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ЭПИДИОЛЕКС золь 100 мг/мл

Epidyolex Lös 100 mg/ml Fl 100 ml

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  • Производитель: DRAC AG
  • Модель: 7804718
  • ATC-код N03AX24
  • EAN 7680675900015

Состав:

Состав:

Ethanol 79 mg, Benzylalkohol 0.3 mcg, Sesamöl, raffiniertes 736 mg, Sucralose, Cannabidiol (CBD) 100 mg , Erdbeer-Aroma.

Описание

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Sie können dabei helfen, indem Sie Nebenwirkungen melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Ende Kapitel «Welche Nebenwirkungen kann Epidyolex haben?».

Auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin.

Epidyolex enthält Cannabidiol, ein Arzneimittel, das zur Behandlung von Epilepsie angewendet werden kann, einer Erkrankung, bei der jemand Krämpfe oder Anfälle hat.

Epidyolex wird in Kombination mit anderen Arzneimitteln gegen Epilepsie (Antiepileptika) zur Behandlung von Anfällen angewendet, die bei zwei seltenen Erkrankungen, dem Dravet‑Syndrom und dem Lennox‑Gastaut‑Syndrom, auftreten. Es wird bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab einem Alter von mindestens 2 Jahren angewendet.

Epidyolex darf nicht eingenommen werden:

  • wenn Sie allergisch gegen Cannabidiol oder einen der sonstigen Bestandteile (aufgelistet in der Rubrik «Was ist in Epidyolex enthalten») dieses Arzneimittels sind.
  • wenn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin feststellt, dass bei Blutuntersuchungen bestimmte abnorme Leberwerte aufgetreten sind.

Bitte sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin, bevor Sie Epidyolex einnehmen oder während der Behandlung, wenn:

  • Sie Leberprobleme haben oder hatten, da Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin möglicherweise die Dosis von Epidyolex ändern muss oder feststellt, dass Epidyolex für Sie nicht geeignet ist. Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin führt möglicherweise, bevor Sie mit der Einnahme dieses Arzneimittels beginnen und während der Behandlung, Blutuntersuchungen zur Feststellung Ihrer Leberwerte durch, da Epidyolex Leberprobleme verursachen kann. Wenn Ihre Leber nicht richtig funktioniert, muss Ihre Behandlung möglicherweise abgebrochen werden.
  • Sie Symptome einer Atemwegsinfektion haben wie Fieber, Schüttelfrost, Husten, Kurzatmigkeit oder Benommenheit oder Schläfrigkeit.
  • Sie ungewöhnliche Veränderungen in Ihrer Stimmungslage oder Ihrem Verhalten bemerken oder erwägen, sich selbst zu verletzen oder sich umzubringen. Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder gehen Sie sofort in ein Krankenhaus (siehe Rubrik «Welche Nebenwirkungen kann Epidyolex haben?»).
  • Dieses Arzneimittel kann die Reaktionsfähigkeit, die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Werkzeuge oder Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.
    Sprechen Sie mit Ihrem Arzt über das Autofahren, das Bedienen von Maschinen oder wenn Sie Aktivitäten wie Radfahren oder andere Sportarten ausüben, da Sie bzw. der Patient sich nach der Einnahme dieses Arzneimittels möglicherweise schläfrig fühlen.
    Epidyolex kann Sie schläfrig machen. Fahren Sie nicht Auto, bedienen Sie keine Maschinen und nehmen Sie nicht an Aktivitäten teil, bei denen Sie aufmerksam und reaktionsschnell sein müssen, wie Fahrradfahren, bis Sie wissen, welchen Einfluss Epidyolex auf Sie hat.
  • Sie die Einnahme von Epidyolex plötzlich beenden.
  • Ihre Anfälle häufiger auftreten oder wenn Sie während der Einnahme von Epidyolex einen schweren Anfall erleiden. Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin oder gehen Sie sofort in ein Krankenhaus.

Kinder und Jugendliche

Epidyolex darf Kindern unter 2 Jahren nicht verabreicht werden, da keine Informationen zur Anwendung bei Kindern unter diesem Alter vorliegen.

Einnahme von Epidyolex zusammen mit anderen Arzneimitteln

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie andere Arzneimittel einnehmen, kürzlich andere Arzneimittel eingenommen haben oder beabsichtigen andere Arzneimittel einzunehmen. Die Einnahme von Epidyolex zusammen mit bestimmten anderen Arzneimitteln kann Nebenwirkungen verursachen, die die Funktionsweise der anderen Arzneimittel beeinflussen oder die Wirkung von Epidyolex beeinflussen. Nehmen Sie keine neuen Arzneimittel ein und setzen Sie auch keine anderen Arzneimittel ab, ohne mit Ihrem Arzt bzw. mit Ihrer Ärztin darüber zu sprechen.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel einnehmen, da Ihre Dosis möglicherweise angepasst werden muss:

  • andere Arzneimittel gegen Epilepsie, wie Carbamazepin, Clobazam, Lamotrigin, Lorazepam, Midazolam, Phenytoin, Stiripentol und Valproat, die zur Behandlung von Anfällen eingesetzt werden
  • Arzneimittel zur Behandlung von saurem Reflux (Sodbrennen oder saures Aufstossen) wie Omeprazol
  • Mitotan (zur Behandlung von Tumoren in der Nebenniere)
  • Morphin oder Diflusinal (zur Behandlung von Schmerzen)
  • Efavirenz (zur Behandlung von HIV/AIDS)
  • Theophyllin (zur Behandlung von Asthma)
  • Koffein (ein Medikament für Babys, die Hilfe beim Atmen benötigen)
  • Propofol (ein Anästhetikum, das bei chirurgischen Eingriffen verwendet wird)
  • Simvastatin, Fenofibrat, Gemfibrozil (zur Senkung von Cholesterin/Lipiden)
  • Enzalutamid (zur Behandlung von Prostatakrebs)
  • Bupropion (ein Arzneimittel, das beim Abgewöhnen des Rauchens hilft oder zur Behandlung von Fettleibigkeit)
  • Johanniskraut (Hypericum perforatum) (ein pflanzliches Arzneimittel zur Behandlung leichter Angststörungen)
  • Arzneimittel zur Behandlung bakterieller Infektionen, wie Rifampin, Clarithromycin und Erythromycin

Einnahme von Epidyolex zusammen mit Nahrungsmitteln

Nehmen Sie Epidyolex immer gemäss den Anweisungen Ihres Arztes bzw. Ihrer Ärztin und konsequent, entweder mit oder ohne Nahrung, einschliesslich fettreicher Mahlzeiten (wie ketogene Diät) (siehe auch Rubrik «Wie verwenden Sie Epidyolex?»). Wenn Sie Epidyolex mit Nahrung einnnehmen, sollte soweit wie möglich stets eine Mahlzeit mit ähnlicher Zusammensetzung (z.B. mit ähnlichem Fettgehalt) eingenommen werden.

Epidyolex enthält Sesamöl, Alkohol (Ethanol) und Erdbeeraroma (mit Benzylalkohol)

Epidyolex enthält raffiniertes Sesamöl, das in seltenen Fällen schwere Allergien hervorrufen kann.

Dieses Arzneimittel enthält 7,9% w/v Ethanol (Alkohol) (79 mg/ml Ethanol) entspricht 10 v/v % wasserfreiem Ethanol, d.h. bis zu 553 mg Ethanol pro Epidyolex Dosis (10 mg/kg für einen 70 kg schweren Erwachsenen), entsprechend 14 ml Bier oder 6 ml Wein pro Dosis.

Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Dieses Arzneimittel enthält 0,0003 mg/ml Benzylalkohol entsprechend 0,0021 mg pro Epidyolex Dosis (Epidyolex 10 mg/kg pro Dosis für einen 70 kg schweren Erwachsenen).

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen.

Wenden Sie dieses Arzneimittel bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) nicht länger als eine Woche an, ausser auf Anraten Ihres Arztes oder Apothekers bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat, da sich in Ihrem Körper grosse Mengen Benzylalkohol anreichern und Nebenwirkungen verursachen können (sogenannte «metabolische Azidose»).

Wenn Sie an einer Leber- oder Nierenerkrankung leiden, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat, da grosse Mengen Benzylalkohol sich in Ihrem Körper anreichern und Nebenwirkungen verursachen können (sogenannte "metabolische Azidose”).

Informieren Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin, wenn Sie

  • an anderen Krankheiten leiden,
  • Allergien haben oder
  • andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen oder äusserlich anwenden.

Wenn Sie schwanger sind oder wenn Sie vermuten, schwanger zu sein oder beabsichtigen, schwanger zu werden, fragen Sie vor der Einnahme dieses Arzneimittels Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin um Rat. Sie dürfen Epidyolex während der Schwangerschaft nicht einnehmen, es sei denn Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin entscheidet, dass der Nutzen die potenziellen Risiken überwiegt.

Sie dürfen während der Einnahme von Epidyolex nicht stillen, da Epidyolex wahrscheinlich in der Muttermilch vorhanden ist.

Nehmen Sie dieses Arzneimittel immer genau nach Absprache mit ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin ein. Fragen Sie bei Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin nach, wenn Sie sich nicht sicher sind.

Epidyolex ist eine Lösung zum Einnehmen (eine Flüssigkeit, die geschluckt wird). Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihrer Ärztin oder Apothekerin sagt Ihnen, wie viel (Anzahl ml) Epidyolex täglich einzunehmen ist, wie oft Sie es täglich einnehmen sollen und welche Dosierspritze Sie für Ihre Dosis verwenden sollten (1 ml oder 5 ml).

Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin berechnet die Dosis entsprechend Ihres Körpergewichts. Sie fangen wahrscheinlich mit einer niedrigen Dosis an, die Ihr Arzt bzw. Ihre Ärztin im Laufe der Zeit allmählich erhöht. Wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie sich bezüglich Ihrer Dosis nicht sicher sind oder wenn Sie der Meinung sind, dass Ihre Dosis geändert werden sollte.

Die Einnahme von Epidyolex zusammen mit Nahrungsmitteln kann die Menge des Arzneimittels, die Ihr Körper aufnimmt, erhöhen. Sie sollten versuchen, Epidyolex möglichst immer entweder mit oder ohne Nahrung einzunehmen, wie es am besten zu Ihrem Tagesablauf passt, damit es jedes Mal zur gleichen Wirkung kommt.

Wenn Sie Epidyolex mit Nahrung einnnehmen, sollte soweit wie möglich stets eine Mahlzeit mit ähnlicher Zusammensetzung (z.B. mit ähnlichem Fettgehalt) eingenommen werden.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie Leberprobleme haben, da er bzw. sie möglicherweise die Dosis anpassen muss.

Verringern Sie die Dosis nicht und beenden Sie die Einnahme des Arzneimittels nicht, es sei denn, Sie werden vom Arzt bzw. von der Ärztin dazu aufgefordert.

Wenn Sie oder Ihr Patient eine grössere Menge Epidyolex eingenommen haben/hat, als Sie/Ihr Patient es sollte(n)

Wenn Sie oder Ihr Patient möglicherweise mehr Epidyolex eingenommen haben, als Sie oder Ihr Patient sollten, informieren Sie sofort einen Arzt oder Apotheker bzw. eine Ärztin oder Apothekerin, oder wenden Sie sich an die Notfallaufnahme des nächstgelegenen Krankenhauses und nehmen Sie das Arzneimittel mit.

Zu den Anzeichen einer übermässigen Einnahme von Epidyolex gehören Durchfall und Schläfrigkeit.

Wenn Sie oder Ihr Patient die Einnahme von Epidyolex vergessen haben/hat

Nehmen Sie oder Ihr Patient nicht die doppelte Menge ein, wenn Sie oder Ihr Patient die vorherige Einnahme vergessen haben. Sie oder Ihr Patient nehmen bitte die nächste Dosis zu Ihrer regulären Zeit ein. Wenn Sie oder Ihr Patient viele Dosen vergessen haben, sprechen Sie bitte mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin über die richtige Dosis.

Wenn Sie oder Ihr Patient die Einnahme von Epidyolex abbrechen/abbricht

Verringern Sie die Dosis nicht bzw. beenden Sie die Einnahme von Epidyolex nicht, ohne vorher mit Ihrem Arzt bzw. Ihrer Ärztin gesprochen zu haben. Der Arzt bzw. die Ärztin erklärt Ihnen, wie Sie oder Ihr Patient Epidyolex allmählich absetzen können.

Anweisungen zur Einnahme von Epidyolex

siehe am Ende dieser Packungsbeilage.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Wenn Sie weitere Fragen zur Anwendung des Arzneimittels haben, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin.

Wie alle Arzneimittel kann auch dieses Arzneimittel Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen.

Die folgenden Nebenwirkungen können sehr schwerwiegend sein:

  • Bei Patienten, die Epidyolex erhielten, wurden hohe Leberenzymwerte (erhöhte Transaminasewerte) bei Blutuntersuchungen festgestellt, was ein Zeichen für eine Leberschädigung sein kann.
  • Personen, die dieses Arzneimittel einnehmen, können erwägen, sich selbst zu verletzen oder sich umzubringen. Wenn Sie zu irgendeinem Zeitpunkt solche Gedanken haben, wenden Sie sich an Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin.

Bei diesem Arzneimittel können die folgenden Nebenwirkungen auftreten. Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, wenn Sie eine der folgenden Nebenwirkungen bemerken.

Sehr häufig (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern)

  • Gefühl von Müdigkeit oder Schläfrigkeit
  • Appetitlosigkeit
  • Durchfall
  • Fieber
  • Müdigkeit
  • Erbrechen

Häufig (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern)

  • Energielosigkeit
  • Erkältung, Halsschmerzen
  • Infektionen der Atemwege (Lungenentzündung, Bronchitis)
  • Blutuntersuchungen, die einen Anstieg bestimmter Leberenzyme aufzeigen (was Anzeichen für eine Leberschädigung sein kann)
  • Zittern am ganzen Körper oder von Körperteilen
  • Schlechte Laune (gereizt, aggressiv)
  • Schlafstörungen
  • Husten
  • Hautausschlag
  • Appetitsteigerung, Gewichtsverlust
  • Sabbern
  • Harnwegsinfekt
  • Rastlosigkeit (Agitiertheit)
  • anomales Verhalten

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden. Das Verfalldatum bezieht sich auf den letzten Tag des angegebenen Monats.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Wenn sich mehr als 12 Wochen nach dem ersten Öffnen der Flasche noch etwas in der Flasche befindet, sollten Sie es nicht mehr verwenden.

Entsorgen Sie Arzneimittel nicht im Abwasser oder Haushaltsabfall. Fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker bzw Ihre Ärztin oder Apothekerin, wie das Arzneimittel zu entsorgen ist, wenn Sie es nicht mehr verwenden. Sie tragen damit zum Schutz der Umwelt bei.

Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Hinweise

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Epidyolex ist eine klare, farblose bis gelbe Lösung zum Einnehmen. Es wird in einer Flasche mit einem kindersicheren Verschluss geliefert, die zwei identische 5 ml‑ bzw. 1 ml‑Dosierspritzen und zwei Flaschenadapter zur Verwendung mit diesen Spritzen enthält. Die 5 ml‑Spritzen sind in Schritten von 0,1 ml und die 1 ml Spritzen in Schritten von 0,05 ml graduiert.

Wirkstoffe

Der Wirkstoff ist Cannabidiol. Jeder ml Lösung zum Einnehmen enthält 100 mg Cannabidiol.

Hilfsstoffe

Die sonstigen Bestandteile sind raffiniertes Sesamöl, wasserfreies Ethanol, Sucralose und Aromastoff mit Erdbeergeschmack (enthält Benzylalkohol).

67590 (Swissmedic)

In Apotheken gegen ärztliche Verschreibung, die nur zum einmaligen Bezug berechtigt.

100 ml Flasche 1

1 ml Dosierspritze mit Flaschenadapter 2

5 ml Dosierspritze mit Flaschenadapter 2

DRAC AG, Murten

GW Pharma Limited, Sittingbourne / UK

Diese Packungsbeilage wurde im Februar 2021 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

Die Packung enthält die folgenden Komponenten:

  • eine Flasche mit der Epidyolex‑Lösung zum Einnehmen
  • einen Plastikbeutel mit zwei 1-ml-Dosierspritzen und einem Flaschenadapter
  • einen Plastikbeutel mit zwei 5‑ml-Dosierspritzen und einem Flaschenadapter

Eine der beiden Spritzen jeder Grösse, die in der Packung enthalten ist, dient als Ersatzspritze, falls die erste Spritze beschädigt wird oder verloren geht.

1. Öffnen Sie den Beutel mit der richtigen Dosierspritze zum Abmessen Ihrer Dosis.

  • Wenn Ihre Dosis 1 ml (100 mg) oder weniger beträgt, sollten Sie die kleinere 1 ml‑Spritze verwenden.
  • Wenn Ihre Dosis über 1 ml (100 mg) liegt, sollten Sie die grössere 5 ml‑Spritze verwenden.
  • Wenn Ihre Dosis über 5 ml (500 mg) liegt, müssen Sie die grössere 5‑ml‑Spritze mehrmals verwenden. Achten Sie in diesem Fall sorgfältig darauf, wie oft Sie die Spritze gefüllt haben (z. B. indem Sie jede 5‑ml‑Dosis abzeichnen), damit Sie die richtige Dosis einnehmen.

Es ist wichtig, dass Sie zur Messung Ihrer Dosis die richtige Dosierspritze verwenden. Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin wird Ihnen mitteilen, welche Dosierspritze Sie je nach der verschriebenen Dosis verwenden sollen.

Entsprechend den Anweisungen des Arztes oder Apothekers bzw. der Ärztin oder Apothekerin sollte der Beutel mit den anderen Dosierspritzen und dem Adapter aus der Packung entfernt und entsorgt werden, es sei denn, Ihr Arzt oder Apotheker fordert Sie auf, die Dosierspritzen beider Grössen aufzubewahren, bis Ihre endgültige Dosis erreicht ist.

2. Entfernen Sie die kindergesicherte Kappe von der Flasche, indem Sie die Kappe nach unten drücken und dabei die Kappe gegen den Uhrzeigersinn drehen.

3. Drücken Sie den Flaschenadapter fest in den Flaschenhals und achten Sie darauf, dass er vollständig eingesetzt ist. Der Adapter könnte sich lösen und zu Ersticken führen, wenn er nicht vollständig eingesetzt ist.

4. Führen Sie die Spitze der richtigen Dosierspritze vollständig in den Flaschenadapter ein und drehen Sie die Flasche mit der eingeführten Dosierspritze auf den Kopf.

5. Ziehen Sie den Kolben der Spritze langsam zurück, so dass das benötigte Volumen (Anzahl ml) in die Spritze eingezogen wird. Ziehen Sie das Ende des Kolbens an die entsprechende Volumenmarkierung (siehe nebenstehende Abbildung).

Wenn sich in der Spritze eine Luftblase befindet, drücken Sie die Flüssigkeit bei auf dem Kopf gehaltener Flasche zurück in die Flasche. Wiederholen Sie Schritt 5, bis die Blase verschwunden ist.

6. Drehen Sie die Flasche mit der Öffnung nach oben und entnehmen Sie die Dosierspritze vorsichtig aus dem Adapter.

7. Stecken Sie die Spitze der Dosierspritze in die Wangentasche und drücken Sie den Kolben vorsichtig, so dass das Arzneimittel abgegeben wird. Drücken Sie den Kolben nicht mit Kraft und richten Sie das Arzneimittel nicht in die Mundhöhle oder den Rachenraum.

Wenn die Dosis mehr als 5 ml beträgt, wiederholen Sie die Schritte 4 bis 7, bis Sie die gesamte Dosis mit der 5‑ml‑ Dosierspritze verabreicht haben.

8. Schrauben Sie die kindersichere Kappe durch Drehen der Kappe im Uhrzeigersinn wieder fest auf die Flasche. Der Flaschenadapter muss nicht entfernt werden, da die Kappe darüber passt.

9. Füllen Sie eine Tasse mit warmem Seifenwasser und reinigen Sie die Dosierspritze, indem Sie mit dem Kolben das Wasser einsaugen und herausdrücken.

10. Ziehen Sie den Kolben aus dem Spritzenzylinder und spülen Sie beide Teile unter Leitungswasser ab. Die Dosierspritze gehört nicht in die Spülmaschine.

Schütteln Sie Wasser von beiden Teilen ab und lassen Sie diese bis zur nächsten Verwendung an der Luft trocknen. Vergewissern Sie sich, dass die Dosierspritze vor dem nächsten Gebrauch vollständig trocken ist. Andernfalls kann die Lösung trüb werden, wenn Wasser in die Flasche gelangt.

Wenn die Lösung in der Flasche trüb geworden ist, ändert dies nichts an der Funktionsweise. Verwenden Sie das Arzneimittel wie gewohnt.

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Vous pouvez y contribuer en signalant tout effet secondaire. Voir à la fin de la rubrique «Quels effets secondaires Epidyolex peut-il provoquer?» pour savoir comment déclarer les effets secondaires.

Sur prescription du médecin.

Epidyolex contient du cannabidiol, un médicament qui peut être utilisé pour traiter l'épilepsie, maladie qui provoque des convulsions ou des crises.

Epidyolex est utilisé en association avec d'autres médicaments contre l'épilepsie (antiépileptiques) pour traiter les crises qui surviennent dans deux maladies rares, le syndrome de Dravet et le syndrome de Lennox-Gastaut. Il est utilisé chez l'adulte, l'adolescent et l'enfant de 2 ans et plus.

Epidyolex ne doit pas être pris:

  • si vous êtes allergique au cannabidiol ou à l'un des autres composants de ce médicament (mentionnés à la rubrique «Que contient Epidyolex?»).
  • si votre médecin constate, lors d'analyses sanguines, que certaines valeurs hépatiques sont anormales.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre Epidyolex, ou au cours du traitement, si:

  • Vous avez, ou avez eu, des problèmes hépatiques parce votre médecin pourrait devoir modifier la posologie d'Epidyolex, ou constater qu'Epidyolex ne vous convient pas. Votre médecin pourra prescrire des analyses de sang pour vérifier l'état de votre foie avant que vous ne commenciez à prendre ce médicament et pendant le traitement, car Epidyolex peut causer des troubles de la fonction hépatique. Si votre foie ne fonctionne pas correctement, votre traitement devra peut-être être interrompu.
  • Vous présentez les symptômes d'une infection des voies respiratoires tels que de la fièvre, des frissons, de la toux, d'essoufflement, des vertiges ou de la somnolence.
  • Vous remarquez des changements inhabituels de votre humeur ou de votre comportement ou vous avez des pensées suicidaires ou autodestructrices. Contactez votre médecin ou rendez-vous immédiatement à l'hôpital (voir rubrique «Quels effets secondaires Epidyolex peut-il provoquer?»).
  • Ce médicament peut affecter les réactions, l'aptitude à conduire et à utiliser des outils ou des machines!
    Parlez-en à votre médecin avant de conduire un véhicule, d'utiliser des machines ou de pratiquer des activités telles que le vélo ou d'autres sports, car vous (ou le patient) pourriez vous sentir somnolent après avoir pris ce médicament.
    Epidyolex est susceptible de provoquer une somnolence. Ne conduisez pas, n'utilisez pas de machines et ne participez pas à des activités qui vous obligent à être attentif et réactif, comme le vélo, tant que vous ne savez pas comment vous réagissez à Epidyolex.
  • Vous arrêtez soudainement de prendre Epidyolex.
  • Vos crises sont plus fréquentes ou si vous avez une crise grave pendant que vous prenez Epidyolex. Contactez votre médecin ou rendez-vous immédiatement à l'hôpital.

Enfants et adolescents

Epidyolex ne doit pas être administré aux enfants de moins de 2 ans car il n'existe aucune information sur son utilisation chez les enfants de cet âge.

Prise concomitante d'Epidyolex et d'autres médicaments

Informez votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez ou avez récemment pris tout autre médicament ou que vous envisagez de le faire. La prise d'Epidyolex avec certains autres médicaments peut provoquer des effets indésirables qui affectent le mode d'action des autres médicaments ou qui modifient l'effet d'Epidyolex. Ne prenez pas de nouveaux médicaments ou n'arrêtez pas de prendre d'autres médicaments sans en parler à votre médecin.

Informez votre médecin si vous prenez l'un des médicaments suivants, car votre dose pourrait devoir être ajustée:

  • d'autres médicaments contre l'épilepsie, tels que la carbamazépine, le clobazam, la lamotrigine, le lorazépam, le midazolam, la phénytoïne, le stiripentol et le valproate, utilisés pour traiter les crises
  • des médicaments pour le traitement des reflux acides (brûlures d'estomac ou remontées acides) tel que l'oméprazole
  • du mitotane (pour le traitement des carcinomes corticosurrénaliens)
  • de la morphine ou du diflusinal (pour le traitement de la douleur)
  • de l'éfavirenz (pour le traitement des infections par le VIH/SIDA)
  • de la théophylline (pour le traitement de l'asthme)
  • de la caféine (médicament pour les bébés qui ont besoin d'aide pour respirer)
  • du propofol (anesthésique utilisé dans les interventions chirurgicales)
  • de la simvastatine, du fénofibrate, du gemfibrozil (pour réduire le cholestérol et les lipides)
  • de l'enzalutamide (pour le traitement du cancer de la prostate)
  • du bupropion (médicament qui aide à arrêter de fumer ou pour le traitement de l'obésité)
  • du millepertuis (Hypericum perforatum) (plante médicinale pour le traitement des troubles anxieux légers)
  • des médicaments pour le traitement des infections bactériennes, tels que la rifampicine, la clarithromycine et l'érythromycine

Prise concomitante d'Epidyolex et d'aliments

Prenez Epidyolex régulièrement, en respectant toujours les instructions de votre médecin, seul ou avec des aliments, y compris des repas riches en graisses (comme un régime cétogène) (voir aussi «Comment utiliser Epidyolex?»). Si vous prenez Epidyolex lors d'un repas, veillez autant que possible à ce que sa composition soit la même (par exemple avec une teneur en graisse similaire).

Epidyolex contient de l'huile de sésame, de l'alcool (éthanol) et un arôme fraise (avec de l'alcool benzylique).

Epidyolex contient de l'huile de sésame raffinée qui, dans de rares cas, peut provoquer de graves allergies.

Ce médicament contient 7,9% p/v d'éthanol (alcool) (79 mg/ml d'éthanol) correspondant à 10% v/v d'éthanol anhydre, soit jusqu'à 553 mg d'éthanol par dose d'Epidyolex (10 mg/kg pour un adulte de 70 kg), ce qui correspond à 14 ml de bière ou 6 ml de vin par dose.

La faible quantité d'alcool contenue dans ce médicament n'a pas d'effet perceptible.

Ce médicament contient 0,0003 mg/ml d'alcool benzylique correspondant à 0,0021 mg par dose d'Epidyolex (Epidyolex 10 mg/kg par dose pour un adulte de 70 kg).

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

N'utilisez pas ce médicament pendant plus d'une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans), sauf sur conseil de votre médecin ou de votre pharmacien.

Si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien, car de grandes quantités d'alcool benzylique qui s'accumulent dans votre corps peuvent provoquer des effets indésirables (appelés «acidose métabolique»).

Si vous souffrez d'une maladie des reins ou du foie, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien, car de grandes quantités d'alcool benzylique qui s'accumulent dans votre corps peuvent provoquer des effets indésirables (appelés «acidose métabolique»).

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

  • vous souffrez d'autres maladies,
  • vous avez des allergies ou
  • vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication!) ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe!

Si vous êtes enceinte, que vous pensez ou prévoyez de l'être, demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre ce médicament. Vous ne devez pas prendre Epidyolex pendant la grossesse, sauf si votre médecin estime que les bénéfices attendus l'emportent sur les risques potentiels.

Vous ne devez pas allaiter pendant la prise d'Epidyolex, car ce médicament est très susceptible de passer dans le lait maternel.

Prenez toujours ce médicament en suivant exactement les instructions de votre médecin. En cas de doute, interrogez votre médecin ou votre pharmacien.

Epidyolex est une solution buvable (liquide à avaler). Votre médecin ou votre pharmacien vous indiquera quelle quantité (nombre de ml) d'Epidyolex vous devez prendre chaque jour, combien de fois par jour, et quelle seringue-doseuse utiliser pour votre dose (1 ml ou 5 ml).

Votre médecin calculera la dose en fonction de votre poids corporel. Vous commencerez probablement par une faible dose, que votre médecin augmentera progressivement au fil du temps. Contactez votre médecin si vous n'êtes pas sûr de votre dose ou si vous pensez que votre dose doit être ajustée.

Le fait de prendre Epidyolex avec des aliments peut augmenter la quantité de médicaments que votre corps absorbe. Vous devez, si possible, essayer de prendre Epidyolex dans les mêmes conditions à chaque fois (avec ou sans nourriture), en fonction de ce qui vous convient le mieux au quotidien, afin que l'effet produit soit le même à chaque fois. Si vous prenez Epidyolex lors d'un repas, veillez autant que possible à ce que sa composition soit similaire (par exemple avec une teneur en graisse similaire).

Informez votre médecin si vous avez des problèmes de foie, car il pourrait devoir ajuster la dose.

Ne réduisez pas la dose et n'arrêtez pas de prendre ce médicament sauf si votre médecin vous le demande.

Si vous (ou votre patient) avez (a) pris plus d'Epidyolex que vous auriez (qu'il aurait) dû

Si vous (ou votre patient) avez (a) pris plus d'Epidyolex que vous n'auriez dû, informez-en immédiatement un médecin ou un pharmacien, ou contactez les urgences de l'hôpital le plus proche et emportez le médicament avec vous.

La diarrhée et la somnolence font partie des signes d'une consommation excessive d'Epidyolex.

Si vous (ou votre patient) avez (a) oublié de prendre Epidyolex

Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous (ou votre patient) avez (a) oublié de prendre. Prenez simplement la prochaine dose prévue à votre heure habituelle. Si vous (ou votre patient) avez (a) oublié plusieurs doses, veuillez consulter votre médecin pour connaître la dose correcte à prendre.

Si vous (ou votre patient) arrêtez (arrête) de prendre Epidyolex

Ne réduisez pas ou n'arrêtez pas la dose d'Epidyolex sans en parler au préalable à votre médecin. Le médecin vous expliquera comment arrêter progressivement Epidyolex.

Instruction pour l'administration d'Epidyolex

Voir à la fin de cette notice d'emballage.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Si vous avez d'autres questions sur l'utilisation de ce médicament, demandez plus d'informations à votre médecin ou à votre pharmacien.

Comme tous les médicaments, Epidyolex peut provoquer des effets secondaires, mais ils ne surviennent pas systématiquement chez tout le monde.

Les effets secondaires suivants peuvent être très graves:

  • Une élévation des enzymes hépatiques (augmentation des transaminases) dans le sang, qui peut être le signe d'une atteinte du foie, a été constatée chez des patients recevant Epidyolex.
  • Certaines personnes qui prennent ce médicament peuvent avoir des pensées suicidaires ou autodestructrices. Si vous avez ce type de pensées à un quelconque moment, contactez votre médecin.

Les effets indésirables suivants peuvent survenir avec ce médicament. Informez votre médecin si vous remarquez l'un des effets secondaires suivants.

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10):

  • Sensation de fatigue ou de somnolence
  • Perte d'appétit
  • Diarrhée
  • Fièvre
  • Fatigue
  • Vomissements

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

  • Manque d'énergie
  • Rhume, mal de gorge
  • Infections des voies respiratoires (pneumonie, bronchite)
  • Analyses de sang révélant une élévation de certaines enzymes hépatiques (signe possible d'une lésion du foie)
  • Tremblements de tout ou partie du corps
  • Mauvaise humeur (irritabilité, agressivité)
  • Troubles du sommeil
  • Toux
  • Éruption cutanée
  • Augmentation de l'appétit, perte de poids
  • Bavement
  • Infection des voies urinaires
  • Agitation
  • Comportement anormal

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez-en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient. La date d'expiration correspond au dernier jour du mois indiqué.

Délai d'utilisation après ouverture

S'il reste de la solution dans le flacon plus de 12 semaines après l'ouverture, vous ne devez pas l'utiliser.

Ne jetez aucun médicament dans les eaux usées ou les ordures ménagères. Demandez à votre médecin ou à votre pharmacien comment éliminer le médicament si vous ne l'utilisez plus. Vous contribuerez ainsi à protéger l'environnement.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Epidyolex est une solution transparente, incolore à jaune, destinée à être avalée. Il est fourni en flacon muni d'un bouchon avec sécurité enfants contenant deux seringues doseuses identiques de 5 ml ou 1 ml et deux adaptateurs de flacon à utiliser avec ces seringues. Les seringues de 5 ml sont graduées par incréments de 0,1 ml et les seringues de 1 ml par incréments de 0,05 ml.

Principes actifs

La substance active est le cannabidiol. Chaque ml de solution buvable contient 100 mg de cannabidiol.

Excipients

Les autres composants sont l'huile de sésame raffinée, l'éthanol anhydre, le sucralose et l'arôme fraise (contient de l'alcool benzylique).

67590 (Swissmedic)

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Flacon de 100 ml 1

Seringue-doseuse de 1 ml avec adaptateur de flacon 2

Seringue-doseuse de 5 ml avec un adaptateur de flacon 2

DRAC AG, Morat

GW Pharma Limited, Sittingbourne / RU

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en février 2021 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

La boîte contient les éléments suivants

  • un flacon de solution d'Epidyolex à avaler
  • un sachet plastique renfermant deux seringues-doseuses de 1 ml et un adaptateur de flacon
  • un sachet plastique renfermant deux seringues-doseuses de 5 ml et un adaptateur de flacon

L'une des deux seringues contenues dans l'emballage (une de chaque contenance) sert de seringue de remplacement au cas où la première serait endommagée ou perdue.

1. Ouvrez le sachet contenant la bonne seringue-doseuse pour mesurer votre dose.

  • Prenez la petite seringue-doseuse de 1 ml si votre dose est de 1 ml (100 mg) ou moins.
  • Prenez la grande seringue-doseuse de 5 ml si votre dose est supérieure à 1 ml (100 mg).
  • Si votre dose est supérieure à 5 ml (500 mg), utilisez plusieurs fois la seringue de 5 ml. Dans ce cas, faites bien attention au nombre de remplissages de la seringue (par exemple en notant chaque dose de 5 ml) afin de prendre la bonne dose.

Il est important que vous utilisiez la bonne seringue-doseuse pour mesurer votre dose. Votre médecin ou votre pharmacien vous indiquera quelle seringue-doseuse utiliser en fonction de la dose qui vous a été prescrite.

Le sachet contenant les autres seringues-doseuses et l'adaptateur doivent être retirés de l'emballage et jetés selon les instructions de votre médecin ou pharmacien, à moins que celui-ci ne vous demande de conserver les seringues des deux contenances jusqu'à ce que vous ayez atteint votre dernière dose.

2. Pour retirer le bouchon avec sécurité enfants du flacon, appuyez sur le bouchon tout en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

3. Poussez fermement l'adaptateur pour flacon dans le goulot du flacon et assurez-vous qu'il est complètement introduit. Il pourrait se détacher et provoquer une suffocation en cas d’insertion incomplète.

4. Introduisez complètement l'extrémité de la seringue-doseuse qui convient dans l'adaptateur du flacon et retournez le flacon tête en bas avec la seringue insérée dedans.

5. Retirez lentement le piston de la seringue pour que le volume requis (nombre de ml) soit aspiré dans la seringue. Alignez l'extrémité du piston avec le repère de volume souhaité (voir figure ci-contre).

S'il y a une bulle d'air dans la seringue, refoulez le liquide dans le flacon tout en le gardant renversé. Répétez l'étape 5 jusqu'à ce que la bulle ait disparu.

6. Retournez le flacon en plaçant l'ouverture vers le haut et retirez délicatement la seringue-doseuse de l'adaptateur.

7. Placez l'extrémité de la seringue-doseuse dans la bouche, contre la joue, et appuyez doucement sur le piston pour que le médicament soit libéré. Ne poussez pas sur le piston avec force et ne dirigez pas le médicament dans la cavité buccale ni dans la gorge.

Si la dose est supérieure à 5 ml, répétez les étapes 4 à 7 jusqu'à ce que vous ayez administré la totalité de la dose avec la seringue-doseuse de 5 ml.

8. Revissez le bouchon avec sécurité enfants sur le flacon en le tournant dans le sens des aiguilles d'une montre. Il n'est pas nécessaire de retirer l'adaptateur du flacon, car le bouchon s'y adapte.

9. Remplissez une tasse d'eau chaude savonneuse et nettoyez la seringue-doseuse en aspirant l'eau avec le piston puis en la rejetant.

10. Retirez le piston du corps de la seringue et rincez les deux éléments sous l'eau du robinet. La seringue-doseuse ne va pas au lave-vaisselle.

Secouez les deux éléments pour éliminer l'eau et laissez-les sécher à l'air libre jusqu'à l'utilisation suivante. Assurez-vous que la seringue-doseuse soit complètement sèche avant l'utilisation suivante. La solution peut devenir trouble si de l'eau pénètre dans le flacon.

Si la solution dans le flacon s'est troublée, cela ne change rien à son efficacité. Utilisez le médicament normalement.

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Può contribuire segnalandone gli effetti collaterali. Per le istruzioni sulle modalità di notifica degli effetti collaterali si veda al termine del capitolo «Quali effetti collaterali può avere Epidyolex?».

Su prescrizione medica.

Epidyolex contiene cannabidiolo, una sostanza medicinale che può essere utilizzata per il trattamento dell'epilessia, una malattia caratterizzata dalla comparsa di crisi o convulsioni.

Epidyolex viene utilizzato in combinazione con altri medicamenti antiepilettici per il trattamento delle crisi epilettiche che si verificano in due malattie rare: la sindrome di Dravet e la sindrome di Lennox‑Gastaut. Può essere utilizzato negli adulti, negli adolescenti e nei bambini che abbiano almeno 2 anni di età.

Non prenda Epidyolex:

  • Se è allergico/a al cannabidiolo o a uno qualsiasi degli altri componenti di questo medicamento (elencati al paragrafo «Cosa contiene Epidyolex?»).
  • Se il medico stabilisce che i risultati di alcuni suoi esami del sangue che riguardano il fegato non sono normali.

Si rivolga al suo medico o farmacista prima di prendere Epidyolex oppure durante il trattamento se:

  • Soffre o ha sofferto di problemi al fegato, poiché in questo caso il medico potrebbe dover modificare la dose di Epidyolex o potrebbe decidere che Epidyolex non è adatto per lei. Il medico potrà prescrivere delle analisi del sangue per controllare le condizioni del suo fegato prima di iniziare il trattamento con questo medicamento o durante il trattamento, poiché Epidyolex può causare problemi al fegato. Se il suo fegato non funziona in modo ottimale, questo trattamento potrebbe dover essere interrotto.
  • Ha i sintomi di un'infezione respiratoria come febbre, brividi, tosse, affanno oppure stordimento o sonnolenza.
  • Nota strane alterazioni dell'umore o del comportamento oppure le vengono pensieri autolesionistici o suicidari. Si rivolga al medico oppure si rechi in ospedale immediatamente (vedere paragrafo «Quali effetti collaterali può avere Epidyolex?»).
  • Questo medicamento può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine!
    Parli con il suo medico della possibilità di guidare una macchina, di usare macchinari o se pratica attività come la bicicletta o altri sport, poiché potrebbe sentirsi assonnato/a dopo aver preso questo medicamento.
    Epidyolex causa sonnolenza. Eviti di guidare veicoli, usare macchinari o prendere parte ad attività che richiedono vigilanza e velocità di reazione (come andare in bicicletta), fino a quando non capisce quali sono gli effetti di Epidyolex su di lei.
  • Smette improvvisamente di prendere Epidyolex.
  • Mentre sta assumendo Epidyolex le crisi epilettiche avvengono più spesso oppure ha una crisi grave. Si rivolga al medico oppure si rechi in ospedale immediatamente.

Bambini e adolescenti

Epidyolex non deve essere somministrato ai bambini di età inferiore a 2 anni, perché non sono disponibili informazioni riguardo all'uso di questo medicamento in bambini al di sotto di questa età.

Assunzione di Epidyolex con altri medicamenti

Informi il suo medico o il farmacista se sta assumendo, ha recentemente assunto o ha intenzione di assumere qualsiasi altro medicamento. Prendere Epidyolex insieme ad alcuni altri medicamenti potrebbe causare effetti collaterali che influiscono sulla modalità di azione degli altri medicamenti o di Epidyolex. Non inizi né interrompa il trattamento con altri medicamenti senza prima consultarsi con il suo medico.

Informi il suo medico se sta prendendo uno qualsiasi dei seguenti medicamenti, in quanto potrebbe essere necessario modificarne la dose:

  • Altri medicamenti per l'epilessia come carbamazepina, clobazam, lamotrigina, lorazepam, midazolam, fenitoina, stiripentolo e valproato utilizzati per il trattamento delle crisi epilettiche
  • Medicamenti utilizzati per il trattamento del reflusso acido (bruciore di stomaco o rigurgito acido), come l'omeprazolo
  • Mitotano (per il trattamento dei tumori delle ghiandole surrenali)
  • Morfina o diflunisal (per il trattamento del dolore)
  • Efavirenz (per il trattamento dell'HIV/AIDS)
  • Teofillina (per il trattamento dell'asma)
  • Caffeina (un medicamento utilizzato per i lattanti con problemi respiratori)
  • Propofol (un anestetico utilizzato negli interventi chirurgici)
  • Simvastatina, fenofibrato, gemfibrozil (per la riduzione del colesterolo/dei lipidi)
  • Enzalutamide (per il trattamento del tumore alla prostata)
  • Bupropione (un medicamento che aiuta a smettere di fumare o per il trattamento dell'obesità)
  • Iperico (Hypericum perforatum) (un rimedio erboristico per il trattamento di forme lievi di ansia)
  • Medicamenti per il trattamento di infezioni batteriche, come la rifampicina, la claritromicina e l'eritromicina

Assunzione di Epidyolex insieme al cibo

Prenda sempre Epidyolex secondo le istruzioni del suo medico e in modo regolare con o senza l'assunzione di alimenti, inclusi pasti ad alto contenuto di grassi (come nel caso di dieta chetogenica) (Vedere anche paragrafo «Come usare Epidyolex?»). Se prende Epidyolex con del cibo, deve, per quanto possibile, assumere sempre un pasto con una composizione simile (per esempio con contenuto di grassi simile).

Epidyolex contiene olio di sesamo, alcol (etanolo) e aroma di fragola (con alcol benzilico)

Epidyolex contiene olio di sesamo raffinato in grado di causare, in casi rari, una grave reazione allergica.

Questo medicamento contiene 7,9% p/v di etanolo (alcol) (79 mg/ml d'etanolo), equivalenti a 10 v/v % di etanolo anidrico, cioè fino a 553 mg di etanolo per dose di Epidyolex (10 mg/kg per un adulto del peso di 70 kg), equivalenti a 14 ml di birra o 6 ml di vino per dose.

La piccola quantità di alcol in questo medicamento non ha effetti percettibili.

Questo medicamento contiene 0,0003 mg/ml alcol benzilico equivalenti a 0,0021 mg per dose di Epidyolex (Epidyolex 10 mg/kg per dose per un adulto del peso di 70 kg).

L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche.

Non usi questo medicamento per più di una settimana nei bambini piccoli (con meno di 3 anni di età) se non diversamente raccomandato dal suo medico o dal farmacista.

Chieda consiglio al suo medico o al farmacista se è in gravidanza o sta allattando, perché nel suo corpo possono accumularsi grandi quantità di alcol benzilico con conseguenti effetti collaterali (la cosiddetta «acidosi metabolica»).

Chieda consiglio al suo medico o al farmacista se ha una patologia al fegato o ai reni, perchè nel suo corpo possono accumularsi grandi quantità di alcol benzilico con conseguenti effetti collterali (la cosiddetta «acidosi metabolica»).

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

  • soffre di altre malattie,
  • soffre di allergie o
  • assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente!

Se è in corso una gravidanza oppure se sospetta o sta pianificando una gravidanza, chieda consiglio al suo medico o al farmacista prima di prendere questo medicamento. In caso di gravidanza non deve prendere Epidyolex, a meno che il suo medico non abbia stabilito che i benefici sono superiori ai potenziali rischi.

Non deve allattare al seno durante il trattamento con Epidyolex, perché è probabile che Epidyolex sia presente nel latte materno.

Prenda questo medicamento seguendo sempre esattamente le istruzioni del suo medico. Se ha dubbi consulti il suo medico o il farmacista.

Epidyolex è una soluzione orale (un liquido da ingerire). Il suo medico o il farmacista stabiliranno la quantità (in ml) di Epidyolex da prendere ogni giorno, quante volte al giorno prenderlo e quale siringa dosatrice (da 1 ml o da 5 ml) utilizzare per la dose prescritta.

Il suo medico calcolerà la dose in base al suo peso corporeo. Il trattamento inizierà probabilmente a una dose bassa, che il medico aumenterà gradualmente nel corso del tempo. Si rivolga al suo medico se ha dubbi riguardo alla dose da prendere o se ritiene che sia necessario modificare la dose.

Assumere Epidyolex insieme a un pasto può aumentare la quantità di medicamento assorbita dal suo organismo. Cerchi il più possibile di prendere Epidyolex in maniera regolare, sempre con o senza cibo, come meglio si adatta alla sua abitudine quotidiana, in modo da ottenere ogni volta lo stesso effetto.

Se prende Epidyolex con del cibo, deve, per quanto possibile, assumere sempre un pasto con una composizione simile (per esempio con un contenuto di grassi simile).

Se soffre di problemi al fegato, informi il suo medico perché probabilmente è necessaria una modifica della dose.

Non riduca la dose né smetta di prendere questo medicamento se non le è stato ordinato dal medico.

Se lei o il paziente prende più Epidyolex di quanto deve

Se dovesse accadere che lei o il suo paziente prenda una dose di Epidyolex superiore a quella prescritta, informi immediatamente un medico o un farmacista, oppure si rechi al più vicino Pronto Soccorso, portando il medicamento con sé.

I segni che indicano l'assunzione di una dose eccessiva di Epidyolex includono diarrea e sonnolenza.

Se lei o il paziente dimentica di prendere Epidyolex

Se si dimentica una dose, non prenda una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Prenda la dose successiva normalmente al momento stabilito.

Se vengono saltate molte dosi, si rivolga al suo medico per sapere la dose esatta da prendere.

Se lei o il paziente interrompe l'assunzione di Epidyolex

Non riduca la dose prescritta né smetta di assumere Epidyolex senza aver prima consultato il suo medico che le illustrerà come lei o il suo paziente potrà interrompere gradualmente il trattamento con Epidyolex.

Istruzioni per l'assunzione di Epidyolex

vedere al termine del presente foglio illustrativo.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Se ha qualsiasi dubbio sull'utilizzo del medicamento, si rivolga al suo medico o farmacista.

Come tutti i medicamenti, anche questo medicamento può causare effetti collaterali, sebbene non tutte le persone li manifestino.

I seguenti effetti collaterali possono essere molto gravi:

  • Tra i pazienti in trattamento con Epidyolex sono stati rilevati agli esami del sangue enzimi epatici elevati (aumento delle transaminasi), possibile segno di un danno al fegato.
  • Le persone che prendono questo medicamento possono nutrire pensieri di autolesionismo o suicidio. Se in qualsiasi momento dovesse avere pensieri di questo tipo, si rivolga al suo medico.

Con questo medicamento si possono manifestare i seguenti effetti collaterali. Si rivolga al suo medico se avverte uno qualsiasi degli effetti collaterali sottoelencati.

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

  • Sensazione di stanchezza o sonnolenza
  • Inappetenza
  • Diarrea
  • Febbre
  • Stanchezza
  • Vomito

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

  • Mancanza di energia
  • Raffreddore, mal di gola
  • Infezioni dell'apparato respiratorio (polmonite, bronchite)
  • Aumento dei livelli di alcuni enzimi epatici agli esami del sangue (possibile indicazione di un danno al fegato)
  • Tremore in parti del corpo o in tutto il corpo
  • Cattivo umore (irritabilità, aggressività)
  • Disturbi del sonno
  • Tosse
  • Eruzione cutanea
  • Aumento dell'appetito, perdita di peso
  • Salivazione eccessiva
  • Infezioni delle vie urinarie
  • Irrequietezza (agitazione)
  • Comportamenti anomali

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore. La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese indicato.

Termine di consumo dopo l'apertura

Se nel flacone dovesse rimanere della soluzione oltre 12 settimane dopo la prima apertura, questa non deve più essere utilizzata.

Non getti alcun medicamento nell'acqua di scarico e nei rifiuti domestici. Chieda al suo medico o farmacista come eliminare i medicamenti che non utilizza più. In questo modo aiuterà a proteggere l'ambiente.

Indicazioni per la conservazione

Non conservare a temperature superiori a 30°C.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Epidyolex è una soluzione orale dall'aspetto trasparente e dal colore variabile da incolore a giallo. Viene fornita in un flacone dotato di tappo a prova di bambino insieme a due siringhe dosatrici identiche da 5 ml o 1 ml e due adattatori per il flacone da utilizzare con le siringhe. Le siringhe da 5 ml sono graduate con tacche da 0,1 ml; le siringhe da 1 ml sono graduate con tacche da 0,05 ml.

Principi attivi

Il principio attivo è il cannabidiolo. Ogni millilitro di soluzione orale contiene 100 mg di cannabidiolo.

Sostanze ausiliarie

Gli altri componenti sono olio di sesamo raffinato, etanolo anidro, sucralosio e aroma di fragola (contiene alcol benzilico).

67590 (Swissmedic)

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Flacone da 100 ml 1

Siringa dosatrice da 1 ml con adattatore per il flacone 2

Siringa dosatrice da 5 ml con adattatore per il flacone 2

DRAC AG, Murten

GW Pharma Limited, Sittingbourne / UK

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel febbraio 2021 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

La confezione contiene i seguenti articoli:

  • un flacone di Epidyolex soluzione orale
  • una busta di plastica contenente due siringhe dosatrici da 1 ml e un adattatore per il flacone
  • una busta di plastica contenente due siringhe dosatrici da 5 ml e un adattatore per il flacone

Una delle due siringhe di ciascuna misura contenute nella confezione serve da siringa di riserva in caso di danneggiamento o smarrimento della prima siringa.

1. Aprire la busta contenente la siringa dosatrice corretta per la misurazione della dose prescritta.

  • Se la dose prescritta è pari o inferiore a 1 ml (100 mg), è necessario utilizzare la siringa piccola da 1 ml.
  • Se la dose prescritta è superiore a 1 ml (100 mg), è necessario utilizzare la siringa grande da 5 ml.
  • Se la dose prescritta è superiore a 5 ml (500 mg), è necessario utilizzare la siringa grande da 5 ml più di una volta. In questo caso, prendere nota con cura di quante volte si riempie la siringa (ad es. segnando ogni dose da 5 ml) in modo da assumere la dose corretta.

È importare utilizzare la siringa dosatrice corretta per la misurazione della dose. Il suo medico o il farmacista le indicherà quale siringa dosatrice utilizzare in base alla dose prescritta.

Come indicato dal medico o dal farmacista, la busta contenente le altre siringhe dosatrici con l’adattatore deve essere tolta dalla confezione e gettata via, a meno che il medico o il farmacista non abbiano consigliato di tenere entrambe le siringhe fino a quando non viene stabilita la dose finale.

2. Rimuovere dal flacone il tappo a prova di bambino spingendolo verso il basso e ruotandolo contemporaneamente in senso antiorario.

3. Spingere a fondo l’adattatore nel collo del flacone, assicurandosi che sia completamente inserito. In caso contrario l’adattatore potrebbe staccarsi e causare soffocamento.

4. Inserire completamente la punta della siringa dosatrice corretta nell’adattatore del flacone e, tenendola ben salda, capovolgere il flacone.

5. Estrarre lentamente lo stantuffo in modo da aspirare all’interno della siringa il volume di soluzione necessaria (quantità di ml). Allineare l’estremità dello stantuffo con la gradazione di volume richiesta, come illustrato nella figura a fianco.

In presenza di una bolla d’aria nella siringa, reinserire il liquido nel flacone, tenendo sempre il flacone capovolto, e ripetere il punto 5 fino a quando la bolla d’aria non è scomparsa.

6. Raddrizzare il flacone e rimuovere con cautela la siringa dosatrice dall’adattatore.

7. Inserire la punta della siringa dosatrice all’interno della guancia e spingere delicatamente lo stantuffo per rilasciare il medicamento. Non spingere lo stantuffo con forza né dirigere il medicamento verso il palato o la gola.

Se la dose prescritta è superiore a 5 ml, ripetere la procedura dal punto 4 al punto 7 fino alla somministrazione dell’intera dose con la siringa dosatrice da 5 ml.

8. Chiudere bene il flacone riavvitando in senso orario il tappo a prova di bambino. Non è necessario rimuovere l’adattatore poiché il tappo lo ricoprirà perfettamente.

9. Riempire una tazza con acqua tiepida saponata e pulire la siringa dosatrice riempiendola e svuotandola più volte.

10. Estrarre lo stantuffo dal corpo della siringa e risciacquare i due componenti sotto acqua corrente. La siringa dosatrice non deve essere lavata in lavastoviglie.

Scuotere le parti della siringa per rimuovere l’acqua in eccesso e lasciarle asciugare all’aria fino all’utilizzo successivo. Assicurarsi che la siringa dosatrice sia perfettamente asciutta prima del riutilizzo: se nel flacone dovesse entrare dell’acqua, la soluzione potrebbe intorbidirsi.

Se la soluzione nel flacone ha un aspetto torbido, ciò non pregiudica l’azione del medicamento. Continuare a utilizzare il medicamento normalmente.

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Herstellerin Stand der Information

▼ Dieses Arzneimittel unterliegt einer zusätzlichen Überwachung. Dies ermöglicht eine schnelle Identifizierung neuer Erkenntnisse über die Sicherheit. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, den Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung zu melden. Hinweise zur Meldung von Nebenwirkungen, siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen».

Wirkstoffe

Cannabidiol.

Hilfsstoffe

Ethanol (wasserfrei) 79 mg/ml.

Alkoholgehalt: 7,9% w/v entspricht 10% v/v wasserfreiem Alkohol.

Sesamöl (raffiniert) 736 mg/ml.

Benzylalkohol 0,0003 mg/ml.

Sucralose (E955).

Aromastoff (Erdbeergeschmack).

Lösung zum Einnehmen.

Jeder ml Lösung enthält 100 mg Cannabidiol (Cannabidiol 100 mg/1 ml).

Klare, farblose bis gelbe Lösung.

Epidyolex wird als Zusatztherapie bei Krampfanfällen, die bei Patienten ab 2 Jahren mit dem Lennox‑Gastaut‑Syndrom (LGS) oder dem Dravet‑Syndrom (DS) einhergehen, angewendet.

Therapieeinleitung

Die empfohlene Anfangsdosis von Epidyolex beträgt zweimal täglich 2,5 mg/kg (5 mg/kg/Tag) über eine Woche.

Erhaltungstherapie

Nach einer Woche sollte die Dosis auf eine Erhaltungsdosis von zweimal täglich 5 mg/kg (10 mg/kg/Tag) erhöht werden.

Je nach individuellem klinischen Ansprechen und der Verträglichkeit kann jede Dosis in wöchentlichen Schritten von 2,5 mg/kg zweimal täglich (5 mg/kg/Tag) verabreicht bis zu einer empfohlenen Maximaldosis von zweimal täglich 10 mg/kg (20 mg/kg/Tag) erhöht werden.

Jede Dosiserhöhung über 10 mg/kg/Tag bis zur empfohlenen Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag sollte unter Berücksichtigung des individuellen Nutzens und Risikos und unter Einhaltung des vollständigen Überwachungsplans erfolgen (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Jeder Epidyolex‑Faltschachtel wird geliefert mit:

  • zwei 1‑ml‑Spritzen, in 0,05 ml Schritten abgestuft (0,05 ml entspricht jeweils 5 mg Epidyolex)
  • zwei 5‑ml‑Spritzen, in 0,1 ml Schritten abgestuft (0,1 ml entspricht jeweils 10 mg Epidyolex)

Wenn die berechnete Dosis 100 mg (1 ml) oder weniger beträgt, sollte die kleinere 1-ml-Dosierspritze für die orale Verabreichung verwendet werden.

Wenn die berechnete Dosis mehr als 100 mg (1 ml) beträgt, sollte die grössere 5‑ml‑Dosierspritze für die orale Verabreichung verwendet werden.

Die berechnete Dosis sollte auf den nächsten Teilstrich aufgerundet werden.

Absetzen

Wenn Epidyolex abgesetzt werden muss, sollte die Dosis schrittweise verringert werden. In klinischen Studien wurde das Absetzen von Epidyolex durch eine Verringerung der Dosis um etwa 10% pro Tag über 10 Tage durchgeführt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» unter «Hepatozelluläre Schädigung» und «Erhöhte Anfallshäufigkeit»). Eine klinisch langsamere oder schnellere Titration kann nach Ermessen des behandelnden Arztes erforderlich sein.

Kombinationstherapie

Dosisanpassungen anderer Arzneimittel, die in Kombination mit Epidyolex angewendet werden:

Ein Arzt, der Erfahrung mit der Behandlung von Patienten hat, die gleichzeitig Antiepileptika erhalten, sollte die Notwendigkeit einer Dosisanpassung von Epidyolex oder des/der begleitenden Arzneimittel(s) prüfen, um mögliche Arzneimittelwechselwirkungen handhaben zu können (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Epidyolex erfordert keine Dosisanpassung bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child‑Pugh A).

Bei Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung (Child-Pugh B) ist Vorsicht geboten. Anfangs- / Erhaltungs- / und Maximaldosis müssen im Vergleich zu lebergesunden Patienten circa halbiert werden. Eine Maximaldosis von mehr als 10 mg/kg KG/Tag wird bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Die Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen.

Siehe auch Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik».

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Epidyolex kann Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung ohne Dosisanpassung verabreicht werden (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»). Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium vor. Es ist nicht bekannt, ob Epidyolex dialysierbar ist.

Ältere Patienten (65 Jahre und älter)

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epidyolex bei Patienten über 65 Jahre ist nicht erwiesen.

Im Allgemeinen sollte bei der Dosisauswahl für einen älteren Patienten in Anbetracht der grösseren Häufigkeit verminderter Leber‑, Nieren‑ und Herzfunktion und von Begleiterkrankungen oder anderen gleichzeitig verabreichten Medikamenten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» unter «hepatozellulärer Schädigung») vorsichtig vorgegangen werden, üblicherweise am unteren Ende des Dosierungsbereichs beginnend.

Kinder und Jugendliche

Es gibt keinen relevanten Nutzen von Epidyolex bei Kindern im Alter bis zu 6 Monaten.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Epidyolex bei Kindern im Alter von 6 Monaten bis 2 Jahren ist bisher noch nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Verspätete Dosisgabe / Versäumte Dosis

Bei einer oder mehreren versäumten Dosen sollten die versäumten Dosen nicht kompensiert werden. Die Dosierung sollte entsprechend des bestehenden Behandlungsplans wieder aufgenommen werden. Wenn die Einnahme über mehr als 7 Tagen versäumt wurde, sollte eine erneute Titration auf die therapeutische Dosis vorgenommen werden.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Nahrungsmittel können zu einer Erhöhung der Epidyolex-Konzentration führen, deshalb sollte es in Bezug auf Nahrungsmittel, einschliesslich der ketogenen Ernährung, konsequent entweder mit oder ohne Nahrungsaufnahme eingenommen werden. Bei Einnahme mit Nahrung sollte soweit wie möglich eine ähnliche Nahrungszusammensetzung beibehalten werden.

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, gegen Sesamöl oder einen anderen unter «Zusammensetzung» aufgelisteten Hilfsstoff.

Wenn bei einem Patienten im Rahmen der Behandlung mit Epidyolex Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollte das Arzneimittel abgesetzt werden.

Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, die das Dreifache der oberen Normgrenze (ULN) übersteigen, und deren Bilirubinwerte das Zweifache der ULN übersteigen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hepatozelluläre Schädigung

Epidyolex verursacht dosisbezogene Erhöhungen der Lebertransaminasen (Alaninaminotransferase [ALT] bzw. Aspartataminotransferase [AST]) (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Erhöhungen treten typischerweise in den ersten zwei Monaten nach Behandlungsbeginn auf; es wurden jedoch bis zu 18 Monate nach Behandlungsbeginn entsprechende Fälle beobachtet, insbesondere bei Patienten, die gleichzeitig Valproat einnahmen.

In klinischen Studien traten die meisten ALT‑Erhöhungen bei Patienten auf, die gleichzeitig Valproat einnahmen. Die gleichzeitige Anwendung von Clobazam erhöhte das Vorkommen erhöhter Transaminasewerte ebenfalls, wenn auch in geringerem Masse als Valproat. Wenn es zu erhöhten Transaminasewerten kommt, sollte eine Dosisanpassung oder das Absetzen von Valproat oder Clobazam in Betracht gezogen werden. In etwa zwei Drittel der Fälle kam es nach dem Absetzen von Epidyolex oder einer Verringerung der Epidyolex‑ bzw. gleichzeitig eingenommenen Valproat‑Dosen zu einem Rückgang der erhöhten Transaminasewerte auf die Ausgangswerte. In etwa einem Drittel der Fälle bildeten sich die erhöhten Transaminasewerte während der fortgesetzten Behandlung mit Epidyolex ohne Dosisverringerung zurück.

Bei Patienten, deren Transaminasewerte am Ausgangszeitpunkt über dem ULN lagen, fielen die Transaminasenanstiege bei der Einnahme von Epidyolex höher aus. Bei einigen Patienten führte ein Synergieeffekt einer gleichzeitigen Behandlung mit Valproat im Falle von erhöhten Transaminasewerten am Ausgangszeitpunkt zu einem erhöhten Risiko für erhöhte Transaminasewerte.

In einer unkontrollierten Studie an Patienten mit einer anderen Nichtepilepsie‑Indikation traten bei 2 älteren Patienten erhöhte alkalische Phosphatasewerte auf, die in Kombination mit Transaminaseerhöhungen über dem Doppelten des ULN‑Werts lagen. Nach dem Absetzen von Epidyolex normalisierten sich die Werte wieder.

Überwachung

Im Allgemeinen sind erhöhte Transaminasewerte von mehr als dem 3-fachen des ULN bei erhöhten Bilirubinwerten ohne alternative Erklärung ein wichtiger Prädiktor für schwere Leberschäden. Die frühzeitige Erkennung erhöhter Transaminasewerte kann das Risiko eines schwerwiegenden unerwünschten Ereignisses verringern. Patienten mit erhöhten Transaminasewerten, die am Ausgangszeitpunkt über dem 3-fachen des ULN‑Werts lagen, oder mit erhöhten Bilirubinwerten, die über dem Doppelten des ULN‑Werts lagen, sollten vor Beginn der Behandlung mit Epidyolex evaluiert werden.

Bevor die Behandlung mit Epidyolex eingeleitet wird, müssen die Serumtransaminasewerte (ALT und AST), die alkalische Phosphatase und die Gesamtbilirubinwerte ermittelt werden.

Serumtransaminasen (ALT, AST), alkalische Phosphatase und Gesamtbilirubinwerte sollen 2 Wochen, 1 Monat, 2 Monate, 3 Monate und 6 Monate nach Beginn der Behandlung mit Epidyolex und danach periodisch oder wie klinisch angezeigt ermittelt werden.

Bei Änderungen der Epidyolex‑Dosis auf mehr als 10 mg/kg/Tag oder bei Änderungen der Arzneimittel (Dosisänderungen oder –addition), von denen bekannt ist, dass sie Auswirkungen auf die Leber haben, soll dieser Überwachungsplan wieder aufgenommen werden.

Wenn ein Patient klinische Anzeichen oder Symptome entwickelt, die auf eine Funktionsstörung der Leber hindeuten, sollen die Serumtransaminasen und das Gesamtbilirubin unverzüglich gemessen werden, wobei die Behandlung mit Epidyolex gegebenenfalls unterbrochen oder beendet werden soll. Epidyolex soll bei allen Patienten abgesetzt werden, bei denen der Transaminasewert das 3-fache des ULN‑Werts und der Bilirubinwert das 2-fache des ULN‑Werts übersteigt. Bei Patienten mit anhaltend erhöhten Transaminasewerten von mehr als dem 5‑fachen des ULN soll die Behandlung ebenfalls beendet werden. Patienten mit anhaltend überhöhten Serumtransaminasewerten sollen auf andere mögliche Ursachen untersucht werden. Eine Dosisanpassung eines gleichzeitig verabreichten Arzneimittels, von dem bekannt ist, dass es Auswirkungen auf die Leber hat, soll in Betracht gezogen werden (z.B. Valproat und Clobazam) (siehe Rubrik «Interaktionen»).

Patienten mit mässiger und schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B und C)

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion wurden nicht in den pivotalen klinischen Studien untersucht.

Die Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh B) soll nur nach sorgfältiger Abwägung des Nutzen-Risikos sowie unter strenger Kontrolle der Leberfunktionsparameter und mit reduzierter Dosierung erfolgen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Die Anwendung von Epidyolex bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C) wird nicht empfohlen.

Somnolenz und Sedierung

Epidyolex kann Schläfrigkeit und Sedierung verursachen, die häufiger zu Beginn der Behandlung auftreten und bei fortgesetzter Behandlung nachlassen können. Das Auftreten war bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam erhalten, höher (siehe Rubrik «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Andere ZNS‑Beruhigungsmittel, einschliesslich Alkohol, können die Somnolenz und den Sedierungseffekt verstärken.

Pneumonie

Bei der Anwendung von Epidyolex wurde ein erhöhtes Risiko für Pneumonie beobachtet. In den kontrollierten klinischen Studien bei Patienten mit LGS oder DS hatten 6% der mit Epidyolex behandelten Patienten eine Pneumonie im Vergleich zu 1% der Patienten unter Placebo. Die Häufigkeit von Pneumonie schien nicht dosisabhängig zu sein: 5% der mit Epidyolex 20 mg/kg/Tag behandelten Patienten entwickelten eine Pneumonie im Vergleich zu 9% der mit Epidyolex 10 mg/kg/Tag behandelten Patienten. Die Häufigkeit von Pneumonie war bei Patienten mit gleichzeitiger Einnahme von Clobazam höher. Verschreibende Ärzte sollten die Patienten auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonie, einschliesslich signifikanter Somnolenz und Sedierung, überwachen.

Erhöhte Anfallshäufigkeit

Wie bei anderen Antiepileptika kann es unter der Behandlung mit Epidyolex zu einer klinisch relevanten Erhöhung der Anfallshäufigkeit kommen, was möglicherweise eine Dosisanpassung von Epidyolex bzw. den gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika oder ein Absetzen von Epidyolex erforderlich macht, falls das Nutzen‑Risiko‑Verhältnis negativ ist.

Suizidales Verhalten und Selbstmordgedanken

Bei Patienten, die mit Antiepileptika behandelt wurden, wurde bei mehreren Indikationen von suizidalem Verhalten und Selbstmordgedanken berichtet. Eine Metaanalyse randomisierter placebokontrollierter Studien mit Antiepileptika hat ein leicht erhöhtes Risiko für Selbstmordverhalten und ‑gedanken gezeigt. Der ursächliche Mechanismus für dieses Risiko ist nicht bekannt, und die verfügbaren Daten schliessen die Möglichkeit eines erhöhten Risikos bei Epidyolex nicht aus.

Die Patienten sollten auf Anzeichen von Selbstmordverhalten und ‑gedanken überwacht werden und eine geeignete Behandlung sollte in Betracht gezogen werden. Patienten und Angehörigen von Patienten sollte angeraten werden, ärztlichen Rat einzuholen, falls sich Anzeichen für Selbstmordverhalten und ‑gedanken abzeichnen.

Ethanol in der Zusammensetzung

Dieses Arzneimittel enthält 7,9% w/v Ethanol (Alkohol) (79 mg/ml Ethanol entsprechend 10% v/v wasserfreies Ethanol), d.h. bis zu 553 mg Ethanol pro Epidyolex Dosis (10 mg/kg) für einen Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg. Dies entspricht 14 ml Bier oder 6 ml Wein pro Dosis.

Die geringe Alkoholmenge in diesem Arzneimittel hat keine wahrnehmbaren Auswirkungen.

Benzylalkohol

Dieses Arzneimittel enthält 0,0003 mg/ml Benzylalkohol entsprechend 0,0021 mg pro Epidyolex Dosis (Epidyolex 10 mg/kg pro Dosis bei einem Erwachsenen mit einem Gewicht von 70 kg.

Benzylalkohol kann allergische Reaktionen auslösen.

Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko.

Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion, bei schwangeren oder stillenden Patientinnen.

Raffiniertes Sesamöl

Epidyolex enthält raffiniertes Sesamöl, das selten schwere allergische Reaktionen verursachen kann.

In vitro Daten

Cannabidiol ist ein Substrat für CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7.

In‑vitro‑Daten legen nahe, dass Cannabidiol ein Inhibitor der durch CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 und UGT2B7 induzierten Aktivität bei klinisch relevanten Konzentrationen ist. Der Metabolit 7‑Carboxycannabidiol (7‑COOH‑CBD) hemmt die Aktivität von UGT1A1, UGT1A4 und UGT1A6 in vitro in klinisch relevanten Konzentrationen.

Cannabidiol induziert die mRNA Expression von CYP1A2 und CYP2B6 in klinisch relevanten Konzentrationen.

Eine Hemmung des P‑Glykoprotein- oder BCRP-vermittelten Efflux durch Cannabidiol im Darm kann nicht ausgeschlossen werden.

Der Metabolit 7-COOH-CBD ist ein Pgp/MDR1‑Substrat und hat das Potential BCRP, OATP1B1, OATP1B3 und OAT3 zu hemmen.

Cannabidiol und der Metabolit 7‑OH‑CBD sind keine Substrate von Pgp, BCRP, OATP1B1 oder OATP1B3.

Der Metabolit 7-OH-CBD ist kein Inhibitor der wichtigsten renalen und hepatischen Aufnahmetransporter OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1 und OATP1B3.

Cannabidiol ist kein Substrat oder Inhibitor der Hirnaufnahmetransporter OATP1A2 und OATP2B1.

Cannabidiol und 7-OH-CBD sind bei klinisch relevanten Plasmakonzentrationen keine Inhibitoren des Effluxtransporters BSEP.

Die Pharmakokinetik von Epidyolex ist komplex und kann beim Patienten zu Interaktionen mit gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika führen. Die Dosis von Epidyolex und/oder die der gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika sollte(n) deshalb im Rahmen der regelmässigen ärztlichen Überwachung eingestellt und der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden. Darüber hinaus sollte die Überwachung der Plasmakonzentrationen in Betracht gezogen werden.

Das Potenzial für Arzneimittelinteraktionen mit anderen gleichzeitig verabreichten Antiepileptika wurde für Clobazam, Valproat und Stiripentol bei gesunden Probanden und Patienten (750 mg, 2mal täglich bei gesunden Probanden und 20 mg/kg/Tag bei Patienten) mit Epilepsie untersucht.

Obwohl keine formalen Arzneimittelinteraktionsstudien für andere Antiepileptika durchgeführt wurden, werden Phenytoin und Lamotrigin auf der Grundlage von in-vitro-Daten abgehandelt. Interaktionen und Dosierungsempfehlungen mit Antiepileptika und anderen Arzneimitteln sind in der nachfolgenden Tabelle zusammengefasst.

Tabelle

Begleitmedikation

Auswirkung auf den Plasmaspiegel

Geometrische mittlere Verhältnisse (90% CI)

Hinweise und Empfehlungen

Antiepileptika (AEDs)

Valproat

CBD AUCtau: 1.05 (0.90, 1.24)

CBD Cmax: 0.74 (0.58, 0.93)

7-OH-CBD AUCtau: 1.22 (0.96, 1.55)

7-OH-CBD Cmax: 0.97 (0.67, 1.41)

Valproat AUCtau: 0.83 (0.75, 0.92) bis 0.99 (0.90, 1.08)

Valproat Cmax: 0.87 (0.79, 0.95) bis 1.01 (0.95, 1.07)

4-ene-VPA AUCtau: 0.70 (0.62, 0.80)

4-ene-VPA Cmax: 0.77 (0.66, 0.90)

Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht das Vorkommen erhöhter Transaminaseenzymwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Der Mechanismus dieser Interaktion bleibt unbekannt. Bei einem Auftreten klinisch signifikanter Anstiege der Transaminasen sollten Cannabidiol und/oder Valproat bei allen Patienten gleichzeitig verringert oder abgesetzt werden, bis ein Abklingen der erhöhten Transaminasewerte beobachtet wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es liegen nicht genügend Daten vor, anhand derer das Risiko einer gleichzeitigen Anwendung von Cannabidiol mit anderen hepatotoxischen Arzneimitteln beurteilt werden könnte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Valproat erhöht die Inzidenz von Diarrhoe und Ereignisse von vermindertem Appetit. Der Mechanismus dieser Interkation ist unbekannt.

Es gibt keine klinisch bedeutenden pharmakokinetischen Veränderungen, weder für CBD noch für VPA oder ihrer Metaboliten.

Clobazam

CBD AUCtau: 1.30 (1.00, 1.70)

CBD Cmax: 1.34 (0.93, 1.95)

7-OH-CBD AUCtau: 1.47 (1.26, 1.70)

7-OH-CBD Cmax: 1.73 (1.36, 2.20)

Clobazam AUCtau: 1.06 (0.90, 1.24) bis 1.21 (1.05, 1.39)

Clobazam Cmax: 1.00 (0.83, 1.19) bis 1.20 (1.05, 1.38)

N-CLB AUCtau: 2.64 (1.95, 3.58) bis 3.38 (2.62, 4.36)

N-CLB Cmax: 2.22 (1.42, 3.46) bis 3.39 (2.61, 4.39)

Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erhöht die Inzidenz von Schläfrigkeit und Sedierung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Dosisreduktion von Clobazam sollte erwogen werden, falls Schläfrigkeit oder Sedierung auftreten, wenn Clobazam gleichzeitig mit Epidyolex verabreicht wird.

Bei gleichzeitiger Gabe von Epidyolex und Clobazam gibt es keine Auswirkungen auf die Cannabidiol- oder Clobazam-Plasmaspiegel. Jedoch treten bi-direktionale PK Interaktionen auf, die ihre aktiven Metaboliten beeinträchtigen (N-desmethylclobazam und 7-hydroxy cannabidiol).

Erhöhte systemische Plasmaspiegel dieser Wirkstoffe können zu verstärkten pharmakologischen Wirkungen und zu vermehrten unerwünschten Arzneimittelreaktionen führen. Deshalb können Dosisanpassungen von Epidyolex oder Clobazam erforderlich sein.

Stiripentol

CBD AUCtau: 1.03 (0.94, 1.14)

CBD Cmax: 1.13 (0.96, 1.33)

7-OH-CBD AUCtau: 0.72 (0.61, 0.85)

7-OH-CBD Cmax: 0.71 (0.51, 0.99)

Stiripentol AUCtau: 1.30 (1.09, 1.55) to 1.55 (1.42, 1.69)

Stiripentol Cmax: 1.17 (1.03, 1.33) to 1.28 (1.08, 1.52)

Bei kombinierter Gabe von Epidyolex mit Stiripentol gab es einen geringen Anstieg der Stiripentol Plasmaspiegel. Die klinische Relevanz ist unbekannt, aber der Patient sollte engmaschig auf unerwünschte Arzneimittelwirkungen überwacht werden.

Es gibt keine Auswirkung auf die Cannabidiol Plasmaspiegel. Die Interaktion führte in Studien bei gesunden Probanden zu einer Abnahme von Cmax und AUC des aktiven Metaboliten, 7-OH-CBD.

Phenytoin

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Die Phenytoin-Exposition kann bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex erhöht sein, da Phenytoin weitgehend über CYP2C9 metabolisiert wird, was durch Cannabidiol in vitro gehemmt wird. Phenytoin hat eine enge therapeutische Breite; deshalb sollte die Kombination von Epidyolex mit Phenytoin mit Vorsicht eingeleitet werden und falls Verträglichkeitsprobleme auftreten, sollte eine Dosisreduktion von Phenytoin erwogen werden.

Lamotrigin

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Lamotrigin ist ein Substrat für UGT Enzyme, einschliesslich UGT2B7, das in vitro durch Cannabidiol gehemmt wird. Lamotrigin Plasmaspiegel können bei gleichzeitiger Gabe mit Epidyolex erhöht sein.

CYP2C19 Substrate / Inhibitoren

Fluconazol

CBD AUCt: 1.21 (1.08, 1.36)

CBD Cmax: 1.24 (1.05, 1.47)

7-OH-CBD AUCt: 0.71 (0.61, 0.82)

7-OH-CBD Cmax: 0.59 (0.48, 0.72)

Die Wirkung auf Fluconazol wurde nicht untersucht.

Fluconazol, ein potenter CYP2C19 Inhibitor, hat einen nur geringen Effekt auf die CBD Exposition und bewirkt eine geringe Abnahme der 7-OH-CBD Exposition. Keine dieser Veränderungen werden als klinisch bedeutsam angesehen.

Epidyolex kann erhöhte Plasmakonzentrationen von Arzneimitteln, die durch CYP2C19 metabolisiert werden, z.B. Omeprazol und Clobazam (siehe oben), bewirken. Eine Dosisreduktion sollte für gleichzeitig verabreichte Arzneimittel, die sensitive CYP2C19 Substrate sind, oder die eine enge therapeutische Breite aufweisen, in Betracht gezogen werden.

CYP2C19 Induktoren

Rifampicin

CBD AUCt: 0.68 (0.61, 0.75)

CBD Cmax: 0.66 (0.56, 0.78)

7-OH-CBD AUCt: 0.37 (0.33, 0.41)

7-OH-CBD Cmax: 0.33 (0.29, 0.38)

Die Auswirkung auf Rifampicin wurde nicht untersucht.

Rifampicin und andere starke Induktoren von CYP2C19 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern.

CYP3A4 Substrate / Inhibitoren

Midazolam

Midazolam AUCt: 0.92 (0.78, 1.09)

Midazolam Cmax: 0.80 (067, 0.96)

1'-hydroxymidazolam AUCt: 1.68 (1.41, 2.01)

1'-hydroxymidazolam Cmax: 1.12 (0.93, 1.34)

Die Auswirkung auf Cannabidiol wurde nicht untersucht.

Epidyolex hat keine Auswirkung auf die Clearance von Midazolam und es wird nicht erwartet, dass es die Clearance von anderen sensitiven CYP3A4 Substraten beeinflusst.

Itraconazol

CBD AUCt: 1.05 (0.96, 1.15)

CBD Cmax: 1.01 (0.82, 1.25)

7-OH-CBD AUCt: 1.17 (1.07, 1.27)

7-OH-CBD Cmax: 1.06 (0.90, 1.25)

Die Auswirkung auf Itraconazol wurde nicht untersucht.

Itraconazol, ein potenter CYP3A4 Inhibitor, hat keinen Einfluss auf die CBD Exposition und bewirkt einen sehr geringen, klinisch unbedeutenden Anstieg der 7‑OH-CBD Exposition.

CYP3A4 Induktoren

z.B., Rifampicin, Carbamazepin, Enzalutamid, Mitotan, Johanniskraut

Siehe Rifampicin Studiendaten (CYP2C19 Induktoren)

Starke Induktoren von CYP3A4 können die Plasmakonzentration von Cannabidiol herabsetzen und deshalb die Wirksamkeit von Epidyolex vermindern. Eine Dosisanpasung kann erforderlich sein.

CYP2C8 und CYP2C9 Substrate / Inhibitoren

z.B., Repaglinid, Warfarin

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Eine Dosisreduktion der Substrate von CYP2C8 und CYP2C9 sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden, wenn bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex unerwünschte Wirkungen auftreten.

CYP1A2 und CYP2B6 Substrate / Inhibitoren

z.B., Theophyllin, Coffein, Bupropion, Efavirenz

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Eine Dosisanpassung der Substrate von CYP1A2 und CYP2B6 sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden.

UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7 Substrate / Inhibitoren

z.B. Diflunisal, Propofol, Fenofibrat, Gemfibrozil, Morphin, Lorazepam

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Eine Dosisreduktion der Substrate von UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7 oder von Epidyolex sollte klinisch angemessen berücksichtigt werden, wenn bei gleichzeitiger Verabreichung mit Epidyolex unerwünschte Wirkungen auftreten.

UGT1A1, UGT1A4 und UGT1A6 Substrate / Inhibitoren

z.B. Lamotrigin, Olanzepin, Paracetamol

Eine mögliche Arzneimittelinteraktion wurde nicht untersucht.

Der Metabolit 7-COOH-CBD ist in vitro ein Inhibitor der UGT1A1, UGT1A4 und UGT1A6-vermittelten Wirkung. Eine Dosisreduktion der Substrate kann bei gleichzeitiger Verabreichung von Substraten mit diesen UGTs erforderlich sein.

Oral Kontrazeptiva

z.B. Ethinylestradiol, Levonorgestrel

Eine mögliche Arzneimittelinterkation wurde nicht untersucht

Cannabidiol ist kein Induktor von CYP3A4; es wird deshalb nicht erwartet, dass es die Pharmakokinetik von hormonalen Kontrazeptiva verändert.

Schwangerschaft

Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Epidyolex bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Epidyolex sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, der potenzielle Nutzen für die Mutter überwiegt das potenzielle Risiko für den Fötus eindeutig.

Stillzeit

Es gibt keine klinischen Daten zum Vorkommen von Epidyolex oder seiner Metaboliten in der Muttermilch, zu den Auswirkungen auf den gestillten Säugling oder den Auswirkungen auf die Milchproduktion.

Tierexperimentelle Studien zeigten toxikologische Veränderungen bei laktierenden Tieren, wenn das Muttertier mit Cannabidiol behandelt wurde (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Da Cannabidiol stark an Proteine gebunden ist und wahrscheinlich ungehindert von Plasma in die Milch übergeht, sollte das Stillen während der Behandlung unterbrochen werden.

Fertilität

Es liegen keine Daten zu Auswirkungen von Epidyolex auf die Fertilität beim Menschen vor.

Bei einer oralen Dosis von bis zu 150 mg Cannabidiol/kg/Tag wurde kein Einfluss auf die Fortpflanzungsfähigkeit von männlichen oder weiblichen Ratten festgestellt (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Epidyolex hat einen grossen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen, da es Somnolenz und Sedierung verursachen kann (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Patienten sollten angewiesen werden, keine Fahrzeuge bzw. Maschinen zu fahren oder zu bedienen, bis sie ausreichende Erfahrung gesammelt haben, so dass sie abschätzen können, ob dadurch ihre entsprechenden Fähigkeiten beeinträchtigt werden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Somnolenz, verminderter Appetit, Diarrhö, Fieber, Müdigkeit und Erbrechen.

Die häufigste Ursache für Behandlungsabbrüche war die Erhöhung der Transaminase.

Die mit Epidyolex aus placebokontrollierten klinischen Studien gemeldeten Nebenwirkungen sind in der nachstehenden Auflistung nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt.

Die Häufigkeit ist wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis < 1/10), gelegentlich (≥1/1.000 bis < 1/100). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen in absteigender Reihenfolge dargestellt.

Auflistung der unerwünschten Wirkungen (inkl. Häufigkeiten)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Pneumoniea, Bronchitis, Nasopharyngitis, Harnwegsinfektion

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (21%)

Häufig: erhöhter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Reizbarkeit, Schlaflosigkeit, Aggression, anomales Verhalten, Agitiertheit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Somnolenza (29%)

Häufig: Lethargie, Sabbern, Tremor

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Husten

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (18%), Erbrechen (11%)

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: AST erhöht, ALT erhöht, GGT erhöht, Leberfunktionstest anomal

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (16%), Müdigkeit (11%)

Untersuchungen

Häufig: vermindertes Gewicht

a Gruppierte Begriffe: Pneumonie: Pneumonie, Pneumonie RSV, Mykoplasmen‑Pneumonie, Adenovirus‑Pneumonie, virale Pneumonie, Aspirationspneumonie; Somnolenz: Somnolenz, Sedierung.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Hepatozelluläre Schädigung

Epidyolex führt zu dosisbezogenen Erhöhungen der ALT‑ und AST‑Werte (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In kontrollierten Studien zu LGS und DS lag die Inzidenz von ALT‑Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten mit Epidyol‑Behandlung bei 13%, verglichen mit 1% bei Placebo‑Patienten. Bei weniger als 1% der mit Epidyolex behandelten Patienten lagen die ALT‑ bzw. AST‑Werte bei mehr als dem 20‑fachen des ULN. Bei Patienten, die Epidyolex nahmen, gab es Fälle von erhöhten Transaminasewerten bei Krankenhausaufenthalten.

Risikofaktoren für hepatozelluläre Schädigung

Gleichzeitige Gabe von Valproat und Clobazam, Epidyolex Dosis und Base-line Transaminase Erhöhungen.

Gleichzeitige Gabe von Valproat und Clobazam

Bei mit Epidyolex behandelten Patienten lag die Inzidenz von ALT‑Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei Patienten, die gleichzeitig Valproat und Clobazam erhielten, bei 23%, bei Patienten, die gleichzeitig Valproat (ohne Clobazam) einnahmen, bei 17%, bei Patienten, die gleichzeitig Clobazam einnahmen (ohne Valproat), bei 3%, und bei Patienten, die keines der Medikamente einnahmen, bei 2%.

Dosis

ALT‑Erhöhungen von über dem 3-fachen des ULN wurden bei 16% der Patienten, die 20 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, verglichen mit 3% bei Patienten, die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, gemeldet.

Erhöhte Transaminasewerte am Ausgangszeitpunkt

In kontrollierten Studien (siehe Rubrik “Eigenschaften/Wirkungen”, «Pharmakodynamik») an Patienten, die 20 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, lag die Häufigkeit von ALT‑Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN bei 31% (84% von diesen waren unter Valproat), wenn die ALT zu Studienbeginn über dem ULN lag, im Vergleich zu 12% (89% von diesen waren unter Valproat), wenn der ALT‑Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag. Bei fünf Prozent (5%) der Patienten (alle unter Valproat), die 10 mg Epidyolex/kg/Tag einnahmen, kam es zu ALT‑Erhöhungen über dem 3-fachen des ULN, wenn der ALT‑Wert zu Studienbeginn über dem ULN‑Wert lag, verglichen mit 3% der Patienten (alle unter Valproat), bei denen der ALT‑Wert zu Studienbeginn im Normbereich lag.

Somnolenz und Sedierung

Fälle von Somnolenz und Sedierung wurden in kontrollierten klinischen Studien zu LGS und DS mit Epidyolex beobachtet. Die Häufigkeit bei Patienten, die 10 mg/kg/day Epidyolex erhielten, betrug 26% und diejenige bei den Patienten, die 20 mg/kg/Tag Epidyolex erhielten, betrug 29%, im Vergleich zu 10% bei Patienten unter Placebo.

Die Häufigkeit war in einer Subgruppe von Patienten unter gleichzeitiger Verabreichung von Clobazam höher (40% bei mit Epidyolex-behandelten Patienten zusammen mit Clobazam verglichen mit 14% bei mit Epidyolex-behandelten Patienten ohne Clobazam).

Vermindertes Gewicht

Epidyolex kann zu Gewichtsverlust führen. In den kontrollierten Studien an Patienten mit LGS oder DS kam es bei 16% der mit Epidyolex behandelten Patienten zu einer Gewichtsabnahme von ≥5% gegenüber ihrem Ausgangsgewicht, verglichen mit 9% der Patienten unter Placebo, wobei das jeweilige Gewicht gemessen wurde. Die Gewichtsabnahme erscheint dosisbezogen, da bei 19% der Patienten auf 20 mg Epidyolex/kg/Tag eine Gewichtsverminderung von ≥5% auftrat, verglichen mit 8% bei Patienten auf 10 mg Epidyolex/kg/Tag. In einigen Fällen wurde das verminderte Gewicht als unerwünschtes Ereignis gemeldet (siehe Auflistung oben). Verminderter Appetit und Gewichtsverlust können zu einem geringfügig verringerten Grössenwachstum führen. Bei einem anhaltenden Gewichtsverlust/mangelnder Gewichtszunahme sollte regelmässig überprüft werden, ob die Behandlung mit Epidyolex fortgesetzt werden sollte.

Hämatologische Anomalien

Epidyolex kann zu einer Verringerung der Hämoglobin‑ und Hämatokritwerte führen. In kontrollierten Studien bei Patienten mit LGS oder DS betrug die mittlere Abnahme des Hämoglobins vom Behandlungsbeginn bis zum Ende der Behandlung ‑0,37 g/dl bei Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, und +0,01 g/dl bei Patienten unter Placebo. Eine entsprechende Abnahme des Hämatokrits wurde ebenfalls beobachtet, mit einer mittleren Veränderung von ‑1,4% bei Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, und ‑0,3% bei ‑Patienten unter Placebo.

Es gab keine Auswirkungen auf die Erythrozytenindizes. Bei siebenundzwanzig Prozent (27%) der Patienten, die mit Epidyolex behandelt wurden, trat im Verlauf der Studie eine neue, im Labor bestätigte Anämie (definiert als normale Hämoglobinkonzentration zu Beginn der Studie, mit einem Messwert, der zu einem späteren Zeitpunkt unterhalb der unteren Normalgrenze lag) gegenüber 15% der Patienten unter Placebo, auf.

Erhöhte Kreatininwerte

Epidyolex kann zu einer Erhöhung des Serumkreatinins führen. Der Mechanismus wurde nicht bestimmt. In kontrollierten Studien an gesunden Erwachsenen und bei Patienten mit LGS und DS wurde innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Behandlung mit Epidyolex ein Anstieg des Serumkreatinins um etwa 10% beobachtet. Bei gesunden Erwachsenen war der Anstieg reversibel. Die Reversibilität wurde in Studien mit LGS und DS nicht bewertet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Erfahrungen mit höheren Dosen als der empfohlenen therapeutischen Dosis sind begrenzt. Bei gesunden erwachsenen Probanden, die eine Einzeldosis von 6'000 mg erhielten, wurde von leichter bis mässiger Diarrhö und Somnolenz berichtet. Dies entspricht einer Dosis von über 85 mg/kg für einen 70 kg schweren Erwachsenen. Diese Nebenwirkungen bildeten sich nach dem Ende der Studie zurück.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient beobachtet werden und eine geeignete symptomatische Behandlung, einschliesslich der Überwachung der Vitalfunktionen, sollte durchgeführt werden.

ATC-Code: N03AX24

Wirkungsmechanismus

Die genauen Mechanismen der antikonvulsiven Wirkung von Cannabidiol beim Menschen sind nicht bekannt.

Cannabidiol übt seine antikonvulsive Wirkung nicht durch Wechselwirkungen mit Cannabinoidrezeptoren aus.

Cannabidiol reduziert die neuronale Übererregbarkeit mittels der Modulation von intrazellulärem Kalzium über den G‑Protein‑gekoppelten Rezeptor 55 (GPR55) und der transienten Rezeptor‑Potential‑Kationenkanäle der Unterfamilie V1 (TRPV1) sowie der Modulation der Adenosin‑vermittelten Signalgebung durch Hemmung der intrazellulären Aufnahme von Adenosin über den equilibrativen Nucleosidtransporter 1 (ENT1).

Pharmakodynamik

Keine spezifischen Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Zusatztherapie bei Patienten mit Lennox‑Gastaut‑Syndrom (LGS)

Die Wirksamkeit von Epidyolex als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Lennox‑Gastaut‑Syndrom (LGS) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien (GWPCARE3 und GWPCARE4) untersucht. Jede Studie bestand aus einem 4‑wöchigen Ausgangszeitraum, einem 2‑wöchigen Titrationszeitraum und einem 12‑wöchigen Erhaltungszeitraum. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 15 Jahre, und 94% der Patienten nahmen 2 oder mehr Antiepileptika gleichzeitig während der Studie ein. Die in beiden Studien am Häufigsten verwendeten gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika (> 25% der Patienten) waren Valproat, Clobazam, Lamotrigin, Levetiracetam und Rufinamid.

Der primäre Endpunkt war die prozentuale Veränderung der Sturzanfälle pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Epidyolex‑Gruppe im Vergleich zu Placebo gegenüber dem Ausgangswert. Sturzanfälle sind als atonische, tonische oder tonisch‑klonische Anfälle definiert. Sekundäre Hauptendpunkte waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der Sturzanfälle um mindestens 50% gesunken war, die prozentuale Veränderung der Gesamtkrampfanfallshäufigkeit gegenüber dem Ausgangswert und der allgemeine Veränderungseindruck des Patienten/der Pflegeperson bei ihrer letzten Visite. Diese Ergebnisgrössen sind in Tabelle 1 zusammengefasst.

Tabelle 1: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in LGS‑Studien

Studie GWPCARE3

Studie GWPCARE4

Epidyolex

20 mg/kg/Tag

(n = 76)

Epidyolex

10 mg/kg/Tag

(n = 73)

Placebo

(n = 76)

Epidyolex

20 mg/kg/Tag

(n = 86)

Placebo

(n = 85)

Primärer Endpunkt - prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfalle

Sturzanfälle

Mediane Verringerung in %

41,9

37,2

17,2

43,9

21,8

Vergleich mit Placebo

 

 

 

 

 

Unterschied

95% KI

p-Wert

21,6

6,7; 34,8

0,005

19,2

7,7; 31,2

0,002

17,2

4,1; 30,3

0,014

Sekundäre Hauptendpunkte

50% Responderanteila

p-Wert

39,5%

0,001

35,6%

0,003

14,5%

44,2%

0,004

23,5%

Krampfanfälle insgesamt

Mediane %

Verringerung

38,4

36,4

18,5

41,2

13,7

Vergleich mit Placebo

 

 

 

 

 

Unterschied

95% KI

p-Wert

18,8

4,4; 31,8

0,009

19,5

7,5; 30,4

0,002

 

21,1

9,4; 33,3

0,001

 

Mittlere Ergebnisse des allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzte Visite)

3,2

(l. verbessert)

3,0

(l. verbessert)

3,6

(keine Änderung)

3,0

(l. verbessert)

3.7

(keine Änderung)

p-Wert

0,044

0,002

 

0,001

 

CI = 95% Konfidenzintervall; Differenz = Behandlungsunterschied (12 Wochen);

a = Anteil der Patienten mit einer mindestens 50% reduzierten Häufigkeit der Sturzanfälle; l. = leicht.

Abbildung 1: Kumulativer Anteil der Patienten unter Cannabidiol und Placebo nach Kategorie des Anfallsverhaltens im Behandlungszeitraum bei Patienten mit Lennox‑Gastaut‑Syndrom (GWPCARE3 und GWPCARE4)

Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der Sturzanfälle

Placebo (n=161)

Cannabidiol 10 mg/kg/Tag (n=73)

Cannabidiol 20 mg/kg/Tag (n=162)

Anteil der Patienten (%)

Epidyolex ging während des Behandlungszeitraums in jeder Studie mit einer Zunahme der Anzahl Sturzanfall-freier Tage einher; dies entspricht 3 – 5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (20 mg/kg/Tag) bzw. 3 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (10 mg/kg/Tag).

Zusatztherapie bei Patienten mit Dravet‑Syndrom

Die Wirksamkeit von Epidyolex als Zusatztherapie bei Krampfanfällen im Zusammenhang mit dem Dravet‑Syndrom (DS) wurde in zwei randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten Parallelgruppenstudien (GWPCARE2 und GWPCARE1) bewertet. Jede Studie bestand aus einem 4‑wöchigen Ausgangszeitraum, einem 2‑wöchigen Titrationszeitraum und einem 12‑wöchigen Erhaltungszeitraum. Das Durchschnittsalter der Studienpopulation betrug 9 Jahre und 94% nahmen während der Studie 2 oder mehr Antiepileptika gleichzeitig ein. Die in beiden Studien am Häufigsten verwendeten gleichzeitig eingenommenen Antiepileptika (> 25% der Patienten) waren Valproat, Clobazam, Stiripentol und Levetiracetam.

Der primäre Endpunkt war die Veränderung der Häufigkeit von konvulsiven Krampfanfällen während des Behandlungszeitraums (1. Tag bis zum Ende des auswertbaren Zeitraums) im Vergleich zum Ausgangswert (GWPCARE2) und die mediane prozentuale Veränderung an konvulsiven Krampfanfällen pro 28 Tage über den Behandlungszeitraum in der Epidyolex‑Gruppe im Vergleich zu Placebo (GWPCARE1). Als konvulsive Krampfanfälle wurden alle zählbaren atonischen, tonischen, klonischen und tonisch‑klonischen Anfälle definiert. Sekundäre Hauptendpunkte bei GWPCARE2 waren der Anteil der Patienten, bei denen die Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle um mindestens 50% gesunken war, die Änderung der Häufigkeit der Krampfanfälle insgesamt, sowie der Allgemeine Veränderungseindruck der Pflegeperson bei der letzten Visite. Der sekundäre Hauptendpunkt bei GWPCARE1 war der Anteil der Patienten mit einer Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle um mindestens 50%. Diese Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengefasst.

Tabelle 2: Primäre und sekundäre Hauptendpunktmessungen in DS‑Studien

Studie GWPCARE2

Studie GWPCARE1

Epidyolex

20 mg/kg/Tag

(n = 67)

Epidyolex

10 mg/kg/Tag

(n = 66)

Placebo

(n = 65)

Epidyolex

20 mg/kg/Tag

(n = 61)

Placebo

(n = 59)

Primärer Endpunkt

Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle

Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle

Konvulsive Krampfanfälle

Mediane prozentuale Verringerung/

% Verringerung

45,7

48,7

26,9

38,9

13,3

Vergleich mit Placebo

 

 

 

% Verringerung 

25,7 

29,8 

22,8 

Unterschied 

 

 

 

95% KI

p-Wert

2,9; 43,2

0,030

8,4; 46,2

0,010

5,4; 41,1

0,012

Sekundäre Hauptendpunkte

50% Responderanteila

p-Wert

49,3%

0,007

43,9%

0,033

26,2%

42,6%

0,078

27,1%

Krampfanfälle insgesamt

Mediane prozentuale Verringerung/

% Verringerung

47,3

56,4

29,7

*

Vergleich mit Placebo 

 

 

% Verringerung 

25,1 

38,0 

Unterschied 

 

 

95% KI

p-Wert

3,5; 41,9

0,026

20,1; 51,9

<0,001

Mittlere Ergebnisse des Allgemeinen Veränderungseindrucks des Patienten/der Pflegeperson (letzter Besuch)

3.1 (l. verbessert)

2.8 (l. verbessert)

3.6

(keine Änderung)

*

p-Wert

0,028

0,001

 

 

CI = 95% Konfidenzintervall; Differenz = Behandlungsunterschied (12 Wochen);

a = Anteil der Patienten mit einer mindestens 50% reduzierten Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle; l. = leicht.

* In der Studie GWPCARE1 wurden die Gesamtanfälle und CGIC‑Endpunkte nicht in die Überprüfung der formalen Hypothesen einbezogen, deshalb werden keine Ergebnisse gezeigt.

Abbildung 2: Kumulativer Anteil der Patienten unter Epidyolex und Placebo nach Kategorie des Anfallsverhaltens im Behandlungszeitraum bei Patienten mit Dravet‑Syndrom (GWPCARE2 und GWPCARE1)

Prozentuale Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle

Placebo (n=124)

Cannabidiol 10 mg/kg/Tag (n=66)

Cannabidiol 20 mg/kg/Tag (n=128)

Anteil der Patienten (%)

Epidyolex ging während des Behandlungszeitraums in jeder Studie mit einer Zunahme der Anzahl Tage ohne konvulsive Krampfanfälle einher; dies entspricht 1 – 1,5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (20 mg/kg/Tag) bzw. 2 bis 2,5 Tage pro 28 Tage mehr als bei Placebo (10 mg/kg/Tag).

Erwachsene

Die Population mit Dravet Syndrom in den Studien GWPCARE2 und GWPCARE1 bestand überwiegend aus pädiatrischen Patienten, mit nur 5 erwachsenen Patienten im Alter von 18 Jahren (1,6%). Daher wurden nur begrenzte Daten zur Wirksamkeit und Sicherheit in der erwachsenen DS‑Population erhoben.

Dosis-Wirkung

Angesichts dessen, dass es keine konsistente Dosis-Wirkung zwischen 10 mg/kg/Tag und 20 mg/kg/Tag in den LGS- und DS-Studien gibt (siehe Abbildung 1 und 2), sollte Epidyolex anfänglich bis zur empfohlenen Erhaltungsdosis von 10 mg/kg/Tag hochtitriert werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei individuellen Patienten kann unter Berücksichtigung des Nutzen-Risikos eine Titration bis zur Maximaldosis von 20 mg/kg/Tag in Erwägung gezogen werden (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Behandlung mit Clobazam

Basierend auf den Ergebnissen von exploratorischen Subgruppenanalysen können sich additive krampflösende Wirkungen von Epidyolex bei Anwesenheit von Clobazam ergeben, die mit einem erhöhten Risiko für Somnolenz und Sedierung, Pneumonie und hepatozelluläre Schädigung einhergehen (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Interaktionen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Die gleichzeitige Anwendung von Epidyolex und Clobazam erfordert eine klinische Bewertung des Einzelfalls und mögliche Dosisanpassungen eines oder beider Arzneimittel entsprechend der Wirksamkeit, Verträglichkeit und Unbedenklichkeit.

Ergebnisse aus offenen Studien

In beiden randomisierten LGS-Studien wurden 99,5% der Patienten, die bis zum Ende an der Studie teilgenommen hatten, in die Langzeit-Open-Label-Verlängerungsstudie (GWPCARE5) aufgenommen. In dieser Studie betrug die mediane prozentuale Abnahme der Häufigkeit von Sturzanfällen bei Patienten mit LGS, die 37 bis 48 Wochen lang behandelt wurden (n = 299), von der 1. bis 12. Woche 55% gegenüber dem Ausgangswert, was bis zur 37. bis 48. Woche aufrechterhalten wurde (60%).

In beiden randomisierten DS-Studien wurden 97,7% der Patienten, die bis zum Ende an der Studie teilgenommen hatten, in GWPCARE5 aufgenommen. In dieser Studie betrug bei Patienten mit DS, die 37 bis 48 Wochen lang behandelt wurden (n = 214), die mittlere prozentuale Verringerung der Häufigkeit der konvulsiven Krampfanfälle gegenüber dem Ausgangswert in der 1. bis 12. Woche 56%, was bis zur 37. bis 48. Woche aufrechterhalten wurde (54%).

Sicherheit und Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Europäische Arzneimittel‑Agentur hat für Epidyolex eine Zurückstellung von der Verpflichtung zur Vorlage von Ergebnissen zu Studien in einer oder mehreren pädiatrischen Altersklassen bei der Behandlung von Anfällen im Zusammenhang mit DS und LGS gewährt. Siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung», bzgl. Angaben zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen.

Weitere Informationen

Missbrauch

In einer Studie zu möglichem Missbrauchspotential führte die akute Verabreichung von Epidyolex an nicht abhängige erwachsene gelegentliche Drogenkonsumenten in therapeutischen und supratherapeutischen Dosen zu geringen Antworten auf positive subjektive Messgrössen wie «Verlangen» und «Wunsch nach Wiederholung». Verglichen mit Dronabinol (synthetisches THC) und Alprazolam weist Epidyolex ein geringes Missbrauchspotenzial auf.

Absorption

Cannabidiol erscheint im Steady-State rasch im Plasma, wobei die Zeit bis zur maximalen Plasmakonzentration 2,5 bis 5 Stunden beträgt.

Steady-state Plasmakonzentrationen auf der Grundlage der Vorverabreichungskonzentrationen (CMin) wurden innerhalb von 2-4 Tagen bei einer zweimal täglichen Einnahme erreicht. Das schnelle Erreichen des Steady-state hängt mit dem mehrphasigen Eliminierungsprofil des Arzneimittels zusammen, bei dem die terminale Elimination nur einen kleinen Bruchteil der Clearance des Arzneimittels darstellt.

Die Einnahme von Epidyolex mit einer Mahlzeit mit hohem Fett‑ /Kaloriengehalt erhöhte die Geschwindigkeit und das Ausmass der Resorption (5‑fache Erhöhung von Cmax und 4‑fache Erhöhung der AUC) und verringerte die Gesamtvariabilität der Exposition im Vergleich zum nüchternen Zustand bei gesunden Freiwilligen.

Distribution

In vitro waren > 94% von Cannabidiol und dessen Metaboliten der Phase I an Plasmaprotein gebunden. Die bevorzugte Bindung erfolgt mit humanem Serumalbumin.

Das scheinbare orale Verteilungsvolumen lag bei gesunden Probanden mit 20'963 l bis 42'849 l und höher als im gesamten Körperwasser, was auf eine breite Verteilung von Epidyolex schliessen lässt.

Metabolismus

Cannabidiol wird hauptsächlich in der Leber über CYP450‑Enzyme und die UGT‑Enzyme metabolisiert. Die wichtigsten CYP450‑Isoformen, die für den Phase‑I‑Metabolismus von Cannabidiol zuständig sind, sind CYP2C19 und CYP3A4. Die für die Phase‑II‑Konjugation von Cannabidiol verantwortlichen UGT‑Isoformen sind UGT1A7, UGT1A9 und UGT2B7.

Die in Standard‑in‑vitro‑Assays identifizierten Phase‑I‑Metaboliten waren 7‑COOH‑CBD, 7‑OH‑CBD und 6‑OH‑CBD (ein eher unbedeutender zirkulierender Metabolit).

Nach Mehrfachgabe von Epidyolex zirkuliert der 7‑OH‑CBD‑Metabolit (aktiv in einem präklinischen Anfallsmodell) im menschlichen Plasma in niedrigeren Konzentrationen als der Ausgangswirkstoff Cannabidiol (~ 40% der CBD‑Exposition), bezogen auf die AUC. Der zirkulierende Metabolit mit den höchsten Plasmakonzentrationen ist 7‑COOH‑CBD mit rund 50mal höherer Steady-State Exposition als CBD. Dieser Metabolit hat vermutlich keine intrinsische Aktivität.

Elimination

Die Halbwertszeit von Epidyolex im Plasma betrug nach zweimal täglicher Verabreichung über 7 Tage an gesunde Probanden 56 – 61 Stunden.

Die Plasma‑Clearance von Cannabidiol nach einer einmaligen Dosis von 1'500 mg Cannabidiol beträgt etwa 1'111 l/h

Linearität/Nicht Linearität

Nach einer einmaligen nüchternen Verabreichung nimmt die Cannabidiol Exposition über den Bereich von 750 – 6'000 mg weniger als dosisproportional zu.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Epidyolex an Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung wurden keine Auswirkungen auf die Exposition von Cannabidiol oder Metaboliten beobachtet.

Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung wiesen höhere Plasmakonzentrationen von Cannabidiol (etwa 2,5 – 5,2-fach höhere AUC im Vergleich zu gesunden Probanden mit normaler Leberfunktion) auf.

Nierenfunktionsstörungen

Nach der Verabreichung einer Einzeldosis von 200 mg Epidyolex an Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Nierenfunktionsstörung wurden im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion keine Auswirkungen auf die Cmax oder AUC von Cannabidiol beobachtet. Patienten mit Nierenerkrankung im Endstadium wurden nicht untersucht.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Cannabidiol wurde bei Kindern unter 2 Jahren nicht untersucht.

Einer kleinen Anzahl von Patienten < 2 Jahren mit behandlungsresistenter Epilepsie wurde in einem erweiterten Zugangsprogramm Epidyolex verabreicht.

Mutagenität

Studien zur Genotoxizität haben keine mutagene oder klastogene Wirkung nachgewiesen.

Karzinogenese

Adäquate Studien zum karzinogenen Potential von Cannabidiol wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine unerwünschten Effekte auf die männliche und weibliche Fertilität oder Fortpflanzungsleistung bei Ratten bei Dosen bis zu 250 mg/kg/Tag beobachtet.

In einer Studie zur embryo-foetalen Entwicklung (EFD) durchgeführt bei Kaninchen wurden Dosen von 50, 80 oder 125 mg/kg/Tag untersucht. Ein vermindertes fötales Körpergewicht und erhöhte fötale strukturelle Variationen verbunden mit maternaler Toxizität wurden bei einer Dosis von 125 mg/kg/Tag beobachtet. Die maternalen Plasma‑Cannabidiol‑Expositionen bei NOAEL‑Werten lagen unter der von 20 mg/kg/Tag beim Menschen.

In der Studie zur EFD bei Ratten wurden Dosen von 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag untersucht. Es wurde eine embryofötale Mortalität bei der hohen Dosis beobachtet, wobei es keine behandlungsbedingten Auswirkungen auf den Implantationsverlust bei niedrigen oder mittleren Dosen gab. Der untersuchte NOAEL‑Wert lag bei einer maternalen Plasmaexposition (AUC), die etwa 50‑mal höher war als die erwartete Exposition beim Menschen bei 20 mg/kg/Tag.

Eine Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde bei Ratten in Dosierungen von 75, 150 oder 250 mg/kg/Tag durchgeführt. Verringertes Wachstum, verzögerte sexuelle Reifung, Verhaltensänderungen (verminderte Aktivität) und unerwünschte Wirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane (kleine Hoden bei erwachsenen Nachkommen) und Fruchtbarkeit wurde bei den Nachkommen bei Dosen von ≥150 mg/kg/Tag beobachtet. Der NOAEL‑Wert war mit einer Exposition von maternalen Plasma‑Cannabidiol um das 9‑fache über der des Menschen bei 20 mg/kg/Tag verbunden.

Juvenile Toxizität

Bei juvenile Ratten führte die Verabreichung von Cannabidiol während 10 Wochen (subkutane Dosen von 0 oder 15 mg/kg an den postnatalen Tagen 4 ‑ 6, gefolgt von der oralen Verabreichung von 0, 100, 150 oder 250 mg/kg an den postnatalen Tagen 7 ‑ 77) zu einem erhöhten Körpergewicht, einer verzögerten männlichen Geschlechtsreifung, neurologischen Verhaltensweisen, einer erhöhten Knochendichte und einer Leberhepatozytenvakuolierung.

Eine No‑Effect‑Dosis konnte nicht festgelegt werden. Die Exposition bei der niedrigsten Dosis, die Entwicklungstoxizität bei juvenilen Ratten (15 mg/kg subkutan / 100 mg/kg oral) verursachte, lag bei etwa 20‑fachen der pädiatrischen klinischen Exposition bezogen auf die Cmax.

Weitere Daten

In nicht-klinischen Prüfungen auf ein Missbrauchspotential wurde gezeigt, dass Cannabidiol keine cannabinoidartigen Verhaltensreaktionen hervorruft, einschliesslich der Verallgemeinerung von Δ‑9‑Tetrahydrocannabinol (THC) in einer Drogendiskriminierungsstudie. Cannabidiol führt bei Tieren auch nicht zu einer Selbstverabreichung, was darauf hindeutet, dass es keine Belohnungswirkungen hervorruft und nicht zu einer physischen Abhängigkeit oder einer Entzugserscheinung führt.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Haltbarkeit nach erstmaligem Öffnen: Innerhalb von 12 Wochen nach dem Öffnen der Flasche verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu beseitigen.

67590 (Swissmedic).

DRAC AG, Murten.

GW Pharma Limited, Sittingbourne / UK.

Februar 2021.

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Fabbricante Stato dell'informazione

▼ Questo medicamento è soggetto a monitoraggio addizionale. Ciò consente una rapida identificazione delle nuove conoscenze in materia di sicurezza. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a segnalare il sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi. Per indicazioni a proposito della segnalazione di effetti collaterali, cfr. la rubrica «Effetti indesiderati».

Principi attivi

Cannabidiolo.

Sostanze ausiliarie

Etanolo (anidro) 79 mg/ml.

Contenuto di alcol: 7,9% p/v corrispondente al 10% v/v di alcol anidro.

Olio di sesamo (raffinato) 736 mg/ml.

Alcol benzilico 0,0003 mg/ml.

Sucralosio (E955).

Sostanza aromatizzante (aroma di fregola).

Soluzione orale.

Ogni millilitro di soluzione contiene 100 mg di cannabidiolo (cannabidiolo 100 mg/1 ml).

Soluzione trasparente, da incolore a gialla.

Epidyolex è indicato come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche associate a sindrome di Lennox‑Gastaut (LGS) o a sindrome di Dravet (DS) nei pazienti a partire da 2 anni di età.

Avvio della terapia

La dose iniziale raccomandata di Epidyolex è di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) per una settimana.

Terapia di mantenimento

Dopo una settimana, tale dose dovrà essere aumentata a una dose di mantenimento di 5 mg/kg due volte al giorno (10 mg/kg/die).

In base alla risposta clinica e alla tollerabilità individuale, ogni dose potrà essere ulteriormente aumentata con incrementi settimanali di 2,5 mg/kg due volte al giorno (5 mg/kg/die) fino alla dose massima raccomandata di 10 mg/kg due volte al giorno (20 mg/kg/die).

Ogni aumento di dose oltre i 10 mg/kg/die, fino alla dose massima raccomandata di 20 mg/kg/die, dovrà avvenire tenendo in considerazione il rapporto beneficio/rischio per il singolo paziente e attenendosi dettagliatamente al programma di monitoraggio (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ogni scatola di Epidyolex viene fornita con:

  • Due siringhe da 1 ml con graduazioni da 0,05 ml (0,05 ml corrispondono a 5 mg di Epidyolex)
  • Due siringhe da 5 ml con graduazioni da 0,1 ml (0,1 ml corrisponde a 10 mg di Epidyolex)

Se la dose calcolata è pari o inferiore a 100 mg (1 ml), utilizzare la siringa per somministrazione orale più piccola da 1 ml.

Se la dose calcolata è superiore a 100 mg (1 ml), utilizzare la siringa per somministrazione orale più grande da 5 ml.

La dose calcolata deve essere arrotondata all'incremento graduale più vicino.

Interruzione del trattamento

In caso di interruzione del trattamento con cannabidiolo, è necessario ridurre la dose in modo graduale. Negli studi clinici l'interruzione del trattamento con cannabidiolo è stata ottenuta riducendo la dose di circa il 10% al giorno per 10 giorni (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» alle voci «Danno epatocellulare» e «Aumento della frequenza delle crisi»). È possibile che sia necessaria una titolazione più lenta oppure più rapida, secondo le indicazioni cliniche e a discrezione del medico prescrittore.

Terapia combinata

Aggiustamenti della dose di altri medicamenti assunti in associazione con Epidyolex:

Un medico con esperienza nel trattamento di pazienti in terapia concomitante con farmaci antiepilettici (AED) deve valutare la necessità di aggiustamenti della dose di Epidyolex o del/i medicamento/i concomitante/i al fine di gestire potenziali interazioni farmacologiche (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Epidyolex non richiede aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione epatica lieve (Child‑Pugh A).

Prestare attenzione nei pazienti con compromissione epatica moderata (Child‑Pugh B). La dose iniziale / di mantenimento / e quella massima devono essere circa dimezzate rispetto ai pazienti con fegato sano. Una dose massima di più di 10 mg/kg p.c./die non è raccomandata in questi pazienti.

L'uso di Epidyolex in caso di compromissione epatica grave (Child‑Pugh C) non è raccomandato.

Vedere anche i paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali» e «Farmacocinetica».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Epidyolex può essere somministrato a pazienti con compromissione renale lieve, moderata o severa senza aggiustamenti della dose (vedere paragrafo «Farmacocinetica»). Non esistono esperienze su pazienti con malattia renale allo stadio terminale. Non è noto se Epidyolex sia dializzabile.

Pazienti anziani (65 anni e più)

La sicurezza e l'efficacia di Epidyolex nei pazienti di età pari o superiore a 65 anni non sono state stabilite.

In linea generale, la scelta della dose per un paziente anziano deve avvenire con cautela, partendo di norma dal limite inferiore dell'intervallo di dosaggio e considerando la maggiore frequenza di funzionalità epatica, renale e cardiaca ridotte, di patologie concomitanti o di altre terapie in corso (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali» alla voce «Danno epatocellulare»).

Bambini e adolescenti

Non esistono usi pertinenti di Epidyolex nei bambini di età inferiore a 6 mesi.

La sicurezza e l'efficacia di Epidyolex nei bambini di età compresa tra 6 mesi e 2 anni non sono state ancora stabilite. Non ci sono dati disponibili.

Somministrazione ritardata della dose / dose dimenticata

In caso di mancata assunzione di una o più dosi, queste non dovranno essere compensate. Il dosaggio dovrà essere ripreso seguendo lo schema terapeutico esistente. In caso di mancata assunzione delle dosi per un periodo superiore a 7 giorni, sarà necessario procedere a una nuova titolazione della dose terapeutica.

Modo di somministrazione

Uso orale.

Il cibo può causare un aumento della concentrazione di Epidyolex; pertanto, l'assunzione del medicamento deve avvenire in modo costante a stomaco vuoto oppure a stomaco pieno, incluse diete chetogeniche. In caso di assunzione con il cibo, dovrebbe essere mantenuta il più possibile una composizione simile dei pasti (vedere paragrafo «Farmacocinetica»).

Ipersensibilità al principio attivo, all'olio di sesamo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo «Composizione».

Se si verificano reazioni di ipersensibilità in un paziente durante il trattamento con Epidyolex, il medicamento deve essere sospeso.

Pazienti con un innalzamento delle transaminasi di oltre 3 volte il limite superiore della norma (ULN) e livelli di bilirubina 2 volte superiori al valore ULN (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

Danno epatocellulare

Epidyolex induce un innalzamento dose‑correlato delle transaminasi epatiche (alanina aminotransferasi [ALT] e/o aspartato aminotransferasi [AST]) (vedere paragrafo «Effetti indesiderati»). Questi aumenti si verificano abitualmente nei primi due mesi di trattamento; tuttavia sono stati osservati casi fino a 18 mesi dopo l'inizio del trattamento, particolarmente tra i pazienti che assumevano in concomitanza valproato.

Negli studi clinici, la maggioranza degli aumenti di ALT si è verificata tra i pazienti che assumevano in concomitanza valproato. L'incidenza degli aumenti delle transaminasi era aumentata anche dall'uso concomitante di clobazam, anche se in misura minore rispetto a valproato. In caso di innalzamento delle transaminasi si deve prendere in considerazione un aggiustamento della dose o la sospensione di valproato o di clobazam. L'innalzamento delle transaminasi si è risolto interrompendo l'assunzione di Epidyolex o riducendo la dose di Epidyolex e/o di valproato in circa due terzi dei casi. In circa un terzo dei casi l'innalzamento delle transaminasi si è risolto durante il trattamento continuato con Epidyolex, senza riduzione della dose.

I pazienti con livelli di transaminasi al basale oltre il valore ULN hanno presentato tassi di innalzamento delle transaminasi più elevati durante l'assunzione di Epidyolex. In alcuni pazienti, l'effetto sinergico del trattamento concomitante con valproato su valori di transaminasi elevati al basale ha determinato un rischio più elevato di innalzamento delle transaminasi.

In uno studio non controllato condotto su pazienti con indicazione diversa dall'epilessia, 2 pazienti anziani hanno presentato, insieme all'innalzamento delle transaminasi, un aumento dei livelli di fosfatasi alcalina pari a oltre 2 volte il valore ULN. Questi livelli si sono normalizzati dopo l'interruzione del trattamento con Epidyolex.

Monitoraggio

In generale gli aumenti delle transaminasi di oltre 3 volte il valore ULN in presenza di bilirubina elevata senza altra spiegazione plausibile sono un importante fattore predittivo di danno epatico severo. L'identificazione tempestiva di un aumento dei livelli delle transaminasi può ridurre il rischio di esiti seri. I pazienti con livelli di transaminasi al basale circa 3 volte superiori al valore ULN o un aumento della bilirubina di circa 2 volte il valore ULN devono essere sottoposti ad accertamenti prima di avviare la terapia con Epidyolex.

Prima di avviare la terapia con Epidyolex, misurare i livelli sierici di transaminasi (ALT e AST), fosfatasi alcalina e bilirubina totale.

I livelli sierici delle transaminasi (ALT, AST), della fosfatasi alcalina e della bilirubina totale devono essere misurati a 2 settimane, 1 mese, 2 mesi, 3 mesi e 6 mesi dopo l'inizio del trattamento con Epidyolex e successivamente a intervalli regolari o in base alle indicazioni cliniche.

Con variazioni del dosaggio di Epidyolex superiori a 10 mg/kg/die o variazioni nella somministrazione di medicamenti noti per indurre effetti epatici (aggiunte o modificazione di dosi), è necessario riavviare questo schema di monitoraggio.

Qualora un paziente manifesti sintomi o segni clinici indicativi di disfunzione epatica, procedere tempestivamente alla misurazione dei livelli sierici delle transaminasi e della bilirubina totale, e sospendere (temporaneamente o definitivamente, secondo i casi) il trattamento con Epidyolex. Epidyolex deve essere sempre interrotto in caso di aumento dei livelli delle transaminasi superiore a 3 volte il valore ULN e in caso di aumento dei livelli di bilirubina superiore a 2 volte il valore ULN. Anche i pazienti che presentano un innalzamento persistente delle transaminasi superiore a 5 volte il valore ULN devono interrompere il trattamento. I pazienti con un innalzamento delle transaminasi sieriche prolungato nel tempo devono essere sottoposti ad accertamenti per escludere altre possibili cause. Valutare l'opportunità di modificare le dosi di altri medicamenti noti per indurre effetti epatici (ad es. valproato e clobazam) e somministrati in concomitanza (vedere paragrafo «Interazioni»).

Pazienti con compromissione della funzionalità epatica moderata e grave (Child-Pugh B e C)

I pazienti con funzionalità epatica compromessa non sono stati inclusi negli studi clinici cardine.

L'uso di Epidyolex nei pazienti con moderata compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh B) deve avvenire solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio/beneficio, nonché sotto stretto monitoraggio dei parametri di funzionalità epatica e con dosaggio ridotto (vedere paragrafo «Posologia/Impiego»).

L'uso di Epidyolex nei pazienti con grave compromissione della funzionalità epatica (Child-Pugh C) è sconsigliato.

Sonnolenza e sedazione

Epidyolex può indurre sonnolenza e sedazione, che si verificano più comunemente durante le fasi iniziali del trattamento e possono ridursi in intensità con la continuazione del trattamento stesso. Questi casi si sono verificati con maggiore frequenza fra i pazienti in terapia concomitante con clobazam (vedere paragrafi «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»). Altre sostanze con effetto depressivo sul SNC, come l'alcol, possono potenziare la sonnolenza e la sedazione.

Polmonite

Durante l'uso di Epidyolex è stato osservato un aumentato rischio di polmonite. Negli studi clinici controllati in pazienti con LGS o DS il 6% dei pazienti trattati con Epidyolex ha avuto una polmonite rispetto all'1% dei pazienti che ricevevano placebo. La frequenza della polmonite non è sembrata essere dose-dipendente: il 5% dei pazienti trattati con Epidyolex 20 mg/kg/die ha sviluppato una polmonite rispetto al 9% dei pazienti trattati con Epidyolex 10 mg/kg/die. L'incidenza di polmonite era maggiore nei pazienti che ricevevano clobazam in co-somministrazione. I medici prescrittori devono monitorare i pazienti per segni e sintomi di polmonite, incluse sonnolenza e sedazione significative.

Aumento della frequenza delle crisi

Analogamente a quanto accade con altri AED, durante il trattamento con Epidyolex è possibile che si verifichi un aumento clinicamente rilevante della frequenza delle crisi; ciò potrebbe richiedere un aggiustamento della dose di Epidyolex e/o di AED concomitanti oppure la sospensione del trattamento con Epidyolex, qualora il rapporto beneficio/rischio risulti negativo.

Ideazione e comportamento suicidari

Fra pazienti in terapia con AED per varie indicazioni sono stati segnalati casi di ideazione e comportamento suicidari. Una metanalisi di studi randomizzati con AED e controllati con placebo ha mostrato un lieve aumento del rischio di ideazione e comportamento suicidari. Il meccanismo causale di tale rischio non è noto e i dati disponibili non escludono la possibilità di un aumento del rischio con Epidyolex.

I pazienti devono essere tenuti sotto osservazione per eventuali segni di ideazione e comportamento suicidari e deve essere presa in considerazione l'opportunità di avviare una terapia adeguata. I pazienti e le persone che li assistono devono essere avvisati di consultare il medico nel caso in cui si manifestino segni di ideazione o comportamento suicidari.

Etanolo nella formulazione

Questo medicamento contiene 7,9 % p/v di etanolo (alcol) (79 mg/ml di etanolo corrispondenti al 10% v/v di etanolo anidrico), cioè fino a 553 mg di etanolo per dose di Epidyolex (10 mg/kg) per un adulto del peso di 70 kg. Ciò corrisponde a 14 ml di birra o 6 ml di vino per dose.

La piccola quantità di alcol in questo medicamento non ha effetti evidenti.

Alcol benzilico

Questo medicamento contiene 0,0003 mg/ml di alcol benzilico, corrispondenti a 0,0021 mg per dose di Epidyolex (Epidyolex 10 mg/kg per dose per un adulto del peso di 70 kg).

L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche.

C'è un rischio maggiore nei bambini piccoli a causa di accumulo.

Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se assolutamente necessario, a causa del rischio di accumulo e tossicità («acidosi metabolica»), specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale, e in gravidanza o allattamento.

Olio di sesamo raffinato

Epidyolex contiene olio di sesamo raffinato che può raramente causare gravi reazioni allergiche.

Studi in vitro

Cannabidiolo è un substrato di CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 e UGT2B7.

I dati in vitro inducono a supporre che il cannabidiolo, a concentrazioni clinicamente rilevanti, sia un inibitore delle attività indotte da CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 e UGT2B7. Il metabolita 7-carbossi-cannabidiolo (7-COOH-CBD), a concentrazioni clinicamente rilevanti, è un inibitore dell'attività mediata da UGT1A1, UGT1A4 e UGT1A6 in vitro.

A concentrazioni clinicamente rilevanti, il cannabidiolo induce l'espressione dell'mRNA per CYP1A2 e CYP2B6.

Non si può escludere che il cannabidiolo inibisca l'efflusso mediato da P‑gp o BCRP nell'intestino.

Il metabolita 7‑COOH‑CBD è un substrato di P-gp/MDR1 e possiede potenziali attività di inibizione su BCRP, OATP1B1, OATP1B3 e OAT3.

Il cannabidiolo e il metabolita 7‑OH‑CBD non sono substrati di P-gp, BCRP, OATP1B1 o OATP1B3.

Il metabolita 7‑OH‑CBD non è un inibitore dei principali trasportatori di captazione renale ed epatica OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1 e OATP1B3.

Il cannabidiolo non è un substrato né un inibitore dei trasportatori di captazione cerebrale OATP1A2 e OATP2B1.

A concentrazioni plasmatiche clinicamente rilevanti il cannabidiolo e 7‑OH‑CBD non sono inibitori dei trasportatori di efflusso BSEP.

La farmacocinetica di Epidyolex è complessa e può causare interazioni con gli AED assunti in concomitanza dal paziente. La dose di Epidyolex e/o degli AED concomitanti deve pertanto essere aggiustata durante i regolari controlli medici ed è necessario un attento monitoraggio del paziente per eventuali reazioni farmacologiche avverse. Occorre inoltre tenere in considerazione l'opportunità di monitorare le concentrazioni plasmatiche.

Il potenziale rischio di interazioni farmacologiche con altri AED concomitanti è stato valutato in volontari sani e in pazienti epilettici per clobazam, valproato e stiripentolo (750 mg, 2 volte al giorno nei volontari sani e 20 mg/kg/die nei pazienti). Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione farmacologica per altri AED, un coinvolgimento di fenitoina e lamotrigina è indicato da dati in vitro.

Sebbene non siano stati condotti studi formali di interazione farmacologica per altri AED, un coinvolgimento di fenitoina e lamotrigina è indicato da dati in vitro. Interazioni e raccomandazioni sul dosaggio con AED e altri farmaci sono riassunte nella tabella seguente:

Tabella

Farmaci concomitanti

Effetto sul livello plasmatico

Rapporti medi geometrici (IC al 90%)

Note e raccomandazioni

Farmaci antiepilettici (AED)

Valproato

AUCtau di CBD: 1,05 (0,90, 1,24)

Cmax di CBD: 0,74 (0,58, 0,93)

AUCtau di 7-OH-CBD: 1,22 (0,96, 1,55)

Cmax di 7-OH-CBD: 0,97 (0,67, 1,41)

AUCtau di valproato: da 0,83 (0,75, 0,92) a 0,99 (0,90, 1,08)

Cmax di valproato: da 0,87 (0,79, 0,95) a 1,01 (0,95, 1,07)

AUCtau di 4-ene-VPA: 0,70 (0,62, 0,80)

Cmax di 4-ene-VPA: 0,77 (0,66, 0,90)

L'uso concomitante di Epidyolex e valproato aumenta l'incidenza di innalzamento delle transaminasi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Il meccanismo di queste interazioni è tuttora ignoto. In presenza di aumenti clinicamente significativi delle transaminasi, è necessario ridurre o sospendere la somministrazione di cannabidiolo e/o valproato contemporaneamente in tutti i pazienti, fino a quando non si osserva una scomparsa di tale innalzamento (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). I dati disponibili non sono sufficienti a valutare il rischio di una somministrazione concomitante di altri medicamenti epatotossici con cannabidiolo (vedere “Avvertenze e misure precauzionali»).

L'uso concomitante di Epidyolex e valproato aumenta l'incidenza di diarrea ed eventi di riduzione dell'appetito. Il meccanismo di queste interazioni non è noto.

Non ci sono cambiamenti farmacocinetici clinicamente significativi né per CBD né per VPA o i loro metaboliti.

Clobazam

AUCtau di CBD: 1,30 (1,00, 1,70)

Cmax di CBD: 1,34 (0,93, 1,95)

AUCtau di 7-OH-CBD: 1,47 (1,26, 1,70)

Cmax di 7-OH-CBD: 1,73 (1,36, 2,20)

AUCtau di clobazam: da 1,06 (0,90, 1,24) a 1,21 (1,05, 1,39)

Cmax di clobazam: 1,00 (0,83, 1,19) a 1,20 (1,05, 1,38)

AUCtau di N-CLB: 2.64 (1,95, 3,58) a 3.38 (2,62, 4,36)

Cmax di N-CLB: 2.22 (1,42, 3,46) a 3,39 (2,61, 4,39)

L'uso concomitante di Epidyolex e clobazam determina un aumento dell'incidenza di sonnolenza e sedazione (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Effetti indesiderati»). È opportuno considerare una riduzione della dose di clobazam in presenza di sonnolenza o sedazione, quando clobazam viene somministrato in concomitanza con Epidyolex.

La somministrazione simultanea di Epidyolex e clobazam non ha effetto sui livelli plasmatici di cannabidiolo o clobazam. Tuttavia si verificano interazioni farmacocinetiche bidirezionali, che influenzano i metaboliti attivi (N-desmetilclobazam e 7-idrossi cannabidiolo).

L'aumento dei livelli sistemici di questi principi attivi può determinare un potenziamento dei loro effetti farmacologici e un aumento delle reazioni avverse dei medicamenti.

Pertanto possono essere necessari aggiustamenti della dose di Epidyolex o di clobazam.

Stiripentolo

AUCtau di CBD: 1,03 (0,94, 1,14)

Cmax di CBD: 1,13 (0,96, 1,33)

AUCtau di 7-OH-CBD: 0,72 (0,61, 0,85)

Cmax di 7-OH-CBD: 0,71 (0,51, 0,99)

AUCt di stiripentolo: da 1,30 (1,09, 1,55) a 1,55 (1,42, 1,69)

Cmax di stiripentolo: 1,17 (1,03, 1,33) - 1,28 (1,08, 1,52)

La somministrazione combinata di Epidyolex con stiripentolo ha determinato un lieve aumento del livello di stiripentolo nel plasma. La rilevanza clinica è sconosciuta, ma è necessario un monitoraggio attento del paziente per eventuali reazioni avverse da medicamenti.

Non ci sono effetti sui livelli plasmatici di cannabidiolo. In uno studio condotto su volontari sani, l'interazione ha determinato una diminuzione di Cmax e AUC del metabolita attivo 7-OH-CBD.

Fenitoina

Non è stata studiata una possibile interazione dei medicamenti.

L'esposizione a fenitoina può subire un aumento in caso di somministrazione concomitante di Epidyolex, in quanto la fenitoina viene metabolizzata principalmente attraverso CYP2C9, che viene inibito in vitro dal cannabidiolo. La fenitoina possiede un indice terapeutico ristretto, pertanto la combinazione di Epidyolex con fenitoina deve essere avviata con cautela e, qualora insorgano problemi di tollerabilità, è opportuno prendere in considerazione una riduzione della dose di fenitoina.

Lamotrigina

Non è stata studiata una possibile interazione dei medicamenti.

Lamotrigina è un substrato di enzimi UGT, incluso UGT2B7, che viene inibito dal cannabidiolo in vitro. I livelli plasmatici di lamotrigina possono aumentare in caso di somministrazione concomitante di Epidyolex.

Substrati / Inibitori di CYP2C19

Fluconazolo

AUCt di CBD: 1,21 (1,08, 1,36)

Cmax di CBD: 1,24 (1,05, 1,47)

AUCt di 7-OH-CBD: 0,71 (0,61, 0,82)

Cmax di 7-OH-CBD: 0,59 (0,48, 0,72)

L'effetto sul fluconazolo non è stato studiato.

Fluconazolo, un potente inibitore di CYP2C19, ha solo un effetto ridotto sull'esposizione a CBD e provoca una piccola diminuzione dell'esposizione a 7-OH-CBD. Nessuno di questi cambiamenti è considerato clinicamente significativo.

Epidyolex può causare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di medicamenti metabolizzati da CYP2C19 come clobazam e omeprazolo (vedere sopra). È opportuno valutare una riduzione della dose di medicamenti concomitanti che sono substrati sensibili di CYP2C19 o hanno un indice terapeutico ristretto.

Induttori di CYP2C19

Rifampicina

AUCt di CBD: 0,68 (0,61, 0,75)

Cmax di CBD: 0,66 (0,56, 0,78)

AUCt di 7-OH-CBD: 0,37 (0,33, 0,41)

Cmax di 7-OH-CBD: 0,33 (0,29, 0,38)

L'effetto sulla rifampicina non è stato studiato.

Rifampicina e altri potenti induttori di CYP2C19 possono ridurre la concentrazione plasmatica di cannabidiolo e di conseguenza l'efficacia di Epidyolex.

Substrati / Inibitori di CYP3A4

Midazolam

AUCt di midazolam: 0,92 (0,78, 1,09)

Cmax di midazolam: 0,80 (067, 0,96)

AUCt di 1'-idrossimidazolam: 1,68 (1,41, 2.01)

Cmax di 1'-idrossimidazolam: 1,12 (0,93, 1,34)

L'effetto sul cannabidiolo non è stato studiato.

Epidyolex non ha nessun effetto sulla clearance di midazolam e non si prevede che influenzi la clearance di altri substrati sensibili di CYP3A4.

Itraconazolo

AUCt di CBD: 1,05 (0,96, 1,15)

Cmax di CBD: 1,01 (0,82, 1,25)

AUCt di 7-OH-CBD: 1,17 (1,07, 1,27)

7-OH-CBD Cmax: 1,06 (0,90, 1,25)

L'effetto sull'itraconazolo non è stato studiato.

Itraconazolo, un potente inibitore di CYP3A4, non ha nessun influsso sull'esposizione a CBD, e provoca un aumento estremamente ridotto e clinicamente insignificante dell'esposizione a 7‑OH-CBD.

Induttori di CYP3A4

per es., rifampicina,

carbamazepina, enzalutamide, mitotano, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum)

Vedere i dati degli studi su rifampicina (induttori di CYP2C19)

Potenti induttori di CYP3A4 possono ridurre la concentrazione plasmatica di cannabidiolo e di conseguenza l'efficacia di Epidyolex. Può essere necessario un aggiustamento della dose.

Substrati / Inibitori di CYP2C8 e CYP2C9

per es. repaglinide, warfarina

Non è stata studiata una possibile interazione farmacologica.

Une riduzione della dose dei substrati di CYP2C8 e CYP2C9 deve essere considerata, se clinicamente appropriata, qualora si manifestino effetti indesiderati con concomitante somministrazione di Epidyolex.

Substrati / Inibitori di CYP1A2 e CYP2B6

per es., teofillina, caffeina, bupropione, efavirenz

Non è stata studiata una possibile interazione farmacologica.

Un aggiustamento della dose dei substrati di CYP1A2 e CYP2B6 deve essere considerata, se clinicamente appropriata.

Substrati / Inibitori di UGT1A7, UGT1A9, e UGT2B7

per es., diflunisal, propofolo, fenofibrato, gemfibrozil, morfina, lorazepam

Non è stata studiata una possibile interazione farmacologica.

Une riduzione della dose dei substrati di UGT1A7, UGT1A9, e UGT2B7 o di Epidyolex deve essere considerata, se clinicamente appropriata, qualora si verifichino effetti indesiderati con concomitante somministrazione di Epidyolex.

Substrati / Inibitori di UGT1A1, UGT1A4 e UGT1A6

per es., lamotrigina, olanzepina, paracetamolo

Non è stata studiata una possibile interazione farmacologica.

Il metabolita 7-COOH-CBD è un inibitore dell'azione mediata da UGT1A1, UGT1A4 e UGT1A6 in vitro. In caso di somministrazione concomitante dei substrati con queste UGT, può essere necessaria una riduzione delle dosi.

Contraccettivi orali

per es., etinilestradiolo, levonorgestrel

Non è stata studiata una possibile interazione farmacologica.

Cannabidiolo non è un induttore di CYP3A4; quindi non è previsto che modifichi la farmacocinetica dei contraccettivi ormonali orali.

Gravidanza

I dati relativi all'uso di Epidyolex in donne in gravidanza sono finora molto limitati. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo «Dati preclinici»).

A scopo precauzionale, Epidyolex non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che i potenziali benefici per la madre non siano chiaramente superiori ai potenziali rischi per il feto.

Allattamento

Non esistono dati clinici relativi alla presenza di Epidyolex o dei suoi metaboliti nel latte materno, agli effetti sul neonato allatato al seno o agli effetti sulla produzione di latte.

Gli studi sperimentali sugli animali hanno mostrato alterazioni tossicologiche negli animali in allattamento quando la madre era trattata con cannabidiolo (vedere paragrafo «Dati preclinici»).

Data la forte affinità di legame del cannabidiolo con le proteine e la probabile facilità con cui esso passa dal plasma al latte materno, a scopo precauzionale l'allattamento deve essere interrotto durante il trattamento.

Fertilità

Non sono disponibili dati sull'effetto di Epidyolex sulla fertilità umana.

Non sono stati osservati effetti sulla capacità riproduttiva di maschi e femmine di ratto a dosi orali di cannabidiolo fino a 150 mg/kg/die (vedere paragrafo «Dati preclinici»).

Epidyolex altera notevolmente la capacità di guidare i veicoli e di usare macchinari, in quanto può causare sonnolenza e sedazione (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»). Raccomandare ai pazienti di evitare la guida di veicoli o l'uso di macchinari fino a quando non abbiano acquisito un'esperienza sufficiente a giudicare se il medicamento stia effettivamente compromettendo le loro capacità (vedere paragrafo «Effetti indesiderat»).

Riassunto del profilo di sicurezza

Le reazioni avverse più comuni sono: sonnolenza, appetito ridotto, diarrea, piressia, affaticamento e vomito.

La causa più frequente di interruzione della terapia è stata l'innalzamento delle transaminasi.

Le reazioni avverse segnalate con Epidyolex negli studi clinici controllati con placebo sono elencate nell'elenco seguente in base alla frequenza e alla classificazione per sistemi e organi. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, < 1/10), non comune (≥1/1'000, < 1/100). All'interno di ciascuna categoria di frequenza, gli effetti indesiderati sono presentati in ordine di gravità decrescente.

Elenco di effetti indesiderati (comprese le frequenze).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Polmonitea, bronchite, rinofaringite, infezioni delle vie urinarie

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Appetito ridotto (21%)

Comune: Appetito aumentato

Disturbi psichiatrici

Comune: Irritabilità, insonnia, aggressività, comportamento anormale, agitazione

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Sonnolenzaa (29%)

Comune: Letargia, scialorrea, tremori

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: Tosse

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Diarrea (18%), vomito (1%)

Patologie epatobiliari

Comune: AST aumentata, ALT aumentata, GGT aumentata, prove della funzionalità epatica anormali

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: Rash

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Piressia (16%), affaticamento (11%)

Esami diagnostici

Comune: Calo ponderale

a Termini raggruppati: Polmonite: polmonite, polmonite da RSV, polmonite da Mycoplasma, polmonite da adenovirus, polmonite virale, polmonite da aspirazione; Sonnolenza: sonnolenza, sedazione.

Descrizione di reazioni avverse selezionate

Danno epatocellulare

Epidyolex provoca aumenti dose‑correlati dei valori di ALT e AST (vedere paragrafo «Avvertenze e misure precauzionali»).

In studi controllati su LGS e DS, l'incidenza di aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN è stata pari al 13% fra i pazienti trattati con Epidyolex rispetto all'1% fra i pazienti del gruppo placebo. Meno dell'1% dei pazienti in terapia con Epidyolex ha presentato livelli di ALT o AST superiori a 20 volte il valore ULN. Tra i pazienti che assumevano Epidyolex si sono verificati casi di innalzamento delle transaminasi associati a ricovero ospedaliero.

Fattori di rischio per danno epatocellulare

Somministrazione concomitante di valproato e clobazam, dose di Epidyolex e innalzamento delle transaminasi al basale.

Somministrazione concomitante di valproato e clobazam

Nei pazienti trattati con Epidyolex l'incidenza di aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN è stata del 23% fra coloro che assumevano anche valproato e clobazam, del 17% fra coloro che assumevano anche valproato (senza clobazam), del 3% fra coloro che assumevano anche clobazam (senza valproato) e del 2% fra coloro che non assumevano nessuno dei due farmaci.

Dose

Aumenti di ALT di oltre 3 volte il valore ULN sono stati segnalati nel 16% dei pazienti che assumevano Epidyolex alla dose di 20 mg/kg/die rispetto al 3% dei pazienti che assumevano Epidyolex alla dose di 10 mg/kg/die.

Innalzamento delle transaminasi al basale

In studi controllati (vedere paragrafo «Proprietà/effetti», «Farmacodinamica»). condotti su pazienti in terapia con Epidyolex 20 mg/kg/die, la frequenza degli aumenti di ALT superiori a 3 volte il valore ULN emergenti dal trattamento è stata del 31% (l'84% di questi pazienti era in terapia con valproato) quando l'ALT era già superiore all'ULN al basale, mentre quando l'ALT risultava nella norma al basale, tale frequenza è stata del 12% (l'89% di questi pazienti era in terapia con valproato). Nel 5% dei pazienti (tutti in terapia con valproato) che assumevano Epidyolex 10 mg/kg/die è stato osservato un aumento di ALT di oltre 3 volte il valore ULN quando l'ALT era già superiore all'ULN al basale, mentre quando l'ALT risultava nella norma al basale, tale percentuale è stata del 3% dei pazienti (tutti in terapia con valproato).

Sonnolenza e sedazione

Negli studi controllati con Epidyolex in pazienti affetti da LGS e DS si sono osservati casi di sonnolenza e sedazione. La frequenza di tali eventi tra i pazienti in terapia con Epidyolex 10 mg/kg/die è stata del 26%, mentre tra i pazienti in terapia con Epidyolex 20 mg/kg/die è stata del 29%, rispetto al 10% per i pazienti trattati con placebo.

La frequenza è stata più alta in un sottogruppo di pazienti con concomitante somministrazione di clobazam (40% nei pazienti trattati con Epidyolex e clobazam rispetto al 14% dei pazienti trattati con Epidyolex senza clobazam).

Calo ponderale

Epidyolex può causare una perdita di peso corporeo. Negli studi controllati nei pazienti affetti da LGS e DS il 16% dei pazienti in terapia con Epidyolex ha manifestato una diminuzione del peso corporeo ≥5% rispetto al 9% tra i pazienti che ricevevano placebo, alle rispettive misurazioni del peso. Il calo ponderale sembra essere dose-dipendente, poiché una diminuzione del peso ≥5% si è manifestata nel 19% dei pazienti che assumevano Epidyolex 20 mg/kg/die rispetto all'8% di quelli che assumevano Epidyolex 10 mg/kg/die. In alcuni casi, il calo di peso è stato segnalato come evento avverso (vedere elenco sopra). La riduzione dell'appetito e il calo ponderale potrebbero determinare una leggera riduzione nella crescita staturale. È necessario controllare periodicamente un calo ponderale/un'assenza di incremento ponderale costante per valutare l'opportunità di proseguire il trattamento con Epidyolex.

Anomalie ematologiche

Epidyolex può determinare riduzioni dell'emoglobina e dell'ematocrito. In studi controllati nei pazienti affetti da LGS o DS, la riduzione media dell'emoglobina dal basale al termine del trattamento è stata pari a −0,37 g/dl nei pazienti trattati con Epidyolex, e +0,01 g/dl nei pazienti sotto placebo. È stata inoltre osservata una corrispondente riduzione dell'ematocrito, con una variazione media di −1,4% nei pazienti trattati con Epidyolex, e −0,3 % nei pazienti sotto placebo.

Non vi è stato alcun effetto sugli indici degli eritrociti. Nel corso dello studio il 27% dei pazienti trattati con Epidyolex ha sviluppato una nuova anemia confermata in laboratorio (definita come concentrazione normale di emoglobina al basale con un valore inferiore al limite inferiore di normalità a un successivo punto temporale), rispetto al 15% dei pazienti del gruppo placebo.

Aumenti della creatinina

Epidyolex può determinare un aumento della creatinina sierica. Il meccanismo d'azione non è stato stabilito. In studi controllati su adulti sani e pazienti affetti da LGS e DS è stato osservato un aumento della creatinina sierica pari al 10% circa nelle prime 2 settimane di trattamento con Epidyolex. Tale aumento risultava reversibile negli adulti sani. La reversibilità non è stata valutata negli studi su LGS e DS.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Segni e sintomi

Le esperienze con dosi superiori alla dose terapeutica raccomandata sono limitate. In soggetti adulti sani che hanno assunto una dose singola di 6'000 mg, equivalente a una dose superiore a 85 mg/kg per un adulto di 70 kg, sono stati segnalati casi di sonnolenza e diarrea da lieve a moderata. Queste reazioni avverse sono scomparse al termine dello studio.

Trattamento

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto sotto osservazione e si deve somministrare una terapia sintomatica adeguata, oltre ad eseguire il monitoraggio dei parametri vitali.

Codice ATC: N03AX24

Meccanismo d'azione

I meccanismi con cui il cannabidiolo esercita i suoi effetti anticonvulsivanti negli esseri umani non sono noti con precisione.

Il cannabidiolo non esercita i suoi effetti anticonvulsivanti tramite interazione con i recettori cannabinoidi.

Il cannabidiolo riduce l'ipereccitabilità neuronale agendo sulla modulazione del calcio intracellulare tramite i canali GPR55 (recettore 55 accoppiato alle proteine G) e TRPV1 (recettore vanilloide a potenziale transitorio di tipo 1) e sulla modulazione della trasduzione del segnale mediata dall'adenosina mediante l'inibizione della captazione cellulare di adenosina attraverso il trasportatore nucleosidico equilibrativo di tipo 1 (ENT1).

Farmacodinamica

Nessuna informazione specifica.

Efficacia clinica

Terapia aggiuntiva in pazienti affetti dalla sindrome di Lennox‑Gastaut (LGS)

L'efficacia del cannabidiolo come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche associate alla sindrome di Lennox‑Gastaut (LGS) è stata oggetto di valutazione in due studi randomizzati, controllati con placebo, a doppio cieco e a gruppi paralleli (GWPCARE3 e GWPCARE4). Ogni studio consisteva in un periodo basale di 4 settimane, un periodo di titolazione di 2 settimane e un periodo di mantenimento di 12 settimane. L'età media della popolazione in studio era di 15 anni e il 94% dei soggetti ha assunto 2 o più farmaci antiepilettici concomitanti (cAED) nel corso dello studio. I cAED più utilizzati (> 25% dei pazienti) in entrambi gli studi sono stati: valproato, clobazam, lamotrigina, levetiracetam e rufinamide.

L'endpoint primario è stato rappresentato dalla variazione percentuale, rispetto al basale, del numero delle crisi di caduta ogni 28 giorni durante l'intero periodo di trattamento per il gruppo Epidyolex rispetto al gruppo placebo. Nella definizione di crisi di caduta rientrano crisi atoniche, toniche o tonico‑cloniche. Gli endpoint secondari principali sono stati: la percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi di caduta di almeno il 50%, la variazione percentuale della frequenza delle crisi totali rispetto al basale e il punteggio ottenuto alla scala Global Impression of Change somministrata al soggetto/caregiver (S/CGIC) in occasione dell'ultima visita. Questi risultati sono riassunti nella tabella 1:

Tabella 1: Misurazioni degli endpoint principali primario e secondari negli studi su LGS

Studio GWPCARE3

Studio GWPCARE4

Epidyolex

20 mg/kg/ die

(n = 76)

Epidyolex

10 mg/kg/ die

(n = 73)

Placebo

(n = 76)

Epidyolex

20 mg/kg/ die

(n = 86)

Placebo

(n = 85)

Endpoint primario – Riduzione percentuale della frequenza delle crisi di caduta

Crisi di caduta

Riduzione % mediana

41,9

37,2

17,2

43,9

21,8

Rispetto al placebo

 

 

 

 

 

Differenza

IC al 95%

Valore p

21,6

6,7; 34,8

0,005

19,2

7,7; 31,2

0,002

17,2

4,1; 30,3

0,014

Endpoint secondari principali

Tasso di risposta al 50%a

Valore p

39,5 %

0,001

35,6 %

0,003

14,5 %

44,2 %

0,004

23,5 %

Crisi di caduta totali

Riduzione % mediana

38,4 

36,4 

18,5 

41,2 

13,7 

Rispetto al placebo 

 

 

 

 

 

Differenza

IC al 95%

Valore p

18,8

4,4; 31,8

0,009

19,5

7,5; 30,4

0,002

 

21,1

9,4; 33,3

0,001

 

Risultati medi dell'impressione generale di cambiamento del paziente/caregiver (S/CGIC) (ultima visita)

3,2

(l. migliorata)

3,0

(l. migliorata)

3,6

(nessun cambiamento)

3,0

(l. migliorata)

3.7

(nessun cambiamento)

Valore p

0,044

0,002

 

0,001

 

IC= intervallo di confidenza al 95%;

a = la percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi di caduta di almeno il 50%;

l. = leggermente.

Figura 1: Percentuale cumulativa dei pazienti sotto cannabidiolo e placebo secondo la categoria di comportamento delle crisi nel periodo di trattamento nei pazienti con sindrome di Lennox-Gastaut (GWPCARE3 e GWPCARE4)

Riduzione percentuale della frequenza delle cadute

Placebo (n=161)

Cannabidiolo 10 mg/kg/die (n=73)

Cannabidiolo 20 mg/kg/die (n=162)

Proporzione di pazienti (%)

Rispetto al placebo, durante il periodo di trattamento in ogni studio, Epidyolex è stato associato a un aumento del numero di giorni senza crisi di caduta equivalente a 3-5 giorni ogni 28 giorni in più (con 20 mg/kg/die) rispetto al placebo e a 3 giorni ogni 28 giorni in più (con 10 mg/kg/die) rispetto al placebo.

Terapia aggiuntiva in pazienti affetti dalla sindrome di Dravet

L'efficacia di Epidyolex come terapia aggiuntiva per le crisi epilettiche associate alla sindrome di Dravet (DS) è stata oggetto di valutazione in due studi randomizzati, controllati con placebo, a doppio cieco e a gruppi paralleli (GWPCARE2 e GWPCARE1). Ogni studio consisteva in un periodo basale di 4 settimane, un periodo di titolazione di 2 settimane e un periodo di mantenimento di 12 settimane. L'età media della popolazione in studio era di 9 anni; il 94% dei soggetti ha assunto 2 o più farmaci antiepilettici concomitanti (cAED) nel corso dello studio. I cAED più utilizzati (> 25% dei pazienti) in entrambi gli studi sono stati: valproato, clobazam, stiripentolo e levetiracetam.

L'endpoint primario era la variazione della frequenza delle crisi convulsive durante il periodo di trattamento (dal Giorno 1 al termine del periodo di valutazione) rispetto al basale (GWPCARE2) e la variazione percentuale mediana del numero delle crisi convulsive ogni 28 giorni durante l'intero periodo di trattamento per il gruppo Epidyolex rispetto al gruppo placebo (GWPCARE1). Nella definizione di crisi convulsiva rientrav crisi atoniche, toniche, cloniche e tonico‑cloniche. Gli endpoint secondari principali per GWPCARE2 sono stati: la percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi convulsive di almeno il 50%, la variazione della frequenza delle crisi totali e il punteggio ottenuto alla scala Global Impression of Change somministrata al caregiver (CGIC) in occasione dell'ultima visita. L'endpoint secondario principale per GWPCARE1 è stato la percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi convulsive di almeno il 50%. Questi risultati sono riassunti nella tabella 2.

Tabella 2: Misurazioni degli endpoint principali primario e seconda negli studi su DS

Studio GWPCARE2

Studio GWPCARE1

Epidyolex

20 mg/kg/ die

(n = 67)

Epidyolex

10 mg/kg/ die

(n = 66)

Placebo

(n = 65)

Epidyolex

20 mg/kg/ die

(n = 61)

Placebo

(n = 59)

Endpoint primario

Riduzione della frequenza delle crisi convulsive

Riduzione percentuale della frequenza delle crisi convulsive

Crisi convulsive

Riduzione % mediana/Riduzione %

45,7

48,7

26,9

38,9

13,3

Rispetto al placebo

 

 

 

 

 

Riduzione % 

25,7 

29,8 

 

22,8 

 

Differenza 

 

 

 

 

 

IC al 95%

Valore p

2,9; 43,2

0,030

8,4; 46,2

0,010

5,4; 41,1

0,012

Endpoint secondari principali

Percentuale di risposta al 50%a

Valore p

49,3 %

0,007

43,9 %

0,033

26,2 %

42,6 %

0,078

27,1 %

Crisi convulsive totali

Riduzione % mediana/Riduzione %

47,3

56,4

29,7

*

Rispetto al placebo 

 

 

 

 

Riduzione % 

25,1 

38,0 

 

 

Differenza 

 

 

IC al 95%

Valore p

3,5; 41,9

0,026

20,1; 51,9

<0,001

Risultati medi dell'impressione generale di cambiamento del paziente/caregiver (S/CGIC) (ultima visita)

3,1 (l. migliorata)

2,8 (l. migliorata)

3,6

(nessun cambiamento)

*

Valore p

0,028

0,001

 

 

IC= intervallo di confidenza al 95 %; Differenza= Differenza di trattamento (12 settimane);

a = Percentuale di pazienti con una riduzione della frequenza delle crisi convulsive di almeno il 50%
l. = leggermente.

* Nello studio GWPCARE1 le crisi totali e gli endpoint di CGIC non sono stati inclusi nel controllo delle ipotesi formali, per questo non viene mostrato alcun risultato.

Figura 2: Percentuale cumulativa dei pazienti in trattamento con Epidyolex e placebo secondo la categoria di comportamento delle crisi nel periodo di trattamento dei pazienti con sindrome di Dravet (GWPCARE2 e GWPCARE1)

Riduzione percentuale della frequenza delle crisi convulsive

Placebo (n=124)

Cannabidiolo 10 mg/kg/die (n=66)

Cannabidiolo 20 mg/kg/die (n=128)

Percentuale dei pazienti (%)

Durante il periodo di trattamento di ciascuno studio, Epidyolex è stato associato a un aumento del numero di giorni senza crisi convulsive; ciò corrispondeva a 1 - 1,5 giorni in più ogni 28 giorni rispetto al placebo (con 20 mg/kg/die) o a 2-2,5 giorni in più ogni 28 giorni rispetto al placebo (con 10 mg/kg/die).

Popolazione adulta

La popolazione con DS degli studi GWPCARE2 e GWPCARE1 era costituita prevalentemente da pazienti pediatrici; solo 5 pazienti erano adulti di 18 anni (1,6%) e di conseguenza i dati ottenuti in relazione all'efficacia e alla sicurezza per la popolazione adulta affetta da DS sono da considerarsi limitati.

Relazione dose‑risposta

Data l'assenza di una relazione dose‑risposta coerente tra i dosaggi da 10 mg/kg/die e 20 mg/kg/die negli studi su LGS e DS (vedere figure 1 e 2), Epidyolex deve essere inizialmente titolato alla dose di mantenimento raccomandata di 10 mg/kg/die (vedere paragrafo «Posologia/Impiego»). In singoli pazienti è possibile prendere in considerazione un'ulteriore titolazione fino alla dose massima di 20 mg/kg/die, in base al rapporto beneficio/rischio (vedere paragrafo «Posologia/Impiego»).

Trattamento con clobazam

Sulla base dei risultati delle analisi esplorative dei sottogruppi, in presenza di clobazam possono verificarsi azioni antispasmodiche aggiuntive di Epidyolex, che si accompagnano a un maggior rischio di sonnolenza, sedazione e danno epatocellulare (vedere paragrafi «Avvertenze e misure precauzionali», «Interazioni» ed «Effetti indesiderati»).

L'impiego concomitante di Epidyolex e clobazam richiede una valutazione clinica del singolo caso e possibili aggiustamenti della dose di uno o entrambi i medicamenti secondo efficacia, tollerabilità e sicurezza.

Dati in aperto

In entrambi gli studi randomizzati su LGS, il 99,5% dei pazienti che hanno portato a termine lo studio è stato arruolato nello studio di estensione in aperto a lungo termine (GWPCARE5). In questo studio la riduzione percentuale mediana della frequenza delle crisi di caduta rispetto al basale nei pazienti con LGS trattati per un periodo variabile da 37 a 48 settimane (N = 299) è stata del 55% durante le Settimane 1‑12; tale valore è stato mantenuto fino alle Settimane 37‑48 con una riduzione percentuale mediana della frequenza delle crisi di caduta del 60% rispetto al basale.

In entrambi gli studi randomizzati su DS, il 97,7% dei pazienti che hanno portato a termine lo studio è stato arruolato in GWPCARE5. In questo studio la riduzione percentuale media della frequenza delle crisi epilettiche nei pazienti con DS trattati per un periodo da 37 a 48 settimane (n = 214) è stata del 56% rispetto al valore di partenza nelle settimane da 1 a 12, e tale riduzione si è mantenuta (54%) fino alle settimane da 37 a 48.

Sicurezza ed efficacia nei pazienti pediatrici

L'Agenzia europea dei medicinali ha rinviato l'obbligo di presentare i risultati degli studi con Epidyolex in uno o più sottogruppi della popolazione pediatrica per il trattamento delle crisi epilettiche associate a DS e LGS. Vedere paragrafo «Posologia/Impiego» per informazioni sull'uso pediatrico.

Ulteriori informazioni

Abuso

In uno studio sul potenziale abuso nell'uomo, la somministrazione acuta di Epidyolex a consumatori adulti, non dipendenti, di sostanze stupefacenti a dosi terapeutiche e sovraterapeutiche ha prodotto risposte positive trascurabili nelle scale che misuravano il livello soggettivo di gradimento della droga come «Voglia di assunzione» e «Desiderio di ripetere l'assunzione». Rispetto a dronabinolo (THC di sintesi) e alprazolam, cannabidiolo ha un basso potenziale di abuso.

Assorbimento

Il cannabidiolo compare rapidamente nel plasma con un tempo alla massima concentrazione plasmatica di 2,5‑5 ore allo stato stazionario.

Le concentrazioni plasmatiche allo stato stazionario sono state raggiunte entro 2‑4 giorni dalla somministrazione due volte al giorno in base alle concentrazioni predose (Cvalle). La rapidità del raggiungimento dello stato stazionario è legata al profilo di eliminazione multifase del farmaco, in cui l'eliminazione terminale rappresenta solo una piccola frazione della sua clearance.

La co-somministrazione di cannabidiolo con un pasto ad alto contenuto lipidico/calorico ha aumentato il tasso e l'entità di assorbimento (Cmax quintuplicata e AUC quadruplicata) e ha ridotto la variabilità totale dell'esposizione rispetto allo stato a digiuno in volontari sani.

Distribuzione

In vitro > 94% di cannabidiolo e dei suoi metaboliti di fase I risultavano legati a proteine del plasma, con un legame preferenziale per l'albumina sierica umana.

Il volume apparente di distribuzione orale era elevato nei volontari sani (da 20'963 L a 42'849 L) e superiore al volume idrico corporeo totale, a indicare un'ampia distribuzione di Epidyolex.

Metabolismo

Il cannabidiolo viene ampiamente metabolizzato dal fegato tramite gli enzimi CYP450 e gli enzimi UGT. Le principali isoforme del CYP450 responsabili del metabolismo di fase I del cannabidiolo sono CYP2C19 e CYP3A4. Le isoforme dell'UGT responsabili della coniugazione di fase II del cannabidiolo sono UGT1A7, UGT1A9 e UGT2B7.

I metaboliti di fase I identificati tramite dosaggi standard in vitro sono stati: 7‑COOH‑CBD, 7‑OH‑CBD e 6‑OH‑CBD (un metabolita circolante minore).

Dopo somministrazioni multiple di Epidyolex, il metabolita 7‑OH‑CBD (attivo in un modello di crisi preclinico) circola nel plasma umano a concentrazioni inferiori a quelle del farmaco originario cannabidiolo (~40% dell'esposizione a CBD), in base all'AUC. Il metabolita circolante con le concentrazioni plasmatiche più alte è 7-COOH-CBD, con un'esposizione allo stato stazionario ca. 50 volte superiore a CBD. Si suppone che questo metabolita non abbia alcuna attività intrinseca.

Eliminazione

L'emivita plasmatica del cannabidiolo è stata di 56‑61 ore dopo una somministrazione BID per 7 giorni in volontari sani.

La clearance plasmatica del cannabidiolo dopo la somministrazione di una dose singola di 1'500 mg è di circa 1'111 l/h.

Linearità/non linearità

Dopo una singola dose a digiuno, l'esposizione nell'intervallo compreso tra 750 mg e 6'000 mg aumenta in un modo inferiore alla dose‑proporzionalità.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati osservati effetti sull'esposizione al cannabidiolo o ai suoi metaboliti a seguito della somministrazione di una dose singola di cannabidiolo da 200 mg in soggetti con compromissione epatica lieve.

Nei soggetti con compromissione epatica moderata e severa, le concentrazioni plasmatiche di cannabidiolo sono risultate superiori (AUC da 2,5 a 5,2 volte superiore rispetto a soggetti con funzionalità epatica nella norma).

Disturbi della funzionalità renale

Non sono stati osservati effetti sulla Cmax né sull'AUC del cannabidiolo a seguito della somministrazione di una dose singola di Epidyolex da 200 mg in soggetti con compromissione renale lieve, moderata o severa rispetto a pazienti con funzionalità renale nella norma. Il farmaco non è stato oggetto di studio in pazienti con malattia renale allo stadio terminale.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica del cannabidiolo non è stata oggetto di studio in bambini di età inferiore a 2 anni.

Un piccolo numero di pazienti sotto i 2 anni di età affetti da epilessia farmaco‑resistente sono stati esposti a Epidyolex in un programma di accesso allargato.

Mutagenicità

Studi di genotossicità non hanno evidenziato attività mutagena o clastogena.

Cancerogenicità

Non sono stati effettuati studi adeguati sul potenziale cancerogeno di cannabidiolo.

Tossicità per la riproduzione

Non sono state osservate reazioni avverse sulla fertilità maschile o femminile né sulle funzioni riproduttive nei ratti a dosi fino a 250 mg/kg/die.

Uno studio sullo sviluppo embrio-fetale (EFD) condotto su conigli ha valutato dosi di 50, 80 o 125 mg/kg/die. La dose di 125 mg/kg/die ha determinato una riduzione di peso del feto e un aumento di variazioni strutturali fetali associate a tossicità a livello materno. Le esposizioni plasmatiche materne al cannabidiolo ai valori NOAEL (dose senza effetti avversi osservati) erano inferiori alla dose di 20 mg/kg/die prevista per l'essere umano.

Nei ratti, lo studio EFD ha valutato dosi di 75, 150 o 250 mg/kg/die. Alla dose più elevata è stata osservata mortalità embrio‑fetale, senza effetti correlati al trattamento sulla perdita dell'impianto alle dosi basse o intermedie. Il valore NOAEL è stato associato a un'esposizione plasmatica (AUC) materna di circa 50 volte superiore all'esposizione prevista nell'uomo a 20 mg/kg/die.

Uno studio di sviluppo pre e post natale è stato condotto su ratti a dosi di 75, 150 o 250 mg/kg/die. Sono stati osservati casi di diminuzione della crescita, ritardo della maturazione sessuale, alterazioni comportamentali (ipoattività) ed effetti avversi sullo sviluppo degli organi riproduttivi maschili (dimensioni testicolari ridotte nella prole adulta) e sulla fertilità della prole a dosi ≥150 mg/kg/die. Il valore NOAEL è stato associato ad esposizioni al cannabidiolo nel plasma materno pari a circa 9 volte quelle nell'uomo a 20 mg/kg/die.

Tossicità giovanile

Nei ratti giovani, la somministrazione di cannabidiolo per 10 settimane (dosi da 0 o 15 mg/kg per via sottocutanea nei giorni post-natali (PND) 4-6, seguite da somministrazione orale di 0, 100, 150 o 250 mg/kg nei PND 7‑77) ha determinato un aumento del peso corporeo, un ritardo della maturazione sessuale nei maschi, effetti neurocomportamentali, aumento della densità minerale ossea e vacuolizzazione degli epatociti.

Non è stata stabilita una dose senza effetti. La dose più bassa responsabile di tossicità nello sviluppo nei ratti giovani (15 mg/kg per via sottocutanea/100 mg/kg per via orale) è stata associata ad esposizioni di cannabidiolo (Cmax) circa 20 volte superiori a quelle nei soggetti pediatrici a 20 mg/kg/die.

Altri dati

In studi non clinici correlati all'abuso è stato dimostrato che il cannabidiolo non produce risposte comportamentali di tipo cannabinoide, inclusa la generalizzazione del delta‑9‑tetraidrocannabinolo (THC) in uno studio di discriminazione farmacologica. Inoltre il cannabidiolo non induce auto-somministrazione negli animali, suggerendo che non produce effetti gratificanti e non provoca dipendenza fisica o sintomi di astinenza.

Incompatibilità

Non applicabile.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Stabilità dopo la prima apertura: usare entro 12 settimane dopo la prima apertura del flacone.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Non congelare.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicinale non utilizzato e i rifiuti derivati da tale medicinale devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

67590 (Swissmedic).

DRAC SA, Murten.

GW Pharma Limited, Sittingbourne / UK.

Febbraio 2021.

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Fabricant Mise à jour de l’information

▼ Ce médicament fait l'objet d'une surveillance supplémentaire qui permettra l'identification rapide de nouvelles informations relatives à la sécurité. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave. Voir la rubrique « Effets indésirables » pour les modalités de déclaration des effets secondaires.

Principes actifs

Cannabidiol.

Excipients

Éthanol (anhydre) 79 mg/ml.

Teneur en alcool: 79% p/v correspond à 10% v/v d'alcool anhydre.

Huile de sésame (raffinée) 736 mg/ml.

Alcool benzylique 0,0003 mg/ml.

Sucralose (E955).

Arôme (fraise).

Solution buvable.

Chaque millilitre de solution contient 100 mg de cannabidiol (cannabidiol 100 mg/1 ml).

Solution transparente, incolore à jaune.

Epidyolex est indiqué dans le traitement adjuvant des crises d'épilepsie associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) ou au syndrome de Dravet (SD), chez les patients de 2 ans et plus.

Instauration du traitement

La dose initiale recommandée d'Epidyolex est de 2,5 mg/kg en deux prises par jour (5 mg/kg/jour) pendant une semaine.

Traitement d'entretien

Au bout d'une semaine, la dose doit être augmentée à une dose d'entretien de 5 mg/kg deux fois par jour (10 mg/kg/jour).

Selon la réponse clinique et la tolérance individuelles, chaque dose pourra être augmentée chaque semaine par paliers de 2,5 mg/kg deux fois par jour (5 mg/kg/jour) jusqu'à une dose maximale recommandée de 10 mg/kg deux fois par jour (20 mg/kg/jour).

Toute augmentation de dose supérieure à 10 mg/kg/jour, jusqu'à la dose maximale recommandée de 20 mg/kg/jour, doit être adaptée en fonction du bénéfice et du risque individuels et conformément au protocole de surveillance intégral (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Chaque boîte d'Epidyolex est fournie avec:

  • Deux seringues de 1 ml avec des graduations de 0,05 ml (chaque palier de 0,05 ml correspond à 5 mg d'Epidyolex)
  • Deux seringues de 5 ml avec des graduations de 0,1 ml (chaque palier de 0,1 ml correspond à 10 mg d'Epidyolex)

Si la dose calculée est de 100 mg (1 ml) ou moins, la plus petite seringue de 1 ml devra être utilisée pour l'administration orale.

Si la dose calculée est supérieure à 100 mg (1 ml), la plus grande seringue de 5 ml devra être utilisée pour l'administration orale.

La dose calculée doit être arrondie vers le haut au palier le plus proche.

Arrêt du traitement

Si le traitement par Epidyolex doit être arrêté, la dose devra être diminuée progressivement. Dans les essais cliniques, l'arrêt du traitement par Epidyolex consistait à diminuer la dose d'environ 10% par jour pendant 10 jours (voir rubrique «Mises en garde et précautions», sous «Atteinte hépatocellulaire», et «Augmentation de la fréquence des convulsions»). Une diminution plus lente ou plus rapide de la dose peut être requise, selon l'indication clinique, à la discrétion du médecin traitant.

Traitement associé

Adaptations posologiques d'autres médicaments utilisés en association à Epidyolex:

Un médecin expérimenté dans le traitement des patients recevant des antiépileptiques en concomitance devra évaluer la nécessité d'adaptations posologiques spécifiques d'Epidyolex ou du(des) médicament(s) associé(s) afin de tenir compte des éventuelles interactions médicamenteuses (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Epidyolex ne nécessite aucune adaptation posologique chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A).

Il doit être utilisé avec précaution chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B). Les doses initiale, d'entretien et maximale sont à diviser de moitié environ par rapport aux patients au foie sain. Chez ces patients, une dose maximale > 10 mg/kg PC/jour est déconseillée.

Il est déconseillé d'utiliser Epidyolex chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child‑Pugh C).

Voir aussi les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique».

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Epidyolex peut être administré à des patients atteints d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère sans adaptation de la dose (voir rubrique «Pharmacocinétique»). Il n'y a pas de données chez les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale. On ne sait pas si Epidyolex est dialysable.

Patients âgés (65 ans et plus)

La sécurité et l'efficacité d'Epidyolex chez les patients de 65 ans et plus n'ont pas été établies.

En règle générale, la détermination de la dose chez un patient âgé se fera avec prudence, en commençant habituellement par la dose la plus faible en tenant compte de la fréquence plus élevée de troubles de la fonction hépatique, rénale ou cardiaque ainsi que des comorbidités ou des traitements concomitants (voir rubriques «Mises en garde et précautions», sous «Atteinte hépatocellulaire».

Enfants et adolescents

Il n'y a pas de bénéfice pertinent d'Epidyolex chez les enfants de moins de 6 mois.

La sécurité et l'efficacité d'Epidyolex chez les enfants âgés de 6 mois à 2 ans n'ont pas encore été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Prise retardée / Oubli de dose

En cas d'oubli d'une ou de plusieurs doses, les doses oubliées ne doivent pas être compensées. La posologie devra reprendre le schéma d'administration habituel.

En cas d'oubli de doses pendant plus de 7 jours, une nouvelle titration jusqu'à la dose thérapeutique sera nécessaire.

Mode d'administration

Voie orale.

L'alimentation peut augmenter la concentration d'Epidyolex; par conséquent, il devra toujours être pris dans les mêmes conditions, avec ou sans aliments, y compris en cas de régime cétogène. En cas d'administration avec des aliments, il faut conserver autant que possible une composition alimentaire similaire.

Hypersensibilité à la substance active, à l'huile de sésame ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

Si un patient présente des réactions d'hypersensibilité au cours du traitement avec Epidyolex, le médicament doit être arrêté.

Les patients présentant une augmentation des transaminases à plus de 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN) et de la bilirubine à plus de 2 fois la LSN (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Atteinte hépatocellulaire

Epidyolex entraîne des élévations dose dépendantes des transaminases hépatiques (alanine aminotransférase [ALAT] et/ou aspartate aminotransférase [ASAT]) (voir rubrique «Effets indésirables»). Les élévations surviennent généralement dans les deux mois suivant l'instauration du traitement; cependant, des cas ont été observés jusqu'à 18 mois après l'instauration du traitement, en particulier chez les patients prenant un traitement concomitant par valproate.

Dans les essais cliniques, la plupart des élévations de l'ALAT survenaient chez les patients prenant un traitement concomitant par valproate. L'utilisation concomitante de clobazam a également augmenté l'incidence des élévations des transaminases, bien que dans une moindre mesure que le valproate. En cas d'augmentation des transaminases, il convient d'envisager une adaptation posologique ou l'arrêt du valproate ou du clobazam. Les élévations des transaminases ont été résolues avec l'arrêt d'Epidyolex ou une réduction de la dose d'Epidyolex et/ou du valproate associé, dans environ deux tiers des cas. Dans environ un tiers des cas, les élévations des transaminases ont régressé pendant le traitement par Epidyolex, sans réduction de la dose.

Les patients avec des taux de transaminases initiaux supérieurs à la LSN présentaient une incidence plus élevée d'élévations des transaminases pendant le traitement par Epidyolex. Chez certains patients, un effet synergique du traitement concomitant par valproate sur les transaminases initiales déjà élevées a entraîné un risque majoré d'élévations des transaminases.

Dans une étude non contrôlée menée dans une indication autre que l'épilepsie, deux patients âgés ont développé des élévations des taux de phosphatase alcaline supérieurs à deux fois la LSN ainsi que des élévations des transaminases. Les valeurs se sont normalisées après l'arrêt du traitement par Epidyolex.

Surveillance

En règle générale, les élévations des transaminases supérieures à trois fois la LSN en présence d'une bilirubine augmentée sans autre explication représentent un facteur prédictif important d'atteinte hépatique sévère. L'identification précoce des élévations des transaminases peut réduire le risque d'événement indésirable grave. Les patients avec des taux de transaminases initiaux supérieurs à trois fois la LSN ou des élévations de la bilirubine supérieures à deux fois la LSN doivent être évalués avant l'instauration du traitement par Epidyolex.

Avant l'instauration du traitement par Epidyolex, les taux sériques de transaminases (ALAT et ASAT) et de bilirubine totale doivent être contrôlés.

Les taux sériques de transaminases (ALAT, ASAT), de phosphatase alcaline et de bilirubine totale doivent être contrôlés après 2 semaines, 1 mois, 2 mois, 3 mois et 6 mois après l'instauration du traitement par Epidyolex, et périodiquement par la suite ou selon l'indication clinique.

En cas de modification de la dose d'Epidyolex supérieure à 10 mg/kg/jour ou tout changement au niveau des médicaments associés (modification de la dose ou ajout d'un autre traitement) dont l'impact sur le foie est connu, ce programme de surveillance devra être ré-initié.

Si un patient développe des signes ou des symptômes cliniques évoquant une atteinte hépatique, les taux sériques de transaminases et de bilirubine totale doivent être mesurés rapidement et le traitement par Epidyolex suspendu ou arrêté définitivement, le cas échéant. Le traitement par Epidyolex doit être arrêté chez les patients présentant des élévations des taux de transaminases supérieurs à 3 fois la LSN et des taux de bilirubine supérieurs à 2 fois la LSN. Il doit également être arrêté chez les patients présentant des élévations prolongées des transaminases supérieures à 5 fois la LSN. Les autres causes possibles doivent être explorées chez les patients présentant des élévations prolongées des transaminases sériques. Une adaptation de la dose des médicaments concomitants connus pour avoir un impact sur le foie doit être envisagée (par ex. valproate et clobazam) (voir rubrique «Interactions»).

Patients atteints de troubles de la fonction hépatique modérés à sévères (Child-Pugh B et C)

Les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été inclus dans les essais cliniques pivots.

L'utilisation d'Epidyolex chez des patients souffrant d'une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) devra être précédée d'une analyse soigneuse du rapport bénéfice-risque et impliquer une surveillance étroite des paramètres de la fonction hépatique et une dose réduite (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Il est déconseillé d'utiliser Epidyolex chez des patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Somnolence et sédation

Epidyolex peut provoquer une somnolence et une sédation, qui apparaissent le plus souvent en début de traitement et peuvent se dissiper à la poursuite du traitement. L'incidence était plus élevée chez les patients prenant du clobazam en traitement concomitant (voir rubriques «Interactions» et «Effets indésirables»). Les autres dépresseurs du SNC, y compris l'alcool, peuvent potentialiser l'effet de somnolence et de sédation.

Pneumonie

Un risque accru de pneumonie a été observé lors de l'administration d'Epidyolex. Dans les études cliniques contrôlées menées chez des patients atteints du SLG ou du SD, 6% des patients traités par Epidyolex ont souffert d'une pneumonie contre 1% des patients sous placebo. La fréquence des pneumonies ne semblait pas être dose-dépendante. 5% des patients traités par Epidyolex 20 mg/kg/jour ont développé une pneumonie par rapport aux 9% des patients traités par Epidyolex 10 mg/kg/jour. La fréquence des pneumonies était plus importante chez les patients recevant un traitement concomitant par clobazam. Les médecins prescripteurs devraient surveiller les patients pour détecter tout symptôme d'une pneumonie, y compris une somnolence et sédation significatives.

Augmentation de la fréquence des convulsions

À l'instar d'autres antiépileptiques, une augmentation cliniquement significative de la fréquence des convulsions peut apparaître pendant le traitement par Epidyolex; cela peut nécessiter un ajustement de la dose d'Epidyolex et/ou des antiépileptiques associés, voire l'arrêt du traitement par Epidyolex dans l'éventualité où le rapport bénéfice/risque serait négatif.

Comportements et idées suicidaires

Des comportements et des idées suicidaires ont été rapportés chez les patients sous traitement par antiépileptiques dans plusieurs indications. Une méta-analyse d'essais randomisés contrôlés versus placebo avec des antiépileptiques a montré une légère augmentation du risque des comportements et idées suicidaires. Le mécanisme de ce risque n'est pas connu et les données disponibles n'excluent pas la possibilité d'un risque accru sous l'Epidyolex.

Les patients doivent être surveillés en vue de déceler d'éventuels signes de comportements et d'idées suicidaires et un traitement approprié doit être envisagé. Les patients et les soignants des patients doivent être invités à consulter un médecin si des signes de comportements et d'idées suicidaires venaient à apparaître.

Éthanol dans la composition

Ce médicament contient 7,9% p/v d'éthanol (alcool) (79 mg/ml correspondant 10% v/v d'éthanol anhydre), c'est-à-dire jusqu'à 553 mg d'éthanol par dose d'Epidyolex (10 mg/kg) pour un adulte pesant 70 kg, ce qui équivaut à 14 millilitres (ml) de bière ou 6 ml de vin par dose.

La petite quantité d'alcool dans ce médicament n'a aucun effet notable.

L'alcool benzylique

Ce médicament contient 0,0003 mg/ml d'alcool benzylique équivalent à 0,0021 mg par dose d'Epidyolex (Epidyolex 10 mg/kg par dose pour un adulte pesant 70 kg).

L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques.

Chez les enfants en bas âge, il y a un risque accru en raison de l'accumulation.

De grandes quantités ne doivent être utilisées qu'avec prudence et lorsque cela est absolument nécessaire, en raison de l'accumulation et de la toxicité («acidose métabolique»), en particulier chez des patients souffrant de troubles de la fonction hépatique ou rénale ainsi que chez les patientes enceintes ou allaitantes.

L'huile de sésame raffinée

Epidyolex contient de l'huile de sésame raffinée, qui peut rarement provoquer de graves réactions allergiques.

Données in vitro

Le cannabidiol est un substrat des CYP3A4, CYP2C19, UGT1A7, UGT1A9 et UGT2B7.

Les données in vitro suggèrent que le cannabidiol est un inhibiteur de l'activité induite par les CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, UGT1A9 et UGT2B7 à des concentrations cliniquement pertinentes. Le métabolite 7-carboxy-cannabidiol (7-COOH-CBD) est un inhibiteur de l'activité induite par les UGT1A1, UGT1A4 et UGT1A6 in vitro aux concentrations cliniquement pertinentes.

Le cannabidiol induit l'expression de l'ARNm des CYP1A2 et CYP2B6 aux concentrations cliniquement pertinentes.

Une inhibition par le cannabidiol de l'efflux induit par la glycoprotéine P ou la BCRP dans l'intestin ne peut être exclue.

Le métabolite 7-COOH-CBD est un substrat de P-gp/MDR1 et a le potentiel d'inhiber les BCRP, OATP1B1, OATP1B3 et OAT3.

Le cannabidiol et le métabolite 7-OH-CBD ne sont pas de substrats des P-gp, BCRP, OATP1B1 ou OATP1B3.

Le métabolite 7-OH-CBD n'est pas un inhibiteur des principaux transporteurs de recapture rénaux et hépatiques des OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, MATE1, MATE2K, OATP1B1 et OATP1B3.

Le cannabidiol n'est ni un substrat ni un inhibiteur des transporteurs de recapture des OATP1A2 et OATP2B1 dans le cerveau.

Le cannabidiol et le métabolite 7-OH-CBD ne sont pas des inhibiteurs du transporteur d'efflux BSEP aux concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes.

La pharmacocinétique d'Epidyolex est complexe et peut provoquer des interactions avec les traitements antiépileptiques concomitants du patient. La dose du traitement par Epidyolex et/ou celle des antiépileptiques concomitants doit être ajustée dans le cadre du suivi médical régulier et le patient être étroitement surveillé en vue de détecter d'éventuels effets indésirables médicamenteux. En outre, une surveillance des concentrations plasmatiques doit être envisagée.

Le potentiel d'interactions médicamenteuses avec d'autres antiépileptiques concomitants a été évalué chez des volontaires sains et chez des patients épileptiques (750 mg, 2 fois par jour chez des volontaires sains et 20 mg/kg/jour chez des patients) avec le clobazam, le valproate et le stiripentol.

Bien qu'aucune étude formelle d'interactions médicamenteuses n'ait été menée pour d'autres antiépileptiques, la phénytoïne et la lamotrigine sont considérées sur la base de données in vitro. Les interactions et les recommandations posologiques avec des antiépileptiques et d'autres médicaments sont présentées dans le tableau ci-dessous.

Tableau

Médicament concomitant

Effet sur le taux plasmatique

Rapports moyens géométriques (IC 90%)

Notes et recommandations

Antiépileptiques (AE)

Valproate

CBD ASCtau : 1,05 (0,90, 1,24)

CBD Cmax : 0,74 (0,58, 0,93)

7-OH-CBD ASCtau : 1,22 (096, 1,55)

7-OH-CBD Cmax : 0,97 (0,67, 1,41)

Valproate ASCtau : 0,83 (0,75, 0,92) à 0,99 (0,90, 1,08)

Valproate Cmax : 0,87 (0,79, 0,95) à 1,01 (0,95, 1,07)

4-ene-VPA ASCtau : 0,70 (0,62, 0,80)

4-ene-VPA Cmax : 0,77 (0,66, 0,90)

L'utilisation concomitante d'Epidyolex et de valproate augmente l'incidence des élévations des transaminases (voir « Mises en garde et précautions »). Le mécanisme de cette interaction reste inconnu. En présence d'élévations significatives des transaminases, la dose de cannabidiol et/ou de valproate pris concomitamment doit être diminuée ou arrêtée chez tous les patients jusqu'à la normalisation des élévations de transaminases (voir «Mise en garde et précautions»). Les données sont insuffisantes pour avoir une estimation du risque lors de l'administration concomitante d'autres médicaments hépatotoxiques avec le cannabidiol (voir «Mises en garde et précaution»).

L'utilisation concomitante d'Epidyolex et de valproate augmente l'incidence des diarrhées et de la baisse de l'appétit. Le mécanisme de cette interaction n'est pas connu.

Il n'existe aucun changement pharmacocinétique cliniquement significatif, ni pour le CBD ni pour le VPA ou leurs métabolites.

Clobazam

CBD ASCtau : 1,30 (1,00, 1,70)

CBD Cmax : 1,34 (0,93, 1,95)

7-OH-CBD ASCtau : 1,47 (1,26, 1,70)

7-OH-CBD Cmax : 1,73 (1,36, 2,20)

Clobazam ASCtau : 1,06 (0,90, 1,24) à 1,21 (1,05, 1,39)

Clobazam Cmax: 1,00 (0,83, 1,19) à 1,20 (1,05, 1,38)

N-CLB ASCtau : 2,64 (1,95, 3,58) à 3,38 (2,62, 4,36)

N-CLB Cmax : 2,22 (1,42, 3,46) à 3,39 (2,61, 4,39)

L'utilisation concomitante d'Epidyolex et de clobazam augmente l'incidence de somnolence et de sédation (voir « Mises en garde et précautions » et « Effets indésirables »). Une diminution de la dose de clobazam doit être envisagée en cas de somnolence ou de sédation lors de l'administration concomitante de clobazam et d'Epidyolex.

L'administration concomitante d'Epidyolex et de clobazam n'a aucun effet sur les concentrations plasmatiques de cannabidiol ou de clobazam. Or, on constate la survenue d'interactions PC bidirectionnelles qui affectent leurs métabolites actifs (N-desméthylclobazam.et 7-hydroxy cannabidiol).

Des taux systémiques élevés de ces substances actives peuvent engendrer des effets pharmacologiques accrus et une augmentation des effets indésirables médicamenteux. Par conséquent, des ajustements des doses d'Epidyolex ou de clobazam peuvent être nécessaires.

Stiripentol

CBD ASCtau : 1,03 (0,94, 1,14)

CBD Cmax : 1,13 (0,96, 1,33)

7-OH-CBD ASCtau : 0,72 (0,61, 0,85)

7-OH-CBD Cmax : 0,71 (0,51, 0,99)

Stiripentol ASCtau: 1,30 (1,09, 1,55) à 1,55 (1,42, 1,69)

Stiripentol Cmax : 1,17 (1,03, 1,33) à 1,28 (1,08, 1,52)

L'administration concomitante d'Epidyolex et de stiripentol a entraîné une faible augmentation de la concentration plasmatique de stiripentol. L'importance clinique n'est pas connue, mais le patient doit être étroitement surveillé en cas de réactions indésirables au médicament.

Il n'y a aucun effet sur les concentrations plasmatiques du cannabidiol. Dans une étude chez des volontaires sains, l'interaction a entraîné une diminution de Cmax et de l'ASC du métabolite actif, 7-OH-CBD.

Phénytoïne

Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée.

L'exposition à la phénytoïne peut être augmentée en cas d'administration concomitante avec Epidyolex, car la phénytoïne est largement métabolisée par le CYP2C9, qui est inhibé par le cannabidiol in vitro. La phénytoïne a une marge thérapeutique étroite, c'est pourquoi l'administration concomitante d'Epidyolex et de phénytoïne doit être instaurée avec prudence et, en cas de survenue de problèmes de tolérance, une réduction de la dose de phénytoïne doit être envisage.

Lamotrigine

Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée.

La lamotrigine est un substrat des enzymes UGT, y compris l'UGT2B7, qui est inhibé par le cannabidiol in vitro. Les taux sériques de lamotrigine peuvent être élevés en cas d'administration concomitante avec Epidyolex.

CYP2C19 Substrats / Inhibiteurs

Fluconazole

CBD ASCt : 1,21 (1,08, 1,36)

CBD Cmax : 1,24 (1,05, 1,47)

7-OH-CBD ASCt : 0,71 (0,61, 0,82)

7-OH-CBD Cmax: 0,59 (0,48, 0,72)

L'effet sur la fluconazole n'a pas été étudié.

Le fluconazole, un puissant inhibiteur du CYP2C19, n'a un faible impact sur l'exposition au CBD et entraîne une faible diminution de l'exposition au 7-OH-CBD. Aucun de ces changements n'est considéré comme cliniquement significatif.

Epidyolex peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de médicaments métabolisés par le CYP2C19, par ex. oméprazole et clobazam (voir ci-dessus). Il convient d'envisager une réduction de la dose pour des médicaments constituants des substrats sensibles du CYP2C19 ou qui présentent une marge thérapeutique étroite, utilisés en concomitance.

Inducteurs du CYP2C19

Rifampicine

CBD ASCt : 0,68 (0,61, 0,75)

CBD Cmax : 0,66 (0,56, 0,78)

7-OH-CBD ASCt : 0,37 (0,33, 0,41)

7-OH-CBD Cmax : 0,33 (0,29, 0,38)

L'effet sur la rifampicine n'a pas été étudié.

La rifampicine et d'autres puissants inducteurs du CYP2C19 peuvent entrainer une diminution des concentrations plasmatiques du cannabidiol et donc diminuer l'efficacité d'Epidyolex.

Substrats/inhibiteurs du CYP3A4

Midazolam

Midazolam ASCt: 0,92 (0,78, 1,09)

Midazolam Cmax : 0,80 (067, 0,96)

1'-hydroxymidazolam ASCt : 1,68 (1,41, 2,01)

1'-hydroxymidazolam Cmax : 1,12 (0,93, 1,34)

L'effet sur le cannabidiol n'a pas été étudié.

Epidyolex n'a aucun effet sur la clairance du midazolam et aucune influence sur la clairance d'autres substrats sensibles du CYP3A4 n'est attendue.

Itraconazole

CBD ASCt : 1,05 (0,96, 1,15)

CBD Cmax : 1,01 (0,82, 1,25)

7-OH-CBD ASCt : 1,17 (1,07, 1,27)

7-OH-CBD Cmax : 1,06 (0,90, 1,25)

L'effet sur l'itraconazole n'a pas été étudié.

L'itraconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, n'a aucun effet sur l'exposition au CBD et n'entraîne qu'une augmentation minime, cliniquement non significative sur l'exposition au 7-OH-CBD.

Inducteurs du CYP3A4

Par ex., rifampicine, carbamazépine, enzalutamide, mitotane, millepertuis (Hypericum perforatum)

Voir les données d'études sur la rifampicine (inducteurs du CYP2C19)

Des inducteurs puissants du CYP3A4 peuvent diminuer les concentrations plasmatiques du cannabidiol et donc entrainer une diminution de l'efficacité d'Epidyolex. Une adaptation de la dose peut être nécessaire.

Substrats/inhibiteurs des CYP2C8 et CYP2C9

Par ex. repaglinide, warfarine

Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée.

La survenance d'effets indésirables en cas d'administration concomitante avec Epidyolex devrait faire envisager cliniquement une réduction de dose des substrats des CYP2C8 et CYP2C9.

Substrats/inhibiteurs des CYP1A2 et CYP2B6

Par ex., theophylline, cofféine, bupropione, éfavirenz

Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée.

Un ajustement de dose des substrats des CYP1A2 et CYP2B6 devrait être apprécié cliniquement.

Substrats/inhibiteurs des UGT1A7, UGT1A9 et UGT2B7

Par ex., diflunisal, propofol, fénofibrate, gemfibrozil, morphine, lorazepam

Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée.

Une appréciation clinique d'une réduction de dose des substrats des UGT1A7, UGT1A9 et UGT2B7 ou d'Epidyolex s'impose en présence d'effets indésirables en cas d'administration concomitante avec Epidyolex.

Substrats/inhibiteurs des UGT1A1, UGT1A4 et UGT1A6

Par ex., lamotrigine, olanzapine, paracétamol

Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée.

Le métabolite 7-COOH-CBD est in vitro un inhibiteur de l'action médiatée par les UGT1A1, UGT1A4 et UGT1A6. Une réduction de la dose peut s'imposer en cas d'administration concomitante de substrats avec ces UGT.

Contraceptifs oraux

Par ex., éthinylestradiol, lévonorgestrel

Une éventuelle interaction médicamenteuse n'a pas été étudiée.

Le cannabidiol n'est pas un inducteur du CYP3A4; par conséquent, aucun changement de la pharmacocinétique de contraceptifs hormonaux n'est attendu.

Grossesse

À l'heure actuelle, il n'existe que des données limitées sur l'utilisation d'Epidyolex chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir rubrique «Données précliniques»).

Par mesure de précaution, il est préférable d'éviter l'utilisation d'Epidyolex pendant la grossesse, sauf si le bénéfice potentiel pour la mère l'emporte nettement sur le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Il n'existe pas de données cliniques sur la présence d'Epidyolex ou ses métabolites dans le lait maternel, sur les effets sur l'enfant allaité ou sur les effets sur la production de lait.

Les expérimentations animales ont mis en évidence des modifications toxicologiques chez les femelles allaitantes lorsque la mère était traitée avec du cannabidiol (voir rubrique «Données précliniques»).

Le cannabidiol étant fortement lié aux protéines et susceptible de passer librement du plasma dans le lait, l'allaitement doit être suspendu pendant le traitement par mesure de précaution.

Fertilité

Aucune donnée sur l'effet d'Epidyolex sur la fertilité humaine n'est disponible.

Aucun effet sur la capacité de reproduction des rats mâles ou femelles n'a été observé avec une dose par voie orale allant jusqu'à 150 mg/kg/jour de cannabidiol (voir rubrique «Données précliniques»).

Epidyolex a une influence importante sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines, car il peut provoquer une somnolence et sédation (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Il convient de recommander aux patients de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser de machines tant qu'ils n'ont pas acquis suffisamment d'expérience pour pouvoir estimer son influence sur leurs capacités (voir rubrique «Effets indésirables»).

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence, la baisse de l'appétit, les diarrhées, la fièvre, la fatigue et les vomissements.

La cause la plus fréquente de l'arrêt du traitement était l'élévation des transaminases.

Les effets indésirables rapportés avec Epidyolex dans les études cliniques contrôlées par placebo sont énumérés dans le tableau ci-dessous, par classe de système d'organe et fréquence.

Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Liste des effets indésirables (y compris les fréquences)

Infections et infestations

Fréquents: pneumoniea, bronchite, rhinopharyngite, infection des voies urinaires

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (21%)

Fréquents: appétit augmenté

Affections psychiatriques

Fréquents: irritabilité, insomnie, agression, comportement anormal, agitation

Affections du système nerveux

Très fréquents: somnolencea (29%)

Fréquents: léthargie, hypersalivation, tremblements

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: toux

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (18%), vomissements (11%)

Affections hépatobiliaires

Fréquents: ASAT augmentée, ALAT augmentée, GGT augmentée, valeurs anormales des tests de la fonction hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: rash cutané

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (16%), fatigue (11%)

Investigations

Fréquents: perte de poids

a Termes groupés: pneumonie: pneumonie, pneumonie à RSV, Mycoplasma pneumoniae, pneumopathie à adénovirus, pneumonie virale, pneumopathie par inhalation; somnolence: somnolence, sédation.

Description de certains effets indésirables

Atteinte hépatocellulaire

Epidyolex entraîne des augmentations des valeurs de l'ALAT et de l'ASAT dose-dépendantes (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Dans les essais contrôlés menés dans le SLG et le SD, l'incidence des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN était de 13% chez les patients traités par Epidyolex contre 1% chez les patients sous placebo. Moins de 1% des patients traités par Epidyolex avaient des taux d'ALAT ou d'ASAT supérieurs à 20 fois la LSN. Certains cas d'élévations des transaminases ont nécessité l'hospitalisation de patients prenant d'Epidyolex.

Facteurs de risque d'atteinte hépatocellulaire

Traitement concomitant par valproate et clobazam, dose d'Epidyolex et élévation initiale des transaminases

Traitement concomitant par valproate et clobazam

Parmi les patients traités par Epidyolex, l'incidence des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN était de 23% chez les patients traités concomitamment par valproate et clobazam, 17% chez les patients également traités par valproate (sans clobazam), 3% chez les patients également traités par clobazam (sans valproate) et 2% chez les patients ne prenant aucun de ces médicaments.

Dose

Des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN ont été rapportées chez 16% des patients sous Epidyolex 20 mg/kg/jour, contre 3% des patients sous Epidyolex 10 mg/kg/jour.

Élévations initiales des transaminases

Dans les essais contrôlés (voir rubrique «Propriétés/Effets», «Pharmacodynamique», menés chez des patients prenant d'Epidyolex 20 mg/kg/jour, la fréquence des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN apparues sous traitement était de 31% (84% d'entre eux étaient sous valproate) lorsque l'ALAT était supérieure à la LSN à l'inclusion, contre 12% (89% d'entre eux étaient sous valproate) lorsque l'ALAT était dans la plage normale à l'inclusion. Cinq pour cent (5%) des patients (tous sous valproate) sous Epidyolex 10 mg/kg/jour ont développé des élévations de l'ALAT supérieures à 3 fois la LSN lorsque l'ALAT était supérieure à la LSN à l'inclusion, contre 3% (tous sous valproate) lorsque l'ALAT était dans la plage normale à l'inclusion.

Somnolence et sédation

Des cas de somnolence et de sédation ont été observés dans des essais contrôlés avec Epidyolex dans le SLG et le SD. La fréquence chez les patients traités par Epidyolex, 10 mg/kg/jour était de 26% et de 29% chez les patients sous Epidyolex 20 mg/kg/jour versus 10% chez les patients sous placebo.

Dans un sous-groupe de patients avec un traitement concomitant par clobazam la fréquence était plus élevée (40% chez les patients sous Epidyolex et du clobazam par rapport à 14% chez les patients sous Epidyolex sans clobazam).

Perte de poids

Epidyolex peut provoquer une perte de poids. Dans les essais contrôlés menés sur des patients atteints du SLG ou du SD, 16% des patients sous Epidyolex ont présenté une perte de poids ≥5% par rapport à leur poids à l'inclusion, comparés à 9% des patients sous placebo, avec des pesées respectives. La perte de poids semble être dose-dépendante, avec 19% des patients sous Epidyolex 20 mg/kg/jour présentant une perte de poids ≥5% contre 8% chez les patients sous Epidyolex 10 mg/kg/jour. Dans certains cas, la perte de poids a été déclarée comme un événement indésirable (voir la liste ci-dessus). La diminution de l'appétit et la perte de poids peuvent légèrement freiner la croissance. Une perte de poids/absence de prise de poids persistante doit faire l'objet d'une surveillance régulière pour déterminer si le traitement par Epidyolex doit être poursuivi.

Anomalies hématologiques

Epidyolex peut entraîner une baisse de l'hémoglobine et de l'hématocrite. Dans les essais contrôlés menés sur des patients atteints du SLG ou du SD, la baisse moyenne de l'hémoglobine entre l'inclusion et la fin du traitement était de −0,37 g/dl chez les patients traités par Epidyolex contre +0,01 g/dl chez les patients sous placebo. Une baisse correspondante de l'hématocrite a également été observée, avec une variation moyenne de −1,4% chez les patients traités par Epidyolex, et ‑0,3% chez les patients sous placebo.

Il n'y a pas eu d'impact sur les indices érythrocytaires. Vingt sept pour cent (27%) des patients traités par Epidyolex ont développé une anémie confirmée en laboratoire pendant l'étude (définie comme une concentration d'hémoglobine normale à l'inclusion suivie ultérieurement d'une valeur inférieure à la limite inférieure de la normale), contre 15% des patients sous placebo.

Augmentations de la créatinine

Epidyolex peut entraîner une élévation de la créatinine sérique. Le mécanisme n'a pas été identifié. Dans des essais contrôlés, menés chez des adultes sains et chez des patients atteints de SLG ou de SD, une augmentation d'environ 10% de la créatinine sérique a été observée dans les deux semaines suivant l'instauration du traitement par Epidyolex. L'augmentation était réversible chez les adultes sains. La réversibilité n'a pas été évaluée dans les études sur le SLG et le SD.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Signes et symptômes

L'expérience avec des doses supérieures à la dose thérapeutique recommandée est limitée. Des diarrhées légères à modérées et une somnolence ont été rapportées chez des adultes en bonne santé prenant une dose unique de 6000 mg, ce qui correspond à une dose supérieure à 85 mg/kg pour un adulte de 70 kg. Ces effets indésirables ont disparu après la fin de l'étude.

Traitement

En cas de surdosage, le patient doit être placé en observation et recevoir un traitement symptomatique approprié, y compris la surveillance des constantes vitales.

Code ATC: N03AX24

Mécanisme d'action

Les mécanismes précis de l'action anticonvulsivante du cannabidiol chez l'humain ne sont pas connus.

Le cannabidiol n'exerce pas son effet anticonvulsivant par le biais de l'interaction avec les récepteurs à cannabinoïdes.

Le cannabidiol réduit l'hyperexcitabilité neuronale en modulant le calcium intracellulaire via le récepteur 55 couplé à la protéine G (GPR55) et les canaux de potentiel de récepteur transitoire de la sous-famille V1 (TRPV1 ainsi qu'en modulant la signalisation induite par l'adénosine par le biais de l'inhibition de la recapture de l'adénosine intracellulaire via le transporteur équilibrant de type 1 des nucléosides (ENT1).

Pharmacodynamique

Aucune information spécifique.

Efficacité clinique

Traitement adjuvant des patients atteints d'un syndrome de Lennox-Gastaut (LGS)

L'efficacité d'Epidyolex dans le traitement adjuvant des crises convulsives associées au syndrome de Lennox-Gastaut (SLG) a été évaluée dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE3 et GWPCARE4). Chaque essai consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période d'ajustement posologique de 2 semaines et une période d'entretien de 12 semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 15 ans et 94% des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment utilisés (> 25% des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le clobazam, la lamotrigine, le lévétiracétam et le rufinamide.

Le critère d'évaluation principal était le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion des crises avec chute sur une période de 28 jours pendant la période de traitement dans le groupe Epidyolex versus placebo. Les crises avec chute étaient définies comme des crises atoniques, toniques ou tonico-cloniques. Les critères d'évaluation secondaires clés étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises avec chute, le pourcentage de variation par rapport à l'inclusion de la fréquence totale des crises convulsives et l'impression de changement du sujet/soignant à la dernière visite. Ces résultats sont résumés dans le tableau 1.

Tableau 1: Critères d'évaluation principal et secondaires clés dans les essais sur le SLG

Essai GWPCARE3

Essai GWPCARE4

Epidyolex

20 mg/kg/jour

(n = 76)

Epidyolex

10 mg/kg/jour

(n = 73)

Placebo

(n = 76)

Epidyolex

20 mg/kg/jour

(n = 86)

Placebo

(n = 85)

Critère d'évaluation principal – Pourcentage de réduction de la fréquence des crises avec chute

Crises avec chute

Diminution médiane en %

41,9

37,2

17,2

43,9

21,8

Comparé au placebo

 

 

 

Différence

IC à 95%

Valeur de p

21,6

6,7; 34,8

0,005

19,2

7,7; 31,2

0,002

17,2

4,1; 30,3

0,014

Critères d'évaluation secondaires clés

Pourcentage des répondeurs 50%

Valeur de p

39,5%

0,001

35,6%

0,003

14,5 %

44,2%

0,004

23,5%

Total des crises convulsives

Diminution médiane en %

38,4

36,4

18,5

41,2

13,7

Comparé au placebo

 

 

 

 

 

Différence

IC à 95%

Valeur de p

18,8

4,4; 31,8

0,009

19,5

7,5; 30,4

0,002

 

21,1

9,4; 33,3

0,001

 

Résultats moyens de l'impression générale du changement du patient/soignant (dernière visite)

3,2

(l. amélioration)

3,0

(l. amélioration)

3,6

(inchangé)

3,0

(l. amélioration)

3.7

(inchangé)

Valeur de p

0,044

0,002

 

0,001

 

IC= intervalle de confiance à 95%; Différence = Différence de traitement (12 semaines)

a = Proportion des patients avec une réduction des crises avec chute d'au moins 50%; l. = légère.

Figure 1: Proportion cumulée des patients sous cannabidiol et sous placebo selon la catégorie du type de crise durant la période de traitement chez des patients atteints d'un syndrome de Lennox-Gastaut‑(GWPCARE3 et GWPCARE4)

Variation en pourcentage de la fréquence des crises avec chute

Placebo (n = 161)

Cannabidiol 10 mg/kg/jour (n = 73)

Cannabidiol 20 mg/kg/jour (n = 162)

Proportion des patients (%)

Epidyolex était associé à une augmentation du nombre de jours sans crises avec chute pendant la période de traitement dans chaque essai, ce qui correspond à 3 à 5 jours par période de 28 jours (20 mg/kg/jour) soit 3 jours par période de 28 jours (10 mg/kg/jour) par rapport au placebo.

Traitement adjuvant des patients atteints du syndrome de Dravet

L'efficacité d'Epidyolex dans le traitement adjuvant des crises convulsives associées au syndrome de Dravet (DS) a été évaluée dans deux essais randomisés, en double aveugle, contrôlés versus placebo, dans des groupes parallèles (GWPCARE2 et GWPCARE1). Chaque essai consistait en une période d'inclusion de 4 semaines, une période d'ajustement posologique de 2 semaines et une période d'entretien de 12 semaines. L'âge moyen de la population de l'étude était de 9 ans et 94% des patients prenaient 2 antiépileptiques concomitants ou plus pendant l'essai. Les antiépileptiques concomitants les plus couramment utilisés (> 25% des patients) dans les deux essais étaient le valproate, le clobazam, le stiripentol et le lévétiracétam.

Le critère d'évaluation principal était la variation de la fréquence des crises convulsives pendant la période de traitement (du jour 1 à la fin de la période d'évaluation) par rapport à l'inclusion (GWPCARE2), et le pourcentage de variation médiane des crises convulsives par rapport à l'inclusion sur une période de 28 jours pendant la période de traitement (GWPCARE1) dans le groupe d'Epidyolex par rapport au placebo (GPCARE1). Les crises convulsives étaient définies comme les crises atoniques, toniques, cloniques et tonico-cloniques. Les critères d'évaluation secondaires clés de GWPCARE2 étaient la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises convulsives, la variation de la fréquence totale des crises convulsives et l'impression générale de changement rapportée par le soignant à la dernière visite. Le critère d'évaluation secondaire clé de GWPCARE1 était la proportion de patients avec une réduction d'au moins 50% de la fréquence des crises convulsives. Ces résultats sont résumés dans le tableau 2.

Tableau 2: Mesures des critères d'évaluation principal et secondaire clés dans les essais relatifs au DS

Essai GWPCARE2

Essai GWPCARE1

Epidyolex

20 mg/kg/ jour

(n = 67)

Epidyolex

10 mg/kg/ jour

(n = 66)

Placebo

(n = 65)

Epidyolex

20 mg/kg/ jour

(n = 61)

Placebo

(n = 59)

Critère d'évaluation principal

Réduction de la fréquence des crises convulsives

Pourcentage de réduction de la fréquence des crises convulsives

Crises convulsives

Réduction médiane en %/
Réduction en %

45,7

48,7

26,9

38,9

13,3

Par rapport au placebo

 

 

 

Réduction en %

25,7

29,8

22,8

Différence

 

 

 

IC à 95%

Valeur de p

2,9; 43,2

0,030

8,4; 46,2

0,010

5,4; 41,1

0,012

Critères d'évaluation secondaires clés

Pourcentage des répondeurs 50% a

Valeur de p

49,3 %

0,007

43,9 %

0,033

26,2 %

42,6 %

0,078

27,1 %

Total des crises convulsives

47,3

56,4

29,7

*

Réduction médiane en %/Réduction en %

 

 

 

 

Par rapport au placebo

 

 

Réduction en %

25,1

38,0

Différence

 

 

IC à 95%

Valeur de p

3,5; 41,9

0,026

20,1; 51,9

<0,001

Résultats moyens de l'impression générale du changement du patient/soignant (dernière visite)

3.1 (l. amélioration)

2.8 (l. amélioration)

3.6 (inchangé)

*

Valeur de p

0,028

0,001

 

 

IC = intervalle de confiance à 95%; Différence = Différence de traitement (12 semaines);

a = Proportion des patients avec une réduction de la fréquence des crises convulsive d'au moins 50%; l. = légère.

* Dans l'essai GWPCARE1, le total des crises et les critères d'évaluation CGIC n'ont pas été inclus dans la vérification des hypothèses formelles, ce qui explique l'absence de résultats présentés.

Figure 2: Proportion cumulée des patients sous Epidyolex et sous placebo selon la catégorie du type de crise durant la période de traitement chez des patients atteints d'un syndrome de Dravet (GWPCARE2 et GWPCARE1)

Variation en pourcentage de la fréquence des crises convulsives

Placebo (n = 124)

Cannabidiol 10 mg/kg/jour (n = 66)

Cannabidiol 20 mg/kg/jour (n = 128)

Proportion des patients (%)

Durant la période du traitement, Epidyolex était accompagné dans chaque essai d'une augmentation du nombre des jours sans crises convulsives, ce qui correspond à 1 à 1,5 jours sur une période de 28 jours de plus que sous placebo (20 mg/kg/jour) et 2 à 2,5 jours sur 28 jours de plus que sous placebo (10 mg/kg/jour).

Adultes

La population présentant un syndrome de Dravet dans les études GWPCARE2 et GWPCARE1 se composait essentiellement de patients pédiatriques, avec seulement 5 patients adultes âgés de 18 ans (1,6%). Par conséquent, les données relatives à l'efficacité et à la sécurité dans la population SD adulte sont limitées.

Réponse de dose

En l'absence de relation établie entre la dose et la réponse pour les doses 10 mg/kg/jour et 20 mg/kg/jour dans les études sur le SLG et le SD (voir Figures 1 et 2), la dose d'Epidyolex doit être ajustée de l'instauration vers la dose d'entretien recommandée de 10 mg/kg/jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Chez les patients individuels, un ajustement de la dose jusqu'à un maximum de 20 mg/kg/jour peut être envisagé, selon le rapport bénéfice/risque (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Traitement par clobazam

En se basant sur les résultats d'analyses exploratoires de sous-groupes, on a pu observer des effets anticonvulsifs additifs d'Epidyolex associé au clobazam, qui induisent toutefois un risque accru de somnolence et de sédation, de pneumonie et d'atteinte hépatocellulaire (voir rubriques «Mises en garde et précautions», «Interactions« et «Effets indésirables»).

L'administration concomitante d'Epidyolex et de clobazam exige une application clinique du cas individuel et, le cas échéant, des ajustements posologiques d'un ou des deux médicaments en fonction de l'efficacité, tolérance et innocuité.

Données d'essais menés en ouvert

Dans les deux essais randomisés sur le SLG, 99,5% des patients ayant terminé l'essai ont été inclus dans l'extension à long terme menée en ouvert (GWPCARE5). Chez les patients atteints du SLG traités concomitamment par du clobazam pendant 37 à 48 semaines (n = 299), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises avec chute était de 55% au cours des semaines 1 à 12, une tendance maintenue jusqu'aux semaines 37 à 48 (60%).

Dans les deux essais randomisés sur le SD, 97,7% des patients ayant terminé l'essai ont été inclus dans GWPCARE5. Dans cette étude, le pourcentage des patients avec SD ayant été traités pendant 37 à 48 semaines (n = 214), le pourcentage de réduction médian, par rapport à l'inclusion, de la fréquence des crises convulsives était de 56% au cours des semaines 1 à 12, une tendance maintenue jusqu'aux semaines 37 à 48 (54%).

Sécurité et efficacité en pédiatrie

L'Agence européenne des médicaments a différé pour Epidyolex l'obligation de soumettre les résultats d'études dans une ou plusieurs classes d'âge pédiatriques dans le traitement des crises convulsives associées au SD et au SLG. Voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'utilisation chez les enfants et adolescents.

Informations complémentaires

Abus

Dans une étude sur le potentiel d'abus, l'administration aiguë d'Epidyolex à des consommateurs adultes occasionnels non-dépendants de drogues récréatives aux doses thérapeutiques et suprathérapeutiques a entraîné des réponses dites faibles au niveau des mesures subjectives positives telles que l'«appréciation du médicament» et l'«envie de reprendre le médicament». Comparativement au dronabinol (THC de synthèse) et à l'alprazolam, Epidyolex comporte un faible risque d'abus potentiel.

Absorption

À l'état d'équilibre, le cannabidiol apparaît rapidement dans le plasma avec un pic plasmatique obtenu entre 2,5 et 5 heures.

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre étaient obtenues au bout de 2 à 4 jours d'une administration deux fois par jour d'après les concentrations précédant la dose (Cmin). L'obtention rapide de l'état d'équilibre est liée au profil d'élimination multiphasique du médicament, dont l'élimination terminale ne représente qu'une infime fraction de la clairance du médicament.

L'administration concomitante d'Epidyolex et d'une alimentation riche en matières grasses/calories augmente la vitesse et l'intensité de l'absorption (multiplication par 5 de la Cmax et par 4 de l'ASC) et diminue la variabilité totale de l'exposition par rapport aux volontaires sains à jeun.

Distribution

In vitro, > 94% du cannabidiol et de ses métabolites de phase I se fixent aux protéines plasmatiques avec une liaison préférentielle avec l'albumine sérique humaine.

Le volume de distribution oral apparent était élevé chez les volontaires sains – de 20 963 l à 42 849 l – et supérieur à la masse hydrique totale, ce qui suggère une importante distribution d'Epidyolex.

Métabolisme

Le cannabidiol est principalement métabolisé par le foie via les enzymes CYP450 et les enzymes UGT. Les principales isoformes du CYP450 responsables du métabolisme de phase I du cannabidiol sont le CYP2C19 et le CYP3A4. Les isoformes de l'UGT responsables de la conjugaison de phase II du cannabidiol sont l'UGT1A7, l'UGT1A9 et l'UGT2B7.

Les métabolites de phase I identifiés dans les essais in vitro standards étaient 7-COOH-CBD, 7-OH-CBD et 6-OH-CBD (un métabolite circulant plutôt insignifiant).

Après plusieurs doses d'Epidyolex, le métabolite 7-OH-CBD (actif dans un modèle préclinique de crise convulsive) circule dans le plasma humain à des concentrations plus faibles que celles du médicament parent, le cannabidiol (~ 40% d'exposition au CBD) d'après l'ASC. Le métabolite circulant avec les concentrations plasmatiques les plus élevées est le 7-COOH-CBD avec une exposition 50 fois supérieure à l'état d'équilibre que le CBD. Ce métabolite n'a probablement aucune activité intrinsèque.

Élimination

La demi-vie d'Epidyolex dans le plasma était de 56 à 61 heures après une administration deux fois par jour pendant 7 jours à des volontaires sains.

L'élimination plasmatique du cannabidiol après une dose unique de 1500 mg de cannabidiol est d'environ 1111 l/h.

Linéarité/non-linéarité

Après administration d'une seule dose à jeun, l'exposition au cannabidiol sur l'intervalle 750‑6000 mg augmente moins rapidement que la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucun effet sur les expositions à l'Epidyolex ou à ses métabolites n'a été observé après l'administration d'une dose unique de cannabidiol 200 mg chez les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique légère.

Les sujets souffrant d'une insuffisance hépatique modérée et sévère ont présenté des concentrations plasmatiques plus élevées en cannabidiol (ASC environ 2,5 - 5,2 fois supérieure à celle des sujets sains ayant une fonction hépatique normale).

Troubles de la fonction rénale

Aucun effet sur la Cmax ou sur l'ASC d'Epidyolex n'a été observé après l'administration d'une dose unique de cannabidiol 200 mg chez les sujets souffrant d'une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère, comparativement aux patients ayant une fonction rénale normale. Les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale n'ont pas été étudiés.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du cannabidiol n'a pas été étudiée chez les enfants de moins de 2 ans.

Un petit nombre de patients de moins de 2 ans souffrant d'une épilepsie pharmacorésistante a été exposé à Epidyolex dans le cadre d'un programme d'accès élargi.

Mutagénicité

Les études de génotoxicité n'ont pas mis en évidence d'activité mutagène ou clastogène.

Carcinogénicité

Aucune étude adéquate de potentiel cancérogène du cannabidiol n'a été menée.

Toxicité sur la reproduction

Aucun effet indésirable n'a été observé sur la fertilité ou la reproduction des rats mâles et femelles jusqu'à la dose de 250 mg/kg/jour.

Une étude sur le développement embryofœtal (DEF) menée sur des lapins a évalué des doses de 50, 80 ou 125 mg/kg/jour. La dose de 125 mg/kg/jour a entraîné une réduction du poids fœtal et une augmentation des variations structurelles fœtales associées à une toxicité maternelle. Les expositions plasmatiques maternelles au cannabidiol aux valeurs DSENO chez les lapins étaient inférieures à celles de l'homme à 20 mg/kg/jour.

L'étude sur le DEF chez les rats a évalué des doses de 75, 150 ou 250 mg/kg/jour. Une mortalité embryofœtale a été observée avec la dose élevée, sans effets liés au traitement sur la perte post-implantation avec les doses faibles ou intermédiaires. La DSENO était associée à des expositions plasmatiques maternelles environ 50 fois supérieures à l'exposition anticipée chez l'homme à 20 mg/kg/jour.

Une étude sur le développement prénatal et postnatal a été menée sur des rats à des doses de 75, 150 ou 250 mg/kg/jour. Une croissance ralentie, une maturation sexuelle retardée, des changements comportementaux (baisse d'activité) et des effets indésirables sur le développement des organes reproducteurs mâles (testicules de petite taille chez la progéniture adulte) et la fertilité mâle ont été observés chez la progéniture à des doses ≥150 mg/kg/jour. La DSENO était associée à des expositions plasmatiques maternelles au cannabidiol environ 9 fois supérieures à celles de l'homme à 20 mg/kg/jour.

Toxicité juvénile

Chez les rats juvéniles, l'administration de cannabidiol pendant 10 semaines (doses sous-cutanées de 0 ou 15 mg/kg les jours postnataux 4 à 6, suivies d'une administration par voie orale de 0, 100, 150 ou 250 mg/kg les jours postnataux 7 à 77) a provoqué une augmentation du poids corporel, une maturation sexuelle retardée chez les mâles, des effets neuro comportementaux, une augmentation de la densité minérale osseuse et une vacuolisation des hépatocytes. Aucune dose sans effet n'a pu être déterminée. L'exposition à la dose la plus faible ayant entraîné une toxicité développementale chez les rats juvéniles (15 mg/kg par voie sous-cutanée/100 mg/kg par voie orale) était associée à une Cmax de cannabidiol environ 20 fois supérieure à l'exposition clinique pédiatrique.

Autres données

Les études non-cliniques menées pour identifier un potentiel d'abus médicamenteux montrent que le cannabidiol ne provoque pas de réponses comportementales analogues à celles des cannabinoïdes, y compris une généralisation au Δ‑9‑tétrahydrocannabinol (THC) dans une étude de discrimination. Le cannabidiol n'entraîne pas non plus une auto-administration de la part de l'animal, ce qui suggère qu'il ne provoque pas d'effets addictifs.

Incompatibilités

Non pertinent.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Conservation après ouverture

Conservation après première ouverture: À utiliser dans les 12 semaines suivant la première ouverture du flacon.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

67590 (Swissmedic).

DRAC SA, Morat.

GW Pharma Limited, Sittingbourne / UK.

Février 2021.

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