risiko von CYP450-vermittelten Interaktionen zwischen Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil und anderen Arzneimitteln gering ist (siehe auch «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen für die gleichzeitige Anwendung

(siehe auch «Kontraindikationen»)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Midazolam, Triazolam, Pimozid, Bepridil oder Mutterkorn-Alkaloiden (z.B. Ergotamin, Dihydroergotamin und Methylergometrin) angewendet werden, da eine Hemmung des Metabolismus dieser Wirkstoffe zu schwerwiegenden, lebensbedrohlichen Ereignissen führen kann.

Elbasvir/Grazoprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da es zu einem Verlust der virologischen Antwort auf Elbasvir/Grazoprevir kommen kann (siehe «Kontraindikationen» und Tabelle 1).

Glecaprevir/Pibrentasvir: Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz kann die Plasmakonzentrationen von Glecaprevir und Pibrentasvir signifikant verringern, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führt. Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist kontraindiziert (siehe Tabelle 1). Weitere Informationen finden Sie in der Fachinformation für Maviret (Glecaprevir/Pibrentasvir).

Voriconazol: Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert. Da Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha eine Fixkombination ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden (siehe Tabelle 1).

Johanniskraut (Hypericum perforatum): Die gleichzeitige Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Johanniskraut bzw. Phytopharmaka, die Johanniskraut enthalten, ist kontraindiziert.

QTc-Intervall verlängernde Arzneimittel: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit folgenden Arzneimitteln (diese können das QTc-Intervall verlängern und Torsade de Pointes verursachen) ist kontraindiziert: Antiarrhythmika der Klassen IA und III, Neuroleptika und Antidepressiva, bestimmte Antibiotika, darunter einige Vertreter der folgenden Klassen: Makrolide, Fluorochinolone, Imidazol und Triazol-Antimykotika, bestimmte nicht-sedierende Antihistaminika (Terfenadin, Astemizol), Cisaprid, Flecainid, bestimmte Antimalariamittel und Methadon (siehe «Kontraindikationen»).

Gleichzeitige Anwendung nicht empfohlen

(siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln angewendet werden, die Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil enthalten.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Arzneimitteln angewendet werden, die Efavirenz enthalten, es sei denn, dies ist für eine Dosisanpassung erforderlich, z.B. mit Rifampicin (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht gleichzeitig mit Adefovirdipivoxil oder mit Arzneimitteln, die Tenofoviralafenamid enthalten, angewendet werden.

Aufgrund der Ähnlichkeit mit Emtricitabin darf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nicht gleichzeitig mit anderen Cytidin-Analoga wie Lamivudin angewendet werden.

Atazanavir/Ritonavir: Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für Atazanavir/Ritonavir in Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird daher nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Didanosin: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe Tabelle 1).

Sofosbuvir/Velpatasvir und Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir: Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und Tabelle 1).

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Die Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist zu vermeiden bei gleichzeitiger oder vor kurzem erfolgter Behandlung mit nephrotoxischen Arzneimitteln (z.B. Aminoglykoside, Amphotericin B, Foscarnet, Ganciclovir, Pentamidin, Vancomycin, Cidofovir oder Interleukin-2).

Ist die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und nephrotoxischen Wirkstoffen unvermeidbar, muss die Nierenfunktion wöchentlich kontrolliert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Anwendung mit Ginkgo biloba-Extrakten wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Weitere Interaktionen

Interaktionen zwischen Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder und Proteaseinhibitoren, anderen antiretroviralen Wirkstoffen als Proteaseinhibitoren sowie anderen nicht-antiretroviralen Arzneimitteln sind in der nachstehenden Tabelle 1 aufgeführt, wobei «↑» einen Anstieg bedeutet, «↓» eine Abnahme, «↔» keine Veränderung, «b.i.d.» zweimal täglich, «q.d.» einmal täglich und «q8h» alle 8 Stunden. Wenn verfügbar, sind die 90%-Konfidenzintervalle in Klammern angegeben.

Tabelle 1: Interaktionen zwischen Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha oder und anderen Arzneimitteln

Arzneimittel nach therapeutischer Klasse

Auswirkungen auf die Wirkstoffkonzentration
Mittlere prozentuale Veränderung der AUC, Cmax, Cmin mit 90%-Konfidenzintervall, sofern verfügbar (Mechanismus)

Empfehlung zur gleichzeitigen Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

Antiinfektiva

Antivirale Arzneimittel gegen HIV

Proteaseinhibitoren

Atazanavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Atazanavir:
AUC: ↓ 25% (↓ 42 bis ↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (↓ 50 bis ↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (↓ 46 bis ↑ 10)
Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Tenofovir führte zu einer erhöhten Tenofovir-Exposition. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken.

Die gleichzeitige Anwendung von Atazanavir/Ritonavir und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht empfohlen. Wird Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dennoch mit Atazanavir/Ritonavir angewendet, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz
(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., jeweils mit Nahrung eingenommen)

Atazanavir (abends eingenommen):
AUC: ↔* (↓ 9% bis ↑ 10%)
Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 bis ↑ 27)
Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 bis ↓ 51)

Atazanavir/Ritonavir/Efavirenz
(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., jeweils mit Nahrung eingenommen)

Atazanavir (abends eingenommen):
AUC: ↔*/** (↓ 10% bis ↑ 26%)
Cmax: ↔*/** (↓ 5% bis ↑ 26%)
Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 bis ↑ 49)
(Induktion von CYP3A4).
* Im Vergleich mit Atazanavir 300 mg/Ritonavir 100 mg q.d. am Abend ohne Efavirenz. Diese Abnahme der Atazanavir Cmin könnte einen negativen Einfluss auf die Wirksamkeit von Atazanavir haben.
** gestützt auf historische Daten.

Atazanavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Darunavir/Ritonavir/Efavirenz
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
* niedriger als die empfohlene Dosis; mit der empfohlenen Dosis werden ähnliche Ergebnisse erwartet.

Darunavir:
AUC: ↓ 13%
Cmin: ↓ 31%
Cmax: ↓ 15%
(Induktion von CYP3A4)
Efavirenz:
AUC: ↑ 21%
Cmin: ↑ 17%
Cmax: ↑ 15%
(Inhibition von CYP3A4)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in Kombination mit Darunavir/Ritonavir 800/100 mg einmal täglich kann zu suboptimalen Cmin-Werten von Darunavir führen. Wenn Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in Kombination mit Darunavir/Ritonavir angewendet werden muss, sollte das Therapieschema Darunavir/Ritonavir 600/100 mg zweimal täglich angewendet werden.
Darunavir/Ritonavir sollten in Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Vorsicht angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir. Eine Überwachung der Nierenfunktion ist erforderlich, vor allem bei Patienten mit einer zugrunde liegenden systemischen oder renalen Erkrankung oder bei Patienten, die nephrotoxische Arzneimittel einnehmen.

Darunavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg q.d.)
* niedriger als die empfohlene Dosis

Darunavir:
AUC: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht. Angesichts der unterschiedlichen Eliminationswege werden keine Interaktionen erwartet.

Fosamprenavir/Ritonavir/Efavirenz
(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Keine klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Fosamprenavir/Ritonavir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden. Siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.

Fosamprenavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Fosamprenavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Indinavir/Efavirenz
(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Indinavir:
AUC: ↓ 31% (↓ 8 bis ↓ 47)
Cmin: ↓ 40%
Eine ähnliche Reduktion der Indinavir-Exposition wurde beobachtet, wenn Indinavir 1000 mg q8h mit Efavirenz 600 mg q.d. gegeben wurde.
(Induktion von CYP3A4)
Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Indinavir in Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu geben. Da die klinische Bedeutung von erniedrigten Indinavir-Konzentrationen nicht bekannt ist, sollte das Ausmass dieser beobachteten pharmakokinetischen Interaktion berücksichtigt werden, wenn ein Therapieschema gewählt wird, das sowohl Indinavir als auch den Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha-Wirkstoff Efavirenz enthält.

Indinavir/Emtricitabin

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Indinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Indinavir/Tenofovirdisoproxil
(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Indinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Lopinavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil (400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32% (↑ 25 bis ↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 bis ↑ 66)
Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Lopinavir/Ritonavir in Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Lopinavir/Ritonavir und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht empfohlen. Wird Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dennoch mit Lopinavir/Ritonavir angewendet, sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Lopinavir/Ritonavir Weichgelatinekapseln/
Efavirenz

Erhebliche Abnahme der Lopinavir-Exposition, die eine Dosisanpassung von Lopinavir/Ritonavir erforderlich macht. Bei Kombination mit Efavirenz und zwei NRTIs führte eine Dosis von 533/133 mg Lopinavir/Ritonavir (Weichgelatinekapseln) zweimal täglich zu vergleichbaren Lopinavir- Plasmakonzentrationen wie Lopinavir/Ritonavir (Weichgelatinekapseln) 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz (historische Daten).

Lopinavir/Ritonavir Filmtabletten/Efavirenz

(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Lopinavir-Konzentration: ↓ 30-40%

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Lopinavir-Konzentrationen: ähnlich wie Lopinavir/Ritonavir 400/100 mg zweimal täglich ohne Efavirenz. In Kombination mit Efavirenz ist eine Dosisanpassung für Lopinavir/Ritonavir erforderlich. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe nachstehenden Abschnitt zu Ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Ritonavir/Efavirenz
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:
Morgen-AUC: ↑ 18% (↑ 6 bis ↑ 33)
Abend-AUC: ↔
Morgen-Cmax: ↑ 24% (↑ 12 bis ↑ 38)
Abend-Cmax: ↔
Morgen-Cmin: ↑ 42% (↑ 9 bis ↑ 86)
Abend-Cmin: ↑ 24% (↑ 3 bis ↑ 50)
Efavirenz:
AUC: ↑ 21% (↑ 10 bis ↑ 34)
Cmax: ↑ 14% (↑ 4 bis ↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (↑ 7 bis ↑ 46)
(Hemmung der CYP-vermittelten oxidativen Metabolisierung)
Die Kombination von Efavirenz und Ritonavir 500 mg oder 600 mg zweimal täglich wurde nicht gut vertragen (es traten unter anderem Schwindelgefühl, Übelkeit, Parästhesien und erhöhte Leberenzymwerte auf). Es liegen keine ausreichenden Daten zur Verträglichkeit von Efavirenz in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir (100 mg ein- oder zweimal täglich) vor.

Die gleichzeitige Anwendung von Ritonavir in einer Dosierung von 600 mg und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht empfohlen. Bei der Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in Kombination mit niedrig dosiertem Ritonavir sollte bedacht werden, dass aufgrund der potenziellen pharmakodynamischen Interaktion vermehrt Efavirenz-assoziierte unerwünschte Wirkungen auftreten können.

Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Ritonavir/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Saquinavir/Ritonavir/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht. Für die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und niedrig dosiertem Ritonavir in Kombination mit einem Proteaseinhibitor: siehe Abschnitt oben zu Ritonavir.

Es liegen keine ausreichenden Daten vor, um eine Dosierungsempfehlung für eine Anwendung von Saquinavir/Ritonavir in Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zu geben. Die gleichzeitige Anwendung von Saquinavir/Ritonavir und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht empfohlen. Die Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in Kombination mit Saquinavir als einzigem Proteaseinhibitor wird nicht empfohlen.

Saquinavir/Ritonavir/Tenofovirdisoproxil

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Ritonavir-geboostetem Saquinavir führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Saquinavir/Ritonavir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Tipranavir/Ritonavir/Efavirenz
(750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Obwohl Efavirenz mit den Enzymen des CYP450-Systems interagiert, ergaben sich keine signifikanten Änderungen der pharmakokinetischen Parameter. Bei Kombination von Efavirenz mit Tipranavir/Ritonavir 750 mg/200 mg ist keine Dosisanpassung notwendig.

Bei Kombination von Tipranavir mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ist keine Dosisanpassung notwendig.

Tipranavir/Emtricitabin

Da Nukleosid-Analoga keinen signifikanten Einfluss auf das CYP450-Enzymsystem verursachen, wird keine Dosisanpassung bei gleichzeitiger Anwendung von Tipranavir zusammen mit Emtricitabin empfohlen.

Tipranavir/Tenofovirdisoproxil

Gleichzeitige Anwendung von Tipranavir mit Tenofovirdisoproxil rief keine Interaktionen hervor.

CCR5 Antagonist

Maraviroc/Efavirenz
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc:
AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 bis ↓ 51)
Cmax: ↓ 51% (↓ 37 bis ↓ 62)
Die Konzentration von Efavirenz wurde nicht gemessen, es wird kein Effekt erwartet.

Bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und ohne einen starken CYP3A4-Hemmer muss die Dosis von Maraviroc auf zweimal täglich 600 mg erhöht werden.

Maraviroc/Tenofovirdisoproxil
(300 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Maraviroc:

AUC12h: ↔

Cmax: ↔

Die Konzentration von Tenofovir wurde nicht gemessen, es wird kein Effekt erwartet.

Maraviroc/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Integrase-Strangtransfer-Hemmer

Raltegravir/Efavirenz

(400 mg Einzeldosis/-)

Raltegravir:
AUC: ↓ 36%
C12h: ↓ 21%
Cmax: ↓ 36%
(Induktion von UGT1A1)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Raltegravir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Raltegravir/Tenofovirdisoproxil
(400 mg b.i.d/-)

Raltegravir:
AUC: ↑ 49%
C12h: ↑ 3%
Cmax: ↑ 64%
(Mechanismus der Interaktion unbekannt)
Tenofovir:
AUC: ↓ 10%
C12h: ↓ 13%
Cmax: ↓ 23%

Raltegravir/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

NRTIs und NNRTIs

NRTIs/Efavirenz

Spezifische Interaktionsstudien von Efavirenz mit anderen NRTIs als Lamivudin, Zidovudin und Tenofovirdisoproxil wurden nicht durchgeführt. Klinisch relevante Interaktionen sind nicht zu erwarten, da NRTIs und Efavirenz über unterschiedliche Wege metabolisiert werden und daher eine Kompetition um die gleichen metabolischen Enzyme und Ausscheidungswege unwahrscheinlich ist.

Aufgrund der Ähnlichkeit von Lamivudin und Emtricitabin, einem Wirkstoff von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, darf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nicht gleichzeitig mit Lamivudin angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

NNRTIs/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Da die Anwendung von zwei NNRTIs sich hinsichtlich der Wirksamkeit und Sicherheit als nicht sinnvoll erwiesen hat, wird die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und einem weiteren NNRTI nicht empfohlen.

Didanosin/Tenofovirdisoproxil

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin führt zu einem Anstieg der systemischen Exposition von Didanosin um 40-60%, wodurch das Risiko für Didanosin-bedingte unerwünschte Wirkungen erhöht sein könnte. Seltene Fälle von Pankreatitis und Laktatazidose, mitunter tödlich, wurden berichtet. Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil und Didanosin 400 mg täglich war mit einer signifikanten Abnahme der CD4-Zellzahl assoziiert, möglicherweise durch eine intrazelluläre Interaktion verursacht, die zu einem Anstieg an phosphoryliertem (d.h. aktivem) Didanosin führte. Bei einer auf 250 mg verringerten Dosis von Didanosin, gleichzeitig mit Tenofovirdisoproxil angewendet, wurde bei verschiedenen untersuchten Kombinationen zur Behandlung der HIV-1-Infektion eine hohe Rate an virologischem Versagen berichtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Didanosin wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Didanosin/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Didanosin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antivirale Arzneimittel gegen HCV

Elbasvir/Efavirenz

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Elbasvir:

AUC: ↓ 54%

Cmax: ↓ 45%

C24h: ↓ 59%

(CYP3A4- oder P-gp-Induktion – Effekt auf Elbasvir)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Die gleichzeitige Verabreichung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Elbasvir/Grazoprevir ist kontraindiziert, da es zu einem Verlust der virologischen Antwort auf Elbasvir/Grazoprevir kommen kann.

Grazoprevir/Efavirenz

(200 mg q.d./600 mg q.d.)

Grazoprevir:

AUC: ↓ 83%

Cmax: ↓ 87%

C24h: ↓ 69%

(CYP3A4- oder P-gp-Induktion – Effekt auf Grazoprevir)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Boceprevir/Efavirenz

(800 mg q8h/600 mg q.d.)

Boceprevir:
AUC: ↔ 19%*
Cmax: ↔ 8%
Cmin: ↓ 44%
Efavirenz:
AUC: ↔ 20%
Cmax: ↔ 11%
(CYP3A-Induktion – Auswirkung auf Boceprevir)
* 0-8 Stunden

Die Talspiegel von Boceprevir im Plasma waren bei Verabreichung mit Efavirenz, einem Wirkstoff von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, vermindert. Das klinische Ergebnis dieser beobachteten Senkung der Talspiegel von Boceprevir wurde nicht direkt untersucht.

Boceprevir/Tenofovirdisoproxil
(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Boceprevir:
AUC: ↑ 8%*
Cmax: ↑ 5%
Cmin: ↑ 8%
Tenofovir:
AUC: ↑ 5%
Cmax: ↑ 32%
* 0-8 Stunden

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:
AUC: ↓ 34% (↓ 41 bis ↓ 25)
Cmax: ↓ 34% (↓ 41 bis ↑ 25)
Cmin: ↓ 34% (↓ 43 bis ↑ 24)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 98% (↑ 77 bis ↑ 123)
Cmax: ↑ 79% (↑ 56 bis ↑ 104)
Cmin: ↑ 163% (↑ 137 to ↑ 197)

Eine Dosisanpassung wird nicht empfohlen. Höhere Tenofovir-Konzentrationen könnten Tenofovir-assoziierte unerwünschte Wirkungen, darunter Nierenfunktionsstörungen, verstärken. Die Nierenfunktion sollte engmaschig überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) + Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovir­disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 38% (↑ 14 bis ↑ 67)
GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 bis ↓ 43)

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 bis ↓ 36)

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 bis ↓ 48)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 81% (↑ 68 bis ↑ 94)

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 bis ↑ 104)

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 bis ↑ 143)

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir ist davon auszugehen, dass die Plasmakonzentrationen von Velpatasvir und Voxilaprevir absinken. Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz/Emtricitabin/
Tenofovirdisoproxil und Sofosbuvir/Velpatasvir oder Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir wird nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxilfumarat

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Interaktionen wurden nur mit

Sofosbuvir/Velpatasvir untersucht.

Erwartet:

Voxilaprevir: ↓

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 bis ↑ 10)

GS-3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 bis ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 bis ↑ 45)

Cmin: ↔

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovirdisoproxil und Sofosbuvir können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)2

Ledipasvir:
AUC: ↑ 96% (↑ 74 bis ↑ 121)
Cmax: ↑ 68% (↑ 54 bis ↑ 84)
Cmin: ↑ 118% (↑ 91 bis ↑ 150)
Sofosbuvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42% (↑ 34 bis ↑ 49)
Atazanavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63% (↑ 45 bis ↑ 84)
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45% (↑ 27 bis ↑ 64)
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 47% (↑ 37 bis ↑ 58)
Cmin: ↑ 47% (↑ 38 bis ↑ 57)

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Atazanavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht.

Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ledipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) +
Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) +
Emtricitabin/Teno­fovirdisoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)2

Ledipasvir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
AUC: ↓ 27% (↓ 35 bis ↓ 18)
Cmax: ↓ 37% (↓ 48 bis ↓ 25)
GS-3310071:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Darunavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48% (↑ 34 bis ↑ 63)
Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 50% (↑ 42 bis ↑ 59)
Cmax: ↑ 64% (↑ 54 bis ↑ 74)
Cmin: ↑ 59% (↑ 49 bis ↑ 70)

Erhöhte Plasmakonzentrationen von Tenofovir, bedingt durch eine gleichzeitige Verabreichung von Tenofovirdisoproxil, Ledipasvir/Sofosbuvir und Darunavir/Ritonavir können verstärkt zu mit Tenofovirdisoproxil assoziierten unerwünschten Wirkungen führen, einschliesslich Nierenfunktionsstörungen. Die Sicherheit von Tenofovirdisoproxil bei Verabreichung mit Ledipasvir/Sofosbuvir und einem pharmakokinetischen Booster (z.B. Ritonavir oder Cobicistat) wurde nicht ausreichend untersucht.

Wenn keine Alternativen zur Verfügung stehen, sollte diese Kombination mit Vorsicht und unter engmaschiger Überwachung der Nierenfunktion angewendet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Simeprevir/Efavirenz

(150 mg q.d./600 mg q.d.)

Simeprevir:
AUC: ↓ 71% (↓ 67 bis ↓ 74)
Cmax: ↓ 51% (↓ 46 bis ↓ 56)
Cmin: ↓ 91% (↓ 88 bis ↓ 92)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
«Kein Effekt» (↔) entspricht einer Abnahme des geschätzten mittleren Verhältnisses von ≤20% oder einer Erhöhung des geschätzten mittleren Verhältnis von ≤25%
(Induktion von CYP3A4)

Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz, einem Wirkstoff von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, führte zu einer signifikanten Abnahme der Simeprevir-Plasmakonzentration aufgrund einer Induktion von CYP3A durch Efavirenz. Dadurch kann die therapeutische Wirkung von Simeprevir verloren gehen. Die gleichzeitige Anwendung von Simeprevir mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht empfohlen.

Glecaprevir/Pibrentasvir/Efavirenz

Erwartet:
Glecaprevir: ↓
Pibrentasvir: ↓
(Induktion von CYP3A4 und P-gp)

Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/
Pibrentasvir mit Efavirenz, einem Bestandteil von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, kann deren Plasma­konzentrationen signifikant verringern, was zu einer verminderten therapeutischen Wirkung führt.

Die gleichzeitige Anwendung von Glecaprevir/Pibrentasvir mit Efavirenz, einem Bestandteil von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Antibiotika

Clarithromycin/Efavirenz

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Clarithromycin:
AUC: ↓ 39% (↓ 30 bis ↓ 46)
Cmax: ↓ 26% (↓ 15 bis ↓ 35)
Clarithromycin 14-hydroxymetabolit:
AUC: ↑ 34% (↑ 18 bis ↑ 53)
Cmax: ↑ 49% (↑ 32 bis ↑ 69)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 3 bis ↑ 19)
(Induktion von CYP3A4)
Exanthembildung bei 46% der nicht-infizierten Probanden bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz und Clarithromycin.

Die klinische Relevanz dieser Plasmaspiegeländerungen von Clarithromycin ist nicht bekannt.
Alternativen zu Clarithromycin (z.B. Azithromycin) können in Erwägung gezogen werden. Andere Makrolidantibiotika wie Erythromycin wurden in Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln nicht untersucht.

Clarithromycin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Clarithromycin/Tenofovirdisoproxil-

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antibiotika gegen Mykobakterien

Rifabutin/Efavirenz
(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifabutin:
AUC: ↓ 38% (↓ 28 bis ↓ 47)
Cmax: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46)
Cmin: ↓ 45% (↓ 31 bis ↓ 56)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12% (↓ 24 bis ↑ 1)
(Induktion von CYP3A4)

In Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte die tägliche Dosis von Rifabutin um 50% erhöht werden. Wird Rifabutin zwei- oder dreimal wöchentlich in Kombination mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha angewendet, ist eine Verdoppelung der Rifabutin-Dosis in Betracht zu ziehen. Diese Dosisanpassung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit und virologisches Ansprechen sollten bei der gleichzeitigen Gabe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Rifabutin überprüft werden.

Rifabutin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Rifabutin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Rifampicin/Efavirenz
(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Efavirenz:
AUC: ↓ 26% (↓ 15 bis ↓ 36)
Cmax: ↓ 20% (↓ 11 bis ↓ 28)
Cmin: ↓ 32% (↓ 15 bis ↓ 46)
(Induktion von CYP3A4 und CYP2B6)

Bei Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Rifampicin bei Patienten, die 50 kg oder mehr wiegen, kann die zusätzliche Gabe von 200 mg Efavirenz pro Tag (800 mg insgesamt) zu einer ähnlichen Efavirenz-Exposition führen wie die Einnahme der täglichen Efavirenzdosis von 600 mg ohne Rifampicin. Diese Dosisanpassung ist klinisch nicht ausreichend untersucht worden. Individuelle Verträglichkeit und virologisches Ansprechen sollten bei Dosisanpassungen in Betracht gezogen werden. Eine Anpassung der Rifampicin-Dosis bei gleichzeitiger Gabe mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht empfohlen.

Rifampicin/Tenofovirdisoproxil
(600 mg q.d./300 mg q.d.)

Rifampicin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Rifampicin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antimykotika

Itraconazol/Efavirenz

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazol:
AUC: ↓ 39% (↓ 21 bis ↓ 53)
Cmax: ↓ 37% (↓ 20 bis ↓ 51)
Cmin: ↓ 44% (↓ 27 bis ↓ 58)
(verminderte Itraconazol-Konzentrationen: Induktion von CYP3A4)
Hydroxyitraconazol:
AUC: ↓ 37% (↓ 14 bis ↓ 55)
Cmax: ↓ 35% (↓ 12 bis ↓ 52)
Cmin: ↓ 43% (↓ 18 bis ↓ 60)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Da keine Dosisempfehlung für Itraconazol bei Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha gemacht werden kann, sollte eine alternative antimykotische Therapie erwogen werden.

Itraconazol/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Itraconazol/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Posaconazol/Efavirenz

(400 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Posaconazol:
AUC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 45%
(Induktion von UDP-G)

Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte vermieden werden, es sei denn, der Nutzen für den Patienten überwiegt die Risiken.

Posaconazol/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Posaconazol/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Voriconazol/Efavirenz

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Voriconazol:
AUC: ↓ 77%
Cmax: ↓ 61%
Efavirenz:
AUC: ↑ 44%
Cmax: ↑ 38%
(kompetitive Hemmung der oxidativen Metabolisierung)
Die gleichzeitige Anwendung von Standarddosen von Efavirenz und Voriconazol ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Da Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha eine Fixkombination ist, kann die Efavirenz-Dosis nicht verändert werden; Voriconazol und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dürfen daher nicht gleichzeitig angewendet werden.

Voriconazol/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Voriconazol/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antimalariamittel

Artemether/Lumefantrin/Efavirenz
(80/480 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Artemether:
AUC: ↓ 51%
Cmax: ↓ 21%
Dihydroartemisinin (aktiver Metabolit):
AUC: ↓ 46%
Cmax: ↓ 38%
Lumefantrin:
AUC: ↓ 21%
Cmax: ↔
Efavirenz:
AUC: ↓ 17%
Cmax: ↔
(CYP-3A4 Induktion)

Da verringerte Konzentrationen von Artemether, Dihydroartemisinin oder Lumefantrin zu einer verringerten Wirksamkeit der Antimalaria-Arzneimittel führen können, ist Vorsicht geboten, wenn Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha zusammen mit Artemether/Lumefantrin Tabletten verabreicht wird.

Artemether/Lumefantrin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Artemether/Lumefantrin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Atovaquon und Proguanilhydrochlorid/Efavirenz
(250/100 mg Einzeldosis/600 mg q.d.)

Atovaquon:
AUC: ↓ 75% (↓ 62 bis ↓ 84)
Cmax: ↓ 44% (↓ 20 bis ↓ 61)
Proguanil:
AUC: ↓ 43% (↓ 7 bis ↓ 65)
Cmax: ↔

Eine gleichzeitige Anwendung von Atovaquon/Proguanil und Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte vermieden werden.

Atovaquon und Proguanilhydrochlorid/

Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Atovaquon und Proguanilhydrochlorid/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antikonvulsiva

Carbamazepin/Efavirenz

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

Carbamazepin:
AUC: ↓ 27% (↓ 20 bis ↓ 33)
Cmax: ↓ 20% (↓ 15 bis ↓ 24)
Cmin: ↓ 35% (↓ 24 bis ↓ 44)
Efavirenz:
AUC: ↓ 36% (↓ 32 bis ↓ 40)
Cmax: ↓ 21% (↓ 15 bis ↓ 26)
Cmin: ↓ 47% (↓ 41 bis ↓ 53)
(verminderte Carbamazepin-Konzentrationen: CYP3A4-Induktion; verminderte Efavirenz-Konzentrationen: Induktion von CYP3A4 und CYP2B6)
Die gleichzeitige Anwendung höherer Dosen von Efavirenz oder Carbamazepin wurde nicht untersucht.

Für die Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Carbamazepin kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden. Es sollte eine alternative antikonvulsive Therapie erwogen werden. Der Plasmaspiegel von Carbamazepin sollte periodisch überwacht werden.

Carbamazepin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Carbamazepin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Phenytoin, Phenobarbital und andere Antikonvulsiva, die Substrate der CYP450-Isoenzyme sind

Interaktionen mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil wurden nicht untersucht. Es besteht die Möglichkeit einer Senkung oder Erhöhung der Plasmakonzentrationen von Phenytoin, Phenobarbital und anderen Antikonvulsiva, die Substrate der CYP450-Isoenzyme sind, wenn sie gleichzeitig mit Efavirenz angewendet werden.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und einem Antikonvulsivum, das ein Substrat der CYP450-Isoenzyme ist, sollte eine periodische Überwachung der Antikonvulsiva-Spiegel durchgeführt werden.

Vigabatrin/Efavirenz
Gabapentin/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht. Klinisch relevante Interaktionen werden nicht erwartet, da Vigabatrin und Gabapentin ausschliesslich unverändert mit dem Urin ausgeschieden werden und es daher unwahrscheinlich ist, dass sie um dieselben metabolischen Enzymsysteme und Eliminationswege konkurrieren wie Efavirenz.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Vigabatrin oder Gabapentin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Vigabatrin/Emtricitabin

Gabapentin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Vigabatrin/Tenofovirdisoproxil
Gabapentin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Antikoagulantien

Warfarin/Efavirenz
Acenocoumarol/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht.
Die Plasmakonzentrationen und Wirkungen von Warfarin oder Acenocoumarol werden durch Efavirenz möglicherweise erhöht oder vermindert bzw. verstärkt oder abgeschwächt.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha können Dosisanpassungen von Warfarin oder Acenocoumarol notwendig werden.

Antidepressiva

Selektive Serotonin-Wiederaufnahme-Inhibitoren (SSRIs)

Sertralin/Efavirenz
(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertralin:
AUC: ↓ 39% (↓ 27 bis ↓ 50)
Cmax: ↓ 29% (↓ 15 bis ↓ 40)
Cmin: ↓ 46% (↓ 31 bis ↓ 58)
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 6 bis ↑ 16)
Cmin: ↔
(Induktion von CYP3A4)

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollten sich Erhöhungen der Sertralin-Dosierung nach dem klinischen Ansprechen richten.

Sertralin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Sertralin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Paroxetin/Efavirenz
(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxetin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Paroxetin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Paroxetin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Paroxetin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Fluoxetin/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht. Da Fluoxetin ein mit Paroxetin vergleichbares metabolisches Profil hat, d.h. einen starken hemmenden Effekt auf CYP2D6, sind für Fluoxetin gleichfalls keine Interaktionen zu erwarten.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Fluoxetin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Fluoxetin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Fluoxetin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Noradrenalin- und Dopamin-Wiederaufnahme-Inhibitor

Bupropion/Efavirenz
[150 mg Einzeldosis (verzögerte Freisetzung)/600 mg q.d.]

Bupropion:
AUC: ↓ 55% (↓ 48 bis ↓ 62)
Cmax: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 47)
Hydroxybupropion:
AUC: ↔
Cmax: ↑ 50% (↑ 20 bis ↑ 80)
(Induktion von CYP2B6)

Eine Erhöhung der Bupropion-Dosis sollte sich nach dem klinischen Ansprechen richten, doch sollte die empfohlene maximale Bupropion-Konzentration nicht überschritten werden. Für Efavirenz ist keine Dosisanpassung notwendig

Bupropion/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Bupropion/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Kardiaka

Kalziumkanalblocker

Diltiazem/Efavirenz
(240 mg q.d./600 mg q.d.)

Diltiazem:
AUC: ↓ 69% (↓ 55 bis ↓ 79)
Cmax: ↓ 60% (↓ 50 bis ↓ 68)
Cmin: ↓ 63% (↓ 44 bis ↓ 75)
Desacetyldiltiazem:
AUC: ↓ 75% (↓ 59 bis ↓ 84)
Cmax: ↓ 64% (↓ 57 bis ↓ 69)
Cmin: ↓ 62% (↓ 44 bis ↓ 75)
N-monodesmethyldiltiazem:
AUC: ↓ 37% (↓ 17 bis ↓ 52)
Cmax: ↓ 28% (↓ 7 bis ↓ 44)
Cmin: ↓ 37% (↓ 17 bis ↓ 52)
Efavirenz:
AUC: ↑ 11% (↑ 5 bis ↑ 18)
Cmax: ↑ 16% (↑ 6 bis ↑ 26)
Cmin: ↑ 13% (↑ 1 bis ↑ 26)
(Induktion von CYP3A4)
Der Anstieg der pharmakokinetischen Parameter von Efavirenz wird nicht als klinisch signifikant erachtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollten sich Dosisanpassungen von Diltiazem nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Fachinformation von Diltiazem).

Diltiazem/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Diltiazem/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Verapamil, Felodipin, Nifedipin und Nicardipin

Interaktionen mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil wurden nicht untersucht. Wenn Efavirenz gleichzeitig mit einem Kalziumkanalblocker angewendet wird, der ein Substrat des CYP3A4-Enzyms ist, ist eine Abnahme der Konzentration des Kalziumkanalblockers im Plasma möglich.

Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollten sich Dosisanpassungen von Kalziumkanalblockern nach dem klinischen Ansprechen richten (siehe die Fachinformation für den Kalziumkanalblocker).

Lipidsenker

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Atorvastatin/Efavirenz

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatin:
AUC: ↓ 43% (↓ 34 bis ↓ 50)
Cmax: ↓ 12% (↓ 1 bis ↓ 26)
2-Hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 35% (↓ 13 bis ↓ 40)
Cmax: ↓ 13% (↓ 0 bis ↓ 23)
4-Hydroxyatorvastatin:
AUC: ↓ 4% (↓ 0 bis ↓ 31)
Cmax: ↓ 47% (↓ 9 bis ↓ 51)
Aktive HMG-CoA-Reduktase-Hemmer insgesamt:
AUC: ↓ 34% (↓ 21 bis ↓ 41)
Cmax: ↓ 20% (↓ 2 bis ↓ 26)

Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha können Dosisanpassungen von Atorvastatin notwendig werden (siehe die Fachinformation für Atorvastatin).

Atorvastatin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Atorvastatin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Pravastatin/Efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Pravastatin:
AUC: ↓ 40% (↓ 26 bis ↓ 57)
Cmax: ↓ 18% (↓ 59 bis ↑ 12)

Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha können Dosisanpassungen von Pravastatin notwendig werden (siehe die Fachinformation für Pravastatin).

Pravastatin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Pravastatin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Simvastatin/Efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatin:
AUC: ↓ 69% (↓ 62 bis ↓ 73)
Cmax: ↓ 76% (↓ 63 bis ↓ 79)
Simvastatinsäure:
AUC: ↓ 58% (↓ 39 bis ↓ 68)
Cmax: ↓ 51% (↓ 32 bis ↓ 58)
Aktive HMG-CoA-Reduktase-Hemmer insgesamt:
AUC: ↓ 60% (↓ 52 bis ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (↓ 55 bis ↓ 78)
(Induktion von CYP3A4)
Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Atorvastatin, Pravastatin oder Simvastatin beeinflusste die AUC- oder die Cmax-Werte von Efavirenz nicht.

Die Cholesterinwerte sollten periodisch überwacht werden. Bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha können Dosisanpassungen von Simvastatin notwendig werden (siehe die Fachinformation für Simvastatin).

Simvastatin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Simvastatin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Rosuvastatin/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht. Rosuvastatin wird grösstenteils unverändert mit den Fäzes ausgeschieden, daher ist eine Interaktion mit Efavirenz nicht zu erwarten.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Rosuvastatin können ohne Dosisanpassung gleichzeitig angewendet werden.

Rosuvastatin/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Rosuvastatin/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Hormonelle Kontrazeptiva

Oral:
Ethinylestradiol+Norgestimat/Efavirenz
(0,035 mg+0,25 mg q.d./600 mg q.d.)

Ethinylestradiol:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8% (↑ 14 bis ↓ 25)
Norelgestromin (aktiver Metabolit):
AUC: ↓ 64% (↓ 62 bis ↓ 67)
Cmax: ↓ 46% (↓ 39 bis ↓ 52)
Cmin: ↓ 82% (↓ 79 bis ↓ 85)
Levonorgestrel (aktiver Metabolit):
AUC: ↓ 83% (↓ 79 bis ↓ 87)
Cmax: ↓ 80% (↓ 77 bis ↓ 83)
Cmin: ↓ 86% (↓ 80 bis ↓ 90)
(Metabolismusinduktion)
Efavirenz: keine klinisch relevanten Interaktionen.
Die klinische Signifikanz dieser Auswirkungen ist nicht bekannt.

Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Ethinylestradiol/Tenofovirdisoproxil

(-/300 mg q.d.)

Ethinylestradiol:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Norgestimat/Ethinylestradiol/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Injektion:
Depomedroxyprogesteronacetat (DMPA)/Efavirenz
(150 mg i.m. Einzeldosis DMPA)

In einer dreimonatigen Interaktionsstudie zeigten sich bei Patienten, die eine Efavirenz-haltige antiretrovirale Therapie erhielten, verglichen mit solchen, die keine antiretrovirale Therapie erhielten, keine signifikanten Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter von MPA. Die Autoren einer anderen Studie kamen zu ähnlichen Resultaten, obwohl in dieser Studie die MPA-Plasmaspiegel eine höhere Variabilität aufwiesen. Entsprechend der Ovulationshemmung blieben in beiden Studien die Plasmaprogesteronspiegel für Patienten, die Efavirenz und DMPA erhielten, niedrig.

Aufgrund der limitierten zur Verfügung stehenden Daten muss zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

DMPA/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

DMPA/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Implantat:
Etonogestrel/Efavirenz

Eine verminderte Exposition von Etonogestrel kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4). Seit der Markteinführung gab es gelegentlich Meldungen über das Versagen von Kontrazeptiva, die Etonogestrel enthielten, bei mit Efavirenz behandelten Patienten.

Zusätzlich zu hormonellen Kontrazeptiva muss eine zuverlässige mechanische Methode zur Verhütung angewendet werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Etonogestrel/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Etonogestrel/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Immunsuppressiva

Durch CYP3A4 metabolisierte Immunsuppressiva (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Sirolimus)/Efavirenz

Interaktionen wurden nicht untersucht.
↓ Exposition des Immunsuppressivums kann erwartet werden (Induktion von CYP3A4).
Diese Immunsuppressiva haben wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Exposition von Efavirenz.

Eine Dosisanpassung für das Immunsuppressivum kann nötig sein. Es wird eine engmaschige Überwachung der Konzentrationen des Immunsuppressivums über mindestens 2 Wochen (bis zum Erreichen stabiler Konzentrationen) empfohlen, wenn eine Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha begonnen oder beendet wird.

Tacrolimus/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil
(0,1 mg/kg q.d./200 mg/
300 mg q.d.)

Tacrolimus:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔

Emtricitabin:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔
Tenofovirdisoproxil:
AUC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔

Opioide

Methadon/Efavirenz

(35-100 mg q.d./600 mg q.d.)

Methadon:
AUC: ↓ 52% (↓ 33 bis ↓ 66)
Cmax: ↓ 45% (↓ 25 bis ↓ 59)
(Induktion von CYP3A4)
In einer Studie an HIV-Infizierten mit intravenösem Drogenkonsum führte die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz und Methadon zu einer Abnahme des Plasmaspiegels von Methadon sowie Opiat-Entzugserscheinungen. Die Methadondosis wurde im Mittel um 22% erhöht, um die Entzugssymptome zu lindern.

Die gleichzeitige Anwendung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte aufgrund des Risikos des Auftretens einer QTc-Verlängerung vermieden werden (siehe «Kontraindikationen»).

Methadon/Tenofovirdisoproxil
(40-110 mg q.d./300 mg q.d.)

Methadon:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Methadon/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Phytopharmaka

Johanniskraut (Hypericum perforatum)/Efavirenz

Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann durch die gleichzeitige Anwendung von Johanniskraut verringert werden. Dies beruht auf der Induktion von Arzneimittel metabolisierenden Enzymen und/oder Transportproteinen durch Johanniskraut.

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Johanniskraut ist kontraindiziert. Wenn ein Patient bereits Johanniskraut einnimmt, muss das Johanniskraut abgesetzt, die Viruslast überprüft und wenn möglich der Plasmaspiegel von Efavirenz bestimmt werden. Der Plasmaspiegel von Efavirenz kann nach dem Absetzen von Johanniskraut ansteigen. Die induzierende Wirkung von Johanniskraut kann nach Absetzen der Behandlung über mindestens 2 Wochen anhalten.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)/Emtricitabin

Interaktionen wurden nicht untersucht.

Johanniskraut (Hypericum perforatum)/Tenofovirdisoproxil

Interaktionen wurden nicht untersucht.

1 Zirkulierender Hauptmetabolit von Sofosbuvir.

2 Die Daten wurden bei gleichzeitiger Dosierung mit Ledipasvir/Sofosbuvir generiert. Zeitversetzte Anwendung (12 Stunden Abstand) ergab ähnliche Resultate.

Studien mit weiteren Arzneimitteln

Efavirenz:

Die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz mit Azithromycin, Cetirizin, Fosamprenavir/Ritonavir, Lorazepam, Nelfinavir, Zidovudin, Aluminium-/Magnesiumhydroxid-Antazida, Famotidin oder Fluconazol führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen. Das Interaktionspotenzial von Efavirenz mit anderen Azol-Antimykotika wie Ketoconazol ist nicht untersucht worden.

Emtricitabin:

Die gleichzeitige Anwendung von Emtricitabin mit Stavudin, Zidovudin oder Famciclovir führte zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Tenofovirdisoproxil:

Die gleichzeitige Anwendung von Tenofovirdisoproxil mit Emtricitabin, Nelfinavir oder Ribavirin führte ebenfalls zu keinen klinisch signifikanten pharmakokinetischen Interaktionen.

Renal ausgeschiedene Arzneimittel: Da Emtricitabin und Tenofovir primär über die Nieren eliminiert werden, kann die gleichzeitige Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha und Arzneimitteln, die die Nierenfunktion beeinträchtigen oder die um die aktive tubuläre Sekretion konkurrieren (z.B. Cidofovir), zu einer Erhöhung der Serumkonzentrationen von Emtricitabin, Tenofovir und/oder den gleichzeitig angewendeten Arzneimitteln führen. Auch die gleichzeitige Behandlung mit ACE-Hemmern und NSARs muss mit Vorsicht erfolgen.

Da Tacrolimus die Nierenfunktion beeinträchtigen kann, sollte diese engmaschig überwacht werden, wenn Tacrolimus gleichzeitig mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha angewendet wird.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf nicht während der Schwangerschaft verwendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich (d.h. wenn keine anderen angemessenen Therapieoptionen verfügbar sind).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha behandelte Frauen sollten nicht schwanger werden. Während der Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha sollte immer eine mechanische Methode in Kombination mit anderen empfängnisverhütenden Methoden (wie zum Beispiel oralen oder anderen hormonellen Kontrazeptiva) angewendet werden. Aufgrund der langen Halbwertzeit von Efavirenz sollten geeignete Massnahmen zur Empfängnisverhütung für einen Zeitraum von 12 Wochen nach Absetzen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha verwendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten sich einem Schwangerschaftstest unterziehen, bevor eine Therapie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha begonnen wird.

Schwangerschaft

Efavirenz: Retrospektiv wurden sieben Fälle mit Befunden, die denen von Neuralrohrdefekten einschliesslich Meningomyelocele entsprachen, berichtet. Dabei erhielten alle Mütter Efavirenz-haltige Therapien (davon ausgenommen Efavirenz-haltige Fixkombinationen) im ersten Trimenon. Zwei weitere Fälle (1 prospektiver und 1 retrospektiver) mit Neuralrohrdefekten entsprechenden Befunden wurden nach Einnahme von Fixkombinationen aus Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil berichtet. Ein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Anwendung von Efavirenz in Bezug auf die genannten Defekte wurde nicht nachgewiesen. Da Neuralrohrdefekte während der ersten 4 Wochen der fetalen Entwicklung auftreten (zu der Zeit, in der sich das Neuralrohr schliesst), betrifft dieses potenzielle Risiko Frauen, die während des ersten Trimenons der Schwangerschaft Efavirenz erhalten.

Seit Juli 2013 wurden dem Register zur antiretroviralen Therapie während der Schwangerschaft (APR [Antiretroviral Pregnancy Registry]) prospektive Berichte von 904 Schwangerschaften mit Exposition gegenüber Efavirenz-haltigen Therapien im ersten Trimenon, die zu 766 Lebendgeburten führten, gemeldet. Es wurde ein Neuralrohrdefekt bei einem Kind gemeldet. Die Häufigkeit und das Verteilungsmuster anderer Geburtsfehler ähnelte denen, die bei gegenüber nicht Efavirenz-haltigen Therapien exponierten Kindern und bei HIV-negativen Kontrollen beobachtet werden. Die Inzidenz eines Neuralrohrdefekts in der Allgemeinbevölkerung liegt bei 0,5-1 Fällen pro 1'000 Lebendgeburten.

Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Affen wurden Fehlbildungen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»).

Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil: Weitergehende Erfahrungen an schwangeren Frauen (zwischen 300-1'000 Schwangerschaftsausgänge) deuten nicht auf ein Fehlbildungsrisiko oder eine fetale/neonatale Toxizität in Verbindung mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil hin. Tierexperimentelle Studien mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dass eine Behandlung mit Efavirenz/Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil aufgrund des klinischen Zustands der Frau erforderlich ist.

Stillzeit

Es wurde gezeigt, dass Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir in die Muttermilch übergehen. Es gibt nur ungenügende Informationen darüber, ob Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovir Auswirkungen auf Neugeborene/Säuglinge haben.

Aufgrund der Gefahr einer HIV-Übertragung und der Möglichkeit schwerer unerwünschter Wirkungen beim Säugling sollten Mütter angewiesen werden, nicht zu stillen, wenn sie Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha einnehmen.

Es wurden keine Studien zu den Wirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Sowohl im Zusammenhang mit Efavirenz als auch mit Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil wurde jedoch über Schwindelgefühle berichtet. Efavirenz kann auch Konzentrationsstörungen und/oder Schläfrigkeit hervorrufen. Der Patient ist anzuweisen, bei Auftreten dieser Symptome auf potenziell gefährliche Tätigkeiten wie Autofahren oder das Bedienen von Maschinen zu verzichten.

Die Beurteilung der unerwünschten Wirkungen für die Fixkombination Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha basiert auf:

  • einer klinischen Studie zu Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln über 48 Wochen
  • einer klinischen Studie in der Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil gleichzeitig angewendet wurden
  • klinischen Studien und Post-Marketing-Erfahrungen mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die unerwünschten Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), nicht bekannt (kann aufgrund der verfügbaren Daten nicht geschätzt werden).

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln

In einer offenen, randomisierten, klinischen Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten, wurden die Patienten entweder auf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel umgestellt (n = 203) oder erhielten weiterhin ihre bisherige antiretrovirale Therapie (n = 97). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel wurden auf nüchternen Magen eingenommen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation in Zusammenhang stehen und bei Patienten auftraten, die Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel in Studie AI266073 erhielten, sind in der nachfolgenden Tabelle 2 aufgeführt.

Tabelle 2: Alle unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln in Zusammenhang stehen und in Studie AI266073 (über 48 Wochen) auftraten

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel (n = 203)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Anorexie

Gelegentlich

Fettumverteilung, Hypertriglyzeridämie, Gewichtsverlust, gesteigerter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Albträume, Depression, depressive Stimmung, Angst, Schlaflosigkeit, Stimmungsänderungen, abnorme Träume, Schlafstörungen

Gelegentlich

Verwirrtheitszustand, Orientierungslosigkeit, Persönlichkeitsveränderungen, Stimmungsschwankungen, verminderte Libido

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Schwindelgefühl (10,8%)

Häufig

Schläfrigkeit, Kopfschmerzen

Gelegentlich

Zusammenhangloses Sprechen

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Verschwommenes Sehen, geänderte visuelle Tiefenwahrnehmung

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Vertigo

Gefässerkrankungen

Häufig

Flush

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig

Diarrhö, Übelkeit

Gelegentlich

Akute Pankreatitis, Erbrechen, orale Parästhesie, orale Hypästhesie, Flatulenz, Mundtrockenheit

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich

Akute Hepatitis

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig

Exantheme, nächtliches Schwitzen

Gelegentlich

Pruritus

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich

Myalgie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig

Erhöhtes Kreatinin

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Brustvergrösserung

Allgemeine Erkrankungen

Häufig

Müdigkeit, vermehrte Energie

Gelegentlich

Sich-nicht-normal-Fühlen, Überspanntheitsgefühl, Frösteln

Unerwünschte Wirkungen aus klinischen Studien mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil

In einer offenen, randomisierten, klinischen Studie (GS-01-934; siehe «Klinische Wirksamkeit») erhielten antiretroviral naive Patienten Emtricitabin, Tenofovirdisoproxil und Efavirenz über 144 Wochen (ab Woche 96 Anwendung der Fixkombination Truvada plus Efavirenz).

Das Sicherheitsprofil von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil stimmte mit früheren Erfahrungen mit den beiden Wirkstoffen überein, wenn diese jeweils mit anderen antiretroviralen Wirkstoffen angewendet wurden.

Ausgewählte unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation dieser Studie in Zusammenhang stehen und bei Patienten nach 144 Wochen Behandlung auftraten, sind in Tabelle 3 nach Organklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Tabelle 3: Ausgewählte, im Rahmen der klinischen Studie GS-01-934 über 144 Wochen aufgetretene unerwünschte Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Studienmedikation (Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil) in Zusammenhang stehen

Efavirenz+Emtricitabin+Tenofovirdisoproxil
(n = 257)

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich

Neutropenie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig

Verminderter Appetit, gesteigerter Appetit

Gelegentlich

Hypertriglyzeridämie, Anorexie

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig

Abnorme Träume (17%)

Häufig

Albträume, Depression, Schlaflosigkeit, Schlafstörungen, euphorische Stimmung

Gelegentlich

Paranoia, psychomotorische Agitation, Wahnvorstellungen, Verwirrtheitszustand, Angst, Aggression, Nervosität, Orientierungslosigkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Schwindelgefühl (25%)

Häufig

Schläfrigkeit, Benommenheit, Lethargie, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörung

Gelegentlich

Amnesie, Ataxie, Gleichgewichtsstörungen, Geschmacksstörungen

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig

Vertigo

Gefässerkrankungen

Häufig

Flush

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Übelkeit (18%)

Häufig

Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Flatulenz, Bauchaufblähung, Mundtrockenheit

Gelegentlich

Dyspepsie

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig

Exantheme (11%)

Häufig

Pruritus, Hyperpigmentierung der Haut, Dermatitis

Gelegentlich

Urtikaria, Hauttrockenheit, Ekzem

Allgemeine Erkrankungen

Häufig

Müdigkeit, Fieber

Gelegentlich

Asthenie, Trunkenheitsgefühl

Leberenzyme: In der klinischen Studie GS-01-934 wurden Erhöhungen der Aspartat-Aminotransferase (AST >5-mal ULN (= Obergrenze des Normbereichs)) bei 3% und der Alanin-Aminotransferase (ALT >5-mal ULN) bei 2% der mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil behandelten Patienten (n = 257) sowie jeweils bei 3% der mit Efavirenz und der Fixkombination Zidovudin/Lamivudin behandelten Patienten (n = 254) beobachtet.

Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln

Die bedeutendsten unerwünschten Wirkungen, die in klinischen Studien mit Efavirenz auftraten, sind Exantheme sowie nervensystem-bedingte Symptome. Die Einnahme von Efavirenz mit Nahrung kann die Efavirenz-Exposition und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es liegen Post-Marketing-Berichte vor, die im Zusammenhang mit Tenofovirdisoproxil von Erkrankungen der Nieren und Harnwege wie Nierenversagen, proximaler renaler Tubulopathie (einschliesslich Fanconi-Syndrom), akuter Tubulusnekrose und nephrogenem Diabetes insipidus berichten.

Leberversagen unter Efavirenz: Leberversagen, einschliesslich Fälle bei Patienten ohne vorbestehende Lebererkrankung oder erkennbare Risikofaktoren, über die Post-Marketing-Berichte vorliegen, war mitunter durch einen fulminanten Verlauf gekennzeichnet, der in einigen Fällen zur Transplantation oder zum Tod führte.

Die in klinischen Studien und in der Post-Marketing-Erfahrung beobachteten unerwünschten Wirkungen, die während antiretroviraler Kombinationstherapien mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln aufgetreten sind, sind in der nachfolgenden Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit den einzelnen Wirkstoffen von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln auf Basis klinischer Studien und der Post-Marketing-Erfahrung

Efavirenz

Emtricitabin

Tenofovirdisoproxil

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig

Neutropenie

Gelegentlich

Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich

Überempfindlichkeit

Nicht bekannt*

Angioödem

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig

Hypophosphatämie (12%)

Häufig

Hypertriglyzeridämie

Hyperglykämie, Hypertriglyzeridämie

Gelegentlich

Hypercholesterinämie

Nicht bekannt*

Laktatazidose, Hypokaliämie

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig

Depression (bei 1,6% in schwerer Form), Angst, abnorme Träume, Schlaflosigkeit

Abnorme Träume, Schlaflosigkeit

Gelegentlich

Selbstmordversuch, Selbstmordgedanken, Manie, Paranoia, Halluzination, euphorische Stimmung, Affektlabilität, Verwirrtheitszustand, Aggression, Katatonie

Nicht bekannt*

Vollzogener Suizid, Psychose, Wahnvorstellungen, Neurose

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig

Kopfschmerzen (10,2%)

Schwindelgefühl (28%)

Häufig

Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Konzentrationsstörung, Schwindelgefühl

Schwindelgefühl

Gelegentlich

Krämpfe, Amnesie, abnormes Denken, Ataxie, Koordinationsstörungen, Agitation

Nicht bekannt*

Kleinhirn-bedingte Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen, Tremor, Enzephalopathie

Augenerkrankungen

Gelegentlich

Verschwommenes Sehen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich

Vertigo

Nicht bekannt*

Tinnitus

Gefässerkrankungen

Nicht bekannt*

Plötzliches Erröten (Flushing)

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Nicht bekannt*

Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig

Diarrhö (14,0%), Übelkeit (10,0%)

Diarrhö (22%), Erbrechen (12%), Übelkeit (20%)

Häufig

Diarrhö, Erbrechen, Bauchschmerzen, Übelkeit

Erhöhte Amylasen einschliesslich erhöhter Pankreas-Amylase, erhöhte Serum-Lipase, Erbrechen, Bauchschmerzen, Dyspepsie

Flatulenz

Gelegentlich

Akute Pankreatitis

Nicht bekannt*

Pankreatitis, erhöhte Serum-Amylase, Bauchschmerzen

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig

Erhöhte Aspartat-Aminotransferase (AST), erhöhte Alanin-Aminotransferase (ALT), erhöhte Gammaglutamyltransferase (GGT)

Erhöhte Serum-AST und/oder erhöhte Serum-ALT, Hyperbilirubinämie

Gelegentlich

Akute Hepatitis

Nicht bekannt*

Leberversagen

Hepatitis, erhöhte Transaminasewerte, Hepatosteatose

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig

Exantheme (11,6%, alle Schweregrade 18%)

Häufig

Pruritus

Allergische Reaktion, vesikulobullöses Exanthem, pustulöses Exanthem, makulopapulöses Exanthem, Exantheme, Pruritus, Urtikaria, Hyperpigmentierung der Haut

Gelegentlich

Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme, schweres Exanthem (<1%)

Nicht bekannt*

photoallergische Dermatitis

Exantheme

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig

Erhöhte Kreatinkinase (10,2%)

Nicht bekannt*

Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Muskelschwäche, Myopathie

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Nicht bekannt*

Akutes Nierenversagen, Nierenversagen, akute Tubulusnekrose, proximale renale Tubulopathie einschliesslich Fanconi-Syndrom, Nephritis (einschliesslich akuter interstitieller Nephritis), nephrogener Diabetes insipidus, Niereninsuffizienz, erhöhtes Kreatinin, Proteinurie, Polyurie

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich

Gynäkomastie

Allgemeine Erkrankungen

Häufig

Müdigkeit

Schmerzen, Asthenie

Nicht bekannt*

Asthenie

* Diese unerwünschten Wirkungen wurden im Rahmen der Post-Marketing-Überwachung der Sicherheit beobachtet; die Häufigkeit ist nicht bekannt.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Immun-Reaktivierungs-Syndrom: Bei HIV-infizierten Patienten mit schwerem Immundefekt kann sich zum Zeitpunkt der Einleitung einer ART eine entzündliche Reaktion auf asymptomatische oder residuale opportunistische Infektionen entwickeln. Es liegen auch Berichte über Autoimmunerkrankungen (wie z.B. Morbus Basedow) vor; allerdings ist der Zeitpunkt des Auftretens sehr variabel und diese Ereignisse können viele Monate nach Beginn der Behandlung auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Metabolische Parameter: Während einer antiretroviralen Therapie können eine Gewichtszunahme und ein Anstieg der Blutlipid- und Blutglucosewerte auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Symptome unter Efavirenz: Patienten mit psychiatrischen Erkrankungen in der Anamnese scheinen ein grösseres Risiko für schwere psychiatrische unerwünschte Wirkungen zu haben; mit einer Häufigkeit, die von 0,3% für manische Reaktionen bis zu 2,0% für schwere Depressionen und Selbstmordgedanken reicht.

Nervensystem-bedingte Symptome unter Efavirenz: In kontrollierten, klinischen Studien traten bei 19,4% der Patienten im Vergleich zu 9,0% der Patienten in der Kontrollgruppe nervensystem-bedingte Symptome von mittelschwerer bis schwerer Intensität auf. Diese Symptome waren bei 2,0% der Patienten unter einmal täglich 600 mg Efavirenz und bei 1,3% der Patienten in der Kontrollgruppe schwerwiegend. In klinischen Studien brachen 2,1% der mit 600 mg Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund von nervensystem-bedingten Symptomen ab.

Nervensystem-bedingte Symptome treten im Allgemeinen innerhalb der ersten beiden Therapietage auf und klingen in der Regel nach den ersten zwei bis vier Wochen ab. Nervensystem-bedingte Symptome können häufiger auftreten, wenn Efavirenz zu den Mahlzeiten eingenommen wird, wohl aufgrund von erhöhten Efavirenz-Plasmaspiegeln (siehe «Pharmakokinetik»). Die Einnahme vor dem Schlafengehen scheint die Toleranz gegenüber diesen Symptomen zu verbessern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Analysen der Langzeitdaten aus einer klinischen Studie (mediane Nachbeobachtung 180 Wochen, 102 Wochen bzw. 76 Wochen für Patienten, die mit Efavirenz + Zidovudin + Lamivudin, Efavirenz + Indinavir oder Indinavir + Zidovudin + Lamivudin behandelt wurden) zeigten, dass bei einer Therapie über 24 Wochen hinaus die Inzidenzen von erstmalig auftretenden nervensystem-bedingten Symptomen bei mit Efavirenz behandelten Patienten generell denen in der Kontrollgruppe ähnlich waren.

Patienten mit HIV/HBV- oder HCV-Koinfektion: Nur eine limitierte Anzahl von Patienten in Studie GS-01-934 war mit HBV (n = 13) oder HCV (n = 26) koinfiziert. Das Sicherheitsprofil von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei diesen koinfizierten Patienten ähnelte dem von HIV-infizierten Patienten ohne Koinfektion. Wie jedoch bei dieser Patienten-Population zu erwarten, kamen erhöhte AST- und ALT-Werte häufiger vor als bei Patienten mit alleiniger HIV-Infektion.

Exazerbation der Hepatitis nach Absetzen der Behandlung: Bei HIV-infizierten Patienten mit HBV-Koinfektion können nach Absetzen der Behandlung klinische und laborchemische Hinweise von Exazerbationen der Hepatitis auftreten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hautausschlag unter Efavirenz: Bei den Exanthemen handelt es sich in der Regel um leichte bis mittelschwere makulopapulöse Exantheme, die innerhalb der ersten beiden Wochen der Therapie mit Efavirenz auftreten. Bei den meisten Patienten klingen diese Exantheme bei fortgesetzter Therapie mit Efavirenz innerhalb eines Monats ab. In klinischen Studien brachen 1,7% der mit Efavirenz behandelten Patienten die Therapie aufgrund des Exanthems ab. Die Behandlung mit Efavirenz kann bei Patienten, die wegen Auftreten eines Exanthems die Therapie mit Efavirenz abgesetzt hatten, wieder aufgenommen werden. Wird die Behandlung mit Efavirenz wieder aufgenommen, ist der Einsatz geeigneter Antihistaminika und/oder Kortikosteroide zu empfehlen.

Die Erfahrungen mit Efavirenz bei Patienten, die andere antiretrovirale Wirkstoffe der NNRTI-Klasse abgesetzt haben, sind limitiert. 19 Patienten, die Nevirapin aufgrund eines Exanthems abgesetzt hatten, wurden mit Efavirenz behandelt. Bei neun dieser Patienten trat während der Therapie mit Efavirenz ein leichtes bis mittelschweres Exanthem auf, zwei brachen die Therapie wegen eines Exanthems ab.

Generalisierte motorische Schwäche: Sehr selten wurde unter der Behandlung mit Nukleosid-Analoga eine generalisierte motorische Schwäche beobachtet, welche klinisch einem Krankheitsbild wie dem Guillain-Barré-Syndrom ähnelte. Eine solche motorische Schwäche kann mit und ohne Hyperlaktatämie einschliesslich respiratorischer Insuffizienz auftreten (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Osteonekrose: Fälle von Osteonekrose wurden insbesondere bei Patienten mit allgemein bekannten Risikofaktoren, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Langzeitanwendung einer ART berichtet. Die Häufigkeit des Auftretens ist unbekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Proximale renale Tubulopathie unter Tenofovirdisoproxil: Folgende unerwünschte Wirkungen, die in den oben erwähnten Organklassen aufgeführt sind, können als Folge einer proximalen renalen Tubulopathie auftreten: Rhabdomyolyse, Osteomalazie (manifestiert als Knochenschmerzen und selten Mitursache bei Frakturen), Hypokaliämie, Muskelschwäche, Myopathie und Hypophosphatämie. Liegt keine proximale renale Tubulopathie vor, wird kein kausaler Zusammenhang dieser Ereignisse mit der Therapie mit Tenofovirdisoproxil angenommen. In der Regel klang eine proximale renale Tubulopathie nach dem Absetzen von Tenofovirdisoproxil ab oder verbesserte sich. Allerdings verbesserte sich bei einigen Patienten trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil die verringerte Kreatinin-Clearance nicht wieder vollständig. Bei Patienten mit einem Risiko für eine Nierenfunktionsstörung (beispielsweise Patienten mit schon bestehenden Risikofaktoren für eine Nierenfunktionsstörung, fortgeschrittener HIV-Erkrankung oder Patienten, die gleichzeitig nephrotoxische Arzneimittel erhalten) besteht ein erhöhtes Risiko, dass es bei ihnen trotz des Absetzens von Tenofovirdisoproxil zu einer unvollständigen Erholung der Nierenfunktion kommt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Laktatazidose: Fälle von Laktatazidose wurden bei der Einnahme von Tenofovirdisoproxil allein oder in Kombination mit anderen antiretroviralen Arzneimitteln berichtet. Patienten mit prädisponierenden Faktoren wie einer dekompensierten Lebererkrankung oder Patienten, die Begleitmedikamente erhalten, von denen bekannt ist, dass sie eine Laktatazidose auslösen, haben ein erhöhtes Risiko, während der Tenofovirdisoproxilbehandlung eine schwere Laktatazidose zu bekommen, einschliesslich tödlicher Verläufe.

Laborwertabweichungen

Amylase unter Efavirenz: In klinischen Studien wurde bei 10% der mit Efavirenz und 6% der mit einer Kontrolltherapie behandelten Patienten ein asymptomatischer Anstieg des Amylasespiegels im Serum auf >1,5-mal ULN (= Obergrenze des Normbereichs) festgestellt. Die klinische Signifikanz des asymptomatischen Anstieges des Amylasespiegels im Serum ist unbekannt.

Interaktion mit dem Cannabinoid-Test: Efavirenz bindet nicht an Cannabinoid-Rezeptoren. Bei nicht-infizierten Probanden und HIV-infizierten Patienten, die Efavirenz erhielten, wurden basierend auf einigen Screening Assays falsch-positive Ergebnisse des Cannabinoid-Tests im Urin berichtet. In solchen Fällen werden Bestätigungtests durch spezifischere Methoden wie z.B. Gaschromatographie/Massenspektrometrie empfohlen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Einige Patienten, die versehentlich zweimal täglich 600 mg Efavirenz einnahmen, berichteten über verstärkte nervensystem-bedingte Symptome. Bei einem Patienten wurden unwillkürliche Muskelkontraktionen beobachtet.

Bei einer Überdosierung ist der Patient auf Anzeichen einer Toxizität (siehe «Unerwünschte Wirkungen») zu beobachten und falls erforderlich, müssen entsprechende unterstützende Standardtherapiemassnahmen eingeleitet werden.

Aktivkohle kann zur Entfernung von nicht absorbiertem Efavirenz verabreicht werden. Es gibt kein spezifisches Antidot für überdosiertes Efavirenz. Aufgrund der starken Proteinbindung von Efavirenz ist es unwahrscheinlich, dass durch Dialyse signifikante Mengen aus dem Blut entfernt werden können.

Bis zu 30% der Emtricitabin-Dosis und ungefähr 10% der Tenofovir-Dosis können durch Hämodialyse eliminiert werden. Es ist nicht bekannt, ob Emtricitabin oder Tenofovir auch durch Peritonealdialyse eliminiert werden können.

ATC-Code

J05AR06

Wirkungsmechanismus

Efavirenz ist ein HIV-1 spezifischer nicht-nukleosidischer Reverse-Transkriptase-Inhibitor (NNRTI) und ein nicht-kompetitiver Inhibitor der Reversen Transkriptase von HIV-1 ohne signifikanten hemmenden Effekt gegenüber der HIV-2-Reversen Transkriptase oder den zellulären DNA-Polymerasen α, β, γ oder δ. Emtricitabin ist ein Nukleosid-Analogon von Cytidin. Tenofovirdisoproxilsalz wird in vivo in Tenofovir umgewandelt, ein Nukleosidmonophosphat-(Nukleotid-)Analogon von Adenosinmonophosphat.

Emtricitabin und Tenofovir werden durch zelluläre Enzyme zu Emtricitabin-Triphosphat bzw. Tenofovir-Diphosphat phosphoryliert. In-vitro-Studien belegen, dass sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir vollständig phosphoryliert werden können, wenn sie in Zellkulturen kombiniert werden. Emtricitabin-Triphosphat und Tenofovir-Diphosphat hemmen die HIV-1-Reverse Transkriptase kompetitiv und bewirken auf diese Weise einen DNA-Kettenabbruch.

Sowohl Emtricitabin-Triphosphat als auch Tenofovir-Diphosphat hemmen die DNA-Polymerasen von Säugetieren nur geringfügig. Es liegen keine Hinweise auf eine mitochondriale Toxizität in vitro oder in vivo vor.

Kardiale Elektrophysiologie

Der Effekt von Efavirenz auf das QTc-Intervall wurde in einer positiv- und placebokontrollierten Open-label QTc-Studie evaluiert. Bei dieser Studie mit einer fixen Einzelsequenz, 3-Perioden und einem 3-fach Cross-over Design wurden 58 gesunde Probanden, die reich waren an CYP2B6 Polymorphismen, untersucht. Nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg Efavirenz über eine Behandlungszeit von 14 Tagen betrug der mittlere Cmax-Wert bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp das 2,25-fache des mittleren Cmax-Wertes bei Probanden mit CYP2B6 *1/*1 Genotyp. Eine positive Korrelation zwischen der Efavirenz-Konzentration und der Verlängerung des QTc-Intervalls wurde beobachtet. Infolge dieser Korrelation betrugen bei Probanden mit CYP2B6 *6/*6 Genotyp nach Gabe einer Tagesdosis von 600 mg über eine Behandlungszeit von 14 Tagen die mittlere Verlängerung des QTc-Intervalls 8,7 ms und die dazugehörige obere Grenze des 90%- Konfidenzintervalls 11,3 ms (siehe «Interaktionen»). 

Pharmakodynamik

Antivirale Aktivität in vitro: Efavirenz zeigte antivirale Aktivität gegen die meisten non-B-Isolate (Subtypen A, AE, AG, C, D, F, G, J und N), hatte aber eine verringerte antivirale Aktivität gegen Viren der Gruppe O. Emtricitabin zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F und G. Tenofovir zeigte antivirale Aktivität gegen die HIV-1-Subtypen A, B, C, D, E, F, G und O. Sowohl Emtricitabin als auch Tenofovir zeigten stammspezifische Aktivität gegen HIV-2 und antivirale Aktivität gegen HBV.

In Kombinationsstudien zur antiviralen Aktivität von Efavirenz und Emtricitabin, Efavirenz und Tenofovir und von Emtricitabin und Tenofovir wurden in vitro additive bis synergistische antivirale Effekte beobachtet.

Resistenz: Resistenz gegenüber Efavirenz lässt sich in vitro selektieren und führte zu einzelnen oder multiplen Aminosäuresubstitutionen in der HIV-1-Reversen Transkriptase, einschliesslich L100I, V108I, V179D und Y181C. In klinischen Studien mit Efavirenz war K103N die am häufigsten beobachtete Mutation an der Reversen Transkriptase in Virusisolaten von Patienten mit einem Wiederanstieg der Viruslast. Mutationen an den Reverse-Transkriptase-Positionen 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 oder 225 wurden ebenfalls beobachtet, aber mit geringerer Häufigkeit und oft nur zusammen mit K103N. Kreuzresistenzprofile für Efavirenz, Nevirapin und Delavirdin in vitro zeigten, dass die K103N-Mutation bei allen drei NNRTIs zu einem Empfindlichkeitsverlust führt.

Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und NRTIs ist aufgrund der unterschiedlichen Bindungsorte am Zielenzym und der unterschiedlichen Wirkungsmechanismen gering. Das Potenzial für eine Kreuzresistenz zwischen Efavirenz und Proteaseinhibitoren ist aufgrund der verschiedenen beteiligten Zielenzyme gering.

Resistenz gegenüber Emtricitabin oder Tenofovir ist in vitro und bei einigen HIV-1-infizierten Patienten beschrieben worden – bei Emtricitabin aufgrund der Entwicklung einer M184V- oder M184I-Mutation an der Reversen Transkriptase und bei Tenofovir aufgrund der Entwicklung einer K65R-Mutation an der Reversen Trankriptase. Emtricitabin-resistente Viren mit der M184V/I-Mutation waren kreuzresistent gegenüber Lamivudin, blieben aber empfindlich gegenüber Didanosin, Stavudin, Tenofovir und Zidovudin. Die K65R-Mutation kann auch durch Abacavir oder Didanosin selektiert werden und vermindert die Empfindlichkeit gegenüber diesen Wirkstoffen sowie gegenüber Lamivudin, Emtricitabin und Tenofovir. Die Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha bei Patienten, deren HIV-1 eine K65R-Mutation zeigt, ist zu vermeiden. Sowohl bei der K65R- als auch bei der M184V/I-Mutation bleibt die Empfindlichkeit gegenüber Efavirenz unbeeinträchtigt. Darüber hinaus wurde durch Tenofovir eine K70E-Substitution in der HIV-1-RT (Reverse Transkriptase) selektiert, was eine geringfügig verminderte Empfindlichkeit gegenüber Abacavir, Emtricitabin, Lamivudin und Tenofovir zur Folge hatte.

Patienten, bei denen HIV-1 drei oder mehr Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen (TAMs) einschliesslich einer M41L- oder einer L210W-Mutation an der Reversen Transkriptase aufwies, zeigten eine reduzierte Empfindlichkeit gegenüber Tenofovirdisoproxil.

Resistenzentwicklung in vivo (antiretroviral naive Patienten): In einer offenen, randomisierten klinischen Studie über 144 Wochen (GS-01-934) bei antiretroviral naiven Patienten, die Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil als Monopräparate (oder ab Woche 96 bis Woche 144 Efavirenz und die Fixkombination Emtricitabin/Tenofovirdisoproxil (Truvada)) erhielten, wurde bei allen Patienten mit einem bestätigten HIV-RNA-Wert >400 Kopien/ml in Woche 144 oder bei vorzeitigem Studienabbruch eine Genotypisierung der Plasma-HIV-1-Isolate durchgeführt (siehe «Klinische Wirksamkeit»). Die Ergebnisse in Woche 144:

  • Die M184V/I-Mutation wurde bei 2 von 19 (10,5%) analysierten Virusisolaten von Patienten aus der mit Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil behandelten Gruppe und bei 10 von 29 (34,5%) analysierten Virusisolaten aus der mit Efavirenz + Lamivudin/Zidovudin behandelten Gruppe nachgewiesen (p-Wert <0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe mit denen der Lamivudin/Zidovudin-Gruppe).
  • Keines der untersuchten Viren zeigte die K65R- oder die K70E-Mutation.
  • Eine genotypische Resistenz gegenüber Efavirenz, hauptsächlich die K103N-Mutation, entwickelte sich bei Viren von 13 von 19 (68%) Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxil-Gruppe und bei Viren von 21 von 29 (72%) Patienten der Vergleichsgruppe. Eine Zusammenfassung der Entwicklung von Resistenzmutationen zeigt Tabelle 5.

Tabelle 5: Resistenzentwicklung bis Woche 144 der Studie GS-01-934

Efavirenz+
Emtricitabin+
Tenofovirdisoproxil
(n = 244)

Efavirenz+ Lamivudin/
Zidovudin
(n = 243)

Resistenzanalyse bis Woche 144

19

31

Genotypisierungen während der Therapie

19

(100%)

29

(100%)

Efavirenz-Resistenz1

13

(68%)

21

(72%)

K103N

8

(42%)

18*

(62%)

K101E

3

(16%)

3

(10%)

G190A/S

2

(10,5%)

4

(14%)

Y188C/H

1

(5%)

2

(7%)

V108I

1

(5%)

1

(3%)

P225H

0

2

(7%)

M184V/I

2

(10,5%)

10*

(34,5%)

K65R

0

0

K70E

0

0

TAMs2

0

2

(7%)

* p < 0,05, Exakter Test nach Fisher zum Vergleich aller Patienten der Efavirenz + Emtricitabin + Tenofovirdisoproxilfumarat-Gruppe mit denen der Efavirenz + Lamivudin/ Zidovudin-Gruppe

1 Weitere Efavirenz-Resistenz-Mutationen: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1)

2 Thymidin-Analoga-assoziierte Mutationen, z.B. D67N (n = 1) und K70R (n = 1)

Weitere Informationen zur Resistenzentwicklung in vivo bei diesen Arzneimitteln entnehmen Sie bitte den Fachinformationen zu den einzelnen Wirkstoffen.

Klinische Wirksamkeit

In einer offenen, randomisierten klinischen Studie (GS-01-934) über 144 Wochen erhielten antiretroviral naive HIV-1-infizierte Patienten entweder einmal täglich eine Therapie mit Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil oder zweimal täglich eine Fixkombination aus Lamivudin und Zidovudin (Combivir) plus einmal täglich Efavirenz. Patienten, die die 144-wöchige Behandlung in einer der Behandlungsgruppen der Studie GS-01-934 abgeschlossen hatten, konnten optional in eine offene Verlängerungsphase der Studie mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln, auf nüchternen Magen eingenommen, wechseln. Es liegen vorläufige 24-Wochen-Daten von insgesamt 286 auf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln umgestellten Patienten vor. 160 von ihnen hatten Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil erhalten, die anderen 126 Combivir plus Efavirenz. Bei der Mehrzahl der Patienten aus beiden Behandlungsgruppen blieb die Virussuppression nach der Umstellung auf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel erhalten. Bei 91% der Patienten blieb die Plasmakonzentration der HIV-1-RNA nach 24 Wochen Behandlung mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln bei <50 Kopien/ml; bei 97% blieb sie bei <400 Kopien/ml (Intent-To-Treat-Analyse; Fehlende Daten= Versagen).

Studie AI266073 war eine offene, randomisierte Studie über 48 Wochen mit HIV-infizierten Patienten, in der die Wirksamkeit von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln mit der Wirksamkeit einer antiretroviralen Therapie aus zwei Nukleosid- oder Nukleotid-Reverse-Transkriptase-Inhibitoren (NRTIs) und einem Proteaseinhibitor oder einem nicht-nukleosidischen Reverse-Transkriptase-Inhibitor verglichen wurde. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel wurde auf nüchternen Magen eingenommen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei den Patienten hatte zuvor noch keine andere antiretrovirale Therapie virologisch versagt, es waren keine HIV-1-Mutationen bekannt, die zu einer Resistenz gegen einen der drei Wirkstoffe von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln führen, und sie waren seit mindestens drei Monaten vor Studienbeginn virussupprimiert. Die Patienten wurden entweder auf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel umgestellt (N = 203) oder behielten ihre bisherige antiretrovirale Therapie (N = 97) bei. Die 48-Wochen-Daten zeigten, dass bei den Patienten, die nach der Randomisierung auf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel umgestellt wurden, hohe Raten an Virussuppression, vergleichbar mit denjenigen bei der bisherigen Therapie, aufrechterhalten blieben (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: 48-Wochen-Daten zur Wirksamkeit aus Studie AI266073, in der Patienten mit Virussuppression unter ART Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel erhielten

Behandlungsgruppe

Endpunkt

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel(N = 203)

n/N (%)

Fortführung der bisherigen Therapie (N = 97)

n/N (%)

Unterschied zwischen Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln und der bisherigen Therapie (95%-KI)

Patienten mit HIV-1-RNA <50 Kopien/ml

Responder (TLOVR)

87,2%

84,5%

2,6% (-5,9% bis 11,1%)

PVR (KM)

94,5%

85,5%

8,9% (-7,7% bis 25,6%)

F=Ausgeschlossen

179/181 (98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (-2,3% bis 6,7%)

F=Versagen

179/203 (88,2%)

85/97 (87,6%)

0,5% (-7,0% bis 9,3%)

Patienten mit HIV-1-RNA <200 Kopien/ml

Responder (TLOVR)

89,2%

87,6%

1,1% (-6,7% bis 8,8%)

PVR (KM)

98,4%

98,9%

-0,5% (-3,2% bis 2,2%)

F=Ausgeschlossen

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (-2,4% bis 4,2%)

F=Versagen

181/203 (89,2%)

87/97 (89,7%)

-0,5% (-7,6% bis 7,9%)

Responder (TLOVR): Responder-Analyse nach dem Time to Loss Of Virologic Response-Algorithmus (TLOVR, Zeit bis zum Verlust der virologischen Wirksamkeit)

PVR (KM): Pure Virologic Response (reine virologische Wirksamkeit), nach der Kaplan-Meier-Methode (KM) ermittelt

F: Fehlende Daten

Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion: Limitierte klinische Erfahrungen bei Patienten mit HIV- und HBV-Koinfektion weisen darauf hin, dass die Therapie mit Emtricitabin oder Tenofovirdisoproxil im Rahmen einer ART zur Kontrolle der HIV-Infektion auch zu einer Senkung des HBV-DNA-Titers führt (Senkung um 3 log10 bzw. Senkung um 4 bis 5 log10) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil bei HIV-infizierten Patienten wurde mit den Monopräparaten bestimmt. Die Bioäquivalenz von 600 mg Efavirenz, 200 mg Emtricitabin und 245 mg Tenofovirdisoproxil bei einmaliger Verabreichung einer Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Filmtablette im Vergleich zur gleichzeitigen Verabreichung der Monopräparate bei nüchternen gesunden Probanden wurde in der Studie GS-US-177-0105 untersucht (siehe Tabelle 7).

Tabelle 7: Zusammenfassung der pharmakokinetischen Daten aus Studie GS-US-177-0105

Efavirenz
(n = 45)

Emtricitabin
(n = 45)

Tenofovirdisoproxil- (n = 45)

Parameter

Test

Referenz

GMR (%)
(90%-KI)

Test

Referenz

GMR (%)
(90%-KI)

Test

Referenz

GMR (%)
(90%-KI)

Cmax (ng/ml)

2'264,3
(26,8)

2'308,6
(30,3)

98,79
(92,28, 105,76)

2'130,6
(25,3)

2'384,4
(20,4)

88,84
(84,02, 93,94)

325,1
(34,2)

352,9
(29,6)

91,46
(84,64, 98,83)

AUC0-last (ng•h/ml)

125'623,6
(25,7)

132'795,7
(27,0)

95,84
(90,73, 101,23)

10'682,6
(18,1)

10'874,4
(14,9)

97,98
(94,90, 101,16)

1'948,8
(32,9)

1'969,0
(32,8)

99,29
(91,02, 108,32)

AUCinf (ng•h/ml)

146'074,9
(33,1)

155'518,6
(34,6)

95,87
(89,63, 102,55)

10'854,9
(17,9)

11'054,3
(14,9)

97,96
(94,86, 101,16)

2'314,0
(29,2)

2'319,4
(30,3)

100,45
(93,22, 108,23)

T½
(h)

180,6
(45,3)

182,5
(38,3)

14,5
(53,8)

14,6
(47,8)

18,9
(20,8)

17,8
(22,6)

Test: Eine Fixkombinationstablette, nüchtern eingenommen

Referenz: Einzeldosis mit einer 600-mg-Efavirenz-Tablette, einer 200-mg-Emtricitabin-Kapsel und einer 300-mg-Tenofovirdisoproxil-Tablette, nüchtern eingenommen

Die Angaben für Test und Referenz sind Mittelwerte (% Variationskoeffizient)

GMR=geometrisch mittlere Ratio auf Grundlage der adjustierten Mittelwerte; KI=Konfidenzintervall

Absorption

Bei HIV-infizierten Patienten wurde die maximale Efavirenz-Plasmakonzentration nach fünf Stunden erreicht und die Steady-state-Plasmakonzentration innerhalb von 6 bis 7 Tagen. Bei 35 Patienten, die einmal täglich 600 mg Efavirenz erhielten, lag die maximale Plasmakonzentration im Steady-state (Cmax) bei 12,9 ± 3,7 µM (29%) (Mittelwert ± Standardabweichung SD [Variationskoeffizient CV in %]), der Mittelwert von Cmin im Steady-state bei 5,6 ± 3,2 µM (57%) und der AUC-Wert bei 184 ± 73 µM•h (40%).

Emtricitabin wird rasch absorbiert; die maximale Plasmakonzentration wird 1 bis 2 Stunden nach der Einnahme erreicht. Nach wiederholter oraler Gabe von Emtricitabin an 20 HIV-infizierte Patienten lag bei einem Dosierungsintervall von 24 Stunden die Cmax im Steady-state bei 1,8 ± 0,7 µg/ml (Mittelwert ± SD) (39% CV), die Cmin bei 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) und die AUC bei 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%).

Nach oraler Verabreichung einer 300 mg-Einzeldosis Tenofovirdisoproxil an HIV-1-infizierte Patienten im Nüchternzustand wurde die maximale Tenofovir-Konzentration innerhalb einer Stunde erreicht, die Cmax und die AUC (Mittelwert ± SD) (% CV) betrugen 296 ± 90 ng/ml (30%) und 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). Die orale Bioverfügbarkeit von Tenofovir aus Tenofovirdisoproxil betrug bei nüchternen Patienten rund 25%.

Einfluss von Nahrung:

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltige Arzneimittel wurden nicht mit gleichzeitiger Nahrungsaufnahme untersucht. Nach Verabreichung von Efavirenz-Kapseln mit einer fettreichen Mahlzeit stiegen die mittleren AUC- und Cmax-Werte von Efavirenz um 28% bzw. 79% im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand an. Im Vergleich zur Einnahme im Nüchternzustand führte die Einnahme von Tenofovirdisoproxil und Emtricitabin zusammen mit einer fettreichen oder einer leichten Mahlzeit zu einem Anstieg der mittleren AUC- und Cmax-Werte von Tenofovir um 35% bzw. 15%; wobei die Emtricitabin-Exposition unverändert blieb.

Es wird empfohlen, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha auf nüchternen Magen einzunehmen, da eine gleichzeitige Nahrungsaufnahme die Efavirenz-Konzentrationen und damit die Häufigkeit unerwünschter Wirkungen erhöhen kann (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Distribution

Efavirenz wird stark (>99%) an humane Plasmaproteine, vorwiegend Albumin, gebunden.

Die In-vitro-Bindung von Emtricitabin an humane Plasmaproteine lag bei weniger als 4% und ist im Bereich von 0,02 bis 200 µg/ml konzentrationsunabhängig. Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Emtricitabin ungefähr 1,4 l/kg. Nach oraler Gabe wird Emtricitabin breit im gesamten Körper verteilt. Die mittlere Ratio von Plasma- zu Blutkonzentration betrug rund 1,0; die mittlere Ratio von Sperma- zu Plasmakonzentration ungefähr 4,0.

Die In-vitro-Bindung von Tenofovir an humanes Plasma- oder Serumprotein betrug in einem Konzentrationsbereich zwischen 0,01 und 25 µg/ml weniger als 0,7% (Plasmaproteine) bzw. 7,2% (Serumproteine). Nach intravenöser Verabreichung betrug das Verteilungsvolumen von Tenofovir ungefähr 800 ml/kg. Nach oraler Gabe wird Tenofovir breit im gesamten Körper verteilt.

Metabolismus

Humanstudien und In-vitro-Studien mit humanen Lebermikrosomen haben gezeigt, dass Efavirenz vorwiegend durch das Cytochrom-P450-System zu hydroxylierten Metaboliten metabolisiert wird, mit anschliessender Glukuronidierung dieser hydroxylierten Metaboliten. Diese Metaboliten sind gegen HIV-1 praktisch inaktiv. Die In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass CYP3A4 und CYP2B6 die wichtigsten für den Abbau von Efavirenz verantwortlichen Isoenzyme sind und dass Efavirenz die P450-Isoenzyme 2C9, 2C19 und 3A4 hemmt. In In-vitro-Studien hemmte Efavirenz CYP2E1 nicht. CYP2D6 und CYP1A2 hemmte es nur bei Konzentrationen, die weit über den erreichten klinischen Werten lagen.

Bei Patienten mit homozygoter G516T-Variante des Isoenzyms CYP2B6 kann die Efavirenz-Konzentration im Plasma erhöht sein. Die klinische Bedeutung dieser Assoziation ist nicht bekannt, es kann jedoch nicht ausgeschlossen werden, dass die Häufigkeit und Schwere Efavirenz-assoziierter unerwünschter Wirkungen zunimmt.

Es konnte gezeigt werden, dass Efavirenz durch Induktion von CYP3A4 und CYP2B6 seinen eigenen Metabolismus induziert, was bei einigen Patienten klinisch relevant sein kann. Bei nicht-infizierten Probanden führten Mehrfachdosen von 200 bis 400 mg/Tag über 10 Tage zu einer geringeren Akkumulation als erwartet (um 22% bis 42% niedriger) und zu einer kürzeren terminalen Halbwertzeit von 40 bis 55 Stunden (Halbwertzeit der Einzeldosis 52 bis 76 Stunden). Es wurde auch gezeigt, dass Efavirenz UGT1A1 induziert. Die Raltegravir-Exposition (Raltegravir ist ein Substrat für UGT1A1) ist in Gegenwart von Efavirenz vermindert (siehe «Interaktionen», Tabelle 1). Obwohl In-vitro-Daten auf eine Hemmung von CYP2C9 und CYP2C19 durch Efavirenz hindeuten, liegen widersprüchliche Berichte über sowohl erhöhte als auch verminderte Expositionen von Substraten für diese Enzyme bei gleichzeitiger Anwendung mit Efavirenz in vivo vor. Der letztendliche Effekt einer gleichzeitigen Anwendung ist unklar. Efavirenz induziert ebenfalls P-Gp.

Emtricitabin wird nur in geringem Umfang metabolisiert. Die Biotransformation von Emtricitabin umfasst die Oxidation des Thiol-Anteils zu 3'-Sulfoxid-Diastereomeren (ca. 9% der Dosis) sowie die Konjugation mit Glukuronsäure zum 2'-O-Glukuronid (ca. 4% der Dosis). In-vitro-Untersuchungen haben gezeigt, dass weder Tenofovirdisoproxil noch Tenofovir Substrate für CYP450-Enzyme sind. Weder Emtricitabin noch Tenofovir hemmten in vitro die Metabolisierung von Arzneimitteln, die von einem der wichtigeren humanen, an der Biotransformation von Arzneimitteln beteiligten CYP450-Isoenzyme vermittelt wird. Emtricitabin hemmte auch nicht das für die Glukuronidierung verantwortliche Enzym Uridin‑5'‑Diphosphoglukuronyl-Transferase.

Elimination

Efavirenz besitzt eine relativ lange terminale Halbwertzeit von mindestens 52 Stunden nach Einzeldosen (siehe auch die oben dargestellten Ergebnisse der Bioäquivalenzstudie) und 40 bis 55 Stunden nach Mehrfachdosen. Ungefähr 14 bis 34% der radioaktiv markierten Efavirenz-Dosis wurden im Harn wieder gefunden, und weniger als 1% der Dosis wurde im Harn als unverändertes Efavirenz ausgeschieden.

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Emtricitabin bei ca. 10 Stunden. Emtricitabin wird primär über die Nieren eliminiert, wobei die Dosis vollständig mit dem Urin (ca. 86%) und den Fäzes (ca. 14%) ausgeschieden wird. Dabei lagen 13% der Emtricitabin-Dosis im Urin in Form von drei Metaboliten vor. Die systemische Clearance von Emtricitabin betrug im Durchschnitt 307 ml/min.

Nach oraler Gabe liegt die Eliminations-Halbwertzeit von Tenofovir bei etwa 12 bis 18 Stunden. Tenofovir wird primär über die Nieren eliminiert, sowohl durch Filtration als auch durch ein aktives tubuläres Transportsystem, wobei nach intravenöser Verabreichung etwa 70 bis 80% der Dosis unverändert über den Urin ausgeschieden werden. Die scheinbare Clearance von Tenofovir betrug im Durchschnitt 307 ml/min. Die renale Clearance wurde auf ungefähr 210 ml/min geschätzt, was die glomeruläre Filtrationsrate übersteigt. Dies deutet darauf hin, dass die aktive tubuläre Sekretion bei der Ausscheidung von Tenofovir eine wichtige Rolle spielt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter, Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln bei Säuglingen und Kindern durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien mit Efavirenz, Emtricitabin oder Tenofovir bei älteren Patienten (über 65 Jahre) durchgeführt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin und Tenofovir bei männlichen und weiblichen Patienten ist vergleichbar. Obwohl limitierte Daten darauf hinweisen, dass Frauen sowie asiatische und von den pazifischen Inseln stammende Patienten gegebenenfalls eine höhere Efavirenz-Exposition aufweisen können, scheinen sie nicht eine geringere Toleranz gegenüber Efavirenz zu haben.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung ist Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha mit Vorsicht anzuwenden (siehe «Dosierung/Anwendung», «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung darf Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha wird nicht empfohlen bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung.

In einer Einzeldosis-Studie mit Efavirenz war die Halbwertszeit bei dem einzigen Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung (Klasse C nach Child-Pugh-Turcotte) verdoppelt, was auf ein viel grösseres Anreicherungspotenzial hinweist. In einer Mehrfachdosis-Studie mit Efavirenz zeigte sich bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Klasse A nach Child-Pugh-Turcotte) gegenüber den Kontrollen keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Efavirenz. Es lagen keine ausreichenden Daten vor, um beurteilen zu können, ob eine mittelschwere oder schwere Leberfunktionsstörung (Klasse B oder C nach Child-Pugh-Turcotte) die Pharmakokinetik von Efavirenz beeinflusst.

Die Pharmakokinetik von Emtricitabin wurde bei nicht-HBV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Im Allgemeinen entsprach die Pharmakokinetik von Emtricitabin bei HBV-infizierten Patienten der bei gesunden Probanden und bei HIV-infizierten Patienten.

Tenofovirdisoproxil wurde als Einzeldosis von 300 mg bei nicht-HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich stark ausgeprägten Leberfunktionsstörungen (Definition gemäss der CPT-Klassifikation) angewendet. Die Pharmakokinetik von Tenofovir war bei Patienten mit einer Leberfunktionsstörung nicht wesentlich verändert. Daher ist bei diesen Patienten keine Dosisanpassung für Tenofovirdisoproxil erforderlich.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Efavirenz, Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil nach gleichzeitiger Gabe der Monopräparate oder nach Einnahme von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-haltigen Arzneimitteln wurde bei HIV-infizierten Patienten mit einer Nierenfunktionsstörung nicht untersucht.

Die pharmakokinetischen Parameter von Emtricitabin 200 mg oder Tenofovirdisoproxil 245 mg wurden hauptsächlich nach einmaliger Gabe der Monopräparate bei nicht HIV-infizierten Patienten mit unterschiedlich schweren Nierenfunktionsstörungen bestimmt. Der Schweregrad der Nierenfunktionsstörung wurde anhand des Ausgangswerts der Kreatinin-Clearance (ClCr) bestimmt (normale Nierenfunktion bei ClCr >80 ml/min, leichte Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 50-79 ml/min, mittelschwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 30-49 ml/min und schwere Nierenfunktionsstörung bei ClCr = 10-29 ml/min).

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Emtricitabin stieg von 12 µg•h/ml (25%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 20 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 25 µg•h/ml (23%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 34 µg•h/ml (6%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Die mittlere Exposition (% CV) gegenüber Tenofovir stieg von 2'185 ng•h/ml (12%) bei Patienten mit normaler Nierenfunktion auf 3'064 ng•h/ml (30%) bei Patienten mit einer leichten Nierenfunktionsstörung, auf 6'009 ng•h/ml (42%) bei Patienten mit einer mittelschweren Nierenfunktionsstörung und auf 15'985 ng•h/ml (45%) bei Patienten mit einer schweren Nierenfunktionsstörung.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit einer terminalen Niereninsuffizienz (ESRD [end stage renal disease]) (ClCr <10 ml/min) kam es zwischen zwei Hämodialysebehandlungen zu einem ausgeprägten Anstieg der Emtricitabin-Exposition über 72 Stunden auf 53 µg•h/ml (19%) und der Tenofovir-Exposition über 48 Stunden auf 42'857 ng•h/ml (29%).

Die Pharmakokinetik von Efavirenz wurde bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung nicht untersucht. Es wird jedoch weniger als 1% der Efavirenz-Dosis unverändert im Urin ausgeschieden. Die Auswirkung einer Nierenfunktionsstörung auf die Efavirenz-Exposition ist daher wahrscheinlich sehr gering.

Bei Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance <50 ml/min) wird die Anwendung von Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha nicht empfohlen, da bei dieser Patientengruppe das Dosisintervall von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil angepasst werden muss, was mit der Kombinationstablette nicht möglich ist (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Präklinische Untersuchungen zu Tenofovirdisoproxilfumarat an Ratten, Hunden und Affen zeigten eine Zielorgantoxizität bezüglich des Gastrointestinaltrakts, der Niere, der Knochen und eine Abnahme der Serumphosphat-Konzentration. Eine Knochentoxizität wurde in Form von Osteomalazie (Affen) und verringerter Knochenmineraldichte (Ratten und Hunde) diagnostiziert. Die Ergebnisse aus den Untersuchungen an Ratten und Affen deuteten auf eine wirkstoffbedingte Verringerung der intestinalen Phosphatabsorption mit potenzieller sekundärer Verringerung der Knochenmineraldichte hin. Die diesen Toxizitäten zu Grunde liegenden Mechanismen sind nicht vollständig bekannt.

Cynomolgus-Affen erhielten ein Jahr lang oder länger Efavirenz in einer Dosis, die zu mittleren AUC-Werten führte, die etwa um das Zweifache über den Werten lagen, die beim Menschen unter der empfohlenen Dosis erreicht werden. Es wurden Gallengangshyperplasien beobachtet, die sich nach Beendigung der Behandlung zurückbildeten. Bei Ratten wurde eine Gallengangsfibrose beobachtet. Kurzfristige Krampfanfälle wurden bei einigen Affen beobachtet, die Efavirenz für mindestens 1 Jahr in einer Dosierung erhielten, die zu 4- bis 13-fach höheren Plasma-AUC-Werten führte, verglichen mit Menschen, die die empfohlene Dosis erhielten.

Genotoxizität und Kanzerogenität

In den konventionellen Gentoxizitätstests waren Efavirenz und Emtricitabin negativ. Zwei von drei In-vitro-Studien zur Genotoxizität von Tenofovirdisoproxilfumarat waren positiv. Der In-vivo-Mikronukleus-Test war jedoch negativ. Die Kombination von Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte positive Ergebnisse im In-vitro-Maus-Lymphom-Test, mit vergleichbaren Resultaten wie unter Tenofovirdisoproxilfumarat allein. Im bakteriellen Rückmutationstest (Ames-Test) waren Emtricitabin und Tenofovirdisoproxilfumarat in Kombination negativ.

Studien zum kanzerogenen Potenzial von Efavirenz zeigten eine höhere Inzidenz von Leber- und Lungentumoren bei weiblichen Mäusen, jedoch nicht bei männlichen Mäusen. Der Mechanismus der Tumorbildung und die potenzielle Bedeutung für den Menschen sind nicht bekannt. Studien zum kanzerogenen Potenzial von Efavirenz bei männlichen Mäusen und männlichen und weiblichen Ratten waren negativ. Während das karzinogene Potenzial beim Menschen unbekannt ist, deuten diese Daten darauf hin, dass der klinische Nutzen von Efavirenz das potenzielle Kanzerogenitätsrisiko beim Menschen aufwiegt.

Tenofovirdisoproxilfumarat zeigte im Rahmen einer Langzeit- Kanzerogenitätsstudie an Ratten bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial. Eine Langzeit- Kanzerogenitätsstudie an Mäusen ergab bei oraler Anwendung eine geringe Inzidenz von Duodenal-Karzinomen, die wahrscheinlich mit der hohen lokalen Konzentration von Tenofovirdisoproxilfumarat im Gastrointestinaltrakt bei Dosierungen von 600 mg/kg/Tag zusammenhängt. Zwar ist der Entstehungsmechanismus der Tumore unklar, doch ist es unwahrscheinlich, dass diese Studienergebnisse für die Anwendung beim Menschen relevant sind.

Emtricitabin zeigte im Rahmen von Langzeit- Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen bei oraler Anwendung kein kanzerogenes Potenzial.

Reproduktionstoxizität

Bei 3 von 20 Feten/Neugeborenen von mit Efavirenz behandelten Cynomolgus-Affen wurden nach Dosen, die zu ähnlichen Efavirenz-Plasmakonzentrationen wie beim Menschen führten, Fehlbildungen beobachtet. Anenzephalie und unilaterale Anophthalmie mit sekundärer Vergrösserung der Zunge (Makroglossie) wurden bei einem Fetus, Mikroophthalmie bei einem anderen und eine Gaumenspalte bei einem dritten Fetus beobachtet. Bei Ratten induzierte Efavirenz fetale Resorptionen. Bei Feten von mit Efavirenz behandelten Ratten und Kaninchen wurden keine Fehlbildungen beobachtet.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Reproduktionstoxizität/entwicklungsspezifischen Toxizität liessen die präklinischen Daten zu Emtricitabin und Tenofovirdisoproxil keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, trocken und nicht über 25°C lagern.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Die Flasche fest verschlossen halten.

Die Flasche ist mit einem kindergesicherten Verschluss versehen und enthält ein Silicagel-Trocknungsmittel. 

66217 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

April 2021

Interne Versionsnummer: 8.1

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Efavirenzum, emtricitabinum, tenofovirdisoproxilum (ut tenofovirdisoproxilphosphas).

Sostanze ausiliarie

Color: carminio (E120), oleum hydrogenatum vegetabile (prodotto da cotone geneticamente modificato), excip. pro compresso obducto.

Lactab da 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil (corrispondente a 291,22 mg di tenofovir disoproxil fosfato).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è indicato in monoterapia o in combinazione con altri principi attivi antiretrovirali per il trattamento di adulti con infezione da HIV‑1 (infezione da virus dell'immunodeficienza umana di tipo 1).

La terapia deve essere avviata esclusivamente da un medico con esperienza nel trattamento dell'infezione da HIV.

Adulti

La dose raccomandata di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è di 1 Lactab una volta al giorno.

Qualora la terapia con uno dei principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha debba essere interrotta o sia necessario un aggiustamento della dose, efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono disponibili anche come monopreparati. In questo caso occorre tenere in considerazione le informazioni professionali di questi medicamenti.

Se il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene interrotto, occorre considerare sia la lunga emivita di efavirenz (cfr. «Farmacocinetica») sia la lunga emivita intracellulare di tenofovir ed emtricitabina. Per via della variabilità interindividuale di questi parametri e a causa di timori circa lo sviluppo di una resistenza, occorre tenere conto delle linee guida attuali per la terapia dell'HIV e il motivo alla base dell'interruzione della terapia.

Aggiustamento della dose a causa di interazioni

Se Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene utilizzato in combinazione con rifampicina in pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, si raccomanda la somministrazione aggiuntiva di 200 mg di efavirenz al giorno (800 mg in totale) (cfr. «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non è stata studiata in pazienti con disturbi della funzionalità epatica. I pazienti con patologia epatica lieve (classe A secondo Child-Pugh-Turcotte [CPT]) possono ricevere la normale dose raccomandata di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (cfr. «Controindicazioni», «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»). I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare l'insorgenza di effetti indesiderati associati a efavirenz, soprattutto i sintomi a carico del sistema nervoso (cfr. «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Se Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene interrotto in pazienti coinfetti con HIV e HBV, questi pazienti dovrebbero essere tenuti sotto stretto monitoraggio per rilevare segni di un'esacerbazione dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato in pazienti con un disturbo della funzionalità renale di grado moderato o severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre aggiustare l'intervallo posologico di emtricitabina e di tenofovir disoproxil e ciò non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani

Poiché nell'ambito di studi clinici sui principi attivi dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non è stato esaminato un numero sufficiente di pazienti anziani, non è stato possibile determinare se la loro risposta sia differente da quella di pazienti più giovani. Data la più alta incidenza di disturbi della funzionalità epatica e renale nei pazienti anziani, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dovrebbe essere impiegato con particolare cautela in questo gruppo di pazienti.

Bambini e adolescenti

Poiché sono assenti dati sulla sicurezza e sull'efficacia, non si raccomanda l'uso di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in pazienti sotto i 18 anni.

Somministrazione ritardata della dose

È importante che Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha venga assunto secondo uno schema posologico fisso per evitare di dimenticare delle dosi. Occorre istruire i pazienti di recuperare quanto prima l'assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha qualora l'abbiano dimenticata, a meno che la successiva dose giornaliera non sia prevista entro meno di 12 ore. In questo caso occorre istruire i pazienti affinché non recuperino la dose dimenticata bensì assumano quella seguente all'orario regolarmente previsto.

Modo di somministrazione

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dovrebbe essere inghiottito intero con dell'acqua.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere assunto a stomaco vuoto, in quanto una concomitante assunzione di cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz e di conseguenza la frequenza degli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). Per migliorare la tollerabilità di efavirenz rispetto a effetti indesiderati a carico del sistema nervoso, si raccomanda l'assunzione prima di coricarsi (cfr. «Effetti indesiderati»).

Ipersensibilità ai principi attivi o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere usato in pazienti con severo disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh-Turcotte) (cfr. «Farmacocinetica»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina e metilergometrina), poiché efavirenz, competendo per il CYP3A4, può inibire il metabolismo e provocare effetti indesiderati gravi e/o potenzialmente letali (ad es. aritmie, sedazione prolungata o depressione respiratoria) (cfr. «Interazioni»).

La somministrazione concomitante con elbasvir/grazoprevir è controindicata a causa delle prevedibili riduzioni significative delle concentrazioni plasmatiche di elbasvir e grazoprevir. Questo effetto è dovuto all'induzione del CYP3A4 o della P-gp da parte di efavirenz e può determinare una perdita dell'effetto terapeutico di elbasvir/grazoprevir (cfr. «Interazioni»).

L'utilizzo concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è controindicato. L'utilizzo concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, il che determina un ridotto effetto terapeutico (cfr. «Interazioni»).

A causa del rischio di una riduzione della concentrazione plasmatica e dell'effetto clinico di efavirenz, durante l'assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non vanno assunti fitoterapeutici contenenti erba di San Giovanni (Hypericum perforatum) (cfr. «Interazioni»).

Efavirenz riduce in misura significativa la concentrazione plasmatica di voriconazolo, mentre voriconazolo aumenta in misura significativa la concentrazione plasmatica di efavirenz. Poiché Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è una combinazione fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata. Pertanto, voriconazolo e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non devono essere utilizzati in concomitanza (cfr. «Interazioni»).

Somministrazione a pazienti con:

  • anamnesi familiare di morte improvvisa o prolungamento congenito dell'intervallo QTc all'elettrocardiogramma o altre patologie note per prolungare l'intervallo QTc.
  • anamnesi di aritmie cardiache sintomatiche o bradicardia clinicamente significativa o insufficienza cardiaca scompensata con ridotta frazione di eiezione del ventricolo sinistro.
  • gravi disturbi dell'equilibrio elettrolitico, ad es. ipopotassiemia o ipomagnesemia.

Pazienti che assumono medicamenti noti per prolungare l'intervallo QTc (proprietà proaritmiche). Questi medicamenti comprendono:

  • antiaritmici delle classi IA e III,
  • neurolettici, antidepressivi,
  • determinati antibiotici, inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, antimicotici imidazolici e triazolici,
  • determinati antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo),
  • cisapride,
  • flecainide,
  • determinati antimalarici,
  • metadone (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» e «Proprietà/effetti»).

Utilizzo concomitante con altri medicamenti

  • Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti i suoi principi attivi, emtricitabina o tenofovir disoproxil. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti efavirenz, a meno che ciò non sia necessario per un aggiustamento della dose, ad es. con rifampicina (cfr. «Posologia/impiego»).
  • Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide (cfr. «Interazioni»).
  • A causa della similitudine con emtricitabina, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con altri analoghi della citidina come lamivudina (cfr. «Interazioni»).
  • L'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e didanosina è sconsigliato, poiché l'esposizione alla didanosina aumenta in misura significativa con l'assunzione concomitante di tenofovir disoproxil (cfr. «Interazioni»).
  • L'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è sconsigliato, poiché è da attendersi una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e voxilaprevir dopo l'uso concomitante con efavirenz, il che determina un ridotto effetto terapeutico di sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (cfr. «Interazioni»).
  • Altri principi attivi antiretrovirali: non sono disponibili dati sulla sicurezza e sull'efficacia di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir in combinazione con altri principi attivi antiretrovirali.
  • L'utilizzo concomitante con estratti di Ginkgo biloba è sconsigliato (cfr. «Interazioni»).

Debolezza motoria generalizzata

In casi molto rari è stata osservata una debolezza motoria generalizzata in pazienti trattati con una terapia antiretrovirale (ART) combinata a base di analoghi nucleosidici. Molti casi, benché non tutti, si sono manifestati nell'ambito di un'acidosi lattica. Dal punto di vista clinico, questa debolezza motoria generalizzata può mimare una sindrome di Guillain-Barré, inclusa la paralisi respiratoria. Al termine della terapia, i sintomi possono eventualmente persistere o peggiorare ulteriormente (cfr. anche «Effetti indesiderati»).

Esposizione in utero: disfunzione mitocondriale

Gli analoghi nucleos(t)idici possono compromettere la funzione mitocondriale in misura variabile. Ciò è maggiormente evidente con stavudina, didanosina e zidovudina. Vi sono segnalazioni di disturbi della funzione mitocondriale in bambini piccoli HIV negativi esposti, in utero e/o dopo la nascita, ad analoghi nucleosidici. Queste segnalazioni hanno riguardato prevalentemente trattamenti contenenti zidovudina. Gli effetti indesiderati principalmente segnalati sono stati disturbi ematologici (anemia, neutropenia) e disturbi del metabolismo (iperlattatemia, iperlipasemia). Questi eventi sono stati per lo più transitori. Raramente sono stati riferiti disturbi neurologici a insorgenza tardiva (ipertonia, convulsioni, alterazioni del comportamento). Non è noto attualmente se tali disordini neurologici sono transitori o permanenti. Questi risultati dovrebbero essere tenuti in considerazione per ogni bambino che è stato esposto in utero ad analoghi nucleos(t)idici e che presenta manifestazioni cliniche severe, in particolare neurologiche, di eziologia non nota. Ogni bambino esposto in utero ad analoghi nucleosidici o nucleotidici, anche bambini HIV negativi, deve essere esaminato dal punto di vista clinico e sulla base di parametri di laboratorio e, in caso di segni o sintomi rilevanti, deve essere sottoposto a una valutazione completa per possibili disturbi della funzione mitocondriale. Questi risultati non influiscono in alcun modo sulle raccomandazioni nazionali attuali relative all'utilizzo della terapia antiretrovirale in donne in gravidanza per la prevenzione di una trasmissione verticale dell'HIV.

Peso e parametri metabolici

Durante una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico. Queste variazioni possono essere in parte correlate al miglioramento dello stato di salute e allo stile di vita. In alcuni casi è stato dimostrato un effetto del trattamento sui valori dei lipidi ematici, mentre non esistono evidenze chiare di un'associazione con un determinato trattamento per l'aumento ponderale. Per il monitoraggio dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico si rimanda alle direttive terapeutiche riconosciute per la gestione dell'HIV. Il trattamento dei disturbi lipidici dovrebbe avvenire in maniera clinicamente appropriata.

Funzionalità renale

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato per pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado da moderato a severo (clearance della creatinina < 50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre aggiustare la dose di emtricitabina e di tenofovir disoproxil e ciò non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale. Con l'utilizzo di tenofovir disoproxil nella pratica clinica quotidiana sono stati riferiti: insufficienza renale acuta, necrosi tubulare, insufficienza renale, creatinina aumentata, ipofosfatemia, proteinuria, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi) nonché poliuria (cfr. «Effetti indesiderati»).

Si raccomanda di calcolare la clearance della creatinina in tutti i pazienti prima di iniziare la terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, e di monitorare la funzionalità renale (clearance della creatinina e fosfato sierico) nei pazienti senza fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale dopo 2-4 settimane di trattamento, dopo 3 mesi di trattamento e successivamente ogni 3-6 mesi.

Nei pazienti a rischio di disturbo della funzionalità renale è necessario un monitoraggio più frequente della funzionalità renale.

In tutti i pazienti con un livello di fosfato sierico < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) o una riduzione della clearance della creatinina a < 50 ml/min, che ricevono Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, la funzionalità renale deve essere nuovamente controllata entro una settimana. È anche necessario determinare il glucosio ematico, la concentrazione ematica di potassio e la concentrazione di glucosio nell'urina (cfr. «Tubulopatia renale prossimale con tenofovir disoproxil» in «Effetti indesiderati»). Poiché Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è una combinazione fissa e non è possibile modificare gli intervalli posologici dei singoli principi attivi, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere interrotto se viene confermata una clearance della creatinina < 50 ml/min o se il livello di fosfato sierico scende a < 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). È necessario prendere in considerazione una sospensione della terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha anche nel caso di un calo continuo della funzionalità renale senza altro motivo riconoscibile. Qualora la terapia con uno dei principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha debba essere interrotta o sia necessario un aggiustamento della dose, efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono disponibili anche come monopreparati.

L'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina-2 (cfr. «Interazioni»). Quando non è possibile evitare l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con altri medicamenti nefrotossici, la funzionalità renale deve essere controllata su base settimanale.

In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, durante il trattamento con tenofovir disoproxil sono stati segnalati casi di insufficienza renale acuta dopo l'inizio dell'utilizzo di farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) multipli o a dosi elevate. Qualora Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha venga utilizzato in concomitanza con un FANS, la funzionalità renale dovrebbe essere controllata in maniera appropriata.

In pazienti che hanno ricevuto tenofovir disoproxfil in combinazione con un inibitore della proteasi potenziato con cobicistat o ritonavir, è stato segnalato un rischio più elevato di sviluppare un disturbo della funzionalità renale. In questi pazienti è necessario uno stretto monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Interazioni»). In pazienti con fattori di rischio per un disturbo della funzionalità renale, l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil con un inibitore della proteasi potenziato dovrebbe essere verificato attentamente.

Tenofovir disoproxil non è stato esaminato a livello clinico in pazienti che hanno ricevuto medicamenti che vengono escreti tramite la stessa via metabolica renale, incluse le proteine di trasporto human organic anion transporter (hOAT 1, 3 o MRP 4) (ad es. cidofovir, un medicamento nefrotossico noto). Queste proteine di trasporto renali potrebbero essere responsabili della secrezione tubulare e in parte dell'eliminazione renale di tenofovir e cidofovir. Pertanto, in caso di somministrazione concomitante, la farmacocinetica di questi medicamenti escreti attraverso la stessa via metabolica renale, incluse le proteine di trasporto hOAT 1, 3 o MRP 4, potrebbe variare. L'utilizzo concomitante di questi medicamenti è sconsigliato, a meno che ciò non sia assolutamente necessario. In tal caso, occorre controllare la funzionalità renale su base settimanale.

Patologia epatica

La farmacocinetica, la sicurezza e l'efficacia dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non sono state esaminate in pazienti con preesistenti significativi disturbi della funzionalità epatica (cfr. «Farmacocinetica»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è controindicato in pazienti con severo disturbo della funzionalità epatica (cfr. «Controindicazioni») ed è sconsigliato in pazienti con disturbo moderato della funzionalità epatica. Poiché efavirenz viene principalmente metabolizzato tramite il citocromo P450 (CYP450), occorre cautela nell'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in pazienti con lieve disturbo della funzionalità epatica. Questi pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare l'insorgenza di effetti indesiderati associati a efavirenz, soprattutto i sintomi a carico del sistema nervoso. Per la valutazione della patologia epatica si dovrebbero effettuare degli esami di laboratorio a intervalli regolari (cfr. «Posologia/impiego»).

Durante una ART, i pazienti con disturbi preesistenti della funzionalità epatica, inclusa l'epatite cronica attiva, presentano più frequentemente anomalie della funzionalità epatica e devono essere monitorati in maniera appropriata. Qualora compaiano segni di un peggioramento della patologia epatica o un aumento, che perdura nel tempo, delle transaminasi sieriche superiore a 5 volte il limite superiore della norma, si deve valutare il beneficio associato alla prosecuzione della terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha rispetto al potenziale rischio di una significativa tossicità epatica. In questi pazienti bisogna valutare una sospensione o un'interruzione della terapia (cfr. «Effetti indesiderati»).

In pazienti che ricevono altri medicamenti associati a tossicità epatica si dovrebbero monitorare anche gli enzimi epatici.

Reazioni epatiche: nel post-marketing sono stati segnalati casi di insufficienza epatica anche in pazienti senza patologia epatica preesistente o altri fattori di rischio evidenti (cfr. «Effetti indesiderati»). In tutti i pazienti, indipendentemente dalla preesistenza di un disturbo della funzionalità epatica o di altri fattori di rischio, dovrebbe essere preso in considerazione un monitoraggio degli enzimi epatici.

Pazienti con HIV e coinfezione da epatite B (HBV) o epatite C (HCV)

I pazienti con epatite B o C cronica in trattamento con una ART presentano un rischio più elevato di insorgenza di effetti indesiderati epatici gravi, potenzialmente letali.

Per un trattamento ottimale dell'infezione da HIV in pazienti coinfetti con HVB è necessario tenere presenti le direttive terapeutiche attuali per la gestione dell'HIV.

Nel caso di una terapia antivirale concomitante per un'epatite B o C si invita a tenere presente anche l'informazione professionale di questi medicamenti.

La sicurezza e l'efficacia dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir nella terapia dell'infezione da HBV cronica non sono state esaminate. In studi farmacodinamici, emtricitabina e tenofovir, da soli e in combinazione, hanno mostrato un'attività nei confronti di HBV (cfr. «Proprietà/effetti»). Esperienze cliniche limitate indicano che emtricitabina e tenofovir disoproxil presentano un'attività nei confronti di HBV se utilizzati nell'ambito di una ART per il controllo dell'infezione da HIV. In pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV, l'interruzione della terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha può essere associata a esacerbazioni acute gravi dell'epatite. I pazienti con infezione da HIV e coinfezione da HBV che interrompono Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha devono essere tenuti sotto stretto controllo con esami clinici e di laboratorio anche per diversi mesi dopo la conclusione del trattamento. Può essere necessario rinnovare la terapia per l'epatite B. In pazienti con patologia epatica avanzata o cirrosi, si sconsiglia un'interruzione del trattamento in quanto un'esacerbazione dell'epatite dopo la conclusione del trattamento può causare uno scompenso epatico.

Prolungamento dell'intervallo QTc

Nel corso dell'utilizzo di efavirenz è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc (cfr. «Interazioni» e «Proprietà/effetti»). Nel trattamento di pazienti ad alto rischio di torsioni di punta o in caso di utilizzo concomitante di medicamenti con noto rischio di torsioni di punta, dovrebbero essere presi in considerazione dei medicamenti alternativi ad Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Sintomi psichiatrici

In pazienti trattati con efavirenz sono stati segnalati effetti indesiderati psichiatrici. I pazienti con disturbi psichiatrici in anamnesi sembrano presentare un più alto rischio di questi gravi effetti psichiatrici indesiderati. In particolare, le depressioni gravi si sono manifestate con maggiore frequenza in pazienti con depressioni in anamnesi. Vi sono anche segnalazioni post-marketing di depressioni gravi, morte per suicidio, sintomi deliranti, reazioni psicotiche e catatonia. I pazienti vanno avvisati che alla comparsa di sintomi come depressione grave, psicosi o idee suicide devono contattare immediatamente il proprio medico per accertare se questi sintomi possano essere riconducibili all'utilizzo di efavirenz e, in caso affermativo, se il rischio associato alla prosecuzione della terapia sia superiore al beneficio (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sintomi a carico del sistema nervoso

In pazienti che nell'ambito di studi clinici hanno ricevuto 600 mg di efavirenz al giorno sono stati frequentemente riportati, tra l'altro, capogiri, insonnia, sonnolenza, disturbi della concentrazione e sogni anomali. La comparsa di capogiri è stata osservata anche in studi clinici con emtricitabina e tenofovir disoproxil. In studi con emtricitabina è stata inoltre segnalata cefalea (cfr. «Effetti indesiderati»). Solitamente i sintomi a carico del sistema nervoso associati a efavirenz insorgono entro i primi uno-due giorni di terapia e si risolvono generalmente entro le prime due settimane fino alla quarta settimana. I pazienti dovrebbero essere informati che questi sintomi migliorano perlopiù con la prosecuzione della terapia e non sono indicativi della successiva comparsa dei sintomi psichiatrici meno frequenti.

In un secondo momento (da mesi ad anni dopo l'inizio della terapia con efavirenz) può anche presentarsi una neurotossicità ad esordio tardivo, incluse atassia ed encefalopatia (coscienza disturbata, confusione, rallentamento psicomotorio, psicosi, delirium).

Alcuni eventi di neurotossicità tardiva sono stati segnalati in pazienti con polimorfismo genetico del CYP2B6. In questi casi può verificarsi un aumento dei livelli di efavirenz, nonostante efavirenz sia stato somministrato secondo le istruzioni standard.

I pazienti che presentano segni e sintomi di gravi effetti indesiderati neurologici devono essere immediatamente valutati per verificare se questi eventi possano essere correlati all'utilizzo di efavirenz e se sia necessario sospendere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Convulsioni

Sono state osservate convulsioni in pazienti trattati con efavirenz, in generale in pazienti con anamnesi nota di crisi convulsive. In pazienti che ricevono in concomitanza un anticonvulsivo metabolizzato principalmente per via epatica, ad es. fenitoina, carbamazepina o fenobarbital, può essere necessario un monitoraggio periodico dei livelli plasmatici. In uno studio d'interazione, le concentrazioni plasmatiche di carbamazepina sono diminuite quando carbamazepina è stata somministrata in concomitanza con efavirenz (cfr. «Interazioni»). Occorre cautela in tutti i pazienti con crisi convulsive in anamnesi.

Reazioni cutanee

Con l'utilizzo dei singoli principi attivi dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir sono stati osservati esantemi da lievi a moderati. In generale, gli esantemi associati a efavirenz si sono risolti con la prosecuzione della terapia. Antistaminici e/o corticosteroidi appropriati possono migliorare la tollerabilità e accelerare la risoluzione dell'esantema. Un esantema grave con bolle, desquamazione umida o ulcerazione è stato segnalato in meno dell'1% dei pazienti trattati con efavirenz (cfr. «Effetti indesiderati»). L'incidenza dell'eritema multiforme o della sindrome di Stevens-Johnson è stata dello 0,1% circa. Qualora si manifesti un esantema grave con bolle, desquamazione, interessamento della mucosa o febbre, la terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere interrotta. Le esperienze con efavirenz in pazienti che hanno interrotto altri principi attivi antiretrovirali della classe degli NNRTI (inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa) sono limitate. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato per pazienti che hanno manifestato una reazione cutanea potenzialmente letale (ad es. sindrome di Stevens-Johnson) durante l'assunzione di NNRTI.

Effetti del cibo

L'assunzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con il cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz (cfr. «Farmacocinetica») e la frequenza degli effetti indesiderati (cfr. «Effetti indesiderati»). Si raccomanda di assumere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha a stomaco vuoto, preferibilmente prima di coricarsi.

Pazienti con mutazioni dell'HIV‑1

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in pazienti che presentano ceppi HIV‑1 con la mutazione K65R, M184V/I o K103N (cfr. «Indicazioni/possibilità d'impiego» e «Proprietà/effetti»).

Trasmissione dell'HIV

Sebbene una efficace soppressione virale con la terapia antiretrovirale ha dimostrato di ridurre notevolmente il rischio di trasmissione sessuale, un rischio residuo non può essere escluso. Occorre prendere misure precauzionali per prevenire la trasmissione in accordo con le linee guida nazionali.

Infezioni opportunistiche

I pazienti che ricevono Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o un'altra terapia antiretrovirale possono continuare a sviluppare infezioni opportunistiche e altre complicanze di un'infezione da HIV. Pertanto resta necessario proseguire uno stretto monitoraggio clinico continuo da parte di medici esperti nel trattamento di pazienti con malattie associate all'HIV.

Sindrome da riattivazione immunitaria

Quando viene instaurata una ART in pazienti infetti da HIV con grave immunodeficienza, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali, che provoca condizioni cliniche gravi o un peggioramento dei sintomi. Tipicamente, tali reazioni sono state osservate entro le prime settimane o mesi dall'inizio della ART. Esempi corrispondenti includono, tra l'altro, retinite da CMV, infezioni micobatteriche disseminate e/o localizzate e polmonite da Pneumocystis jirovecii. Occorre valutare qualunque sintomo infiammatorio avviando, se necessario, un trattamento.

Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come ad es., morbo di Basedow), insorte nel contesto di una riattivazione immunitaria; tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento.

Osteonecrosi

Benché venga ipotizzata un'eziologia multifattoriale (tra cui l'utilizzo di corticosteroidi, il consumo di alcool, una grave immunosoppressione, un elevato indice di massa corporea), sono stati riferiti casi di osteonecrosi soprattutto in pazienti con malattia da HIV in stadio avanzato e/o con l'utilizzo a lungo termine di una ART. Occorre avvisare i pazienti che devono consultare un medico qualora subentrino disturbi e dolori articolari, rigidità articolare o difficoltà nei movimenti.

Effetto a livello osseo

Anomalie ossee, quali ad es. osteomalacia, che si manifestano come dolore osseo persistente o in peggioramento e in casi rari possono contribuire a fratture, possono essere associate a tubulopatia renale prossimale indotta da tenofovir disoproxil (cfr. «Effetti indesiderati»).

Tenofovir disoproxil può causare inoltre una riduzione della densità minerale ossea (bone mineral density, BMD).

In uno studio clinico controllato della durata di 144 settimane condotto in pazienti con infezione da HIV, in cui tenofovir disoproxil è stato comparato con stavudina, entrambi in combinazione con lamivudina ed efavirenz, in pazienti adulti naïve agli antiretrovirali, è stata osservata una lieve riduzione della BMD dell'anca e della colonna vertebrale in entrambi i gruppi di trattamento. La riduzione della BMD nella colonna vertebrale e le variazioni dal basale nei biomarcatori ossei sono state significativamente superiori nel gruppo trattato con tenofovir disoproxil alla 144 settimana. La riduzione della BMD nell'anca è stata significativamente più elevata in questo gruppo fino alla 96 settimana. In questo studio, tuttavia, nell'arco di 144 settimane il rischio di fratture non è risultato aumentato né sono emerse evidenze di anomalie ossee clinicamente rilevanti.

In altri studi (prospettici e trasversali), la riduzione più marcata della BMD è stata osservata in pazienti che ricevevano tenofovir disoproxil nell'ambito di un trattamento contenente un inibitore della proteasi potenziato. Alla luce delle anomalie ossee associate a tenofovir disoproxil e dei limitati dati a lungo termine in merito agli effetti di tenofovir disoproxil sulla salute delle ossa e sul rischio di fratture, nei pazienti con osteoporosi ed elevato rischio di fratture dovrebbero essere presi in considerazione trattamenti alternativi.

In caso di anomalie ossee sospette o confermate, si dovrebbe richiedere un consulto medico appropriato.

Poiché Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha contiene efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, anche con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha possono verificarsi le interazioni individuate per i singoli principi attivi. Studi d'interazione con questi principi attivi sono stati effettuati solo negli adulti.

Efavirenz è un induttore in vivo di CYP3A4, CYP2B6 e UGT1A1. In caso di utilizzo concomitante con efavirenz, le sostanze che sono substrati di questi enzimi possono presentare ridotte concentrazioni plasmatiche. Efavirenz può essere un induttore del CYP2C19 e del CYP2C9. Tuttavia, in vitro è stata osservata anche un'inibizione, per cui l'effetto ultimo di un utilizzo concomitante con substrati di questi enzimi non è chiaro (cfr. «Farmacocinetica»).

L'assunzione concomitante di efavirenz con medicamenti (ad es. ritonavir) o alimenti (ad es. succo di pompelmo) che inibiscono l'attività del CYP3A4 o del CYP2B6, può aumentare l'esposizione a efavirenz. Sostanze o fitoterapeutici (ad es. estratti di Ginkgo biloba o erba di San Giovani) che inducono questi enzimi possono causare una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di efavirenz. L'utilizzo concomitante con erba di San Giovanni è controindicato (cfr. «Controindicazioni»). L'utilizzo concomitante con estratti di Ginkgo biloba è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Studi in vitro e studi clinici di interazione farmacocinetica hanno mostrato che il rischio di interazioni mediate dal CYP450 tra emtricitabina e tenofovir disoproxil e altri medicamenti è basso (cfr. anche «Farmacocinetica»).

Utilizzo concomitante controindicato

(cfr. anche «Controindicazioni»)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con terfenadina, astemizolo, cisapride, midazolam, triazolam, pimozide, bepridil o alcaloidi della segale cornuta (ad es. ergotamina, diidroergotamina e metilergometrina), poiché un'inibizione del metabolismo di questi principi attivi può provocare gravi eventi potenzialmente letali.

Elbasvir/grazoprevir: l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con elbasvir/grazoprevir è controindicato, perché può portare alla perdita della risposta virologica a elbasvir/grazoprevir (cfr. «Controindicazioni» e tabella 1).

Glecaprevir/pibrentasvir: l'utilizzo concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz può ridurre significativamente le concentrazioni plasmatiche di glecaprevir e pibrentasvir, il che determina un ridotto effetto terapeutico. L'utilizzo concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è controindicato (cfr. tabella 1). Per ulteriori informazioni, consultare l'informazione professionale per Maviret (glecaprevir/pibrentasvir).

Voriconazolo: l'utilizzo concomitante di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicato. Poiché Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è una combinazione a dose fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non devono essere utilizzati in concomitanza (cfr. Tabella 1).

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum): l'assunzione concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ed erba di San Giovanni, rispettivamente fitoterapeutici contenenti erba di San Giovanni, è controindicata.

Medicamenti che prolungano l'intervallo QTc: l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con i seguenti medicamenti (che possono prolungare l'intervallo QTc e provocare torsioni di punta) è controindicato: antiaritmici delle classi IA e III, neurolettici e antidepressivi, determinati antibiotici inclusi alcuni agenti delle seguenti classi: macrolidi, fluorochinoloni, antimicotici imidazolici e triazolici, determinati antistaminici non sedativi (terfenadina, astemizolo), cisapride, flecainide, determinati antimalarici e metadone (cfr. «Controindicazioni»).

Utilizzo concomitante sconsigliato

(cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con altri medicamenti contenenti emtricitabina o tenofovir disoproxil.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con medicamenti contenenti efavirenz, a meno che ciò non sia necessario per un aggiustamento della dose, ad es. con rifampicina (cfr. «Posologia/impiego»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con adefovir dipivoxil o con medicamenti contenenti tenofovir alafenamide.

A causa della similianza con emtricitabina, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con altri analoghi della citidina come lamivudina.

Atazanavir/ritonavir: non sono disponibili dati sufficienti per formulare una raccomandazione posologica per atazanavir/ritonavir in combinazione con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir. Pertanto, l'utilizzo concomitante di atazanavir/ritonavir e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato (cfr. tabella 1).

Didanosina: l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e didanosina è sconsigliato (cfr. tabella 1).

Sofosbuvir/velpatasvir e sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir: l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e tabella 1).

Medicamenti escreti per via renale: l'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere evitato in caso di trattamento concomitante o recente con medicamenti nefrotossici (ad es. aminoglicosidi, amfotericina B, foscarnet, ganciclovir, pentamidina, vancomicina, cidofovir o interleukina‑2).

Se non è possibile evitare l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e principi attivi nefrotossici, la funzionalità renale deve essere controllata su base settimanale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'utilizzo concomitante con estratti di Ginkgo biloba è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Altre interazioni

Le interazioni tra Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o i singoli principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o/e inibitori della proteasi, altri principi attivi antiretrovirali diversi dagli inibitori della proteasi e altri medicamenti non antiretrovirali, sono elencate nella tabella 1 sottostante, dove «↑» indica un aumento, «↓» una riduzione, «↔» nessuna variazione, «b.i.d.» due volte al giorno, «q.d.» una volta al giorno e «q8h» ogni 8 ore. Quando disponibili, gli intervalli di confidenza al 90% sono indicati fra parentesi.

Tabella 1: Interazioni tra Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o i singoli principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha o/e altri medicamenti

Medicamenti per classe terapeutica

Effetti sui livelli del medicamento

Variazione percentuale media di AUC, Cmax, Cmin con intervallo di confidenza al 90%, se disponibile (meccanismo)

Raccomandazione per l'utilizzo concomitante con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

Antinfettivi

Medicamenti antivirali contro l'HIV

Inibitori della proteasi

Atazanavir/ritonavir/

tenofovir disoproxil

(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Atazanavir:

AUC: ↓ 25% (↓ 42 fino a ↓ 3)

Cmax: ↓ 28% (↓ 50 fino a ↑ 5)

Cmin: ↓ 26% (↓ 46 fino a ↑ 10)

L'utilizzo concomitante di atazanavir/ritonavir e tenofovir ha portato a un'aumentata esposizione a tenofovir. Concentrazioni maggiori di tenofovir potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, tra cui disturbi della funzionalità renale.

L'utilizzo concomitante di atazanavir/ritonavir e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato.

Se ciò nonostante Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene utilizzato con atazanavir/ritonavir, la funzionalità renale dovrebbe essere monitorata attentamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., assunzione con cibo in ciascun caso)

Atazanavir (assunzione serale):

AUC: ↔* (↓ 9% fino a ↑ 10%)

Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 fino a ↑ 27)

Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 fino a ↓ 51)

Atazanavir/ritonavir/efavirenz
(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., assunzione con cibo in ciascun caso)

Atazanavir (assunzione serale):

AUC: ↔*/** (↓ 10% fino a ↑ 26%)

Cmax: ↔*/** (↓ 5% fino a ↑ 26%)

Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 fino a ↑ 49)

(induzione di CYP3A4)

* Rispetto ad atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. alla sera senza efavirenz. Questa riduzione della Cmin di atazanavir potrebbe influenzare negativamente l'efficacia di atazanavir.
** sulla base di dati storici.

Atazanavir/ritonavir/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Darunavir/ritonavir/efavirenz
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
*inferiore alla dose raccomandata; con la dose raccomandata sono attesi risultati simili.

Darunavir:

AUC: ↓ 13%

Cmin: ↓ 31%

Cmax: ↓ 15%

(induzione di CYP3A4)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21%

Cmin: ↑ 17%

Cmax: ↑ 15%

(inibizione di CYP3A4)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in combinazione con darunavir/ritonavir 800/100 mg una volta al giorno può determinare valori subottimali della Cmin di darunavir. Se Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere utilizzato in combinazione con darunavir/ritonavir, va utilizzato lo schema terapeutico darunavir/ritonavir 600/100 mg due volte al giorno.
Occorre cautela nell'utilizzo di darunavir/ritonavir in combinazione con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Cfr. sezione seguente su ritonavir. È necessario un monitoraggio della funzionalità renale, soprattutto in pazienti con sottostante patologia sistemica o renale o in pazienti che assumono medicamenti nefrotossici.

Darunavir/ritonavir/

tenofovir disoproxil

(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

*Inferiore alla dose raccomandata

Darunavir:

AUC: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 22%

Cmin: ↑ 37%

Darunavir/ritonavir/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate. A fronte delle diverse vie di eliminazione, non sono attese interazioni.

Fosamprenavir/ritonavir/efavirenz
(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Nessuna interazione farmacocinetica clinicamente significativa.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e fosamprenavir/ritonavir possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose. Cfr. sezione seguente su ritonavir.

Fosamprenavir/ritonavir/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Fosamprenavir/ritonavir/

tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Indinavir/efavirenz

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Efavirenz:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Indinavir:
AUC: ↓ 31% (↓ 8 fino a ↓ 47)
Cmin: ↓ 40%
Una riduzione simile dell'esposizione a indinavir è stata osservata quando indinavir 1000 mg q8h è stato somministrato con efavirenz 600 mg q.d.

(induzione di CYP3A4)

Per l'utilizzo concomitante di efavirenz e ritonavir a basso dosaggio in combinazione con un inibitore della proteasi: cfr. sezione seguente su ritonavir.

Non sono disponibili dati sufficienti per formulare una raccomandazione posologica per un utilizzo combinato di indinavir e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Dato che il significato clinico di concentrazioni ridotte di indinavir non è stato ancora stabilito, si dovrebbe considerare l'entità dell'interazone farmacocinetica osservata quando si sceglie uno schema terapeutico contenente sia indinavir sia il principio attivo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha efavirenz.

Indinavir/

emtricitabina

(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Indinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabina:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Indinavir/tenofovir disoproxil

(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Indinavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Tenofovir:
AUC: ↔
Cmax: ↔

Lopinavir/ritonavir/

tenofovir disoproxil

(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Lopinavir/ritonavir:
AUC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Tenofovir:
AUC: ↑ 32% (↑ 25 fino a ↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 fino a ↑ 66)
Concentrazioni di tenofovir più elevate potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir, tra cui disturbi della funzionalità renale.

Non sono disponibili dati sufficienti per formulare una raccomandazione posologica per un utilizzo di lopinavir/ritonavir in combinazione con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. L'utilizzo concomitante di lopinavir/ritonavir e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato. Se ciò nonostante Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene utilizzato con lopinavir/ritonavir, la funzionalità renale dovrebbe essere monitorata attentamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Lopinavir/ritonavir capsule gelatinose morbide/
efavirenz

Marcata riduzione dell'esposizione a lopinavir che rende necessario un aggiustamento della dose di lopinavir/ritonavir. In combinazione con efavirenz e due NRTI, l'associazione lopinavir/ritonavir (in capsule gelatinose morbide) da 533/133 mg due volte al giorno, ha determinato concentrazioni plasmatiche di lopinavir comparabili a lopinavir/ritonavir (capsule gelatinose morbide) 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz (dati storici).

Lopinavir/ritonavir compresse rivestite con film/efavirenz
(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Concentrazione di lopinavir: ↓ 30‑40%

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Concentrazioni di lopinavir: simili a lopinavir/ritonavir 400/100 mg due volte al giorno senza efavirenz. In combinazione con efavirenz, per lopinavir/ritonavir è necessario un aggiustamento della dose. Per l'uso concomitante di efavirenz e ritonavir a basso dosaggio in combinazione con un inibitore della proteasi: cfr. sezione seguente su ritonavir.

Lopinavir/ritonavir/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Ritonavir/efavirenz

(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:

AUC mattutina: ↑ 18% (↑ 6 fino a ↑ 33)

AUC serale: ↔

Cmax mattutina: ↑ 24% (↑ 12 fino a ↑ 38)

Cmax serale: ↔

Cmin mattutina: ↑ 42% (↑ 9 fino a ↑ 86)

Cmin serale: ↑ 24% (↑ 3 fino a ↑ 50)

Efavirenz:

AUC: ↑ 21% (↑ 10 fino a ↑ 34)

Cmax: ↑ 14% (↑ 4 fino a ↑ 26)

Cmin: ↑ 25% (↑ 7 fino a ↑ 46)

(inibizione del metabolismo ossidativo mediato dal CYP)

La combinazione di efavirenz e ritonavir 500 mg o 600 mg due volte al giorno non è stata ben tollerata (si sono manifestati, tra l'altro, capogiri, nausea, parestesie ed enzimi epatici aumentati). Non sono disponibili dati sufficienti sulla tollerabilità di efavirenz in combinazione con ritonavir a basso dosaggio (100 mg una o due volte al giorno).

L'utilizzo concomitante di ritonavir a una posologia di 600 mg e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato. Quando Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene utilizzato in combinazione con ritonavir a basso dosaggio si deve tenere presente che, per via della potenziale interazione farmacodinamica, possono manifestarsi in misura maggiore effetti indesiderati associati a efavirenz.

Ritonavir/

emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Ritonavir/

tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Saquinavir/ritonavir/efavirenz

Le interazioni non sono state studiate. Per l'utilizzo concomitante di efavirenz e di ritonavir a basso dosaggio in combinazione con un inibitore della proteasi: cfr. sezione precedente su ritonavir.

Non sono disponibili dati sufficienti per formulare una raccomandazione posologica per un utilizzo combinato di saquinavir/ritonavir e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. L'utilizzo concomitante di saquinavir/ritonavir e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato. L'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in combinazione con saquinavir come unico inibitore della proteasi è sconsigliato.

Saquinavir/ritonavir/

tenofovir disoproxil

L'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil con saquinavir potenziato con ritonavir non ha determinato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Saquinavir/ritonavir/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Tipranavir/ritonavir/efavirenz
(750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Benché efavirenz interagisca con gli enzimi del sistema CYP450, non sono emerse variazioni significative dei parametri farmacocinetici. Per la combinazione di efavirenz con tipranavir/ritonavir 750 mg/200 mg non sono necessari aggiustamenti della dose.

Per la combinazione di tipranavir con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non sono necessari aggiustamenti della dose.

Tipranavir/

emtricitabina

Poiché gli analoghi nucleosidici non causano effetti significativi sul sistema degli enzimi del CYP450, non si raccomandano aggiustamenti della dose quando tipranavir viene utilizzato in concomitanza con emtricitabina.

Tipranavir/

tenofovir disoproxil

L'utilizzo concomitante di tipranavir con tenofovir disoproxil non ha provocato interazioni.

Antagonisti del CCR5

Maraviroc/efavirenz

(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc:
AUC12h: ↓ 45% (↓ 38 fino a ↓ 51)
Cmax: ↓ 51% (↓ 37 fino a ↓ 62)

La concentrazione di efavirenz non è stata misurata, non sono attesi effetti.

In caso di somministrazione concomitante con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e senza un potente inibitore del CYP3A4, la dose di maraviroc deve essere aumentata a 600 mg due volte al giorno.

Maraviroc/tenofovir disoproxil

(300 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Maraviroc:

AUC12h: ↔

Cmax: ↔

La concentrazione di tenofovir non è stata misurata, non sono attesi effetti.

Maraviroc/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Inibitori dell'attività di strand transfer dell'integrasi (INSTIs)

Raltegravir/

efavirenz
(400 mg in una dose singola/-)

Raltegravir:

AUC: ↓ 36%

C12h: ↓ 21%

Cmax: ↓ 36%

(induzione di UGT1A1)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e raltegravir possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose.

Raltegravir/tenofovir disoproxil
(400 mg b.i.d/-)

Raltegravir:

AUC: ↑ 49%

C12h: ↑ 3%

Cmax: ↑ 64%

(meccanismo d'interazione non noto)

Tenofovir:

AUC: ↓ 10%

C12h: ↓ 13%

Cmax: ↓ 23%

Raltegravir/
emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

NRTI e NNRTI

NRTI/efavirenz

Non sono stati effettuati studi d'interazione specifici per efavirenz con altri NRTI diversi da lamivudina, zidovudina e tenofovir disoproxil. Non si prevedono interazioni clinicamente rilevanti poiché gli NRTIs ed efavirenz vengono metabolizzati tramite vie diverse e pertanto è improbabile una competizione per gli stessi enzimi metabolici e le stesse vie di escrezione.

A causa della similitudine di lamivudina ed emtricitabina, uno dei principi attivi di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato in concomitanza con lamivudina (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

NNRTI/efavirenz

Le interazioni non sono state studiate.

Poiché l'utilizzo di due NNRTI non è risultato opportuno in termini di efficacia e sicurezza, l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e di un ulteriore NNRTI è sconsigliato.

Didanosina/

tenofovir disoproxil

L'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina determina un aumento dell'esposizione sistemica a didanosina del 40‑60%, per cui il rischio di effetti indesiderati correlati alla didanosina potrebbe risultare aumentato. Sono stati segnalati rari casi di pancreatite e acidosi lattica, talvolta fatali. L'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil e didanosina 400 mg al giorno è stato associato a un calo significativo della conta delle cellule CD4, possibilmente dovuto a un'interazione intracellulare che ha determinato un aumento della didanosina fosforilata (ovvero attiva). Con didanosina a una dose ridotta a 250 mg, utilizzata in concomitanza con tenofovir disoproxil, per diverse combinazioni studiate per il trattamento dell'infezione da HIV‑1 è stato riferito un alto tasso di fallimento virologico.

L'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e didanosina è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Didanosina/efavirenz

Le interazioni non sono state studiate.

Didanosina/

emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Antivirali contro l'HCV

Elbasvir/efavirenz (50 mg q.d./600 mg q.d.)

Elbasvir:

AUC: ↓ 54%

Cmax: ↓ 45%

C24h: ↓ 59%

(induzione di CYP3A4 o P‑gp – effetto su elbasvir)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

La somministrazione concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con elbasvir/grazoprevir è controindicata poiché può verificarsi una perdita di risposta virologica a elbasvir/grazoprevir.

Grazoprevir/efavirenz

(200 mg q.d./600 mg q.d.)

Grazoprevir:

AUC: ↓ 83%

Cmax: ↓ 87%

C24h: ↓ 69%

(induzione di CYP3A4 o P‑gp – effetto su grazoprevir)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Boceprevir/

efavirenz
(800 mg q8h/600 mg q.d.)

Boceprevir:

AUC: ↔ 19%*

Cmax: ↔ 8%

Cmin: ↓ 44%

Efavirenz:

AUC: ↔ 20%

Cmax: ↔ 11%

(induzione di CYP3A – effetto su boceprevir)
*0-8 ore

Le concentrazioni plasmatiche di valle di boceprevir sono state ridotte quando somministrato con efavirenz, un principio attivo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Il risultato clinico di questa riduzione osservata dei livelli minimi di boceprevir non è stato esaminato direttamente.

Boceprevir/tenofovir disoproxil
(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Boceprevir:

AUC: ↑ 8%*

Cmax: ↑ 5%

Cmin: ↑ 8%

Tenofovir:
AUC: ↑ 5%
Cmax: ↑ 32%
*0-8 ore

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabina/

tenofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Ledipasvir:

AUC: ↓ 34% (↓ 41 fino a ↓ 25)

Cmax: ↓ 34% (↓ 41 fino a ↑ 25)

Cmin: ↓ 34% (↓ 43 fino a ↑ 24)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS‑3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 98% (↑ 77 fino a ↑ 123)

Cmax: ↑ 79% (↑ 56 fino a ↑ 104)

Cmin: ↑ 163% (↑ 137 fino a ↑ 197)

Non sono raccomandati aggiustamenti della dose. Concentrazioni di tenofovir più elevate potrebbero potenziare gli effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil, tra cui disturbi della funzionalità renale. La funzionalità renale deve essere monitorata attentamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sofosbuvir/velpatasvir

(400 mg/100 mg q.d.) +

efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 38% (↑ 14 fino a ↑ 67)

GS‑3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

AUC: ↓ 53% (↓ 61 fino a ↓ 43)

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 fino a ↓ 36)

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 fino a ↓ 48)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 81% (↑ 68 fino a ↑ 94)

Cmax: ↑ 77% (↑ 53 fino a ↑ 104)

Cmin: ↑ 121% (↑ 100 fino a ↑ 143)

Quando efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil viene utilizzato in concomitanza con sofosbuvir/velpatasvir o sofosbuvir/velpatasvir/ voxilaprevir, ci si deve attendere una diminuzione delle concentrazioni plasmatiche di velpatasvir e di voxilaprevir (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). L'utilizzo concomitante di efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil e di sofosbuvir/velpatasvir o di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir è sconsigliato (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir

(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabina/

tenofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sono state studiate interazioni solo con sofosbuvir/velpatasvir.

Attesa:

Voxilaprevir: ↓

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 fino a ↑ 10)

GS‑3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 fino a ↑ 16)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 fino a ↑ 45)

Cmin: ↔

Efavirenz-emtricitabina-tenofovir disoproxil e sofosbuvir possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose.

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Atazanavir/ritonavir

(300 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabina/tenofovir disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)2

Ledipasvir:

AUC: ↑ 96% (↑ 74 fino a ↑ 121)

Cmax: ↑ 68% (↑ 54 fino a ↑ 84)

Cmin: ↑ 118% (↑ 91 fino a ↑ 150)

Sofosbuvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

GS‑3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 42% (↑ 34 fino a ↑ 49)

Atazanavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 63% (↑ 45 fino a ↑ 84)

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 45% (↑ 27 fino a ↑ 64)

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 47% (↑ 37 fino a ↑ 58)

Cmin: ↑ 47% (↑ 38 fino a ↑ 57)

Un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir dovuto alla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e atazanavir/ritonavir, può causare in misura maggiore effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil, inclusi disturbi della funzionalità renale. La sicurezza di tenofovir disoproxil somministrato con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata sufficientemente studiata.

Quando non siano disponibili alternative, questa combinazione dovrebbe essere utilizzata con cautela e sotto stretto monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ledipasvir/sofosbuvir

(90 mg/400 mg q.d.) +

Darunavir/ritonavir

(800 mg q.d./100 mg q.d.) +

Emtricitabina/tenofovir disoproxil

(200 mg/300 mg q.d.)2

Ledipasvir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Sofosbuvir:

AUC: ↓ 27% (↓ 35 fino a ↓ 18)

Cmax: ↓ 37% (↓ 48 fino a ↓ 25)

GS‑3310071:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Darunavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ritonavir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↑ 48% (↑ 34 fino a ↑ 63)

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↑ 50% (↑ 42 fino a ↑ 59)

Cmax: ↑ 64% (↑ 54 fino a ↑ 74)

Cmin: ↑ 59% (↑ 49 fino a ↑ 70)

Un aumento delle concentrazioni plasmatiche di tenofovir dovuto alla somministrazione concomitante di tenofovir disoproxil, ledipasvir/sofosbuvir e darunavir/ritonavir, può causare in misura maggiore effetti indesiderati associati a tenofovir disoproxil, inclusi disturbi della funzionalità renale. La sicurezza di tenofovir disoproxil in somministrazione con ledipasvir/sofosbuvir e un potenziatore farmacocinetico (ad es. ritonavir o cobicistat) non è stata sufficientemente esaminata.

Quando non siano disponibili alternative, questa combinazione dovrebbe essere utilizzata con cautela e sotto stretto monitoraggio della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Simeprevir/efavirenz

(150 mg q.d./600 mg q.d.)

Simeprevir:

AUC: ↓ 71% (↓ 67 fino a ↓ 74)

Cmax: ↓ 51% (↓ 46 fino a ↓ 56)

Cmin: ↓ 91% (↓ 88 fino a ↓ 92)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

«Nessun effetto» (↔) corrisponde a una riduzione ≤20% o a un aumento ≤25% del rapporto medio stimato

(induzione di CYP3A4)

L'utilizzo concomitante di simeprevir con efavirenz, un principio attivo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, ha determinato una riduzione significativa della concentrazione plasmatica di simeprevir a causa di un'induzione del CYP3A da parte di efavirenz. In questo modo l'effetto terapeutico di simeprevir può andare perso. L'utilizzo concomitante di simeprevir e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato.

Glecaprevir/pibrentasvir/efavirenz

Attesa:

Glecaprevir: ↓

Pibrentasvir: ↓

(Induzione di CYP3A4 e P‑gp)

L'utilizzo concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz, un componente di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, può ridurre significativamente le loro concentrazioni plasmatiche, il che determina un ridotto effetto terapeutico.

L'utilizzo concomitante di glecaprevir/pibrentasvir con efavirenz, un componente di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Antibiotici

Claritromicina/efavirenz

(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Claritromicina:

AUC: ↓ 39% (↓ 30 fino a ↓ 46)

Cmax: ↓ 26% (↓ 15 fino a ↓ 35)

Metabolita 14-idrossiclaritromicina:

AUC: ↑ 34% (↑ 18 fino a ↑ 53)

Cmax: ↑ 49% (↑ 32 fino a ↑ 69)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 3 fino a ↑ 19)

(induzione di CYP3A4)

Formazione di esantemi nel 46% dei volontari non infetti con l'utilizzo concomitante di efavirenz e claritromicina.

La rilevanza clinica di queste variazioni dei livelli plasmatici di claritromicina non è nota.

È possibile prendere in considerazione alternative a claritromicina (ad es. azitromicina). In combinazione con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non sono stati esaminati altri antibiotici macrolidi come eritromicina.

Claritromicina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Claritromicina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Antimicobatterici

Rifabutina/efavirenz

(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifabutina:

AUC: ↓ 38% (↓ 28 fino a ↓ 47)

Cmax: ↓ 32% (↓ 15 fino a ↓ 46)

Cmin: ↓ 45% (↓ 31 fino a ↓ 56)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 12% (↓ 24 fino a ↑ 1)

(induzione di CYP3A4)

In combinazione con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha la dose giornaliera di rifabutina dovrebbe essere aumentata del 50%. Se rifabutina viene utilizzata due o tre volte alla settimana in combinazione con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, si deve considerare di raddoppiare la dose di rifabutina. Questo aggiustamento della dose non è stato studiato adeguatamente dal punto di vista clinico. Quando Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene somministrato in concomitanza con rifabutina, dovrebbero essere controllate la tollerabilità individuale e la risposta virologica.

Rifabutina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Rifabutina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Rifampicina/efavirenz

(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Efavirenz:

AUC: ↓ 26% (↓ 15 fino a ↓ 36)

Cmax: ↓ 20% (↓ 11 fino a ↓ 28)

Cmin: ↓ 32% (↓ 15 fino a ↓ 46)

(induzione di CYP3A4 e CYP2B6)

Quando Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene utilizzato con rifampicina in pazienti di peso pari o superiore a 50 kg, la somministrazione aggiuntiva di 200 mg di efavirenz al giorno (800 mg in totale) può determinare un'esposizione a efavirenz simile all'assunzione della dose giornaliera di 600 mg di efavirenz senza rifampicina. Questo aggiustamento della dose non è stato studiato adeguatamente dal punto di vista clinico. Qualora vengano presi in considerazione aggiustamenti della dose, dovrebbero essere controllate la tollerabilità individuale e la risposta virologica. Non si raccomandano aggiustamenti della dose di rifampicina quando somministrata in concomitanza con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Rifampicina/tenofovir disoproxil

(600 mg q.d./300 mg q.d.)

Rifampicina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Rifampicina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Antimicotici

Itraconazolo/efavirenz

(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazolo:

AUC: ↓ 39% (↓ 21 fino a ↓ 53)

Cmax: ↓ 37% (↓ 20 fino a ↓ 51)

Cmin: ↓ 44% (↓ 27 fino a ↓ 58)

(ridotte concentrazioni di itraconazolo: induzione di CYP3A4)

Idrossi-itraconazolo:

AUC: ↓ 37% (↓ 14 fino a ↓ 55)

Cmax: ↓ 35% (↓ 12 fino a ↓ 52)

Cmin: ↓ 43% (↓ 18 fino a ↓ 60)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Poiché non è possibile formulare una raccomandazione posologica per itraconazolo quando utilizzato con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, si dovrebbe valutare una terapia antimicotica alternativa.

Itraconazolo/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Itraconazolo/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Posaconazolo/efavirenz

(400 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Posaconazolo:

AUC: ↓ 50%

Cmax: ↓ 45%

(induzione di UDP‑G)

L'utilizzo concomitante di posaconazolo e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dovrebbe essere evitato a meno che il beneficio per il paziente sia superiore ai rischi.

Posaconazolo/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Posaconazolo/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Voriconazolo/efavirenz

(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Voriconazolo:

AUC: ↓ 77%

Cmax: ↓ 61%

Efavirenz:

AUC: ↑ 44%

Cmax: ↑ 38%

(inibizione competitiva del metabolismo ossidativo)

L'utilizzo concomitante di dosi standard di efavirenz e voriconazolo è controindicato (cfr. «Controindicazioni»).

Poiché Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è una combinazione fissa, la dose di efavirenz non può essere modificata; pertanto, voriconazolo e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non devono essere utilizzati in concomitanza.

Voriconazolo/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Voriconazolo/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Antimalarici

Artemetere/lumefantrina/efavirenz

(80/480 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Artemetere:

AUC: ↓ 51%

Cmax: ↓ 21%

Diidroartemisinina (metabolita attivo):

AUC: ↓ 46%

Cmax: ↓ 38%

Lumefantrina:

AUC: ↓ 21%

Cmax: ↔

Efavirenz:

AUC: ↓ 17%

Cmax: ↔

(induzione di CYP3A4)

Poiché ridotte concentrazioni di artemetere, diidroartemisinina o lumefantrina possono ridurre l'efficacia degli antimalarici, si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e compresse di artemetere/lumefantrina.

Artemetere/lumefantrina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Artemetere/lumefantrina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Atovaquone e proguanile cloridrato/efavirenz

(250/100 mg in una dose singola /600 mg q.d.)

Atovaquone:

AUC: ↓ 75% (↓ 62 fino a ↓ 84)

Cmax: ↓ 44% (↓ 20 fino a ↓ 61)

Proguanile:

AUC: ↓ 43% (↓ 7 fino a ↓ 65)

Cmax: ↔

Un utilizzo concomitante di atovaquone/proguanile e Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dovrebbe essere evitato.

Atovaquone e proguanile cloridrato/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Atovaquone e proguanile cloridrato/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Anticonvulsivi

Carbamazepina/efavirenz

(400 mg q.d./600 mg q.d.)

Carbamazepina:

AUC: ↓ 27% (↓ 20 fino a ↓ 33)

Cmax: ↓ 20% (↓ 15 fino a ↓ 24)

Cmin: ↓ 35% (↓ 24 fino a ↓ 44)

Efavirenz:

AUC: ↓ 36% (↓ 32 fino a ↓ 40)

Cmax: ↓ 21% (↓ 15 fino a ↓ 26)

Cmin: ↓ 47% (↓ 41 fino a ↓ 53)

(ridotte concentrazioni di carbamazepina: induzione di CYP3A4; ridotte concentrazioni di efavirenz: induzione di CYP3A4 e CYP2B6)

L'utilizzo concomitante di dosi più elevate di efavirenz o carbamazepina non è stato studiato.

Non è possibile formulare una raccomandazione posologica per l'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha con carbamazepina. Dovrebbe essere valutata una terapia anticonvulsiva alternativa. Il livello plasmatico di carbamazepina dovrebbe essere monitorato periodicamente.

Carbamazepina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Carbamazepina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi del CYP450

Le interazioni con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil non sono state studiate. Quando utilizzati in concomitanza con efavirenz, sussiste la possibilità di una riduzione o di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di fenitoina, fenobarbital e altri anticonvulsivi che sono substrati degli isoenzimi del CYP450.

Quando Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha viene utilizzato in concomitanza con un anticonvulsivo che è un substrato degli isoenzimi del CYP450, dovrebbe essere effettuato un monitoraggio periodico dei livelli plasmatici dell'anticonvulsivo.

Vigabatrina/efavirenz

Gabapentina/efavirenz

Le interazioni non sono state studiate. Non sono attese interazioni clinicamente rilevanti poiché vigabatrina e gabapentina vengono escreti con le urine esclusivamente in forma immodificata; pertanto è improbabile che competano per gli stessi sistemi di enzimi metabolici e le stesse vie di eliminazione di efavirenz.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e vigabatrina o gabapentina possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose.

Vigabatrina/emtricitabina

Gabapentin/

emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Vigabatrina/tenofovir disoproxil

Gabapentin/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Anticoagulanti

Warfarin/efavirenz

Acenocumarolo/efavirenz

Le interazioni non sono state studiate.

Le concentrazioni plasmatiche e gli effetti di warfarin o acenocumarolo possono aumentare o diminuire rispettivamente rafforzare o indebolire per effetto di efavirenz.

In caso di utilizzo concomitante con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha possono essere necessari aggiustamenti della dose di warfarin o acenocumarolo.

Antidepressivi

Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI)

Sertralina/efavirenz

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertralina:

AUC: ↓ 39% (↓ 27 fino a ↓ 50)

Cmax: ↓ 29% (↓ 15 fino a ↓ 40)

Cmin: ↓ 46% (↓ 31 fino a ↓ 58)

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 11% (↑ 6 fino a ↑ 16)

Cmin: ↔

(induzione di CYP3A4)

In caso di utilizzo concomitante con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, gli aumenti della posologia di sertralina dovrebbero essere effettuati in base alla risposta clinica.

Sertralina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Sertralina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Paroxetina/efavirenz

(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxetina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e paroxetina possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose.

Paroxetina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Paroxetina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Fluoxetina/efavirenz

Le interazioni non sono state studiate. Poiché fluoxetina ha un profilo metabolico comparabile a paroxetina, ovvero un forte effetto di inibizione del CYP2D6, anche per fluoxetina non si prevedono interazioni.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e fluoxetina possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose.

Fluoxetina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Fluoxetina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Inibitori della ricaptazione della noradrenalina e della dopamina

Bupropione/efavirenz

[150 mg in una dose singola (rilascio ritardato)/600 mg q.d.]

Bupropione:

AUC: ↓ 55% (↓ 48 fino a ↓ 62)

Cmax: ↓ 34% (↓ 21 fino a ↓ 47)

Idrossibupropione:

AUC: ↔

Cmax: ↑ 50% (↑ 20 fino a ↑ 80)

(induzione di CYP2B6)

Un aumento della dose di bupropione dovrebbe essere effettuato in base alla risposta clinica, ma non si dovrebbe superare la concentrazione massima raccomandata di bupropione. Non sono necessari aggiustamenti della dose per efavirenz.

Bupropione/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Bupropione/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Medicamenti cardiaci

Calcioantagonisti

Diltiazem/efavirenz

(240 mg q.d./600 mg q.d.)

Diltiazem:

AUC: ↓ 69% (↓ 55 fino a ↓ 79)

Cmax: ↓ 60% (↓ 50 fino a ↓ 68)

Cmin: ↓ 63% (↓ 44 fino a ↓ 75)

Desacetil diltiazem:

AUC: ↓ 75% (↓ 59 fino a ↓ 84)

Cmax: ↓ 64% (↓ 57 fino a ↓ 69)

Cmin: ↓ 62% (↓ 44 fino a ↓ 75)

N‑monodesmetil diltiazem:

AUC: ↓ 37% (↓ 17 fino a ↓ 52)

Cmax: ↓ 28% (↓ 7 fino a ↓ 44)

Cmin: ↓ 37% (↓ 17 fino a ↓ 52)

Efavirenz:

AUC: ↑ 11% (↑ 5 fino a ↑ 18)

Cmax: ↑ 16% (↑ 6 fino a ↑ 26)

Cmin: ↑ 13% (↑ 1 fino a ↑ 26)

(induzione di CYP3A4)

L'aumento dei parametri farmacocinetici di efavirenz non è considerato clinicamente significativo.

In caso di utilizzo concomitante con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, gli aggiustamenti della dose di diltiazem dovrebbero essere effettuati in base alla risposta clinica (cfr. l'informazione professionale di diltiazem).

Diltiazem/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Diltiazem/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Verapamil, felodipina, nifedipina e nicardipina

Le interazioni con efavirenz, emtricitabina o tenofovir disoproxil non sono state studiate. Quando efavirenz viene utilizzato in concomitanza con un calcioantagonista che è un substrato dell'enzima CYP3A4, è possibile una riduzione della concentrazione plasmatica del calcioantagonista.

In caso di utilizzo concomitante con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, gli aggiustamenti della dose dei calcioantagonisti dovrebbero essere effettuati in base alla risposta clinica (cfr. l'informazione professionale dei calcioantagonisti).

Ipolipidemizzanti

Inibitori della HMG‑CoA reduttasi

Atorvastatina/efavirenz

(10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatina:

AUC: ↓ 43% (↓ 34 fino a ↓ 50)

Cmax: ↓ 12% (↓ 1 fino a ↓ 26)

2‑idrossi atorvastatina:

AUC: ↓ 35% (↓ 13 fino a ↓ 40)

Cmax: ↓ 13% (↓ 0 fino a ↓ 23)

4‑idrossi atorvastatina:

AUC: ↓ 4% (↓ 0 fino a ↓ 31)

Cmax: ↓ 47% (↓ 9 fino a ↓ 51)

Inibitori della HMG-CoA reduttasi attivi considerati nel complesso:

AUC: ↓ 34% (↓ 21 fino a ↓ 41)

Cmax: ↓ 20% (↓ 2 fino a ↓ 26)

I valori del colesterolo dovrebbero essere monitorati periodicamente. In caso di utilizzo concomitante con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha possono essere necessari aggiustamenti della dose di atorvastatina (cfr. l'informazione professionale di atorvastatina).

Atorvastatina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Atorvastatina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Pravastatina/efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Pravastatina:

AUC: ↓ 40% (↓ 26 fino a ↓ 57)

Cmax: ↓ 18% (↓ 59 fino a ↑ 12)

I valori del colesterolo dovrebbero essere monitorati periodicamente. In caso di utilizzo concomitante con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha possono essere necessari aggiustamenti della dose di pravastatina (cfr. l'informazione professionale di pravastatina).

Pravastatina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Pravastatina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Simvastatina/efavirenz

(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatina:

AUC: ↓ 69% (↓ 62 fino a ↓ 73)

Cmax: ↓ 76% (↓ 63 fino a ↓ 79)

Acido simvastatinico:

AUC: ↓ 58% (↓ 39 fino a ↓ 68)

Cmax: ↓ 51% (↓ 32 fino a ↓ 58)

Inibitori della HMG-CoA reduttasi attivi considerati nel complesso:

AUC: ↓ 60% (↓ 52 fino a ↓ 68)

Cmax: ↓ 62% (↓ 55 fino a ↓ 78)

(induzione di CYP3A4)

L'utilizzo concomitante di efavirenz con atorvastatina, pravastatina o simvastatina non ha influenzato i valori della AUC o della Cmax di efavirenz.

I valori del colesterolo dovrebbero essere monitorati periodicamente. In caso di utilizzo concomitante con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha possono essere necessari aggiustamenti della dose di simvastatina (cfr. l'informazione professionale di simvastatina).

Simvastatina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Simvastatina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Rosuvastatina/efavirenz

Le interazioni non sono state studiate. Rosuvastatina viene escreta per la maggior parte immodificata con le feci, pertanto non ci si attende un'interazione con efavirenz.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e rosuvastatina possono essere utilizzati in concomitanza senza aggiustamenti della dose.

Rosuvastatina/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Rosuvastatina/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Contraccettivi ormonali

Orali:

Etinilestradiolo+norgestimato/efavirenz

(0,035 mg+0,25 mg q.d./

600 mg q.d.)

Etinilestradiolo:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↓ 8% (↑ 14 fino a ↓ 25)

Norelgestromina (metabolita attivo):

AUC: ↓ 64% (↓ 62 fino a ↓ 67)

Cmax: ↓ 46% (↓ 39 fino a ↓ 52)

Cmin: ↓ 82% (↓ 79 fino a ↓ 85)

Levonorgestrel (metabolita attivo):

AUC: ↓ 83% (↓ 79 fino a ↓ 87)

Cmax: ↓ 80% (↓ 77 fino a ↓ 83)

Cmin: ↓ 86% (↓ 80 fino a ↓ 90)

(induzione del metabolismo)

Efavirenz: nessuna interazione clinicamente rilevante.

Il significato clinico di questi effetti non è noto.

In aggiunta ai contraccettivi ormonali si deve usare un metodo contraccettivo meccanico affidabile (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Etinilestradiolo/tenofovir disoproxil

(-/300 mg q.d.)

Etinilestradiolo:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Norgestimato/etinilestradiolo/

emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Iniezione:

Depo-medrossiprogesterone acetato (DMPA)/efavirenz

(150 mg i.m. di DMPA in una dose singola)

Uno studio d'interazione della durata di tre mesi non ha evidenziato differenze significative nei parametri farmacocinetici di MPA tra pazienti che ricevevano una terapia antiretrovirale contenente efavirenz rispetto a pazienti non in trattamento con una terapia antiretrovirale. Gli autori di un altro studio hanno ottenuto risultati simili, benché in questo studio i livelli plasmatici di MPA presentassero una maggiore variabilità. In entrambi gli studi, i livelli plasmatici di progesterone per i pazienti che ricevevano efavirenz e DMPA sono rimasti bassi, compatibili con la soppressione dell'ovulazione.

Poiché i dati disponibili sono limitati, in aggiunta a contraccettivi ormonali si deve usare un metodo contraccettivo meccanico affidabile (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

DMPA/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

DMPA/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Impianto:

Etonogestrel/efavirenz

È possibile attendersi una ridotta esposizione a etonogestrel (induzione di CYP3A4). Dall'introduzione sul mercato sono stati occasionalmente segnalati casi di fallimento di contraccettivi contenenti etonogestrel in pazienti trattati con efavirenz.

In aggiunta a contraccettivi ormonali si deve usare un metodo contraccettivo meccanico affidabile (cfr. «Gravidanza, allattamento»).

Etonogestrel/tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

Etonogestrel/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Immunosoppressori

Immunosoppressori metabolizzati dal CYP3A4 (ad es. ciclosporina, tacrolimo, sirolimo)/efavirenz

Le interazioni non sono state studiate.

È da attendersi ↓ dell'esposizione all'immunosoppressore (induzione di CYP3A4).

Questi immunosoppressori non hanno probabilmente alcun effetto sull'esposizione a efavirenz.

Può essere necessario un aggiustamento della dose dell'immunosoppressore. All'avvio o al termine di un trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, si raccomanda uno stretto monitoraggio delle concentrazioni dell'immunosoppressore per almeno 2 settimane (fino al raggiungimento di concentrazioni stabili).

Tacrolimo/emtricitabina/tenofovir disoproxil

(0,1 mg/kg q.d./200 mg/

300 mg q.d.)

Tacrolimo:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Emtricitabina:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Tenofovir disoproxil:

AUC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Oppiacei

Metadone/efavirenz

(35‑100 mg q.d./600 mg q.d.)

Metadone:

AUC: ↓ 52% (↓ 33 fino a ↓ 66)

Cmax: ↓ 45% (↓ 25 fino a ↓ 59)

(induzione di CYP3A4)

In uno studio su pazienti infetti da HIV che facevano uso di stupefacenti per via endovenosa, l'utilizzo concomitante di efavirenz e metadone ha determinato una riduzione del livello plasmatico di metadone e la comparsa di segni di astinenza da oppiacei. La dose di metadone è stata aumentata in media del 22% per alleviare i sintomi da astinenza.

L'utilizzo concomitante con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dovrebbe essere evitato a causa del rischio di insorgenza di un prolungamento del QTc (cfr. «Controindicazioni»).

Metadone/tenofovir disoproxil

(40‑110 mg q.d./300 mg q.d.)

Metadone:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Tenofovir:

AUC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Metadone/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Fitoterapeutici

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)/efavirenz

Il livello plasmatico di efavirenz può diminuire con l'utilizzo concomitante di erba di San Giovanni. Ciò è dovuto all'induzione di enzimi metabolizzanti i medicamenti e/o le proteine di trasporto da parte dell'erba di San Giovanni.

L'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ed erba di San Giovanni è controindicato. Se un paziente sta già assumendo erba di San Giovanni, l'assunzione deve essere interrotta, la carica virale deve essere controllata e, se possibile, si devono determinare i livelli plasmatici di efavirenz. Il livello plasmatico di efavirenz può aumentare dopo l'interruzione dell'erba di San Giovanni. L'effetto di induzione dell'erba di San Giovanni può persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)/emtricitabina

Le interazioni non sono state studiate.

Erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)/

tenofovir disoproxil

Le interazioni non sono state studiate.

1 Il principale metabolita circolante di sofosbuvir.

2 I dati sono stati generati con dosaggo concomitante di ledipasvir/sofosbuvir. L'utilizzo differito (intervallo di 12 ore) ha prodotto risultati simili.

Studi condotti con ulteriori medicamenti

Efavirenz:

L'utilizzo concomitante di efavirenz con azitromicina, cetirizina, fosamprenavir/ritonavir, lorazepam, nelfinavir, zidovudina, antiacidi a base di idrossido di alluminio/magnesio, famotidina o fluconazolo non ha determinato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative. Il potenziale d'interazione di efavirenz con altri antimicotici azolici come ketoconazolo non è stato esaminato.

Emtricitabina:

L'utilizzo concomitante di emtricitabina con stavudina, zidovudina o famciclovir non ha determinato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Tenofovir disoproxil:

Neppure l'utilizzo concomitante di tenofovir disoproxil con emtricitabina, nelfinavir o ribavirina ha determinato interazioni farmacocinetiche clinicamente significative.

Medicamenti escreti per via renale: poiché emtricitabina e tenofovir vengono eliminati principalmente per via renale, l'utilizzo concomitante di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha e medicamenti che compromettono la funzionalità renale o competono per la secrezione tubulare attiva (ad es. cidofovir) può determinare un aumento delle concentrazioni sieriche di emtricitabina, tenofovir e/o di medicamenti utilizzati in concomitanza. Occorre cautela anche nel trattamento concomitante con ACE-inibitori e antireumatici non steroidei (NSARs).

Poiché tacrolimo può compromettere la funzionalità renale, questa dovrebbe essere monitorata attentamente quando tacrolimo viene utilizzato in concomitanza con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere somministrato durante la gravidanza, a meno che non ciò non sia inequivocabilmente necessario (ovvero quando non siano disponibili altre opzioni terapeutiche appropriate).

Donne in età fertile/Misure contraccettive negli uomini e nelle donne

Le donne in trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha devono evitare una gravidanza. Durante il trattamento con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dovrebbe essere sempre utilizzato un metodo contraccettivo meccanico in combinazione con altri metodi contraccettivi (come ad es. contraccettivi orali o altri contraccettivi ormonali). Considerata la lunga emivita di efavirenz, si dovrebbero adottare misure contraccettive appropriate per un periodo di 12 settimane dopo l'interruzione di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Le donne in età fertile dovrebbero eseguire un test di gravidanza prima di iniziare una terapia con Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Gravidanza

Efavirenz: sono stati riportati retrospettivamente sette casi con reperti compatibili con difetti del tubo neurale, incluso il meningomielocele. In questi casi tutte le madri avevano ricevuto terapie contenenti efavirenz (escluse le combinazioni fisse contenenti efavirenz) durante il primo trimestre. Sono stati riportati altri due casi (1 prospettico e 1 retrospettivo) con reperti compatibili con difetti del tubo neurale dopo assunzione di combinazioni fisse di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil. In merito ai difetti menzionati, una relazione causale di tali eventi con l'uso di efavirenz non è stata stabilita. Poiché i difetti del tubo neurale si verificano durante le prime 4 settimane dello sviluppo fetale (momento in cui i tubi neurali si saldano), questo potenziale rischio riguarda donne che ricevono efavirenz durante il primo trimestre di gravidanza.

Dal luglio 2013 sono state notificate al Registro delle gravidanze in corso di trattamento con antiretrovirali (APR [Antiretroviral Pregnancy Registry]) segnalazioni prospettiche di 904 gravidanze con esposizione a terapie contenenti efavirenz nel primo trimestre, che si sono concluse con 766 nati vivi. In un bambino è stato riportato un difetto del tubo neurale. La frequenza e il modello di distribuzione di altri difetti di nascita sono risultati simili a quelli osservati in bambini esposti a terapie non contenenti efavirenz e in controlli HIV negativi. L'incidenza di un difetto del tubo neurale nella popolazione generale è di 0,5‑1 caso per 1'000 nati vivi.

Sono state osservate malformazioni nei feti di scimmie trattate con efavirenz (cfr. «Dati preclinici»).

Emtricitabina e tenofovir disoproxil: ulteriori esperienze su donne in gravidanza (fra 300 e 1'000 esiti di gravidanza) non indicano un rischio di malformazioni né tossicità fetale/neonatale in associazione a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Gli studi sugli animali con emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato non hanno fornito evidenze di tossicità per la riproduzione (cfr. «Dati preclinici»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che un trattamento con efavirenz/emtricitabina/tenofovir disoproxil sia necessario a causa delle condizioni cliniche della donna.

Allattamento

È stato dimostrato che efavirenz, emtricitabina e tenofovir passano nel latte materno. Non sono disponibili informazioni sufficienti per stabilire se efavirenz, emtricitabina e tenofovir abbiano effetti sui neonati/lattanti.

A causa del rischio di trasmissione dell'HIV e della possibilità di effetti indesiderati gravi nel lattante, le madri dovrebbero essere informate che non devono allattare se assumono Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. Tuttavia, sono stati riportati capogiri sia in relazione a efavirenz sia in relazione a emtricitabina e tenofovir disoproxil. Efavirenz può provocare anche disturbi della concentrazione e/o sonnolenza. Occorre istruire il paziente che alla comparsa di questi sintomi deve rinunciare ad attività potenzialmente pericolose come la guida di veicoli o l'utilizzo di macchine.

La valutazione degli effetti indesiderati per la combinazione fissa Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha si basa su:

  • uno studio clinico su medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir della durata di 48 settimane
  • uno studio clinico in cui efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil sono stati utilizzati in concomitanza
  • studi clinici ed esperienze post-marketing con i singoli principi attivi di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir.

Gli effetti indesiderati sono suddivisi per classi di sistemi e organi e frequenza. In ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1'000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Effetti indesiderati emersi da studi clinici con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir

In uno studio clinico, randomizzato, in aperto, della durata di 48 settimane, con pazienti infetti da HIV, è stato effettuato il passaggio a medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir (n = 203) o dove i pazienti hanno continuato a ricevere la terapia antiretrovirale in atto (n = 97). I medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir sono stati assunti a stomaco vuoto (cfr. «Posologia/impiego»). Nella tabella 2 seguente sono elencati gli effetti indesiderati possibilmente o probabilmente correlati alla terapia in studio e manifestatisi in pazienti che hanno ricevuto medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir nell'ambito dello studio AI266073.

Tabella 2: Tutti gli effetti indesiderati possibilmente o probabilmente correlati a medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir e insorti nell'ambito dello studio AI266073 (su un periodo di 48 settimane)

Medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir
(n = 203)

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune

Anoressia

Non comune

Ridistribuzione adiposa, ipertrigliceridemia, perdita ponderale, appetito aumentato

Disturbi psichiatrici

Comune

Incubi, depressione, umore depresso, ansia, insonnia, umore alterato, sogni anormali, disturbi del sonno

Non comune

Stato confusionale, disorientamento, alterazioni della personalità, sbalzi di umore, libido diminuita

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Capogiro (10,8%)

Comune

Sonnolenza, cefalea

Non comune

Eloquio sconnesso

Patologie dell'occhio

Non comune

Visione annebbiata, percezione della profondità visiva anormale

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune

Vertigine

Patologie vascolari

Comune

Rossore

Patologie gastrointestinali

Comune

Diarrea, nausea

Non comune

Pancreatite acuta, vomito, parestesia orale, ipoestesia orale, flatulenza, bocca secca

Patologie epatobiliari

Non comune

Epatite acuta

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune

Esantemi, sudorazione notturna

Non comune

Prurito

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune

Mialgia

Patologie renali e urinarie

Comune

Creatinina aumentata

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune

Aumento del volume mammario

Patologie sistemiche

Comune

Stanchezza, energia aumentata

Non comune

Sensazione di anormalità, sensazione di esaltazione, brividi

Effetti indesiderati emersi da studi clinici con efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil

In uno studio clinico randomizzato, in aperto (GS‑01‑934, cfr. «Efficacia clinica»), pazienti naïve agli antiretrovirali hanno ricevuto emtricitabina, tenofovir disoproxil ed efavirenz per 144 settimane (a partire dalla settimana 96, utilizzo della combinazione fissa Truvada più efavirenz).

Il profilo di sicurezza di emtricitabina e tenofovir disoproxil è risultato in linea con precedenti esperienze con entrambi i principi attivi, quando questi sono stati utilizzati con altri principi attivi antiretrovirali.

Nella tabella 3 sono elencati, per classi di sistemi e organi e frequenza, alcuni effetti indesiderati selezionati, possibilmente o probabilmente correlati alla terapia in studio e manifestatisi nei pazienti dopo un trattamento di 144 settimane.

Tabella 3: Effetti indesiderati selezionati, insorti nell'ambito dello studio clinico GS‑01‑934 della durata di 144 settimane, possibilmente o probabilmente correlati alla terapia in studio (efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil)

Efavirenz+Emtricitabina+Tenofovir disoproxil
(n = 257)

Patologie del sistema emolinfopoietico

Non comune

Neutropenia

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune

Appetito ridotto, appetito aumentato

Non comune

Ipertrigliceridemia, anoressia

Disturbi psichiatrici

Molto comune

Sogni anormali (17%)

Comune

Incubi, depressione, insonnia, disturbi del sonno, umore euforico

Non comune

Paranoia, agitazione psicomotoria, sintomi deliranti, stato confusionale, ansia, aggressione, nervosismo, disorientamento

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Capogiro (25%)

Comune

Sonnolenza, sopore, letargia, cefalea, disturbo della concentrazione

Non comune

Amnesia, atassia, disturbi dell'equilibrio, disgeusia

Patologie dell'occhio

Non comune

Visione annebbiata

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune

Vertigine

Patologie vascolari

Comune

Rossore

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune

Dispnea

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Nausea (18%)

Comune

Diarrea, vomito, dolore addominale, flatulenza, distensione addominale, secchezza della bocca

Non comune

Dispepsia

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune

Esantemi (11%)

Comune

Prurito, iperpigmentazione cutanea, dermatite

Non comune

Orticaria, cute secca, eczema

Patologie sistemiche

Comune

Stanchezza, febbre

Non comune

Astenia, sensazione di ebbrezza

Enzimi epatici: nello studio clinico GS‑01‑934 sono stati osservati aumenti dell'aspartato aminotransferasi (AST >5 volte l'ULN (= limite superiore della norma)) e dell'alanina aminotransferasi (ALT >5 volte l'ULN) rispettivamente nel 3% e nel 2% dei pazienti trattati con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil (n = 257) nonché nel 3% dei pazienti trattati con efavirenz e la combinazione fissa di zidovudina/lamivudina (n = 254).

Effetti indesiderati correlati con i singoli principi attivi di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir

Gli effetti indesiderati più rilevanti, emersi negli studi clinici con efavirenz, sono esantemi e sintomi a carico del sistema nervoso. L'assunzione di efavirenz con il cibo può aumentare l'esposizione a efavirenz e quindi la frequenza degli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nel post-marketing sono stati riportati casi correlati a tenofovir disoproxil di patologie renali e urinarie come insufficienza renale, tubulopatia renale prossimale (inclusa la sindrome di Fanconi), necrosi tubulare acuta e diabete insipido nefrogenico.

Insufficienza epatica con efavirenz: nel post-marketing vi sono stati rapporti di insufficienza epatica, anche in pazienti senza patologia epatica preesistente o fattori di rischio evidenti, tra cui casi a decorso fulminante, talvolta con necessità di trapianto o esito letale.

Nella tabella 4 seguente sono elencati gli effetti indesiderati osservati nell'ambito di studi clinici e nell'esperienza post‑marketing subentrati nel corso di terapie antiretrovirali combinate con i singoli principi attivi di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir.

Tabella 4: Effetti indesiderati correlati ai singoli principi attivi dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir sulla base di studi clinici e dell'esperienza post-marketing

Efavirenz

Emtricitabina

Tenofovir disoproxil

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune

Neutropenia

Non comune

Anemia

Disturbi del sistema immunitario

Non comune

Ipersensibilità

Non nota*

Angioedema

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune

Ipofosfatemia (12%)

Comune

Ipertrigliceridemia

Iperglicemia, ipertrigliceridemia

Non comune

Ipercolesterolemia

Non nota*

Acidosi lattica, ipopotassiemia

Disturbi psichiatrici

Comune

Depressione (1,6% in forma grave), ansia, sogni anormali, insonnia

Sogni anormali, insonnia

Non comune

Tentato suicidio, idee suicide, mania, paranoia, allucinazione, umore euforico, labilità affettiva, stato confusionale, aggressione, catatonia

Non nota*

Suicidio riuscito, psicosi, sintomi deliranti, nevrosi

Patologie del sistema nervoso

Molto comune

Cefalea (10,2%)

Capogiro (28%)

Comune

Sonnolenza, cefalea, disturbo della concentrazione, capogiro

Capogiro

Non comune

Crampi, amnesia, pensiero anormale, atassia, disturbi della coordinazione, agitazione

Non nota*

Disturbi cerebellari della coordinazione e dell'equilibrio, tremore, encefalopatia

Patologie dell'occhio

Non comune

Visione annebbiata

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune

Vertigine

Non nota*

Tinnito

Patologie vascolari

Non nota*

Rossore improvviso (flushing)

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non nota*

Dispnea

Patologie gastrointestinali

Molto comune

Diarrea (14,0%), nausea (10,0%)

Diarrea (22%), vomito (12%), nausea (20%)

Comune

Diarrea, vomito, dolore addominale, nausea

Amilasi aumentata inclusa l'amilasi pancreatica, lipasi sierica aumentata, vomito, dolore addominale, dispepsia

Flatulenza

Non comune

Pancreatite acuta

Non nota*

Pancreatite, amilasi sierica aumentata, dolore addominale

Patologie epatobiliari

Comune

Aspartato aminotransferasi (AST) aumentata, alanina aminotransferasi (ALT) aumentata, gamma-glutamiltransferasi (GGT) aumentata

AST sierica aumentata e/o ALT sierica aumentata, iperbilirubinemia

Non comune

Epatite acuta

Non nota*

Insufficienza epatica

Epatite, valori delle transaminasi aumentate, steatosi epatica

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune

Esantemi (11,6%, tutti i gradi di severità 18%)

Comune

Prurito

Reazione allergica, eruzione cutanea vescicolo-bollosa, eruzione cutanea pustolosa, eruzione cutanea maculo-papulosa, eruzioni cutanee, prurito, orticaria, iperpigmentazione cutanea

Non comune

Sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme, eruzione cutanea grave (<1%)

Non nota*

Dermatite fotoallergica

Eruzioni cutanee

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune

Creatinchinasi aumentata (10,2%)

Non nota*

Rabdomiolisi, osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente concausa nelle fratture), debolezza muscolare, miopatia

Patologie renali e urinarie

Non nota*

Insufficienza renale acuta, insufficienza renale, necrosi tubulare acuta, tubulopatia renale prossimale inclusa sindrome di Fanconi, nefrite (inclusa nefrite interstiziale acuta), diabete insipido nefrogenico, insufficienza renale, creatinina aumentata, proteinuria, poliuria

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune

Ginecomastia

Patologie sistemiche

Comune

Stanchezza

Dolori, astenia

Non nota*

Astenia

* Questi effetti indesiderati sono stati osservati nell'ambito della sorveglianza post-marketing della sicurezza; la loro frequenza non è nota.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Sindrome da riattivazione immunitaria: quando viene instaurata una ART, può svilupparsi una reazione infiammatoria a infezioni opportunistiche asintomatiche o residuali in pazienti infetti da HIV con severa immunodeficienza. Sono state riferite anche malattie autoimmuni (come ad es. morbo di Basedow); tuttavia, il momento di insorgenza è molto variabile e questi eventi possono manifestarsi anche molti mesi dopo l'inizio del trattamento (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Parametri metabolici: nel corso di una terapia antiretrovirale possono verificarsi un aumento ponderale e un incremento dei valori dei lipidi ematici e del glucosio ematico (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sintomi psichiatrici con efavirenz: i pazienti con disturbi psichiatrici in anamnesi sembrano presentare un più alto rischio di severi effetti psichiatrici indesiderati, con una frequenza che varia dallo 0,3% per le reazioni maniacali al 2,0% per le depressioni gravi e le idee suicide.

Sintomi a carico del sistema nervoso con efavirenz: in studi clinici controllati, il 19,4% dei pazienti ha manifestato sintomi a carico del sistema nervoso di intensità da moderata a severa rispetto al 9,0% dei pazienti del gruppo di controllo. Nel 2,0% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz una volta al giorno e nell'1,3% dei pazienti del gruppo di controllo questi sintomi sono stati gravi. Negli studi clinici, il 2,1% dei pazienti trattati con 600 mg di efavirenz ha interrotto la terapia a causa di sintomi a carico del sistema nervoso.

I sintomi a carico del sistema nervoso compaiono generalmente entro i primi due giorni di terapia e si risolvono normalmente dopo le prime due fino a quattro settimane. Possono manifestarsi più frequentemente se efavirenz viene assunto ai pasti, probabilmente per via degli aumentati livelli plasmatici di efavirenz (cfr. «Farmacocinetica»). L'assunzione prima di coricarsi sembra migliorare la tolleranza a questi sintomi (cfr. «Posologia/impiego»).

Analisi di dati a lungo termine di uno studio clinico (follow-up mediano rispettivamente di 180 settimane, 102 settimane e 76 settimane per pazienti trattati con efavirenz + zidovudina + lamivudina, efavirenz + indinavir o indinavir + zidovudina + lamivudina) hanno evidenziato che nel caso di una terapia su 24 settimane le incidenze di sintomi correlati al sistema nervoso di prima insorgenza in pazienti trattati con efavirenz sono state generalmente simili a quelle del gruppo di controllo.

Pazienti con coinfezione da HIV/HBV o HCV: solo un numero limitato di pazienti dello studio GS‑01‑934 presentava coinfezione con HBV (n = 13) o HCV (n = 26). Il profilo di sicurezza di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in questi pazienti coinfetti è risultato simile a quello di pazienti HIV infetti senza coinfezione. Come tuttavia atteso in questa popolazione di pazienti, sono stati osservati più frequentemente valori di AST e ALT aumentati rispetto ai pazienti con sola infezione da HIV.

Esacerbazione dell'epatite dopo l'interruzione del trattamento: in pazienti infetti da HIV con coinfezione da HBV, dopo l'interruzione del trattamento possono manifestarsi evidenze cliniche e di laboratorio (ematochimica) di esacerbazioni dell'epatite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eruzione cutanea con efavirenz: le eruzioni cutanee sono generalmente maculo-papulose di grado da lieve a moderato, che si manifestano nelle prime due settimane di terapia con efavirenz. Con la prosecuzione della terapia con efavirenz, nella maggior parte dei pazienti questi esantemi si risolvono entro un mese. Negli studi clinici, l'1,7% dei pazienti trattati con efavirenz ha interrotto la terapia a causa dell'eruzione cutanea. Nei pazienti che hanno interrotto la terapia con efavirenz a causa dell'insorgenza di un dell'eruzione cutanea, il trattamento può essere ripreso. Se il trattamento con efavirenz viene ripreso, si raccomanda l'impiego di antistaminici e/o corticosteroidi appropriati.

Le esperienze con efavirenz in pazienti che hanno interrotto altri principi attivi antiretrovirali della classe degli NNRTI sono limitate. 19 pazienti che avevano interrotto nevirapina a causa di un'eruzione cutanea sono stati trattati con efavirenz. Nove di questi pazienti hanno sviluppato un'eruzione cutanea di grado da lieve a moderato durante la terapia con efavirenz, mentre due hanno interrotto la terapia a causa di un'eruzione cutanea.

Debolezza motoria generalizzata: in casi molto rari, durante il trattamento con analoghi nucleosidici è stata osservata una debolezza motoria generalizzata che dal punto di vista clinico assomigliava al quadro patologico della sindrome di Guillain-Barré. Tale debolezza motoria può manifestarsi con o senza iperlattatemia inclusa insufficienza respiratoria (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Osteonecrosi: casi di osteonecrosi sono stati riportati in particolare in pazienti con fattori di rischio generalmente noti, con malattia da HIV in stadio avanzato o nell'utilizzo a lungo termine di una ART. La frequenza d'insorgenza non è nota (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Tubulopatia renale prossimale con tenofovir disoproxil: i seguenti effetti indesiderati, elencati nelle summenzionate classi di sistemi e organi, possono manifestarsi come conseguenza di una tubulopatia renale prossimale: rabdomiolisi, osteomalacia (manifestata come dolore osseo e raramente concausa nelle fratture), ipopotassiemia, debolezza muscolare, miopatia e ipofosfatemia. In assenza di tubulopatia renale prossimale, non si ipotizza alcuna relazione causale tra questi eventi e la terapia con tenofovir disoproxil. Di norma, una volta interrotto tenofovir disoproxil, vi sono stati una risoluzione o un miglioramento della tubulopatia renale prossimale. Tuttavia, nonostante l'interruzione di tenofovir disoproxil, in alcuni pazienti la riduzione della clearance della creatinina non è migliorata completamente. In pazienti che presentano un rischio di disturbo della funzionalità renale (ad es. pazienti con fattori di rischio già esistenti per un disturbo della funzionalità renale, malattia da HIV in stadio avanzato o pazienti in terapia concomitante con medicamenti nefrotossici), è più elevato il rischio che, malgrado l'interruzione di tenofovir disoproxil, non vi sia un recupero completo della funzionalità renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Acidosi lattica: sono stati riportati casi di acidosi lattica con la somministrazione di tenofovir disoproxil da solo o in combinazione con altri medicamenti antiretrovirali. I pazienti con fattori predisponenti, come una malattia epatica scompensata o pazienti che stanno assumendo medicamenti concomitanti noti per indurre l'acidosi lattica, sono a rischio maggiore di sviluppare acidosi lattica grave durante il trattamento con tenofovir disoproxil, inclusi esiti fatali.

Anomalie dei valori di laboratorio

Amilasi con efavirenz: nell'ambito di studi clinici, il 10% dei pazienti trattati con efavirenz e il 6% dei pazienti trattati con una terapia di controllo hanno presentato un aumento asintomatico del livello sierico di amilasi a >1,5 volte l'ULN (= limite superiore della norma). La rilevanza clinica dell'aumento asintomatico del livello sierico di amilasi non è nota.

Interazione con il test dei cannabinoidi: efavirenz non si lega ai recettori dei cannabinoidi. Sulla base di alcuni saggi di screening, sono stati riportati risultati falsi positivi al test dei cannabinoidi in volontari non infetti e in pazienti infetti da HIV che ricevevano efavirenz. In tali casi si raccomandano test di conferma con metodi più specifici come ad es. la gascromatografia/la spettrometria di massa.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Alcuni pazienti che hanno assunto accidentalmente efavirenz 600 mg due volte al giorno hanno riferito un aumento dei sintomi a carico del sistema nervoso. In un paziente sono state osservate contrazioni muscolari involontarie.

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere monitorato per rilevare segni di tossicità (cfr. «Effetti indesiderati») e, all'occorrenza, si devono avviare le opportune misure di supporto standard previste.

Può essere somministrato carbone attivo per rimuovere efavirenz non assorbito. Non esiste alcun antidoto specifico per il sovradosaggio di efavirenz. Poiché efavirenz presenta un forte legame con le proteine, è improbabile che con la dialisi sia possibile rimuovere quantità significative dal sangue.

Fino al 30% della dose di emtricitabina e all'incirca il 10% della dose di tenofovir possono essere eliminati con l'emodialisi. Non è noto se emtricitabina o tenofovir possano essere eliminati anche con la dialisi peritoneale.

Codice ATC

J05AR06

Meccanismo d'azione

Efavirenz è un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa (NNRTI) specifico per l'HIV‑1 e un inibitore non competitivo della transcrittasi inversa dell'HIV‑1 senza effetto inibitorio significativo nei confronti della transcrittasi inversa dell'HIV‑2 o delle DNA polimerasi cellulari α, β, γ o δ. L'emtricitabina è un analogo nucleosidico della citidina. Tenofovir disoproxil sale viene convertito in vivo in tenofovir, un analogo nucleosidico monofosfato (nucleotide) di adenosina monofosfato.

Emtricitabina e tenofovir vengono fosforilati dagli enzimi cellulari in emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato. Studi in vitro dimostrano che sia emtricitabina che tenofovir, quando combinati in colture cellulari, possono essere fosforilati completamente. Emtricitabina trifosfato e tenofovir difosfato inibiscono competitivamente la transcrittasi inversa di HIV‑1, determinando così un'interruzione nella catena del DNA.

Sia emtricitabina trifosfato sia tenofovir difosfato inibiscono le DNA polimerasi dei mammiferi soltanto in misura minima. Non sono disponibili evidenze di tossicità mitocondriale in vitro o in vivo.

Elettrofisiologia cardiaca

L'effetto di efavirenz sull'intervallo QTc è stato valutato in uno studio sul QTc in aperto, con controllo positivo e con placebo. In questo studio con una singola sequenza fissa, con disegno in cross-over triplo e a tre periodi, sono stati esaminati 58 volontari sani con numerosi polimorfismi del CYP2B6. Dopo somministrazione di una dose giornaliera di 600 mg di efavirenz per un periodo di trattamento di 14 giorni, la Cmax media nei volontari con genotipo CYP2B6 *6/*6 è risultata 2,25 volte superiore alla Cmax media dei volontari con genotipo CYP2B6 *1/*1. È stata osservata una correlazione positiva tra la concentrazione di efavirenz e il prolungamento dell'intervallo QTc. Per effetto di questa correlazione, dopo somministrazione di una dose giornaliera di 600 mg per un periodo di trattamento di 14 giorni, nei volontari con genotipo CYP2B6 *6/*6 il prolungamento medio dell'intervallo QTc è risultato pari a 8,7 ms e il relativo limite superiore dell'intervallo di confidenza al 90% è stato pari a 11,3 ms (cfr. «Interazioni»).

Farmacodinamica

Attività antivirale in vitro: efavirenz ha dimostrato attività antivirale nei confronti della maggior parte degli isolati non di gruppo B (sottotipi A, AE, AG, C, D, F, G, J e N), ma ha avuto un'attività antivirale ridotta nei confronti dei virus del gruppo O. L'emtricitabina ha mostrato attività antivirale nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F e G dell'HIV-1. Tenofovir ha mostrato attività antivirale nei confronti dei sottotipi A, B, C, D, E, F, G e O dell'HIV‑1. Sia emtricitabina sia tenofovir hanno mostrato un'attività ceppospecifica nei confronti di HIV‑2 e attività antivirale nei confronti di HBV.

In studi di combinazione sull'attività antivirale di efavirenz ed emtricitabina, di efavirenz e tenofovir e di emtricitabina e tenofovir sono stati osservati in vitro effetti antivirali da additivi a sinergici.

Resistenza: la resistenza a efavirenz può essere selezionata in vitro e ha determinato sostituzioni singole o multiple di aminoacidi nella transcrittasi inversa di HIV‑1, inclusi L100I, V108I, V179D e Y181C. Negli studi clinici con efavirenz, K103N è risultata la mutazione della transcrittasi inversa osservata più frequentemente in isolati virali di pazienti che presentavano un nuovo aumento della carica virale. Sono state anche osservate mutazioni nelle posizioni 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 o 225 della transcrittasi inversa, ma con frequenza minore e spesso solo in associazione con K103N. I profili di resistenza crociata per efavirenz, nevirapina e delavirdina in vitro hanno mostrato che la mutazione K103N determina una perdita di sensibilità in tutti e tre gli NNRTI.

Il potenziale di una resistenza crociata tra efavirenz e gli NRTI è basso, dati i diversi siti di legame sull'enzima bersaglio e i diversi meccanismi d'azione. Il potenziale di una resistenza crociata tra efavirenz e gli inibitori della proteasi è basso, in quanto gli enzimi bersaglio implicati sono diversi.

È stata osservata resistenza a emtricitabina o tenofovir in vitro e in alcuni pazienti infetti da HIV‑1, nel caso di emtricitabina a causa dello sviluppo di una mutazione M184V o M184I della transcrittasi inversa e, nel caso di tenofovir, a causa dello sviluppo di una mutazione K65R della transcrittasi inversa. I virus resistenti a emtricitabina con la mutazione M184V/I hanno presentato resistenza crociata alla lamivudina, ma hanno mantenuto la sensibilità a didanosina, stavudina, tenofovir e zidovudina. La mutazione K65R può essere selezionata anche attraverso abacavir o didanosina e riduce la sensibilità a questi principi attivi nonché a lamivudina, emtricitabina e tenofovir. L'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha in pazienti con HIV‑1 che presenta una mutazione di K65R deve essere evitato. Sia nel caso della mutazione K65R sia nel caso della mutazione M184V/I, la sensibilità a efavirenz resta inalterata. Inoltre, tenofovir ha selezionato una sostituzione K70E nella transcrittasi inversa di HIV‑1, il che ha determinato una minima riduzione della sensibilità ad abacavir, emtricitabina, lamivudina e tenofovir.

I pazienti nei quali l'HIV‑1 presentava tre o più mutazioni associate ad analoghi della timidina (TAMs), inclusa una mutazione M41L o L210W della transcrittasi inversa, hanno mostrato una ridotta sensibilità a tenofovir disoproxil.

Sviluppo di resistenza in vivo (pazienti naïve agli antiretrovirali): in uno studio clinico randomizzato, in aperto, della durata di 144 settimane (GS‑01‑934) in pazienti naïve agli antiretrovirali che ricevevano efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil come monopreparati (oppure efavirenz e la combinazione fissa emtricitabina/tenofovir disoproxil (Truvada) dalla settimana 96 alla 144), è stata effettuata una genotipizzazione degli isolati plasmatici di HIV‑1 per tutti i pazienti con valore di RNA dell'HIV confermato >400 copie/ml alla settimana 144, o all'interruzione anticipata dello studio (cfr. «Efficacia clinica»). Risultati alla settimana 144:

  • La mutazione M184V/I è stata riscontrata in 2 di 19 (10,5%) isolati di virus analizzati provenienti da pazienti del gruppo trattato con efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil e in 10 di 29 (34,5%) isolati di virus analizzati provenienti dal gruppo trattato con efavirenz + lamivudina/zidovudina (p <0,05, test esatto di Fisher per il confronto di tutti i pazienti del gruppo emtricitabina + tenofovir disoproxil con quelli del gruppo lamivudina/zidovudina).
  • Nessuno dei virus analizzati presentava la mutazione K65R o K70E.
  • Una resistenza genotipica a efavirenz, principalmente la mutazione K103N, si è sviluppata nei virus di 13 pazienti su 19 (68%) del gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil e nei virus di 21 pazienti su 29 (72%) del gruppo di confronto. Nella tabella 5 è riportato un riepilogo dello sviluppo delle mutazioni di resistenza.

Tabella 5: Sviluppo di resistenza alla settimana 144 dello studio GS‑01‑934

Efavirenz+
emtricitabina+
tenofovir disoproxil
(n = 244)

Efavirenz+lamivudina/
zidovudina
(n = 243)

Analisi di resistenza alla settimana 144

19

31

Genotipizzazioni durante la terapia

19

(100%)

29

(100%)

Resistenza a efavirenz1

13

(68%)

21

(72%)

K103N

8

(42%)

18*

(62%)

K101E

3

(16%)

3

(10%)

G190A/S

2

(10,5%)

4

(14%)

Y188C/H

1

(5%)

2

(7%)

V108I

1

(5%)

1

(3%)

P225H

0

2

(7%)

M184V/I

2

(10,5%)

10*

(34,5%)

K65R

0

0

K70E

0

0

TAMs2

0

2

(7%)

* p <0,05, test esatto di Fisher per il confronto di tutti i pazienti del gruppo efavirenz + emtricitabina + tenofovir disoproxil fumarato con quelli del gruppo efavirenz + lamivudina/zidovudina

1 Ulteriori mutazioni di resistenza a efavirenz: A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1), M230L (n = 1)

2 Mutazioni associate ad analoghi della timidina, ad es. D67N (n = 1) e K70R (n = 1)

Per ulteriori informazioni sullo sviluppo di resistenza in vivo con questi medicamenti consultare le informazioni professionali dei singoli principi attivi.

Efficacia clinica

In uno studio clinico randomizzato, in aperto (GS‑01‑934), della durata di 144 settimane, pazienti infetti da HIV‑1 naïve agli antiretrovirali hanno ricevuto o una terapia con efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil una volta al giorno oppure una combinazione fissa di lamivudina e zidovudina (Combivir) due volte al giorno più efavirenz una volta al giorno. I pazienti che avevano completato le 144 settimane di trattamento in uno dei bracci dello studio GS‑01‑934, potevano scegliere di passare a una fase di estensione in aperto dello studio con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir, assunti a stomaco vuoto. Sono disponibili i dati ad interim, a 24 settimane, di un totale di 286 pazienti passati a medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir. 160 di loro avevano ricevuto efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil, gli altri 126 Combivir più efavirenz. Nella maggioranza dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento, la soppressione virale si è mantenuta dopo il passaggio ai medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir. Nel 91% dei pazienti la concentrazione plasmatica di RNA dell'HIV‑1 dopo 24 settimane di trattamento con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir è rimasta <50 copie/ml; nel 97% dei pazienti è rimasta <400 copie/ml (analisi Intent-to-Treat; dati mancanti=fallimento).

Lo studio AI266073 era uno studio randomizzato, in aperto, della durata di 48 settimane, con pazienti infetti da HIV, che ha confrontato l'efficacia di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir con l'efficacia di una terapia antiretrovirale costituita da due inibitori nucleosidici o nucleotidici della transcrittasi inversa (NRTI) e da un inibitore della proteasi o da un inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa. I medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir sono stati assunti a stomaco vuoto (cfr. «Posologia/impiego»). I pazienti non avevano ancora mai presentato un fallimento virologico ad altre terapie antiretrovirali, non erano note mutazioni dell'HIV‑1 che conferiscono resistenza a uno qualsiasi dei tre principi attivi dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir e presentavano soppressione virologica da almeno tre mesi prima dell'inizio dello studio. I pazienti sono passati al trattamento con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir (N = 203), o hanno continuato la terapia antiretrovirale in atto (N = 97). I dati a 48 settimane hanno mostrato che, nei pazienti randomizzati al passaggio ai medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir, i tassi di soppressione virologica si sono stati mantenuti elevati, comparabili a quelli della terapia originale (cfr. tabella 6).

Tabella 6: Dati di efficacia a 48 settimane dello studio AI266073, nell'ambito del quale i pazienti in soppressione virale con ART hanno ricevuto medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir

Gruppo di trattamento

Endpoint

Medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir (N = 203)
n/N (%)

Prosecuzione della terapia originale (N = 97)
n/N (%)

Differenza tra i medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir e la terapia originale (IC 95%)

Pazienti con RNA dell'HIV‑1<50 copie/ml

Responder (TLOVR)

87,2%

84,5%

2,6% (‑5,9% fino a 11,1%)

PVR (KM)

94,5%

85,5%

8,9% (‑7,7% fino a 25,6%)

F=Esclusi

179/181 (98,9%)

85/87 (97,7%)

1,2% (‑2,3% fino a 6,7%)

F=Fallimento

179/203 (88,2%)

85/97 (87,6%)

0,5% (‑7,0% fino a 9,3%)

Pazienti con RNA dell'HIV <200 copie/ml

Responder (TLOVR)

89,2%

87,6%

1,1% (‑6,7% fino a 8,8%)

PVR (KM)

98,4%

98,9%

‑0,5% (‑3,2% fino a 2,2%)

F=Esclusi

181/181 (100%)

87/87 (100%)

0% (‑2,4% fino a 4,2%)

F=Fallimento

181/203 (89,2%)

87/97 (89,7%)

‑0,5% (‑7,6% fino a 7,9%)

Responder (TLOVR): analisi dei responder in base all'algoritmo Time to Loss Of Virologic Response (TLOVR, tempo alla perdita dell'efficacia clinica)

PVR (KM): pure virologic response (efficacia virologica pura), determinata in base al metodo di Kaplan-Meier (KM)

F: dati mancanti

Pazienti con coinfezione da HIV e HBV: esperienze cliniche limitate in pazienti con coinfezione da HIV e HBV indicano che la terapia con emtricitabina o tenofovir disoproxil nell'ambito di una ART per il controllo dell'infezione da HIV provoca anche una riduzione del tasso di DNA dell'HBV (riduzione di 3 log10 volte e da 4 a 5 log10 volte, rispettivamente) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

La farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil in pazienti infetti da HIV è stata determinata con i monopreparati. La bioequivalenza di 600 mg di efavirenz, 200 mg di emtricitabina e 245 mg di tenofovir disoproxil in singola somministrazione sotto forma di compressa rivestita con film di un medicamento contenente efavirenz-emtricitabina-tenofovir è stata esaminata confrontandola con la concomitante somministrazione dei monopreparati in volontari sani a digiuno nell'ambito dello studio GS‑US‑177‑0105 (cfr. tabella 7).

Tabella 7: Riassunto dei dati di farmacocinetica dello studio GS‑US‑177‑0105

Efavirenz
(n = 45)

Emtricitabina
(n = 45)

Tenofovir disoproxil
(n = 45)

Parametro

Test

Riferimento

GMR (%)
(IC 90%)

Test

Riferimento

GMR (%)
(IC 90%)

Test

Riferimento

GMR (%)
(IC 90%)

Cmax (ng/ml)

2'264,3 (26,8)

2'308,6
(30,3)

98,79 (92,28, 105,76)

2'130,6 (25,3)

2'384,4
(20,4)

88,84 (84,02, 93,94)

325,1 (34,2)

352,9
(29,6)

91,46 (84,64, 98,83)

AUC0-last (ng•h/ml)

125'623,6 (25,7)

132'795,7 (27,0)

95,84 (90,73, 101,23)

10'682,6 (18,1)

10'874,4 (14,9)

97,98 (94,90, 101,16)

1'948,8 (32,9)

1'969,0 (32,8)

99,29 (91,02, 108,32)

AUCinf (ng•h/ml)

146'074,9 (33,1)

155'518,6 (34,6)

95,87 (89,63, 102,55)

10'854,9 (17,9)

11'054,3 (14,9)

97,96 (94,86, 101,16)

2'314,0 (29,2)

2'319,4 (30,3)

100,45 (93,22, 108,23)

T1/2
(h)

180,6
(45,3)

182,5
(38,3)

14,5
(53,8)

14,6
(47,8)

18,9
(20,8)

17,8
(22,6)

Test: una compressa a combinazione fissa, assunta a digiuno

Riferimento: una singola dose con una compressa da 600 mg di efavirenz, una capsula da 200 mg di emtricitabina e una compressa da 300 mg di tenofovir disoproxil, assunte a digiuno

I dati per il test e il riferimento sono valori medi (coefficiente di variazione in %)

GMR=rapporto medio geometrico sulla base delle medie aggiustate, IC=intervallo di confidenza

Assorbimento

Nei pazienti infetti da HIV, la concentrazione plasmatica massima di efavirenz è stata raggiunta dopo cinque ore e la concentrazione plasmatica allo stato di equilibrio (steady state) è stata raggiunta nell'arco di 6-7 giorni. In 35 pazienti che ricevevano 600 mg di efavirenz una volta al giorno, la concentrazione plasmatica massima allo stato di equilibrio (Cmax) è risultata di 12,9 ± 3,7 µM (29%) (media± deviazione standard, DS [coefficiente di variazione CV in %]), la media della Cmin allo stato di equilibrio è stata di 5,6 ± 3,2 µM (57%) e il valore di AUC di 184 ± 73 µM•h (40%).

L'emtricitabina viene assorbita rapidamente; la concentrazione plasmatica massima viene raggiunta da 1 a 2 ore dopo l'assunzione. Dopo somministrazione orale ripetuta di emtricitabina a 20 pazienti infetti da HIV , la Cmax allo stato di equilibrio è risultata di 1,8 ± 0,7 µg/ml (media ± DS) (CV 39%), la Cmin a 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) e l'AUC a 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) in un intervallo posologico di 24 ore.

Dopo somministrazione orale, a digiuno, di una dose singola da 300 mg di tenofovir disoproxil a pazienti con infezione da HIV‑1, la concentrazione massima di tenofovir è stata raggiunta entro un'ora, e la Cmax e la AUC (media ± DS) (CV %) sono risultate rispettivamente pari a 296 ± 90 ng/ml (30%) e a 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilità orale di tenofovir da tenofovir disoproxil in pazienti a digiuno è risultata pari al 25% circa.

Effetti del cibo:

I medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non sono stati esaminati con concomitante assunzione di cibo. Dopo somministrazione di capsule di efavirenz con un pasto ricco di grassi, i valori medi dell'AUC e della Cmax di efavirenz sono aumentati rispettivamente del 28% e del 79% rispetto all'assunzione a digiuno. Rispetto all'assunzione a digiuno, l'assunzione di tenofovir disoproxil e di emtricitabina in combinazione con un pasto ricco di grassi o con un pasto leggero ha determinato un aumento dei valori medi della AUC e della Cmax di tenofovir rispettivamente del 35% e del 15%, mentre l'esposizione a emtricitabina è rimasta invariata.

Si raccomanda di assumere Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha a stomaco vuoto in quanto una concomitante assunzione di cibo può aumentare le concentrazioni di efavirenz e pertanto la frequenza degli effetti indesiderati (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»).

Distribuzione

Efavirenz presenta un forte legame (>99%) con le proteine plasmatiche umane, prevalentemente con l'albumina.

Il legame in vitro di emtricitabina con le proteine plasmatiche umane è risultato inferiore al 4% e indipendente dalla concentrazione nell'intervallo di 0,02-200 μg/ml. Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di emtricitabina è risultato di circa 1,4 l/kg. Dopo somministrazione orale, l'emtricitabina viene ampiamente distribuita in tutto l'organismo. Il rapporto concentrazione plasmatica/ematica medio è risultato di circa 1,0; il rapporto concentrazione spermatica/plasmatica medio aprossimativamente di 4,0.

Il legame in vitro di tenofovir con le proteine plasmatiche o sieriche umane è risultato, nell'intervallo di concentrazione di 0,01-25 μg/ml, inferiore allo 0,7% (proteine plasmatiche) e al 7,2% (proteine sieriche). Dopo somministrazione endovenosa, il volume di distribuzione di tenofovir è risultato pari a circa 800 ml/kg. Dopo somministrazione orale, tenofovir viene ampiamente distribuito in tutto organismo.

Metabolismo

Studi sull'uomo e in vitro con microsomi epatici umani hanno mostrato che efavirenz viene metabolizzato prevalentemente dal sistema del citocromo P450 in metaboliti idrossilati, con loro successiva glucuronidazione. Questi metaboliti sono praticamente inattivi contro l'HIV‑1. Gli studi in vitro indicano che il CYP3A4 e il CYP2B6 sono i principali isoenzimi responsabili della degradazione di efavirenz e che efavirenz inibisce gli isoenzimi 2C9, 2C19 e 3A4 di P450. In studi in vitro, efavirenz non ha inibito il CYP2E1. Ha inibito il CYP2D6 e il CYP1A2 solo a concentrazioni ben superiori ai valori clinici raggiunti.

In pazienti con variante omozigote G516T dell'isoenzima CYP2B6, la concentrazione plasmatica di efavirenz può essere aumentata. La rilevanza clinica di questa associazione non è nota, tuttavia non è possibile escludere un aumento della frequenza e della gravità degli effetti indesiderati associati a efavirenz.

È stato dimostrato che efavirenz, tramite l'induzione del CYP3A4 e del CYP2B6, induce il proprio metabolismo, il che può essere clinicamente rilevante in alcuni pazienti. In volontari non infetti, dosi multiple di 200 fino a 400 mg al giorno per 10 giorni hanno determinato un accumulo inferiore a quanto previsto (inferiore del 22 al 42%) e una più breve emivita terminale di 40 a 55 ore (l'emivita di una dose singola è di 52 fino a 76 ore). È stato anche dimostrato che efavirenz induce UGT1A1. In presenza di efavirenz, l'esposizione a raltegravir (raltegravir è un substrato di UGT1A1) è ridotta (cfr. «Interazioni», tabella 1). Benché dati in vitro suggeriscano che efavirenz inibisca il CYP2C9 e il CYP2C19, vi sono segnalazioni contraddittorie sia di aumenti sia di riduzioni delle esposizioni dei substrati di questi enzimi in vivo quando efavirenz viene utilizzato in concomitanza. L'effetto netto di un utilizzo concomitante non è chiaro. Efavirenz induce anche la P‑gp.

L'emtricitabina viene metabolizzata solo in misura limitata. La biotrasformazione dell'emtricitabina comprende l'ossidazione della parte tiolica in 3'-solfossido diastereomeri (ca. il 9% della dose) e la coniugazione con l'acido glucuronico per formare il 2'-O-glucuronide (ca. il 4% della dose). Studi in vitro hanno mostrato che né tenofovir disoproxil né tenofovir sono substrati per gli enzimi del CYP450. Né emtricitabina né tenofovir hanno inibito in vitro la metabolizzazione di medicamenti mediata da uno dei più importanti isoenzimi umani del CYP450 coinvolti nella biotrasformazione dei medicamenti. L'emtricitabina non ha inibito neppure la uridina-5'-difosfoglucuroniltransferasi, enzima responsabile della glucuronidazione.

Eliminazione

Efavirenz ha un'emivita terminale relativamente lunga di almeno 52 ore dopo dosi singole (cfr. anche i risultati riportati in precedenza dello studio di bioequivalenza) e di 40 fino a 55 ore dopo dosi multiple. Circa il 14 fino al 34% della dose radiomarcata di efavirenz è stata ritrovata nelle urine, e meno dell'1% della dose è stata escreta con le urine come efavirenz immodificato.

Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione dell'emtricitabina è di circa 10 ore. L'emtricitabina viene escreta principalmente per via renale, e la dose viene escreta completamente con l'urina (circa 86%) e con le feci (circa 14%). Il 13% della dose di emtricitabina è risultata presente nell'urina sotto forma di tre metaboliti. La clearance sistemica dell'emtricitabina è risultata mediamente di 307 ml/min.

Dopo somministrazione orale, l'emivita di eliminazione di tenofovir è di circa 12 a 18 ore. Tenofovir viene eliminato principalmente per via renale, sia per filtrazione sia per mezzo di un sistema di trasporto tubulare attivo, e dopo somministrazione endovenosa tra il 70 e l'80% circa della dose viene escreto immodificato attraverso l'urina. La clearance apparente di tenofovir è risultata mediamente pari a 307 ml/min. La clearance renale è stata stimata attorno a circa 210 ml/min, valore superiore alla velocità di filtrazione glomerulare. Ciò indica che la secrezione tubulare attiva svolge un ruolo importante nell'escrezione di tenofovir.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Età, sesso ed etnia

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir nei lattanti e nei bambini (cfr. «Posologia/impiego»).

Non sono stati effettuati studi farmacocinetici con efavirenz, emtricitabina o tenofovir in pazienti anziani (sopra i 65 anni) (cfr. «Posologia/impiego»).

La farmacocinetica di emtricitabina e quella di tenofovir in pazienti di sesso maschile e femminile sono comparabili. Benché dati limitati indichino che le donne come pure i pazienti asiatici e provenienti dalle isole del Pacifico possano eventualmente presentare una maggiore esposizione a efavirenz, questi soggetti non sembrano avere una più bassa tolleranza a efavirenz.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica dei medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir in pazienti infetti da HIV con un disturbo della funzionalità epatica non è stata esaminata. In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha deve essere utilizzato con cautela (cfr. «Posologia/impiego», «Controindicazioni» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

In pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado severo, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha non deve essere utilizzato (cfr. «Controindicazioni»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato in pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado moderato.

In uno studio a dose singola con efavirenz, l'emivita nell'unico paziente con grave disturbo della funzionalità epatica (classe C secondo Child-Pugh-Turcotte) è raddoppiata, il che è indicativo di un potenziale di accumulo notevolmente superiore. In uno studio a dosi multiple con efavirenz, nei pazienti con disturbo della funzionalità epatica di grado lieve (classe A secondo Child-Pugh-Turcotte) non sono emersi effetti significativi sulla farmacocinetica di efavirenz rispetto ai controlli. Non erano disponibili dati sufficienti per poter valutare se il disturbo della funzionalità epatica di grado moderato o severo (classe B o C secondo Child-Pugh-Turcotte) influenzi la farmacocinetica di efavirenz.

La farmacocinetica di emtricitabina in pazienti non infetti da HBV con insufficienza epatica di differente gravità non è stata esaminata. In generale la farmacocinetica di emtricitabina in pazienti infetti da HBV è risultata corrispondente a quella di volontari sani e di pazienti infetti da HIV.

Tenofovir disoproxil è stato utilizzato in una dose singola da 300 mg in pazienti non infetti da HIV con disturbi della funzionalità epatica di differente gravità (definizione secondo la classificazione CPT). La farmacocinetica di tenofovir in pazienti con un disturbo della funzionalità epatica non ha presentato variazioni sostanziali. Pertanto, in questi pazienti non sono necessari aggiustamenti della dose di tenofovir disoproxil.

Disturbi della funzionalità renale

La farmacocinetica di efavirenz, emtricitabina e tenofovir disoproxil dopo somministrazione concomitante dei monopreparati o assunzione di medicamenti contenenti efavirenz-emtricitabina-tenofovir non è stata esaminata in pazienti infetti da HIV con un disturbo della funzionalità renale.

I parametri farmacocinetici di emtricitabina 200 mg o tenofovir disoproxil 245 mg sono stati determinati principalmente dopo singola somministrazione dei monopreparati a pazienti non infetti da HIV con disturbi della funzionalità renale di differente gravità. La gravità del disturbo della funzionalità renale è stata determinata sulla base della clearance della creatinina (ClCr) al basale (funzionalità renale normale ClCr >80 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado lieve ClCr = 50‑79 ml/min, disturbo della funzionalità renale di grado moderato ClCr = 30‑49 ml/min e disturbo della funzionalità renale di grado severo ClCr = 10‑29 ml/min).

L'esposizione media (% CV) all'emtricitabina è aumentata da 12 µg•h/ml (25%) nei pazienti con funzionalità renale normale a 20 µg•h/ml (6%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, a 25 µg•h/ml (23%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e a 34 µg•h/ml (6%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo.

L'esposizione media (% CV) a tenofovir è aumentata da 2'185 ng•h/ml (12%) nei pazienti con funzionalità renale normale a 3'064 ng•h/ml (30%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado lieve, a 6'009 ng•h/ml (42%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado moderato e a 15'985 ng•h/ml (45%) nei pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado severo.

In pazienti con nefropatia in stadio terminale (ESRD [end stage renal disease] (ClCr <10 ml/min)) necessitanti dialisi, nell'intervallo tra due emodialisi si è verificato un aumento marcato dell'esposizione all'emtricitabina a 53 µg•h/ml (19%) per un periodo di 72 ore e dell'esposizione a tenofovir a 42'857 ng•h/ml (29%) per 48 ore.

La farmacocinetica di efavirenz in pazienti con disturbo della funzionalità renale non è stata esaminata. Tuttavia, meno dell'1% della dose di efavirenz viene escreto immodificato nelle urine. Pertanto, l'effetto di un disturbo della funzionalità renale sull'esposizione a efavirenz è probabilmente molto limitato.

L'utilizzo di Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha è sconsigliato in pazienti con disturbo della funzionalità renale di grado da moderato a severo (clearance della creatinina <50 ml/min), poiché in questo gruppo di pazienti occorre aggiustare l'intervallo di dose di emtricitabina e di tenofovir disoproxil, il che non è possibile con la compressa combinata (cfr. «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Studi preclinici su tenofovir disoproxil fumarato in ratti, cani e scimmie hanno mostrato una tossicità per l'organo target in relazione al tratto gastrointestinale, ai reni, alle ossa e una riduzione della concentrazione del fosfato sierico. È stata diagnosticata una tossicità ossea sotto forma di osteomalacia (scimmie) e di ridotta densità minerale ossea (ratti e cani). I risultati degli studi condotti su ratti e scimmie hanno indicato una riduzione dell'assorbimento intestinale del fosfato correlata al principio attivo, con potenziale secondaria riduzione della densità minerale ossea. I meccanismi alla base di queste tossicità non sono completamente noti.

Scimmie Cynomolgus hanno ricevuto per un anno o più efavirenz a una dose che ha determinato valori medi di AUC all'incirca due volte superiori ai valori raggiunti nell'uomo alla dose raccomandata. Sono stati osservati casi di iperplasia dei dotti biliari, regredita con la fine del trattamento. Nei ratti è stata osservata una fibrosi biliare. Crisi convulsive di breve durata sono state osservate in alcune scimmie trattate con efavirenz per almeno 1 anno a posologie che hanno determinato un aumento dei valori plasmatici di AUC da 4 a 13 volte rispetto a quelli osservati in persone che hanno ricevuto la dose raccomandata.

Genotossicità e cancerogenicità

Nei test convenzionali di genotossicità, efavirenz ed emtricitabina sono risultati negativi. Due dei tre studi condotti in vitro sulla genotossicità di tenofovir disoproxil fumarato sono risultati positivi. Il test del micronucleo in vivo è risultato tuttavia negativo. Al test in vitro sul linfoma di topo, la combinazione di emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato ha evidenziato risultati positivi, con risultati comparabili a quelli ottenuti con il solo tenofovir disoproxil fumarato. Al test batterico di reversione della mutazione (test di Ames), emtricitabina e tenofovir disoproxil fumarato in combinazione sono risultati negativi.

Studi sul potenziale cancerogeno di efavirenz hanno evidenziato una maggiore incidenza di tumori epatici e polmonari in topi femmina, ma non in topi maschi. Il meccanismo della genesi tumorale e la potenziale rilevanza per l'uomo non sono noti. Studi sul potenziale cancerogeno di efavirenz in topi maschi e in ratti maschi e femmina sono risultati negativi. Sebbene il potenziale cancerogeno nell'uomo non sia noto, questi dati indicano che il beneficio clinico di efavirenz è superiore al potenziale rischio di cancerogenicità nell'uomo.

In uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui ratti, tenofovir disoproxil fumarato utilizzato per via orale non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno. Uno studio di cancerogenicità a lungo termine sui topi ha evidenziato, con l'utilizzo orale, una più bassa incidenza di carcinomi duodenali, probabilmente correlata all'elevata concentrazione locale di tenofovir disoproxil fumarato nel tratto gastrointestinale con posologie di 600 mg/kg al giorno. Benché il meccanismo d'insorgenza dei tumori non sia chiaro, è improbabile che i risultati di questo studio siano rilevanti per l'utilizzo nell'uomo.

Nell'ambito di studi di cancerogenicità a lungo termine su ratti e topi, emtricitabina per via orale non ha mostrato alcun potenziale cancerogeno.

Tossicità per la riproduzione

In 3 di 20 feti/neonati di scimmie cynomolgus trattate con efavirenz a dosi che hanno determinato concentrazioni plasmatiche di efavirenz simili a quelle riscontrate nell'uomo, sono state osservate malformazioni. In un feto sono state osservate a anencefalia e anoftalmia unilaterale con secondario ingrossamento della lingua (macroglossia), in un altro microftalmia e in un terzo palatoschisi. Nei ratti, efavirenz ha indotto riassorbimenti fetali. Nei feti di ratti e conigli trattati con efavirenz non sono state osservate malformazioni.

I dati preclinici su emtricitabina e tenofovir disoproxil degli studi convenzionali su tossicità per la riproduzione e per lo sviluppo non evidenziano alcun rischio particolare per l'essere umano.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, in luogo asciutto. Non conservare a temperature superiori a 25°C.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Tenere ben chiuso il flacone.

Il flacone è provvisto di una chiusura a prova di bambino e contiene un essiccante a base di gel di silice.

66217 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Aprile 2021

Numero interno della versione: 8.1

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Efavirenzum, Emtricitabinum, Tenofovirdisoproxilum (ut Tenofovirdisoproxilphosphas).

Excipients

Color: Carmin (E120), oleum hydrogenatum vegetabile (provenant de coton génétiquement modifié), Excip. pro compresso obducto.

Lactab à 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil (correspondant à 291.22 mg phosphate de ténofovir disoproxil).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est indiqué seul ou en association avec d'autres antirétroviraux pour le traitement de l'infection à VIH‑1 (virus de l'immunodéficience humaine) chez l'adulte.

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'infection par le VIH.

Adultes

La dose recommandée d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est d'un Lactab une fois par jour.

Si le traitement avec un des principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles. Veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.

En cas d'arrêt du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, il faut tenir compte de la longue demi-vie de l'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique») ainsi que des longues demi-vies intracellulaires du ténofovir et de l'emtricitabine. En raison de la variabilité interindividuelle de ces paramètres et de la possibilité de développement de résistances, les recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique du VIH ainsi que le motif de l'arrêt du traitement doivent être pris en considération.

Ajustement de la posologie du fait d'interactions

Une administration supplémentaire d'éfavirenz de 200 mg/jour (800 mg au total) est recommandée lorsque la rifampicine est associée à Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients pesant 50 kg ou plus (voir «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Les patients présentant une maladie hépatique légère (Child‑Pugh‑Turcotte (CPT), classe A) peuvent être traités par la posologie habituellement recommandée d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir «Contre-indications», «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»). Les effets indésirables, notamment ceux liés à l'éfavirenz affectant le système nerveux, devront être suivis avec attention chez ces patients (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Si le traitement avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est arrêté chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB, ces patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe d'exacerbation de l'hépatite (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Un nombre insuffisant de patients âgés a été évalué au cours des études cliniques avec les principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha pour pouvoir déterminer si ces patients répondent différemment des patients plus jeunes. Une prudence particulière est recommandée lors de la prescription d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha à des patients âgés en raison de l'incidence plus importante de diminution de la fonction hépatique ou rénale chez ces patients.

Enfants et adolescents

L'utilisation d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée chez les patients en dessous de 18 ans compte tenu de l'absence de données concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité.

Prise retardée

Il est important de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha régulièrement afin de ne pas oublier une prise. Les patients doivent être informés qu'en cas d'oubli d'une prise d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, la dose manquée doit être prise immédiatement, mais dans les 12 heures suivant l'heure de prise habituelle. Si l'oubli a été remarqué plus de 12 heures après l'heure de prise habituelle, les patients doivent être informés de ne pas prendre la dose manquée et de prendre leur dose suivante à l'heure habituelle.

Mode d'administration

Les comprimés d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent être avalés entiers, avec de l'eau.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être pris à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut ainsi entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»). Afin d'améliorer la tolérance de l'éfavirenz en termes d'effets indésirables sur le système nerveux, il est recommandé de prendre le médicament au coucher (voir «Effets indésirables»).

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child‑Pugh‑Turcotte, classe C) (voir «Pharmacocinétique»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être administré simultanément avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., l'ergotamine, la dihydroergotamine et le méthylergonovine) en raison de la fixation compétitive de l'éfavirenz sur CYP3A4 qui est susceptible d'inhiber leur métabolisme et d'engendrer des effets indésirables potentiellement graves et/ou mettant en jeu le pronostic vital (par ex., troubles du rythme, sédation prolongée ou détresse respiratoire) (voir «Interactions»).

La co-administration avec l'elbasvir / le grazoprévir est contre-indiquée en raison de la diminution significative de la concentration plasmatique de l'elbasvir et du grazoprévir attendue. Cet effet repose sur l'induction du CYP3A4 ou de la P-gp par l'éfavirenz et peut aboutir à une perte de l'effet thérapeutique de l'elbasvir / du grazoprévir (voir «Interactions»).

L'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée. L'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir et pibrentasvir et aboutir à une perte de l'effet thérapeutique (voir «Interactions»).

Les phytomédicaments contenant du millepertuis (Hypericum perforatum) ne doivent pas être utilisées en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en raison du risque de diminution des concentrations plasmatiques et de réduction de l'efficacité clinique de l'éfavirenz (voir «Interactions»).

L'éfavirenz diminue significativement les concentrations plasmatiques du voriconazole et le voriconazole augmente significativement les concentrations plasmatiques de l'éfavirenz. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doivent pas être associés (voir «Interactions»).

Administration aux patients ayant:

  • des antécédents familiaux de mort subite ou d'allongement congénital de l'intervalle QTc sur les électrocardiogrammes, ou toute autre situation clinique connue pour allonger l'intervalle QTc.
  • des antécédents d'arythmies cardiaques symptomatiques, une bradycardie cliniquement pertinente ou une insuffisance cardiaque congestive s'accompagnant d'une réduction de la fraction d'éjection ventriculaire gauche.
  • des troubles sévères de l'équilibre électrolytique, par exemple une hypokaliémie ou une hypomagnésémie.

Les patients prenant des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc (proarythmiques). Ces médicaments incluent:

  • les antiarythmiques des classes IA et III,
  • les neuroleptiques, les antidépresseurs,
  • certains antibiotiques y compris certains agents appartenant aux classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole,
  • certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole),
  • le cisapride,
  • le flécaïnide,
  • certains antipaludiques,
  • la méthadone (voir «Mises en garde et précautions», «Interactions» et «Propriétés/Effets»).

Co-administration d'autres médicaments

  • Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co‑administré avec d'autres médicaments contenant les mêmes principes actifs, à savoir l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'un ajustement de la posologie ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).
  • Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co‑administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide (voir «Interactions»).
  • En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co‑administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine (voir «Interactions»).
  • L'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée étant donné que l'exposition à la didanosine est significativement augmentée en cas de co-administration avec le ténofovir disoproxil (voir «Interactions»).
  • La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée étant donné que l'on peut s'attendre à une baisse de la concentration plasmatique du velpatasvir et du voxilaprévir après la co-administration avec l'éfavirenz, pouvant aboutir à une diminution de l'effet thérapeutique du sofosbuvir/velpatasvir ou du sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir (voir «Interactions»).
  • Autres agents antirétroviraux: Il n'y a pas de données disponibles concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir administré en association avec d'autres agents antirétroviraux.
  • La co‑administration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Interactions»).

Faiblesse motrice généralisée

Une faiblesse motrice généralisée a été observée très rarement chez les patients qui recevaient un traitement par association d'antirétroviraux (ART) avec des analogues nucléosidiques. Cette affection a été observée le plus souvent, mais pas toujours, dans le cadre d'une acidose lactique. Cette faiblesse motrice peut cliniquement ressembler à un syndrome de Guillain-Barré, y compris la paralysie respiratoire. Les symptômes peuvent le cas échéant persister après la fin du traitement, voire s'aggraver encore davantage (voir aussi «Effets indésirables»).

Exposition in utero: dysfonctionnement mitochondrial

Les analogues nucléosidiques et nucléotidiques peuvent avoir un effet variable sur la fonction mitochondriale, l'effet le plus marqué étant observé avec la stavudine, la didanosine et la zidovudine. Des cas de dysfonctionnement mitochondrial ont été rapportés chez des nourrissons non infectés par le VIH, exposés in utero et/ou en période post-natale à des analogues nucléosidiques. Il s'agissait principalement de traitements comportant de la zidovudine. Les effets indésirables principalement rapportés étaient des troubles hématologiques (anémie, neutropénie) et des troubles métaboliques (hyperlactatémie, hyperlipasémie). Ces évènements étaient transitoires pour la plupart. Des troubles neurologiques d'apparition tardive ont été rapportés dans de rares cas (hypertonie, convulsions, troubles du comportement). Le caractère transitoire ou permanent de ces troubles neurologiques n'est pas établi à ce jour. Ces données doivent être prises en compte chez tout enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques qui présente des manifestations cliniques sévères d'étiologie inconnue, en particulier des manifestations neurologiques. Chaque enfant exposé in utero à des analogues nucléosidiques ou nucléotidiques, y compris les enfants non infectés par le VIH, doit être examiné sur le plan clinique et des paramètres de laboratoire et doit, en cas de signes ou symptômes significatifs, faire l'objet d'investigations complètes à la recherche de possibles troubles de la fonction mitochondriale. Ces données ne modifient pas les recommandations nationales actuelles quant à l'utilisation d'un traitement antirétroviral chez la femme enceinte dans la prévention d'une transmission materno-fœtale du VIH.

Poids et paramètres métaboliques

Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral. De telles modifications peuvent être en partie liées à l'amélioration de l'état de santé et au mode de vie. Dans certains cas, un effet du traitement sur les valeurs sanguines lipidiques est établi, alors qu'aucun lien n'a clairement été établi entre la prise de poids et un quelconque traitement. La surveillance des taux de lipides et de glucose sanguins devrait tenir compte des directives en vigueur pour les traitements contre l'infection par le VIH. Les troubles lipidiques devront être pris en charge selon l'évaluation clinique.

Fonction rénale

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère (clairance de la créatinine < 50 ml/min). Les patients présentant une insuffisance rénale modérée ou sévère ont besoin d'un ajustement de la posologie pour l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenue avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

L'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par excrétion rénale. Des cas de défaillance rénale aiguë, de nécrose tubulaire, d'insuffisance rénale, d'élévation de la créatinine, d'hypophosphatémie, de protéinurie, de tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), ainsi que de polyurie, ont été observés lors de l'utilisation de ténofovir disoproxil dans la pratique clinique quotidienne (voir «Effets indésirables»).

Il est recommandé de calculer la clairance de la créatinine chez tous les patients avant l'initiation du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et également de surveiller la fonction rénale (clairance de la créatinine et phosphatémie) après 2 à 4 semaines de traitement, après 3 mois de traitement et tous les 3 à 6 mois par la suite chez les patients ne présentant pas de facteurs de risque rénaux.

Chez les patients présentant un risque d'insuffisance rénale, une surveillance plus fréquente de la fonction rénale est nécessaire.

Chez tous les patients traités par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha présentant une phosphatémie < 1,5 mg/dl (0,48 mmol/l) ou une clairance de la créatinine inférieure à 50 ml/min, la fonction rénale doit à nouveau faire l'objet d'un bilan dans un délai d'une semaine. La glycémie, la kaliémie et la concentration du glucose urinaire devraient également être déterminées (voir «Tubulopathie rénale proximale avec ténofovir disoproxil» sous «Effets indésirables»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha étant une association des médicaments et l'intervalle posologique des principes actifs individuels de l'association ne pouvant être modifié, le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté chez les patients qui présentent une clairance de la créatinine confirmée inférieure à 50 ml/min ou une phosphatémie inférieure à 1,0 mg/dl (0,32 mmol/l). L'interruption du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit aussi être envisagée en cas de dégradation progressive de la fonction rénale si aucune autre cause n'a été identifiée. Si l'arrêt de l'administration de l'un des principes actifs d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est indiqué ou si un ajustement de la posologie est nécessaire, des monopréparations d'éfavirenz, d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil sont disponibles.

L'utilisation d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine‑2) (voir «Interactions»). Si l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et d'autres médicaments néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.

Des cas de défaillance rénale aiguë faisant suite à l'instauration d'un traitement par anti‑inflammatoire non stéroïdien (AINS) à forte dose ou associant plusieurs AINS ont été rapportés chez des patients traités par le ténofovir disoproxil et présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale. Si Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est administré avec un AINS, il convient d'effectuer une surveillance adéquate de la fonction rénale.

Une augmentation du risque d'insuffisance rénale a été observée chez les patients recevant le ténofovir disoproxil en association avec un inhibiteur de la protéase potentialisé par le ritonavir ou le cobicistat. Chez ces patients, une surveillance étroite de la fonction rénale est nécessaire (voir «Interactions»). L'utilisation simultanée de ténofovir disoproxil et d'un inhibiteur de la protéase potentialisé doit être evaluée avec prudence chez les patients présentant des facteurs de risque d'insuffisance rénale.

Le ténofovir disoproxil n'a pas été cliniquement évalué chez les patients recevant des médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale, y compris les protéines de transport human organic anion transporter (hOAT 1, 3 ou la MRP 4) (par ex. le cidofovir, médicament connu comme étant néphrotoxique). Ces protéines de transport rénal pourraient être responsables de la sécrétion tubulaire et en partie de l'élimination rénale du ténofovir et du cidofovir. Par conséquent, les paramètres pharmacocinétiques de ces médicaments sécrétés par la même voie d'élimination rénale impliquant les protéines de transport hOAT 1, 3 ou la MRP 4 pourraient être modifiés s'ils sont co‑administrés. La co‑administration de ces médicaments n'est pas recommandée, sauf en cas de nécessité absolue. Dans ce cas, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine.

Maladie hépatique

La pharmacocinétique, la sécurité d'emploi et l'efficacité des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'ont pas été établies chez les patients présentant des troubles préexistants de la fonction hépatique significatifs (voir «Pharmacocinétique»). Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications») et n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée. Étant donné que l'éfavirenz est principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 (CYP450), Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être administré avec prudence chez les patients souffrant d'une insuffisance hépatique légère. Ces patients doivent être surveillés attentivement à la recherche d'effets indésirables liés à la prise d'éfavirenz, en particulier les symptômes affectant le système nerveux. Des examens de laboratoire devront être effectués à intervalles réguliers pour évaluer la fonction hépatique de ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Les patients ayant des troubles préexistants de la fonction hépatique y compris une hépatite chronique active ont, au cours d'un ART, une fréquence plus élevée d'anomalies de la fonction hépatique et doivent faire l'objet d'une surveillance appropriée. En cas de signes d'aggravation de l'atteinte hépatique ou d'élévation persistante des transaminases sériques au-delà de cinq fois la limite supérieure de la normale, l'intérêt de maintenir un traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être réévalué en prenant en compte le risque potentiel de toxicité hépatique. Chez de tels patients, l'interruption ou l'arrêt définitif du traitement doit être envisagé (voir «Effets indésirables»).

Une surveillance des enzymes hépatiques est aussi recommandée chez les patients traités par d'autres médicaments présentant une toxicité hépatique.

Réactions hépatiques: Des cas de défaillance hépatique rapportés post-commercialisation ont également été observés chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable (voir «Effets indésirables»). Une surveillance des enzymes hépatiques doit être envisagée chez tous les patients indépendamment de troubles préexistants de la fonction hépatique ou d'autres facteurs de risque.

Patients co-infectés par le VIH et le virus de l'hépatite B (VHB) ou C (VHC)

Les patients atteints d'une hépatite B ou C chronique et traités par un ART présentent un risque accru de développer des effets indésirables hépatiques sévères et potentiellement fatals.

Les médecins doivent se référer aux recommandations actuelles pour la prise en charge thérapeutique optimale de l'infection par le VIH chez les patients co-infectés par le VHB.

En cas d'administration concomitante d'un traitement antiviral de l'hépatite B ou C, veuillez consulter l'information professionnelle de ces médicaments.

La sécurité d'emploi et l'efficacité des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'ont pas été étudiées dans le traitement de l'infection chronique à VHB. Des études pharmacodynamiques ont montré que l'emtricitabine et le ténofovir, administrés seuls et en association, étaient actifs contre le VHB (voir «Propriétés/Effets»). Une expérience clinique limitée suggère que l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont une activité anti‑VHB quand ils sont administrés dans le cadre d'un ART pour contrôler l'infection par le VIH. L'arrêt du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha chez les patients co-infectés par le VIH et le VHB peut être associé à une exacerbation aiguë sévère de l'hépatite. Les patients co-infectés par le VIH et le VHB arrêtant le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent être étroitement surveillés aux plans clinique et biologique pendant plusieurs mois après l'arrêt du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Si nécessaire, une reprise du traitement contre l'hépatite B pourra s'imposer. Chez les patients atteints d'une maladie hépatique avancée ou de cirrhose, l'arrêt du traitement n'est pas recommandé car l'exacerbation post-traitement de l'hépatite pourrait entraîner une décompensation hépatique.

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc a été observé avec l'utilisation de l'éfavirenz (voir «Interactions» et «Propriétés/Effets»). Pour les patients à risque accru de torsades de pointes ou qui sont traités par des médicaments présentant un risque connu de torsade de pointes, il convient d'envisager d'autres médicaments qu'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Symptômes psychiatriques

Des effets indésirables psychiatriques ont été rapportés chez des patients traités par l'éfavirenz. Les patients présentant des antécédents d'affections psychiatriques semblent présenter un risque accru de survenue de ces effets indésirables psychiatriques graves. En particulier, une dépression sévère était plus fréquente chez les patients présentant des antécédents dépressifs. Des cas de dépressions sévères, de décès par suicide, de délires, de comportements pseudo-psychotiques et de catatonie ont également été rapportés post-commercialisation. Les patients doivent être informés que s'ils ressentent des symptômes tels qu'une dépression sévère, une psychose ou des idées suicidaires, ils doivent contacter immédiatement leur médecin, qui évaluera si ces symptômes peuvent être liés à la prise de l'éfavirenz, et dans ce cas, si le risque de poursuivre le traitement l'emporte sur les bénéfices (voir «Effets indésirables»).

Symptômes affectant le système nerveux

Des symptômes incluant, entre autres, sensations vertigineuses, insomnie, somnolence, troubles de la concentration et rêves anormaux sont des effets indésirables fréquemment rapportés par les patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz au cours d'études cliniques. Des sensations vertigineuses ont aussi été observées dans des études cliniques sur l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. Des céphalées ont été rapportées dans des études cliniques avec l'emtricitabine (voir «Effets indésirables»). Les symptômes affectant le système nerveux associés à l'éfavirenz apparaissent généralement durant les deux premiers jours de traitement et disparaissent en général après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Les patients doivent être informés qu'en cas de survenue de ces symptômes fréquents, ceux-ci s'améliorent dans la plupart des cas avec la poursuite du traitement et ne préjugent pas de la survenue ultérieure de symptômes psychiatriques plus rares.

Une neurotoxicité d'installation plus tardive peut également survenir, notamment une ataxie et une encéphalopathie (conscience altérée, confusion mentale, psychomotricité ralentie, psychose, délire) à une date ultérieure (mois à années après le début du traitement par éfavirenz).

Quelques évènements de neurotoxicité tardive ont été rapportés chez des patients présentant un polymorphisme génétique du CYP2B6. Dans ces cas, il est possible qu'on soit en présence de taux d'éfavirenz accrus, bien que l'éfavirenz ait été dosé selon les recommandations habituelles.

Les patients qui présentent des signes et des symptômes d'effets indésirables neurologiques graves doivent être examinés sans délai afin de déterminer s'il est possible d'établir un lien entre ces évènements et l'utilisation d'éfavirenz, et si l'arrêt d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est nécessaire.

Épilepsie

Des convulsions ont été observées chez des patients recevant de l'éfavirenz, généralement chez des patients ayant des antécédents connus d'épilepsie. Les patients recevant de manière concomitante des médicaments anticonvulsivants principalement métabolisés par le foie, tels que la phénytoïne, la carbamazépine et le phénobarbital, peuvent nécessiter un contrôle régulier des concentrations plasmatiques. Dans une étude d'interaction des médicaments, les concentrations plasmatiques de carbamazépine ont diminué lors de sa co-administration avec l'éfavirenz (voir «Interactions»). Des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir doivent être utilisés avec prudence chez tout patient ayant des antécédents d'épilepsie.

Réactions cutanées

Des exanthèmes légers à modérés ont été rapportés avec les principes actifs individuels des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir. Les exanthèmes associés à l'éfavirenz régressent généralement avec la poursuite du traitement. L'usage d'antihistaminiques et/ou de corticostéroïdes appropriés est susceptible d'améliorer la tolérance et d'accélérer la résolution des exanthèmes. Des exanthèmes sévères accompagnés de phlyctènes, de desquamation ou d'ulcérations ont été rapportés chez moins de 1% des patients traités par l'éfavirenz (voir «Effets indésirables»). L'incidence de l'érythème multiforme ou du syndrome de Stevens-Johnson a été de 0,1% environ. Le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être arrêté chez les patients présentant un exanthème sévère accompagné de phlyctènes, de desquamation, de lésions des muqueuses ou de fièvre. Le nombre de patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des inhibiteurs non nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTIs) est limité. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients ayant un antécédent de réaction cutanée menaçant le pronostic vital (par ex. syndrome de Stevens‑Johnson) alors qu'ils prenaient un INNTI.

Effets de la prise de nourriture

L'administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique») et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Effets indésirables»). Il est recommandé de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha à jeun, de préférence au coucher.

Patients à VIH‑1 mutant

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé chez les patients infectés par des souches du VIH‑1 présentant les mutations K65R, M184V/I ou K103N (voir «Indications/Possibilités d'emploi» et «Propriétés/Effets»).

Transmission du VIH

Bien qu'il ait été démontré que le contrôle virologique d'un traitement antirétroviral réduise sensiblement le risque de transmission du VIH par voie sexuelle, un risque de transmission ne peut être exclu. Des précautions doivent être prises conformément aux recommandations nationales afin de prévenir toute transmission.

Infections opportunistes

L'apparition d'infections opportunistes ou d'autres complications liées à l'évolution de l'infection par le VIH reste possible sous Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou tout autre traitement antirétroviral. En conséquence, une surveillance clinique étroite continue par un médecin expérimenté dans le traitement de l'infection par le VIH et des maladies associées reste indispensable.

Syndrome de Restauration Immunitaire

Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART et entraîner des manifestations cliniques graves ou une aggravation des symptômes. De telles réactions ont été observées classiquement au cours des premières semaines ou mois suivant l'instauration de l'ART. Des exemples pertinents incluent les rétinites à cytomégalovirus, les infections mycobactériennes disséminées et/ou localisées, et les pneumopathies à Pneumocystis jirovecii. Tout symptôme inflammatoire doit être évalué et un traitement doit être instauré si nécessaire.

Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées dans le cadre d'une restauration immunitaire; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement.

Ostéonécrose

L'étiologie est considérée comme multifactorielle (incluant l'utilisation de corticoïdes, la consommation d'alcool, une immunosuppression sévère, un indice de masse corporelle élevé), cependant des cas d'ostéonécrose ont été rapportés en particulier chez des patients à un stade avancé de la maladie liée au VIH et/ou ayant un ART au long cours. Il est conseillé aux patients de solliciter un avis médical s'ils éprouvent des douleurs et des arthralgies, une raideur articulaire ou des difficultés à se mouvoir.

Effet sur les os

Des anomalies osseuses, comme par exemple une ostéomalacie, qui peuvent se manifester par des douleurs osseuses persistantes ou allant en empirant et peuvent dans de rares cas contribuer à la survenue de fractures, sont possiblement liées à une tubulopathie rénale proximale induite par le ténofovir disoproxil (voir «Effets indésirables»).

Le ténofovir disoproxil peut en outre causer une diminution de la densité minérale osseuse (bone mineral density, BMD)

Au cours d'une étude clinique contrôlée de 144 semaines chez des patients infectés par le VIH, comparant le ténofovir disoproxil à la stavudine, chacun en association à la lamivudine et à l'éfavirenz, chez des patients adultes naïfs de tout traitement antirétroviral, de légères diminutions de la BMD osseuse au niveau de la hanche et de la colonne vertébrale ont été observées dans les deux groupes de traitement. Après 144 semaines, les diminutions de la BMD osseuse au niveau de la colonne vertébrale et les modifications des biomarqueurs osseux par rapport aux valeurs initiales étaient significativement plus importantes dans le groupe traité par le ténofovir disoproxil. Jusqu'à la semaine 96 les diminutions de la BMD osseuse au niveau de la hanche étaient significativement plus importantes dans ce groupe. Cependant, le risque de fractures n'a pas été augmenté et il n'a pas été constaté d'anomalies osseuses ayant des répercussions cliniques au cours des 144 semaines dans cette étude.

Dans d'autres études (prospectives et transversales), on a observé la plus forte diminution de la BMD chez les patients qui avaient reçu du ténofovir disoproxil dans le cadre d'un traitement contentant un inhibiteur de la protéase potentialisé. Compte tenu des anomalies osseuses liées au ténofovir disoproxil et des données à long terme limitées sur les effets du ténofovir disoproxil sur la santé des os et le risque de fractures, d'autres traitements doivent être envisagés chez les patients atteints d'ostéoporose qui présentent un risque élevé de fractures.

En cas d'anomalies osseuses suspectées ou avérées, un avis médical adéquat doit être demandé.

Étant donné qu'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha contient de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et du ténofovir disoproxil, toutes les interactions qui ont été identifiées avec ces principes actifs de façon individuelle peuvent se produire avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Les études d'interaction avec ces principes actifs n'ont été réalisées que chez l'adulte.

L'éfavirenz est un inducteur in vivo du CYP3A4, du CYP2B6 et de l'UGT1A1. Les composés qui sont des substrats de ces enzymes sont susceptibles de voir leurs concentrations plasmatiques diminuer lorsqu'ils sont co-administrés avec l'éfavirenz. L'éfavirenz peut être un inducteur du CYP2C19 et du CYP2C9; toutefois, une inhibition a également été observée in vitro et l'effet réel lors de co-administration avec des substrats de ces enzymes n'est pas clairement défini (voir «Pharmacocinétique»).

L'exposition à l'éfavirenz peut être augmentée lorsqu'il est administré en association à d'autres médicaments (par ex., le ritonavir) ou des aliments (par ex., le jus de pamplemousse) qui inhibent l'activité du CYP3A4 ou du CYP2B6. Les composés ou les phytomédicaments (par ex., les extraits de Ginkgo biloba et le millepertuis) qui induisent ces enzymes peuvent entraîner une diminution des concentrations plasmatiques de l'éfavirenz.

La co‑administration avec le millepertuis est contre-indiquée (voir «Contre-indications»). La co‑administration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Des études in vitro et des études cliniques d'interactions pharmacocinétiques ont montré que le potentiel d'interactions médiées par le CYP450 impliquant l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil associés à d'autres médicaments est faible (voir aussi «Pharmacocinétique»).

Contre-indications d'utilisation concomitante

(voir aussi «Contre-indications»)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être administré en association avec la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le midazolam, le triazolam, le pimozide, le bépridil ou les alcaloïdes de l'ergot de seigle (par ex., ergotamine, dihydroergotamine et méthylergonovine) car l'inhibition de leur métabolisme peut donner lieu à des évènements graves, pouvant mettre en jeu le pronostic vital.

Elbasvir/grazoprévir: La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec l'elbasvir / le grazoprévir est contre-indiquée, car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique à l'elbasvir / au grazoprévir (voir «Contre-indications» et tableau 1).

Glécaprévir/pibrentasvir: l'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz peut diminuer significativement les concentrations plasmatiques du glécaprévir et du pibrentasvir et aboutir à un perte de l'effet thérapeutique. L'utilisation concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est contre-indiquée (voir tableau 1). Pour de plus amples informations, veuillez consulter l'information professionnelle de Maviret (glécaprévir/pibrentasvir).

Voriconazole: L'association de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée. Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doivent pas être associés (voir tableau 1).

Millepertuis (Hypericum perforatum): La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de millepertuis ou d'un phytomédicament contenant du millepertuis est contre-indiquée.

Médicaments allongeant l'intervalle QTc: L'utilisation concomitante d' Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec les médicaments suivants (susceptibles d'allonger l'intervalle QTc et de conduire à des torsades de pointes) est contre-indiquée: les antiarythmiques de classes IA et III, les neuroleptiques et les antidépresseurs, certains antibiotiques, y compris certains agents appartenant aux classes suivantes: macrolides, fluoroquinolones, antifongiques de type imidazole et triazole, certains antihistaminiques non sédatifs (terfénadine, astémizole), le cisapride, le flécaïnide, certains antipaludiques et la méthadone (voir «Contre-indications»).

Utilisation concomitante non recommandée

(voir aussi «Mises en garde et précautions»)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co‑administré avec d'autres médicaments contenant de l'emtricitabine ou du ténofovir disoproxil.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec des médicaments contenant de l'éfavirenz à moins qu'un ajustement de la posologie ne soit nécessaire, par ex. avec la rifampicine (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co‑administré avec l'adéfovir dipivoxil ou avec des médicaments contenant du ténofovir alafénamide.

En raison de la similarité avec l'emtricitabine, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co‑administré avec d'autres analogues de la cytidine tels que la lamivudine.

Atazanavir/ritonavir: Les données disponibles sont insuffisantes pour permettre de faire une recommandation posologique pour atazanavir/ritonavir en association avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir. Par conséquent, l'association d'atazanavir/ritonavir et d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée (voir tableau 1).

Didanosine: La co‑administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée (voir tableau 1).

Sofosbuvir/velpatasvir et sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir: La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions» et le tableau 1).

Médicaments éliminés par voie rénale: L'utilisation d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée en cas de traitement concomitant ou récent avec des médicaments néphrotoxiques (par ex. les aminoglycosides, l'amphotéricine B, le foscarnet, le ganciclovir, la pentamidine, la vancomycine, le cidofovir ou l'interleukine‑2). Si l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de substances néphrotoxiques est inévitable, la fonction rénale doit être surveillée une fois par semaine (voir «Mises en garde et précautions»).

La co‑administration avec les extraits de Ginkgo biloba n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Autres interactions

Les interactions entre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou les principes actifs individuels d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et les inhibiteurs de protéase, les agents antirétroviraux autres que les inhibiteurs de protéase et les autres médicaments non‑antirétroviraux sont énumérées dans le tableau 1 ci-dessous («↑» représente une augmentation, «↓» une diminution, «↔» pas de modification, «b.i.d.» signifie deux fois par jour, «q.d.» une fois par jour et «q8h» toutes les 8 heures). S'ils sont disponibles, les intervalles de confiance à 90% sont indiqués entre parenthèses.

Tableau 1: Interactions entre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ou les principes actifs individuels d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et d'autres médicaments

Médicament par classe thérapeutique

Effets sur les concentrations de médicament
Pourcentage moyen de variation de l'ASC, la Cmax, la Cmin avec intervalles de confiance à 90% si disponibles (mécanisme)

Recommandation concernant l'association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha

Anti-infectieux

Antiviraux contre le VIH

Inhibiteurs de protéase

Atazanavir/Ritonavir/
Ténofovir disoproxil
(300 mg q.d./100 mg q.d./300 mg q.d.)

Atazanavir:
ASC: ↓ 25% (↓ 42 à ↓ 3)
Cmax: ↓ 28% (↓ 50 à ↑ 5)
Cmin: ↓ 26% (↓ 46 à ↑ 10)
L'association d'atazanavir/ritonavir et de ténofovir a donné lieu à une exposition accrue au ténofovir. Des concentrations plus importantes de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir y compris les troubles rénaux.

L'association d'atazanavir/ritonavir et d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée.

Si Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est quand même utilisé avec l'atazanavir/ritonavir, la fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).

Atazanavir/Ritonavir/Éfavirenz
(400 mg q.d./100 mg q.d./600 mg q.d., tous administrés avec de la nourriture)

Atazanavir (pris le soir):
ASC: ↔* (↓ 9% à ↑ 10%)
Cmax: ↑ 17%* (↑ 8 à ↑ 27)
Cmin: ↓ 42%* (↓ 31 à ↓ 51)

Atazanavir/Ritonavir/Éfavirenz
(400 mg q.d./200 mg q.d./600 mg q.d., tous administrés avec de la nourriture)

Atazanavir (pris le soir):
ASC: ↔*/** (↓ 10% à ↑ 26%)
Cmax: ↔*/** (↓ 5% à ↑ 26%)
Cmin: ↑ 12%*/** (↓ 16 à ↑ 49)
(induction du CYP3A4).
* comparé à l'atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg q.d. le soir sans éfavirenz. Cette diminution de la Cmin d'atazanavir pourrait avoir un impact négatif sur l'efficacité de l'atazanavir.
** sur la base de comparaisons historiques.

Atazanavir/Ritonavir/
Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Darunavir/Ritonavir/Éfavirenz
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)
* doses inférieures aux doses recommandées; des résultats similaires sont attendus avec les doses recommandées.

Darunavir:
ASC: ↓ 13%
Cmin: ↓ 31%
Cmax: ↓ 15%
(induction du CYP3A4)
Éfavirenz:
ASC: ↑ 21%
Cmin: ↑ 17%
Cmax: ↑ 15%
(inhibition du CYP3A4)

L'administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha en association avec le darunavir/ritonavir 800/100 mg une fois par jour peut entraîner une Cmin suboptimale du darunavir. Si Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être utilisé en association avec le darunavir/ritonavir, il convient d'utiliser le traitement darunavir/ritonavir 600/100 mg deux fois par jour. Le darunavir/ritonavir doit être utilisé avec prudence en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir. Une surveillance de la fonction rénale est indiquée, en particulier chez les patients atteints d'une maladie systémique ou rénale sous-jacente ou chez ceux prenant des médicaments néphrotoxiques.

Darunavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil
(300 mg b.i.d.*/100 mg b.i.d./300 mg q.d.)
* dose inférieure à la dose recommandée

Darunavir:
ASC: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 22%
Cmin: ↑ 37%

Darunavir/Ritonavir/Emtricitabine

Interaction non étudiée. Aucune interaction n'est attendue car les voies d'élimination sont différentes.

Fosamprénavir/Ritonavir/Éfavirenz
(700 mg b.i.d./100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et le fosamprénavir/
ritonavir peuvent être co-administrés sans ajustement de la posologie. Voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.

Fosamprénavir/Ritonavir/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Fosamprénavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Indinavir/Éfavirenz
(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Indinavir:
ASC: ↓ 31% (↓ 8 à ↓ 47)
Cmin: ↓ 40%
Une baisse similaire de l'exposition à l'indinavir a été observée lorsque 1000 mg d'indinavir ont été administrés q8h avec 600 mg d'éfavirenz q.d.
(induction du CYP3A4)
Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase: voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.

Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration d'indinavir avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Bien que la signification clinique de la diminution des concentrations d'indinavir ne soit pas établie, l'ampleur de l'interaction pharmacocinétique observée doit être prise en considération lorsque le traitement associe l'éfavirenz, un principe actif d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, et l'indinavir.

Indinavir/Emtricitabine
(800 mg q8h/200 mg q.d.)

Indinavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔

Indinavir/Ténofovir disoproxil
(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Indinavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↔

Lopinavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil
(400 mg b.i.d./100 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Lopinavir/Ritonavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 32% (↑ 25 à ↑ 38)
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 51% (↑ 37 à ↑ 66)
Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient potentialiser les effets indésirables liés au ténofovir, y compris les troubles rénaux.

Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de lopinavir/ritonavir avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. L'association de lopinavir/ritonavir et d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée.

Si Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est quand même utilisé avec le lopinavir/ritonavir, la fonction rénale doit être étroitement surveillée (voir «Mises en garde et précautions»).

Lopinavir/Ritonavir en capsules molles/Éfavirenz

Diminution substantielle de l'exposition au lopinavir, nécessitant un ajustement de la posologie du lopinavir/ritonavir. Lors de l'association avec de l'éfavirenz et deux INTIs, l'association lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 533/133 mg deux fois par jour a conduit à des concentrations plasmatiques de lopinavir similaires à celles obtenues avec le lopinavir/ritonavir en capsules molles à la dose de 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz (données historiques).

Lopinavir/Ritonavir en comprimés/Éfavirenz
(400/100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Concentrations du lopinavir: ↓ 30‑40%

(500/125 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Concentrations du lopinavir: similaires à lopinavir/ritonavir 400/100 mg deux fois par jour sans éfavirenz. Un ajustement de la posologie du lopinavir/ritonavir est nécessaire en cas de co-administration avec l'éfavirenz. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase, voir ci-dessous la rubrique concernant le ritonavir.

Lopinavir/Ritonavir/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Ritonavir/Éfavirenz
(500 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Ritonavir:
Matin ASC: ↑ 18% (↑ 6 à ↑ 33)
Soir ASC: ↔
Matin Cmax: ↑ 24% (↑ 12 à ↑ 38)
Soir Cmax: ↔
Matin Cmin: ↑ 42% (↑ 9 à ↑ 86)
Soir Cmin: ↑ 24% (↑ 3 à ↑ 50)
Éfavirenz:
ASC: ↑ 21% (↑ 10 à ↑ 34)
Cmax: ↑ 14% (↑ 4 à ↑ 26)
Cmin: ↑ 25% (↑ 7 à ↑ 46)
(inhibition du métabolisme oxydatif médié par les CYP)
L'administration d'éfavirenz et de ritonavir, 500 mg ou 600 mg deux fois par jour, n'était pas bien tolérée (survenue par exemple de sensations vertigineuses, nausées, paresthésie et élévation des enzymes hépatiques). Il n'y a pas suffisamment de données disponibles sur la tolérance de l'éfavirenz administré avec de faibles doses de ritonavir (100 mg une ou deux fois par jour).

L'association de ritonavir à une dose de 600 mg et d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée. Lors de l'utilisation d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha dans un traitement comportant de faibles doses de ritonavir, la possibilité d'une augmentation de l'incidence des effets indésirables liés à l'éfavirenz doit être prise en compte du fait de possibles interactions pharmacodynamiques.

Ritonavir/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Ritonavir/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Saquinavir/Ritonavir/
Éfavirenz

Interaction non étudiée. Pour la co-administration d'éfavirenz avec une faible dose de ritonavir en association avec un inhibiteur de protéase: voir ci-dessus la rubrique concernant le ritonavir.

Les données disponibles sont insuffisantes pour faire une recommandation posologique pour l'administration de saquinavir/ritonavir avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. L'association de saquinavir/ritonavir et d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée. L'utilisation d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha associé au saquinavir comme seul inhibiteur de protéase n'est pas recommandée.

Saquinavir/Ritonavir/Ténofovir disoproxil

Il n'y a eu aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative lors de la co-administration de ténofovir disoproxil avec le saquinavir potentialisé par ritonavir.

Saquinavir/Ritonavir/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Tipranavir/Ritonavir/Éfavirenz
(750 mg b.i.d./200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Bien que l'éfavirenz interagisse avec le système d'enzymes CYP450, aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques n'est survenue. Lors de l'association d'éfavirenz et de tipranavir/ritonavir 750 mg/200 mg, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Lors de l'association de tipranavir et d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire.

Tipranavir/Emtricitabine

Puisque les analogues nucléosidiques n'ont aucun effet significatif sur le système d'enzymes P450, un ajustement de la posologie en cas de co-administration de tipranavir avec emtricitabine n'est pasrecommandé.

Tipranavir/Ténofovir disoproxil

Aucune interaction n'a été observée lors de l'association de ténofovir disoproxil et du tipranavir.

Antagoniste du CCR5

Maraviroc/Éfavirenz
(100 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Maraviroc:
ASC12h: ↓ 45% (↓ 38 à ↓ 51)
Cmax: ↓ 51% (↓ 37 à ↓ 62)
Les concentrations d'éfavirenz n'ont pas été mesurées. Aucun effet attendu.

Lors de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et sans fort inhibiteur du CYP3A4, la dose de maraviroc doit être augmentée à 600 mg deux fois par jour.

Maraviroc/Ténofovir disoproxil
(300 mg b.i.d./300 mg q.d.)

Maraviroc:
ASC12h: ↔
Cmax: ↔
Les concentrations de ténofovir n'ont pas été mesurées. Aucun effet attendu.

Maraviroc/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Inhibiteur de l'intégrase (transfert de brin)

Raltégravir/Éfavirenz
(400 mg en dose unique/-)

Raltégravir:
ASC: ↓ 36%
C12h: ↓ 21%
Cmax: ↓ 36%
(induction de l'UGT1A1)

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et le raltégravir peuvent être co-administrés sansajustement de la posologie.

Raltégravir/Ténofovir disoproxil
(400 mg b.i.d./-)

Raltégravir:
ASC: ↑ 49%
C12h: ↑ 3%
Cmax: ↑ 64%
(mécanisme d'interaction inconnu)
Ténofovir:
ASC: ↓ 10%
C12h: ↓ 13%
Cmax: ↓ 23%

Raltégravir/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

INTIs et INNTIs

INTIs/Éfavirenz

Aucune étude d'interaction spécifique n'a été réalisée avec l'éfavirenz et des INTIs autres que la lamivudine, la zidovudine et le ténofovir disoproxil. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue puisque les INTIs sont métabolisés par une autre voie que l'éfavirenz et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination.

En raison de la similitude entre la lamivudine et l'emtricitabine, un principe actif d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être co-administré avec la lamivudine (voir «Mises en garde et précautions»).

INNTIs/Éfavirenz

Interaction non étudiée.

Étant donné que l'utilisation de deux INNTIs n'a pas montré de bénéfice en termes d'efficacité et de sécurité d'emploi, l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et d'un autre INNTI n'est pas recommandée.

Didanosine/Ténofovir disoproxil

La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine a entraîné une augmentation de 40 à 60% de l'exposition systémique à la didanosine pouvant augmenter le risque d'effets indésirables liés à la didanosine. De rares cas de pancréatite et d'acidose lactique, parfois fatals, ont été rapportés. La co-administration de ténofovir disoproxil et de didanosine à une dose de 400 mg par jour a été associée à une baisse significative du taux de CD4, pouvant être due à une interaction intracellulaire ayant pour effet d'augmenter les taux de didanosine phosphorylée (c'est à dire active). Dans plusieurs associations testées pour le traitement de l'infection par le VIH‑1, la co‑administration d'un plus faible dosage de didanosine à 250 mg et de ténofovir disoproxil a été associée à des taux élevés d'échec virologique.

La co‑administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de didanosine n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Didanosine/Éfavirenz

Interaction non étudiée.

Didanosine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Antiviraux contre le VHC

Elbasvir/Éfavirenz

(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Elbasvir:

ASC: ↓ 54%

Cmax: ↓ 45%

C24h: ↓ 59%

(induction du CYP3A4 ou de la P-gp – effet sur l'elbasvir)

Éfavirenz:

ASC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

La co-administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec l'elbasvir / le grazoprévir est contre-indiquée, car elle peut conduire à une perte de la réponse virologique à l'elbasvir / au grazoprévir.

Grazoprévir/Éfavirenz

(200 mg q.d./600 mg q.d.)

Grazoprévir:

ASC: ↓ 83%

Cmax: ↓ 87%

C24h: ↓ 69%

(induction du CYP3A4 ou de la P-gp – effet sur le grazoprévir)

Éfavirenz:

ASC: ↔

Cmax: ↔

C24h: ↔

Bocéprévir/Éfavirenz
(800 mg q8h/600 mg q.d.)

Bocéprévir:
ASC: ↔ 19%*
Cmax: ↔ 8%
Cmin: ↓ 44%
Éfavirenz:
ASC: ↔ 20%
Cmax: ↔ 11%
(induction du CYP3A - effet sur le bocéprévir)
* 0‑8 heures

Les concentrations plasmatiques minimales de bocéprévir ont été diminuées en cas de co-administration avec l'éfavirenz, un principe actif d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Le résultat clinique de cette diminution n'a pas été étudié directement.

Bocéprévir/Ténofovir disoproxil
(800 mg q8h/300 mg q.d.)

Bocéprévir:
ASC: ↑ 8%*
Cmax: ↑ 5%
Cmin: ↑ 8%
Tenofovir:
ASC: ↑ 5%
Cmax: ↑ 32%
* 0‑8 heures

Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Lédipasvir:
ASC: ↓ 34% (↓ 41 à ↓ 25)
Cmax: ↓ 34% (↓ 41 à ↑ 25)
Cmin: ↓ 34% (↓ 43 à ↑ 24)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
GS‑3310071:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 98% (↑ 77 à ↑ 123)
Cmax: ↑ 79% (↑ 56 à ↑ 104)
Cmin: ↑ 163% (↑ 137 à ↑ 197)

L'ajustement de la posologie n'est pasrecommandé. Des concentrations plus élevées de ténofovir pourraient renforcer les effets indésirables liés au ténofovir, dont les troubles de la fonction rénale. La fonction rénale doit être surveillée étroitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir
(400 mg/100 mg q.d.) + Éfavirenz/Emtri­citabine/Ténofovir disoproxil
(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 38% (↑ 14 à ↑ 67)
GS‑3310071:
ASC: ↔
Cmax: ↔

Cmin: ↔

Velpatasvir:

ASC: ↓ 53% (↓ 61 à ↓ 43)

Cmax: ↓ 47% (↓ 57 à ↓ 36)

Cmin: ↓ 57% (↓ 64 à ↓ 48)

Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔ Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 81% (↑ 68 à ↑ 94)
Cmax: ↑ 77% (↑ 53 à ↑ 104)
Cmin: ↑ 121% (↑ 100 à ↑ 143)

Il convient de prendre en compte le fait que les concentrations plasmatiques de velpatasvir et de voxilaprévir diminuent par la co‑administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir. La co‑administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de sofosbuvir/velpatasvir ou de sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprévir n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Sofosbuvir/Velpatasvir/Voxilaprévir

(400 mg/100 mg/100 mg q.d.) +

Éfavirenz/Emtricitabine/Fumarate de ténofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Interaction uniquement étudiée avec le sofosbuvir/velpatasvir.

Attendu:

Voxilaprévir: ↓

Sofosbuvir

(400 mg q.d.) +

Efavirenz/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil

(600 mg/200 mg/300 mg q.d.)

Sofosbuvir:

ASC: ↔

Cmax: ↓ 19% (↓ 40 à ↑ 10)

GS-3310071:

ASC: ↔

Cmax: ↓ 23% (↓ 30 à ↑ 16)

Efavirenz:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Emtricitabin:

ASC: ↔

Cmax: ↔

Cmin: ↔

Ténofovir:

ASC: ↔

Cmax: ↑ 25% (↑ 8 à ↑ 45)

Cmin: ↔

Efavirenz/Emtricitabine/ ténofovir disoproxil et le sofosbuvir peuvent être combinés sans adaptation de la dose.

Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Atazanavir/Ritonavir
(300 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)2

Lédipasvir:
ASC: ↑ 96% (↑ 74 à ↑ 121)
Cmax: ↑ 68% (↑ 54 à ↑ 84)
Cmin: ↑ 118% (↑ 91 à ↑ 150)
Sofosbuvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
GS‑3310071:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 42% (↑ 34 à ↑ 49)
Atazanavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 63% (↑ 45 à ↑ 84)
Ritonavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 45% (↑ 27 à ↑ 64)
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 47% (↑ 37 à ↑ 58)
Cmin: ↑ 47% (↑ 38 à ↑ 57)

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et d'atazanavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au de ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes.

S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Lédipasvir/Sofosbuvir
(90 mg/400 mg q.d.) + Darunavir/Ritonavir
(800 mg q.d./100 mg q.d.) + Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(200 mg/300 mg q.d.)2

Lédipasvir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Sofosbuvir:
ASC: ↓ 27% (↓ 35 à ↓ 18)
Cmax: ↓ 37% (↓ 48 à ↓ 25)
GS‑3310071:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Darunavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ritonavir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↑ 48% (↑ 34 à ↑ 63)
Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↑ 50% (↑ 42 à ↑ 59)
Cmax: ↑ 64% (↑ 54 à ↑ 74)
Cmin: ↑ 59% (↑ 49 à ↑ 70)

Des concentrations plasmatiques accrues de ténofovir, attribuables à l'administration combinée de ténofovir disoproxil, de lédipasvir/sofosbuvir et de darunavir/ritonavir, peuvent augmenter les effets indésirables associés au ténofovir disoproxil, y compris des troubles de la fonction rénale. La sécurité d'emploi de ténofovir disoproxil administré avec le lédipasvir/sofosbuvir et un booster pharmacocinétique (p.ex. ritonavir ou cobicistat) n'a pas fait l'objet d'études suffisantes.

S'il n'existe aucune alternative, cette combinaison doit être utilisée avec prudence et surveillance étroite de la fonction rénale (voir «Mises en garde et précautions»).

Siméprévir/Éfavirenz
(150 mg q.d./600 mg q.d.)

Siméprévir:
ASC: ↓ 71% (↓ 67 à ↓ 74)
Cmax: ↓ 51% (↓ 46 à ↓ 56)
Cmin: ↓ 91% (↓ 88 à ↓ 92)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
L'absence d'effet (↔) correspond à une diminution de l'estimation du rapport moyen ≤20% ou à une augmentation de l'estimation du rapport moyen ≤25%.
(induction du CYP3A4)

L'administration concomitante de siméprévir avec l'éfavirenz, un principe actif d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, a entraîné une diminution significative des concentrations plasmatiques du siméprévir en raison de l'induction du CYP3A par l'éfavirenz, pouvant aboutir à une perte de l'effet thérapeutique du siméprévir. La co-administration du siméprévir avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandée.

Glécaprévir/Pibrentasvir/Éfavirenz

Attendu:

Glécaprévir: ↓

Pibrentasvir: ↓

(induction du CYP3A4 et de la P-gp)

L'administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz, un composant d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, peut entraîner une diminution significative des concentrations plasmatiques de celui-ci, pouvant aboutir à une perte de l'effet thérapeutique.

L'administration concomitante de glécaprévir/pibrentasvir avec l'éfavirenz, un composant d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Antibiotiques

Clarithromycine/Éfavirenz
(500 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Clarithromycine:
ASC: ↓ 39% (↓ 30 à ↓ 46)
Cmax: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 35)
Métabolite 14‑hydroxy-clarithromycine:
ASC: ↑ 34% (↑ 18 à ↑ 53)
Cmax: ↑ 49% (↑ 32 à ↑ 69)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 3 à ↑ 19)
(induction du CYP3A4)
Un exanthème s'est développé chez 46% des volontaires non infectés lors d'un traitement associant l'éfavirenz à la clarithromycine.

La signification clinique de ces variations de concentrations plasmatiques de clarithromycine n'est pas connue. Un traitement alternatif à la clarithromycine (par ex. azithromycine) peut être envisagé. D'autres antibiotiques macrolides, comme l'érythromycine, n'ont pas été étudiés en association avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir

Clarithromycine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Clarithromycine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Antibiotiques antimycobactériens

Rifabutine/Éfavirenz
(300 mg q.d./600 mg q.d.)

Rifabutine:
ASC: ↓ 38% (↓ 28 à ↓ 47)
Cmax: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)
Cmin: ↓ 45% (↓ 31 à ↓ 56)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 12% (↓ 24 à ↑ 1)
(induction du CYP3A4)

La dose journalière de rifabutine doit être augmentée de 50% si elle est administrée en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Il faudra envisager de doubler la dose de rifabutine lorsqu'elle est administrée 2 ou 3 fois par semaine en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. L'effet clinique de cet ajustement de la posologie n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors d'une co‑administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de rifabutine il faut surveiller la tolérance et la réponse virologique individuelles.

Rifabutine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Rifabutine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Rifampicine/Éfavirenz
(600 mg q.d./600 mg q.d.)

Éfavirenz:
ASC: ↓ 26% (↓ 15 à ↓ 36)
Cmax: ↓ 20% (↓ 11 à ↓ 28)
Cmin: ↓ 32% (↓ 15 à ↓ 46)
(induction du CYP3A4 et du CYP2B6)

En cas de prise concomitante d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec la rifampicine chez les patients pesant 50 kg ou plus, une administration supplémentaire de 200 mg/jour (soit 800 mg au total) d'éfavirenz pourrait entraîner une exposition comparable à une posologie journalière de 600 mg d'éfavirenz prise sans rifampicine. L'effet clinique de cet ajustement de la posologie n'a pas été évalué de façon appropriée. Lors de l'ajustement de la posologie il faut prendre en compte la tolérance et la réponse virologique individuelles. Aucun ajustement de la posologie de rifampicine n'est recommandée lors de l'association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Rifampicine/Ténofovir disoproxil
(600 mg q.d./300 mg q.d.)

Rifampicine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↔

Rifampicine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Agents antifongiques

Itraconazole/Éfavirenz
(200 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Itraconazole:
ASC: ↓ 39% (↓ 21 à ↓ 53)
Cmax: ↓ 37% (↓ 20 à ↓ 51)
Cmin: ↓ 44% (↓ 27 à ↓ 58)
(diminution des concentrations d'itraconazole: induction du CYP3A4)
Hydroxy-itraconazole:
ASC: ↓ 37% (↓ 14 à ↓ 55)
Cmax: ↓ 35% (↓ 12 à ↓ 52)
Cmin: ↓ 43% (↓ 18 à ↓ 60)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Aucune recommandation posologique ne pouvant être faite pour l'itraconazole utilisé en association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, un autre traitement antifongique devra être envisagé.

Itraconazole/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Itraconazole/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Posaconazole/Éfavirenz
(400 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Posaconazole:
ASC: ↓ 50%
Cmax: ↓ 45%
(induction de l'UDP‑G)

L'utilisation concomitante de posaconazole et d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée, à moins que les bénéfices ne l'emportent sur le risque.

Posaconazole/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Posaconazole/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Voriconazole/Éfavirenz
(200 mg b.i.d./400 mg q.d.)

Voriconazole:
ASC: ↓ 77%
Cmax: ↓ 61%
Éfavirenz:
ASC: ↑ 44%
Cmax: ↑ 38%
(inhibition compétitive du métabolisme oxydatif)
L'association de doses standards d'éfavirenz et de voriconazole est contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha étant une association fixe, la dose d'éfavirenz ne peut être modifiée; en conséquence, le voriconazole et Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doivent pas être associés.

Voriconazole/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Voriconazole/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Antipaludiques

Artéméther/Luméfantrine/
Éfavirenz
(80/480 mg b.i.d./600 mg q.d.)

Artéméther:
ASC: ↓ 51%
Cmax: ↓ 21%
Dihydroartémisinine (métabolite actif):
ASC: ↓ 46%
Cmax: ↓ 38%
Luméfantrine:
ASC: ↓ 21%
Cmax: ↔
Éfavirenz:
ASC: ↓ 17%
Cmax: ↔
(induction du CYP3A4)

Étant donné que la diminution des concentrations d'artéméther, de dihydroartémisinine ou de luméfantrine peut entraîner une diminution de l'efficacité antipaludique, la prudence est recommandée lorsqu'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et les comprimés d'artéméther/de luméfantrine sont co‑administrés.

Artéméther/Luméfantrine/
Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Artéméther/Luméfantrine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Éfavirenz
(250/100 mg en dose unique/600 mg q.d.)

Atovaquone:
ASC: ↓ 75% (↓ 62 à ↓ 84)
Cmax: ↓ 44% (↓ 20 à ↓ 61)
Proguanil:
ASC: ↓ 43% (↓ 7 à ↓ 65)
Cmax: ↔

L'utilisation concomitante d'atovaquone/
proguanil avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée.

Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Atovaquone et chlorhydrate de proguanil/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Anticonvulsivants

Carbamazépine/Éfavirenz
(400 mg q.d./600 mg q.d.)

Carbamazépine:
ASC: ↓ 27% (↓ 20 à ↓ 33)
Cmax: ↓ 20% (↓ 15 à ↓ 24)
Cmin: ↓ 35% (↓ 24 à ↓ 44)
Éfavirenz:
ASC: ↓ 36% (↓ 32 à ↓ 40)
Cmax: ↓ 21% (↓ 15 à ↓ 26)
Cmin: ↓ 47% (↓ 41 à ↓ 53)
(diminution des concentrations de carbamazépine: induction du CYP3A4; diminution des concentrations d'éfavirenz: induction du CYP3A4 et du CYP2B6)
L'association de posologies plus élevées d'éfavirenz ou de carbamazépine n'a pas été étudiée.

Aucune recommandation posologique ne peut être faite pour l'utilisation d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha avec la carbamazépine. Un autre traitement anticonvulsivant devra être envisagé. Les concentrations plasmatiques de carbamazépine devront être surveillées régulièrement.

Carbamazépine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Carbamazépine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Phénytoïne, Phénobarbital, et autres anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes CYP450

Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou de ténofovir disoproxil. Il peut y avoir une réduction ou une augmentation des concentrations plasmatiques de phénytoïne, de phénobarbital ou d'autres médicaments anticonvulsivants qui sont des substrats des isoenzymes CYP450, s'ils sont associés à l'éfavirenz.

Lorsque Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est associé à un anticonvulsivant qui est un substrat des isoenzymes CYP450, des contrôles réguliers des concentrations d'anticonvulsivants devront être effectués.

Vigabatrine/Éfavirenz
Gabapentine/Éfavirenz

Interaction non étudiée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue puisque la vigabatrine et la gabapentine sont éliminées exclusivement sous forme inchangée par voie urinaire et ne devraient pas entrer en compétition avec les mêmes enzymes métaboliques et voies d'élimination que l'éfavirenz.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la vigabatrine ou la gabapentine peuvent être associés sans ajustement de la posologie.

Vigabatrine/Emtricitabine
Gabapentine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Vigabatrine/Ténofovir disoproxil
Gabapentine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Anticoagulants

Warfarine/Éfavirenz
Acénocoumarol/Éfavirenz

Interaction non étudiée. L'éfavirenz est susceptible d'augmenter ou de diminuer les concentrations plasmatiques et les effets de la warfarine ou de l'acénocoumarol.

Un ajustement de la posologie de la warfarine ou de l'acénocoumarol peut être nécessaire en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Antidépresseurs

Inhibiteurs sélectifs de recapture de la sérotonine (ISRSs)

Sertraline/Éfavirenz
(50 mg q.d./600 mg q.d.)

Sertraline:
ASC: ↓ 39% (↓ 27 à ↓ 50)
Cmax: ↓ 29% (↓ 15 à ↓ 40)
Cmin: ↓ 46% (↓ 31 à ↓ 58)
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 11% (↑ 6 à ↑ 16)
Cmin: ↔
(induction du CYP3A4)

En cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha, l'augmentation de la dose de sertraline doit être guidée par la réponse clinique.

Sertraline/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Sertraline/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Paroxétine/Éfavirenz
(20 mg q.d./600 mg q.d.)

Paroxétine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Éfavirenz:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la paroxétine peuvent être associés sans ajustement de la posologie.

Paroxétine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Paroxétine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Fluoxétine/Éfavirenz

Interaction non étudiée. Puisque la fluoxétine présente un profil métabolique similaire à la paroxétine, c'est à dire un effet inhibiteur puissant sur le CYP2D6, une absence d'interaction est également attendue pour la fluoxétine.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la fluoxétine peuvent être associés sans ajustement de la posologie.

Fluoxétine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Fluoxétine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Inhibiteur de recapture de la noradrénaline et de la dopamine

Bupropion/Éfavirenz
[150 mg en dose unique (libération prolongée)/600 mg q.d.]

Bupropion:
ASC: ↓ 55% (↓ 48 à ↓ 62)
Cmax: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 47)
Hydroxybupropion:
ASC: ↔
Cmax: ↑ 50% (↑ 20 à ↑ 80)
(induction du CYP2B6)

Une augmentation de la posologie du bupropion doit être guidées par la réponse clinique, mais la dose maximale recommandée de bupropion ne doit pas être dépassée. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour l'éfavirenz.

Bupropion/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Bupropion/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Agents cardiovasculaires

Inhibiteurs des canaux calciques

Diltiazem/Éfavirenz
(240 mg q.d./600 mg q.d.)

Diltiazem:
ASC: ↓ 69% (↓ 55 à ↓ 79)
Cmax: ↓ 60% (↓ 50 à ↓ 68)
Cmin: ↓ 63% (↓ 44 à ↓ 75)
Desacetyl diltiazem:
ASC: ↓ 75% (↓ 59 à ↓ 84)
Cmax: ↓ 64% (↓ 57 à ↓ 69)
Cmin: ↓ 62% (↓ 44 à ↓ 75)
N‑monodesmethyl diltiazem:
ASC: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)
Cmax: ↓ 28% (↓ 7 à ↓ 44)
Cmin: ↓ 37% (↓ 17 à ↓ 52)
Éfavirenz:
ASC: ↑ 11% (↑ 5 à ↑ 18)
Cmax: ↑ 16% (↑ 6 à ↑ 26)
Cmin: ↑ 13% (↑ 1 à ↑ 26)
(induction du CYP3A4)
L'augmentation des paramètres pharmacocinétiques de l'éfavirenz n'est pas considérée comme cliniquement significative.

Un ajustement de la posologie du diltiazem en cas d'association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être guidé par la réponse clinique (se référer à l'information professionnelle du diltiazem).

Diltiazem/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Diltiazem/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Vérapamil, Félodipine, Nifédipine et Nicardipine

Interaction non étudiée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil. Quand l'éfavirenz est associé à un inhibiteur des canaux calciques qui est un substrat de l'enzyme CYP3A4, il existe un risque potentiel de réduction de la concentration plasmatique de l'inhibiteur des canaux calciques.

Un ajustement de la posologie des inhibiteurs des canaux calciques en cas d'association avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être guidée par la réponse clinique (se référer à l'information professionnelle de l'inhibiteur des canaux calciques).

Hypolipémiants

Inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase

Atorvastatine/Éfavirenz
(10 mg q.d./600 mg q.d.)

Atorvastatine:
ASC: ↓ 43% (↓ 34 à ↓ 50)
Cmax: ↓ 12% (↓ 1 à ↓ 26)
2‑hydroxy atorvastatine:
ASC: ↓ 35% (↓ 13 à ↓ 40)
Cmax: ↓ 13% (↓ 0 à ↓ 23)
4‑hydroxy atorvastatine:
ASC: ↓ 4% (↓ 0 à ↓ 31)
Cmax: ↓ 47% (↓ 9 à ↓ 51)
Inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase sous forme active totale:
ASC: ↓ 34% (↓ 21 à ↓ 41)
Cmax: ↓ 20% (↓ 2 à ↓ 26)

Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements de la posologie de l'atorvastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir l'information professionnelle de l'atorvastatine).

Atorvastatine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Atorvastatine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Pravastatine/Éfavirenz
(40 q.d./600 q.d.)

Pravastatine:
ASC: ↓ 40% (↓ 26 à ↓ 57)
Cmax: ↓ 18% (↓ 59 à ↑ 12)

Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements de la posologie de la pravastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir l'information professionnelle de la pravastatine).

Pravastatine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Pravastatine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Simvastatine/Éfavirenz
(40 mg q.d./600 mg q.d.)

Simvastatine:
ASC: ↓ 69% (↓ 62 à ↓ 73)
Cmax: ↓ 76% (↓ 63 à ↓ 79)
Simvastatine sous forme acide:
ASC: ↓ 58% (↓ 39 à ↓ 68)
Cmax: ↓ 51% (↓ 32 à ↓ 58)
Totalité des inhibiteurs de l'HMG‑CoA réductase sous forme active:
ASC: ↓ 60% (↓ 52 à ↓ 68)
Cmax: ↓ 62% (↓ 55 à ↓ 78)
(induction du CYP3A4)
L'association de l'éfavirenz et de l'atorvastatine, la pravastatine ou la simvastatine n'a pas modifié l'ASC ou la Cmax de l'éfavirenz.

Les taux de cholestérol devront être surveillés régulièrement. Des ajustements de la posologie de la simvastatine peuvent être nécessaires en cas de co-administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha (voir l'information professionnelle de la simvastatine).

Simvastatine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Simvastatine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Rosuvastatine/Éfavirenz

Interaction non étudiée. La rosuvastatine est en grande partie excrétée sous forme inchangée dans les fèces. Par conséquent, aucune interaction avec l'éfavirenz n'est attendue.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et la rosuvastatine peuvent être co-administrés sansajustement de la posologie.

Rosuvastatine/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Rosuvastatine/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Contraceptifs hormonaux

En prise orale:
Ethinyloestradiol+Norgestimate/
Éfavirenz
(0,035 mg+0,25 mg q.d./
600 mg q.d.)

Ethinyloestradiol:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↓ 8% (↑ 14 à ↓ 25)
Norelgestromine (métabolite actif):
ASC: ↓ 64% (↓ 62 à ↓ 67)
Cmax: ↓ 46% (↓ 39 à ↓ 52)
Cmin: ↓ 82% (↓ 79 à ↓ 85)
Lévonorgestrel (métabolite actif):
ASC: ↓ 83% (↓ 79 à ↓ 87)
Cmax: ↓ 80% (↓ 77 à ↓ 83)
Cmin: ↓ 86% (↓ 80 à ↓ 90)
(induction du métabolisme)
Éfavirenz: aucune interaction cliniquement significative.
La signification clinique de ces effets n'est pas connue.

Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse, Allaitement»).

Ethinyloestradiol/Ténofovir disoproxil
(-/300 mg q.d.)

Ethinyloestradiol:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↔

Norgestimate/Ethinyl­oestradiol/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Injectable:
Acétate de dépo-médroxyprogestérone (DMPA)/Éfavirenz
(150 mg de DMPA en dose unique IM)

Dans une étude d'interaction médicamenteuse de 3 mois, aucune différence significative des paramètres pharmacocinétiques du MPA n'a été mise en évidence entre les sujets recevant un traitement antirétroviral contenant de l'éfavirenz et ceux ne bénéficiant d'aucun traitement antirétroviral. D'autres investigateurs ont observés des résultats similaires, bien que les concentrations plasmatiques du MPA aient été plus variables dans la seconde étude. Dans les deux études, les concentrations plasmatiques de la progestérone chez les sujets recevant de l'éfavirenz et du DMPA étaient restées faibles, ce qui était compatible avec la suppression de l'ovulation.

Étant donné le peu d'informations disponibles, il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse, Allaitement»).

DMPA/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

DMPA/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Implant:
Étonogestrel/Éfavirenz

Une exposition réduite à l'étonogestrel peut être attendue (induction du CYP3A4). Quelques échecs de la contraception par l'étonogestrel chez les patientes exposées à l'éfavirenz ont été rapportés post-commercialisation.

Il est impératif d'utiliser une méthode de contraception mécanique fiable en plus des contraceptifs hormonaux (voir «Grossesse, Allaitement»).

Étonogestrel/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

Étonogestrel/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Immunosuppresseurs

Immunosuppresseurs métabolisés par le CYP3A4 (par ex. ciclosporine, tacrolimus, sirolimus)/Éfavirenz

Interaction non étudiée.
↓ de l'exposition à l'immunosuppresseur possible (induction du CYP3A4).
On ne s'attend pas à ce que les immunosuppresseurs aient un impact sur l'exposition à l'éfavirenz.

Un ajustement de la posologie de l'immunosuppresseur peut être nécessaire. Il est recommandé de surveiller étroitement les concentrations de l'immunosuppresseur pendant au moins deux semaines (jusqu'à ce que des concentrations stables soient atteintes) lors de l'instauration ou de l'arrêt du traitement avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Tacrolimus/Emtricitabine/Ténofovir disoproxil
(0,1 mg/kg q.d./200 mg/
300 mg q.d.)

Tacrolimus:
ASC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔

Emtricitabine:
ASC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔

ténofovir disoproxil:
ASC: ↔
Cmax: ↔
C24h: ↔

Opiacés

Méthadone/

Éfavirenz
(35‑100 mg q.d./600 mg q.d.)

Méthadone:
ASC: ↓ 52% (↓ 33 à ↓ 66)
Cmax: ↓ 45% (↓ 25 à ↓ 59)
(induction du CYP3A4)
Dans une étude chez des toxicomanes infectés par le VIH, l'association d'éfavirenz et de méthadone a conduit à une diminution des concentrations plasmatiques de méthadone et des symptômes de sevrage aux opiacés sont survenus. La dose de méthadone a été augmentée de 22% en moyenne pour atténuer les symptômes de sevrage.

L'administration concomitante avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée en raison du risque d'allongement de l'intervalle QTc (voir «Contre-indications»).

Méthadone/Ténofovir disoproxil
(40‑110 mg q.d./300 mg q.d.)

Méthadone:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔
Ténofovir:
ASC: ↔
Cmax: ↔
Cmin: ↔

Méthadone/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Phytomédicaments

Millepertuis (Hypericum perforatum)/Éfavirenz

Les concentrations plasmatiques d'éfavirenz peuvent être diminuées par l'utilisation concomitante de millepertuis en raison d'une induction par le millepertuis d'enzymes métabolisant les médicaments et/ou de protéines de transport.

L'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et de millepertuis est contre-indiquée. Si le traitement d'un patient comporte du millepertuis, celui-ci doit être arrêté, une vérification de la charge virale doit être faite ainsi que, si possible, une mesure des concentrations plasmatiques d'éfavirenz. Les concentrations d'éfavirenz peuvent augmenter à l'arrêt du millepertuis. L'effet inducteur du millepertuis peut persister au moins 2 semaines après l'arrêt du traitement.

Millepertuis (Hypericum perforatum)/Emtricitabine

Interaction non étudiée.

Millepertuis (Hypericum perforatum)/Ténofovir disoproxil

Interaction non étudiée.

1 Métabolite circulant principal du sofosbuvir.

2 Les données proviennent d'une association au lédipasvir/sofosbuvir. L'utilisation différée (à 12 heures d'intervalle) a donné des résultats similaires.

Études conduites avec d'autres médicaments

Éfavirenz:

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co‑administration d'éfavirenz et des substances suivantes: azithromycine, cétirizine, fosamprénavir/ritonavir, lorazépam, nelfinavir, zidovudine, anti-acides à base d'hydroxyde d'aluminium/magnésium, famotidine ou fluconazole. Le potentiel d'interaction de l'éfavirenz avec d'autres antifongiques azolés, comme le kétoconazole, n'a pas été étudié.

Emtricitabine:

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co‑administration d'emtricitabine et de stavudine, zidovudine ou famciclovir.

Ténofovir disoproxil:

De même, aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a été observée lors de la co‑administration de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, de nelfinavir ou de ribavirine.

Médicaments éliminés par voie rénale: Étant donné que l'emtricitabine et le ténofovir sont principalement éliminés par les reins, l'association d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha et des médicaments qui réduisent la fonction rénale ou exercent une compétition pour la sécrétion tubulaire active (par ex., le cidofovir) peut augmenter les concentrations sériques d'emtricitabine, de ténofovir et/ou des médicaments co-administrés. De même, la co‑administration avec des inhibiteurs de l'ECA et des AINS aura lieu avec prudence.

Le tacrolimus pouvant affecter la fonction rénale, une surveillance étroite est recommandée en cas de co‑administration avec Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse sauf en cas de nécessité absolue (c'est-à-dire s'il n'existe pas d'autres options thérapeutiques appropriées).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez l'homme et la femme

Les femmes traitées par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doivent éviter toute grossesse. Une méthode de contraception mécanique devra toujours être utilisée en association avec d'autres méthodes contraceptives (par exemple contraceptif oral ou autre contraceptif hormonal) pendant le traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. En raison de la longue demi-vie de l'éfavirenz, il est recommandé d'utiliser des mesures contraceptives adéquates pendant 12 semaines après l'arrêt du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha. Les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse avant l'initiation du traitement par Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Grossesse

Éfavirenz: Il y a eu 7 cas rétrospectifs en lien avec des anomalies du tube neural, dont des méningomyélocèles, tous chez des mères exposées à des associations comprenant de l'éfavirenz (à l'exclusion des comprimés de l'association fixe contenant de l'éfavirenz) au premier trimestre. Deux cas supplémentaires (1 prospectif et 1 rétrospectif) en lien avec des anomalies du tube neural ont été rapportés avec l'association fixe contenant de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil. Une relation de causalité de ces anomalies avec l'utilisation de l'éfavirenz n'a pas été établie, et le dénominateur n'est pas connu. Sachant que les anomalies du tube neural apparaissent dans les 4 premières semaines du développement fœtal (période de fermeture du tube neural), le risque potentiel concernerait les femmes exposées à l'éfavirenz pendant le premier trimestre de la grossesse.

En juillet 2013, le registre des grossesses sous antirétroviraux (APR, Antiretroviral Pregnancy Registry) a répertorié des données prospectives de 904 grossesses exposées à des associations comprenant éfavirenz, au cours du premier trimestre de grossesse, aboutissant à 766 naissances. Une anomalie du tube neural a été rapportée chez un enfant. La fréquence et le type des autres malformations étaient comparables à ceux observés chez les enfants exposés à des associations ne comprenant pas d'éfavirenz, ainsi que comparables à ceux observés chez des témoins VIH négatifs. L'incidence des anomalies du tube neural dans la population générale se situe autour de 0,5‑1 cas pour 1'000 naissances.

Des malformations ont été observées chez des fœtus de singes traités par éfavirenz (voir «Données précliniques»).

Emtricitabine et ténofovir disoproxil: Un nombre modéré de données chez la femme enceinte (entre 300 et 1'000 grossesses) n'a mis en évidence aucune malformation ni effet toxique pour le fœtus ou le nouveau-né associés à l'emtricitabine et au ténofovir disoproxil. Les études effectuées chez l'animal sur l'emtricitabine et le fumarate de ténofovir disoproxil n'ont pas mis en évidence de toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins que la situation clinique de la femme ne justifie le traitement par éfavirenz/emtricitabine/ténofovir disoproxil.

Allaitement

Il a été montré que l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir sont excrétés dans le lait maternel. Il n'existe pas de données suffisantes sur les effets de l'éfavirenz, l'emtricitabine et du ténofovir chez les nouveau-nés/nourrissons.

En raison à la fois du risque de transmission du VIH et de la possibilité d'apparition d'effets indésirables graves chez les enfants allaités, l'allaitement maternel doit être déconseillé aux femmes qui reçoivent Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha.

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'ont pas été étudiés. Cependant des sensations vertigineuses ont été rapportées au cours de traitements par l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil. L'éfavirenz peut également provoquer des troubles de la concentration et/ou une somnolence. Les patients doivent être informés que s'ils présentent ces symptômes ils doivent renoncer à entreprendre des tâches potentiellement dangereuses telles que la conduite ou l'utilisation de machines.

L'évaluation des effets indésirables de l'association fixe Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha est basée sur l'expérience suivante:

  • une étude clinique sur 48 semaines avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir
  • une étude clinique au cours de laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil ont été associés
  • les études cliniques et l'expérience post-commercialisation des principes actifs individuels de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir

Les effets indésirables sont classés par classe d'organes et fréquence. Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés suivant un ordre décroissant de gravité. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1'000, <1/100), indéterminés (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Effets indésirables observés lors des études cliniques avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir

Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée sur 48 semaines chez des patients infectés par le VIH, les patients ont soit changé leur traitement pour des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (n = 203), soit continué leur traitement antirétroviral original (n = 97). Des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir ont été pris à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Des effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, et rapportés chez des patients sous des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir dans l'étude AI266073, sont présentés dans le tableau 2 ci-dessous.

Tableau 2: Tous les effets indésirables possiblement ou probablement liés à des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir et rapportés dans l'étude AI266073 (sur 48 semaines)

Médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir
(n = 203)

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents

Anorexie

Occasionnels

Redistribution des graisses, hypertriglycéridémie, perte de poids, augmentation de l'appétit

Affections psychiatriques

Fréquents

Cauchemars, dépression, humeur dépressive, anxiété, insomnie, altérations de l'humeur, rêves anormaux, troubles du sommeil

Occasionnels

Confusion mentale, désorientation, changements de la personnalité, fluctuations de l'humeur, diminution de la libido

Affections du système nerveux

Très fréquents

Sensations vertigineuses (10,8%)

Fréquents

Somnolence, céphalées

Occasionnels

Discours incohérent

Affections oculaires

Occasionnels

Vision trouble, altération de la profondeur du champ de vision

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels

Vertiges

Affections vasculaires

Fréquents

Bouffées de chaleur

Affections gastro-intestinales

Fréquents

Diarrhée, nausées

Occasionnels

Pancréatite aiguë, vomissements, paresthésie buccale, hypoesthésie buccale, flatulence, sécheresse buccale

Affections hépatobiliaires

Occasionnels

Hépatite aiguë

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents

Exanthème, sueurs nocturnes

Occasionnels

Prurit

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels

Myalgie

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents

Augmentation de la créatinine

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels

Augmentation de la taille des seins

Troubles généraux

Fréquents

Fatigue, augmentation de l'énergie

Occasionnels

Sensation anormale, excitation, frissons

Effets indésirables observés lors des études cliniques avec éfavirenz + emtricitabine + ténofovir disoproxil

Au cours d'une étude clinique ouverte randomisée (GS‑01‑934; voir «Efficacité clinique»), des patients naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu de l'emtricitabine, de ténofovir disoproxil et de l'éfavirenz durant 144 semaines (à partir de la semaine 96, utilisation de l'association fixe Truvada plus éfavirenz).

Le profil de sécurité d'emploi de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil correspond à l'expérience antérieure avec ces deux principes actifs lorsque ceux-ci sont administrés avec d'autres antirétroviraux.

Une sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés, rapportés lors de cette étude chez les patients après 144 semaines de traitement, est présentée dans le tableau 3 par classe d'organes et par fréquence.

Tableau 3: Sélection d'effets indésirables considérés comme possiblement ou probablement liés aux médicaments étudiés (éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil), rapportés dans l'étude clinique GS‑01‑934 réalisée sur 144 semaines

Éfavirenz+Emtricitabine+ténofovir disoproxil
(n = 257)

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels

Neutropénie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents

Diminution de l'appétit, augmentation de l'appétit

Occasionnels

Hypertriglycéridémie, anorexie

Affections psychiatriques

Très fréquents

Rêves anormaux (17%)

Fréquents

Cauchemars, dépression, insomnie, troubles du sommeil, humeur euphorique

Occasionnels

Réaction paranoïaque, agitation psychomotrice, délire, confusion mentale, anxiété, comportement agressif, nervosité, désorientation

Affections du système nerveux

Très fréquents

Sensations vertigineuses (25%)

Fréquents

Somnolence, stupeur, léthargie, céphalées, troubles de la concentration

Occasionnels

Amnésie, ataxie, troubles de l'équilibre, dysgueusie

Affections oculaires

Occasionnels

Vision trouble

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents

Vertiges

Affections vasculaires

Fréquents

Bouffées de chaleur

Affections des organes respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Nausées (18%)

Fréquents

Diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, flatulence, distension abdominale, sécheresse buccale

Occasionnels

Dyspepsie

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents

Exanthème (11%)

Fréquents

Prurit, hyperpigmentation de la peau, dermatite

Occasionnels

Urticaire, sécheresse de la peau, eczéma

Troubles généraux

Fréquents

Fatigue, fièvre

Occasionnels

Asthénie, sensation d'ébriété

Enzymes hépatiques: Dans l'étude clinique GS‑01‑934, des élévations d'aspartate aminotransférase (ASAT >5 fois la limite supérieure de la normale) et d'alanine aminotransférase (ALAT >5 fois la limite supérieure de la normale) ont été rapportées chez, respectivement, 3% et 2% des patients traités par l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil (n = 257) et chez 3% et 3% des patients traités par l'éfavirenz et l'association fixe zidovudine/lamivudine (n = 254).

Effets indésirables associés aux principes actifs individuels de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir

Les effets indésirables les plus significatifs rapportés dans les études cliniques avec l'éfavirenz sont les exanthèmes et les symptômes affectant le système nerveux. L'administration de l'éfavirenz avec de la nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et peut entraîner une augmentation de la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions»).

Des affections du rein et des voies urinaires ont été rapportées post-commercialisation avec le ténofovir disoproxil, incluant défaillance rénale, tubulopathie rénale proximale (y compris le syndrome de Fanconi), nécrose tubulaire aiguë et diabète insipide néphrogénique.

Défaillance hépatique avec l'éfavirenz: Des cas de défaillance hépatique, rapportés post-commercialisation, y compris des cas chez des patients ne présentant pas de maladie hépatique préexistante ni aucun autre facteur de risque identifiable, ont parfois présenté une évolution fulminante, avec dans quelques cas une progression vers une transplantation ou le décès.

Les effets indésirables provenant des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation avec chacun des principes actifs individuels de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir dans des associations d'antirétroviraux figurent dans le tableau 4 ci-dessous.

Tableau 4: Effets indésirables associés aux principes actifs individuels de médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir basés sur les données des études cliniques et de l'expérience post-commercialisation

Éfavirenz

Emtricitabine

Ténofovir disoproxil

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents

Neutropénie

Occasionnels

Anémie

Affections du système immunitaire

Occasionnels

Hypersensibilité

Indéter­minés*

Angiœdème

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents

Hypophosphatémie (12%)

Fréquents

Hypertriglycéridémie

Hyperglycémie, hypertriglycéridémie

Occasionnels

Hypercholestérolémie

Indéter­minés*

Acidose lactique, hypokaliémie

Affections psychiatriques

Fréquents

Dépression (sévère dans 1,6% des cas), anxiété, rêves anormaux, insomnie

Rêves anormaux, insomnie

Occasionnels

Tentative de suicide, idée suicidaire, réaction maniaque, réaction paranoïaque, hallucination, euphorie, labilité émotionnelle, confusion, comportement agressif, catatonie

Indéter­minés*

Suicide, psychose, délire, névrose

Affections du système nerveux

Très fréquents

Céphalées (10,2%)

Sensations vertigineuses (28%)

Fréquents

Somnolence, céphalées, troubles de la concentration, sensations vertigineuses

Sensations vertigineuses

Occasionnels

Convulsions, amnésie, troubles de la pensée, ataxie, troubles de la coordination, agitation

Indéter­minés*

Troubles cérébelleux de la coordination et de l'équilibre, tremblements, encéphalopathie

Affections oculaires

Occasionnels

Vision trouble

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Occasionnels

Vertiges

Indéter­minés*

Acouphènes

Affections vasculaires

Indéter­minés*

Bouffées vasomotrices

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Indéter­minés*

Dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquents

Diarrhée (14,0%), nausées (10,0%)

Diarrhée (22%), vomissements (12%), nausées (20%)

Fréquents

Diarrhée, vomissements, douleurs abdominales, nausées

Élévation de l'amylase y compris de l'amylase pancréatique, élévation de la lipase sérique, vomissements, douleurs abdominales, dyspepsie

Flatulence

Occasionnels

Pancréatite aiguë

Indéter­minés*

Pancréatite, élévation de l'amylase sérique, douleurs abdominales

Affections hépatobiliaires

Fréquents

Élevation des taux d'aspartate aminotransférase (ASAT), élévation des taux d'alanine aminotransférase (ALAT), élévation des taux de gamma-glutamyltransférase (GGT)

Élévation des taux sériques d'ASAT et/ou élévation des taux sériques d'ALAT, hyperbilirubinémie

Occasionnels

Hépatite aiguë

Indéter­minés*

Défaillance hépatique

Hépatite, élévation des taux de transaminases, stéatose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents

Exanthème (11,6%, tous les grades 18%)

Fréquents

Prurit

Réactions allergiques, exanthème vésiculo-bulleux, exanthème pustuleux, exanthème maculo-papuleux, exanthèmes, prurit, urticaire, hyperpigmentation de la peau

Occasionnels

Syndrome de Stevens-Johnson, érythème multiforme, exanthème sévère (<1%)

Indéter­minés*

Dermatite photo-allergique

Exanthèmes

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents

Élévation de la créatine kinase (10,2%)

Indéter­minés*

Rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), faiblesse musculaire, myopathie

Affections du rein et des voies urinaires

Indéter­minés*

Défaillance rénale aiguë, défaillance rénale, nécrose tubulaire aiguë, tubulopathie rénale proximale, y compris le syndrome de Fanconi, néphrite (y compris néphrite interstitielle aiguë), diabète insipide néphrogénique, insuffisance rénale, augmentation de la créatinine, protéinurie, polyurie

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels

Gynécomastie

Troubles généraux

Fréquents

Fatigue

Douleur, asthénie

Indéter­minés*

Asthénie

* Ces effets indésirables ont été identifiés dans le cadre de la pharmacovigilance post-commercialisation et leur fréquence est indéterminée.

Description de certains effets indésirables

Syndrome de Restauration Immunitaire: Chez les patients infectés par le VIH et présentant un déficit immunitaire sévère, une réaction inflammatoire à des infections opportunistes asymptomatiques ou résiduelles peut se produire au moment de l'instauration de l'ART. Des maladies auto-immunes (comme la maladie de Basedow) ont également été rapportées; cependant, le délai d'apparition décrit est plus variable et ces évènements peuvent survenir plusieurs mois après l'instauration du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Paramètres métaboliques: Une augmentation du poids corporel et des taux de lipides et de glucose sanguins peut survenir au cours d'un traitement antirétroviral (voir «Mises en garde et précautions»).

Symptômes psychiatriques avec l'éfavirenz: Les patients ayant des antécédents d'affections psychiatriques semblent présenter un risque accru d'effets indésirables psychiatriques graves avec une fréquence des effets comprise entre 0,3% pour les réactions maniaques et 2,0% pour à la fois la dépression sévère et les idées suicidaires.

Symptômes affectant le système nerveux avec l'éfavirenz: Dans les études cliniques contrôlées, des symptômes affectant le système nerveux d'intensité modérée à sévère ont été observés chez 19,4% des patients du bras éfavirenz contre 9,0% des patients du bras contrôle. Ces symptômes étaient sévères chez 2,0% des patients recevant 600 mg par jour d'éfavirenz et chez 1,3% des patients recevant des traitements témoins. Au cours des études cliniques, 2,1% des patients traités par 600 mg d'éfavirenz ont interrompu leur traitement en raison de symptômes affectant le système nerveux.

Les symptômes affectant le système nerveux apparaissent généralement durant les deux premiers jours du traitement et disparaissent souvent après les 2 à 4 premières semaines de traitement. Ces symptômes affectant le système nerveux peuvent survenir plus fréquemment lorsque l'éfavirenz est pris concomitamment avec de la nourriture, du fait d'une possible augmentation des concentrations plasmatiques d'éfavirenz (voir «Pharmacocinétique»). La prise au coucher semble améliorer la tolérance à ces symptômes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'analyse des données d'une étude clinique sur le long terme (médiane de suivi: 180 semaines, 102 semaines, et 76 semaines pour les patients traités par éfavirenz + zidovudine + lamivudine, par éfavirenz + indinavir, et par indinavir + zidovudine + lamivudine, respectivement) a montré qu'au-delà de 24 semaines de traitement, les incidences d'apparition de symptômes affectant le système nerveux chez les patients traités par éfavirenz étaient généralement semblables à celles du bras contrôle.

Patients co-infectés par le VIH/VHB ou le VHC: Seul un nombre limité de patients étaient co-infectés par le VHB (n = 13) ou le VHC (n = 26) dans l'étude GS‑01‑934. Le profil de sécurité d'emploi de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez ces patients co-infectés était comparable à celui observé chez les patients infectés par le VIH sans co-infection. Toutefois, comme attendu pour cette catégorie de patients, une élévation des taux d'ASAT et d'ALAT a été plus fréquente que chez les patients infectés par le VIH seul.

Exacerbation de l'hépatite après l'arrêt du traitement: Chez les patients infectés par le VIH et co‑infectés par le VHB, des signes cliniques et biologiques d'exacerbations de l'hépatite ont été observés après l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Exanthèmes avec l'éfavirenz: Les exanthèmes sont généralement de type maculo-papuleux d'intensité légère à modérée, apparaissant lors des deux premières semaines du traitement par l'éfavirenz. Chez la plupart des patients, ces exanthèmes disparaissent au bout d'un mois malgré la poursuite de l'éfavirenz. Au cours des études cliniques, 1,7% des patients traités par éfavirenz ont interrompu le traitement en raison de la survenue d'exanthèmes. Il est possible de réadministrer l'éfavirenz après une interruption du traitement pour cause d'exanthème. Il est recommandé d'utiliser des antihistaminiques et/ou des corticostéroïdes appropriés lors de la reprise de l'éfavirenz.

Le nombre de patients ayant reçu l'éfavirenz après avoir cessé d'utiliser d'autres antirétroviraux de la classe des INNTIs est limité. Dix-neuf patients ayant interrompu leur traitement par la névirapine en raison d'exanthème ont été traités par l'éfavirenz. Neuf de ces patients ont développé un exanthème léger à modéré pendant leur traitement par l'éfavirenz et deux patients ont interrompu le traitement par l'éfavirenz pour cause d'exanthème.

Faiblesse motrice généralisée: On a observé très rarement une faiblesse motrice généralisée dont le tableau clinique ressemble à un syndrome de Guillain-Barré chez les patients qui recevaient un traitement par analogues nucléosidiques. Cette faiblesse motrice peut se manifester avec ou sans hyperlactatémie, y compris insuffisance respiratoire (voir aussi «Mises en garde et précautions»).

Ostéonécrose: Des cas d'ostéonécrose ont été rapportés, en particulier chez des patients présentant des facteurs de risque connus, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou un ART au long cours. Leur fréquence de survenue est indéterminée (voir «Mises en garde et précautions»).

Tubulopathie rénale proximale avec le ténofovir disoproxil: Les effets indésirables suivants, présentés ci-dessus par classe d'organes, peuvent survenir à la suite d'une tubulopathie rénale proximale: rhabdomyolyse, ostéomalacie (se manifestant par des douleurs osseuses et pouvant dans de rares cas favoriser la survenue de fractures), hypokaliémie, faiblesse musculaire, myopathie et hypophosphatémie. En l'absence de tubulopathie rénale proximale, ces effets ne sont pas considérés comme étant associés de manière causale au traitement par le ténofovir disoproxil. La tubulopathie rénale proximale s'est généralement résolue ou améliorée après l'arrêt de ténofovir disoproxil. Cependant, chez certains patients, la diminution de la clairance de la créatinine ne s'est pas totalement résolue malgré l'arrêt de ténofovir disoproxil. Les patients présentant un risque d'insuffisance rénale (comme les patients présentant déjà des facteurs de risque rénaux, un stade avancé de la maladie liée au VIH ou ceux recevant un traitement concomitant par des médicaments néphrotoxiques), présentent un risque plus élevé de récupération incomplète de la fonction rénale malgré l'arrêt de ténofovir disoproxil (voir «Mises en garde et précautions»).

Acidose lactique: Des cas d'acidose lactique ont été rapportés avec le ténofovir disoproxil seul ou en association avec d'autres antirétroviraux. Les patients présentant des facteurs de prédisposition tels qu'une maladie hépatique décompensée ou les patients recevant des médicaments concomitants connus pour induire une acidose lactique ont un risque accru de présenter une acidose lactique sévère au cours d'un traitement par le ténofovir disoproxil, y compris avec des issues fatales.

Anomalies des valeurs de laboratoire

Amylase avec l'éfavirenz: Lors d'études cliniques, des élévations asymptomatiques des taux d'amylase sérique >1,5 la limite supérieure de la normale ont été observées chez 10% des patients traités par l'éfavirenz et chez 6% des patients du groupe contrôle. La signification clinique des élévations asymptomatiques des taux d'amylase sérique est inconnue.

Interaction dans les tests pour cannabinoïdes: L'éfavirenz ne se lie pas aux récepteurs des cannabinoïdes. Lors de tests urinaires, des faux positifs ont été rapportés avec certains tests de dépistage chez des volontaires non infectés et des patients infectés par le VIH recevant de l'éfavirenz. Un test de confirmation à l'aide d'une méthode plus spécifique, telle que la chromatographie en phase gazeuse/la spectrométrie de masse, est recommandé dans ce cas.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Certains patients ayant pris par erreur 600 mg d'éfavirenz deux fois par jour ont signalé une aggravation des symptômes affectant le système nerveux. Un patient a éprouvé des contractions musculaires involontaires.

En cas de surdosage, le patient devra être surveillé pour rechercher d'éventuels signes de toxicité (voir «Effets indésirables») et un traitement symptomatique standard adapté devra au besoin être mis en œuvre.

L'administration de charbon activé est susceptible de faciliter l'élimination de l'éfavirenz non absorbé. L'éfavirenz n'a pas d'antidote spécifique. L'éfavirenz étant fortement lié aux protéines, il est peu probable qu'une dialyse entraîne une élimination significative du produit dans le sang.

On peut éliminer jusqu'à 30% de la dose d'emtricitabine et environ 10% de la dose de ténofovir par hémodialyse. On ignore si l'emtricitabine ou le ténofovir peuvent être éliminés par dialyse péritonéale.

Code ATC

J05AR06

Mécanisme d'action

L'éfavirenz est un inhibiteur spécifique non-nucléosidique de la transcriptase inverse (INNTI) du VIH‑1. L'éfavirenz inhibe de manière non compétitive la transcriptase inverse du VIH‑1 et il n'inhibe pas de manière significative la transcriptase inverse du VIH‑2 ni les ADN polymérases α, β, γ et δ cellulaires. L'emtricitabine est un analogue nucléosidique de la cytidine. Le sel de ténofovir disoproxil est converti in vivo en ténofovir, un analogue nucléosidique monophosphate (nucléotide) de l'adénosine monophosphate.

L'emtricitabine et le ténofovir sont phosphorylés par des enzymes cellulaires pour former respectivement l'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate. Des études in vitro ont démontré que l'emtricitabine et le ténofovir pouvaient être totalement phosphorylés lors de leur application en association dans des cultures de cellules. L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate inhibent de façon compétitive la transcriptase inverse du VIH‑1, aboutissant à l'arrêt de l'élongation de la chaîne d'ADN.

L'emtricitabine triphosphate et le ténofovir diphosphate sont de faibles inhibiteurs des polymérases de l'ADN des mammifères et aucun signe de toxicité mitochondriale n'a été observé in vitro et in vivo.

Electrophysiologie cardiaque

L'effet de l'éfavirenz sur l'intervalle QTc a été évalué dans une étude QTc en ouvert, contre contrôle positif et contre placebo. Dans cette étude croisée à 3 traitements, sur 3 périodes, à séquence unique fixe, 58 sujets sains présentant un polymorphisme CYP2B6 important ont été étudiés. Après l'administration d'une dose journalière de 600 mg d'éfavirenz pendant 14 jours, la Cmax moyenne de l'éfavirenz chez les sujets de génotype CYP2B6 *6/*6 était 2,25 fois supérieure à la Cmax moyenne observée chez les sujets de génotype CYP2B6 *1/*1. Une corrélation positive entre la concentration d'éfavirenz et l'allongement de l'intervalle QTc a été observée. En raison de cette corrélation, l'allongement moyen de l'intervalle QTc et la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90% était respectivement de 8,7 ms et 11,3 ms chez les sujets de génotype CYP2B6* 6/*6 après l'administration d'une dose journalière de 600 mg pendant 14 jours (voir «Interactions»).

Pharmacodynamique

Activité antivirale in vitro: L'éfavirenz a montré une activité antivirale contre la plupart des isolats de sous-type non B (sous-types A, AE, AG, C, D, F, G, J et N), mais a présenté une activité antivirale réduite contre les virus du groupe O. L'emtricitabine a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F et G du VIH‑1. Le ténofovir a présenté une activité antivirale contre les sous-types A, B, C, D, E, F, G et O du VIH‑1. L'emtricitabine et le ténofovir ont tous deux montré une activité souche-spécifique contre le VIH‑2 et une activité antivirale contre le VHB.

Dans les études d'association évaluant l'activité antivirale in vitro des associations éfavirenz plus emtricitabine, éfavirenz plus ténofovir, et emtricitabine plus ténofovir, des effets antiviraux additifs, voire synergiques, ont été observés.

Résistance: La résistance à l'éfavirenz peut être sélectionnée in vitro et a entraîné des substitutions simples ou multiples d'acides aminés de la transcriptase inverse du VIH‑1, y compris L100I, V108I, V179D et Y181C. K103N était la mutation la plus fréquente de la transcriptase inverse sur les isolats viraux de patients présentant une remontée de leur charge virale pendant les études cliniques de l'éfavirenz. Des mutations de la transcriptase inverse au niveau des codons 98, 100, 101, 108, 138, 188, 190 ou 225 ont également été observées, mais à des fréquences moindres, et le plus souvent uniquement associées à la mutation K103N. Les profils de résistance croisée de l'éfavirenz, de la névirapine et de la délavirdine in vitro ont montré que la mutation K103N confère une perte de sensibilité aux trois INNTIs.

La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les INTIs est faible en raison des sites de liaison différents utilisés sur l'enzyme cible et des mécanismes d'action différents. La possibilité de résistance croisée entre l'éfavirenz et les IPs est faible car ces molécules font appel à des cibles enzymatiques différentes.

Une résistance à l'emtricitabine ou au ténofovir a été observée in vitro et chez certains patients infectés par le VIH‑1 suite au développement d'une mutation M184V ou M184I de la transcriptase inverse avec l'emtricitabine et d'une mutation K65R de la transcriptase inverse avec le ténofovir. Les virus résistants à l'emtricitabine porteurs de la mutation M184V/I ont présenté une résistance croisée à la lamivudine, mais ont conservé leur sensibilité à la didanosine, la stavudine, le ténofovir et la zidovudine. La mutation K65R peut également être sélectionnée par l'abacavir et la didanosine; elle se traduit par une diminution de la sensibilité à ces principes actifs et à la lamivudine, à l'emtricitabine et au ténofovir. L'administration d'Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha doit être évitée chez les patients infectés par une souche de VIH‑1 présentant la mutation K65R. Les souches virales présentant les mutations K65R ou M184V/I restent pleinement sensibles à l'éfavirenz. Par ailleurs, une substitution K70E de la transcriptase inverse du VIH–1 a été sélectionnée par le ténofovir, celle-ci se traduisant par une diminution de faible niveau de la sensibilité à l'abacavir, à l'emtricitabine, au ténofovir et à la lamivudine.

Les patients dont le VIH‑1 exprimait au moins 3 mutations associées aux analogues de la thymidine (Thymidine Analogue Mutations, TAMs) comprenant une mutation soit M41L, soit L210W de la transcriptase inverse, ont présenté une sensibilité réduite au traitement par le ténofovir disoproxil.

Résistance in vivo (patients naïfs de tout traitement antirétroviral): Cependant, au cours d'une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS‑01‑934) chez des patients naïfs de tout traitement antirétroviral, dans laquelle l'éfavirenz, l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil étaient utilisés en monopréparations (ou, de la semaine 96 à la semaine 144, sous forme d'éfavirenz et d'une association fixe d'emtricitabine et de ténofovir disoproxil (Truvada)), un génotypage a été effectué sur les isolats plasmatiques de VIH‑1 provenant de tous les patients ayant un ARN‑VIH confirmé >400 copies/ml à la semaine 144 ou ayant interrompu précocement leur traitement (voir «Efficacité clinique»). Résultats à 144 semaines:

  • La mutation M184V/I a été trouvée dans 2 isolats sur 19 (10,5%) analysés, provenant de patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour 10 isolats sur 29 (34,5%) analysés provenant du groupe éfavirenz+lamivudine/zidovudine (p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe emtricitabine+ténofovir disoproxil à ceux du groupe lamivudine/zidovudine).
  • Aucun des virus analysés ne contenait les mutations K65R ou K70E.
  • Une résistance génotypique à l'éfavirenz, avec de façon prédominante la mutation K103N, s'est développée pour les virus de 13 patients sur 19 (68%) du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil, et pour les virus de 21 patients sur 29 (72%) du groupe de comparaison. Le tableau 5 résume le développement de mutations de résistance.

Tableau 5: Développement de résistances dans l'étude GS‑01‑934 sur les 144 semaines

Éfavirenz+
emtricitabine+
ténofovir disoproxil
(N = 244)

Éfavirenz+
lamivudine/
zidovudine
(N = 243)

Analyse des résistances jusqu'à la semaine 144

19

31

Génotypages sous traitement

19

(100%)

29

(100%)

Résistances à l'éfavirenz1

13

(68%)

21

(72%)

K103N

8

(42%)

18*

(62%)

K101E

3

(16%)

3

(10%)

G190A/S

2

(10,5%)

4

(14%)

Y188C/H

1

(5%)

2

(7%)

V108I

1

(5%)

1

(3%)

P225H

0

2

(7%)

M184V/I

2

(10,5%)

10*

(34,5%)

K65R

0

0

K70E

0

0

TAMs2

0

2

(7%)

* p <0,05, test exact de Fisher comparant tous les patients du groupe éfavirenz+emtricitabine+ténofovir disoproxil à ceux du groupe éfavirenz+lamivudine+/zidovudine.

1 Les autres mutations de résistance à l'éfavirenz comprenaient les mutations A98G (n = 1), K103E (n = 1), V179D (n = 1) et M230L (n = 1).

2 Les mutations associées aux analogues de la thymidine (TAMs) comprenaient les mutations D67N (n = 1) et K70R (n = 1).

Veuillez consulter l'information professionnelle des principes actifs individuels pour des informations supplémentaires concernant la résistance in vivo à ces médicaments.

Efficacité clinique

Dans une étude clinique ouverte randomisée de 144 semaines (GS‑01‑934), des patients infectés par le VIH‑1 et naïfs de tout traitement antirétroviral ont reçu soit éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil une fois par jour, soit une association fixe de lamivudine et zidovudine (Combivir) deux fois par jour associée à l'éfavirenz une fois par jour. Les patients ayant terminé les 144 semaines de traitement dans l'étude clinique GS‑01‑934, quel que soit leur groupe de traitement, se sont vus proposer l'option de continuer leur traitement avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir pris à jeun, dans une phase ouverte d'extension de l'étude. Les données préliminaires à 24 semaines sont disponibles pour un total de 286 patients ayant changé pour un traitement par des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir: 160 d'entre eux avaient reçu préalablement éfavirenz, emtricitabine et ténofovir disoproxil, et 126 avaient reçu préalablement Combivir et éfavirenz. Après passage sous des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir le contrôle virologique a été maintenu chez la majorité des patients quelque soit le groupe de traitement initial. Chez 91% des patients les concentrations plasmatiques d'ARN‑VIH‑1 sont restées <50 copies/ml et chez 97% elles sont restées <400 copies/ml, après 24 semaines de traitement par des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (analyse en intention de traiter (ITT, intention to treat), donnée manquante = échec).

L'étude AI266073 était une étude ouverte randomisée de 48 semaines menée sur des patients infectés par le VIH, comparant l'efficacité des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir à celle d'un traitement antirétroviral associant deux inhibiteurs nucléosidiques ou nucléotidiques de la transcriptase inverse (INTIs) à un inhibiteur de protéase ou un inhibiteur non nucléosidique de la transcriptase inverse. Des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir ont été pris à jeun (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients n'avaient jamais présenté d'échec virologique lors d'un traitement antirétroviral antérieur, n'avaient pas de mutations du VIH‑1 connues conférant une résistance à l'un des trois principes actifs des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir, et étaient virologiquement contrôlés depuis au moins trois mois à l'initiation du traitement par des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir. Les patients devaient soit changer pour un traitement par des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (N = 203), soit poursuivre leur traitement antirétroviral en cours (N = 97). Les données recueillies à 48 semaines ont montré que les niveaux élevés de contrôle virologique, comparables à ceux observés avec le traitement original, étaient maintenus chez les patients ayant changé leur traitement pour des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (voir tableau 6).

Tableau 6: Données d'efficacité à 48 semaines de l'étude AI266073 dans laquelle des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir étaient administrés à des patients virologiquement contrôlés sous ART

Groupe de traitement

Critère

Médicament contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir (N = 203)
n/N (%)

Conservation du traitement original (N = 97)
n/N (%)

Différence entre des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir et le traitement original (IC 95%)

Patients ayant un ARN‑VIH‑1<50 copies/ml

Répondeurs (TLOVR)

87,2%

84,5%

2,6%
(‑5,9% à 11,1%)

RVP (KM)

94,5%

85,5%

8,9%
(‑7,7% à 25,6%)

M=Exclus

179/181
(98,9%)

85/87
(97,7%)

1,2%
(‑2,3% à 6,7%)

M=Echec

179/203
(88,2%)

85/97
(87,6%)

0,5%
(‑7,0% à 9,3%)

Patients ayant un ARN‑VIH‑1<200 copies/ml

Répondeurs (TLOVR)

89,2%

87,6%

1,1%
(‑6,7% à 8,8%)

RVP (KM)

98,4%

98,9%

‑0,5%
(‑3,2% à 2,2%)

M=Exclus

181/181
(100%)

87/87
(100%)

0%
(‑2,4% à 4,2%)

M=Echec

181/203
(89,2%)

87/97
(89,7%)

‑0,5%
(‑7,6% à 7,9%)

Répondeurs (TLOVR): Analyse de répondeur d'après l'algorithme de Délai jusqu'à la Perte de la Réponse Virologique (TLOVR, Time to Loss Of Virologic Response)

RVP (KM): Réponse virologique pure évaluée d'après la méthode de Kaplan Meier (KM)

M: Données Manquantes

Patients co-infectés par le VIH et le VHB: L'expérience clinique limitée chez des patients co-infectés par le VIH et le VHB suggère que le traitement par l'emtricitabine ou le ténofovir disoproxil dans le cadre d'un ART ayant pour objectif le contrôle de l'infection par le VIH résulte également en une réduction du taux d'ADN du VHB (réductions respectives de 3 log10 et de 4 à 5 log10) (voir «Mises en garde et précautions»).

La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil chez les patients infectés par le VIH a été déterminée avec les monopréparations. La bioéquivalence de 600 mg d'éfavirenz, 200 mg d'emtricitabine et 245 mg de ténofovir disoproxil a été étudiée chez des volontaires sains à jeun au cours de l'étude GS‑US‑177‑0105 (voir tableau 7), comparant la prise unique d'un comprimé pelliculé contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir et la prise concomitante des monopréparations.

Tableau 7: Résumé des données pharmacocinétiques de l'étude GS‑US‑177‑0105

Éfavirenz
(n = 45)

Emtricitabine
(n = 45)

Ténofovir disoproxil
(n = 45)

Paramètre

Test

Référence

GMR (%)
(IC 90%)

Test

Référence

GMR (%)
(IC 90%)

Test

Référence

GMR (%)
(IC 90%)

Cmax (ng/ml)

2'264,3
(26,8)

2'308,6
(30,3)

98,79
(92,28, 105,76)

2'130,6
(25,3)

2'384,4
(20,4)

88,84
(84,02, 93,94)

325,1
(34,2)

352,9
(29,6)

91,46
(84,64, 98,83)

ASC0-last (ng•h/ml)

125'623,6
(25,7)

132'795,7
(27,0)

95,84
(90,73, 101,23)

10'682,6
(18,1)

10'874,4
(14,9)

97,98
(94,90, 101,16)

1'948,8
(32,9)

1'969,0
(32,8)

99,29
(91,02, 108,32)

ASCinf (ng•h/ml)

146'074,9
(33,1)

155'518,6
(34,6)

95,87
(89,63, 102,55)

10'854,9
(17,9)

11'054,3
(14,9)

97,96
(94,86, 101,16)

2'314,0
(29,2)

2'319,4
(30,3)

100,45
(93,22, 108,23)

T½

(h)

180,6
(45,3)

182,5
(38,3)

14,5
(53,8)

14,6
(47,8)

18,9
(20,8)

17,8
(22,6)

Test: comprimé unique de l'association fixe, pris à jeun.

Référence: dose unique de Lactab de 600 mg d'éfavirenz, d'une gélule de 200 mg d'emtricitabine et d'un comprimé de 300 mg de ténofovir disoproxil pris à jeun.

Les valeurs indiquées pour Test et Référence sont des valeurs moyennes (% coefficient de variation).

GMR = geometric least-squares mean ratio (rapport moyen des moindres carrés géométriques); IC = intervalle de confiance

Absorption

Chez des patients infectés par le VIH, les Cmax d'éfavirenz ont été atteintes au bout de cinq heures et les concentrations à l'état d'équilibre au bout de six à sept jours. Chez 35 patients recevant une fois par jour 600 mg d'éfavirenz, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 12,9 ± 3,7 µM (29%) [moyenne ± écart type (ET) (coefficient de variation (% CV))], la moyenne de Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 5,6 ± 3,2 µM (57%), et l'ASC de 184 ± 73 µM•h (40%).

L'emtricitabine est rapidement absorbée avec des Cmax atteintes 1 à 2 heures après l'administration de la dose. Après administration réitérée par voie orale d'emtricitabine à 20 patients infectés par le VIH, la Cmax mesurée à l'état d'équilibre était de 1,8 ± 0,7 µg/ml (moyenne ± ET) (39% CV), la Cmin mesurée à l'état d'équilibre était de 0,09 ± 0,07 µg/ml (80%) et l'ASC était de 10,0 ± 3,1 µg•h/ml (31%) pour un intervalle de dose de 24 heures.

Après administration orale d'une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil à jeun, à des patients infectés par le VIH‑1, les concentrations maximales de ténofovir ont été atteintes en une heure et les valeurs de la Cmax et l'ASC (moyenne ± ET) (% CV) étaient respectivement de 296 ± 90 ng/ml (30%) et de 2'287 ± 685 ng•h/ml (30%). La biodisponibilité orale du ténofovir provenant de ténofovir disoproxil chez les patients à jeun était approximativement de 25%.

Effets de la prise de nourriture:

Des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'ont pas été évalué lors de prise simultanée de nourriture. L'administration de gélules d'éfavirenz avec un repas riche en graisses a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax d'éfavirenz respectivement de 28% et 79%, en comparaison avec l'administration à jeun. Comparé à l'administration à jeun, l'administration de ténofovir disoproxil et d'emtricitabine, associés soit avec un repas riche en graisses soit avec un repas léger a augmenté les valeurs moyennes de l'ASC et de la Cmax du ténofovir respectivement de 35% et de 15%, sans modifier les expositions à l'emtricitabine.

Il est recommandé de prendre Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha à jeun, car la prise concomitante de nourriture peut augmenter l'exposition à l'éfavirenz et, par conséquent, la fréquence des effets indésirables (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Distribution

L'éfavirenz est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (>99%), principalement à l'albumine.

La liaison in vitro de l'emtricitabine aux protéines plasmatiques humaines est inférieure à 4% et est indépendante des concentrations dans l'intervalle 0,02 à 200 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution de l'emtricitabine est approximativement de 1,4 l/kg. Après administration orale, l'emtricitabine est largement distribuée dans tout l'organisme. Le rapport moyen de la concentration plasmatique à la concentration sanguine était approximativement de 1,0 et le rapport moyen de la concentration dans le sperme à la concentration plasmatique, approximativement de 4,0.

La liaison in vitro du ténofovir aux protéines plasmatiques et sériques humaines est inférieure à 0,7% et 7,2%, respectivement, dans l'intervalle de concentration du ténofovir de 0,01 à 25 µg/ml. Après administration intraveineuse, le volume de distribution du ténofovir est approximativement de 800 ml/kg. Après administration orale, le ténofovir est largement distribué dans tout l'organisme.

Métabolisme

Des études réalisées chez l'homme et des études in vitro sur des microsomes hépatiques humains ont montré que l'éfavirenz était principalement métabolisé par le système du cytochrome P450 en métabolites hydroxylés avec glucuronidation ultérieure de ces métabolites hydroxylés. Ces métabolites sont essentiellement inactifs contre le VIH‑1. Les études in vitro suggèrent que le CYP3A4 et le CYP2B6 sont les principales isoenzymes responsables du métabolisme de l'éfavirenz et que l'éfavirenz inhibe les isoenzymes 2C9, 2C19 et 3A4 du cytochrome P450. Dans des études in vitro, l'éfavirenz n'a pas inhibé le CYP2E1 et a inhibé les CYP2D6 et CYP1A2 uniquement à des concentrations bien supérieures à celles obtenues cliniquement.

La concentration plasmatique de l'éfavirenz peut être augmentée chez des patients présentant la variante génétique homozygote G516T de l'isoenzyme CYP2B6. Les implications cliniques de cet effet sont inconnues; néanmoins, la possibilité d'une augmentation de la fréquence et de la sévérité des effets indésirables liés à l'éfavirenz ne peut être exclue.

Il a été montré que l'éfavirenz induit le CYP3A4 et le CYP2B6, résultant dans l'induction de son propre métabolisme, ce qui peut être cliniquement pertinent chez certains patients. Chez les volontaires non infectés, l'administration réitérée de 200 à 400 mg par jour, pendant 10 jours, s'est traduite par une accumulation inférieure (de 22 à 42%) à celle prévue et des demi-vies d'élimination terminale plus courtes de 40 à 55 heures (la demi-vie d'élimination après une dose unique est de 52 à 76 heures). Il a également été montré que l'éfavirenz induit l'UGT1A1. L'exposition au raltégravir (un substrat de l'UGT1A1) est réduite en présence de l'éfavirenz (voir «Interactions», Tableau 1). Bien que les données in vitro suggèrent que l'éfavirenz inhibe le CYP2C9 et le CYP2C19, il existe des rapports contradictoires indiquant aussi bien une augmentation qu'une réduction de l'exposition aux substrats de ces enzymes lors d'une co-administration avec l'éfavirenz in vivo. L'effet réel lors de la co-administration n'est pas clairement défini. L'éfavirenz induit également la P-gp.

Le métabolisme de l'emtricitabine est limitée. La biotransformation de l'emtricitabine comporte l'oxydation de la fonction thiol avec formation de 3'‑sulfoxyde‑diastéréomères (environ 9% de la dose) et conjugaison avec l'acide glucuronique pour former le 2'‑O‑glucuronide (environ 4% de la dose). Les études in vitro ont montré que ni le ténofovir disoproxil ni le ténofovir ne sont des substrats pour les enzymes du CYP450. Ni l'emtricitabine ni le ténofovir n'ont inhibé, in vitro, la métabolisation des médicaments mediée par chacune des principales isoenzymes du CYP450 humain impliquées dans la biotransformation de ces médicaments. L'emtricitabine n'a pas non plus inhibé l'uridine‑5'‑diphosphoglucuronyl transférase, l'enzyme responsable de la glucuronidation.

Élimination

L'éfavirenz possède une demi-vie d'élimination terminale relativement longue, d'au moins 52 heures après administration de doses uniques, (voir aussi les données de l'étude de bioéquivalence décrite ci-dessus), et de 40 à 55 heures après administration réitérée. Environ 14 à 34% d'une dose radiomarquée d'éfavirenz sont retrouvés dans les urines et moins de 1% de la dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines.

Après administration orale, la demi-vie d'élimination de l'emtricitabine est d'environ 10 heures. L'emtricitabine est principalement éliminée par les reins, avec récupération complète de la dose dans les urines (environ 86%) et les fèces (environ 14%). Treize pour cent de la dose d'emtricitabine ont été retrouvés dans les urines sous forme de trois métabolites. La clairance systémique de l'emtricitabine est en moyenne de 307 ml/min.

Après administration orale, la demi-vie d'élimination du ténofovir est de 12 à 18 heures environ. Le ténofovir est principalement éliminé par voie rénale, à la fois par filtration et par un système de transport tubulaire actif, environ 70 à 80% de la dose se retrouvant excrétée sous forme inchangée dans l'urine après administration intraveineuse. La clairance apparente du ténofovir s'élève à environ 307 ml/min. La clairance rénale a été estimée à environ 210 ml/min, ce qui est supérieur au débit de la filtration glomérulaire. Ce résultat indique que la sécrétion tubulaire active représente une part importante de l'élimination du ténofovir.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge, sexe et origine ethnique

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir chez les nourrissons et les enfants (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Aucune étude pharmacocinétique n'a été réalisée avec l'éfavirenz, l'emtricitabine ou le ténofovir chez les patients âgées (de plus de 65 ans) (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La pharmacocinétique de l'emtricitabine et du ténofovir ne diffèrent pas en fonction du sexe. Bien que des données limitées suggèrent que les femmes ainsi que les patients d'origine asiatique et des îles pacifiques soient susceptibles d'avoir une exposition à l'éfavirenz supérieure, ces groupes de patients ne semblent pas présenter une tolérance moindre à l'éfavirenz.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'a pas été étudiée chez les patients infectés par le VIH présentant une insuffisance hépatique. Efavirenz-Emtricitabin-Ténofovir-Mepha doit être administré avec prudence aux patients qui présentent une insuffisance hépatique légère (voir «Posologie/Mode d'emploi», «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Efavirenz-Emtricitabine-Ténofovir-Mepha ne doit pas être administré aux patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications»). Efavirenz-Emtricitabin-Ténofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée.

Dans une étude avec une dose unique d'éfavirenz, la demi-vie de l'éfavirenz était deux fois plus importante chez le seul patient étudié qui présentait une insuffisance hépatique sévère (Child‑Pugh‑Turcotte, classe C), ce qui indique la possibilité d'une accumulation bien supérieure. Une étude avec prises répétées d'éfavirenz n'a montré aucun effet significatif sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz chez les patients présentant une maladie hépatique légère (Child‑Pugh‑Turcotte, classe A) par rapport au groupe témoin. Les données n'étaient pas suffisantes pour déterminer si l'insuffisance hépatique modérée ou sévère (Child‑Pugh‑Turcotte, classe B ou C) a un effet sur la pharmacocinétique de l'éfavirenz.

La pharmacocinétique de l'emtricitabine n'a pas été étudiée chez des patients non infectés par le VHB présentant divers degrés d'insuffisance hépatique. D'une manière générale, la pharmacocinétique de l'emtricitabine chez les patients infectés par le VHB a été comparable à celle retrouvée chez les volontaires sains et chez les patients infectés par le VIH.

Une dose unique de 300 mg de ténofovir disoproxil a été administrée à des patients non infectés par le VIH présentant différents degrés d'insuffisance hépatique, définis selon la classification de CPT. La pharmacocinétique du ténofovir n'était pas modifiée de façon substantielle chez les patients présentant une insuffisance hépatique; un ajustement de la posologie du ténofovir disoproxil n'est donc pas nécessaire chez ces patients.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique de l'éfavirenz, de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil après co‑administration des monopréparations ou après administration des médicaments contenant éfavirenz-emtricitabine-ténofovir n'a pas été étudiée chez des patients infectés par le VIH présentant une insuffisance rénale.

Les paramètres pharmacocinétiques ont été déterminés principalement après administration de doses uniques des monopréparations de 200 mg d'emtricitabine ou de 245 mg de ténofovir disoproxil à des patients non infectés par le VIH et présentant divers degrés d'insuffisance rénale. Le degré d'insuffisance rénale était défini en fonction de la valeur initiale de la clairance de la créatinine (ClCr) (fonction rénale normale: ClCr >80 ml/min; insuffisance rénale légère: ClCr = 50‑79 ml/min; insuffisance rénale modérée: ClCr = 30‑49 ml/min et insuffisance rénale sévère: ClCr = 10‑29 ml/min).

L'exposition moyenne (% CV) à l'emtricitabine a augmenté de 12 µg•h/ml (25%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 20 µg•h/ml (6%), 25 µg•h/ml (23%) et 34 µg•h/ml (6%) chez les patients atteints respectivement d'insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

L'exposition moyenne (% CV) au ténofovir a augmenté de 2'185 ng•h/ml (12%) chez les patients ayant une fonction rénale normale à 3'064 ng•h/ml (30%), 6'009 ng•h/ml (42%) et 15'985 ng•h/ml (45%) chez les patients présentant respectivement une insuffisance rénale légère, modérée et sévère.

Chez des patients présentant une insuffisance rénale terminale (IRT, ClCr <10 ml/min), dialysés, l'exposition à l'emtricitabine et au ténofovir a augmenté de façon substantielle entre deux hémodialyses, atteignant 53 µg•h/ml (19%) d'emtricitabine sur 72 heures et 42'857 ng•h/ml (29%) de ténofovir sur 48 heures, respectivement.

La pharmacocinétique de l'éfavirenz n'a pas été étudiée chez les patients insuffisants rénaux. Toutefois, moins de 1% d'une dose d'éfavirenz est excrété sous forme inchangée dans les urines donc l'impact de l'insuffisance rénale sur l'exposition à l'éfavirenz devrait être minime.

Efavirenz-Emtricitabin-Tenofovir-Mepha n'est pas recommandé chez les patients qui présentent une insuffisance rénale modérée à sévère (clairance de la créatinine <50 ml/min). Ces patients nécessitent une adaptation de l'intervalle entre les administrations de l'emtricitabine et de ténofovir disoproxil qui ne peut être obtenu avec le comprimé de l'association fixe (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Les études précliniques sur le fumarate de ténofovir disoproxil conduites chez le rat, le chien et le singe ont révélé des effets toxiques sur les organes cibles, à savoir le tractus gastro-intestinal, les reins, les os et une diminution de la concentration de phosphate sérique. La toxicité osseuse a été diagnostiquée comme étant une ostéomalacie (singes) et une réduction de la densité minérale osseuse (rats et chiens). Les résultats obtenus au cours des études réalisées chez le rat et le singe indiquent une diminution substance-dépendante de l'absorption intestinale de phosphate avec une réduction secondaire potentielle de la densité minérale osseuse. Les mécanismes de ces toxicités ne sont pas entièrement connus.

Une hyperplasie biliaire a été observée chez des singes cynomolgus ayant reçu, sur des périodes ≥ à un an, une dose d'éfavirenz conduisant à des valeurs moyennes d'ASC environ 2 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée. L'hyperplasie biliaire a régressé à l'arrêt du traitement. Une fibrose biliaire a été observée chez les rats. Des convulsions de courte durée ont été observées chez certains singes recevant de l'éfavirenz sur des périodes ≥ à un an, à des doses conduisant à des valeurs plasmatiques d'ASC 4 à 13 fois supérieures à celles observées chez l'homme ayant reçu la dose recommandée.

Génotoxicité et cancérogénicité

L'éfavirenz et l'emtricitabine ont donné des résultats négatifs lors des études conventionnelles de génotoxicité. Le fumarate de ténofovir disoproxil a été positif dans deux des trois études de génotoxicité in vitro, mais négatif dans le test in vivo du micronoyau. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été positive dans le test in vitro de lymphome de souris, avec des résultats comparables à ceux obtenus avec le fumarate de ténofovir disoproxil seul. L'association d'emtricitabine et de fumarate de ténofovir disoproxil a été négative dans le test bactérien d'induction de mutation inverse (test d'Ames).

Les études sur le potentiel cancérogène menées sur l'éfavirenz ont montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatiques et pulmonaires chez les souris femelles, mais pas chez les souris mâles. Le mécanisme de développement des tumeurs et la pertinence clinique chez l'homme ne sont pas connus. Les études sur le potentiel cancérogène menées sur l'éfavirenz chez les souris mâles et chez les rats mâles et femelles se sont révélées négatives. Bien que le potentiel cancérogène chez l'homme ne soit pas connu, ces données suggèrent que le bénéfice clinique attendu de l'éfavirenz est supérieur au risque carcinogène chez l'homme.

Le fumarate de ténofovir disoproxil n'a montré aucun potentiel cancérogène lors d'une étude de cancérogénicité à long terme par voie orale chez le rat. Une étude de cancérogénicité à long terme par voie orale chez la souris a révélé une faible incidence de tumeurs duodénales, probablement liées aux concentrations locales élevées de fumarate de ténofovir disoproxil dans le tractus gastro-intestinal à la posologie de 600 mg/kg/jour. Bien que le mécanisme de développement de ces tumeurs soit incertain, ces résultats ne semblent pas être cliniquement pertinents chez l'homme.

L'emtricitabine n'a montré aucun potentiel cancérogène lors des études de cancérogénicité à long terme par voie orale chez le rat et la souris.

Toxicité sur la reproduction

Des malformations ont été observées chez 3 des 20 fœtus/nouveau-nés de singes cynomolgus traités par éfavirenz à des doses entraînant des concentrations plasmatiques d'éfavirenz similaires à celles observées chez l'homme. Une anencéphalie et une anophtalmie unilatérale avec hypertrophie secondaire de la langue (macroglossie) ont été observées chez un fœtus et une microphtalmie a été décelée chez un deuxième fœtus, tandis qu'un troisième a présenté une fente palatine. Chez les rats, l'éfavirenz a induit des résorptions fœtales. Aucune malformation n'a été observée chez les fœtus de rates et de lapines traitées par l'éfavirenz.

Les données précliniques issues des études conventionnelles de toxicité sur la reproduction et le développement menées avec l'emtricitabine et le ténofovir disoproxil n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine au sec.

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Tenir hors de portée des enfants..

Conserver le flacon soigneusement fermé.

Le flacon est muni d'une fermeture de sécurité enfants et contient un dessiccant en gel de silice.

66217 (Swissmedic).

Mepha Pharma AG, Basel.

Avril 2021

Numéro de version interne: 8.1

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