Фулвестрант Зентива 250мг/5мл 2 предварительно заполненных шприца по 5мл

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Fulvestrantum.

Hilfsstoffe

Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus (E1519) 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp. Ethanolum 12.17 % V/V..

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze zur intramuskulären (i.m.) Injektion.

Eine Fertigspritze enthält 250 mg Fulvestrant in 5 ml Injektionslösung (entsprechend 50 mg/ml). Die Injektionslösung ist klar, farblos bis gelb und viskös.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Monotherapie

Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven Mammakarzinoms bei Frauen mit natürlicher oder induzierter Menopause, deren Erkrankung nach einer Hormontherapie fortgeschritten ist.

Behandlung des lokal fortgeschrittenen oder metastasierenden, Östrogenrezeptor-positiven, humaner epidermaler Wachstumsfaktor-Rezeptor 2 (HER2)-negativen Mammakarzinoms bei postmenopausalen Frauen ohne endokrine Vortherapie.

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Fulvestrant Zentiva ist angezeigt zur Behandlung von postmenopausalen Frauen mit Hormonrezeptor (HR)-positivem, humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor-2 (HER2)-negativem lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom in Kombination mit Palbociclib bei Frauen, die zuvor eine endokrine Therapie erhielten.

Bei prä- oder perimenopausalen Frauen soll die endokrine Therapie mit einem LHRH-Agonisten (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone) kombiniert werden.

Dosierung/Anwendung

Monotherapie

Fulvestrant Zentiva wird am Tag 1, 15 und 29 sowie danach monatlich in einer Dosierung von 500 mg i.m. appliziert, das heisst je eine Fertigspritze in jede Gesässhälfte (Glutealbereich). Die Injektion soll langsam über 1-2 Minuten erfolgen.

Bei der Injektion von Fulvestrant Zentiva im dorsoglutealen Bereich ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs.

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Bei der kombinierten Behandlung von Fulvestrant mit Palbociclib ist die empfohlene Dosis von Palbociclib 125 mg einmal täglich während 21 Tagen, gefolgt von einer siebentägigen Pause (Schema 3/1), was einen vollständigen Zyklus von 28 Tagen ergibt. Bitte beachten Sie die Fachinformation zu Palbociclib. Fulvestrant Zentiva wird in der Kombinationstherapie mit Palbociclib analog zur Monotherapie dosiert.

Vor Beginn und im Verlauf der Kombinationsbehandlung mit Palbociclib und Fulvestrant sollten prä- und perimenopausale Frauen mit LHRH Agonisten entsprechend der lokalen klinischen Praxis behandelt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patientinnen mit Leberfunktionsstörungen

Fulvestrant wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert. Bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh A und B wird keine Dosisanpassung empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»). Fulvestrant Zentiva sollte bei diesen Patientinnen nur mit Vorsicht angewendet werden. Die Anwendung von Fulvestrant wurde bei Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C nicht untersucht und ist kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen» und «Pharmakokinetik»).

Bei Patientinnen mit Lebermetastasen und Erhöhung der Transaminasen und/oder des Bilirubins wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Patintinnen mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance grösser als 30 ml/min wird keine Dosisanpassung empfohlen. Die Sicherheit und Wirksamkeit ist bei Patientinnen mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/min nicht untersucht worden. Bei diesen Patientinnen sollte Fulvestrant Zentiva nur mit besonderer Vorsicht angewendet werden.

Ältere Patientinnen

Bei älteren Patientinnen ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Fulvestrant Zentiva ist nicht indiziert bei Kindern und Jugendlichen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Leberinsuffizienz Child-Pugh C.

Schwangerschaft, Stillzeit.

Bitte beachten Sie für die Kombinationstherapie mit Palbociclib die entsprechenden Kontraindikationen in der Fachinformation von Palbociclib (siehe «Kontraindikationen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Monotherapie

In klinischen Studien bei Patientinnen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom wurde Fulvestrant einigen Patientinnen mit erhöhten Transaminasen verabreicht (ALT höher als der obere Grenzwert des normalen Referenzbereichs, aber niedriger als das Doppelte des oberen Grenzwertes). Es bestand kein eindeutiger Zusammenhang zwischen der Fulvestrant-Clearance und der Transaminasenerhöhung. Das Sicherheitsprofil bei Patientinnen mit erhöhten Transaminasen war mit jenem bei Patientinnen mit normalen Leberwerten vergleichbar.

Wie bei allen i.m.-Verabreichungen sollte die Behandlung mit Fulvestrant Zentiva bei Blutungsneigung, Thrombozytopenie oder Behandlung mit Antikoagulantien mit Vorsicht erfolgen.

Thromboembolische Ereignisse wurden in den klinischen Studien beobachtet und sind bei postmenopausalen Frauen mit Brustkrebs ein häufiges Ereignis. Bei der Behandlung mit Fulvestrant Zentiva sollten entsprechende Risikofaktoren abgeklärt werden.

Langzeiteffekte von Fulvestrant auf den Knochen sind nicht untersucht. Aufgrund des Wirkungsmechanismus besteht ein potentielles Risiko einer Osteoporose.

Folgende Ereignisse in Bezug auf die Injektionsstelle wurden bei der Anwendung der Fulvestrant Injektion berichtet: Ischiasbeschwerden, Neuralgien, neuropathische Schmerzen und periphere Neuropathie. Bei der Anwendung von Fulvestrant Zentiva an der dorsoglutealen Injektionsstelle ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (Siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Hämatologische Störungen

In klinischen Studien mit Palbociclib wurden verminderte Werte für neutrophile Granulozyten beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patientinnen, die Palbociclib in Kombination mit Fulvestrant (Studie 1023) erhielten, wurde verringerte Neutrophilenzahl vom Grad 3 in 55% bzw. Grad 4 in 11% der Fälle berichtet.

Die mediane Zeit bis zum ersten Auftreten einer Neutropenie eines beliebigen Schweregrades betrug 15 Tage (min. 13 Tage bis max. 317 Tage). Die mediane Dauer der Neutropenien vom Grad ≥3 betrug 7 Tage.

Das grosse Blutbild sollte vor Beginn der Behandlung mit Palbociclib und zu Beginn jedes Zyklus sowie jeweils an Tag 15 der ersten beiden Zyklen und bei klinischer Indikation kontrolliert werden.

Bei Auftreten einer Neutropenie beachten Sie bitte die Massnahmen in der Fachinformation von Palbociclib.

Infektionen

Aufgrund seiner myelosuppressiven Eigenschaften kann Palbociclib für Infektionen prädisponieren.

Infektionen, unabhängig vom Schweregrad, wurden beiPatientinnen, die mit Palbociclib plus Fulvestrant behandelt wurden, häufiger (47%) gemeldet als bei Patientinnen in der jeweiligen Kontrollgruppe (31%). Infektionen vom Grad 3 und 4 traten bei 3% bzw. 1% der mit Palbociclib in Kombinationen mit Fulvestrant behandelten Patientinnen auf, verglichen mit 3% bzw. 0% in der entsprechenden Kontrollgruppe.

Die Patientinnen sind hinsichtlich Anzeichen und Symptomen einer Infektion zu überwachen und medizinisch angemessen zu behandeln. Die Patientinnen sind aufzufordern, sich bei Fieber umgehend beim Arzt zu melden.

Bitte beachten Sie die Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen zu Palbociclib in der Fachinformation von Palbociclib (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dieses Arzneimittel enthält 500 mg Benzylalkohol pro 5 ml (1 Fertigspritze). Benzylalkohol kann allergische Reaktionen hervorrufen. Grosse Mengen sollten wegen des Risikos der Akkumulation und Toxizität («metabolische Azidose») nur mit Vorsicht und wenn absolut nötig angewendet werden, insbesondere bei Personen mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion.

Dieses Arzneimittel enthält 12 Vol.-% Ethanol (Alkohol), d.h. bis zu 480 mg pro 5 ml (1 Fertigspritze), entsprechend 12 ml Bier, 5 ml Wein pro 5 ml (1 Fertigspritze). Gesundheitliches Risiko für Patientinnen, die unter Alkoholismus leiden. Ist bei Patientinnen mit erhöhtem Risiko auf Grund einer Lebererkrankung oder Epilepsie zu berücksichtigen.

Interaktionen

Keines der relevanteren Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme wird in vitro durch Fulvestrant signifikant gehemmt. Die Ergebnisse aus einer klinischen Studie zur Pharmakokinetik, in der Fulvestrant zusammen mit Midazolam verabreicht wurde, deuten ebenfalls darauf hin, dass therapeutische Dosierungen von Fulvestrant keine hemmende Wirkung auf CYP 3A4 haben. Eine klinische Studie mit Rifampicin hat keine Veränderung der Fulvestrant-Clearance infolge der Induktion von CYP 3A4 gezeigt. Resultate einer klinischen Studie mit Ketoconazol, einem potenten CYP 3A4-Inhibitor, zeigte ebenfalls keine klinisch relevante Veränderung der Fulvestrant-Clearance.

Aufgrund der strukturellen Ähnlichkeiten von Fulvestrant und Östradiol kann Fulvestrant mit den in den in Immunoassays verwendeten Antikörpern kreuzreagieren und zu falsch erhöhten Östradiol-Messwerten führen.

Wirkungen von Fulvestrant auf Palbociclib

Daten aus einer klinischen Studie bei Patientinnen mit Mammakarzinom zeigten, dass bei gleichzeitiger Gabe von Fulvestrant und Palbociclib keine klinisch relevanten Interaktionen zwischen diesen beiden Arzneimitteln auftraten.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Wie bei einem wirksamen Antiöstrogen zu erwarten, haben Tierstudien eine Reproduktionstoxizität gezeigt. In Dosierungen, vergleichbar mit der klinischen Dosierung beeinflusste Fulvestrant in Tierstudien entsprechend seiner antiöstrogenen Wirkung die Fortpflanzung und embryonale/fetale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Fulvestrant Zentiva sollte daher bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden. Patientinnen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Fulvestrant Zentiva und während 2 Jahren nach der letzten Dosis eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Stillzeit

In der Milch der Ratte wird Fulvestrant in erheblich höheren Konzentrationen als im Rattenplasma gefunden. Es ist nicht bekannt, ob Fulvestrant in der menschlichen Muttermilch ausgeschieden wird. Das mögliche Risiko für den Menschen ist unbekannt. Patientinnen, die Fulvestrant Zentiva erhalten, sollten nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Während der Behandlung mit Fulvestrant wurde über Asthenie berichtet. Daher sollten Patientinnen, bei denen dieses Symptom auftritt, beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen besonders vorsichtig sein.

Unerwünschte Wirkungen

Monotherapie

Bei ungefähr 47% der Patientinnen traten unerwünschte Wirkungen auf; es brachen jedoch lediglich 0,9% der Patientinnen die Therapie aufgrund einer unerwünschten Wirkung während der klinischen Studien ab. Die am häufigsten angegebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen, Übelkeit und Reaktionen an der Injektionsstelle, die normalerweise leichter Art sind.

Die nachfolgenden Angaben basieren auf den Sicherheitsdaten von insgesamt 889 Patientinnen, welche in sechs II/III-Studien gegenüber einer Fulvestrant-Dosis von 500 mg exponiert waren (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: urogenitale Infektionen (gewöhnlich leicht).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: reduzierte Thrombozytenzahl.

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: Hypersensitivitätsreaktionen (14%).

Häufig: Urtikaria, Angioödem.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie (normalerweise leicht).

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen (meist leicht), Schwindel.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen (13%).

Häufig: tiefe Venenthrombosen.

Gelegentlich: Lungenembolie, zerebrovaskulärer Insult.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (10%).

Häufig: Erbrechen, Diarrhoe.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Sehr häufig: Erhöhung der Leberenzyme (mehrheitlich <2x obere Grenze des Normbereiches): AST 19%, ALP 18%, ALT 17%.

Häufig: Bilirubinerhöhung.

Gelegentlich: Erhöhung der Gamma-GT, Hepatitis, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Rash (gewöhnlich leicht) (11%).

Häufig: Pruritus.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen des Muskel-Skelett-Systems (32%; insbesondere Arthralgien).

Häufig: Arthritis.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: vaginale Blutungen.

Gelegentlich: vaginale Candidose, Leukorrhö.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Reaktionen an der Injektionsstelle (18%; wie vorübergehende leichte Schmerzen, Entzündung, Neuralgien sowie neuropathische oder ischiadiforme Schmerzen), Asthenie (14%).

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Schmerzen, periphere Neuropathie, Ischialgie.

Gelegentlich: Blutungen an der Injektionsstelle, Hämatome an der Injektionsstelle, Neuralgie.

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Die hier wiedergegebenen Daten beziehen sich auf die Palbociclib-Exposition von insgesamt 345 Patientinnen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom in einer randomisierten Studie in Kombination mit Fulvestrant.

Bei 42 % der Patientinnen wurden Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen vorgenommen.

Bei 8 % der Patientinnen kam es zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen.

Die am häufigsten (≥20%) berichteten unerwünschten Wirkungen aller Grade waren Neutropenie (84 %), Leukopenie (60 %), Infektionen (55 %), Fatigue (44 %), Nausea (36 %(, Anämie (32 %), Stomatitis (30 %), Kopfschmerzen (29 %), Diarrhoe (27 %), Thrombozytopenie (26%), Husten (22%), Konstipation (22%), Erbrechen (22%) und Arthralgie (20%).

Die am häufigsten (≥1%) berichteten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen bei Patientinnen, die Palbociclib plus Fulvestrant erhielten (Studie 1023), waren Infektionen (4,9%), Pyrexie (1,4%) und Neutropenie (1,2%).

Die Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen sind wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10); «häufig» (≥1/100, <1/10); «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100); «selten» (≥1/10'000, <1/1'000); «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektionen (54,5%).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (84,1%), Leukopenie (60,0%), Anämie (31,6%), Thrombozytopenie (25,5%).

Gelegentlich: Febrile Neutropenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (17,4%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (28,7%).

Häufig: Dysgeusie.

Augenerkrankungen

Häufig: Vermehrter Tränenfluss, verschwommenes Sehen, trockene Augen.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (35,9%), Stomatitis (30,1%), Diarrhoe (27,2%), Erbrechen (21,7%).

Häufig: Mundtrockenheit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig. Aspartat-Aminotransferase (AST) erhöht (11,6%)

Häufig: Alanin-Aminotransferase (ALT) erhöht.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Alopezie (19,4%), Ausschlag (18,3%).

Häufig: Hauttrockenheit.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (20,0%).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (44,1%). Pyrexie (13,6%).

Häufig: Asthenie.

Bitte beachten Sie die unerwünschten Wirkungen zu Palbociclib in der Fachinformation von Palbociclib (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es gibt vereinzelte Berichte von Überdosierung von Fulvestrant im Menschen. Falls eine Überdosierung eintritt, soll die Behandlung symptomatisch erfolgen. Tierstudien deuten darauf hin, dass sich unter höheren Fulvestrantdosen keine anderen Wirkungen zeigen als solche, die direkt oder indirekt in Zusammenhang mit der antiöstrogenen Wirkung stehen.

Bitte beachten Sie die Fachinformation von Palbociclib für Informationen zur Überdosierung unter Palbociclib.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L02BA03

Wirkungsmechanismus

Fulvestrant, ein synthetisches Steroid, ist ein Östrogenrezeptor-Antagonist ohne partiell agonistische (östrogenartige) Wirkung. Es bindet kompetitiv und mit einer hohen, dem Östradiol vergleichbaren Affinität an Östrogenrezeptoren. Fulvestrant führt ferner dosisabhängig zu einer Downregulierung des Östrogen- und Progesteronrezeptors.

Fulvestrant hemmt in vitro reversibel das Wachstum von östrogenempfindlichen humanen Mammakarzinomzellen und in vivo die Entwicklung von Tumoren aus Xenotransplantaten bei Nacktmäusen. Fulvestrant hemmt in vitro das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomzellen und in vivo das Wachstum von Tamoxifen-resistenten Mammakarzinomen.

Wirkungen auf das in-vivo Gewebe des Mammakarzinoms

Klinische Studien an postmenopausalen Frauen mit primärem Mammakarzinom haben gezeigt, dass Fulvestrant das ER-Protein in ER-positiven Tumoren dosierungsabhängig signifikant reduziert. Es wurde auch eine signifikante Reduktion der Progesteron-Rezeptoren (PR) (Marker für die Östrogen-Aktivität) beobachtet. Diese Resultate sind mit den präklinischen konsistent, die zeigen, dass Fulvestrant keine intrinsische östrogene Aktivität besitzt.

Pharmakodynamik

Siehe oben.

Klinische Wirksamkeit

Wirkungen auf das fortgeschrittene Mammakarzinom

In der Studie CONFIRM wurden 736 postmenopausale Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom behandelt, die ein Rezidiv der Erkrankung während oder nach einer adjuvanten Hormontherapie oder eine Progression in der Folge einer Hormontherapie der fortgeschrittenen Erkrankung zeigten. Die Studie umfasste 423 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Antiöstrogentherapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AE-Untergruppe), und 313 Patientinnen, deren Erkrankung während einer Aromatasehemmer-Therapie wieder aufgetreten oder fortgeschritten war (AI-Untergruppe). In dieser Studie wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg versus Fulvestrant 250 mg verglichen.

Primärer Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (TTP). Die TTP für Fulvestrant 500 mg war signifikant länger als diejenige für Fulvestrant 250 mg, 6,5 vs. 5,5 Monate (HR = 0,80; CI 0,68 – 0,94; p=0,006). Zu den entscheidenden sekundären Endpunkten hinsichtlich der Wirksamkeit zählten die objektive Ansprechrate (ORR), die klinische Benefitrate (CBR) und das Gesamtüberleben (OS). Die finale Überlebensanalyse bei einer Datenreife von 75% ergab, dass das mediane Gesamtüberleben unter Fulvestrant 500 mg 26,4 versus 22,3 Monate unter Fulvestrant 250 mg betrug und mit einem 19%-igen Rückgang des Sterberisikos von Fulvestrant 500 mg im Vergleich zu Fulvestrant 250 mg verbunden war [HR = 0,81; 95% CI 0,69-0,96; p = 0,016 (nominaler p-Wert ohne Multiplizitätsbereinigung)]. Die objektive Ansprechrate war ähnlich für Fulvestrant 500 mg und 250 mg (13,8% vs. 14,6%; Odds ratio 0,94 [95% CI 0,57, 1,55]; p=0,795).

FALCON (Studie D699BC00001) war eine randomisierte, doppelblinde, double-dummy, multizentrische Phase III Studie, welche die Wirksamkeit und Sicherheit von Fulvestrant 500 mg mit Anastrozol 1 mg bei postmenopausalen Frauen mit ER-positivem und/ oder PgR-positivem, HER2-negativem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Brustkrebs ohne vorgängige endokrine Therapie verglich. Insgesamt wurden 462 Patientinnen 1:1 randomisiert, entweder in den Fulvestrant 500 mg Arm oder in den Anastrozol 1 mg Arm.

Die Randomisierung wurde stratifiziert nach Tumorstadium (lokal fortgeschritten oder metastasierend), nach vorgängiger Chemotherapie für die fortgeschrittene Erkrankung und nach Messbarkeit der Krankheit.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das vom Prüfarzt nach RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors) evaluierte PFS. Die wichtigsten sekundären Endpunkte zur Wirksamkeit beinhalteten das OS und die ORR.

Die in die Studie eingeschlossenen Patientinnen hatten ein medianes Alter von 63 (36-90) Jahren. Die Mehrheit der Patientinnen (87,0%) wies zu Studienbeginn eine Metastasierung auf. 55,0% der Patientinnen hatten viszerale Metastasen. Insgesamt erhielten 17,1% der Patientinnen zuvor ein Chemotherapie Regimen für ihre fortgeschrittene Erkrankung; 84,2% der Patientinnen hatte messbare Metastasen. Es wurden circa 40% der Patientinnen in Russland und in der Ukraine eingeschlossen. Patientinnen, welche im osteuropäischen Raum eingeschlossen wurden, erhielten häufiger eine vorgängige neoadjuvante und/oder adjuvante Chemotherapie im Vergleich zur restlichen Studienpopulation (27.1% vs. 9.8%).

Im Fulvestrant Arm wurde eine statistisch signifikante Verbesserung des PFS beobachtet verglichen mit dem Anastrozol Arm [HR=0,797 (95% CI: 0,637-0,999; 2-seitiges p=0,0486)]. Zum Zeitpunkt der Auswertung waren in der Fulvestrant Gruppe 143 (62.2%) Patientinnen ohne Progression, verglichen mit 166 (71.6%) in der Anastrozol Gruppe. Das mediane PFS lag bei 16,6 Monaten (95% CI: 13,83; 20,99) im Fulvestrant Arm und bei 13,8 Monaten (95% CI: 11,99;16,59) im Anastrozol Arm. Zum Zeitpunkt der Analyse waren die Daten zum Gesamtüberleben (OS) noch nicht reif (31%). Es gab zu diesem Zeitpunkt keinen statistisch signifikanten Unterschied bzgl. des OS in den beiden Behandlungsarmen (HR 0.875; 95% CI 0.629–1.217; 2-seitiger p=0.4277).

In der Subgruppe der Patientinnen ohne viszerale Metastasen (n=208), lag das HR bei 0,592 (95% CI: 0,419; 0,837) zwischen Fulvestrant und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 22.3 Monaten (95% CI 16,62–32,79) im Fulvestrant Arm gegenüber 13,8 Monate (11,04–16,59) im Anastrozol Arm. In der Subgruppe der Patientinnen mit viszeralen Metastasen (n=254), lag das HR bei 0,993 (95% CI: 0,740; 1,331) zwischen Fulvestrant und Anastrozol, mit einem medianen PFS von 13.8 Monaten (11,04–16,53) im Fulvestrant Arm gegenüber 15.9 Monate (11,27–16,89) im Anastrozol Arm.

Zwei klinische Phase III Studien wurden an insgesamt 851 postmenopausalen Frauen mit fortgeschrittenem Mammakarzinom und Rezidiv während oder nach adjuvanter Hormontherapie oder einer Progression unter einer Hormontherapie durchgeführt.

Verglichen wurde Fulvestrant 250 mg 1x monatlich versus Anastrozol 1 mg. In beiden Studien war Fulvestrant 250 mg in Bezug auf das objektive Ansprechen, den klinischen Benefit (CR, PR und SD), die Zeit bis zur Progression, die Zeit bis zum Versagen der Therapie und die Lebensqualität mindestens gleich wirksam wie Anastrozol.

Kombinationstherapie mit Palbociclib

Die Anwendung von Palbociclib plus Fulvestrant im Vergleich zu Placebo plus Fulvestrant bei Frauen mit HR-positivem, HER2-negativem fortgeschrittenem Mammakarzinom, deren Erkrankung nach vorausgegangener endokriner Therapie fortgeschritten war, wurde in einer internationalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Parallelgruppen-Studie (Studie 1023, n=521) untersucht.

Die Patientinnen wurden hinsichtlich dokumentierter Sensitivität gegenüber einer vorausgegangenen hormonellen Therapie, Menopausenstatus bei Studieneintritt (prä-/peri- vs. postmenopausal) und Vorliegen viszeraler Metastasen stratifiziert. Die beiden Arme waren bezüglich demographischer Daten und prognostischer Charakteristika gut ausgewogen. In beiden Behandlungsarmen hatten die meisten Patientinnen ein vorausgegangenes Chemotherapie-Regime erhalten. 61,8% wiesen einen ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) von 0 auf, 59,7% hatten viszerale Metastasen und 59,7% erhielten mehr als ein vorausgegangenes hormonelles Regime zur Behandlung ihrer primären Diagnose. Das mediane Alter betrug 57 Jahre (29-88).

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war das durch den Prüfer beurteilte PFS gemäss RECIST. Sekundäre Endpunkte waren u.a. OS und ORR.

Im primären Endpunkt PFS zeigte sich für Palbociclib plus Fulvestrant (n=347) ein signifikanter Vorteil gegenüber dem Vergleichsarm (n=174) mit medianem PFS von 11,2 Monaten (95% CI: 9,5-12,.9) vs. 4.6 Monaten (95% CI: 3,5-5,6) (HR 0,497, 95% CI: 0,398-0,620; 1-sided p<0,0001).

Die ORR betrug 21,0% für Palbociclib plus Fulvestrant vs. 8,6% im Vergleichsarm (1-sided p=0,0001).

Insgesamt gab es 112 Todesfälle, 71 (20,5%) in der Palbociclib plus Fulvestrant Gruppe vs. 41 (23,6%) im Vergleichsarm.

Nach einer Verlaufsbeobachtung über median 45 Monate wurde die abschliessende Analyse des OS basierend auf 310 Ereignissen (59,5% der randomisierten Patientinnen) durchgeführt. Es wurde für das mediane OS eine Differenz von 6,9 Monaten für Palbociclib plus Fulvestrant (34,9 Monate [95% CI (28,8, 40,0)]) verglichen mit dem Vergleichsarm (28,0 Monate [95% CI (23,6, 34,6)]) festgestellt (HR 0,814, 95% CI 0,644, 1,029; 1-sided p = 0,0429); dieses Resultat ist bei vorbestimmtem Signifikanzlevel von 0,0235 (1-sided) nicht statistisch signifikant.

Wirkungen auf das postmenopausale Endometrium

Die präklinischen Daten lassen vermuten, dass Fulvestrant keine stimulierende Wirkung auf das postmenopausale Endometrium hat. In einer Studie an postmenopausalen gesunden Freiwilligen, welche täglich 20 µg Ethinylestradiol erhielten, führte eine Vorbehandlung mit 250 mg Fulvestrant im Vergleich zu Placebo zu einer signifikant verminderten Stimulierung des Endometriums. Dies zeigt, dass Fulvestrant eine starke antiöstrogene Wirkung auf das postmenopausale Endometrium ausübt.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei intramuskulärer Injektion von Fulvestrant beträgt die Bioverfügbarkeit 90%. Maximale Plasmaspiegel werden nach einer einmaligen Injektion nach ca. 7 Tagen erreicht. Aufgrund der langsamen Absorption vom Injektionsort bewegen sich die Plasmakonzentrationen von Fulvestrant während eines Zeitraums von mindestens 28 Tagen nach der Injektion in einem engen Bereich (Konzentrationsschwankungen bis zu einem Faktor 3). Bei der Verabreichung von Fulvestrant 500 mg werden innerhalb des ersten Monats der Verabreichung Konzentrationen in der Grössenordnung des Steady State erreicht.

Distribution

Fulvestrant unterliegt einer extensiven und schnellen Verteilung. Das ersichtliche Verteilungsvolumen im Steady State ist gross (ungefähr 3 bis 5 l/kg). Fulvestrant wird in hohem Masse (99%) an Plasmaproteine gebunden. VLDL, LDL und HDL Lipoproteinfraktionen scheinen die hauptsächlichen Bindungspartner zu sein. Die Rolle des SHBG (sex hormone-binding globulin) konnte nicht bestimmt werden.

Metabolismus

Fulvestrant wird in der Leber extensiv metabolisiert. Der Metabolismus beinhaltet unter anderem Oxidation, aromatische Hydroxylierung, Konjugation mit Glukuronsäure und/oder Sulfat an den Hydroxygruppen der Positionen 2, 3 und 17 des Steroidgerüstes sowie Oxidation des Seitenkettensulfoxids. In Antiöstrogenmodellen sind die identifizierten Metaboliten entweder weniger aktiv oder zeigen eine ähnliche pharmakologische Aktivität wie Fulvestrant. Studien an menschlichen Leberpräparaten und rekombinanten menschlichen Enzymen zeigen, dass CYP 3A4 das einzige P450 Isoenzym ist, das an der Oxidation von Fulvestrant beteiligt ist, jedoch scheinen in vivo nicht-P450 abhängige Biotransformationswege zu überwiegen.

Elimination

Die Halbwertszeit beträgt 40–50 Tage und wird durch die langsame Absorption determiniert. Die Ausscheidung erfolgt in Form von Metaboliten über die Fäzes. Die renale Ausscheidung ist unbedeutend (weniger als 1%).

Kinetik spezieller Patientinnengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Probanden mit einer Leberinsuffizienz Child Pugh A bzw. B war die mittlere Clearance um 30% respektive um 50% reduziert. Patientinnen mit einer Leberinsuffizienz Child-Pugh C wurden nicht untersucht.

Bei Patientinnen mit einer Erhöhung der Transaminasen ist die Clearance von Fulvestrant unverändert.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance >30 ml/min ist die Clearance von Fulvestrant unverändert. Bei Patientinnen mit einer Kreatinin–Clearance <30 ml/min liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor.

Ältere Patientinnen

Es wurde kein altersbedingter Unterschied im pharmakokinetischen Profil von Fulvestrant festgestellt (Altersbereich 33 bis 89 Jahre).

Ethnizität

Das Pharmakokinetik-Profil von Fulvestrant ist unabhängig von ethnischen Gruppen.

Präklinische Daten

Akute und chronische Toxizität

Fulvestrant wurde von allen Tierarten, bei denen es geprüft wurde, gut vertragen. In Toxizitätsstudien mit intramuskulärer Mehrfachdosierung bei Ratten und Hunden waren die meisten der beobachteten Effekte auf die antiöstrogene Wirkung von Fulvestrant zurückzuführen, insbesondere soweit sie das weibliche Reproduktionssystem, aber auch die anderen hormonempfindlichen Organe bei beiden Geschlechtern betrafen. In Studien an Hunden wurden nach oraler und intravenöser Verabreichung hoher Dosen (C_max >15-fach) Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System beobachtet (leichte Erhöhung des S-T-Segments im EKG [oral] und Sinusstillstand bei einem Hund [intravenös]).

Untersuchungen zur lokalen Toleranz an Kaninchen zeigten leichte, reversible Muskelnekrosen und Myositis an der Injektionsstelle.

Mutagenität

Fulvestrant zeigte kein genotoxisches Potential.

Karzinogenität

Eine Karzinogenitätsstudie über 2 Jahre (intramuskuläre Verabreichung) zeigte bei weiblichen Ratten bei sehr hohen Dosen von 10 mg/Ratte/15 Tage eine erhöhte Inzidenz gutartiger Granulosazelltumoren der Ovarien. In einer zweijährigen Onkogenitätsstudie an Mäusen war die orale Verabreichung bei Dosen von 150 und 500 mg/kg/Tag mit einem erhöhten Auftreten benigner und maligner Keimstrang-Stromatumoren des Ovars assoziiert. Der No Observed Effect Level (NOEL) für diese Befunde lag bei 10 mg/Ratte/30 Tage bei der Ratte bzw. bei 20 mg/kg/Tag bei der Maus. Die Induktion solcher Tumore entspricht den pharmakologisch ausgelösten, durch endokrine Feedbackmechanismen bedingten Veränderungen der Gonadotropinkonzentrationen durch das Antiöstrogen bei Tieren mit Zyklus. Daher werden diese Befunde nicht als relevant angesehen für die Anwendung von Fulvestrant bei postmenopausalen Frauen und bei prä-/perimenopausalen Frauen bei gleichzeitiger Behandlung mit LHRH Analoga.

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten führte Fulvestrant bei einer Dosierung von 0,01 mg/kg/Tag zu einer reversiblen Verminderung der weiblichen Fertilität und der Überlebensrate der Embryonen, bei höheren Dosierungen zu Dystokie und zu vermehrtem Auftreten fetaler Missbildungen, einschliesslich Tarsalflexuren. Bei Kaninchen, die Fulvestrant in Dosierungen ≥1 mg/kg/Tag erhielten, konnte die Trächtigkeit nicht aufrecht erhalten werden, und in Dosierungen von bis zu 0,25 mg/kg/Tag wurden eine Zunahme des Plazentagewichts und Verluste nach der Implantation beobachtet, aber keine Auswirkungen auf die Entwicklung der Feten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Studien zur Inkompatibilität durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nach Ablauf des auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatums nicht mehr angewendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 – 8 °C), in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Originalverpackung enthält zwei 5 ml Fertigspritzen aus Glas mit einem Stempel aus Polystyrol in einer Blisterpackung zusammen mit je einer Nadel mit Sicherheitssystem (SafetyGlide^TM). Die Fertigspritze enthält eine klare, farblose bis gelbe, visköse Lösung.

Die Fertigspritze ist nur zum einmaligen Gebrauch bestimmt.

Die Injektion soll entsprechend den lokalen Weisungen betreffend der Durchführung einer Intramuskulär-Injektion mit grossem Volumen angewendet werden.

Hinweis: Bei der Injektion von Fulvestrant Zentiva im dorsoglutealen Bereich ist Vorsicht geboten auf Grund der Nähe des darunterliegenden Ischiasnervs (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die SafetyGlide^TM Nadel darf vor Gebrauch nicht autoklaviert werden.

Handhabung für jede Spritze:

Nehmen Sie die Fertigspritze aus der Blisterpackung und stellen Sie sicher, dass diese nicht beschädigt ist.

Öffnen sie die äussere Verpackung der Sicherheitsnadel (SafetyGlide^TM).

Parenterale Lösungen müssen vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Farbveränderungen geprüft werden.

Abbildung 1

Halten Sie die Spritze aufrecht am gerippten Teil (C) mit der einen Hand. Mit der anderen Hand fassen Sie die Verschlusskappe (A) und drehen diese vorsichtig im Gegenuhrzeigersinn(siehe Abbildung 1).

Abbildung 2

Entfernen Sie die Verschlusskappe (A) mit einem leichten Zug nach oben. Zur Erhaltung der Sterilität berühren Sie nicht den Nadelanschluss (B) (siehe Abbildung 2).

Abbildung 3

Verbinden Sie die Injektionsnadel mit dem Nadelanschluss (Luer-Lok) und drehen Sie solange, bis beide Teile fest miteinander verbunden sind.

Prüfen Sie, ob die Nadel fest mit dem Luer-Anschluss verbunden ist, bevor Sie die Schutzabdeckung gerade von der Spritze abziehen, ohne die Nadelspitze zu beschädigen.

Führen Sie die gefüllte Spritze zur Applikationsstelle.

Entfernen Sie die überschüssige Luft aus der Spritze.

Abbildung 4

Verabreichen Sie die Lösung langsam (1-2 Min/Injektion) intramuskulär ins Gesäss (Glutealbereich).

Als Hilfe für den Anwender ist die Abschrägung der Nadelöffnung dem Hebelarm zugewandt, wie in Abbildung 4 gezeigt.

Abbildung 5

Aktivieren Sie sofort nach dem Herausziehen der Nadel das Sicherheitssystem mit einem Fingerdruck nach vorne (siehe Abb. 5).

Hinweis: Aktivieren Sie das Sicherheitssystem immer mit der Nadelspitze von sich und anderen wegweisend. Sie hören ein Klicken. Überzeugen Sie sich, dass die Nadelspitze ganz abgedeckt ist.

Entsorgen Sie die Spritze nach der einmaligen Anwendung in einen dafür vorgesehenen Behälter.

Zulassungsnummer

68281(Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stand der Information

Juni 2021.

Composizione

Principi attivi

Fulvestrantum.

Sostanze ausiliarie

Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus (E1519) 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp. Ethanolum 12.17 % V/V..

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in una siringa preriempita per iniezione intramuscolare (i.m.).

Una siringa preriempita contiene 250 mg di fulvestrant in 5 ml di soluzione iniettabile (corrispondente a 50 mg/ml). La soluzione iniettabile è chiara, da incolore a gialla e viscosa.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Monoterapia

Trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori degli estrogeni nelle donne in menopausa naturale o indotta la cui malattia è avanzata dopo una terapia ormonale.

Trattamento del carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo ai recettori degli estrogeni e negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2) in donne in postmenopausa che non sono state sottoposte a una terapia endocrina precedente.

Terapia combinata con palbociclib

Fulvestrant Zentiva è indicato per il trattamento di donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico positivo al recettore ormonale (HR), negativo al recettore del fattore di crescita epidermico umano 2 (HER2), in combinazione con il palbociclib nelle donne che hanno ricevuto una terapia endocrina in precedenza.

Nelle donne in pre- o perimenopausa la terapia endocrina deve essere associata a un agonista LHRH (LHRH = Luteinizing Hormone-Releasing Hormone).

Posologia/Impiego

Monoterapia

Fulvestrant Zentiva viene somministrato i.m. nei giorni 1, 15 e 29 e in seguito una volta al mese in un dosaggio di 500 mg, cioè una siringa preriempita in ciascun gluteo (area glutea). L'iniezione deve essere effettuata lentamente, per 1-2 minuti.

Durante l'iniezione di Fulvestrant Zentiva nel sito dorsogluteale si deve prestare cautela a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante.

Terapia combinata con palbociclib

Nella terapia combinata di fulvestrant con palbociclib, la dose raccomandata di palbociclib è di 125 mg una volta al giorno per 21 giorni, seguita da una pausa di sette giorni (schema 3/1), da cui risulta un ciclo completo di 28 giorni. Si prega di osservare l'informazione professionale del palbociclib. Nella terapia combinata con il palbociclib, Fulvestrant Zentiva viene dosato analogamente alla monoterapia.

Prima e nel corso del trattamento con la terapia combinata di palbociclib e fulvestrant, le donne in pre- e perimenopausa dovrebbero essere trattate con agonisti LHRH secondo la pratica clinica locale.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Il fulvestrant viene metabolizzato principalmente nel fegato. Nelle pazienti con un'insufficienza epatica Child-Pugh A e B non si raccomanda alcun aggiustamento del dosaggio (cfr. «Farmacocinetica»). In queste pazienti Fulvestrant Zentiva dovrebbe essere utilizzato solo con cautela. L'utilizzo del fulvestrant nelle pazienti con un'insufficienza epatica Child-Pugh C non è stato esaminato ed è controindicato (cfr. «Controindicazioni» e «Farmacocinetica»).

Nelle pazienti con metastasi epatiche e aumento delle transaminasi e/o della bilirubina non si raccomanda alcun aggiustamento del dosaggio.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nelle pazienti con clearance della creatinina superiore a 30 ml/min non si raccomanda alcun aggiustamento della dose. La sicurezza e l'efficacia nelle pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min non sono state esaminate. In queste pazienti Fulvestrant Zentiva dovrebbe essere utilizzato solo con particolare cautela.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose nelle pazienti anziane.

Bambini e adolescenti

Fulvestrant Zentiva non è indicato in bambini e adolescenti.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Insufficienza epatica Child-Pugh C.

Gravidanza, allattamento.

Per la terapia combinata con il palbociclib si prega di osservare le rispettive controindicazioni nell'informazione professionale del palbociclib (cfr. «Controindicazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Monoterapia

In studi clinici condotti su pazienti con carcinoma mammario avanzato, fulvestrant è stato somministrato ad alcune pazienti con aumento delle transaminasi (ALT maggiore del limite superiore del normale intervallo di riferimento, ma inferiore al doppio del limite superiore). Non c'era alcun nesso univoco tra la clearance del fulvestrant e l'aumento delle transaminasi. Il profilo di sicurezza nelle pazienti con aumento delle transaminasi era paragonabile a quello delle pazienti con valori epatici nella norma.

Come in tutte le somministrazioni intramuscolari, il trattamento con Fulvestrant Zentiva dovrebbe essere effettuato con cautela in caso di diatesi emorragica, trombocitopenia o trattamento con anticoagulanti.

Eventi tromboembolici sono stati osservanti negli studi clinici e sono un evento frequente nelle donne in postmenopausa con carcinoma mammario. Nel trattamento con Fulvestrant Zentiva si dovrebbero chiarire i rispettivi fattori di rischio.

Gli effetti a lungo termine del fulvestrant sulle ossa non sono stati esaminati. A fronte del meccanismo d'azione, sussiste un potenziale rischio di osteoporosi.

Con la somministrazione di fulvestrant per iniezione sono stati riportati i seguenti eventi riferiti al sito di iniezione: sciatalgie, nevralgie, dolori neuropatici e neuropatia periferica. Nella somministrazione di Fulvestrant Zentiva nel sito di iniezione dorsogluteale si deve prestare cautela a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante (cfr. «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Terapia combinata con palbociclib

Disturbi ematologici

In studi clinici con il palbociclib sono stati osservati valori ridotti per i granulociti neutrofili (cfr. «Effetti indesiderati»). Nelle pazienti che avevano ricevuto palbociclib in combinazione con fulvestrant (studio 1023), è stata riportata una conta dei neutrofili diminuita di grado 3 nel 55% e di grado 4 nell'11% dei casi.

Il tempo mediano fino alla prima comparsa di una neutropenia di un qualsiasi grado è stato di 15 giorni (min 13 fino a max 317 giorni). La durata mediana delle neutropenie di grado ≥3 è stata di 7 giorni.

L'ematogramma completo dovrebbe essere controllato prima di iniziare il trattamento con il palbociclib e all'inizio di ogni ciclo nonché il giorno 15 dei primi due cicli e in caso di indicazione clinica.

Se si manifesta una neutropenia, si osservino le misure riportate nell'informazione professionale del palbociclib.

Infezioni

A fronte delle sue proprietà mielosoppressive, il palbociclib può predisporre a infezioni.

Le infezioni, a prescindere dal grado di gravità, sono state segnalate con maggiore frequenza (47%) nelle pazienti trattate con palbociclib più fulvestrant che nelle pazienti del gruppo di controllo (31%). Infezioni di grado 3 e 4 sono insorte rispettivamente nel 3% e nell'1% delle pazienti trattate con palbociclib in combinazione con fulvestrant, rispetto al 3% e allo 0% del rispettivo gruppo di controllo.

Le pazienti devono essere monitorate per la presenza di segni e sintomi di un'infezione e ricevere un adeguato trattamento medico. Le pazienti vanno invitate a contattare immediatamente il medico in caso di febbre.

Osservare le avvertenze e le misure precauzionali del palbociclib nell'informazione professionale del palbociclib (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Questo medicinale contiene 500 mg di alcol benzilico per 5 ml (1 siringa pronta per essere riempita). L'alcol benzilico può causare reazioni allergiche. Grandi quantità dovrebbero essere usate solo con cautela e quando assolutamente necessario, specialmente in persone con funzione epatica o renale compromessa, a causa del rischio di accumulo e tossicità («acidosi metabolica»).

Questo medicinale contiene il 12% di etanolo (alcol) in volume, cioè fino a 480 mg per 5 ml (1 siringa pronta per il riempimento), corrispondente a 12 ml di birra, 5 ml di vino per 5 ml (1 siringa pronta per il riempimento). Rischio per la salute dei pazienti che soffrono di alcolismo. Da considerare nei pazienti a rischio aumentato a causa di malattie epatiche o epilessia.

Interazioni

Nessuno degli isoenzimi più rilevanti del citocromo P450 (CYP) viene inibito significativamente dal fulvestrant in vitro. Anche i risultati di uno studio clinico sulla farmacocinetica, in cui il fulvestrant era stato somministrato insieme al midazolam, hanno evidenziato che i dosaggi terapeutici del fulvestrant non hanno alcun effetto inibitore sul CYP 3A4. Uno studio clinico con la rifampicina non ha evidenziato variazioni della clearance del fulvestrant in seguito all'induzione del CYP 3A4. Nemmeno i risultati di uno studio clinico con il ketoconazolo, un potente inibitore del CYP 3A4, hanno evidenziato variazioni clinicamente rilevanti nella clearance del fulvestrant.

A fronte delle somiglianze strutturali del fulvestrant e dell'estradiolo, il fulvestrant può interferire con gli anticorpi impiegati nei saggi immunologici e portare a falsi aumenti dei livelli di estradiolo.

Influsso del fulvestrant sul palbociclib

I dati di uno studio clinico condotto su pazienti con carcinoma mammario hanno evidenziato che non sono insorte interazioni clinicamente significative con la somministrazione concomitante di fulvestrant e palbociclib.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Come prevedibile in un antiestrogenico efficace, gli studi su animali hanno evidenziato una tossicità riproduttiva. In dosaggi paragonabili con il dosaggio clinico, Fulvestrant Zentiva ha influito sulla riproduzione e sullo sviluppo embrionale/fetale in linea con il suo effetto antiestrogenico (cfr. «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per l'essere umano non è noto. Pertanto Fulvestrant Zentiva non dovrebbe essere usato nelle donne in gravidanza. Durante il trattamento con Fulvestrant Zentiva e per due anni dopo l'ultima dose, le pazienti in età fertile dovrebbero usare un anticoncezionale efficace.

Allattamento

Nel ratto, il fulvestrant è stato rilevato in concentrazioni notevolmente maggiori nel latte che nel plasma. Non è noto se il fulvestrant venga escreto nel latte materno umano. Il rischio potenziale per l'essere umano non è noto. Le pazienti trattate con Fulvestrant Zentiva non dovrebbero allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Durante il trattamento con fulvestrant è stata riferita astenia. Pertanto, le pazienti che manifestano questo sintomo dovrebbero usare particolare cautela nella guida di veicoli e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Monoterapia

All'incirca il 47% delle pazienti ha manifestato effetti indesiderati; tuttavia solo lo 0,9% delle pazienti ha sospeso la terapia durante lo studio clinico a causa di un effetto indesiderato. Gli effetti indesiderati più frequentemente indicati sono vampate di calore, nausea e reazioni nel sito di iniezione, normalmente di grado lieve.

I seguenti dati si basano sui dati di sicurezza di un totale di 889 pazienti che erano state esposte a una dose di fulvestrant di 500 mg in sei studi di fase II/III (cfr. anche «Proprietà/effetti»).

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10'000, <1/1'000); «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Comune: infezioni del tratto urogenitale (solitamente lievi).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: conta piastrinica diminuita.

Disturbi del sistema immunitario

Molto comune: reazioni di ipersensibilità (14%).

Comune: orticaria, angioedema.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia (normalmente lieve).

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea (per lo più lieve), capogiro.

Patologie vascolari

Molto comune: vampate di calore (13%).

Comune: trombosi venose profonde.

Non comune: embolia polmonare, insulto cerebrovascolare.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (10%).

Comune: vomito, diarrea.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aumento degli enzimi epatici (in maggioranza <2x il limite superiore della norma): AST 19%, ALP 18%, ALT 17%.

Comune: aumento della bilirubina.

Non comune: aumento della gamma-GT, epatite, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: rash (solitamente lieve) (11%).

Comune: prurito.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolori del sistema muscoloscheletrico (32%; in particolare artralgie).

Comune: artrite.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: sanguinamenti vaginali.

Non comune: candidosi vaginale, leucorrea.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni nel sito di iniezione(18%; quali dolori transitori lievi, infiammazione, nevralgie e dolori neuropatici o tipo sciatalgia), astenia (14%).

Comune: stanchezza, febbre, dolori, neuropatia periferica, sciatalgia.

Non comune: sanguinamenti al sito di iniezione, ematomi al sito di iniezione, nevralgia.

Terapia combinata con palbociclib

I dati qui riportati si riferiscono all'esposizione al palbociclib di un totale di 345 pazienti con carcinoma mammario avanzato HR-positivo e HER2-negativo in uno studio randomizzato in combinazione con il fulvestrant.

Nel 42% delle pazienti sono state effettuate riduzioni della dose a causa di effetti indesiderati.

Nell'8% delle pazienti c'è stata una sospensione definitiva del trattamento a causa di effetti indesiderati.

I più comuni (≥20%) effetti indesiderati di ogni grado riportati erano neutropenia (84%), leucopenia (60%), infezioni (55%), affaticamento (44%), nausea (36%), anemia (32%), stomatite (30%), cefalea (29%), diarrea (27%), trombocitopenia (26%), tosse (22%), costipazione (22%), vomito (22%) e artralgia (20%).

I più comuni (≥1%) effetti indesiderati gravi nelle pazienti che avevano ricevuto palbociclib più fulvestrant (studio 1023) erano infezioni (4,9%), piressia (1,4%) e neutropenia (1,2%).

Gli effetti indesiderati devono essere classificati secondo la classificazione sistemica organica MedDRA e la frequenza secondo la seguente convenzione: «molto comune» (≥1/10); «comune» (≥1/100, <1/10); «non comune» (≥1/1000, <1/100); «raro» (≥1/10000, <1/1000); «molto raro» (<1/10 000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni (54,5%).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: neutropenia (84,1%), leucopenia (60,0%), anemia (31,6%), trombocitopenia (25,5%).

Non comune: neutropenia febbrile.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (17,4%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (28,7%).

Comune: disgeusia.

Patologie dell'occhio

Comune: lacrimazione aumentata, visione offuscata, occhio secco.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (35,9%), stomatite (30,1%), diarrea (27,2%), vomito (21,7%).

Comune: bocca secca.

Patologie epatobiliari

Molto comune: aspartato aminotransferasi (AST) aumentata (11,6%).

Comune: alanina aminotransferasi (ALT) aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: alopecia (19,4%), eruzione cutanea (18,3%).

Comune: cute secca.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: artralgia (20,0%).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: affaticamento (44,1%), piressia (13,6%).

Comune: astenia.

Osservare gli effetti indesiderati del palbociclib nell'informazione professionale del palbociclib (cfr. «Effetti indesiderati»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Ci sono segnalazioni isolate di sovradosaggio di fulvestrant nell'uomo. In caso di sovradosaggio si deve effettuare un trattamento sintomatico. Alcuni studi sugli animali evidenziano che con dosaggi più alti di fulvestrant non si manifestano effetti diversi da quelli direttamente o indirettamente associati all'attività antiestrogenica.

Per informazioni sul sovradosaggio del palbociclib, osservare la rispettiva informazione professionale.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L02BA03

Meccanismo d'azione

Il fulvestrant, uno steroide sintetico, è un antagonista del recettore per gli estrogeni senza alcuna attività parziale agonista (estrogeno-simile). Si lega ai recettori per gli estrogeni in maniera competitiva e con un'affinità elevata, paragonabile a quella dell'estradiolo. Il fulvestrant porta inoltre, in misura dose-dipendente, a una regolazione negativa del recettore per l'estrogeno e il progesterone.

In vitro il fulvestrant inibisce in modo reversibile la crescita delle cellule del carcinoma mammario umano sensibili agli estrogeni e in vivo inibisce lo sviluppo di tumori da eterotrapianti nei topi nudi. Il fulvestrant inibisce in vitro la crescita delle cellule del carcinoma mammario umano resistenti al tamoxifene e in vivo lo sviluppo di carcinomi mammari resistenti al tamoxifene.

Effetti sul tessuto in vivo del carcinoma mammario

Studi clinici su donne in postmenopausa con carcinoma mammario primario hanno evidenziato che il fulvestrant riduce significativamente la proteina ER in tumori ER positivi in misura dose-dipendente. È stata altresì osservata una riduzione significativa dei recettori per il progesterone (PR) (marcatore per l'attività degli estrogeni). Questi risultati sono coerenti con i risultati preclinici, i quali evidenziano che il fulvestrant non possiede alcuna attività estrogenica intrinseca.

Farmacodinamica

Cfr. sopra.

Efficacia clinica

Effetti sul carcinoma mammario avanzato

Nello studio CONFIRM sono state trattate 736 donne in postmenopausa con carcinoma mammario avanzato che presentavano una recidiva della malattia durante o dopo una terapia ormonale adiuvante o una progressione della malattia avanzata in seguito a una terapia ormonale. Lo studio ha coinvolto 423 pazienti la cui malattia era ricomparsa o progredita durante una terapia antiestrogenica (sottogruppo AE) e 313 pazienti la cui malattia era ricomparsa o progredita durante una terapia con un inibitore dell'aromatasi (sottogruppo AI). In questo studio sono state confrontate l'efficacia e la sicurezza di fulvestrant 500 mg vs fulvestrant 250 mg.

L'endpoint primario era il tempo alla progressione (TTP). Il TTP per fulvestrant 500 mg era significativamente più lungo che per fulvestrant 250 mg: 6,5 vs 5,5 mesi (HR=0,80; IC 95% 0,68-0,94; p=0,006). I principali endpoint secondari riguardanti l'efficacia comprendevano il tasso di risposta obiettiva (ORR), il tasso di beneficio clinico (CBR) e la sopravvivenza globale (OS). Dall'analisi finale della sopravvivenza con una maturità dei dati del 75% è risultato che la sopravvivenza mediana con fulvestrant 500 mg era di 26,4 mesi vs 22,3 mesi con fulvestrant 250 mg, associata a una riduzione del rischio di mortalità pari al 19% con fulvestrant 500 mg rispetto a fulvestrant 250 mg [HR=0,81; IC 95% 0,69-0,96; p=0,016 (valore p nominale senza aggiustamento per la molteplicità)]. Il tasso di risposta obiettiva era analogo per fulvestrant 500 mg e 250 mg (13,8% vs 14,6%; odds ratio 0,94 [IC 95% 0,57-1,55]; p=0,795).

FALCON (studio D699BC00001) è uno studio randomizzato di fase III, multicentrico, in doppio cieco, double-dummy che ha confrontato la sicurezza e l'efficacia di fulvestrant 500 mg con l'anastrozolo 1 mg in donne in postmenopausa con carcinoma mammario localmente avanzato o metastatico, ER positivo e/o PgR-positivo e HER2-negativo, le quali non erano state trattate precedentemente con alcuna terapia ormonale. In totale sono state randomizzate 462 pazienti nel rapporto 1:1 nel braccio fulvestrant 500 mg o nel braccio anastrozolo 1 mg.

La randomizzazione è stata stratificata per stadio tumorale (localmente avanzato o metastatico), precedente chemioterapia per la malattia avanzata e misurabilità della malattia.

L'endpoint primario di efficacia dello studio era la PFS valutata dallo sperimentatore in base ai criteri RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Gli endpoint secondari di efficacia più importanti comprendevano OS e ORR.

Le pazienti arruolate nello studio avevano un'età mediana di 63 (36-90) anni. La maggior parte delle pazienti (87,0%) presentava una metastatizzazione all'inizio dello studio. Il 55,0% delle pazienti aveva metastasi viscerali. Complessivamente il 17,1% delle pazienti era stato sottoposto in precedenza a un regime chemioterapico per la malattia avanzata; l'84,2% delle pazienti aveva metastasi misurabili. All'incirca il 40% delle pazienti era stato arruolato in Russia e in Ucraina. Le pazienti arruolate nell'Europa orientale erano state sottoposte con maggiore frequenza a una precedente chemioterapia neoadiuvante e/o adiuvante rispetto al resto della popolazione dello studio (27,1% vs 9,8%).

Nel braccio fulvestrant è stato osservato un miglioramento statisticamente significativo della PFS rispetto al braccio con l'anastrozolo [HR=0,797 (IC 95% 0,637-0,999; p bilaterale=0,0486)]. Al momento dell'analisi, nel gruppo di fulvestrant 143 (62,2%) pazienti erano senza progressione, rispetto a 166 (71,6%) pazienti nel gruppo di anastrozolo. La PFS mediana è stata di 16,6 mesi (IC 95% 13,83-20,99) nel braccio di fulvestrant e di 13,8 mesi (IC 95% 11,99-16,59) nel braccio dell'anastrozolo. Al momento dell'analisi i dati sulla sopravvivenza globale (OS) non erano ancora maturi (31%). In quel momento non c'era alcuna differenza statisticamente significativa in riferimento alla OS nei due bracci di trattamento (HR 0,875; IC 95% 0,629-1,217; p bilaterale=0,4277).

Nel sottogruppo delle pazienti senza metastasi viscerali (n=208), l'HR era 0,592 (IC 95% 0,419-0,837) tra fulvestrant e l'anastrozolo, con una PFS mediana di 22,3 mesi (IC 95% 16,62-32,79) nel braccio di fulvestrant rispetto a 13,8 mesi (11,04-16,59) nel braccio dell'anastrozolo. Nel sottogruppo delle pazienti con metastasi viscerali (n=254), l'HR era 0,993 (IC 95% 0,740-1,331) tra fulvestrant e l'anastrozolo, con una PFS mediana di 13,8 mesi (11,04-16,53) nel braccio di fulvestrant rispetto a 15,9 mesi (11,27-16,89) nel braccio dell'anastrozolo.

Due studi clinici di fase III sono stati effettuati su un totale di 851 donne in postmenopausa con carcinoma mammario in fase avanzata e recidiva, durante o dopo una terapia ormonale adiuvante o una progressione nel corso di una terapia ormonale.

Il fulvestrant 250 mg 1x al mese è stato confrontato con l'anastrozolo 1 mg. In entrambi gli studi il fulvestrant 250 mg è stato efficace almeno quanto l'anastrozolo per quanto riguarda la risposta obiettiva, il beneficio clinico (CR, PR e SD), il tempo alla progressione, il tempo fino al fallimento terapeutico e la qualità di vita.

Terapia combinata con palbociclib

L'impiego di palbociclib più fulvestrant rispetto a placebo più fulvestrant nelle donne con carcinoma mammario avanzato HR-positivo e HER2-negativo la cui malattia era progredita dopo una precedente terapia endocrina è stato esaminato in uno studio internazionale, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, multicentrico (studio 1023, n=521).

Le pazienti sono state stratificate per sensibilità documentata alla precedente terapia ormonale, stato menopausale all'ingresso nello studio (pre/peri vs postmenopausa) e presenza di metastasi viscerali. I due bracci sono stati ben bilanciati per dati demografici e caratteristiche prognostiche. In entrambi i bracci di trattamento, la maggior parte delle pazienti aveva ricevuto un precedente regime chemioterapico. Il 61,8% presentava un ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) PS (Performance Status) pari a 0, il 59,7% aveva metastasi viscerali e il 59,7% aveva ricevuto più di un regime ormonale precedente per il trattamento della loro diagnosi primaria. L'età mediana era di 57 anni (29-88).

L'endpoint primario di efficacia era la PFS valutata dallo sperimentatore secondo i criteri RECIST. Gli endpoint secondari erano, tra l'altro, la OS e la ORR.

Nell'endpoint primario PFS, la terapia con palbociclib più fulvestrant (n=347) ha evidenziato un vantaggio significativo rispetto al braccio di confronto (n=174) con una PFS mediana di 11,2 mesi (IC 95% 9,5-12,9) vs 4,6 mesi (IC 95% 3,5-5,6) (HR 0,497; IC 95% 0,398-0,620; p unilaterale <0,0001).

La ORR era del 21,0% per palbociclib più fulvestrant vs l'8,6% nel braccio di confronto (p unilaterale=0,0001).

Complessivamente ci sono stati 112 decessi, 71 (20,5%) nel gruppo palbociclib più fulvestrant vs 41 (23,6%) nel braccio di confronto.

Dopo un periodo di osservazione su una mediana di 45 mesi è stata eseguita l'analisi finale dell'OS sulla base di 310 eventi (59,5% delle pazienti randomizzate). È stata riscontrata una differenza di 6,9 mesi relativa all'OS mediana per palbociclib più fulvestrant (34,9 mesi [IC 95% 28,8-40,0]) rispetto al braccio di confronto (28,0 mesi [IC 95% 23,6-34,6]) (HR 0,814; IC 95% 0,644-1,029; p=0,0429 unilaterale); questo risultato non è statisticamente significativo al livello di significatività predefinito di 0,0235 (unilaterale).

Effetti sull'endometrio in postmenopausa

I dati preclinici non suggeriscono un effetto stimolatore del fulvestrant sull'endometrio postmenopausale. In uno studio su volontarie sane in postmenopausa che ricevevano 20 μg di etinil estradiolo al giorno, un pre-trattamento con fulvestrant 250 mg ha portato a una stimolazione significativamente ridotta dell'endometrio rispetto al pretrattamento con il placebo. Ciò evidenzia che il fulvestrant esercita una forte azione antiestrogenica sull'endometrio postmenopausale.

Farmacocinetica

Assorbimento

Con l'iniezione intramuscolare la biodisponibilità di fulvestrant è del 90%. I livelli plasmatici massimi dopo una singola iniezione si raggiungono dopo ca. 7 giorni. A fronte del lento assorbimento dal sito di iniezione, le concentrazioni plasmatiche del fulvestrant si muovono per un periodo di almeno 28 giorni dopo l'iniezione in un range ristretto (oscillazioni delle concentrazioni fino a un fattore 3). Con la somministrazione di fulvestrant 500 mg, entro il primo mese di somministrazione si raggiungono concentrazioni nell'ordine di grandezza dello stato stazionario.

Distribuzione

Il fulvestrant è soggetto a distribuzione estesa e rapida. Il volume di distribuzione visibile allo stato stazionario è ampio (all'incirca da 3 a 5 l/kg). Il fulvestrant si lega in alta misura (99%) alle proteine plasmatiche. Le frazioni di lipoproteine VLDL, LDL e HDL sembrano essere i principali componenti leganti. Non è stato possibile determinare il ruolo della SHBG (sex hormone-binding globulin).

Metabolismo

Il fulvestrant viene ampiamente metabolizzato a livello epatico. Il metabolismo comprende, tra l'altro, ossidazione, idrossilazione aromatica, coniugazione con acido glucuronico e/o solfato a livello dei gruppi idrossilici nelle posizioni 2, 3 e 17 della struttura steroidea nonché ossidazione del solfossido delle catene laterali. Nei modelli antiestrogeni i metaboliti identificati sono meno attivi o presentano un'attività farmacologica simile al fulvestrant. Gli studi sui preparati di fegato umano ed enzimi umani ricombinanti evidenziano che il CYP3A4 è l'unico isoenzima P450 coinvolto nell'ossidazione del fulvestrant; tuttavia in vivo sembrano prevalere le vie di biotrasformazione non dipendenti dal P450.

Eliminazione

L'emivita è di 40-50 giorni e viene determinata dall'assorbimento lento. L'eliminazione avviene sotto forma di metaboliti attraverso le feci. L'eliminazione renale non è significativa (inferiore all'1%).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nelle volontarie con insufficienza epatica Child-Pugh A e B la clearance media era ridotta rispettivamente del 30% e del 50%. Non sono state esaminate pazienti con un'insufficienza epatica Child-Pugh C.

Nelle pazienti con un aumento delle transaminasi, la clearance del fulvestrant è invariata.

Disfunzioni renali

Nelle pazienti con clearance della creatinina >30 ml/min la clearance del fulvestrant è invariata. Non ci sono dati sulla farmacocinetica per le pazienti con clearance della creatinina <30 ml/min.

Pazienti anziani

Non è stata constatata alcuna differenza legata all'età nel profilo farmacocinetico del fulvestrant (fascia d'età 33-89 anni).

Etnia

Il profilo farmacocinetico del fulvestrant è indipendente dai gruppi etnici.

Dati preclinici

Tossicità acuta e cronica

Il fulvestrant è stato tollerato bene da tutte le specie animali in cui è stato testato. Negli studi di tossicità condotti su ratti e cani con dosi multiple intramuscolari, la maggior parte degli effetti osservati erano riconducibili all'attività antiestrogenica del fulvestrant, in particolare nella misura in cui riguardavano il sistema riproduttivo femminile, ma anche gli altri organi sensibili agli ormoni in entrambi i sessi. Negli studi sul cane dopo somministrazione orale ed endovenosa di dosi alte (C_max >15 volte) sono stati osservati effetti sul sistema cardiovascolare (lieve aumento del segmento S-T nell'ECG [via orale] e arresto sinusale in un cane [via endovenosa]).

Gli studi sulla tolleranza locale condotti sui conigli hanno evidenziato lievi necrosi muscolari reversibili e miosite al sito di iniezione.

Mutagenicità

Il fulvestrant non ha mostrato alcun potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Uno studio biennale sulla cancerogenicità (somministrazione intramuscolare) ha evidenziato un'aumentata incidenza di tumori ovarici benigni delle cellule della granulosa nelle femmine di ratto alle dosi molto alte di 10 mg/ratto/15 giorni. In uno studio biennale sull'oncogenesi condotto sui topi la somministrazione orale alle dosi di 150 e 500 mg/kg/giorno era associata a una maggiore incidenza di tumori benigni e maligni dello stroma e dei cordoni sessuali dell'ovaio. La dose senza effetti osservati (No Observed Effect Level, NOEL) per questi risultati era di 10 mg/ratto/30 giorni nel ratto e di 20 mg/kg/giorno nel topo. L'induzione di tali tumori corrisponde alle alterazioni delle concentrazioni di gonadotropina dovute ai meccanismi del feedback endocrino scatenati a livello farmacologico a causa dell'antiestrogeno negli animali fertili con ciclo. Pertanto questi risultati non sono considerati rilevanti per l'uso del fulvestrant nelle donne in postmenopausa e nelle donne in pre- e perimenopausa trattate contemporaneamente con analoghi del LHRH.

Tossicità per la riproduzione

Nei ratti il fulvestrant in un dosaggio di 0,01 mg/kg/giorno ha portato a una riduzione reversibile della fertilità nella femmina e del tasso di sopravvivenza degli embrioni; in dosaggi più alti ha portato a distocia e a un'aumentata incidenza di malformazioni del feto, incluse flessioni tarsali. Nei conigli che hanno ricevuto il fulvestrant in dosaggi ≥1 mg/kg/giorno la gravidanza non è stata portare a termine, e in dosaggi fino a 0,25 mg/kg/giorno sono stati osservati un aumento del peso della placenta e perdite dopo l'impianto, ma nessun effetto sullo sviluppo dei feti.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché non sono stati condotti studi di compatibilità, non si può somministrare questo medicamento in combinazione con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2 - 8 °C) e nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

La confezione originale contiene due siringhe preriempite in vetro da 5 ml con un pistone in fibra di polistirene in un blister, unitamente al rispettivo ago con sistema di sicurezza (SafetyGlide^TM). La siringa preriempita contiene una soluzione viscosa limpida, da incolore a giallo. La siringa preriempita contiene una soluzione viscosa chiara, da incolore a gialla.

La siringa preriempita è esclusivamente monouso.

L'iniezione deve essere effettuata secondo le indicazioni locali riguardanti l'esecuzione di un'iniezione intramuscolare di grande volume.

Nota: durante l'iniezione di Fulvestrant Zentiva nel sito dorsogluteale si deve prestare cautela a causa della vicinanza al nervo sciatico sottostante (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

L'ago SafetyGlide^TM non deve essere autoclavato prima dell'uso.

Manipolazione di ogni siringa

Prelevare la siringa preriempita dal blister e accertarsi che non sia danneggiata.

Aprire la confezione esterna dell'ago di sicurezza (SafetyGlide^TM).

Le soluzioni parenterali devono essere ispezionate visivamente prima della somministrazione per verificare la presenza di particelle e alterazioni cromatiche.

Figura 1

Tenere la siringa in posizione verticale per la parte scanalata (C) con una mano. Con l'altra mano, afferrare il tappo (A) e girarlo con attenzione in senso antiorario (vedi figura 1).

Figura 2

Rimuovere il tappo (A) tirandolo leggermente verso l'alto. Per conservare la sterilità, non toccare il connettore dell'ago (B) (vedere Figura 2).

Figura 3

Collegare l'ago per iniezione al connettore dell'ago (Luer-Lok) e ruotare finché entrambi i pezzi sono collegati saldamente tra loro.

Controllare che l'ago sia saldamente collegato al connettore Luer prima di tirare via verticalmente la protezione dalla siringa senza danneggiare la punta dell'ago.

Portare la siringa riempita al punto di somministrazione.

Espellere l'aria in eccesso dalla siringa.

Figura 4

Somministrare la soluzione lentamente (1-2 min/iniezione) per via intramuscolare nel gluteo (area glutea).

Per comodità dell'utilizzatore, la smussatura dell'ago è rivolta verso il braccio di leva, come indicato nella Figura 4.

Figura 5

Dopo l'estrazione dell'ago, attivare subito il sistema di sicurezza premendo in avanti con il dito (vedere Fig. 5).

Nota: attivare il sistema di sicurezza sempre con la punta dell'ago lontana da sé e dagli altri. Si sentirà un clic. Accertarsi che la punta dell'ago sia completamente coperta.

Smaltire la siringa dopo la singola somministrazione in un apposito contenitore.

Numero dell'omologazione

68281 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Helvepharm AG, Frauenfeld.

Stato dell'informazione

Giugno 2021.

Composition

Principes actifs

Fulvestrantum.

Excipients

Ethanolum 96% 100 mg, Alcohol benzylicus (E1519) 100 mg, Benzylis benzoas 150 mg, Ricini oleum q.s. ad solutionem pro 1 ml corresp. Ethanolum 12.17 % V/V.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Seringues pré-remplies avec une solution injectable pour injection par voie intramuscuaire (i.m.).

Une seringue pré-remplie contient 250 mg de fulvestrant dans 5 ml de solution injectable (correspondant à 50mg/ml). La solution injectable et claire, incolore à jaune et visqueuse.

Indications/Possibilités d’emploi

Monothérapie

Traitement du cancer du sein localement avancé ou métastasé chez les femmes ménopausées (ménopause naturelle ou induite) possédant des récepteurs aux estrogènes positifs et chez lesquelles la pathologie a progressé après une hormonothérapie.

Traitement du cancer du sein à récepteurs d'œstrogènes positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, localement avancé ou métastasé, chez les femmes post-ménopausées n'ayant pas reçu de thérapie endocrine antérieurement.

Thérapie combinée par palbociclib

Fulvestrant Zentiva est indiqué pour le traitement de femmes post-ménopausées souffrant d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux (HR) positifs et à récepteur 2 du facteur de croissance épidermique humain (HER2) négatif, localement avancé ou métastasé, ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement, en combinaison avec le palbociclib.

Chez les femmes pré-ménopausées ou péri-ménopausées, la thérapie endocrine doit être combinée à un agoniste de l'hormone de libération de la lutéinostimuline (luteinizing hormone-releasing hormone, LHRH).

Posologie/Mode d’emploi

Monothérapie

Fulvestrant Zentiva est administré les jours 1, 15 et 29, puis une fois par mois, à une dose de 500 mg par voie i.m., soit l'administration d'une seringue préremplie dans chaque fesse (région glutéale). L'injection doit être administrée lentement, sur 1 à 2 minutes.

Il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection de Fulvestrant Zentiva au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent.

Thérapie combinée par palbociclib

Dans le cadre du traitement combiné par fulvestrant et palbociclib, la dose de palbociclib recommandée est de 125 mg une fois par jour pendant 21 jours, suivie d'une pause de sept jours (schéma 3/1), soit un cycle complet de 28 jours. Veuillez consulter l'Information professionnelle du palbociclib. En thérapie combinée par palbociclib, la posologie de Fulvestrant Zentiva est similaire à celle de la monothérapie.

Avant le début et au cours de la thérapie combinée par palbociclib et fulvestrant, les femmes pré-ménopausées et péri-ménopausées doivent être traitées par un agoniste de la LHRH conformément au protocole clinique local.

Instructions spéciales pour la posologie

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Le fulvestrant est métabolisé principalement dans le foie. Aucune adaptation de la dose n'est recommandée chez les patientes ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh A et B (voir «Pharmacocinétique»). L'utilisation de Fulvestrant Zentiva chez ces patientes se fera avec précaution. L'utilisation du fulvestrant chez les patientes ayant une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'a pas été étudiée et est contre-indiquée (voir «Contre-indications» et «Pharmacocinétique»).

Chez les patientes présentant des métastases hépatiques et une augmentation des transaminases et/ou de la bilirubine, aucun ajustement posologique n'est recommandé.

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, aucun ajustement posologique n'est recommandé. La sécurité et l'efficacité chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min n'ont pas été étudiées. Chez ces patientes, l'utilisation de Fulvestrant Zentiva requiert une prudence particulière.

Patientes âgées

Chez les patientes âgées, il n'est pas nécessaire d'ajuster la posologie.

Enfants et adolescentes

Fulvestrant Zentiva n'est pas indiqué chez les enfants et les adolescentes.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition.

Insuffisance hépatique Child-Pugh C.

Grossesse, allaitement.

Pour la thérapie combinée par palbociclib, veuillez tenir compte des contre-indications spécifiques énumérées dans l'Information professionnelle du palbociclib (voir «Contre-indications»).

Mises en garde et précautions

Monothérapie

Dans des études cliniques menées chez des patientes souffrant d'un cancer du sein avancé, fulvestrant a été administré chez certaines patientes présentant une augmentation des transaminases (ALAT au-dessus de la valeur limite supérieure de la zone de référence normale, mais inférieure au double de la valeur limite supérieure). Le rapport entre la clairance du fulvestrant et l'augmentation des transaminases n'a pas été clairement établi. Le profil de sécurité des patientes ayant des transaminases élevées était comparable à celui des patientes présentant des valeurs hépatiques normales.

Comme pour toute administration par voie i.m., le traitement par Fulvestrant Zentiva aura lieu avec prudence en cas de tendance aux hémorragies, de thrombocytopénie ou d'un traitement par des anticoagulants.

Des événements thromboemboliques ont été observés au cours des études cliniques; ce sont des événements fréquents chez la femme post-ménopausée atteinte d'un cancer du sein. Évaluer les facteurs de risque lors d'un traitement par Fulvestrant Zentiva.

Les effets à long terme du fulvestrant sur les os n'ont pas été étudiés. Un risque potentiel d'ostéoporose existe en raison du mécanisme d'action.

Les événements suivants ont été rapportés en lien avec le site d'injection lors de l'utilisation de fulvestrant en injection: troubles sciatiques, névralgies, douleurs neuropathiques et neuropathie périphérique. Il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection de Fulvestrant Zentiva au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Thérapie combinée par palbociclib

Troubles hématologiques

Dans des études cliniques sur le palbociclib, des taux réduits de granulocytes neutrophiles ont été observés (voir «Effets indésirables»). Chez les patientes ayant reçu du palbociclib en association avec du fulvestrant (étude 1023), une baisse de la numération des neutrophiles de grade 3 et de grade 4 a été rapportée dans respectivement 55% et 11% des cas.

La durée médiane jusqu'à l'apparition d'une neutropénie de tout grade a été de 15 jours (min. 13 jours à max. 317 jours). La durée médiane des neutropénies de grade ≥3 était de 7 jours.

L'hémogramme complet doit être contrôlée avant l'instauration du traitement par le palbociclib, au début de chaque cycle, au jour 15 des deux premiers cycles et en cas d'indication clinique.

En cas de survenue d'une neutropénie, veuillez prendre connaissance des mesures indiquées dans l'Information professionnelle du palbociclib.

Infections

Compte-tenu de ses propriétés myélosuppressives, le palbociclib peut prédisposer aux infections.

Des infections, toutes sévérités confondues, ont été plus souvent rapportées chez des patientes traitées avec du palbociclib plus fulvestrant (47%) que chez les patients des groupes témoins correspondants (31%). Des infections de grade 3 et 4 sont survenues chez respectivement 3% et 1% des patientes traitées par palbociclib et fulvestrant, contre 3% et 0% respectivement dans les groupes témoins correspondants

Les patientes doivent être surveillées à la recherche de signes et de symptômes d'une infection et recevoir un traitement médical approprié. Il faut indiquer aux patientes de consulter immédiatement leur médecin en cas de fièvre.

Veuillez consulter les mises en garde et précautions du palbociclib dans l'Information professionnelle du palbociclib (voir «Mises en garde et précautions»).

Ce médicament contient 500 mg d'alcool benzylique par 5ml (1 seringue pré-remplie). Les volumes élevés doivent être utilisés avec prudence et en cas de nécessité uniquement, en particulier chez les personnes atteintes d'insuffisance hépatique ou rénale en raison du risque d'accumulation et de toxicité (acidose métabolique).

Ce médicament contient 12% de vol d'éthanol (alcool), c.-à-d. jusqu'à 480 mg par 5 ml (1 seringue pré-remplie), ce qui équivaut à 12 ml de bière, 5 ml de vin (1 seringue pré-remplie). Dangereux en cas d'utilisation chez les personnes alcooliques. À prendre en compte chez les enfants et les groupes à haut risque tels que les insuffisants hépatiques ou les épileptiques.

Interactions

Aucune des principales isoenzymes du cytochrome P450 (CYP) n'est significativement inhibée in vitro par le fulvestrant. Les résultats d'une étude clinique sur la pharmacocinétique, dans laquelle le fulvestrant a été associé au midazolam, suggèrent également que des doses thérapeutiques de fulvestrant n'exercent pas d'effet inhibiteur sur le CYP 3A4. Une étude clinique avec la rifampicine n'a montré aucune modification de la clairance du fulvestrant en raison de l'induction du CYP 3A4. Les résultats d'une étude clinique menée avec le kétoconazole, un inhibiteur puissant du CYP 3A4, n'ont pas non plus révélé de modification cliniquement importante de la clairance du fulvestrant.

En raison des similitudes structurelles du fulvestrant et de l'estradiol, le fulvestrant peut générer des réactions croisées avec ce dernier dans les immuno-essais utilisant des anticorps, conduisant à des mesures d'estradiol faussement élevées.

Effets du fulvestrant sur le palbociclib

Les données d'une étude clinique portant sur des patientes souffrant d'un cancer du sein ont démontré que l'administration concomitante du fulvestrant et du palbociclib n'entraînait pas d'interactions cliniquement significatives entre ces deux médicaments.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les expérimentations sur l'animal ont révélé une toxicité de reproduction, conformément aux effets attendus d'un anti-estrogène efficace. À des doses comparables aux doses cliniques, fulvestrant a eu des effets sur la reproduction et le développement embryonnaire/fœtal dans les essais sur l'animal en raison de son effet anti-estrogénique (voir «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Fulvestrant Zentiva ne doit, par conséquent, pas être utilisé chez la femme enceinte. Les patientes en âge de procréer doivent recourir à une méthode de contraception fiable pendant le traitement par Fulvestrant Zentiva et pendant les 2 années suivant la dernière dose.

Allaitement

Chez le rat, le fulvestrant a été retrouvé dans le lait à des concentrations nettement plus élevées que dans le plasma. On ignore si le fulvestrant est excrété dans le lait maternel. Le risque potentiel pour l'être humain est inconnu. Les patientes qui reçoivent Fulvestrant Zentiva ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Au cours du traitement par fulvestrant, des cas d'asthénie ont été rapportés. C'est pourquoi les patientes présentant ce symptôme devraient être particulièrement prudentes en conduisant ou en utilisant des machines.

Effets indésirables

Monothérapie

Environ 47% des patientes ont présenté des effets indésirables; cependant, seules 0,9% des patientes ont interrompu la thérapie pendant les études cliniques en raison d'un effet indésirable. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés sont des bouffées de chaleur, des nausées et des réactions au site d'injection, normalement de nature légère.

Les données de sécurité suivantes se basent sur l'exposition de 889 patientes à une dose de 500 mg de fulvestrant lors de six études de phase II/III (voir «Propriétés/Effets»).

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Fréquents: infections urogénitales (généralement légères).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: diminution du nombre de thrombocytes.

Affections du système immunitaire

Très fréquents: réactions d'hypersensibilité (14%).

Fréquents: urticaire, œdème de Quincke.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: anorexie (généralement légère).

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées (généralement légères), vertige.

Affections vasculaires

Très fréquents: bouffées de chaleur (13%).

Fréquents: thromboses veineuses profondes.

Occasionnels: embolie pulmonaire, accident vasculaire cérébral.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (10%).

Fréquents: vomissements, diarrhée.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: élévation des enzymes hépatiques (majoritairement <2x la limite supérieure de la norme): AST 19%, ALP 18%, ALAT 17%.

Fréquents: élévation de la bilirubine.

Occasionnels: élévation des gamma-GT, hépatite, défaillance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée (généralement légère) (11%).

Fréquents: prurit.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: douleurs de l'appareil locomoteur (32%; en particulier arthralgies).

Fréquents: arthrite.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: hémorragies vaginales.

Occasionnels: candidose vaginale, leucorrhées.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: réactions au site d'injection (18%; telles que légères douleurs passagères, inflammations, névralgies et douleurs neuropathiques ou sciatiques), asthénie (14%).

Fréquents: fatigue, fièvre, douleurs, neuropathie périphérique, sciatique.

Occasionnels: hémorragies au site d'injection, hématome au site d'injection, névralgie.

Thérapie combinée par palbociclib

Les données reproduites ici concernent l'exposition au palbociclib utilisé en association avec le fulvestrant chez 345 patientes au total souffrant d'un cancer du sein HR-positif et HER2 négatif avancé dans le cadre d'une étude randomisée.

Chez 36% des patientes, la dose a été réduite en raison d'effets indésirables.

Chez 6% des patientes, le traitement a été interrompu durablement en raison d'effets indésirables.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥20%), tous grades confondus, ont été les suivants: neutropénie (84%), leucopénie (60%), infections (55%), fatigue (44%), nausées (36%), anémie (32%), stomatite (30%), céphalées («29%), diarrhée (27%), thrombocytopénie (26%), toux (22 %), constipation (22 %), vomissements (22 %) et arthralgie (20 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥1%) chez les patientes ayant reçu du palbociclib plus fulvestrant (étude 1023) étaient les infections (4,1%), la pyrexie (1,4%) et la neutropénie (1,2%).

La fréquence des effets indésirables est définie selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).

Infections et infestations

Très fréquents: infections (54,4%).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: neutropénie (84,1%), leucopénie (60,%), anémie (31,6%), thrombocytopénie (25,5%).

Occasionnels: neutropénie fébrile.

Troubles du métabolisme et de l'alimentation

Très fréquents: perte d'appétit (17,4%).

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (28,7%)

Fréquents: dysgueusie.

Affections oculaires

Fréquents: larmoiement accru, vision trouble, yeux secs.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: épistaxis.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (35,9%), stomatite (30,1%), diarrhée (27,2%), vomissements (21,7%).

Fréquents: bouche sèche.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: augmentation de l'aspartate-aminotransférase (AST) (11,6%).

Fréquents: augmentation de l'alanine-aminotransférase (ALT).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (19,4%), éruption cutanée (18,3%).

Fréquents: sècheresse cutanée.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: arthralgie (20,0%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (44,1%), pyrexie (13,6%).

Fréquents: asthénie.

Veuillez consulter les effets indésirables du palbociclib dans l'Information professionnelle du palbociclib (voir «Effets indésirables»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

De rares cas de surdosage de fulvestrant ont été rapportés chez l'homme. En cas de surdosage, le traitement doit être symptomatique. Des expérimentations sur l'animal suggèrent que les effets de doses plus élevées de fulvestrant sont les mêmes que ceux liés directement ou indirectement à l'activité anti-estrogénique.

Veuillez consulter l'Information professionnelle du palbociclib concernant le surdosage du palbociclib.

Propriétés/Effets

Code ATC

L02BA03

Mécanisme d'action

Le fulvestrant, stéroïde de synthèse, est un antagoniste des récepteurs estrogéniques, sans effet agoniste partiel (de type estrogénique). Il se lie aux récepteurs estrogéniques de manière compétitive et avec une affinité élevée comparable à celle de l'estradiol. Par ailleurs, le fulvestrant entraîne une régulation négative (down regulation) dose-dépendante du récepteur estrogénique et du récepteur de la progestérone.

In vitro, le fulvestrant inhibe, de manière réversible, la croissance de cellules mammaires cancéreuses humaines sensibles à l'estrogène et in vivo le développement de tumeurs de xénogreffes de cellules mammaires cancéreuses humaines chez les souris nude. Le fulvestrant inhibe in vitro la croissance de cellules mammaires cancéreuses résistantes au tamoxifène et in vivo la croissance de tumeurs mammaires résistantes au tamoxifène.

Effets sur le tissu du cancer du sein in vivo

Des études cliniques auprès de femmes ménopausées souffrant d'un cancer du sein primaire ont montré que le fulvestrant réduit significativement l'expression de la protéine des récepteurs estrogéniques de manière dose-dépendante dans les tumeurs à récepteurs estrogéniques positifs. On a également observé une réduction significative des récepteurs de la progestérone (PR), marqueurs de l'activité estrogénique. Ces résultats sont en accord avec les résultats précliniques ayant montré que le fulvestrant ne présente pas d'activité estrogénique intrinsèque.

Pharmacodynamique

Voir ci-dessus.

Efficacité clinique

Effets sur le cancer du sein avancé

Dans l'étude CONFIRM, 736 femmes ménopausées atteintes d'un cancer du sein avancé avec récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante, ou avec progression à la suite d'une hormonothérapie, ont été traitées. L'étude a inclus 423 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par anti-estrogène (sous-groupe AE) et 313 patientes dont la maladie a récidivé ou progressé sous traitement par inhibiteur de l'aromatase (sous-groupe AI). Dans cette étude, l'efficacité et la sécurité de fulvestrant 500 mg versus Fulvestrant 250 mg ont été comparées.

Le critère principal était défini comme la survie sans progression (SSP). La SSP pour fulvestrant 500 mg a été significativement plus longue que celle pour fulvestrant 250 mg: 6,5 vs 5,5 mois (HR = 0,80; IC à 95 % 0,68-0,94; p=0,006). Les critères secondaires d'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (RO), le bénéfice clinique (BC) et la survie globale (SG). L'analyse finale de survie à 75% de maturité a montré une survie globale moyenne de 26,4 sous fulvestrant 500 mg versus 22,3 mois sous fulvestrant 250 mg et une réduction du risque de mortalité de 19% sous fulvestrant 500 mg comparativement à fulvestrant 250 mg [HR = 81; IC à 95% 0,69-0,96; p = 0,016 (valeur p nominale sans ajustement de multiplicité). Le taux de réponse objective a été similaire sous fulvestrant 500 mg et fulvestrant 250 mg (13,8% vs 14,6%; Odds ratio 0,94 [IC à 95% 0,57, 1,55; p = 0,795).

L'étude multicentrique de phase III, randomisée et en double aveugle FALCON (étude D699BC00001) a comparé l'efficacité et la sécurité de fulvestrant 500 mg et de l'anastrozole 1 mg chez des femmes post-ménopausées souffrant d'un cancer du sein ER-positif et/ou PgR-positif et HER2-négatif, localement avancé ou métastasé, n'ayant pas reçu de thérapie endocrine antérieurement. Au total, 462 patientes ont été randomisées selon un rapport de 1/1 dans le groupe fulvestrant 500 mg ou dans le groupe Anastrozole 1 mg.

La randomisation a été stratifiée par stade du cancer (localement avancé ou métastasé), par chimiothérapie antérieure pour une maladie avancée et par mesurabilité de la maladie.

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité de l'étude était la SSP évaluée par l'Investigateur selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors). Les critères d'évaluation secondaires les plus importants concernant l'efficacité étaient la SG et le TRO.

Les patientes qui ont participé à l'étude avaient en moyenne 63 ans (36-90). La majorité d'entre-elles (87,0%) présentait des métastases au début de l'étude. 55,0% des patientes présentaient des métastases viscérales. Au total, 17,1% des patientes avaient précédemment reçu un cycle de chimiothérapie pour leur maladie avancée; 84,2% des patientes avaient des métastases mesurables. Environ 40% des patientes ont été enrôlées en Russie et en Ukraine. Les patients inscrits en Europe de l'Est ont reçu une chimiothérapie néoadjuvante et/ou adjuvante antérieure plus fréquemment que le reste de la population de l'étude (27,1% contre 9,8%).

Dans le groupe fulvestrant, une amélioration statistiquement significative de la SSP a été observée par rapport au groupe anastrozole [RR=0,797; IC à 95% 0,637-0,999; p bilatéral=0,0486]. Au moment de l'évaluation, 143 patientes (62,2%) du groupe fulvestrant ne présentaient aucune progression, contre 166 (71,6%) dans le groupe anastrozole. La SSP médiane était de 16,6 mois (IC à 95% 13,83-20,99) dans le groupe fulvestrant et de 13,8 mois (IC à 95% 11,99-16,59) dans le groupe anastrozole. Au moment de l'analyse, les données relatives à la survie globale (SG) n'étaient pas encore connues (31%). À ce moment-là, il n'y avait aucune différence de SG statistiquement significative entre les deux groupes de traitement (RR 0,875; IC à 95% 0,629–1,217; p bilatéral=0,4277).

Dans le sous-groupe de patientes ne présentant pas de métastases viscérales (n=208), le RR était de 0,592 (IC à 95% 0,419-0,837) entre fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 22,3 mois (IC à 95% 16,62–32,79) dans le groupe fulvestrant contre 13,8 mois (11,04–16,59) dans le groupe anastrozole. Dans le sous-groupe de patientes présentant des métastases viscérales (n=254), le RR était de 0,993 (IC à 95% 0,7401,331) entre fulvestrant et l'anastrozole, avec une SPP médiane de 13,8 mois (11,04–16,53) dans le groupe fulvestrant contre 15,9 mois (11,27–16,89) dans le groupe anastrozole.

Deux études cliniques de phase III ont été effectuées auprès d'un total de 851 femmes en post-ménopause avec un cancer du sein avancé ayant développé une récidive pendant ou après une hormonothérapie adjuvante ou une progression sous hormonothérapie.

Dans les deux études, le fulvestrant 250 mg 1× par mois a été comparé à l'anastrozole 1 mg. Le fulvestrant 250 mg était au moins aussi efficace que l'anastrozole en ce qui concerne la réponse objective, le bénéfice clinique (CR, PR et SD), le délai jusqu'à la progression, la durée jusqu'à l'échec thérapeutique et la qualité de vie.

Thérapie combinée par palbociclib

L'utilisation de palbociclib plus fulvestrant a été comparée à l'utilisation d'un placebo plus fulvestrant chez des femmes souffrant d'un cancer du sein HR-positif et HER2-négatif avancé, dont la maladie avait progressé ayant reçu une thérapie endocrine antérieurement dans le cadre d'une étude multicentrique internationale en groupes parallèle, randomisée et en double aveugle, (étude 1023, n=521).

Les patientes ont été stratifiées en fonction de leur sensibilité documentée à une hormonothérapie antérieure, de leur statut ménopausique à l'inclusion dans l'étude (pré, péri ou post-ménopause) et de la présence ou non de métastases viscérales. Les deux groupes étaient bien équilibrés en termes de données démographiques et de caractéristiques pronostiques. Dans les deux groupes de traitement, la plupart des patientes avaient suivi un cycle de chimiothérapie antérieur. 61,8% avaient un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, 59,7% présentaient des métastases viscérales et 59,7% avaient reçu plus d'un traitement hormonal antérieur pour leur diagnostic initial. L'âge médian était de 57 ans (29-88).

Le principal critère d'évaluation de l'efficacité était la SSP évaluée par l'Investigateur selon les critères RECIST. Les critères d'évaluation secondaires étaient entre autres la SG et le TRO.

Concernant le critère d'évaluation principal de la SSP, palbociclib plus fulvestrant (n=347) ont présenté un bénéfice significatif par rapport au groupe témoin (n=174), avec une SSP médiane de 11,2 mois (IC à 95% 9,5-12,9) contre 4,6 mois (IC à 95% 3,5-5,6) (RR 0,497, IC à 95% 0,398-0,620; p unilatéral<0,0001).

Le TRO était de 21,0% pour palbociclib plus fulvestrant contre 8,6% dans le groupe témoin (p unilatéral=0,0001).

Au total, il y a eu 112 décès, 71 (20,5%) dans le groupe Palbociclib plus fulvestrant et 41 (23,6%) dans le groupe témoin.

Après un suivi médian de 45 mois, l'analyse finale de l'OS a été effectuée sur la base de 310 événements (59,5% des patientes randomisées). Une différence de 6,9 mois sur l'OS médiane a été constatée pour le groupe sous palbociclib plus fulvestrant (34,9 mois [IC à 95% 28,8-40,0]) par rapport au bras comparateur (28,0 mois [IC à 95% 23,6-34,6]) (HR 0,814; IC à 95% 0,644-1,029; p unilatéral=0,0429); ce résultat n'est pas statistiquement significatif puisque le niveau de signification prédéfini était de 0,0235 (unilatéral).

Effets sur l'endomètre post-ménopausique

Les données précliniques permettent de supposer que le fulvestrant n'exerce pas d'effet stimulant sur l'endomètre post-ménopausique. Dans une étude menée chez des volontaires sains en post-ménopause recevant 20 μg d'éthinylestradiol par jour, un prétraitement par 250 mg de fulvestrant a réduit la stimulation de l'endomètre de manière significative par rapport au placebo. Cela signifie que le fulvestrant exerce un puissant effet anti-estrogène sur l'endomètre post-ménopausique.

Pharmacocinétique

Absorption

Lors d'une injection intramusculaire de fulvestrant, la biodisponibilité est de 90%. Les concentrations plasmatiques maximales sont atteintes après env. 7 jours après une injection unique. En raison de l'absorption lente à partir du site d'injection, les concentrations plasmatiques du fulvestrant varient par contre dans une zone restreinte pendant au moins 28 jours après l'injection (variations de la concentration d'un facteur allant jusqu'à 3). Lors de l'administration de fulvestrant 500 mg, les concentrations proches de l'état d'équilibre sont obtenues au cours du premier mois d'administration.

Distribution

Le fulvestrant subit une distribution extensive et rapide, le volume apparent de distribution à l'équilibre est élevé (environ 3 à 5 l/kg). Le fulvestrant est fortement lié aux protéines plasmatiques (99%). Des fractions de lipoprotéines VLDL, LDL et HDL semblent être les principaux partenaires de liaison. Le rôle des globulines SHBG (sex hormone-binding globulin) n'a pas pu être déterminé.

Métabolisme

Le fulvestrant est métabolisé dans le foie de manière extensive. Le métabolisme comprend entre autres une oxydation, une hydroxylation aromatique, une glucurono-conjugaison et/ou une sulfo-conjugaison au niveau des groupes hydroxyles des positions 2, 3 et 17 de la structure stéroïde et une oxydation du sulfoxyde des chaînes latérales. Les métabolites identifiés ont une activité pharmacologique inférieure ou comparable à celle du fulvestrant dans les modèles d'étude de l'activité anti-estrogénique. Des études réalisées sur des préparations de foie humain et des enzymes humaines recombinantes montrent que le CYP 3A4 est la seule isoenzyme P450 impliquée dans l'oxydation du fulvestrant, alors que des voies de biotransformation autres que la voie P450 semblent prédominer in vivo.

Élimination

La demi-vie est de 40–50 jours et elle est déterminée par l'absorption lente. L'élimination se produit sous forme de métabolites dans les fèces. L'élimination rénale est négligeable (moins de 1%).

Cinétique pour certains groupes de patientes

Troubles de la fonction hépatique

La clairance moyenne était réduite de 30% resp. 50% chez les volontaires atteintes d'une insuffisance hépatique Child-Pugh A resp. B. Les patientes souffrant d'une insuffisance hépatique Child-Pugh C n'ont pas été étudiées.

Chez les patientes présentant une augmentation des transaminases, la clairance du fulvestrant est inchangée.

Troubles de la fonction rénale

Chez les patientes avec une clairance de la créatinine supérieure à 30 ml/min, la clairance du fulvestrant est inchangée. Aucune donnée sur la pharmacocinétique n'est disponible chez les patientes avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min.

Patientes âgées

Aucune différence due à l'âge n'a été constatée dans le profil pharmacocinétique du fulvestrant (âge compris entre 33 et 89 ans).

Ethnicité

Le profil pharmacocinétique du fulvestrant est indépendant du groupe ethnique.

Données précliniques

Toxicité aiguë et chronique

Le fulvestrant a été bien toléré par toutes les espèces animales sur lesquelles il a été testé. Dans des études de toxicité avec des doses intramusculaires répétées chez des rats et des chiens, la plupart des effets observés étaient dus à l'activité anti-estrogénique du fulvestrant, en particulier les effets sur les organes reproducteurs des femelles, mais aussi sur les autres organes sensibles aux hormones des mâles et des femelles. Dans des études menées sur des chiens, des effets sur le système cardiovasculaire ont été observés après l'administration orale et intraveineuse de doses élevées (Cmax >15 fois): léger allongement du segment S-T dans l'ECG [voie orale] et pause sinusale chez un chien [voie intraveineuse].

Des études de tolérance locale sur des lapins ont montré de légères nécroses musculaires réversibles et une myosite au site d'injection.

Mutagénicité

Le fulvestrant n'a pas montré de potentiel génotoxique.

Carcinogénicité

Une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans (administration intramusculaire) a montré une incidence augmentée de tumeurs bénignes des cellules de la granulosa des ovaires chez des rates recevant des doses très élevées de 10 mg/rate/15 jours. Dans une étude de carcinogénicité menée pendant 2 ans sur des souris, l'administration orale de doses de 150 et de 500 mg/kg/jour a été associée à une augmentation de l'incidence des tumeurs bénignes et malignes du stroma et des cordons sexuels de l'ovaire. La dose sans effet observé (no observed effect level, NOEL) pour ces manifestations était de 10 mg/rate/30 jours et de 20 mg/kg/jour chez la souris. L'induction de telles tumeurs correspond aux modifications des concentrations de gonadotrophines dues à des mécanismes de feed-back déclenchés pharmacologiquement par l'anti-estrogène chez les animaux avec cycle. C'est pourquoi ces résultats ne sont pas considérés comme significatifs dans le cadre de l'utilisation de fulvestrant chez des femmes pré-ménopausées, péri-ménopausées et post-ménopausées dans le cadre d'un traitement concomitant avec un analogue de la LHRH.

Toxicité de reproduction

Chez des rats, le fulvestrant a entraîné une diminution réversible de la fertilité de la femelle et du taux de survie des embryons à la dose de 0,01 mg/kg/jour et, à des doses plus élevées, une dystocie et une apparition accrue de malformations fœtales, y compris des flexions tarsiennes. Chez les lapines ayant reçu des doses de fulvestrant de ≥1 mg/kg/jour, la gestation n'a pas été maintenue et, à des doses allant jusqu'à 0,25 mg/kg/jour, une augmentation du poids placentaire et des pertes post-implantatoires ont été observées, mais pas d'effets sur le développement fœtal.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C), dans son carton pour le protéger de la lumière. Tenir hors de portee des enfants.Remarques concernant la manipulation

L'emballage d'origine contient deux seringues pré-remplies de 5 ml en verre avec piston en polystyrène, placées dans un étui de protection, accompagnées chacune d'une aiguille avec système de sécurité (SafetyGlide^TM).

La seringue pré-remplie est réservée à l'usage unique.

L'injection doit être réalisée conformément aux recommandations locales concernant l'administration d'une injection intramusculaire de grand volume.

Remarque: il convient de faire preuve de prudence lors de l'injection de Fulvestrant Zentiva au niveau du site dorso-fessier en raison de la proximité du nerf sciatique sous-jacent (voir «Mises en garde et précautions»).

Ne pas autoclaver l'aiguille SafetyGlide^TM avant l'emploi.

Manipulation pour chaque seringue

Retirez la seringue pré-remplie de l'étui de protection et vérifiez qu'elle n'est pas endommagée.

Ouvrez l'emballage extérieur de l'aiguille sécurisée (SafetyGlide^TM).

Avant leur administration, les solutions parentérales doivent être inspectées visuellement pour détecter d'éventuelles particules ou changements de couleur.

Figure 1

Tenez la seringue en position verticale par la partie nervurée (C) avec une main. Avec l'autre main, saisissez le bouchon (A) et faites-le bouger soigneusement dans le sens inverse des aiguilles d'une montre (voir Figure 1).

Figure 2

Retirez le bouchon (A) en tirant légèrement vers le haut. Afin de garantir la stérilité, ne touchez pas au connecteur de l'aiguille (B) (voir Figure 2).

Figure 3

Reliez l'aiguille au connecteur d'aiguille (connecteur Luer) et tournez jusqu'à ce que les deux éléments soient fermement connectés.

Vérifiez que l'aiguille est fermement fixée au connecteur Luer, avant de retirer le couvercle de protection de la seringue, en prenant soin de ne pas endommager l'aiguille.

Placez la seringue remplie au point d'administration.

Chassez l'excès d'air de la seringue.

Figure 4

Administrez la solution lentement par voie intramusculaire dans la fesse (région glutéale) (1 à 2 minutes par injection).

Pour faciliter l'utilisation, le côté biseauté de l'aiguille est orienté vers le bras de levier, voir figure 4.

Figure 5

Immédiatement après avoir retiré l'aiguille, activez le système de sécurité d'une pression du doigt vers l'avant (voir figure 5).

Conseil: en activant le système de sécurité, évitez de pointer l'aiguille vers vous ou vers d'autres personnes. Le système s'enclenche avec un clic sonore. Assurez-vous alors que la pointe de l'aiguille est bien entièrement couverte.

Éliminez la seringue après un emploi unique en la plaçant dans un collecteur destiné à cet usage.

Numéro d’autorisation

68281 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Helvepharm AG, Frauenfeld

Mise à jour de l’information

Juin 2021.