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ПОСАКОНАЗОЛ Деватис Сусп 40 мг/мл перорально
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Posaconazol Devatis Susp 40 mg/ml zum Einnehmen 105 ml

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  • 118301.24 RUB

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Cat. Y
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  • Наличие: Нет в наличии
  • Производитель: Devatis AG
  • Модель: 7805238
  • ATC-код J02AC04
  • EAN 7680675940011

Состав:

Состав:

Glycerol, Benzylalkohol 0.0875 mg, Benzoesäure (E210) 0.045 mg, Natrium benzoat (E211) 10 mg, Schwefelsäure, Methylcellulose, Titandioxid (E171), Natrium 3.4 mg, Simeticon, Xanthan, Sorbinsäure (E200), Polysorbat 80, Citronensäure-Monohydrat, Posaconazol 200 mg , Natriumcitrat-2-Wasser, Glucose-Lösung 1.75 g, Polyoxyethylen monostearat, Mono/diglyceride, Polysorbat 65, Kirsch-Aroma.

Описание

•Posaconazol Devatis wird auf Verschreibung des Arztes oder der Ärztin eingesetzt. Posaconazol Devatis gehört zur Gruppe der sogenannten Triazol-Antimykotika. Diese Arzneimittel werden zur Behandlung einer Vielzahl von Pilzinfektionen verwendet. Die Wirkung von Posaconazol Devatis besteht darin, dass es einige Pilzarten, die Infektionen beim Menschen verursachen können, abtötet oder deren Wachstum hemmt.

Posaconazol Devatis kann zur Vorbeugung von Pilzinfektionen bei Patienten verwendet werden, deren Immunsystem durch andere Arzneimittel oder Erkrankungen geschwächt sein kann.

Posaconazol Devatis kann zur Behandlung der folgenden Arten von Pilzinfektionen bei Erwachsenen angewendet werden:

•Infektionen, verursacht durch Pilze der Fusarium Familie, die sich während einer Behandlung mit Amphotericin B nicht gebessert haben oder wenn Amphotericin B abgesetzt werden musste;

•Durch Pilze verursachte Infektionen, die Zustände, bekannt unter dem Namen Chromoblastomykose und Myzetom, verursachen, die sich während einer Behandlung mit Itraconazol nicht gebessert haben oder wenn Itraconazol abgesetzt werden musste;

•Infektionen aufgrund von Pilzen genannt Coccidioides, die sich während einer Behandlung mit einem oder mit mehreren der folgenden Arzneimittel (Amphotericin B, Itraconazol oder Fluconazol) nicht gebessert haben oder wenn diese Arzneimittel abgesetzt werden mussten.

Dieses Medikament wurde Ihnen vom Arzt bzw. von der Ärztin zur Behandlung der gegenwärtigen Erkrankung verschrieben.

Jede Dosis Posaconazol Devatis sollte mit Nahrungsmitteln oder einem Nahrungsergänzungsmittel, wenn Sie keine Nahrung zu sich nehmen können, eingenommen werden, um die Aufnahme zu verbessern. Siehe «Wie verwenden Sie Posaconazol Devatis?» dieser Patienteninformation für weitere Informationen zur Einnahme der Suspension.

Posaconazol Devatis darf nicht angewendet werden,

•wenn Sie eines der folgenden Arzneimittel anwenden. Posaconazol Devatis kann die Blutspiegel dieser Arzneimittel erhöhen, was zu sehr schweren Herzrhythmusstörungen führen kann:

•Terfenadin (zur Behandlung von allergischen Reaktionen)

•Astemizol (zur Behandlung von allergischen Reaktionen)

•Cisaprid (zur Behandlung von Magenbeschwerden)

•Pimozid (zur Behandlung des Tourette-Syndroms)

•Halofantrin (zur Behandlung von Malaria)

•Chinidin (zur Behandlung von Herzrhythmusstörungen).

•wenn Sie Arzneimittel anwenden, die Mutterkornalkaloide (zur Behandlung von Migräne) enthalten. Posaconazol Devatis kann die Blutspiegel dieser Arzneimittel erhöhen, was zu schweren Durchblutungsstörungen in einigen Körperpartien und zu Gewebeschädigung führen kann.

•wenn Sie Simvastatin, Lovastatin, Atorvastatin und einige ähnliche Arzneimittel (HMG-CoA-Reduktase-Hemmer oder Statine genannt) einnehmen, die dazu dienen, hohe Cholesterinwerte im Blut zu behandeln.

•wenn Sie überempfindlich (allergisch) gegen Posaconazol oder einen der sonstigen Bestandteile von Posaconazol Devatis sind.

Bitte lesen Sie den Abschnitt «Wann ist bei der Einnahme von Posaconazol Devatis Vorsicht geboten?», in dem weitere Arzneimittel aufgeführt sind, die mit Posaconazol Devatis in Wechselwirkung treten können.

Bitte beachten Sie, dass Posaconazol Devatis nur für Erwachsene und Jugendliche (älter als 13 Jahre) vorgesehen ist.

In Ergänzung zu den oben genannten Arzneimitteln, die nicht mit Posaconazol aufgrund des Risikos von Herzrhythmusstörungen eingenommen werden dürfen, gibt es weitere Arzneimittel, die unter Umständen ein höheres Risiko für Herzrhythmusstörungen bergen, wenn sie zusammen mit Posaconazol eingenommen werden. Stellen Sie sicher, dass Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin über alle Arzneimittel informieren, die Sie anwenden (verschreibungspflichtige und nicht verschreibungspflichtige).

Weisen Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin darauf hin,

•wenn Ihnen jemals mitgeteilt wurde, dass folgende Zustände bei Ihnen vorliegen:

•eine abnormale Herzrhythmus-Kurve (EKG), die auf ein Problem hinweist, das «langes QTc-Intervall» genannt wird

•Herzmuskelschwäche oder Herzschwäche

•sehr langsamer Herzschlag

•jegliche Herzrhythmusstörung

•jegliches Problem bezüglich des Gehalts an Kalium, Magnesium oder Calcium im Blut.

•wenn Sie Leberprobleme haben oder jemals hatten. Unter Umständen benötigen Sie dann während der Behandlung mit Posaconazol Devatis spezielle Blutuntersuchungen.

•wenn bei Ihnen jemals Überempfindlichkeitsreaktionen gegen andere Arzneimittel gegen Pilzinfektionen aus der Azol- oder Triazol-Familie aufgetreten sind. Diese umfassen Ketoconazol, Fluconazol, Itraconazol und Voriconazol.

•wenn Sie Nierenprobleme haben und/oder Arzneimittel einnehmen, die die Nieren beeinträchtigen.

•wenn bei Ihnen schwere Durchfälle oder Erbrechen auftreten, da diese die Wirksamkeit von Posaconazol Devatis herabsetzen können.

Falls einer der oben genannten Punkte auf Sie zutrifft (oder Sie sich nicht sicher sind) sprechen Sie mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin oder Apotheker/Apothekerin bevor Sie Posaconazol Devatis einnehmen.

Es liegen keine Informationen über die Wirkung von Posaconazol Devatis auf die Verkehrstüchtigkeit und auf die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, vor. Bitte informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn bei Ihnen Symptome wie z.B. Schläfrigkeit oder verschwommenes Sehen auftreten, die Ihre Verkehrstüchtigkeit oder Ihre Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen könnten.

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg/5 ml Natriumbenzoat (E211), entsprechend 2 mg/ml, und 0,045 mg/5 ml Benzoesäure (E210), entsprechend 0,009 mg/ml. Benzoesäure und Natriumbenzoat können Gelbsucht (Gelbfärbung von Haut und Augen) bei Neugeborenen (im Alter bis zu 4 Wochen) verstärken.

Dieses Arzneimittel enthält 0,0875 mg/5 ml Benzylalkohol (E1519), entsprechend 0,0175 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Benzylalkohol wurde mit dem Risiko schwerwiegender Nebenwirkungen, einschliesslich Atemproblemen (so genanntes «Gasping- Syndrom») bei Kleinkindern in Verbindung gebracht. Wenden Sie dieses Arzneimittel nicht bei Ihrem neugeborenen Baby (jünger als 4 Wochen) an, es sei denn, Ihr Arzt hat es empfohlen. Wenden Sie dieses Arzneimittel bei Kleinkindern (unter 3 Jahren) nicht länger als eine Woche an, ausser auf Anraten Ihres Arztes oder Apothekers.

Wenn Sie schwanger sind oder stillen, oder wenn Sie an einer Leber- oder Nierenerkrankung leiden, fragen Sie Ihren Arzt oder Apotheker um Rat, da grosse Mengen Benzylalkohol sich in Ihrem Körper anreichern und Nebenwirkungen verursachen können (sogenannte «metabolische Azidose»).

Bitte nehmen Sie Posaconazol Devatis erst nach Rücksprache mit Ihrem Arzt ein, wenn Ihnen bekannt ist, dass Sie unter einer Zuckerunverträglichkeit leiden.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro 5 ml Suspension, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Bitte beachten Sie die oben stehende Liste der Arzneimittel, die Sie nicht zusammen mit Posaconazol Devatis einnehmen dürfen (siehe «Wann darf Posaconazol Devatis nicht angewendet werden?»).

Andere Arzneimittel, die manchmal verabreicht werden können, während Sie Posaconazol Devatis einnehmen, bedürfen unter Umständen besonderer Beachtung. Klären Sie mit Ihrem Arzt/Ihrer Ärztin ab, ob Sie die folgenden Arzneimittel weiterhin einnehmen dürfen.

Bestimmte Arzneimittel können die Posaconazol Devatis-Blutspiegel erhöhen (mögliche Erhöhung des Nebenwirkungsrisikos) oder absenken (möglicherweise Wirksamkeitsverlust).

Zu den Arzneimitteln, die den Posaconazol Devatis-Blutspiegel absenken, gehören:

•Rifabutin und Rifampicin (zur Behandlung von bestimmten Infektionen). Wenn Sie bereits mit Rifabutin behandelt werden, sind Ihre Blutwerte und einige mögliche Nebenwirkungen auf Rifabutin zu überwachen

•Efavirenz und Fosamprenavir, die zur Behandlung von HIV angewendet werden

•Einige Arzneimittel, die angewendet werden, um Anfallsleiden zu behandeln oder vorzubeugen, wie z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon

•Arzneimittel, die zur Absenkung der Magensäure angewendet werden wie Cimetidin und Ranitidin oder Omeprazol und ähnliche Arzneimittel, sogenannte H2-Rezeptorantagonisten und Protonen-Pumpen-Hemmer

•Metoclopramid zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen.

Posaconazol Devatis kann die Blutspiegel einiger anderer Arzneimittel erhöhen (möglicherweise Erhöhung des Nebenwirkungsrisikos). Hierzu gehören:

•Vincristin, Vinblastin und andere Vinca-Alkaloide (zur Behandlung von Krebs)

•Ciclosporin (findet in der Transplantationschirurgie Anwendung)

•Tacrolimus und Sirolimus (findet in der Transplantationschirurgie Anwendung)

•Rifabutin (zur Behandlung von bestimmten Infektionen)

•Arzneimittel zur Behandlung von HIV, sogenannte Proteaseinhibitoren (einschliesslich Lopinavir und Atazanavir, die mit Ritonavir angewendet werden), und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs)

•Midazolam, Triazolam, Alprazolam und andere ähnliche Arzneimittel, genannt Benzodiazepine (Beruhigungs- oder Muskelentspannungsmittel)

•Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin und andere Arzneimittel aus der Gruppe der Calciumantagonisten (zur Behandlung von Bluthochdruck)

•Erythromycin und Clarithromycin (zur Behandlung von Infektionen, Antibiotika)

•Digoxin (zur Behandlung von Herzinsuffizienz)

•Paracetamol (zur Behandlung von Schmerzen und Fieber)

•Sulfonylharnstoffe wie Glipizid (zur Behandlung von hohem Blutzucker).

Posaconazol als Suspension zum Einnehmen (Posaconazol Devatis) und Posaconazol als magensaftresistente Tabletten (unter anderem Handelsnamen) sind nicht austauschbar. Wechseln Sie nicht zwischen den beiden Arzneiformen ohne mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin darüber zu sprechen, da eine falsche Dosierung zu mangelnder Wirksamkeit oder einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen kann.

Informieren Sie Ihren Arzt bzw. Ihre Ärztin, oder Ihren Apotheker bzw. Ihre Apothekerin, wenn Sie

•an anderen Krankheiten leiden,

•Allergien haben oder

•andere Arzneimittel (auch selbstgekaufte!) einnehmen!

Informieren Sie Ihren Arzt oder Ihre Ärztin, wenn Sie glauben, schwanger zu sein, oder wenn Sie schwanger sind, bevor Sie mit der Einnahme von Posaconazol Devatis beginnen. Posaconazol Devatis darf während der Schwangerschaft nur nach Absprache mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter müssen eine wirksame Methode zur Empfängnisverhütung während der Einnahme von Posaconazol Devatis anwenden. Wenn Sie unter der Behandlung mit Posaconazol Devatis schwanger werden, setzen Sie sich umgehend mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin in Verbindung.

Posaconazol Devatis darf während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wenden Sie Posaconazol Devatis immer genau nach den Anweisungen Ihres Arztes oder Ihrer Ärztin an. Ihr Arzt oder Ihre Ärztin wird Ihr Ansprechen auf die Behandlung und Ihren Gesundheitszustand überwachen, um die Dauer der Einnahme von Posaconazol Devatis zu bestimmen und um zu überwachen, ob eine Änderung Ihrer täglichen Dosis notwendig ist.

Wechseln Sie nicht zwischen der Einnahme von Posaconazol, magensaftresistente Tabletten (unter anderem Handelsnamen) und Posaconazol Devatis, Suspension zum Einnehmen ohne mit Ihrem Arzt oder Ihrer Ärztin darüber zu sprechen, da dies zu mangelnder Wirksamkeit oder einem erhöhten Risiko von Nebenwirkungen führen kann.

Die Flasche vor jeder Anwendung gut schütteln.

Anwendungsgebiet

Dosis

Vorbeugung schwerwiegender Pilzinfektionen

Nehmen Sie dreimal täglich 200 mg (ein Löffel zu 5 ml) der Suspension zusammen mit Nahrungsmitteln oder einem Nahrungsergänzungsmittel, wenn Sie keine Nahrung vertragen, ein.

Behandlung resistenter Pilzinfektionen

Nehmen Sie zweimal täglich 400 mg (zwei Löffel zu 5 ml) der Suspension zusammen mit Nahrungsmitteln oder mit einem Nahrungsergänzungsmittel, wenn Sie keine Nahrung vertragen, ein. Wenn Sie keine Nahrungsmittel und kein Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können, wird Ihr Arzt Sie anweisen, viermal täglich 200 mg (ein Löffel zu 5 ml) einzunehmen.

Wenn Sie eine grössere Menge von Posaconazol Devatis angewendet haben, als Sie sollten: Wenn Sie befürchten, eine zu hohe Dosis eingenommen zu haben, wenden Sie sich bitte unverzüglich an Ihren Arzt oder Ihre Ärztin oder an einen Angehörigen eines Gesundheitsberufs.

Wenn Sie die Anwendung von Posaconazol Devatis vergessen haben: Wenn Sie die Einnahme einer Dosis vergessen haben, nehmen Sie sie ein, sobald Sie sich daran erinnern und folgen Sie dann dem gewohnten Rhythmus. Ist jedoch schon fast der Zeitpunkt für die nächste Dosis erreicht, so nehmen Sie diese zum vorgesehenen Zeitpunkt ein. Nehmen Sie nicht die doppelte Dosis ein, wenn Sie die vorherige Einnahme vergessen haben.

Ändern Sie nicht von sich aus die verschriebene Dosierung. Wenn Sie glauben, das Arzneimittel wirke zu schwach oder zu stark, so sprechen Sie mit Ihrem Arzt oder Apotheker bzw. mit Ihrer Ärztin oder Apothekerin.

Posaconazol Devatis ist eine weisse bis cremefarbene Suspension mit Kirscharoma zum Einnehmen. Es ist in Braunglasflaschen zu 105 ml erhältlich. Jede Flasche wird zusammen mit einem Messlöffel geliefert, mit dem die Suspension in Dosen von 2,5 ml und 5 ml abgemessen werden kann.

Die Flasche von Posaconazol Devatis ist mit einem kindersicheren Verschluss versehen und muss wie folgt geöffnet werden: Drücken Sie den Plastikschraubverschluss nach unten, während Sie ihn im Gegenuhrzeigersinn drehen.

Wie alle Arzneimittel kann Posaconazol Devatis Nebenwirkungen haben, die aber nicht bei jedem auftreten müssen. Informieren Sie im Zweifelsfall Ihren Arzt oder Ihre Ärztin.

Informieren Sie Ihren Arzt/Ihre Ärztin, Ihren Apotheker/Ihre Apothekerin oder das Pflegepersonal sofort, falls Sie irgendeine der folgenden Nebenwirkungen bemerken. Sie benötigen allenfalls dringende medizinische Behandlung:

•Übelkeit, Durchfall, Erbrechen, Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut oder der Augen), Fieber;

•Allergische Reaktion.

Folgende Nebenwirkungen können bei der Einnahme von Posaconazol Devatis auftreten:

Sehr häufige Nebenwirkungen (betrifft mehr als einen von 10 Anwendern) sind:

Übelkeit.

Häufige Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 von 100 Anwendern) sind:

Kopfschmerzen, Schwindel, Taubheitsgefühl oder Kribbeln, Schläfrigkeit, Erbrechen, Appetitverlust, Magenschmerzen, Durchfall, Magenbeschwerden, Blähungen, Mundtrockenheit, veränderte Leberwerte, Hautausschlag, Juckreiz, Schwächegefühl, Müdigkeit, Abfall der weissen Blutkörperchen (wodurch das Infektionsrisiko steigen kann), Fieber, abnormale Werte von Salzen im Blut.

Gelegentliche Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 von 1000 Anwendern) sind:

Anämie, verminderte Anzahl der sogenannten Blutplättchen, die zur Blutgerinnung dienen, verminderte Anzahl einiger Arten von weissen Blutzellen, Vergrösserung der Lymphknoten, allergische Reaktion, hohe Blutzuckerspiegel, Gefühls- oder Bewegungsstörungen, (unwillkürliches) Zittern, Krampfanfälle, Benommenheit, Herzrhythmusstörungen einschliesslich sehr schneller Herzschlag (Palpitationen), anormale Werte bei Herzuntersuchungen (wie EKGs, die den Herzrhythmus aufzeichnen), hoher oder niedriger Blutdruck, Bauchspeicheldrüsenentzündung, Leberentzündung, Leberschaden, Gelbsucht (Gelbfärbung der Haut oder der Augen), Entzündung der Blutgefässe, Nierenfunktionsstörungen, Nierenversagen, Husten, Schluckauf, starker stechender Schmerz im Brustkorb beim Einatmen (Pleuraschmerz), Nasenbluten, Menstruationsstörungen, verschwommenes Sehen, Haarausfall, Geschwüre im Mund, Frösteln, generelles Unwohlsein oder Schwächegefühl, Schmerzen am ganzen Körper, in Armen und Beinen, einschliesslich in Muskeln und Gelenken, Rückenschmerzen, Flüssigkeitsretention, veränderte Arzneimittelspiegel, Schlaflosigkeit, teilweise oder vollständige Unfähigkeit zu sprechen, Verstopfung, ein brennendes Gefühl in der Brust bis in den Hals aufsteigend, auch bekannt als Sodbrennen, Schwellungen des Mundes, Schleimhautentzündungen.

Seltene Nebenwirkungen (betrifft 1 bis 10 von 10'000 Anwendern) sind:

Lungenentzündung und andere Lungenschädigungen, verminderte Anzahl aller Blutzellen, Blutgerinnungsstörungen, Blutung, schwere allergische Reaktionen, einschliesslich ausgedehnter, blasiger Ausschlag und Hautschuppung, reduzierte Nebennierenfunktion, veränderte Hirnfunktion, Ohnmacht, Schmerzen, Schwäche, Taubheitsgefühl oder Kribbeln im Arm oder Bein, Depression, Doppeltsehen, blinder oder dunkler Fleck im Gesichtsfeld, Hörprobleme, Herzschwäche oder Herzanfall, Herzrhythmusstörungen, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod, Schlaganfall, Blutgerinnsel im Gehirn, den Extremitäten oder der Lunge, Darmblutungen, Darmverschluss, Leber- und Milzvergrösserung, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, Entzündung oder Versagen der Leber, die in seltenen Fällen tödlich sein können, blasiger Ausschlag, grosse, violette Hautverfärbungen durch Einblutungen unterhalb der Haut, Nierenentzündung, Schmerzen in den Brüsten, Schwellung des Gesichts oder der Zunge.

Wenn Sie Nebenwirkungen bemerken, wenden Sie sich an Ihren Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Dies gilt insbesondere auch für Nebenwirkungen, die nicht in dieser Packungsbeilage angegeben sind.

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Aufbrauchfrist nach Anbruch

Nach dem ersten Öffnen der Flasche 4 Wochen haltbar. Bringen Sie Flaschen mit nicht eingenommener Suspension zurück zu Ihrem Apotheker oder Ihrer Apothekerin.

Lagerungshinweis

Bei 15 - 30°C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Weitere Auskünfte erteilt Ihnen Ihr Arzt oder Apotheker bzw. Ihre Ärztin oder Apothekerin. Diese Personen verfügen über die ausführliche Fachinformation.

Wirkstoffe

Posaconazol.

200 mg Posaconazol pro 5 ml Suspension zum Einnehmen (40 mg/ml).

Hilfsstoffe

Polysorbat 80, Xanthangummi, Natriumbenzoat (E211) (10 mg/5 ml Suspension), Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat (E331), Glycerol, Glukose-Sirup, Titandioxid (E171), Polydimethylsiloxan, Polysorbat 65, Methylcellulose, Siliciumdioxid, Polyethylenglycolstearat, Mono- und Diglyceride (C14-18), Sorbinsäure, Benzoesäure (E210) (0,045 mg/5 ml Suspension), Schwefelsäure, Kirscharoma [enthält 0,0875 mg/5 ml Benzylalkohol (E1519)], Wasser.

Posaconazol Devatis enthält 3,4 mg Natrium und 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension zum Einnehmen.

67594 (Swissmedic).

In Apotheken nur gegen ärztliche Verschreibung.

Flaschen zu 105 ml.

Devatis AG, 6330 Cham.

Diese Packungsbeilage wurde im Oktober 2016 letztmals durch die Arzneimittelbehörde (Swissmedic) geprüft.

•Posaconazole Devatis est utilisé sur prescription du médecin. Posaconazole Devatis appartient au groupe des médicaments appelés agents antifongiques triazolés. Ces médicaments sont utilisés pour le traitement de diverses infections fongiques. Posaconazole Devatis agit en tuant ou en arrêtant la croissance de certains types de champignons responsables d'infections chez l'homme.

Posaconazole Devatis peut être utilisé pour prévenir les infections fongiques chez les patients dont le système immunitaire peut être affaibli par d'autres médicaments ou affections.

Posaconazole Devatis peut être utilisé pour le traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte:

•infections dues à des champignons de la famille Fusarium qui n'ont pas été améliorées au cours du traitement par l'amphotéricine B ou lorsque l'amphotéricine B a dû être arrêtée;

•infections fongiques entraînant des maladies appelées chromoblastomycose et mycétome qui n'ont pas été améliorées au cours d'un traitement par l'itraconazole ou lorsque l'itraconazole a dû être arrêté;

•infections dues à des champignons appelés Coccidioïdes, qui n'ont pas été améliorées au cours du traitement par l'un ou plusieurs des médicaments suivants (amphotéricine B, itraconazole ou fluconazole) ou lorsque ces médicaments ont dû être arrêtés.
De quoi faut-il tenir compte en dehors du traitement ?

Ce médicament vous a été prescrit par le médecin pour le traitement de l'affection actuelle.

Chaque dose de Posaconazole Devatis devrait être prise avec un repas ou un complément alimentaire si vous ne pouvez pas tolérer la nourriture, afin d'améliorer l'absorption du médicament. Veuillez vous référer à la rubrique «Comment utiliser Posaconazole Devatis?» de cette information destinée aux patients pour toute information complémentaire relative à la prise de la suspension.

Ne prenez jamais Posaconazole Devatis:

•si vous prenez l'un des médicaments suivants. Posaconazole Devatis peut augmenter les taux sanguins de ces médicaments, ce qui peut entraîner de très graves troubles du rythme cardiaque:

•terfénadine (utilisée pour le traitement des réactions allergiques)

•astémizole (utilisé pour le traitement des réactions allergiques)

•cisapride (utilisé pour le traitement des problèmes d'estomac)

•pimozide (utilisé pour le traitement du syndrome de Tourette)

•halofantrine (utilisée pour le traitement du paludisme)

•quinidine (utilisée pour le traitement des troubles du rythme cardiaque).

•si vous prenez des médicaments qui contiennent des alcaloïdes de l'ergot de seigle (utilisés dans le traitement des migraines). Posaconazole Devatis peut augmenter les taux sanguins de ces médicaments, ce qui peut entraîner des troubles de l'irrigation sanguine sévères dans certaines régions du corps ainsi qu'une lésion tissulaire.

•si vous prenez de la simvastatine, de la lovastatine, de l'atorvastatine et d'autres médicaments similaires (appelés inhibiteurs de la HMG-CoA-réductase ou statines) qui sont utilisés pour traiter les taux élevés de cholestérol dans le sang.

•si vous êtes hypersensible (allergique) au posaconazole ou à l'un des autres composants de Posaconazole Devatis.

Veuillez lire la rubrique «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Posaconazole Devatis?» pour de plus amples informations sur les autres médicaments

qui peuvent interagir avec Posaconazole Devatis.

Veuillez noter que Posaconazole Devatis est utilisé uniquement chez l'adulte et l'adolescent (âgé de plus de 13 ans).

En plus des médicaments cités ci-dessus qui ne doivent pas être pris avec le posaconazole en raison du risque de troubles du rythme cardiaque, il y a d'autres médicaments qui comportent un risque accru de troubles du rythme cardiaque lorsqu'ils sont pris avec le posaconazole. Veuillez informer votre médecin si vous prenez déjà d'autres médicaments (soumis à prescription et en automédication).

Prévenez votre médecin:

•si l'on vous a déjà dit que vous présentiez l'une des situations suivantes:

•un tracé anormal du rythme cardiaque (ECG) indiquant un problème appelé «allongement de l'intervalle QTc»

•une faiblesse du muscle cardiaque ou une insuffisance cardiaque

•un rythme cardiaque très lent

•tout trouble du rythme cardiaque

•tout problème concernant les taux sanguins de potassium, de magnésium ou de calcium.

•si vous avez ou avez eu des problèmes de foie. Dans certaines circonstances, vous pouvez avoir besoin d'examens sanguins spécifiques durant le traitement par Posaconazole Devatis.

•si vous avez déjà eu des réactions d'hypersensibilité à d'autres médicaments antifongiques de la famille des azolés ou des triazolés. Ceux-ci comprennent le kétoconazole, le fluconazole, l'itraconazole et le voriconazole.

•si vous avez des problèmes rénaux et/ou si vous prenez des médicaments qui ont un effet sur les reins.

•si des diarrhées sévères ou des vomissements surviennent, étant donné que ceux-ci peuvent diminuer l'efficacité de Posaconazole Devatis.

Si l'un des points ci-dessus vous concerne (ou si vous avez des doutes), parlez-en à votre médecin ou à votre pharmacien avant de prendre Posaconazole Devatis.

Il n'existe pas d'informations sur l'effet de Posaconazole Devatis sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines. Veuillez informer votre médecin si des symptômes, comme par exemple de la somnolence ou une vision trouble, surviennent qui pourraient vous causer des problèmes en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines.

Ce médicament contient 10 mg/ 5ml de sodium benzoate (E211), équivalent à 2 mg/ml, et 0,045 mg/5 ml d'acide benzoïque (E210), équvalent à 0,009 mg/ml. Acide benzoïque et sodium benzoate peuvent accroître le risque ictère (jaunissement de la peau et des yeux) chez les nouveau-nés (jusqu'à 4 semaines).

Ce médicament contient 0,0875 mg/5 ml d'alcool benzylique (E1519) èquivalent à 0,0175 mg/ml. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'alcool benzylique est associé à un risque d'effets secondaires graves y compris des problèmes respiratoires (appelés «syndrome de suffocation») chez les jeunes enfants. Ne pas utiliser chez le nouveau-né (jusqu'à 4 semaines) sauf recommandation contraire de votre médecin. Ne pas utiliser pendant plus d'une semaine chez les jeunes enfants (moins de 3 ans), sauf avis contraire de votre médecin ou de votre pharmacien.

Demandez conseil à votre médecin ou à votre pharmacien si vous êtes enceinte ou si vous allaitez, ou i vous souffrez d'une maladie du foie ou du rein. De grandes quantités d'alcool benzylique peuvent s'accumuler dans votre corps et entraîner des effets secondaires (appelés «acidose métabolique»).

Si votre médecin vous a informé(e) d'une intolérance à certains sucres, contactez-le avant de prendre ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par 5 ml de suspension, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Veuillez observer la liste ci-dessus des médicaments que vous ne devez pas prendre avec Posaconazole Devatis (voir «Quand Posaconazole Devatis ne doit-il pas être utilisé?»).

D'autres médicaments qui peuvent parfois être administrés pendant que vous prenez Posaconazole Devatis nécessitent selon les circonstances une surveillance spéciale.

Veuillez demander à votre médecin si vous pouvez continuer à prendre les médicaments ci-dessous.

Certains médicaments peuvent augmenter les taux sanguins de Posaconazole Devatis (augmentation éventuelle du risque d'effets secondaires) ou les diminuer (manque d'efficacité éventuel).

Les médicaments qui peuvent diminuer les taux sanguins de Posaconazole Devatis sont:

•la rifabutine et la rifampicine (utilisées pour le traitement de certaines infections). Si vous êtes déjà traité par la rifabutine, vos valeurs sanguines et certains effets secondaires éventuels liés à la rifabutine devront être surveillés

•l'éfavirenz et le fosamprénavir, utilisés pour le traitement des infections par le VIH

•certains médicaments utilisés pour traiter ou prévenir les crises d'épilepsie, comme par exemple la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital, la primidone

•les médicaments utilisés pour diminuer l'acidité de l'estomac tels que la cimétidine et la ranitidine ou l'oméprazole et les médicaments similaires appelés antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons

•le métoclopramide, utilisé pour le traitement des nausées et des vomissements.

Posaconazole Devatis peut augmenter les taux sanguins de certains autres médicaments (augmentation éventuelle du risque d'effets secondaires). Ceux-ci incluent:

•la vincristine, la vinblastine et les autres alcaloïdes de Vinca (utilisés pour le traitement du cancer)

•la ciclosporine (utilisée dans la chirurgie des greffes)

•le tacrolimus et le sirolimus (utilisés dans la chirurgie des greffes)

•la rifabutine (utilisée pour le traitement de certaines infections)

•les médicaments utilisés pour le traitement d'infections par le VIH, appelés inhibiteurs de la protéase (dont le lopinavir et l'atazanavir, utilisés avec le ritonavir), et les inhibiteurs non-nucléosidiques de la transcriptase inverse (INNTI)

•le midazolam, le triazolam, l'alprazolam et d'autres médicaments similaires appelés benzodiazépines (sédatifs ou décontractants musculaires)

•le diltiazem, le vérapamil, la nifédipine, la nisoldipine et d'autres médicaments du groupe des antagonistes calciques (utilisés pour le traitement de l'hypertension)

•l'érythromycine et la clarithromycine, antibiotiques utilisés pour le traitement d'infections

•la digoxine (utilisée pour le traitement de l'insuffisance cardiaque)

•le paracétamol, utilisé pour le traitement des douleurs et de la fièvre

•les sulfonylurées comme le glipizide (utilisées pour réduire les taux de sucre sanguin élevés).

Posaconazole comme suspension buvable (Posaconazole Devatis) et Posaconazole comme comprimés gastro-résistants (entre autres noms commerciaux) ne sont pas interchangeables. Ne passez pas d'une forme à l'autre sans en avoir parlé à votre médecin, car un mauvais dosage peut entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets secondaires.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

▪vous souffrez d'une autre maladie

▪vous êtes allergique

▪vous prenez déjà d'autres médicaments (même en automédication !).

Prévenez votre médecin si vous êtes ou si vous pensez être enceinte avant que vous ne commenciez à prendre Posaconazole Devatis. Ne prenez Posaconazole Devatis pendant la grossesse qu'après avoir consulté votre médecin. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant la prise de Posaconazole Devatis. Contactez votre médecin immédiatement si vous tombez enceinte pendant le traitement par Posaconazole Devatis.

Posaconazole Devatis ne doit pas être pris pendant l'allaitement.

Posaconazole Devatis doit toujours être utilisé comme indiqué par votre médecin. Votre médecin surveillera votre réponse au traitement et votre état de santé afin de

déterminer la durée de votre traitement par Posaconazole Devatis et si une modification doit être apportée à votre dose journalière.

Ne passez pas de Posaconazole, comprimés gastro-résistants (entre autres noms commerciaux) à Posaconazole Devatis, suspension buvable, et inversement, sans en avoir parlé à votre médecin, car cela peut

entraîner un manque d'efficacité ou un risque accru d'effets indésirables.

Agiter vigoureusement le flacon avant chaque utilisation.

Indication

Dose

Prévention des infections fongiques

graves

Prenez 200 mg (une mesurette de 5 ml) de suspension trois fois par jour avec un repas ou un complément alimentaire si vous ne pouvez pas tolérer la nourriture.

Traitement des infections fongiques réfractaires

Prenez 400 mg (deux mesurettes de 5 ml) de suspension deux fois par jour avec un repas ou un complément alimentaire si vous ne pouvez pas tolérer la nourriture. Si vous ne pouvez pas tolérer la prise de repas ni de complément alimentaire, votre médecin vous demandera de prendre 200 mg (une mesurette de 5 ml) quatre fois par jour.

Si vous avez pris plus de Posaconazole Devatis que vous n'auriez dû: si vous pensez que vous pourriez avoir pris une dose trop élevée, contactez immédiatement votre médecin ou un professionnel de la santé.

Si vous avez oublié de prendre Posaconazole Devatis: si vous avez oublié de prendre une dose, prenez-la dès que possible et suivez ensuite votre rythme posologique habituel. Si toutefois le moment de la prochaine prise est proche, prenez la dose à l'heure prévue. Ne prenez pas de dose double pour compenser la dose que vous avez oublié de prendre.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Posaconazole Devatis est une suspension buvable blanche à blanche cassée au goût de cerise, disponible en flacons de verre ambré de 105 ml. Une mesurette accompagne chaque flacon afin de mesurer les doses de 2,5 ml et de 5 ml de suspension buvable.

Le flacon de Posaconazole Devatis est pourvu d'un bouchon de sécurité enfant et doit être ouvert de la façon suivante: appuyez sur le bouchon à vis en plastique en le tournant dans le sens inverse des aiguilles d'une montre.

Comme tous les médicaments, Posaconazole Devatis est susceptible d'avoir des effets secondaires, bien que tous les individus n'y soient pas sujets. En cas de doute, veuillez informer votre médecin.

Informez immédiatement votre médecin, votre pharmacien ou le personnel soignant si vous remarquez l'un quelconque des effets secondaires suivants. Il se peut que vous nécessitiez un traitement médical d'urgence:

•nausée, diarrhée, vomissements, jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux), fièvre;

•réaction allergique.

La prise de Posaconazole Devatis peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Nausées.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Céphalées, vertiges, sensation d'insensibilité ou picotements, somnolence, vomissements, perte d'appétit, douleurs d'estomac, diarrhée, troubles de l'estomac, flatulences, sécheresse buccale, modifications des valeurs hépatiques, éruption cutanée, démangeaisons, sensation de faiblesse, fatigue, diminution du nombre de globules blancs (qui peut augmenter le risque d'infections), fièvre, taux anormaux de sels dans le sang.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Anémie, diminution du nombre des plaquettes sanguines qui permettent au sang de coaguler, diminution du nombre de certains types de globules blancs, augmentation de volume des ganglions lymphatiques, réaction allergique, taux élevés de sucre sanguin, troubles de la sensibilité ou de la mobilité, tremblement (involontaire), crises convulsives, étourdissements, troubles du rythme cardiaque comprenant des battements cardiaques très rapides (palpitations), résultats anormaux des examens du coeur (observés sur le tracé enregistrant le rythme cardiaque (ECG)), tension artérielle élevée ou basse, inflammation du pancréas, inflammation du foie, lésion du foie, jaunisse (coloration jaune de la peau ou des yeux), inflammation des vaisseaux sanguins, troubles de la fonction rénale, défaillance rénale, toux, hoquet, forte douleur lancinante dans la cage thoracique lors de l'inspiration (douleur pleurale), saignements du nez, troubles de la menstruation, vision trouble, chute de cheveux, ulcérations de la bouche, frissons, malaise général ou sensation de faiblesse, douleurs disséminées dans le corps, dans les bras et les jambes, notamment dans les muscles et les articulations, douleurs dorsales, rétention de liquide, modification des taux sanguins de médicaments, insomnie, incapacité partielle ou totale de parler, constipation, sensation de brûlure dans la poitrine montant jusque dans le cou (brûlures d'estomac), tuméfactions de la bouche, inflammations des muqueuses.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Pneumonie et autres atteintes pulmonaires, diminution du nombre de toutes les cellules sanguines, troubles de la coagulation sanguine, hémorragie, réactions allergiques sévères, comprenant éruption bulleuse étendue et desquamation de la peau, fonction de la glande surrénale réduite, fonction cérébrale altérée, évanouissement, douleurs, faiblesse, sensation d'insensibilité ou picotements dans les bras et les jambes, dépression, vision double, tache aveugle ou foncée dans le champ visuel, problèmes d'audition, faiblesse cardiaque ou crise cardiaque, troubles du rythme cardiaque, arrêt cardio-respiratoire, mort cardiaque subite, accident vasculaire cérébral, caillots sanguins dans le cerveau, les extrémités ou les poumons, hémorragies intestinales, occlusion intestinale, augmentation de volume du foie et de la rate, sensibilité du foie à la palpation, inflammation ou insuffisance hépatique, conduisant dans de rares cas au décès, éruption cutanée bulleuse, grandes taches violettes dues à des saignements sous la peau, inflammation des reins, douleurs dans les seins, gonflement du visage ou de la langue.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin, votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention <EXP> sur le récipient.

Délai d'utilisation après ouverture

S'il vous reste de la suspension dans le flacon quatre semaines après son ouverture, vous ne devez plus utiliser celle-ci. Rapportez le flacon avec l'excédent de suspension à votre pharmacien.

Remarques concernant le stockage

Conserver à 15-30°C. Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Principes actifs

Posaconazole

200 mg de posaconazole par 5 ml suspension buvable (40 mg/ml).

Excipients

Polysorbate 80, gomme xanthane, benzoate de sodium (E211) (10 mg/5 ml suspension), acide citrique monohydraté, citrate de sodium (E331), glycérol, glucose liquide, dioxyde de titane (E171), polydiméthylsiloxane, polysorbate 65, méthylcellulose, silice colloïdale, stéarate de polyéthylène glycol, mono- et diglycérides (C14-18), acide sorbique, acide benzoïque (E210) (0,045 mg/5 ml suspension), acide sulfurique, arôme de cerise [contient 0,0875 mg/5 ml d'alcool benzylique (E1519)], eau.

Posaconazole Devatis contient 3,4 mg de sodium et 1,75 mg de glucose per 5 ml suspension buvable

67594 (Swissmedic).

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Flacons contenant 105 ml.

Devatis AG, 6330 Cham.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en octobre 2016 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

•Posaconazolo Devatis viene utilizzato su prescrizione medica. Posaconazolo Devatis appartiene al gruppo dei cosiddetti antimicotici triazolici (derivati del triazolo). Questi medicamenti vengono impiegati per il trattamento di un gran numero di infezioni fungine. Posaconazolo Devatis agisce uccidendo o inibendo la crescita di alcuni tipi di funghi che possono causare infezioni nell'uomo.

Posaconazolo Devatis può essere utilizzato per la prevenzione delle infezioni fungine nei pazienti il cui sistema immunitario può essere indebolito da altri medicamenti o malattie.

Posaconazolo Devatis può essere impiegato per il trattamento dei seguenti tipi di infezioni fungine negli adulti:

•infezioni causate da funghi del genere Fusarium che non sono migliorate durante il trattamento con amfotericina B, oppure nel caso in cui sia stato necessario sospendere la somministrazione di amfotericina B;

•infezioni provocate dai funghi responsabili della cromoblastomicosi o del micetoma che non sono migliorate durante il trattamento con itraconazolo, oppure nel caso in cui sia stato necessario sospendere la somministrazione di itraconazolo;

•infezioni dovute a funghi del genere Coccidioides che non sono migliorate durante il trattamento con uno o più dei seguenti medicamenti: amfotericina B, itraconazolo o fluconazolo; oppure nel caso in cui sia stato necessario sospendere questi medicamenti.

Questo medicamento le è stato prescritto dal medico per il trattamento della malattia presente.

Per migliorare l'assorbimento di Posaconazolo Devatis ogni dose deve essere assunta con gli alimenti o, se non può alimentarsi, con un integratore alimentare. Vedere la sezione «Come usare Posaconazolo Devatis?» del presente foglietto illustrativo per ulteriori informazioni sull'assunzione della sospensione.

Posaconazolo Devatis non deve essere utilizzato:

•se si utilizza uno dei medicamenti di seguito indicati; Posaconazolo Devatis può infatti aumentare i livelli ematici di questi medicamenti, con l'eventualità che ne conseguano disturbi molto gravi del ritmo cardiaco;

•terfenadina (per il trattamento delle reazioni allergiche)

•astemizolo (per il trattamento delle reazioni allergiche)

•cisapride (per il trattamento dei disturbi gastrici)

•pimozide (per il trattamento della sindrome di Tourette)

•alofantrina (per il trattamento della malaria)

•chinidina (per il trattamento dei disturbi del ritmo cardiaco).

•se si utilizzano medicamenti contenenti alcaloidi della segale cornuta (per il trattamento dell'emicrania). Posaconazolo Devatis può aumentare i livelli di questi medicamenti nel sangue, il che a sua volta può causare disturbi circolatori gravi in alcune parti del corpo e danni dei tessuti.

•se si assume simvastatina, lovastatina, atorvastatina e alcuni medicamenti similari (chiamati inibitori della HMG-CoA reduttasi o statine) per il trattamento dei valori di colesterolo elevati nel sangue.

•in caso di ipersensibilità (allergia) al posaconazolo o ad uno qualsiasi degli altri componenti di Posaconazolo Devatis;

Legga la sezione «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Posaconazolo Devatis?», in cui sono elencati altri medicamenti che possono interagire con Posaconazolo Devatis.

Tenga presente che Posaconazolo Devatis deve essere usato esclusivamente da adulti e adolescenti (di età superiore ai 13 anni).

Oltre ai medicamenti summenzionati, che non possono essere assunti con il posaconazolo a causa del rischio di disturbi del ritmo cardiaco, esistono altri medicamenti che, in determinate circostanze, celano un rischio elevato di aritmie cardiache se assunti insieme al posaconazolo. Si ricordi di informare il suo medico su tutti i medicamenti da lei utilizzati (sia soggetti che non soggetti a prescrizione medica).

Informi il suo medico nel caso in cui

•le sia stato comunicato di avere:

•una curva anomala del ritmo cardiaco (ECG) che indica un problema noto come «prolungamento dell'intervallo QTc»

•debolezza del muscolo cardiaco o insufficienza cardiaca

•battito cardiaco molto lento

•qualsiasi disturbo del ritmo cardiaco

•qualsiasi problema relativo al livello di potassio, magnesio o calcio nel sangue.

•abbia o abbia avuto in passato problemi di fegato. Durante il trattamento con Posaconazolo Devatis potrebbe aver bisogno di analisi del sangue particolari.

•abbia avuto reazioni di ipersensibilità ad altri medicamenti della famiglia degli azolici o triazolici, usati per il trattamento delle infezioni fungine. Tra questi sono compresi il chetoconazolo, il fluconazolo, l'itraconazolo e il voriconazolo.

•abbia problemi renali e/o assuma medicamenti che compromettono la funzione renale.

•manifesti gravi forme di diarrea o vomito, poiché possono diminuire l'efficacia di Posaconazolo Devatis.

Nel caso si verifichi uno dei punti precedenti (o se non è sicuro), consulti il suo medico o il suo farmacista prima di assumere Posaconazolo Devatis.

Non esistono informazioni riguardanti l'effetto di Posaconazolo Devatis sulla capacità di condurre un veicolo o di utilizzare macchine. Informi il medico se compaiono sintomi quali, ad es., sonnolenza o vista offuscata, perché potrebbero ridurre la sua capacità di condurre un veicolo o di utilizzare macchine.

Questo medicamento contiene 10 mg/5 ml di sodio benzoato (E211), equivalente a 2 mg/ml, e 0,045 mg/5 ml di acido benzoico (E210), equivalente a 0,009 mg/ml. Acido benzoico e sodio benzoato può aumentare l'ittero (ingiallimento della pelle e degli occhi) nei neonati fino a 4 settimane di età.

Questo medicamento contiene 0,0875 mg/5 ml di alcol benzilico (E1519), equivalente a 0,0175 mg/ml. Alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Alcol benzilico è stato associato al rischio di gravi effetti indesiderati inclusi problemi respiratori (sindrome da respiro agonico) nei bambini piccoli. Non somministri a neonati fino a 4 settimane di età se non diversamente raccomandato dal medico. Non usi per più di una settimana nei bambini piccoli (meno di 3 anni di età) se non diversamente raccomandato dal medico o dal farmacista.

Chieda consiglio al medico o al farmacista se è in gravidanza o sta allattando o se ha una patologia al fegato o ai reni. Questo perchè grandi quantità di alcol benzilico possono accumularsi nel corpo e causare effetti indesiderati (come l'acidosi metabolica).

Se il medico le ha diagnosticato una intolleranza ad alcuni zuccheri, lo contatti prima di prendere questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per 5 ml di sospensione, cioè essenzialmente «senza sodio».

Tenga presente il precedente elenco di medicamenti che non può assumere insieme a Posaconazolo Devatis (vedere «Quando non si può usare Posaconazolo Devatis?»).

Esistono altri medicamenti che a volte possono essere somministrati insieme a Posaconazolo Devatis e che richiedono particolare attenzione in determinate circostanze. Chiarisca con il suo medico se può continuare ad assumere i medicamenti di seguito specificati.

Alcuni medicamenti possono aumentare (possibile incremento del rischio di effetti collaterali) o diminuire (possibile perdita di efficacia) i livelli di Posaconazolo Devatis nel sangue.

Fra i medicamenti che diminuiscono il livello di Posaconazolo Devatis nel sangue sono compresi i seguenti:

•rifabutina e rifampicina (per il trattamento di determinate infezioni). Se lei è già in terapia con la rifabutina, è necessario controllare i suoi valori ematici ed alcuni possibili effetti collaterali della rifabutina

•efavirenz e fosamprenavir (utilizzati nel trattamento dell'HIV)

•alcuni medicamenti che vengono utilizzati per la terapia o la profilassi dell'epilessia, come ad es. la fenitoina, la carbamazepina, il fenobarbitale, il primidone

•medicamenti che vengono utilizzati per ridurre l'acidità gastrica, come la cimetidina e la ranitidina o l'omeprazolo e medicamenti similari, ossia i cosiddetti antagonisti dei recettori H2 e gli inibitori della pompa protonica

•metoclopramide, per il trattamento della nausea e del vomito.

Posaconazolo Devatis può aumentare i livelli nel sangue di alcuni altri medicamenti (con un possibile aumento del rischio

di effetti collaterali). Tra questi sono compresi i seguenti:

•vincristina, vinblastina ed altri alcaloidi della vinca (per la terapia del cancro)

•ciclosporina (trova impiego nella chirurgia dei trapianti)

•tacrolimus e sirolimus (trovano impiego nella chirurgia dei trapianti)

•rifabutina (per il trattamento di determinate infezioni)

•medicamenti per il trattamento dell'HIV (cosiddetti inibitori della proteasi), compresi il lopinavir e l'atazanavir, che vengono impiegati con il ritonavir, e inibitori della trascrittasi inversa non nucleosidici (NNRTI)

•midazolam, triazolam, alprazolam ed altri medicamenti similari chiamati benzodiazepine (sedativi o miorilassanti)

•diltiazem, verapamile, nifedipina, nisoldipina ed altri medicamenti del gruppo dei calcio-antagonisti (per il trattamento dell'ipertensione arteriosa)

•eritromicina e claritromicina (antibiotici per il trattamento delle infezioni)

•digossina (per il trattamento dell'insufficienza cardiaca)

•paracetamolo (per il trattamento del dolore e della febbre)

•sulfoniluree come la glipizide (per il trattamento dell'iperglicemia).

Il posaconazolo come sospensione orale (Posaconazolo Devatis) e il posaconazolo come compresse gastroresistenti (con altri nomi commerciali) non sono intercambiabili. Non passi da una forma farmaceutica all'altra senza aver prima consultato il suo medico, poiché un dosaggio errato può comportare un'efficacia insufficiente o un rischio aumentato di effetti collaterali.

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

•soffra di altre malattie,

•soffra di allergie o

•assuma altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!)

Se è incinta o ritiene di esserlo, informi il medico prima di iniziare ad assumere Posaconazolo Devatis. Posaconazolo Devatis può essere utilizzato in gravidanza solo previo consulto medico. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo anticoncezionale efficace durante l'assunzione di Posaconazolo Devatis. Se rimane incinta durante il trattamento con Posaconazolo Devatis, si metta immediatamente in contatto con il medico.

Posaconazolo Devatis non deve essere utilizzato durante l'allattamento.

Utilizzi Posaconazolo Devatis osservando sempre rigorosamente le indicazioni del suo medico. Il suo medico controllerà la sua risposta al trattamento ed il suo stato di salute, per stabilire la durata di assunzione di Posaconazolo Devatis e verificare l'eventuale necessità di un adeguamento della dose giornaliera.

Non passi da posaconazolo, compresse gastroresistenti (con altri nomi commerciali) a Posaconazolo Devatis, sospensione orale, o viceversa, senza aver prima consultato il suo medico, poiché ciò può comportare un'efficacia insufficiente o un rischio aumentato di effetti collaterali.

Prima dell'uso, agitare bene il flacone.

Ambito d'impiego

Dose

Prevenzione delle infezioni fungine gravi

Prenda 200 mg (un misurino da 5 ml) di sospensione tre volte al giorno con gli alimenti o, se non può alimentarsi, con un integratore alimentare.

Trattamento delle infezioni fungine resistenti

Prenda 400 mg (due misurini da 5 ml) di sospensione due volte al giorno con gli alimenti o, se non può alimentarsi, con un integratore alimentare. Se non può alimentarsi o assumere un integratore alimentare, il medico le indicherà di prendere 200 mg (un misurino da 5 ml) di sospensionequattro volte al giorno.

Se ha assunto più Posaconazolo Devatis di quanto doveva: se sospetta di aver preso una dose di medicamento troppo elevata, si rivolga immediatamente al suo medico o ad un operatore sanitario.

Se ha dimenticato di assumere Posaconazolo Devatis: se ha dimenticato di assumere una dose, la prenda non appena se ne ricorda e segua quindi il ritmo abituale. Se tuttavia ha già ormai raggiunto il momento della dose successiva, prenda quest'ultima all'ora prevista. Non prenda una dose doppia, se ha dimenticato l'assunzione precedente.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Posaconazolo Devatis è una sospensione bianca a biancastra all'aroma di ciliegia. È disponibile in flaconi di vetro ambrato da 105 ml. Ogni flacone viene fornito con un misurino, che consente di misurare la sospensione in dosi da 2,5 ml e 5 ml.

Il flacone di Posaconazolo Devatis è dotato di una chiusura a prova di bambino e deve essere aperto come segue: spingere il tappo a vite di plastica verso il basso, ruotandolo contemporaneamente in senso antiorario.

Come tutti i medicamenti, Posaconazolo Devatis può avere effetti collaterali, anche se non tutti li manifestano. In caso di dubbio informi il suo medico.

Informi subito il suo medico, il farmacista o l'infermiere, se compare uno dei seguenti effetti collaterali.

Potrebbe aver bisogno di un trattamento medico urgente:

•nausea, diarrea, vomito, ittero (colorazione gialla della pelle o degli occhi), febbre;

•reazione allergica.

Con l'assunzione di Posaconazolo Devatis possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

nausea.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

mal di testa, vertigini, sensazione di intorpidimento o formicolio, sonnolenza, vomito, inappetenza, mal di stomaco, diarrea, disturbi gastrici, meteorismo, bocca secca, alterazioni dei valori epatici, eruzioni cutanee, prurito, sensazione di debolezza, stanchezza, diminuzione dei globuli bianchi del sangue (con conseguente possibile aumento del rischio di infezioni), febbre, valori anomali di determinati sali nel sangue.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

anemia, diminuzione del numero di piastrine (servono per la coagulazione del sangue), diminuzione del numero di alcuni tipi di globuli bianchi del sangue, ingrossamento dei linfonodi, reazione allergica, livelli elevati di glucosio nel sangue, disturbi sensoriali o motori, tremori (involontari), convulsioni, stordimento, disturbi del ritmo cardiaco, inclusi battito cardiaco molto accelerato (palpitazioni), valori anomali di esami cardiaci (per es. ECG per la registrazione del ritmo cardiaco), aumento o diminuzione della pressione arteriosa, infiammazione del pancreas, infiammazione del fegato, danni epatici, itterizia (colorazione giallastra della pelle o degli occhi), infiammazione dei vasi sanguigni, disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale, tosse, singhiozzo, forte dolore lancinante al petto nell'inspirazione (dolore pleurico), sanguinamento nasale, disturbi mestruali, vista offuscata, perdita di capelli, ulcere nel cavo orale, brividi, malessere generale o debolezza, dolori in tutto il corpo, alle braccia e alle gambe, compresi i muscoli e le articolazioni, mal di schiena, ritenzione idrica, alterazioni del livello ematico dei medicamenti, insonnia, incapacità parziale o completa di parlare, stipsi, sensazione di bruciore al torace che sale fino al collo, conosciuto anche come bruciore di stomaco, gonfiore della bocca, infiammazioni delle mucose.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

polmonite ed altri danni polmonari, diminuzione del numero di tutte le cellule ematiche, disturbi della coagulazione, sanguinamento, gravi reazioni allergiche, compresi esantema vescicolare esteso e desquamazione cutanea, diminuzione della funzionalità surrenalica, alterazioni della funzionalità cerebrale, svenimenti, dolori, debolezza, sensazione di intorpidimento o formicolio agli arti superiori o inferiori, depressione, visione doppia, macchie cieche o scure nel campo visivo, problemi di udito, insufficienza cardiaca o attacco cardiaco, disturbi del ritmo cardiaco, arresto cardio-respiratorio, morte cardiaca improvvisa, ictus, trombo nel cervello, negli arti o nei polmoni, emorragie intestinali, occlusione intestinale, ingrossamento del fegato e della milza, dolorabilità alla pressione del fegato, infiammazione o insufficienza del fegato, che in casi rari può condurre alla morte, esantema vescicolare, colorazioni cutanee violacee estese dovute a sanguinamenti sotto la pelle, infiammazione dei reni, dolore mammario, gonfiore del viso o della lingua.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Termine di consumo dopo l'apertura

Se quattro settimane dopo la prima apertura è rimasta parte della sospensione nel flacone, non la prenda. Riporti i flaconi con la sospensione non assunta al suo farmacista.

Istruzioni di conservazione

Conservare a 15-30°C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Principi attivi

Posaconazolo.

200 mg di posaconazolo per 5 ml di sospensione orale (40 mg / ml).

Sostanze ausiliarie

Polisorbato 80, gomma xantano, sodio benzoato (E211) (10 mg/5 ml sospensione), acido citrico monoidrato, sodio citrato (E331), glicerolo, glucosio liquido, titanio diossido (E171), polidimetilsilossano, polisorbato 65, metilcellulosa, silice colloidale, polietilenglicole stearato, monogliceridi e digliceridi (C14-18), acido sorbico, acido benzoico (E210) (0,045 mg/5 ml sospensione), acido solforico, aroma di ciliegia [contiene 0,0875 mg/5 ml di alcol benzilico (E1519)], acqua.

Posaconazolo Devatis contiene 3,4 mg di sodio e 1,75 g di glucosio per 5 ml di sospensione orale.

67594 (Swissmedic).

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica.

Flaconi da 105 ml.

Devatis AG, 6330 Cham.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nell'ottobre 2016 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Zusammensetzung Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten Dosierung/Anwendung Kontraindikationen Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen Interaktionen Schwangerschaft/Stillzeit Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen Unerwünschte Wirkungen Überdosierung Eigenschaften/Wirkungen Pharmakokinetik Präklinische Daten Sonstige Hinweise Zulassungsnummer Zulassungsinhaberin Stand der Information

Wirkstoffe

Posaconazol.

Hilfsstoffe

Polysorbat 80, Xanthangummi, Natriumbenzoat (E211) (10 mg/5 ml Suspension), Citronensäure-Monohydrat, Natriumcitrat (E331), Glycerol, Glukose-Sirup (1.75 g/5 ml), Titandioxid (E171), Polydimethylsiloxan, Polysorbat 65, Methylcellulose, Siliciumdioxid, Polyethylenglycolstearat, Mono- und Diglyceride (C14-18), Sorbinsäure, Benzoesäure (E210) (0,045 mg/5 ml Suspension), Schwefelsäure, Kirscharoma [enthält 0,0875 mg/5 ml Benzylalkohol (E1519)], Wasser.

Posaconazol Devatis enthält 3,4 mg Natrium und 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension zum Einnehmen.

Suspension zum Einnehmen à 200 mg Posaconazol pro 5 ml (40 mg/ml).

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (wie Hefe- und Schimmelpilzinfektionen) bei Patienten ab dem Alter von 13 Jahren mit hohem Risiko für ein Auftreten derartiger Infektionen (z.B. Patienten mit längerfristiger Neutropenie oder Empfänger hämatopoetischer Stammzelltransplantate).

Behandlung folgender Pilzinfektionen bei Erwachsenen:

•Fusariose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B;

•Chromoblastomykose und Myzetom bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Itraconazol;

•Kokzidioidomykose bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber Amphotericin B, Fluconazol oder Itraconazol.

Therapieresistenz ist definiert als Progression der Infektion oder Ausbleiben einer Besserung nach mindestens 7 Tagen unter einer wirksamen antimykotischen Therapie in therapeutischer Dosierung.

Die Behandlung muss durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Pilzinfektionen oder in supportiven Behandlungsmassnahmen bei den Hochrisiko-Patienten, bei denen Posaconazol zur Prophylaxe angezeigt ist, erfolgen.

Wichtiger Hinweis zur Nicht-Austauschbarkeit von Posaconazol Devatis Suspension zum Einnehmen und Posaconazol Tabletten

Zusätzlich zur Suspension zum Einnehmen stehen Posaconazol-haltige Präparate in Tabletten-Form unter anderem Handelsnamen zur Verfügung. Tabletten und Suspension zum Einnehmen sind wegen Unterschieden in der Dosierung der beiden Formulierungen nicht austauschbar. Die spezifischen Dosierungsempfehlungen für jede Formulierung sind daher unbedingt zu befolgen.

Zur Erreichung optimaler Posaconazol-Spiegel stellen die Tabletten die zu bevorzugende Darreichungsform dar, da sie im Allgemeinen zu höheren Plasmakonzentrationen führen als die Suspension zum Einnehmen.

Art der Anwendung

Posaconazol Devatis muss zu den Mahlzeiten bzw. bei Patienten, die keine Mahlzeiten zu sich nehmen können, zusammen mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden, um eine ausreichende Exposition zu gewährleisten (siehe «Pharmakokinetik»).

Die Suspension zum Einnehmen muss vor der Anwendung gut geschüttelt werden.

Empfohlene Dosierung für die Suspension zum Einnehmen nach Indikation

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen

•200 mg (5 ml) dreimal täglich

Die Therapiedauer richtet sich nach der Erholung von einer Neutropenie oder Immunsuppression. Bei Patienten mit akuter myeloischer Leukämie oder myelodysplastischen Syndromen wird die Prophylaxe mit Posaconazol Devatis einige Tage vor dem erwarteten Einsetzen der Neutropenie begonnen und für 7 Tage nach Ansteigen der Neutrophilenzahl über 500 Zellen pro mm3 fortgeführt.

Behandlung invasiver Pilzinfektionen bei Therapieresistenz oder Unverträglichkeit gegenüber der Standardtherapie

•400 mg (10 ml) zweimal täglich

•bei Patienten, die keine Mahlzeit oder Nahrungsergänzungsmittel zu sich nehmen können: 200 mg (5 ml) viermal täglich

Die Therapiedauer sollte sich nach dem Schweregrad der Grunderkrankung, der Erholung von einer Immunsuppression und dem klinischen Ansprechen richten.

Um das Erreichen für die therapeutische Wirksamkeit ausreichender Mindest-Konzentrationen (d.h. mindestens 500 ng/ml im Steady State) zu gewährleisten, sollte ein Therapeutic Drug Monitoring erfolgen. Zu weitergehenden Informationen zu den anzustrebenden Zielkonzentrationen, insbesondere auch in Abhängigkeit von der Indikation, wird empfohlen, die jeweils aktuelle Literatur bzw. Therapie-Richtlinien entsprechender Fachgesellschaften zu berücksichtigen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Pädiatrische Population: Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern unter 13 Jahren sind nicht belegt. Daher wird Posaconazol nicht für die Anwendung bei Patienten unter 13 Jahren empfohlen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten: Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion: Im Falle einer Nierenfunktionsstörung sind keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Posaconazol zu erwarten, und es wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion: Es liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten zu Patienten mit Leberfunktionsstörungen vor; daher kann keine Empfehlung hinsichtlich einer Dosisanpassung ausgesprochen werden. Bei der geringen Zahl von Studienteilnehmern mit einer Leberfunktionsstörung kam es mit Abnahme der Leberfunktion zu einer erhöhten Exposition und einer Verlängerung der Halbwertszeit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen», «Pharmakokinetik»).

Gastrointestinale Dysfunktion: Bei Patienten mit schwerer gastrointestinaler Dysfunktion (z.B. schwere Diarrhoe) liegen nur begrenzte pharmakokinetische Daten vor. Patienten mit schwerer Diarrhoe oder Erbrechen sollten bezüglich einer Durchbruchpilzinfektion eng überwacht werden.

Körpergewicht

Bei Patienten mit einem Körpergewicht unter 60 kg können die Posaconazol-Spiegel erhöht sein, was mit einer erhöhten Toxizität verbunden sein könnte. Bei solchen Patienten sollte die Anwendung von Posaconazol Devatis daher unter besonderer Vorsicht erfolgen.

Bei Patienten mit einem Körpergewicht über 120 kg kann die Posaconazol-Exposition reduziert sein. Solche Patienten sollten daher besonders sorgfältig überwacht werden.

Gleichzeitige Anwendung mit CYP3A4-Substraten, welche das Potential einer QTc-Verlängerung (mit dem Risiko von Torsades de pointes) aufweisen, wie Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung mit Mutterkornalkaloiden (siehe «Interaktionen»).

Gleichzeitige Anwendung mit den HMG-CoA-Reduktase-Inhibitoren Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin (siehe «Interaktionen»).

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Elektrolytstörungen: Vor Einleitung einer Therapie mit Posaconazol sollten die Elektrolyte – insbesondere Kalium, Magnesium und Calcium – bestimmt und allfällige Störungen gegebenenfalls korrigiert werden. Während der Behandlung mit Posaconazol sollten die Elektrolytkonzentrationen überwacht werden, da unter der Anwendung von Posaconazol über klinisch relevante Elektrolytveränderungen (wie insbesondere Hypokaliämie) berichtet wurde. Dies gilt in verstärktem Masse für Patienten, welche gleichzeitig mit Schleifendiuretika behandelt werden.

QTc-Verlängerung: Eine thorough QT study wurde mit Posaconazol nicht durchgeführt. Es ist jedoch bekannt, dass es unter Anwendung von Azol-Antimykotika (wie Posaconazol) zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls kommen kann. Fälle von Torsades de pointes wurden auch unter Posaconazol Devatis beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Anwendung von Posaconazol Devatis wird daher ein kontinuierliches EKG-Monitoring empfohlen.

Ein Risiko für eine QTc-Verlängerung besteht insbesondere bei gleichzeitigem Vorliegen anderer Risikofaktoren wie:

•angeborene oder erworbene QTc-Verlängerung

•Kardiomyopathie, insbesondere bei Vorliegen einer Herzinsuffizienz

•Sinusbradykardie

•bestehende symptomatische Arrhythmien

•Hypokaliämie.

Das Risiko ist ausserdem erhöht bei gleichzeitiger Anwendung anderer Arzneimittel, die bekanntermassen das QTc-Intervall verlängern. Dies gilt insbesondere für CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung solcher Arzneimittel ist daher kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

Hepatotoxizität: Unter Therapie mit Posaconazol wurden hepatische Reaktionen (beispielsweise ein leichter bis mässiger Anstieg der Werte für ALT, AST, alkalische Phosphatase, Gesamtbilirubin und/oder klinische Hepatitis) beschrieben. Erhöhte Leberwerte waren nach Absetzen der Therapie im Allgemeinen reversibel und normalisierten sich in einigen Fällen ohne Therapieunterbrechung. Selten wurde über schwere hepatische Reaktionen mit letalem Ausgang berichtet. Bei der Anwendung von Posaconazol bei Patienten mit einer schweren Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten. Bei diesen Patienten kann die verlängerte Eliminations-Halbwertszeit zu einer erhöhten Exposition führen.

Überwachung der Leberfunktion: Patienten, bei denen es im Verlauf der Therapie mit Posaconazol Devatis zu einer Erhöhung der Leberwerte kommt, müssen routinemässig hinsichtlich des Auftretens einer schwereren Leberschädigung mittels regelmässiger Kontrollen von Leberwerten und Bilirubin überwacht werden. Ein Absetzen von Posaconazol Devatis ist zu erwägen, wenn die klinische Symptomatik auf die Entwicklung einer Lebererkrankung hinweist.

Des Weiteren wurde, hauptsächlich bei Patienten, die begleitend Ciclosporin oder Tacrolimus zur Behandlung einer Transplantatabstossung bzw. Graft-versus-Host Reaktion erhalten hatten, über seltene Fälle von hämolytisch-urämischem Syndrom und thrombotisch-thrombozytopenischer Purpura berichtet.

Überempfindlichkeit: Es liegen keine Informationen zu einer Kreuzempfindlichkeit von Posaconazol und anderen Antimykotika vom Azoltyp vor. Bei der Verschreibung von Posaconazol Devatis an Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegenüber anderen Azol-Antimykotika ist Vorsicht geboten.

Enzym-Induktoren: Bei gleichzeitiger Anwendung mit CYP3A4-Induktoren (wie Carbamazepin, Efavirenz, Phenobarbital, Phenytoin, Primidon, Rifabutin, Rifampicin) kann die Posaconazol-Konzentration signifikant vermindert sein; daher ist die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt (siehe «Interaktionen»).

Sirolimus: Die gleichzeitige Anwendung mit Posaconazol wird nicht empfohlen. Sollte eine gleichzeitige Anwendung unvermeidbar sein, müssen, insbesondere zu Therapiebeginn sowie beim Absetzen von Posaconazol Devatis, die Sirolimusspiegel regelmässig überwacht werden, da es zu einem Anstieg in den toxischen Bereich kommen kann (siehe «Interaktionen»).

CYP3A4-Substrate: Posaconazol ist ein CYP3A4-Inhibitor. Für die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 metabolisiert werden, gelten daher entsprechende Einschränkungen (siehe «Kontraindikationen» und «Interaktionen»). Dies gilt insbesondere für Arzneimittel mit enger therapeutischer Breite wie z.B. CYP3A4-Substrate mit Potential für eine QT-Verlängerung (siehe Abschnitt «QTc-Verlängerung» oben) sowie für Vinca-Alkaloide.

Orales Posaconazol steht für die Prophylaxe und Therapie invasiver Pilzinfektionen in zwei Darreichungsformen zur Verfügung, nämlich als Suspension zum Einnehmen (Posaconazol Devatis) und als magensaftresistente Tabletten (unter anderem Handelsnamen). Diese beiden Darreichungsformen sind jedoch aufgrund pharmakokinetischer Unterschiede nicht austauschbar. Es müssen daher zwingend die für das jeweilige Präparat angegebenen Dosierungsempfehlungen beachtet werden, da sonst im Falle der Posaconazol Tabletten das Risiko einer Überdosierung mit entsprechenden unerwünschten Wirkungen, im Falle der Posaconazol Devatis Suspension zum Einnehmen die Gefahr einer Unterdosierung (mit der Folge einer unzureichenden Wirksamkeit) besteht. Bei der Ausstellung der Verordnung ist die gewünschte Darreichungsform jeweils explizit anzugeben, um eine versehentliche Abgabe der jeweils anderen Darreichungsform zu vermeiden. Der Patient soll bei der Erstverordnung auf diesen Sachverhalt ebenfalls hingewiesen werden.

Dieses Arzneimittel enthält 10 mg/5 ml Natriumbenzoat, entsprechend 2 mg/ml, und 0,045 mg/5 ml Benzoesäure, entsprechend 0,009 mg/ml. Eine Zunahme des Bilirubingehalts im Blut nach Verdrängung von Albumin kann einen Neugeborenenikterus verstärken und zu einem Kernikterus (nicht-konjugierte Bilirubinablagerungen im Hirngewebe) führen.

Dieses Arzneimittel enthält 0,0875 mg/5 ml Benzylalkohol, entsprechend 0,0175 mg/ml. Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Die intravenöse Anwendung von Benzylalkohol war mit schwerwiegenden Nebenwirkungen und Todesfällen bei Neugeborenen («Gasping- Syndrom») verbunden. Die minimale Menge Benzylalkohol, bei der Toxizität auftritt, ist nicht bekannt, deshalb ist bei der Anwendung dieses Arzneimittels bei Neugeborenen Vorsicht geboten. Bei Kleinkindern besteht aufgrund von Akkumulation ein erhöhtes Risiko. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Dieses Arzneimittel enthält 3,4 mg/5 ml Natrium, also weniger als 1 mmol (23 mg) pro Dosis.

Dieses Arzneimittel enthält 1,75 g Glukose pro 5 ml Suspension. Patienten mit der seltenen Glukose-Galaktose-Malabsorption sollten es nicht einnehmen.

Wirkung anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Posaconazol

Posaconazol wird über die UDP-Glucuronidierung (Phase-2-Enzyme) metabolisiert und ist in vitro ein Substrat für den Efflux-Transporter P-Glycoprotein (P-gp). Daher können Inhibitoren (z.B. Verapamil, Ciclosporin, Chinidin, Clarithromycin, Erythromycin, etc.) oder Induktoren (z.B. Rifampicin, Rifabutin, bestimmte Antiepileptika, etc.) dieser Eliminationswege die Plasmakonzentration von Posaconazol erhöhen bzw. vermindern.

Rifabutin (300 mg einmal täglich) reduzierte die Cmax (maximale Plasmakonzentration) und die AUC (Fläche unter der Plasmakonzentrations-Zeit-Kurve) von Posaconazol um 57% bzw. 51%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Rifampicin) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Zum Einfluss von Posaconazol auf den Rifabutin-Plasmaspiegel siehe unten.

Efavirenz: Efavirenz (400 mg einmal täglich) verringerte Cmax und AUC von Posaconazol um 45% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Efavirenz sollte vermieden werden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Phenytoin (200 mg einmal täglich) reduzierte Cmax und AUC von Posaconazol um 41% bzw. 50%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Phenytoin oder ähnlichen Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenobarbital, Primidon) ist zu vermeiden, ausser wenn der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Fosamprenavir: Die wiederholte Verabreichung von Fosamprenavir (2× täglich 700 mg über 10 Tage) erniedrigte Cmax und AUC von Posaconazol Suspension zum Einnehmen (4× täglich 200 mg am 1. Tag, 2× täglich 200 mg am 2. Tag und dann 2× täglich 400 mg über 8 Tage) um 21% bzw. 23%. Falls eine gleichzeitige Verabreichung notwendig ist, wird eine Überwachung der Posaconazol-Konzentration empfohlen.

H2-Rezeptorantagonisten und Protonenpumpenhemmer: Bei gleichzeitiger Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Cimetidin (400 mg zweimal täglich) waren die Plasmakonzentrationen von Posaconazol (Cmax und AUC) um 39% reduziert. Dies beruht möglicherweise auf einer geringeren Resorption bei verminderter Magensäureproduktion. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen und H2-Rezeptorantagonisten ist, wenn möglich, zu vermeiden.

Gleichermassen reduzierten sich mittlere Cmax und AUC bei Anwendung von 400 mg Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Esomeprazol (40 mg täglich) um 46% bzw. 32% im Vergleich zur alleinigen Verabreichung von 400 mg Posaconazol. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol Suspension zum Einnehmen mit Protonenpumpenhemmern ist, wenn möglich, zu vermeiden.

Präparate mit Einfluss auf die gastrointestinale Motilität

Metoclopramid führt zu einer Reduktion der Posaconazol-Plasmakonzentrationen, wenn zusammen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen gegeben. Falls Metoclopramid zusammen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen verabreicht wird, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Loperamid beeinflusste die Posaconazol-Plasmakonzentrationen nicht. Wenn Loperamid und Posaconazol gleichzeitig gegeben werden, ist keine Dosisanpassung von Posaconazol notwendig.

Wirkung von Posaconazol auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

Posaconazol ist ein starker CYP3A4-Inhibitor. Vorsicht ist daher geboten bei gleichzeitiger Anwendung zusammen mit CYP3A4-Substraten. Wird Posaconazol Devatis zusammen mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Fenster angewendet, so sind die Plasmakonzentrationen des CYP3A4-Substrats und/oder dessen unerwünschte Wirkungen engmaschig zu überwachen und die Dosis nach Bedarf anzupassen.

Arzneimittel, welche zusammen mit Posaconazol kontraindiziert sind

Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin und Chinidin (CYP3A4-Substrate): Eine gleichzeitige Anwendung kann zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel und dadurch zu einer QTc-Verlängerung und in seltenen Fällen zum Auftreten von Torsades de pointes führen. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Terfenadin, Astemizol, Cisaprid, Pimozid, Halofantrin oder Chinidin ist daher kontraindiziert.

Mutterkornalkaloide: Posaconazol kann die Plasmakonzentration von Mutterkornalkaloiden (Ergotamin und Dihydroergotamin) erhöhen, wodurch es zu Ergotismus kommen kann. Eine gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Mutterkornalkaloiden ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»).

HMG-CoA-Reduktasehemmer, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Simvastatin, Lovastatin und Atorvastatin): Posaconazol kann die Plasmaspiegel von HMG-CoA-Reduktasehemmern, die durch CYP3A4 metabolisiert werden, erheblich erhöhen. Die gleichzeitige Anwendung ist wegen des Risikos einer Rhabdomyolyse kontraindiziert.

Arzneimittel, bei welchen die gleichzeitige Gabe mit Posaconazol vermieden werden sollte

Vinca-Alkaloide: Die meisten Vinca-Alkaloide (z.B. Vincristin und Vinblastin) sind CYP3A4-Substrate. Durch gleichzeitige Anwendung von Antimykotika vom Azol-Typ (wie Posaconazol) kann es daher zu einer Erhöhung der Plasmakonzentrationen kommen, was zum vermehrten Auftreten unerwünschter Wirkungen führen kann. Unter einer solchen Komedikation wurde über schwerwiegende unerwünschte Wirkungen wie Neurotoxizität (insbesondere Krampfanfälle und periphere Neuropathie), inadäquate ADH-Sekretion und paralytischen Ileus berichtet. Die Anwendung von Azol-Antimykotika wie Posaconazol zusammen mit Vinca-Alkaloiden ist daher zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt.

Falls unter der gleichzeitigen Anwendung eine gesteigerte Toxizität beobachtet wird, sollte eine Dosisreduktion des Vinca-Alkaloids in Betracht gezogen werden.

Rifabutin: Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Rifabutin um 31% bzw. 72%. Die gleichzeitige Anwendung von Posaconazol und Rifabutin ist zu vermeiden, sofern nicht der Nutzen für den Patienten das Risiko überwiegt. Im Falle einer gleichzeitigen Anwendung dieser Arzneimittel wird eine sorgfältige Überwachung des grossen Blutbilds und unerwünschter Ereignisse in Zusammenhang mit erhöhten Rifabutinspiegeln (z.B. Uveitis) empfohlen.

Arzneimittel, die nur unter besonderer Vorsicht zusammen mit Posaconazol angewendet werden dürfen und bei welchen ggf. eine Dosisanpassung erforderlich ist

Ciclosporin: Bei herztransplantierten Patienten, die Ciclosporin in konstanter Dosierung erhielten, erhöhte Posaconazol 200 mg einmal täglich die Ciclosporin-Konzentrationen und machte eine Dosisreduktion erforderlich. In klinischen Wirksamkeits-Studien wurde über Fälle erhöhter Ciclosporin-Konzentrationen berichtet, die zu schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen einschliesslich Nephrotoxizität sowie einem letal verlaufenden Fall einer Leukoenzephalopathie führten. Zu Beginn einer Posaconazol-Therapie bei Patienten, die bereits Ciclosporin erhalten, sollte die Ciclosporin-Dosis reduziert werden (z.B. auf etwa drei Viertel der aktuellen Dosis). Anschliessend sollten die Ciclosporin-Blutspiegel über den Zeitraum der gemeinsamen Verabreichung und bei Beendigung der Posaconazol-Therapie sorgfältig überwacht und die Ciclosporin-Dosis falls erforderlich angepasst werden.

Tacrolimus: Posaconazol erhöhte Cmax und AUC von Tacrolimus (0,05 mg/kg Körpergewicht Einzeldosis) um 121% bzw. 358%. In klinischen Studien zur Beurteilung der Wirksamkeit wurden klinisch relevante Interaktionen beobachtet, die zu einer Hospitalisierung und/oder zum Absetzen von Posaconazol führten. Im Falle der Einleitung einer Therapie mit Posaconazol bei bereits bestehender Tacrolimus-Therapie sollte die Tacrolimus-Dosis reduziert werden (z.B. auf ein Drittel der derzeitigen Dosis). Danach sollte der Tacrolimus-Spiegel im Blut während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sorgfältig kontrolliert und die Tacrolimus-Dosis gegebenenfalls angepasst werden.

Sirolimus: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 16 Tagen) an gesunde Probanden erhöhte Cmax und AUC von Sirolimus (2 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 6,7 bzw. 8,9. Die Kombination mit Posaconazol wird daher nicht empfohlen. Wenn aber der erwartetet Nutzen für den Patienten das Risiko übersteigt, sollte zu Beginn einer Therapie bei Patienten, die bereits Sirolimus einnehmen, die Sirolimusdosis reduziert (z.B. auf 1/10 der bisherigen Dosis) und die Sirolimus-Talspiegel häufig kontrolliert werden. Auch während der gleichzeitigen Anwendung und beim Absetzen von Posaconazol sollten die Sirolimus-Konzentrationen kontrolliert und die Sirolimus-Dosis entsprechend angepasst werden.

Antiretrovirale Arzneimittel: Da HIV-Proteasehemmer und nicht-nukleoside Reverse-Transkriptase-Hemmer (NNRTIs) Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol die Plasmaspiegel dieser anti-retroviralen Arzneimittel erhöht. Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (400 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und AUC von Atazanavir (300 mg einmal täglich während 7 Tagen) durchschnittlich um den Faktor 2,6 bzw. 3,7. Der Anstieg von Cmax und AUC war weniger stark (um den Faktor 1,5 bzw. 2,5), wenn Atazanavir zusammen mit Ritonavir als Booster gegeben wurde. Eine sorgfältige Überwachung bezüglich unerwünschter Ereignisse und der durch diese Arzneimittel bedingten toxischen Wirkungen wird während der gleichzeitigen Anwendung mit Posaconazol empfohlen.

Midazolam und andere, durch CYP3A4 metabolisierte Benzodiazepine: Die wiederholte orale Gabe von Posaconazol (200 mg zweimal täglich während 7 Tagen) erhöhte Cmax und die AUC von Midazolam i.v. (0,4 mg Einzeldosis) durchschnittlich um den Faktor 1,3 bzw. 4,6. Posaconazol 400 mg zweimal täglich während 7 Tagen erhöhte Cmax und AUC von Midazolam i.v. um den Faktor 1,6 bzw. 6,2. Beide Dosen von Posaconazol erhöhten Cmax und AUC von Midazolam p.o. (2 mg Einzeldosis) um den Faktor 2,2 bzw. 4,5. Zudem verlängerte die gleichzeitige orale Gabe von Posaconazol (200 mg oder 400 mg) die durchschnittliche terminale Halbwertszeit von Midazolam von ungefähr 3-4 Stunden auf 8-10 Stunden. Es wird empfohlen, bei allen Benzodiazepinen, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Midazolam, Triazolam, Alprazolam), bei gleichzeitiger Anwendung mit Posaconazol eine Dosisanpassung in Betracht zu ziehen.

Calciumantagonisten, die über CYP3A4 metabolisiert werden (z.B. Diltiazem, Verapamil, Nifedipin, Nisoldipin): Während der gleichzeitigen Anwendung von Posaconazol wird eine engmaschige Überwachung auf unerwünschte Ereignisse und eine Toxizität in Zusammenhang mit Calciumantagonisten empfohlen. Eine Dosisanpassung von Calciumantagonisten kann erforderlich sein.

Makrolid-Antibiotika: Da Erythromycin und Clarithromycin Substrate von CYP3A4 sind, ist zu erwarten, dass Posaconazol auch die Plasmaspiegel dieser Arzneimittel erhöht.

pGp-Substrate: Einige Azol-Antimykotika können die pGp-vermittelte Exkretion anderer Arzneimittel hemmen. Die Anwendung anderer Azole war z.B. mit einer Erhöhung der Digoxinspiegel assoziiert. Wahrscheinlich kann auch Posaconazol die Plasmakonzentration von pGp-Substraten wie Digoxin oder Dabigatran erhöhen, und die Digoxin-Spiegel müssen bei Einleitung oder Absetzen einer Therapie mit Posaconazol überwacht werden.

Paracetamol und andere UGT1A1-Substrate: Posaconazol hemmt in vitro UGT1A1. Entsprechende in vivo-Daten liegen nicht vor. Aufgrund der Hepatotoxizität von Paracetamol sollte diese potentielle Interaktion im Falle einer gleichzeitigen Gabe berücksichtigt werden und eine allfällige Komedikation unter besonderer Vorsicht erfolgen (ggf. mit Reduktion der Paracetamol-Dosis).

Sulfonylharnstoffe: Bei gleichzeitiger Anwendung von Glipizid und Posaconazol sanken bei einigen gesunden Probanden die Blutzuckerspiegel. Eine Überwachung der Blutzuckerspiegel bei Diabetikern wird empfohlen.

Es liegen keine ausreichenden Informationen über die Anwendung von Posaconazol während der Schwangerschaft vor. Tierexperimentelle Studien an Ratten und Kaninchen haben Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Das potenzielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt.

Posaconazol Devatis sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung eine zuverlässige Kontrazeptionsmethode anwenden.

Bei Ratten wird Posaconazol in die Milch ausgeschieden (siehe «Präklinische Daten»). Der Übertritt von Posaconazol in die menschliche Muttermilch wurde nicht untersucht. Vor Beginn der Therapie mit Posaconazol muss abgestillt werden.

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Posaconazol auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter der Anwendung von Posaconazol wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schläfrigkeit und Schwindel berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»), welche die Fahrtüchtigkeit sowie die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Die Sicherheit von Posaconazol Suspension zum Einnehmen wurde an insgesamt 2400 Patienten und gesunden Probanden in klinischen Studien untersucht. 605 Patienten erhielten Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen, 428 zur Therapie bereits manifester invasiver Pilzinfektionen. Insgesamt 172 Patienten erhielten Posaconazol für ≥6 Monate, 58 für ≥12 Monate.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen unter Posaconazol Suspension zum Einnehmen waren Übelkeit und Kopfschmerzen.

Nachfolgend sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien sowie nach der Markteinführung unter der Anwendung von oralem Posaconazol beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert:

Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten (<1/10'000); unbekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Neutropenie.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Eosinophilie, Leukopenie, Lymphadenopathie.

Selten: hämolytisch-urämisches Syndrom, thrombotisch-thrombozytopenische Purpura, Panzytopenie, Gerinnungsstörungen, (nicht näher spezifizierte) Blutungen.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: allergische Reaktionen.

Selten: Überempfindlichkeitsreaktionen.

Endokrine Erkrankungen

Selten: Nebennierenrindeninsuffizienz, Gonadotropin-Abfall.

Unbekannt: Pseudoaldosteronismus

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, Hypokaliämie, andere Elektrolytstörungen (z.B. Hypophosphatämie und Hypomagnesiämie).

Gelegentlich: Hyperglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Selten: Depression, Psychose.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schläfrigkeit, Kopfschmerzen, Schwindel, Parästhesien.

Gelegentlich: Tremor, Konvulsionen, Hypästhesie, Schlaflosigkeit, Aphasie, Neuropathie, Somnolenz.

Selten: periphere Neuropathie, Enzephalopathie, Synkope.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen.

Selten: Diplopie, Gesichtsfeldausfall.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: vermindertes Hörvermögen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Tachykardie, Bradykardie, abnormes EKG, supraventrikuläre Extrasystolen, Arrhythmien, Palpitationen, QTc/QT-Verlängerung.

Selten: Myokardinfarkt, Herzinsuffizienz, ventrikuläre Tachykardie, Torsade de pointes, Herz- und Atemstillstand, plötzlicher Herztod.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hypertonie, Hypotonie, Vaskulitis.

Selten: tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, Epistaxis, Pleuraschmerz, Singultus.

Selten: Pneumonie, interstitielle Pneumonie, pulmonale Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (10.4%).

Häufig: Erbrechen, Diarrhoe, Abdominalschmerzen, Dyspepsie, Flatulenz, Obstipation, Mundtrockenheit.

Gelegentlich: gastroösophagealer Reflux, Mundulzera, Pankreatitis, Mundödem.

Selten: Magen-Darm-Blutung, Ileus.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Leberwerte (wie ALT, AST, Bilirubin, alkalische Phosphatase, GGT).

Gelegentlich: Ikterus, Leberzellschädigung, Hepatomegalie, Hepatitis.

Selten: Cholestase, Leberinsuffizienz, Hepatosplenomegalie, Druckschmerzhaftigkeit der Leber, cholestatische Hepatitis.

Unbekannt: schwere Leberfunktionsstörungen mit letalem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag (einschliesslich makulösem und makulopapulösem Exanthem), Pruritus.

Gelegentlich: Alopezie.

Selten: vesikuläres Exanthem, Stevens-Johnson-Syndrom.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Schmerzen in den Extremitäten, Rückenschmerzen, erhöhter Muskeltonus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhte Serumkreatininwerte, akutes Nierenversagen, Niereninsuffizienz.

Selten: renal-tubuläre Azidose, interstitielle Nephritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Menstruationsstörungen.

Selten: Schmerzen in den Brüsten.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Müdigkeit, Asthenie, Fieber.

Gelegentlich: Mucositis, Ödeme, Schwächegefühl, Schmerzen, Schüttelfrost.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

In klinischen Studien wurden bei Patienten, die Posaconazol in Dosierungen von bis zu 1600 mg/Tag erhielten, keine anderen unerwünschten Wirkungen beobachtet als bei Patienten, die niedrigere Dosen erhielten. Eine unbeabsichtigte Überdosierung wurde bei einem Patienten beschrieben, der 3 Tage lang zweimal täglich 1200 mg einnahm. Seitens des Prüfarztes wurden keine unerwünschten Wirkungen beobachtet.

Posaconazol ist nicht dialysierbar.

ATC-Code

J02AC04

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antimykotika zur systemischen Anwendung – Triazol-Derivate

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Wirkmechanismus

Posaconazol hemmt das Enzym Lanosterol-14α-Demethylase (CYP51), das als Katalysator eines wesentlichen Schritts bei der Ergosterolbiosynthese wirkt.

Mikrobiologie

Ein eindeutiger Zusammenhang zwischen MHK-Werten und klinischer Wirksamkeit ist für Posaconazol bisher nicht belegt. Entsprechend liegen derzeit auch keine etablierten Breakpoints nach der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode vor.

Die nachfolgenden Daten zur in vitro-Aktivität von Posaconazol basieren auf einer publizierten Studie, in welcher insgesamt 3557 weltweit in den Jahren 2014 und 2015 gewonnene Isolate von Hefen und Schimmelpilzen analysiert wurden.

Tabelle 1: In-vitro-Aktivität von Posaconazol gegenüber Pilz-Species

Organismen

Anzahl der getesteten Isolate

MHK50 mg/l

MHK90 mg/l

Hefen

Candida albicans

1310

0,03

0,06

Candida glabrata

514

0,5

1

Candida parapsilosis

417

0,06

0,12

Candida tropicalis

264

0,03

0,12

Candida krusei

93

0,25

0,5

Candida dubliniensis

58

0,03

0,06

Candida lusitaniae

39

0,06

0,12

Candida orthopsilosis

34

0,12

0,12

Candida kefyr

22

0,06

0,25

Candida guilliermondii

14

0,5

>8

Cryptococcus neoformans var grubii

78

0,12

0,25

Saccharomyces cerevisiae

19

0,25

1

Schimmelpilze

Aspergillus fumigatus

391

0,25

0,5

Aspergillus niger

15

0,25

0,5

Aspergillus terreus

12

0,25

0,5

Aspergillus nidulans

8

0,25

Fusarium solani SC

15

>8

>8

Die mikrobiologischen Daten deuten darauf hin, dass Posaconazol ausserdem wirksam ist gegen Rhizomucor, Mucor und Rhizopus, jedoch sind die klinischen Daten zu begrenzt, um die Wirksamkeit von Posaconazol gegen diese Erreger abschliessend bewerten zu können.

Resistenzen

Klinische Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Posaconazol sind bekannt. Der Grundmechanismus der Resistenz besteht im Erwerb von Substitutionen im Zielprotein, CYP51.

PK/PD-Relation

Die antimykotische Wirksamkeit von Posaconazol zeigt eine deutliche Abhängigkeit von den erreichten Plasmaspiegeln. Zur Erreichung adäquater Plasmakonzentrationen sind die empfohlenen Dosierungsschemata unbedingt einzuhalten.

Kombinationen mit anderen Antimykotika

Die kombinierte Anwendung von Antimykotika dürfte die Wirksamkeit von Posaconazol oder der anderen Therapien nicht beeinträchtigen; es liegen jedoch derzeit keine klinischen Daten vor, die einen zusätzlichen Nutzen einer Kombinationstherapie belegen.

Klinische Wirksamkeit

Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen (Studien 316 und 1899)

In zwei grossen, randomisierten, aktiv kontrollierten Studien wurde die Wirksamkeit von Posaconazol zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen bei Patienten mit hohem Risiko untersucht.

In einer doppelblinden Studie an n=600 Empfängern allogener HSZT mit Graft-versus-Host-Reaktion (GvHD) wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) verglichen. In der zweiten randomisierten, Beurteiler-verblindeten Studie an n=602 neutropenischen Patienten, die aufgrund einer akuten myeloischen Leukämie (AML) oder eines myelodysplastischen Syndroms (MDS) eine zytotoxische Chemotherapie erhielten, wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen (200 mg dreimal täglich) mit Fluconazol (400 mg einmal täglich) oder Itraconazol (200 mg zweimal täglich) verglichen.

In der Studie an HSZT-Empfängern lag die durchschnittliche Behandlungsdauer in beiden Behandlungsgruppen bei etwa 80 Tagen. Die Gesamtmortalität war zwischen Posaconazol (25%) und Fluconazol (28%) vergleichbar; hingegen war der Anteil der durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in der Posaconazol-Gruppe (4/301) signifikant niedriger als in der Fluconazol-Gruppe (12/299; p=0,0413). In der Studie an neutropenischen Patienten mit AML oder MDS lag die durchschnittliche Behandlungsdauer bei 25-29 Tagen. Die Gesamtmortalität war unter Posaconazol signifikant niedriger als unter den Komparatoren (Posaconazol 49/304 [16%] vs. Fluconazol/Itraconazol 67/298 [22%] p=0,048). Ein Überlebensvorteil fand sich sowohl bei Berücksichtigung sämtlicher Todesursachen (p=0,0354) als auch dann, wenn nur die durch invasive Pilzinfektionen bedingten Todesfälle in die Analyse eingeschlossen wurden (p=0,0209).

Wesentliche Wirksamkeitsendpunkte waren in beiden Studien die Inzidenz nachgewiesener/wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektionen, einerseits während der On-Treatment-Phase (d.h. zwischen Randomisierung bzw. Therapiebeginn und dem Zeitpunkt 7 Tage nach Applikation der letzten Dosis), andererseits zum Zeitpunkt 16 Wochen nach Randomisierung. Die Befunde der beiden Studien waren dabei konsistent. Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) während der On-Treatment-Phase lag unter Posaconazol bei 2% und war statistisch signifikant niedriger als unter den Komparatoren mit jeweils 8% (p≤0,0038).

Der Anteil der Patienten mit nachgewiesener oder wahrscheinlicher invasiver Pilzinfektion (unabhängig vom Erreger) bis 16 Wochen nach Randomisierung lag unter Posaconazol bei 5%, unter den Komparatoren bei 9-11%. Hier war der Unterschied nur in der Studie an Patienten mit AML bzw. MDS statistisch signifikant (p=0,0031).

In beiden Prophylaxe-Studien war die häufigste Durchbruchinfektion eine Aspergillose. Bei jenen Patienten, welche die Posaconazol-Prophylaxe erhielten, waren signifikant weniger Aspergillus-Durchbruchinfektionen zu verzeichnen (1%) als unter den Komparatoren (ca. 7%; p≤0,0059).

Invasive Pilzinfektionen

Im Rahmen einer nicht komparativen Salvage-Therapiestudie wurde Posaconazol Suspension zum Einnehmen 800 mg/Tag in geteilten Dosen an insgesamt n=51 Patienten mit gegenüber Amphotericin B (einschliesslich liposomalen Formulierungen) oder Itraconazol therapierefraktären invasiven Pilzinfektionen oder bei Patienten mit einer Unverträglichkeit gegenüber diesen Arzneimitteln untersucht. Die klinischen Ergebnisse wurden mit jenen einer externen Kontrollgruppe mit retrospektiver Bewertung ärztlicher Berichte verglichen. Die externe Kontrollgruppe bestand aus Patienten, von denen die meisten zeitgleich und an denselben Zentren wie die Patienten der Posaconazol-Behandlungsgruppe behandelt wurden.

Fusariose: 11 von 24 Patienten, die sicher bzw. wahrscheinlich eine Fusariose aufwiesen, wurden über einen medianen Zeitraum von 124 Tagen und bis zu 212 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Von den 18 Patienten, die eine Unverträglichkeit gegen Amphotericin B oder Itraconazol oder eine gegen Amphotericin B oder Itraconazol therapierefraktäre Infektion aufwiesen, wurden 7 Patienten als Responder eingestuft.

Chromoblastomykose/Myzetom: 9 von 11 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 268 Tagen und bis zu 377 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt. Fünf dieser Patienten wiesen eine Chromoblastomykose durch Fonsecaea pedrosoi und 4 Patienten ein Myzetom auf, meist verursacht durch Madurella-Spezies.

Kokzidioidomykose: 11 von 16 Patienten wurden über einen medianen Zeitraum von 296 Tagen und bis zu 460 Tage erfolgreich mit 800 mg/Tag Posaconazol behandelt (am Ende der Behandlung komplette oder partielle Remission der bei Therapiebeginn vorliegenden Symptome bzw. klinischen Befunde).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten

In einer Studie wurden 16 Patienten im Alter von 8-17 Jahren mit invasiven Pilzinfektionen mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen, 800 mg/Tag behandelt. Dabei ergaben sich keine Befunde, welche über das bei Erwachsenen bekannte Sicherheitsprofil hinausgingen.

Darüber hinaus erhielten zwölf Patienten im Alter von 13-17 Jahren 600 mg/Tag zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen. Das bei diesen Patienten beobachtete Sicherheitsprofil erscheint jenem bei Erwachsenen vergleichbar (siehe auch «Pharmakokinetik», Abschnitt «Kinetik spezieller Patientengruppen»).

Zur Sicherheit und Wirksamkeit bei Patienten unter 13 Jahren liegen keine ausreichenden Daten vor. Für pädiatrische Patienten <18 Jahre stehen nur beschränkte Daten aus Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen zur Verfügung.

Absorption

Posaconazol wird bei Einnahme von Posaconazol Devatis Suspension zum Einnehmen zusammen mit einer Mahlzeit mit einer medianen tmax von 3 Stunden resorbiert und zeigt – bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit – im Dosisbereich bis 800 mg eine lineare Absorptionspharmakokinetik. Unter Anwendung von mehr als 800 mg täglich wurde hingegen keine weitere Erhöhung der Exposition mehr beobachtet. Bei Nüchterneinnahme stieg die AUC bei Dosen über 200 mg weniger als proportional an. Die Aufteilung der Gesamt-Tagesdosis (800 mg) in viermal täglich 200 mg verglichen mit 400 mg zweimal täglich ergab bei gesunden nüchternen Probanden einen Anstieg der Posaconazol-Exposition um 58% über einen Zeitraum von 48 Stunden.

Der Steady State wurde nach 7-10 Tagen erreicht.

Einfluss von Nahrung auf die Resorption

Im Vergleich zur nüchternen Einnahme stieg bei gesunden Probanden die AUC von Posaconazol bei Einnahme zusammen mit einer fettfreien Mahlzeit oder einem Nahrungsergänzungsmittel (14 Gramm Fett) um den Faktor 2,6, bei Einnahme mit einer stark fetthaltigen Mahlzeit (~50 Gramm Fett) um den Faktor 4. Posaconazol Devatis Suspension zum Einnehmen muss zusammen mit einer Mahlzeit oder mit einem Nahrungsergänzungsmittel eingenommen werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Posaconazol ist in hohem Mass an Proteine gebunden (>98%), vorwiegend an Serumalbumin. Es hat ein mittleres apparentes Verteilungsvolumen von 1774 Litern.

Metabolismus

Es gibt keine zirkulierenden Hauptmetaboliten von Posaconazol. Die Konzentrationen von Posaconazol werden wahrscheinlich durch Inhibitoren von CYP450-Enzymen nicht verändert. Die meisten der zirkulierenden Metaboliten bestehen aus Glukuronidkonjugaten von Posaconazol, es wurden nur geringe Mengen an oxidativen (CYP450-vermittelten) Metaboliten beobachtet.

Elimination

Posaconazol wird nach Gabe der Suspension zum Einnehmen mit einer mittleren Halbwertszeit von 35 Stunden (zwischen 20 und 66 Stunden) eliminiert.

Nach Applikation von 14C-markiertem Posaconazol wurden 77% der radioaktiv markierten Dosis im Stuhl nachgewiesen. Der Grossteil davon war unverändertes Posaconazol (66% der radioaktiv markierten Dosis). 14% der radioaktiv markierten Dosis wurden im Urin ausgeschieden, wobei <0,2% der radioaktiv markierten Dosis in Form von unverändertem Posaconazol im Urin ausgeschieden wurden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Nach Applikation von 800 mg Posaconazol pro Tag (aufgeteilt in zwei Einzeldosen) zur Behandlung invasiver Pilzerkrankungen waren die mittleren Plasma-Talspiegel (776 ng/ml) bei 12 Patienten im Alter von 8-17 Jahren in etwa jenen bei 194 erwachsenen Patienten (817 ng/ml) vergleichbar. Auch in den Studien zur Prophylaxe invasiver Pilzinfektionen waren die durchschnittlichen Posaconazol-Konzentrationen bei Jugendlichen im Alter von 13-17 Jahren (n=10) ähnlich jenen bei Erwachsenen.

In einer Studie an 136 neutropenischen pädiatrischen Patienten im Alter von 11 Monaten bis 17 Jahren, die mit Posaconazol Suspension zum Einnehmen, in einer Dosierung von bis zu 18 mg/kg pro Tag verteilt auf drei Einzeldosen behandelt wurden, erreichten, bei hoher inter-individueller Variabilität, ca. 50% der Patienten bis Tag 7 die vordefinierte Zielkonzentration (Cavg) von 500-2500 ng/ml.

Tendenziell war die Exposition bei Jugendlichen und älteren Kindern (7 bis <18 Jahre) höher als bei jüngeren Kindern (2 bis <7 Jahre).

Ältere Patienten

Die Pharmakokinetik von Posaconazol Tabletten ist bei jüngeren und älteren Patienten vergleichbar. Unter der Suspension zum Einnehmen war bei 24 älteren Probanden die Cmax um 26% und die AUC um 29% höher im Vergleich zu 24 Probanden zwischen 18 und 45 Jahren. Das Sicherheitsprofil von Posaconazol in klinischen Wirksamkeitsstudien war bei jungen und älteren Patienten vergleichbar.

Nierenfunktionsstörungen

Nach Einzeldosisgabe wurde bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Nierenfunktionsstörung (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2) kein Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Posaconazol festgestellt. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) variierte die AUC von Posaconazol stark (>96% VK [Variationskoeffizient]) im Vergleich zu Patientengruppen mit leichteren Nierenfunktionsstörungen (<40% VK). Aufgrund der hohen Variabilität der Exposition sollten die Posaconazol-Konzentrationen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz engmaschiger kontrolliert werden.

Posaconazol ist nicht dialysierbar.

Leberfunktionsstörungen

In einer Studie an n=12 Patienten mit Leberfunktionsstörung wurde ein Anstieg der Exposition beobachtet, der mit einer Verlängerung der Halbwertszeit assoziiert war (26,6 bei leichter, 35,3 bei mittelschwerer und 46,1 Stunden bei schwerer Leberfunktionsstörung im Vergleich zu 22,1 Stunden bei Patienten mit normaler Leberfunktion). Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird von einem Anstieg der AUC im Steady State um den Faktor 2 ausgegangen. Aufgrund der begrenzten pharmakokinetischen Daten bei Patienten mit Leberfunktionsstörung ist bei der Anwendung von Posaconazol bei diesen Patienten Vorsicht geboten.

Geschlecht

Die Pharmakokinetik von Posaconazol ist bei Männern und Frauen vergleichbar. Es ist keine Anpassung der Posaconazol Devatis-Dosis auf der Basis des Faktors Geschlecht erforderlich.

Ethnische Zugehörigkeit

Im Vergleich zu Patienten mit weisser Hautfarbe lagen AUC und Cmax von Posaconazol bei Patienten mit schwarzer Hautfarbe leicht niedriger (16%). Das Sicherheitsprofil von Posaconazol war bei Patienten mit schwarzer und weisser Hautfarbe jedoch ähnlich.

Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp wurden in Toxizitätsstudien nach wiederholter Applikation von Posaconazol Wirkungen in Zusammenhang mit einer Hemmung der Steroidhormonsynthese beobachtet. In Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurden bei Expositionen, die den Expositionen nach therapeutischen Dosen beim Menschen entsprachen oder darüber lagen, suppressive Wirkungen auf die Nebenniere beobachtet.

Bei Hunden, die über einen Zeitraum von ≥3 Monaten behandelt wurden und bei denen die systemische Exposition niedriger war als die Exposition nach Gabe von therapeutischen Dosen beim Menschen, wurde eine neuronale Phospholipidose beobachtet. Bei chronischer Gabe am Affen konnte diese Beobachtung nicht gemacht werden. In Studien über 12 Monate zur Bestimmung der Neurotoxizität bei Hunden und Affen wurden bei einer systemischen Exposition, die höher war als die mit therapeutischen Dosen erzielte Exposition, keine Wirkungen auf die Funktion des zentralen oder des peripheren Nervensystems beschrieben.

In der 2-jährigen Studie mit Ratten kam es zu einer pulmonalen Phospholipidose, die zu einer Dilatation und einer Obstruktion der Alveolen führte. Eine erhöhte Zahl alveolärer Makrophagen wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.

In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Affen wurden bei maximalen Plasmakonzentrationen, die die Konzentrationen unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 8,5-fache überschritten, keine EKG-Veränderungen, wie etwa eine Veränderung der QT- und QTc-Intervalle, festgestellt. In einer Studie zur Beurteilung des pharmakologischen Sicherheitsprofils bei wiederholter Applikation bei Ratten wurden bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen um das 2,1-fache überschritt, echokardiographisch keine Hinweise auf eine dekompensierte Herzinsuffizienz festgestellt. Bei Ratten und Affen wurde bei einer systemischen Exposition, die die Exposition unter therapeutischen Dosen beim Menschen überschritt (bei Ratten 2,1-fach, bei Affen 8,5-fach) ein erhöhter systolischer und arterieller Blutdruck (bis zu 29 mmHg) festgestellt. Ein erhöhtes Herzgewicht wurde bei Affen bei einer systemischen Exposition, die 2,2-fach höher war als die therapeutische Exposition beim Menschen, beobachtet.

In in vitro und in vivo Studien zeigte Posaconazol keine Genotoxizität. Studien zur Kanzerogenität liessen keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Bei Ratten wurden Studien zur Reproduktion sowie zur perinatalen und postnatalen Entwicklung durchgeführt. Bei einer Exposition, die geringer war als die unter therapeutischen Dosen beim Menschen erzielte Exposition, führte die Behandlung mit Posaconazol zu fötalen Resorptionen und kleineren Würfen, Veränderungen am Skelettsystem und skelettalen Missbildungen, Dystokie, Verlängerung der Gestationszeit, einer verminderten mittleren Grösse der Nachkommen und reduzierter postnataler Lebensfähigkeit. Bei Kaninchen zeigte Posaconazol bei einer Exposition, die höher war als die unter therapeutischen Dosen erzielte Exposition, eine embryotoxische Wirkung. Wie bei anderen Antimykotika vom Azoltyp auch wurden diese Wirkungen auf die Reproduktionsfähigkeit auf die therapiebedingte Wirkung auf die Steroidgenese zurückgeführt.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach dem ersten Öffnen der Flasche 4 Wochen haltbar.

Besondere Lagerungshinweise

Bei 15 - 30°C lagern. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Vor Gebrauch gut schütteln.

67594 (Swissmedic).

Devatis AG, 6330 Cham.

Januar 2020.

Composizione Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità  Indicazioni/Possibilità d'impiego Posologia/Impiego Controindicazioni Avvertenze e misure precauzionali Interazioni Gravidanza/Allattamento Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine Effetti indesiderati Posologia eccessiva Proprietà/Effetti Farmacocinetica Dati preclinici Altre indicazioni Numero dell'omologazione Titolare dell’omologazione Stato dell'informazione

Principi attivi

Posaconazolo.

Sostanze ausiliarie

Polisorbato 80, gomma xantano, sodio benzoato (E211) (10 mg/5 ml di sospensione), acido citrico monoidrato, sodio citrato (E331), glicerolo, glucosio liquido (1,75 g/5 ml), titanio diossido (E171), polidimetilsilossano, polisorbato 65, metilcellulosa, silice colloidale, polietilenglicole stearato, monogliceridi e digliceridi (C14-18), acido sorbico, acido benzoico (E210) (0,045 mg/5 ml di sospensione), acido solforico, aroma di ciliegia [contiene 0,0875 mg/5 ml di alcol benzilico (E1519)], acqua.

Posaconazolo Devatis contiene 3,4 mg di sodio e 1,75 g di glucosio per 5 ml di sospensione orale.

Sospensione orale di 200 mg di posaconazolo per 5 ml (40 mg/ml).

Profilassi delle infezioni fungine invasive (come infezioni da lieviti e muffe) in pazienti di età pari o superiore a 13 anni che siano ad alto rischio di tali infezioni (ad es. pazienti con neutropenia a lungo termine o destinatari di trapianti di cellule staminali ematopoietiche).

Trattamento delle seguenti infezioni fungine negli adulti:

•fusariosi in pazienti con malattia resistente ad amfotericina B o intolleranti ad amfotericina B;

•cromoblastomicosi e micetoma in pazienti con malattia resistente ad itraconazolo o intolleranti ad itraconazolo;

•coccidioidomicosi in pazienti con malattia resistente ad amfotericina B, fluconazolo o itraconazolo oppure intolleranti a questi farmaci.

La resistenza alla terapia è definita come progressione dell'infezione o assenza di miglioramento dopo un trattamento minimo di 7 giorni con dosi terapeutiche di una terapia antifungina efficace.

Il trattamento deve essere effettuato da un medico con esperienza nel trattamento delle infezioni fungine o nella terapia di supporto nei pazienti ad alto rischio per i quali è indicata la profilassi con posaconazolo.

Avvertenza importante sulla non intercambiabilità di Posaconazolo Devatis sospensione orale e Posaconazolo compresse

Oltre alla sospensione orale sono disponibili, sotto una denominazione commerciale diversa, preparati contenenti posaconazolo sotto forma di compresse. Compresse e sospensione orale non sono intercambiabili a causa delle differenze nel dosaggio delle due formulazioni. È quindi indispensabile seguire le raccomandazioni posologiche specifiche per ciascuna formulazione.

Per il raggiungimento di livelli ottimali di posaconazolo le compresse rappresentano la forma di somministrazione da preferire, poiché generalmente portano a concentrazioni plasmatiche più elevate rispetto alla sospensione orale.

Modo di somministrazione

Posaconazolo Devatis deve essere assunto durante i pasti o, nel caso di pazienti che non possono consumare pasti, insieme ad un integratore alimentare per garantire un'adeguata esposizione al farmaco (vedere «Farmacocinetica»).

La sospensione orale deve essere agitata bene prima dell'uso.

Posologia raccomandata per ciascuna indicazione

Profilassi di infezioni fungine invasive

•200 mg (5 ml) tre volte al giorno.

La durata della terapia dipende dalla guarigione da neutropenia o immunosoppressione. Nei pazienti con leucemia mieloide acuta o sindromi mielodisplastiche, la profilassi con Posaconazolo Devatis inizierà alcuni giorni prima della prevista comparsa della neutropenia e proseguirà per 7 giorni dopo che la conta dei neutrofili sarà salita oltre le 500 cellule per mm3.

Trattamento di micosi invasive in caso di resistenza alla terapia o di intolleranza alla terapia standard

•400 mg (10 ml) due volte al giorno

•in pazienti impossibilitati a consumare pasti o integratori: 200 mg (5 ml) quattro volte al giorno.

La durata della terapia deve essere basata sulla gravità della malattia sottostante, sulla guarigione dall'immunosoppressione e sulla risposta clinica.

Per garantire il raggiungimento di concentrazioni minime sufficienti per l'efficacia terapeutica (cioè almeno 500 ng/ml allo stato stazionario) deve essere eseguito un monitoraggio terapeutico del farmaco. Per ulteriori informazioni sulle concentrazioni target cui puntare, in particolare anche a seconda dell'indicazione, si raccomanda di tenere in considerazione la letteratura corrente o le linee guida terapeutiche delle corrispondenti associazioni mediche specialistiche.

Istruzioni posologiche speciali

Popolazione pediatrica: la sicurezza e l'efficacia nei bambini di età inferiore a 13 anni non sono dimostrate. Pertanto l'utilizzo di posaconazolo è sconsigliato in pazienti di età inferiore a 13 anni (vedere «Proprietà/Effetti» e «Farmacocinetica»).

Pazienti anziani: non è necessario alcun aggiustamento della posologia in funzione dell'età (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale: in caso di disturbi della funzionalità renale non sono previsti effetti sulla farmacocinetica di posaconazolo e non è raccomandato alcun aggiustamento posologico (vedere "Avvertenze e misure precauzionali", «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica: esistono solo dati farmacocinetici limitati riguardanti i pazienti con disturbi della funzionalità epatica; non è quindi possibile formulare raccomandazioni in merito ad un aggiustamento posologico. Nel piccolo numero di soggetti studiati che presentavano un disturbo della funzionalità epatica, la riduzione di tale funzionalità ha portato ad una maggiore esposizione e ad un prolungamento dell'emivita (vedere "Avvertenze e misure precauzionali", «Farmacocinetica»).

Disturbi gastrointestinali: sono disponibili solo dati farmacocinetici limitati riguardanti i pazienti con grave disfunzione gastrointestinale (ad es.diarrea grave). I pazienti con diarrea grave o vomito devono essere attentamente monitorati per infezioni fungine intercorrenti.

Peso corporeo

I livelli di posaconazolo possono aumentare nei pazienti di peso inferiore a 60 kg, il che potrebbe essere associato ad una maggiore tossicità. Posaconazolo Devatis deve quindi essere usato con particolare cautela in questi pazienti.

L'esposizione al posaconazolo può essere minore nei pazienti che pesano più di 120 kg. Tali pazienti devono quindi essere monitorati con particolare attenzione.

Uso simultaneo con substrati del CYP3A4 che presentino potenzialità di un prolungamento del QTc (con il rischio di torsioni di punta), come terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali » e «Interazioni»).

Uso simultaneo con alcaloidi della segale cornuta (vedi «Interazioni»).

Uso simultaneo con gli inibitori della HMG-CoA reduttasi simvastatina, lovastatina e atorvastatina (vedere «Interazioni»).

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Squilibri elettrolitici: prima di iniziare una terapia con posaconazolo si devono determinare gli elettroliti, in particolare potassio, magnesio e calcio, e correggere eventuali squilibri. Durante il trattamento con posaconazolo le concentrazioni degli elettroliti devono essere monitorate, poiché con l'uso di posaconazolo sono state riferiti squilibri elettrolitici clinicamente rilevanti (in particolare ipokaliemia). Ciò è vero in particolare per i pazienti trattati contemporaneamente con diuretici dell'ansa.

Prolungamento del QTc: non è stato eseguito uno studio approfondito del QT sotto posaconazolo.  E'noto, tuttavia, che l'uso di antimicotici azolici (come il posaconazolo) può prolungare l'intervallo QTc. Sono stati osservati casi di torsioni di punta anche con Posaconazolo Devatis (vedere «Effetti indesiderati»). Si raccomanda pertanto un monitoraggio ECG continuo durante l'utilizzo di Posaconazolo Devatis.

Esiste un rischio particolare di prolungamento dell'intervallo QTc quando contemporaneamente esistono altri fattori di rischio come:

•prolungamento dell'intervallo QTc congenito o acquisito

•cardiomiopatia, soprattutto in presenza di insufficienza cardiaca

•bradicardia sinusale

•aritmie sintomatiche esistenti

•Ipokaliemia.

Il rischio aumenta anche con l'uso concomitante di altri farmaci noti per prolungare l'intervallo QTc. Ciò vale in particolare per i substrati del CYP3A4 con potenziale di prolungamento dell'intervallo QT (vedere «Interazioni»). L'uso simultaneo di tali farmaci è pertanto controindicato (vedere «Controindicazioni»).

Epatotossicità: durante il trattamento con posaconazolo sono state descritte reazioni epatiche (ad esempio un aumento da lieve a moderato dei valori di ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina totale e/o epatite clinica). I valori epatici elevati erano generalmente reversibili dopo l'interruzione della terapia, e in alcuni casi sono tornati alla normalità senza tale interruzione. Raramente sono state riferite reazioni epatiche gravi con esito letale. Si deve usare cautela quando si usa posaconazolo in pazienti con grave insufficienza epatica. In questi pazienti il prolungamento dell'emivita di eliminazione può causare una maggiore esposizione.

Monitoraggio della funzionalità epatica: i pazienti che, nel corso della terapia con Posaconazolo Devatis, presentano un aumento dei valori epatici devono essere monitorati di routine per l'insorgenza di danno epatico grave mediante controlli regolari dei valori epatici e della bilirubina. Si deve prendere in considerazione l'interruzione di Posaconazolo Devatis se i sintomi clinici sono compatibili con lo sviluppo di una malattia epatica.

Sono stati inoltre riferiti rari casi di sindrome emolitica uremica e di porpora trombotica trombocitopenica, principalmente in pazienti in trattamento concomitante con ciclosporina o tacrolimus per il trattamento di un rigetto del trapianto o di una reazione del trapianto contro l'ospite.

Ipersensibilità: non esistono informazioni su una sensibilità crociata fra posaconazolo e altri agenti antifungini azolici. Si deve usare cautela nel prescrivere Posaconazolo Devatis a pazienti ipersensibili ad altri agenti antifungini azolici.

Induttori enzimatici: l'uso concomitante di induttori del CYP3A4 (come carbamazepina, efavirenz, fenobarbital, fenitoina, primidone, rifabutina, rifampicina) può ridurre significativamente la concentrazione di posaconazolo, quindi l'uso concomitante con posaconazolo deve essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente non sia superiore al rischio (vedere «Interazioni»).

Sirolimus: l'uso concomitante con posaconazolo non è raccomandato. Se l'uso simultaneo è inevitabile, il livello di sirolimus deve essere monitorato regolarmente, specialmente all'inizio della terapia e quando si interrompe Posaconazolo Devatis, perché ciò può causare un aumento del range di tossicità (vedere «Interazioni»).

Substrati del CYP3A4: Il posaconazolo è un inibitore di CYP3A4. Per l'uso simultaneo di farmaci metabolizzati da CYP3A4 valgono quindi le restrizioni corrispondenti (vedere «Controindicazioni» e «Interazioni»). Ciò vale in particolare per i farmaci con un indice terapeutico ristretto, come i substrati di CYP3A4 con potenziale di prolungamento dell'intervallo QT (vedere la sezione «Prolungamento dell'intervallo QTc» sopra), e per gli alcaloidi della vinca.

Il posaconazolo orale è disponibile per la profilassi e la terapia delle infezioni fungine invasive in due forme farmaceutiche, cioè come sospensione orale (Posaconazolo Devatis) e come compresse enteriche (sotto altre denominazioni commerciali). Tuttavia, a causa delle differenze farmacocinetiche, queste due forme farmaceutiche non sono intercambiabili. È quindi imperativo che vengano osservate le raccomandazioni posologiche fornite per il rispettivo preparato, altrimenti per Posaconazolo compresse esiste il rischio di sovradosaggio con i corrispondenti effetti indesiderati, per Posaconozolo Devatis sospensione orale esiste invece il pericolo di sottodosaggio (efficacia insufficiente). Nella prescrizione il medico deve indicare esplicitamente la forma farmaceutica desiderata, per evitare che involontariamente venga consegnata l'altra forma. Anche il paziente deve essere informato di questo fatto al momento della prescrizione iniziale.

Questo medicinale contiene 10 mg/5 ml di benzoato di sodio, equivalenti a 2 mg/ml, e 0,045 mg/5 ml di acido benzoico, equivalenti a 0,009 mg/ml. Un aumento della bilirubinemia a seguito del suo distacco dall'albumina può aumentare l'ittero neonatale che può evolvere in kernittero (depositi di bilirubina non coniugata nel tessuto cerebrale).

Questo medicinale contiene 0,0875 mg/5 ml di alcol benzilico, equivalenti a 0,0175 mg/ml. L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche. La somministrazione endovenosa di alcol benzilico è stata associata a gravi eventi avversi e morte in neonati (sindrome da respiro agonico). Non è nota la minima quantità di alcol benzilico per cui si manifesta la tossicità. Rischio aumentato nei bambini piccoli a causa di accumulo. Grandi volumi devono essere usati con cautela e solo se necessario, specialmente in pazienti con insufficienza epatica o renale a causa del rischio di accumulo e tossicità (acidosi metabolica).

Questo medicamento contiene 3,4 mg/5 ml di sodio, quindi meno di 1 mmol (23 mg) per dose.

Questo medicamento contiene 1,75 g di glucosio per 5 ml di sospensione. I pazienti affetti da rari problemi di malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicamento.

Effetto di altri medicinali sulla farmacocinetica di Posaconazolo

Il posaconazolo viene metabolizzato tramite UDP-glucuronidazione (enzimi di fase 2) ed è in vitro un substrato per il trasportatore di efflusso glicoproteina P (P-gp). Pertanto inibitori (ad es. verapamil, ciclosporina, chinidina, claritromicina, eritromicina ecc.) o induttori (ad es. rifampicina, rifabutina, alcuni farmaci antiepilettici, ecc.) d queste vie di eliminazione possono aumentare o diminuire la concentrazione plasmatica di posaconazolo.

La rifabutina (300 mg una volta al giorno) ha ridotto la Cmax (concentrazione plasmatica massima) e l'AUC (area sotto la curva del tempo di concentrazione plasmatica) di posaconazolo rispettivamente del 57% e del 51%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina o di induttori simili (es. rifampicina) deve essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente non sia superiore al rischio. Per l'influenza del posaconazolo sui livelli plasmatici di rifabutina, vedere sotto.

Efavirenz: efavirenz (400 mg una volta al giorno) ha ridotto Cmax e AUC del posaconazolo rispettivamente del 45% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo ed efavirenz deve essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente non sia superiore al rischio.

La fenitoina (200 mg una volta al giorno) ha ridotto Cmax e AUC del posaconazolo rispettivamente del 41% e del 50%. L'uso concomitante di posaconazolo e fenitoina o induttori simili (ad es. carbamazepina, fenobarbital, primidone) deve essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente non sia superiore al rischio.

Fosamprenavir: la somministrazione ripetuta di fosamprenavir (700 mg due volte al giorno per 10 giorni) ha ridotto Cmax e AUC di Posaconazolo sospensione orale (200 mg quattro volte al giorno il giorno 1, 200 mg due volte al giorno il giorno 2 e poi 400 mg due volte al giorno per 8 giorni) rispettivamente del 21% e del 23%. Se è necessaria una somministrazione concomitante, si raccomanda di monitorare la concentrazione di posaconazolo.

Antagonisti dei recettori H2 e inibitori della pompa protonica: quando Posaconazolo sospensione orale è stato somministrato insieme a cimetidina (400 mg due volte al giorno), le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo (Cmax e AUC) si sono ridotte del 39%. Probabilmente ciò è dovuto ad un minor assorbimento a causa della ridotta produzione di acido gastrico. Se possibile, l'uso concomitante di Posaconazolo sospensione orale e antagonisti dei recettori H2 deve essere evitato.

Allo stesso modo, quando Posaconazolo sospensione orale 400 mg è stato utilizzato con esomeprazolo (40 mg al giorno), la Cmax e l'AUC medie si sono ridotte rispettivamente del 46% e del 32% rispetto a Posaconazolo 400 mg da solo. Se possibile, l'uso concomitante di Posaconazolo sospensione orale e inibitori della pompa protonica deve essere evitato.

Preparati che influenzano la motilità gastrointestinale

La metoclopramide determina una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di posaconazolo quando somministrata insieme a Posaconazolo sospensione orale. Se la metoclopramide è somministrata insieme a Posaconazolo sospensione orale si raccomanda un monitoraggio accurato.

La loperamide non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche di posaconazolo. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di posaconazolo quando vengono somministrati contemporaneamente loperamide e posaconazolo.

Effetto di posaconazolo sulla farmacocinetica di altri farmaci

Posaconazolo è un potente inibitore di CYP3A4. Si consiglia pertanto cautela in caso di somministrazione concomitante di substrati di CYP3A4. Se Posaconazolo Devatis viene somministrato insieme a substrati di CYP3A4 con una finestra terapeutica ristretta, le concentrazioni plasmatiche del substrato di CYP3A4 e/o i suoi effetti avversi devono essere attentamente monitorati e la posologia deve essere aggiustata secondo necessità.

Medicinali controindicati per la somministrazione insieme a posaconazolo

Terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina e chinidina (substrati di CYP3A4): l'uso concomitante può portare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche di questi farmaci e quindi ad un prolungamento dell'intervallo QTc, e, in rari casi, a torsioni di punta. L'uso concomitante di posaconazolo e terfenadina, astemizolo, cisapride, pimozide, alofantrina o chinidina è pertanto controindicato.

Alcaloidi della segale cornuta: Posaconazolo può aumentare la concentrazione plasmatica degli alcaloidi della segale cornuta (ergotamina e diidroergotamina), il che può causare ergotismo. L' uso concomitante di posaconazolo e alcaloidi della segale cornuta è controindicato (vedere «Controindicazioni»).

Inibitori della HMG-CoA reduttasi metabolizzati da CYP3A4 (ad es. simvastatina, lovastatina e atorvastatina): Posaconazolo può aumentare significativamente i livelli plasmatici degli inibitori della HMG-CoA reduttasi che sono metabolizzati da CYP3A4. L'uso concomitante è controindicato a causa del rischio di rabdomiolisi.

Medicinali per i quali deve essere evitata la somministrazione concomitante con posaconazolo

Alcaloidi della vinca: la maggior parte degli alcaloidi della vinca (ad esempio vincristina e vinblastina) sono substrati di CYP3A4. Con l'uso concomitante di antimicotici di tipo azolico (come il posaconazolo) si può quindi arrivare ad un aumento delle concentrazioni plasmatiche che può aumentare la frequenza di effetti indesiderati. Con tale co-medicazione sono stati segnalati effetti avversi gravi come neurotossicità (in particolare convulsioni e neuropatia periferica), secrezione inadeguata di ADH e ileo paralitico. L'uso di agenti antifungini azolici come il posaconazolo insieme ad alcaloidi della vinca deve quindi essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente non sia superiore al rischio.

Se con l'uso concomitante si osserva un aumento della tossicità, si deve prendere in considerazione una riduzione della dose di alcaloide della vinca.

Rifabutina: Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l'AUC della rifabutina rispettivamente del 31% e del 72%. L'uso concomitante di posaconazolo e rifabutina deve essere evitato, a meno che il beneficio per il paziente non sia superiore al rischio. In caso di uso concomitante di questi medicinali, si raccomanda un attento monitoraggio della conta ematica completa e degli eventi avversi associati a livelli elevati di rifabutina (ad es. uveite).

Medicinali che devono essere usati solo con particolare cautela insieme a posaconazolo e per i quali può essere necessario un aggiustamento della dose

Ciclosporina: in pazienti sottoposti a trapianto di cuore che ricevevano ciclosporina a dose costante, posaconazolo 200 mg una volta al giorno ha aumentato le concentrazioni di ciclosporina e ha richiesto una riduzione della dose. In studi di efficacia clinica sono stati riferiti casi di aumento delle concentrazioni di ciclosporina che hanno causato eventi avversi gravi, tra cui nefrotossicità, e un caso fatale di leucoencefalopatia. Quando si inizia la terapia con posaconazolo in pazienti che stanno già assumendo ciclosporina, la dose di ciclosporina deve essere ridotta (ad esempio a circa tre quarti della dose attuale). I livelli ematici di ciclosporina devono poi essere attentamente monitorati durante il periodo di co-somministrazione e al termine della terapia con posaconazolo, e la dose di ciclosporina, se necessario, deve essere aggiustata.

Tacrolimus: Posaconazolo ha aumentato la Cmax e l'AUC del tacrolimus (dose singola di 0,05 mg/kg di peso corporeo) rispettivamente del 121% e del 358%. In studi clinici di valutazione dell'efficacia sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti che hanno portato all'ospedalizzazione e/o alla sospensione di Posaconazolo. Se la terapia con posaconazolo viene iniziata mentre la terapia con tacrolimus è già in atto, la dose di tacrolimus deve essere ridotta (per esempio ad un terzo della dose attuale). Successivamente il livello di tacrolimus nel sangue deve essere attentamente controllato durante l'uso concomitante e quando si interrompe il trattamento con posaconazolo, e la dose di tacrolimus deve essere eventualmente aggiustata.

Sirolimus: la somministrazione orale ripetuta di posaconazolo (400 mg due volte al giorno per 16 giorni) a volontari sani ha aumentato la Cmax e l'AUC di sirolimus (dose singola da 2 mg) in media rispettivamente del fattore 6,7 e 8,9.  La combinazione con posaconazolo non è quindi raccomandata. Se tuttavia il beneficio atteso per il paziente è superiore al rischio, all'inizio di una terapia in pazienti che stanno già assumendo sirolimus occorre ridurre la dose di sirolimus (per es. a 1/10 della dose precedente) e il livello minimo di sirolimus deve essere controllato frequentemente. Anche durante l'uso concomitante di posaconazolo e alla sua interruzione le concentrazioni di sirolimus devono essere controllate e la dose di sirolimus deve essere aggiustata di conseguenza.

Farmaci antiretrovirali: poiché gli inibitori della HIV-proteasi e gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) sono substrati di CYP3A4, è prevedibile che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi farmaci antiretrovirali. Posaconazolo orale ripetuto (400 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato la Cmax e l'AUC di atazanavir (300 mg una volta al giorno per 7 giorni) in media rispettivamente di 2,6 e 3,7 volte. L'aumento della Cmax e dell'AUC è stato inferiore (del fattore rispettivamente 1,5 e 2,5) quando atazanavir è stato somministrato con ritonavir come richiamo. Si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi e degli effetti tossici di questi medicinali durante l'uso concomitante con posaconazolo.

Midazolam e altre benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4: la somministrazione orale ripetuta di posaconazolo (200 mg due volte al giorno per 7 giorni) ha aumentato Cmax e AUC di midazolam i.v. (0,4 mg in dose singola) in media del fattore rispettivamente 1,3 e 4,6. Posaconazolo 400 mg due volte al giorno per 7 giorni ha aumentato Cmax e AUC di midazolam i.v. del fattore rispettivamente 1,6 e 6,2. Entrambe le dosi di posaconazolo hanno aumentato Cmax e AUC di midazolam p.o. (dose singola da 2 mg) del fattore rispettivamente 2,2 e 4,5. Inoltre la somministrazione orale concomitante di posaconazolo (200 mg o 400 mg) ha allungato l'emivita terminale media del midazolam da circa 3-4 ore a 8-10 ore. Si raccomanda di considerare un aggiustamento della dose per tutte le benzodiazepine metabolizzate da CYP3A4 (ad es. midazolam, triazolam, alprazolam) quando co-somministrate con posaconazolo.

Calcioantagonisti metabolizzati tramite CYP3A4 (ad es. diltiazem, verapamil, nifedipina, nisoldipina): durante l'uso concomitante di posaconazolo si raccomanda un attento monitoraggio degli eventi avversi e della tossicità correlata ai calcioantagonisti. Può essere necessario un aggiustamento della dose dei calcioantagonisti.

Antibiotici macrolidi: poiché l'eritromicina e la claritromicina sono substrati di CYP3A4, è prevedibile che posaconazolo aumenti i livelli plasmatici di questi farmaci.

Substrati della pGp: alcuni agenti antifungini azolici possono inibire l'escrezione di altri farmaci mediata dalla pGp. L'uso di altri azoli, ad esempio, è stato associato ad un aumento dei livelli di digossina. Probabilmente anche posaconazolo può aumentare le concentrazioni plasmatiche di substrati pGp come digossina o dabigatran, e i livelli di digossina devono essere monitorati quando si inizia o si interrompe una terapia con posaconazolo.

Paracetamolo e altri substrati di UGT1A1: Posaconazolo inibisce l'UGT1A1 in vitro. Non esistono dati corrispondenti in vivo. A causa dell'epatotossicità del paracetamolo, questa potenziale interazione deve essere presa in considerazione in caso di somministrazione simultanea, e un'eventuale co-medicazione deve essere eseguita con particolare cautela (se necessario riducendo la dose di paracetamolo).

Sulfoniluree: quando glipizide e posaconazolo sono stati usati contemporaneamente, i livelli della glicemia sono diminuiti in alcuni soggetti sani. Si raccomanda il monitoraggio dei livelli della glicemia nei diabetici.

Non ci sono informazioni sufficienti sull'uso di posaconazolo in gravidanza. Studi sperimentali su ratti e conigli hanno mostrato tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Il potenziale rischio per l'uomo non è noto.

Posaconazolo Devatis non deve essere usato in gravidanza se non strettamente necessario. Le donne in età fertile devono utilizzare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento.

Posaconazolo è escreto nel latte dei ratti (vedere «Dati preclinici»). L'escrezione di posaconazolo nel latte materno umano non è stata studiata. Prima di iniziare la terapia con posaconazolo l'allattamento al seno deve essere interrotto.

Non sono stati effettuati studi sugli effetti di posaconazolo sulla capacità di guidare veicoli e sull'impiego di macchine. Tuttavia, con l'uso di posaconazolo sono stati segnalati effetti indesiderati come sonnolenza e vertigini (vedere «Effetti indesiderati»), che possono pregiudicare la capacità di guidare veicoli e usare macchinari.

La sicurezza di Posaconazolo sospensione orale è stata esaminata in studi clinici su un totale di 2.400 pazienti e volontari sani. 605 pazienti hanno ricevuto posaconazolo per la profilassi di infezioni fungine invasive, 428 per il trattamento di infezioni fungine invasive già manifeste. Un totale di 172 pazienti ha ricevuto posaconazolo per ≥6 mesi, 58 per ≥12 mesi.

Gli effetti indesiderati più frequenti di Posaconazolo sospensione orale sono stati nausea e cefalea.

Di seguito sono riportati, suddivisi per organi e frequenza, gli effetti indesiderati osservati con l'uso di posaconazolo orale negli studi clinici e nel contesto post-marketing. Le frequenze sono definite come segue:

Molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10); non comune (da ≥1/1000 a <1/100); raro (≥1/10.000, <1/1000); molto raro (<1/10.000); sconosciuto (basato principalmente su segnalazioni spontanee della sorveglianza del mercato, la frequenza esatta non può essere stimata).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: neutropenia.

Non comune: anemia, trombocitopenia, eosinofilia, leucopenia, linfoadenopatia.

Raro: sindrome emolitico-uremica, porpora trombotico-trombocitopenica, pancitopenia, disturbi della coagulazione, sanguinamenti (non specificati in dettaglio).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni allergiche.

Raro: reazioni di ipersensibilità.

Patologie endocrine

Raro: insufficienza surrenalica, calo della gonadotropina.

Sconosciuto: pseudoaldosteronismo

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, ipokaliemia, altri disturbi elettrolitici (ad es. Ipofosfatemia e ipomagnesiemia).

Non comune: iperglicemia.

Disturbi psichiatrici

Raro: depressione, psicosi.

Patologie del sistema nervoso

Comune: sonnolenza, cefalea, capogiri, parestesie.

Non comune: tremore, convulsioni, ipoestesia, insonnia, afasia, neuropatia, sonnolenza.

Raro: neuropatia periferica, encefalopatia, sincope.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata.

Raro: diplopia, perdita del campo visivo.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Raro: riduzione dell'udito.

Patologie cardiache

Non comune: tachicardia, bradicardia, ECG anomalo, extrasistole sopraventricolari, aritmie, palpitazioni, prolungamento dell'intervallo QTc/QT.

Raro: infarto miocardico, insufficienza cardiaca, tachicardia ventricolare, torsione di punta, arresto cardiaco e respiratorio, morte cardiaca improvvisa.

Patologie vascolari

Non comune: ipertensione, ipotensione, vasculite.

Raro: trombosi venosa profonda, embolia polmonare, accidente cerebrovascolare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, epistassi, dolore pleurico, singulto.

Raro: polmonite, polmonite interstiziale, ipertensione polmonare.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (10,4%).

Comune: vomito, diarrea, dolore addominale, dispepsia, flatulenza, stipsi, bocca secca.

Non comune: reflusso gastroesofageo, ulcere alla bocca, pancreatite, edema alla bocca.

Raro: emorragia gastrointestinale, ileo.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori epatici (come ALT, AST, bilirubina, fosfatasi alcalina, GGT).

Non comune: ittero, danno epatocellulare, epatomegalia, epatite.

Raro: colestasi, insufficienza epatica, epatosplenomegalia, dolorabilità epatica, epatite colestatica.

Non noto: grave disfunzione epatica con esito fatale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: rash (incluso rash maculare e maculopapulare), prurito.

Non comune: alopecia.

Raro: esantema vescicolare, sindrome di Stevens-Johnson.

Patologie del sistema muscoloscheletriche et del tessuto connettivo

Non comune: dolore alle estremità, dolore alla schiena, aumento del tono muscolare.

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento della creatinina sierica, insufficienza renale acuta, insufficienza renale.

Raro: acidosi tubulare renale, nefrite interstiziale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: disturbi mestruali.

Raro: dolore al seno.

Patologie generali e disturbi relativi alla sede di somministrazione

Comune: affaticamento, astenia, febbre.

Non comune: mucosite, edema, debolezza, dolore, brividi.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

In studi clinici non sono stati osservati effetti indesiderati differenti nei pazienti che ricevevano posaconazolo a dosi fino a 1600 mg/die rispetto ai pazienti che ricevevano dosi inferiori. È stato descritto un sovradosaggio accidentale in un paziente che aveva assunto 1200 mg due volte al giorno per 3 giorni. Nessun effetto indesiderato è stato osservato dal medico sperimentatore.

Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi.

Codice ATC

J02AC04

Gruppo farmacoterapeutico: antimicotici per uso sistemico - derivati del triazolo.

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Meccanismo di azione

Posaconazolo inibisce l'enzima lanosterol-14α-demetilasi (CYP51), che funge da catalizzatore di un passaggio essenziale nella biosintesi dell'ergosterolo.

Microbiologia

Una chiara connessione tra valori MIC ed efficacia clinica non è stata ancora documentata per posaconazolo. Di conseguenza, attualmente non esistono breakpoints stabiliti secondo il metodo EUCAST (Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica).

I seguenti dati sull'attività in vitro di posaconazolo si basano su uno studio pubblicato in cui sono stati analizzati un totale di 3557 isolati di lieviti e muffe ottenuti in tutto il mondo nel 2014 e 2015.

Tabella 1: Attività in vitro di posaconazolo contro specie fungine

Organismi

Numero di isolati testati

MIC50 mg/l

MIC90 mg/l

Lieviti

Candida albicans

1310

0,03

0,06

Candida glabrata

514

0,5

1

Candida parapsilosis

417

0,06

0,12

Candida tropicalis

264

0,03

0,12

Candida krusei

93

0,25

0,5

Candida dubliniensis

58

0,03

0,06

Candida lusitaniae

39

0,06

0,12

Candida orthopsilosis

34

0,12

0,12

Candida kefyr

22

0,06

0,25

Candida guilliermondii

14

0,5

> 8

Cryptococcus neoformans var grubii

78

0,12

0,25

Saccharomyces cerevisiae

19

0,25

1

Muffe

Aspergillus fumigatus

391

0,25

0,5

Aspergillus niger

15

0,25

0,5

Aspergillus terreus

12

0,25

0,5

Aspergillus nidulans

8

0,25

Fusarium solani SC

15

> 8

> 8

I dati microbiologici indicano che posaconazolo è efficace anche contro Rhizomucor, Mucor e Rhizopus, ma i dati clinici sono troppo limitati per poter valutare in modo definitivo l'efficacia di posaconazolo contro questi patogeni.

Resistenze

Sono noti isolati ceppi clinici con ridotta sensibilità a posaconazolo. Il meccanismo di base della resistenza sta nell'acquisizione di sostituzioni nella proteina bersaglio, CYP51.

Relazione PK/PD

L'efficacia antimicotica di posaconazolo mostra una chiara dipendenza dai livelli plasmatici raggiunti. Per ottenere concentrazioni plasmatiche adeguate devono assolutamente essere rispettati i regimi posologici raccomandati.

Combinazioni con altri antimicotici

L'uso combinato di agenti antimicotici potrebbe non pregiudicare l'efficacia di posaconazolo o di altre terapie; tuttavia attualmente non esistono dati clinici che documentino un ulteriore beneficio di una terapia di combinazione.

Efficacia clinica

Profilassi di infezioni fungine invasive (studi 316 e 1899)

L'efficacia di posaconazolo per la profilassi delle infezioni fungine invasive in pazienti ad alto rischio è stata esaminata in due ampi studi randomizzati e attivamente controllati.

In uno studio in doppio cieco su n=600 destinatari di trapianto di cellule staminali emopoietiche allogenico con reazione del trapianto contro l'ospite (GvHD), Posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) è stato confrontato con fluconazolo (400 mg una volta al giorno). Nel secondo studio randomizzato, in cieco per il valutatore, su n=602 pazienti neutropenici che avevano ricevuto una chemioterapia citotossica per leucemia mieloide acuta (AML) o sindrome mielodisplastica (MDS), Posaconazolo sospensione orale (200 mg tre volte al giorno) è stato confrontato con fluconazolo (400 mg una volta al giorno) o itraconazolo (200 mg due volte al giorno).

Nello studio su riceventi di trapianto di cellule staminali ematopoietiche, la durata media del trattamento in entrambi i gruppi è stata di circa 80 giorni. La mortalità complessiva era comparabile tra posaconazolo (25%) e fluconazolo (28%); tuttavia la percentuale di decessi per infezioni fungine invasive nel gruppo posaconazolo (4/301) à stata significativamente più bassa che nel gruppo fluconazolo (12/299; p = 0,0413). Nello studio su pazienti neutropenici con AML o MDS, la durata media del trattamento è stata di 25-29 giorni. La mortalità complessiva con posaconazolo è stata significativamente inferiore rispetto a quella con i comparatori (posaconazolo 49/304 [16%] vs. fluconazolo/itraconazolo 67/298 [22%] p=0,048). È stato riscontrato un vantaggio in termini di sopravvivenza sia considerando tutte le cause di morte (p=0,0354) sia includendo nell'analisi solo le morti causate da infezioni fungine invasive (p=0,0209).

I principali endpoint di efficacia in entrambi gli studi sono stati l'incidenza di infezioni fungine invasive comprovate/probabili, da un lato durante la fase di trattamento attivo (cioè tra randomizzazione/inizio della terapia e il giorno 7 dopo l'applicazione dell'ultima dose), dall'altro alla settimana 16 dopo la randomizzazione. I risultati dei due studi erano coerenti. La percentuale di pazienti con infezione fungina invasiva comprovata o probabile (indipendentemente dal patogeno) durante la fase di trattamento attivo con posaconazolo è stata del 2%, statisticamente significativamente inferiore a quella dei comparatori (8% ciascuno) (p≤0,0038).

La percentuale di pazienti con infezione fungina invasiva comprovata o probabile (indipendentemente dal patogeno) fino a 16 settimane dopo la randomizzazione è stata del 5% con posaconazolo e del 9-11% con i comparatori. Qui la differenza è stata statisticamente significativa solo nello studio su pazienti con AML e MDS (p=0,0031).

In entrambi gli studi di profilassi l'infezione intercorrente più comune è stata l'aspergillosi. Nei pazienti che avevano ricevuto la profilassi con posaconazolo sono state registrate infezioni intercorrenti da Aspergillus (1%) significativamente meno numerose rispetto ai comparatori (circa 7%; p≤0,0059).

Infezioni fungine invasive

Nel quadro di uno studio non comparativo sulla terapia di salvataggio, Posaconazolo sospensione orale 800 mg/die in dosi frazionate è stato studiato su un totale di n=51 pazienti con infezioni fungine invasive refrattarie all'amfotericina B (comprese le formulazioni liposomiali) o all'itraconazolo o su pazienti con intolleranza a questi farmaci. I risultati clinici sono stati confrontati con quelli di un gruppo di controllo esterno con valutazione retrospettiva di referti medici. Il gruppo di controllo esterno era costituito da pazienti che, per la maggior parte, sono stati trattati contemporaneamente e negli stessi centri dei pazienti del gruppo trattato con posaconazolo.

Fusariosi: 11 pazienti su 24 che presentavano una fusariosi certa o probabile sono stati trattati con successo con posaconazolo 800 mg/die per un periodo mediano di 124 giorni e fino a 212 giorni. Dei 18 pazienti che hanno mostrato intolleranza ad amfotericina B o ad itraconazolo o ad un'infezione refrattaria all'amfotericina B o all'itraconazolo, 7 pazienti sono stati classificati come responder.

Cromoblastomicosi/micetoma: 9 pazienti su 11 sono stati trattati con successo con posaconazolo 800 mg/die per una mediana di 268 giorni e fino a 377 giorni. Cinque di questi pazienti presentavano cromoblastomicosi da Fonsecaea pedrosoi e 4 pazienti un micetoma causato principalmente dalla specie Madurella.

Coccidioidomicosi: 11 pazienti su 16 sono stati trattati con successo con posaconazolo 800 mg/die per un periodo mediano di 296 giorni e fino a 460 giorni (a fine trattamento remissione completa o parziale dei sintomi o reperti clinici esistenti all'inizio della terapia).

Uso in pazienti pediatrici

In uno studio, 16 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni con infezioni fungine invasive sono stati trattati con Posaconazolo sospensione orale, 800 mg/die. Non sono stati rilevati risultati che andassero oltre il profilo di sicurezza noto negli adulti.

Inoltre, dodici pazienti di età compresa tra 13 e 17 anni hanno ricevuto 600 mg/die per la profilassi delle infezioni fungine invasive. Il profilo di sicurezza osservato in questi pazienti sembra essere paragonabile a quello degli adulti (vedere anche "Farmacocinetica", sezione «Cinetica di gruppi speciali di pazienti»).

Non esistono dati sufficienti su sicurezza ed efficacia nei pazienti di età inferiore a 13 anni. Per i pazienti pediatrici di età <18 anni sono disponibili solo dati limitati, provenienti da studi sulla profilassi delle infezioni fungine invasive.

Assorbimento

Quando si assume Posaconazolo Devatis sospensione orale insieme a un pasto, il posaconazolo viene riassorbito con un tmax mediano di 3 ore e mostra - se assunto con un pasto ad alto contenuto di grassi – una farmacocinetica di assorbimento lineare nel range posologico fino a 800 mg. Utilizzando più di 800 mg al giorno non è stato invece osservato alcun ulteriore aumento dell'esposizione. Se assunto a stomaco vuoto, l'AUC è aumentata in modo meno che proporzionale con dosi superiori a 200 mg. La suddivisione della dose giornaliera totale (800 mg) in 200 mg quattro volte al giorno rispetto a 400 mg due volte al giorno ha determinato, in soggetti sani a digiuno, un aumento dell'esposizione a posaconazolo del 58% in un periodo di 48 ore.

Lo stato stazionario è stato raggiunto dopo 7-10 giorni.

Influenza del cibo sull'assorbimento

In volontari sani, l'AUC di posaconazolo è aumentata del fattore 2,6 se assunto con un pasto senza grassi o con un integratore alimentare (14 grammi di grassi) e del fattore 4 se assunto con un pasto ricco di grassi (~50 grammi di grassi). Posaconazolo Devatis sospensione orale deve essere assunto insieme ad un pasto o ad un integratore alimentare (vedere «Posologia/Impiego»).

Distribuzione

Il posaconazolo si lega in misura elevata alle proteine (> 98%), principalmente all'albumina sierica. Ha un volume di distribuzione apparente medio di 1774 litri.

Metabolismo

Non ci sono metaboliti principali circolanti di posaconazolo. È improbabile che le concentrazioni di posaconazolo vengano alterate dagli inibitori degli enzimi CYP450. La maggior parte dei metaboliti circolanti è costituita da coniugati glucuronidi di posaconazolo; sono state osservate solo piccole quantità di metaboliti ossidativi (mediati da CYP450).

Eliminazione

Dopo la somministrazione della sospensione orale, posaconazolo viene eliminato con un'emivita media di 35 ore (tra 20 e 66 ore).

Dopo l'applicazione di posaconazolo marcato con 14C, il 77% della dose radiomarcata è stato rilevato nelle feci. La maggior parte era posaconazolo immodificato (66% della dose radiomarcata). Il 14% della dose radiomarcata è stata escreta nelle urine; <0,2% della dose radiomarcata è stata escreta nelle urine come posaconazolo immodificato.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

Dopo la somministrazione di 800 mg di posaconazolo al giorno (suddivisi in due dosi singole) per il trattamento di malattie fungine invasive, i livelli plasmatici minimi medi (776 ng/ml) in 12 pazienti di età compresa tra 8 e 17 anni erano paragonabili all'incirca a quelli di 194 pazienti adulti (817 ng/ml). Anche negli studi sulla profilassi delle infezioni fungine invasive, le concentrazioni medie di posaconazolo in adolescenti di età compresa tra 13 e 17 anni (n=10) erano simili a quelle negli adulti.

In uno studio su 136 pazienti pediatrici neutropenici di età compresa tra 11 mesi e 17 anni che erano stati trattati con Posaconazolo sospensione orale a un dosaggio fino a 18 mg/kg al giorno suddiviso in tre dosi singole, circa il 50% dei pazienti - con un alto tasso di variabilità interindividuale - ha raggiunto entro il giorno 7 la concentrazione target predefinita (Cavg) di 500-2500 ng/ml.

L'esposizione tendeva ad essere maggiore negli adolescenti e nei bambini più grandi (da 7 a <18 anni) rispetto ai bambini più piccoli (da 2 a <7 anni).

Pazienti anziani

La farmacocinetica di Posaconazolo compresse nei pazienti più giovani è comparabile a quella negli anziani. Sotto somministrazione della sospensione orale, la Cmax é stata del 26% più alta e l'AUC del 29% più alta in 24 soggetti anziani rispetto a 24 soggetti di età compresa tra 18 e 45 anni. Il profilo di sicurezza di posaconazolo negli studi di efficacia clinica è stato simile nei pazienti giovani e anziani.

Disfunzione renale

Dopo la somministrazione di una singola dose non è stato riscontrato alcun effetto sui parametri farmacocinetici di posaconazolo in pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). In pazienti con insufficienza renale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) l'AUC di posaconazolo è variata fortemente (> 96% CV [coefficiente di variazione]) rispetto a gruppi di pazienti con disfunzione renale più lieve (<40% CV). A causa dell'elevata variabilità dell'esposizione, le concentrazioni di posaconazolo devono essere controllate più attentamente nei pazienti con insufficienza renale grave.

Posaconazolo non viene eliminato tramite emodialisi.

Disfunzione epatica

In uno studio su n=12 pazienti con insufficienza epatica è stato osservato un aumento dell'esposizione, che è stato associato ad un prolungamento dell'emivita (26,6 ore se disfunzione epatica lieve, 35,3 ore se moderata e 46,1 ore se grave rispetto a 22,1 ore in pazienti con funzionalità epatica normale). Nei pazienti con insufficienza epatica grave si presume che l'AUC aumenti di un fattore 2 allo stato stazionario. A causa dei dati di farmacocinetica limitati relativi ai pazienti con disfunzione epatica, si deve usare cautela quando si usa posaconazolo in questi pazienti.

Sesso

La farmacocinetica del posaconazolo è simile negli uomini e nelle donne. Non è richiesto alcun aggiustamento della dose di Posaconazolo Devatis in base al fattore sesso.

Appartenenza etnica

L'AUC e la Cmax di posaconazolo erano leggermente inferiori nei pazienti di pelle nera (16%) rispetto a quelli di pelle bianca. Il profilo di sicurezza di posaconazolo, tuttavia, era simile nei pazienti di pelle nera e di pelle bianca.

Come nel caso di altri antimicotici di tipo azolico, in studi di tossicità condotti con somministrazioni ripetute di posaconazolo sono stati osservati effetti correlati all'inibizione della sintesi dell'ormone steroideo. Effetti di soppressione surrenale sono stati osservati in studi di tossicità in ratti e cani a livelli di esposizione uguali o maggiori di quelli ottenuti nell'uomo a dosi terapeutiche.

Fosfolipidosi neuronale è stata osservata in cani trattati per ≥3 mesi a livelli di esposizione sistemica più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell'uomo. Questo fenomeno non è stato osservato in scimmie sottoposte a somministrazione cronica. In studi di neurotossicità a dodici mesi in cani e scimmie non sono stati descritti effetti funzionali sul sistema nervoso centrale o periferico a livelli di esposizione sistemica maggiori di quelli raggiunti con dosi terapeutiche.

In uno studio di 2 anni sui ratti si è avuto lo sviluppo di una fosfolipidosi polmonare che ha provocato dilatazione e ostruzione degli alveoli. È stato osservato un aumento della conta dei macrofagi alveolari nelle scimmie a livelli di esposizione sistemica 2,2 volte maggiori di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell'uomo.

In uno studio per la valutazione del profilo di sicurezza farmacologica con somministrazioni ripetute nelle scimmie non sono state accertate - a concentrazioni plasmatiche di picco superiori di 8,5 volte alle concentrazioni a dosi terapeutiche nell'uomo - alterazioni dell'ECG (come, ad esempio, alterazione degli intervalli QT e QTc). In uno studio per valutare il profilo di sicurezza farmacologica per somministrazioni ripetute nei ratti, l'ECG non ha rilevato indicazione di scompenso cardiaco ad un livello di esposizione sistemica 2,1 volte maggiore di quello ottenuto con dosi terapeutiche nell'uomo. Un aumento della pressione sanguigna sistolica e arteriosa (fino a 29 mm-Hg) è stato osservato in ratti e scimmie a livelli di esposizione sistemica maggiori (rispettivamente di 2,1 volte nei ratti, di 8,5 volte nelle scimmie) di quelli raggiunti a dosi terapeutiche nell'uomo. È stato osservato un aumento del peso del cuore nelle scimmie a livelli di esposizione sistemica 2,2 volte maggiori di quelli raggiunti a dosi terapeutiche nell'uomo.

In studi in vitro e in vivo, posaconazolo non è risultato genotossico. Studi sulla cancerogenicità non hanno evidenziato particolari pericoli per l'uomo.

Studi sulla tossicità riproduttiva e sullo sviluppo peri- e postnatale sono stati condotti nei ratti. A livelli di esposizione più bassi di quelli ottenuti a dosi terapeutiche nell'uomo, il trattamento con posaconazolo ha causato riassorbimenti fetali e cucciolate più piccole, alterazioni del sistema scheletrico e malformazioni scheletriche, distocia, prolungamento del tempo di gestazione, diminuzione della dimensione media della prole e riduzione della vitalità postnatale. Nei conigli, posaconazolo si è rivelato embriotossico a livelli di esposizione maggiori di quelli ottenuti a dosi terapeutiche. Come con altri antimicotici di tipo azolico, questi effetti sulla capacità riproduttiva sono stati attribuiti all'effetto, indotto dalla terapia, sulla steroidogenesi.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Dopo l'apertura, consumare entro 4 settimane.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare a 15-30°C. Non congelare.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Agitare bene prima dell'uso.

67594 (Swissmedic).

Devatis AG, 6330 Cham.

Gennaio 2020.

Composition Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité Indications/Possibilités d’emploi Posologie/Mode d’emploi Contre-indications Mises en garde et précautions Interactions Grossesse/Allaitement Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines Effets indésirables Surdosage Propriétés/Effets Pharmacocinétique Données précliniques Remarques particulières Numéro d’autorisation Titulaire de l’autorisation Mise à jour de l’information

Principes actifs

Posaconazole.

Excipients

Polysorbate 80, gomme xanthane, benzoate de sodium (E211) (10 mg/5 ml suspension), acide citrique monohydraté, citrate de sodium (E331), glycérol, glucose liquide (1,75 g/ 5 ml), dioxyde de titane (E171), polydiméthylsiloxane, polysorbate 65, méthylcellulose, silice colloïdale, stéarate de polyéthylène glycol, mono- et diglycérides (C14-18), acide sorbique, acide benzoïque (E210) (0,045 mg/5 ml suspension), acide sulfurique, arôme de cerise [contient 0,0875 mg/5 ml d'alcool benzylique (E1519)], eau.

Posaconazole Devatis contient 3,4 mg de sodium et 1,75 mg de glucose per 5 ml suspension buvable

Suspension buvable de 200 mg de posaconazole par 5 ml (40 mg/ml).

Prévention des infections fongiques invasives (telles que les infections par des moisissures et des levures), chez des patients dès l'âge de 13 ans qui présentent un risque élevé de survenue de ce type d'infections (par ex. patients présentant une neutropénie de longue date ou des receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques).

Traitement des infections fongiques suivantes chez l'adulte:

•Fusariose lors de résistance au traitement ou d'intolérance à l'amphotéricine B;

•Chromoblastomycose et mycétome lors de résistance au traitement ou d'intolérance à l'itraconazole;

•Coccidioïdomycose lors de résistance au traitement ou d'intolérance à l'amphotéricine B, au fluconazole ou à l'itraconazole.

La résistance à un traitement se définit comme la progression de l'infection ou l'absence d'une amélioration après au moins 7 jours d'un traitement antimycosique efficace administré à des doses thérapeutiques.

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement d'infections fongiques ou dans les mesures thérapeutiques de soutien chez des patients à haut risque pour lesquels l'administration prophylactique de posaconazole est indiquée.

Remarque importante concernant la non-interchangeabilité entre Posaconazole Devatis suspension buvable et Posaconazole comprimés

Outre la suspension buvable, posaconazole est également disponible sous forme de comprimés entre autres noms commerciaux. Les formulationsen comprimés et en suspension buvable ne sont pas interchangeables en raison de leurs différences de dosage. Les recommandations posologiques spécifiques à chaque formulation doivent donc être impérativement respectées.

Les comprimés représentent la forme d'administration à privilégier pour atteindre un taux optimal de posaconazole, car ils conduisent généralement à des concentrations plasmatiques plus élevées que la suspension buvable.

Mode d'emploi

Posaconazole Devatis doit être pris au cours du repas ou, chez les patients qui ne peuvent pas prendre de repas, avec un complément alimentaire, afin d'assurer une exposition suffisante (voir «Pharmacocinétique»).

La suspension buvable doit être bien agitée avant emploi.

Posologie recommandée pour la suspension buvable selon l'indication:

Prévention des infections fongiques invasives

•200 mg (5 ml) trois fois par jour

La durée du traitement dépend de la rémission de la neutropénie ou de la maladie immunosuppressive. Chez les patients présentant une leucémie myéloïde aiguë ou des syndromes myélodysplasiques, le traitement prophylactique par Posaconazole Devatis doit être mis en place quelques jours avant le début attendu de la neutropénie et poursuivi pendant 7 jours après l'augmentation du nombre de neutrophiles au-delà de 500 cellules par mm3.

Traitement d'infections fongiques invasives lors de résistance ou d'intolérance au traitement standard

•400 mg (10 ml) deux fois par jour

•chez les patients qui ne peuvent pas ingérer un repas ou un complément alimentaire: 200 mg (5 ml) quatre fois par jour

La durée du traitement dépend de la sévérité de la maladie de fond, de la rémission d'une maladie immunosuppressive et de la réponse clinique. Pour garantir des concentrations minimales nécessaires à l'efficacité thérapeutique (à savoir au moins 500 ng/ml à l'état d'équilibre), un suivi des concentrations thérapeutiques doit être mis en place. Pour de plus amples informations sur les concentrations cibles à rechercher, en particulier en fonction de l'indication, il est recommandé de prendre en compte la littérature actuelle correspondante et/ou les directives thérapeutiques des sociétés spécialisées pertinentes.

Instructions spéciales pour le dosage

Population pédiatrique: la sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les enfants de moins de 13 ans n'ont pas été démontrées. Par conséquent, le posaconazole n'est pas recommandé chez les patients de moins de 13 ans (voir «Propriétés/effets» et «Pharmacocinétique»).

Patients âgés: aucun ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale: aucun effet sur les propriétés pharmacocinétiques du posaconazole n'est attendu chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, et un ajustement posologique n'est pas recommandé (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique: les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une insuffisance hépatique. Par conséquent, aucune recommandation ne peut être émise sur la nécessité d'un ajustement posologique pour ce groupe de patients. Dans les études menées auprès d'un petit nombre de sujets présentant un trouble de la fonction hépatique, l'insuffisance hépatique était associée à une augmentation de l'exposition et à un allongement de la demi-vie (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Dysfonction gastro-intestinale: les données pharmacocinétiques ne sont disponibles qu'en nombre limité pour les patients présentant une dysfonction gastro-intestinale sévère (par ex. diarrhée sévère). Chez les patients souffrant de diarrhée sévère ou de vomissements, une surveillance étroite quant à l'apparition d'infections fongiques est nécessaire.

Poids corporel

Chez les patients dont le poids corporel est inférieur à 60 kg, les taux de posaconazole peuvent être augmentés, ce qui pourrait s'accompagner d'une augmentation de la toxicité. Chez ces patients, une prudence particulière est donc requise lors de l'utilisation de Posaconazole Devatis.

Chez les patients dont le poids corporel est supérieur à 120 kg, l'exposition au posaconazole peut être réduite. Une surveillance particulière est donc requise chez ces patients.

Utilisation concomitante de substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (avec le risque de survenue de torsades de pointes), comme la terfénadine, l'astémizole, le cisapride, le pimozide, l'halofantrine ou la quinidine (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»).

Utilisation concomitante d'alcaloïdes de l'ergot de seigle (voir «Interactions»).

Utilisation concomitante des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase simvastatine, lovastatine et atorvastatine (voir «Interactions»).

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Troubles des électrolytes: Avant l'instauration d'un traitement par le posaconazole, il convient de déterminer les électrolytes - en particulier le potassium, le magnésium et le calcium - et de corriger les troubles éventuels si nécessaire. Pendant le traitement par le posaconazole, les concentrations d'électrolytes devraient être surveillées, car des modifications électrolytiques cliniquement pertinentes (telles que l'hypokaliémie en particulier) ont été signalées lors de l'utilisation du posaconazole. Cela s'applique en particulier chez les patients qui sont traités simultanément avec des diurétiques de l'anse.

Allongement de l'intervalle QTc: aucune étude approfondie sur le QT n'a été réalisée avec le posaconazole. On sait néanmoins qu'il existe un risque d'allongement de l'intervalle QTc au cours des traitements par certains antimycosiques de type -azole (comme le posaconazole). Des cas de torsades de pointes ont aussi été observés sous Posaconazole Devatis (voir «Effets indésirables»). Une surveillance continue par ECG est donc recommandée pendant l'utilisation de Posaconazole Devatis.

Un risque d'allongement de l'intervalle QTc existe en particulier en cas de présence concomitante d'autres facteurs de risque tels que:

•Allongement congénital ou acquis de l'intervalle QTc

•Cardiomyopathie, en particulier en cas d'insuffisance cardiaque existante

•Bradycardie sinusale

•Arythmies symptomatiques existantes

•Hypokaliémie.

Le risque est également accru en cas d'utilisation concomitante d'autres médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc. C'est le cas en particulier pour les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QT (voir «Interactions»). L'utilisation concomitante de tels médicaments est donc contre-indiquée (voir «Contre-indications»).

Hépatotoxicité: des réactions hépatiques (par ex. élévation légère à modérée des taux d'ALAT, d'ASAT, de phosphatases alcalines, de la bilirubine totale et/ou une hépatite clinique) ont été rapportées lors d'un traitement par le posaconazole. L'élévation des valeurs hépatiques était généralement réversible après l'arrêt du traitement. Dans certains cas, ces taux sont revenus à la normale sans interruption du traitement. Dans de rares cas, des réactions hépatiques graves, avec décès du patient, ont été rapportées. La prudence est de mise en cas d'emploi du posaconazole chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. L'allongement de la demi-vie d'élimination peut provoquer une augmentation de l'exposition chez ce groupe de patients.

Surveillance de la fonction hépatique: une surveillance de routine à l'aide de contrôles réguliers des valeurs hépatiques et de la bilirubine s'impose chez les patients présentant une augmentation des valeurs hépatiques au cours du traitement par Posaconazole Devatis en raison du risque de survenue d'une maladie hépatique grave. Si les symptômes cliniques sont évocateurs de la survenue d'une maladie hépatique, l'arrêt du traitement par Posaconazole Devatis est à envisager.

En outre, des cas rares de syndrome hémolytique urémique et de purpura thrombocytopénique thrombotique ont été rapportés, principalement chez des patients recevant un traitement par la ciclosporine ou par le tacrolimus pour le traitement d'un rejet de greffe ou d'une réaction du greffon contre l'hôte.

Hypersensibilité: il n'existe aucune donnée sur la sensibilité croisée du posaconazole et des autres antimycosiques de type -azole. Posaconazole Devatis ne sera prescrit qu'avec prudence chez les patients présentant une hypersensibilité aux autres antimycosiques de type -azole.

Inducteurs d'enzymes: en cas d'utilisation concomitante avec des inducteurs du CYP3A4 (tels que carbamazépine, éfavirenz, phénobarbital, phénytoïne, primidone, rifabutine, rifampicine), la concentration de posaconazole peut être significativement réduite. Par conséquent, l'utilisation concomitante de posaconazole doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques (voir «Interactions»).

Sirolimus: l'utilisation concomitante avec le posaconazole n'est pas recommandée. Si une utilisation concomitante est inévitable, les taux de sirolimus devront être régulièrement surveillés, notamment en début de thérapie, ainsi que lors de l'arrêt de Posaconazole Devatis car il peut se produire une élévation atteignant un niveau toxique (voir «Interactions»).

Substrats du CYP3A4: le posaconazole est un inhibiteur du CYP3A4. Des restrictions correspondantes s'appliquent donc concernant l'utilisation concomitante de médicaments métabolisés par le CYP3A4 (voir «Contre-indications» et «Interactions»). Cela s'applique en particulier aux médicaments à marge thérapeutique étroite tels que les substrats du CYP3A4 présentant un potentiel d'allongement de l'intervalle QTc (voir la section «Allongement de l'intervalle QTc» ci-dessus) ainsi qu'aux vinca-alcaloïdes.

Le posaconazole administré par voie orale dans la prévention et le traitement d'infections fongiques invasives est disponible sous deux formes d'administration, à savoir une suspension buvable (Posaconazole Devatis) et des comprimés gastro-résistants (entre autres noms commerciaux). Ces deux formes d'administration ne sont cependant pas interchangeables en raison de différences pharmacocinétiques. Il est donc impératif de bien respecter les recommandations posologiques indiquées pour la préparation correspondante, sans quoi il existe, dans le cas de Posaconazole comprimés, un risque de surdosage avec des effets indésirables correspondants, et, dans le cas de Posaconazole Devatis suspension buvable, un risque de dosage insuffisant (avec pour conséquence une efficacité insuffisante).

Lors de la prescription, la forme d'administration souhaitée doit être indiquée de manière explicite pour éviter la délivrance par erreur de l'autre forme d'administration. Il convient également d'attirer l'attention du patient sur cet aspect lors de la première prescription.

Ce médicament contient 10 mg/5 ml de sodium benzoate, équivalent à 2 mg/ml, et 0,045 mg/5 ml d'acide benzoïque, équvalent à 0,009 mg/ml. L'augmentation de la bilirubinémie suite à son déplacement grâce à l'albumine peut accroître le risque d'ictère néonatal pouvant se transformer en ictère nucléaire (dépôts de bilirubine non conjuguée dans le tissu cérébral).

Ce médicament contient 0,0875 mg/5 ml d'alcool benzylique èquivalent à 0,0175 mg/ml. L'alcool benzylique peut provoquer des réactions allergiques. L'administration intraveineuse d'alcool benzylique a été associée à des effets indésirables graves et à la mort chez les nouveau-nés (« syndrome de suffocation »). La quantité minimale d'alcool benzylique susceptible d'entraîner une toxicité n'est pas connue, par conséquent, des précautions doivent être prises lors de l'utilisation de ce médicament chez les nouveau-nés. Risque accru en raison de l'accumulation chez les jeunes enfants. Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Ce médicament contient 3,4 mg/5 ml de sodium, soit moins de 1 mmol (23 mg) par dose.

Ce médicament contient 1,75 g de glucose pour 5 ml de suspension. Les patients présentant un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladie héréditaire rare).

Effets d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du posaconazole

Le posaconazole est métabolisé par UDP glucuronidation (enzymes de phase 2) et, in vitro, il est un substrat de la glycoprotéine P impliquée dans le transport excréteur (P-gp). Par conséquent, les inhibiteurs (par ex. vérapamil, ciclosporine, quinidine, clarithromycine, érythromycine, etc.) ou les inducteurs (par ex. rifampicine, rifabutine, certains antiépileptiques, etc.) de ce mode d'élimination peuvent augmenter ou abaisser la concentration plasmatique du posaconazole.

La rifabutine (300 mg une fois par jour) a réduit de 57% la Cmax (pic de concentration plasmatique) et de 51% l'ASC (aire sous la courbe) du posaconazole. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine ou d'inducteurs similaires (par ex. la rifampicine) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. Concernant l'effet du posaconazole sur le taux plasmatique de la rifabutine, voir ci-après.

Efavirenz: l'éfavirenz (400 mg une fois par jour) a réduit de 45% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole. L'utilisation concomitante du posaconazole et de l'éfavirenz est à éviter, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

La phénytoïne (200 mg une fois par jour) a réduit de 41% la Cmax et de 50% l'ASC du posaconazole.

L'utilisation concomitante de posaconazole et de phénytoïne ou d'inducteurs similaires (carbamazépine, phénobarbital, primidone par ex.) doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

Fosamprénavir: l'administration répétée de fosamprénavir (700 mg 2× par jour pendant 10 jours) a entraîné une baisse de la Cmax et de l'ASC du posaconazole en suspension buvable (200 mg 1× par jour le 1er jour, 200 mg 2× par jour le 2e jour puis 400 mg 2× par jour pendant 8 jours), respectivement de 21% et de 23%. Si une administration concomitante est nécessaire, la surveillance des concentrations de posaconazole est recommandée.

Antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons: l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et de cimétidine (400 mg deux fois par jour) a entraîné une réduction de 39% des concentrations plasmatiques du posaconazole (Cmax et ASC) probablement en raison d'une diminution de l'absorption due à une diminution de la production d'acide gastrique. On évitera dans la mesure du possible l'utilisation concomitante de posaconazole en suspension buvable et d'antagonistes des récepteurs H2.

De même, la Cmax et l'ASC moyenne ont été réduites lors de l'utilisation concomitante de 400 mg de posaconazole en suspension buvable et d'ésoméprazole (40 mg par jour), respectivement de 46% et 32% par rapport à l'administration de 400 mg de posaconazole seul. On évitera dans la mesure du possible l'administration concomitante de posaconazole en suspension buvable et d'inhibiteurs de la pompe à protons.

Médicaments qui influencent la motilité gastro-intestinale:

Le métoclopramide entraîne une réduction des concentrations plasmatiques de posaconazole lors d'une administration concomitante avec du posaconazole en suspension buvable. En cas d'administration concomitante de métoclopramide et de posaconazole en suspension buvable, une surveillance étroite est recommandée.

Le lopéramide n'a pas eu d'influence sur les concentrations plasmatiques de posaconazole. Aucun ajustement de la dose de posaconazole n'est nécessaire lors d'une administration concomitante de lopéramide et de posaconazole.

Effets du posaconazole sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Le posaconazole est un puissant inhibiteur du CYP3A4. La prudence est donc de mise en cas d'utilisation concomitante de substrats du CYP3A4. Si Posaconazole Devatis est utilisé en association avec des substrats du CYP3A4 dotés d'une fenêtre thérapeutique étroite, une surveillance stricte des concentrations plasmatiques du substrat du CYP3A4 employé et/ou de ses effets indésirables s'impose, et la dose devra éventuellement être ajustée.

Médicaments contre-indiqués avec le posaconazole:

Terfénadine, astémizole, cisapride, pimozide, halofantrine et quinidine (substrats du CYP3A4): l'utilisation concomitante peut provoquer une augmentation des concentrations plasmatiques de ce médicament et, par conséquent, un allongement de l'intervalle QTc et, dans de rares cas, la survenue de torsades de pointes. L'utilisation concomitante de posaconazole et de terfénadine, d'astémizole, de cisapride, de pimozide, d'halofantrine ou de quinidine est donc contre-indiquée.

Alcaloïdes de l'ergot de seigle: le posaconazole peut augmenter la concentration plasmatique des alcaloïdes de l'ergot de seigle (ergotamine et dihydroergotamine), ce qui peut entraîner la survenue d'un ergotisme. L'utilisation concomitante de posaconazole et d'alcaloïdes de l'ergot de seigle est contreindiquée (voir «Contre-indications»).

Inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par l'intermédiaire du CYP3A4 (par ex. la simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine): le posaconazole peut provoquer une augmentation considérable du taux plasmatique des inhibiteurs de la HMG-CoA réductase métabolisés par le CYP3A4. L'utilisation concomitante est contre-indiquée en raison du risque de rhabdomyolyse.

Médicaments dont l'administration avec le posaconazole devrait être évitée:

Vinca-alcaloïdes: la plupart des vinca-alcaloïdes (par ex. la vincristine et la vinblastine) sont des substrats du CYP3A4. L'utilisation concomitante de médicaments antifongiques de type -azole (comme posaconazole) peut donc entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques, ce qui peut amener à une apparition accrue des effets indésirables. Des effets indésirables graves tels que la neurotoxicité (surtout les crises convulsives et la neuropathie périphérique), une sécrétion inadéquate d'ADH et un iléus paralytique ont été signalés sous une telle comédication. Il faut donc éviter d'utiliser des antifongiques azolés comme le posaconazole conjointement avec les vinca-alcaloïdes, sauf si les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques.

Si l'on observe une augmentation de la toxicité en cas d'utilisation concomitante il faut envisager une réduction de la dose des vinca-alcaloïdes.

Rifabutine: le posaconazole a augmenté de 31% la Cmax et de 72% l'ASC de la rifabutine. L'utilisation concomitante de posaconazole et de rifabutine doit être évitée, sauf dans les cas où les bénéfices attendus pour le patient sont supérieurs aux risques. En cas d'utilisation concomitante de ces médicaments, une surveillance stricte de la numération-formule sanguine et des événements indésirables associés à l'élévation des taux de rifabutine (par ex. uvéite) s'impose.

Médicaments ne devant être utilisés avec le posaconazole qu'avec une grande prudence et pour lesquels un ajustement de la dose pourra le cas échéant s'avérer nécessaire:

Ciclosporine: chez les transplantés cardiaques ayant reçu une dose constante de ciclosporine, l'administration de 200 mg de posaconazole une fois par jour a provoqué l'augmentation des concentrations de ciclosporine, nécessitant une réduction de la dose. Des études cliniques sur l'efficacité ont rapporté des cas d'augmentation des concentrations de ciclosporine ayant entraîné des événements indésirables graves, notamment une néphrotoxicité et un cas de leucoencéphalopathie à évolution létale. Au début d'un traitement par le posaconazole chez des patients recevant déjà de la ciclosporine, la dose de ciclosporine doit être diminuée (par ex. à environ trois quarts de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte des taux sanguins de ciclosporine s'impose pendant toute la durée de l'administration concomitante ainsi qu'à la fin du traitement par le posaconazole, et, si nécessaire, la dose de ciclosporine doit être ajustée.

Tacrolimus: le posaconazole a provoqué une augmentation de 121% de la Cmax et de 358% de l'ASC du tacrolimus (dose unique de 0,05 mg/kg de poids corporel). Des interactions cliniquement significatives ayant nécessité une hospitalisation et/ou l'arrêt de l'administration de posaconazole ont été observées dans le cadre d'études cliniques sur l'efficacité. En cas d'instauration d'un traitement par le posaconazole chez des patients prenant déjà un traitement par le tacrolimus, la dose de tacrolimus doit être réduite (par ex. à un tiers de la dose en cours). Puis, une surveillance stricte du taux sanguin de tacrolimus s'impose pendant toute la durée de l'utilisation concomitante et à l'arrêt du traitement par posaconazole, et, si nécessaire, la dose de tacrolimus doit être ajustée.

Sirolimus: l'administration orale répétée du posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 16 jours) à des sujets sains a entraîné une augmentation moyenne d'un facteur de 6,7 et de 8,9 respectivement de la Cmax et de l'ASC du sirolimus (dose unique de 2 mg). L'association avec le posaconazole n'est donc pas recommandée. Toutefois, si le bénéfice escompté pour le patient l'emporte sur le risque, chez les patients prenant déjà du sirolimus, la dose de sirolimus doit être réduite (par ex. à 1/10 de la dose précédente) au début du traitement, et le taux minimal du sirolimus doit être régulièrement contrôlé. Pendant toute la durée de l'utilisation concomitante ainsi qu'à l'arrêt du posaconazole, les concentrations de sirolimus doivent également être contrôlées et la dose de sirolimus ajustée en fonction.

Médicaments antirétroviraux: étant donné que les inhibiteurs de la protéase du VIH et les inhibiteurs nonnucléosidiques de la transcriptase inverse (NNRTIs) sont des substrats du CYP3A4, l'on peut s'attendre à ce que le posaconazole augmente les taux plasmatiques de ces médicaments antirétroviraux. L'administration orale répétée de posaconazole (400 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC de l'atazanavir (300 mg une fois par jour pendant 7 jours) respectivement de 2,6 fois et de 3,7 fois. Cette augmentation de la Cmax et de l'ASC a été moins forte (respectivement de 1,5 et 2,5 fois), lorsque l'atazanavir a été administré avec du ritonavir comme booster. Il est recommandé de surveiller soigneusement les effets indésirables et les effets toxiques dus à ces médicaments en cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole.

Midazolam et autres benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4: l'administration orale répétée de posaconazole (200 mg deux fois par jour pendant 7 jours) a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam administré par voie intraveineuse (dose unique de 0,4 mg) de respectivement 1,3 fois et 4,6 fois. Le posaconazole administré à raison de 400 mg deux fois par jour pendant 7 jours a entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie intraveineuse de respectivement 1,6 fois et 6,2 fois. Les deux dosages de posaconazole ont entraîné une augmentation moyenne de la Cmax et de l'ASC du midazolam par voie orale (dose unique de 2 mg) de respectivement 2,2 fois et 4,5 fois. De plus, l'administration orale concomitante de posaconazole (200 mg ou 400 mg) a prolongé le temps de demi-vie terminal moyen du midazolam de 3-4 heures environ à 8-10 heures. En cas d'utilisation concomitante avec le posaconazole, il est recommandé d'envisager un ajustement de la dose de toutes les benzodiazépines métabolisées par le CYP3A4 (par ex. midazolam, triazolam, alprazolam).

Antagonistes calciques métabolisés par le CYP3A4 (diltiazem, vérapamil, nifédipine et nisoldipine par ex.): une surveillance stricte des événements indésirables et de la survenue d'une toxicité associés aux antagonistes calciques s'impose pendant l'utilisation concomitante avec le posaconazole. Un ajustement de la dose des antagonistes calciques peut être nécessaire.

Antibiotiques macrolides: l'érythromycine et la clarithromycine étant des substrats du CYP3A4, il faut s'attendre à ce que le posaconazole provoque une augmentation du taux plasmatique de ces substances.

Substrats de la pGp: quelques antimycosiques azolés peuvent inhiber l'excrétion d'autres médicaments via la pGp. L'utilisation d'autres azoles a été notamment associée à une augmentation des taux de digoxine. Le posaconazole peut vraisemblablement augmenter lui aussi la concentration plasmatique de substrats de la pGp tels que la digoxine ou le dabigatran. Une surveillance stricte des taux de digoxine s'impose donc lors de l'instauration ou de l'arrêt d'un traitement par le posaconazole.

Paracétamol et autres substrats de l'UGT1A1: le posaconazole inhibe l'UGT1A1 in vitro. Aucune donnée in vivo correspondante n'est disponible. Du fait de l'hépatotoxicité du paracétamol, cette interaction potentielle doit être prise en compte en cas d'administration concomitante et toute comédication éventuelle doit avoir lieu avec une prudence particulière (le cas échéant, avec réduction éventuelle de la dose de paracétamol).

Sulfamides hypoglycémiants: une baisse des taux de glycémie a été observée chez quelques sujets sains prenant simultanément du glipizide et du posaconazole. Une surveillance du taux de glycémie est de mise chez les diabétiques.

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'emploi du posaconazole chez la femme enceinte. Les expérimentations animales chez la rate et la lapine ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu.

Posaconazole Devatis ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Les femmes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement.

Chez la rate, le posaconazole est excrété dans le lait (voir «Données précliniques»). Le passage du posaconazole dans le lait maternel chez l'être humain n'a pas été étudié. L'allaitement doit être interrompu avant le début d'un traitement par le posaconazole.

Aucune étude sur l'effet du posaconazole sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. Des effets indésirables tels que la somnolence et les vertiges ont toutefois été rapportés sous l'utilisation de posaconazole (voir «Effets indésirables»). Ils peuvent entraver l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

La sécurité de posaconazole en suspension buvable a été examinée chez un total de 2400 patients et sujets sains dans des études cliniques. 605 patients ont reçu du posaconazole pour la prévention d'infections fongiques invasives, 428 patients pour le traitement d'infections fongiques déjà manifestes. Au total, 172 patients ont reçu du posaconazole pendant 6 mois ou plus; 58 ont reçu le traitement pendant 12 mois ou plus.

Les effets indésirables les plus fréquents lors de la prise de posaconazole en suspension buvable étaient les nausées et les céphalées.

Sont répertoriés ci-après, classés par système d'organe et par fréquence, les effets indésirables observés dans les études cliniques et post-commercialisation lors de l'utilisation de posaconazole en suspension buvable. Les fréquences sont définies comme suit:

Très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1000, <1/100); rares (≥1/10 000, <1/1000); très rares (<1/10 000); fréquence inconnue (essentiellement sur la base d'annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut pas être estimée).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: Neutropénie.

Occasionnels: Anémie, thrombopénie, éosinophilie, leucopénie, lymphadénopathie.

Rares: Syndrome hémolytique–urémique, purpura thrombocytopénique thrombotique, pancytopénie, troubles de la coagulation, hémorragies (non précisées).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Réactions allergiques.

Rares: Réactions d'hypersensibilité.

Affections endocriniennes

Rares: Insuffisance corticosurrénalienne, baisse de la gonadotrophine.

Fréquence inconnue: Pseudohyperaldostéronisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: Anorexie, hypokaliémie, autres troubles de l'équilibre électrolytique (par ex. hypophosphatémie et hypomagnésémie).

Occasionnels: Hyperglycémie.

Affections psychiatriques

Rares: Dépression, psychose.

Affections du système nerveux

Fréquents: Somnolence, céphalées, vertiges, paresthésies.

Occasionnels: Tremblement, convulsions, hypoesthésie, insomnie, aphasie, neuropathie, somnolence.

Rares: Neuropathie périphérique, encéphalopathie, syncope.

Affections oculaires

Occasionnels: Vision floue.

Rares: Diplopie, rétrécissement du champ visuel.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rares: Diminution de la capacité auditive.

Affections cardiaques

Occasionnels: Tachycardie, bradycardie, ECG anormal, extrasystoles supraventriculaires, arythmies, palpitations, allongement des intervalles QTc/QT.

Rares: Infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, tachycardie ventriculaire, torsades de pointes, arrêt cardio-respiratoire, mort cardiaque subite.

Affections vasculaires

Occasionnels: Hypertension, hypotension, vasculite.

Rares: Thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: Toux, épistaxis, douleurs pleurales, hoquet.

Rares: Pneumonie, pneumonie interstitielle, hypertension pulmonaire.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Nausées (10,4%).

Fréquents: Vomissements, diarrhées, douleurs abdominales, dyspepsie, flatulence, constipation, sécheresse de la bouche.

Occasionnels: Reflux gastro-oesophagien, ulcères buccaux, pancréatite, oedème buccal.

Rares: Hémorragie gastro-intestinale, iléus.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: Elévation des valeurs hépatiques (comme ALAT, ASAT, bilirubine, phosphatase alcaline, gamma GT).

Occasionnels: Ictère, lésions des cellules hépatiques, hépatomégalie, hépatite.

Rares: Cholestase, insuffisance hépatique, hépato-splénomégalie, douleur à la pression au niveau du foie, hépatite cholestatique.

Inconnus: Troubles sévères de la fonction hépatique conduisant au décès du patient.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: Eruption cutanée (y compris exanthème maculeux et maculo-papuleux), prurit.

Occasionnels: Alopécie.

Rares: Exanthème vésiculaire, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Occasionnels: Douleurs dans les extrémités, douleurs dorsales, tonus musculaire accru.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Élévation du taux sérique de créatinine, insuffisance rénale aiguë, insuffisance rénale.

Rares: Acidose tubulaire rénale, néphrite interstitielle.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: Troubles de la menstruation.

Rares: Douleurs dans les seins.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Fatigue, asthénie, fièvre.

Occasionnels: Mucosite, oedèmes, sensation de faiblesse, douleurs, frissons.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucun autre effet indésirable n'a été observé chez des patients d'études cliniques recevant du posaconazole à une posologie pouvant atteindre 1600 mg/jour par rapport aux patients recevant des doses plus faibles. Un surdosage accidentel a été rapporté chez un patient ayant pris du posaconazole à raison de deux fois 1200 mg par jour pendant trois jours. Le médecin investigateur n'a observé aucun effet indésirable.

Le posaconazole n'est pas dialysable.

Code ATC

J03AC04

Classe pharmacothérapeutique: antimycosique pour utilisation systémique; dérivé du triazole

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Mécanisme d'action

Le posaconazole inhibe une enzyme, le lanostérol-14 alpha déméthylase (CYP51), qui agit comme catalyseur dans une phase essentielle de la synthèse biologique de l'ergostérol.

Microbiologie

Une corrélation unique entre les valeurs CMI et l'efficacité clinique n'a pas encore été prouvée pour posaconazole. Par conséquent, ils n'existent actuellement aussi aucunes concentrations critiques établies (Breakpoints) selon la méthode de l'European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Les données suivantes sur l'activité in vitro de posaconazole sont basées sur une étude publiée dans laquelle un total de 3557 isolats de levures et moisissures obtenus dans le monde entier en 2014 et 2015 ont été analysés.

Tableau 1: Activité in vitro de posaconazole face aux espèces fongiques

Organismes

Nombre d'isolats analysés

CMI50 mg/l

CMI90 mg/l

Levures

Candida albicans

1310

0,03

0,06

Candida glabrata

514

0,5

1

Candida parapsilosis

417

0,06

0,12

Candida tropicalis

264

0,03

0,12

Candida krusei

93

0,25

0,5

Candida dubliniensis

58

0,03

0,06

Candida lusitaniae

39

0,06

0,12

Candida orthopsilosis

34

0,12

0,12

Candida kefyr

22

0,06

0,25

Candida guilliermondii

14

0,5

>8

Cryptococcus neoformans var grubii

78

0,12

0,25

Saccharomyces cerevisiae

19

0,25

1

Moisissures

Aspergillus fumigatus

391

0,25

0,5

Aspergillus niger

15

0,25

0,5

Aspergillus terreus

12

0,25

0,5

Aspergillus nidulans

8

0,25

Fusarium solani SC

15

>8

>8

Les données microbiologiques indiquent en outre que le posaconazole agit efficacement contre Rhizomucor, Mucor et Rhizopus, mais les données cliniques sont trop limitées pour évaluer définitivement l'efficacité du posaconazole sur ces agents pathogènes.

Résistances

Il existe des isolats cliniques connus qui présentent une sensibilité réduite au posaconazole. Le mécanisme principal de résistance est l'acquisition de substitutions au niveau de la protéine cible, CYP51.

Relation pharmacocinétique/pharmacodynamique:

L'effet antimycosique du posaconazole est clairement dépendant des taux plasmatiques atteints. Pour obtenir les concentrations plasmatiques adéquates, les schémas de dosage recommandés doivent être absolument respectés.

Associations avec d'autres antimycosiques:

L'utilisation concomitante de plusieurs antimycosiques ne devrait pas affecter l'efficacité du posaconazole ou des autres traitements. Il n'existe toutefois pas de données cliniques indiquant que les traitements concomitants présentent des bénéfices supplémentaires.

Efficacité clinique

Prévention des infections fongiques invasives (études 316 et 1899):

Deux études contrôlées avec un principe actif, randomisées, à grande échelle ont analysé l'efficacité du posaconazole dans la prévention des infections fongiques invasives chez des patients présentant un risque élevé.

Dans une étude en double aveugle réalisée chez n=600 receveurs de greffes de cellules souches hématopoïétiques allogènes ayant présenté une réaction du greffon contre l'hôte (GvHD), le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) a été comparé au fluconazole (400 mg une fois par jour). La deuxième étude, randomisée en simple aveugle (évaluateur), a été réalisée chez n=602 patients présentant une neutropénie et recevant une chimiothérapie cytotoxique pour le traitement d'une leucémie myéloïde aiguë (AML) ou d'un syndrome myélodysplasique (MDS). L'étude avait pour but de comparer le posaconazole en suspension buvable (200 mg trois fois par jour) au fluconazole (400 mg une fois par jour) ou à l'itraconazole (200 mg deux fois par jour).

Dans l'étude portant sur les receveurs de greffes, la durée moyenne de traitement dans les deux groupes de traitement a été d'environ 80 jours. La mortalité globale sous posaconazole (25%) et fluconazole (28%) était comparable. En revanche, la proportion des décès dus aux infections fongiques invasives du groupe posaconazole (4/301) était significativement inférieure à celle du groupe fluconazole (12/299; p=0,0413).

Dans l'étude portant sur les patients neutropéniques atteints d'AML ou de MDS, la durée moyenne du traitement était de 25 à 29 jours. La mortalité globale était significativement inférieure sous posaconazole à celle des groupes de comparaison (posaconazole 49/304 [16%] vs. fluconazole/itraconazole 67/298 [22%] p=0,048). L'avantage de survie a pu être constaté aussi bien lorsque toutes les causes de décès étaient considérées (p=0,0354) que lorsque seuls les cas de décès dus aux infections fongiques invasives étaient pris en compte (p=0,0209).

Dans les deux études, les critères d'évaluation principaux de l'efficacité étaient, d'une part, l'incidence des infections fongiques invasives manifestes/suspectées pendant la phase de traitement (c'est-à-dire entre la randomisation ou le début du traitement et 7 jours après l'administration de la dernière dose) et, d'autre part, 16 semaines après la randomisation. Les résultats des deux études étaient cohérents. Le pourcentage de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) pendant la phase de traitement était de 2% sous posaconazole et donc significativement inférieur statistiquement à celui des groupes de comparaison, chacun avec 8% (p≤0,0038).

La proportion de patients atteints d'une infection fongique invasive manifeste ou suspectée (indépendamment de l'agent pathogène) jusqu'à 16 semaines après randomisation était de 5% sous posaconazole, de 9-11% dans les groupes de comparaison. Ici, la différence n'était significative statistiquement que dans l'étude sur les patients atteints d'AML ou de MDS (p=0,0031).

L'infection survenue la plus fréquemment dans les deux études des traitements préventifs était l'aspergillose. Le nombre d'infections par Aspergillus était significativement inférieur (1%) chez les patients recevant un traitement préventif par le posaconazole que dans les groupes de comparaison (environ 7%; p≤0,0059).

Infections fongiques invasives

Une étude non comparative a évalué le traitement de «sauvetage» (salvage) par le posaconazole en suspension buvable à raison de 800 mg/jour en plusieurs doses à un total de n=51 patients présentant une infection fongique invasive ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B (y compris les formulations liposomales) ou par l'itraconazole ou à des patients présentant une intolérance à ces deux substances. Les résultats cliniques ont été comparés à ceux d'un groupe de témoins externes, obtenus par l'évaluation rétrospective des dossiers médicaux. Le groupe de témoins externes était composé de patients dont la plupart étaient traités en même temps et dans les mêmes centres que les patients du groupe traité par le posaconazole.

Fusariose: 11 des 24 patients présentant une fusariose manifeste ou une suspicion de fusariose ont été traités avec succès par posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 124 jours, mais pouvant atteindre 212 jours. Parmi les 18 patients qui présentaient une intolérance à l'amphotéricine B ou à l'itraconazole ou une infection ne répondant pas au traitement par l'amphotéricine B ou par l'itraconazole, 7 patients ont été considérés comme répondant au traitement.

Chromoblastomycose/mycétome: 9 des 11 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 268 jours, mais pouvant atteindre 377 jours. Cinq de ces patients présentaient une chromoblastomycose par Fonsecaea pedrosoi et 4 patients un mycétome, causé le plus souvent par un champignon de l'espèce Madurella.

Coccidioïdomycose: 11 des 16 patients ont été traités avec succès par le posaconazole administré à raison de 800 mg/jour pendant une durée médiane de 296 jours, mais pouvant atteindre 460 jours (à la fin du traitement: rémission complète ou partielle des symptômes ou des résultats cliniques présents au début du traitement).

Emploi chez les patients pédiatriques

Dans une étude, 16 patients âgés de 8 à 17 ans et présentant des infections fongiques invasives ont reçu une dose de 800 mg/jour de posaconazole en suspension buvable. Cette étude n'a pas mis en évidence de résultats allant au-delà du profil de sécurité connu chez l'adulte.

En outre, douze patients âgés de 13 à 17 ans ont reçu 600 mg/jour de posaconazole en prévention d'une infection fongique invasive. Le profil de sécurité observé chez ces patients semble être comparable à celui observé chez l'adulte (voir aussi «Pharmacocinétique», paragraphe «Cinétique pour certains groupes de patients»).

On ne dispose pas de données suffisantes sur la sécurité et l'efficacité du posaconazole chez les patients âgés de moins de 13 ans. Il n'existe que des données en nombre limité d'études sur le traitement préventif des infections fongiques invasives pour les patients pédiatriques de moins de 18 ans.

Absorption

Lorsque Posaconazole Devatis suspension buvable est pris avec un repas, le posaconazole est absorbé avec un tmax médian de 3 heures et – lors de la prise d'un repas très riche en graisses – la pharmacocinétique de l'absorption est linéaire dans un domaine de doses allant jusqu'à 800 mg. En revanche, aucune augmentation supplémentaire de l'exposition n'a été observée lors de l'administration de plus de 800 mg par jour. Lors d'une prise à jeun, l'ASC a augmenté en moindre proportion au-delà de la dose de 200 mg. La répartition de la dose journalière totale (800 mg) en quatre doses de 200 mg par jour par rapport à deux doses de 400 mg par jour a entraîné une augmentation de 58% de l'exposition au posaconazole chez des sujets sains à jeun pendant 48 heures.

L'état d'équilibre a été atteint après 7-10 jours.

Effet de l'alimentation sur l'absorption

Chez des sujets sains, l'ASC du posaconazole augmentait d'un facteur 2,6 lorsqu'il était pris au cours d'un repas sans graisse ou avec un complément alimentaire (14 grammes de graisses), et d'un facteur 4 lorsqu'il était pris au cours d'un repas très riche en graisses (environ 50 grammes de graisses) par rapport à une prise à jeun. Posaconazole Devatis suspension buvable doit être pris au cours d'un repas ou avec un complément alimentaire (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Distribution

Le posaconazole est lié en grande partie aux protéines (>98%), principalement à la sérumalbumine. Il a un volume de distribution moyen apparent de 1774 litres.

Métabolisme

Le posaconazole n'a pas de grands métabolites circulants. Les concentrations de posaconazole ne sont probablement pas modifiées par les inhibiteurs des enzymes CYP450. La plupart des métabolites circulants sont composés de glucuronoconjugués du posaconazole. Seules de faibles quantités de métabolites oxydés (médiés par les CYP450) ont été observées.

Élimination

Après administration de la suspension buvable, le posaconazole est éliminé avec une demi-vie moyenne de 35 heures (entre 20 et 66 heures).

Après administration de posaconazole marqué au carbone 14, 77% de la substance radiomarquée sont retrouvés dans les selles, dont la majorité (66% de la dose radiomarquée) est constituée de posaconazole inchangé. 14% de la dose radiomarquée ont été éliminés par voie urinaire, <0,2% de la dose radiomarquée étant éliminé dans l'urine sous la forme de posaconazole inchangé.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

Après administration du posaconazole en suspension buvable de 800 mg/jour (divisée en deux doses individuelles) pour le traitement des maladies fongiques invasives, le taux minimal plasmatique moyen (776 ng/ml) chez 12 patients âgés de 8 à 17 ans était environ comparable à celui de 194 patients adultes (817 ng/ml). Également dans les études sur la prévention des infections fongiques invasives, la concentration moyenne de posaconazole chez les adolescents âgés de 13 à 17 ans (n=10) était semblable à celle des adultes.

Dans une étude menée auprès de 136 patients pédiatriques neutropéniques âgés de 11 mois à 17 ans traités par le posaconazole en suspension buvable à des doses allant jusqu' à 18 mg/kg par jour réparties sur trois doses individuelles, environ 50% des patients ont atteint jusqu'au jour 7 la concentration cible prédéfinie (Cavg) de 500-2500 ng/ml avec une variabilité interindividuelle élevée.

L'exposition chez les adolescents et les enfants plus âgés (7 à <18 ans) avait tendance à être plus élevée que chez les enfants plus jeunes (2 à <7 ans).

Patients âgés

La pharmacocinétique du posaconazole en comprimés est comparable chez les patients jeunes et âgés.

Sous suspension buvable, chez 24 sujets âgés la Cmax et l'ASC étaient respectivement de 26% et 29% supérieures à celles mesurées chez 24 sujets âgés de 18 à 45 ans. Le profil de sécurité du posaconazole observé dans des études cliniques d'efficacité était comparable chez les patients jeunes et âgés.

Troubles de la fonction rénale

Aucun effet sur les paramètres pharmacocinétiques du posaconazole n'a été observé après administration d'une dose unique chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (n=18, ClCr ≥20 ml/min/1,73 m2). L'ASC du posaconazole a présenté une variation considérable chez des patients présentant une insuffisance rénale grave (n=6, ClCr <20 ml/min/1,73 m2) (>96% CV [coefficient de variation]) par rapport aux groupes de patients présentant une insuffisance rénale plus légère (<40% CV).

En raison de la grande variabilité de l'exposition, les concentrations de posaconazole doivent être plus étroitement contrôlées chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Le posaconazole n'est pas dialysable.

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude menée auprès de n=12 patients atteints d'insuffisance hépatique, une augmentation de l'exposition a été observée, associée à un allongement de la demi-vie (26,6 heures en cas d'insuffisance hépatique légère, 35,3 heures en cas d'insuffisance hépatique modérée et 46,1 heures en cas d'insuffisance hépatique grave, par rapport à 22,1 heures pour des patients présentant une fonction hépatique normale). On peut supposer que l'ASC à l'équilibre augmente d'un facteur 2 chez des patients présentant une insuffisance hépatique grave. Le nombre de données pharmacocinétiques disponibles pour les patients présentant une insuffisance hépatique étant limité, la prudence est de mise en cas d'emploi de posaconazole chez ces patients.

Sexe:

La pharmacocinétique du posaconazole est comparable chez l'homme et la femme. Il est par conséquent inutile d'ajuster la dose de Posaconazole Devatis en fonction du sexe.

Appartenance ethnique:

L'ASC et la Cmax du posaconazole étaient légèrement plus faibles (16%) chez les patients de peau noire que chez les patients de peau blanche. Le profil de sécurité du posaconazole était toutefois comparable pour les patients de peau blanche et de peau noire.

Comme pour les autres antimycosiques du type -azole, des effets associés à une inhibition de la synthèse de l'hormone stéroïdienne ont été observés après une utilisation répétée de posaconazole dans des études de toxicité. Dans des études de toxicité menées sur des rats et des chiens, des effets suppresseurs sur la synthèse par les glandes surrénales ont été observés pour des expositions équivalentes ou supérieures à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme.

Une phospholipidose neuronale a été observée chez des chiens traités pendant une période de 3 mois ou plus et chez lesquels l'exposition systémique était inférieure à l'exposition atteinte après l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Ce constat n'a pas été fait chez des singes recevant un traitement chronique. Dans des études de douze mois visant à déterminer la neurotoxicité chez le chien et le singe, aucun effet sur la fonction du système nerveux central ou périphérique n'a été décrit en cas d'exposition systémique supérieure à l'exposition ciblée avec des doses thérapeutiques.

Dans une étude de deux ans chez le rat, une phospholipidose pulmonaire ayant entraîné une dilatation et une obstruction des alvéoles a été observée. Une augmentation du nombre de macrophages alvéolaires a été observée chez des singes lors d'une exposition systémique 2,2 fois supérieure à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.

Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le singe, aucune modification de l'ECG, telle que des modifications de l'intervalle QT ou de l'intervalle QTc, n'a été observée à des concentrations plasmatiques maximales supérieures de 8,5 fois aux concentrations atteintes avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Dans une étude visant à évaluer le profil de sécurité pharmacologique de l'administration répétée de posaconazole chez le rat, les échographies n'ont pas mis à jour une insuffisance cardiaque décompensée en cas d'exposition systémique supérieure de 2,1 fois à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Une augmentation de la pression systolique et artérielle (jusqu'à 29 mmHg) a été rapportée chez le rat et le singe en cas d'exposition systémique supérieure (de 2,1 fois chez le rat et de 8,5 fois chez le singe) à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Une augmentation du poids du coeur a été observée chez des singes lors d'une exposition systémique supérieure de 2,2 fois à l'exposition thérapeutique chez l'être humain.

Des études in vitro et in vivo n'ont pas indiqué de génotoxicité pour le posaconazole. Des études de carcinogénicité n'ont pas mis à jour de risques particuliers pour l'homme.

Des études sur la fonction de reproduction et le développement périnatal et postnatal ont été menées chez la rate. Le traitement par posaconazole a entraîné des résorptions foetales et des portées plus petites, des modifications au niveau du système squelettique ainsi que des malformations du squelette, des cas de dystocie, un allongement de la gestation, une diminution de la taille moyenne des petits et une diminution de la viabilité postnatale en cas d'exposition inférieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques chez l'homme. Chez le lapin, le posaconazole a présenté des effets embryotoxiques en cas d'exposition supérieure à l'exposition atteinte avec l'administration de doses thérapeutiques. Comme pour les autres antimycosiques de type -azole, ces effets sur la fonction de reproduction ont été attribués aux effets du traitement sur la synthèse de l'hormone stéroïdienne.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

À utiliser dans les 4 semaines après ouverture.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à 15-30°C. Ne pas congeler.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Bien agiter avant emploi.

67594 (Swissmedic).

Devatis AG, 6330 Cham.

Janvier 2020.

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