Бевацизумаб Тева, инфузионный концентрат, флакон 400 мг/16 мл

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Bevacizumab (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Trehalose-Dihydrat, Natriumdihydrogenphosphat-Monohydrat, wasserfreies Natriummonohydrogen-phosphat, Polysorbat 20, Wasser für Injektionszwecke.

1 ml Konzentrat enthält 1.36 mg Natrium, d.h. 5.44 mg bzw. 21.76 mg pro Durchstechflasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Zubereitung einer Infusionslösung.

Klare bis leicht opaleszierende, farblose bis hellbraune sterile Flüssigkeit zur intravenösen Infusion.

1 Durchstechflasche zu 4 ml enthält 100 mg Bevacizumab.

1 Durchstechflasche zu 16 ml enthält 400 mg Bevacizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Bevacizumab-Teva ist zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums in Kombination mit folgenden Chemotherapien indiziert:

• 5-Fluorouracil/Folinsäure
• 5-Fluorouracil/Folinsäure/Irinotecan
• Capecitabine/Oxaliplatin (XELOX)

Bevacizumab-Teva ist als Zweitlinientherapie in Kombination mit einem Irinotecan- oder Oxaliplatin-haltigen Chemotherapieschema bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom mit vorheriger Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie mit oder ohne Bevacizumab indiziert.

Metastasiertes Mammakarzinom

Bevacizumab-Teva ist in Kombination mit Paclitaxel zur Erstlinientherapie von Patienten mit HER2-negativem, metastasiertem Mammakarzinom indiziert.

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Erstlinientherapie in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie bei nicht-resezierbarem, fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem, nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC).

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

Bevacizumab-Teva in Kombination mit Interferon alfa-2a ist zur Erstlinientherapie von nephrektomierten Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom indiziert.

Glioblastom (WHO Grad IV)

Bevacizumab-Teva ist als Monotherapie zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (WHO Grad IV) nach Vortherapie mit Temozolomid indiziert.

Ovarialkarzinom

Nicht-vorbehandelte Patienten

Bevacizumab-Teva ist in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel für die Therapie nicht vorbehandelter Patienten mit Ovarialkarzinom (FIGO Stadium III und IV), bei welchen der Tumor nicht vollständig reseziert werden konnte und welche von einer im Anschluss an die Chemotherapie durchzuführenden weiteren Operation (Second look mit interval debulking) nicht potenziell profitieren, indiziert.

Rezidivierende, platin-sensitive Patienten

Bevacizumab-Teva in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel ist zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-sensitivem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom indiziert (mit einem platinfreien Intervall von mindestens 6 Monaten).

Rezidivierende, platin-resistente Patienten

Bevacizumab-Teva ist indiziert in Kombination mit Topotecan oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin zur Behandlung von Patienten mit rezidivierendem, platin-resistentem epithelialem Ovarialkarzinom, Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, die mit bis zu zwei vorgängigen Chemotherapieregimen behandelt wurden, und nicht vorbehandelt wurden mit Bevacizumab oder anderen VEGF-Inhibitoren.

Zervixkarzinom

Bevacizumab-Teva ist in Kombination mit Chemotherapie (siehe «Eigenschaften/Wirkungen; Zervixkarzinom») für die Behandlung von Patienten mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Initialdosis Bevacizumab-Teva sollte über 90 Minuten als intravenöse Infusion verabreicht werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, kann die zweite Infusion über 60 Minuten infundiert werden. Wenn die über 60 Minuten verabreichte Infusion gut vertragen wird, ist bei allen weiteren Infusionen eine Infusionsdauer von 30 Minuten ausreichend.

Nicht als intravenöse Bolusinjektion verabreichen.

Infusionen mit Bevacizumab-Teva dürfen nicht mit Glukoselösungen verabreicht oder gemischt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Übliche Dosierung

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Die empfohlene Dosis Bevacizumab-Teva verabreicht als intravenöse Infusion ist wie folgt:

Erstlinientherapie: 5 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.

Zweitlinientherapie: 5 mg/kg oder 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen oder 7,5 mg/kg oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle drei Wochen.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Bevacizumab-Teva bis zur Progression der Krankheit fortzuführen.

Metastasiertes Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis Bevacizumab-Teva beträgt 10 mg/kg Körpergewicht, einmal alle 2 Wochen oder 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion verabreicht. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Bevacizumab-Teva bis zur Progression der malignen Krankheit fortzuführen.

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Bevacizumab-Teva wird zusätzlich zu einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie für eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Bevacizumab-Teva als Monotherapie bis zur Krankheitsprogression fortgeführt.

Die empfohlene Dosierung von Bevacizumab-Teva in Kombination mit einer Cisplatin- und Gemcitabin-haltigen Chemotherapie beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

Die empfohlene Dosis Bevacizumab-Teva beträgt 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle zwei Wochen als intravenöse Infusion.

Es wird empfohlen, die Behandlung mit Bevacizumab-Teva bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosis von 5 mg/kg Körpergewicht wurde nicht untersucht.

Glioblastom (WHO Grad IV)

Die empfohlene Dosis Bevacizumab-Teva beträgt 10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen als intravenöse

Infusion. Es wird empfohlen, die Behandlung mit Bevacizumab-Teva bis zur Progression der Krankheit fortzuführen. Die Dosierung von 15 mg/kg alle 3 Wochen ist nicht durch die vorgelegten Daten belegt.

Ovarialkarzinom

Nicht vorbehandelte Patienten: Bevacizumab-Teva wird in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von bis zu 6 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Bevacizumab-Teva über eine Dauer von 15 Monaten oder bis zur Progression der Krankheit, falls diese eher eintritt, verabreicht. Die empfohlene Dosis Bevacizumab-Teva beträgt 7,5 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Rezidivierende, platin-sensitive Patienten: Bevacizumab-Teva wird in Kombination mit Carboplatin und Gemcitabin über eine Dauer von 6-10 Behandlungszyklen oder in Kombination mit Carboplatin und Paclitaxel über eine Dauer von 6-8 Behandlungszyklen verabreicht. Anschliessend wird Bevacizumab-Teva bis zur Progression der Krankheit verabreicht. Die empfohlene Dosis Bevacizumab-Teva beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Rezidivierende, platin-resistente Patienten: In Kombination mit Topotecan (wöchentlich verabreicht) oder pegyliertem liposomalem Doxorubicin beträgt die empfohlene Dosis Bevacizumab-Teva 10 mg/kg Körpergewicht einmal alle 2 Wochen als intravenöse Infusion. In Kombination mit Topotecan, verabreicht an den Tagen 1–5, beträgt die empfohlene Dosis Bevacizumab-Teva 15 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Zervixkarzinom

Bevacizumab-Teva wird in Kombination mit Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan verabreicht.

Die empfohlene Dosis von Bevacizumab-Teva beträgt 15 mg/kg Körpergewicht einmal alle 3 Wochen als intravenöse Infusion.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Eine Dosisreduktion von Bevacizumab-Teva wegen unerwünschter Wirkungen wird nicht empfohlen. Gegebenenfalls sollte Bevacizumab-Teva entweder ganz oder vorübergehend abgesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei Patienten mit Leberinsuffizienz nicht untersucht.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei Patienten mit Niereninsuffizienz nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei Patienten der Altersgruppe ≥65 Jahre ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kinder und Jugendliche

Bevacizumab-Teva ist für Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren nicht zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab wurden bei dieser Patientengruppe nicht erwiesen (siehe Ende Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Es sind Berichte zu beachten, nach denen bei Patienten unter 18 Jahren Fälle von nicht-mandibulärer Osteonekrose aufgetreten sind. Zu beachten sind auch die Befunde zur Dysplasie der Epiphysenfuge in Tierversuchen (siehe «Präklinische Daten»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Überempfindlichkeit gegen CHO-(Chinese hamster ovary)-Zellprodukte oder andere rekombinante humane oder humanisierte Antikörper.

Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln

Bei Patienten kann ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer gastrointestinalen Perforation und einer Perforation der Gallenblase bestehen, wenn sie mit Bevacizumab-Teva behandelt werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten, bei denen sich eine gastrointestinale Perforation entwickelt, muss Bevacizumab-Teva endgültig abgesetzt werden.

Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom, die mit Bevacizumab behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln zwischen der Vagina und dem Gastrointestinal-Trakt (Gastrointestinal-Vaginal-Fisteln) haben (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes

Patienten unter Bevacizumab-Behandlung haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Fisteln (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bevacizumab-Teva ist bei Patienten mit Tracheoösophageal (TE)-Fisteln oder anderen Fisteln vom Schweregrad 4 dauerhaft abzusetzen. Zur fortgesetzten Anwendung von Bevacizumab bei Patienten mit anderen Fisteln liegen nur begrenzte Informationen vor. Im Falle eines Auftretens von inneren Fisteln, die sich nicht im Gastrointestinaltrakt befinden, sollte das Absetzen von Bevacizumab-Teva in Erwägung gezogen werden.

Blutungen

Patienten, die mit Bevacizumab behandelt werden, haben ein erhöhtes Risiko für Blutungen, speziell für tumorassoziierte Blutungen (siehe „Unerwünschte Wirkungen“, «Hämorrhagien»). Bei Patienten, bei denen unter der Therapie mit Bevacizumab-Teva Blutungen von Grad 3 oder 4 auftreten, sollte Bevacizumab-Teva endgültig abgesetzt werden.

Patienten mit unbehandelten ZNS-Metastasen, die basierend auf bildgebenden Verfahren oder Hinweisen und Symptomen beurteilt werden, wurden routinemässig aus klinischen Studien mit Bevacizumab ausgeschlossen. Aus diesem Grund wurde bei diesen Patienten das Risiko für eine ZNS-Hämorrhagie nicht prospektiv in randomisierten klinischen Studien untersucht (siehe Abschnitt «Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe»). Patienten sollten auf Hinweise und Symptome einer ZNS-Blutung beobachtet werden und die Behandlung mit Bevacizumab-Teva sollte im Fall einer intrakranialen Blutung abgesetzt werden.

Da in den klinischen Studien der tägliche Gebrauch von nicht-steroidalen Antiinflammatorika [NSAIDs] (Acetylsalicylsäure in Dosen >325 mg täglich sowie andere NSAIDs) ausgeschlossen war, liegen keine Erfahrungen über Bevacizumab in Kombination mit diesen Substanzen vor.

Es liegen keine Informationen zum Sicherheitsprofil von Bevacizumab vor bei Patienten mit kongenitalen Blutungsstörungen, erworbener Koagulopathie, oder bei Patienten, die vor Einleitung der Therapie mit Bevacizumab zur Behandlung einer Thromboembolie Antikoagulanzien in voller Dosishöhe erhalten hatten, da solche Patienten von klinischen Studien ausgeschlossen wurden. Daher ist vor Einleitung einer Therapie mit Bevacizumab-Teva bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Zu Patienten, die Antikoagulanzien zur Prophylaxe erhalten hatten, liegen nur eingeschränkte Informationen vor. Jedoch war bei diesen Patienten die Rate von Blutungen Grad 3 und höher offenbar nicht erhöht. Das Gleiche gilt auch für Patienten, bei denen sich unter Therapie mit Bevacizumab eine Venenthrombose entwickelte und die gleichzeitig mit Warfarin in voller Dosishöhe und mit Bevacizumab behandelt wurden.

Mit Acenocoumarol oder Phenprocoumon in Kombination mit Bevacizumab liegen keine Erfahrungen vor.

Pulmonale Hämorrhagie bzw. Hämoptoe

Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC), die mit Bevacizumab behandelt wurden, können dem Risiko schwerer und manchmal letal verlaufender pulmonalen Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (siehe «Unerwünschte Wirkungen»/«Tumorassoziierte Hämorrhagien») unterliegen. Patienten mit kürzlich aufgetretener pulmonaler Hämorrhagie bzw. Hämoptoe (>½ Teelöffel Blut pro Ereignis) dürfen nicht mit Bevacizumab-Teva behandelt werden.

Hypertonie

Bei mit Bevacizumab behandelten Patienten wurde eine erhöhte Inzidenz einer Hypertonie festgestellt. Aus klinischen Sicherheitsdaten geht hervor, dass die Inzidenz einer Hypertonie dosisabhängig ist. Eine vorbestehende Hypertonie sollte vor Beginn einer Behandlung mit Bevacizumab-Teva adäquat eingestellt sein. Es liegen keine Informationen über den Effekt von Bevacizumab bei Patienten vor, bei denen bei Einleitung der Therapie mit Bevacizumab eine unbehandelte Hypertonie besteht. Es wird empfohlen, während einer Therapie mit Bevacizumab-Teva den Blutdruck zu kontrollieren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

In den meisten Fällen konnte die Hypertonie durch eine individuell angepasste, antihypertensive Standardtherapie angemessen eingestellt werden. Bevacizumab-Teva sollte endgültig abgesetzt werden, wenn eine klinisch signifikante Hypertonie durch eine antihypertensive Behandlung nicht adäquat eingestellt werden kann, oder wenn der Patient eine hypertensive Krise oder eine hypertensive Enzephalopathie entwickelt (siehe auch weiter unten und «Unerwünschte Wirkungen»).

Enzephalopathie

Hypertensive Enzephalopathie

Sehr seltene Fälle mit hypertensiver Enzephalopathie sind gemeldet worden, die vereinzelt tödlich verliefen. Zu den Symptomen einer hypertensiven Enzephalopathie gehören Kopfschmerzen, verringerte Aufmerksamkeit, Verwirrtheit oder Stupor, mit oder ohne Krämpfe (siehe «Unerwünschte Wirkungen» und «Hypertonie»).

Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS)

In seltenen Fällen ist bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden, das Auftreten einer Symptomatik gemeldet worden, die mit dem posterioren reversiblen Leukoenzephalopathie-Syndrom (PRLS) übereinstimmt. Hierbei handelt es sich um eine seltene neurologische Störung, die sich unter anderem mit der folgenden Symptomatik manifestiert: Krampfanfälle, Kopfschmerzen, Veränderungen des psychischen Zustandes, Sehstörungen oder kortikale Blindheit, mit oder ohne Begleithypertonie. Die Diagnose eines PRLS muss durch bildgebende Verfahren zur Gehirnuntersuchung, vorzugsweise Magnetresonanztomographie (MRT), bestätigt werden. Bei Patienten, die ein PRLS erleiden, wird empfohlen, die spezifischen Symptome, einschliesslich Hypertonie, zu behandeln und die Therapie mit Bevacizumab-Teva abzusetzen. Die Sicherheit einer erneuten Verabreichung von Bevacizumab an Patienten, die zuvor ein PRLS erlitten haben, ist nicht bekannt (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Differenzialdiagnose zwischen hypertensiver Enzephalopathie und posteriorem reversiblem Leukoenzephalopathie-Syndrom kann schwierig sein, und es können auch Mischformen auftreten.

Arterielle Thromboembolie

In klinischen Studien war die Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Schlaganfall, transienter ischämischer Attacken (TIA) und Myokardinfarkten bei den Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, höher als bei Patienten, die nur mit Chemotherapie behandelt wurden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bevacizumab-Teva sollte bei Patienten, bei denen sich arterielle Thromboembolien entwickeln, endgültig abgesetzt werden.

Patienten mit arterieller Thromboembolie in der Vorgeschichte, Diabetes oder einem Alter über 65 Jahren, die Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten, haben ein erhöhtes Risiko für arterielle Thromboembolien während der Behandlung mit Bevacizumab. Bei der Behandlung solcher Patienten mit Bevacizumab-Teva ist daher Vorsicht geboten.

Venöse Thromboembolien

Patienten unter einer Bevacizumab-Behandlung haben möglicherweise ein Risiko für die Entwicklung venöser Thromboembolien einschliesslich Lungenembolien (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei Patienten mit lebensbedrohlichen (Grad 4) venösen thromboembolischen Ereignissen einschliesslich Lungenembolie sollte Bevacizumab-Teva abgesetzt werden, Patienten mit venösen thromboembolischen Ereignissen ≤ Grad 3 sind engmaschig zu überwachen.

Chronische Herzinsuffizienz

In klinischen Studien wurden Ereignisse gemeldet, die einer chronischen Herzinsuffizienz (CHF) entsprachen. Die Symptomatik reichte von einer asymptomatischen Abnahme der linksventrikulären Auswurfsfraktion (LVEF) bis zu symptomatischer CHF, die eine Behandlung oder Hospitalisierung erforderte.

Die meisten Patienten mit CHF litten unter einem metastasierten Mammakarzinom und hatten eine vorhergehende Anthracyclin-Behandlung oder eine vorhergehende Strahlentherapie der linken Brustwand erhalten oder hatten andere Risikofaktoren für eine CHF, wie z.B. eine vorbestehende Koronarerkrankung oder eine begleitende kardiotoxische Therapie (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei der Bevacizumab Behandlung von Patienten mit klinisch bedeutsamer kardiovaskulärer Erkrankung oder vorbestehender chronischer Herzinsuffizienz ist Vorsicht geboten.

Neutropenie

Bei Patienten, die mit myelotoxischen Chemotherapieregimen und Bevacizumab behandelt worden waren, wurden im Vergleich zu denjenigen Patienten, die nur Chemotherapie erhalten hatten, häufiger schwere Neutropenien, febrile Neutropenien oder Infektionen mit schwerer Neutropenie (einschliesslich einiger Todesfälle) beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Wundheilung

Bevacizumab kann den Wundheilungsprozess beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten» und «Unerwünschte Wirkungen»). Es wurde über schwerwiegende Wundheilungskomplikationen mit tödlichem Ausgang berichtet.

Eine Therapie mit Bevacizumab-Teva sollte frühestens 28 Tage nach einer grösseren Operation beziehungsweise erst nach vollständig erfolgter Wundheilung eingeleitet werden. Bei Patienten, bei denen während der Therapie mit Bevacizumab-Teva Wundheilungskomplikationen auftreten, ist Bevacizumab-Teva abzusetzen, bis die Wunde vollständig verheilt ist. Bei einer elektiven Operation sollte die Therapie mit Bevacizumab-Teva unterbrochen werden.

In Zusammenhang mit der Anwendung von Bevacizumab wurde über seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, teilweise mit tödlichem Verlauf, berichtet. Diese Fälle traten mehrheitlich bei Patienten mit Risikofaktoren wie Immunsuppression, Wundheilungsstörungen, gastrointestinaler Perforation oder Fistelbildung auf. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Bevacizumab-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten (siehe auch «Unerwünschte Wirkungen»).

Proteinurie

In klinischen Studien war die Häufigkeit von Proteinurie bei Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie höher als bei Patienten unter Chemotherapie allein. Grad 4 Proteinurie (nephrotisches Syndrom) trat bei bis zu 1,4% der mit Bevacizumab behandelten Patienten auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Im Falle eines nephrotischen Syndroms sollte Bevacizumab-Teva endgültig abgesetzt werden.

Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen

In einigen klinischen Studien traten Hypersensitivitätsreaktionen/Infusionsreaktionen häufig (bis zu 5% bei mit Bevacizumab behandelten Patienten) auf. Zu den im Rahmen von klinischen Studien und Post-Marketing-Beobachtungen gemeldeten Infusionsreaktionen gehörten Hypertonie, hypertensive Krisen in Assoziation mit neurologischen Zeichen und Symptomen, pfeifende Atemgeräusche (Wheezing), Sauerstoffsättigungsabfälle, NCI-CTC Grad 3 Hypersensitivität, Brustschmerzen, Kopfschmerzen, Grippesymptome und Diaphorese. Die Symptome können während oder sofort nach der Infusion oder bis zu 2 Tage später auftreten. Es wird empfohlen, Patienten während und nach der Verabreichung von Bevacizumab-Teva eng zu monitorieren. Die Infusion von Bevacizumab-Teva sollte bei Auftreten schwerer Infusionsreaktionen/Hypersensitivitätsreaktionen abgebrochen und eine geeignete medikamentöse Therapie verabreicht werden. Über die Anwendung von Prämedikation liegen keine Daten vor. Ebenfalls liegen keine Angaben über die geeignetste Methode zur Ermittlung von Patienten vor, die nach einer schweren Infusionsreaktion bedenkenlos wieder mit Bevacizumab-Teva behandelt werden könnten.

Immunogenität

Patienten aus zwei Phase-III-Studien zur adjuvanten Therapie des Kolonkarzinoms wurden mittels Immunoassay hinsichtlich Antikörper gegen Bevacizumab untersucht. Bei 14 von 2'233 Patienten, wurden Antikörper gegen Bevacizumab nachgewiesen (0.6%), wobei bei drei dieser Antikörper-positiven Patienten neutralisierende Antikörper festgestellt wurden.

Die klinische Bedeutung einer Immunreaktion gegen Bevacizumab ist nicht bekannt. Jedoch wurde bei keinem der unerwünschten Ereignisse bei Patienten, die Antikörper gegen Bevacizumab entwickelt hatten, ein Zusammenhang mit einer Typ-I-Hypersensitivität oder einer Immunkomplex-vermittelten Reaktion vom Typ III gesehen.

Daten zur Immunogenität hängen in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des verwendeten Tests ab und können durch verschiedene Faktoren beeinflusst sein, wie beispielsweise Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Medikamenteninteraktionen, Begleitmedikamente sowie zugrunde liegende Krankheiten. Aus diesem Grund kann ein Vergleich der Inzidenz von Antikörpern gegen Bevacizumab zwischen den verschiedenen Indikationen oder mit der Inzidenz von Antikörpern gegen andere therapeutische Proteine irreführend sein.

Kiefernekrose

Bei Krebspatienten unter Bevacizumab-Behandlung sind Fälle von Kiefernekrosen berichtet worden. Die Mehrzahl dieser Patienten wurde vorher oder gleichzeitig intravenös mit Bisphosphonaten behandelt, was ein bekanntes Risiko für die Entstehung von Kiefernekrosen darstellt.

Bei gleichzeitiger oder aufeinanderfolgender Anwendung von Bevacizumab-Teva und intravenösen Bisphosphonaten ist daher besondere Vorsicht geboten.

Invasive zahnärztliche Eingriffe stellen ebenfalls einen zusätzlichen Risikofaktor dar.

Vor Beginn einer Behandlung mit Bevacizumab-Teva sollten eine zahnärztliche Untersuchung und geeignete zahnmedizinische Vorsorgemassnahmen erwogen werden. Bei Patienten, die intravenös Bisphosphonate erhalten oder erhalten haben, sollten invasive zahnärztliche Eingriffe nach Möglichkeit vermieden werden.

Intravitreale Anwendung

Bevacizumab-Teva ist nicht für die intravitreale Anwendung geeignet.

Augenerkrankungen

Nach nicht zugelassener intravitrealer Anwendung von Bevacizumab wurden Einzelfälle und Cluster schwerwiegender unerwünschter Ereignisse am Auge berichtet. Diese umfassten infektiöse Endophthalmitis, intraokuläre Entzündung wie sterile Endophthalmitis, Uveitis und Vitritis, Retinaablösung, Riss des retinalen Pigmentepithels, erhöhten intraokulären Druck, intraokuläre Hämorrhagie wie Glaskörper- oder Retinablutung sowie Bindehautblutung. Einige dieser unerwünschten Ereignisse führten zu unterschiedlich starken Sehbeeinträchtigungen, einschliesslich dauerhafter Erblindung.

Systemische Wirkungen nach intravitrealer Anwendung

Es wurde gezeigt, dass nach einer intravitrealen Anti-VEGF-Behandlung die Konzentration des zirkulierenden VEGF abnimmt. Nach intravitrealer Injektion von VEGF-Inhibitoren wurden systemische unerwünschte Ereignisse einschliesslich nicht-okularer Hämorrhagien und arterieller thromboembolischer Ereignisse berichtet. Es besteht das theoretische Risiko eines Zusammenhangs dieser Ereignisse mit der VEGF-Inhibition.

Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit» und «Unerwünschte Wirkungen»)

Bevacizumab kann die Fruchtbarkeit von Frauen beeinträchtigen. Daher sollten vor Beginn einer Behandlung mit Bevacizumab-Teva bei Frauen im gebärfähigen Alter Strategien zur Erhaltung der Fruchtbarkeit besprochen werden.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Bevacizumab-Teva sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vivo-Daten

Wirkung antineoplastischer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Bevacizumab

Aufgrund der Ergebnisse einer pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen einer gleichzeitig verabreichten Chemotherapie auf die Pharmakokinetik von Bevacizumab beobachtet. Bei Patienten, die eine Bevacizumab-Monotherapie erhielten, wurden im Vergleich zu Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit Interferon alfa-2a oder anderen Chemotherapien (IFL, 5-FU/LV, Carboplatin-Paclitaxel, Capecitabine, Doxorubicin oder Cisplatin/Gemcitabine) behandelt wurden, weder statistisch signifikante noch klinisch relevante Unterschiede hinsichtlich der Bevacizumab Clearance nachgewiesen.

Wirkung von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik anderer antineoplastischer Arzneimittel

Wie die Ergebnisse einer diesbezüglichen Interaktionsstudie (AVF3135g) zeigten, hat Bevacizumab keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Irinotecan und dessen aktiven Metaboliten SN-38.

Die Ergebnisse einer Studie (NP18587) von Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom zeigten, dass Bevacizumab keine signifikante Wirkung auf die Pharmakokinetik von Capecitabine und dessen Metaboliten sowie auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin hatte (nach Bestimmung des freien und des gesamten Platingehalts).

Die Ergebnisse der Studie BO17704 wiesen keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Cisplatin nach.

Wegen der hohen Variabilität innerhalb der Patienten und der begrenzten Anzahl geprüfter Patienten erlauben die Resultate der Studie BO17704 keinen sicheren Schluss zu ziehen zum Einfluss von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Gemcitabin.

Die Ergebnisse der Studie BO17705 zeigten keinen signifikanten Effekt von Bevacizumab auf die Pharmakokinetik von Interferon alfa-2a.

Pharmakodynamische Interaktionen

In-vivo-Daten

Nicht-steroidale Antirheumatika und Antikoagulanzien

Für die Anwendung von nicht-steroidalen Antiinflammatorika oder Antikoagulantien bei der Therapie mit Bevacizumab-Teva siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Kombination von Bevacizumab und Sunitinib

In zwei klinischen Studien bei Patienten mit metastasierendem Nierenzellkarzinom wurde bei 7 von 19 Patienten, die Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) in Kombination mit Sunitinib (50 mg täglich) erhielten, über eine mikroangiopathische hämolytische Anämie (MAHA) berichtet.

MAHA ist eine hämolytische Erkrankung, bei der sich eine Fragmentierung der roten Blutzellen, Anämie und Thrombozytopenie manifestieren kann. Zudem wurden bei einigen dieser Patienten Hypertonie (einschliesslich hypertensive Krise), erhöhtes Kreatinin und neurologische Symptome beobachtet. Alle diese Beobachtungen waren nach Absetzen von Bevacizumab und Sunitinib reversibel.

Strahlentherapie

Bei der gleichzeitigen Anwendung einer Strahlentherapie sowie Bevacizumab-Teva (für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf erhöhte Infektionsraten durch die zusätzliche Gabe von Bevacizumab (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Da die Angiogenese für die fötale Entwicklung von entscheidender Bedeutung ist, könnte die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab-Teva den Ausgang einer Schwangerschaft negativ beeinflussen. Bevacizumab hat sich nach Verabreichung in Kaninchen als embryotoxisch und teratogen erwiesen (siehe «Präklinische Daten»).

Bei schwangeren Frauen wurden keine ausreichenden und gut kontrollierten Studien durchgeführt. Da IgG die Plazentaschranke passiert, ist es denkbar, dass Bevacizumab beim Föten die Angiogenese hemmt. Nach der Markteinführung wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes (inklusive Deformationen der Extremitäten, kardiale Anomalien) bei Frauen festgestellt, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bevacizumab-Teva ist während einer Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter wird dringend empfohlen, während einer Therapie mit Bevacizumab-Teva eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Aus pharmakokinetischen Überlegungen sollten die Verhütungsmassnahmen bis zu mindestens 6 Monaten nach der letzten Verabreichung von Bevacizumab-Teva fortgesetzt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bevacizumab in die Muttermilch übertritt. Da mütterliches IgG in die Muttermilch sezerniert wird und Bevacizumab das Wachstum und die Entwicklung des Säuglings hemmen könnte, sollten Frauen während einer Therapie mit Bevacizumab-Teva abstillen, bzw. nach der letzten Verabreichung von Bevacizumab-Teva mindestens 6 Monate lang nicht stillen.

Fertilität

Eine Substudie im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms bei 295 prämenopausalen Frauen hat in der Bevacizumab-Gruppe eine höhere Inzidenz neuer Fälle von Ovarialinsuffizienz im Vergleich zur Kontrollgruppe ergeben. Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Tierexperimentelle Sicherheitsstudien mit wiederholter Dosierung haben ergeben, dass Bevacizumab eine beeinträchtigende Wirkung auf die weibliche Fertilität haben kann (siehe «Eigenschaften/Wirkungen», «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien über die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es liegen jedoch keine Hinweise darauf vor, dass eine Behandlung mit Bevacizumab eine Zunahme unerwünschter Wirkungen zur Folge hat, welche die Fahrtüchtigkeit oder das Bedienen von Maschinen beeinträchtigen oder sich negativ auf die geistigen Fähigkeiten auswirken könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Mehr als 5'700 Patienten mit verschiedenen malignen Tumoren wurden innerhalb von klinischen Studien mit Bevacizumab (mehrheitlich in Kombination mit Chemotherapie) behandelt. Nachfolgend wird das Sicherheitsprofil dieser Studienpopulation gezeigt.

Die in allen klinischen Studien am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Hypertonie, Müdigkeit oder Asthenie, Diarrhöe, Übelkeit und Abdominalschmerzen.

Die schwerwiegendsten unerwünschten Wirkungen waren folgende:

• Gastrointestinale Perforationen.
• Blutungen, inkl. pulmonaler Hämorrhagie/Hämoptoe, die bei NSCLC-Patienten häufiger auftraten.
• Arterielle Thromboembolie.

Hypertonie, Proteinurie, mukokutane und pulmonale Blutungen sind dosisabhängig.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklasse (SOC) aufgeführt und werden in die folgenden Kategorien eingeteilt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000). Die meisten unerwünschten Wirkungen sind Reaktionen, die gewöhnlich bei einer Chemotherapie auftreten. Bevacizumab kann in Kombination mit Chemotherapeutika diese Reaktionen jedoch verstärken. Beispiele dafür sind die palmar-plantare Erythrodysästhesie [Hand-Fuss-Syndrom] in Verbindung mit pegyliertem liposomalen Doxorubicin oder Capecitabine, die periphere sensorische Neuropathie mit Paclitaxel oder Oxaliplatin sowie Nagelstörungen oder Haarausfall mit Paclitaxel.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Sepsis, Abszess, Cellulitis, Infektion.

Selten: Nekrotisierende Fasziitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Febrile Neutropenie, Leukopenie, Neutropenie, Thrombozytopenie.

Häufig: Anämie, Lymphopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufigkeit nicht bekannt: Hypersensitivität, Infusionsreaktionen mit den folgenden möglichen Begleiterscheinungen: Dyspnoe/Atmungsschwierigkeiten, Flushing/Rötung/Ausschlag, Hypotonie oder Hypertonie, reduzierte Sauerstoffsättigung, Schmerzen im Brustraum, Rigor und Übelkeit/Erbrechen.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Ovarialinsuffizienz.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie, Hypomagnesiämie, Hyponatriämie.

Häufig: Dehydratation.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie, Dysgeusie, Kopfschmerzen, Dysarthrie.

Häufig: Apoplex, Synkope, Schläfrigkeit.

Selten: Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie Syndrom (PRLS).

Sehr selten: Hypertensive Enzephalopathie.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Augenerkrankung, verstärkte Tränensekretion.

Herzerkrankungen

Häufig: Chronische Herzinsuffizienz, supraventrikuläre Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie.

Häufig: Arterielle Thromboembolie, tiefe Venenthrombose, Hämorrhagie.

Häufigkeit nicht bekannt: Renale thrombotische Mikroangiopathie, klinisch manifestiert als Proteinurie, Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Rhinitis, Husten.

Häufig: Lungenembolie, Hypoxie, Dyspnoe, Epistaxis, Dysphonie.

Häufigkeit nicht bekannt: Nasenseptumperforation, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhöe, Nausea, Erbrechen, Abdominalschmerzen, Obstipation, Stomatitis, rektale Hämorrhagie.

Häufig: Intestinale Perforation, Ileus, Darmobstruktion, rektovaginale Fisteln (diese kommen in der Kategorie der enterovaginalen Fisteln am häufigsten vor), gastrointestinale Störung, Stomatitis, Proktalgie.

Häufigkeit nicht bekannt: gastrointestinale Ulzeration.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufigkeit nicht bekannt: Perforation der Gallenblase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Exfoliative Dermatitis, trockene Haut, Hautverfärbung.

Häufig: Palmar-plantares Hand-Fuss-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie.

Häufig: Muskelschwäche, Myalgie, Rückenschmerzen.

Häufigkeit nicht bekannt: Kiefernekrose. Bei pädiatrischen Patienten unter Behandlung mit Bevacizumab wurde Osteonekrose an anderen Stellen als im Kieferknochen festgestellt (siehe «Dosierung/Anwendung, Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: Proteinurie.

Häufig: Harnweginfektion.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Schmerzen im Beckenbereich.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Bei Frauen, die mit Bevacizumab als Monotherapie oder in Kombination mit bekannten embryotoxischen Chemotherapeutika behandelt worden waren, wurden Fälle von Anomalien des ungeborenen Kindes festgestellt (Deformationen der Extremitäten; Enzephalozele; Ventrikelseptumdefekte, persistierender Ductus arteriosus oder fehlende Koronararterie) (siehe auch «Schwangerschaft» und «Präklinische Daten»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie, Müdigkeit, Pyrexie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.

Häufig: Lethargie, Schmerzen, Schleimhautentzündung.

Untersuchungen

Sehr häufig: Gewichtsverlust.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Gastrointestinale Perforationen und Fisteln (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bevacizumab wurde mit schwerwiegenden Fällen von gastrointestinalen Perforationen in Zusammenhang gebracht. Das Auftreten dieser Ereignisse variierte in Art und Schweregrad und erstreckte sich von freier Luft im Röntgenbild des Abdomens, welche ohne Therapie wieder verschwand, bis zu intestinaler Perforation mit abdominalem Abszess und letalem Ausgang. In einigen Fällen lag eine intraabdominale Entzündung zugrunde, die entweder durch ein Magenulkus, eine Tumornekrose, eine Divertikulitis oder eine Chemotherapie-assoziierte Kolitis bedingt war.

In klinischen Studien wurden gastrointestinale Perforationen mit einer Inzidenz von weniger als 1% bei Patienten mit nicht-plattenepithelartigem, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, von bis zu 1,3% bei Patienten mit metastasierendem Mammakarzinom, von bis zu 2% bei Patienten mit einem metastasierenden Nierenzellkarzinom oder einem Ovarialkarzinom und von bis zu 2,7% (einschliesslich gastrointestinale Fisteln und Abszesse) bei Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom angegeben. Bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden auch Fälle von gastrointestinalen Perforationen beobachtet. In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) traten bei 3,2% der Patientinnen Magen-Darm-Perforationen (jeglichen Grades) auf. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden.

Ungefähr ein Drittel der schwerwiegenden gastrointestinalen Perforationsfälle verliefen tödlich, was 0,2%–1% aller mit Bevacizumab behandelten Patienten entspricht.

In klinischen Studien mit Bevacizumab wurde bei Patienten mit metastasiertem Kolorektalkarzinom resp. Ovarialkarzinom mit einer Häufigkeit von bis zu 2% über gastrointestinale Fisteln (alle Grade) berichtet und weniger häufig auch bei Patienten mit anderen Tumorarten.

In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom betrug die Inzidenz von enterovaginalen Fisteln unter Behandlung mit Bevacizumab 8,3% und in der Kontrollgruppe 0,9%. Bei all diesen Patientinnen war zuvor eine Bestrahlung des Beckenbereichs durchgeführt worden. Patientinnen mit enterovaginalen Fisteln können ausserdem einen Darmverschluss entwickeln, der chirurgisch und mit einem Deviationsstoma behandelt werden muss.

Fisteln ausserhalb des Magen-Darm Traktes (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Bevacizumab wurde mit schwerwiegenden Fällen von Fisteln in Zusammenhang gebracht, einschliesslich solchen, die zu einem fatalen Ausgang führten.

In einer Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasierendem Zervixkarzinom (GOG-0240) entwickelten 1,8% der mit Bevacizumab behandelten Patientinnen und 1,4% der Patientinnen in der Kontrollgruppe vaginale, vesikale oder genitale Fisteln ohne Verbindung mit dem Magen-Darm-Trakt.

Gelegentliche (≥0,1% bis <1,0%) Berichte von anderen Arten von Fisteln (z.B. Tracheoösophageal-Fisteln, Bronchopleural-, Urogenital- und Gallenfisteln), liegen in verschiedenen Indikationen vor. Über Fälle von Fisteln wurde auch aus den Erfahrungen nach Markteinführung berichtet. Das Auftreten von Ereignissen wurde zu verschiedenen Zeitpunkten einer Behandlung mit Bevacizumab im Bereich von einer Woche bis länger als 1 Jahr nach Behandlungsbeginn dokumentiert, wobei die meisten Fälle innerhalb der ersten 6 Monate der Behandlung auftraten.

Blutungen

In klinischen Studien aller Indikationen betrug die Gesamtinzidenz der Blutungsereignisse von NCI-CTC-Grad 3-5 bei den mit Bevacizumab behandelten Patienten zwischen 0,4%-6,9%, verglichen mit 0–4,5% bei Patienten in der Kontrollgruppe, die Chemotherapie erhielten.

Bei den Blutungsereignissen handelte es sich vorwiegend um tumorassoziierte Hämorrhagien (siehe unten) und geringfügige mukokutane Blutungen (z.B. Epistaxis).

Tumorassoziierte Hämorrhagien

Schwere oder massive, manchmal letal verlaufende pulmonale Hämorrhagien/Hämoptoen wurden vor allem in Studien bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) beobachtet. Dazu zählten Fälle von Blutungen im Zentralnervensystem (ZNS) bei Patienten mit ZNS-Metastasen und bei Patienten mit Glioblastom.

Intrakraniale Hämorrhagien können bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom auftreten. In der Studie AVF3708g wurde eine ZNS-Hämorrhagie bei 2,4% (2/84) der Patienten, die mit Bevacizumab Monotherapie behandelt wurden (beide Fälle Grad 1) und bei 3,8% (3/79) der Patienten, die mit Bevacizumab und Irinotecan (Grad 1, 2 und 4) behandelt wurden, festgestellt.

Zu den möglichen Risikofaktoren gehören Plattenepithel-Histologie, Behandlung mit antirheumatischen/antiinflammatorischen Arzneimitteln (NSAR), Therapie mit Antikoagulantien, vorangegangene Strahlentherapie, Therapie mit Bevacizumab, Atherosklerose in der Anamnese, zentrale Tumorlokalisation und Tumorkavitation vor oder während der Therapie. Die einzigen Variablen mit statistisch signifikanter Korrelation zu den Blutungen waren die Bevacizumab Therapie und die Plattenepithel-Histologie.

Die Inzidenz von schwerer oder letaler Hämoptyse bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) mit Plattenepithel-Histologie war 31% und ohne Plattenepithel-Histologie 9% (Ereignisse aller Schweregrade) vs. 5% mit Chemotherapie allein.

Bei bis zu 2,3% der Patienten, die mit Bevacizumab + Chemotherapie behandelt wurden, wurden Ereignisse vom Grad 3-5 beobachtet, im Vergleich zu <1% der Patienten, die mit Chemotherapie allein behandelt worden waren.

Eine schwere oder massive pulmonale Hämorrhagie/Hämoptyse kann plötzlich auftreten und bis zu zwei Drittel der schweren pulmonalen Hämorrhagien verliefen letal (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei Patienten mit Kolon- oder Rektumkarzinom wurden gastrointestinale Hämorrhagien einschliesslich rektale Blutungen und Melaena beschrieben, die als tumorassoziierte Hämorrhagien bewertet wurden und deren Inzidenz unter Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie im Vergleich zu nur Chemotherapie erhöht ist.

Tumorassoziierte Hämorrhagien wurden selten auch bei anderen Tumortypen und -lokalisationen beobachtet. So kam es bei einem Patienten mit Hepatom und okkulten ZNS-Metastasen zu einer Blutung im Zentralnervensystem (ZNS) und aus einem nekrotisierten Sarkom am Oberschenkel zu ständigen Sickerblutungen.

In einer exploratorischen retrospektiven Analyse von Daten aus 13 randomisierten Studien mit Patienten, die an unterschiedlichen Tumorarten erkrankt waren, hatten 3 von 91 Patienten mit Hirnmetastasen (3,3%) eine ZNS-Blutung (alle Grad 4) unter Behandlung mit Bevacizumab. In der Gruppe ohne Bevacizumab wurde 1 Fall von insgesamt 96 Patienten (1%) mit ZNS-Blutung (Grad 5) festgestellt. Bei Patienten mit behandelten Hirnmetastasen wurde ein Fall einer ZNS-Hämorrhagie Grad 2 unter Therapie mit Bevacizumab berichtet.

In allen klinischen Studien mit Bevacizumab wurden mukokutane Blutungen bei bis zu 50% der mit Bevacizumab behandelten Patienten beobachtet. Meist handelte es sich dabei um eine Epistaxis Grad 1, die weniger als 5 Minuten andauerte, ohne ärztliche Intervention abklang und keine Änderungen des Behandlungsregimes mit Bevacizumab erforderlich machte, weniger häufig um Mundschleimhautblutungen und Vaginalblutungen leichten Grades. Das Auftreten scheint dosisabhängig zu sein.

Hypertonie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die Inzidenz von Hypertonie (alle Schweregrade) war bei Bevacizumab bis zu 42,1%, verglichen mit bis zu 14% im Vergleichsarm. Grad 3 und 4 Hypertonie lag zwischen 0,4% und 17,9%, eine Grad 4 Hypertonie (hypertensive Krise) bei bis zu 1,0% vs. 0,2% mit Chemotherapie allein.

Die Hypertonie wurde im Allgemeinen mit oralen Antihypertensiva wie ACE-Hemmern, Diuretika und Kalziumantagonisten adäquat eingestellt. Sie hatte nur selten einen Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab oder eine Hospitalisation zur Folge.

In sehr seltenen Fällen wurden hypertensive Enzephalopathien gemeldet, von denen einige tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Das Risiko einer Bevacizumab-assoziierten Hypertonie korrelierte weder mit den Ausgangsmerkmalen, der Grunderkrankung noch mit der Begleittherapie des Patienten.

Posteriores reversibles Leukoenzephalopathie-Syndrom

In einer klinischen Studie wurden zwei bestätigte Fälle (0,8%) eines PRLS gemeldet. Die Symptome klingen in der Regel innerhalb von Tagen ab oder bessern sich, wenngleich einige Patienten neurologische Folgeschäden erlitten haben.

Thromboembolien

Arterielle Thromboembolien

Es wurde eine erhöhte Inzidenz arterieller Thromboembolien einschliesslich Apoplexie, Myokardinfarkten, transitorischer ischämischer Attacken und anderer arterieller thromboembolischer Ereignisse beobachtet.

Die Gesamtinzidenz arterieller thromboembolischer Ereignisse bei Bevacizumab war bis zu 5,9% verglichen mit bis zu 2,1% im Kontrollarm, mit letalem Ausgang bei 0,8% vs. 0,5%. Apoplexien (einschliesslich transitorischer ischämischer Attacken) traten bei bis zu 2,3% vs. 0,5% auf. Myokardinfarkte bei 1,4% vs. 0,7%.

In der klinischen Studie AVF2192g wurden Patienten mit metastasiertem Kolon- oder Rektumkarzinom eingeschlossen, die nicht mit Irinotecan behandelt werden konnten. In dieser Studie wurden arterielle thromboembolische Ereignisse bei 11% (11/100) der Patienten unter Bevacizumab und bei 5,8% (6/104) in der Chemotherapie-Kontrollgruppe beobachtet. In einer unkontrollierten klinischen Studie (AVF3708g) bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom wurden bei 6,3% (5/79) der Patienten unter Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan und bei 4,8% (4/84) der Patienten unter alleiniger Behandlung mit Bevacizumab arterielle thromboembolische Ereignisse beobachtet.

Venöse Thromboembolien (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Venöse Thromboembolien vom Grad 3-5 wurden bei bis zu 7,8% der Patienten unter Bevacizumab plus Chemotherapie beobachtet, verglichen mit 4,9% im Chemotherapie-Kontrollarm. Patienten, die bereits eine venöse Thromboembolie hatten, können einem höheren Rezidiv-Risiko unterliegen, wenn sie Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie erhalten, als Patienten unter Chemotherapie allein.

In einer klinischen Studie bei Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom (Studie GOG-0240) wurden venöse thromboembolische Ereignisse vom Grad 3-5 bei bis zu 10,6% der mit Chemotherapie und Bevacizumab behandelten Patientinnen im Vergleich zu 5,4% der mit Chemotherapie alleine behandelten Patientinnen gemeldet.

Chronische Herzinsuffizienz (CHF)

Eine chronische Herzinsuffizienz (CHF) wurde in allen bis heute untersuchten Tumorindikationen, jedoch vorwiegend bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom beobachtet. Eine durch Bevacizumab verursachte Zunahme der CHF von Grad 3 oder höher war bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom bis 3,5% bei Bevacizumab vs. 0,9% im Kontrollarm. In den meisten klinischen Studien mit Bevacizumab wurden Patienten mit vorbestehender CHF-(Schweregrad nach NYHA II-IV) ausgeschlossen. Deshalb sind keine Informationen zum CHF-Risiko in dieser Studienpopulation vorhanden.

Frühere Behandlungen mit Anthracyclinen und/oder Bestrahlungen der Thoraxwand könnten mögliche Risikofaktoren für die Entwicklung einer CHF sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In einer klinischen Studie bei Patienten mit diffusem grosszelligem B‑Zell-Lymphom wurde nach Verabreichung von Bevacizumab mit einer kumulativen Doxorubicin-Dosis von mehr als 300 mg/m² eine erhöhte Inzidenz einer CHF beobachtet. In dieser Phase III-Studie wurde Rituximab/Cyclophosphamid/Doxorubicin/Vincristin/Prednison (R-CHOP) plus Bevacizumab mit R-CHOP ohne Bevacizumab verglichen. Die Inzidenz der CHF lag zwar in beiden Behandlungsarmen über der in früheren Studien unter alleiniger Therapie mit Doxorubicin beobachteten Inzidenz, die Rate war jedoch in dem Behandlungsarm mit R-CHOP plus Bevacizumab höher (16,1% vs. 6,1%). Auf Initiative des Data Safety Monitoring Board wurden die Rekrutierung in die Studie und die laufenden Behandlungen mit Bevacizumab gestoppt.

Wundheilung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Da Bevacizumab die Wundheilung beeinträchtigen kann, wurden Patienten, bei denen in den letzten 28 Tagen ein grösserer chirurgischer Eingriff durchgeführt worden war, von der Teilnahme an den Phase-III-Studien ausgeschlossen.

In allen klinischen Studien beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom wurde bei Patienten, die sich 28-60 Tage vor Beginn der Bevacizumab-Behandlung einem grösseren chirurgischen Eingriff unterzogen hatten, kein erhöhtes Risiko für postoperative Blutungen oder Wundheilungskomplikationen beobachtet. Eine erhöhte Inzidenz postoperativer Blutungen oder Wundheilungskomplikationen innerhalb von 60 Tagen nach einem grösseren chirurgischen Eingriff wurde beobachtet, wenn der Patient zum Zeitpunkt der Operation mit Bevacizumab behandelt worden war. Die Inzidenz schwankte zwischen 10% (4/40) und 20% (3/15).

Unter Anwendung von Bevacizumab sind schwerwiegende Wundheilungskomplikationen aufgetreten, die in einigen Fällen tödlich verliefen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen, Allgemein»).

In Studien beim lokal rezidivierenden und metastasierenden Mammakarzinom wurden bei bis zu 1,1% der mit Bevacizumab behandelten Patienten im Vergleich mit bis zu 0,9% der Patienten im Kontrollarm Wundheilungsstörungen vom Grad 3-5 beobachtet.

In einer Studie bei Patienten mit rezidivierendem Glioblastom (Studie AVF3708g) betrug die Inzidenz der postoperativen Wundheilungskomplikationen (einschliesslich Dehiszenz der Wunde an der Stelle der Kraniotomie und Austreten der Zerebrospinalflüssigkeit) 3,6% bei Patienten, die mit Bevacizumab Monotherapie behandelt wurden und 1,3% bei Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan behandelt wurden.

Proteinurie

In klinischen Studien wurde bei Patienten, die Bevacizumab erhielten, über Proteinurie im Bereich von 0,7%-38% berichtet.

Der Schweregrad reichte von einer klinisch asymptomatischen, vorübergehenden, geringfügigen Proteinurie bis zu einem nephrotischen Syndrom. Eine Proteinurie vom Grad 3 wurde bei bis zu 8,1% der behandelten Patienten und eine Proteinurie vom Grad 4 (nephrotisches Syndrom) bei bis zu 1,4% der behandelten Patienten beobachtet. Patienten mit einer Hypertonie in der Anamnese haben möglicherweise ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Proteinurie, wenn sie mit Bevacizumab behandelt werden. Es gibt Hinweise, die nahe legen, dass es einen Zusammenhang zwischen Proteinurie von Grad 1 und der Bevacizumab Dosis geben könnte. Eine Abklärung auf Proteinurie wird vor Beginn einer Behandlung mit Bevacizumab empfohlen. In den meisten klinischen Studien führte ein Proteinspiegel im Urin von ≥2 g/24 h zu einem Absetzen von Bevacizumab bis sich der Wert auf <2 g/24 h erholt hatte.

Hypersensitivität, Infusionsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

In einigen klinischen Studien wurden bei Patienten, die Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie erhielten, häufiger anaphylaktische und anaphylaktoide Reaktionen gemeldet als bei Patienten, die ausschliesslich mit einer Chemotherapie behandelt wurden. Die Inzidenz dieser Reaktionen in einigen klinischen Studien mit Bevacizumab ist als häufig einzustufen (bis zu 5% bei Patienten, die mit Bevacizumab behandelt wurden).

Ovarialinsuffizienz/Fertilität (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft/Stillzeit»

Die Inzidenz neuer Fälle einer Ovarialinsuffizienz, definiert durch Amenorrhoe während drei Monaten oder länger, FSH-Werte ≥30 mIU/ml und einen negativen Serum-β‑HCG-Schwangerschaftstest, wurde in einer Substudie bei 295 prämenopausalen Frauen im Rahmen des laufenden klinischen Entwicklungsprogramms beurteilt. Bei Patientinnen, die Bevacizumab erhielten, wurden neue Fälle einer Ovarialinsuffizienz häufiger berichtet als in der Kontrollgruppe (39% vs 2,6%). Nach Abbruch der Behandlung mit Bevacizumab erholte sich die Ovarialfunktion bei der Mehrzahl der Patientinnen. Die Langzeitwirkungen der Behandlung mit Bevacizumab auf die Fruchtbarkeit sind nicht bekannt.

Infektionen

Aus einer randomisierten, doppelblinden, placebo-kontrollierten Studie über Bevacizumab in Kombination mit Chemo- plus Strahlentherapie (Anwendung für keine Erkrankung zugelassen) ergaben sich Hinweise auf eine erhöhte Rate von Infektionen jeden Grades und solchen vom Grad 3-5 unter zusätzlicher Gabe von Bevacizumab gegenüber alleiniger Chemo- und Strahlentherapie.

Kiefernekrose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Fälle von Kiefernekrosen wurden bei Patienten unter Behandlung mit Bevacizumab berichtet. Die meisten dieser Fälle traten bei Patienten mit bekannten Risikofaktoren für die Entstehung einer Kiefernekrose auf, darunter insbesondere die intravenöse Anwendung von Bisphosphonaten und/oder Zahnerkrankungen in der Anamnese, die invasive zahnärztliche Eingriffe erfordert hatten.

Ältere Patienten

In randomisierten klinischen Studien war das Risiko für die Entwicklung arterieller thromboembolischer Ereignisse wie Schlaganfall, transiente ischämische Attacke und Myokardinfarkt bei mit Bevacizumab behandelten Patienten >65 Jahren höher als bei Patienten <65 Jahren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen» unter «Thromboembolien»).

Andere Reaktionen mit einer höheren Inzidenz, die bei Patienten >65 Jahren gesehen wurden, waren Grad 3-4 Leukopenie und Thrombopenie sowie alle Schweregrade von Neutropenie, Diarrhöe, Nausea, Kopfschmerzen und Müdigkeit.

Laborwertveränderungen

Unter der Behandlung mit Bevacizumab kann es zu einer Abnahme der Neutrophilenzahl, der Leukozytenzahl und zu einer Proteinurie kommen.

Über alle klinischen Studien hinweg gab es die folgenden Laborwertveränderungen von Grad 3 oder 4 mit erhöhter Inzidenz (≥2%) im Vergleich zur Kontrollgruppe bei Patienten, die mit Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden:

Hyperglykämie, Hämoglobin vermindert, Hypokalämie, Hypophosphatämie, Hyponaträmie, erhöhte alkalische Serumphosphatasespiegel, Thrombozytenzahl vermindert, Prothrombinzeit und INR-Wert (Normalised Ratio) erhöht. Klinische Studien haben ergeben, dass die Anwendung von Bevacizumab mit einem vorübergehenden Anstieg des Serumkreatinins (auf das 1,5- bis 1,9-Fache des Anfangswerts) mit und ohne Proteinurie assoziiert ist. Der beobachtete Anstieg des Serumkreatinins unter Behandlung mit Bevacizumab ging nicht mit einer erhöhten Inzidenz einer klinisch manifesten Nierenfunktionsbeeinträchtigung einher.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die höchste beim Menschen geprüfte Dosierung (20 mg/kg Körpergewicht, intravenös) führte bei einigen Patienten zu einer starken Migräne.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XC07

Bevacizumab-Teva ist ein Biosimilar.

Wirkungsmechanismus

Bevacizumab hemmt die Bindung von VEGF an seine Rezeptoren Flt-1 (VEGFR-1) und KDR (VEGFR-2) auf der Oberfläche von Endothelzellen. Die Neutralisierung der biologischen Aktivität von VEGF reduziert die Vaskularisierung von Tumoren, wodurch das Tumorwachstum gehemmt wird.

Pharmakodynamik

Bevacizumab ist ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper (Ig G1/kappa), der selektiv an den humanen vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) bindet und dessen biologische Aktivität hemmt. Bevacizumab enthält humane Sequenzen mit Antigen-bindenden Regionen eines humanisierten murinen Antikörpers, der sich an VEGF bindet. Bevacizumab wird mittels rekombinanter Gentechnik in einem Expressionssystem für Ovarialzellen des Chinesischen Hamsters hergestellt. Der anschliessende Reinigungsprozess umfasst eine spezifische Virusinaktivierung und Schritte zur Entfernung von Verunreinigungen. Bevacizumab besteht aus 214 Aminosäuren und hat ein Molekulargewicht von etwa 149'000 Dalton.

Die Verabreichung von Bevacizumab oder des murinen Antikörpers, auf dessen Grundlage es hergestellt wird, führte bei Xenotransplantat-Tumormodellen bei Nacktmäusen in humanen Tumoren zu einer extensiven Antitumoraktivität, darunter in Kolon-, Mamma-, Pankreas- und Prostatatumoren. Das Fortschreiten der Metastasierung wurde gehemmt und die mikrovaskuläre Permeabilität vermindert.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Kolon- oder Rektumkarzinom

Kombinationstherapien mit Bevacizumab, Erstlinientherapie (Übersicht)

Die Wirksamkeit und Sicherheit der empfohlenen Dosis Bevacizumab (5 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen) bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums wurde in vier randomisierten, wirkstoffkontrollierten klinischen Studien in Kombination mit einer First-Line-Chemotherapie auf der Basis von 5-Fluorouracil geprüft. Bevacizumab wurde mit den folgenden Chemotherapieregimen kombiniert:

• AVF2107g: Einmal wöchentlich Irinotecan/5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (IFL-Regime) für insgesamt 4 Wochen in jedem 6-wöchigen Therapiezyklus (Saltz Regimen) (n= 402).
• AVF0780g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin (5-FU/LV) als Bolus für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) (n= 35).
• AVF2192g: In Kombination mit 5-Fluorouracil/Leucovorin als Bolus (5-FU/LV) für insgesamt 6 Wochen in jedem 8-wöchigen Therapiezyklus (Roswell-Park-Regime) bei Patienten, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren (n= 104).
• NO16966: Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit oralem Capecitabine und intravenösem Oxaliplatin (XELOX) oder Bevacizumab 5 mg/kg alle 2 Wochen in Kombination mit Leukovorin plus 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).

Kombinationstherapien mit Bevacizumab, Zweitlinientherapie (Übersicht)

Zwei Studien mit Bevacizumab wurden beim metastasierten Kolon- oder Rektumkarzinom durchgeführt: Zweitlinientherapie ohne vorgängige Behandlung mit Bevacizumab (E3200) und Zweitlinientherapie mit vorgängiger Bevacizumab-Behandlung nach Progression der Krankheit während der Erstlinientherapie (ML18147). In diesen Studien wurde Bevacizumab in Kombination mit FOLFOX-4 (5FU/LV/Oxaliplatin) oder Fluoropyrimidin/Irinotecan sowie Fluoropyrimidin/Oxaliplatin mit den folgenden Dosierungsschemata angewendet:

• E3200: Bevacizumab 10 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen in Kombination mit Leucovorin und 5-Fluorouracil Bolus, gefolgt von 5-Fluorouracil Infusion, mit intravenösem Oxaliplatin (FOLFOX-4).
• ML18147: Bevacizumab 5,0 mg/kg Körpergewicht alle 2 Wochen oder Bevacizumab 7,5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen in Kombination mit Fluoropyrimidin/Irinotecan oder Fluoropyrimidin/Oxaliplatin bei Patienten mit Progression der Krankheit nach Bevacizumab-Erstlinientherapie in Kombination mit Oxaliplatin- oder Irinotecan-basierter Chemotherapie. Die Behandlung mit Irinotecan oder Oxaliplatin wurde entsprechend der angewendeten Erstlinientherapie zugeordnet.

Studiendetails

AVF2107g: In dieser randomisierten, doppelblinden, wirkstoffkontrollierten klinischen Phase-III-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit IFL als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums evaluiert. Nach der Randomisierung erhielten 813 Patienten entweder IFL + Placebo (Arm 1) oder IFL + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen, Arm 2) (siehe Tabelle 1). Eine dritte Gruppe von Patienten erhielt 5-FU/LV (als Bolus) + Bevacizumab (Arm 3). Die Aufnahme in Arm 3 wurde, wie nach dem Prüfprotokoll vorab festgelegt worden war, abgebrochen, nachdem sich die Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit dem IFL-Regime bestätigt hatte und als akzeptabel angesehen wurde.

Primärer Wirksamkeitsparameter in dieser Studie war die Gesamtüberlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab zu IFL führte zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit, des progressionsfreien Überlebens und der Gesamtansprechsrate (siehe Tabelle 1 für Details). Bei Abschluss der Datenerhebung waren bei den Patienten, die zu Arm 1 (n= 225) und Arm 2 (n= 174) randomisiert worden waren, 399 Todesfälle eingetreten. Die geschätzte mediane Überlebenszeit verlängerte sich statistisch signifikant von 15,6 Monaten im IFL + Placebo-Arm auf 20,3 Monate im IFL + Bevacizumab-Arm (p= 0,00004). Dies stellt nach der Cox-Regressionsanalyse eine Abnahme des Mortalitätsrisikos um 34% dar. Ein ähnlicher Anstieg war für die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (6,2 vs. 10,6 Monate, p <0,00001), die Ansprechrate (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) und die Ansprechdauer (7,1 vs. 10,4 Monate) zu verzeichnen. Der klinische Nutzen von Bevacizumab, gemessen an der Überlebenszeit, der progressionsfreien Überlebenszeit und dem objektiven Ansprechen, war in allen vorab spezifizierten Untergruppen von Patienten zu erkennen, einschliesslich bei den Gruppen, die nach Alter, Geschlecht, Leistungsstatus, Lokalisierung des Primärtumors, Zahl der betroffenen Organe und Dauer der Tumormetastasierung definiert worden waren.

Die Wirksamkeitsergebnisse für Bevacizumab in Kombination mit der IFL-Chemotherapie zeigt Tabelle 1.

Tabelle 1: Wirksamkeitsergebnisse für Studie AVF2107g

^a 5 mg/kg alle 2 Wochen.

^b Rekrutierung gemäss Prüfprotokoll gestoppt.

AVF2192g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, doppelblinden klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/Leucovorin als Erstlinientherapie bei metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums bei Patienten geprüft, die keine optimalen Kandidaten für eine Erstlinientherapie mit Irinotecan waren. Nach der Randomisierung erhielten 105 Patienten 5-FU/LV + Placebo und 104 Patienten 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer signifikant längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger.

AVF0780g: In dieser randomisierten, wirkstoffkontrollierten, offenen klinischen Phase-II-Studie wurde Bevacizumab in Kombination mit 5-FU/LV als Erstlinientherapie bei metastasiertem kolorektalem Karzinom geprüft. Nach der Randomisierung erhielten 71 Patienten 5-FU/LV als Bolus oder 5-FU/LV + Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen). Eine dritte Gruppe von 33 Patienten erhielt 5-FU/LV als Bolus + Bevacizumab (10 mg/kg alle 2 Wochen). Die Patienten wurden bis zur Krankheitsprogression behandelt. Die primären Endpunkte der Studie waren die objektive Ansprechrate und die progressionsfreie Überlebenszeit. Die Zugabe von Bevacizumab (5 mg/kg alle 2 Wochen) zu 5-FU/LV führte zu einer höheren objektiven Ansprechrate und einer längeren progressionsfreien Überlebenszeit als unter der Chemotherapie mit 5-FU/LV allein. Auch die Überlebenszeit war etwas länger. Die schlechtere Wirksamkeit in der 10 mg/kg Gruppe als in der 5 mg/kg Gruppe bleibt unklar. Bevacizumab 10 mg/kg plus 5-FU/LV war nicht signifikant unterschiedlich zu 5-FU/LV allein.

NO16966: Hierbei handelte es sich um eine randomisierte, (hinsichtlich Bevacizumab) doppelblinde, klinische Phase-III-Studie. Untersucht wurde Bevacizumab 7,5 mg/kg in Kombination mit oral verabreichtem Capecitabine und i.v. verabreichtem Oxaliplatin (XELOX). Die Gabe erfolgte alle 3 Wochen. Alternativ erfolgte die Gabe von Bevacizumab 5 mg/kg in Kombination mit Leucovorin mit einem 5‑Fluorouracil-Bolus, gefolgt von 5‑Fluorouracil als Infusion mit i.v. verabreichtem Oxaliplatin (FOLFOX-4). Hier erfolgte die Behandlung im 2-Wochen-Rhythmus. Die Untersuchung umfasste zwei Abschnitte: Einen initialen, offenen 2-armigen Abschnitt (Teil I), in dem die Patienten in zwei verschiedene Behandlungsgruppen randomisiert wurden (XELOX und FOLFOX-4). Daran schloss sich ein 2x 2 faktorieller 4-armiger Abschnitt (Teil II) an, in dem die Patienten vier Behandlungsgruppen randomisiert zugeordnet wurden (XELOX + Placebo, FOLFOX‑4 + Placebo, XELOX + Bevacizumab, FOLFOX‑4 + Bevacizumab). In Teil II war die Behandlungszuordnung hinsichtlich Bevacizumab doppelblind.

Es wurden insgesamt annähernd 350 Patienten in jede der 4 Behandlungsgruppen des Studienteils II randomisiert.

Tabelle 2: Behandlungsschematas in der Studie NO16966 (mCRC)

Der primäre Wirksamkeitsparameter der Studie war die Dauer der progressionsfreien Überlebenszeit (progression-free survival, PFS). Weiterhin wurden in dieser Studie zwei primäre Ziele verfolgt: Sie sollten zeigen, dass zum einen XELOX gegenüber FOLFOX-4 nicht unterlegen war und zum anderen, dass Bevacizumab in Kombination mit einer FOLFOX-4- oder XELOX-Chemotherapie einer alleinigen Chemotherapie überlegen war. Im Gesamtvergleich in der geeigneten Per-Protokoll-Population wurde keine Unterlegenheit des XELOX-Arms gegenüber dem FOLFOX-4-Arm hinsichtlich der progressionsfreien Überlebenszeit und der Gesamtüberlebenszeit nachgewiesen.

Tabelle 3: Schlüsselergebnisse zur Wirksamkeit für die Überlegenheitsanalyse (ITT Population, Studie NO16966)

* Primäre Analyse wie durch das Protokoll definiert.

ECOG E3200: Dies war eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie. Geprüft wurde Bevacizumab 10 mg/kg als Monotherapie oder in Kombination mit Leucovorin und einem 5‑Fluorouracil-Bolus und anschliessender im 2-Wochen-Rhythmus verabreichter Infusion von 5‑Fluorouracil mit Oxaliplatin als i.v.-Gabe (FOLFOX-4) bei bereits im Vorfeld behandelten Patienten (Zweitlinientherapie) mit fortgeschrittenem kolorektalem Karzinom. In den Chemotherapie-Studienarmen wurde das FOLFOX-4-Regime in der gleichen Dosierung und nach dem gleichen Zeitplan verwendet, wie dies in der Tabelle 2 für die Studie NO16966 dargestellt ist.

Der primäre Wirksamkeitsparameter war in dieser Studie die Gesamtüberlebenszeit. Diese war definiert als Zeitraum zwischen der Randomisierung und dem Eintritt des Todes unabhängig von der Todesursache. Es wurden insgesamt 829 Patienten randomisiert (292 in den FOLFOX-4-Arm, 293 in den Bevacizumab + FOLFOX-4-Arm und 244 in den Bevacizumab-Monotherapie-Arm). Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu FOLFOX-4 führte dabei zu einer statistisch signifikanten Verlängerung der Gesamtüberlebenszeit. Weiterhin wurden statistisch signifikante Verbesserungen des progressionsfreien Überlebens und der objektiven Ansprechrate beobachtet (siehe Tabelle 4).

Tabelle 4: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie E3200

^a 10 mg/kg alle 2 Wochen.

^b Bezogen auf den Kontrollarm.

Hinsichtlich der Gesamtüberlebenszeit in der Studie E3200 wurde bei Patienten mit Bevacizumab als Monotherapie (Gruppe vorzeitig abgebrochen), im Vergleich zu Patienten mit FOLFOX-4 kein signifikanter Unterschied beobachtet. Die progressionsfreie Überlebenszeit und die objektive Ansprechrate waren im Bevacizumab-Monotherapie-Arm im Vergleich zum FOLFOX-Arm unterlegen (medianes PFS 2,5 Monate vs. 4,5 Monate, RR 3,3% vs. 8,6%).

ML18147: Eine randomisierte, kontrollierte, offene Phase-III-Studie, welche Bevacizumab 5,0 mg/kg alle 2 Wochen oder 7,5 mg/kg alle 3 Wochen in Kombination mit fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie gegenüber Fluoropyrimidin-basierter Chemotherapie alleine bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons- oder Rektums nach Versagen einer Erstlinientherapie mit Bevacizumab plus Chemotherapie untersuchte. Patienten mit histologisch bestätigtem mCRC und Progression der Krankheit wurden innerhalb von 3 Monaten nach Absetzen der Bevacizumab-Erstlinientherapie 1:1 randomisiert, um eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Oxaliplatin oder eine Chemotherapie mit Fluoropyrimidin/Irinotecan mit oder ohne Bevacizumab zu erhalten (die Chemotherapie wurde abhängig von der Erstlinien-Chemotherapie zugeordnet). Die Chemotherapieschemata mit Oxaliplatin/Fluoropyrimidin oder Irinotecan/Fluoropyrimidin variierten nach lokalen Präferenzen und umfassten: Simplifiziertes FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (Douillard Regimen), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, Simplifiziertes FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Die Behandlung wurde bis zur Krankheitsprogression oder bis zu nicht mehr akzeptabler Toxizität weitergeführt. Der primäre Endpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (overall survival – OS) definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tod jeglicher Ursache. Insgesamt wurden 820 Patienten randomisiert. Der Zusatz von Bevacizumab zu einer Chemotherapie mit Fluoropyrimidin bewirkte eine statistisch signifikante Verlängerung der Überlebenszeit bei Patienten mit metastasiertem Karzinom des Kolons oder Rektums nach Versagen einer Bevacizumab-haltigen Erstlinientherapie (ITT=819) (siehe Tabelle 5).

Tabelle 5: Ergebnisse zur Wirksamkeit der Studie ML18147

Gesamtpopulation, n= 819

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Mit Irinotecan vorbehandelte Population, n= 476

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Mit Oxaliplatin vorbehandelte Population, n= 343

* Korrespondiert einer Differenz der Ansprechraten.

Die Resultate zur Wirksamkeit pro Chemotherapie waren konsistent mit den Resultaten der Gesamtpopulation.

Metastasiertes Mammakarzinom

ECOG 2100: Die Studie E2100 war eine offene, randomisierte, wirkstoffkontrollierte Multizenterstudie zur Beurteilung von Bevacizumab in Kombination mit Paclitaxel bei der Therapie eines lokal rezidivierenden oder metastasierten HER-2 negativem Mammakarzinom bei Patientinnen, die keine chemotherapeutische Vorbehandlung von lokalen Rezidiven und Metastasen erhalten hatten. Eine Vorbehandlung der metastasierten Erkrankung mit einer Hormontherapie war zulässig. Eine adjuvante Therapie mit Taxanen war nur zulässig, wenn diese mindestens 12 Monate vor Eintritt in die Studie beendet worden war.

Die Patientinnen wurden randomisiert entweder mit Paclitaxel allein (einmal wöchentlich 90 mg/m² i.v. über 1 Stunde, während drei von vier Wochen) oder in Kombination mit Bevacizumab (10 mg/kg Körpergewicht alle zwei Wochen) behandelt. Die Studienmedikation wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt. In denjenigen Fällen, in denen die Patientinnen die Chemotherapie vorzeitig abbrachen, wurde die Behandlung mit Bevacizumab als Einzelsubstanz bis zur Krankheitsprogression weitergeführt. Der primäre Endpunkt der Studie war das von den Studienärzten beurteilte progressionsfreie Überleben (PFS). Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Bewertung des primären Endpunkts.

65% der Patientinnen hatten eine adjuvante Chemotherapie (einschliesslich 19% mit Taxanen und 49% mit Anthracyclinen) erhalten. Die Patienten-Merkmale zwischen den beiden Studienarmen waren ähnlich.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 6 wiedergegeben.

Tabelle 6: Studie E2100 – Wirksamkeitsresultate: Den Einschlusskriterien entsprechende Patientinnen

Fortgeschrittenes, metastasiertes oder rezidivierendes nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (NSCLC)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei der Erstlinientherapie von Patienten mit NSCLC, bei dem es sich histologisch nicht vorwiegend um ein Plattenepithelkarzinom handelte, wurde in der Studie BO17704 in der Kombination mit einer platinhaltigen Chemotherapie geprüft.

Studie BO17704 ist eine randomisierte Phase-III-Doppelblindstudie zum Vergleich von Bevacizumab in Kombination mit Cisplatin und Gemcitabin gegen Placebo, Cisplatin und Gemcitabin bei nicht chemotherapeutisch vorbehandelten Patienten mit lokal fortgeschrittenem, metastasiertem oder rezidivierendem nicht-plattenepithelartigem NSCLC. Der primäre Endpunkt war progressionsfreies Überleben (PFS); zu den sekundären Endpunkten der Studie zählte die Gesamtüberlebenszeit.

Die Patienten wurden entweder in eine platinhaltige Chemotherapie (80 mg/m² Cisplatin als i.v. Infusion am 1. Tag sowie 1250 mg/m² Gemcitabin als i.v. Infusion am 1. und 8. Tag eines jeden dreiwöchigen Behandlungszyklus) während bis zu 6 Zyklen (CG) mit Placebo bzw. in eine CG-Chemotherapie mit 7,5 oder 15 mg/kg Bevacizumab als i.v. Infusion am 1. Tag jedes dreiwöchigen Zyklus randomisiert. In den Bevacizumab-Armen konnten die Patienten mit Bevacizumab alle 3 Wochen als Monotherapie behandelt werden, entweder bis zur Tumorprogression oder bis unannehmbare Nebenwirkungen auftraten. Die Studiendaten zeigen, dass 94% (277/296) der in Frage kommenden Patienten bei Zyklus 7 die Behandlung mit Bevacizumab als Monotherapie fortsetzten. Ein Grossteil der Patienten (ca. 62%) erhielt im Anschluss viele, nicht im Protokoll spezifizierte Antitumortherapien. Dies kann einen Einfluss auf die Überlebenszeit gehabt haben.

Die Resultate zur Wirksamkeit sind in Tabelle 7 zusammengefasst.

Tabelle 7: Resultate zur Wirksamkeit in Studie BO17704

^a Patienten mit messbarer Erkrankung vor Behandlungsbeginn.

Fortgeschrittenes und/oder metastasierendes Nierenzellkarzinom

BO17705: Bei der Studie BO17705 handelte es sich um eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde Phase-III-Studie. Diese wurde durchgeführt, um die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Interferon (IFN)-alfa-2a im Vergleich zu alleiniger IFN-alfa-2a-Behandlung als Erstlinientherapie bei mRCC zu evaluieren. Die 649 randomisierten Patienten (641 behandelte) mit einem metastasierendem Nierenzellkarzinom (mRCC), hatten einen Karnofsky Performance Status (KPS) von ≥70%, keine ZNS-Metastasen sowie eine adäquate Organfunktion. Sowohl IFN-alfa-2a (x3/Woche in der empfohlenen Dosierung von 9 Mio I.E.) plus Bevacizumab (10 mg/kg alle zwei Wochen) als auch Placebo und IFN-alfa-2a wurden bis zur Progression der Erkrankung verabreicht. Die Patienten wurden entsprechend ihrer Landeszugehörigkeit und dem Motzer Score stratifiziert. Es konnte gezeigt werden, dass die Behandlungsarme hinsichtlich der prognostischen Faktoren ausgeglichen waren.

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Einer der sekundären Endpunkte war das progressionsfreie Überleben. Die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu IFN-alfa-2a verbesserte sowohl die PFS als auch die objektive Tumor-Ansprechrate. Diese Befunde wurden durch eine unabhängige radiologische Prüfung bestätigt. Allerdings war die Verbesserung des primären Endpunktes Gesamtüberlebenszeit mit 2 Monaten nicht signifikant (HR = 0,91). Das Nicht-Erreichen eines statistisch signifikanten Resultats bei der Gesamtüberlebenszeit kann durch neuartige Zweitlinientherapien, die erst im Verlauf der Studie neu zur Verfügung standen und durch eine Verzerrung des Resultats durch Patienten aus der Kontrollgruppe, die nach der Entblindung der Studie im Zusammenhang mit der PFS Analyse auf Bevacizumab wechselten, erklärt werden (13 Patienten). Ein hoher Anteil an Patienten (annähernd 63% IFN/Placebo, 55% Bevacizumab/IFN) erhielt eine Vielzahl nicht-spezifischer, post-protokollarischer anti-neoplastischer Therapien inklusive Gabe antineoplastischer Substanzen. Die Ergebnisse zur Wirksamkeit sind in Tabelle 8 dargestellt.

Tabelle 8: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17705

Ein exploratives Multivarianten-Cox-Regressionsmodell zeigte, dass die folgenden prognostischen Faktoren unabhängig von der Behandlung stark mit dem Überleben assoziiert sind: Geschlecht, Anzahl der weissen Blutkörperchen, Blutplättchen, Gewichtsverlust in den 6 Monaten vor Studieneintritt, Anzahl der von Metastasen betroffenen Organe, Summe der grössten Durchmesser messbarer Tumorläsionen (target lesions) sowie der Motzer Score. Eine statistische Anpassung der Daten hinsichtlich dieser Baseline-Faktoren führte bezüglich der Behandlung zu einer Hazard Ratio von 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p= 0,0219) und zeigte damit einen deutlich ausgeprägten Effekt der Behandlung mit Bevacizumab.

97 Patienten des IFN alfa-2a + Placebo Studienarms und 131 Patienten des IFN alfa-2a + Bevacizumab-Studienarms reduzierten die IFN alfa-2a Dosis, wie zuvor im Protokoll festgelegt, von 9 Mio I.E. entweder auf 6 oder 3 Mio I.E. dreimal pro Woche. Wie eine Subgruppenanalyse zeigte, schien die Dosisreduktion von IFN alfa-2a die Wirksamkeit der Kombination von Bevacizumab und IFN alfa-2a nicht zu beeinträchtigen. Von den 131 Patienten mit Bevacizumab + IFN alfa-2a Studienarm, welche die IFN alfa-2a Dosis auf 6 oder 3 Mio I.E. reduzierten, waren 73, 52 bzw. 21% nach 6, 12 und 18 Monaten progressionsfrei, verglichen mit 61, 43 und 17% in der Gesamtpopulation aller mit Bevacizumab + IFN alfa-2a behandelten Patienten.

AVF2938: Dies war eine randomisierte, doppelblinde klinische Phase-II-Studie, die Bevacizumab 10 mg/kg (alle 2 Wochen) sowie Bevacizumab in der gleichen Dosierung in Kombination mit 150 mg täglich verabreichtem Erlotinib bei Patienten mit metastasierendem RCC prüft. Insgesamt wurden 104 Patienten zur Behandlung in diese Studie randomisiert: 53 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Placebo und 51 zur Behandlung mit Bevacizumab 10 mg/kg alle zwei Wochen plus Erlotinib 150 mg täglich. Die Analyse des primären Endpunktes ergab keinen Unterschied zwischen dem Bevacizumab + Placebo-Studienarm und dem Bevacizumab + Erl-Studienarm (mediane PFS 8,5 versus 9,9 Monate). In jedem Studienarm sprachen sieben Patienten objektiv an.

Glioblastom (WHO Grad IV)

AVF3708g: In einer offenen, multizentrischen, randomisierten, nicht-vergleichenden Studie (Studie AVF3708g) wurden die Wirksamkeit und das Sicherheitsprofil von Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit Glioblastom untersucht.

Patienten, die nach einer Radiotherapie (die mindestens 8 Wochen vor Bevacizumab-Gabe beendet sein musste) und Temozolomid ein erstes oder zweites Rezidiv hatten, wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Bevacizumab Monotherapie (10 mg/kg i.v. Infusion alle 2 Wochen) oder Bevacizumab in Kombination mit Irinotecan (alle 2 Wochen 125 mg/m² i.v. oder 340 mg/m² i.v. für Patienten, die gleichzeitig enzyminduzierende Antiepileptika erhielten) bis zur Progression der Krankheit oder bis zur unannehmbaren Unverträglichkeit. Die primären Endpunkte der Studie waren die 6-monatige progressionsfreie Überlebenszeit (PFS) und die objektive Ansprechrate (ORR), die durch ein unabhängiges Fachgremium (IRF) beurteilt wurden. Zu den weiteren Messergebnissen zählten die Dauer der PFS, die Ansprechdauer und die Gesamtüberlebenszeit. Die Ergebnisse dieser Studie sind in Tabelle 9 zusammengefasst.

Tabelle 9: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie AVF3708g

¹ ORR wurde anhand der modifizierten MacDonald Kriterien bestimmt.

* Die obere Grenze des Konfidenzintervalls konnte nicht bestimmt werden.

Die objektive Ansprechrate und das 6 Monate PFS (progressionsfreies Überleben) waren für beide Behandlungsarme signifikant besser als historische Kontrollen. Das mediane Gesamtüberleben war im Bevacizumab-Arm länger als im Kombinationsarm (Bevacizumab + Irinotecan), 9,3 vs. 8,8 Monate.

Ovarialkarzinom

BO17707 (ICON7): in Studie BO17707 wurden 1528 Patientinnen mit epithelialem Ovarialkarzinom (FIGO-Stadium I oder IIa (Grad 3 oder nur Klarzellen-Histologie) oder FIGO-Stadium IIb–IV (alle Grade und alle histologische Typen)), mit Eileiterkarzinom oder primärem Peritonealkarzinom, nach Operation (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) und wenn bis zur Krankheitsprogression keine weitere Operation geplant war, aufgenommen.

Arm 1: Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen.

Arm 2: Bevacizumab (7,5 mg/kg, 3-wöchentlich) in Kombination mit Carboplatin (AUC 6) und Paclitaxel (175 mg/m²) über 6 Zyklen. Anschliessend Bevacizumab für eine Dauer von bis zu 18 Zyklen.

Primärer Endpunkt war das durch den Prüfer beurteilte progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS).

Die Resultate der Studie sind in Tabelle 10 zusammengefasst:

Tabelle 10: Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der Studie BO17707 (ICON7)

¹ Bei Patientinnen mit messbarer Erkrankung bei Studienbeginn.

² Finale Analyse des OS (Overall Survival – Gesamtüberlebenszeit), nachdem etwa 46,7% der Patientinnen verstorben waren.

Das primäre Ziel der Studie, eine Verbesserung des PFS, wurde erreicht. In der Gesamtanalyse ist die PFS Differenz 2,3 Monate. In der Gruppe suboptimally debulked (n= 294) fand sich ein klarer Unterschied im PFS mit 16,9 vs. 10,1 Monate, Hazard Ratio 0,67 (0, 52, 0,87). Der positive Gesamteffekt wird somit vor allem von der Subgruppe «not optimally debulked» getragen.

Rezidivierendes Ovarialkarzinom

AVF4095g: In Studie wurden 484 Patientinnen mit platinsensitivem epithelialem Ovarialkarzinom (84%), Eileiterkarzinom (6%) oder primärem Peritonealkarzinom (10%) im ersten Rezidiv (überwiegend >12 Monate nach platinhaltiger Vortherapie) wurden im Verhältnis 1:1 einer der beiden folgenden Behandlungen randomisiert zugewiesen:

• Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m² an Tag 1 und 8) mit begleitendem Placebo alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Placebo allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.
• Carboplatin (AUC4, Tag 1) und Gemcitabin (1000 mg/m² an Tag 1 und 8) mit begleitendem Bevacizumab (15 mg/kg an Tag 1) alle 3 Wochen für eine Dauer von 6 und bis zu 10 Behandlungszyklen, gefolgt von Bevacizumab allein bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität.

Der primäre Endpunkt war das durch den Prüfarzt anhand der RECIST-Kriterien beurteilte progressionsfreie Überleben. Weitere Endpunkte umfassten das objektive Ansprechen, die Dauer des Ansprechens, das Gesamtüberleben und die Sicherheit. Zusätzlich erfolgte eine unabhängige Beurteilung des primären Endpunktes.

Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 11 zusammengefasst.

Tabelle 11: Wirksamkeitsergebnisse der Studie AVF4095

** Finale Analyse der Gesamtüberlebenszeit, nachdem etwa 73% der Patienten verstorben waren.

GOG-0213: GOG-0213 war eine offene randomisierte kontrollierte Phase III Studie zur Untersuchung der Sicherheit und Wirksamkeit von Bevacizumab bei der Behandlung von Patienten mit platin-sensitivem rezidivierendem epithelialem Ovarial-, Eileiter- oder primärem Peritonealkarzinom ohne vorhergehende Chemotherapie gegen das Rezidiv. In die Studie wurden hauptsächlich Patienten aufgenommen, die nicht für eine Operation in Frage kamen und bei denen mindestens während einer sechsmonatigen vorhergegangenen Chemotherapie keine Krankheitsprogression aufgetreten war. Es gab kein Ausschlusskriterium bezüglich einer vorhergegangenen antiangiogenen Behandlung im Rahmen der Frontline-Therapie. In der Studie wurde die Auswirkung einer Ergänzung der Behandlung mit der Kombination aus Carboplatin und Paclitaxel durch Bevacizumab und der Weiterbehandlung mit Bevacizumab als Monotherapie im Vergleich zu einer Kombinationsbehandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel bewertet.

Insgesamt wurden 673 Patienten zu gleichen Anteilen in den folgenden beiden Behandlungsarmen randomisiert:

• CP-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen.
• CPB-Arm: Carboplatin (AUC5) und Paclitaxel (175 mg/m² i.v. über 3 Stunden) und zusätzlich Bevacizumab (15 mg/kg) alle 3 Wochen über eine Dauer von 6 bis 8 Zyklen, gefolgt von einer Monotherapie mit Bevacizumab (15 mg/kg alle 3 Wochen) bis zur Progression der Krankheit oder dem Eintreten inakzeptabler Toxizität.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtüberlebenszeit (Overall Survival, OS). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das progressionsfreie Überleben (progression-free survival, PFS). Es wurden auch die objektiven Ansprechraten (objective response rates, ORR) untersucht. Die Ergebnisse sind in Tabelle 12 gezeigt.

Tabelle 12: Wirksamkeitsergebnisse aus Studie GOG-0213

* Intent-to-Treat-Kollektiv mit messbarer Krankheit zum Studienbeginn

Die Behandlung mit 15 mg/kg Bevacizumab alle 3 Wochen in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin und Paclitaxel) über die Dauer von 6 bis 8 Behandlungszyklen mit anschliessender Weiterbehandlung mit einer Bevacizumab-Monotherapie führte zu einer klinisch bedeutsamen und statistisch signifikanten Verbesserung des OS verglichen mit einer Behandlung nur mit Carboplatin und Paclitaxel.

MO22224 (AURELIA)

In der Studie MO22224 wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit einer Chemotherapie bei platin-resistentem, rezidivierendem Ovarialkarzinom beurteilt. Diese Studie war als offene, randomisierte, zweiarmige Phase‑III-Studie zur Beurteilung von Bevacizumab mit Chemotherapie (CT + BV) im Vergleich zu alleiniger Chemotherapie (CT) konzipiert.

Insgesamt 361 Patientinnen wurden in die Studie aufgenommen und bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität entweder mit einer Chemotherapie (Paclitaxel, Topotecan oder pegyliertes liposomales Doxorubicin (PLD)) allein oder mit einer Chemotherapie in Kombination mit Bevacizumab behandelt:

• CT-Arm (Chemotherapie allein):
  • Paclitaxel 80 mg/m² als i.v. Infusion über 1 Stunde an den Tagen 1, 8, 15 und 22 alle 4 Wochen.
  • Topotecan 4 mg/m² als i.v. Infusion während 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 alle 4 Wochen. Alternativ konnte eine Dosis von 1,25 mg/m² über 30 Minuten an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen verabreicht werden.
  • PLD 40 mg/m² als i.v. Infusion mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 1 mg/min nur an Tag 1 alle 4 Wochen. Nach Zyklus 1 konnte der Wirkstoff als Infusion über 1 Stunde verabreicht werden.
• CT+BV-Arm (Chemotherapie plus Bevacizumab):
  • Die gewählte Chemotherapie wurde mit Bevacizumab 10 mg/kg i.v. alle 2 Wochen (oder Bevacizumab 15 mg/kg alle 3 Wochen bei Kombination mit Topotecan 1,25 mg/m² an den Tagen 1–5 alle 3 Wochen) kombiniert.

In die Studie wurden Patientinnen mit Ovarialkarzinom aufgenommen, bei denen innerhalb von 6 Monaten nach einer vorgängigen Platin-Therapie eine Progression der Krankheit aufgetreten war und die bis zu zwei vorgängige Chemotherapien erhalten hatten. 92,5% der Patientinnen waren nicht vorbehandelt mit einem antiangiogenen Wirkstoff.

Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben; sekundäre Endpunkte umfassten die objektive Ansprechrate und das Gesamtüberleben. Die Ergebnisse der Studie sind in Tabelle 13 dargestellt. Es wurden insgesamt 115 Patienten mit Paclitaxel (55 CT während median 4 (3-6) Zyklen; 60 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), insgesamt 120 Patienten mit Topotecan (63 CT während median 3 (2-5) Zyklen; 57 CT + BV während median 6 (4-8) Zyklen), und insgesamt 126 Patienten mit PLD (64 CT während median 3 (2-6) Zyklen; 62 CT + BV während median 4 (3-6) Zyklen) behandelt.

Tabelle 13: Wirksamkeitsergebnisse der Studie MO22224 (AURELIA)

Bei allen in dieser Tabelle dargestellten Analysen handelt es sich um stratifizierte Analysen.

* Randomisierte Patientinnen mit messbarer Erkrankung vor Beginn der Behandlung.

** Zum Zeitpunkt der finalen Analyse des Gesamtüberlebens (25. Januar 2013) waren in den beiden Behandlungsarmen insgesamt 266 Patienten (73,7%) verstorben.

Zervixkarzinom

GOG-0240: Die Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Chemotherapie (Paclitaxel und Cisplatin oder Paclitaxel und Topotecan) als Behandlung für Patientinnen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Zervixkarzinom wurde in der Studie GOG-0240, einer randomisierten, 4-armigen, multizentrischen Phase-III-Studie, evaluiert.

Insgesamt wurden 452 Patientinnen randomisiert.

Bevacizumab oder Placebo wurden alle 3 Wochen (q3w) verabreicht bis zur Krankheitsprogression oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität in Kombination mit 3-wöchentlich verabreichtem

• Paclitaxel 135 mg/m² i.v. während 24 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m² i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder
• Paclitaxel 175 mg/m² i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m² i.v. an Tag 2 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 2, oder
• Paclitaxel 175 mg/m² i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Cisplatin 50 mg/m² i.v. an Tag 1 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1, oder
• Paclitaxel 175 mg/m² i.v. während 3 Stunden an Tag 1 und Topotecan 0.75 mg/m² i.v. während 30 Minuten an den Tagen 1-3 zusammen mit Bevacizumab 15 mg/kg i.v. oder Placebo an Tag 1.

Es wurden Patientinnen eingeschlossen mit persistierendem, rezidivierendem oder metastasiertem Plattenepithelkarzinom, mit adenosquamösem Karzinom oder mit einem Adenokarzinom des Zervix, die nicht für eine kurative Behandlung mittels Operation und/oder Strahlentherapie in Frage kamen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (overall survival, OS).

Das Gesamtüberleben der Chemotherapiegruppe (n = 225) war 12.9 Monate, das der Chemotherapie + Bevacizumab-Gruppe (n = 227) 16.8 Monate (Kaplan-Meier-Schätzungen), Hazard-Ratio: 0.74 (0.58, 0.94) p = 0.0132 (Log-Rank-Test (stratifiziert).

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die zusätzliche Verabreichung von Bevacizumab zur Standardtherapie zeigte bei pädiatrischen Patienten, bei zwei klinischen Phase-II-Studien, keinen klinischen Nutzen, sowohl bei pädiatrischen Patienten mit hochgradigem Gliom, als auch bei pädiatrischen Patienten mit metastasierendem Rhabdomyosarkom oder nicht-rhabdomyosarkomatösem Weichgewebesarkom.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei Patienten mit unterschiedlichen soliden Tumortypen charakterisiert. Die getesteten Dosen betrugen in Phase I wöchentlich 0,1–10 mg/kg und in Phase II 3–20 mg/kg alle zwei Wochen (q2w) oder alle 3 Wochen (q3w); in Phase III Studien betrugen sie 5 mg/kg (q2w) oder 15 mg/kg (q3w). Bevacizumab wurde in allen klinischen Studien als i.v. Infusion verabreicht.

Ähnlich wie bereits bei anderen Antikörpern beobachtet, kann die Pharmakokinetik sehr gut durch ein Zwei-Kompartiment-Modell beschrieben werden. Zusammenfassend war Bevacizumab in allen klinischen Studien durch eine geringe Clearance, ein limitiertes Verteilungsvolumen im zentralen Kompartiment (Vc) und eine lange Eliminationshalbwertszeit charakterisiert. Dies gewährleistet stabile therapeutische Bevacizumab-Plasmazielwerte bei verschiedenen Verabreichungsschemata (wie etwa eine Gabe alle 2 oder 3 Wochen).

In der pharmakokinetischen Populationsanalyse wurden keine signifikanten Unterschiede der Pharmakokinetik von Bevacizumab hinsichtlich des Alters gefunden (keine Korrelation zwischen der Bevacizumab-Clearance und dem Alter der Personen; das mediane Alter lag bei 59 Jahren mit 5 und 95 Perzentilen von 37 und 76 Jahren).

Geringe Albuminwerte und eine hohe Tumorlast sind generell Anzeichen für die Schwere der Erkrankung. Im Vergleich zu typischen Patienten mit medianen Werten hinsichtlich Albumin und Tumorlast war die Bevacizumab Clearance bei Patienten mit geringen Serumalbuminwerten um annähernd 30% und bei Patienten mit einer höheren Tumorlast um 7% beschleunigt.

Absorption

Entfällt.

Distribution

Der typische Wert für das zentrale Verteilungsvolumen (Vc) lag bei Frauen bei 2,73 L bzw. bei Männern bei 3,28 L. Diese Werte liegen damit im Bereich, der für IgGs und andere monoklonale Antikörper beschrieben wird. Die typischen Werte für das periphere Verteilungsvolumen (Vp) lagen bei Frauen bei 1,68 L bzw. bei Männern bei 2,35 L, wenn Bevacizumab zusammen mit anti-neoplastischen Substanzen verabreicht wurde. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichtes zeigten Männer ein höheres Vc (+20%) als Frauen.

Metabolismus

Die Beurteilung des Metabolismus von Bevacizumab bei Kaninchen nach einer intravenösen Einmaldosis ¹²⁵I-Bevacizumab ergab, dass das metabolische Profil ähnlich ist, wie für ein natives IgG-Molekül zu erwarten ist, das sich nicht an VEGF bindet. Aufgrund von Daten beim Menschen kann davon ausgegangen werden, dass der Metabolismus und die Elimination von Bevacizumab dem/der von endogenem IgG entspricht. Antikörper werden primär über Proteolyse im gesamten Körper einschliesslich der Endothelzellen abgebaut und der Abbau beruht nicht in erster Linie auf einer Elimination über die Nieren und die Leber. Die Bindung von IgG an den neonatalen Fc-Rezeptor (FcRn) schützt vor Degradation und führt damit zu einer langen Halbwertszeit.

Elimination

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab ist bei Dosierungen in einem Bereich von 1,5 bis 10 mg/kg/Wo linear. Die Clearance entspricht im Durchschnitt bei weiblichen Patienten einem Wert von 0,188 L/Tag bzw. bei männlichen Patienten einem Wert von 0,220 L/Tag. Nach Korrektur der Daten hinsichtlich des Körpergewichts war die Bevacizumab Clearance bei männlichen Patienten höher (+17%) als bei weiblichen Patienten. Entsprechend des Zwei-Kompartment-Modells beträgt die Eliminations-Halbwertszeit für eine typische Patientin 18 Tage und für einen typischen männlichen Patienten 20 Tage.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Die Populationspharmakokinetik von Bevacizumab wurde analysiert, um die Wirkungen demographischer Merkmale zu evaluieren. Die Ergebnisse erbrachten keinen signifikanten Unterschied für die Pharmakokinetik von Bevacizumab in Abhängigkeit vom Lebensalter.

Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt, da die Leber nicht das Hauptorgan für den Metabolismus und die Ausscheidung von Bevacizumab ist.

Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Bevacizumab-Pharmakokinetik bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt, da Bevacizumab nicht primär über die Nieren verstoffwechselt und ausgeschieden wird.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Bevacizumab wurde bei 152 Patienten (7 Monate bis 21 Jahre alt; 5,9 bis 125 kg schwer) in 4 klinischen Studien unter Heranziehung eines Populationspharmakokinetik-Modells beurteilt. Die Pharmakokinetik-Ergebnisse zeigen, dass Clearance und Verteilungsvolumen von Bevacizumab bei pädiatrischen und erwachsenen Patienten, normiert nach Körpergewicht, vergleichbar waren. Bei Berücksichtigung des Körpergewichts spielte das Alter für die Pharmakokinetik von Bevacizumab keine Rolle.

Präklinische Daten

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Epiphysenentwicklung

In bis zu 26-wöchigen Untersuchungen bei Makaken kam es unter Bevacizumab bei Tieren in der aktiven Wachstumsphase mit offenen Wachstumszonen zu einer Dysplasie der Epiphysenfuge. Dieser Effekt trat bei Expositionen auf, die – gemessen an den durchschnittlichen Serumkonzentrationen – etwas unter der beim Menschen zu erwartenden klinischen Exposition liegen.

Wundheilung

Bei Kaninchen wurde nach drei bis fünf Dosen Bevacizumab im Dosisbereich von 0,5-10 mg/kg eine dosisabhängige, reversible Verzögerung der Wundheilung beobachtet.

Da bei Kaninchen bereits bei Dosierungen unterhalb der empfohlenen klinischen Dosis Auswirkungen auf die Wundheilung beobachtet wurden, ist davon auszugehen, dass Bevacizumab auch beim Menschen die Wundheilung negativ beeinflussen könnte.

Bei Makaken waren die Wirkungen von Bevacizumab auf die Heilung einer linearen Schnittwunde sehr unterschiedlich und es war keine Dosis-Wirkungs-Beziehung erkennbar.

Albumin

Bei männlichen Makaken führte Bevacizumab, das 26 Wochen lang in Dosierungen von zweimal wöchentlich 10 mg/kg oder einmal wöchentlich 50 mg/kg verabreicht wurde, zu einer statistisch signifikanten Abnahme von Albumin und des Albumin/Globulin-Quotienten sowie zu einer Zunahme von Globulin. Diese Wirkungen waren nach Absetzen der Substanz reversibel. Da die Werte im Normbereich dieser Parameter blieben, wurden diese Veränderungen nicht als klinisch signifikant angesehen.

Mutagenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des mutagenen Potenzials von Bevacizumab durchgeführt.

Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des karzinogenen Potenzials von Bevacizumab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine spezifischen tierexperimentellen Studien zur Untersuchung der Auswirkungen von Bevacizumab auf die Fertilität durchgeführt. In Toxizitätsstudien bei Makaken wurden nach wiederholter Verabreichung während bis zu 26 Wochen keine unerwünschten Wirkungen auf die männlichen Reproduktionsorgane festgestellt. Da aber keine tierexperimentellen Fertilitätsstudien vorliegen kann eine Beeinflussung der Fertilität beim Mann durch Bevacizumab nicht ganz ausgeschlossen werden.

Bei Makaken, die 13 oder 26 Wochen lang mit Bevacizumab behandelt wurden, kam es zu einer Hemmung der Ovarialfunktion, charakterisiert durch eine Abnahme des Ovarial- und/oder Uterusgewichts und der Zahl der Corpora lutea, einer Abnahme der Endometriumproliferation und einer Hemmung der Follikelreifung. Die Dosierungen, bei denen dieser Effekt auftrat, lagen ≥ dem 2fachen der beim Menschen zu erwartenden Exposition, gemessen an den bei weiblichen Affen bestimmten durchschnittlichen Serumkonzentrationen. Bei Kaninchen führte die Verabreichung von 50 mg/kg Bevacizumab zu einer signifikanten Abnahme des Ovarialgewichts und der Zahl der Corpora lutea. Diese Veränderungen bei Affen und Kaninchen waren nach Absetzen der Behandlung reversibel. Die Hemmung der Angiogenese nach Verabreichung von Bevacizumab hat wahrscheinlich negative Auswirkungen auf die weibliche Fertilität.

Bevacizumab hat sich beim Kaninchen in Dosen, die unterhalb denjenigen maternale Toxizität verursachend lagen, als embryotoxisch und teratogen erwiesen. Effekte (Abnahme des Körpergewichts von Mutter und Fötus, Zunahme fötaler Resorptionen und erhöhte Inzidenz skelettaler Missbildungen bei den Föten) wurden bei allen geprüften Dosierungen im Bereich von 10–100 mg/kg (entsprechend dem 1-12-Fachen der empfohlenen Humandosis) beobachtet. Missbildungen bei Föten (z.B. in Form von Deformationen der Extremitäten), die im Postmarketing-Umfeld nach Exposition vor der Konzeption oder im ersten Trimenon beobachtet wurden, sind im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Es wurden keine Inkompatibilitäten zwischen Bevacizumab-Teva und Infusionsbeuteln oder -systemen aus Polyvinylchlorid oder Polyolefinen festgestellt. Wird Bevacizumab mit Glucoselösungen (5%) verdünnt, stellt man ein konzentrationsabhängiges Degradationsprofil fest. Bevacizumab-Teva darf daher nicht mit Glucoselösungen, sondern nur mit NaCl-Lösungen (0,9%) verdünnt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die chemische und physikalische Stabilität nach Verdünnung mit NaCl-Lösung (0,9%) beträgt 30 Tage bei 2–8°C sowie weitere 48 Stunden bei 2–30°C. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die zubereitete Lösung sofort verwendet werden, es sei denn, die Zubereitung erfolgte unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, vor Licht geschützt und im Kühlschrank (2–8°C) lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Lösung mit Bevacizumab-Teva darf nur von medizinischem Fachpersonal unter aseptischen Bedingungen zubereitet werden. Zur Zubereitung von Bevacizumab-Teva eine sterile Nadel und Spritze verwenden. Die notwendige Menge Bevacizumab-Teva aufziehen und auf das erforderliche Administrationsvolumen mit einer 0,9% Natriumchloridlösung verdünnen. Die Konzentration der endgültigen Bevacizumablösung sollte in einem Bereich von 1,4–16,5 mg/ml gehalten werden.

Nicht verbrauchte Substanz in der Durchstechflasche entsorgen, da das Präparat keine Konservierungsmittel enthält. Arzneimittel zur parenteralen Verabreichung sollten vor der Verwendung auf partikuläre Verunreinigungen und Verfärbung geprüft werden.

Da Bevacizumab-Teva kein antimikrobielles Konservierungsmittel enthält, muss sorgfältig auf Sterilität der zubereiteten Lösung geachtet werden.

Nach Therapieabschluss oder Verfall sind nicht verwendete Arzneimittelreste nach den geltenden lokalen Vorschriften zu entsorgen.

Zulassungsnummer

67886 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

August 2021.

Interne Versionsnummer: 3.2

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Composizione

Principi attivi

Bevacizumab (prodotto con tecnologia genetica utilizzando CHO [cellule ovariche di criceto cinese]).

Sostanze ausiliarie

Trealosio diidrato, sodio fosfato monobasico monoidrato, sodio fosfato dibasico anidro, polisorbato 20, acqua per preparazioni iniettabili.

1 ml di concentrato contiene 1.36 mg di sodio, cioè rispettivamente 5.44 mg / 21.76 mg per flaconcino.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione.

Liquido sterile limpido o lievemente opalescente, da incolore a marrone chiaro, per infusione endovenosa.

1 flaconcino da 4 ml contiene 100 mg di bevacizumab.

1 flaconcino da 16 ml contiene 400 mg di bevacizumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma metastatico del colon-retto

Bevacizumab-Teva trova indicazione nella terapia di prima linea in pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto in associazione con i seguenti chemioterapici:

• 5-fluorouracile/acido folinico
• 5-fluorouracile/acido folinico/irinotecan
• capecitabina/oxaliplatino (XELOX)

Bevacizumab-Teva trova indicazione nella terapia di seconda linea in associazione con uno schema di chemioterapia contenente irinotecan oppure oxaliplatino in pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto precedentemente trattati con una chemioterapia a base di oxaliplatino o irinotecan con o senza bevacizumab.

Carcinoma mammario metastatico

Bevacizumab-Teva trova indicazione nella terapia di prima linea di pazienti affette da carcinoma mammario metastatico HER2-negativo, in associazione con paclitaxel.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, metastatico o recidivante (NSCLC)

Terapia di prima linea in associazione con una chemioterapia contenente cisplatino e gemcitabina nel carcinoma polmonare non a piccole cellule, non squamoso, non resecabile, avanzato, metastatico o recidivante (NSCLC).

Carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico

Bevacizumab-Teva in associazione con interferone alfa-2a trova indicazione nella terapia di prima linea in pazienti nefrectomizzati affetti da carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico.

Glioblastoma (OMS grado IV)

Bevacizumab-Teva trova indicazione come monoterapia nel trattamento di pazienti affetti da glioblastoma recidivante (OMS grado IV) dopo terapia precedente con temozolomide.

Carcinoma ovarico

Pazienti non pretrattate

Bevacizumab-Teva trova indicazione, in associazione con carboplatino e paclitaxel, nella terapia di pazienti affette da carcinoma ovarico (stadio FIGO III e IV), non precedentemente trattate, nelle quali non è stata possibile una resezione completa del tumore e che potenzialmente non beneficerebbero di un ulteriore intervento da eseguire subito dopo la chemioterapia (second look con interval debulking).

Pazienti con recidiva, sensibili al platino

Bevacizumab-Teva, in associazione con carboplatino e gemcitabina o in associazione con carboplatino e paclitaxel trova indicazione nel trattamento delle pazienti affette da carcinoma ovarico, carcinoma tubarico o carcinoma primario peritoneale epiteliale platino-sensibile, recidivante (con un intervallo senza platino di almeno 6 mesi).

Pazienti con recidiva, resistenti al platino

Bevacizumab-Teva trova indicazione, in associazione con topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata, nel trattamento di pazienti affette da carcinoma ovarico, tubarico o peritoneale primario epiteliale, recidivante, resistente al platino, trattati con un massimo di due precedenti regimi chemioterapici, e non pretrattati con bevacizumab o altri inibitori del VEGF.

Carcinoma della cervice uterina

Bevacizumab-Teva trova indicazione, in associazione con chemioterapia (cfr. «Proprietà/effetti; carcinoma della cervice») nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico.

Posologia/Impiego

Si consiglia di somministrare la dose iniziale di Bevacizumab-Teva tramite un'infusione endovenosa della durata di 90 minuti. Se la prima infusione viene ben tollerata, la seconda infusione può essere somministrata in 60 minuti. Se l'infusione di 60 minuti viene ben tollerata, per tutte le successive infusioni sarà sufficiente una durata di 30 minuti della infusione.

Non somministrare come iniezione endovenosa in bolo.

Le infusioni contenenti Bevacizumab-Teva non devono essere né somministrate né miscelate insieme a soluzioni glucosate.

Per garantire la tracciabilità dei medicamenti biotecnologici, si raccomanda di prendere nota del nome commerciale e del numero di lotto in occasione di ogni trattamento.

Posologia abituale

Carcinoma metastatico del colon-retto

La dose raccomandata di Bevacizumab-Teva, somministrata come infusione endovenosa, è la seguente:

Terapia di prima linea: 5 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane oppure 7,5 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni tre settimane.

Terapia di seconda linea: 5 mg/kg o 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane oppure 7,5 mg/kg o 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni tre settimane.

Si raccomanda di proseguire la terapia con Bevacizumab-Teva fino alla progressione della malattia.

Carcinoma mammario metastatico

La dose raccomandata di Bevacizumab-Teva è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 2 settimane oppure 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane, somministrati come infusione endovenosa. Si raccomanda di proseguire la terapia con Bevacizumab-Teva fino alla progressione della malattia.

Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, metastatico o recidivante (NSCLC)

Bevacizumab-Teva viene somministrato in aggiunta a una chemioterapia con cisplatino e gemcitabina per una durata fino a 6 cicli di trattamento. Successivamente, Bevacizumab-Teva andrà somministrato come monoterapia fino alla progressione della malattia.

La dose raccomandata di Bevacizumab-Teva, in associazione a una chemioterapia che comprende cisplatino o gemcitabina, è di 7,5 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane sotto forma di infusione endovenosa.

Carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico

La dose raccomandata di Bevacizumab-Teva è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane come infusione endovenosa.

Si raccomanda di proseguire la terapia con Bevacizumab-Teva fino alla progressione della malattia. Non è stata esaminata la dose di 5 mg/kg di peso corporeo.

Glioblastoma (OMS grado IV)

La dose raccomandata di Bevacizumab-Teva è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni due settimane come infusione endovenosa. Si raccomanda di proseguire la terapia con Bevacizumab-Teva fino alla progressione della malattia. Il dosaggio di 15 mg/kg ogni 3 settimane non è stato comprovato dai dati presentati.

Carcinoma ovarico

Pazienti non pretrattate: Bevacizumab-Teva viene somministrato in aggiunta a carboplatino e paclitaxel per una durata fino a 6 cicli di trattamento. Successivamente Bevacizumab-Teva viene somministrato per una durata di 15 mesi oppure fino alla progressione della malattia, qualora questa si dovesse presentare anticipatamente. La dose raccomandata di Bevacizumab-Teva è di 7,5 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa.

Pazienti con recidiva, sensibili al platino: Bevacizumab-Teva viene somministrato in associazione con carboplatino e gemcitabina per una durata di 6-10 cicli di trattamento oppure in associazione con carboplatino e paclitaxel per una durata di 6-8 cicli di trattamento. Successivamente, Bevacizumab-Teva viene somministrato fino alla progressione della malattia. La dose raccomandata di Bevacizumab-Teva è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa.

Pazienti con recidiva, resistenti al platino: in associazione a topotecan (somministrato ogni settimana) oppure doxorubicina liposomiale pegilata, la dose raccomandata di Bevacizumab-Teva è di 10 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 2 settimane, come infusione endovenosa. In associazione a topotecan, somministrato nei giorni 1-5, la dose raccomandata di Bevacizumab-Teva è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane, come infusione endovenosa.

Carcinoma della cervice uterina

Bevacizumab-Teva viene somministrato in associazione con paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan.

La dose raccomandata di Bevacizumab-Teva è di 15 mg/kg di peso corporeo, una volta ogni 3 settimane come infusione endovenosa.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Non è raccomandata una riduzione della dose a causa di effetti indesiderati. Eventualmente si consiglia di sospendere Bevacizumab-Teva del tutto o transitoriamente (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti affetti da insufficienza epatica, la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab non sono state esaminate.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti affetti da insufficienza renale, la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab non sono state esaminate.

Pazienti anziani

Nei pazienti del gruppo di età ≥65 anni non è necessario un aggiustamento della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»).

Bambini e adolescenti

Bevacizumab-Teva non è omologato per bambini e adolescenti di età inferiore ai 18 anni. In questo gruppo di pazienti non sono state dimostrate la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab (cfr. parte finale delle sezioni «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica»)

Bisogna tenere presenti relazioni su casi di pazienti di età inferiore ai 18 anni che avevano presentato casi di osteonecrosi non mandibolare. Da tenere presenti anche i referti di displasia delle cartilagini di accrescimento in esperienze sugli animali (cfr. «Dati preclinici»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie, secondo la composizione.

Ipersensibilità ai prodotti cellulari di CHO (ovaio di criceto cinese) o ad altri anticorpi ricombinanti umani o umanizzati.

Gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

Perforazione e fistole gastrointestinali

Nei pazienti potrebbe sussistere un aumento del rischio che si sviluppi una perforazione gastrointestinale o una perforazione della colecisti, quando vengono trattati con Bevacizumab-Teva (cfr. «Effetti indesiderati»). Nei pazienti che hanno presentato una perforazione gastrointestinale, Bevacizumab-Teva deve essere sospeso definitivamente.

Le pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico, trattate con bevacizumab, possono presentare un rischio aumentato che si sviluppino fistole tra la vagina e l'apparato gastrointestinale (fistole entero-vaginali) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Fistole esterne al tratto gastrointestinale

I pazienti trattati con bevacizumab possono presentare un aumento del rischio che si sviluppino fistole (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con fistole tracheo-esofagee (TE) o con altri tipi di fistole con grado di gravità 4, Bevacizumab-Teva va sospeso definitivamente. Sono disponibili solo informazioni limitate sulla prosecuzione della somministrazione di bevacizumab nei pazienti con altri tipi di fistole. Nel caso si presentino fistole interne non situate nel tratto gastrointestinale, occorre prendere in considerazione la sospensione di Bevacizumab-Teva.

Sanguinamenti

I pazienti trattati con bevacizumab presentano un rischio aumentato di emorragie, specialmente di emorragie associate al tumore (cfr. «Effetti indesiderati», «Emorragie»). Nei pazienti che durante il trattamento con Bevacizumab-Teva presentano emorragie di grado 3 o 4, è consigliabile sospendere Bevacizumab-Teva definitivamente.

I pazienti che presentavano metastasi non trattate del SNC, che vengono valutate sulla base delle procedure di imaging o di segni o sintomi, venivano esclusi per routine dagli studi clinici. Per questo motivo, in questi pazienti non è stato esaminato in via prospettica durante studi clinici randomizzati il rischio di emorragia nel SNC (cfr. «Emorragia polmonare/Emoftoe»). I pazienti dovranno essere sorvegliati per cogliere segni o sintomi di una emorragia del SNC e in caso di emorragia intracranica, il trattamento con Bevacizumab-Teva va sospeso.

Poiché negli studi clinici era escluso l'uso giornaliero di anti-infiammatori non steroidei [FANS] (acido acetilsalicilico alla dose di >325 mg al giorno, nonché altri FANS) non sono disponibili esperienze su bevacizumab in associazione con queste sostanze.

Non sono disponibili informazioni sul profilo di sicurezza di bevacizumab nei pazienti portatori di disturbi emorragici, di coagulopatie acquisite o nei pazienti che prima di iniziare la terapia con bevacizumab avevano ricevuto, per il trattamento di una tromboembolia, anticoagulanti a dose piena, poiché tali pazienti venivano esclusi dagli studi clinici. Pertanto in questi pazienti occorre prudenza prima di iniziare la terapia con Bevacizumab-Teva.

Sono disponibili soltanto informazioni limitate sui pazienti che avevano ricevuto anticoagulanti a scopo preventivo. Tuttavia, evidentemente, in questi pazienti il tasso di emorragie di grado 3 e superiore non risultava aumentato. Lo stesso valeva anche per i pazienti nei quali, durante il trattamento con bevacizumab, si era manifestata una trombosi venosa e che venivano trattati contemporaneamente con warfarin a dose piena e con bevacizumab.

Non sono disponibili esperienze sull'associazione di acenocumarolo o fenprocumone con bevacizumab.

Emorragia polmonare o emoftoe

I pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC), trattate con bevacizumab, possono soccombere al rischio di emorragie polmonari o emoftoe gravi e talora letali (cfr. «Effetti indesiderati»/«Emorragie associate al tumore»). I pazienti che abbiano presentato recentemente una emorragia polmonare o emoftoe (>½ cucchiaino di sangue per evento) non devono essere trattati con Bevacizumab-Teva.

Ipertensione

Nei pazienti trattati con bevacizumab è stato riscontrato un aumento dell'incidenza di ipertensione arteriosa. Dai dati clinici di sicurezza emerge che l'incidenza della ipertensione è dose-dipendente. L'ipertensione pre-esistente dovrà essere adeguatamente controllata prima di iniziare il trattamento con Bevacizumab-Teva. Non sono disponibili informazioni sull'effetto di bevacizumab nei pazienti che all'inizio della terapia con bevacizumab presentavano una ipertensione non trattata. Durante la terapia con Bevacizumab-Teva è raccomandato controllare la pressione arteriosa (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nella maggior parte dei casi è stato possibile tenere sotto controllo adeguato l'ipertensione con una terapia antiipertensiva standard, adattata individualmente. Bevacizumab-Teva dovrà essere sospeso definitivamente quando un'ipertensione clinicamente significativa non può essere adeguatamente controllata con una terapia antiipertensiva, o se il paziente sviluppa una crisi ipertensiva o una encefalopatia ipertensiva (cfr. anche più avanti «Effetti indesiderati»).

Encefalopatia

Encefalopatia ipertensiva

Sono stati riferiti casi molto rari di encefalopatia ipertensiva, e singoli casi con esito mortale. Tra i sintomi della encefalopatia ipertensiva vi sono cefalea, ridotta attenzione, disorientamento o stupore, con o senza convulsioni (cfr. «Effetti indesiderati» e «Ipertensione»).

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Nei pazienti trattati con bevacizumab è stata riportata in rari casi la comparsa di una sintomatologia che corrisponde alla sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES). Si tratta di un raro disturbo neurologico che si manifesta, tra l'altro, con la seguente sintomatologia: crisi convulsive, cefalea, modificazioni delle condizioni psichiche, disturbi visivi o cecità corticale, con o senza ipertensione associata. La diagnosi di PRES deve essere confermata mediante tecniche di imaging cerebrale, preferibilmente con tomografia a risonanza magnetica (MRT). Nei pazienti che vanno incontro a PRES si raccomanda di trattare i sintomi specifici, compresa l'ipertensione, e di sospendere la terapia con Bevacizumab-Teva. Non è nota la sicurezza di una nuova somministrazione di bevacizumab a pazienti che in precedenza avevano presentato una PRES (cfr. «Effetti indesiderati»).

La diagnosi differenziale tra encefalopatia ipertensiva e sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile può risultare difficile, e inoltre possono comparire anche forme miste.

Tromboembolia arteriosa

Negli studi clinici, l'incidenza delle tromboembolie arteriose, compresi ictus, attacchi ischemici transitori (TIA) e infarti del miocardio nei pazienti che ricevevano bevacizumab in una associazione con chemioterapia, risultava più elevata rispetto a quella dei pazienti trattati con la sola chemioterapia. (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti che presentano tromboembolie arteriose, Bevacizumab-Teva va sospeso definitivamente.

In pazienti con un'anamnesi di tromboembolie arteriose, diabete o di età superiore ai 65 anni che ricevono bevacizumab in associazione con una chemioterapia, sussiste un rischio più elevato che possano comparire tromboembolie arteriose durante il trattamento con bevacizumab. Pertanto occorre prudenza durante il trattamento di questi pazienti con Bevacizumab-Teva.

Tromboembolie venose

I pazienti trattati con bevacizumab potrebbero presentare un aumento del rischio che possano svilupparsi tromboembolie venose, comprese embolie polmonari (cfr. «Effetti indesiderati»).

Nei pazienti con eventi tromboembolici venosi pericolosi per la vita (grado 4) compresa l'embolia polmonare, Bevacizumab-Teva va sospeso, i pazienti con eventi tromboembolici venosi ≤ grado 3 vanno tenuti sotto stretta sorveglianza.

Insufficienza cardiaca cronica

Durante studi clinici sono stati riportati eventi che corrispondevano all'insufficienza cardiaca cronica CHF. La sintomatologia variava tra una riduzione asintomatica della frazione di eiezione del ventricolo sinistro LVEF fino alla CHF sintomatica che richiedeva il ricovero ospedaliero.

La maggior parte delle pazienti con CHF soffrivano di un carcinoma mammario metastatico e avevano ricevuto in precedenza un trattamento con antracicline o radiante della parete toracica sinistra o presentavano altri fattori di rischio di CHF come p. es. una coronaropatia preesistente o una terapia concomitante cardiotossica (cfr. «Effetti indesiderati»). Occorre prudenza durante il trattamento con bevacizumab dei pazienti affetti da malattia cardiovascolare clinicamente significativa o con insufficienza cardiaca cronica preesistente.

Neutropenia

Nei pazienti che erano stati trattati con regimi chemioterapici mielotossici e bevacizumab, rispetto ai pazienti che avevano ricevuto la sola chemioterapia, sono state osservate più frequentemente gravi neutropenie o infezioni con gravi neutropenie (compresi alcuni decessi) (cfr. «Effetti indesiderati»).

Guarigione delle ferite

Bevacizumab può alterare il processo di guarigione delle ferite (cfr. «Dati preclinici» ed «Effetti indesiderati»). Sono state riportate gravi complicanze della guarigione delle ferite con esito infausto.

Dopo un intervento chirurgico maggiore, la terapia con Bevacizumab-Teva dovrà essere iniziata non prima di 28 giorni oppure soltanto dopo una completa guarigione delle ferite. Nei pazienti che durante la terapia con Bevacizumab-Teva presentano complicanze nella guarigione delle ferite, Bevacizumab-Teva va sospeso fino alla completa guarigione della ferita. Nel caso di un intervento elettivo, è consigliabile interrompere la terapia con Bevacizumab-Teva.

Sono stati riportati rari casi di fascite necrotizzante in correlazione con l'uso di bevacizumab, talora con esito infausto. Questi casi si presentavano perlopiù in pazienti con fattori di rischio quali immunosoppressione, disturbi della guarigione delle ferite, perforazione gastrointestinale o formazione di fistole. Nei pazienti che sviluppano una fascite necrotizzante, la terapia con bevacizumab va sospesa e occorre immediatamente iniziare un trattamento adeguato (cfr. «Effetti indesiderati»).

Proteinuria

Durante gli studi clinici la frequenza di proteinuria risultava maggiore nei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia, rispetto ai pazienti trattati con la sola chemioterapia. Fino all'1,4% dei pazienti trattati con bevacizumab presentavano proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) (cfr. «Effetti indesiderati»).

In caso di sindrome nefrosica, Bevacizumab-Teva va sospeso definitivamente.

Reazioni di ipersensibilità/reazioni da infusione

In alcuni studi clinici si presentavano frequentemente reazioni di ipersensibilità o reazioni da infusione (fino al 5% nei pazienti trattati con bevacizumab). Tra le reazioni da infusione riferite nel contesto degli studi clinici e delle osservazioni post-marketing si presentavano ipertensione, crisi ipertensive in associazione con segni e sintomi neurologici, rumori respiratori fischianti, (wheezing), cadute della saturazione di ossigeno, ipersensibilità di grado 3 dei NCI-CTC, dolori toracici, cefalea, sintomi similinfluenzali e diaforesi. I sintomi possono comparire durante o subito dopo l'infusione o nell'arco dei 2 giorni successivi. Si raccomanda uno stretto monitoraggio dei pazienti dopo la somministrazione di Bevacizumab-Teva. Alla comparsa di gravi reazioni da infusione/reazioni di ipersensibilità, l'infusione di Bevacizumab-Teva dovrà essere interrotta e andrà somministrata una adeguata terapia farmacologica. Non sono disponibili dati sull'uso di premedicazione. Non esistono neanche dati sul metodo più adatto per identificare pazienti che dopo una grave reazione da infusione potranno essere di nuovo trattati con Bevacizumab-Teva senza preoccupazioni.

Immunogenicità

In due studi di fase III sulla terapia adiuvante nel carcinoma del colon, i pazienti sono stati esaminati con immunoassay in riferimento alla presenza di anticorpi contro bevacizumab. In 14 pazienti su 2'233 sono stati dimostrati anticorpi contro bevacizumab (0.6%), in 3 di questi pazienti positivi per anticorpi venivano riscontrati anticorpi neutralizzanti.

Non è noto il significato clinico di questa reazione immunitaria verso bevacizumab. Tuttavia, per nessuno degli effetti indesiderati comparsi nei pazienti che avevano sviluppato anticorpi contro bevacizumab, è stata rilevata una correlazione con una ipersensibilità di tipo I o con una reazione di tipo III mediata da immunocomplessi.

I dati sulla immunogenicità dipendono in misura elevata dalla sensibilità e specificità del test utilizzato e possono essere influenzati da vari fattori, p. es. dalla manipolazione dei campioni, dal momento del prelievo dei campioni, dalle interazioni con farmaci, dai medicamenti associati e dalle malattie di base. Per questi motivi, un paragone dell'incidenza di anticorpi contro bevacizumab tra le varie indicazioni oppure con l'incidenza di anticorpi contro altre proteine terapeutiche può risultare ingannevole.

Necrosi mascellare

Nei pazienti affetti da tumori maligni in trattamento con bevacizumab sono stati riportati casi di necrosi mascellare. La maggioranza di questi pazienti è stata trattata precedentemente o contemporaneamente con bisfosfonati per via endovenosa, concomitanza che rappresenta un rischio noto per la comparsa di necrosi mascellare.

Pertanto occorre particolare prudenza in casi di somministrazione associata o consecutiva di Bevacizumab-Teva e bisfosfonati per via endovenosa.

Anche gli interventi odontoiatrici invasivi rappresentano un ulteriore fattore di rischio.

Prima di iniziare un trattamento con Bevacizumab-Teva, è opportuno prendere in considerazione una visita odontoiatrica seguita da misure preventive odontoiatriche adeguate. Nei pazienti che ricevono o hanno ricevuto bisfosfonati per via endovenosa, gli interventi odontoiatrici invasivi, se possibile, dovranno essere evitati.

Applicazione intravitreale

Bevacizumab-Teva non è adatto per la somministrazione intravitreale.

Patologie dell'occhio

Dopo applicazione intravitreale non autorizzata di bevacizumab sono stati riportati casi isolati e un insieme di gravi eventi indesiderati riguardanti l'occhio che comprendevano endoftalmite infettiva, infiammazione intraoculare come anche endoftalmite sterile, uveite e vitrite, distacco di retina, lacerazione dell'epitelio pigmentato retinico, aumento della pressione intraoculare, emorragia intraoculare come p. es. emorragia nel vitreo, emorragia retinica o emorragia congiuntivale. Alcuni di questi effetti indesiderati causavano compromissione della vista di gravità varia, compresa cecità permanente.

Effetti sistemici dopo applicazione intravitreale

È stato dimostrato che dopo un trattamento intravitreale con anti-VEGF, si abbassa la concentrazione del VEGF in circolo. Dopo iniezione intravitreale di inibitori del VEGF sono stati riferiti eventi indesiderati sistemici compresi emorragie non oculari ed eventi tromboembolici arteriosi. Esiste il rischio teorico di una correlazione di questi eventi con l'inibizione del VEGF.

Insufficienza ovarica/fertilità (cfr. «Gravidanza/Allattamento» ed «Effetti indesiderati»)

Bevacizumab può compromettere la fertilità nelle donne. Per questo motivo, prima di iniziare il trattamento con Bevacizumab-Teva in donne di età fertile occorre considerare strategie per la salvaguardia della fertilità.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori della trasduzione del segnale VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la comparsa di aneurismi e/o di dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Bevacizumab-Teva dovrà essere attentamente valutato questo rischio nei pazienti con fattori di rischio quali ipertensione arteriosa o aneurismi nell'anamnesi.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per flaconcino, quindi è pressoché «privo di sodio».

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Dati in vivo

Effetto di medicamenti antineoplastici sulla farmacocinetica di bevacizumab

In base ai risultati di una analisi farmacocinetica di popolazione non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente significative della somministrazione concomitante di una chemioterapia sulla farmacocinetica di bevacizumab. Nei pazienti che ricevevano una monoterapia con bevacizumab, rispetto ai pazienti che ricevevano bevacizumab in associazione con interferone alfa-2a o con altre chemioterapie (IFL, 5-FU/LV, carboplatino-paclitaxel, capecitabina, doxorubicina o cisplatino/gemcitabina), non sono state dimostrate differenze né statisticamente né clinicamente significative nella clearance di bevacizumab.

Effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di altri medicamenti antineoplastici

Come dimostrato dai risultati di uno studio sulle interazioni nel caso in oggetto (AVF3135g), bevacizumab non svolge un'azione significativa sulla farmacocinetica di irinotecan né sul suo metabolita attivo SN-38.

I risultati di uno studio (NP18587) con pazienti affetti da carcinoma colorettale metastatico hanno dimostrato che bevacizumab non svolgeva un'azione significativa sulla farmacocinetica di capecitabina né del suo metabolita né sulla farmacocinetica di oxaliplatino (dopo determinazione del contenuto libero e totale di platino).

I risultati dello studio BO17704 non dimostravano effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica di cisplatino.

A causa dell'elevata eterogeneità tra i pazienti e del limitato numero di pazienti esaminato, i risultati dello studio BO17704 non consentono una conclusione sicura sull'effetto di bevacizumab sulla farmacocinetica di gemcitabina.

I risultati dello studio BO17705 non dimostravano effetti significativi di bevacizumab sulla farmacocinetica di interferone alfa-2a.

Interazioni farmacodinamiche

Dati in vivo

Anti-infiammatori non steroidei e anticoagulanti

Per l'uso di anti-infiammatori non steroidei o di anticoagulanti durante la terapia con Bevacizumab-Teva consultare «Avvertenze e misure precauzionali».

Associazione di bevacizumab e sunitinib

In due studi clinici condotti su pazienti affetti da carcinoma a cellule renali metastatico è stato riferito che 7 pazienti su 19 che ricevevano bevacizumab (10 mg/kg a settimane alterne) in associazione con sunitinib (50 mg al giorno) presentavano una anemia emolitica microangiopatica (MAHA).

La MAHA è una malattia emolitica durante la quale si può manifestare frammentazione dei globuli rossi, anemia e trombocitopenia. Inoltre, in alcuni di questi pazienti sono stati osservati ipertensione arteriosa (comprese crisi ipertensive) aumento della creatinina e sintomi neurologici. Tutte queste implicazioni risultavano reversibili dopo la sospensione di bevacizumab e sunitinib.

Terapia radiante

Dall'uso concomitante di una terapia radiante con Bevacizumab-Teva (non omologato per nessuna malattia) risultavano dati indicativi di un aumento dei tassi di infezione causati dalla somministrazione aggiunta di bevacizumab (cfr. «Effetti indesiderati»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Poiché l'angiogenesi è di fondamentale importanza per lo sviluppo fetale, la inibizione della angiogenesi che si verifica dopo la somministrazione di Bevacizumab-Teva, potrebbe svolgere un effetto negativo sull'esito della gravidanza. Dopo la somministrazione in conigli, bevacizumab ha dimostrato un effetto embriotossico e teratogeno (cfr.«Dati preclinici»).

Nelle donne in gravidanza non sono stati svolti studi sufficienti e ben controllati. Poiché l'IgG passa la barriera placentare, è deducibile che bevacizumab possa inibire l'angiogenesi del feto. Dopo l'immissione sul mercato sono state riscontrate anomalie fetali (comprese deformazioni degli arti, anomalie cardiache) in donne che erano state trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con chemioterapici con embriotossicità nota (cfr. «Effetti indesiderati»). Bevacizumab-Teva è controindicato per l'utilizzo in gravidanza. Alle donne in età fertile si raccomanda vivamente di applicare un metodo contraccettivo affidabile durante la terapia con Bevacizumab-Teva. Per motivi farmacocinetici, le misure contraccettive dovranno essere proseguite fino ad almeno 6 mesi dopo l'ultima somministrazione di Bevacizumab-Teva.

Allattamento

Non è noto se bevacizumab passi nel latte materno. Poiché le IgG materne vengono secrete nel latte materno e bevacizumab potrebbe inibire la crescita e lo sviluppo del lattante, durante la terapia con Bevacizumab-Teva le donne dovranno interrompere l'allattamento, e dopo l'ultima somministrazione non dovranno allattare per almeno 6 mesi.

Fertilità

Da un sottostudio nel contesto del programma di sviluppo clinico in corso, condotto su 295 donne in premenopausa, è risultata, nel gruppo bevacizumab, una maggiore incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, in confronto con il gruppo di controllo. Dopo interruzione della terapia con bevacizumab la funzione ovarica si è riattivata nella maggioranza delle donne. Non sono noti gli effetti sulla fertilità del trattamento di lunga durata con bevacizumab (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati»). Da studi di sicurezza effettuati sull'animale con somministrazioni ripetute è emerso che bevacizumab può avere un effetto negativo sulla fertilità femminile (cfr. «Proprietà/effetti», «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardo agli effetti di bevacizumab sulla capacità di guidare veicoli e utilizzare macchine. Non sono ancora disponibili dati dai quali dedurre che il trattamento con bevacizumab sia seguito da un aumento degli effetti indesiderati che potrebbero compromettere la capacità di guidare veicoli o utilizzare macchine o avere un effetto negativo sulle capacità mentali.

Effetti indesiderati

Più di 5'700 pazienti affetti da vari tumori maligni sono stati trattati nel contesto di studi clinici con bevacizumab (in prevalenza in associazione con chemioterapia). Di seguito viene mostrato il profilo di sicurezza di questa popolazione di studio.

Gli effetti indesiderati più frequentemente osservati in tutti gli studi clinici erano ipertensione arteriosa, stanchezza o astenia, diarrea, nausea e dolori addominali.

Gli effetti indesiderati più gravi erano:

• perforazioni gastrointestinali,
• emorragie, compresa l'emorragia polmonare/emoftoe, che si presentavano con maggiore frequenza nei pazienti affetti da NSCLC.
• tromboembolia arteriosa.

L'ipertensione arteriosa, la proteinuria, le emorragie mucocutanee e polmonari sono dose-dipendenti.

Gli effetti indesiderati sono elencati in base alla Classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA (SOC) e vengono classificati secondo le seguenti categorie: molto comune (≥1/10), comune (da ≥1/100, a <1/10), non comune (da ≥1/1'000, a <1/100), raro (da ≥1/10'000, a <1/1'000), molto raro (<1/10'000). La maggior parte degli effetti indesiderati è rappresentata da reazioni che compaiono di solito durante una chemioterapia. Tuttavia, bevacizumab può, in associazione a chemioterapici, rafforzare queste reazioni. Ne sono esempi la eritrodisestesia palmoplantare [sindrome mano-piede] in correlazione con doxorubicina liposomiale pegilata o capecitabina, la neuropatia periferica sensitiva con paclitaxel oppure oxaliplatino e disturbi ungueali o caduta dei capelli con paclitaxel.

Infezioni ed infestazioni

Comuni: sepsi, ascessi, cellulite, infezioni.

Rara: fascite necrotizzante.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: neutropenia febbrile, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.

Comuni: anemia, linfopenia.

Disturbi del sistema immunitario

Frequenza non nota: ipersensibilità, reazioni da infusione con le seguenti possibili manifestazioni associate: dispnea/difficoltà respiratoria, flushing/arrossamento/eruzione cutanea, ipotensione o ipertensione, riduzione della saturazione d'ossigeno, dolori toracici, rigidità e nausea/vomito.

Patologie endocrine

Molto comune: insufficienza ovarica.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: anoressia, ipomagnesiemia, iponatriemia.

Comune: disidratazione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: neuropatia periferica sensitiva, disgeusia, cefalea, disartria.

Comuni: ictus, sincope, sonnolenza.

Rara: sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (PRES).

Molto rara: encefalopatia ipertensiva.

Patologie dell'occhio

Molto comuni: patologia oculare, aumento della secrezione lacrimale.

Patologie cardiache

Comuni: insufficienza cardiaca cronica, tachicardia sopraventricolare.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione arteriosa.

Comuni: tromboembolia arteriosa, trombosi venosa profonda, emorragie.

Frequenza non nota: microangiopatia trombotica renale, che si manifesta clinicamente con proteinuria, Aneurismi e dissezioni arteriose.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: dispnea, epistassi, rinite, tosse.

Comuni: embolia polmonare, ipossia, dispnea, epistassi, disfonia.

Frequenza non nota: perforazione del setto nasale, ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: diarrea, nausea, vomito, dolori addominali, stipsi, stomatite, emorragia rettale.

Comuni: perforazione intestinale, ileo, ostruzione intestinale, fistole rettovaginali (che nella categoria delle fistole enterovaginali sono le più comuni), disturbi gastrointestinali, stomatite, proctalgia.

Frequenza non nota: ulcere gastrointestinali.

Patologie epatobiliari

Frequenza non nota: perforazione della colecisti.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: dermatite esfoliativa, cute secca, colorazione abnorme della cute.

Comune: sindrome palmo-plantare mano-piede.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia.

Comuni: debolezza muscolare, mialgia, dolori alla schiena,

Frequenza non nota: necrosi mascellare. nei pazienti pediatrici in trattamento con bevacizumab è stata riscontrata osteonecrosi in sedi diverse dalla mascella (cfr. «Posologia/impiego, indicazioni posologiche specifiche»).

Patologie renali e urinarie

Molto comune: proteinuria.

Comune: infezione delle vie urinarie.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: dolori nella regione pelvica.

Patologie congenite, familiari e genetiche

Nelle donne trattate con bevacizumab in monoterapia o in associazione con chemioterapici con embriotossicità nota, sono stati riscontrati casi di anomalie del feto (deformazioni degli arti, encefalocele, difetti del setto interventricolare, persistenza del dotto arterioso o mancanza di arterie coronariche (cfr. anche «Gravidanza» e «Dati preclinici»).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: astenia, stanchezza, piressia, dolori, mucosite.

Comuni: letargia, dolori, mucosite.

Esami diagnostici

Molto comune: perdita di peso.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Perforazioni gastrointestinali e fistole (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Bevacizumab è stato messo in correlazione con gravi casi di perforazione gastrointestinale. La comparsa di questi eventi variava per tipo e gravità dalla presenza di aria libera nella radiografia del cavo addominale che scompariva successivamente senza terapia fino alla perforazione intestinale con ascesso addominale ed esito letale. Alcuni casi erano basati su una infiammazione intra-addominale, dovuta o a un'ulcera gastrica, a una necrosi tumorale, a una diverticolite o a colite associata a una chemioterapia.

In alcuni studi clinici sono state riferite perforazioni gastrointestinali con una incidenza di meno dell'1% in pazienti con carcinoma polmonare non squamoso, non a piccole cellule, fino all'1,3% in pazienti con carcinoma mammario metastatico, fino al 2% in pazienti con carcinoma a cellule renali metastatico o con carcinoma ovarico e fino al 2,7% (comprese fistole e ascessi gastrointestinali) in pazienti con carcinoma del colon-retto metastatico. Anche nei pazienti affetti da glioblastoma recidivante sono stati osservati casi di perforazione gastrointestinale. In uno studio clinico condotto su pazienti con carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico (studio GOG-0240) si manifestavano nel 3,2% delle pazienti perforazioni gastrointestinali (di qualsiasi grado). In tutte queste pazienti erano state effettuate in precedenza irradiazioni sulla regione pelvica.

Circa un terzo dei casi di perforazione gastrointestinale grave volgevano in un decorso infausto, e costituivano lo 0,2% – 1% di tutte le pazienti trattate con bevacizumab.

In studi clinici condotti con bevacizumab è stato riferito, in pazienti con carcinoma colorettale metastatico o con carcinoma ovarico, una frequenza di fistole gastrointestinali fino al 2% (di tutti i gradi) e con minore frequenza anche in pazienti affetti da altri tipi di tumore.

In uno studio su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico l'incidenza di fistole enterovaginali durante il trattamento con bevacizumab era dell'8,3% e nel gruppo di controllo dello 0,9%. In tutte queste pazienti era stata effettuata in precedenza una irradiazione della regione pelvica. Le pazienti con fistole enterovaginali possono inoltre andare incontro a una occlusione intestinale, che va trattata chirurgicamente con una deviazione intestinale e stomia.

Fistole esterne al tratto gastrointestinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Bevacizumab è stato messo in correlazione con gravi casi di fistolizzazione, compresi quelli a esito letale.

In uno studio condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico (GOG-0240) l'1,8% delle pazienti trattate con bevacizumab e l'1,4% delle pazienti del gruppo di controllo sviluppavano fistole vaginali, vescicali o genitali senza relazione con il tratto gastrointestinale.

Occasionalmente (da ≥0,1% a <1,0%) venivano riferiti casi di altri tipi di fistole (p.es. fistole tracheo-esofagee, broncopleuriche, urogenitali o biliari), in varie indicazioni. Anche dalle esperienze acquisite dopo l'immissione sul mercato venivano riferiti casi di fistole. La comparsa di eventi è stata documentata in vari momenti di un trattamento con bevacizumab, nell'arco di una settimana fino a oltre 1 anno dopo l'inizio del trattamento, e la maggior parte dei casi si presentava entro i primi 6 mesi di trattamento.

Sanguinamenti

Durante studi clinici comprensivi di tutte le indicazioni, l'incidenza complessiva dei sanguinamenti di grado 3-5 NCI-CTC nei pazienti trattati con bevacizumab era tra 0,4% e 6,9%, al confronto con lo 0 – 4,5% nei pazienti del gruppo di controllo che ricevevano chemioterapia.

Gli eventi di sanguinamento erano rappresentati prevalentemente da emorragie associate al tumore (vedi in seguito) e in misura ridotta da emorragie mucocutanee (p. es. epistassi).

Emorragie associate al tumore

Le emorragie polmonari/emoftoi gravi o massive, talora a decorso letale sono state osservate soprattutto negli studi condotti su pazienti affetti da carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC). Ne facevano parte casi di emorragie nel sistema nervoso centrale (SNC) in pazienti con metastasi nel SNC e nei pazienti affetti da glioblastoma.

Nei pazienti con glioblastoma recidivante possono comparire emorragie intracraniche. Nello studio AVF3708 g è stata riscontrata una emorragia nel SNC nel 2,4% (2/84) dei pazienti trattati con bevacizumab in monoterapia (entrambi i casi di grado 1) e nel 3,8% (3/79) dei pazienti trattati con bevacizumab e irinotecan (gradi 1, 2 e 4).

Tra i possibili fattori di rischio si annoverano la caratteristica istologica a cellule squamose, il trattamento con medicamenti antireumatici /anti-infiammatori (FANS), la terapia con anticoagulanti, una pregressa terapia radiante, la terapia con bevacizumab, l'aterosclerosi anamnestica, la localizzazione centrale del tumore e la escavazione del tumore prima o durante la terapia. Le uniche variabili con correlazione statisticamente significativa con le emorragie erano la terapia con bevacizumab e l'istologia a cellule squamose.

L'incidenza di emottisi grave o letale nei pazienti con carcinoma polmonare non a piccole cellule (NSCLC) con istologia a cellule squamose era del 31% e senza istologia a cellule squamose del 9% (eventi di tutte le gravità) vs. 5% con la sola chemioterapia.

In una percentuale fino al 2,3% dei pazienti trattati con bevacizumab + chemioterapia, sono stati osservati eventi di grado 3-5, al confronto con <1% dei pazienti trattati con la sola chemioterapia.

Una grave o massiva emorragia polmonare/emottisi può presentarsi improvvisamente e fino ai 2/3 delle gravi emorragie polmonari erano a decorso letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Nei pazienti affetti da carcinoma del colon o del retto sono state descritte emorragie gastrointestinali comprese emorragie rettali e melena, che venivano valutate come emorragie associate al tumore e la cui incidenza con bevacizumab, in associazione con chemioterapia, risultava aumentata al confronto con la sola chemioterapia.

Anche in altri tipi di tumore e in altre localizzazioni venivano osservate emorragie associate al tumore, incluso un caso di emorragia del sistema nervoso centrale (SNC) in un paziente con epatoma e metastasi occulte a livello del SNC e un caso di sarcoma necrotizzato della coscia dal quale si verificava un continuo stillicidio di sangue.

In un'analisi retrospettiva esplorativa di dati provenienti da 13 studi randomizzati condotti su pazienti affetti da vari tipi di tumore, in trattamento con bevacizumab, 3 pazienti su 91 con metastasi cerebrali, (3,3%) presentavano una emorragia del SNC (tutte di grado 4). Nel gruppo senza bevacizumab è stato osservato 1 caso su 96 pazienti (1%) con emorragia del SNC (grado 5). Nei pazienti con metastasi cerebrali trattate è stato riportato un caso di emorragia del SNC di grado 2 durante terapia con bevacizumab.

In tutti gli studi clinici con bevacizumab sono state osservate emorragie mucocutanee in una percentuale fino al 50% dei pazienti trattati con bevacizumab. Si trattava perlopiù di epistassi di grado 1, di durata inferiore a 5 minuti, che recedevano senza intervento medico e che non rendevano necessaria una modificazione del regime terapeutico con bevacizumab, meno frequentemente di emorragie della mucosa orale e di emorragie vaginali di grado lieve. La comparsa sembra dose-dipendente.

Ipertensione arteriosa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

L'incidenza di ipertensione (di tutti i gradi) con bevacizumab risultava fino al 42,1%, rispetto al 14% nel braccio di confronto. L'ipertensione di grado 3 e 4 si collocava tra 0,4% e 17,9%, un caso di ipertensione di grado 4 (crisi ipertensiva) in una percentuale fino all'1,0% vs. 0,2% con la sola chemioterapia.

Generalmente l'ipertensione veniva controllata in modo adeguato con anti-ipertensivi orali quali ACE-inibitori, diuretici e calcio-antagonisti. Solo raramente si rendeva necessaria una interruzione della terapia con bevacizumab o una ospedalizzazione.

In casi molto rari sono state riportate encefalopatie ipertensive, di cui alcune esitavano in un decorso letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Il rischio di ipertensione associata a bevacizumab non era correlato né con le caratteristiche iniziali, né con la malattia di base né con la terapia concomitante del paziente.

Sindrome da leucoencefalopatia reversibile posteriore

In uno studio clinico sono stati segnalati due casi confermati (0,8%) di PRES. Di solito, i sintomi recedono entro alcuni giorni o migliorano anche se alcuni pazienti subiscono complicanze neurologiche.

Tromboembolie

Tromboembolia arteriosa

È stato osservato un aumento dell'incidenza di tromboembolie arteriose compresi ictus, infarti miocardici, attacchi ischemici transitori e altri eventi tromboembolici arteriosi.

L'incidenza complessiva di eventi tromboembolici arteriosi durante terapia con bevacizumab risultava fino al 5,9%, rispetto al 2,1% nel braccio di controllo, con esito letale nel 0,8% vs. 0,5%. Eventi cerebrovascolari (compresi gli attacchi ischemici transitori) si manifestavano in un massimo di 2,3% vs. 0,5%. Infarti del miocardio risultavano nel 1,4%vs. 0,7%.

Nello studio clinico AVF2192 g venivano inclusi pazienti affetti da carcinoma del colon-retto metastatico, che non potevano essere trattati con irinotecan. Durante questo studio venivano osservati eventi tromboembolici arteriosi nell'11% (11/100) dei pazienti trattati con bevacizumab e nel 5,8% (6/104) nel gruppo di controllo trattato con chemioterapia. In uno studio clinico non controllato (AVF3708g) condotto su pazienti affetti da glioblastoma recidivante sono stati osservati eventi tromboembolici arteriosi nel 6,3% (5/79) dei pazienti trattati con bevacizumab associato con irinotecan e nel 4,8% (4/84) dei pazienti in solo trattamento con bevacizumab.

Tromboembolie venose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Tromboembolie venose di grado 3-5 sono state osservate in una percentuale fino al 7,8% dei pazienti trattati con bevacizumab e chemioterapia, rispetto al 4,9% nel braccio di controllo con sola chemioterapia. I pazienti che avevano già presentato una tromboembolia venosa, potevano avere un rischio di recidiva maggiore se ricevevano bevacizumab in associazione con chemioterapia rispetto ai pazienti che ricevevano la sola chemioterapia.

In uno studio clinico condotto su pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico (studio GOG-0240) sono stati riferiti eventi tromboembolici venosi di grado 3-5 in una percentuale fino al 10,6% delle pazienti trattate con chemioterapia e bevacizumab, rispetto al 5,4% delle pazienti trattate con la sola chemioterapia.

Insufficienza cardiaca cronica (CHF):

L'insufficienza cardiaca cronica (CHF) è stata osservata in tutte le indicazioni tumorali fino ad oggi esaminate, tuttavia prevalentemente nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico. Un aumento dei casi di CHF di grado 3 o maggiore causato da bevacizumab risultava nelle pazienti con carcinoma mammario metastatico in una percentuale fino al 3,5% con bevacizumab vs. 0,9% nel braccio di controllo. Nella maggior parte degli studi clinici con bevacizumab le pazienti con una preesistente insufficienza cardiaca cronica di grado NYHA II-IV venivano escluse. Pertanto, non sono disponibili informazioni sul rischio di CHF in questa popolazione di studio.

Possibili fattori di rischio per la comparsa della CHF potrebbero consistere nei trattamenti pregressi con antracicline e/o nella irradiazione della parete toracica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

In uno studio clinico condotto su pazienti affetti da linfoma diffuso a grandi cellule ‑B, dopo la somministrazione di bevacizumab e una dose cumulativa di doxorubicina maggiore di 300 mg/m², è stato osservato un aumento dell'incidenza di CHF. In questo studio di fase III è stato messo a confronto rituximab/ciclofosfamide/doxorubicina/vincristina/prednisone (R-CHOP) più bevacizumab con R-CHOP senza bevacizumab. Anche se l'incidenza della CHF si collocava in entrambi i bracci di trattamento a livelli superiori a quella osservata negli studi precedenti con la sola terapia con doxorubicina, tuttavia il tasso risultava più alto nel braccio di trattamento con R-CHOP più bevacizumab (16,1% vs. 6,1%). Su iniziativa del Data Safety Monitoring Board il reclutamento in questo studio e i trattamenti in corso sono stati interrotti.

Guarigione delle ferite (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Poiché bevacizumab può compromettere la guarigione delle ferite, i pazienti nei quali nei precedenti 28 giorni era stato effettuato un intervento chirurgico maggiore, venivano esclusi dalla partecipazione agli studi di fase III.

In tutti gli studi clinici svolti sul carcinoma colorettale metastatico, nei pazienti che 28-60 giorni prima di iniziare il trattamento con bevacizumab si erano sottoposti a un intervento chirurgico maggiore non sono stati osservati né un maggiore rischio di sanguinamento postoperatorio né complicanze della guarigione della ferita. È stata osservata una maggiore incidenza di sanguinamenti postoperatori o di complicanze della guarigione della ferita entro 60 giorni da un intervento chirurgico maggiore, se il paziente, al momento dell'intervento chirurgico, era stato in trattamento con bevacizumab. L'incidenza oscillava tra il 10% (4/40) e il 20% (3/15).

Durante l'uso di bevacizumab si sono manifestate gravi complicanze della guarigione delle ferite, che in alcuni casi assumevano un decorso letale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali, generalità»).

Negli studi sul carcinoma mammario localmente recidivante e metastatico sono stati osservati in una percentuale fino all'1,1% delle pazienti trattate con bevacizumab disturbi della guarigione delle ferite di grado 3-5 rispetto allo 0,9% delle pazienti del braccio di controllo.

In uno studio condotto su pazienti affetti da glioblastoma recidivante (studio AVF3708g) l'incidenza delle complicanze postoperatorie della guarigione delle ferite, compresa la deiscenza della ferita nella sede della craniotomia e fuoriuscita di liquido cerebrospinale, ammontava al 3,6% dei pazienti trattati con bevacizumab in monoterapia e all'1,3% nei pazienti trattati con bevacizumab in associazione con irinotecan.

Proteinuria

Negli studi clinici è stata riferita proteinuria nell'ambito dello 0,7%-38% dei pazienti che ricevevano bevacizumab.

La gravità variava da una proteinuria lieve, clinicamente asintomatica e transitoria fino alla sindrome nefrosica. In una percentuale fino all'8,1% dei pazienti trattati veniva riscontrata una proteinuria di grado 3 e una proteinuria di grado 4 (sindrome nefrosica) in una percentuale fino all'1,4% dei pazienti trattati. I pazienti con anamnesi di ipertensione potrebbero presentare un rischio aumentato per lo sviluppo di proteinuria, se trattati con bevacizumab. Esistono dati che suggeriscono una possibile correlazione tra proteinuria di grado 1 e la dose di bevacizumab. Prima di iniziare il trattamento con bevacizumab è raccomandata la verifica di una eventuale proteinuria. Nella maggior parte degli studi clinici una proteinuria ≥2 g/24 h determinava una sospensione di bevacizumab fino al ripristino di un valore di <2 g/24 h.

Ipersensibilità, reazioni da infusione (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

In alcuni studi clinici sono stati segnalati con maggiore frequenza reazioni anafilattiche e anafilattoidi in pazienti che ricevevano bevacizumab in associazione con una chemioterapia rispetto ai pazienti che venivano trattati esclusivamente con chemioterapia. L'incidenza di queste reazioni in alcuni studi con bevacizumab va definita come comune (fino al 5% nei pazienti trattati con bevacizumab).

Insufficienza ovarica/fertilità (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» e «Gravidanza/Allattamento»)

L'incidenza di nuovi casi di insufficienza ovarica, definita come amenorrea per tre mesi o più, valori di FSH ≥30 mIU/ml e un test di gravidanza β‑HCG-sul siero negativo, è stata valutata durante un sottostudio su 295 donne in premenopausa, nel contesto del programma di sviluppo clinico in corso. Nelle pazienti che ricevevano bevacizumab, nuovi casi di insufficienza ovarica venivano riportati con una maggiore frequenza rispetto al gruppo di controllo (39% vs 2,6%). Dopo interruzione della terapia con bevacizumab la funzione ovarica si è riattivata nella maggioranza delle donne. Non sono noti gli effetti sulla fertilità del trattamento di lunga durata con bevacizumab.

Infezioni

Da uno studio randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su bevacizumab in associazione con chemioterapia e terapia radiante (impiego non omologato per nessuna malattia) risultavano segni di un aumentato tasso di infezioni di qualsiasi grado e di infezioni di grado 3-5 con ulteriore somministrazione di bevacizumab rispetto alla sola chemioterapia o terapia radiante.

Necrosi mascellare (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

In pazienti in trattamento con bevacizumab sono stati riferiti casi di necrosi mascellare. La maggior parte di questi casi si presentavano in pazienti con fattori di rischio noti per la comparsa di necrosi mascellare, tra cui in particolare la somministrazione endovenosa di bisfosfonati e/o di malattie dentali nell'anamnesi, che avevano richiesto interventi odontoiatrici invasivi.

Pazienti anziani

In studi clinici randomizzati, il rischio di comparsa di eventi arteriosi tromboembolici quali ictus, attacchi ischemici transitori e infarto del miocardio risultava, nei pazienti trattati con bevacizumab di >65 anni, maggiore rispetto ai pazienti <65 anni (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali» ed «Effetti indesiderati» alla sezione «Tromboembolie»).

Altre reazioni con incidenza maggiore osservate in pazienti >65 anni, erano leucopenie e trombopenie di grado 3-4 e tutti i gradi di neutropenia, diarrea, nausea, cefalea e stanchezza.

Modificazione dei valori di laboratorio

Durante il trattamento con bevacizumab si può verificare una diminuzione del numero dei neutrofili e dei leucociti e una proteinuria.

In tutti gli studi clinici si verificavano le seguenti modificazioni dei valori di laboratorio di grado 3 o 4 con incidenza maggiore (≥2%), rispetto al gruppo di controllo, in pazienti trattati con bevacizumab in associazione con chemioterapia:

iperglicemia, riduzione dell'emoglobina, ipopotassiemia, ipofosfatemia, iposodiemia, aumento della fosfatasi alcalina nel siero, riduzione del numero dei trombociti, tempo di protrombina e INR (Normalised Ratio) aumentati. Da studi clinici è risultato che l'uso di bevacizumab si associa a un aumento transitorio della creatinina nel siero (da 1,5 a 1,9 volte il valore iniziale) con o senza proteinuria. L'aumento osservato della creatinina nel siero durante il trattamento con bevacizumab non era accompagnato da un aumento dell'incidenza di una compromissione clinicamente manifesta della funzione renale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il dosaggio massimo esaminato nell'uomo (20 mg/kg di peso corporeo, per via endovenosa) ha causato in alcuni pazienti un'intensa emicrania.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XC07

Bevacizumab-Teva è un biosimilare.

Meccanismo d'azione

Bevacizumab inibisce il legame del VEGF con i suoi recettori Flt-1 (VEGFR-1) e KDR (VEGFR-2) sulla superficie delle cellule endoteliali. La neutralizzazione dell'attività biologica del VEGF riduce la vascolarizzazione dei tumori, inibendone la crescita.

Farmacodinamica

Bevacizumab è un anticorpo monoclonale ricombinante umanizzato (Ig G1/kappa), che si lega selettivamente al fattore di crescita endoteliale vascolare umano (VEGF) inibendone l'attività biologica. Bevacizumab contiene sequenze umane con regioni leganti l'antigene di un anticorpo murino umanizzato che si lega al VEGF. Bevacizumab viene prodotto con tecnica genetica ricombinante in un sistema di espressione per cellule ovariche di criceto cinese. Il successivo processo di purificazione comprende una specifica inattivazione virale e fasi di rimozione di impurità. Bevacizumab è formato da 214 aminoacidi e presenta un peso molecolare di circa 149'000 Dalton.

La somministrazione di bevacizumab, o del corrispondente anticorpo murino sulla cui base esso viene prodotto, in modelli di xenotrapianto di tumore in topi nudi, ha dimostrato un'ampia attività antitumorale in tumori umani, inclusi quelli di colon, mammella, pancreas e prostata. La progressione della malattia metastatica è stata bloccata e la permeabilità microvascolare ridotta.

Efficacia clinica

Carcinoma metastatico del colon-retto

Terapie associate con bevacizumab, terapia di prima linea (panoramica)

L'efficacia e la sicurezza della dose raccomandata di bevacizumab (5 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane) nel carcinoma metastatico del colon o del retto, sono state studiate in quattro studi clinici randomizzati con controllo attivo, in associazione con una chemioterapia di prima linea a base di 5-fluorouracile. Bevacizumab è stato associato con i seguenti due regimi chemioterapici:

• AVF2107g: somministrazione settimanale di irinotecan/5-fluorouracile/Leucovorin in bolo (regime IFL) per un totale di 4 settimane di ciascun ciclo terapeutico di 6 settimane (regime Saltz) (n= 402).
• AVF0780g: in associazione con 5-fluorouracile/Leucovorin (5-FU LV) in bolo per un totale di 6 settimane di ciascun ciclo terapeutico di 8 settimane (Regime Roswell-Park) (n= 35).
• AVF2192g: in associazione con 5-fluorouracile/Leucovorin in bolo (5-FU/LV) per un totale di 6 settimane in ciascun ciclo terapeutico di 8 settimane (Regime di Roswell-Park) nei pazienti non considerati candidati ottimali per una terapia di prima linea con irinotecan (n= 104).
• NO16966: bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con capecitabina per via orale e oxaliplatino e.v. (XELOX) o bevacizumab 5 mg/kg ogni 2 settimane in associazione con Leucovorin più 5-fluorouracile in bolo, seguiti da infusione di 5-fluorouracile, con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4).

Terapie associate con bevacizumab, terapia di seconda linea (panoramica)

Sono stati condotti due studi con bevacizumab sul carcinoma metastatico del colon-retto: terapia di seconda linea senza precedente trattamento con bevacizumab (E3200) e terapia di seconda linea con precedente terapia con bevacizumab dopo progressione della malattia in corso di terapia di prima linea (ML18147). In questi studi, bevacizumab è stato impiegato in associazione con FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatino) oppure fluoropirimidina/irinotecan nonché fluoropirimidina/oxaliplatino con i seguenti schemi di somministrazione:

• E3200: bevacizumab 10 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane in associazione con Leucovorin e 5-fluorouracile in bolo, seguiti da 5-fluorouracile in infusione, con oxaliplatino e.v. (FOLFOX-4).
• ML18147: bevacizumab 5,0 mg/kg di peso corporeo ogni 2 settimane o bevacizumab 7,5 mg/kg di peso corporeo ogni 3 settimane in associazione con fluoropirimidina/irinotecan o fluoropirimidina/oxaliplatino nei pazienti con progressione della malattia dopo terapia di prima linea con bevacizumab in associazione con chemioterapia basata su oxaliplatino o irinotecan. Il trattamento con irinotecan oppure oxaliplatino è stato attribuito in base alla terapia di prima linea impiegata.

Dettagli dello studio:

AVF2107g: in questo studio clinico di fase III, randomizzato, in doppio cieco, con controllo attivo, bevacizumab è stato valutato in associazione con IFL come terapia di prima linea nel carcinoma metastatico del colon o del retto. Dopo la randomizzazione 813 pazienti ricevevano o IFL + placebo (braccio 1) o IFL + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane, braccio 2) (cfr. tabella 1). Un terzo gruppo di pazienti riceveva 5-FU/LV in bolo + bevacizumab (braccio 3). Come stabilito in precedenza nel protocollo dello studio, l'accettazione al braccio 3 veniva interrotta dopo che la sicurezza di bevacizumab in associazione con il regime IFL era stata confermata e considerata accettabile.

Parametro primario di efficacia di questo studio era il tempo complessivo di sopravvivenza. L'aggiunta di bevacizumab a IFL determinava un allungamento statisticamente significativo del tempo complessivo di sopravvivenza, della sopravvivenza libera da progressione e del tasso di risposta complessivo (cfr. tabella 1 per dettagli). Al termine della raccolta dei dati, tra i pazienti randomizzati al braccio 1 (n= 225) e al braccio 2 (n= 174) si erano verificati 399 casi di decesso. Il tempo di sopravvivenza mediana stimato si allungava in maniera statisticamente significativa dai 15,6 mesi nel braccio IFL + placebo a 20,3 mesi nel braccio IFL + bevacizumab (p= 0,00004). In base all'analisi di regressione di Cox ciò rappresenta una diminuzione del rischio di mortalità del 34%. Un aumento simile era registrabile per la durata del tempo di sopravvivenza libero da progressione (6,2 vs. 10,6 mesi, p <0,00001), il tasso di risposta (34,8% vs. 44,8%, p= 0,0036) e la durata di risposta (7,1 vs. 10,4 mesi). Il beneficio clinico di bevacizumab, valutato in base al tempo di sopravvivenza, al tempo di sopravvivenza libero da progressione e alla risposta obiettiva, era riconoscibile in tutti i sottogruppi precedentemente specificati di pazienti, compresi i gruppi che erano stati definiti in base a età, sesso, stato delle capacità fisiche, localizzazione del tumore primario, numero degli organi colpiti e durata della metastatizzazione.

I risultati dell'efficacia di bevacizumab in associazione con la chemioterapia IFL sono riportati nella tabella 1.

Tabella 1: Risultati di efficacia dello studio AVF2107g

^a 5 mg/kg ogni 2 settimane.

^b reclutamento fermato in base al protocollo dello studio.

AVF2192g: in questo studio clinico di fase II, randomizzato, con controllo attivo, in doppio cieco, bevacizumab è stato esaminato in associazione con 5-FU/Leucovorin come terapia di prima linea nel carcinoma metastatico del colon-retto in pazienti che non erano stati considerati candidati ottimali per una terapia di prima linea con irinotecan. Dopo la randomizzazione 105 pazienti ricevevano 5-FU/LV + placebo e 104 pazienti 5-FU/LV + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia. L'aggiunta di bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane) a 5-FU/LV determinava un aumento del tasso di risposta obiettivo e un tempo di sopravvivenza senza progressione significativamente maggiore rispetto alla sola chemioterapia con 5-FU/LV. Anche il tempo di sopravvivenza risultava un po' aumentato.

AVF0780g: in questo studio clinico di fase II randomizzato, con controllo attivo, in aperto, bevacizumab è stato esaminato in associazione con 5-FU/LV come terapia di prima linea nel carcinoma colorettale metastatico. Dopo la randomizzazione 71 pazienti ricevevano 5-FU/LV in bolo o 5-FU/LV + bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane). Un terzo gruppo di 33 pazienti riceveva 5-FU/LV in bolo + bevacizumab (10 mg/kg ogni 2 settimane). I pazienti sono stati trattati fino alla progressione della malattia. Gli endpoint primari di questo studio erano il tasso di risposta obiettivo e il tempo di sopravvivenza libero da progressione. L'aggiunta di bevacizumab (5 mg/kg ogni 2 settimane) a 5-FU/LV determinava un aumento del tasso di risposta obiettivo e un tempo di sopravvivenza senza progressione maggiore rispetto alla sola chemioterapia con 5-FU/LV. Anche il tempo di sopravvivenza risultava un po' aumentato. Non è stata chiarita la minore efficacia nel gruppo trattato con 10mg/kg rispetto al gruppo trattato con 5 mg/kg. Bevacizumab 10 mg/kg più 5-FU/LV non risultava significativamente diverso rispetto a 5-FU/LV da solo.

NO16966: si trattava di uno studio clinico di fase III, randomizzato (in riferimento a bevacizumab), in doppio cieco. Bevacizumab 7,5 mg/kg è stato esaminato in associazione con capecitabina per via orale e oxaliplatino somministrato e.v.(XELOX). La somministrazione avveniva ogni 3 settimane. In alternativa veniva somministrato bevacizumab 5 mg/kg in associazione con Leucovorin con un bolo di 5‑fluorouracile, seguito da 5‑fluorouracile in infusione endovenosa con oxaliplatino somministrato e.v. (FOLFOX-4). Questo trattamento veniva somministrato ogni 2 settimane. Lo studio comprendeva due sezioni: una sezione iniziale, in aperto, a 2 bracci (parte I), nella quale i pazienti venivano randomizzati in due diversi gruppi di trattamento (XELOX e FOLFOX-4). A essa seguiva una sezione a 4 bracci (parte II), con un disegno 2x2 fattoriale, nel quale i pazienti venivano randomizzati attribuendoli a quattro gruppi di trattamento (XELOX + Placebo, FOLFOX‑4 + Placebo, XELOX + bevacizumab, FOLFOX‑4 + bevacizumab). Nella parte II l'attribuzione del trattamento in riferimento a bevacizumab avveniva in doppio cieco.

Complessivamente venivano randomizzati quasi 350 pazienti in ciascuno dei 4 gruppi di trattamento della parte II dello studio.

Tabella 2: Schemi di trattamento nello studio NO16966 (mCRC)

Il parametro primario di efficacia dello studio era la durata del tempo di sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS). Inoltre, durante questo studio venivano perseguiti due obiettivi primari: l'intenzione era quella di dimostrare che - da una parte - XELOX non risultava inferiore rispetto a FOLFOX-4 e - dall'altra- che bevacizumab, in associazione con una chemioterapia FOLFOX-4 o XELOX-risultava superiore alla sola chemioterapia. Nel confronto generale nella popolazione adeguata per protocollo non è stata dimostrata una inferiorità del braccio XELOX rispetto al braccio FOLFOX-4 in riferimento al tempo di sopravvivenza senza progressione e al tempo di sopravvivenza complessivo.

Tabella 3: Risultati principali riferibili all'efficacia per l'analisi di superiorità (Popolazione ITT, studio NO16966)

* Analisi primaria come definita dal protocollo.

ECOG E3200: si trattava di uno studio di fase III, randomizzato, controllato, in aperto. E' stato esaminato bevacizumab 10 mg/kg in monoterapia o in associazione con Leucovorin e un bolo di 5‑fluorouracile, seguiti da infusioni di 5‑fluorouracile e oxaliplatino somministrati e.v. (FOLFOX-4) a intervalli di 2 settimane in pazienti precedentemente trattati (terapia di seconda linea) affetti da carcinoma colorettale avanzato. Nei bracci di studio con trattamento chemioterapico è stato usato il regime FOLFOX-4 allo stesso dosaggio e secondo lo stesso piano cronologico come rappresentato nella tabella 2 per lo studio NO16966.

In questo studio il parametro primario di efficacia era il tempo complessivo di sopravvivenza, definito come periodo di tempo tra la randomizzazione e il decesso, indipendentemente dalla causa di morte. Complessivamente sono stati randomizzati 829 pazienti (292 nel braccio FOLFOX-4, 293 nel braccio bevacizumab + FOLFOX-4 e 244 nel braccio bevacizumab in monoterapia). L'aggiunta di bevacizumab a FOLFOX-4 determinava un allungamento statisticamente significativo del tempo complessivo di sopravvivenza. Inoltre sono stati osservati miglioramenti statisticamente significativi della sopravvivenza senza progressione e del tasso di risposta obiettivo (cfr. tabella 4).

Tabella 4: Risultati sull'efficacia dello studio E3200

^a 10 mg/kg ogni 2 settimane

^b riferito al braccio di controllo

Nello studio E3200, in riferimento al tempo di sopravvivenza complessivo nei pazienti con bevacizumab in monoterapia (gruppo interrotto precocemente), non è stata osservata nessuna differenza significativa rispetto ai pazienti con FOLFOX-4. Il tempo di sopravvivenza libero da progressione e il tasso obiettivo di risposta risultavano inferiori nel braccio bevacizumab in monoterapia rispetto al braccio FOLFOX (PFS mediana 2,5 mesi vs. 4,5 mesi, RR 3,3% vs. 8,6%).

ML18147: questo studio clinico di fase III, randomizzato, controllato, in aperto, esaminava bevacizumab 5,0 mg/kg ogni 2 settimane o 7,5 mg/kg ogni 3 settimane, in associazione con chemioterapia a base di fluoropirimidina rispetto alla sola chemioterapia a base di fluoropirimidina in pazienti affetti da carcinoma metastatico del colon-retto, dopo fallimento di una terapia di prima linea con bevacizumab più chemioterapia. I pazienti con mCRC istologicamente confermato e progressione della malattia, entro 3 mesi dalla sospensione della terapia di prima linea con bevacizumab sono stati randomizzati 1:1 per ricevere una chemioterapia con fluoropirimidina/oxaliplatino o una chemioterapia con fluoropirimidina/irinotecan con o senza bevacizumab (la chemioterapia è stata attribuita in base alla chemioterapia di prima linea). Gli schemi di chemioterapia con oxaliplatino/fluoropirimidina o irinotecan/fluoropirimidina variavano in base alle preferenze locali e comprendevano: una forma semplificata di FOLFIRI, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (regime Douillard), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, una forma semplificata di FOLFOX-4, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7, Nordic FLOX. Il trattamento è stato proseguito fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità non più accettabile. L'endpoint primario era rappresentato dal tempo complessivo di sopravvivenza (overall survival – OS) definito come il tempo trascorso dalla randomizzazione fino al decesso per una qualsiasi causa. Complessivamente sono stati randomizzati 820 pazienti. L'aggiunta di bevacizumab a una chemioterapia a base di fluoropirimidina determinava un allungamento statisticamente significativo del tempo di sopravvivenza in pazienti con carcinoma metastatico del colon-retto dopo fallimento di una terapia di prima linea contenente bevacizumab (ITT=819) (cfr. tabella 5).

Tabella 5: Risultati in relazione all'efficacia dello studio ML18147

Popolazione generale n= 819

* corrisponde a una differenza dei tassi di risposta.

Popolazione pretrattata con irinotecan n= 476

* corrisponde a una differenza dei tassi di risposta.

Popolazione pretrattata con oxaliplatino n= 343

* corrisponde a una differenza dei tassi di risposta.

I risultati sull'efficacia per chemioterapia erano coerenti con i risultati della popolazione generale.

Carcinoma mammario metastatico

ECOG 2100: lo studio E2100 consisteva in uno studio multicentrico, in aperto, randomizzato, con controllo attivo per valutare bevacizumab in associazione con paclitaxel nella terapia del carcinoma mammario HER-2 negativo, localmente recidivato o metastatico in pazienti che non avevano ricevuto nessun pretrattamento chemioterapico di recidive locali o metastasi. Era consentito un pretrattamento ormonale della malattia metastatica. Una terapia adiuvante con taxani era consentita soltanto se fosse stata terminata almeno 12 mesi prima dell'ingresso nello studio.

Le pazienti venivano randomizzate per una terapia o con solo paclitaxel (una volta alla settimana 90 mg/m² e.v. della durata di 1 ora, per tre settimane su quattro), o in associazione con bevacizumab (10 mg/kg di peso corporeo ogni due settimane). Il trattamento dello studio veniva proseguito fino alla progressione della malattia. Nei casi in cui le pazienti interrompevano la chemioterapia anticipatamente, il trattamento veniva proseguito con il solo bevacizumab fino alla progressione della malattia. L'endpoint primario dello studio era la sopravvivenza senza progressione (PFS) valutata dai medici sperimentatori. Inoltre l'endpoint primario veniva valutato in modo indipendente.

Il 65% delle pazienti avevano ricevuto una chemioterapia adiuvante (compresi il 19% con taxani e il 49% con antracicline). Le caratteristiche delle pazienti nei due bracci dello studio risultavano simili.

I risultati dello studio sono riportati nella tabella 6.

Tabella 6: Studio E2100 – Risultati di efficacia: pazienti corrispondenti ai criteri di inclusione

Carcinoma polmonare non a piccole cellule avanzato, metastatico o recidivante (NSCLC)

Nello studio BO17704 veniva esaminata la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab, in associazione con una chemioterapia contenente platino, nella terapia di prima linea di pazienti affetti da NSCLC, che istologicamente non si presentava prevalentemente come un carcinoma squamoso.

Lo studio BO17704 è uno studio in doppio cieco, randomizzato, di fase III, per confrontare bevacizumab in associazione con cis-platino e gemcitabina con placebo, cisplatino e gemcitabina in pazienti non pretrattati con chemioterapia affetti da NSCLC localmente avanzato, metastatico o recidivante, non squamoso. L'endpoint primario era la sopravvivenza senza progressione (PFS); tra gli endpoint secondari dello studio vi era il tempo di sopravvivenza complessiva.

I pazienti sono stati randomizzati o alla chemioterapia a base di platino (cisplatino 80 mg/m² per infusione e.v. il giorno 1 e gemcitabina 1250 mg/m² per infusione e.v. nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo di trattamento di 3 settimane) per una durata fino a 6 cicli (CG) con placebo oppure a una chemioterapia con CG con bevacizumab alla dose di 7,5 o 15mg/kg per infusione e.v. il giorno 1 di ogni ciclo di 3 settimane. Nei bracci con bevacizumab, i pazienti potevano essere trattati con bevacizumab ogni 3 settimane in monoterapia, o fino alla progressione del tumore o fino alla comparsa di effetti collaterali non accettabili. I dati ricavati da questo studio dimostravano che il 94% (277/296) dei pazienti in questione al ciclo 7 proseguivano il trattamento con bevacizumab in monoterapia. Una gran parte dei pazienti (circa il 62%) riceveva successivamente molte terapie antitumorali, non specificate nel protocollo. Ciò potrebbe aver avuto un effetto sul tempo di sopravvivenza.

I risultati rilevati all'efficacia sono riassunti nella tabella 7.

Tabella 7: Risultati sull'efficacia dello studio BO17704

^a Pazienti con malattia misurabile prima di iniziare il trattamento.

Carcinoma a cellule renali avanzato e/o metastatico

BO17705: lo studio BO17705 è uno studio clinico di fase III, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, svolto per valutare l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con interferone (IFN)-alfa-2a nei confronti di solo IFN-alfa-2a come terapia di prima linea nel mRCC. I 649 pazienti randomizzati (641 trattati) affetti da carcinoma a cellule renali metastatico (mRCC), presentavano un Karnofsky Performance Status (KPS) di ≥70%, nessuna metastasi nel SNC e una funzione adeguata dell'organo. Sia IFN-alfa-2a (x3/sett. alla dose raccomandata di 9 milioni di U.I.) più bevacizumab (10 mg/kg ogni due settimane) sia placebo e IFN-alfa-2a sono stati somministrati fino alla progressione della malattia. I pazienti venivano stratificati in base alla loro cittadinanza e al Motzer Score. È stato dimostrato che i bracci di trattamento risultavano equilibrati in riferimento ai fattori prognostici.

L'endpoint primario era la sopravvivenza complessiva. Uno degli endpoint secondari era la sopravvivenza libera da progressione. L'aggiunta di bevacizumab a IFN-alfa-2a migliorava sia la sopravvivenza senza progressione sia il tasso di risposta obiettiva del tumore. Questi risultati venivano confermati da un esame radiologico indipendente. Tuttavia, il miglioramento dell'endpoint primario, il tempo di sopravvivenza complessivo, di 2 mesi, non risultava significativo (HR = 0,91). Il mancato conseguimento del risultato statisticamente significativo del tempo di sopravvivenza complessivo per infusione può essere spiegato con nuove terapie di seconda linea, che si erano rese disponibili soltanto durante lo svolgimento dello studio, e con una distorsione del risultato a causa di pazienti del gruppo di controllo che, dopo lo smascheramento dello studio in correlazione con l'analisi PFS, passavano a bevacizumab (13 pazienti). Un'elevata percentuale di pazienti (all'incirca il 63% IFN/Placebo, 55% bevacizumab/IFN) riceveva numerose terapie antineoplastiche non specifiche nel periodo post-protocollo, compresa la somministrazione di sostanze antineoplastiche. I risultati relativi all'efficacia sono riassunti nella tabella 8.

Tabella 8: Risultati relativi all'efficacia emersi dallo studio BO17705

Un modello esplorativo di regressione multivariata di Cox mostrava che i seguenti fattori prognostici sono fortemente associati con la sopravvivenza, indipendentemente dal trattamento: sesso, numero di globuli bianchi, piastrine, perdita di peso nei 6 mesi precedenti l'ammissione allo studio, numero di organi sede di metastasi, somma dei diametri maggiori delle lesioni tumorali misurabili (target lesions) nonché il Motzer Score. Un adeguamento statistico dei dati in riferimento a questi fattori presenti al baseline determinava, riguardo al trattamento, una hazard ratio di 0,78 (95% CI [0,63; 0,96], p= 0,0219) e con ciò dimostrava un effetto nettamente marcato del trattamento con bevacizumab.

Novantasette pazienti del braccio di studio IFN alfa-2a + placebo e 131 pazienti del braccio di studio IFN alfa-2a + bevacizumab riducevano la dose di IFN alfa-2a, come previsto dal protocollo, da 9 milioni di U.I. o a 6 o a 3milioni di U.I. tre volte alla settimana. Come dimostrato dall'analisi di un sottogruppo, la riduzione della dose di IFN alfa-2a non sembrava ridurre l'efficacia dell'associazione di bevacizumab e IFN alfa-2a. Dei 131 pazienti nel braccio di studio bevacizumab + IFN alfa-2a, che riducevano la dose di IFN alfa-2a a 6 o a 3 milioni U.I., il 73, 52 o 21% dopo 6, 12 e 18 mesi erano liberi da progressione, al confronto con il 61, 43 e 17% della popolazione generale di tutti i pazienti trattati con bevacizumab + IFN alfa-2a.

AVF2938: questo è stato uno studio clinico di fase II, randomizzato, in doppio cieco, per esaminare bevacizumab 10 mg/kg (ogni 2 settimane), nonché bevacizumab alla stessa dose in associazione con erlotinib 150 mg al giorno in pazienti affetti da RCC metastatico. Complessivamente sono stati randomizzati 104 pazienti per il trattamento in questo studio, di cui 53 per il trattamento con bevacizumab 10 mg/kg ogni due settimane più placebo e 51 per il trattamento con bevacizumab 10 mg/kg ogni due settimane più erlotinib 150 mg al giorno. Dall'analisi dell'endpoint primario non emergeva alcuna differenza tra il braccio di studio bevacizumab + placebo e il braccio di studio bevacizumab + erl (PFS mediana 8,5 versus 9,9 mesi). In ciascun braccio di studio, 7 pazienti rispondevano obiettivamente.

Glioblastoma (OMS grado IV)

AVF3708g: in uno studio in aperto, multicentrico, randomizzato, non comparativo (studio AVF3708g) sono stati esaminati l'efficacia e il profilo di sicurezza di bevacizumab nel trattamento di pazienti affetti da glioblastoma.

Pazienti che dopo una radioterapia (che doveva essere terminata almeno 8 settimane prima della somministrazione di bevacizumab) e temozolomide presentavano una prima o seconda recidiva, venivano randomizzati (1:1) e ricevevano o bevacizumab in monoterapia (10 mg/kg in infusione e.v. ogni 2 settimane) o bevacizumab in associazione con irinotecan (ogni 2 settimane 125 mg/m² e.v. o 340 mg/m² e.v. per pazienti che in concomitanza ricevevano anche antiepilettici induttori enzimatici) fino alla progressione della terapia o fino alla intollerabilità inaccettabile. Gli endpoint primari dello studio erano il tempo di sopravvivenza libera da progressione di 6 mesi (PFS) e il tasso di risposta obiettivo (ORR), valutati da un gruppo di esperti indipendenti (IRF). Tra gli ulteriori risultati misurati si annoveravano la durata della PFS, la durata della risposta e il tempo di sopravvivenza complessiva. I risultati dello studio sono riportati nella tabella 9.

Tabella 9: Risultati sulla efficacia emersi dallo studio AVF3708g

¹ L'ORR è stato determinato in base ai criteri MacDonald modificati.

* Non è stato possibile determinare il limite superiore dell'intervallo di confidenza.

Il tasso di risposta obiettivo e la PFS (sopravvivenza senza progressione) a 6 mesi per entrambi i bracci di trattamento risultavano significativamente migliori rispetto ai controlli storici. La sopravvivenza complessiva mediana risultava più lunga nel braccio bevacizumab rispetto al braccio trattato con l'associazione (bevacizumab + irinotecan), 9,3 vs. 8,8 mesi.

Carcinoma ovarico

BO17707 (ICON7): nello studio BO17707 venivano accolte 1528 pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale (stadio FIGO I o IIa (grado 3 o sola istologia a cellule chiare) o stadio FIGO IIb–IV (tutti i gradi e tutti i tipi istologici)), affette da carcinoma tubarico o da carcinoma peritoneale primario, dopo intervento (optimally debulked 2/3 und suboptimally debulked 1/3) e se non era stato programmato nessun ulteriore intervento fino alla progressione della malattia.

Braccio 1: carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) per 6 cicli.

Braccio 2: bevacizumab (7,5 mg/kg, 3 volte alla settimana) in associazione con carboplatino (AUC 6) e paclitaxel (175 mg/m²) per 6 cicli. Successivamente bevacizumab per una durata fino a 18 cicli.

L'endpoint primario era la sopravvivenza senza progressione valutata dall'esaminatore (progression-free survival, PFS).

I risultati emersi dallo studio sono rappresentati nella tabella 10.

Tabella 10: Risultati riferibili all'efficacia emersi dallo studio BO17707 ICON7)

¹ Nelle pazienti con malattia misurabile all'inizio dello studio.

² Analisi finale dell'OS (Overall Survival – tempo di sopravvivenza complessiva), dopo il decesso di circa il 46,7% delle pazienti.

L'endpoint primario dello studio, un miglioramento del PFS, è stato raggiunto. Nell'analisi complessiva la differenza nella PFS è stata di 2,3 mesi. Nel gruppo suboptimally debulked (n= 294) si trovava una differenza evidente nella PFS con 16,9 vs. 10,1 mesi, Hazard Ratio 0,67 (0, 52, 0,87). Quindi, l'effetto positivo complessivo è sostenuto prevalentemente dal sottogruppo «not optimally debulked».

Carcinoma ovarico recidivante

AVF4095g: in questo studio 484 pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale platino-sensibile (84%), carcinoma tubarico (6%) o carcinoma peritoneale primario (10%) alla prima recidiva (prevalentemente >12 mesi dopo precedente terapia con platino) sono state randomizzate con rapporto 1:1 e assegnate a uno dei due seguenti trattamenti:

• carboplatino (AUC4, giorno 1) e gemcitabina (1000 mg/m² i giorni 1 e 8) con placebo di accompagnamento ogni 3 settimane per una durata da 6 fino a 10 cicli terapeutici, seguiti dal solo placebo fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità non accettabile.
• carboplatino (AUC4, giorno 1) e gemcitabina (1000/m² i giorni 1 e 8) con bevacizumab di accompagnamento (15 mg/kg il giorno 1) ogni 3 settimane, per una durata da 6 fino a 10 cicli terapeutici, seguiti dal solo bevacizumab fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di una tossicità non accettabile.

Endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, valutata dal medico sperimentatore in base ai criteri RECIST. Altri endpoint comprendevano la risposta obiettiva, la durata della risposta, la sopravvivenza complessiva e la sicurezza. Inoltre l'endpoint primario veniva valutato in modo indipendente.

I risultati dello studio sono riassunti nella tabella 11.

Tabella 11: Risultati di efficacia dello studio AVF4095

** Analisi finale del tempo di sopravvivenza complessiva, dopo il decesso di circa il 73% delle pazienti.

GOG-0213: GOG-0213 era uno studio clinico di fase III, in aperto, randomizzato, controllato, per esaminare la sicurezza e l'efficacia di bevacizumab nel trattamento di pazienti affette da carcinoma ovarico epiteliale platino-sensibile, tubarico o peritoneale primario recidivante senza precedente chemioterapia contro la recidiva. Nello studio venivano accolte principalmente pazienti non ammissibili per un intervento e nelle quali non era comparsa una progressione della malattia almeno durante una precedente chemioterapia di sei mesi. Non vi erano criteri di esclusione in riferimento a un precedente trattamento antiangiogeno nel contesto di una terapia di prima linea. In questo studio veniva valutato l'effetto di un completamento con bevacizumab del trattamento con l'associazione di carboplatino e paclitaxel e un proseguimento della terapia con bevacizumab in monoterapia in confronto con una terapia associata con solo carboplatino e paclitaxel.

Complessivamente sono state randomizzate 673 pazienti in parti uguali ai seguenti due bracci di trattamento:

• braccio CP: carboplatino (AUC5) e paclitaxel (175 mg/m² e.v. in 3 ore) ogni 3 settimane per una durata da 6 a 8 cicli.
• braccio CPB: carboplatino (AUC5) e paclitaxel (175 mg/m² e.v. in 3 ore) e inoltre bevacizumab (15 mg/kg) ogni 3 settimane per una durata da 6 a 8 cicli, seguiti da una monoterapia con bevacizumab (15 mg/kg ogni 3 settimane) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabile.

L'endpoint primario di efficacia era il tempo di sopravvivenza complessiva (Overall Survival, OS). Il più importante endpoint secondario di efficacia era la sopravvivenza senza progressione (progression-free survival, PFS). Sono stati esaminati anche i tassi di risposta obiettivi (objective response rates, ORR). I risultati sono illustrati nella tabella 12.

Tabella 12: Risultati di efficacia dello studio GOG-0213

* Collettivo intent-to-treat con malattia misurabile all'inizio dello studio

Il trattamento con bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane in associazione a una chemioterapia (carboplatino e paclitaxel) per la durata da 6 a 8 cicli di trattamento con successiva prosecuzione del trattamento con una monoterapia a base di bevacizumab ha determinato un miglioramento clinicamente importante e statisticamente significativo della OS nel confronto con un trattamento con solo carboplatino e paclitaxel.

MO22224 (AURELIA)

Nello studio MO22224 sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione con una chemioterapia nel carcinoma ovarico platino-resistente, recidivante. Questo studio era concepito come studio di fase‑ III, randomizzato, in aperto, a due bracci per la valutazione di bevacizumab con chemioterapia (CT + BV) in confronto alla sola chemioterapia (CT).

Sono state accolte nello studio complessivamente 361 pazienti e trattate fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non accettabile o con una chemioterapia (paclitaxel, topotecan o doxorubicina liposomiale pegilata (PLD)) da sola o con una chemioterapia in associazione con bevacizumab:

• braccio CT (sola chemioterapia):
  • paclitaxel 80 mg/m² in infusione e.v. di 1 ora nei giorni 1, 8, 15 e 22 ogni 4 settimane.
  • topotecan 4 mg/m² in infusione e.v. di 30 minuti nei giorni 1, 8 e 15 ogni 4 settimane. In alternativa poteva essere somministrata una dose di 1,25 mg/m² in 30 minuti nei giorni 1–5 ogni 3 settimane.
  • PLD 40 mg/m² in infusione e.v. con una velocità di infusione di 1 mg/min solo il giorno 1 ogni 4 settimane. Dopo il 1° ciclo, il principio attivo poteva essere somministrato come infusione di 1 ora.
• braccio CT+BV (chemioterapia più bevacizumab):
  • la chemioterapia prescelta è stata associata a bevacizumab 10 mg/kg e.v. ogni 2 settimane (o bevacizumab 15 mg/kg ogni 3 settimane se associato a topotecan 1,25 mg/m² nei giorni 1–5 ogni 3 settimane).

Nello studio venivano accolte pazienti affette da carcinoma ovarico, nelle quali, entro 6 mesi da una precedente terapia con platino, era comparsa una progressione della malattia e che avevano ricevuto fino a due precedenti chemioterapie. Il 92,5% delle pazienti non era stato precedentemente trattato con un principio attivo antiangiogeno.

L'endpoint primario era la sopravvivenza libera da progressione, gli endpoint secondari comprendevano il tasso di risposta obiettivo e la sopravvivenza complessiva. I risultati dello studio sono rappresentati nella tabella 13. Sono state trattate complessivamente 115 pazienti con paclitaxel (55 CT per una mediana di 4 (3-6) cicli; 60 CT + BV per una mediana di 6 (4-8) cicli), complessivamente 120 pazienti con topotecan (63 CT per una mediana di 3 (2-5) cicli; 57 CT + BV per una mediana di 6 (4-8) cicli), e complessivamente 126 pazienti con PLD (64 CT per una mediana di 3 (2-6) cicli; 62 CT + BV per una mediana di 4 (3-6) cicli).

Tabella 13: Risultati di efficacia dello studio MO22224 (AURELIA)

Tutte le analisi rappresentate in questa tabella sono analisi stratificate.

* Pazienti randomizzate con malattia misurabile prima di iniziare il trattamento.

** Al momento dell'analisi finale della sopravvivenza complessiva (25 gennaio 2013) nei due bracci di trattamento erano decedute complessivamente 266 pazienti (73,7%).

Carcinoma della cervice uterina

GOG-0240: in questo studio GOG-0240, di fase III, randomizzato, multicentrico, a 4 bracci, sono state valutate l'efficacia e la sicurezza di bevacizumab in associazione a chemioterapia (paclitaxel e cisplatino oppure paclitaxel e topotecan) nel trattamento di pazienti affette da carcinoma della cervice persistente, recidivante o metastatico.

Complessivamente sono state randomizzate 452 pazienti.

Bevacizumab o placebo sono stati somministrati ogni 3 settimane (q3w) fino alla progressione della malattia o fino alla comparsa di tossicità non accettabile in associazione, ogni 3 settimane, con

• paclitaxel 135 mg/m² e.v. in 24 ore il giorno 1 e cisplatino 50 mg/m² e.v. il giorno 2 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 2, oppure
• paclitaxel 175 mg/m² e.v. in 3 ore il giorno 1 e cisplatino 50 mg/m² e.v. il giorno 2 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 2, oppure
• paclitaxel 175 mg/m² e.v. in 3 ore il giorno 1 e cisplatino 50 mg/m² e.v. il giorno 1 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 1, oppure
• paclitaxel 175 mg/m² e.v. in 3 ore il giorno 1 e topotecan 0.75 mg/m² e.v. in 30 minuti i giorni 1-3 insieme a bevacizumab 15 mg/kg e.v. o placebo il giorno 1.

Sono state incluse pazienti affette da carcinoma epiteliale squamoso, carcinoma adenosquamoso o adenocarcinoma della cervice uterina persistente, recidivante o metastatico, che non erano ammissibili a un trattamento curativo con intervento chirurgico e/o terapia radiante.

L'endpoint primario di efficacia era il tempo di sopravvivenza complessiva (overall survival, OS).

La sopravvivenza complessiva del gruppo con chemioterapia (n = 225) era di 12.9 mesi, quella del gruppo chemioterapia + bevacizumab (n = 227) era di 16.8 mesi (Stime Kaplan-Meier), Hazard-Ratio: 0.74 (0.58, 0.94) p = 0.0132 (Log-Rank-Test (stratificato).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

Nei pazienti pediatrici, la somministrazione aggiunta di bevacizumab alla terapia standard, in due studi clinici di fase II, non mostrava alcun beneficio clinico, né nei pazienti pediatrici affetti da glioma di alto grado né nei pazienti pediatrici con rabdomiosarcoma metastatico o sarcoma delle parti molli non rabdomiosarcomatoso.

Farmacocinetica

La farmacocinetica di bevacizumab è stata caratterizzata in pazienti con vari tipi di tumori solidi. Le dosi studiate ammontavano in fase I a 0,1–10 mg/kg alla settimana e in fase II 3–20 mg/kg ogni due settimane (q2w) o ogni 3 settimane (q3w); negli studi di fase III ammontavano a 5 mg/kg (q2w) o a 15 mg/kg (q3w). In tutti gli studi clinici, bevacizumab è stato somministrato sotto forma di infusione endovenosa.

Come già osservato in modo simile con altri anticorpi, la farmacocinetica può essere molto ben rappresentata con un modello a due compartimenti. In conclusione, in tutti gli studi clinici bevacizumab era caratterizzato da una bassa clearance, da un volume di distribuzione limitato nel compartimento centrale (Vc), e da una lunga emivita di eliminazione. Queste caratteristiche garantiscono valori terapeutici plasmatici desiderati e stabili di bevacizumab in vari schemi di somministrazione (p. es. somministrazione ogni 2 o 3 settimane).

Nell'analisi farmacocinetica di popolazione non sono emerse differenze significative della farmacocinetica di bevacizumab in riferimento all'età (nessuna correlazione tra la clearance di bevacizumab e l'età delle persone; l'età mediana era di 59 anni con 5 e 95 percentili di 37 e 76 anni).

Generalmente, bassi valori dell'albumina e un alto carico tumorale sono indici di gravità della malattia. Al confronto con pazienti tipici con valori mediani in riferimento all'albumina e al carico tumorale, la clearance di bevacizumab nei pazienti con bassi valori di albumina sierica risultava accelerata circa del 30% e nei pazienti con un maggiore carico tumorale del 7%.

Assorbimento

Non pertinente.

Distribuzione

Il valore tipico del volume di distribuzione centrale (Vc) era di 2,73 L per le donne e di 3,28 L. per gli uomini. Pertanto, questi valori si collocano nell'ambito descritto per le IgG e per altri anticorpi monoclonali. I valori tipici per il volume di distribuzione periferico (Vp) era di 1,68 L per le donne e di 2,35 L per gli uomini, quando bevacizumab veniva somministrato insieme a sostanze antineoplastiche. Dopo la correzione dei dati tenendo conto del peso corporeo, gli uomini presentavano un Vc maggiore (+20%) rispetto alle donne.

Metabolismo

Dalla valutazione del metabolismo di bevacizumab nel coniglio dopo somministrazione di una dose unica endovena di bevacizumab-I¹²⁵ risultava che il profilo metabolico è simile a quanto atteso per una molecola di IgG nativa che non si lega al VEGF. Sulla base dei dati rilevati nell'uomo si può presupporre che il metabolismo e l'eliminazione di bevacizumab corrispondano a quelli delle IgG endogene. Gli anticorpi vengono degradati primariamente tramite proteolisi nell'intero organismo comprese le cellule endoteliali e la degradazione non si basa principalmente sulla eliminazione attraverso i reni o il fegato. Il legame dell'IgG al recettore Fc neonatale (FcRn) protegge dalla degradazione e quindi determina una lunga emivita.

Eliminazione

Per i dosaggi nell'ambito da 1,5 a 10 mg/kg/sett. la farmacocinetica di bevacizumab è lineare. In media, la clearance corrisponde, nelle pazienti donne, a un valore di 0,188 L/giorno e negli uomini a un valore di 0,220 L/giorno. Dopo la correzione dei dati in base al peso corporeo, la clearance di bevacizumab nei pazienti di sesso maschile risultava più elevata (+17%) rispetto a quella delle pazienti donne. In base al modello a due compartimenti l'emivita di eliminazione di una paziente tipica è di 18 giorni e per un paziente tipico di 20 giorni.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

La farmacocinetica di popolazione di bevacizumab è stata analizzata per valutare gli effetti delle caratteristiche demografiche. Dai risultati non emergevano differenze significative nella farmacocinetica di bevacizumab in relazione all'età.

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati svolti studi per esaminare la farmacocinetica di bevacizumab nei pazienti con ridotta funzione epatica, poiché il fegato non rappresenta l'organo principale del metabolismo e della eliminazione di bevacizumab.

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati svolti studi per esaminare la farmacocinetica di bevacizumab nei pazienti con ridotta funzione renale, poiché bevacizumab non viene metabolizzato né escreto principalmente dai reni.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di bevacizumab è stata valutata in 152 pazienti (di età tra 7 mesi e 21 anni; da 5,9 a 125 kg di peso corporeo) in 4 studi clinici, ricorrendo a un modello di farmacocinetica di popolazione. I risultati degli studi sulla farmacocinetica dimostrano che la clearance e il volume di distribuzione di bevacizumab erano paragonabili in pazienti adulti e pediatrici, tenendo conto del peso corporeo. Tenendo conto del peso corporeo, l'età non svolgeva un ruolo nella farmacocinetica di bevacizumab.

Dati preclinici

Tossicità per somministrazione ripetuta

Sviluppo delle epifisi

Durante studi della durata fino a 26 settimane condotti su macachi, con la somministrazione di bevacizumab si verificava in animali in attiva fase di crescita, con zone di accrescimento aperte, una displasia delle piastre epifisarie. Questo effetto si verificava durante esposizioni che - in base alle concentrazioni medie nel siero – si collocavano lievemente sotto l'esposizione nell'uomo.

Guarigione delle ferite

Dopo la somministrazione da 3 a 5 dosi di bevacizumab nell'ambito di 0,5-10 mg/kg, nel coniglio si osservava un ritardo reversibile dose-dipendente della guarigione delle ferite.

Poiché nel coniglio, già con dosaggi inferiori ai dosaggi clinici raccomandati, si osservavano effetti sulla guarigione delle ferite, si può ipotizzare che bevacizumab potrebbe influenzare negativamente la guarigione delle ferite anche nella specie umana.

Nei macachi gli effetti di bevacizumab sulla guarigione di una ferita da taglio lineare risultavano molto variabili e non era riconoscibile nessun rapporto dose-effetto.

Albumina

Nei macachi di sesso maschile bevacizumab, somministrato per 26 settimane con un dosaggio di 10 mg/kg, due volte alla settimana oppure di 50 mg/kg, una volta alla settimana, portava a una diminuzione statisticamente significativa di albumina e del quoziente albumina/globulina e a un aumento delle globuline. Questi effetti risultavano reversibili dopo sospensione della sostanza. Poiché i valori permanevano nell'ambito della normalità di questi parametri, queste modificazioni non erano ritenute clinicamente significative.

Mutagenicità

Non sono stati svolti studi sulla valutazione del potenziale mutageno di bevacizumab.

Cancerogenicità

Non sono stati svolti studi sulla valutazione del potenziale cancerogeno di bevacizumab.

Tossicità per la riproduzione

Non sono stati effettuati studi specifici sugli animali per valutare l'effetto di bevacizumab sulla fertilità. Negli studi sulla tossicità condotti nei macachi, dopo ripetute somministrazioni fino a 26 settimane, non sono stati riscontrati effetti indesiderati sugli organi riproduttivi maschili. Poiché tuttavia non sono disponibili studi sulla fertilità negli animali non si può escludere completamente un'influenza sulla fertilità nell'uomo da parte di bevacizumab.

Nei macachi trattati per 13 o 26 settimane con bevacizumab, si è verificata una inibizione della funzione ovarica, caratterizzata da una diminuzione di peso delle ovaie e/o dell'utero e dal numero dei corpi lutei, una diminuzione della proliferazione dell'endometrio e una inibizione della maturazione dei follicoli. I dosaggi con i quali si manifestava questo effetto, si collocavano ≥ sul doppio della esposizione che sarebbe da attendersi nella specie umana, misurando la concentrazione media nel siero nelle scimmie femmine. Nei conigli, la somministrazione di 50 mg/kg di bevacizumab determinava una diminuzione significativa del peso ovarico e del numero dei corpi lutei. Nelle scimmie e nei conigli, queste modificazioni risultavano reversibili dopo sospensione del trattamento. La inibizione della angiogenesi in seguito alla somministrazione di bevacizumab probabilmente determina effetti negativi sulla fertilità femminile.

Nel coniglio, bevacizumab ha presentato azione embriotossica e teratogena a dosi inferiori a quelle che determinavano tossicità materna. A tutti i dosaggi controllati nell'ambito di 10–100 mg/kg (corrispondenti a 1-12 volte la dose umana raccomandata) sono stati osservati i seguenti effetti: diminuzione del peso corporeo di madre e feto, aumento di riassorbimento fetale e aumento dell'incidenza delle malformazioni scheletriche nel feto. Le malformazioni del feto (p. es. sotto forma di deformazioni delle estremità), osservate in ambito postmarketing dopo esposizione prima del concepimento o nel primo trimestre, sono elencate nella sezione «Effetti indesiderati».

Altre indicazioni

Incompatibilità

Non sono state riscontrate incompatibilità tra Bevacizumab-Teva e sacche o sistemi di infusione di cloruro di polivinile o di poliolefine. In caso di diluizione di bevacizumab con soluzioni glucosate (5%), si constata un profilo di degradazione dipendente dalla concentrazione. Pertanto, Bevacizumab-Teva non deve essere diluito in soluzioni glucosate, ma soltanto in soluzioni di NaCl (0,9%).

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Stabilità dopo apertura

La stabilità chimica e fisica dopo diluizione con soluzione di NaCl (0,9%) è stata dimostrata per 30 giorni alla temperatura di 2–8°C e per altre 48 ore alla temperatura di 2–30°C. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo la diluizione, a meno che la diluizione/ricostituzione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, al riparo dalla luce e in frigorifero (2-8°C). Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La soluzione di Bevacizumab-Teva deve essere preparata esclusivamente da personale sanitario specializzato in condizioni di asepsi. Utilizzare un ago e una siringa sterili per la preparazione di Bevacizumab-Teva. Aspirare la quantità di Bevacizumab-Teva necessaria e diluire con una soluzione di NaCl allo 0,9% fino a ottenere il volume di somministrazione necessario. La concentrazione della soluzione definitiva di bevacizumab dovrà tenersi in un ambito tra 1,4 e 16,5 mg/ml.

Eliminare la sostanza non utilizzata residua nel flaconcino, poiché il preparato non contiene conservanti. I medicamenti destinati alla somministrazione parenterale, prima dell'uso dovranno essere controllati per escludere impurità particellari o colorazioni anomale.

Poiché Bevacizumab-Teva non contiene conservanti antimicrobici, occorre prestare accurata attenzione alla sterilità della soluzione preparata.

Dopo conclusione della terapia o scadenza, i residui non utilizzati del medicamento vanno smaltiti secondo le norme locali vigenti.

Numero dell'omologazione

67886 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Agosto 2021.

Numero interno della versione: 3.2

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Composition

Principes actifs

Bévacizumab (produit par génie génétique à l'aide de cellules ovariennes de hamster chinois CHO [Chinese Hamster Ovary]).

Excipients

Tréhalose dihydraté, phosphate monosodique dihydraté, phosphate disodique anhydre, polysorbate 20, eau pour préparations injectables.

1 ml de solution à diluer contient 1,36 mg de sodium, soit 5,44 mg ou 21,76 mg par flacon.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion.

Liquide stérile limpide à légèrement opalescent, incolore à brun clair, pour perfusion intraveineuse.

1 flacon de 4 ml contient 100 mg de bévacizumab.

1 flacon de 16 ml contient 400 mg de bévacizumab.

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer métastatique du côlon ou du rectum

Bevacizumab-Teva est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique en association avec les chimiothérapies suivantes:

• 5-fluorouracile/acide folinique
• 5-fluorouracile/acide folinique/irinotécan
• capécitabine/oxaliplatine (XELOX)

Bevacizumab-Teva est indiqué comme traitement de deuxième ligne en association à un schéma de chimiothérapie à base d'irinotécan ou d'oxaliplatine chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum qui a été traité antérieurement par une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan avec ou sans bévacizumab.

Cancer mammaire métastatique

Bevacizumab-Teva est indiqué en association avec le paclitaxel pour le traitement de première ligne des patients souffrant d'un cancer du sein HER2-négatif, métastatique.

Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastatique ou récidivant

Traitement de première ligne en combinaison avec une chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine dans le cancer du poumon non épidermoïde non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastatique ou récidivant, non opérable.

Carcinome rénal avancé et/ou métastasique

Bevacizumab-Teva est indiqué en combinaison avec l'interféron alpha-2a pour le traitement de première ligne de patients atteints d'un carcinome rénal avancé et/ou métastasique et ayant subi une néphrectomie.

Glioblastome (grade IV selon l'OMS)

Bevacizumab-Teva est indiqué en monothérapie dans le traitement des patients avec récidive de glioblastome (grade IV selon l'OMS) après un traitement préalable de témozolomide.

Cancer de l'ovaire

Patientes non traitées préalablement

Bevacizumab-Teva est indiqué en association avec le carboplatine et le paclitaxel pour le traitement de première ligne des patientes atteintes de cancer de l'ovaire (stades FIGO III et IV), chez lesquelles la tumeur n'a pas pu être complètement réséquée et qui seraient susceptibles de ne pas profiter d'une nouvelle opération après la chimiothérapie (second look avec interval debulking).

Patientes sensibles au platine avec cancer récidivant

Bevacizumab-Teva est indiqué en association avec le carboplatine et la gemcitabine ou en association avec le carboplatine et le paclitaxel dans le traitement de patientes atteintes d'un carcinome ovarien épithélial, d'un carcinome de la trompe ou d'un carcinome péritonéal primaire, récidivant, sensible au platine (avec un intervalle libre sans platine d'au moins 6 mois).

Patientes résistantes au platine avec cancer récidivant

Bevacizumab-Teva est indiqué en combinaison avec le topotécan ou la doxorubicine liposomale pégylée dans le traitement de patientes atteintes d'un carcinome ovarien épithélial, d'un carcinome de la trompe ou d'un carcinome péritonéal primaire, récidivant et résistant au platine, qui ont reçu au maximum deux schémas chimiothérapeutiques antérieurs et qui n'ont pas été préalablement traitées par le bévacizumab ou d'autres anti-VEGF.

Cancer du col utérin

Bevacizumab-Teva est indiqué en combinaison avec la chimiothérapie (voir «Propriétés/Effets; Cancer du col utérin») dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique.

Posologie/Mode d’emploi

La dose initiale de Bevacizumab-Teva doit être administrée en perfusion intraveineuse de 90 minutes. Si la première perfusion est bien tolérée, la durée de la deuxième peut être ramenée à 60 minutes. Si la perfusion de 60 minutes est bien tolérée, une durée de 30 minutes suffit pour toutes les perfusions suivantes.

Le produit ne doit pas être administré en bolus intraveineux.

Les perfusions de Bevacizumab-Teva ne doivent être ni administrées ni mélangées avec des solutions de glucose.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie usuelle

Cancer métastatique du côlon ou du rectum

La dose recommandée de Bevacizumab-Teva est administrée en perfusion intraveineuse comme suit:

Traitement de première ligne: 5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines ou 7,5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les trois semaines.

Traitement de deuxième ligne: 5 mg/kg ou 10 mg/kg de poids corporel une fois toutes les deux semaines ou alors 7,5 mg/kg ou 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les trois semaines.

Il est recommandé de poursuivre le traitement par Bevacizumab-Teva jusqu'à la progression de la maladie.

Cancer mammaire métastatique

La dose de Bevacizumab-Teva recommandée s'élève à 10 mg par kg de poids corporel, sous forme de perfusion intraveineuse une fois toutes les 2 semaines ou 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines. Il est conseillé de poursuivre le traitement avec Bevacizumab-Teva jusqu'à la progression tumorale.

Cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastatique ou récidivant

Bevacizumab-Teva est administré pour une durée de 6 cycles de traitement au maximum en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine. Bevacizumab-Teva est ensuite poursuivi en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie.

La posologie recommandée de Bevacizumab-Teva en combinaison avec la chimiothérapie à base de cisplatine et de gemcitabine est d'une dose de 7,5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines en perfusion intraveineuse.

Carcinome rénal avancé et/ou métastasique

La dose de Bevacizumab-Teva recommandée est de 10 mg par kg de poids corporel administrés une fois toutes les deux semaines sous forme de perfusion intraveineuse.

Il est recommandé de poursuivre le traitement par Bevacizumab-Teva jusqu'à la progression de la maladie. La dose de 5 mg par kg de poids corporel n'a fait l'objet d'aucune étude jusqu'à aujourd'hui.

Glioblastome (grade IV selon l'OMS)

La dose recommandée de Bevacizumab-Teva est de 10 mg/kg de poids corporel toutes les deux semaines sous forme de perfusion intraveineuse. Il est conseillé de poursuivre le traitement par Bevacizumab-Teva jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. La posologie de 15 mg/kg toutes les 3 semaines n'est pas établie par les données existantes.

Cancer de l'ovaire

Patientes non traitées préalablement: Bevacizumab-Teva est administré en association avec le carboplatine et le paclitaxel pendant jusqu'à 6 cycles de traitement. Bevacizumab-Teva est ensuite administré pendant 15 mois ou jusqu'à la progression de la maladie, selon ce qui survient en premier. La dose recommandée de Bevacizumab-Teva est de 7,5 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Patientes sensibles au platine avec cancer récidivant: Bevacizumab-Teva est administré en association avec le carboplatine et la gemcitabine pendant jusqu'à 6-10 cycles de traitement ou en association avec le carboplatine et le paclitaxel pendant jusqu'à 6-8 cycles de traitement. Bevacizumab-Teva est ensuite administré jusqu'à la progression de la maladie. La dose recommandée de Bevacizumab-Teva est de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Patientes résistantes au platine avec cancer récidivant: En association avec le topotécan (administré toutes les semaines) ou la doxorubicine liposomale pégylée, la dose recommandée de Bevacizumab-Teva est de 10 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 2 semaines, en perfusion intraveineuse. En association avec le topotécan administré aux jours 1–5, la dose recommandée de Bevacizumab-Teva est de 15 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Cancer du col utérin

Bevacizumab-Teva est administré en association avec le paclitaxel et le cisplatine ou avec le paclitaxel et le topotécan.

La dose recommandée de Bevacizumab-Teva est de 15 mg/kg de poids corporel une fois toutes les 3 semaines, en perfusion intraveineuse.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables/d'interactions

Il n'est pas recommandé de réduire la dose de Bevacizumab-Teva en cas d'effets indésirables. Dans de tels cas, il convient éventuellement d'interrompre ou d'arrêter définitivement le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'innocuité et l'efficacité du bévacizumab n'ont pas été étudiées chez les insuffisants hépatiques.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'innocuité et l'efficacité du bévacizumab n'ont pas été étudiées chez les insuffisants rénaux.

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients du groupe d'âge ≥65 ans (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Enfants et adolescents

Bevacizumab-Teva n'est pas approuvé chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans. La sécurité et l'efficacité du bévacizumab n'ont pas été démontrées chez ce groupe de patients (voir la fin des rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Certains rapports dont il convient de tenir compte font état de cas d'ostéonécrose non mandibulaire chez des patients de moins de 18 ans. Il convient également de tenir compte des dysplasies épiphysaires rapportées lors de l'expérimentation animale (voir «Données précliniques»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Hypersensibilité aux produits de cellules CHO (Chinese hamster ovary) ou à d'autres anticorps recombinants humains ou humanisés.

Grossesse.

Mises en garde et précautions

Perforations gastro-intestinales et fistules

Chez certains patients, il peut exister un risque accru de perforation gastro-intestinale et de perforation de la vésicule biliaire lors de traitement par Bevacizumab-Teva (voir «Effets indésirables»). Chez les patients développant une perforation gastro-intestinale, l'administration de Bevacizumab-Teva doit être définitivement arrêtée.

Les patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique et traitées par le bévacizumab peuvent présenter un risque accru de développement de fistules entre le vagin et le tractus gastro-intestinal (fistules entérovaginales) (voir «Effets indésirables»).

Fistules situées hors du tractus gastro-intestinal

Les patients sous bévacizumab présentent éventuellement une augmentation du risque de formation de fistules (voir «Effets indésirables»).

Le traitement par Bevacizumab-Teva doit être interrompu durablement chez les patients avec fistules trachéo-œsophagiennes (TO) ou d'autre nature de grade de sévérité 4. On ne dispose que d'informations limitées sur la poursuite du traitement par le bévacizumab chez les patients souffrant d'autres types de fistules. L'arrêt du traitement par Bevacizumab-Teva doit être pris en considération en cas de fistules internes en-dehors du tractus gastro-intestinal.

Hémorragies

Les patients sous bévacizumab présentent un risque augmenté d'hémorragies, en particulier d'hémorragies associées à la tumeur (voir «Effets indésirables», «Hémorragies»). Chez les patients présentant des hémorragies de grade 3 ou 4 sous traitement par Bevacizumab-Teva, ce dernier doit être définitivement arrêté.

Les patients avec métastases dans le SNC non traitées, évalués sur la base de l'imagerie ou de signes et de symptômes, ont été systématiquement exclus des essais cliniques sur le bévacizumab. C'est la raison pour laquelle le risque d'hémorragie du SNC n'a pas été testé de façon prospective dans le cadre d'essais randomisés (voir paragraphe «Hémorragies pulmonaires ou hémoptysies»). Il convient de surveiller les patients à la recherche de signes ou de symptômes suggestifs d'une hémorragie du SNC. En cas d'hémorragie intracrânienne, le traitement de Bevacizumab-Teva sera interrompu.

Etant donné que dans le cadre des études cliniques l'utilisation quotidienne d'anti-inflammatoires non stéroïdiens [AINS] (par exemple acide acétylsalicylique à des doses >325 mg par jour) était exclue, aucune donnée n'est disponible sur le bévacizumab en association avec de telles substances.

On ne dispose d'aucune information sur l'innocuité du bévacizumab chez les patients avec troubles hémorragiques congénitaux ou coagulopathie acquise ni chez les patients ayant reçu, avant le traitement par le bévacizumab, des anticoagulants à pleine dose au titre du traitement d'une thromboembolie, étant donné que de tels patients ont été exclus des études cliniques. Aussi faut-il se montrer prudent chez de telles personnes avant d'administrer Bevacizumab-Teva.

En ce qui concerne les patients ayant reçu des anticoagulants à titre préventif, on ne dispose que d'informations limitées. Toutefois, le taux d'hémorragies de grade 3 ou plus n'a visiblement pas été majoré chez de tels patients. Cela est également valable chez les personnes ayant développé une thrombose veineuse sous traitement par le bévacizumab et ayant reçu simultanément une pleine dose de warfarine, anticoagulant oral.

On ne dispose d'aucune expérience en ce qui concerne l'utilisation du bévacizumab en association avec l'acénocoumarol ou la phenprocoumone.

Hémorragies pulmonaires ou hémoptysies

Les patients avec cancer du poumon non à petites cellules (NSCLC) ayant été traités par le bévacizumab peuvent avoir un risque augmenté d'hémorragies pulmonaires ou d'hémoptysies sévères, parfois même fatales (voir «Effets indésirables»/«Hémorragies d'origine tumorale»). Les patients présentant une hémorragie pulmonaire ou d'hémoptysies d'apparition récente (>½ cuillère à café de sang par événement) ne doivent pas recevoir de traitement par Bevacizumab-Teva.

Hypertension

Une hypertension a été constatée avec une incidence accrue chez des patients traités par le bévacizumab. Les données relatives à l'innocuité clinique du produit indiquent que l'incidence de l'hypertension est dose-dépendante. Une hypertension préexistante devrait être contrôlée de manière adéquate avant de commencer le traitement par Bevacizumab-Teva. On ne dispose d'aucune information sur l'effet du bévacizumab chez des patients présentant déjà une hypertension non traitée à l'instauration du traitement. Pendant le traitement par Bevacizumab-Teva, il est recommandé de contrôler la pression artérielle (voir «Effets indésirables»).

L'hypertension a pu être contrôlée de manière appropriée dans la majorité des cas par un traitement antihypertenseur standard individualisé. Bevacizumab-Teva devrait être définitivement interrompu lors d'une hypertension cliniquement significative échappant à un contrôle adéquat par le traitement antihypertenseur ou lorsque le patient présente une crise hypertensive ou développe une encéphalopathie hypertensive (voir aussi ci-dessous et «Effets indésirables»).

Encéphalopathie

Encéphalopathie hypertensive

De très rares cas d'encéphalopathie hypertensive, dont certaines à issue fatale, ont été signalés. Les symptômes d'une encéphalopathie hypertensive consistent entre autres en céphalées, baisse de l'attention, confusion mentale ou stupeur, avec ou sans convulsions (voir «Effets indésirables» et «Hypertension»).

Syndrome de leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR)

De rares patients traités par le bévacizumab ont présenté des symptômes concordant avec ceux d'une leuco-encéphalopathie postérieure réversible (LEPR). Il s'agit d'un trouble neurologique rare, caractérisé entre autres par la symptomatologie suivante: crises convulsives, céphalées, altérations de l'état psychique, troubles de la vision ou cécité corticale, avec ou sans hypertension. Le diagnostic de LEPR doit être confirmé par imagerie médicale cérébrale, de préférence une résonance magnétique nucléaire (RMN). Chez les patients souffrant de LEPR, il est recommandé de traiter les symptômes spécifiques, y compris l'hypertension, et d'arrêter le traitement par Bevacizumab-Teva. La sécurité d'emploi d'une nouvelle administration de bévacizumab à des patients ayant déjà présenté un LEPR n'est pas connue (voir «Effets indésirables»).

Le diagnostic différentiel entre encéphalopathie hypertensive et leuco-encéphalopathie postérieure réversible peut être difficile, et des formes mixtes peuvent se développer.

Thromboembolie artérielle

Dans les études cliniques, l'incidence des thromboembolies artérielles, y compris des accidents vasculaires cérébraux, des accidents ischémiques transitoires (AIT) et des infarctus du myocarde, a été plus élevée chez les patients sous bévacizumab et chimiothérapie que chez les patients sous chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»).

L'administration de Bevacizumab-Teva doit être définitivement arrêtée chez les patients développant des thromboembolies artérielles.

Chez les patients avec antécédents de thromboembolie artérielle, diabète ou chez les patients âgés de plus de 65 ans traités par le bévacizumab en combinaison avec une chimiothérapie, le risque de thromboembolie artérielle était plus élevé pendant le traitement par le bévacizumab. La prudence est donc de mise lors de l'administration de Bevacizumab-Teva à ces patients.

Thromboembolies veineuses

Les patients sous bévacizumab présentent peut-être un risque augmenté de thromboembolies veineuses, y compris d'embolies pulmonaires (voir «Effets indésirables»).

Il convient d'interrompre le traitement par Bevacizumab-Teva chez les patients présentant des événements thromboemboliques veineux, y compris d'embolie pulmonaire, potentiellement fatals (grade 4) et de surveiller attentivement les patients présentant des événements thromboemboliques veineux de grade ≤3.

Insuffisance cardiaque chronique

Dans certaines études cliniques, des événements correspondant à une insuffisance cardiaque chronique (ICC) ont été rapportés. La symptomatologie allait d'une diminution asymptomatique de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG/LVEF) à l'insuffisance cardiaque chronique symptomatique, nécessitant un traitement, voire une hospitalisation. La plupart des patients avec ICC souffraient d'un cancer du sein métastatique et avaient déjà reçu précédemment un traitement d'anthracycline ou une radiothérapie sur la paroi thoracique gauche ou présentaient d'autres facteurs de risque d'ICC, comme p.ex. une coronaropathie préexistante ou une thérapie cardiotoxique concomitante (voir «Effets indésirables»). La prudence est conseillée avec le bévacizumab chez les patients atteints de maladies cardiovasculaires cliniquement significatives ou avec insuffisance cardiaque préexistante.

Neutropénie

On observe davantage de neutropénies sévères, de neutropénies fébriles et d'infections avec neutropénie sévère (y compris quelques cas mortels) chez les patients traités par des régimes de chimiothérapie myélotoxique et le bévacizumab par rapport à ceux sous chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»).

Cicatrisation

Le bévacizumab peut compromettre le processus de cicatrisation (voir «Données précliniques» et «Effets indésirables»). Des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale, ont été rapportées. Le traitement par Bevacizumab-Teva doit être instauré au plus tôt 28 jours après une intervention chirurgicale majeure ou ne doit l'être qu'après cicatrisation complète de la plaie.

Chez les patients présentant des problèmes de cicatrisation pendant le traitement par Bevacizumab-Teva, ce dernier doit être arrêté jusqu'à ce que la plaie soit totalement cicatrisée. En cas d'intervention élective, le traitement par Bevacizumab-Teva doit être interrompu.

De rares cas de fasciite nécrosante, ayant parfois entraîné le décès, ont été signalés en association avec l'administration de bévacizumab. Ces cas sont principalement survenus chez des patients présentant des facteurs de risque, comme l'immunosuppression, des troubles de la cicatrisation, une perforation gastro-intestinale ou la formation de fistules. Il convient d'arrêter le traitement par le bévacizumab chez les patients développant une fasciite nécrosante et d'instaurer immédiatement un traitement approprié (voir «Effets indésirables»).

Protéinurie

Dans les essais cliniques, la fréquence de la protéinurie chez les patients sous bévacizumab en combinaison avec une chimiothérapie était plus élevée que chez ceux sous chimiothérapie seule. Une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) est survenue chez jusqu'à 1,4% des patients traités par le bévacizumab (voir «Effets indésirables»).

Bevacizumab-Teva doit être définitivement arrêté en cas de syndrome néphrotique.

Réactions d'hypersensibilité/Réactions dues à la perfusion

Dans certaines études cliniques, des réactions d'hypersensibilité/réactions dues à la perfusion sont survenues fréquemment (jusqu'à 5% des patients traités par le bévacizumab). Les réactions à la perfusion rapportées dans les études cliniques et les rapports d'expérience post-marketing comprenaient les suivantes: hypertension artérielle, crises hypertensives associées à des signes et des symptômes neurologiques, sifflements respiratoires (wheezing), troubles de la saturation d'oxygène, hypersensibilité de grade 3 au NCI-CTC, des douleurs thoraciques, céphalées, symptômes d'allure grippale et diaphorèse. Les symptômes peuvent survenir pendant, immédiatement après, ou jusqu'à 2 jours après la perfusion. Il est recommandé de surveiller étroitement les patients pendant et après l'administration de Bevacizumab-Teva. En cas de réaction grave due à la perfusion/d'hypersensibilité, la perfusion sera interrompue et on instaurera le traitement médical approprié. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation d'une prémédication.

On ne dispose également d'aucune indication concernant la méthode la plus appropriée pour identifier les patients pouvant être à nouveau traités par Bevacizumab-Teva sans danger après une réaction sévère due à la perfusion.

Immunogénicité

Les anticorps contre le bévacizumab ont été déterminés par dosage immunologique chez les patients de deux études de phase III portant sur le traitement adjuvant du carcinome colique. Des anticorps anti-bévacizumab ont été détectés chez 14 des 2'233 patients (0,6%). Parmi ces 14 patients anticorps-positifs, trois présentaient des anticorps neutralisants.

La signification clinique d'une réaction immunitaire contre le bévacizumab est méconnue. Toutefois, aucun événement indésirable en relation avec une hypersensibilité de type I ou avec une réaction de type III médiée par le complexe immun n'a été observé chez les patients ayant développé des anticorps contre le bévacizumab.

Les données sur l'immunogénicité dépendent en grande partie de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés et peuvent être influencées par plusieurs facteurs tels que la manipulation de l'échantillon, le moment de la prise de l'échantillon, les interactions médicamenteuses, les traitements médicamenteux concomitants ainsi que les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps contre le bévacizumab entre les différentes indications ou avec l'incidence des anticorps contre d'autres protéines thérapeutiques peut prêter à confusion.

Ostéonécroses de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire ont été rapportés chez des patients atteints de cancer et traités avec le bévacizumab, dont la majorité avait reçu un traitement antérieur ou concomitant par des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, lesquels ont un risque connu d'ostéonécroses de la mâchoire.

Une attention particulière est recommandée en cas d'administration simultanée ou séquentielle de Bevacizumab-Teva avec des bisphosphonates administrés par voie intraveineuse.

Les interventions dentaires invasives sont connues comme étant un facteur de risque.

Un examen dentaire ainsi que des soins dentaires préventifs appropriés doivent être envisagés avant l'initiation du traitement par Bevacizumab-Teva. Pour les patients ayant auparavant reçu ou recevant un traitement par bisphosphonates administrés par voie intraveineuse, les interventions dentaires invasives doivent si possible être évitées.

Administration intravitréenne

Bevacizumab-Teva ne doit pas être administré par voie intravitréenne.

Affections oculaires

Des cas isolés et des séries d'événements indésirables oculaires sévères ont été rapportés après une administration intravitréenne non autorisée de bévacizumab. Ces événements incluaient une endophtalmie infectieuse, une inflammation intraoculaire telle qu'une endophtalmie stérile, une uvéite et une hyalite, un décollement de la rétine, une déchirure de l'épithélium pigmentaire de la rétine, une augmentation de la pression intraoculaire, une hémorragie intraoculaire telle qu'une hémorragie du vitré ou de la rétine, une hémorragie conjonctivale. Certains de ces événements indésirables ont entrainé une diminution de l'acuité visuelle plus ou moins marquée, voire une cécité permanente.

Effets systémiques après administration intravitréenne

Une réduction de la concentration de VEGF circulant a été observée après un traitement intravitréen par anti-VEGF. Des événements indésirables systémiques dont des hémorragies non oculaires et des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés après une injection intravitréenne d'inhibiteurs du VEGF. Il existe un risque théorique que ces événements soient reliés à l'inhibition du VEGF.

Insuffisance ovarienne/fertilité (voir «Grossesse/Allaitement» et «Effets indésirables»)

Le bévacizumab peut altérer la fertilité féminine. Par conséquent, dans le cas des femmes en âge de procréer, différentes stratégies pour maintenir la fertilité doivent être discutées avant le début d'un traitement par Bevacizumab-Teva.

Anévrisme et dissections artérielles

L'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF chez les patients souffrant ou non d'hypertension peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant d'instaurer le traitement par Bevacizumab-Teva, ce risque doit être soigneusement évalué chez les patients présentant des facteurs de risque tels qu'une hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par flacon, c.-à-d. qu'il est pratiquement «sans sodium».

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Données in vivo

Effets des médicaments antitumoraux sur la pharmacocinétique du bévacizumab

Les résultats d'une analyse de population pharmacocinétique n'ont pas montré d'interactions pharmacocinétiques cliniquement significatives sur la pharmacocinétique du bévacizumab en cas d'administration simultanée d'une chimiothérapie. Aucune différence statistiquement ou cliniquement significative de la clairance du bévacizumab n'a été observée chez les patients sous monothérapie de bévacizumab versus des patients sous association de bévacizumab et d'interféron alpha-2a ou d'autres chimiothérapies (IFL, 5-FU/LV, carboplatine-paclitaxel, capécitabine, doxorubicine ou cisplatine/gemcitabine).

Effets du bévacizumab sur la pharmacocinétique d'autres médicaments antitumoraux

Comme l'ont montré les résultats d'une étude d'interactions consacrée à cette question (AVF3135g), le bévacizumab n'a pas d'effet significatif sur la pharmacocinétique de l'irinotécan, ni de son métabolite actif SN-38.

Les résultats d'une étude (NP18587) sur des patients avec cancer du côlon métastatique ont montré que le bévacizumab n'a pas d'interaction significative sur la pharmacocinétique de la capécitabine et ses métabolites, ni sur la pharmacocinétique de l'oxaliplatine (après détermination de la teneur en platine libre et total).

Les résultats de l'étude BO17704 n'ont pas indiqué d'effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique du cisplatine.

En raison de la grande variabilité intra-individuelle et du faible nombre de patients testés, les résultats de l'étude BO17704 ne permettent pas de tirer des conclusions certaines au sujet de l'influence du bévacizumab sur la pharmacocinétique de la gemcitabine.

Les résultats de l'étude BO17705 n'ont révélé aucun effet significatif du bévacizumab sur la pharmacocinétique de l'interféron alpha-2a.

Interactions pharmacodynamiques

Données in vivo

Anti-inflammatoires non stéroïdiens et anticoagulants

En ce qui concerne l'utilisation d'anti-inflammatoires non stéroïdiens ou d'anticoagulants en association avec Bevacizumab-Teva, voir «Mises en garde et précautions».

Association de bévacizumab et de sunitinib

Dans deux études cliniques réalisées chez des patients atteints de carcinome à cellules rénales métastatique, une anémie hémolytique microangiopathique (AHMA) a été rapportée chez 7 des 19 patients ayant reçu du bévacizumab (10 mg/kg toutes les deux semaines) en association avec du sunitinib (50 mg par jour).

L'AHMA est une maladie hémolytique dans laquelle une fragmentation des globules rouges, une anémie et une thrombocytopénie peuvent se manifester. En outre, une hypertension (y compris une crise hypertensive), une augmentation de la créatinine et des symptômes neurologiques ont été observés chez certains de ces patients. Toutes ces observations ont été réversibles à l'arrêt du bévacizumab et du sunitinib.

Radiothérapie

Lors de l'emploi de Bevacizumab-Teva en association avec une radiothérapie (aucune autorisation pour aucune maladie), des taux d'infection accrus ont été constatés par l'administration supplémentaire de bévacizumab (voir «Effets indésirables»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Étant donné que l'angiogenèse joue un rôle déterminant dans le développement fœtal, l'inhibition de l'angiogenèse après administration de Bevacizumab-Teva pourrait retentir négativement sur l'issue d'une grossesse. Le bévacizumab s'est révélé embryotoxique et tératogène après administration chez le lapin (voir «Données précliniques»).

Il n'a pas été procédé à des études suffisantes et bien contrôlées chez la femme enceinte. Étant donné que les IgG passent la barrière placentaire, il est pensable que le bévacizumab inhibe l'angiogenèse chez le fœtus. Après la commercialisation, des cas d'anomalies fœtales (incluant déformations des extrémités, anomalies cardiaques) ont été observées chez des femmes traitées par le bévacizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir «Effets indésirables»). Bevacizumab-Teva est contre-indiqué pendant la grossesse. Il est instamment recommandé aux femmes en âge de procréer de se soumettre à une contraception fiable pendant un traitement par Bevacizumab-Teva. Pour des raisons ayant trait à la pharmacocinétique, la contraception doit être poursuivie pendant au moins six mois après l'administration de la dernière dose de Bevacizumab-Teva.

Allaitement

On ignore si le bévacizumab passe dans le lait maternel. Étant donné que les IgG de la mère sont excrétées dans le lait maternel et que le bévacizumab pourrait inhiber la croissance et le développement du nourrisson, il convient que les femmes n'allaitent pas pendant un traitement par Bevacizumab-Teva et qu'elles s'abstiennent d'allaiter pendant au moins six mois après l'administration de la dernière dose de Bevacizumab-Teva.

Fertilité

Une sous-étude conduite chez 295 femmes préménopausées dans le cadre du programme de développement clinique en cours a mis en évidence une incidence de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne plus élevée dans le groupe bévacizumab en comparaison au groupe témoin. Après l'interruption du traitement par le bévacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie chez la plupart des patientes. Les effets à long terme d'un traitement par le bévacizumab sur la fertilité ne sont pas connus (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Les études d'innocuité sur l'animal, conduites avec des doses répétées, ont montré que le bévacizumab peut exercer un effet préjudiciable sur la fertilité féminine (voir «Propriétés/Effets» et «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée. On ne dispose toutefois d'aucun élément indiquant qu'un traitement par le bévacizumab entraînerait une majoration d'effets indésirables compromettant l'aptitude à la conduite ou à la commande de machines, ou retentissant négativement sur les facultés psychiques.

Effets indésirables

Plus de 5700 patients souffrant de différents types de tumeurs malignes ont été traités dans le cadre d'études cliniques avec le bévacizumab (en général en association avec une chimiothérapie). Le profil de sécurité de cette population d'étude est présenté ci-dessous. Les effets indésirables observés le plus fréquemment dans toutes les études cliniques ont été les suivants: hypertension, fatigue ou asthénie, diarrhée, nausées et douleurs abdominales.

Les effets indésirables les plus sévères ont été les suivants:

• perforations gastro-intestinales;
• hémorragies, y compris hémorragies pulmonaires ou hémoptysies, qui étaient plus fréquentes chez les patients avec NSCLC;
• thromboembolie artérielle.

L'hypertension, la protéinurie, les saignements mucocutanés et pulmonaires sont dose-dépendantes.

Les effets indésirables sont énumérés par classes de systèmes d'organes MedDRA (SOC) et sont classés dans les catégories suivantes: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 et <1/10), occasionnels (≥1/1'000 et <1/100), rares (≥1/10'000 et <1/1'000), très rares (<1/10'000). La plupart des effets indésirables sont des réactions qu'on observe habituellement au cours d'une chimiothérapie. Le bévacizumab peut cependant renforcer ces réactions en combinaison avec les médicaments de chimiothérapie. L'érythrodysesthésie palmo-plantaire [syndrome mains-pieds] sous l'association avec la doxorubicine liposomale pégylée ou la capécitabine, la neuropathie périphérique sensitive sous l'association avec le paclitaxel ou l'oxaliplatine ou encore les problèmes unguéaux ou la perte de cheveux sous l'association avec le paclitaxel en sont des exemples.

Infections et infestations

Fréquents: septicémie, abcès, cellulite, infection.

Rares: fasciite nécrosante.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie fébrile, leucopénie, neutropénie, thrombocytopénie.

Fréquents: anémie, lymphopénie.

Affections du système immunitaire

Fréquence inconnue: hypersensibilité, réactions liées à la perfusion avec les éventuelles manifestations associées suivantes: dyspnée/difficultés respiratoires, flush/rougeur/éruption, hypotension ou hypertension, diminution de la saturation en oxygène, douleurs thoraciques, rigidité et nausées/vomissements.

Affections endocriniennes

Très fréquents: insuffisance ovarienne.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie, hypomagnésémie, hyponatrémie.

Fréquents: déshydratation.

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie sensorielle périphérique, dysgueusie, céphalées, dysarthrie.

Fréquents: apoplexie, syncope, somnolence.

Rares: syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (LEPR).

Très rares: encéphalopathie hypertensive.

Affections oculaires

Très fréquents: maladie oculaire, hypersécrétion lacrymale.

Affections cardiaques

Fréquents: insuffisance cardiaque chronique, tachycardie supraventriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension.

Fréquents: thromboembolie artérielle, thrombose veineuse profonde, hémorragie.

Fréquence inconnue: microangiopathie thrombotique rénale, se manifestant cliniquement par une protéinurie, anévrismes et dissections artérielles.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dyspnée, épistaxis, rhinite, toux.

Fréquents: embolie pulmonaire, hypoxie, dyspnée, épistaxis, dysphonie.

Fréquence inconnue: perforation de la cloison nasale, hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée, nausées, vomissements, douleurs abdominales, constipation, stomatite, rectorragie.

Fréquents: perforation intestinale, iléus, obstruction intestinale, fistules rectovaginales (celles-ci surviennent avec la plus grande fréquence dans la catégorie des fistules entérovaginales), trouble gastro-intestinal, stomatite, proctodynies.

Fréquence inconnue: ulcère gastro-intestinal.

Affections hépatobiliaires

Fréquence inconnue: perforation de la vésicule biliaire.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: dermatite exfoliative, sécheresse cutanée, coloration de la peau.

Fréquents: syndrome palmo-plantaire/mains-pieds.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie.

Fréquents: faiblesse musculaire, myalgie, douleurs rachidiennes.

Fréquence inconnue: ostéonécrose de la mâchoire. Des cas d'ostéonécrose en d'autres sites que l'os de la mâchoire ont été constatés chez des patients pédiatriques traités par bévacizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi, Instructions spéciales pour la posologie»).

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquents: protéinurie.

Fréquents: infection urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: douleurs dans la région du bassin.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Des cas d'anomalies fœtales (déformations des extrémités; encéphalocèle; communications interventriculaires, persistance du canal artériel ou absence d'artère coronaire) ont été observés chez des femmes traitées par le bévacizumab en monothérapie ou en association avec des chimiothérapies connues pour être embryotoxiques (voir «Grossesse» et «Données précliniques»).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: asthénie, fatigue, pyrexie, douleurs, inflammation des muqueuses.

Fréquents: léthargie, douleurs, inflammation des muqueuses.

Investigations

Très fréquents: perte de poids.

Description de certains effets indésirables

Perforations gastro-intestinales et fistules (voir «Mises en garde et précautions»)

Le bévacizumab a été associé à des cas de perforations gastro-intestinales sévères. Ces événements étaient variables en termes de type et de degré de sévérité et pouvaient aller de la simple présence d'air libre dans la cavité abdominale à l'examen radiographique, disparaissant spontanément sans traitement, à des perforations intestinales avec abcès abdominal et évolution fatale. Dans certains cas, ces événements étaient liés à une inflammation intra-abdominale causée par un ulcère gastrique, une nécrose tumorale, une diverticulite ou une colite sur chimiothérapie.

Dans les études cliniques, des perforations gastro-intestinales sont survenues avec une incidence inférieure à 1% chez les patients présentant un cancer du poumon non épidermoïde et non à petites cellules, avec une incidence allant jusqu'à 1,3% chez les patients présentant un cancer du sein métastatique, avec une incidence allant jusqu'à 2% chez les patients avec carcinome rénal métastatique ou cancer de l'ovaire et avec une incidence allant jusqu'à 2,7% (y compris les fistules et les abcès gastro-intestinaux) chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum. Des perforations gastro-intestinales ont également été rapportées chez les patients avec récidive de glioblastome. Dans une étude clinique réalisée chez des patientes atteintes d'un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), 3,2% des patientes ont présenté des perforations gastro-intestinales (de tous grades). Toutes ces patientes avaient subi préalablement une radiothérapie sur la région du bassin.

Environ un tiers des cas de perforation gastro-intestinale grave ont évolué vers le décès des patients, soit 0,2% à 1% de l'ensemble des patients traités par le bévacizumab.

Dans des essais cliniques avec le bévacizumab, on a rapporté jusqu'à 2% de fistules gastro-intestinales (de tous grades) chez les patients atteints d'un cancer colorectal ou ovarien métastatique et un peu moins fréquemment chez les patients ayant d'autres types de tumeurs.

Dans une étude conduite chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique, l'incidence des fistules entérovaginales était de 8,3% sous bévacizumab contre 0,9% dans le groupe contrôle. Une radiothérapie avait été réalisée dans la région du bassin chez toutes ces patientes. Les patientes avec fistules entérovaginales peuvent en outre développer des occlusions intestinales nécessitant un traitement chirurgical et une dérivation (stomie).

Fistules situées hors du tractus gastro-intestinal (voir «Mises en garde et précautions»)

Le bévacizumab a été associé à des cas de fistules graves, y compris des fistules avec évolution fatale.

Dans une étude réalisée chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (GOG-0240), 1,8% des patientes sous bévacizumab et 1,4% de celles du groupe contrôle ont développé des fistules vaginales, vésicales ou génitales sans communication avec le tractus gastro-intestinal.

Des cas occasionnels (≥0,1% à <1,0%) d'autres types de fistules (p.ex. fistules trachéo-œsophagiennes, broncho-pleurales ou urogénitales ou des fistules des voies biliaires) sont rapportés pour différentes indications. Des cas de fistules ont également été signalés dans le cadre des rapports d'expérience post-marketing. La survenue de tels événements a été observée à différents moments des cycles thérapeutiques avec le bévacizumab. Ils pouvaient se manifester dès la première semaine ou après plus d'une année de traitement, dans la plupart des cas cependant durant les six premiers mois du traitement.

Hémorragies

Dans les études cliniques sur toutes les indications, l'incidence globale des événements hémorragiques de grade 3–5 selon les NCI-CTC chez les patients traités par le bévacizumab se situait entre 0,4%-6,9% contre 0–4,5% chez les patients des groupes contrôles sous chimiothérapie seule.

Les événements hémorragiques consistaient essentiellement en hémorragies d'origine tumorale (voir plus loin) et saignements mucocutanés mineurs (p.ex. épistaxis).

Hémorragies d'origine tumorale

Des hémorragies pulmonaires/hémoptysies sévères ou massives, parfois fatales, ont surtout été observées dans le cadre d'études cliniques chez des patients avec cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC). Il y avait parmi ces cas des hémorragies dans le système nerveux central (SNC) chez des patients avec métastases au niveau du SNC et chez des patients avec glioblastome.

Des hémorragies intracrâniennes sont possibles chez les patients avec glioblastome. Durant l'étude AVF3708g, une hémorragie au niveau du SNC a été rapportée chez 2,4% (2/84) des patients traités par le bévacizumab en monothérapie (grade 1 dans les deux cas) et chez 3,8% (3/79) des patients sous bévacizumab plus irinotécan (grades 1, 2 et 4).

La présence d'une histologie épidermoïde, les antirhumatismaux/anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), les anticoagulants, une radiothérapie réalisée au préalable, le traitement par le bévacizumab, une anamnèse d'athérosclérose, les tumeurs localisées au niveau central et les cavitations tumorales avant ou pendant le traitement font partie des facteurs de risque possibles. Les seuls critères corrélés de façon statistiquement significative avec les hémorragies étaient le traitement par le bévacizumab et l'histologie épidermoïde.

L'incidence des hémoptysies sévères ou fatales était de 31% chez les patients atteints d'un cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) avec histologie épidermoïde connue et de 9% sans histologie épidermoïde (événements de tous degrés de sévérité) vs 5% sous chimiothérapie seule.

Des événements de grade 3-5 ont été rapportés chez près de 2,3% des patients sous bévacizumab + chimiothérapie versus <1% chez les patients traités par chimiothérapie seule.

Une hémorragie/hémoptysie pulmonaire sévère ou massive peut survenir d'un instant à l'autre et près de deux tiers des hémorragies pulmonaires sévères ont connu un décours fatal (voir «Mises en garde et précautions»).

Des hémorragies gastro-intestinales, y compris des rectorragies et des melaena, ont été décrites chez les patients avec cancer du côlon ou du rectum et ont été considérées comme des hémorragies d'origine tumorale, dont l'incidence sous chimiothérapie plus bévacizumab est augmentée par rapport à la chimiothérapie seule.

Des hémorragies d'origine tumorale ont également été observées, dans de rares cas, avec d'autres types de tumeurs et d'autres localisations tumorales. Ainsi, un patient avec hépatome et métastases occultes du SNC a présenté une hémorragie au niveau du système nerveux central et de constants saignements par infiltrations à partir d'un sarcome nécrosé au niveau de la cuisse.

Une analyse rétrospective exploratrice des données provenant de 13 études randomisées chez des patients atteints de différents types de tumeurs a montré que 3 patients sur 91 avec métastases cérébrales (3,3%) avaient des hémorragies du SNC (toutes de grade 4) sous bévacizumab. Dans le groupe sans bévacizumab, 1 seul cas d'hémorragie du SNC (grade 5) a été signalé sur 96 patients au total (1%). Un cas d'hémorragie du SNC de grade 2 a été rapporté chez des patients avec métastases cérébrales traités par le bévacizumab.

Dans toutes les études cliniques menées sur le bévacizumab, des saignements mucocutanés ont été observés chez jusqu'à 50% des patients traités par le bévacizumab. La plupart du temps, il s'agissait d'une épistaxis de grade 1 ayant duré moins de 5 minutes, ayant régressé sans intervention médicale et n'ayant pas nécessité de modification du schéma thérapeutique du bévacizumab et moins fréquemment de saignements de la muqueuse buccale ou vaginale de moindre grade. Le risque semble être dose-dépendant.

Hypertension (voir «Mises en garde et précautions»)

L'incidence des hypertensions (de tous les grades de sévérité) a atteint 42,1% chez les patients sous bévacizumab contre 14% dans les groupes de contrôle. L'incidence globale des hypertensions de grade 3 et 4 se situait entre 0,4% et 17,9%. Une hypertension de grade 4 (crise hypertensive) a été observée chez 1,0% des patients sous bévacizumab contre 0,2% sous chimiothérapie seule.

L'hypertension était en général contrôlée de manière adéquate par les antihypertenseurs oraux, tels que les inhibiteurs de l'ECA, les diurétiques et les antagonistes du calcium. Elle n'a que rarement conduit à l'arrêt du traitement par le bévacizumab ou à une hospitalisation.

Dans de très rares cas, des encéphalopathies hypertensives, dont certaines avec issue fatale, ont été signalées (voir «Mises en garde et précautions»). Le risque d'hypertension associé au bévacizumab n'était corrélé ni avec les caractéristiques de départ, ni avec la maladie de base, ni avec les traitements concomitants du patient.

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible

Deux cas confirmés de LEPR (0,8%) ont été rapportés dans le cadre d'un essai clinique. Les symptômes régressent ou s'améliorent en règle générale en quelques jours, même si quelques patients ont souffert de séquelles neurologiques.

Thromboembolies

Thromboembolies artérielles

Une augmentation de l'incidence des accidents thromboemboliques artériels a été observée, notamment celle des accidents vasculaires cérébraux, des infarctus du myocarde, des attaques ischémiques transitoires et d'autres événements thromboemboliques artériels.

L'incidence globale des événements thromboemboliques artériels s'est élevée jusqu'à 5,9% chez les patients sous bévacizumab contre 2,1% chez les patients du groupe contrôle. Un décours fatal a été rapporté chez 0,8% des patients traités par le bévacizumab plus chimiothérapie versus 0,5% de ceux sous chimiothérapie seule. Des accidents vasculaires cérébraux (y compris les attaques ischémiques transitoires) sont survenus chez ≤2,3% des patients sous bévacizumab contre 0,5% des patients du groupe contrôle. L'incidence de l'infarctus du myocarde était de 1,4% chez les patients sous bévacizumab contre 0,7% chez les patients des groupes contrôles.

L'étude clinique AVF2192g a inclus des patients avec cancer du côlon ou du rectum métastatique ne pouvant plus être traités par l'irinotécan. Des événements thromboemboliques artériels ont été rapportés chez 11% (11/100) des patients sous bévacizumab versus 5,8% (6/104) dans le groupe contrôle sous chimiothérapie seule. Dans une étude clinique non contrôlée (AVF3708g), menée chez des patients atteints d'un glioblastome récidivant, des événements thromboemboliques artériels ont été observés chez 6,3% (5/79) des patients traités par le bévacizumab associé à l'irinotécan et chez 4,8% (4/84) des patients traités par le bévacizumab seul.

Thromboembolies veineuses (voir «Mises en garde et précautions»)

Des événements thromboemboliques veineux de grade 3-5 ont été observés chez ≤7,8% des patients sous bévacizumab plus chimiothérapie contre 4,9% chez les patients sous chimiothérapie seule. Les patients ayant déjà souffert d'un événement thromboembolique veineux par le passé pourraient présenter un risque accru de récidive s'ils sont traités par le bévacizumab en combinaison avec la chimiothérapie, par rapport aux patients sous chimiothérapie seule.

Dans une étude clinique chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique (étude GOG-0240), des événements thromboemboliques veineux de grade 3 à 5 ont été rapportés chez près de 10,6% des patientes sous chimiothérapie et bévacizumab versus 5,4% dans le groupe des patientes sous chimiothérapie seule.

Insuffisance cardiaque chronique (ICC)

Une insuffisance cardiaque chronique (ICC) a été observée dans toutes les indications tumorales testées à ce jour. Elle survenait cependant essentiellement chez des patients avec cancer du sein métastatique. Une aggravation de l'ICC de grade 3 ou plus sous l'effet du bévacizumab est survenue chez 3,5% des cas contre 0,9% chez les patients du groupe contrôle. Dans la plupart des études cliniques avec le bévacizumab, les patients avec ICC préexistante (de grade NYHA II-IV) sont préalablement exclus. C'est pourquoi on ne dispose pas d'informations au sujet du risque d'ICC dans cette population de test.

Les antécédents de traitement d'anthracyclines et/ou de radiothérapie dirigée sur la paroi thoracique pourraient constituer des facteurs de risque pour l'évolution vers une ICC (voir «Mises en garde et précautions»).

Dans une étude clinique réalisée chez des patients atteints d'un lymphome diffus à grandes cellules B, une incidence accrue d'ICC a été observée après administration de bévacizumab avec une dose cumulative de doxorubicine supérieure à 300 mg/m². Dans cette étude de phase III, l'association rituximab/cyclophosphamide/doxorubicine/vincristine/prednisone (R-CHOP) plus bévacizumab a été comparée à R-CHOP sans bévacizumab. Dans les deux bras thérapeutiques, l'incidence de l'ICC a certes été supérieure à celle observée lors des études antérieures avec le traitement seul par la doxorubicine, mais le taux a été plus élevé dans le bras traité par R-CHOP plus bévacizumab (16,1% vs 6,1%). Le recrutement dans l'étude et les traitements en cours par le bévacizumab ont été arrêtés à l'initiative du Data Safety Monitoring Board.

Cicatrisation (voir «Mises en garde et précautions»)

Étant donné que le bévacizumab peut compromettre la cicatrisation, les patients qui avaient subi une importante intervention chirurgicale au cours des derniers 28 jours ont été exclus de toute participation à des études de phase III.

Sur l'ensemble des études cliniques sur le cancer colorectal métastatique, on n'a pas trouvé d'augmentation du risque d'hémorragies postopératoires ou de complications en termes de guérison cicatricielle chez les patients ayant subi une intervention chirurgicale majeure dans les 28-60 jours ayant précédé le début du traitement par le bévacizumab. On a observé un risque augmenté dans les 60 jours de l'incidence des saignements postopératoires et des complications de la guérison cicatricielle après une chirurgie majeure lorsque le patient était en cours de traitement par le bévacizumab au moment de l'intervention. L'incidence oscillait entre 10% (4/40) et 20% (3/15).

L'utilisation du bévacizumab a entraîné des complications graves de la cicatrisation, à l'issue fatale dans certains cas (voir «Mises en garde et précautions en général»).

Dans les études sur le carcinome mammaire local récidivant et métastatique, jusqu'à 1,1% des patients sous bévacizumab ont présenté des troubles de la cicatrisation des plaies de grade 3-5, par rapport à jusqu'à 0,9% dans le bras contrôle.

Dans une étude chez des patients avec récidive de glioblastome (étude AVF3708g), l'incidence des complications de plaie postopératoires (y compris déhiscence de la plaie sur le site de la crâniotomie avec écoulement de liquide céphalorachidien) était de 3,6% chez les patients ayant reçu le bévacizumab en monothérapie, contre 1,3% chez les patients traités par l'association de bévacizumab plus irinotécan.

Protéinurie

Dans certaines études cliniques, une protéinurie a été signalée en tant qu'effet indésirable chez 0,7% à 38% des patients sous bévacizumab.

Son degré de sévérité allait d'une protéinurie cliniquement asymptomatique, passagère ou faiblement prononcée à un syndrome néphrotique. Une protéinurie de grade 3 a été observée chez jusqu'à 8,1% des patients traités, et une protéinurie de grade 4 (syndrome néphrotique) a été observée chez jusqu'à 1,4% des patients traités.

Les patients avec anamnèse d'hypertension artérielle présentent éventuellement un risque accru de protéinurie lorsqu'ils sont traités par le bévacizumab. Certains indices suggèrent une possible relation entre une protéinurie de grade 1 et la dose de bévacizumab. On recommande d'effectuer une recherche systématique de protéinurie dès le début d'un traitement par le bévacizumab. Dans la plupart des études cliniques, les taux de protéines urinaires de ≥2 g/24 h entraînaient l'interruption du traitement par le bévacizumab jusqu'à ce que la valeur soit redescendue à <2 g/24 h.

Hypersensibilité, réactions dues à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»)

Dans certaines études cliniques, des réactions anaphylactiques et anaphylactoïdes ont été rapportées plus fréquemment chez les patients ayant reçu le bévacizumab en association avec une chimiothérapie que chez les patients traités exclusivement par une chimiothérapie. L'incidence de ces réactions observées dans certaines études cliniques avec le bévacizumab est considérée comme élevée (jusqu'à 5% des patients traités par le bévacizumab).

Insuffisance ovarienne/fertilité (voir «Mises en garde et précautions» et «Grossesse/Allaitement»)

L'incidence des nouveaux cas d'insuffisance ovarienne, définie par une aménorrhée pendant trois mois ou plus, des taux de FSH ≥30 mUI/ml et un test de grossesse négatif sur la base de la β-HCG sérique, a été évaluée dans une sous-étude conduite chez 295 femmes pré-ménopausées dans le cadre du programme de développement clinique en cours. Parmi les patientes qui recevaient le bévacizumab, de nouveaux cas d'insuffisance ovarienne ont été rapportés plus fréquemment que dans le groupe témoin (39% vs 2,6%). Après l'interruption du traitement par le bévacizumab, la fonction ovarienne s'est rétablie chez la plupart des patientes. Les effets à long terme d'un traitement par le bévacizumab sur la fertilité ne sont pas connus.

Infections

Une étude randomisée en double aveugle, contrôlée contre placebo, sur le bévacizumab en association avec une chimiothérapie et une radiothérapie (pas d'application autorisée pour aucune maladie) a révélé un taux accru d'infections de tout degré ainsi qu'un taux accru d'infections de degré 3 à 5 suite à l'administration supplémentaire de bévacizumab par rapport à une chimiothérapie et une radiothérapie seule.

Ostéonécrose de la mâchoire (cf. «Mises en garde et précautions»)

Des cas d'ostéonécroses de la mâchoire ont été rapportés chez des patients traités par le bévacizumab. La plupart de ces cas sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque connus de survenue d'une ostéonécrose, notamment une administration intraveineuse de bisphosphonates et/ou des antécédents de maladies dentaires ayant nécessité des interventions médico-dentaires invasives.

Patients âgés

Dans des études cliniques randomisées, le risque d'événement thromboembolique artériel tel qu'accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire et infarctus du myocarde était plus élevé chez les patients de plus de 65 ans sous bévacizumab que chez ceux de moins de 65 ans (voir «Mises en garde et précautions» ainsi que «Effets indésirables/Thromboembolies»). D'autres réactions avec une augmentation de l'incidence, observées chez les patients de >65 ans, étaient les leucopénies et les thrombopénies de grade 3-4, de même que les neutropénies de tous grades, des diarrhées, des nausées, des céphalées et une fatigue.

Anomalies biologiques

Sous traitement par le bévacizumab, il peut se produire une diminution du nombre de neutrophiles et de leucocytes, ainsi qu'une protéinurie.

Dans toutes les études cliniques, on a pu observer les modifications suivantes des valeurs de laboratoire de grade 3 à 4 avec une augmentation de l'incidence (≥2%) chez les patients sous bévacizumab plus chimiothérapie par rapport aux patients du groupe contrôle traités par chimiothérapie seule: hyperglycémie, diminution de l'hémoglobine, hypokaliémie, hypophosphatémie, hyponatrémie, augmentation des taux sériques de phosphatase alcaline, thrombopénie, élévation du temps de prothrombine et de la valeur de l'INR (Normalised Ratio). Des études cliniques ont révélé que l'utilisation du bévacizumab est associée à une augmentation passagère de la créatinine sérique (d'un facteur 1,5 à 1,9 par rapport à la valeur initiale) avec et sans protéinurie. L'augmentation de la créatinine sérique observée au cours du traitement par le bévacizumab n'a pas été accompagnée d'une incidence accrue d'insuffisance rénale cliniquement manifeste.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

La plus haute posologie testée chez l'homme (20 mg/kg de poids corporel par voie intraveineuse) a entraîné une forte migraine chez certains patients.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XC07

Bevacizumab-Teva est un biosimilaire.

Mécanisme d'action

Le bévacizumab inhibe la liaison du facteur de croissance VEGF à ses récepteurs Flt-1 (VEGFR-1) et KDR (VEGFR-2) situés à la surface des cellules endothéliales. La neutralisation de l'activité biologique du VEGF réduit la vascularisation des tumeurs, ce qui entraîne une inhibition de la croissance tumorale.

Pharmacodynamique

Le bévacizumab est un anticorps monoclonal humanisé recombinant (Ig G1/kappa) qui se lie sélectivement au facteur de croissance de l'endothélium vasculaire (VEGF) et inhibe son activité biologique. Le bévacizumab contient des séquences humaines avec des régions liant l'antigène d'un anticorps murin humanisé qui se lie au VEGF. Le bévacizumab est fabriqué par génie génétique dans un système d'expression de cellules ovariennes de hamster chinois. Le processus de purification englobe une inactivation virale spécifique ainsi que diverses étapes visant à éliminer les impuretés. Le bévacizumab est constitué de 214 acides aminés et possède un poids moléculaire d'environ 149'000 daltons.

L'injection du bévacizumab ou de l'anticorps murin sur lequel repose sa fabrication dans des modèles de xénogreffe tumorale chez la souris glabre s'est traduite par une large activité anticancéreuse dans des tumeurs humaines, touchant notamment le côlon, le sein, le pancréas et la prostate. La dissémination métastatique a été inhibée et la perméabilité microvasculaire réduite.

Efficacité clinique

Cancer métastatique du côlon ou du rectum

Traitement combiné avec le bévacizumab, traitement de première ligne (vue d'ensemble)

L'efficacité et l'innocuité de la dose recommandée de bévacizumab (5 mg/kg de poids corporel toutes les 2 semaines) lors de cancer colorectal métastatique ont été étudiées dans quatre études cliniques randomisées et contrôlées contre traitement actif dans le cadre d'une administration combinée avec une chimiothérapie de première ligne à base de 5-fluorouracil. Le bévacizumab a été associé aux régimes de chimiothérapie suivants:

• Étude AVF2107g: traitement combiné avec l'association irinotécan/5-fluoruracil/leucovorine une fois par semaine en bolus (protocole IFL) pendant 4 semaines lors de chaque cycle de six semaines (protocole de Saltz) (n= 402);
• Étude AVF0780g: traitement combiné avec l'association 5-fluoruracil/leucovorine (5-FU/LV) en bolus pendant 6 semaines lors de chaque cycle de 8 semaines (protocole Roswell-Park) (n= 35);
• Étude AVF2192g: traitement combiné avec l'association 5-fluoruracil/leucovorine (5-FU/LV) en bolus pendant 6 semaines lors de chaque cycle de 8 semaines (protocole Roswell-Park) chez des patients n'étant pas des candidats optimaux à un traitement de première intention par l'irinotécan (n= 104);
• NO16966: 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à de la capécitabine par voie orale et de l'oxaliplatine par voie intraveineuse (XELOX) ou 5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines en association à de la leucovorine et à un bolus de 5-fluorouracile suivi d'une perfusion de 5-fluorouracile, avec de l'oxaliplatine par voie intraveineuse (FOLFOX-4).

Traitements combinés avec le bévacizumab, traitement de deuxième ligne (vue d'ensemble)

Deux autres études avec le bévacizumab ont été réalisées dans le cancer colorectal métastatique: Traitement de deuxième ligne sans traitement préliminaire par le bévacizumab (E3200) et traitement de deuxième ligne avec traitement préliminaire par le bévacizumab après une progression de la maladie pendant le traitement de première ligne (ML18147).

Dans ces études, le bévacizumab a été utilisé en association avec FOLFOX-4 (5FU/LV/oxaliplatine) ou de la fluoropyrimidine/de l'irinotécan ainsi que de la fluoropyrimidine/de l'oxaliplatine selon les schémas posologiques suivants:

• E3200: 10 mg/kg de bévacizumab toutes les 2 semaines combinés avec l'association leucovorine/5-fluorouracile en bolus, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec l'oxaliplatine intraveineuse (FOLFOX-4).
• ML18147: 5,0 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à de la fluoropyrimidine/de l'irinotécan ou de la fluoropyrimidine/de l'oxaliplatine chez les patients présentant une progression de la maladie après un traitement de première ligne par le bévacizumab en association avec une chimiothérapie à base d'oxaliplatine ou d'irinotécan. Le traitement par l'irinotécan ou par l'oxaliplatine a été assigné en fonction du traitement de première ligne utilisé.

Détails de l'étude:

AVF2107g: dans cette étude clinique de phase III en double insu, randomisée et contrôlée contre traitement actif, le bévacizumab associé au protocole IFL a été évalué en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Après la randomisation, 813 patients ont reçu soit l'association IFL + placebo (groupe 1), soit l'association IFL + bévacizumab (5 mg/kg toutes les deux semaines, groupe 2) (voir tableau 1). Un troisième groupe de patients a reçu l'association 5-FU/LV (en bolus) + bévacizumab (groupe 3). Comme prévu au protocole, l'inclusion dans le groupe 3 a été arrêtée après que l'innocuité du bévacizumab administré en association avec l'association IFL a été confirmée et considérée comme acceptable.

Dans cette étude, le paramètre primaire d'efficacité était la durée de survie globale. L'adjonction de bévacizumab à l'association IFL a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie globale, de la survie sans progression et du taux de réponse global (voir tableau 1 pour plus de détails). Au terme de la collecte des données, 399 décès avaient été enregistrés chez les patients randomisés dans le groupe 1 (n= 225) et dans le groupe 2 (n= 174). L'adjonction de bévacizumab à l'association IFL a entraîné une prolongation statistiquement significative de la survie globale. La survie médiane estimée a été prolongée, passant de 15,6 mois dans le groupe IFL + placebo à 20,3 mois dans le groupe IFL + bévacizumab (p= 0,00004). Selon l'analyse de régression de Cox, cela représente une diminution du risque de mortalité de 34%. Une augmentation semblable a été enregistrée en ce qui concerne la durée de la survie sans progression (6,2 vs 10,6 mois, p <0,00001), le taux de réponse (34,8% vs 44,8%, p= 0,0036) et la durée de réponse (7,1 vs 10,4 mois). L'utilité clinique du bévacizumab, mesurée sur la base de la survie, de la survie sans progression et de la réponse objective, était identifiable dans tous les sous-groupes préalablement spécifiés, y compris ceux définis en fonction de l'âge, du sexe, du statut de performance, de la localisation de la tumeur primitive, du nombre d'organes touchés et de l'ancienneté de la dissémination métastatique.

Les résultats quant à l'efficacité du bévacizumab administré en association avec le protocole IFL sont présentés au tableau 1.

Tableau 1: Résultats de l'étude AVF2107g en termes d'efficacité

^a 5 mg/kg toutes les 2 semaines.

^b Recrutement stoppé conformément au protocole d'étude.

AVF2192g: dans cette étude clinique de phase II en double insu, randomisée et contrôlée contre traitement actif, l'administration de bévacizumab associé au 5-FU et à la leucovorine en traitement de première ligne a été analysée chez des patients souffrant de cancer colorectal métastatique et n'étant pas des candidats optimaux à un traitement de première ligne par l'irinotécan. Après la randomisation, 105 patients ont reçu l'association 5-FU/LV + placebo et 104 patients l'association 5-FU/LV + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie. L'adjonction de bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à l'association 5-FU/LV a entraîné un taux de réponse objective plus élevé et une survie sans progression significativement plus longue que sous chimiothérapie par la seule association 5-FU/LV. La survie a elle aussi été un peu plus longue.

AVF0780g: cette étude clinique de phase II ouverte, randomisée et contrôlée contre traitement actif, a analysé l'administration de bévacizumab associé au 5-FU et à la leucovorine en traitement de première ligne du cancer colorectal métastatique. Après la randomisation, 71 patients ont reçu l'association 5-FU/LV en bolus ou l'association 5-FU/LV + bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines). Un troisième groupe de 33 patients a reçu l'association 5-FU/LV (en bolus) + bévacizumab (10 mg/kg toutes les 2 semaines). Les patients ont été traités jusqu'à la progression de la maladie. Les critères d'évaluation primaires étaient le taux de réponse objective et la survie sans progression. L'adjonction de bévacizumab (5 mg/kg toutes les 2 semaines) à l'association 5-FU/LV a entraîné un taux de réponse objective plus élevé et une survie sans progression plus longue que sous chimiothérapie par la seule association 5-FU/LV. La survie a elle aussi été un peu plus longue. L'efficacité moindre observée dans le groupe recevant 10 mg/kg par comparaison au groupe recevant 5 mg/kg reste inexpliquée. Le traitement par le bévacizumab administré à raison de 10 mg/kg plus 5-FU/LV ne s'est pas avéré significativement différent de celui par l'association 5-FU/LV seule.

NO16966: Il s'agit d'une étude clinique de phase III randomisée et en double aveugle (pour ce qui est du bévacizumab). Le bévacizumab à la dose de 7,5 mg/kg a été étudié en association avec la capécitabine orale et l'oxaliplatine i.v. (XELOX). L'administration a eu lieu toutes les 3 semaines. En alternative, 5 mg/kg de bévacizumab a été administré en association avec la leucovorine et un bolus de 5-fluorouracile, suivis du 5-fluorouracile en perfusion avec de l'oxaliplatine i.v. (FOLFOX-4). Le traitement a été réalisé ici toutes les 2 semaines. L'étude a compris deux phases: une phase initiale, ouverte, à 2 bras (partie I) dans laquelle les patients ont été randomisés dans deux groupes thérapeutiques différents (XELOX et FOLFOX-4). Une phase factorielle 2x 2, à 4 bras (partie II) a suivi, dans laquelle les patients ont été répartis par randomisation dans quatre groupes thérapeutiques (XELOX + placebo, FOLFOX‑4 + placebo, XELOX + bévacizumab, FOLFOX‑4 + bévacizumab). L'attribution au traitement par le bévacizumab s'est faite en double aveugle dans la partie II.

Au total, environ 350 patients ont été randomisés dans chacun des 4 groupes thérapeutiques de la partie II de l'étude.

Tableau 2: Schéma thérapeutique dans l'étude NO16966 (mCRC)

Le critère primaire d'efficacité de l'étude était la survie sans progression (progression-free survival, PFS). En outre, deux objectifs primaires ont été poursuivis: ils devaient montrer d'une part, que XELOX n'était pas inférieur à FOLFOX-4 et d'autre part, que le bévacizumab en association avec une chimiothérapie par FOLFOX-4 ou XELOX était supérieur à la chimiothérapie seule. Dans la comparaison globale dans la population per protocole appropriée, aucune infériorité du bras XELOX par rapport au bras FOLFOX-4 n'a été démontrée quant à la survie sans progression et à la survie globale.

Tableau 3: Résultats clés sur l'efficacité pour l'analyse de supériorité (population ITT, étude NO16966)

* Analyse primaire comme définie par le protocole.

ECOG E3200: Il s'agit d'une étude ouverte de phase III, randomisée et contrôlée. Le bévacizumab a été évalué à la dose de 10 mg/kg, en monothérapie ou en association avec la leucovorine et un bolus de 5‑fluorouracile, suivis du 5‑fluorouracile en perfusion avec de l'oxaliplatine i.v. toutes les 2 semaines (FOLFOX-4), chez des patients atteints d'un cancer colorectal avancé et déjà prétraités (traitement de deuxième ligne). Dans les bras de l'étude traités par la chimiothérapie, le schéma FOLFOX-4 a été utilisé à la même posologie et selon le même calendrier qu'indiqué dans le tableau 2 pour l'étude NO16966.

Dans cette étude, le critère primaire d'efficacité était la survie globale. Celle-ci était définie comme la période entre la randomisation et la survenue du décès, quelle qu'en soit la cause. Au total, 829 patients ont été randomisés (292 dans le bras FOLFOX-4, 293 dans le bras bévacizumab + FOLFOX-4 et 244 dans le bras bévacizumab en monothérapie). L'ajout de bévacizumab au FOLFOX-4 a entraîné ici un allongement statistiquement significatif de survie globale. En outre, des améliorations statistiquement significatives de la survie sans progression et du taux de réponse objectif ont été observées (voir tableau 4).

Tableau 4: Résultats sur l'efficacité dans l'étude E3200

^a 10 mg/kg toutes les 2 semaines.

^b Par rapport au bras contrôle.

Concernant la survie globale dans l'étude E3200, aucune différence significative n'a été observée entre les patients ayant reçu le bévacizumab en monothérapie (groupe prématurément arrêté) et les patients traités par FOLFOX-4. La survie sans progression et le taux de réponse objectif ont été inférieurs dans le bras traité par le bévacizumab en monothérapie à ceux dans le bras FOLFOX (PFS médiane de 2,5 mois vs 4,5 mois, RR 3,3% vs 8,6%).

ML18147: Une étude randomisée, contrôlée et ouverte de phase III qui a évalué 5,0 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 2 semaines ou 7,5 mg de bévacizumab par kg de poids corporel toutes les 3 semaines en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine par rapport à une chimiothérapie basée sur la fluoropyrimidine seule chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne par le bévacizumab associé à une chimiothérapie. Les patients présentant un mCRC histologiquement confirmé et chez lesquels la maladie a progressé ont été randomisés dans une proportion de 1:1 dans l'intervalle de 3 mois après l'arrêt du traitement de première ligne par le bévacizumab afin de recevoir une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/oxaliplatine ou une chimiothérapie avec fluoropyrimidine/irinotécan, avec ou sans bévacizumab (la chimiothérapie a été assignée en fonction du traitement de première ligne utilisé). Les schémas de chimiothérapie avec l'oxaliplatine/la fluoropyrimidine ou l'irinotécan/la fluoropyrimidine ont varié selon les préférences locales et ont compris les schémas suivants: FOLFIRI simplifié, XELIRI, LV5FU2 CPT11 (régime de Douillard), FOLFOX-6, XELOX, FOLFOX-4, FUFOX, FOLFOX-4 simplifié, AIO-IRI, CAPIRI, FOLFIRI3, Nordic FLIRI, CAPOX, mFOLFOX-4, mFOLFOX-7 et Nordic FLOX. Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité qui n'était plus acceptable. Le critère d'évaluation primaire était la survie globale (overall survival, OS), définie comme le temps écoulé depuis la randomisation jusqu'au décès de n'importe quelle cause. Au total, 820 patients ont été randomisés. L'adjonction de bévacizumab à une chimiothérapie avec de la fluoropyrimidine a entraîné une prolongation statistiquement significative de la durée de la survie chez les patients présentant un carcinome métastatique du côlon ou du rectum après l'échec d'un traitement de première ligne contenant du bévacizumab (ITT=819) (voir tableau 5).

Tableau 5: Résultats au sujet de l'efficacité dans l'étude ML18147

Population totale, n= 819

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.

Population prétraitée par l'irinotécan, n= 476

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.

Population prétraitée par l'oxaliplatine, n= 343

* Correspond à une différence entre les taux de réponse.

Les résultats concernant l'efficacité pour chaque chimiothérapie étaient consistants avec les résultats portant sur la population totale.

Cancer du sein métastatique

ECOG 2100: L'étude clinique E2100 était une étude multicentrique ouverte, randomisée et contrôlée par substance active pour tester la combinaison bévacizumab plus paclitaxel dans le traitement du cancer du sein localement récidivant ou métastatique HER-2 négatif chez des patientes sans chimiothérapie préalable pour des récidives locales ou des métastases. Une hormonothérapie préalable sur la tumeur métastatique était admise. Un traitement adjuvant de taxanes n'était admis que si son arrêt remontait à plus de 12 mois avant l'entrée dans l'essai.

Les patientes ont été randomisées soit dans un groupe sous paclitaxel seul (90 mg/m² i.v. une fois par semaine en 1 heure, pendant trois semaines sur quatre), soit dans un groupe sous combinaison avec le bévacizumab (10 mg/kg de poids toutes les deux semaines). Le médicament de test était poursuivi jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. Dans les cas où les patientes interrompaient leur chimiothérapie prématurément, le bévacizumab était poursuivi seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie. L'endpoint primaire de l'étude était la survie sans signes de progression de la maladie (PFS), évaluée par les investigateurs. Une évaluation indépendante de l'endpoint primaire était d'autre part faite simultanément.

65% des patientes avaient bénéficié d'une chimiothérapie adjuvante (dont 19% avec des taxanes et 49% avec des anthracyclines). Les caractéristiques des patientes étaient semblables dans les deux groupes de l'étude.

Les résultats de l'étude sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6: Étude E2100 – Résultats concernant l'efficacité: patientes répondant aux critères d'inclusion

Cancer pulmonaire non à petites cellules (NSCLC) avancé, métastasant ou récidivant

La sécurité et l'efficacité du bévacizumab dans le traitement de première ligne des patients avec NSCLC dont l'histologie montre qu'il ne s'agit pas d'un cancer du poumon à prédominance épidermoïde ont été testées en combinaison avec une chimiothérapie incluant du platine dans le cadre de l'étude BO17704.

L'essai BO17704 est une étude randomisée en double aveugle de phase III, destinée à la comparaison d'un traitement par le bévacizumab avec chimiothérapie au cisplatine et à la gemcitabine avec un traitement combinant un placebo et un traitement de cisplatine plus gemcitabine chez des patients naïfs à toute chimiothérapie et souffrant d'un NSCLC non épidermoïde à extension locale, métastatique ou récidivant. L'endpoint primaire est la survie sans progression de la tumeur (PFS); la survie globale faisait partie des critères secondaires de l'étude.

Les patients ont reçu de manière randomisée soit une chimiothérapie à base de platine (80 mg/m² de cisplatine en perfusion i.v. le jour 1 plus 1250 mg/m² de gemcitabine en perfusion i.v. les jours 1 et 8 de chaque cycle de traitement de trois semaines) durant 6 cycles (CG) avec un placebo ou une chimiothérapie CG combinée à 7,5 ou 15 mg/kg de bévacizumab en perfusion i.v. le jour 1 de chaque cycle de traitement de trois semaines. Dans les groupes bévacizumab, les patients pouvaient recevoir un traitement par bévacizumab en monothérapie toutes les trois semaines, soit jusqu'à la progression tumorale, soit jusqu'à la survenue d'effets indésirables inacceptables. Les données de cette étude ont montré que 94% (277/296) des patients entrant en ligne de compte au cycle 7 poursuivent le traitement de bévacizumab en monothérapie. La majorité des patients (env. 62%) a par la suite reçu de nombreuses thérapies antitumorales non spécifiées par le protocole. Ceci pourrait avoir influencé la survie globale.

Le tableau 7 résume les résultats concernant l'efficacité.

Tableau 7: Résultats de l'étude BO17704 concernant l'efficacité

^a Patients avec maladie mesurable avant le début du traitement.

Carcinome rénal avancé et/ou métastatique

BO17705: L'étude clinique BO17705 était une étude de phase III, multicentrique, randomisée et réalisée en double aveugle pour évaluer l'efficacité et l'innocuité du bévacizumab, administré en combinaison avec l'interféron (IFN)-alpha-2a, par comparaison à l'IFN-alpha-2a administré seul, en traitement de première ligne, lors de cancer rénal métastatique (MRCC). Les 649 patients randomisés (dont 641 étaient traités) souffraient d'un MRCC, présentaient un Karnofsky Performance Status (KPS) de ≥70%, n'avaient aucune métastase dans le système nerveux central et possédaient des fonctions organiques de niveau adéquat. Aussi bien l'IFN-alpha-2a (à raison de 3 fois par semaine au dosage recommandé de 9 millions d'U.I.) que le bévacizumab (10 mg par kg toutes les deux semaines) ou le placebo ont été administrés jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie. Les patients ont été stratifiés en fonction de leur nationalité et du Motzer Score, de façon à respecter un bon équilibre entre les bras de traitement au niveau des facteurs pronostics.

Le critère primaire était la survie globale. La survie sans signes de progression était l'un des critères secondaires. L'adjonction de bévacizumab à l'IFN-alpha-2a a amélioré aussi bien la PFS que le taux de réponse tumorale objectif. Ces résultats ont été confirmés par des examens radiologiques indépendants. Avec à peine 2 mois, l'amélioration de la survie globale, le critère primaire, n'était cependant pas significative (HR = 0,91). L'obtention d'un résultat statistiquement non significatif sur le plan de la survie globale peut s'expliquer par de nouveaux traitements de seconde ligne apparus dans le courant de l'étude et par une distorsion des résultats due à des patients issus du groupe contrôle et ayant passé dans le groupe bévacizumab sur la base de l'analyse de la PFS après l'ouverture des données de randomisation (13 patients). La majorité des patients (près de 63% IFN/Placebo, 55% bévacizumab/IFN) a reçu un grand nombre de thérapies antitumorales non spécifiques post-protocole, y compris des substances antitumorales. Les résultats concernant l'efficacité sont résumés dans le tableau 8.

Tableau 8: Résultats de l'étude BO17705 concernant l'efficacité

Un modèle de régression de Cox multivariante exploratoire a montré que les facteurs pronostics suivants sont fortement associés avec la survie, indépendamment du traitement: sexe, numération des leucocytes, plaquettes sanguines, perte de poids dans les 6 mois précédant l'entrée dans l'étude, nombre d'organes sièges de métastases, somme des diamètres maximaux des lésions tumorales mesurables (target lesions) et score de Motzer. Une adaptation statistique des données en fonction de ces facteurs à la ligne de base a donné lieu par rapport au traitement à un hazard ratio de 0,78 (IC 95% [0,63; 0,96], p= 0,0219) et démontré ainsi un effet net pour le traitement par le bévacizumab.

97 patients du groupe IFN alpha-2a + Placebo et 131 patients du groupe IFN alpha-2a + bévacizumab ont diminué la dose d'IFN alpha-2a, comme le prévoyait le protocole, de 9 millions d'U.I. à soit 6, soit 3 millions d'U.I. trois fois par semaine. Comme l'a montré une analyse de sous-groupe, la réduction des doses d'IFN alpha-2a n'a pas semblé compromettre l'efficacité de l'association bévacizumab plus IFN alpha-2a. Des 131 patients sous bévacizumab + IFN alpha-2a ayant réduit leurs doses d'IFN alpha-2a à 6 ou 3 millions d'U.I., 73, 52 resp. 21% étaient sans signes de progression après 6, 12 et 18 mois versus 61, 43 et 17% de la population totale des patients traités par l'association bévacizumab + IFN alpha-2a.

AVF2938: Il s'agit d'une étude de phase II, randomisée, en double aveugle, dont l'objectif était d'étudier les effets de l'administration de 10 mg par kg de bévacizumab (toutes les deux semaines) et de l'administration conjointe de bévacizumab - au même dosage - et de 150 mg par jour d'erlotinib, chez des patients souffrant d'un cancer rénal métastatique. Au total, 104 patients ont été randomisés dans cette étude pour recevoir le traitement: 53 d'entre eux pour le traitement par le bévacizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus le placebo, et 51 pour le traitement par le bévacizumab à raison de 10 mg/kg toutes les deux semaines plus 150 mg par jour d'erlotinib. L'analyse du critère d'efficacité primaire n'a révélé aucune différence entre le bras bévacizumab + placebo et le bras bévacizumab + erlotinib (valeur médiane de la PFS: 8,5 versus 9,9 mois). Dans chacun des bras de l'étude, sept patients ont répondu au traitement de manière objective.

Glioblastome (grade IV selon l'OMS)

AVF3708g: Étude multicentrique, ouverte, randomisée et non comparative (étude AVF3708g) pour déterminer l'efficacité et le profil de sécurité du bévacizumab dans le traitement des patients avec glioblastome.

Des patients atteints d'une première ou d'une seconde récidive après radiothérapie (qui devait être terminée depuis au moins 8 semaines au moment de la mise en route du bévacizumab) et témozolomide ont été randomisés (1:1), puis ont reçu le bévacizumab en monothérapie (perfusion i.v. de 10 mg/kg toutes les 2 semaines) ou une association de bévacizumab plus irinotécan (125 mg/m² par voie i.v. ou 340 mg/m² par voie i.v. toutes les 2 semaines chez les patients traités simultanément par des inducteurs enzymatiques antiépileptiques) jusqu'à l'apparition d'une progression de la maladie ou d'une réaction d'intolérance inadmissible. Les endpoints primaires de l'étude étaient la survie sans signes de progression à 6 mois (PFS) et le taux de réponse objectif (ORR) évalué par un groupe d'experts indépendant (IRF). La durée de la PFS, la durée de la réponse au traitement et la durée de la survie globale comptaient parmi les paramètres de mesure. Le tableau 9 présente un résumé des résultats de cette étude.

Tableau 9: Données concernant l'efficacité dans l'étude AVF3708g

¹ L'ORR a été déterminé à l'aide des critères de MacDonald modifiés.

* La limite supérieure de l'intervalle de confiance n'a pas pu être déterminée.

Le taux de réponse objectif et la PFS à 6 mois (survie sans signes de progression) étaient tous deux significativement meilleurs que ceux des contrôles historiques dans les deux groupes de traitement. La survie globale moyenne était plus longue dans le groupe bévacizumab que dans le groupe sous l'association (bévacizumab + irinotécan) avec 9,3 vs 8,8 mois.

Cancer de l'ovaire

BO17707 (ICON7): l'étude BO17707 a été menée chez 1528 patientes atteintes de cancer épithélial de l'ovaire (stades FIGO I ou IIa (grade 3 ou histologie à cellules claires uniquement) ou stades FIGO IIb-IV (tous les grades et tous les types histologiques)), de cancer des trompes de Fallope ou de cancer péritonéal primaire, après une opération (optimally debulked 2/3 et suboptimally debulked 1/3) et si aucune autre opération n'était prévue jusqu'à la progression de la maladie.

Bras 1: carboplatine (AUC 6) et paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles.

Bras 2: bévacizumab (7,5 mg/kg, toutes les 3 semaines) en association avec le carboplatine (AUC 6) et le paclitaxel (175 mg/m²) pendant 6 cycles. Puis, administration de bévacizumab pendant jusqu'à 18 cycles.

Le principal critère d'évaluation était la survie sans progression évaluée par l'investigateur (progression-free survival, PFS).

Les résultats de cette étude sont résumés dans le tableau 10:

Tableau 10: Résultats sur l'efficacité provenant de l'étude BO17707 (ICON7)

¹ Chez les patientes atteintes d'une maladie mesurable au début de l'étude.

² Analyse finale exploratoire de la OS (Overall Survival – taux de survie globale) après le décès d'environ 46,7% des patientes.

Le principal objectif de cette étude, l'amélioration de la PFS, a été atteint. Dans l'analyse globale, la différence de PFS est de 2,3 mois. Dans le groupe «suboptimally debulked» (n= 294), la différence de PFS a été nette, de 16,9 vs 10,1 mois, Hazard Ratio 0,67 (0,52, 0,87). L'effet global positif est ainsi surtout attribuable au sous-groupe «not optimally debulked».

Cancer de l'ovaire récidivant

AVF4095g: Dans cette étude, 484 patientes atteintes d'un cancer de l'ovaire épithélial sensible au platine (84%), d'un carcinome de la trompe (6%) ou d'un carcinome péritonéal primaire (10%) et ayant présenté une première récidive (en majorité plus de 12 mois après un traitement à base de platine) ont été randomisées selon un rapport de 1:1 dans les deux groupes de traitement suivants:

• Carboplatine (AUC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m² aux jours 1 et 8) combinés avec un placebo toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous placebo seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.
• Carboplatine (AUC4, jour 1) et gemcitabine (1000 mg/m² aux jours 1 et 8) combinés avec le bévacizumab (15 mg/kg au jour 1) toutes les 3 semaines sur une période de 6 à 10 cycles de traitement, suivie d'une phase sous bévacizumab seul jusqu'à la survenue d'une progression de la maladie ou d'une toxicité intolérable.

Le critère primaire était la survie sans progression évaluée par le médecin investigateur sur la base des critères RECIST. Les autres critères comprenaient la réponse objective, la durée de la réponse, la survie globale et la sécurité. Une évaluation indépendante du critère primaire était en outre effectuée (IRC).

Les résultats de l'étude sont résumés dans le tableau 11.

Tableau 11: Résultats concernant l'efficacité de l'étude AVF4095

** Analyse finale de la survie globale après le décès d'environ 73% des patients.

GOG-0213: GOG-0213 était une étude contrôlée de phase III, ouverte et randomisée visant à évaluer la sécurité et l'efficacité du bévacizumab dans le traitement de patientes atteintes d'un carcinome ovarien épithélial, d'un carcinome de la trompe ou d'un carcinome péritonéal primaire, sensible au platine et récidivant, n'ayant pas reçu de chimiothérapie préalable contre les récidives. Ont été incluses dans l'étude essentiellement des patientes qui n'étaient pas éligibles pour un traitement chirurgical et qui n'avaient pas présenté de progression de la maladie au moins pendant une chimiothérapie antérieure de six mois. Il n'y avait aucun critère d'exclusion concernant un traitement antiangiogène préalable dans le cadre du traitement de première ligne. Dans cette étude, l'effet de l'ajout de bévacizumab à l'association de carboplatine et de paclitaxel et de la poursuite du traitement par le bévacizumab en monothérapie a été évalué par rapport au traitement associant seulement le carboplatine et le paclitaxel.

Au total, 673 patientes ont été randomisées en proportion égale dans les deux bras de traitement suivants:

• Bras CP: carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m² i.v. pendant 3 heures) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles.
• Bras CPB: carboplatine (AUC 5) et paclitaxel (175 mg/m² i.v. pendant 3 heures) plus bévacizumab (15 mg/kg) toutes les 3 semaines pendant une durée de 6 à 8 cycles, suivis de bévacizumab en monothérapie (15 mg/kg toutes les 3 semaines) jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Le critère d'évaluation principal était la survie globale (overall survival, OS). Le principal critère d'évaluation secondaire était la survie sans progression (progression-free survival, PFS). Les taux de réponse objective (objective response rates, ORR) ont également été évalués. Les résultats sont présentés dans le tableau 12.

Tableau 12: Résultats concernant l'efficacité de l'étude GOG-0213

* Population en intention de traiter ayant une maladie mesurable au début de l'étude

Le traitement par 15 mg/kg de bévacizumab toutes les 3 semaines en association avec une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel) pendant jusqu'à 6 à 8 cycles de traitement avec poursuite ultérieure du traitement par le bévacizumab en monothérapie a entraîné une amélioration cliniquement significative et statistiquement significative de l'OS par rapport à un traitement associant seulement le carboplatine et le paclitaxel.

MO22224 (AURELIA)

L'étude MO22224 a évalué l'efficacité et la sécurité du bévacizumab en association à une chimiothérapie dans le carcinome ovarien récidivant et résistant au platine. Il s'agit d'une étude de phase III, ouverte, randomisée, à deux bras, conçue pour évaluer le bévacizumab avec une chimiothérapie (CT + BV) par rapport à une chimiothérapie seule (CT).

Au total, 361 patientes ont été incluses dans cette étude et traitées jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable par une chimiothérapie (paclitaxel, topotécan ou doxorubine liposomale pégylée (DLP)) seule ou associée au bévacizumab:

• Bras CT (chimiothérapie seule):
  • Paclitaxel 80 mg/m² en perfusion i.v. d’1 heure aux jours 1, 8, 15 et 22 toutes les 4 semaines.
  • Topotécan 4 mg/m² en perfusion i.v. pendant 30 minutes aux jours 1, 8 et 15 toutes les 4 semaines. En alternative, une dose de 1,25 mg/m² pouvait être administrée sur 30 minutes aux jours 1–5 toutes les 3 semaines.
  • PLD 40 mg/m² en perfusion i.v. avec un débit de perfusion de 1 mg/min seulement au jour 1 toutes les 4 semaines. Après le cycle 1, le principe actif pouvait être administré en perfusion d’1 heure.
• Bras CT+BV (chimiothérapie plus bévacizumab):
  • La chimiothérapie choisie était associée au bévacizumab 10 mg/kg i.v. toutes les 2 semaines (ou au bévacizumab 15 mg/kg toutes les 3 semaines en association au topotécan 1,25 mg/m² aux jours 1-5 toutes les 3 semaines).

Les patientes incluses dans cette étude étaient atteintes d'un carcinome ovarien, avaient subi une progression de la maladie dans les 6 mois suivant un traitement antérieur à base de platine et n'avaient pas reçu plus de deux chimiothérapies antérieures. 92,5% des patientes n'avaient pas été traitées préalablement par un principe actif antiangiogène.

Le critère d'évaluation principal était la survie sans progression; les critères d'évaluation secondaires comprenaient le taux de réponse objective et la survie globale. Les résultats de l'étude sont présentés dans le tableau 13. Au total, 115 patientes ont été traitées par le paclitaxel (55 CT pendant une durée médiane de 4 (3-6) cycles; 60 CT + BV pendant une durée médiane de 6 (4-8) cycles); au total, 120 patientes ont été traitées par le topotécan (63 CT pendant une durée médiane de 3 (2-5) cycles; 57 CT + BV pendant une durée médiane de 6 (4-8) cycles); et au total, 126 patientes ont été traitées par la DLP (64 CT pendant une durée médiane de 3 (2-6) cycles; 62 CT + BV pendant une durée médiane de 4 (3-6) cycles).

Tableau 13: Résultats d'efficacité de l'étude MO22224 (AURELIA)

Toutes les analyses présentées dans ce tableau sont des analyses stratifiées.

* Patientes randomisées dont la maladie était mesurable avant le début du traitement.

** Au moment de l'analyse finale de la survie globale (25 janvier 2013), 266 patients (73,7%) au total étaient décédés dans les deux bras thérapeutiques.

Cancer du col utérin

GOG-0240: L'efficacité et la sécurité du traitement associant bévacizumab et chimiothérapie (paclitaxel et cisplatine ou paclitaxel et topotécan) ont été examinées dans GOG-0240, une étude de phase III, randomisée, multicentrique avec 4 groupes de traitement, chez des patientes avec cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique.

452 patientes ont été randomisées au total.

Le bévacizumab ou le placebo a été administré toutes les 3 semaines (q3w) jusqu'à la reprise de la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable, en combinaison avec l'un des schémas suivants administré toutes les 3 semaines

• paclitaxel 135 mg/m² i.v. durant 24 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m² i.v. le jour 2 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 2 ou
• paclitaxel 175 mg/m² i.v. durant 3 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m² i.v. le jour 2 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 2 ou
• paclitaxel 175 mg/m² i.v. durant 3 heures le jour 1 et cisplatine 50 mg/m² i.v. le jour 1 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 1 ou
• paclitaxel 175 mg/m² i.v. durant 3 heures le jour 1 et topotécan 0,75 mg/m² i.v. durant 30 minutes aux jours 1 à 3 avec bévacizumab 15 mg/kg i.v. ou placebo le jour 1.

Les patientes incluses avaient un cancer du col utérin persistant, récidivant ou métastatique ou un carcinome spinocellulaire métastatique, un carcinome adénosquameux ou un adénocarcinome du col utérin et n'étaient pas éligibles pour un traitement chirurgical et/ou une radiothérapie à visée curative.

Le critère principal de l'efficacité était la survie globale (overall survival, OS).

La survie globale était de 12,9 mois dans le groupe sous chimiothérapie (n = 225) et de 16,8 mois (courbes de Kaplan-Meier) dans le groupe sous chimiothérapie + bévacizumab (n = 227), hazard ratio: 0,74 (0,58, 0,94) p = 0,0132 (test log-rank (stratifié)).

Sécurité et efficacité en pédiatrie

L'administration supplémentaire de bévacizumab en plus du traitement standard n'a montré aucun bénéfice clinique chez les patients pédiatriques dans le cadre de deux études cliniques de phase II, tant chez les patients pédiatriques atteints de gliome de haut grade que chez les patients pédiatriques atteints de rhabdomyosarcome métastatique ou de sarcome des tissus mous non rhabdomyosarcomateux.

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du bévacizumab a été déterminée chez des patients souffrant de différents types de tumeurs solides. Les doses testées étaient de 0,1 –10 mg/kg par semaine durant la phase I et de 3–20 mg/kg toutes les deux semaines (q2s) ou toutes les 3 semaines (q3s) durant la phase II; dans les essais de phase III, elles étaient de 5 mg/kg (q2s) ou 15 mg/kg (q3s). Le bévacizumab a été administré dans toutes les études cliniques sous la forme de perfusions i.v.

Comme déjà constaté avec d'autres anticorps, la pharmacocinétique peut très bien se décrire à l'aide d'un modèle à deux compartiments. En résumé, le bévacizumab était caractérisé dans toutes les études cliniques par une faible clairance, un volume de distribution limité dans le compartiment central (Vc) et par une demi-vie d'élimination longue. Ces propriétés assurent au bévacizumab des taux thérapeutiques stables dans le plasma dans le cadre de schémas posologiques variés (p.ex. une perfusion toutes les 2 ou 3 semaines).

Dans l'analyse de population pharmacocinétique, on n'a pas trouvé de variations significatives de la pharmacocinétique en fonction de l'âge du bévacizumab (aucune corrélation entre la clairance du bévacizumab et l'âge des personnes; l'âge médian était de 59 ans avec des percentiles 5 et 95 à 37 et 76 ans).

Des albuminémies basses et une charge tumorale élevée sont des signes généraux caractérisant la sévérité de la maladie. Par rapport à des patients typiques avec des valeurs d'albuminémie et de charge tumorale médianes, la clairance du bévacizumab était accélérée de près de 30% chez les patients avec albuminémie basse et de 7% chez les patients avec charge tumorale élevée.

Absorption

Aucune.

Distribution

La valeur typique du volume de distribution central (Vc) était de 2,73 l chez les femmes et de 3,28 l chez les hommes. Ces valeurs se situent au niveau de ceux décrits pour les IgG et d'autres anticorps monoclonaux. Les valeurs typiques du volume de distribution périphérique (Vp) étaient de 1,68 l chez les femmes et de 2,35 l chez les hommes lorsque le bévacizumab était administré avec d'autres substances antitumorales. Après correction des données en fonction du poids, les hommes présentaient un Vc supérieur (+20%) par rapport aux femmes.

Métabolisme

L'évaluation du métabolisme du bévacizumab chez le lapin après administration intraveineuse unique de bévacizumab marqué à l'iode125 a révélé que le profil métabolique est semblable à celui que l'on attendrait d'une molécule IgG native ne se liant pas au VEGF. Compte tenu des données chez l'homme, on peut admettre que le métabolisme et l'élimination du bévacizumab correspondent à ceux des IgG endogènes. Les anticorps sont principalement dégradés par protéolyse dans le corps entier, y compris dans les cellules endothéliales et ce catabolisme repose essentiellement sur une élimination rénale et hépatique. La liaison de l'IgG au récepteur Fc néonatal (FcRn) protège de la dégradation et induit donc une demi-vie élevée.

Élimination

La pharmacocinétique du bévacizumab est linéaire dans une plage allant de 1,5 à 10 mg/kg/sem. La clairance correspond en moyenne à une valeur de 0,188 l/jour chez les femmes et de 0,220 l/jour chez les hommes. Après correction des données en fonction du poids corporel, la clairance du bévacizumab était supérieure chez les hommes (+17%) par rapport aux femmes. D'après le modèle à deux compartiments, la demi-vie d'élimination était de 18 jours pour une patiente typique et de 20 jours pour un patient typique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Il a été procédé à une analyse pharmacocinétique de population du bévacizumab afin d'évaluer les effets de caractéristiques démographiques. Les résultats n'ont mis en évidence aucune différence significative en fonction de l'âge.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique du bévacizumab chez des patients avec insuffisance hépatique, dans la mesure où le foie n'est pas le siège principal du métabolisme ni de l'élimination du bévacizumab.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été réalisée sur la pharmacocinétique du bévacizumab chez des patients souffrant d'une insuffisance rénale, dans la mesure où le bévacizumab n'est pas métabolisé ni éliminé principalement par les reins.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du bévacizumab a été évaluée chez 152 patients (âgés de 7 mois à 21 ans; pesant entre 5,9 kg et 125 kg) dans le cadre de 4 études cliniques en utilisant un modèle de pharmacocinétique de population. Les résultats de pharmacocinétique montrent que la clairance et le volume de distribution du bévacizumab, normalisés en fonction du poids corporel, étaient comparables chez les patients pédiatriques et adultes. L'âge n'a joué aucun rôle dans la pharmacocinétique du bévacizumab lors de la prise en compte du poids corporel.

Données précliniques

Toxicité en cas d'administration répétée

Développement épiphysaire

Lors d'études chez le macaque ayant duré jusqu'à 26 semaines, le bévacizumab a été associé, chez les animaux en période de croissance active, à une dysplasie épiphysaire. Cet effet s'est produit à des expositions de substance active qui – mesurées par rapport aux concentrations sériques moyennes – se situaient légèrement au-dessous de l'exposition clinique attendue chez l'homme.

Cicatrisation des plaies

Chez le lapin, il a été constaté un retard réversible dose-dépendant de la cicatrisation à des doses allant de 0,5 à 10 mg/kg.

Étant donné que des troubles de la cicatrisation ont déjà été observés chez le lapin à des doses inférieures à la dose clinique recommandée, il faut s'attendre que le bévacizumab retentisse également négativement sur la cicatrisation chez l'homme.

Chez le macaque, l'effet du bévacizumab sur la cicatrisation d'une plaie linéaire a été très variable, et il n'a pas été constaté de relation dose-effet.

Albumine

Chez des macaques mâles, le bévacizumab administré pendant 26 semaines à raison de 10 mg/kg deux fois par semaine ou de 50 mg/kg une fois par semaine a entraîné une diminution statistiquement significative de l'albumine et du quotient albumine/globuline, de même qu'une augmentation de la globuline. Ces effets se sont avérés réversibles après arrêt de la médication. Étant donné que les valeurs enregistrées sont demeurées dans le domaine normal, ces modifications ne doivent pas être considérées comme cliniquement significatives.

Mutagénicité

Il n'a été effectué aucune étude visant à évaluer le potentiel mutagène du bévacizumab.

Carcinogénicité

Il n'a été effectué aucune étude visant à évaluer le potentiel cancérogène du bévacizumab.

Toxicité sur la reproduction

Au cours de l'expérimentation animale, aucune étude spécifique n'a été effectuée sur les répercussions du bévacizumab sur la fertilité. Lors d'études de toxicité chez le macaque, aucun effet indésirable n'a été constaté sur les organes reproducteurs mâles après administration réitérée sur une période allant jusqu'à 26 semaines. Toutefois, en l'absence d'études de fertilité chez l'animal, un retentissement du bévacizumab sur la fertilité chez l'homme ne peut être totalement exclu.

Chez des macaques traités pendant 13 ou 26 semaines par le bévacizumab, il s'est produit une inhibition de la fonction ovarienne, caractérisée par une diminution du poids de l'ovaire et/ou de l'utérus, une réduction du nombre de corps jaunes, une diminution de la prolifération endométriale et une inhibition de la maturation folliculaire. Les doses auxquelles cet effet est survenu étaient deux fois supérieures et plus à l'exposition attendue chez l'homme, sur la base des concentrations sériques moyennes déterminées chez des singes femelles. Chez le lapin, l'administration de 50 mg/kg de bévacizumab a entraîné une diminution significative du poids de l'ovaire et du nombre de corps jaunes. Chez le singe et le lapin, ces modifications ont été réversibles après l'arrêt de la médication. L'inhibition de l'angiogenèse après administration de bévacizumab a probablement un retentissement négatif sur la fertilité féminine.

Chez le lapin, le bévacizumab s'est révélé embryotoxique et tératogène à des doses inférieures à celles provoquant une toxicité maternelle. Les effets (diminution du poids corporel chez la mère et le fœtus, augmentation des résorptions fœtales et incidence accrue de malformations squelettiques chez le fœtus) ont été observés à toutes les doses étudiées dans la fourchette de 10–100 mg/kg (correspondant à 1 à 12 fois la dose recommandée chez l'être humain). Les malformations fœtales (p.ex. à type de déformations des extrémités) observées depuis la commercialisation après une exposition avant la conception ou durant le premier trimestre de la grossesse, sont mentionnées à la rubrique «Effets indésirables».

Remarques particulières

Incompatibilités

Il n'a pas été constaté d'incompatibilités entre Bevacizumab-Teva et les poches ou systèmes pour perfusion en chlorure de polyvinyle ou en polyoléfinène. Lorsque le bévacizumab est dilué dans une solution de glucose (5%), on constate un profil de dégradation dépendant de la concentration. Bevacizumab-Teva ne doit donc pas être dilué dans une solution glucosée, mais uniquement dans une solution saline (0,9%).

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

La durée de stabilité chimique et physique après dilution dans une solution de NaCl (0,9%) est de 30 jours à une température comprise entre 2-8°C et de 48 heures supplémentaires à une température comprise entre 2°C et 30°C. Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement, sauf si la reconstitution a eu lieu dans des conditions d'asepsie contrôlées et validées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine, à l'abri de la lumière et au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La solution de Bevacizumab-Teva doit être préparée uniquement par un personnel médical qualifié, dans des conditions d'asepsie. Utiliser une aiguille et une seringue stériles pour préparer Bevacizumab-Teva. La quantité nécessaire de Bevacizumab-Teva doit être diluée dans une solution saline (NaCl) 0,9% pour obtenir le volume à administrer. La concentration de la solution finale de bévacizumab doit contenir entre 1,4 et 16,5 mg/ml de principe actif. Jeter la quantité de substance non utilisée dans le flacon, le produit ne contenant pas de conservateur. Les médicaments pour administration parentérale doivent être contrôlés avant administration quant à la présence de particules (impuretés) ou d'une coloration.

Étant donné que Bevacizumab-Teva ne contient pas de conservateur antimicrobien, il faut veiller à garantir la stérilité de la solution prête à l'emploi.

À la fin du traitement ou à la date de péremption, les restes de médicaments non utilisés doivent être éliminés selon les recommandations en vigueur.

Numéro d’autorisation

67886 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Août 2021.

Numéro de version interne: 3.2