ЛЕНАЛИДОМИД Тева Капс 10 мг

Qu'est-ce que le Lenalidomid-Teva et quand doit-il être utilisé?

Sur prescription du médecin.

Lenalidomid-Teva contient l'agent actif le lénalidomide. Celui-ci influence certaines cellules et substances du système immunitaire et inhibe ainsi la formation de cellules sanguines cancéreuses.

Lenalidomid-Teva est administré seul ou en association avec d'autres médicaments chez les patients souffrant d'un myélome multiple (un cancer caractérisé par la prolifération massive de certaines cellules dans la moelle osseuse).

Lenalidomid-Teva en monothérapie est instauré pour traiter les patients adultes souffrant d'un myélome multiple, chez qui une greffe de moelle osseuse a été réalisée.

Lenalidomid-Teva est instauré en association avec le bortézomib (appelé un inhibiteur du protéasome) et la dexaméthasone (un médicament anti-inflammatoire) pour le traitement des patients adultes chez qui un myélome multiple a été récemment diagnostiqué.

Pour les patients chez qui un myélome multiple a été récemment diagnostiqué et qui ne peuvent pas recevoir une greffe de moelle osseuse, il existe deux types de traitement:

• Le premier type de traitement consiste à administrer Lenalidomid-Teva en association avec un médicament anti‑inflammatoire appelé «dexaméthasone».
• Le second type de traitement consiste à administrer Lenalidomid-Teva en association avec un médicament de chimiothérapie appelé «melphalan» et avec un médicament qui agit comme un suppresseur du système immunitaire appelé «prednisone». Vous prendrez ces autres médicaments en association avec Lenalidomid-Teva au début du traitement et vous continuerez ensuite en prenant Lenalidomid-Teva seul.

Chez les patients atteints de myélome multiple, ayant reçu au moins une autre forme de traitement pour leur maladie, Lenalidomid-Teva est pris en association avec un médicament anti-inflammatoire appelé «dexaméthasone».

Lenalidomid-Teva est utilisé seul dans le traitement des patients et des patientes adultes chez lesquels certains types de syndromes myélodysplasiques ont été diagnostiqués. Chez les patients et les patientes atteints de syndrome myélodysplasique, la moelle osseuse ne fabrique pas suffisamment de cellules sanguines saines dans le corps. Lenalidomid-Teva est utilisé dans certains types de syndrome myélodysplasique, lorsque les patients et les patientes ont moins de globules rouges que la normale, lorsqu'ils/elles doivent recevoir des transfusions sanguines et présentent par ailleurs une certaine modification chromosomique.

Lenalidomid-Teva est utilisé seul chez les patients qui présentent un lymphome à cellules du manteau récidivant (un type de cancer particulier du système lymphatique) déjà traités précédemment par le bortezomib et une chimiothérapie associée au rituximab.

Lenalidomid-Teva est pris en association avec le rituximab pour le traitement des patients adultes atteints de lymphome folliculaire (LF) préalablement traité, dont la maladie a réapparu ou ne s'est pas améliorée après un ou plusieurs traitements antérieurs. Le LF est un cancer à progression lente qui touche les lymphocytes B, un type de globules blancs qui aident l'organisme à lutter contre les infections. En cas de LF, un nombre excessif de ces lymphocytes B malades peuvent s'accumuler dans le sang, la moelle osseuse, les ganglions lymphatiques et la rate et finissent par remplacer les cellules saines.

Quand Lenalidomid-Teva ne doit-il pas être pris?

Si vous êtes enceinte, si vous pensez être enceinte ou si vous prévoyez de l'être.

Chez les femmes en âge de procréer, sauf si une méthode de contraception très fiable est rigoureusement appliquée; voir également la section «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Lenalidomid-Teva?».

Lors d'une hypersensibilité (allergie) à la substance active lénalidomide ou à l'un des excipients.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Lenalidomid-Teva?

Contraception

Dans des cas particuliers, le médecin peut prescrire Lenalidomid-Teva à des femmes en âge de procréer. Si tel est le cas chez vous, il est absolument impératif que vous suiviez à la lettre les directives de votre médecin. Les points suivants sont très importants:

1. Avant le début du traitement, votre médecin vérifiera que vous n'êtes pas enceinte. Par la suite, il vous soumettra à un test de grossesse toutes les 4 semaines pendant toute la durée du traitement, ainsi qu'à un dernier test de grossesse 4 semaines après la fin du traitement.

2. Votre médecin ou un autre médecin vous conseillera au sujet des méthodes de contraception appropriées dans votre cas. Vous devez généralement commencer à appliquer ces méthodes 4 semaines avant le début du traitement, et en poursuivre strictement l'application non seulement pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, mais encore pendant les quatre semaines qui suivront le traitement.

3. Si vous êtes enceinte ou si vous pensez que vous pourriez l'être malgré l'application consciencieuse des mesures de contraception pendant votre traitement par Lenalidomid-Teva ou au cours des quatre semaines suivant le traitement, vous devez immédiatement en avertir votre médecin. Celui-ci initiera alors les mesures nécessaires.

Les patients de sexe masculin qui ont des rapports sexuels avec une femme en âge de procréer doivent utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 7 jours suivant la fin du traitement. En outre, les patients ne doivent en aucun cas faire un don de sperme pendant leur traitement par Lenalidomid-Teva ou pendant les 7 jours suivant la fin de ce traitement.

En raison du risque pour l'enfant à naître, vous ne devez jamais remettre Lenalidomid-Teva à une autre personne.

Le titulaire de l'autorisation de Lenalidomid-Teva met les matériels suivants à votre disposition:

• Information sur les problèmes associés à une grossesse sous Lenalidomid-Teva.
• Un formulaire que vous devez signer pour confirmer que vous avez bien compris la nécessité d'empêcher une grossesse pendant un traitement par Lenalidomid-Teva.

Autres précautions

Votre médecin fera régulièrement des analyses de votre sang au cours de votre traitement par Lenalidomid-Teva parce que ce traitement peut provoquer une réduction des nombres de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes sanguines. Ces réductions peuvent entraîner une prédisposition accrue aux infections et aux complications hémorragiques. Par conséquent, vous devez prévenir votre médecin sans tarder si vous avez des hémorragies et/ou des ecchymoses (p.ex. saignement de nez ou hématomes), ou encore si vous constatez l'apparition d'une fièvre, d'un mal de gorge, d'ulcérations dans la bouche ou d'autres signes d'une infection.

Votre médecin contrôlera aussi la fonction de votre glande thyroïde au cours du traitement par Lenalidomid-Teva, étant donné qu'une augmentation ou une réduction de la fonction thyroïdienne peut se développer.

Ensuite, votre médecin vous surveillera pour vérifier la présence éventuelle d'une réaction de flambée tumorale. Il s'agit d'une aggravation temporaire des symptômes liés à la tumeur. Des symptômes comme un gonflement douloureux des ganglions lymphatiques, une température sub-fébrile, des douleurs et des éruptions cutanées peuvent survenir après une réaction de flambée tumorale.

Un syndrome de lyse tumorale peut survenir à la suite de la décomposition rapide des cellules tumorales, surtout chez les patients atteints d'un lymphome des cellules du manteau, avec une quantité plus élevée de cellules lymphocytaires avant le début du traitement par Lenalidomid-Teva. Adressez-vous à votre médecin si vous observez des symptômes comme nausée, essoufflement, battements du cœur irréguliers, urine trouble, fatigue et/ou troubles articulaires.

Il contrôlera éventuellement vos fonctions cardiaques par ECG, en particulier si vous utilisez simultanément un médicament qui influence les fonctions du cœur ou si vous souffrez d'un certain trouble cardiaque nommé syndrome du QT long. Consultez votre médecin si vous avez des douleurs dans la poitrine qui irradient dans le bras, le cou, la mâchoire, le dos ou l'estomac et si vous avez des sueurs, des difficultés respiratoires, des nausées ou vomissements. Ils peuvent être les symptômes d'un infarctus du myocarde.

Votre médecin surveillera la concentration de digoxine dans le sang lorsque vous prenez des médicaments pour le cœur contenant comme principe actif la digoxine pendant le traitement par Lenalidomid-Teva.

Pendant le traitement par Lenalidomid-Teva, le risque de développer des caillots sanguins dans les vaisseaux sanguins, à type de thromboses artérielles (par exemple un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) et d'événements thrombo-emboliques veineux (par exemple une thrombose veineuse ou une embolie pulmonaire), est accru. Vous devez prévenir votre médecin sans attendre si vous observez les signes d'une thrombose, par exemple douleurs et/ou gonflement d'un membre inférieur ou supérieur, douleurs dans la poitrine, toux ou troubles respiratoires soudains. En raison du risque accru de thromboses, il convient d'éviter tout traitement hormonal substitutif postménopausique et tout traitement à base de préparations d'érythropoïétines (médicaments qui stimulent la formation de globules rouges).

Pendant le traitement par Lenalidomid-Teva, une détérioration de la fonction hépatique peut survenir, pouvant aller jusqu'à une lésion hépatique. Veuillez informer votre médecin si vous avez souffert ou souffrez de problèmes hépatiques, si l'on sait déjà que votre fonction rénale est insuffisante ou si vous prenez des médicaments, en particulier des antibiotiques, car ces circonstances peuvent augmenter le risque d'un trouble hépatique.

Dans certains cas, une réaction de rejet de la greffe est survenue chez les receveurs de greffe d'organe après le traitement par Lenalidomid-Teva. Si vous subissez une greffe d'organe, votre médecin surveillera chez vous des réactions de rejet.

Des réactions allergiques graves éventuelles (appelées angiœdème et anaphylaxie) peuvent se manifester sous forme d'urticaire, d'éruption cutanée, de gonflement des yeux, de la bouche ou du visage, d'essoufflement ou de démangeaisons. Dans le cas de réactions allergiques sévères, des éruptions cutanées peuvent survenir, qui, au début, sont délimitées mais ensuite s'étendent sur tout le corps et sont accompagnées de desquamations importantes (appelées syndrome de Stevens-Johnson et/ou nécrolyse épidermique toxique). Dans des cas très rares, outre les réactions cutanées, les réactions allergiques peuvent être accompagnées de fièvre, fatigue, gonflement des ganglions lymphatiques, d'une augmentation de certains globules blancs (éosinophilie) ainsi que d'effets sur le foie, les reins ou les poumons (appelées DRESS). Ces réactions allergiques peuvent avoir une issue fatale. Vous devez immédiatement informer votre médecin si vous développez de tels symptômes.

Par son action inhibitrice sur le système immunitaire, Lenalidomid-Teva peut entraîner une inefficacité de certains vaccins ou un risque d'infection lors d'une administration de vaccins vivants. Vous devrez donc renoncer aux vaccinations pendant le traitement par Lenalidomid-Teva.

La prudence est de mise lors d'une utilisation concomitante de Lenalidomid-Teva et d'autres médicaments immunomodulateurs. Les médicaments inhibiteurs de la coagulation doivent être utilisés avec Lenalidomid-Teva uniquement après en avoir discuté avec votre médecin.

Par conséquent, vous devez informer votre médecin si vous utilisez déjà d'autres médicaments.

En raison d'effets indésirables possibles tels que somnolence, fatigue et vue trouble, vous devez user d'une prudence particulière pour conduire un véhicule ou utiliser une machine.

Il est important de savoir que d'autres types de cancers peuvent survenir chez un petit nombre de patients présentant un myélome multiple ou un lymphome des cellules du manteau et ce risque pourrait s'accroître lors d'un traitement par Lenalidomid-Teva. C'est pourquoi votre médecin entreprendra une évaluation soigneuse du rapport bénéfice-risque avant de prescrire Lenalidomid-Teva.

Les patients atteints d'un myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies. Un traitement par Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone peut accroître cette vulnérabilité aux infections. Votre médecin vous surveillera à ce sujet et vous demandera de le consulter sans tarder au premier signe d'infection comme une toux ou une fièvre.

Chez les patients en mauvais état général, on a plutôt tendance à retrouver des problèmes de toxicité aux traitements par Lenalidomid-Teva en association avec d'autres médicaments. Votre médecin évaluera de ce fait attentivement votre capacité à tolérer un traitement par Lenalidomid-Teva en association, en tenant compte de votre âge et de votre état général.

De rares cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par Lenalidomid-Teva chez des patients présentant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B. C'est pourquoi, votre médecin vous surveillera étroitement pendant le traitement par Lenalidomid-Teva afin de détecter les signes et symptômes d'une infection active par le virus de l'hépatite B. Veuillez informer votre médecin si vous avez des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Lenalidomid-Teva peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Lenalidomid-Teva ne peut pas être utilisé pendant la grossesse.

Les femmes en âge de procréer doivent absolument éviter de débuter une grossesse pendant le traitement par Lenalidomid-Teva. Pour exclure une grossesse, il faudra faire des tests de grossesse avant le traitement, pendant le traitement et à la fin du traitement et une méthode de contraception fiable devra être appliquée pendant et plusieurs semaines après le traitement par Lenalidomid-Teva.

On ne sait pas si Lenalidomid-Teva passe dans le lait maternel. Par conséquent, Lenalidomid-Teva ne doit pas être utilisé pendant la période d'allaitement. Si une patiente qui allaite doit être traitée par Lenalidomid-Teva, elle devra d'abord sevrer son bébé.

Le lénalidomide passe dans le sperme. Les patients de sexe masculin ayant une partenaire en âge de procréer devront toujours utiliser des préservatifs pendant le traitement par Lenalidomid-Teva et pendant les 7 jours après l'arrêt du traitement.

Vous trouverez des informations détaillées sur la contraception à la section «Quelles sont les précautions à observer lors de l'utilisation de Lenalidomid-Teva?».

Comment utiliser Lenalidomid-Teva?

Prenez toujours Lenalidomid-Teva exactement comme prescrit par le médecin. Questionnez votre médecin ou votre pharmacien si vous avez de quelconques incertitudes.

Les gélules Lenalidomid-Teva doivent être prises avec un peu d'eau, au cours ou en dehors des repas, à peu près à heure fixe chaque jour. Elles ne doivent être ni ouvertes, ni croquées. Les mains doivent être lavées immédiatement après tout contact avec les gélules. Veillez à ne jamais aspirer la poudre contenue dans les gélules (par exemple à partir d'une gélule endommagée) et à éviter tout contact de la poudre avec la peau ou les muqueuses (yeux!). Si un contact avec la peau s'est néanmoins produit, lavez la partie du corps concernée à l'eau et au savon. Dans le cas d'un contact accidentel avec les yeux, rincez abondamment l'œil concerné à l'eau claire.

Posologie de Lenalidomid-Teva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité

La dose usuelle de Lenalidomid-Teva est de 25 mg une fois par jour. Il existe deux schémas thérapeutiques différents, chacun en fonction des consignes de votre médecin:

a) Prenez Lenalidomid-Teva 14 jours de suite, puis interrompez la prise de Lenalidomid-Teva pour 7 jours. Un cycle de traitement dure donc 21 jours.

ou

b) Prenez Lenalidomid-Teva 21 jours de suite, puis interrompez la prise de Lenalidomid-Teva pour 7 jours. Un cycle de traitement dure donc 28 jours. Votre médecin déterminera la dose de bortézomib, l'un des médicaments qui vous est administré en association avec Lenalidomid-Teva, en fonction de votre poids et de votre taille.

Suivant les consignes de votre médecin, la dose de dexaméthasone, l'autre médicament que vous devez prendre en association avec Lenalidomid-Teva, est de 20 mg une fois par jour, les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11, et 12 d'un cycle de traitement ou de 40 mg une fois par jour les jours 1 jusqu'à 4 et 9 jusqu'à 12 d'un cycle de traitement.

En fonction de l'évaluation faite par votre médecin, la posologie peut être adaptée individuellement.

Le schéma posologique usuel est décrit dans les tableaux suivants:

ou

Posologie de Lenalidomid-Teva chez des patients atteints d'un myélome multiple après une greffe de moelle osseuse

La dose usuelle de Lenalidomid-Teva est de 10 mg en une prise par jour. En fonction de l'évaluation faite par votre médecin, cette posologie peut être augmentée à 15 mg en une prise par jour.

Posologie de Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué

La dose usuelle de Lenalidomid-Teva est de 25 mg en une prise par jour. Prenez Lenalidomid-Teva 21 jours de suite, puis interrompez la prise pour 7 jours. Un cycle de traitement dure donc 28 jours. La dose de dexaméthasone le médicament que vous devez prendre en association avec Lenalidomid-Teva – est de 40 mg une fois par jour chez les patients de moins de 75 ans et de 20 mg une fois par jour chez les patients de plus de 75 ans. Vous prenez la dexaméthasone les jours 1, 8, 15 et 22 d'un cycle de traitement de 28 jours. En fonction de l'évaluation faite par votre médecin, cette posologie peut être adaptée individuellement.

Posologie de Lenalidomid-Teva en association avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué

La dose usuelle de Lenalidomid-Teva est de 10 mg une fois par jour. Prenez Lenalidomid-Teva 21 jours de suite, puis interrompez la prise pour 7 jours. Un cycle de traitement dure donc 28 jours. La dose de melphalan – le médicament que vous devez prendre en association avec Lenalidomid-Teva – est de 0,18 mg/kg une fois par jour, les jours 1 à 4 d'un cycle de traitement de 28 jours. La dose de prednisone – le médicament que vous devez prendre en association avec Lenalidomid-Teva – est de 2 mg/kg une fois par jour, les jours 1 à 4 d'un cycle de traitement de 28 jours.

Posologie de Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins une autre forme de traitement pour leur maladie

La dose usuelle de Lenalidomid-Teva est de 25 mg une fois par jour. Prenez Lenalidomid-Teva 21 jours de suite, puis interrompez la prise pour 7 jours. Un cycle de traitement dure donc 28 jours.

La dose de dexaméthasone – le médicament que vous devez prendre en association avec Lenalidomid-Teva – est de 40 mg une fois par jour. Le schéma posologique est généralement le suivant: pendant les quatre premiers cycles de traitement de 28 jours, vous prenez la dexaméthasone les jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20. Par la suite, vous ne prenez la dexaméthasone plus que les jours 1 à 4. En fonction de l'évaluation faite par votre médecin, cette posologie peut être adaptée individuellement.

Vous trouverez de plus amples informations sur la dexaméthasone dans la notice d'emballage de la préparation utilisée.

Posologie dans le syndrome myélodysplasique

La dose initiale recommandée est de 10 mg de Lenalidomid-Teva une fois par jour du premier au 21e jour pendant les jours 1 à 21 de cycles consécutifs de 28 jours.

Posologie dans le lymphome des cellules du manteau

La dose initiale conseillée est de 25 mg de Lenalidomid-Teva une fois par jour pendant les jours 1 à 21 de cycles consécutifs de 28 jours.

Posologie de Lenalidomid-Teva en association avec le rituximab dans le lymphome folliculaire

La dose initiale recommandée est de 20 mg de Lenalidomid-Teva en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours. Votre médecin déterminera la dose de rituximab, l'un des médicaments qui vous est administré en association avec Lenalidomid-Teva, en fonction de votre poids et de votre taille.

Pendant le traitement par Lenalidomid-Teva, votre médecin effectuera des analyses sanguines régulières car une réduction des nombres de globules blancs et rouges ainsi que des plaquettes sanguines peut survenir. Si vos valeurs sanguines baissent fortement, votre médecin suspendra votre traitement par Lenalidomid-Teva et le reprendra ensuite avec une plus faible dose.

Aucune étude sur l'utilisation de Lenalidomid-Teva chez l'enfant ou l'adolescent n'est disponible. Par conséquent, Lenalidomid-Teva n'est pas utilisé chez ces groupes de patients.

Chez les patients âgés, le médecin surveillera particulièrement attentivement le traitement.

Chez les patients souffrant d'un trouble fonctionnel des reins, le médecin surveillera particulièrement attentivement le traitement et mesurera plus fréquemment les valeurs de la fonction rénale.

Informez immédiatement votre médecin si vous avez pris Lenalidomid-Teva en quantité plus importante que celle prescrite.

Si vous avez oublié une dose de Lenalidomid-Teva et si l'heure de la prise oubliée remonte à moins de 12 heures, prenez immédiatement la gélule oubliée.

Si vous avez oublié une dose de Lenalidomid-Teva et si l'heure de la prise oubliée remonte à plus de 12 heures, ne prenez plus la gélule oubliée. Attendez jusqu'au lendemain et prenez la prochaine gélule à l'heure habituelle.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Lenalidomid-Teva peut-il provoquer?

Très fréquents (concernent plus d'un utilisateur sur 10)

Inflammations du nez et de la gorge, bronchite, infections des voies urinaires, infection des voies respiratoires supérieures, inflammation des voies gastro-intestinales, pneumonie, inflammation de la muqueuse nasale, infections des sinus paranasaux, grippe, aggravation à court terme des symptômes liés à la tumeur (flambée tumorale), réduction des nombres de globules blancs, de globules rouges et de plaquettes sanguines, perte d'appétit, déshydratation, perte de poids, modifications des valeurs biologiques (notamment potassium, calcium, sodium, glycémie, résultats des tests de l'exploration fonctionnelle hépatique, enzymes), insomnies, perturbation du sens gustatif, céphalées (maux de tête), picotement, sensation d'engourdissement dans les membres, vertige, vue trouble, hypotension, toux, souffle court, diarrhée, constipation, nausées, douleurs abdominales, vomissement, sécheresse buccale ou lésions buccales, démangeaisons, exanthème (éruption cutanée), sécheresse cutanée, crampes ou faiblesse musculaires, douleurs dorsales, douleurs musculaires, douleurs dans la musculature squelettique, douleurs osseuses, épuisement, fièvre, œdèmes dans les bras et dans les jambes, manque d'énergie, dépression, cataracte, thrombose veineuse, troubles digestifs, douleurs articulaires, douleurs dans les membres, douleur dans la poitrine.

Fréquents (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Infections localisées ou généralisées (causées par des bactéries, virus ou champignons, par exemple pneumonie, infection fongique dans la bouche), infections des voies respiratoires inférieures, infection pulmonaire, infections des voies respiratoires, infection du sang (septicémie), inflammation intestinale, inflammation du tissu sous-cutané, maladie du système hématopoïétique (leucémie myéloïde aiguë), maladies de la moelle osseuse (syndrome myélodysplasique), syndrome de lyse tumorale (complications métaboliques pouvant survenir pendant un traitement anti-cancéreux et parfois même en l'absence de traitement), tumeur de la peau, prise de poids, surcharge de fer, accumulation d'eau dans les tissus, anomalies hormonales (type cortisone, avec gonflement du visage et accumulation de graisse au niveau du torse), confusion mentale, changement de l'état d'humeur général, hallucinations visuelles ou auditives (voir des choses qui n'existent pas), fluctuations de l'humeur, anxiété/angoisse, irritabilité, fatigue, somnolence, troubles de la circulation cérébrale, évanouissement, sensations anormales ou faiblesse des membres, tremblements, troubles de la mémoire, névralgies, troubles de la vue, larmoiement, inflammation de la conjonctive (conjonctivite), rythme cardiaque accéléré ou irrégulier, hypertension artérielle (augmentation de la tension artérielle) ecchymoses, bouffées de chaleur, embolie pulmonaire, insuffisance respiratoire, écoulement nasal, inflammation de la gorge, hémorragie nasale, trouble de la voix, enrouement, hoquet, douleurs abdominales supérieures, ballonnements, peau rougie, gonflement du visage, coloration de la peau, transpiration, sueurs nocturnes, chute des cheveux, troubles de la fonction hépatique, lésions hépatiques, altération de la fonction rénale, troubles érectiles, agrandissement de la poitrine chez l'homme, règles anormales, chute, frissons, douleurs de la nuque, insuffisance rénale (aiguë), lésion rénale aiguë, douleurs thoraciques non cardiaques, contusion.

Occasionnels (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Inflammation de la paroi interne du cœur (endocardite), herpès ophtalmique, zona, infection auriculaire, maladie du système hématopoïétique (leucémie aiguë à lymphocytes T), prolongation du temps de coagulation, tuméfaction des ganglions, baisse de la fonction du cortex surrénalien, baisse de la fonction de la thyroïde, hyperactivité de la thyroïde, augmentation de la pilosité chez la femme, diabète, épuisement, goutte, augmentation de l'appétit, baisse de la libido, problèmes psychiatriques, nervosité, agressivité, cauchemars, attaque cérébrale (accident vasculaire cérébral), troubles de l'élocution, troubles du mouvement ou de l'équilibre, troubles de la concentration, perte de l'odorat, perte de l'acuité visuelle, inflammation cornéenne, irritation ou sécheresse des yeux, bourdonnements d'oreille, douleurs auriculaires, perte de l'audition, faiblesse cardiaque, ralentissement du pouls, collapsus cardiovasculaire, troubles de la circulation du sang, asthme, sang dans les matières vomies ou dans les selles (selles noirâtres), inflammation intestinale, troubles de la déglutition, hémorragies gingivales, hémorroïdes, eczéma, acné, hypersensibilité de la peau à la lumière, desquamation ou fissure de la peau, troubles osseux, raideur musculaire, tuméfaction articulaire, fréquent besoin d'uriner, incontinence urinaire, rétention urinaire, soif, sensation de froid, gonflement rapide de la peau, notamment au niveau du dos des mains ou des pieds, ou encore des paupières, des lèvres, du visage, de la langue ou des organes génitaux, réactivation du virus (virus de l'hépatite B, zona).

Rares (concernent 1 à 10 utilisateurs sur 10'000)

Réactions allergiques graves (anaphylaxie, syndrome de Stevens-Johnson ou nécrolyse épidermique toxique) inflammations du tissu pulmonaire, inflammations du pancréas, maladie aiguë du greffon contre l'hôte.

Très rares (concernent moins d'un utilisateur sur 10'000)

Réactions allergiques graves (éruption cutanée y compris éosinophilie et symptômes systémiques, appelée DRESS), maladie du cerveau causée par un virus (appelée leucoencéphalopathie multifocale progressive).

Fréquence indéterminée (ne peut être estimée à partir des données disponibles)

Rejet de greffe d'organe.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques complémentaires

Veillez à rapporter les gélules non utilisées ou endommagées à votre médecin ou à votre pharmacien pour que ces personnes en assurent l'élimination correcte.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Lenalidomid-Teva?

1 gélule de Lenalidomid-Teva contient:

Principes actifs

2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg ou 25 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.

Excipients

Dioxyde de silicium hautement dispersé, cellulose microcristalline (type 301), croscarmellose sodique de type A, talc, gélatine, les colorants dioxyde de titane E171, oxyde de fer jaune E172, (uniquement pour les dosages de 2,5 mg, 7,5 mg, 10 mg et 20 mg), carmin indigo E132 (uniquement pour les dosages de 2,5 mg, 10 mg, 15 mg et 20 mg).

Encre d'impression:

Gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium et solution d'ammoniaque concentrée.

Numéro d'autorisation

67460 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Lenalidomid-Teva? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale non renouvelable.

Lenalidomid-Teva 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg et 25 mg: boîtes de 21 gélules.

Titulaire de l'autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en janvier 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 5.1

Che cos'è Lenalidomid-Teva e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Lenalidomid-Teva contiene il principio attivo lenalidomide, che influisce su specifiche cellule e sostanze del sistema immunitario inibendo, di conseguenza, la formazione di cellule del sangue maligne.

Lenalidomid-Teva è utilizzato in pazienti affetti da mieloma multiplo (patologia maligna con forte proliferazione di specifiche cellule nel midollo osseo) da solo o in associazione con altri medicamenti.

Lenalidomid-Teva è utilizzato da solo per il trattamento di pazienti adulti affetti da mieloma multiplo che sono stati sottoposti a trapianto di midollo osseo.

Lenalidomid-Teva è utilizzato in associazione con bortezomib (un cosiddetto inibitore del proteasoma) e desametasone (un medicamento antinfiammatorio) per il trattamento di pazienti adulti a cui è stato diagnosticato mieloma multiplo per la prima volta.

I pazienti a cui è stato diagnosticato mieloma multiplo per la prima volta e in cui non sia possibile effettuare un trapianto di midollo osseo hanno a disposizione due opzioni terapeutiche:

• Nella prima opzione, Lenalidomid-Teva viene assunto in associazione con un medicinale antinfiammatorio chiamato «desametasone».
• Nella seconda opzione terapeutica, Lenalidomid-Teva viene assunto in associazione con «melfalan» (un medicinale per chemioterapia) e «prednisone» (un medicinale immunosoppressore). Prenderà questi altri medicinali assieme a Lenalidomid-Teva all'inizio del trattamento e, in seguito, continuerà a prendere Lenalidomid-Teva da solo.

Nei pazienti affetti da mieloma multiplo che sono stati sottoposti ad almeno un altro tipo di trattamento in precedenza, Lenalidomid-Teva viene assunto in associazione con un medicinale antinfiammatorio chiamato «desametasone».

Lenalidomid-Teva è utilizzato da solo per il trattamento di pazienti adulti a cui sono stati diagnosticati specifici tipi di sindrome mielodisplastica. Nei pazienti con sindrome mielodisplastica, il midollo osseo produce un numero insufficiente di cellule del sangue sane all'interno dell'organismo. Lenalidomid-Teva è utilizzato per specifici tipi di sindrome mielodisplastica, nei quali i pazienti hanno un numero di globuli rossi più basso rispetto alla norma, sono dipendenti da trasfusioni di sangue e presentano inoltre una determinata alterazione cromosomica.

Lenalidomid-Teva è utilizzato da solo nei pazienti con linfoma mantellare (un particolare tipo di cancro del sistema linfatico) recidivante, già sottoposti in precedenza a terapie comprendenti il bortezomib e una chemioterapia insieme al rituximab.

Lenalidomid-Teva è utilizzato in associazione con rituximab per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare (FL) precedentemente trattato, nei quali la malattia si è ripresentata o non è migliorata dopo uno o più trattamenti. Il linfoma follicolare (FL) è un tumore a crescita lenta dei linfociti B, un tipo di globuli bianchi che aiuta il corpo a combattere le infezioni. Se lei è affetto da FL, i linfociti B malati possono accumularsi in quantità eccessiva nel sangue, nel midollo osseo, nei linfonodi e nella milza, sostituendo le cellule sane.

Quando non si può assumere Lenalidomid-Teva?

Se è in gravidanza o pensa di esserlo, oppure se sta programmando una gravidanza.

In donne fertili, a meno che non vengano adottate delle severe misure contraccettive; legga «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Lenalidomid-Teva?».

In caso di allergia al principio attivo lenalidomide o a uno degli eccipienti.

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Lenalidomid-Teva?

Contraccezione

In casi particolari il medico può prescrivere Lenalidomid-Teva a donne che possono rimanere in gravidanza. Se questo è il suo caso, è assolutamente necessario che lei segua esattamente le indicazioni del suo medico. I punti seguenti sono importantissimi:

1. Prima dell'inizio del trattamento il suo medico verificherà che lei non sia in gravidanza e provvederà inoltre a sottoporla a un test di gravidanza ogni 4 settimane durante l'intero trattamento e 4 settimane dopo la fine del trattamento.
2. Il suo o un altro medico le darà consigli sugli opportuni metodi contraccettivi adatti a lei. In genere, lei deve iniziare a usare un metodo efficace 4 settimane prima dell'inizio del trattamento e strettamente attenersi a esso non solo durante il trattamento, comprese le interruzioni periodiche, ma anche nelle 4 settimane dopo la fine del trattamento.
3. Se, nonostante la stretta osservanza delle misure contraccettive, rimanesse in gravidanza, oppure pensasse di esserlo, durante il trattamento con Lenalidomid-Teva o il mese dopo la fine del trattamento, deve immediatamente informare il suo medico, che prenderà le misure necessarie.

I pazienti di sesso maschile che hanno rapporti sessuali con donne fertili devono utilizzare il preservativo durante il trattamento, comprese le interruzioni periodiche e nei 7 giorni dopo la fine del trattamento. Inoltre, non devono donare lo sperma durante il trattamento con Lenalidomid-Teva e nei 7 giorni dopo la fine del trattamento.

A causa dei rischi sul feto, lei non deve assolutamente condividere Lenalidomid-Teva con altre persone.

La titolare dell'omologazione di Lenalidomid-Teva mette a disposizione il seguente materiale:

• informazioni sui problemi relativi alla gravidanza durante l'uso di Lenalidomid-Teva;
• un formulario che lei deve firmare per confermare di avere compreso la necessità di evitare una gravidanza durante l'uso di Lenalidomid-Teva.

Ulteriori misure precauzionali

Durante il trattamento con Lenalidomid-Teva il suo medico la sottoporrà a regolari esami del sangue, poiché può verificarsi una riduzione dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine. Questa riduzione può portare a un maggior numero di infezioni e complicanze emorragiche. Deve immediatamente contattare il suo medico se nota sanguinamenti e/o se appaiono lividi sul suo corpo (per es. sanguinamento dal naso o ematomi) o in caso di febbre, mal di gola, ulcere nella bocca o altri segni di infezione.

Prima e durante il trattamento con Lenalidomid-Teva il suo medico le controllerà anche la funzionalità della tiroide, poiché può verificarsi un'insufficiente o eccessiva attività di quest'organo.

Inoltre, il suo medico la terrà sotto controllo per rilevare una possibile reazione di riacutizzazione del tumore, ossia un aumento transitorio dei disturbi causati dal tumore. In conseguenza a una reazione di riacutizzazione del tumore, possono comparire sintomi quali gonfiore e dolorabilità dei linfonodi, febbricola, dolori ed eruzioni cutanee.

Soprattutto nei pazienti affetti da linfoma mantellare che prima del trattamento con Lenalidomid-Teva avevano livelli più elevati di cellule di linfoma può insorgere la cosiddetta sindrome da lisi tumorale, causata della rapida degradazione delle cellule tumorali. Si rivolga al medico nel caso in cui noti sintomi quali nausea, affanno respiratorio, battito cardiaco irregolare, urine torbide, stanchezza e/o disturbi alle articolazioni.

È possibile che il suo medico controlli la sua funzionalità cardiaca mediante elettrocardiogramma, in particolare se lei prende contemporaneamente un medicamento che influisce sulla funzionalità cardiaca oppure se soffre di uno specifico disturbo cardiaco (sindrome del QT). Contatti il suo medico in caso di dolore al petto che si irradia alle braccia, al collo, alla mandibola, alla schiena o allo stomaco, con sensazione di sudorazione e mancanza di respiro, di nausea o vomito: possono essere sintomi di un attacco di cuore.

Se durante il trattamento con Lenalidomid-Teva lei assume medicamenti contenenti digossina per patologie cardiache, il suo medico prescriverà il monitoraggio della concentrazione plasmatica della digossina.

Durante il trattamento con Lenalidomid-Teva aumenta il rischio di formazione di coaguli di sangue nei vasi sanguigni, i cosiddetti eventi tromboembolici arteriosi (quali infarto cardiaco e ictus) e venosi (quali trombosi venosa ed embolia polmonare). Deve immediatamente consultare il suo medico se nota segni di coaguli di sangue, come dolore e/o gonfiore di gambe o braccia, dolore al petto, improvvisa difficoltà respiratoria o tosse. A causa dei maggiori rischi di formazione di coaguli di sangue, non deve essere effettuato alcun trattamento sostitutivo ormonale dopo la menopausa, né alcun trattamento con medicamenti che stimolano la formazione di globuli rossi (eritropoietina).

Durante il trattamento con Lenalidomid-Teva può verificarsi un deterioramento della funzione del fegato, fino a causare danni epatici. Informi il suo medico se soffre o ha sofferto in passato di problemi al fegato, se le è stata diagnosticata una riduzione della funzione renale o se assume medicamenti, in particolare antibiotici, perché queste condizioni possono aumentare il rischio di disturbi epatici.

In alcuni casi, dopo l'inizio della terapia con Lenalidomid-Teva, si è verificata una reazione di rigetto dell'organo trapiantato in pazienti sottoposti a trapianto. Qualora il paziente si sia sottoposto a trapianto d'organo, il medico monitorerà la situazione per rilevare un'eventuale reazione di rigetto.

Le eventuali reazioni allergiche gravi (angioedema e anafilassi) possono manifestarsi sotto forma di orticaria, eruzione cutanea, gonfiore degli occhi, della bocca o del viso, affanno respiratorio o prurito. In caso di reazioni allergiche gravi, possono comparire inizialmente eruzioni cutanee localizzate, che si diffondono poi a tutto il corpo con ampie aree di esfoliazione cutanea (sindrome di Stevens-Johnson e/o necrolisi epidermica tossica). In casi molto rari, le reazioni allergiche possono essere accompagnate, oltre che da reazioni cutanee, da febbre, stanchezza, ingrossamento dei linfonodi, aumento di determinati globuli bianchi (eosinofilia), nonché da effetti su fegato, reni o polmoni (una reazione denominata DRESS). Queste reazioni allergiche possono avere esito fatale. Se si sviluppano questi sintomi, informi immediatamente il suo medico.

A causa della sua azione inibitoria sul sistema immunitario, Lenalidomid-Teva può vanificare l'effetto di vaccinazioni oppure far sì che le vaccinazioni con vaccino vivo causino un'infezione. Quindi, durante il trattamento con Lenalidomid-Teva non ci si deve sottoporre a vaccinazioni.

L'uso di Lenalidomid-Teva insieme ad altri medicamenti che influiscono sul sistema immunitario deve avvenire solo con estrema cautela. I medicamenti anticoagulanti devono essere utilizzati in concomitanza con Lenalidomid-Teva solo dopo avere consultato il medico. Quindi, deve informare il suo medico se sta usando qualsiasi altro medicamento.

A causa di possibili effetti collaterali come capogiri, affaticamento o vista offuscata, è necessaria una particolare cautela nella guida di un veicolo o nell'uso di macchinari.

È importante tenere presente che in un ristretto numero di pazienti con mieloma multiplo o linfoma mantellare si possono sviluppare ulteriori tipi di tumore ed è possibile che in caso di trattamento con Lenalidomid-Teva questo rischio aumenti. Per questo motivo, prima di prescrivere Lenalidomid-Teva il suo medico eseguirà un'accurata valutazione del rapporto rischi-benefici.

Se lei soffre di mieloma multiplo, sarà più incline a contrarre infezioni, inclusa la polmonite. La terapia a base di Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone può intensificare tale predisposizione. Il suo medico la terrà sotto controllo al riguardo, consigliandole di consultarlo immediatamente al primo segno di infezione, quale tosse o febbre.

Nei pazienti con stato di salute non buono i casi di incompatibilità con le terapie Lenalidomid-Teva combinate sono più frequenti. Per questo motivo il medico valuterà attentamente, in base alla sua età e al suo stato generale di salute, se una terapia combinata con Lenalidomid-Teva è appropriata per lei.

In un piccolo numero di pazienti che erano stati precedentemente infettati con il virus dell'epatite B è stata osservata una riattivazione dell'epatite B nel corso di un trattamento con Lenalidomid-Teva. Per questo motivo, durante la terapia con Lenalidomid-Teva il suo medico la esaminerà attentamente per escludere eventuali segni e sintomi di un'infezione attiva da virus dell'epatite B. Informi il suo medico, se in passato ha contratto un'infezione da virus dell'epatite B.

Informi il suo medico o il suo farmacista se

• soffre di altri disturbi, se ha allergie,
• se prende o
• se fa uso esterno di altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa).

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, ovvero è quasi «privo di sodio».

Si può assumere Lenalidomid-Teva durante la gravidanza o l'allattamento?

Lenalidomid-Teva non deve essere usato durante la gravidanza.

Le donne fertili non devono rimanere in gravidanza durante il trattamento con Lenalidomid-Teva. Per escludere la possibilità di una gravidanza, devono essere effettuati test di gravidanza prima, durante e alla fine del trattamento e devono essere adottati metodi contraccettivi efficaci durante e alla fine del trattamento con Lenalidomid-Teva.

Non è noto se Lenalidomid-Teva passi nel latte materno. Quindi, Lenalidomid-Teva non deve essere utilizzato durante l'allattamento, oppure l'allattamento deve essere interrotto.

Lenalidomide passa nello sperma. I pazienti di sesso maschile che hanno rapporti con una partner fertile, devono utilizzare preservativi durante il trattamento con Lenalidomid-Teva e nei 7 giorni dopo la fine del trattamento.

Informazioni dettagliate riguardanti la contraccezione si trovano nella sezione «Quando è richiesta prudenza nell'uso di Lenalidomid-Teva?»

Come usare Lenalidomid-Teva?

Prenda sempre Lenalidomid-Teva seguendo esattamente le indicazioni del medico. Si rivolga al suo medico o al suo farmacista se ha dei dubbi.

Prenda sempre le capsule di Lenalidomid-Teva all'incirca alla stessa ora ogni giorno, lontano dai pasti e con un po' d'acqua. Le capsule non devono essere aperte o masticate. Si lavi subito le mani dopo aver toccato la capsula. Faccia attenzione a non inalare la polvere contenuta nelle capsule (per es. in caso di danneggiamento della capsula) e che la polvere non venga a contatto con la pelle o le mucose (occhi). In caso di contatto con la pelle, lavi la zona con acqua e sapone; in caso di contatto con gli occhi, risciacqui abbondantemente con acqua.

Dosaggio di Lenalidomid-Teva in associazione con bortezomib e desametasone nei pazienti affetti da mieloma multiplo non trattato

La dose abituale di Lenalidomid-Teva è di 25 mg una volta al giorno. È possibile seguire due schemi posologici in base alle istruzioni del medico:

a) prenda Lenalidomid-Teva per 14 giorni consecutivi e interrompa il trattamento per i 7 giorni successivi. Un ciclo di trattamento dura quindi 21 giorni.

oppure

b) prenda Lenalidomid-Teva per 21 giorni consecutivi e interrompa il trattamento per i 7 giorni successivi. Un ciclo di trattamento dura quindi 28 giorni.

Il suo medico stabilirà la dose di bortezomib (il medicamento che deve assumere in associazione con Lenalidomid-Teva) in base al suo peso corporeo e alla sua statura.

In base alle istruzioni del medico, la dose di desametasone (l'altro medicamento che deve assumere in associazione con Lenalidomid-Teva) è di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di un ciclo di trattamento, oppure 40 mg una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 e da 9 a 12 di un ciclo di trattamento.

In seguito alla valutazione di ciascun paziente, il medico può modificare la dose.

L'abituale schema posologico viene illustrato nelle tabelle seguenti:

oppure

Dosaggio di Lenalidomid-Teva nei pazienti affetti da mieloma multiplo dopo un trapianto di midollo osseo

La dose abituale di Lenalidomid-Teva è di 10 mg una volta al giorno. In base alla valutazione del medico, questo dosaggio può essere aumentato a 15 mg una volta al giorno.

Dosaggio di Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone nei pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi

La dose abituale di Lenalidomid-Teva è di 25 mg una volta al giorno. Prenda Lenalidomid-Teva per 21 giorni consecutivi e interrompa il trattamento per i 7 giorni successivi. Un ciclo di trattamento dura quindi 28 giorni. La dose di desametasone, il medicamento che lei deve prendere in associazione a Lenalidomid-Teva, è di 40 mg una volta al giorno per i pazienti di età fino a 75 anni e di 20 mg una volta al giorno per i pazienti di età superiore a 75 anni. Prenda desametasone nei giorni 1, 8, 15 e 22 del ciclo di trattamento di 28 giorni. In seguito alla valutazione di ciascun paziente, il medico può modificare la dose.

Dosaggio di Lenalidomid-Teva in associazione con melfalan e prednisone nei pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi

La dose abituale di Lenalidomid-Teva è di 10 mg una volta al giorno. Prenda Lenalidomid-Teva per 21 giorni consecutivi e interrompa il trattamento per i 7 giorni successivi. Un ciclo di trattamento dura quindi 28 giorni. La dose di melfalan, il medicamento che lei deve prendere in associazione a Lenalidomid-Teva, è di 0,18 mg/kg una volta al giorno, nei giorni 1-4 del ciclo di trattamento di 28 giorni. La dose di prednisone, il medicamento che lei deve prendere in associazione a Lenalidomid-Teva, è di 2 mg/kg una volta al giorno, nei giorni 1-4 del ciclo di trattamento di 28 giorni.

Dosaggio di Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone nei pazienti affetti da mieloma multiplo che sono stati sottoposti ad almeno un altro tipo di trattamento in precedenza

La dose abituale di Lenalidomid-Teva è di 25 mg una volta al giorno. Prenda Lenalidomid-Teva per 21 giorni consecutivi e interrompa il trattamento per i 7 giorni successivi. Un ciclo di trattamento dura quindi 28 giorni.

La dose di desametasone, il medicamento che lei deve prendere in associazione a Lenalidomid-Teva, è di 40 mg una volta al giorno. Lo schema di assunzione abituale è il seguente: durante i primi quattro cicli di trattamento da 28 giorni, prenda desametasone nei giorni 1-4, 9-12 e 17-20, mentre durante i cicli di trattamento successivi lo prenda solo nei giorni 1-4. In seguito alla valutazione di ciascun paziente, il medico può modificare la dose.

Altre informazioni su desametasone sono disponibili nel foglietto informativo del medicinale stesso.

Dosaggio nella sindrome mielodisplastica

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg di Lenalidomid-Teva una volta al giorno nei giorni 1‑21 di cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni.

Dosaggio nel linfoma mantellare

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di Lenalidomid-Teva una volta al giorno nei giorni 1‑21 di cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni.

Dosaggio di Lenalidomid-Teva in associazione con rituximab nel linfoma follicolare

La dose iniziale raccomandata è di 20 mg di Lenalidomid-Teva una volta al giorno nei giorni 1-21 dei cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni. Il medico determinerà la dose di rituximab, il medicamento somministrato in associazione con Lenalidomid-Teva, in base al suo peso e alla sua statura.

Durante il trattamento con Lenalidomid-Teva il suo medico la sottoporrà a regolari esami del sangue, poiché può verificarsi una riduzione dei globuli bianchi, dei globuli rossi e delle piastrine. In caso di considerevole abbassamento dei valori del sangue, il suo medico interromperà il trattamento con Lenalidomid-Teva e lo riprenderà in seguito con una dose ridotta.

Lenalidomid-Teva non viene usato nei bambini e negli adolescenti per la mancanza di studi corrispondenti in queste fasce d'età.

Nei pazienti anziani, il medico effettuerà il trattamento con particolare cautela.

Nei pazienti affetti da insufficienza renale, il medico effettuerà il trattamento con particolare cautela, controllando più spesso i valori dei reni.

Se ha preso una quantità di Lenalidomid-Teva superiore a quella prescritta, informi immediatamente il suo medico.

Se ha dimenticato di prendere Lenalidomid-Teva alla solita ora e sono trascorse meno di 12 ore, prenda immediatamente la capsula dimenticata.

Se ha dimenticato di prendere Lenalidomid-Teva alla solita ora e sono trascorse più di 12 ore, non prenda la capsula dimenticata. Attenda fino al giorno seguente e prenda la capsula successiva alla solita ora.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte, ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Lenalidomid-Teva?

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Infiammazione del naso e della gola, bronchite, infezioni delle vie urinarie, infezioni delle vie respiratorie superiori, infiammazione del tratto gastrointestinale, polmonite, infiammazione della mucosa nasale, infezioni dei seni paranasali, influenza, peggioramento a breve termine dei sintomi associati al tumore (Tumour Flare), diminuzione del numero di globuli bianchi, di globuli rossi e di piastrine, perdita dell'appetito, disidratazione, perdita di peso, alterazione dei valori di laboratorio (es. potassio, calcio, sodio, glucosio, valori epatici, enzimi), insonnia, disturbi del gusto, mal di testa, formicolio, sensazione di intorpidimento degli arti, vertigini, vista offuscata, abbassamento della pressione sanguigna, tosse, respiro corto, diarrea, stipsi, nausea, dolore addominale, vomito, bocca con ulcere o secca, prurito, esantema (eruzione cutanea), pelle secca, crampi o debolezza muscolare, mal di schiena, dolori muscolari, dolore muscoloscheletrico, dolori ossei, stanchezza, febbre, accumulo di liquidi nelle braccia e nelle gambe, mancanza di energia, depressione, cataratta, trombosi venosa, disturbi digestivi, dolore alle articolazioni, dolore agli arti, dolori al torace.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Infezioni locali o sistemiche (causate da batteri, virus o funghi come polmonite, micosi della bocca), infezioni delle vie respiratorie inferiori, polmonite, infezioni delle vie respiratorie, setticemia, infiammazione dell'intestino, infiammazione del tessuto sottocutaneo, malattia del sistema di formazione del sangue (leucemia mieloide acuta), malattie del midollo osseo (sindrome mielodisplastica), sindrome da lisi tumorale (complicanze metaboliche che possono presentarsi durante il trattamento tumorale e, a volte, anche in assenza di trattamento), , tumori della pelle, aumento di peso, sovraccarico di ferro, ritenzione idrica nei tessuti, alterazioni ormonali (simili a quelle del cortisone con gonfiore del viso, accumulo di grasso nel busto), confusione mentale, cambiamenti d'umore, percezione di cose inesistenti a livello uditivo e visivo, sbalzi d'umore, attacchi di panico/angoscia, irritabilità, affaticamento, sonnolenza, intorpidimento, disturbi della circolazione del sangue nel cervello, svenimenti, sensazioni anomale (o debolezza degli) arti, tremore, disturbi della memoria, nevralgia, disturbi della vista, lacrimazione degli occhi, congiuntivite, battito cardiaco accelerato o irregolare, aumento della pressione sanguigna, ematoma, vampate, embolia polmonare, dispnea, naso che cola, infiammazione della gola, sanguinamento dal naso, disturbi della voce, raucedine, singhiozzo, dolore addominale superiore, flatulenza, pelle arrossata, gonfiore del viso, alterazione del colore della pelle, sudorazione, sudorazioni notturne, caduta dei capelli, funzione epatica compromessa, danni epatici, funzionalità renale ridotta, difficoltà di erezione, ingrossamento del petto nei soggetti di sesso maschile, mestruazioni irregolari, cadute, brivido di febbre, dolore al collo, insufficienza renale (acuta), danno renale acuto, dolore al torace non da patologia cardiaca, contusioni.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Infiammazione delle pareti cardiache, herpes oculare, herpes zoster, infezioni dell'orecchio, malattia del sistema di formazione del sangue (leucemia acuta a cellule T), coagulazione del sangue prolungata, gonfiore dei linfonodi, riduzione della funzionalità della corteccia surrenale, ipotiroidismo, ipertiroidismo, aumento della pelosità del corpo nelle donne, diabete, esaurimento, gotta, aumento dell'appetito, riduzione dello stimolo sessuale, problemi psichiatrici, nervosismo, aggressività, incubi, ictus, disturbi del linguaggio, disturbi motori o disturbi dell'equilibrio, difficoltà di concentrazione, perdita dell'olfatto, perdita della vista, infezioni della cornea, irritazione o secchezza degli occhi, ronzio alle orecchie, mal d'orecchie, perdita dell'udito, insufficienza cardiaca, battito cardiaco rallentato, collasso cardiovascolare, disturbi circolatori, asma, sangue nel vomito o nelle feci (feci scure), infiammazione intestinale, difficoltà a inghiottire, sanguinamento dalle gengive, emorroidi, eczemi, acne, ipersensibilità della pelle alla luce, desquamazione o screpolatura della pelle, disturbi ossei, rigidità muscolare, gonfiori articolari, minzione frequente, incontinenza urinaria, ritenzione urinaria, sete, sensazione di freddo, rapido gonfiore della pelle, soprattutto sul dorso delle mani o dei piedi, oppure delle palpebre, delle labbra, del viso, della lingua o dei genitali, riattivazione del virus (virus dell'epatite B, herpes zoster).

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10'000)

Reazioni allergiche gravi (anafilassi, sindrome di Stevens-Johnson o necrolisi epidermica tossica), infiammazioni del tessuto polmonare, infiammazioni del pancreas, forma acuta di malattia da reazione del trapianto contro l'ospite.

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

Reazione allergica grave (eruzione cutanea, inclusi eosinofilia e sintomi sistemici, denominata DRESS), leucoencefalopatia multifocale progressiva (malattia del cervello causata da un virus).

Frequenza non nota (la frequenza non può essere stimata sulla base dei dati disponibili)

Rigetto dell'organo trapiantato.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o al suo farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazione di stoccaggio

Conservare nella confezione originale a temperatura non superiore ai 30°C. Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Restituisca le capsule non utilizzate o danneggiate al suo medico o al suo farmacista per uno smaltimento adeguato.

Il suo medico o il suo farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Lenalidomid-Teva?

Una capsula rigida di Lenalidomid-Teva contiene:

Principi attivi

2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg oppure 25 mg di lenalidomide come lenalidomide cloridrato monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina (tipo 301), croscaramellosa sodica tipo A, talco, gelatina, i coloranti titanio diossido E171, ossido di ferro giallo E172 (contenuto solo nei dosaggi da 2,5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg), indaco carminio E132 (contenuto solo nei dosaggi da 2,5 mg, 10 mg, 15 mg e 20 mg).

Inchiostro

Gommalacca, glicole propilenico, ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido e soluzione concentrata di ammoniaca.

Numero dell'omologazione

67460 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Lenalidomid-Teva? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Lenalidomid-Teva 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg e 25 mg: confezioni da 21 capsule rigide.

Titolare dell'omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel gennaio 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 5.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Lenalidomid-Teva 2,5 mg: 2,5 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.

Lenalidomid-Teva 5 mg: 5 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.

Lenalidomid-Teva 7,5 mg: 7,5 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.

Lenalidomid-Teva 10 mg: 10 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.

Lenalidomid-Teva 15 mg: 15 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.

Lenalidomid-Teva 20 mg: 20 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.

Lenalidomid-Teva 25 mg: 25 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.

Hilfsstoffe

Kapselinhalt:

hochdisperses Siliciumdioxid, Mikrokristalline Cellulose (Typ 301), Croscarmellose-Natrium Typ A, Talkum.

Kapselhülle:

Lenalidomid-Teva 2,5 mg: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172) und Indigocarmin (E132).

Lenalidomid-Teva 5 mg: Gelatine und Titandioxid (E171).

Lenalidomid-Teva 7,5 mg: Gelatine, Titandioxid (E171) und Eisenoxid gelb (E172).

Lenalidomid-Teva 10 mg: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172) und Indigocarmin (E132).

Lenalidomid-Teva 15 mg: Gelatine, Titandioxid (E171) und Indigocarmin (E132).

Lenalidomid-Teva 20 mg: Gelatine, Titandioxid (E171), Eisenoxid gelb (E172) und Indigocarmin (E132).

Lenalidomid-Teva 25 mg: Gelatine und Titandioxid (E171).

Tinte:

Schellack, Propylenglykol, Eisenoxid schwarz (E172), Kaliumhydroxid und konzentrierte Ammoniaklösung.

Lenalidomid-Teva 2,5 mg und 5 mg enthalten maximal 0,012 mg Natrium.

Lenalidomid-Teva 7,5 mg enthalten maximal 0,018 mg Natrium.

Lenalidomid-Teva 10 mg enthalten maximal 0,024 mg Natrium.

Lenalidomid-Teva 15 mg enthalten maximal 0,036 mg Natrium.

Lenalidomid-Teva 20 mg enthalten maximal 0,048 mg Natrium.

Lenalidomid-Teva 25 mg enthalten maximal 0,060 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapseln zu 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg und 25 mg Lenalidomid als Lenalidomidhydrochlorid-Monohydrat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom.

Lenalidomid-Teva ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom als Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation.

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason oder Lenalidomid-Teva in Kombination mit Melphalan und Prednison, jeweils gefolgt von einer Lenalidomid-Teva Erhaltungstherapie, ist indiziert zur Behandlung erwachsener Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind.

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene medikamentöse Therapie erhalten haben.

Lenalidomid-Teva ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit transfusionsabhängiger Anämie infolge von myelodysplastischem Syndrom mit niedrigem oder intermediärem Risiko 1 in Verbindung mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien.

Lenalidomid-Teva ist indiziert zur Behandlung von Patienten mit rezidiviertem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom (MCL) nach vorangegangener Therapie, welche Bortezomib und Chemotherapie/Rituximab umfasste.

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Rituximab (Anti-CD20-Antikörper) ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit einem rezidivierten oder refraktären follikulären Lymphom (Grad 1-3A) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss von einem erfahrenen Hämatologen oder Onkologen begonnen und überwacht werden.

Multiples Myelom

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom

• Initiale Therapie: Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason

Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1,0 x 10⁹/l und/oder die Thrombozytenzahl <50 x 10⁹/l ist.

Die empfohlene Initialdosis Lenalidomid-Teva beträgt 25 mg oral einmal täglich entweder

1. an den Tagen 1-14 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus oder
2. an den Tagen 1-21 jedes 28-tägigen Behandlungszyklus.

Bortezomib soll als subkutane Injektion (1,3 mg/m² Körperoberfläche) zweimal wöchentlich an den Tagen 1, 4, 8 und 11 jedes 21-Tage- oder 28-Tage-Zyklus gegeben werden.

Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt

1. 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 oder
2. 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1 bis 4 und 9 bis 12 jedes Zyklus.

Es werden bis zu acht 21-Tages- oder sechs 28-Tages-Zyklen (24-wöchige initiale Therapie) empfohlen.

Tabelle 1: Empfohlenes Dosierungsschema für Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason

oder

• Fortsetzung der Behandlung bei Patienten, die keine Stammzelltransplantation erhalten: Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung

Weiterbehandlung mit 25 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tages-Zyklen in Kombination mit Dexamethason. Die empfohlene Dosis Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tages-Zyklen. Die Behandlung kann bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt werden.

• Fortsetzung der Behandlung: Autologe Stammzelltransplantation

Bei Patienten, deren Behandlung mit einer autologen Stammzelltransplantation fortgesetzt wird, sollte innerhalb der ersten 4 Zyklen der initialen Therapie eine Mobilisierung der hämatopoietischen Stammzellen erfolgen.

Lenalidomid-Teva bei Patienten nach autologer Stammzelltransplantation

Nach autologer Stammzelltransplantation ist die Erhaltungstherapie mit Lenalidomid-Teva nach angemessener hämatologischer Erholung einzuleiten. Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,0 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <75 x 10⁹/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich kontinuierlich (an den Tagen 1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen) und wird bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt. Nach drei 28-Tage-Zyklen kontinuierlicher Erhaltungstherapie mit Lenalidomid-Teva kann die Dosis bei Verträglichkeit auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden.

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind

Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,0 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <50 x 10⁹/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 25 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die empfohlene Dosis von Dexamethason beträgt 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva und Dexamethason kann bis zur Progression der Erkrankung oder Unverträglichkeit fortgesetzt werden.

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie bei unbehandelten, nicht transplantierbaren Patienten

Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die ANC <1,5 x 10⁹/l und/oder die Zahl der Thrombozyten <75 x 10⁹/l ist.

Empfohlene Dosierung

Die empfohlene Initialdosis beträgt 10 mg/Tag Lenalidomid-Teva oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen über bis zu 9 Zyklen, Melphalan 0,18 mg/kg oral an den Tagen 1-4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, Prednison 2 mg/kg oral an den Tagen 1-4 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen.

Patienten, die 9 Zyklen abgeschlossen haben oder die die Kombinationstherapie wegen Unverträglichkeit nicht zu Ende führen können, erhalten Lenalidomid-Teva allein, 10 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen, bis zur Progression der Erkrankung.

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason bei Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 25 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Während der ersten 4 Behandlungszyklen beträgt die empfohlene Dosis Dexamethason 40 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–4, 9–12 und 17–20 eines jedes 28-Tage-Zyklus und anschliessend 40 mg einmal täglich an den Tagen 1–4. Die Behandlung sollte bis zur Progredienz oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.

Myelodysplastisches Syndrom

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 10 mg Lenalidomid-Teva oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Lässt sich 16 Wochen nach Beginn der Lenalidomid-Teva-Therapie nicht zumindest ein geringfügiges Ansprechen d.h. mindestens eine 50%ige Verbesserung nachweisen, wird ein Absetzen der Behandlung wegen mangelnder Wirksamkeit empfohlen.

Rezidiviertes oder refraktäres Mantelzell-Lymphom

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt täglich 25 mg Lenalidomid-Teva oral an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen. Die Behandlung sollte bis zum Progress oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizitäten weitergeführt werden.

Follikuläres Lymphom (FL) in Kombination mit Rituximab (R² Regime)

Die Behandlung mit Lenalidomid-Teva darf nicht begonnen werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANC) <1 x 10⁹/l beträgt und/oder die Thrombozytenzahl <50 x 10⁹/l, sofern dies nicht die Folge einer Infiltration des Knochenmarks durch das Lymphom ist.

Die empfohlene Anfangsdosis von Lenalidomid-Teva beträgt 20 mg oral einmal täglich an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen für bis zu 12 Behandlungszyklen. Die empfohlene Anfangsdosis von Rituximab beträgt 375 mg/m² intravenös (i.v.) einmal wöchentlich in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes 28-tägigen Zyklus für Zyklen 2 bis einschliesslich 5.

Dosisanpassung

Die Dosierung von Lenalidomid-Teva oder anderen Arzneimitteln, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet werden (Dexamethason, Melphalan, Prednison, Bortezomib, Rituximab) ist auf der Grundlage von klinischen Befunden und Laborwerten anzupassen.

Bezüglich toxizitätsbedingter Dosisanpassungen bei anderen Arzneimitteln als Lenalidomid-Teva, die im Rahmen einer Kombinationsbehandlung angewendet werden, ist die Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels zu konsultieren.

Hämatotoxizität

Empfohlene Dosisanpassungen während der Behandlung und bei Wiederaufnahme der Behandlung

Für den Umgang mit einer Grad-3- oder Grad-4-Thrombozytopenie oder -Neutropenie, sowie jeder anderen Grad-3- oder Grad-4-Toxizität, die als Lenalidomid-bedingt bewertet wird, werden Dosisanpassungen, wie unten je nach Indikation beschrieben, empfohlen.

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom

^a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.

Lenalidomid-Teva bei Patienten nach autologer Stammzelltransplantation

^a Nach drei 28-Tage-Zyklen kontinuierlicher Erhaltungstherapie mit Lenalidomid-Teva kann die Dosis bei Verträglichkeit auf 15 mg oral einmal täglich erhöht werden.

^a Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind

ª Bei Auftreten einer dosislimitierenden Toxizität (DLT) an > Tag 15 eines Zyklus wird die Lenalidomid-Behandlung mindestens für den Rest des jeweiligen 28-Tage-Zyklus unterbrochen.

ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.

Wenn die Lenalidomid-Dosis wegen einer hämatologischen DLT reduziert wurde, kann die Lenalidomid-Dosis im Ermessen des behandelnden Arztes auf die nächst höhere Dosisstufe (bis zur Initialdosis) wieder gesteigert werden, sofern die fortgesetzte Lenalidomid- /Dexamethason-Therapie zu einer verbesserten Knochenmarksfunktion geführt hat (keine DLT über mindestens 2 aufeinanderfolgende Zyklen und eine ANC ≥1'500/µl bei einer Thrombozytenzahl ≥100'000/µl zu Beginn eines neuen Zyklus auf der aktuellen Dosisstufe).

Lenalidomid-Teva in Kombination mit Melphalan und Prednison gefolgt von einer Erhaltungsmonotherapie bei nicht transplantierbaren Patienten

ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.

Multiples Myelom mit mindestens einer Vortherapie, myelodysplastisches Syndrom und Mantelzell-Lymphom

Für die Indikationen MM nach mindestens einer Vortherapie oder MDS, bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <25 × 10⁹/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5 × 10⁹/l sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden.

Für die Indikation MCL, bei einer Thrombozytopenie mit Abfall der Werte auf <50 × 10⁹/l oder bei einer Neutropenie mit Abfall der Werte auf <0,5 × 10⁹/l oder mit Abfall auf <1 × 10⁹/l während mindestens 7 Tagen oder mit Abfall auf <1 × 10⁹/l mit einer damit verbundenen Temperatur von ≥38,5 °C, sollte die Behandlung mit Lenalidomid unterbrochen werden.

Nach Normalisierung der Thrombozyten/Neutrophilenzahlen sollte die Behandlung mit der nächst niedrigeren Dosisstärke fortgeführt werden. Bei Wiederauftreten ist die Dosis weiter zu reduzieren. Bei Toxizität unter der niedrigsten Dosisstärke ist die Behandlung mit Lenalidomid abzubrechen.

Bei MM nach mindestens einer Vortherapie ist die erste Dosisreduktion 15 mg täglich, bei erneuter Toxizität 10 mg und dann 5 mg täglich.

Bei MDS ist die erste Dosisreduktion 5 mg täglich, bei erneutem Auftreten wird eine zweite Dosisreduktion von 2,5 mg täglich oder 5 mg alle 2 Tage empfohlen. Eine dritte Dosisreduktion auf 5 mg zweimal wöchentlich wird empfohlen beim Wiederauftreten der Toxizität.

Bei MCL-Patienten, welche über mehr als 3 Monate unter einer tieferen Dosis von Lenalidomid-Teva kein Ansprechen gezeigt haben, ist der Wechsel auf eine andere Therapie in Erwägung zu ziehen.

Follikuläres Lymphom (FL)

^a Für Initialdosis bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen siehe Abschnitt unten.

^b Nur für angepasste Initialdosis bei Patienten mit mässiggradiger Niereninsuffizienz.

^a siehe Abschnitt «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»

ª Wenn bei einer beliebigen Dosisstufe Neutropenie als einzige Toxizität auftritt, so wird nach Ermessen des Arztes, unter Beibehaltung der Dosisstufe von Lenalidomid, der Granulozytenkolonie stimulierende Faktor (G-CSF) gegeben.

^b siehe Abschnitt «Patienten mit Nierenfunktionsstörungen»

Andere Gründe

Beim Auftreten von nicht-schuppendem Hautausschlag (mit Blasenbildung) Grad 3, von Neuropathie Grad 3, oder von einer allergischen Reaktion Grad 2, muss die Therapie unterbrochen werden. Eine Wiederaufnahme kann nach entsprechender Rückbildung bis ≤ Grad 1 mit der nächst niedrigeren Dosisstufe erfolgen.

Beim Auftreten von schuppendem Hautausschlag (mit Blasenbildung), von nicht-schuppendem Hautausschlag (mit Blasenbildung) Grad 4, von Neuropathie Grad 4, oder von einer allergischen Reaktion ≥ Grad 3 muss Lenalidomid-Teva abgesetzt werden.

Beim Auftreten einer Obstipation (≥ Grad 3) muss die Therapie unterbrochen und die Behandlung der Obstipation eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme kann nach Rückbildung der Obstipation bis ≤ Grad 2 mit der nächst niedrigeren Dosisstufe erfolgen.

Beim Auftreten einer Venenthrombose/Embolie (≥ Grad 3) muss die Therapie unterbrochen und die Antikoagulation eingeleitet werden. Eine Wiederaufnahme der Therapie liegt im ärztlichen Ermessen (Beibehaltung der Dosisstufe).

Bei Angioödem, Anaphylaxie,Grad-4-Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Hautausschlag, bei Verdacht auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) oder Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) muss Lenalidomid-Teva abgesetzt werden; nach Abbruch aufgrund dieser Reaktionen sollte die Behandlung nicht wiederaufgenommen werden.

Weitere Toxizitäten 3./4. Grades

Bei Auftreten weiterer Toxizitäten 3./4. Grades, die Lenalidomid-Teva zugeschrieben werden, ist die Behandlung abzubrechen und nach Abklingen der Toxizität auf ≤ Grad 2 nach Ermessen des Arztes mit der nächst niedrigeren Dosierung fortzuführen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen wurde Lenalidomid-Teva nicht untersucht, und es gibt keine speziellen Dosierungsempfehlungen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei leichter Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/min) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Für die Behandlung von MM-Patienten mit Anfangsdosis 25 mg, für Patienten mit follikulärem Lymphom mit Anfangsdosis 20 mg und für MM-Patienten bzw. MDS-Patienten mit Anfangsdosis 10 mg werden zu Beginn und im Verlauf der Therapie bei mässiggradiger (30 ≤ ClCr <50 ml/min) oder schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) oder Niereninsuffizienz im Endstadium folgende Dosisanpassungen empfohlen:

^a Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg täglich gesteigert werden, falls der Patient nicht auf die Behandlung anspricht und das Medikament verträgt.

^b Die Dosis kann auf 10 mg täglich gesteigert werden, falls der Patient das Medikament verträgt.

^c Die Dosis kann nach 2 Zyklen auf 15 mg täglich gesteigert werden, falls der Patient das Medikament verträgt.

Bei der Behandlung von MCL–Patienten wird ein Einfluss der Nierenfunktion auf den Plasmaspiegel der aktiven Substanz Lenalidomid analog zum beobachteten Effekt in MM-, MDS- und FL-Patienten erwartet. Eine entsprechende Dosisreduktion sollte in MCL-Patienten mit einer Störung der Nierenfunktion in Betracht gezogen werden. Man beachte, dass bei MCL-Patienten mit Creatinin-Clearance zwischen 30 und 60 ml/min die Anfangsdosis 10 mg nicht überschritten werden darf.

Ältere Patienten

Dosisanpassungen sind nicht erforderlich. Da bei älteren Patienten mit einer verminderten Nierenfunktion gerechnet werden muss, sollte bei diesen die Nierenfunktion regelmässig überwacht werden. Lenalidomid wurde in klinischen Studien bei Patienten bis zu einem Alter von 95 Jahren eingesetzt.

Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom, die nicht transplantierbar sind

Bei Patienten über 75 Jahren, die mit Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason behandelt werden, beträgt die Initialdosis von Dexamethason 20 mg/Tag an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-tägigen Behandlungszyklus.

Für Patienten über 75 Jahre, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt werden, wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Lenalidomid-Teva wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht. Daher sollte Lenalidomid-Teva in dieser Altersgruppe nicht eingesetzt werden.

Art der Anwendung

Lenalidomid-Teva Kapseln sollten jeweils etwa zur gleichen Tageszeit unabhängig von einer Mahlzeit mit etwas Wasser eingenommen werden. Die Kapseln sollen nicht geöffnet oder zerkaut werden. Unmittelbar nach dem Kontakt mit den Kapseln sollen die Hände gewaschen werden. Es ist darauf zu achten, dass das in den Kapseln enthaltene Pulver (z.B. bei einer Beschädigung einer Kapsel) nicht eingeatmet wird und nicht mit der Haut oder Schleimhaut in Kontakt kommt. Falls es zu einem Hautkontakt kommt, ist die Stelle mit Wasser und Seife zu waschen, bei Augenkontakt ist mit Wasser zu spülen.

Wurde die Einnahme einer Dosis von Lenalidomid-Teva vergessen und sind seit der versäumten Einnahme weniger als 12 Stunden vergangen, kann die Dosis noch eingenommen werden. Liegt der übliche Einnahmezeitpunkt mehr als 12 Stunden zurück, soll die Dosis nicht mehr eingenommen werden. Der Patient soll bis zum nächsten Tag warten und dann die nächste Dosis zur gewohnten Zeit einnehmen. Es dürfen nicht 2 Dosen auf einmal eingenommen werden.

Kontraindikationen

Schwangerschaft.

Gebärfähige Frauen, ausser wenn alle Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms erfüllt sind (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Überempfindlichkeit gegenüber Lenalidomid oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Schwangerschaftsverhütungsprogramm

Programm bei Patientinnen

Die Bedingungen des Schwangerschaftsverhütungsprogramms müssen bei allen Patientinnen erfüllt sein, ausser wenn die Patientin erwiesenermassen nicht schwanger werden kann.

Kriterien zur Abklärung des Schwangerschaftspotentials

Eine Patientin oder Partnerin eines männlichen Patienten wird als gebärfähig klassifiziert, ausser sie erfüllt mindestens eine der folgenden Bedingungen:

• Alter ≥50 Jahre und spontan amenorrhoisch während ≥1 Jahr*
• Bestätigtes vorzeitiges Ovarialversagen
• Vorhergehende beidseitige Salpingo-Oophorektomie, Tubensterilisation oder Hysterektomie
• XY-Genotyp, Turner Syndrom, Uterus-Aplasie

* Eine Amenorrhoe nach Krebstherapie schliesst Gebärfähigkeit nicht aus.

Beratung

Bei gebärfähigen Frauen ist Lenalidomid kontraindiziert, wenn nicht alle der folgenden Bedingungen erfüllt sind:

• Die Patientin versteht das zu erwartende teratogene Risiko für das ungeborene Kind.
• Sie versteht die Notwendigkeit einer wirksamen Schwangerschaftsverhütung ohne Unterbrechung 4 Wochen vor Behandlungsbeginn, während der ganzen Behandlungsdauer inkl. Behandlungsunterbrüchen und 4 Wochen nach dem Ende der Behandlung.
• Sogar wenn eine gebärfähige Patientin amenorrhoisch ist, muss sie alle Empfehlungen zu einer wirksamen Kontrazeption befolgen.
• Sie soll fähig sein, sich an wirksame kontrazeptive Massnahmen zu halten.
• Sie ist informiert und versteht die Konsequenzen einer Schwangerschaft und die Notwendigkeit, rasch medizinischen Rat zu suchen, falls eine Schwangerschaft vermutet wird.
• Sie versteht die Notwendigkeit, und ist bereit, Schwangerschaftstests alle 4 Wochen durchführen zu lassen.
• Sie hat bestätigt, dass sie die Gefahren und notwendigen Sicherheitsmassnahmen im Zusammenhang mit der Einnahme von Lenalidomid verstanden hat.

Der verschreibende Arzt muss bei gebärfähigen Frauen sicherstellen, dass

• die Patientin die obenstehenden Bedingungen erfüllt.
• die Patientin die Bedingungen zur Schwangerschaftsverhütung einhält, einschliesslich der Bestätigung eines genügenden Verständnisses.
• die Patientin ausreichende kontrazeptive Massnahmen während mindestens 4 Wochen vor Beginn der Behandlung angewendet hat und wirksame kontrazeptive Massnahmen während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung weiterführen wird. Bei Patientinnen, bei welchen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist, muss eine adäquate Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung durchgeführt werden.
• ein negatives Resultat eines Schwangerschaftstests vor Beginn der Behandlung vorliegt.

Kontrazeption

Gebärfähige Frauen müssen während 4 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der ganzen Behandlungszeit inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung wirksame kontrazeptive Methoden anwenden. Bei Patientinnen, bei denen eine sofortige Behandlung mit Lenalidomid notwendig ist, muss während 7 Tagen vor Beginn der Behandlung eine wirksame Kontrazeption inkl. Verwendung von Kondomen durchgeführt werden. Falls nicht schon vorher wirksame kontrazeptive Methoden angewendet wurden, muss die Patientin an eine medizinische Beratungsstelle überwiesen werden, wo sie eine umfassende Beratung betreffend wirksamer kontrazeptiver Methoden erhält.

Die folgenden Verfahren können als wirksame kontrazeptive Methoden angesehen werden:

• von der Patientin unabhängige Methoden:
  • Implantat
  • Medroxyprogesteron-Acetat-Depot
  • Sterilisation
• von der Patientin abhängige Methoden:
  • Abstinenz von heterosexuellem Geschlechtsverkehr
  • Heterosexueller Geschlechtsverkehr nur mit einem vasektomierten männlichen Partner; die Vasektomie muss durch zweimalige negative Spermauntersuchung bestätigt werden
  • Orale Kontrazeptiva nur Progesteron enthaltend.

Wegen des erhöhten Risikos venöser Thromboembolien unter Lenalidomid werden kombinierte orale Kontrazeptiva nicht empfohlen. Falls eine Patientin bereits kombinierte orale Kontrazeptiva verwendet, sollte ein Wechsel zu einer anderen kontrazeptiven Methode in Betracht gezogen werden. Das Risiko venöser Thromboembolien bleibt während 4-6 Wochen nach Abschluss der Behandlung mit kombinierten oralen Kontrazeptiva bestehen. Falls andere Methoden nicht angewendet werden können, sollte eine Thromboseprophylaxe während der weiteren Verwendung der kombinierten oralen Kontrazeptiva in Betracht gezogen werden. Die Patientin sollte angemessen über das Risiko einer venösen Thromboembolie informiert werden.

Intrauterine Systeme haben ein erhöhtes Risiko von Infektionen beim Einsetzen und können zu unregelmässigen vaginalen Blutungen führen. Diese Methoden werden daher nicht empfohlen.

Schwangerschaftstests

Es müssen Schwangerschaftstests mit einer Empfindlichkeit von mindestens 25 IU/ml hCG bei gebärfähigen Frauen durchgeführt werden.

Jeder Fall einer Patientin mit einem positiven Schwangerschaftstest muss unverzüglich dem Swiss Teratogen Information Service (STIS), Lausanne mit dem Swissmedic-Formular «Meldung einer vermuteten unerwünschten Arzneimittelwirkung (UAW)» gemeldet werden.

Vor Beginn einer Behandlung

Ein Schwangerschaftstest muss während der Konsultation, bei welcher Lenalidomid verschrieben wird, oder innerhalb von drei Tagen vor dem Besuch des verschreibenden Arztes durchgeführt werden, nachdem die Patientin während mindestens 4 Wochen eine wirksame Kontrazeption durchgeführt hat. Der Test soll sicherstellen, dass die Patientin bei Beginn der Behandlung mit Lenalidomid nicht schwanger ist.

Vor Beginn der Behandlung, wenn sofortige Behandlung notwendig ist

Ein quantitativer hCG-Test im Serum sollte sofort durchgeführt werden. Nach wirksamer Kontrazeption inkl. Verwendung eines Kondoms während 7 Tagen muss dieser Test wiederholt werden. Falls beide Tests bestätigen, dass die Patientin nicht schwanger ist, kann mit der Behandlung begonnen werden.

Während und bei Abschluss der Behandlung

Ein Schwangerschaftstest muss alle 4 Wochen, einschliesslich 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung, wiederholt werden. Diese Schwangerschaftstests sollten während der Arztbesuche zur Verschreibung von Lenalidomid oder in den drei Tagen vor dem Arztbesuch durchgeführt werden.

Am besten sollten Schwangerschaftstests, Verschreibung und Abgabe von Lenalidomid am gleichen Tag erfolgen. Die Abgabe von Lenalidomid muss innerhalb von maximal 7 Tagen nach der Verschreibung erfolgen.

Programm bei Patienten

Klinische Daten belegen, dass es bei männlichen Patienten während der Einnahme von Lenalidomid zum Übertritt dieses Wirkstoffs in das Sperma kommt. Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sollten deshalb während der Behandlung mit Lenalidomid-Teva und mindestens für 7 Tage nach Beendigung der Behandlung beim Geschlechtsverkehr Kondome benutzen. Männer, welche Lenalidomid-Teva einnehmen, müssen folgende Bedingungen erfüllen:

• Sie müssen das zu erwartende teratogene Risiko verstehen, falls sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.
• Sie müssen verstehen und damit einverstanden sein, während der ganzen Behandlungsdauer, inklusive Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung ein Kondom zu benützen, wenn sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.

Der verschreibende Arzt muss sicherstellen, dass männliche Patienten die Notwendigkeit der Verwendung eines Kondoms während der ganzen Behandlungsdauer, inkl. Behandlungsunterbrüchen und während 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung verstehen und damit einverstanden sind, wenn sie mit einer gebärfähigen Frau Geschlechtsverkehr haben.

Die Patienten dürfen während der Behandlung mit Lenalidomid-Teva und 7 Tage danach kein Sperma spenden.

Zusätzliche Vorsichtsmassnahmen

Die Patienten und Patientinnen müssen angewiesen werden, dieses Arzneimittel niemals anderen Personen zu geben und nicht verwendete Kapseln ihrem Arzt oder Apotheker nach Beendigung der Therapie zurück zu bringen.

Andere Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neutropenie und Thrombozytopenie

Neutropenie und Thrombozytopenie gehören zu den wichtigsten dosislimitierenden Toxizitäten von Lenalidomid. Deshalb sollte ein vollständiges Blutbild mit Differenzialblutbild, Thrombozytenzahl, Hämoglobinkonzentration und Hämatokrit angefertigt werden.

Eine Unterbrechung der Behandlung und/oder Dosisreduktion kann erforderlich sein (siehe «Dosierung/Anwendung»). Patienten mit Neutropenie sollten auf Zeichen einer Infektion überwacht werden. Patienten und Ärzte werden aufgefordert, auf Zeichen und Symptome von Blutungen, einschliesslich Petechien und Nasenbluten, zu achten, besonders bei gleichzeitiger Anwendung von Medikamenten, die das Blutungsrisiko erhöhen können. Wird eine solche Toxizität beobachtet, sollten entsprechende Massnahmen erfolgen.

Bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die transplantierbar sind und die Lenalidomid-Teva in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason einnehmen, sollte die Beurteilung eines vollständigen Blutbildes während des ersten Behandlungszyklus alle 7 Tage (einmal wöchentlich) erfolgen und danach vor Beginn jedes anschliessenden Zyklus. Bei Fortsetzung der Behandlung mit Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason sind monatliche Kontrollen (alle 4 Wochen) erforderlich.

Bei Patienten mit multiplem Myelom nach autologer Stammzelltransplantation, die Lenallidomid-Teva einnehmen, sollte die Beurteilung eines vollständigen Blutbildes alle 7 Tage (einmal wöchentlich) in den ersten beiden 28-Tage-Zyklen, alle 2 Wochen (Tag 1 und Tag 15) im dritten 28-Tage-Zyklus und danach alle 28 Tage (4 Wochen) erfolgen.

Bei Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom die nicht transplantierbar sind und die Lenalidomid-Teva in Kombination mit Melphalan und Prednison einnehmen, sollte die Beurteilung des vollständigen Blutbildes alle 7 Tage (1 Woche) im ersten Zyklus (28 Tage), alle 14 Tage (2 Wochen) bis zum Abschluss von 9 Zyklen, und alle 28 Tage (4 Wochen) danach erfolgen.

Das vollständige Blutbild sollte bei Patienten mit unbehandeltem multiplen Myelom, die nicht transplantierbar sind und die Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason einnehmen, alle 7 Tage (wöchentlich) während der ersten 2 Zyklen, an Tag 1 und Tag 15 von Zyklus 3, und danach alle 28 Tage (4 Wochen) kontrolliert werden.

Bei Patienten mit multiplem Myelom, die mindestens eine Vorbehandlung erhalten haben und die Lenalidomid-Teva in Kombination mit Dexamethason einnehmen, sollte in den ersten 12 Wochen der Therapie alle 14 Tage (2 Wochen) eine Kontrolle des vollständigen Blutbildes erfolgen und danach einmal monatlich.

Bei Patienten, die Lenalidomid-Teva wegen MDS mit Deletion 5q-Anomalie einnehmen, sollte in den ersten 8 Wochen der Therapie einmal wöchentlich eine Kontrolle des vollständigen Blutbildes erfolgen und danach einmal monatlich.

Bei Patienten, die Lenalidomid-Teva wegen MCL einnehmen, sollte die Beurteilung des vollständigen Blutbildes im ersten Zyklus (28 Tage) einmal wöchentlich, während der Zyklen 2-4 alle 2 Wochen und anschliessend einmal monatlich erfolgen.

Bei Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom, die mit Lenalidomid-Teva und Rituximab behandelt wurden, soll die Überwachung in den ersten 3 Wochen von Zyklus 1 (28 Tage) wöchentlich erfolgen, dann 14-tägig während Zyklus 2 bis einschliesslich 4 und danach zu Beginn jedes anschliessenden Zyklus.

Infektionen mit oder ohne Neutropenie

Patienten mit multiplem Myelom sind anfällig für die Entwicklung von Infektionen, einschliesslich Pneumonie. Unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason wurde eine höhere Rate von Infektionen beobachtet als unter MPT. Infektionen Grad ≥3 traten im Rahmen von Neutropenien bei weniger als einem Drittel der Patienten auf. Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten von Infektionen müssen engmaschig überwacht werden. Alle Patienten sind anzuweisen, beim ersten Anzeichen einer Infektion (z.B. Husten, Fieber etc.) sofort einen Arzt aufzusuchen, um so durch eine frühzeitige Behandlung eine Verminderung des Schweregrades zu ermöglichen.

In seltenen Fällen wurde bei Patienten, die Lenalidomid erhielten und zuvor mit dem Hepatitis-B-Virus (HBV) infiziert worden waren, über eine Reaktivierung von Hepatitis B berichtet. In einigen Fällen führte dies zu einem akuten Leberversagen, was ein Absetzen von Lenalidomid und eine adäquate antivirale Behandlung erforderte. Der Hepatitis-B-Virus-Status ist vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid abzuklären. Bei Patienten, die positiv auf eine HBV-Infektion getestet wurden, sollte ein Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Hepatitis B herangezogen werden. Entsprechende Vorsicht ist geboten, wenn Lenalidomid bei zuvor mit HBV infizierten Patienten angewendet wird. Diese Patienten müssen während der gesamten Behandlung engmaschig auf Anzeichen und Symptome einer aktiven HBV-Infektion überwacht werden.

Wenn Lenalidomid bei Patienten über 75 Jahren, mit ISS-Stadium III, ECOG PS ≥2 oder CLcr <60 ml/min im Rahmen einer Kombinationstherapie angewendet wurde, war die Rate von Unverträglichkeiten (unerwünschte Ereignisse Grad 3 oder 4, schwerwiegende unerwünschte Ereignisse, Behandlungsabbrüche) erhöht. Die Patienten sind unter Berücksichtigung von Alter und weiteren Komorbiditäten auf ihre Eignung, eine Lenalidomid-Kombinationstherapie zu tolerieren, sorgfältig zu beurteilen.

Venöse und arterielle thromboembolische Ereignisse (VTE/ATE)

Bei Patienten mit multiplem Myelom ist die Kombination von Lenalidomid mit Dexamethason oder anderen Chemotherapien (z.B. Melphalan und Prednison) mit einem erhöhten Risiko für venöse thromboembolische Ereignisse (vorwiegend tiefe Venenthrombosen und pulmonale Embolie) verbunden. Das Risiko von VTE ist bei der Erhaltungstherapie im multiplen Myelom nach autologer Stammzelltransplantation (ASZT) sowie bei MDS-, MCL-Patienten unter Lenalidomid-Monotherapie und FL-Patienten unter R²-Therapie geringer.

Es besteht ein erhöhtes Risiko für arterielle thromboembolische Ereignisse (vorwiegend Myokardinfarkt und zerebrovaskuläre Ereignisse) bei Patienten mit multiplem Myelom, die eine Kombinationstherapie mit Lenalidomid und Dexamethason erhalten und im geringeren Umfang bei Kombination mit Lenalidomid, Melphalan und Prednison.

Das Risiko für ATE ist bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid als Erhaltungstherapie nach autologer Stammzelltransplantation erhalten, geringer als bei Patienten mit multiplem Myelom, die mit einer Kombinationstherapie von Lenalidomid (entweder mit Dexamethason oder Melphalan und Prednison) behandelt werden.

Patienten mit bekannten Risikofaktoren für das Auftreten einer Thromboembolie – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – müssen daher engmaschig überwacht werden. Die Patienten müssen deshalb angewiesen werden, bei Symptomen wie beispielsweise Kurzatmigkeit, Husten, Brustschmerzen oder Schmerzen und/oder Schwellungen an Armen und Beinen ärztliche Hilfe in Anspruch zu nehmen. Es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (z.B. Rauchstopp, Kontrolle von Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.

Die gleichzeitige Gabe von erythropoesestimulierenden Substanzen oder thromboembolische Ereignisse in der Vorgeschichte erhöhen möglicherweise bei diesen Patienten auch das Thromboserisiko. Daher sollten erythropoesestimulierende Substanzen oder andere Substanzen, die das Thromboserisiko erhöhen können, wie zum Beispiel eine Hormonersatztherapie, bei Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, mit Vorsicht angewendet werden. Eine Hämoglobin-Konzentration von mehr als 11 g/dl sollte zum Absetzen der erythropoesestimulierenden Substanzen führen.

Die Anwendung von Arzneimitteln zur Thrombose-Prophylaxe sollte insbesondere für Patienten mit zusätzlichen thromboembolischen Risikofaktoren empfohlen werden.

Die Entscheidung für Massnahmen zur Thrombose Prophylaxe sollte nach sorgfältiger Beurteilung für jeden Patienten individuell getroffen werden.

Bei Auftreten eines thromboembolischen Ereignisses ist die Behandlung mit Lenalidomid abzubrechen und eine Standard-Antikoagulationstherapie zu beginnen. Sobald sich der Zustand des Patienten stabilisiert hat, kann die Lenalidomid-Behandlung falls erforderlich unter Beibehaltung der Antikoagulation fortgesetzt werden.

Myokardinfarkt

Es liegen Berichte über Myokardinfarkte bei Patienten vor, die mit Lenalidomid behandelt wurden, insbesondere von Patienten mit bekannten Risikofaktoren. Patienten mit bekannten Risikofaktoren – einschliesslich einer früher aufgetretenen Thrombose – sind engmaschig zu überwachen und es sollten Massnahmen ergriffen werden, um alle beeinflussbaren Risikofaktoren (wie z.B. Rauchen, Hypertonie und Hyperlipidämie) zu minimieren.

Sekundäre Primärmalignome (SPM)

Auf der Grundlage einer geringen Anzahl von Fällen wurde in klinischen Studien an vorbehandelten Patienten mit multiplem Myelom unter Lenalidomid/Dexamethason im Vergleich zu den Kontrollen ein numerisches Ungleichgewicht beobachtet, wobei es sich in erster Linie um Basalzell- oder Plattenepithelkarzinome der Haut handelte.

In klinischen Studien an Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom wurde ein Anstieg invasiver sekundärer Primärmalignome einschliesslich AML und MDS beobachtet, wobei die diagnostizierten Fälle in Patienten, die Lenalidomid in Kombination mit Melphalan (Häufigkeit von 5,3%) oder unmittelbar nach hochdosierter Melphalantherapie und ASZT (Häufigkeit von 7,5%) erhielten, auftraten. Die beobachtete Häufigkeit der AML und MDS Fälle im Lenalidomid/Dexamethason Arm betrug 0,4%.

Fälle von B-Zell-Malignomen (einschliesslich Morbus Hodgkin) wurden in klinischen Studien beobachtet, in denen die Patienten Lenalidomid nach ASZT erhielten.

Es wurde ein Anstieg solider SPMs beobachtet bei Patienten, die Lenalidomid unmittelbar nach hochdosiertem intravenösem Melphalan (HDM) und ASZT erhielten (Häufigkeit von 7,7%).

Bei Patienten mit neu diagnostiziertem multiplem Myelom, die Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten, betrug die Häufigkeit von hämatologischen SPMs 0,0% bis 0,8% und die Häufigkeit von soliden SPMs 0,4% bis 4,5%.

Bei FL- Patienten, die mit einer Kombination aus Lenalidomid und Rituximab behandelt wurden, betrug die Häufigkeit von hämatologischen SPMs 0,7% und die Häufigkeit von soliden SPMs 1,4%.

Vor Beginn der Behandlung mit Lenalidomid ist sowohl der mit Lenalidomid erzielte Nutzen als auch das Risiko sekundärer Primärmalignome zu berücksichtigen. Der Arzt/die Ärztin sollten die Patienten vor und während der Behandlung mithilfe der üblichen Massnahmen zur Krebsfrüherkennung hinsichtlich des Auftretens sekundärer Primärmalignome sorgfältig untersuchen und gegebenenfalls eine Therapie einleiten.

Lebererkrankungen

Bei Patienten, die eine Lenalidomid-Behandlung in Kombination mit Dexamethason erhielten, wurde über das Auftreten von Leberinsuffizienz, darunter Fälle mit tödlichem Verlauf, berichtet: akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis und gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis wurden gemeldet. Die Mechanismen der schweren arzneimittelbedingten Hepatotoxizität sind nach wie vor unbekannt, obwohl in manchen Fällen eine vorbestehende virale Lebererkrankung, erhöhte Ausgangswerte der Leberenzyme und möglicherweise eine Antibiotikabehandlung Risikofaktoren sein können.

Es wurde häufig über abnormale Leberfunktionswerte berichtet, die generell asymptomatisch und nach Therapieunterbrechung reversibel waren. Sobald die Leberfunktionsparameter zum Ausgangsniveau zurückgekehrt sind kann eine Behandlung mit einer niedrigeren Dosis in Betracht gezogen werden.

Lenalidomid wird über die Nieren ausgeschieden. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion, ist es wichtig, eine Dosisanpassung vorzunehmen, um Plasmaspiegel zu verhindern, die das Risiko für häufigere hämatologische Nebenwirkungen oder eine Hepatotoxizität erhöhen könnten. Eine Überwachung der Leberfunktion wird daher empfohlen, insbesondere bei gleichzeitig bestehenden oder in der Vorgeschichte vorkommenden viralen Leberinfektionen oder wenn Lenalidomid in Kombination mit Medikamenten verabreicht wird, von denen bekannt ist, dass sie mit Leberfunktionsstörungen assoziiert sind.

Allergische Reaktionen und schwere Hautreaktionen

Es wurde über das Auftreten von Angioödem, Anaphylaxie und schweren dermatologischen Reaktionen, einschliesslich Stevens-Johnson-Syndrom (SJS), toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) und Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen (DRESS) berichtet. Das DRESS-Syndrom kann sich in Form einer Hautreaktion (wie Hautausschlag oder exfoliative Dermatitis) in Verbindung mit Eosinophilie, Fieber und/oder Lymphadenopathie mit systemischen Komplikationen wie Hepatitis, Nephritis, Pneumonitis, Myokarditis und/oder Perikarditis zeigen. Diese Ereignisse können tödlich sein. Bei einem Grad-2 oder Grad-3-Hautausschlag sollte eine Unterbrechung oder das Absetzen von Lenalidomid-Teva erwogen werden. Bei Angioödem, Anaphylaxie, Grad-4-Hautausschlag, exfoliativem oder bullösem Hautausschlag, bei Verdacht auf SJS, TEN oder DRESS muss Lenalidomid-Teva abgesetzt werden; nach Abbruch aufgrund dieser Reaktionen sollte die Behandlung nicht wiederaufgenommen werden. Patienten mit schwerem Hautausschlag Grad 4 in Zusammenhang mit einer Thalidomid-Behandlung sollten nicht mit Lenalidomid-Teva behandelt werden.

Tumorlyse-Syndrom

Es kann ein Tumorlyse-Syndrom (TLS) auftreten, einschliesslich bei Lymphompatienten. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen, insbesondere während des ersten Zyklus oder bei einer Dosiseskalation, und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Tumor-Flare-Reaktion

Eine sorgfältige Überwachung und Untersuchung auf eine Tumor-Flare-Reaktion (TFR) wird empfohlen. Ein Tumor-Flare kann ein Fortschreiten der Erkrankung (Progress, PD) vortäuschen. In der Zulassungsstudie MCL-001 kam es bei etwa 10% der Patienten zu einer TFR; alle Fälle wurden als Schweregrad 1 oder 2 eingestuft und als behandlungsbedingt beurteilt.

Die TFR-Rate in der Studie NHL-007 lag bei 13,0%, wovon ein Ereignis einem Grad 3 Ereignis entsprach. In der Studie NHL-008 lag die Rate bei 4,0% mit einem schwerwiegenden Ereignis unter den übrigen Grad 1-2 Ereignissen. Die meisten der Ereignisse traten in Zyklus 1 auf. Bei Patienten mit TFR Grad 1 und 2 kann die Behandlung mit Lenalidomid im Ermessen des Arztes ohne Unterbruch oder Modifikation fortgesetzt werden. Zur Behandlung der TFR-Symptome wurden in den klinischen Studien MCL-001, NHL-007 und NHL-008 Patienten mit TFR Grad 1 und 2 mit Kortikosteroiden, nichtsteroidalen Antiphlogistika (NSAIDs) und/oder narkotischen Analgetika therapiert. Die Entscheidung betreffend therapeutischer Massnahmen sollte nach sorgfältiger klinischer Beurteilung des einzelnen Patienten getroffen werden. Bei Patienten mit TFR Grad 3 oder 4 ist die Behandlung mit Lenalidomid auszusetzen, bis sich die TFR auf ≤ Grad 1 zurückgebildet hat. Die Patienten können zur Behandlung der Symptome entsprechend den für TFR Grad 1 und 2 gegebenen Hinweisen therapiert werden.

Vorzeitiger Tod bei MCL-Patienten

In der Studie MCL-002 wurde insgesamt ein sichtbarer Anstieg der vorzeitigen Todesfälle (innerhalb von 20 Wochen) beobachtet. Patienten mit hoher Tumorlast bei Behandlungsbeginn haben ein erhöhtes Risiko eines vorzeitigen Todes, im Lenalidomid-Arm waren es 20% (16/81) und im Kontrollarm 7% (2/28). Im 52-Wochen-Zeitraum lagen die entsprechenden Zahlen bei 40% (32/81) und 21% (6/28).

Abstossungsreaktionen nach Organtransplantation

Im Rahmen von Erfahrungen nach der Marktzulassung wurde über Fälle von Organtransplantatabstossung bei Verwendung von Lenalidomid berichtet, wovon manche tödlich ausgingen. In der Mehrzahl der Fälle trat die Abstossungsreaktion innerhalb der ersten 2 Monate nach Therapiebeginn mit Lenalidomid auf. Mögliche Faktoren, die in den berichteten Fällen zur Abstossung des Organtransplantats beigetragen haben, sind die Grunderkrankung (z.B. Amyloidose), gleichzeitig auftretende Infektionen und kürzliches Absetzen oder Reduzieren der immunsuppressiven Therapie. Die Inzidenzrate von Abstossungsreaktionen bei Organtransplantaten kann aufgrund der Einschränkung der nach Marktzulassung erhobenen Sicherheitsdaten nicht zuverlässig abgeschätzt werden. In der Regel wurde Lenalidomid nach Auftreten der Abstossungsreaktion dauerhaft abgesetzt. Vor Therapiebeginn mit Lenalidomid-Teva sollte der Nutzen einer Behandlung mit Lenalidomid-Teva gegenüber dem Risiko einer möglichen Organtransplantatabstossung bei Empfängern von Organtransplantaten abgewogen werden.

Störungen der Schilddrüsenfunktion

Unter der Behandlung mit Lenalidomid wurden sowohl Hypothyreose als auch Hyperthyreose beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Daher wird empfohlen, vor Beginn der Lenalidomid-Teva-Behandlung für eine optimale Einstellung von Begleiterkrankungen zu sorgen, die einen Einfluss auf die Schilddrüsenfunktion haben können. Zu Behandlungsbeginn und während der Behandlung wird eine Überwachung der Schilddrüsenfunktion empfohlen.

Kardiale Elektrophysiologie

Unter Behandlung mit Lenalidomid sind im EKG Verlängerungen der QTc-Zeit beobachtet worden. Eine gleichzeitige Behandlung mit die QT-Zeit verlängernden Arzneimitteln und eine Behandlung bei Patienten mit Long-QT-Syndrom sollte nur unter grosser Vorsicht und regelmässiger EKG-Kontrolle erfolgen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Immunsuppressive Wirkung

Lenalidomid hat eine stark immunsuppressive Wirkung. Daher sollte die gemeinsame Einnahme mit anderen immunmodulierenden Wirkstoffen nur mit Vorsicht erfolgen. Die Wirkung von Impfungen kann beeinträchtigt sein. Impfungen mit Lebendorganismen sollten wegen der Gefahr einer Infektion nicht während der Behandlung mit Lenalidomid durchgeführt werden.

Kombinationstherapie

Hinweise zu anderen Arzneimitteln, die in Kombination mit Lenalidomid angewendet werden, sind der Fachinformation des jeweiligen Arzneimittels zu entnehmen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Kapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Da Lenalidomid nicht über Phase-I-Enzyme metabolisiert und nur gering an Plasmaproteine gebunden wird, sind Interaktionen über Cytochrom-P450 und über die Proteinbindung unwahrscheinlich.

Da Lenalidomid aktiv tubulär sezerniert wird, sind Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln, die aktiv tubulär sezerniert werden, möglich. Erfahrungen mit erhöhten Harnsäurewerten sind gering.

Lenalidomid (10 mg) hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik einer gleichzeitig verabreichten Einzeldosis von R- und S-Warfarin. Eine Einzeldosis von 25 mg Warfarin hatte keine Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von gleichzeitig verabreichtem Lenalidomid. Es ist jedoch nicht bekannt, ob in der klinischen Anwendung Wechselwirkungen auftreten. Daher wird zu einer engmaschigen Überwachung der Warfarinkonzentration während der Behandlung geraten.

Eine Behandlung mit Coumarinen ist bei dem hohen Risiko einer Thrombozytopenie nicht empfohlen.

Dexamethason (40 mg/Tag) hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid-Teva.

Die begleitende Gabe von 10 mg Lenalidomid/Tag erhöhte die Plasmaverfügbarkeit von Digoxin (0,5 mg, Einzeldosis) um 14% mit einem 90%-KI (Konfidenzintervall) [0,52%-28,2%]. Es ist nicht bekannt, ob der Effekt in der Therapiesituation (höhere Lenalidomid-Dosen und begleitende Therapie mit Dexamethason) abweicht. Daher ist während der Behandlung mit Lenalidomid eine Überwachung der Digoxin-Konzentration angezeigt.

Die gleichzeitige Verabreichung mehrerer Dosen des P-gp-Inhibitors Chinidin (600 mg zweimal täglich) hat keine klinisch relevante Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Lenalidomid (25 mg). Die gleichzeitige Verabreichung von Lenalidomid (25 mg) und des P-gp-Inhibitors/Substrate Temsirolimus (25 mg) verändert die Pharmakokinetik beider Medikamente nicht.

Erythropoese stimulierende Wirkstoffe oder andere Wirkstoffe, welche das Thromboserisiko erhöhen können, wie z.B. eine Hormonersatztherapie, sollen bei Patientinnen und Patienten mit multiplem Myelom, die Lenalidomid mit Dexamethason erhalten, nur mit Vorsicht angewendet werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Lenalidomid liegen keine klinischen Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Lenalidomid ist strukturverwandt zu Thalidomid. Thalidomid ist eine bekanntermassen beim Menschen teratogen wirkende Substanz, die schwere lebensbedrohende Geburtsschäden verursacht. In einer embryofetalen Entwicklungsstudie bei trächtigen weiblichen Affen führte Lenalidomid zu Missbildungen bei den Nachkommen (siehe auch «Präklinische Daten»). Ein teratogener Effekt von Lenalidomid ist beim Menschen zu erwarten. Details zum Schwangerschaftsverhütungsprogramm: siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Betreffend die Behandlung von männlichen Patienten siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Lenalidomid in die Muttermilch übergeht. Daher sollte Lenalidomid-Teva nicht bei stillenden Frauen eingesetzt oder abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Unter Lenalidomid-Teva kann es zu unerwünschten Wirkungen wie Müdigkeit, Benommenheit, Somnolenz und Verschwommensehen kommen. Daher wird zur Vorsicht geraten, wenn Patienten am Verkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Multiples Myelom

Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die transplantierbar sind und Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason erhielten

In den Studien PETHEMA GEM2012 (gepoolte Arm A und B (RVd), n=458) und IFM 2009 (Arm A (RVd), n=356) wurde folgende schwerwiegende unerwünschte Wirkung unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason am häufigsten (≥5%) beobachtet:

• Pneumonie (5,9%) in PETHEMA GEM2012.

In der PETHEMA GEM2012 Studie waren die unter Lenalidomid in Kombination mit subkutanem Bortezomib und Dexamethason am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen periphere Neuropathie (35,2%), Neutropenie (31,9%) und Thrombozytopenie (25,3%).

In der IFM 2009 Studie waren die unter Lenalidomid in Kombination mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen periphere Neuropathie (54,8%) und Lymphopenie (52,2%).

Patienten mit multiplem Myelom, die nach autologer Stammzelltransplantation mit Lenalidomid behandelt wurden

In zwei doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen Phase-III-Studien (IFM 2005-02 und CALGB 100104) erhielten 517 Patienten Lenalidomid und 501 Patienten Placebo. Die Nebenwirkungen aus der Studie CALGB 100104 beinhalteten nicht nur Ereignisse aus der Erhaltungstherapiephase, sondern auch Ereignisse, die nach HDM/ASZT berichtet wurden. In der Studie IFM 2005-02 beziehen sich die Angaben zu den Nebenwirkungen nur auf die Erhaltungstherapiephase.

Die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger (≥5%) als unter Placebo beobachtet wurden, waren:

• Pneumonien (10,6%, Sammelbegriff)
• Lungeninfektionen (9,4%)

Die unerwünschten Wirkungen, die in beiden Studien unter der Lenalidomid-Erhaltungstherapie häufiger als unter Placebo beobachtet wurden, waren: Neutropenie (79,0%), Thrombozytopenie (72,3%), Diarrhoe (54,5%), Bronchitis (47,4%), Nasopharyngitis (34,8%), Muskelspasmen (33,4%), Hautausschlag (31,7%), Leukopenie (31,7%), Asthenie (29,7%), Husten (27,3%), Infektionen der oberen Atemwege (26,8%), Fatigue (22,8%), Gastroenteritis (22,5%), Anämie (21,0%) und Fieber (20,5%).

Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind und mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason behandelt wurden

In der Studie SWOG S0777 (Arm B (RVd), n=262) waren die schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit intravenösem Bortezomib und Dexamethason häufiger (≥5%) als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason beobachtet wurden:

• Hypotonie (6,5%), Lungeninfektion (5,7%), Dehydratation (5,0%).

Unerwünschte Wirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason häufiger beobachtet wurden als unter Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason waren Fatigue (73,7%), periphere Neuropathie (71,8%), Thrombozytopenie (57,6%), Obstipation (56,1%) und Hypokalzämie (50,0%).

Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason behandelt wurden

In einer offenen 3-armigen Phase III Studie erhielten 535 Patienten eine Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bis zur Progression der Erkrankung (Rd), 541 Patienten die Kombination aus Lenalidomid und niedrig dosiertem Dexamethason bis zum Abschluss von achtzehn 28 Tages-Zyklen (Rd18) und 547 Patienten die Kombination aus Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT).

Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Lenalidomid in Kombination mit niedrig dosiertem Dexamethason (Rd und Rd18) häufiger (≥5%) als unter Melphalan, Prednison und Thalidomid (MPT) beobachtet wurden, waren:

• Pneumonie (9,8%)
• Nierenversagen (auch akutes; 6,3%)

Nebenwirkungen, die unter Rd bzw. Rd18 häufiger als unter MPT beobachtet wurden, waren: Diarrhoe (45,5%), Fatigue (32,8%), Rückenschmerzen (32,0%), Asthenie (28,2%), Schlaflosigkeit (27,6%), Hautausschlag (24,3%), Appetitlosigkeit (23,1%), Husten (22,7%), Fieber (21,4%) und Muskelkrämpfe (20,5%).

Patienten mit unbehandeltem multiplem Myelom, die mit Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison behandelt wurden

In einer doppelblinden, placebokontrollierten 3-armigen Phase III Studie wurden die Sicherheit und Wirksamkeit der Kombinationstherapie aus Melphalan, Prednison und Lenalidomid (MPR) gefolgt von einer Monotherapie mit Lenalidomid als Erhaltungstherapie beurteilt. 152 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Lenalidomid als Erhaltungstherapie (MPR+R), 153 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPR+p), und 154 Patienten erhielten eine Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPp (MP + Placebo)-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPp+p).

Schwerwiegenden Nebenwirkungen, die unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von einer Lenalidomid-Erhaltungstherapie (MPR+R) bzw. unter Melphalan, Prednison und Lenalidomid gefolgt von Placebo (MPR+p) häufiger (≥5%) als unter Melphalan, Prednison und Placebo gefolgt von Placebo (MPp+p) beobachtet wurden, waren:

• Febrile Neutropenie (6,0%)
• Anämie (5,3%)

Nebenwirkungen, die unter MPR+R bzw. MPR+ p häufiger als unter MPp+p beobachtet wurden, waren: Neutropenie (83,3%), Anämie (70,7%), Thrombozytopenie (70,0%), Leukopenie (38,8%), Obstipation (34,0%), Diarrhoe (33,3%), Hautausschlag (28,9%), Fieber (27,0%), periphere Ödeme (25,0%), Husten (24,0%), Appetitlosigkeit (23,7%) und Asthenie (22,0%).

Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben

In placebokontrollierten Phase-III-Studien erhielten 353 Patienten die Kombination Lenalidomid/Dexamethason und 350 Patienten die Kombination Placebo/Dexamethason. Bei 325 Patienten (92%) in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe wurde mindestens eine Nebenwirkung beobachtet, verglichen mit 288 Patienten (82%) in der Placebo/Dexamethason-Gruppe.

Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie) und Neutropenie Grad 4.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid/Dexamethason-Gruppe waren Neutropenie (39,4%; Grad 4: 5,1%), Thrombozytopenie (18,4%, Grad 3/4: 9,9%), Fatigue (27,2%), Obstipation (23,5%), Muskelkrämpfe (20,1%), Asthenie (17,6%), Anämie (17,0%), Diarrhoe (14,2%) und Hautausschlag (10,2%), Schlaflosigkeit (26,7%) und Muskelschwäche (10,1%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.

Myelodysplastisches Syndrom

In einer placebokontrollierten Phase-III-Studie erhielten 69 Patienten einmal täglich 10 mg Lenalidomid und 67 Patienten Placebo.

Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren venöse Thromboembolien (tiefe Venenthrombose, Lungenembolie), Grad 3-4 Neutropenie, febrile Neutropenie und Grad 3-4 Thrombozytopenie.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Gruppe waren Neutropenie (76,8%; Grad 3-4: 75,4%), Thrombozytopenie (49,3%; Grad 3-4: 40,6%), Diarrhoe (37,7%), Pruritus (27,5%), Übelkeit (20,3%), Fatigue (18,8%), Obstipation (17,4%), Muskelspasmen (17,4%), Fieber (15,9%), Nasopharyngitis (14,5%), Bronchitis (14,5%) und Kopfschmerzen (14,5%). Neutropenie und Thrombozytopenie traten hauptsächlich dosisabhängig auf und liessen sich durch eine Dosisreduzierung erfolgreich behandeln.

Mantelzell-Lymphom

In der MCL-Zulassungsstudie erhielten insgesamt 134 Patienten mindestens eine Dosis Lenalidomid. Infektionen waren die häufigste Art schwerwiegender unerwünschter Ereignisse.

Bei den schwerwiegenden Infektionen wurde am häufigsten über Pneumonie berichtet.

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren Pneumonie (14,2%; Grad 3-4: 9%), Infektionen der oberen Atemwege (12,7%), Neutropenie (48,5%; Grad 3-4: 43,3%), Thrombozytopenie (35,8%, Grad 3-4: 27,6%), Anämie (30,6%; Grad 3-4: 11,2%), Leukopenie (14,9%; Grad 3-4: 6,7%), Verminderter Appetit (14,2%), Hypokaliämie (12,7%; Grad 3-4: 2,2%), Gewichtsabnahme (12,7%), Husten (28,4%), Dyspnoe (17,9%; Grad 3-4: 6%), Diarrhoe (31,3%; Grad 3-4: 6%), Übelkeit (29,9%), Obstipation (15,7%), Erbrechen (11,9%), Hautausschlag (22,4%; Grad 3-4: 1,5%), Pruritus (17,2%), Rückenschmerzen (13,4%; Grad 3-4: 1,5%), Muskelspasmen (12,7%), Fatigue (33,6%; Grad 3-4: 6,7%), Fieber (23,1%; Grad 3-4: 2,2%), periphere Ödeme (15,7%) und Asthenie (14,2%; Grad 3-4: 3%).

Follikuläres Lymphom (FL)

Das allgemeine Sicherheitsprofil von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab bei Patienten mit vorbehandeltem follikulärem Lymphom basiert auf Daten von 146 Patienten aus der Studie NHL-007 und 177 Patienten aus der Studie NHL-008.

Die schwerwiegendsten beobachteten unerwünschten Wirkungen waren: febrile Neutropenie (2,7%), Lungenembolie (2,7%) und Pneumonie (2,7%).

Die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen in der Lenalidomid-Rituximab Gruppe waren Neutropenie (58,2%), Diarrhoe (30,8%), Leukopenie (28,8%), Obstipation (21,9%), Husten (21,9%) und Müdigkeit (21,9%).

Die Nebenwirkungen, die bei Patienten mit multiplem Myelom, myelodysplastischem Syndrom, Mantelzell-Lymphom und follikulärem Lymphom beobachtet wurden, sind nachstehend nach Organsystem und Häufigkeit aufgelistet. Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Häufigkeitsangaben: Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1'000, <1/100); selten (≥1/10'000, <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Bronchitis (47,4%), Nasopharyngitis (34,8%), Infektionen der oberen Atemwege (26,8%), Gastroenteritis (22,5%), neutropenische Infektionen (17,9%), Pneumonien (17,1%), Rhinitis (15,0%), Sinusitis (14,0%), Influenza (13,3%), Harnwegsinfektionen (11,6%).

Häufig: Bakteriämie, Sepsis, lokale und systemische Infektionen (bakterielle, virale oder Mykosen), Cellulitis, orale Candidiasis, Infektion der Atemwege, Infektion der Lunge, Infektion der unteren Atemwege, infektiöse Enterokolitis.

Gelegentlich: Atypische Pneumonie, Pneumocystis-carinii-Pneumonie, subakute Endokarditis, ophthalmischer Herpes, Herpes Zoster, Ohreninfektionen, ösophageale Candidiasis, Virus-Reaktivierung* (Hepatitis-B-Virus oder Herpes Zoster).

Sehr selten: Progressive multifokale Leukoenzephalopathie*.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Sehr häufig: Tumor-Flare-Reaktion (13,0%).

Häufig: Akute myeloische Leukämie, myelodysplastisches Syndrom, Plattenepithelkarzinom der Haut, Basalzellkarzinom, Tumorlyse-Syndrom.

Gelegentlich: Akute T-Zell-Leukämie.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (79,0%), Thrombozytopenie (72,3%), Lymphopenie (52,2%), Anämie (43,8%), Leukopenie (36,0%), febrile Neutropenie (17,4%).

Häufig: Panzytopenie.

Gelegentlich: Granulozytopenie, hämolytische Anämie, verlängerte Koagulation, Monozytopenie, Leukozytose, Lymphadenopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Erworbene Hypogammaglobulinämie, Angioödem*, akute Graft-versus-Host-Reaktion*.

Selten: Anaphylaxie*.

Unbekannt: Organtransplantatabstossung*.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Cushing Syndrom.

Gelegentlich: Adrenale Insuffizienz, Hypothyreose, Hyperthyreose, erhöhtes oder reduziertes TSH, Hirsutismus.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokalzämie (50,0%), verminderter Appetit (34,4%), Hyponatriämie (30,5%), Hypokaliämie (29,0%), Dehydration (16,4%), Gewichtsabnahme (13,5%), Hyperglykämie (11,7%), Hypoglykämie (10,7%).

Häufig: Anorexie, Hypomagnesiämie, Flüssigkeitsretention, Gewichtszunahme, Eisenüberladung, Hypophosphatämie, Hyperkalzämie, Hyperurikämie.

Gelegentlich: Metabolische Azidose, Diabetes mellitus, Hypoalbuminämie, Kachexie, Gicht, Hyperphosphatämie, gesteigerter Appetit.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (32,8%), Depressionen (10,9%).

Häufig: Verwirrtheitszustände, Halluzinationen, Stimmungsschwankungen, Angst, Irritierbarkeit, Schläfrigkeit.

Gelegentlich: Psychotische Störungen, Hypomanie, Wahnvorstellungen, verminderte Libido, Persönlichkeitsveränderungen, Nervosität, Aggression, Albträume.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere Neuropathie (71,8%), gestörte Geschmacksempfindung (30,2%), Schwindel (29,4%), Parästhesie (22,5%), Kopfschmerzen (15,4%).

Häufig: Hirndurchblutungsstörung, Synkope, Benommenheit, Zittern, Gedächtnisstörungen, Neuralgie, Dysästhesie, periphere sensorische Neuropathie.

Gelegentlich: Cerebraler Insult, Leukoencephalopathie, Sprechstörungen, Aufmerksamkeitsstörung, Gleichgewichtsstörung, Bewegungsstörung, orale Parästhesie, psychomotorische Hyperaktivität, Anosmie, Ataxie, Dyskinesie, motorische Dysfunktion, myasthenisches Syndrom.

Augenerkrankungen

Sehr häufig: Verschwommenes Sehen (16,0%), Katarakt (13,7%).

Häufig: Sehstörungen, vermehrter Tränenfluss, Konjunktivitis.

Gelegentlich: Erblindung, retinale Arteriosklerose, retinale Venenthrombose, Keratitis, Augenirritation, trockene Augen.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Vertigo.

Gelegentlich: Taubheit, Gehörverminderung, Tinnitus, Ohrenschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern, Myokardinfarkt*, Herzversagen.

Gelegentlich: Stauungsherzinsuffizienz, Herzklappeninsuffizienz, Vorhofflattern, ventrikuläre Trigeminie, Bradykardie, Tachykardie, QT-Verlängerung, Lungenödeme, Arrhythmie.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (16,4%), tiefe Venenthrombosen (10,2%).

Häufig: Hypertonie, Flushing, Hämatom.

Gelegentlich: Kreislaufkollaps, Ischämie, Phlebitis.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (30,5%), Husten (29,4%).

Häufig: Lungenembolie, Atemnot, pleuritische Schmerzen, Hypoxie, oropharyngeale Schmerzen, Epistaxis, Rhinorrhoe, Dysphonie, Heiserkeit, Schluckauf.

Gelegentlich: Asthma, Brustschmerzen.

Selten: Interstitielle Pneumonitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Abnormale Leberfunktionstests wie erhöhte Alaninaminotransferase (ALT; 25,6%), erhöhte Aspartataminotransferase (AST; 21,4%) oder Hyperbilirubinämie (15,2%); alkalische Phosphatase im Blut erhöht (25,2%).

Häufig: Leberzellschädigung, Hepatotoxizität, erhöhte Bilirubinwerte im Blut.

Gelegentlich: Leberinsuffizienz.

Unbekannt: Akute Leberinsuffizienz, toxische Hepatitis, zytolytische Hepatitis, cholestatische Hepatitis, gemischte zytolytische/cholestatische Hepatitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (56,1%), Diarrhoe (54,5%), Übelkeit (37,4%), Dyspepsie (19,1%), Erbrechen (17,6%), Bauchschmerzen (14,7%), Stomatitis (12,2%), Mundtrockenheit (11,5%).

Häufig: Dünndarmobstruktion, Gastritis, Abdominal-Distension, Oberbauchschmerzen, Blähungen.

Gelegentlich: Gastrointestinale Blutungen, Kolitis, Proktitis, Dysphagie, Hämorrhoiden, Schmerzen im Mundbereich, Zahnfleischbluten.

Selten: Pankreatitis*.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (31,7%), Pruritus (27,5%), trockene Haut (10,6%).

Häufig: Gesichtsödeme, Erytheme, Follikulitis, Hyperpigmentierung, Exantheme, vermehrtes Schwitzen, Haarausfall, nächtliche Schweissausbrüche.

Gelegentlich: Erythema nodosum, Urtikaria, Ekzeme, Hyperkeratose, Hautfissuren, Akne, Lichen sklerosus, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Brennen der Haut, Hautabschuppungen.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom*, toxische epidermale Nekrolyse*.

Sehr selten: Arzneimittelexanthem mit Eosinophilie und systemischen Symptomen*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen (33,4%), Rückenschmerzen (33,2%), Muskelschwäche (24,4%), Muskelkrämpfe (20,1%), Arthralgie (19,0%), Gliederschmerzen (17,9%), Myalgie (14,9%), Schmerzen der Skelettmuskulatur (14,8%), Knochenschmerzen (11,8%), muskuloskelettale Brustschmerzen (11,3%).

Häufig: Myopathie, periphere Schwellungen, Nackenschmerzen.

Gelegentlich: Osteonekrose, Muskelatrophie, Spondylitis, Gelenkschwellungen, Steifheit der Skelettmuskulatur, lokale Schwellungen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Niereninsuffizienz, Nierenversagen (auch akut), akuter Nierenschaden.

Gelegentlich: Häufiges Wasserlassen, Nierentubulusnekrose, Harnverhalt, erworbenes Fanconi-Syndrom, Harninkontinenz.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Erektile Dysfunktion, Gynäkomastie, Metrorrhagie, Brustwarzenschmerz.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (73,7%), periphere Ödeme (46,6%), Asthenie (29,7%), Fieber (23,1%).

Häufig: Sturz, Schüttelfrost, nicht-kardiale Brustschmerzen, Prellung, Malaise.

Gelegentlich: Durst, Kältegefühl.

* = Erfahrung nach Marktzulassung

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In den Studien war die dosislimitierende Toxizität hauptsächlich hämatologischer Art. Im Fall einer Überdosierung sind Kontrollen (Klinik, Labor) sowie unterstützende Massnahmen angezeigt.

Lenalidomid ist nur wenig dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L04AX04

Wirkungsmechanismus

Lenalidomid ist ein Derivat von Thalidomid und liegt als Racemat vor. Es besitzt sowohl immunmodulierende als auch anti-angiogenetische Eigenschaften.

Lenalidomid bindet an das intrazelluläre Protein Cereblon (CRBN). Dieses ist Teil des Ubiquitin-Ligase-Komplexes E3, welcher das Desoxyribonukleinsäure (DNA) Damage-Binding Protein 1 (DDB1), Cullin 4 (CUL4) und Roc1 umfasst. E3-Ubiquitinligasen sind für die Polyubiquitination einer Reihe verschiedener Substratproteine verantwortlich und können möglicherweise die unter der Behandlung mit Lenalidomid zu beobachtenden pleiotropen zellulären Wirkungen erklären.

Lenalidomid hemmt die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen einschliesslich Tumornekrosefaktor α (TNF-α), Interleukin-1β (IL-1β), IL-6 und IL-12 aus den Lipopolysaccharid-(LPS-) stimulierten mononukleären Zellen des peripheren Bluts und steigert die Bildung des antiinflammatorischen Zytokins IL-10 in LPS-stimulierten Zellen.

Es induziert die Produktion von IL-2 und Interferon-1γ (IFN-1γ) und steigert die Proliferation der T-Zellen sowie die zytotoxische Aktivität der natürlichen Killer-Zellen.

Lenalidomid hemmt die Proliferation verschiedener hämatopoetischer Tumorzelllinien.

Die Kombination von Lenalidomid mit Rituximab erhöht beim follikulären Lymphom die NK-vermittelte, die antikörperabhängige und zellvermittelte Zytotoxizität (ADCC), die Bildung von Immunsynapsen und die direkte Apoptose, was zu einer erhöhten Antitumoraktivität der Kombination im Vergleich zu Monotherapien führt.

In in-vitro-Angiogenese-Modellen hemmt Lenalidomid die Angiogenese, indem es die Ausbildung von Mikrogefässen und endothelialen Zellkanälen wie auch die Migration von endothelialen Zellen verhindert. Lenalidomid hemmt ausserdem die Bildung des proangiogenetischen Faktors VEGF in PC-3-Prostatatumor-Zellen.

Pharmakodynamik

Kardiale Elektrophysiologie QT Studie

Bei Einmalgabe von Lenalidomid in einer Dosis von 10 mg oder 50 mg wurde bei gesunden männlichen Probanden keine Verlängerung des QTc-Intervalls festgestellt.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Erfahrung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die transplantierbar sind

Die Wirksamkeit (gemäss Ansprechkriterien der International Myeloma Working Group, IMWG) und Sicherheit von Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason (RVd) wurde in zwei multizentrischen klinischen Studien der Phase 3 bewertet: PETHEMA GEM2012 und IFM 2009.

PETHEMA GEM2012

Bei der PETHEMA GEM2012 Studie handelte es sich um eine randomisierte, kontrollierte, offene Multizenterstudie der Phase 3, in der 2 vor Transplantation verabreichte Konditionierungsregime (Busulfan-Melphalan und MEL200) bei Patienten, die RVd als initiale Therapie erhalten hatten, miteinander verglichen wurden. RVd wurde in sechs 4-wöchigen Zyklen (24 Wochen) gegeben. Die Patienten erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21, subkutanes Bortezomib 1,3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1-4, 9-12 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Im Anschluss an die initiale Therapie erhielten die Patienten entweder ein Konditionierungsregime mit Busulfan-Melphalan oder mit MEL200 (1:1 Randomisierung) und eine ASZT. Ausserdem erhielten die Patienten zwei zusätzliche Behandlungszyklen (8 Wochen) mit RVd im Anschluss an die ASZT. In die Studie wurden insgesamt 458 Patienten aufgenommen.

In der PETHEMA GEM2012 Studie betrug am Ende der initialen Therapie mit RVd die ≥ VGPR-Rate 67%, die CR-Rate 33% und 47% (217/458) der Studienteilnehmer waren MRD-negativ. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 64% (196/305) MRD-negativ (10^-4 Sensitivität). Die ≥ VGPR-Rate nach der Transplantation betrug 75%, die CR-Rate 44% und 59% (287/458) der Studienteilnehmer waren MRD-negativ. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 79% (271/344) MRD-negativ (10^-4 Sensitivität).

IFM 2009

Die IFM 2009 Studie war eine randomisierte, kontrollierte, offene Multizenterstudie der Phase 3 zum Vergleich von RVd mit und ohne ASZT als initiale Therapie bei transplantierbaren Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom. Die Patienten erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-14, intravenöses Bortezomib 1,3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 20 mg/Tag oral an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der sich wiederholenden 21-Tages-Zyklen. RVd wurde als acht 3-wöchige Zyklen (24 Wochen) ohne unmittelbare ASZT (Arm A) oder als drei 3-wöchige Zyklen (9 Wochen) vor der ASZT (Arm B) gegeben. Die Patienten in Arm B erhielten ausserdem zwei zusätzliche 3-wöchige Zyklen von RVd nach der ASZT. In die Studie wurden insgesamt 700 Patienten aufgenommen.

In der IFM 2009 Studie lag die ≥ VGPR-Rate am Ende der initialen Therapie bei 68% und die CR-Rate bei 31%. Von den Studienteilnehmern mit ≥ VGPR waren 57% (136/237) MRD-negativ (10^-4 Sensitivität).

Klinische Erfahrung von Lenalidomid bei Patienten mit multiplem Myelom nach autologer Stammzelltransplantation

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid wurde in zwei multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten, zweiarmigen Parallelgruppenstudien der Phase III untersucht: CALGB 100104 und IFM 2005-02. Der primäre Endpunkt beider Studien war das progressionsfreie Überleben (PFS).

CALGB 100104

Patienten zwischen 18 und 70 Jahren mit aktivem behandlungsbedürftigem multiplem Myelom und ohne bisherige Progression nach der initialen Therapie wurden in die Studie eingeschlossen.

Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1 innerhalb von 90-100 Tagen nach ASZT auf die Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder den Placebo-Arm randomisiert. Die Lenalidomid-Erhaltungsdosis betrug 10 mg einmal täglich an den Tagen 1-28 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen (und wurde bei Verträglichkeit nach 3 Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht), und die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.

Insgesamt wurden 460 Patienten randomisiert: 231 Patienten auf Lenalidomid und 229 Patienten auf Placebo. Beide Arme waren hinsichtlich demographischer und krankheitsbezogener Charakteristika vergleichbar.

Die Studie wurde nach Erreichen einer vordefinierte PFS-Schwelle in einer geplanten Zwischenauswertung auf Empfehlung des Data Monitoring Committee entblindet. Nach der Entblindung war es den Patienten im Placebo-Arm, vor der Progression der Erkrankung, gestattet in den Lenalidomid-Behandlungsarm zu wechseln.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug beim Daten Cut-off 01. Februar 2016 81,9 Monate. Das Risiko einer Progression oder Tod war zugunsten von Lenalidomid um 39% vermindert (HR = 0,61, 95%-KI = 0,48-0,76; p <0,001). Das mediane progressionsfreie Überleben betrug 56,9 Monate im Lenalidomid-Arm im Vergleich zu 29,4 Monaten im Placebo-Arm.

In der OS-Analyse betrug die beobachtete HR 0,61 (95%-KI = 0,46 - 0,81) für Lenalidomid gegenüber Placebo und wies auf ein um 39% vermindertes Sterberisiko hin. Das mediane Gesamtüberleben betrug 111,0 Monate im Lenalidomid-Arm, verglichen von 84,2 Monaten im Placebo-Arm.

IFM 2005-02

Patienten, die bei Diagnosestellung unter 65 Jahre alt waren und sich einer Hochdosis-Chemotherapie mit nachfolgender ASZT unterzogen und zum Zeitpunkt der hämatologischen Erholung zumindest eine Stabilisierung der Erkrankung erreicht hatten, wurden in die Studie eingeschlossen.

Innerhalb von 6 Monaten nach der ASZT wurden die Patienten auf die Lenalidomid-Erhaltungstherapie oder den Placebo-Arm randomisiert. Nach zwei Lenalidomid-Konsolidierungszyklen (25 mg/Tag an den Tagen 1-21 eines 28-Tage-Zyklus) betrug die Lenalidomid-Erhaltungsdosis 10 mg einmal täglich (1-28 eines 28-Tage-Zyklus; und wurde bei Verträglichkeit nach 3 Monaten auf 15 mg einmal täglich erhöht). Die Behandlung wurde bis zur Progression der Erkrankung fortgesetzt.

Insgesamt wurden 614 Patienten randomisiert: 307 Patienten auf Lenalidomid und 307 Patienten auf Placebo.

Die Behandlung wurde bei den verbliebenen 119 Studienteilnehmenden, welche die Lenalidomid-Erhaltungstherapie (Mindestbehandlungsdauer 27 Monate) erhielten, wegen einer beobachteten ungleichen Verteilung aufgetretener SPM beendet.

Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug beim Daten Cut-off 01. Februar 2016 96,7 Monate. Das Risiko einer Progression der Erkrankung oder Tod war um 43% zugunsten von Lenalidomid vermindert (HR = 0,57, 95%-KI = 0,42-0,76; p <0,001). Das mediane PFS betrug 44,4 Monate im Lenalidomid-Arm im Vergleich zu 23,8 Monaten im Placebo-Arm.

In der OS-Analyse betrug die beobachtete HR 0,90 (95%-KI = 0,72 – 1,13) für Lenalidomid gegenüber Placebo. Das mediane Gesamtüberleben betrug 105.9 Monate im Lenalidomid-Arm, verglichen mit 88,1 Monaten im Placebo-Arm.

Klinische Erfahrung mit Lenalidomid in Kombination mit Bortezomib und Dexamethason bei unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom, die nicht transplantierbar sind

Die SWOG S0777 Studie bewertete die zusätzliche Anwendung von Bortezomib zu einer Basisbehandlung mit Lenalidomid und Dexamethason als initiale Therapie, gefolgt von einer Weiterbehandlung mit Rd bis zur Progression der Erkrankung bei Patienten mit nicht vorbehandeltem multiplem Myelom, denen keine Stammzelltransplantation unmittelbar bevorstand.

Die Patienten im Behandlungsarm mit Lenalidomid, Bortezomib und Dexamethason (RVd) erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-14, intravenöses Bortezomib 1,3 mg/m² an den Tagen 1, 4, 8 und 11 sowie Dexamethason 20 mg/Tag oral an den Tagen 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12 der sich wiederholenden 21-Tage-Zyklen für bis zu acht 21 Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten im Behandlungsarm mit Lenalidomid und Dexamethason (Rd) erhielten Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 und Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen für bis zu sechs 21 Tage-Zyklen (24 Wochen). Die Patienten in beiden Behandlungsarmen nahmen kontinuierlich das Rd-Schema ein: Lenalidomid 25 mg/Tag oral an den Tagen 1-21 und Dexamethason 40 mg/Tag oral an den Tagen 1, 8, 15 und 22 der sich wiederholenden 28-Tage-Zyklen. Es war vorgesehen, die Behandlung bis zur Progression der Erkrankung fortzusetzen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Es wurden insgesamt 523 Patienten in die Studie aufgenommen, davon wurden 263 auf RVd randomisiert und 260 auf Rd. Die demographischen Daten und die krankheitsbezogenen Ausgangsmerkmale der Patienten waren zwischen den Behandlungsarmen gut ausgewogen.

Die Ergebnisse für das PFS (IRAC-Prüfung, EMA-Zensurregeln), mit Datenstichtag 01. Dezember 2016 und einem medianen Verlaufsbeobachtungszeitraum der überlebenden Studienteilnehmer von 60,6 Monaten, zeigten eine 24%ige Reduktion des Risikos für eine Progression der Erkrankung oder Tod zugunsten von RVd (HR = 0,76; 95% KI 0,62; 0,94). Das mediane Gesamt-PFS betrug 41,7 Monate (95% KI 33,1; 51,5) im RVd-Arm versus 29,7 Monate (95% KI 24,2; 37,8) im Rd-Arm.

Bei den Teilnehmern im RVd-Arm wurde eine 28%ige Reduktion des Risikos für Tod im Vergleich zum Rd-Arm beobachtet (HR = 0,72; 95% KI = 0,56 bis 0,94). Das mediane OS lag bei insgesamt 89,1 Monaten (95% KI 76,1; nicht beurteilbar) im RVd-Arm, verglichen mit 67,2 Monaten (95% KI 58,4; 90,8) im Rd-Arm. Ebenso war die ≥ VGPR-Rate im RVd-Arm (58%) höher als im Rd-Arm (32%).

Klinische Erfahrung von Lenalidomid in Kombination mit Dexamethason bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, unverblindeten, 3-armigen Studie der Phase III (MM-020) an Patienten untersucht, die entweder mindestens 65 Jahre alt waren oder bei denen, wenn sie jünger als 65 Jahre waren, eine Stammzelltransplantation nicht durchgeführt werden konnte, weil sie diese ablehnten oder weil eine Stammzelltransplantation dem Patienten aus Kostengründen oder anderen Gründen nicht zur Verfügung stand. In der Studie (MM-020) wurde Lenalidomid plus Dexamethason (Rd) über 2 unterschiedlich lange Anwendungsdauern (d.h. bis zur Progression der Erkrankung [Arm Rd] oder über bis zu achtzehn 28-Tage-Zyklen [72 Wochen, Arm Rd18]) mit Melphalan, Prednison plus Thalidomid (MPT) über maximal zwölf 42-Tage-Zyklen (72 Wochen) verglichen. Die Patienten wurden (1:1:1) auf einen der drei Behandlungsarme randomisiert. Die Patienten wurden bei der Randomisierung nach Alter (≤75 Jahre versus >75 Jahre), Stadium (ISS-Stadien I und II versus Stadium III) und Land stratifiziert. Die Patienten in den Armen Rd und Rd18 nahmen an den Tagen 1 bis 21 der 28-Tage-Zyklen einmal täglich 25 mg Lenalidomid ein. Dexamethason 40 mg wurde einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus eingenommen. Initialdosis und Therapieschema für Rd und Rd18 wurden nach Alter und Nierenfunktion angepasst. Patienten über 75 Jahren erhielten eine Dexamethason-Dosis von 20 mg einmal täglich an den Tagen 1, 8, 15 und 22 eines jeden 28-Tage-Zyklus. Alle Patienten erhielten während der Studie eine prophylaktische Antikoagulation (niedermolekulares Heparin, Warfarin, Heparin, niedrig dosierte Acetylsalicylsäure).

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (progression free survival, PFS). Insgesamt wurden 1623 Patienten in die Studie aufgenommen, wobei 535 Patienten auf Rd, 541 Patienten auf Rd18 und 547 Patienten auf MPT randomisiert wurden. Die demographischen und krankheitsbedingten Charakteristika der Patienten waren zu Studienbeginn zwischen den 3 Armen ausgewogen. Generell war die Erkrankung bei den Studienteilnehmern in einem fortgeschrittenen Stadium: 41% des gesamten Studienkollektivs wiesen ein ISS-Stadium III auf und 9% hatten eine schwere Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance [CLcr] <30 ml/min). Das mediane Alter lag in den 3 Armen bei 73 Jahren.

Das PFS war unter Rd (26,0 Monate) signifikant länger als unter MPT (21,9 Monate): HR von 0,69 (95%iges KI: 0,59-0,80; p = 0.001) was auf eine 31%ige Reduktion des Risikos einer Progression oder Tod hinweist. In den beiden Behandlungsarmen trugen Todesfälle während der Laufzeit der Studie denselben Anteil (10%) zum PFS bei. Im Rd-Arm ergab sich im Vergleich zum MPT-Arm eine Verbesserung der medianen PFS-Zeit um 4,3 Monate. Die Ansprechrate des Myeloms war unter Rd signifikant höher als unter MPT (75,1% versus 62,3%; p <0,00001), wobei bei 15,1% der Patienten im Rd-Arm ein vollständiges Ansprechen vorlag, im Vergleich zu 9,3% der Patienten im MPT-Arm. Die mediane Zeit bis zum ersten Ansprechen betrug im Rd-Arm 1,8 Monate und im MPT-Arm 2,8 Monate.

Für die Analyse des Gesamtüberlebens (OS) betrug die mediane Beobachtungszeit für alle überlebenden Patienten 37,0 Monate, mit 574 Todesereignissen bei einem 64%igen Auftreten (574/896) der letzten OS-Ereignisse. Die beobachtete HR betrug 0,78 zugunsten Rd gegenüber MPT (95%iges KI = 0,64, 0,96; nominaler p-Wert= 0,01685) bei einer 22%igen Reduzierung des Sterberisikos.

Klinische Erfahrung von Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison bei unbehandelten Patienten, die nicht transplantierbar sind

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid wurde in einer multizentrischen, randomisierten, doppelblinden, 3-armigen Studie der Phase-III (MM-015) an Patienten beurteilt, die mindestens 65 Jahre alt waren und ein Serumkreatinin <2,5 mg/dl aufwiesen. In der Studie wurde Lenalidomid in Kombination mit Melphalan und Prednison (MPR) mit oder ohne Lenalidomid-Erhaltungsmonotherapie bis zur Progression der Erkrankung verglichen mit der Kombination Melphalan plus Prednison über maximal 9 Zyklen. Die Patienten wurden im Verhältnis 1:1:1 in einen von drei Behandlungsarmen randomisiert: Arm MPR+R- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Lenalidomid als Erhaltungstherapie; Arm MPR+ p- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPR-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo; Arm MPp+ p – oral MPp (MP + Placebo)- Induktionstherapie mit der oral verabreichten MPp (MP + Placebo)-Kombination, gefolgt von Erhaltungstherapie mit einem Placebo (MPp+p).

Das progressionsfreie Überleben war gemäss dem verblindeten unabhängigen Review für MPR+R signifikant länger als für MPp+p, bei einer HR von 0,388 (95%iges KI = 0,274, 0,550), die für MPR+R auf eine 61%ige Reduktion des Risikos einer Progression der Erkrankung im Vergleich zu MPp+p hinweist.

Klinische Erfahrungen bei Patienten mit multiplem Myelom, die wenigstens eine vorangegangene Therapie erhalten haben

In zwei multizentrischen, randomisierten, placebokontrollierten, parallelgruppenkontrollierten Doppelblindstudien mit gleichem Design (MM-009 in den USA und Kanada bzw. MM-010 in Europa, Israel und Australien) wurden 353 bzw. 351 mit einem oder mehreren Chemotherapieschemata vorbehandelte Patienten mit multiplem Myelom entweder mit Lenalidomid plus Dexamethason oder mit Dexamethason behandelt.

In einer gepoolten Auswertung beider Studien betrug die mediane Zeit bis zur Progression bei Patienten unter Lenalidomid/Dexamethason 48 Wochen (95% KI: 41,1; 60,1) und bei Patienten unter Placebo/Dexamethason 20,1 Wochen (95% Kl: 19,9; 20,7). Die mediane Dauer des progressionsfreien Überlebens betrug 47,3 Wochen (95% KI: 36,9; 58,4) versus 20,1 Wochen (95% KI: 18,1; 20,3). Die Gesamtüberlebenszeit war bei Lenalidomid/Dexamethason mit 90,3 vs. 80,2 Wochen, p = 0,015, signifikant höher (die Patienten im Placeboarm konnten nach Progression bzw. nach Entblindung zum Verum wechseln; 50% wurden mit Lenalidomid/Dexamethason behandelt). Die mediane Behandlungsdauer betrug 28,1 Wochen (min: 0,1; max: 110,7).

Klinische Erfahrungen beim myelodysplastischen Syndrom

In einer multizentrischen, einarmigen, offenen Phase-II-Studie (MDS-003 in Deutschland und den USA) wurden 120 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien mit Lenalidomid 10 mg behandelt. Die Therapiedauer lag im Median bei 52,5 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) betrug 62,8%. Der Anstieg des Hämoglobinwerts lag im Median bei 5,9 g/dl. Die mediane Ansprechdauer betrug 97 Wochen. Ein deutliches zytogenetisches Ansprechen wurde bei 34,6% der Patienten und ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen bei 38,5% der Patienten beobachtet.

In einer multizentrischen, doppelblinden, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-III-Studie (MDS-004 in Europa und Israel) wurden 138 Patienten mit gesicherter Erythrozytentransfusionsabhängigkeit auf dem Boden eines MDS mit niedrigem Risiko oder intermediärem Risiko 1 mit einer zytogenetischen Deletion 5q-Anomalie mit oder ohne weitere zytogenetische Anomalien randomisiert mit Lenalidomid 10 mg, Lenalidomid 5 mg oder Placebo behandelt. Die Dauer der Doppelblindphase betrug 16-52 Wochen. Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>182 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 56,1%. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 41,3% bzw. 5,9%. Die mediane Ansprechdauer lag in der 10 mg-Gruppe bei 106 Wochen; in der 5 mg- und Placebogruppe liess sie sich hingegen nicht ermitteln. Ein deutliches bzw. ein weniger deutlich ausgeprägtes zytogenetisches Ansprechen wurde bei 24,0% bzw. 17,1% (10 mg); 10,9% bzw. 6,5% (5 mg); und 0% bzw. 0% (Placebo) der Patienten beobachtet.

Die Rate der Transfusionsunabhängigkeit (>56 Tage) lag in der 10 mg-Gruppe bei 61,0%, mit einem medianen Anstieg des Hämoglobinwerts um 6,3 g/dl. Die entsprechenden Transfusionsunabhängigkeitsraten und Hämoglobinanstiege in der 5 mg- und Placebogruppe betrugen 50,0% bzw. 7,8% und 5,1 g/dl bzw. 2,3 g/dl.

Klinische Erfahrungen beim Mantelzell-Lymphom

Bei MCL-001 handelte es sich um eine multizentrische unkontrollierte Phase-2-Studie zur Lenalidomid-Monotherapie mit dem Ziel, die Sicherheit und Wirksamkeit von Lenalidomid bei Patienten mit Mantelzell-Lymphom zu beurteilen, bei denen es nach der Behandlung mit Bortezomib oder einem Bortezomib-haltigen Schema zu einem Rezidiv gekommen war resp. die gegen diese Behandlung refraktär waren. Nur Patienten mit nachgewiesener Translokation oder Zyklin-Überexpression sowie Patienten welche für eine Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen wurden in die Studie eingeschlossen. Lenalidomid wurde an den Tagen 1–21 der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen bis zum Progress oder Auftreten einer inakzeptablen Toxizität oder Widerruf der Einwilligung verabreicht.

Voraussetzung für die Studienteilnahme war, dass die Patienten bereits mit einem Anthracyclin oder Mitoxantron, Cyclophosphamid, Rituximab und Bortezomib allein oder in Kombination vorbehandelt waren.

Eingeschlossen wurden Patienten mit einer absoluten Neutrophilenzahl (ANZ) ≥1'500 Zellen/mm³, einer Thrombozytenzahl ≥60'000 Zellen/mm³, SGOT/AST bzw. SGPT/ALT im Serum <3,0× ULN (obere Normgrenze) ausser bei dokumentierten Anhaltspunkten für einen Leberbefall durch das Lymphom, Gesamtbilirubin im Serum <1,5 × ULN ausser bei Gilbert-Syndrom oder dokumentiertem Leberbefall durch das Lymphom sowie eine (nach der Cockcroft-Gault-Formel) rechnerisch ermittelte Kreatinin-Clearance >30 ml/min.

Die primären Wirksamkeitsendpunkte der Studie MCL-001 waren die Gesamtansprechrate (ORR) und die Ansprechdauer (DOR). Ein Überblick über die Ergebnisse zur Wirksamkeit für das ITT (Intent to Treat)-Kollektiv entsprechend der Befundung durch das IRC (Independent Review Committee) findet sich in nachstehender Tabelle. Die mediane Zeit bis zum Ansprechen war 2,2 Monate (1,7 bis 13,1 Monate). Das mediane Gesamtüberleben war 19,0 Monate (95% Cl 12,5; 22,9 Monate). Das progressionsfreie Überleben bei der gesamten Studienpopulation lag bei 3,95 Monaten.

In der Studie MCL-002 wurde in der ITT-Population insgesamt ein sichtbarer Anstieg der Todesfälle innerhalb von 20 Wochen im Lenalidomid-Arm 13% (22/170) gegenüber dem Kontrollarm 7% (6/84) beobachtet. Bei Patienten mit hoher Tumorlast lagen die entsprechenden Zahlen bei 20% (16/81) und 7% (2/28).

Klinische Erfahrungen beim follikulären Lymphom

NHL-007

Bei der Studie CC-5013-NHL-007 (AUGMENT) handelt es sich um eine Phase 3, multizentrische, doppelblinde, randomisierte Studie. Untersucht wurde die Wirksamkeit und Sicherheit von Lenalidomid in Kombination mit Rituximab (R²) versus Rituximab plus Placebo bei Patienten mit rezidivierendem/refraktärem indolentem Lymphom.

Insgesamt 358 Patienten im Alter von mindestens 18 Jahren mit FL von Grad 1, 2 oder 3A (N = 295) oder histologisch gesichertem Marginalzellen-Lymphom (MZL) wurden im Verhältnis 1:1 randomisiert. Die Patienten waren zuvor mit mindestens einer systemischen Chemotherapie, Immuntherapie oder Immun-Chemotherapie behandelt worden. Die Patienten mussten mindestens 2 vorherige Dosen Rituximab erhalten haben und durften nicht Rituximab-refraktär sein.

Lenalidomid wurde in einer oralen Dosis von 20 mg einmal täglich an den ersten 21 Tagen der sich wiederholenden 28-tägigen Behandlungszyklen gegeben und zwar über 12 Zyklen oder bis zum Auftreten einer nicht akzeptablen Toxizität. Die Dosis Rituximab betrug 375 mg/m² einmal wöchentlich in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes 28-tätigen Zyklus ab Zyklus 2 bis einschliesslich Zyklus 5.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Studie war das progressionsfreie Überleben (PFS). Das mediane progessionsfreie Überleben (PFS) war im R²-Arm bei Patienten mit FL signifikant länger (39,4 Monate; 95% KI 25,1; NE) als im Kontrollarm (13,8 Monate; 95% KI: 11,2; 16,0); das Rezidivrisiko wurde um 60% reduziert (HR 0,40; 95% KI: 0,29; 0,55). Das Ergebnis des primären Endpunkts war klinisch und statistisch signifikant.

Darüber hinaus zeigen FL-Patienten im R²-Arm eine höhere Gesamtansprechrate (ORR) (ORR 80,3%; 95% CI: 72,9; 86,4) im Vergleich zur Rituximab-Monotherapie (ORR 55,4; 95% CI: 47,0; 63,6). Die mediane Ansprechzeit betrug 36,6 Monate im R²-Arm und 15,5 Monate im Kontrollarm. Die Mortalität, gemessen als Gesamtüberlebensrate (OS) nach 2 Jahren, wurde im R²-Arm um 55% (HR 0,45; 95% CI:0,22; 0,92) reduziert, das heisst nach 2 Jahren lebten 94,8% der Patienten im R² Arm verglichen mit 85,8% bei Patienten unter Rituximab-Monotherapie.

NHL-008

Die Studie NHL-008 ist eine offene und randomisierte Phase 3 Studie in Patienten (N = 232) mit rezidiviertem oder refraktärem FL (Grad 1-3B), MZL oder MCL. Im Unterschied zu Studie NHL-007 schloss Studie NHL-008 Patienten ein, die gegenüber Rituximab refraktär waren das heisst entweder nicht auf die Behandlung ansprachen, oder innerhalb von 6 Monaten nach der Rituximab-Behandlung ein Rezidiv zeigten, oder die sowohl gegenüber Rituximab als auch gegenüber der Chemotherapie refraktär waren.

Nach einer initialen gemeinsamen Behandlungsphase mit Rituximab + Lenalidomid (R²) über 12 Zyklen wurden die Patienten für die anschliessende Erhaltungstherapie randomisiert, um entweder die Kombinationstherapie R² (oder nach Zyklus 18 optional Lenalidomid-Monotherapie) oder Rituximab-Monotherapie zu erhalten.

Während der Induktionsbehandlung wurde Lenalidomid in einer Dosis von 20 mg an den Tagen 1-21 der sich wiederholenden 28-tägigen-Zyklen gegeben und zwar für bis zu 12 Zyklen oder bis eine nicht akzeptable Toxizität auftrat oder die Einwilligung zur Teilnahme an der Studie zurückgezogen wurde. Die Dosis Rituximab betrug 375 mg/m² pro Woche in Zyklus 1 (Tag 1, 8, 15 und 22) und an Tag 1 jedes zweiten 28-tägigen Zyklus (Zyklen 3, 5, 7, 9 und 11) für bis zu 12 Behandlungszyklen.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt der Induktionsphase der Studie war die Gesamtansprechrate (ORR) unter Verwendung der modifizierten Response-Kriterien der International Working Group (IWGRC) von 1999. Die vorliegenden Ergebnisse basieren auf der Interimsanalyse aus der initialen R²-Behandlungsphase.

Nach der Induktionsphase von 12 Zyklen betrug der ORR aller Studienteilnehmer mit FL (n=148) 70,3%; Rituximab-refraktäre-Patienten (N = 60) hatten einen ORR von 58,3%, während Rituximab-nicht-refraktäre Patienten (N = 88) einen ORR von 79,3% hatten.

Pharmakokinetik

Absorption

Lenalidomid wird schnell absorbiert mit einer T_max von 1 Stunde. Die orale Bioverfügbarkeit beträgt etwa 70%. Die Pharmakokinetik von Lenalidomid verläuft dosisproportional.

Bei gleichzeitiger Verabreichung mit einer fettreichen Mahlzeit wird bei gesunden Freiwilligen das Ausmass der Resorption vermindert, so dass es zu einer etwa 20%igen Abnahme der Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve (AUC) und einer 50%igen Abnahme der C_max im Plasma kommt.

Populationspharmakokinetische Analysen zeigen, dass die orale Absorptionsrate von Lenalidomid bei MCL-Patienten mit der bei Patienten mit MM oder MDS beobachteten vergleichbar ist.

Distribution

Die Bindung von Lenalidomid an Plasmaproteine ist gering (<30%). Ob Lenalidomid die Blut-Hirn-Schranke passiert, ist nicht untersucht.

Nach Verabreichung einer Tagesdosis von 25 mg tritt Lenalidomid in das Sperma über (<0,01% der Dosis). Drei Tage nach dem Absetzen des Arzneimittels ist Lenalidomid in der Samenflüssigkeit gesunder Probanden nicht mehr nachweisbar.

Metabolismus

Der Metabolismus von Lenalidomid ist gering und erfolgt nicht über Phase-I-Enzyme. Die beim Menschen in vivo im Blut auftretende Hauptkomponente ist unverändertes Lenalidomid. Als Metaboliten wurden 5-Hydroxyl-Lenalidomid und N-Acetyl-Lenalidomid identifiziert, von denen jeder weniger als 5% der Blutspiegel der Muttersubstanz erreicht.

Elimination

Ungefähr zwei Drittel einer Lenalidomid-Dosis werden unverändert über die Nieren ausgeschieden.

Die renale Clearance von Lenalidomid übersteigt die glomeruläre Filtrationsrate; daher wird Lenalidomid zumindest in gewissem Umfang aktiv sezerniert.

In den therapeutischen Dosierungen (bis 25 mg/Tag) beträgt die Halbwertszeit im Plasma bei gesunden Freiwilligen etwa 3 Stunden und liegt bei Patienten zwischen 3 und 5 Stunden.

Steady-State-Konzentrationen werden an Tag 4 erreicht. Es kommt nicht zu einer Akkumulation bei Mehrfachdosierung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Lenalidomid wird hauptsächlich als unveränderter Wirkstoff über glomeruläre Filtration und aktive tubuläre Sekretion eliminiert. Nach einer Einzeldosis von 25 mg ist bei leichtgradiger Niereninsuffizienz (ClCr 80-50 ml/min) die AUC um 25% erhöht, bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (ClCr 50-30 ml/min) ist die AUC um das 3-fache und bei schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/min) und/oder dialysepflichtiger Niereninsuffizienz (Interdialyse Periode) um das 4 bis 5-fache erhöht. Die Eliminationshalbwertszeit verlängert sich bei mässiggradiger Niereninsuffizienz um das 3-fache auf 9-10 Stunden.

Leberfunktionsstörungen

Populationspharmakokinetische Analysen schlossen Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (N = 16, Gesamtbilirubin >1,0 bis ≤1,5 × ULN oder AST > ULN) mit ein und zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion die Disposition von Lenalidomid nicht beeinflusst. Zu Patienten mit mässig bis stark eingeschränkter Leberfunktion liegen keine Daten vor.

Präklinische Daten

Kurzzeit-/Langzeittoxizität

Lenalidomid weist ein geringes Potenzial für akute Toxizität auf; bei Nagetieren betrugen die niedrigsten letalen Dosen nach oraler Verabreichung mehr als 2'000 mg/kg. Die Langzeitverabreichung von Lenalidomid führte bei Ratten, am auffälligsten bei weiblichen Tieren, zu einer Mineralisation des Nierenbeckens. Die Dosis, bei der keine Nebenwirkungen auftreten (no observed adverse effect level, NOAEL), wird für Ratten auf weniger als 75 mg/kg geschätzt und ist damit, basierend auf der AUC, um etwa das 25-fache höher als die menschliche Tagesexposition bei einer Dosis von 25 mg/Tag. Bei Affen führten wiederholte orale Gaben zu einer dosisabhängigen Abnahme der Neutrophilen-Zahl; dieser Effekt ist durch die pharmakodynamische Wirkung des Wirkstoffes bedingt. Wiederholte orale Gaben von 4 und 6 mg/kg an Affen über einen Zeitraum von bis zu 20 Wochen führten zu Mortalität und erheblicher Toxizität (deutliche Gewichtsabnahme, Abnahme der Zahl roter und weisser Blutkörperchen sowie der Thrombozytenzahl, multiple Organblutungen, Entzündungen des Gastrointestinaltraktes, Atrophie des Lymphgewebes und des Knochenmarks). Die Verabreichung von 1 und 2 mg/kg/Tag über 52 Wochen führte bei Affen zu Veränderungen im Zellanteil des Knochenmarks, einer leichten Abnahme des Verhältnisses myeloider zu erythroiden Zellen und zu Thymusatrophie. Bei 1 mg/kg/Tag wurde eine geringe Suppression der Leukozytenzahl beobachtet. Der NOAEL lag bei 1 mg/kg/Tag. Die AUC-Exposition entspricht bei dieser Dosis der human-therapeutischen Exposition bei 25 mg/Tag.

Mutagenität/Karzinogenität

In-vitro- (bakterielle Mutationen, menschliche Lymphozyten, Mauslymphom, embryonale Zelltransformation beim Syrischen Hamster) und in-vivo- (Mikronukleustest an Ratten) Mutagenitätsstudien zeigten keine wirkstoffbedingten Effekte, weder auf genetischer noch auf chromosomaler Ebene. Kanzerogenitätsstudien mit Lenalidomid wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

An Ratten, Kaninchen und Affen wurden Studien zur Entwicklungstoxizität (embryo-fötale Toxizität/Teratogenität) durchgeführt. In einer Studie an Affen wurde Lenalidomid in Dosen von bis zu 4 mg/kg/Tag verabreicht. Die Studienergebnisse zeigen, dass die Gabe von Lenalidomid an trächtige weibliche Affen zu Missbildungen bei den Nachkommen führte, welche vergleichbar zu Thalidomidmissbildungen waren.

Bei Kaninchen, welche eine orale Gabe von 3, 10 und 20 mg/kg/Tag erhielten, war die Entwicklungstoxizität bei Dosierungen von 10 und 20 mg/kg/Tag charakterisiert durch leicht reduziertes Körpergewicht der Feten, häufigere Postimplantationsverluste (frühe und späte Resorptionen und intrauterine Todesfälle), sowie makroskopische äussere Befunde bei den Feten, verbunden mit Morbidität und pharmakotoxischen Effekten durch Lenalidomid (violette Verfärbung der Haut am ganzen Körper). Bei 10 mg und 20 mg/kg/Tag wurden bei den Feten Veränderungen von Weichteilen und Skelett beobachtet, die jedoch für den verwendeten Kaninchenstamm typisch sind. Die maternale und entwicklungsbezogenen NOAELs für Lenalidomid betrugen bei Kaninchen 3 mg/kg/Tag.

Wie aus früheren Thalidomiduntersuchungen an Ratten bekannt, zeigte auch eine embryo-fötale Entwicklungsstudie an Ratten bei Lenalidomid-Gaben bis zu 500 mg/kg/Tag keine teratogene Wirkung. Bei Gaben von 100, 300 oder 500 mg/kg/Tag zeigte sich eine minimale maternale Toxizität, unter anderem geringe, vorübergehende Reduzierung der durchschnittlichen Körpergewichtszunahme und Nahrungsaufnahme.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung und nicht über 30°C lagern. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Wie bei den Zytostatika ist auch bei der Handhabung und Entsorgung von Lenalidomid-Teva besondere Vorsicht geboten (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Zulassungsnummer

67460 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Teva Pharma AG, Basel.

Stand der Information

Januar 2020.

Interne Versionsnummer: 5.0

Composizione

Principi attivi

Lenalidomid-Teva 2.5 mg: 2,5 mg di lenalidomide come lenalidomide cloridrato monoidrato.

Lenalidomid-Teva 5 mg: 5 mg di lenalidomide come lenalidomide cloridrato monoidrato.

Lenalidomid-Teva 7.5 mg: 7,5 mg di lenalidomide come lenalidomide cloridrato monoidrato.

Lenalidomid-Teva 10 mg: di lenalidomide come lenalidomide cloridrato monoidrato.

Lenalidomid-Teva 15 mg: di lenalidomide come lenalidomide cloridrato monoidrato.

Lenalidomid-Teva 20 mg: di lenalidomide come lenalidomide cloridrato monoidrato.

Lenalidomid-Teva 25 mg: di lenalidomide come lenalidomide cloridrato monoidrato.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula:

Silice colloidale anidra, cellulosa microcristallina (tipo 301), croscaramellosa sodica tipo A, talco.

Guscio della capsula:

Lenalidomid-Teva 2.5 mg: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) e indaco carminio (E132).

Lenalidomid-Teva 5 mg: gelatina, titanio diossido (E171).

Lenalidomid-Teva 7.5 mg: gelatina, titanio diossido (E171) e ossido di ferro giallo (E172).

Lenalidomid-Teva 10 mg: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) e indaco carminio (E132).

Lenalidomid-Teva 15 mg: gelatina, titanio diossido (E171) e ossido di ferro giallo (E172).

Lenalidomid-Teva 20 mg: gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro giallo (E172) e indaco carminio (E132).

Lenalidomid-Teva 25 mg: gelatina, titanio diossido (E171).

Inchiostro:

Gommalacca, glicole propilenico, ossido di ferro nero (E172), potassio idrossido e soluzione concentrata di ammoniaca.

Lenalidomid-Teva 2.5 mg e 5 mg contengono al massimo 0,012 mg di sodio.

Lenalidomid-Teva 7.5 mg contiene al massimo 0,018 mg di sodio.

Lenalidomid-Teva 10 mg contiene al massimo 0,024 mg di sodio.

Lenalidomid-Teva 15 mg contiene al massimo 0,036 mg di sodio.

Lenalidomid-Teva 20 mg contiene al massimo 0,048 mg di sodio.

Lenalidomid-Teva 25 mg contiene al massimo 0,060 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsule rigide da 2,5 mg, 5 mg, 7,5 mg, 10 mg, 15 mg, 20 mg e 25 mg di lenalidomide come lenalidomide cloridrato monoidrato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Lenalidomid-Teva, in associazione con bortezomib e desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato.

Lenalidomid-Teva è indicato nel trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo come terapia di mantenimento dopo il trapianto autologo di cellule staminali.

Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone o Lenalidomid-Teva in associazione con melfalan e prednisone, seguiti da una terapia di mantenimento con Lenalidomid-Teva, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto.

Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone è indicato per il trattamento di pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia farmacologica.

Lenalidomid-Teva è indicato per il trattamento di pazienti con anemia trasfusione-dipendente dovuta a sindrome mielodisplastica a basso rischio o a rischio intermedio‑1, associata ad anomalia citogenetica da delezione del 5q, con o senza altre anomalie citogenetiche.

Lenalidomid-Teva è indicato per il trattamento di pazienti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario dopo una precedente terapia comprendente bortezomib e chemioterapia/rituximab.

Lenalidomid-Teva in associazione con rituximab (anticorpo anti-CD20) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma follicolare (grado 1-3A) recidivato o refrattario (vedere «Proprietà/Effetti»).

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato e monitorato da ematologi o oncologi esperti.

Mieloma multiplo

Lenalidomid-Teva, in associazione con bortezomib e desametasone, in pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato

• Terapia iniziale: Lenalidomid-Teva in associazione con bortezomib e desametasone

Il trattamento con Lenalidomid-Teva in associazione con bortezomib e desametasone non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è <1,0 x 10⁹/l e/o la conta piastrinica è <50 x 10⁹/l.

La dose iniziale raccomandata di Lenalidomid-Teva è di 25 mg per via orale una volta al giorno

1. nei giorni 1-14 di ciascun ciclo di trattamento di 21 giorni, oppure
2. nei giorni 1-21 di ciascun ciclo di trattamento di 28 giorni.

Il bortezomib deve essere somministrato mediante iniezione sottocutanea (1,3 mg/m² di superficie corporea) due volte alla settimana, nei giorni 1, 4, 8 e 11 di ciascun ciclo di 21 giorni o di 28 giorni.

La dose raccomandata del desametasone è di

1. 20 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 oppure
2. 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni da 1 a 4 e da 9 a 12 di ciascun ciclo.

Si raccomandano fino a otto cicli di 21 giorni o sei cicli di 28 giorni (terapia iniziale di 24 settimane).

Tabella 1. Regime posologico raccomandato per Lenalidomid-Teva in associazione con bortezomib e desametasone

oppure

• Proseguimento del trattamento nei pazienti non sottoposti a trapianto di cellule staminali: Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone fino alla progressione della malattia

Proseguimento del trattamento con Lenalidomid-Teva 25 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni 1-21 di cicli ripetuti di 28 giorni, in associazione con il desametasone. La dose raccomandata del desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno, nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. Il trattamento può continuare fino alla progressione della malattia o alla comparsa di intolleranza.

• Proseguimento del trattamento: trapianto autologo di cellule staminali

Nei pazienti il cui trattamento proseguirà con un trapianto autologo di cellule staminali, si deve procedere a una mobilizzazione delle cellule staminali emopoietiche entro i primi 4 cicli della terapia iniziale.

Lenalidomid-Teva in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali

Successivamente al trapianto autologo di cellule staminali, la terapia di mantenimento con Lenalidomid-Teva deve essere iniziata dopo un adeguato recupero dei valori ematologici. II trattamento con Lenalidomid-Teva non deve essere iniziato se l'ANC è <1,0 x 10⁹/l e/o la conta piastrinica è <75 x 10⁹/l.

Posologia raccomandata

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg di Lenalidomid-Teva per via orale una volta al giorno, somministrata continuativamente (nei giorni 1‑28 di cicli ripetuti di 28 giorni) fino alla progressione della malattia o alla comparsa di intolleranza. Dopo tre cicli di 28 giorni di terapia di mantenimento continuativa con Lenalidomid-Teva, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata.

Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone fino alla progressione della malattia in pazienti non precedentemente trattati, che non sono eleggibili al trapianto

II trattamento con Lenalidomid-Teva non deve essere iniziato se l'ANC è <1,0 x 10⁹/l e/o la conta piastrinica è <50 x 10⁹/l.

Posologia raccomandata

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di Lenalidomid-Teva per via orale una volta al giorno nei giorni 1‑21 di cicli ripetuti di 28 giorni. La dose raccomandata del desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. Il trattamento con Lenalidomid-Teva e desametasone può continuare fino alla progressione della malattia o alla comparsa di intolleranza.

Lenalidomid-Teva in associazione con melfalan e prednisone, seguito da monoterapia di mantenimento, in pazienti non precedentemente trattati, non eleggibili al trapianto

II trattamento con Lenalidomid-Teva non deve essere iniziato se l'ANC è <1,5 x 10⁹/l e/o la conta piastrinica è <75 x 10⁹/l.

Posologia raccomandata

La dose iniziale è Lenalidomid-Teva 10 mg/die per via orale nei giorni 1‑21 di cicli ripetuti di 28 giorni per un massimo di 9 cicli, melfalan 0,18 mg/kg per via orale nei giorni 1‑4 di cicli ripetuti di 28 giorni, prednisone 2 mg/kg per via orale nei giorni 1‑4 di cicli ripetuti di 28 giorni.

I pazienti che hanno completato i 9 cicli, o che non sono in grado di completare la terapia combinata a causa di intolleranza, sono trattati con Lenalidomid-Teva in monoterapia, a una dose di 10 mg/die per via orale nei giorni 1‑21 di cicli ripetuti di 28 giorni fino alla progressione della malattia.

Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone in pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di Lenalidomid-Teva per via orale una volta al giorno, nei giorni 1‑21 di cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni. Durante i primi 4 cicli di trattamento, la dose raccomandata del desametasone è di 40 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1–4, 9–12 e 17–20 di ciascun ciclo di 28 giorni e successivamente di 40 mg una volta al giorno nei giorni 1–4. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabili.

Sindrome mielodisplastica

La dose iniziale raccomandata è di 10 mg di Lenalidomid-Teva per via orale una volta al giorno nei giorni 1‑21 di cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni. Nel caso in cui, entro 16 settimane dall'inizio della terapia con Lenalidomid-Teva, non si evidenzi almeno una lieve risposta, vale a dire un miglioramento di almeno il 50%, si raccomanda di interrompere il trattamento per assenza di efficacia.

Linfoma mantellare recidivato o refrattario

La dose iniziale raccomandata è di 25 mg di Lenalidomid-Teva al giorno per via orale nei giorni 1‑21 di cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni. Il trattamento deve continuare fino alla progressione della malattia o alla comparsa di tossicità inaccettabili.

Linfoma follicolare (FL) in associazione con rituximab (regime R²)

Il trattamento con Lenalidomid-Teva non deve essere iniziato se la conta assoluta dei neutrofili (ANC) è <1 x 10⁹/l e/o la conta piastrinica è <50 x 10⁹/l, a meno che ciò non sia la conseguenza di un'infiltrazione del midollo osseo da parte del linfoma.

La dose iniziale raccomandata di Lenalidomid-Teva è di 20 mg per via orale una volta al giorno nei giorni 1-21 dei cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni, per un massimo di 12 cicli di trattamento. La dose iniziale raccomandata di rituximab è di 375 mg/m² per via endovenosa (e.v.) una volta alla settimana nel ciclo 1 (giorni 1, 8, 15 e 22) e il giorno 1 di ogni ciclo di 28 giorni nei cicli dal 2 al 5 compreso.

Aggiustamento della dose

La posologia di Lenalidomid-Teva o degli altri medicamenti utilizzati nell'ambito di un trattamento combinato (desametasone, melfalan, prednisone, bortezomib, rituximab) deve essere aggiustata in base ai risultati clinici e ai valori di laboratorio.

Riguardo agli aggiustamenti della dose dovuti a tossicità per medicamenti diversi da Lenalidomid-Teva utilizzati nell'ambito di un trattamento combinato, consultare la relativa informazione professionale.

Tossicità ematologica

Aggiustamenti della dose raccomandati durante il trattamento e alla ripresa del trattamento

Per la gestione di trombocitopenia o neutropenia di grado 3 o 4, o di altra tossicità di grado 3 o 4 ritenuta correlata a lenalidomide, si raccomandano gli aggiustamenti della dose descritti di seguito in base all'indicazione.

Lenalidomid-Teva in associazione con bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattati

^aA discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità comparsa a qualsiasi livello di dose, viene somministrato il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenuto il livello di dose della lenalidomide.

Lenalidomid-Teva in pazienti sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali

^a Dopo tre cicli di 28 giorni di terapia di mantenimento continuativa con Lenalidomid-Teva, la dose può essere aumentata a 15 mg per via orale una volta al giorno, se tollerata.

^a A discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità comparsa a qualsiasi livello di dose, viene somministrato il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenuto il livello di dose della lenalidomide.

Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone in pazienti non precedentemente trattati che non sono eleggibili al trapianto

^a Se si verifica una tossicità dose-limitante (DLT) > giorno 15 di un ciclo, il trattamento con la lenalidomide verrà sospeso almeno per il resto del ciclo di 28 giorni in corso.

^a A discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità comparsa a qualsiasi livello di dose, viene somministrato il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenuto il livello di dose della lenalidomide.

In caso di riduzione della dose di lenalidomide a causa di DLT ematologica, la dose della lenalidomide può essere nuovamente aumentata, a giudizio del medico curante, al livello di dose successivo (fino alla dose iniziale), qualora la continuazione della terapia con lenalidomide/desametasone abbia prodotto un miglioramento della funzione del midollo osseo (assenza di DLT per almeno 2 cicli consecutivi e ANC ≥1500/µl con una conta piastrinica ≥100'000 all'inizio di un nuovo ciclo al livello di dose attuale).

Lenalidomid-Teva in associazione con melfalan e prednisone, seguito da monoterapia di mantenimento, in pazienti non eleggibili al trapianto

^a A discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità comparsa a qualsiasi livello di dose, viene somministrato il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenuto il livello di dose della lenalidomide.

Mieloma multiplo (MM) con almeno una precedente terapia, sindrome mielodisplastica (MDS) e linfoma mantellare (MCL)

Per le indicazioni MM dopo almeno una precedente terapia o MDS, in caso di trombocitopenia con calo dei valori a <25 x 10⁹/l, o neutropenia con calo dei valori a <0,5 x 10⁹/l, il trattamento con la lenalidomide deve essere sospeso.

Per l'indicazione MCL, in caso di trombocitopenia con calo dei valori a <50 x 10⁹/l, o neutropenia con calo dei valori a <0,5 x 10⁹/l, o a <1 x 10⁹/l per almeno 7 giorni, o a <1 x 10⁹/l con associata temperatura ≥38,5 °C, il trattamento con la lenalidomide deve essere sospeso.

Dopo la normalizzazione della conta piastrinica/dei neutrofili, il trattamento deve essere continuato al dosaggio successivo più basso. In caso di ricomparsa, la dose deve essere ulteriormente ridotta. In caso di comparsa di tossicità al di sotto del dosaggio più basso, il trattamento con la lenalidomide deve essere interrotto.

Nel MM dopo almeno una precedente terapia, la prima riduzione della dose è 15 mg/die, in caso di nuova tossicità 10 mg/die e successivamente 5 mg/die.

Nella MDS la prima riduzione della dose è 5 mg/die, in caso di nuova comparsa si raccomanda una seconda riduzione della dose di 2,5 mg al giorno o 5 mg ogni 2 giorni. In caso di ricomparsa della tossicità, si raccomanda una terza riduzione della dose a 5 mg due volte alla settimana.

Nei pazienti con MCL che dopo più di 3 mesi di trattamento con Lenalidomid-Teva a una dose più bassa non hanno evidenziato alcuna risposta si deve considerare il passaggio a un'altra terapia.

Linfoma follicolare (LF)

^a Per la dose iniziale in pazienti con disturbi della funzionalità renale, vedere la sezione seguente.

^b Solo per la dose iniziale regolata in pazienti con insufficienza renale moderata.

^a vedere la sezione «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»

ª A discrezione del medico, se la neutropenia è l'unica tossicità comparsa a qualsiasi livello di dose, viene somministrato il fattore stimolante le colonie granulocitarie (G-CSF) e mantenuto il livello di dose della lenalidomide.

^b vedere la sezione «Pazienti con disturbi della funzionalità renale»

Altri motivi

In caso di comparsa di eruzione cutanea non esfoliativa (con formazione di vesciche) di grado 3, di neuropatia di grado 3 o di una reazione allergica di grado 2, la terapia deve essere sospesa. Dopo la regressione di tali manifestazioni fino a ≤ grado 1, la terapia può essere ripresa al livello di dose successivo più basso.

In caso di comparsa di eruzione cutanea esfoliativa (con formazione di vesciche), di eruzione cutanea non esfoliativa (con formazione di vesciche) di grado 4, di neuropatia di grado 4 o di una reazione allergica ≥ grado 3, il trattamento con Lenalidomid-Teva deve essere interrotto.

In caso di comparsa di stipsi (≥ grado 3), la terapia deve essere sospesa e deve essere istituito un trattamento per tale sintomo. Dopo la regressione della stipsi fino a ≤ grado 2, la terapia può essere ripresa al livello di dose successivo più basso.

In caso di comparsa di trombosi venosa/embolia (≥ grado 3), la terapia deve essere sospesa e deve essere istituito un trattamento anticoagulante. La terapia può essere ripresa a giudizio del medico (mantenimento del livello di dose).

In caso di angioedema, anafilassi, eruzione cutanea di grado 4, eruzione cutanea esfoliativa o bollosa o in caso di sospetta sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) o reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), si deve interrompere il trattamento con Lenalidomid-Teva; dopo l'interruzione dovuta a queste reazioni, il trattamento non deve essere più ripreso.

Altre tossicità di grado 3/4

In caso di comparsa di altre tossicità di grado 3/4 attribuite a Lenalidomid-Teva, il trattamento deve essere interrotto ed eventualmente ripreso dopo che la tossicità è regredita a ≤ grado 2, a giudizio del medico, alla dose successiva più bassa.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Lenalidomid-Teva non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica e non vi sono specifiche raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In caso di insufficienza renale lieve (ClCr 80-50 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose.

Per il trattamento dei pazienti con MM a una dose iniziale di 25 mg, per i pazienti con linfoma follicolare a una dose iniziale di 20 mg e per i pazienti con MM o MDS a una dose iniziale di 10 mg, si raccomandano, all'inizio e nel corso della terapia, i seguenti aggiustamenti della dose in caso di insufficienza renale moderata (30≤ ClCr <50 ml/min) o grave (ClCr <30 ml/min) o insufficienza renale allo stadio terminale:

^a Dopo 2 cicli la dose può essere aumentata a 15 mg/die, qualora il paziente non risponda al trattamento ma tolleri il medicamento.

^b La dose può essere aumentata a 10 mg/die, qualora il paziente tolleri il medicamento.

^c Dopo 2 cicli la dose può essere aumentata a 15 mg/die, qualora il paziente tolleri il medicamento.

Nel trattamento dei pazienti affetti da MCL, si prevede un effetto della funzionalità renale sul livello plasmatico del principio attivo di Lenalidomid-Teva analogo a quello osservato nei pazienti affetti da MM, MDS e FL. Nei pazienti affetti da MCL con disturbo della funzionalità renale deve essere considerata una corrispondente riduzione della dose. Nei pazienti affetti da MCL con clearance della creatinina tra 30 e 60 ml/min si deve prestare attenzione a non superare la dose iniziale di 10 mg.

Pazienti anziani

Non sono necessari aggiustamenti della dose. Poiché nei pazienti anziani è prevedibile una riduzione della funzionalità renale, è necessario un monitoraggio regolare di tale funzionalità. La lenalidomide è stata utilizzata negli studi clinici in pazienti fino a 95 anni d'età.

Pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato, non eleggibili al trapianto

Per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, la dose iniziale del desametasone è di 20 mg/die nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni.

Non si raccomandano aggiustamenti della dose per i pazienti di età superiore a 75 anni trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone.

Bambini e adolescenti

Lenalidomid-Teva non è stato studiato nei pazienti pediatrici e non deve perciò essere utilizzato in questa fascia d'età.

Modo di somministrazione

Le capsule di Lenalidomid-Teva devono essere assunte circa alla stessa ora, con o senza cibo, con un po' d'acqua. Le capsule non devono essere aperte o masticate. Lavarsi le mani subito dopo il contatto con le capsule. Prestare attenzione per evitare che la polvere contenuta nelle capsule (ad es. se la capsula è danneggiata) venga inspirata o entri in contatto con la cute o le mucose. In caso di contatto cutaneo, lavare la zona interessata con acqua e sapone; in caso di contatto oculare, sciacquare con acqua.

Se il paziente dimentica di assumere una dose di Lenalidomid-Teva e sono trascorse meno di 12 ore dall'ora prevista per la sua assunzione, può ancora prendere la dose. Se invece sono trascorse più di 12 ore, il paziente non deve prendere la dose dimenticata, ma aspettare il giorno seguente e assumere la dose successiva alla solita ora. Non devono essere prese 2 dosi contemporaneamente.

Controindicazioni

Gravidanza.

Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Ipersensibilità alla lenalidomide o a uno qualsiasi degli eccipienti.

Avvertenze e misure precauzionali

Programma di prevenzione della gravidanza

Programma per le pazienti di sesso femminile

Le condizioni del Programma di prevenzione della gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire.

Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile

Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata potenzialmente fertile a meno che non sia soddisfatta almeno una delle seguenti condizioni:

• Età ≥50 anni e amenorrea naturale per ≥1 anno*
• Insufficienza ovarica precoce confermata
• Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale, sterilizzazione tubarica o isterectomia
• Genotipo XY, sindrome di Turner, aplasia uterina

* L'amenorrea conseguente a una terapia antitumorale non esclude la potenziale fertilità.

Orientamento

La lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni:

• La paziente è consapevole del rischio teratogeno atteso per il feto.
• La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l'intera durata del trattamento (inclusi i periodi di interruzione del trattamento) e fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento.
• Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace.
• La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci.
• La paziente è informata e consapevole delle conseguenze di una gravidanza e della necessità di consultare immediatamente il medico in caso di presunta gravidanza.
• La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza ogni 4 settimane.
• La paziente dichiara di avere compreso i rischi e le misure di sicurezza necessarie associate all'assunzione di lenalidomide.

In caso di donne potenzialmente fertili, il medico prescrivente deve assicurarsi che

• La paziente soddisfi i criteri sopra indicati.
• La paziente rispetti le condizioni per la prevenzione della gravidanza, compresa la conferma che la paziente abbia un adeguato livello di comprensione.
• La paziente abbia utilizzato misure contraccettive sufficienti per almeno 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, e che continui a utilizzare misure contraccettive efficaci per l'intera durata del trattamento (inclusi i periodi di interruzione del trattamento) e per almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento. Le pazienti che necessitano di un trattamento immediato con la lenalidomide devono adottare una contraccezione adeguata, compreso l'uso del preservativo durante i 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento.
• L'esito del test di gravidanza prima dell'inizio del trattamento sia negativo.

Contraccezione

Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare metodi contraccettivi efficaci per 4 settimane prima dell'inizio del trattamento, per l'intera durata del trattamento (inclusi i periodi di interruzione del trattamento) e fino a 4 settimane dopo la fine del trattamento. Le pazienti che necessitano di un trattamento immediato con la lenalidomide devono adottare una contraccezione efficace, compreso l'uso del preservativo durante i 7 giorni precedenti l'inizio del trattamento. Nel caso in cui non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un consultorio medico per ricevere una consulenza completa riguardo ai metodi contraccettivi efficaci.

Le procedure seguenti possono essere considerate metodi contraccettivi efficaci:

• Metodi indipendenti dalla paziente:
  • Impianto
  • Medrossiprogesterone acetato depot
  • Sterilizzazione
• Metodi dipendenti dalla paziente:
  • Astinenza dai rapporti sessuali eterosessuali
  • Rapporti eterosessuali solo con partner di sesso maschile vasectomizzati; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale
  • Contraccettivi orali contenenti solo progesterone.

A causa dell'aumentato rischio di tromboembolia venosa con la lenalidomide, è sconsigliato l'uso di contraccettivi orali di tipo combinato. Qualora la paziente utilizzi già contraccettivi orali di tipo combinato, si deve considerare il passaggio a un diverso metodo contraccettivo. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4‑6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. Qualora non sia possibile utilizzare altri metodi, si deve considerare una profilassi trombotica durante l'uso continuato dei contraccettivi orali di tipo combinato. La paziente deve essere adeguatamente informata in merito al rischio di tromboembolia venosa.

I sistemi intrauterini presentano un aumentato rischio di infezioni al momento dell'inserimento e possono causare sanguinamenti vaginali irregolari. Questi metodi non sono perciò raccomandati.

Test di gravidanza

Nelle pazienti potenzialmente fertili, si devono eseguire test di gravidanza con una sensibilità minima per l'hCG di 25 UI/ml.

Ogni caso di paziente con un test di gravidanza positivo deve essere immediatamente notificato allo Swiss Teratogen Information Service (STIS) di Losanna, utilizzando il formulario «Notifica di reazioni avverse (RA) da farmaci» di Swissmedic.

Prima di iniziare il trattamento

Un test di gravidanza deve essere eseguito durante il consulto in cui viene prescritta la lenalidomide, oppure nei tre giorni precedenti la visita dal medico prescrivente, dopo che la paziente ha usato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane. Il test deve garantire che la paziente non sia in stato di gravidanza al momento di iniziare il trattamento con la lenalidomide.

Prima di iniziare il trattamento, se è necessario un trattamento immediato

Deve essere eseguito immediatamente un test quantitativo dell'hCG nel siero. Dopo una contraccezione efficace, compreso l'uso del preservativo per 7 giorni, questo test deve essere ripetuto. Qualora entrambi i test confermino che la paziente non è in gravidanza, è possibile iniziare il trattamento.

Durante il trattamento e al termine del trattamento

Un test di gravidanza deve essere ripetuto ogni 4 settimane e anche 4 settimane dopo la fine del trattamento. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti durante la visita medica per la prescrizione della lenalidomide, oppure nei tre giorni precedenti.

Idealmente, i test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione della lenalidomide dovrebbero essere eseguiti nello stesso giorno. La dispensazione della lenalidomide deve essere effettuata entro un massimo di 7 giorni dopo la prescrizione.

Programma per i pazienti di sesso maschile

I dati preclinici dimostrano che nei pazienti di sesso maschile trattati con lenalidomide, il principio attivo è presente nel liquido seminale. I pazienti di sesso maschile con partner potenzialmente fertili devono quindi usare il preservativo durante i rapporti sessuali, nel corso del trattamento con Lenalidomid-Teva e per almeno 7 giorni dopo il termine del trattamento. Gli uomini che assumono Lenalidomid-Teva devono soddisfare le seguenti condizioni:

• I pazienti devono essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di rapporto sessuale con una donna potenzialmente fertile.
• I pazienti devono essere consapevoli della necessità e accettare di utilizzare i preservativi per l'intera la durata del trattamento (inclusi i periodi di interruzione del trattamento) e per 7 giorni dopo la fine del trattamento, nel caso in cui abbiano rapporti sessuali con una donna potenzialmente fertile.

Il medico prescrivente deve assicurarsi che i pazienti di sesso maschile siano consapevoli della necessità e accettino di utilizzare preservativi per l'intera la durata del trattamento (inclusi i periodi di interruzione del trattamento) e per 7 giorni dopo la fine del trattamento, nel caso in cui abbiano rapporti sessuali con una donna potenzialmente fertile.

I pazienti non devono donare liquido seminale durante il trattamento con Lenalidomid-Teva e per i 7 giorni successivi.

Ulteriori precauzioni di impiego

I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicamento ad altre persone e a restituire al medico o al farmacista le capsule non utilizzate dopo la fine del trattamento.

Altre avvertenze e misure precauzionali

Neutropenia e trombocitopenia

La neutropenia e la trombocitopenia sono tra le più importanti tossicità dose-limitanti della lenalidomide. Deve essere perciò eseguito un esame emocromocitometrico con formula leucocitaria, conta piastrinica, concentrazione di emoglobina ed ematocrito.

Può essere necessaria una sospensione del trattamento e/o una riduzione della dose (vedere «Posologia/Impiego»). I pazienti neutropenici devono essere monitorati per rilevare eventuali segni di infezione. I pazienti e i medici sono invitati a tenere sotto osservazione eventuali segni e sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto in caso di utilizzo concomitante di medicamenti che possono aumentare il rischio di sanguinamento. Qualora si osservi tale tossicità, devono essere attuate misure adeguate.

Nei pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato, che sono eleggibili al trapianto e assumono Lenalidomid-Teva in associazione con bortezomib e desametasone, il quadro emocromocitometrico deve essere valutato ogni 7 giorni (una volta alla settimana) durante il primo ciclo di trattamento e in seguito prima di iniziare ciascun ciclo successivo. In caso di continuazione del trattamento con Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone, si richiedono controlli mensili (ogni 4 settimane).

Nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali che assumono Lenalidomid-Teva, la valutazione del quadro emocromocitometrico deve essere eseguita ogni 7 giorni (una volta alla settimana) durante i primi due cicli di 28 giorni, ogni 2 settimane (giorno 1 e giorno 15) durante il terzo ciclo di 28 giorni e successivamente ogni 28 giorni (4 settimane).

Nei pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto e che assumono Lenalidomid-Teva in associazione con melfalan e prednisone, la valutazione del quadro emocromocitometrico deve essere eseguita ogni 7 giorni (1 settimana) nel primo ciclo (28 giorni), ogni 14 giorni (2 settimane) fino al termine di 9 cicli e successivamente ogni 28 giorni (4 settimane).

Nei pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto e che assumono Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone, la valutazione del quadro emocromocitometrico deve essere eseguita ogni 7 giorni (una volta alla settimana) durante i primi 2 cicli, il giorno 1 e il giorno 15 del terzo ciclo e successivamente ogni 28 giorni (4 settimane).

Nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia e che assumono Lenalidomid-Teva in associazione con desametasone, un controllo del quadro emocromocitometrico deve essere eseguito ogni 14 giorni (2 settimane) nelle prime 12 settimane e successivamente una volta al mese.

Nei pazienti che assumono Lenalidomid-Teva per il trattamento della MDS con anomalia da delezione del 5q, un controllo del quadro emocromocitometrico deve essere eseguito una volta alla settimana nelle prime 8 settimane e successivamente una volta al mese.

Nei pazienti che assumono Lenalidomid-Teva per il trattamento del MCL, la valutazione del quadro emocromocitometrico deve essere eseguita una volta alla settimana nel primo ciclo (28 giorni), ogni 2 settimane durante i cicli 2‑4 e successivamente una volta al mese.

Nei pazienti con linfoma follicolare precedentemente trattato sottoposti a terapia con Lenalidomid-Teva e rituximab, il monitoraggio deve essere effettuato una volta alla settimana nelle prime 3 settimane del ciclo 1 (28 giorni), ogni 2 settimane dal ciclo 2 al ciclo 4 compreso e poi all'inizio di ogni ciclo successivo.

Infezioni con o senza neutropenia

I pazienti affetti da mieloma multiplo sono soggetti allo sviluppo di infezioni, inclusa la polmonite. Durante il trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone è stata osservata una percentuale più elevata di infezioni, rispetto al trattamento con MPT. Infezioni di grado ≥3 si sono verificate nel contesto della neutropenia in meno di un terzo dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti per la comparsa di infezioni devono essere monitorati attentamente. Tutti i pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico al primo segno di infezione (ad es. tosse, febbre, ecc.), affinché un trattamento tempestivo possa ridurne la gravità.

In casi rari, nei pazienti trattati con la lenalidomide con pregressa infezione da virus dell'epatite B (HBV), è stata segnalata la riattivazione dell'epatite B. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha richiesto l'interruzione del trattamento con la lenalidomide e un adeguato trattamento antivirale. Lo stato virale dell'epatite B deve essere stabilito prima di iniziare il trattamento con la lenalidomide. Per i pazienti che risultano positivi al test per l'infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico esperto nel trattamento dell'epatite B. L'uso della lenalidomide in pazienti con pregressa infezione da HBV richiede cautela. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per l'intera durata del trattamento, per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva.

Quando la lenalidomide è stata somministrata a pazienti di età superiore a 75 anni, con stadio ISS III, PS ≥2 valutato secondo i criteri ECOG, o ClCr <60 ml/min nell'ambito di una terapia combinata, il tasso di intolleranza (eventi avversi di grado 3 o 4, eventi avversi seri, interruzione del trattamento) è risultato più elevato. La capacità dei pazienti di tollerare la terapia combinata con lenalidomide deve essere attentamente valutata in considerazione dell'età e delle ulteriori comorbidità.

Eventi tromboembolici venosi e arteriosi

Nei pazienti con mieloma multiplo, l'associazione di lenalidomide e desametasone o altre chemioterapie (ad es. melfalan e prednisone) è correlata a un aumentato rischio di eventi tromboembolici venosi (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). Il rischio di eventi tromboembolici venosi è minore con la terapia di mantenimento nel mieloma multiplo dopo trapianto autologo di cellule staminali (ASCT), nei pazienti affetti da MDS e MCL trattati con la lenalidomide in monoterapia e nei pazienti con FL in terapia R².

Esiste un aumentato rischio di eventi tromboembolici arteriosi (principalmente infarto miocardico ed eventi cerebrovascolari) nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti a una terapia combinata con lenalidomide e desametasone e, in misura minore, in caso di associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone.

Il rischio di eventi tromboembolici arteriosi è inferiore nei pazienti con mieloma multiplo che ricevono la lenalidomide come terapia di mantenimento dopo il trapianto autologo di cellule staminali, rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con la lenalidomide in terapia combinata (con desametasone oppure con melfalan e prednisone).

Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti per la comparsa di tromboembolia, compresa una precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente. I pazienti devono essere perciò avvertiti di consultare il medico nel caso in cui compaiano sintomi quali respiro corto, tosse, dolore toracico o dolore e/o gonfiore alle braccia e alle gambe. Devono essere adottate misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. smettere di fumare, controllo dell'ipertensione e dell'iperlipidemia).

Anche la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o un'anamnesi di eventi tromboembolici possono aumentare il rischio di trombosi in questi pazienti. Pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide con desametasone, gli agenti eritropoietici o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva, devono essere usati con cautela. In caso di concentrazione di emoglobina superiore a 11 g/dl, l'uso degli agenti eritropoietici deve essere interrotto.

Deve essere raccomandato l'impiego di medicamenti per la profilassi antitrombotica, in particolare per i pazienti con ulteriori fattori di rischio tromboembolico.

La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo un'attenta valutazione del singolo paziente.

Qualora si verifichi un evento tromboembolico, il trattamento con la lenalidomide deve essere interrotto e si deve iniziare una terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato, il trattamento con la lenalidomide può essere ripreso, se necessario, mantenendo la terapia anticoagulante.

Infarto miocardico

Sono stati segnalati casi di infarto miocardico in pazienti trattati con la lenalidomide, in particolare in pazienti con fattori di rischio noti. I pazienti con fattori di rischio noti, compresa una pregressa trombosi, devono essere monitorati attentamente e devono essere adottate misure per ridurre al minimo tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia).

Secondi tumori primari (SPM)

Sulla base di un esiguo numero di casi, negli studi clinici è stato osservato uno squilibrio numerico nei pazienti precedentemente trattati affetti da mieloma multiplo in terapia con lenalidomide/desametasone, rispetto ai controlli; si è trattato principalmente di carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari.

Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi è stato osservato un aumento di secondi tumori primari invasivi, comprese AML e MDS; i casi diagnosticati si sono manifestati in pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan (frequenza del 5,3%) o immediatamente dopo terapia con melfalan ad alto dosaggio e ASCT (frequenza del 7,5%). La frequenza osservata dei casi di AML e MDS nel braccio trattato con lenalidomide/desametasone è stata pari allo 0,4%.

Casi di neoplasie dei linfociti B (incluso il linfoma di Hodgkin) sono stati osservati negli studi clinici in cui i pazienti hanno ricevuto lenalidomide dopo ASCT.

È stato osservato un aumento di SPM solidi nei pazienti trattati con la lenalidomide immediatamente dopo melfalan ad alto dosaggio (HDM) per via endovenosa e ASCT (frequenza del 7,7%).

Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, la frequenza di SPM ematologici era compresa tra lo 0,0% e lo 0,8%, mentre la frequenza di SPM solidi era compresa tra lo 0,4% e il 4,5%.

Nei pazienti affetti da FL trattati con lenalidomide in associazione con rituximab, la frequenza di SPM ematologici era dello 0,7%, mentre la frequenza di SPM solidi era dell' 1,4%.

Prima di iniziare il trattamento con la lenalidomide deve essere considerato sia il beneficio conseguito con la lenalidomide sia il rischio di secondi tumori primari. Il medico deve valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando le misure di screening oncologico standard, relativamente alla comparsa di secondi tumori primari ed eventualmente istituire una terapia.

Patologie epatiche

Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone è stata segnalata insufficienza epatica, inclusi casi con esito fatale: insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/colestatica. I meccanismi di epatotossicità grave indotta da farmaco restano sconosciuti, sebbene in alcuni casi un'epatopatia virale preesistente, elevati valori degli enzimi epatici al basale ed eventualmente il trattamento con antibiotici possano costituire fattori di rischio.

Sono state riferite con frequenza comune anomalie nei valori di funzionalità epatica, in genere asintomatiche e reversibili con la sospensione del trattamento. Non appena i parametri di funzionalità epatica tornano al livello basale, si può considerare di riprendere il trattamento a una dose più bassa.

La lenalidomide è escreta per via renale. Nei pazienti con ridotta funzionalità renale è importante aggiustare la dose, al fine di evitare il raggiungimento di livelli plasmatici che potrebbero aumentare il rischio di effetti indesiderati ematologici o epatotossicità più frequenti. Si raccomanda pertanto di monitorare la funzionalità epatica, in particolare in caso di precedente o concomitante infezione epatica virale oppure quando la lenalidomide è somministrata in associazione con medicamenti noti per essere associati a disturbi della funzionalità epatica.

Reazioni allergiche e reazioni cutanee gravi

Sono stati segnalati casi di angioedema, anafilassi e reazioni dermatologiche gravi, incluse sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN) e reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS). La sindrome DRESS può manifestarsi sotto forma di reazione cutanea (come eruzione cutanea o dermatite esfoliativa) associata a eosinofilia, febbre e/o linfoadenopatia con complicanze sistemiche quali epatite, nefrite, polmonite, miocardite e/o pericardite. Questi eventi possono avere esito fatale. In caso di eruzione cutanea di grado 2 o di grado 3, deve essere valutata la sospensione o l'interruzione del trattamento con Lenalidomid-Teva. In caso di angioedema, anafilassi, eruzione cutanea di grado 4, eruzione cutanea esfoliativa o bollosa o in caso di sospetta SJS, TEN o DRESS, si deve interrompere il trattamento con Lenalidomid-Teva; dopo l'interruzione dovuta a queste reazioni, il trattamento non deve essere più ripreso. I pazienti che hanno manifestato una grave eruzione cutanea di grado 4 in relazione a un trattamento con la talidomide non devono essere trattati con Lenalidomid-Teva.

Sindrome da lisi tumorale

Può verificarsi sindrome da lisi tumorale (TLS), anche nei pazienti affetti da linfoma. I pazienti a rischio sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti durante il primo ciclo, o in caso di aumento della dose, e di adottare idonee misure precauzionali.

Tumour Flare Reaction

Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la Tumour Flare Reaction (TFR). Una Tumour Flare Reaction può simulare una progressione della malattia (PD). Nello studio registrativo MCL-001, la TFR si è manifestata in circa il 10% dei pazienti; tutti i casi sono stati classificati con grado di gravità 1 o 2 e giudicati correlati al trattamento.

Il tasso di TFR nello studio NHL-007 è stato del 13,0%, con un evento corrispondente al grado 3. Nello studio NHL-008 il tasso è stato del 4,0%, con un evento grave tra i rimanenti eventi di grado 1 e 2. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. In pazienti con TFR di grado 1 e 2 il trattamento con la lenalidomide può essere continuato, senza interruzioni o modificazioni, a discrezione del medico. Per la gestione dei sintomi della TFR, negli studi clinici MCL-001, NHL-007 e NHL-008 i pazienti con TFR di grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici narcotici. La decisione in merito alle misure terapeutiche deve essere presa dopo un'attenta valutazione clinica del singolo paziente. Nei pazienti con TFR di grado 3 o 4 si deve sospendere il trattamento con la lenalidomide fino alla regressione della TFR a ≤ grado 1. Per la gestione dei sintomi i pazienti possono essere trattati secondo le linee guida per la TFR di grado 1 e 2.

Morte precoce nei pazienti con MCL

Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata all'inizio del trattamento presentano un rischio maggiore di morte precoce (16/81 [20%] nel braccio lenalidomide e 2/28 [7%] nel braccio di controllo). Nell'arco di 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (40%) e 6/28 (21%).

Reazioni di rigetto dopo trapianto d'organo

Nell'ambito dell'esperienza successiva all'omologazione, sono stati segnalati casi di rigetto di trapianto d'organo associati al trattamento con la lenalidomide, alcuni dei quali con esito fatale. Nella maggior parte dei casi la reazione di rigetto si è manifestata nei primi 2 mesi dopo l'inizio della terapia con la lenalidomide. I possibili fattori che hanno contribuito al rigetto del trapianto d'organo nei casi segnalati sono la malattia di base (ad es. amiloidosi), infezioni concomitanti e recente interruzione o riduzione della terapia immunosoppressiva. A causa dei limitati dati di sicurezza raccolti dopo l'omologazione, non è possibile stimare con affidabilità il tasso di incidenza delle reazioni di rigetto nei trapianti d'organo. In generale, dopo la comparsa di una reazione di rigetto il trattamento con Lenalidomid-Teva è stato definitivamente interrotto. Prima di iniziare la terapia con Lenalidomid-Teva nei pazienti sottoposti a trapianto d'organo, deve essere valutato il beneficio del trattamento rispetto al rischio di un possibile rigetto.

Disturbi della funzionalità tiroidea

Durante il trattamento con la lenalidomide sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo (vedere «Effetti indesiderati»). Prima di iniziare il trattamento con Lenalidomid-Teva, si raccomanda pertanto un controllo ottimale delle comorbilità che possono influenzare la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea all'inizio del trattamento e durante il trattamento.

Elettrofisiologia cardiaca

Durante il trattamento con la lenalidomide è stato osservato un prolungamento dell'intervallo QTc all'ECG. Il trattamento concomitante con medicamenti che prolungano l'intervallo QT e il trattamento in pazienti con sindrome del QT lungo devono essere condotti solo con grande cautela e con un controllo regolare dell'ECG (vedere «Proprietà/Effetti»).

Effetto immunosoppressivo

La lenalidomide esercita un effetto fortemente immunosoppressivo. Pertanto, l'assunzione concomitante di altri principi attivi immunomodulatori richiede cautela. L'effetto delle vaccinazioni può essere compromesso. Durante il trattamento con la lenalidomide non devono essere eseguite vaccinazioni con vaccini vivi, a causa del rischio di infezione.

Terapia combinata

Per indicazioni sugli altri medicamenti utilizzati in associazione con la lenalidomide, consultare la relativa informazione professionale.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per capsula, ovvero è quasi «privo di sodio».

Interazioni

Dato che la lenalidomide non è metabolizzata dagli enzimi di fase I e che si lega solo minimamente alle proteine plasmatiche, le interazioni mediate dal citocromo P450 e tramite il legame proteico sono improbabili.

Poiché la lenalidomide viene eliminata per secrezione tubulare attiva, sono possibili interazioni con altri medicamenti eliminati attivamente per tale via. Le esperienze con valori elevati di acido urico sono limitate.

La lenalidomide (10 mg) non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di una dose singola di R- ed S-warfarin somministrata in concomitanza. Una dose singola da 25 mg di warfarin non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica della lenalidomide somministrata in concomitanza. Tuttavia, non è noto se si manifestino interazioni durante l'uso clinico. Si consiglia pertanto un attento monitoraggio della concentrazione del warfarin durante il trattamento.

Il trattamento con cumarine non è raccomandato per l'elevato rischio di trombocitopenia.

Il desametasone (40 mg/die) non ha avuto alcun effetto sulla farmacocinetica di Lenalidomid-Teva.

La somministrazione concomitante di 10 mg di lenalidomide/die ha aumentato del 14% la disponibilità plasmatica della digossina (0,5 mg, dose singola) con un IC (intervallo di confidenza) al 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l'effetto possa essere diverso nel contesto terapeutico (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con la lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina.

La somministrazione concomitante di dosi ripetute di chinidina, un inibitore della P gp, (600 mg, due volte al giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica della lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide e temsirolimus, un inibitore/substrato della P gp (25 mg) non modifica la farmacocinetica dei due medicamenti.

Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad es. la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide e desametasone.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo della lenalidomide in gravidanza. La lenalidomide è strutturalmente correlata alla talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell'uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. In uno studio sullo sviluppo embriofetale condotto in scimmie gravide, la lenalidomide ha provocato malformazioni nella prole (vedere anche «Dati preclinici»). Nella specie umana è atteso un effetto teratogeno della lenalidomide. Per i dettagli sul Programma di prevenzione della gravidanza, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Riguardo al trattamento di pazienti di sesso maschile, vedere «Avvertenze e misure precauzionali».

Allattamento

Non è noto se la lenalidomide sia escreta nel latte materno. Pertanto, Lenalidomid-Teva non deve essere utilizzato nelle donne che allattano, oppure si deve interrompere l'allattamento al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Durante il trattamento con Lenalidomid-Teva possono manifestarsi effetti indesiderati, quali stanchezza, stordimento, sonnolenza e visione offuscata. Pertanto, ai pazienti si consiglia cautela nella partecipazione al traffico stradale e nell'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Mieloma multiplo

Pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato, eleggibili al trapianto e che hanno ricevuto lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Negli studi PETHEMA GEM2012 (braccio A e B combinati (RVD), n = 458) e IFM 2009 (braccio A (RVd), n = 356), durante il trattamento con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone l'effetto indesiderato grave più comunemente osservato (≥5%) è stato:

• polmonite (5,9%) nello studio PETHEMA GEM2012.

Nello studio PETHEMA GEM2012, durante il trattamento con lenalidomide in associazione con bortezomib per via sottocutanea e desametasone, gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono stati neuropatia periferica (35,2%), neutropenia (31,9%) e trombocitopenia (25,3%).

Nello studio IFM 2009, durante il trattamento con lenalidomide in associazione con bortezomib per via endovenosa e desametasone, gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono stati neuropatia periferica (54,8%) e linfopenia (52,2%).

Pazienti con mieloma multiplo trattati con la lenalidomide dopo trapianto autologo di cellule staminali

In due studi di fase III in doppio cieco, controllati verso placebo, a due bracci (IFM 2005-02 e CALGB 100104), 517 pazienti hanno ricevuto la lenalidomide e 501 il placebo. Gli effetti collaterali dello studio CALGB 100104 comprendevano non solo eventi segnalati durante la fase della terapia di mantenimento, ma anche eventi segnalati dopo HDM/ASCT. Nello studio IFM 2005-02, i dati sugli effetti collaterali si riferiscono solamente alla fase della terapia di mantenimento.

Gli effetti indesiderati gravi osservati più frequentemente (≥5%) nella terapia di mantenimento con la lenalidomide, rispetto al placebo, sono stati:

• polmoniti (10,6%, termine collettivo)
• infezioni polmonari (9,4%)

Gli effetti indesiderati osservati in entrambi gli studi più frequentemente nella terapia di mantenimento con la lenalidomide, rispetto al placebo, sono stati: neutropenia (79,0%), trombocitopenia (72,3%), diarrea (54,5%), bronchite (47,4%), nasofaringite (34,8%), spasmi muscolari (33,4%), eruzione cutanea (31,7%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%), infezioni delle vie respiratorie superiori (26,8%), affaticamento (22,8%), gastroenterite (22,5%), anemia (21,0%) e febbre (20,5%).

Pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato, non eleggibili al trapianto e che hanno ricevuto lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone

Nello studio SWOG S0777 (braccio B (RVd), n = 262), gli effetti indesiderati gravi osservati più frequentemente (≥5%) con lenalidomide in associazione con bortezomib per via endovenosa e desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone, sono stati:

• ipotensione arteriosa (6,5%), infezione polmonare (5,7%) e disidratazione (5,0%).

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone, sono stati: affaticamento (73,7%), neuropatia periferica (71,8%), trombocitopenia (57,6%), stipsi (56,1%) e ipocalcemia (50,0%).

Pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato, che hanno ricevuto lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio

In uno studio di fase III in aperto, a 3 bracci, 535 pazienti hanno ricevuto lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio fino alla progressione della malattia (Rd), 541 pazienti hanno ricevuto lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio fino al termine di diciotto cicli di 28 giorni (Rd18) e 547 pazienti la terapia combinata con melfalan, prednisone e talidomide (MPT).

Gli effetti collaterali gravi osservati più frequentemente (≥5%) con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio (Rd e Rd18), rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT), sono stati:

• polmonite (9,8%)
• insufficienza renale (anche acuta; 6,3%)

Gli effetti collaterali osservati più frequentemente con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono stati: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), dolore dorsale (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), eruzione cutanea (24,3%), mancanza di appetito (23,1%), tosse (22,7%), febbre (21,4%) e crampi muscolari (20,5%).

Pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattato, che hanno ricevuto lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone

In uno studio di fase III in doppio cieco, controllato verso placebo, a 3 bracci, sono state valutate la sicurezza e l'efficacia della terapia combinata con melfalan, prednisone e lenalidomide (MPR), seguita da monoterapia con lenalidomide come terapia di mantenimento. 152 pazienti hanno ricevuto una terapia di induzione con l'associazione MPR somministrata per via orale, seguita da lenalidomide come terapia di mantenimento (MPR+R), 153 pazienti hanno ricevuto una terapia di induzione con l'associazione MPR somministrata per via orale, seguita da terapia di mantenimento con placebo (MPR+p), e 154 pazienti hanno ricevuto una terapia di induzione con l'associazione MPp (MP + placebo) somministrata per via orale, seguita da una terapia di mantenimento con placebo (MPp+p).

Gli effetti collaterali gravi osservati più frequentemente (≥5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide (MPR+R) oppure con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono stati:

• neutropenia febbrile (6,0%)
• anemia (5,3%)

Gli effetti collaterali osservati più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono stati: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), stipsi (34,0%), diarrea (33,3%), eruzione cutanea (28,9%), febbre (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), mancanza di appetito (23,7%) e astenia (22,0%).

Pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia

In studi di fase III controllati con placebo, 353 pazienti sono stati sottoposti al trattamento combinato lenalidomide/desametasone e 350 pazienti al trattamento combinato placebo/desametasone. In 325 pazienti (92%) nel gruppo lenalidomide/desametasone è stato osservato almeno un effetto collaterale, rispetto a 288 pazienti (82%) nel gruppo placebo/desametasone.

Gli effetti indesiderati più gravi osservati sono stati tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) e neutropenia di grado 4.

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente nel gruppo lenalidomide/desametasone sono stati neutropenia (39,4%, grado 4: 5,1%), trombocitopenia (18,4%, grado 3/4: 9,9%), affaticamento (27,2%), stipsi (23,5%), crampi muscolari (20,1%), astenia (17,6%), anemia (17,0%), diarrea (14,2%), eruzione cutanea (10,2%), insonnia (26,7%) e debolezza muscolare (10,1%). Neutropenia e trombocitopenia sono state prevalentemente dipendenti dalla dose e si sono risolte con una riduzione della dose.

Sindrome mielodisplastica

In uno studio di fase III controllato verso placebo, 69 pazienti hanno ricevuto una volta al giorno 10 mg di lenalidomide e 67 pazienti il placebo.

Gli effetti indesiderati più gravi osservati sono stati tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare), neutropenia di grado 3‑4, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado 3‑4.

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente nel gruppo lenalidomide stati neutropenia (76,8%, grado 3‑4: 75,4%), trombocitopenia (49,3%, grado 3-4: 40,6%), diarrea (37,7%), prurito (27,5%), nausea (20,3%), affaticamento (18,8%), stipsi (17,4%), spasmi muscolari (17,4%), febbre (15,9%), nasofaringite (14,5%), bronchite (14,5%) e cefalea (14,5%). Neutropenia e trombocitopenia sono state prevalentemente dipendenti dalla dose e si sono risolte con una riduzione della dose.

Linfoma mantellare

Nello studio registrativo condotto nel MCL, 134 pazienti in totale hanno ricevuto almeno una dose di lenalidomide. Le infezioni sono state la tipologia più frequente di eventi avversi gravi.

Tra le infezioni gravi, la polmonite è stata segnalata con la maggiore frequenza.

Gli effetti indesiderati osservati più frequentemente sono stati polmonite (14,2%; grado 3‑4: 9%); infezioni delle vie respiratorie superiori (12,7%), neutropenia (48,5%; grado 3‑4: 43,3%), trombocitopenia (35,8%; grado 3‑4: 27,6%), anemia (30,6%; grado 3‑4: 11,2%), leucopenia (14,9%; grado 3‑4: 6,7%), diminuzione dell'appetito (14,2%), ipokaliemia (12,7%; grado 3‑4: 2,2%), calo ponderale (12,7%), tosse (28,4%), dispnea (17,9%; grado 3‑4: 6%), diarrea (31,3%; grado 3‑4: 6%), nausea (29,9%), stipsi (15,7%), vomito (11,9%), eruzione cutanea (22,4%; grado 3‑4: 1,5%), prurito (17,2%), dolore dorsale (13,4%; grado 3‑4: 1,5%), spasmi muscolari (12,7%), affaticamento (33,6%; grado 3‑4: 6,7%), febbre (23,1%; grado 3‑4: 2,2%), edema periferico (15,7%) e astenia (14,2%; grado 3‑4: 3%).

Linfoma follicolare (FL)

Il profilo di sicurezza generale della lenalidomide in associazione con rituximab in pazienti con linfoma follicolare precedentemente trattato si basa sui dati di 146 pazienti dello studio NHL-007 e 177 pazienti dello studio NHL-008.

Gli effetti collaterali più gravi osservati sono stati: neutropenia febbrile (2,7%), embolia polmonare (2,7%) e polmonite (2,7%).

Gli effetti collaterali più comunemente osservati nel gruppo trattato con lenalidomide e rituximab sono stati neutropenia (58,2%), diarrea (30,8%), leucopenia (28,8%), stipsi (21,9%), tosse (21,9%) e affaticamento (21,9%).

Gli effetti collaterali osservati nei pazienti con mieloma multiplo, sindrome mielodisplastica, linfoma mantellare e linfoma follicolare sono elencati di seguito secondo la Classificazione sistemica organica e la frequenza. All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti collaterali sono riportati in ordine di gravità discendente.

Indicazioni della frequenza: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1000), molto raro (<1/10'000).

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: Bronchite (47,4%), nasofaringite (34,8%), infezioni delle vie respiratorie superiori (26,8%), gastroenterite (22,5%), infezioni neutropeniche (17,9%), polmoniti (17,1%), rinite (15,0%), sinusite (14,0%), influenza (13,3%), infezioni delle vie urinarie (11,6%).

Comune: Batteriemia, sepsi, infezioni locali e sistemiche (batteriche, virali o micotiche), cellulite, candidosi orale, infezione delle vie respiratorie, infezione polmonare, infezione delle vie respiratorie inferiori, enterocolite infettiva.

Non comune: Polmonite atipica, polmonite da Pneumocystis carinii, endocardite subacuta, herpes oftalmico, herpes zoster, infezione auricolare, candidosi esofagea, riattivazione virale* (virus dell'epatite B o herpes zoster).

Molto raro: Leucoencefalopatia multifocale progressiva*.

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Molto comune: Tumour Flare Reaction (13,0%).

Comune: Leucemia mieloide acuta, sindrome mielodisplastica, carcinoma cutaneo squamocellulare, carcinoma basocellulare, sindrome da lisi tumorale.

Non comune: Leucemia acuta a cellule T.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Neutropenia (79,0%), trombocitopenia (72,3%), linfopenia (52,2%), anemia (43,8%), leucopenia (36,0%), neutropenia febbrile (17,4%).

Comune: Pancitopenia.

Non comune: Granulocitopenia, anemia emolitica, ritardo della coagulazione, monocitopenia, leucocitosi, linfoadenopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Ipogammaglobulinemia acquisita, angioedema*, reazione acuta del trapianto verso l'ospite (graft versus host)*.

Raro: Anafilassi*.

Frequenza non nota: Rigetto di trapianto d'organo.

Patologie endocrine

Comune: Sindrome di Cushing.

Non comune: Insufficienza surrenalica, ipotiroidismo, ipertiroidismo, aumento o riduzione del TSH, irsutismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Ipocalcemia (50,0%), diminuzione dell'appetito (34,4%), iponatriemia (30,5%), ipokaliemia (29,0%), disidratazione (16,4%), calo ponderale (13,5%), iperglicemia (11,7%), ipoglicemia (10,7%).

Comune: Anoressia, ipomagnesiemia, ritenzione di liquidi, aumento ponderale, sovraccarico di ferro, ipofosfatemia, ipercalcemia, iperuricemia.

Non comune: Acidosi metabolica, diabete mellito, ipoalbuminemia, cachessia, gotta, iperfosfatemia, aumento dell'appetito.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: Insonnia (32,8%), depressione (10,9%).

Comune: Stati confusionali, allucinazioni, sbalzi di umore, ansia, irritabilità, sonnolenza.

Non comune: Disturbi psicotici, ipomania, idee deliranti, diminuzione della libido, alterazioni della personalità, nervosismo, aggressività, incubi.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Neuropatia periferica (71,8%), alterazione del gusto (30,2%), capogiro (29,4%), parestesia (22,5%), cefalea (15,4%).

Comune: Disturbo cerebrovascolare, sincope, stordimento, tremito, disturbi della memoria, nevralgia, disestesia, neuropatia periferica sensoriale.

Non comune: Ictus cerebrale, leucoencefalopatia, disturbi del linguaggio, disturbo dell'attenzione, disturbo dell'equilibrio, disturbo del movimento, parestesia orale, iperattività psicomotoria, anosmia, atassia, discinesia, disfunzione motoria, sindrome miastenica.

Patologie dell'occhio

Molto comune: Visione offuscata (16,0%), cataratta (13,7%).

Comune: Disturbi visivi, aumento del flusso lacrimale, congiuntivite.

Non comune: Cecità, arteriosclerosi retinica, trombosi venosa retinica, cheratite, irritazione oculare, occhi secchi.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: Vertigini.

Non comune: Sordità, riduzione dell'udito, tinnito, dolore auricolare.

Patologie cardiache

Comune: Fibrillazione atriale, infarto miocardico*, insufficienza cardiaca.

Non comune: Insufficienza cardiaca congestizia, insufficienza valvolare, flutter atriale, trigeminismo ventricolare, bradicardia, tachicardia, prolungamento dell'intervallo QT, edema polmonare, aritmia.

Patologie vascolari

Molto comune: Ipotensione arteriosa (16,4%), trombosi venosa profonda (10,2%).

Comune: Ipertensione, flushing, ematoma.

Non comune: Collasso circolatorio, ischemia, flebite.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: Dispnea (30,5%), tosse (29,4%).

Comune: Embolia polmonare, affanno, dolore pleuritico, ipossia, dolore orofaringeo, epistassi, rinorrea, disfonia, raucedine, singhiozzo.

Non comune: Asma, dolore toracico.

Raro: Polmonite interstiziale.

Patologie epatobiliari

Molto comune: Anomalie nei test di funzionalità epatica quali aumento dell'alanina aminotransferasi (ALT; 25,6%), aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST; 21,4%) o iperbilirubinemia (15,2%); aumento della fosfatasi alcalina ematica (25,2%).

Comune: Danno epatocellulare, epatotossicità, elevati livelli di bilirubina nel sangue

Non comune: Insufficienza epatica.

Frequenza non nota: Insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica, epatite mista citolitica/colestatica.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Stipsi (56,1%), diarrea (54,5%), nausea (37,4%), dispepsia (19,1%), vomito (17,6%), dolore addominale (14,7%), stomatite (12,2%), secchezza della bocca (11,5%).

Comune: Ostruzione dell'intestino tenue, gastrite, distensione addominale, dolore all'addome superiore, flatulenza.

Non comune: Sanguinamenti gastrointestinali, colite, proctite, disfagia, emorroidi, dolore al cavo orale, sanguinamenti gengivali.

Raro: Pancreatite*.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Eruzione cutanea (31,7%), prurito (27,5%), secchezza cutanea (10,6%).

Comune: Edema facciale, eritema, follicolite, iperpigmentazione, esantema, aumento della sudorazione, alopecia, sudorazione notturna.

Non comune: Eritema nodoso, orticaria, eczema, ipercheratosi, screpolature cutanee, acne, lichen sclerosus, reazione di fotosensibilità, bruciore cutaneo, desquamazione cutanea.

Raro: Sindrome di Stevens-Johnson*, necrolisi epidermica tossica*.

Molto raro: Reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici*.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Spasmi muscolari (33,4%), dolore dorsale (33,2%), debolezza muscolare (24,4%), crampi muscolari (20,1%), artralgia (19,0%), dolore agli arti (17,9%), mialgia (14,9%), dolore alla muscolatura scheletrica (14,8%), dolore osseo (11,8%), dolore toracico muscoloscheletrico (11,3%).

Comune: Miopatia, gonfiore periferico, dolore al collo.

Non comune: Osteonecrosi, atrofia muscolare, spondilite, gonfiore articolare, rigidità della muscolatura scheletrica, gonfiore locale.

Patologie renali e urinarie

Comune: Deficit renale, insufficienza renale (anche acuta), danno renale acuto.

Non comune: Minzione frequente, necrosi tubulare renale, ritenzione urinaria, sindrome di Fanconi acquisita, incontinenza urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: Disfunzione erettile, ginecomastia, metrorragia, dolore al capezzolo.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Affaticamento (73,7%), edema periferico (46,6%), astenia (29,7%), febbre (23,1%).

Comune: Caduta, brividi, dolore toracico non cardiaco, contusione, malessere.

Non comune: Sete, sensazione di freddo.

* = esperienza successiva all'omologazione

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Negli studi, la tossicità dose‑limitante è stata essenzialmente di natura ematologica. In caso di sovradosaggio, sono indicati controlli (clinici, di laboratorio) e misure di supporto.

La lenalidomide è solo limitatamente dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L04AX04

Meccanismo d'azione

La lenalidomide è un derivato della talidomide ed è presente come racemato. Possiede proprietà sia immunomodulatorie sia antiangiogeniche.

La lenalidomide si lega alla proteina intracellulare cereblon (CRBN), un componente del complesso enzimatico E3 ubiquitina ligasi, che comprende la proteina DDB1 (DNA Damage-Binding Protein 1), la cullina 4 (CUL4) e il Roc1. Le E3 ubiquitina ligasi sono responsabili della poliubiquitinazione di una serie di diverse proteine substrato e possono eventualmente spiegare gli effetti cellulari pleiotropici osservabili nel trattamento con la lenalidomide.

La lenalidomide inibisce il rilascio di citochine proinfiammatorie, inclusi il fattore di necrosi tumorale α (TNF‑α), le interleuchine IL-1β, IL-6 e IL-12 dalle cellule mononucleate del sangue periferico stimolate con lipopolisaccaridi (LPS), e aumenta la formazione della citochina antinfiammatoria IL‑10 nelle cellule stimolate con LPS.

Induce la produzione di IL-2 e interferone‑1γ (IFN-1γ) e aumenta la proliferazione dei linfociti T, nonché l'attività citotossica delle cellule natural killer.

La lenalidomide inibisce la proliferazione di diverse linee cellulari tumorali emopoietiche.

L'utilizzo della lenalidomide in associazione con rituximab nei pazienti con linfoma follicolare aumenta la citotossicità NK-mediata, la citotossicità cellulare anticorpo-dipendente (ADCC), la formazione di sinapsi immunologiche e l'apoptosi diretta, generando una maggiore attività antitumorale rispetto alla monoterapia.

In modelli di angiogenesi in vitro, la lenalidomide inibisce l'angiogenesi impedendo la formazione di microvasi e canali cellulari endoteliali, nonché la migrazione delle cellule endoteliali. La lenalidomide inibisce inoltre la formazione del fattore proangiogenetico VEGF nelle cellule di tumore prostatico PC‑3.

Farmacodinamica

Studio di elettrofisiologia cardiaca sul QT

Con la somministrazione singola di lenalidomide a una dose di 10 mg o 50 mg in soggetti maschi sani, non è stato rilevato alcun prolungamento dell'intervallo QTc.

Efficacia clinica

Esperienza clinica con la lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattati, eleggibili al trapianto

L'efficacia (secondo i criteri di risposta dell'International Myeloma Working Group, IMWG) e la sicurezza della lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (RVd) sono state valutate in due studi clinici di fase 3 multicentrici: PETHEMA GEM2012 e IFM 2009.

PETHEMA GEM2012

Lo studio PETHEMA GEM2012 era uno studio multicentrico di fase 3 randomizzato, controllato, in aperto, nel quale sono stati confrontati 2 regimi di condizionamento somministrati prima del trapianto (busulfan-melfalan e MEL200) in pazienti che avevano ricevuto RVd come terapia iniziale. RVd è stato somministrato in sei cicli di 4 settimane (24 settimane). I pazienti hanno ricevuto lenalidomide a una dose di 25 mg/die per via orale nei giorni 1-21, bortezomib per via sottocutanea a una dose di 1,3 mg/m² nei giorni 1, 4, 8 e 11 e desametasone a una dose di 40 mg/die per via orale nei giorni 1-4 e 9-12 di cicli ripetuti di 28 giorni. Successivamente alla terapia iniziale, i pazienti hanno ricevuto il regime di condizionamento con busulfan-melfalan o con MEL200 (randomizzazione in rapporto 1:1) e un ASCT. I pazienti hanno ricevuto inoltre due cicli di trattamento supplementari (8 settimane) con RVd dopo l'ASCT. Nello studio sono stati arruolati in totale 458 pazienti.

Nello studio PETHEMA GEM2012, al termine della terapia iniziale con RVd, il tasso ≥ VGPR era pari al 67%, il tasso di CR al 33% e il 47% (217/458) dei partecipanti era MRD negativo. Dei partecipanti allo studio con ≥ VGPR, il 64% (196/305) era MRD negativo (sensibilità 10^-4). Il tasso ≥ VGPR post-trapianto era pari al 75%, il tasso di CR al 44% e il 59% (287/458) dei partecipanti era MRD negativo. Dei partecipanti allo studio con ≥ VGPR, il 79% (271/344) era MRD negativo (sensibilità 10^-4).

IFM 2009

Lo studio IFM 2009 era uno studio di fase 3 multicentrico, randomizzato, controllato, in aperto, per il confronto di RVd con e senza ASCT come terapia iniziale in pazienti eleggibili al trapianto affetti da mieloma multiplo non precedentemente trattato. I pazienti hanno ricevuto lenalidomide a una dose di 25 mg/die per via orale nei giorni 1-14, bortezomib per via endovenosa a una dose di 1,3 mg/m² nei giorni 1, 4, 8 e 11 e desametasone a una dose di 20 mg/die per via orale nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di cicli ripetuti di 21 giorni. RVd è stato somministrato in otto cicli di 3 settimane (24 settimane) senza ASCT immediato (braccio A), oppure in tre cicli di 3 settimane (9 settimane) prima dell'ASCT (braccio B). I pazienti del braccio B hanno ricevuto inoltre due cicli supplementari di 3 settimane di RVd dopo l'ASCT. Nello studio sono stati arruolati in totale 700 pazienti.

Nello studio IFM 2009, al termine della terapia iniziale il tasso ≥ VGPR era pari al 68% e il tasso di CR al 31%. Dei soggetti con ≥ VGPR, il 57% (136/237) era MRD negativo (sensibilità 10^-4).

Esperienza clinica con lenalidomide in pazienti con mieloma multiplo dopo trapianto autologo di cellule staminali

L'efficacia e la sicurezza della lenalidomide sono state valutate in due studi di fase III multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati verso placebo, a due bracci, a gruppi paralleli: CALGB 100104 e IFM 2005-02. L'endpoint primario di entrambi gli studi era la sopravvivenza libera da progressione (PFS).

CALGB 100104

Nello studio sono stati inclusi pazienti di età compresa tra 18 e 70 anni con mieloma multiplo attivo che richiedeva trattamento e senza precedente progressione dopo il trattamento iniziale.

Entro 90-100 giorni dopo l'ASCT, i pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1 alla terapia di mantenimento con lenalidomide o al braccio placebo. La dose di mantenimento della lenalidomide era 10 mg una volta al giorno nei giorni 1‑28 di cicli ripetuti di 28 giorni (aumentata in caso di tollerabilità dopo 3 mesi fino a 15 mg una volta al giorno) e il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia.

In totale sono stati randomizzati 460 pazienti: 231 pazienti al braccio lenalidomide e 229 pazienti al braccio placebo. I due bracci erano paragonabili in termini di caratteristiche demografiche e della malattia.

Sulla base delle raccomandazioni del Data Monitoring Committee, è stato aperto il cieco per lo studio in seguito al raggiungimento di una soglia della PFS predefinita in un'analisi ad interim pianificata. In seguito alla sospensione del cieco, ai pazienti nel braccio del placebo è stato consentito di passare al braccio di trattamento con la lenalidomide prima della progressione della malattia.

Il tempo mediano di follow-up era pari a 81,9 mesi alla data di cut-off dei dati del 1° febbraio 2016. Il rischio di progressione o decesso è risultato ridotto del 39% a favore della lenalidomide (HR = 0,61, IC al 95%: 0,48-0,76; p <0,001). La sopravvivenza libera da progressione mediana era pari a 56,9 mesi nel braccio lenalidomide, rispetto a 29,4 mesi nel braccio placebo.

Nell'analisi dell'OS l'HR osservato è stato pari a 0,61 (IC al 95%: 0,46-0,81) per la lenalidomide rispetto al placebo, che indica un rischio di morte ridotto del 39%. La sopravvivenza globale mediana è stata di 111,0 mesi nel braccio lenalidomide, rispetto a 84,2 mesi nel braccio placebo.

IFM 2005-02

Nello studio sono stati inclusi pazienti di età inferiore a 65 anni alla diagnosi che erano già stati sottoposti a una chemioterapia ad alto dosaggio con successivo ASCT e avevano conseguito almeno una stabilizzazione della malattia al momento del recupero dei valori ematologici.

Entro i 6 mesi successivi all'ASCT, i pazienti sono stati randomizzati alla terapia di mantenimento con lenalidomide o al braccio placebo. Dopo due cicli di consolidamento con la lenalidomide (25 mg/die nei giorni 1‑21 di un ciclo di 28 giorni), la dose di mantenimento della lenalidomide era 10 mg una volta al giorno (giorni 1‑28 di un ciclo di 28 giorni; aumentata in caso di tollerabilità dopo 3 mesi fino a 15 mg una volta al giorno). Il trattamento è stato continuato fino alla progressione della malattia.

In totale sono stati randomizzati 614 pazienti: 307 pazienti al braccio lenalidomide e 307 pazienti al braccio placebo.

Nei restanti 119 partecipanti allo studio che avevano ricevuto la terapia di mantenimento con la lenalidomide (durata minima del trattamento di 27 mesi), il trattamento è stato interrotto a causa di un'osservata diversità di distribuzione degli SPM comparsi.

Il tempo mediano di follow-up è stato pari a 96,7 mesi alla data di cut-off dei dati del 1° febbraio 2016. Il rischio di progressione della malattia o decesso è risultato ridotto del 43% a favore della lenalidomide (HR = 0,57, IC al 95%: 0,42‑0,76; p <0,001). La PFS mediana è stata di 44,4 mesi nel braccio lenalidomide, rispetto a 23,8 mesi nel braccio placebo.

Nell'analisi dell'OS, l'HR osservato è stato pari a 0,90 (IC al 95%: 0,72‑1,13) per la lenalidomide rispetto al placebo. La sopravvivenza globale mediana è stata di 105,9 mesi nel braccio lenalidomide, rispetto a 88,1 mesi nel braccio placebo.

Esperienza clinica con la lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone in pazienti con mieloma multiplo non precedentemente trattati, non eleggibili al trapianto

Lo studio SWOG S0777 ha valutato l'aggiunta di bortezomib a un trattamento di base con lenalidomide e desametasone, come terapia iniziale, seguito da ulteriore trattamento con Rd fino alla progressione della malattia, in pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza nei quali non era previsto un trapianto di cellule staminali immediato.

I pazienti nel braccio di trattamento con lenalidomide, bortezomib e desametasone (RVd) hanno ricevuto la lenalidomide a una dose di 25 mg/die per via orale nei giorni 1-14, il bortezomib per via endovenosa a una dose di 1,3 mg/m² nei giorni 1, 4, 8 e 11 e il desametasone a una dose di 20 mg/die per via orale nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12 di cicli ripetuti di 21 giorni, per un numero massimo di otto cicli di 21 giorni (24 settimane). I pazienti nel braccio di trattamento con lenalidomide e desametasone (Rd) hanno ricevuto la lenalidomide a una dose di 25 mg/die per via orale nei giorni 1-21 e il desametasone a una dose di 40 mg/die per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni, per un numero massimo di sei cicli di 21 giorni (24 settimane). I pazienti in entrambi i bracci di trattamento hanno continuato lo schema Rd: lenalidomide 25 mg/die per via orale nei giorni 1-21 e desametasone 40 mg/die per via orale nei giorni 1, 8, 15 e 22 di cicli ripetuti di 28 giorni. Era prevista la continuazione del trattamento fino alla progressione della malattia.

L'endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). In totale, sono stati arruolati 523 pazienti: 263 pazienti randomizzati a RVd e 260 pazienti randomizzati a Rd. I dati demografici e le caratteristiche correlate alla malattia dei pazienti erano ben equilibrati fra i bracci di trattamento.

I risultati per la PFS (valutazione dell'IRAC, regole di troncamento dell'EMA), con cut-off dei dati il 1° dicembre 2016 e un periodo mediano di follow-up dei partecipanti allo studio sopravvissuti di 60,6 mesi, hanno evidenziato una riduzione del 24% del rischio di progressione della malattia o decesso a favore di RVd (HR = 0,76; IC al 95%: 0,62; 0,94). La PFS globale mediana è stata di 41,7 mesi (IC al 95%: 33,1; 51,5) nel braccio RVd, rispetto a 29,7 mesi (IC al 95%: 24,2; 37,8) nel braccio Rd.

Tra i partecipanti nel braccio RVd è stata osservata una riduzione del 28% del rischio di morte, rispetto al braccio Rd (HR = 0,72; IC al 95%: 0,56; 0,94). L'OS mediana è stata complessivamente di 89,1 mesi (IC al 95%: 76,1; non valutabile) nel braccio RVd, rispetto a 67,2 mesi (IC al 95%: 58,4; 90,8) nel braccio Rd. Anche il tasso ≥ VGPR è stato più elevato nel braccio RVd (58%) rispetto al braccio Rd (32%).

Esperienza clinica con lenalidomide in associazione con desametasone in pazienti non precedentemente trattati che non sono eleggibili al trapianto

La sicurezza e l'efficacia della lenalidomide sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in aperto, a 3 bracci (MM-020) in pazienti con un'età minima di 65 anni o, se di età inferiore a 65 anni, non eleggibili al trapianto di cellule staminali per decisione del paziente o per indisponibilità del trapianto di cellule staminali per motivi di costi o di altra natura. Lo studio (MM-020) ha confrontato lenalidomide più desametasone (Rd) somministrati per 2 diverse durate di trattamento (cioè fino alla progressione della malattia [braccio] oppure fino a diciotto cicli di 28 giorni [72 settimane, braccio Rd18]) con melfalan, prednisone e talidomide (MPT) per un massimo di dodici cicli di 42 giorni (72 settimane). I pazienti sono stati randomizzati (1:1:1) a uno dei tre bracci di trattamento. Alla randomizzazione i pazienti sono stati stratificati per età (≤75 anni vs. >75 anni), stadio (stadi ISS I e II vs. stadio III) e paese. I pazienti nei bracci Rd e Rd18 hanno assunto la lenalidomide a una dose di 25 mg una volta al giorno, nei giorni da 1 a 21 di cicli di 28 giorni. Il desametasone a una dose di 40 mg è stato somministrato una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di 28 giorni. La dose iniziale e il regime terapeutico per Rd e Rd18 sono stati aggiustati in base all'età e alla funzionalità renale. I pazienti di età superiore a 75 anni hanno ricevuto una dose di desametasone di 20 mg una volta al giorno nei giorni 1, 8, 15 e 22 di ogni ciclo di trattamento di 28 giorni. Durante lo studio tutti i pazienti sono stati sottoposti a profilassi anticoagulante (eparina a basso peso molecolare, warfarin, eparina, acido acetilsalicilico a basso dosaggio).

L'endpoint primario di efficacia nello studio era la sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS). In totale, sono stati arruolati nello studio 1623 pazienti: 535 pazienti randomizzati a Rd, 541 pazienti randomizzati a Rd18 e 547 pazienti randomizzati a MPT. Le caratteristiche dei pazienti, demografiche e correlate alla malattia, all'inizio dello studio erano equilibrate fra i 3 bracci. In generale, i partecipanti allo studio presentavano una malattia in stadio avanzato: il 41% della popolazione di studio totale era in uno stadio ISS III, il 9% aveva insufficienza renale grave (clearance della creatinina [ClCr] <30 ml/min). L'età mediana nei 3 bracci era di 73 anni.

La PFS nel braccio Rd (26,0 mesi) è stata significativamente più lunga rispetto a quella nel braccio MPT (21,9 mesi): HR di 0,69 (IC al 95%: 0,59‑0,80; p = 0,001) , il che indica una riduzione del 31% del rischio di progressione o di decesso. In entrambi i bracci di trattamento, i decessi nel corso dello studio hanno contribuito in uguale misura (10%) alla PFS. Rispetto al braccio MPT, nel braccio Rd è stato osservato un miglioramento di 4,3 mesi del tempo di PFS mediano. Il tasso di risposta del mieloma nel braccio Rd è stato significativamente più elevato che nel braccio MPT (75,1% vs. 62,3%; p <0,00001), con una risposta completa nel 15,1% dei pazienti del braccio Rd, rispetto al 9,3% dei pazienti nel braccio MPT. Il tempo mediano alla prima risposta è stato di 1,8 mesi nel braccio Rd e di 2,8 mesi nel braccio MPT.

Per l'analisi della sopravvivenza globale (OS), il follow-up mediano per i pazienti sopravvissuti è stato di 37,0 mesi, con 574 decessi nel 64% (574/896) degli ultimi eventi di OS manifestatisi. L'HR osservato era 0,78 a favore del braccio Rd, rispetto al braccio MPT (IC al 95%: 0,64, 0,96; valore p nominale = 0,01685), con una riduzione del 22% del rischio di morte.

Esperienza clinica con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone in pazienti non precedentemente trattati che non sono eleggibili al trapianto

La sicurezza e l'efficacia della lenalidomide sono state valutate in uno studio di fase III multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a 3 bracci (MM-015), condotto in pazienti di almeno 65 anni di età e con creatinina sierica <2,5 mg/dl. Lo studio ha confrontato la lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone (MPR), con o senza terapia di mantenimento con la lenalidomide fino alla progressione della malattia, rispetto a melfalan più prednisone per un massimo di 9 cicli. I pazienti sono stati randomizzati in rapporto 1:1:1 a uno dei tre bracci di trattamento: braccio MPR+R: terapia di induzione con l'associazione MPR somministrata per via orale, seguita da lenalidomide come terapia di mantenimento; braccio MPR+p: terapia di induzione con l'associazione MPR somministrata per via orale, seguita da terapia di mantenimento con placebo; braccio MPp+p: terapia di induzione con l'associazione MPp (MP + placebo) somministrata per via orale, seguita da terapia di mantenimento con placebo (MPp+p).

Secondo la revisione indipendente condotta in cieco, la sopravvivenza libera da progressione è stata significativamente più lunga per MPR+R, rispetto a MPp+p, con un HR di 0,388 (IC al 95%: 0,274; 0,550), indicando per MPR+R una riduzione del 61% del rischio di progressione della malattia rispetto a MPp+p.

Esperienze cliniche nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia

In due studi multicentrici, randomizzati, controllati verso placebo, in doppio cieco, con disegno identico (MM-009 negli Stati Uniti e in Canada e MM-010 in Europa, Israele e Australia), rispettivamente 353 e 351 pazienti affetti da mieloma multiplo, precedentemente sottoposti a uno o più regimi chemioterapici, sono stati trattati con lenalidomide più desametasone o con desametasone.

In una valutazione combinata di entrambi gli studi, il tempo mediano alla progressione è risultato di 48 settimane nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone (IC al 95%: 41,1; 60,1) e di 20,1 settimane nei pazienti del gruppo placebo (IC al 95%: 19,9; 20,7). La durata mediana della sopravvivenza libera da progressione è stata di 47,3 settimane (IC al 95%: 36,9; 58,4), rispetto a 20,1 settimane (IC al 95%: 18,1; 20,3). Il tempo di sopravvivenza globale è stato significativamente più elevato nel braccio lenalidomide/desametasone, con 90,3 settimane rispetto a 80,2 settimane, p = 0,015 (i pazienti del braccio placebo potevano passare al braccio di trattamento attivo dopo la progressione della malattia o dopo l'apertura del cieco dello studio; il 50% è stato trattato con lenalidomide/desametasone). La durata mediana del trattamento è stata di 28,1 settimane (min: 0,1; max: 110,7).

Esperienze cliniche nella sindrome mielodisplastica

In uno studio di fase II multicentrico, a braccio singolo, in aperto (MDS-003 in Germania e negli Stati Uniti), 120 pazienti con accertata dipendenza dalle trasfusioni di eritrociti dovuta a una MDS a basso rischio o a rischio intermedio 1, con anomalia citogenetica da delezione del 5q con o senza altre anomalie citogenetiche, sono stati trattati con la lenalidomide a una dose di 10 mg. La durata mediana della terapia è stata di 52,5 settimane. Il tasso di indipendenza dalle trasfusioni (>56 giorni) è stato del 62,8%. L'aumento mediano del livello di emoglobina è stato di 5,9 g/dl. La durata mediana della risposta è stata di 97 settimane. Una risposta citogenetica netta è stata osservata nel 34,6% dei pazienti, mentre una risposta citogenetica meno marcata è stata rilevata nel 38,5% dei pazienti.

In uno studio di fase III multicentrico, in doppio cieco, controllato verso placebo, a tre bracci (MDS-004 in Europa e Israele), 138 pazienti con accertata dipendenza dalle trasfusioni di eritrociti dovuta a una MDS a basso rischio o a rischio intermedio 1, con anomalia citogenetica da delezione del 5q con o senza altre anomalie citogenetiche, sono stati randomizzati al trattamento con lenalidomide a una dose di 10 mg, lenalidomide 5 mg o placebo. La durata della fase in doppio cieco è stata di 16‑52 settimane. Il tasso di indipendenza dalle trasfusioni (>182 giorni) è stato del 56,1% nel gruppo trattato con 10 mg. I corrispondenti tassi di indipendenza dalle trasfusioni nel gruppo trattato con 5 mg e nel gruppo placebo sono stati del 41,3% e del 5,9%. La durata mediana della risposta è stata di 106 settimane nel gruppo trattato con 10 mg, mentre nel gruppo trattato con 5 mg e nel gruppo placebo non è stata determinabile. Una risposta citogenetica netta e una risposta citogenetica meno marcata sono state osservate rispettivamente nel 24,0% e 17,1% dei pazienti (10 mg), nel 10,9% e 6,5% dei pazienti (5 mg) e nello 0% e 0% dei pazienti (placebo).

Il tasso di indipendenza dalle trasfusioni (>56 giorni) è stato del 61,0% nel gruppo trattato con 10 mg, con un aumento mediano del livello di emoglobina di 6,3 g/dl. I corrispondenti tassi di indipendenza dalle trasfusioni e gli aumenti dell'emoglobina nel gruppo trattato con 5 mg e nel gruppo placebo sono stati rispettivamente 50,0% e 7,8% e 5,1 g/dl e 2,3 g/dl.

Esperienze cliniche nel linfoma mantellare

Lo studio MCL-001 era uno studio di fase II multicentrico, non controllato, sulla lenalidomide in monoterapia, con l'obiettivo di valutare la sicurezza e l'efficacia della lenalidomide in pazienti affetti da linfoma mantellare che avevano manifestato una recidiva dopo il trattamento con il bortezomib o un regime contenente il bortezomib, o che erano refrattari a tale trattamento. Sono stati inclusi nello studio solo i pazienti con dimostrata traslocazione o iperespressione di ciclina, nonché i pazienti non eleggibili al trapianto di cellule staminali. La lenalidomide è stata somministrata nei giorni 1‑21 di cicli di trattamento ripetuti di 28 giorni, fino alla progressione della malattia o alla comparsa di una tossicità inaccettabile, oppure alla revoca del consenso.

Il requisito per la partecipazione allo studio era che i pazienti fossero già stati trattati con un'antraciclina o mitoxantrone, ciclofosfamide, rituximab e bortezomib in monoterapia o in associazione.

Sono stati inclusi i pazienti con conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1500 cellule/mm³, conta piastrinica ≥60'000 cellule/mm³, livelli sierici di SGOT/AST o SGPT/ALT <3,0 volte l'ULN (limite superiore della norma) eccetto in caso di documentato sospetto di coinvolgimento epatico da parte del linfoma, bilirubina sierica totale <1,5 volte l'ULN eccetto in caso di sindrome di Gilbert o documentato coinvolgimento epatico da parte del linfoma, nonché clearance della creatinina calcolata (secondo la formula di Cockcroft-Gault) >30 ml/min.

Gli endpoint primari di efficacia dello studio MCL-001 erano il tasso di risposta globale (ORR) e la durata della risposta (DOR). Una panoramica dei risultati di efficacia per la popolazione ITT (Intent to Treat), conformemente all'esame dell'IRC (Independent Review Committee), è riportata nella tabella seguente. Il tempo mediano alla risposta è stato di 2,2 mesi (da 1,7 a 13,1 mesi). La sopravvivenza globale mediana è stata di 19,0 mesi (IC al 95%: 12,5; 22,9 mesi). La sopravvivenza libera da progressione nella popolazione di studio totale è stata di 3,95 mesi.

Nello studio MCL-002, nella popolazione ITT vi è stato in generale un aumento evidente dei decessi entro 20 settimane nel braccio lenalidomide, 13% (22/170), rispetto al 7% (6/84) nel braccio di controllo. Nei pazienti con massa tumorale elevata, le cifre corrispondenti erano del 20% (16/81) e del 7% (2/28).

Esperienze cliniche nel linfoma follicolare

NHL-007

Lo studio CC-5013-NHL-007 (AUGMENT) è uno studio di fase 3, multicentrico, in doppio cieco e randomizzato. Sono state esaminate l'efficacia e la sicurezza della lenalidomide in associazione con rituximab (R²) rispetto all'uso di rituximab più placebo in pazienti con linfoma indolente recidivato/refrattario.

In totale, 358 pazienti di almeno 18 anni con FL di grado 1, 2 o 3A (N = 295) o con linfoma a cellule marginali (MZL) istologicamente confermato sono stati randomizzati in un rapporto 1: 1. I pazienti erano stati precedentemente sottoposti ad almeno un trattamento di chemioterapia sistemica, immunoterapia o immunochemioterapia. I pazienti dovevano avere ricevuto almeno 2 dosi precedenti di rituximab e non dovevano essere refrattari al rituximab.

La lenalidomide è stata somministrata come dose orale di 20 mg una volta al giorno per i primi 21 giorni dei cicli ripetuti di trattamento di 28 giorni, nell arco di i 12 cicli o fino alla comparsa di una tossicità inaccettabile. Il rituximab è stato somministrato a una dose di 375 mg/m² una volta alla settimana nel ciclo 1 (giorni 1, 8, 15 e 22) e il giorno 1 di ognuno dei cicli di 28 giorni dal 2 al 5 compreso.

L'endpoint primario di efficacia dello studio era la sopravvivenza libera da progressione (PFS). La sopravvivenza libera da progressione (PFS) mediana è stata significativamente più lunga nel braccio R² per i pazienti con FL (39,4 mesi; IC al 95%: 25,1; NE) rispetto al braccio di controllo (13,8 mesi; IC al 95%: 11,2; 16,0). Il rischio di recidiva è stato ridotto del 60% (HR 0,40; IC al 95%: 0,29; 0,55). Il risultato dell'endpoint primario è stato clinicamente e statisticamente significativo.

Inoltre, i pazienti con FL nel braccio R² hanno mostrato un tasso di risposta globale (ORR) più elevato (ORR 80,3%; IC al 95%: 72,9; 86,4) rispetto a quelli trattati con rituximab in monoterapia (ORR 55,4; IC al 95%: 47,0; 63,6). Il tempo di risposta mediano è stato di 36,6 mesi nel braccio R² e di 15,5 mesi nel braccio di controllo. La mortalità, misurata come tasso di sopravvivenza globale (OS) dopo 2 anni, è stata ridotta del 55% (HR 0,45; IC al 95%: 0,22, 0,92) nel braccio R². Ciò significa che dopo 2 anni il 94,8% dei pazienti del braccio R² era ancora in vita, rispetto all'85,8% dei pazienti trattati con rituximab in monoterapia.

NHL-008

Lo studio NHL-008 è uno studio di fase 3 in aperto e randomizzato in pazienti (N = 232) con FL recidivato o refrattario (grado 1-3B), MZL o MCL. A differenza dello studio NHL-007, nello studio NHL-008 sono stati inclusi i pazienti refrattari a rituximab, ovvero che non rispondevano al trattamento o che avevano presentato una recidiva entro 6 mesi dall'inizio del trattamento con rituximab. Sono stati inclusi anche i pazienti refrattari sia a rituximab, sia alla chemioterapia.

Dopo una fase iniziale di trattamento combinato con rituximab + lenalidomide (R²) per 12 cicli, i pazienti sono stati randomizzati per la successiva terapia di mantenimento, al fine di essere sottoposti alla terapia combinata R² (oppure al trattamento facoltativo con lenalidomide in monoterapia dopo il ciclo 18) o alla somministrazione di rituximab in monoterapia.

Durante il trattamento di induzione, la lenalidomide è stata somministrata alla dose di 20 mg nei giorni 1-21 dei cicli ripetuti di 28 giorni, fino a un massimo di 12 cicli o alla comparsa di una tossicità inaccettabile, oppure fino alla revoca del consenso alla partecipazione allo studio. Il rituximab è stato somministrato alla dose di 375 mg/m² a settimana nel ciclo 1 (giorni 1, 8, 15 e 22) e il giorno 1 di ogni ciclo dispari tra quelli successivi di 28 giorni (cicli 3, 5, 7, 9 e 11), fino a un massimo di 12 cicli di trattamento.

L'endpoint primario di efficacia della fase di induzione dello studio era il tasso di risposta globale (ORR), calcolato utilizzando i criteri di risposta modificati dell'International Working Group (IWGRC) del 1999. I risultati attuali si basano sull'analisi ad interim della fase iniziale di trattamento R².

Dopo la fase di induzione di 12 cicli, l'ORR di tutti i partecipanti allo studio affetti da FL (N = 148) era del 70,3%; i pazienti refrattari al rituximab (N = 60) presentavano un ORR del 58,3%, mentre l'ORR dei pazienti non refrattari al rituximab (N = 88) era del 79,3%.

Farmacocinetica

Assorbimento

La lenalidomide viene assorbita rapidamente con un T_max di 1 ora. La biodisponibilità orale è pari a circa il 70%. La farmacocinetica della lenalidomide è proporzionale alla dose.

La somministrazione concomitante di un pasto ad alto contenuto di grassi in volontari sani riduce l'entità dell'assorbimento, con conseguente diminuzione di circa il 20% dell'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) e diminuzione del 50% della C_max nel plasma.

Le analisi farmacocinetiche di popolazione evidenziano che il tasso di assorbimento orale della lenalidomide è paragonabile tra i pazienti con MCL e i pazienti con MM o MDS.

Distribuzione

Il legame della lenalidomide alle proteine plasmatiche è scarso (<30%). Non è stato studiato se la lenalidomide attraversi la barriera ematoencefalica.

Dopo la somministrazione di una dose giornaliera di 25 mg, la lenalidomide passa nello sperma (<0,01% della dose). Tre giorni dopo la sospensione del medicamento, la lenalidomide non è più rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani.

Metabolismo

Il metabolismo della lenalidomide è scarso e non avviene tramite gli enzimi di fase I. Il componente principale rilevato nel sangue umano in vivo è la lenalidomide immodificata. Come metaboliti sono stati identificati 5‑idrossil‑lenalidomide ed N-acetil-lenalidomide, di cui ciascuno rappresenta meno del 5% della concentrazione del farmaco progenitore.

Eliminazione

Circa due terzi di una dose di lenalidomide vengono escreti immodificati per via renale.

La clearance renale della lenalidomide supera la velocità di filtrazione glomerulare; pertanto almeno in una certa misura la lenalidomide viene secreta attivamente.

Alle dosi terapeutiche (fino a 25 mg/die, l'emivita plasmatica è di circa 3 ore nei volontari sani e varia da 3 a 5 ore nei pazienti.

Le concentrazioni allo steady state sono state raggiunte il 4° giorno. Dosi ripetute non provocano un accumulo.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei pazienti pediatrici.

La lenalidomide viene eliminata principalmente sotto forma di principio attivo immodificato tramite filtrazione glomerulare e secrezione tubulare attiva. Dopo una dose singola di 25 mg, in presenza di insufficienza renale lieve (ClCr 80-50 ml/min) l'AUC aumenta del 25%, in presenza di insufficienza renale moderata (ClCr 50-30 ml/min) l'AUC aumenta di 3 volte e in presenza di insufficienza renale grave (ClCr <30 ml/min) e/o insufficienza renale che richiede dialisi (periodo inter-dialisi) aumenta da 4 a 5 volte. In caso di insufficienza renale moderata, l'emivita di eliminazione si prolunga di 3 volte, a 9-10 ore.

Disturbi della funzionalità epatica

Le analisi farmacocinetiche di popolazione includevano pazienti con compromissione epatica lieve (n = 16, bilirubina totale da >1,0 a ≤1,5 volte l'ULN o AST > l'ULN) e indicano che una compromissione epatica lieve non influenza la clearance della lenalidomide. Non sono disponibili dati relativi a pazienti con compromissione epatica da moderata a grave.

Dati preclinici

Tossicità a breve/lungo termine

La lenalidomide mostra un modesto potenziale di tossicità acuta; nei roditori, le dosi minime letali dopo somministrazione orale sono risultate superiori a 2000 mg/kg. La somministrazione a lungo termine della lenalidomide ha prodotto nei ratti, soprattutto nelle femmine, una mineralizzazione della pelvi renale. La dose priva di effetti avversi osservabili (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL) è stimata per i ratti in meno di 75 mg/kg e risulta perciò, sulla base dell'AUC, circa 25 volte maggiore dell'esposizione umana giornaliera con una dose di 25 mg/die. Nelle scimmie, somministrazioni orali ripetute hanno prodotto una riduzione dose-dipendente della conta dei neutrofili; questo effetto è determinato dall'azione farmacocinetica del principio attivo. Somministrazioni orali ripetute di 4 e 6 mg/kg nelle scimmie, per un periodo fino a 20 settimane, ha prodotto mortalità e tossicità significativa (sensibile calo ponderale, riduzione del numero di globuli rossi, globuli bianchi e piastrine, emorragie in diversi organi, infiammazioni del tratto gastrointestinale, atrofia del tessuto linfatico e del midollo osseo). La somministrazione di 1 e 2 mg/kg/die per 52 settimane nelle scimmie ha provocato variazioni della cellularità del midollo osseo, una lieve riduzione nel rapporto cellulare mielo-eritroide e atrofia timica. A una dose di 1 mg/kg/die è stata osservata una lieve riduzione della conta leucocitaria. Il NOAEL era pari a 1 mg/kg/die. A questa dose, l'esposizione (AUC) corrisponde all'esposizione terapeutica umana a 25 mg/die.

Mutagenicità/cancerogenicità

Studi di mutagenicità condotti in vitro (mutazione batterica, linfociti umani, linfoma murino, trasformazione nelle cellule embrionali di criceto siriano) e in vivo (test del micronucleo nel ratto) non hanno rivelato alcun effetto correlato al principio attivo né a livello genetico né a livello cromosomico. Non sono stati effettuati studi di cancerogenicità con la lenalidomide.

Tossicità per la riproduzione

Studi di tossicità per lo sviluppo (tossicità embriofetale/teratogenicità) sono stati effettuati nei ratti, nei conigli e nelle scimmie. In uno studio condotto nelle scimmie la lenalidomide è stata somministrata a dosi fino a 4 mg/kg/die. I risultati dello studio dimostrano che la somministrazione della lenalidomide a scimmie gravide ha causato malformazioni nella prole paragonabili alle malformazioni indotte dalla talidomide.

Nei conigli trattati con una somministrazione orale di 3, 10 e 20 mg/kg/die, la tossicità per lo sviluppo a dosi di 10 e 20 mg/kg/die è stata caratterizzata da una leggera riduzione del peso corporeo del feto, perdite post-impianto più frequenti (riassorbimenti precoci e tardivi e morti intrauterine), nonché riscontri esterni macroscopici nei feti associati a morbilità ed effetti farmacotossici della lenalidomide (colorazione cutanea violacea in tutto il corpo). A dosi di 10 mg e 20 mg/kg/die sono state osservate nei feti alterazioni dei tessuti molli e dello scheletro, che sono tuttavia tipiche del ceppo di conigli utilizzato. Il NOAEL materno e quello relativo allo sviluppo per la lenalidomide sono stati pari a 3 mg/kg/die nei conigli.

Come emerso da precedenti studi sulla talidomide nei ratti, anche uno studio sullo sviluppo embriofetale nei ratti, con somministrazione della lenalidomide a dosi fino a 500 mg/kg/die, non ha evidenziato alcun effetto teratogeno. Con la somministrazione di 100, 300 o 500 mg/kg/die è stata rilevata una tossicità materna minima, comprendente tra l'altro una lieve temporanea riduzione temporanea dell'aumento medio del peso corporeo e dell'assunzione di cibo.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale a temperature non superiore ai 30°C.

ConservareTenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Come per i citostatici, anche la manipolazione e lo smaltimento di Lenalidomid-Teva richiedono particolare cautela (vedere anche «Posologia/Impiego»).

Numero dell'omologazione

67460 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Teva Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Gennaio 2020

Numero interno della versione: 5.1

Composition

Principes actifs

Lenalidomid-Teva 2.5 mg: 2,5 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.

Lenalidomid-Teva 5 mg: 5 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.

Lenalidomid-Teva 7.5 mg: 7,5 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.

Lenalidomid-Teva 10 mg: 10 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.

Lenalidomid-Teva 15 mg: 15 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.

Lenalidomid-Teva 20 mg: 20 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.

Lenalidomid-Teva 25 mg: 25 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.

Excipients

Contenu des gélules:

Dioxyde de silicium hautement dispersé, cellulose microcristalline (type 301), croscarmellose sodique de type A, talc.

Enveloppe des gélules:

Lenalidomid-Teva 2.5 mg: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et carmin indigo (E132).

Lenalidomid-Teva 5 mg: gélatine et dioxyde de titane (E171).

Lenalidomid-Teva 7.5 mg: gélatine, dioxyde de titane (E171) et oxyde de fer jaune (E172).

Lenalidomid-Teva 10 mg: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et carmin indigo (E132).

Lenalidomid-Teva 15 mg: gélatine, dioxyde de titane (E171) et carmin indigo (E132).

Lenalidomid-Teva 20 mg: gélatine, dioxyde de titane (E171), oxyde de fer jaune (E172) et carmin indigo (E132).

Lenalidomid-Teva 25 mg: gélatine et dioxyde de titane (E171).

Encre d'impression:

Gomme laque, propylèneglycol, oxyde de fer noir (E172), hydroxyde de potassium et solution d'ammoniaque concentrée.

Lenalidomid-Teva 2.5 mg et 5 mg contiennent au maximum 0,012 mg de sodium.

Lenalidomid-Teva 7.5 mg contient au maximum 0,018 mg de sodium.

Lenalidomid-Teva 10 mg contient au maximum 0,024 mg de sodium.

Lenalidomid-Teva 15 mg contient au maximum 0,036 mg de sodium.

Lenalidomid-Teva 20 mg contient au maximum 0,048 mg de sodium.

Lenalidomid-Teva 25 mg contient au maximum 0,060 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélules de 2,5 mg, de 5 mg, de 7,5 mg, de 10 mg, de 15 mg, de 20 mg et de 25 mg de lénalidomide sous forme de chlorhydrate de lénalidomide monohydraté.

Indications/Possibilités d’emploi

Lenalidomid-Teva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone est indiqué chez les patients adultes pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité.

Lenalidomid-Teva est indiqué pour le traitement d'entretien du myélome multiple chez les patients adultes après une autogreffe de cellules souches.

Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone ou Lenalidomid-Teva en association avec le melphalan et la prednisone, respectivement suivi d'un traitement d'entretien par Lenalidomid-Teva, est indiqué pour le traitement du myélome multiple non préalablement traité chez les patients adultes non éligibles à une greffe.

Lenalidomid-Teva, en association avec la dexaméthasone, est indiqué pour le traitement des patients souffrant d'un myélome multiple qui ont déjà reçu au moins un traitement médicamenteux antérieurement.

Lenalidomid-Teva est indiqué pour le traitement des patients qui présentent une anémie dépendante de transfusion à la suite d'un syndrome myélodysplasique avec un risque faible ou intermédiaire 1, en relation avec une anomalie cytogénétique comportant une délétion 5q, accompagnée ou non d'autres anomalies cytogénétiques.

Lenalidomid-Teva est indiqué pour le traitement des patients qui présentent un lymphome des cellules du manteau (LCM) récidivant ou réfractaire après un traitement précédent par le bortézomib et une association chimiothérapie/rituximab.

Lenalidomid-Teva est indiqué, en association avec le rituximab (anticorps anti-CD20), pour le traitement des patients adultes présentant un lymphome folliculaire (de grade 1 à 3a) en rechute ou réfractaire (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être initié et surveillé par un hématologue ou oncologue expérimenté.

Myélome multiple

Lenalidomid-Teva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité

• Traitement initial: Lenalidomid-Teva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Le traitement par Lenalidomid-Teva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone ne doit pas être instauré si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est <1,0 x 10⁹/l et/ou si la numération plaquettaire est <50 x 10⁹/l.

La dose initiale recommandée est de 25 mg de Lenalidomid-Teva par voie orale en une prise par jour soit

1. les jours 1 à 14 de chaque cycle de traitement de 21 jours, soit
2. les jours 1 à 21 de chaque cycle de traitement de 28 jours.

Le bortézomib doit être administré par injection sous-cutanée (1,3 mg/m² de surface corporelle) deux fois par semaine les jours 1, 4, 8 et 11 d'un cycle de 21 jours ou d'un cycle de 28 jours.

La dose recommandée de dexaméthasone est de

1. 20 mg par voie orale une fois par jour les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 ou
2. 40 mg par voie orale une fois par jour les jours 1 à 4 et 9 à 12 de chaque cycle.

Huit cycles de 21 jours ou six cycles de 28 jours maximum (traitement initial de 24 semaines) sont recommandés.

Tableau 1: Schéma posologique recommandé pour Lenalidomid-Teva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

ou

• Poursuite du traitement chez les patients qui n'ont pas reçu une autogreffe de cellules souches: Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie

Continuation du traitement avec 25 mg de Lenalidomid-Teva par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours en association avec la dexaméthasone. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une intolérance.

• Poursuite du traitement: autogreffe de cellules souches

Chez les patients dont le traitement par une autogreffe de cellules souches est poursuivi, une mobilisation des cellules souches hématopoïétiques devrait survenir au cours des premiers 4 cycles du traitement initial.

Lenalidomid-Teva chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches

Le traitement d'entretien par Lenalidomid-Teva doit être instauré après une bonne récupération hématologique après une autogreffe de cellules souches. Le traitement par Lenalidomid-Teva ne doit pas être initié si la PNN est <1,0 x 10⁹/l et/ou si la numération plaquettaire est <75 x 10⁹/l.

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 10 mg de Lenalidomid-Teva par voie orale en une prise par jour de façon continue (les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours) jusqu'à la progression de la maladie ou survenue d'une intolérance. Après 3 cycles de traitement d'entretien de 28 jours par Lenalidomid-Teva de façon continue, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si elle est tolérée.

Lenalidomid-Teva administré en association avec la dexaméthasone jusqu'à la progression de la maladie chez les patients non traités non éligibles à une greffe

Le traitement par Lenalidomid-Teva ne doit pas être initié si la PNN est <1,0× 10⁹/l et/ou si la numération plaquettaire est <50× 10⁹/l.

Posologie recommandée

La dose initiale recommandée est de 25 mg de Lenalidomid-Teva par voie orale en une prise par jour, les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg en une prise par jour par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Le traitement par Lenalidomid-Teva et la dexaméthasone peut être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou une toxicité.

Lenalidomid-Teva en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'une monothérapie d'entretien chez les patients non traités non éligibles à une greffe

Le traitement par Lenalidomid-Teva ne doit pas être initié si la numération des polynucléaires neutrophiles (PNN) est <1,5× 10⁹/l et/ou si la numération plaquettaire est <75× 10⁹/l.

Posologie recommandée

Les doses initiales recommandées sont de 10 mg par jour de Lenalidomid-Teva par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours pendant 9 cycles au maximum, de 0,18 mg/kg de melphalan par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours et de 2 mg/kg de prednisone par voie orale les jours 1 à 4 de chaque cycle de 28 jours.

Les patients ayant terminé 9 cycles ou qui ne peuvent pas terminer le traitement en association en raison d'une toxicité sont traités par Lenalidomid-Teva seul, administré à la dose de 10 mg par jour par voie orale les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie.

Lenalidomid-Teva administré en association avec la dexaméthasone chez des patients souffrant d'un myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur

La dose initiale recommandée est de 25 mg de Lenalidomid-Teva par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21 de cycles consécutifs de 28 jours. Pendant les 4 premiers cycles de traitement, la dose recommandée de dexaméthasone est de 40 mg par voie orale, une fois par jour, aux jours 1 à 4, 9 à 12 et 17 à 20 de chaque cycle de 28 jours, puis de 40 mg lors des jours 1 à 4. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou survenue d'une toxicité inacceptable.

Syndrome myélodysplasique

La dose initiale recommandée est de 10 mg de Lenalidomid-Teva par voie orale une fois par jour pendant les jours 1 à 21 de cycles consécutifs de 28 jours. L'arrêt du traitement pour efficacité insuffisante est recommandé lorsque 16 semaines après le début du traitement par Lenalidomid-Teva, aucune réponse, même minime, correspondant à une amélioration de 50% au moins n'est constatée.

Lymphome des cellules du manteau récidivant ou réfractaire

La dose initiale recommandée est de 25 mg de Lenalidomid-Teva par voie orale une fois par jour les jours 1 à 21 de cycles consécutifs de 28 jours. Le traitement doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Lymphome folliculaire (LF) en association avec le rituximab (schéma R²)

Le traitement par Lenalidomid-Teva ne doit pas être initié si le nombre absolu de neutrophiles est <1 x 10⁹/l et/ou si la numération plaquettaire est <50 x 10⁹/l, à moins que ces diminutions ne soient secondaires à un envahissement médullaire induit par le lymphome.

La dose initiale recommandée de Lenalidomid-Teva est de 20 mg par voie orale en une prise par jour les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, pendant 12 cycles de traitement au maximum. La dose initiale recommandée de rituximab est de 375 mg/m² par voie intraveineuse (IV) une fois par semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5.

Adaptation de la dose

La posologie de Lenalidomid-Teva ou d'autres médicaments utilisés dans le cadre d'un traitement d'association (dexaméthasone, melphalan, prednisone, bortézomib, rituximab) doit être adaptée en fonction des résultats cliniques et des valeurs de laboratoire.

En ce qui concerne les adaptations posologiques liées à la toxicité d'autres médicaments que Lenalidomid-Teva utilisés dans le cadre d'un traitement en association, il convient de consulter l'information pour le professionnel de chaque médicament.

Hématotoxicité

Ajustements posologiques recommandés pendant le traitement et lors de la reprise du traitement

Il est recommandé d'ajuster les doses comme indiqué ci-dessous en fonction de l'indication pour prendre en charge les thrombocytopénies ou neutropénies de grade 3 ou 4, ainsi que les autres toxicités de grade 3 ou 4, jugées comme étant liées au lénalidomide.

Lenalidomid-Teva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité

^a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

Lenalidomid-Teva chez les patients ayant reçu une autogreffe de cellules souches

^a Après trois cycles de 28 jours en traitement d'entretien continu par Lenalidomid-Teva, la dose peut être augmentée à 15 mg par voie orale en une prise par jour si le traitement est bien toléré.

^aÀ l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

Lenalidomid-Teva administré en association avec la dexaméthasone chez des patients non préalablement traités et non éligibles à une greffe

ª En cas de toxicité dose-limitante (TDL) survenant à partir du 15^e jour d'un cycle, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu pendant au moins le reste du cycle de 28 jours en cours.

^a À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

Si la dose de lénalidomide a été diminuée en raison d'une TDL hématologique, le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement supérieur (jusqu'à la dose initiale) à l'appréciation du médecin si la poursuite du traitement par lénalidomide/dexaméthasone a induit une amélioration de la fonction médullaire (absence de TDL pendant au moins deux cycles consécutifs et PNN ≥1,5× 10⁹/l avec plaquettes ≥100× 10⁹/l au début d'un nouveau cycle au palier de dose actuel).

Lenalidomid-Teva en association avec le melphalan et la prednisone suivis d'une monothérapie d'entretien chez les patients non éligibles à une greffe

ª À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

Myélome multiple avec au moins un traitement antérieur, syndrome myélodysplasique et lymphome à cellules du manteau

Pour les indications de MM chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur et de SMD en présence d'une thrombocytopénie avec réduction du nombre de plaquettes à <25× 10⁹/l, ou en présence d'une neutropénie avec une chute de la valeur à <0,5× 10⁹/l, le traitement par le lénalidomide doit être suspendu.

Pour l'indication de LCM, en présence d'une thrombocytopénie avec réduction du nombre des plaquettes à <50 x 10⁹/l, ou en présence d'une neutropénie avec une chute de la valeur à <0,5 x 10⁹/l, ou avec une chute de la valeur à <1 x 10⁹/l pendant au moins 7 jours ou avec une chute de la valeur à <1 x 10⁹/l liée à une température ≥38,5 °C, le traitement par le lénalidomide doit être suspendu.

Après normalisation du nombre de thrombocytes/neutrophiles, le traitement devrait être poursuivi à la dose immédiatement inférieure suivante. En cas de survenue à nouveau de l'effet toxique, la dose doit être réduite. En cas de toxicité à la dose la plus faible, le traitement par le lénalidomide doit être arrêté.

Chez les patients atteints de myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur, la première réduction de dose est de 15 mg par jour, en cas d'un nouvel effet toxique, 10 mg et puis 5 mg par jour.

Dans le syndrome myélodysplasique, la première réduction de dose est de 5 mg par jour; en cas de nouvelle survenue, une deuxième réduction de dose de 2,5 mg par jour ou de 5 mg tous les deux jours est recommandée. Une troisième réduction de dose à 5 mg deux fois par semaine est recommandée en cas de nouvel effet toxique.

Le passage à un autre traitement doit être envisagé chez les LCM-patients qui n'ont pas présenté de réponse après la prise pendant plus de 3 mois d'une faible dose de Lenalidomid-Teva.

Lymphome folliculaire (LF)

^aPour la dose initiale chez les patients insuffisants rénaux, voir la rubrique ci-dessous.

^bUniquement pour une dose initiale ajustée chez les patients souffrant d'insuffisance rénale modérée.

^a voir la rubrique «Patients insuffisants rénaux»

ª À l'appréciation du médecin, si la neutropénie est la seule toxicité quel que soit le palier de dose, ajouter un facteur de croissance granulocytaire (G CSF) et maintenir la dose de lénalidomide.

^b Voir la rubrique «Patients insuffisants rénaux»

Autres motifs

Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d'une éruption cutanée sans desquamation (avec formation de vésicules) de grade 3, d'une neuropathie de grade 3 ou d'une réaction allergique de grade 2. Le traitement peut être réinstauré à la dose immédiatement inférieure après régression jusqu'à ≤ grade 1.

Le traitement par Lenalidomid-Teva doit être arrêté en cas de survenue d'une éruption cutanée avec desquamation (accompagnée d'une formation de vésicules), d'une éruption cutanée sans desquamation (accompagnée d'une formation de vésicules) de grade 4, d'une neuropathie de grade 4 ou d'une réaction allergique ≥ grade 3.

Le traitement doit être interrompu en cas de survenue d'une constipation (≥ grade 3) et il convient d'instaurer un traitement de la constipation. Le traitement par Lenalidomid-Teva peut être réinstauré à la dose immédiatement inférieure après régression de la constipation jusqu'à ≤ grade 2.

Le traitement par Lenalidomid-Teva doit être interrompu en cas de survenue d'une thrombose veineuse/embolie (≥ grade 3) et il convient d'instaurer un traitement anticoagulant. La reprise du traitement doit être décidée par le médecin (maintien du palier de dose).

Lenalidomid-Teva doit être arrêté en cas d'angioedème, d'éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d'éruption bulleuse, de suspicion de syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de syndrome de Lyell (TEN) ou d'une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) et ne doit pas être repris après l'arrêt de ces réactions.

Autres effets toxiques de grade 3 ou 4

En cas de survenue d'autres effets toxiques de grade 3 ou 4, imputés à Lenalidomid-Teva, le traitement doit être interrompu et après diminution de l'effet toxique à un grade ≤2 évalué par le médecin, il doit être repris à la dose immédiatement inférieure.

Posologies spéciales

Patients insuffisants hépatiques

Lenalidomid-Teva n'a pas été étudié chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique; il n'existe pas de recommandations posologiques spécifiques pour ce groupe de patients.

Patients insuffisants rénaux

En cas d'insuffisance rénale légère (ClCr 80-50 ml/min), aucune adaptation de la dose n'est nécessaire.

Pour les patients présentant un myélome multiple avec une dose initiale de 25 mg, pour les patients atteints d'un lymphome folliculaire avec une dose initiale de 20 mg et pour les patients présentant un myélome multiple ou un syndrome myélodysplasique avec une dose initiale de 10 mg, on recommande en début et en cours de traitement pour les patients en insuffisance rénale modérée (30 ≤ ClCr <50 ml/min) ou sévère (ClCr <30 ml/min) ou encore en insuffisance rénale au stade terminal les adaptations de la dose suivantes:

^a Après deux cycles, la dose peut être augmentée à 15 mg par jour dans le cas où le patient ne répond pas au traitement et s'il tolère le médicament.

^b La dose peut être augmentée à 10 mg par jour dans le cas où le patient tolère le médicament.

^c Après deux cycles, la dose peut être augmentée à 15 mg par jour dans le cas où le patient tolère le médicament.

Dans le traitement des patients atteints d'un LCM, on peut s'attendre à un effet de la fonction rénale sur les concentrations plasmatiques du lénalidomide, la substance active, similaire à l'effet observé chez les patients atteints d'un MM, d'un SMD et d'un LF. Il convient d'envisager une réduction de la dose correspondante chez les patients atteints d'un LCM et présentant une insuffisance rénale. On note qu'il ne faut pas dépasser la dose initiale de 10 mg chez les patients dont la clairance de la créatinine est entre 30 et 60 ml/min.

Patients âgés

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire. Toutefois, sachant que les patients âgés peuvent présenter une fonction rénale réduite, la fonction rénale devrait être surveillée à intervalles réguliers. Le lénalidomide a été utilisé dans des études cliniques chez des patients jusqu'à un âge de 95 ans.

Myélome multiple non préalablement traité chez les patients non éligibles à une greffe

Chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, la dose initiale de dexaméthasone est de 20 mg par jour, les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours.

Aucun ajustement de la posologie n'est recommandé chez les patients âgés de plus de 75 ans traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.

Enfants et adolescents

Lenalidomid-Teva n'a pas fait l'objet d'études chez les patients pédiatriques. Pour cette raison, Lenalidomid-Teva ne devrait pas être utilisé dans ce groupe d'âge.

Mode d'administration

Les gélules de Lenalidomid-Teva doivent être prises avec un peu d'eau, au cours ou en dehors des repas, toujours environ à la même heure. Elles ne doivent être ni ouvertes, ni croquées. Les mains doivent être lavées immédiatement après tout contact avec les gélules. Il faut veiller à ne pas aspirer la poudre contenue dans les gélules (par exemple à partir d'une gélule endommagée) et à éviter tout contact de la poudre avec la peau et les muqueuses. Si un contact avec la peau s'est néanmoins produit, la zone en question doit être lavée à l'eau et au savon. Dans le cas d'un contact avec les yeux, rincer à l'eau claire.

Si la prise d'une dose de Lenalidomid-Teva a été oubliée et que moins de 12 heures se sont écoulées depuis cet oubli, la dose peut encore être prise. La dose ne doit pas être prise si l'heure de prise habituelle remonte à plus de 12 heures. Le patient doit attendre jusqu'au lendemain et prendre la dose suivante à l'heure habituelle. Il ne faut pas prendre 2 doses en une fois.

Contre-indications

Grossesse.

Femmes en mesure de procréer, sauf si toutes les conditions du programme de prévention de la grossesse sont remplies (voir «Mises en garde et précautions»).

Hypersensibilité au lénalidomide ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Programme de prévention de la grossesse.

Programme pour les patientes

Les conditions du programme de prévention de la grossesse doivent être remplies chez toutes les patientes, sauf chez celles dont l'incapacité de procréer est démontrée.

Critères pour l'évaluation du potentiel de procréer

Toute patiente ou conjointe de patient est considérée comme capable de procréer, à moins qu'elle ne remplisse au moins l'une des conditions suivantes:

• Âge ≥50 ans et aménorrhée naturelle depuis ≥1 an*
• Déficience ovarienne prématurée avérée
• Antécédent de salpingo-oophorectomie bilatérale, de ligature des trompes bilatérale ou d'hystérectomie
• Génotype XY, syndrome de Turner, aplasie de l'utérus

* Une aménorrhée après un traitement anticancéreux n'exclut pas la capacité de procréer.

Consultation

Le lénalidomide est contre-indiqué chez les femmes capables de procréer qui ne remplissent pas toutes les conditions ci-dessous:

• La patiente comprend le risque tératogène attendu auquel serait exposé un enfant à naître.
• Elle comprend la nécessité d'une contraception fiable sans interruption commencée 4 semaines avant le début du traitement, poursuivie pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 4 semaines suivant la fin du traitement.
• Même en cas d'aménorrhée, toute patiente en âge de procréer doit respecter strictement toutes les recommandations fournies pour une contraception efficace.
• Elle doit être capable de respecter les exigences d'une méthode de contraception fiable.
• Elle est informée et a compris les conséquences d'une grossesse ainsi que la nécessité de consulter rapidement le médecin si une grossesse est suspectée.
• Elle comprend la nécessité de faire des tests de grossesse toutes les 4 semaines et accepte de s'y soumettre.
• Elle a confirmé avoir compris les risques et mesures de sécurité nécessaires dans le cadre d'un traitement par le lénalidomide.

Chez les femmes en mesure de procréer, le médecin prescripteur doit s'assurer que

• La patiente remplit les conditions indiquées ci-dessus.
• La patiente remplit les conditions spécifiées par le programme de prévention de la grossesse, y compris confirmation d'une compréhension suffisante.
• La patiente a appliqué des mesures contraceptives suffisantes au moins 4 semaines avant le début du traitement, continue à appliquer des mesures contraceptives suffisantes pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et continuera à les appliquer encore au moins 4 semaines au-delà de la fin du traitement. Chez les patientes nécessitant un traitement immédiat par le lénalidomide, une contraception adéquate, associée à l'utilisation de préservatifs, doit être assurée pendant les 7 jours précédant le début du traitement.
• Un test de grossesse fait avant le traitement soit négatif.

Contraception

Les femmes en mesure de procréer doivent appliquer une méthode de contraception fiable pendant les 4 semaines précédant le début du traitement, pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 4 semaines suivant la fin du traitement. Chez les patientes nécessitant un traitement immédiat par le lénalidomide, une contraception adéquate, associée à l'utilisation de préservatifs, doit être assurée pendant les 7 jours précédant le début du traitement. Si une méthode de contraception fiable n'a pas été utilisée auparavant, la patiente doit être adressée à un service médical de consultation capable de conseiller et d'informer la patiente de façon approfondie pour le choix d'une méthode contraceptive fiable.

Les méthodes de contraception suivantes peuvent être considérées comme fiables:

• Méthodes indépendantes de la patiente:
  • Implant
  • Acétate de médroxyprogestérone retard
  • Stérilisation
• Méthodes dépendantes de la patiente:
  • Renoncement total aux rapports hétérosexuels.
  • Rapports hétérosexuels uniquement avec un partenaire stérilisé par une vasectomie attestée par deux examens confirmant l'absence de spermatozoïdes.
  • Contraceptifs oraux à la progestérone seule.

En raison du risque accru de thromboembolies veineuses sous lénalidomide, les contraceptifs oraux œstro-progestatifs ne sont pas recommandés. Si une patiente utilise déjà des contraceptifs oraux œstro-progestatifs, il convient de considérer le passage à une autre méthode de contraception. Le risque de thromboembolies veineuses persiste pendant 4 à 6 semaines après l'arrêt du contraceptif oral œstro-progestatif. Si aucune autre méthode ne peut être utilisée, on considérera une prévention antithrombotique pendant la durée d'utilisation du contraceptif oral œstro-progestatif. La patiente doit être dûment informée du risque de thromboembolie veineuse.

Les dispositifs intra-utérins (stérilets) sont associés à un risque accru d'infections lors de la mise en place et peuvent provoquer des saignements vaginaux ou règles irrégulières. Ces méthodes ne sont donc pas recommandées.

Test de grossesse

Des tests de grossesse avec une sensibilité d'au moins 25 UI/ml hCG doivent être effectués chez les femmes capables de procréer.

Chaque cas d'une patiente dont le test de grossesse est positif doit, sans attendre, être reporté au Swiss Teratogen Information Service (STIS) à Lausanne, au moyen du formulaire Swissmedic «Annonce d'effets indésirables suspectés d'un médicament (EI)».

Avant le début du traitement

Un test de grossesse sous contrôle médical doit être réalisé lors de la consultation où le lénalidomide est prescrit ou au cours des trois jours suivant la visite chez le médecin prescripteur. À la date du test, la patiente doit avoir appliqué une méthode contraceptive fiable depuis au moins 4 semaines. Le test doit assurer que la patiente n'est pas enceinte au début du traitement par le lénalidomide.

Avant le début du traitement chez les patientes nécessitant un traitement immédiat

Une détermination quantitative du taux sérique de hCG doit être faite immédiatement. Après 7 jours d'application d'une méthode de contraception efficace, associée à l'utilisation de préservatifs, le test doit être répété. Si les deux tests confirment que la patiente n'est pas enceinte, le traitement peut être commencé.

Pendant et après le traitement

Un test de grossesse doit être fait toutes les 4 semaines pendant le traitement, et 4 semaines après la fin du traitement. Ces tests de grossesse doivent être faits pendant les visites chez le médecin pour la prescription du lénalidomide ou dans les trois jours précédant une telle visite.

Les tests de grossesse et la prescription et remise du lénalidomide doivent de préférence avoir lieu le même jour. Le lénalidomide doit être remis au plus tard sous 7 jours à compter de la date de prescription.

Programme chez les patients de sexe masculin

Chez les patients de sexe masculin, les données cliniques attestent du passage de la substance dans le sperme pendant la prise du lénalidomide. Les patients dont la partenaire est en mesure de procréer doivent de ce fait utiliser des préservatifs lors des rapports sexuels pendant le traitement par Lenalidomid-Teva et au moins pendant les 7 jours après l'arrêt du traitement. Les hommes traités par Lenalidomid-Teva doivent remplir les conditions suivantes:

• Ils doivent avoir compris le risque tératogène attendu s'ils ont des rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer.
• Ils doivent avoir compris et accepté qu'ils doivent utiliser des préservatifs pour tous les rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer pendant toute la durée du traitement, pauses de traitement comprises, et pendant les 7 jours suivant la fin du traitement.

Le médecin prescripteur doit assurer que les patients de sexe masculin ont compris et accepté d'utiliser des préservatifs pendant toute la durée du traitement, pauses du traitement compris, et pendant les 7 jours suivant la fin du traitement, s'ils ont des rapports sexuels avec une femme en mesure de procréer.

Les patients ne doivent en aucun cas faire un don de sperme pendant leur traitement par Lenalidomid-Teva ou pendant les 7 jours suivant la fin de ce traitement.

Précautions supplémentaires

Les patients et patientes doivent être instruits de ne jamais donner ce médicament à d'autres personnes et de rapporter les gélules non utilisées à leur médecin ou à leur pharmacien à la fin du traitement.

Autres mises en garde et précautions

Neutropénies et thrombocytopénies

Les neutropénies et les thrombocytopénies font partie des principales toxicités susceptibles de limiter la dose de lénalidomide. C'est pourquoi un hémogramme complet – avec hémogramme différentiel, numération plaquettaire, hémoglobinémie et hématocrite – doit être fait.

Il est possible qu'une interruption du traitement et/ou une diminution de la dose soit souhaitable (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il convient de surveiller les signes d'une infection chez les patients atteints de neutropénie. Il est conseillé aux patients et aux médecins d'être attentifs aux signes et symptômes évocateurs d'une hémorragie, y compris les pétéchies et l'épistaxis, notamment chez les patients recevant un traitement concomitant susceptible d'augmenter le risque de saignements. Il convient de prendre les mesures nécessaires en cas d'observation d'une telle toxicité.

Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité éligibles à une greffe et qui reçoivent Lenalidomid-Teva en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être contrôlé tous les 7 jours (une fois par semaine) au cours du premier cycle de traitement et ensuite avant le début de chaque cycle consécutif. Des contrôles mensuels réguliers sont nécessaires (chaque 4 semaines) en cas de poursuite du traitement par Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone.

Chez les patients atteints d'un myélome multiple qui prennent Lenalidomid-Teva après une autogreffe de cellules souches, l'hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (une fois par semaine) pendant les deux premiers cycles de 28 jours, toutes les 2 semaines (jour 1 et jour 15) pendant le troisième cycle de 28 jours et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).

Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et qui reçoivent Lenalidomid-Teva en association avec le melphalan et la prednisone, l'hémogramme complet doit être surveillé tous les 7 jours (1 semaine) au cours du premier cycle (28 jours), tous les 14 jours (2 semaines) jusqu'à l'achèvement de 9 cycles et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).

Chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et qui reçoivent Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être contrôlé tous les 7 jours (chaque semaine) au cours des 2 premiers cycles, les jours 1 et 15 du cycle 3, et ensuite tous les 28 jours (4 semaines).

Chez les patients atteints d'un myélome multiple ayant reçu au moins un traitement antérieur et qui reçoivent Lenalidomid-Teva en association avec la dexaméthasone, l'hémogramme complet doit être surveillé tous les 14 jours (2 semaines) au cours des premières 12 semaines du traitement et ensuite une fois par mois.

Chez les patients qui reçoivent Lenalidomid-Teva en raison d'un syndrome myélodysplasique et qui sont porteurs d'une anomalie cytogénétique comportant une délétion 5q, l'hémogramme complet doit être surveillé chaque semaine au cours des premières 8 semaines du traitement et ensuite une fois par mois.

Chez les patients sous Lenalidomid-Teva en raison d'un LCM, l'hémogramme complet doit être évalué chaque semaine au cours du premier cycle (28 jours), toutes les deux semaines au cours des cycles 2-4, et ensuite une fois par mois.

Les patients atteints d'un lymphome folliculaire préalablement traité et qui reçoivent l'association Lenalidomid-Teva et rituximab doivent être surveillés une fois par semaine pendant les trois premières semaines du cycle 1 (28 jours), puis tous les 14 jours au cours des cycles 2 à 4, puis au début de chaque cycle suivant.

Infection avec ou sans neutropénie

Les patients atteints de myélome multiple ont tendance à développer des infections, dont des pneumonies. Il a été observé une fréquence plus élevée d'infections chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone que chez les patients recevant l'association MPT. Des infections de grade ≥3 sont survenues dans le contexte d'une neutropénie chez moins d'un tiers des patients. Les patients présentant des facteurs de risque connus d'infection doivent être surveillés étroitement. Tous les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin sans attendre au premier signe d'infection (par exemple toux, fièvre, etc.), ce qui permettra une prise en charge précoce pour en diminuer la sévérité.

De rares cas de réactivation de l'hépatite B ont été rapportés à la suite du traitement par le lénalidomide chez des patients présentant des antécédents d'infection par le virus de l'hépatite B (VHB). Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë et ont conduit à l'arrêt du traitement par le lénalidomide et à l'instauration d'un traitement antiviral adéquat. La sérologie VHB doit être déterminée avant l'initiation du traitement par le lénalidomide. Chez les patients ayant un résultat positif au dépistage du virus de l'hépatite B, une consultation chez un médecin spécialisé dans le traitement de l'hépatite B est recommandée. La prudence s'impose en cas d'administration de lénalidomide chez des patients préalablement infectés par le VHB. Ces patients doivent être étroitement surveillés tout au long du traitement afin de détecter les signes et symptômes d'infection active par le VHB.

La proportion d'intolérance au traitement (événements indésirables de grade 3 ou 4, événements indésirables graves, arrêts du traitement) a été plus élevée chez les patients âgés de plus de 75 ans présentant une maladie de stade ISS (International staging system) III et ayant un indice de performance ECOG ≥2 ou une ClCr <60 ml/min lorsque le lénalidomide était administré en association. La capacité des patients à tolérer le lénalidomide en association doit être évaluée attentivement en tenant compte de l'âge et de la présence d'autres comorbidités.

Événements thrombo-emboliques artériels et veineux

Chez les patients atteints de myélome multiple, l'administration du lénalidomide avec de la dexaméthasone ou d'autres chimiothérapies (p.ex. melphalan et prednisone) est associée à un risque accru d'événements thrombo-emboliques veineux (principalement des thromboses veineuses profondes et des embolies pulmonaires). Le risque thrombo-embolique veineux est plus faible chez les patients atteints d'un myélome multiple en traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches ainsi que chez les patients atteints de syndrome myélodysplasique ou porteurs d'un lymphome à cellules du manteau traités par le lénalidomide en monothérapie et les patients atteints de lymphome folliculaire traités par une association R².

Il existe un risque accru d'événements thrombo-emboliques artériels (essentiellement des infarctus du myocarde et des accidents vasculaires cérébraux) chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone et dans une moindre mesure par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone.

Le risque thrombo-embolique artériel est plus faible chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en traitement d'entretien après une autogreffe de cellules souches que chez les patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide en association (soit avec la dexaméthasone, soit avec le melphalan et la prednisone).

Les patients présentant des facteurs de risque connus de survenue de thromboembolie, y compris un antécédent de thrombose, doivent donc être étroitement surveillés. Les patients doivent être informés qu'ils doivent consulter un médecin en cas de symptômes comme par exemple essoufflement, toux, douleurs thoraciques, ou douleurs et/ou gonflement des bras et des jambes. Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension et l'hyperlipidémie).

L'administration concomitante de substances stimulant l'érythropoïèse ou des antécédents d'événements thrombo-emboliques peuvent également augmenter les risques de thrombose chez ces patients. Par conséquent, les substances stimulant l'érythropoïèse et les autres substances pouvant accroître les risques de thrombose, comme les traitements hormonaux substitutifs, doivent être utilisées avec précaution chez les patients atteints de myélome multiple traités par le lénalidomide et la dexaméthasone. Un taux d'hémoglobine supérieur à 11 g/dl doit conduire à l'arrêt des substances stimulant l'érythropoïèse.

La prescription d'antithrombotiques en prophylaxie est recommandée, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque thrombo-embolique supplémentaires.

La décision concernant les mesures thérapeutiques de prophylaxie anti-thrombotique doit être prise après une évaluation soigneuse individuelle de chaque patient.

En cas d'événement thrombo-embolique, le traitement par lénalidomide doit être interrompu et une thérapie anticoagulante standard doit être mise en œuvre. Une fois le patient stabilisé, le traitement par le lénalidomide peut si nécessaire être repris tout en poursuivant le traitement anticoagulant.

Infarctus du myocarde

Des cas d'infarctus du myocarde ont été rapportés chez les patients recevant du lénalidomide, notamment chez ceux qui présentent des facteurs de risque connus. Une surveillance étroite s'impose chez les patients présentant des facteurs de risque connus (parmi lesquels un antécédent de thrombose). Des mesures doivent être prises pour essayer de réduire au minimum tous les facteurs de risque modifiables (par exemple le tabagisme, l'hypertension artérielle et l'hyperlipidémie).

Cancers secondaires au traitement

En raison d'un petit nombre de cas, dans les études cliniques menées chez des patients recevant l'association lénalidomide/dexaméthasone et ayant déjà reçu un traitement pour leur myélome, on a observé un déséquilibre numérique par rapport aux témoins. Il s'agit essentiellement d'épithélioma basocellulaire ou spinocellulaire de la peau.

Dans des études cliniques réalisées chez des patients présentant un myélome multiple nouvellement diagnostiqué, on a observé une augmentation des formes invasives de cancer primitif secondaire, y compris de leucémie aiguë myéloblastique (LAM) et de syndromes myélodysplasiques (SMD), les cas étant diagnostiqués chez des patients qui recevaient du lénalidomide en association avec du melphalan (fréquence de 5,3%) ou directement après un traitement par melphalan à forte dose et une autogreffe de cellules souches (fréquence de 7,5%). La fréquence des cas de LAM et de SMD observée dans le bras lénalidomide/dexaméthasone était de 0,4%.

Des cas de lymphomes à cellules B (y compris de maladie de Hodgkin) ont été observés dans les études cliniques dans lesquelles les patients avaient reçu le lénalidomide après une autogreffe de cellules souches.

Une augmentation de cancers secondaires au traitement a été observée chez les patients qui avaient reçu le lénalidomide immédiatement après une forte dose intraveineuse de melphalan et une autogreffe de cellules souches (fréquence de 7,7%).

Chez les patients atteints d'un myélome multiple nouvellement diagnostiqué qui avaient reçu le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone, la fréquence des cancers hématologiques secondaires allait de 0,0% jusqu'à 0,8% et la fréquence des cancers secondaires solides de 0,4% jusqu'à 4,5%.

Chez les patients atteints d'un LF qui avaient été traités par une association de lénalidomide et rituximab, la fréquence des cancers hématologiques secondaires était de 0,7% et la fréquence des cancers secondaires solides de 1,4%.

Tant les bénéfices obtenus avec le lénalidomide que le risque de survenue d'un cancer secondaire doivent être pris en compte avant d'instaurer le traitement par lénalidomide. Le médecin doit évaluer soigneusement les patients avant et pendant le traitement en utilisant les méthodes habituelles de dépistage des cancers pour surveiller le développement de cancers secondaires et, le cas échéant, instaurer un traitement.

Maladies hépatiques

Chez les patients qui reçoivent un traitement par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone, on a rapporté la survenue d'une insuffisance hépatique, dont des cas d'issue fatale: insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique et hépatite mixte cytolytique/cholestatique ont été signalées. Les mécanismes de l'hépatotoxicité sévère d'origine médicamenteuse ne sont toujours pas connus, bien que dans certains cas, une maladie hépatique virale préexistante, des taux d'enzymes hépatiques élevés dès le départ et parfois un traitement par des antibiotiques peuvent constituer des facteurs de risque.

Des valeurs anormales de la fonction hépatique ont souvent été rapportées, qui étaient généralement asymptomatiques et réversibles après l'arrêt du traitement. Dès que les paramètres de la fonction hépatique reviennent aux valeurs de départ, la reprise du traitement à une dose inférieure peut alors être envisagée.

Le lénalidomide est excrété par les reins. Chez les patients insuffisants rénaux, il est important d'adapter la posologie afin d'éviter d'atteindre des taux plasmatiques susceptibles de majorer le risque d'effets indésirables hématologiques plus fréquents ou d'hépatotoxicité. Il est dès lors recommandé de surveiller la fonction hépatique, en particulier en cas d'antécédents ou d'infections hépatiques virales concomitantes ou lorsque le lénalidomide est associé à des médicaments connus pour induire des troubles de la fonction hépatique.

Réactions allergiques et réactions cutanées graves

Des œdèmes de Quincke, des anaphylaxies et de graves réactions dermatologiques, notamment le syndrome de Stevens-Johnson (SJS), de nécrolyse épidermique toxique (TEN), et une réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS) ont été rapportés. Le DRESS peut se manifester sous forme d'éruption cutanée ou de dermatite exfoliative associée à une éosinophilie, une fièvre et/ou une lymphadénopathie avec complications systémiques comme une hépatite, une néphrite, une pneumopathie inflammatoire, une myocardite et/ou une péricardite. Ces événements peuvent être fatals. Il convient d'envisager l'interruption ou l'arrêt définitif de Lenalidomid-Teva en cas d'éruption cutanée de grade 2 ou 3. En cas d'angioedème, d'anaphylaxie, d'éruption cutanée de grade 4, de dermatite exfoliative ou d'éruption bulleuse, de suspicion d'un SJS, d'une TEN ou d'un DRESS, le traitement par Lenalidomid-Teva doit être arrêté. Après l'interruption en raison de ces réactions, le traitement ne doit pas être repris. Les patients ayant présenté une éruption cutanée sévère de grade 4 liée à un traitement par le thalidomide ne doivent pas être traités par Lenalidomid-Teva.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale (SLT) peut survenir, y compris chez les patients atteints d'un lymphome. Les patients présentant un tel risque sont ceux ayant une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance étroite, surtout au cours du premier cycle ou lors d'une augmentation de la posologie et des précautions appropriées doivent être prises.

Réaction de flambée tumorale

Il est conseillé de procéder à une surveillance étroite et à un examen approfondi en vue de déceler la survenue d'une réaction de flambée tumorale (TFR). Une flambée tumorale peut simuler une progression de la maladie (progression, PD). Dans l'étude MCL-001 en vue de l'obtention de l'AMM, près de 10% des patients ont présenté une TFR. Tous les cas ont été classés selon un degré de sévérité 1 ou 2 et ont été considérés comme liés au traitement.

Le taux de TFR rapporté dans l'étude NHL-007 était de 13,0%, dont un événement correspondait au grade 3. Dans l'étude NHL-008, le taux était de 4,0%, avec un événement considéré comme grave parmi les autres événements rapportés de degré 1 et 2. La plupart des événements sont survenus au cours du cycle 1. Chez les patients atteints de TFR de grade 1 et 2, le traitement par le lénalidomide peut être poursuivi sans interruption ou modification, à la discrétion du médecin. Pour traiter les symptômes de la TFR, les patients présentant une TFR de grade 1 et 2 ont été traités dans les études cliniques MCL-001, NHL-007 et NHL-008 par des corticostéroïdes, des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) et/ou des analgésiques narcotiques. La décision concernant les mesures thérapeutiques doit être prise après une évaluation clinique soigneuse de chaque patient. Chez les patients présentant une TFR de grade 3 ou 4, le traitement par le lénalidomide doit être interrompu jusqu'à ce que la TFR retombe à ≤ grade 1. Pour le traitement des symptômes, les patients peuvent être traités conformément aux indications données pour une TFR de grade 1 et 2.

Décès prématurés chez les patients atteints d'un LCM

Dans l'étude MCL-002, il a été observé globalement une augmentation apparente des décès prématurés (au cours des 20 premières semaines). Les patients ayant une charge tumorale élevée avant l'initiation du traitement présentent un risque accru de décès prématuré: des décès prématurés ont été rapportés chez 16/81 patients (20%) du bras lénalidomide et 2/28 patients (7%) du bras contrôle. Les chiffres correspondants sur 52 semaines étaient de 32/81 patients (40%) et 6/28 patients (21%).

Réactions de rejet après transplantation d'organe

Dans le cadre de l'expérience post-autorisation de mise sur le marché, des cas de rejet de transplantation d'organe ont été rapportés lors de l'utilisation du lénalidomide, dont certains d'évolution fatale. Dans la majorité des cas, la réaction de rejet est survenue dans les deux mois ayant suivi le début du traitement par le lénalidomide. Les facteurs ayant pu contribuer au rejet de la transplantation d'organe dans les cas rapportés sont: la maladie sous-jacente (p.ex. amyloïdose), des infections intercurrentes et une interruption ou réduction récente du traitement immunosuppresseur. Le caractère limité des données de sécurité collectées après la mise sur le marché ne permet pas de faire une évaluation fiable du taux d'incidence des réactions de rejet de transplantation d'organe. La prise du lénalidomide a généralement été arrêtée définitivement après la survenue de la réaction de rejet. Avant d'instaurer un traitement par Lenalidomid-Teva, son bénéfice doit être évalué au regard du risque de rejet possible de transplantation d'organe chez des patients transplantés.

Troubles de la fonction thyroïdienne

Une hypothyroïdie ainsi qu'une hyperthyroïdie ont été observées pendant le traitement par le lénalidomide (voir «Effets indésirables»). C'est pourquoi, avant le début du traitement par Lenalidomid-Teva, il est conseillé de stabiliser au mieux les maladies concomitantes qui pourraient avoir un effet sur la fonction thyroïdienne. Il est conseillé de surveiller la fonction thyroïdienne avant le début du traitement et pendant le traitement.

Électrophysiologie cardiaque

Un allongement de l'intervalle QTc a été observé sous lénalidomide. Un traitement concomitant avec des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT ou un traitement de patients souffrant d'un syndrome du QT long exige un maximum de prudence et des contrôles réguliers par ECG (cf. «Propriétés/Effets»).

Effets immunosuppresseurs

Le lénalidomide a des effets immunosuppresseurs puissants. Par conséquent, la prudence est de mise lors d'une administration concomitante avec d'autres agents immunomodulateurs. L'efficacité de certains vaccins peut être affectée. En raison du risque d'infection, l'administration de vaccins vivants doit être évitée pendant le traitement par le lénalidomide.

Traitement en association

Pour des précisions relatives à d'autres médicaments utilisés en association avec le lénalidomide, il convient de se référer à l'information destinée aux professionnels du médicament concerné.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Le lénalidomide n'est pas dégradé par les enzymes de phase I et ne se lie qu'en faible mesure aux protéines plasmatiques. Les interactions dues au cytochrome P450 ou à la liaison aux protéines sont donc improbables.

Le lénalidomide étant soumis à une sécrétion tubulaire active, des interactions avec d'autres médicaments soumis à une sécrétion tubulaire active sont possibles. On ne dispose que de peu de données de valeurs accrues d'acide urique.

Le lénalidomide (10 mg) n'a pas influencé la pharmacocinétique d'une dose unique de warfarine R/S administrée en même temps. Une dose unique de 25 mg de warfarine R/S n'a pas influencé la pharmacocinétique du lénalidomide administré en même temps. Toutefois, on ignore si des interactions surviennent lors de l'utilisation clinique. Une surveillance étroite du taux sanguin de warfarine est donc conseillée pendant le traitement.

Un traitement aux coumarines n'est pas recommandé en raison du risque élevé de thrombocytopénie.

La dexaméthasone (40 mg/jour) n'avait aucun effet sur la pharmacocinétique de Lenalidomid-Teva.

L'administration concomitante du lénalidomide à 10 mg/jour a accru l'exposition plasmatique à la digoxine (0,5 mg, dose unique) de 14% avec un IC (intervalle de confiance) à 90% [0,52–28,2%]. On ignore si les effets seraient différents dans un contexte thérapeutique (doses du lénalidomide plus élevées et administration concomitante de dexaméthasone). Il est donc conseillé de surveiller la concentration de la digoxine pendant le traitement par le lénalidomide.

L'administration concomitante de doses répétées de quinidine, un inhibiteur de la P-gp (600 mg deux fois par jour) n'a pas eu d'effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique du lénalidomide (25 mg). L'administration concomitante de lénalidomide (25 mg) et de temsirolimus, un inhibiteur/substrat de la P-gp (25 mg), ne modifie pas la pharmacocinétique des deux médicaments.

Les substances stimulant l'érythropoïèse ou d'autres substances qui peuvent augmenter le risque de thrombose, comme par exemple un traitement hormonal de substitution, doivent être utilisées avec prudence chez les patients et les patientes atteints/atteintes de myélome multiple qui reçoivent du lénalidomide associé à la dexaméthasone.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données cliniques sur l'utilisation du lénalidomide chez la femme enceinte. Le lénalidomide est structurellement proche du thalidomide. Le thalidomide est un tératogène connu, provoquant des anomalies congénitales graves, potentiellement létales chez l'enfant à naître après exposition pendant la grossesse. Dans une étude sur le développement embryonnaire/fœtal chez le singe femelle gravide, le lénalidomide a donné lieu à des malformations chez la progéniture (voir également «Données précliniques»). Il faut s'attendre à ce que le lénalidomide ait un effet tératogène chez l'homme. Détails du programme de contraception: voir «Mises en garde et précautions».

Pour les patients de sexe masculin, voir la section «Mises en garde et précautions».

Allaitement

On ne sait pas si le lénalidomide passe dans le lait maternel. Par conséquent, Lenalidomid-Teva ne doit pas être utilisé chez les femmes qui allaitent. Une femme qui allaite ne pourra être traitée par Lenalidomid-Teva qu'après le sevrage du bébé.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été réalisée sur les effets éventuels sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines. Les effets indésirables de Lenalidomid-Teva peuvent englober de la fatigue, un engourdissement, une somnolence et une vue trouble. La conduite de véhicules ou l'utilisation de machines devront donc se faire avec précaution.

Effets indésirables

Myélome multiple

Patients atteints d'un myélome multiple non traité éligibles à une greffe et qui ont reçu le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Dans les études PETHEMA GEM2012 (données regroupées des bras A et B (RVd), n=458) et IFM 2009 (bras A (RVd), n=356) l'effet indésirable sévère suivant a été le plus fréquemment observé (≥5%) avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone:

• pneumonie (5,9%) dans l'étude PETHEMA GEM2012.

Dans l'étude PETHEMA GEM2012, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone administrés par voie sous-cutanée étaient la neuropathie périphérique (35,2%), la neutropénie (31,9%) et la thrombocytopénie (25,3%).

Dans l'étude IFM 2009, les effets indésirables les plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone administrés par voie intraveineuse étaient la neuropathie périphérique (54,8%) et la lymphopénie (52,2%).

Patients atteints d'un myélome multiple traités par le lénalidomide après une autogreffe de cellules souches

Dans deux études de Phase III, à deux bras, en double aveugle, contrôlées par placebo (IFM 2005-02 et CALGB 100104), 517 patients ont reçu le lénalidomide et 501 patients le placebo. Les effets indésirables de l'étude CALGB 100104 incluaient non seulement les événements survenus au cours de la période de traitement d'entretien mais aussi les événements rapportés après un traitement par MFD/AGCS. Dans l'étude IFM 2005-02, les données concernant les effets indésirables ne concernaient que la période de traitement d'entretien.

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥5%) avec le lénalidomide en traitement d'entretien qu'avec le placebo ont été:

• pneumonies (10,6%; terme combiné)
• infections pulmonaires (9,4%)

Dans les deux études, les effets indésirables observés plus fréquemment avec le lénalidomide en traitement d'entretien qu'avec le placebo ont été: neutropénie (79,0%), thrombocytopénie (72,3%), diarrhée (54,5%), bronchite (47,4%), rhinopharyngite (34,8%), spasmes musculaires (33,4%), éruption cutanée (31,7%), leucopénie (31,7%), asthénie (29,7%), toux (27,3%), infections des voies respiratoires supérieures (26,8%), fatigue (22,8%), gastroentérite (22,5%), anémie (21,0%) et fièvre (20,5%).

Patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe et traités par le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone

Dans l'étude SWOG S0777 (bras B (RVd), n=262), les effets indésirables sévères observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone par voie intraveineuse étaient plus fréquents (≥5%) que ceux observés avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone:

• hypotension (6,5%), infection pulmonaire (5,7%), déshydratation (5,0%).

Les effets indésirables plus fréquemment observés avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone qu'avec le lénalidomide en association avec la dexaméthasone étaient la fatigue (73,7%), la neuropathie périphérique (71,8%), la thrombocytopénie (57,6%), la constipation (56,1%) et l'hypocalcémie (50,0%).

Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec la dexaméthasone à faible dose

Dans une étude de phase III à trois bras, en ouvert, 535 patients ont reçu le lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose jusqu'à la progression de la maladie (Rd), 541 patients ont été traités par le lénalidomide en association avec de la dexaméthasone à faible dose jusqu'à l'achèvement de 18 cycles de 28 jours (Rd18) et 547 patients ont reçu l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT).

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥5%) avec l'association lénalidomide + dexaméthasone à faible dose (Rd et Rd18) qu'avec l'association melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) ont été:

• pneumonie (9,8%);
• insuffisance rénale (y compris aiguë) (6,3%).

Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras Rd ou Rd18 que dans le bras MPT ont été: diarrhée (45,5%), fatigue (32,8%), dorsalgies (32,0%), asthénie (28,2%), insomnies (27,6%), éruption cutanée (24,3%), diminution de l'appétit (23,1%), toux (22,7%), pyrexie (21,4%) et spasmes musculaires (20,5%).

Myélome multiple non préalablement traité chez les patients traités par le lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone

Une étude de phase III en double aveugle, contrôlée contre placebo, à triple bras, a évalué la sécurité et l'efficacité de l'association de melphalan, prednisone et lénalidomide (MPR) suivie d'une monothérapie d'entretien par lénalidomide. 152 patients ont reçu l'association MPR par voie orale en traitement d'induction, suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (MPR+R), 153 patients ont reçu l'association MPR par voie orale en traitement d'induction, suivie d'un placebo en traitement d'entretien (MPR+p), et 154 patients ont reçu l'association MPp par voie orale (MP + placebo) en traitement d'induction, suivie d'un placebo en traitement d'entretien (MPp+p).

Les effets indésirables graves observés plus fréquemment (≥5%) avec l'association melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (MPR+R) ou melphalan, prednisone et lénalidomide suivie du placebo (MPR+p) qu'avec l'association melphalan, prednisone et placebo suivie du placebo (MPp+p) ont été:

• neutropénie fébrile (6,0%);
• anémie (5,3%).

Les effets indésirables observés plus fréquemment dans les bras MPR+R ou MPR+p que dans le bras MPp+p ont été: neutropénie (83,3%), anémie (70,7%), thrombocytopénie (70,0%), leucopénie (38,8%), constipation (34,0%), diarrhée (33,3%), éruptions cutanées (28,9%), pyrexie (27,0%), œdème périphérique (25,0%), toux (24,0%), diminution de l'appétit (23,7%) et asthénie (22,0%).

Myélome multiple chez les patients ayant reçu au moins un traitement antérieur

Dans les études de phase III, contrôlées contre placebo, 353 patients ont reçu l'association lénalidomide-dexaméthasone et 350 patients l'association placebo-dexaméthasone. Au moins un effet indésirable a été observé chez 325 patients (92%) sous lénalidomide-dexaméthasone et chez 288 patients (82%) sous placebo-dexaméthasone.

Les effets indésirables les plus graves ont été des thromboembolies veineuses (thromboses veineuses profondes, embolies pulmonaires) et des neutropénies de grade 4.

Les effets indésirables les plus souvent observés sous lénalidomide-dexaméthasone ont été: neutropénie (39,4%; grade 4: 5,1%), thrombocytopénie (18,4%, grades 3/4: 9,9%), épuisement (27,2%), constipation (23,5%), crampes musculaires (20,1%), asthénie (17,6%), anémie (17,0%), diarrhée (14,2%) et éruptions cutanées (10,2%), ainsi qu'insomnies (26,7%) et faiblesse musculaire (10,1%). La neutropénie et la thrombocytopénie se sont manifestées de façon dose-dépendante et ont pu être traitées efficacement par réduction de la dose.

Syndrome myélodysplasique

Dans une étude de phase III, contrôlée contre placebo, 69 patients ont reçu une fois par jour 10 mg de lénalidomide et 67 ont reçu le placebo.

Les effets indésirables les plus graves observés ont été les thrombo-embolies veineuses (thrombose veineuse profonde, embolie pulmonaire), neutropénie de grade 3-4, neutropénie fébrile et thrombocytopénie de grade 3-4.

Les effets indésirables observés les plus fréquents dans le groupe lénalidomide étaient les suivants: neutropénie (76,8%; grade 3 4: 75,4%), thrombocytopénie (49,3%; grade 3 4: 40,6%), diarrhée (37,7%), prurit (27,5%), nausées (20,3%), fatigue (18,8%), constipation (17,4%), spasmes musculaires (17,4%), fièvre (15,9%), rhinopharyngite (14,5%), bronchite (14,5%) et céphalées (14,5%). La neutropénie et la thrombocytopénie qui sont survenues étaient principalement doses dépendantes et ont été traitées avec succès par une réduction de la dose.

Lymphome des cellules du manteau

Dans l'étude sur le LCM en vue de l'obtention de l'AMM, un total de 134 patients a reçu au moins une dose de Lenalidomid-Teva.

Les infections représentaient le type le plus fréquent d'événements indésirables graves. Parmi les infections graves, la pneumonie a été la plus fréquemment rapportée.

Les effets indésirables observés les plus fréquents étaient: pneumonie (14,2%; grade 3-4: 9%), infections des voies respiratoires hautes (12,7%), neutropénie (48,5%; grade 3-4: 43,3%), thrombocytopénie (35,8%, grade 3 4: 27,6%), anémie (30,6%; grade 3-4: 11,2%), leucopénie (14,9%; grade 3-4: 6,7%), perte d'appétit (14,2%), hypokaliémie (12,7%; grade 3-4: 2,2%), perte de poids (12,7%), toux (28,4%), dyspnée (17,9%; grade 3-4: 6%), diarrhée (31,3%; grade 3-4: 6%), nausée (29,9%), constipation (15,7%), vomissement (11,9%), éruption cutanée (22,4%; grade 3-4: 1,5%), prurit (17,2%), douleurs dorsales (13,4%; grade 3-4: 1,5%), spasmes musculaires (12,7%), fatigue (33,6%; grade 3-4: 6,7%), fièvre (23,1%; grade 3-4: 2,2%), œdème périphérique (15,7%), et asthénie (14,2%; grade 3-4: 3%).

Lymphome folliculaire (LF)

Le profil de sécurité global du lénalidomide en association avec le rituximab chez les patients présentant un lymphome folliculaire préalablement traité est issu des données de 146 patients ayant participé à l'étude NHL-007 et de 177 patients de l'étude NHL-008.

Les effets indésirables les plus graves observés étaient les suivants: neutropénie fébrile (2,7%), embolie pulmonaire (2,7%) et pneumonie (2,7%).

Les effets indésirables observés les plus fréquents dans le groupe lénalidomide-rituximab étaient: neutropénie (58,2%), diarrhée (30,8%), leucopénie (28,8%), constipation (21,9%), toux (21,9%) et fatigue (21,9%). Les effets indésirables qui ont été observés chez les patients atteints de myélome multiple, de syndrome myélodysplasique, de lymphome des cellules du manteau et de lymphome folliculaire ont été listés ci-dessous par système d'organes et fréquence de survenue. Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont indiqués par sévérité décroissante.

Incidences: très fréquents: >1/10; fréquents: >1/100, <1/10; occasionnels: >1/1000, <1/100; rares: >1/10000, <1/1000; très rares: <1/10000.

Infections et infestations

Très fréquents: Bronchite (47,4%), rhinopharyngite (34,8%), infections des voies respiratoires supérieures (26,8%), gastroentérite (22,5%), infections neutropéniques (17,9%), pneumonie (17,1%), rhinite (15,0%), sinusite (14,0%), grippe (13,3%), infections urinaires (11,6%).

Fréquents: Bactériémie, septicémie, infections locales et systémiques (bactériennes, virales, fongiques), cellulite, candidose orale, infections des voies respiratoires, infection des poumons, infection des voies respiratoires inférieures, entérocolite infectieuse.

Occasionnels: Pneumonie atypique, pneumonie à Pneumocystis carinii, endocardite subaiguë, herpès ophtalmique, zona, infections des oreilles, candidose œsophagienne, réactivation du virus* (virus de l'hépatite B ou herpès zoster).

Très rares: Leucoencéphalopathie multifocale progressive*.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incluant kystes et polypes)

Très fréquents: Réaction de flambée tumorale (13,0%).

Fréquents: Leucémie aiguë myéloblastique, syndrome myélodysplasique, carcinome à cellules squameuses de la peau, carcinome basocellulaire, syndrome de lyse tumorale.

Occasionnels: Leucémie aiguë à cellules T.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: Neutropénie (79,0%), thrombocytopénie (72,3%), lymphopénie (52,2%), anémie (43,8%), leucopénie (36,0%), neutropénie fébrile (17,4%).

Fréquents: Pancytopénie.

Occasionnels: Granulocytopénie, anémie hémolytique, prolongation du temps de coagulation, monocytopénie, leucocytose, lymphadénopathie.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Hypogammaglobulinémie acquise, œdème de Quincke*, maladie aiguë du greffon contre l'hôte*.

Rares: Anaphylaxie*.

Indéterminés: Rejet de greffe d'organe*.

Affections endocriniennes

Fréquents: Syndrome cushingoïde.

Occasionnels: Insuffisance surrénalienne, hypothyroïdie, hyperthyroïdie, taux de TSH réduit ou accru, hirsutisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: Hypocalcémie (50,0%), perte d'appétit (34,4%), hyponatrémie (30,5%), hypokaliémie (29,0%), déshydratation (16,4%), perte de poids (13,5%), hyperglycémie (11,7%), hypoglycémie (10,7%).

Fréquents: Anorexie, hypomagnésiémie, rétention liquidienne, prise de poids, surcharge en fer, hypophosphatémie, hypercalcémie, hyperuricémie.

Occasionnels: Acidose métabolique, diabète sucré, hypoalbuminémie, cachexie, goutte, hyperphosphatémie, appétit accru.

Affections psychiatriques

Très fréquents: Insomnies (32,8%), dépressions (10,9%).

Fréquents: États de confusion, hallucinations, fluctuations d'humeur, anxiété, irritabilité, somnolence.

Occasionnels: Troubles psychotiques, hypomanie, idées fixes, baisse de la libido, changements de la personnalité, nervosité, agression, cauchemars.

Affections du système nerveux

Très fréquents: Neuropathie périphérique (71,8%), perturbation du sens gustatif (30,2%), vertiges (29,4%), paresthésies (22,5%), céphalées (15,4%).

Fréquents: Troubles circulatoires du cerveau, syncope, engourdissement, tremblements, troubles de la mémoire, névralgies, dysesthésie, neuropathie périphérique sensitive.

Occasionnels: Accident vasculaire cérébral, leuco-encéphalopathie, troubles de la parole, troubles de l'attention, troubles de l'équilibre, troubles moteurs, paresthésie orale, hyperactivité psychomotrice, anosmie, ataxie, dyskinésie, dysfonction motrice, syndrome myasthénique.

Affections oculaires

Très fréquents: Vision trouble (16,0%), cataracte (13,7%).

Fréquents: Troubles de la vue, larmoiement, conjonctivite.

Occasionnels: Cécité, artériosclérose rétinienne, thrombose veineuse rétinienne, kératite, irritation des yeux, sécheresse oculaire.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: Vertige.

Occasionnels: Surdité, diminution de l'ouïe, acouphènes, douleurs dans les oreilles.

Affections cardiaques

Fréquents: Fibrillation auriculaire, infarctus du myocarde*, insuffisance cardiaque.

Occasionnels: Insuffisance cardiaque congestive, insuffisance valvulaire, flutter auriculaire, trigéminisme ventriculaire, bradycardie, tachycardie, allongement de l'intervalle QT, œdème pulmonaire, arythmie.

Affections vasculaires

Très fréquents: Hypotension (16,4%), thromboses veineuses profondes (10,2%).

Fréquents: Hypertension, bouffées de chaleur, hématome.

Occasionnels: Collapsus circulatoire, ischémie, phlébite.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: Dyspnée (30,5%), toux (29,4%).

Fréquents: Embolie pulmonaire, crise d'étouffements, douleurs pleurétiques, hypoxie, pharyngite, épistaxis, rhinorrhée, dysphonie, enrouement, hoquet.

Occasionnels: Asthme, douleurs dans la poitrine.

Rares: Pneumonie interstitielle.

Affections hépatobiliaires

Très fréquents: Résultats anormaux des tests de la fonction hépatique, par exemple taux accrus d'ALAT (alaninaminotransférase) (25,6%), taux accrus d'ASAT (aspartataminotransférase) (21,4%) ou hyperbilirubinémie (15,2%); taux accru de phosphatase alcaline dans le sang (25,2%).

Fréquents: Lésion hépatocellulaire, hépatotoxicité, taux élevé de bilirubine dans le sang

Occasionnels: Insuffisance hépatique.

Indéterminés: Insuffisance hépatique aiguë, hépatite toxique, hépatite cytolytique, hépatite cholestatique, hépatite mixte cytolytique/cholestatique.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: Constipation (56,1%), diarrhées (54,5%), nausées (37,4%), dyspepsie (19,1%), vomissements (17,6%), douleurs abdominales (14,0%), stomatite (12,2%), sécheresse buccale (11,5%).

Fréquents: Occlusion de l'intestin grêle, gastrite, distension de l'abdomen, douleurs épigastriques, ballonnements.

Occasionnels: Hémorragies gastro-intestinales, colite, proctite, dysphagie, hémorroïdes, douleurs buccales, saignements des gencives.

Rares: Pancréatite*.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: Éruption cutanée (31,7%), prurit (27,5%), sécheresse cutanée (10,6%).

Fréquents: Œdèmes du visage, érythème, folliculite, hyperpigmentation, exanthème, sueurs profuses, chute des cheveux, sueurs nocturnes.

Occasionnels: Érythème noueux, urticaire, eczéma, hyperkératose, peau fissurée, acné, lichen scléreux, réaction de photosensibilité, sensation de brûlure cutanée, desquamation.

Rares: Syndrome de Stevens-Johnson*, nécrolyse épidermique toxique*.

Très rares: Réaction médicamenteuse accompagnée d'une éosinophilie et de symptômes systémiques (DRESS)*.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquents: Spasmes musculaires (33,4%), douleurs dorsales (33,2%), faiblesse musculaire (24,4%), crampes musculaires (20,1%), arthralgie (19,0%), douleurs des membres (17,9%), myalgies (14,9%), douleurs dans la musculature squelettique (14,8%), douleurs osseuses (11,8%), douleurs thoraciques musculo-squelettiques (11,3%).

Fréquents: Myopathie, gonflements périphériques, douleurs de la nuque.

Occasionnels: Ostéonécrose, atrophie musculaire, spondylite, articulations enflées, raideur de la musculature squelettique, gonflements localisés.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: Insuffisance rénale, défaillance rénale (y compris aiguë), lésion rénale aiguë.

Occasionnels: Mictions fréquentes, nécrose tubulaire rénale, rétention urinaire, syndrome de Fanconi acquis, incontinence urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: Dysfonction érectile, gynécomastie, métrorragie, mamelons douloureux.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: Fatigue (73,7%), œdème périphérique (46,6%), asthénie (29,7%), fièvre (23,1%).

Fréquents: Chute, frissons, douleurs thoraciques non cardiaques, contusion, malaise.

Occasionnels: Sensation de soif, sensation de froid.

* = Données de pharmacovigilance

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans les études, la toxicité dose-limitante était principalement de type hématologique. En cas de surdosage, des contrôles (cliniques, laboratoire) sont indiqués ainsi que des mesures de soutien symptomatiques.

Le lénalidomide est peu dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

L04AX04

Mécanisme d'action

Le lénalidomide est un dérivé du thalidomide. Il constitue un mélange racémique. Il possède aussi bien des propriétés immunomodulatrices que des propriétés anti-angiogénétiques.

Le lénalidomide se lie à la protéine intracellulaire, cereblon (CRBN). Elle fait partie du complexe ubiquitine ligase E3, qui regroupe les protéines DDB1 (DNA Damage-Binding Protein 1), CUL4 (Cullin 4) et Roc1. Les ubiquitines ligases E3 sont responsables de la polyubiquitination d'une série de protéines substrats variées et pourraient expliquer les effets pléiotropes cellulaires observés sous traitement par le lénalidomide.

Le lénalidomide inhibe la libération de cytokines pro-inflammatoires, dont le facteur de nécrose tumorale α (TNF-α) et les interleukines 1β (IL-1β), 6 (IL-6) et 12 (IL-12) des cellules mononucléaires du sang périphérique stimulées par des lipopolysaccharides (LPS), et provoque une formation accrue de la cytokine antiinflammatoire IL-10 dans les cellules stimulées par LPS.

Il induit la production d'IL-2 et d'interféron 1γ (IFN-1γ) et stimule la prolifération des cellules T ainsi que l'activité cytotoxique des cellules tueuses naturelles.

Le lénalidomide inhibe la prolifération de différentes lignées de cellules cancéreuses hématopoïétiques.

Dans le lymphome folliculaire, l'association lénalidomide-rituximab augmente la cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des anticorps (ADCC) qui est médiée par les cellules tueuses naturelles, la formation de synapses immunes et l'apoptose directe, ce qui lui confère une activité antitumorale supérieure à celle des monothérapies.

Dans les modèles d'angiogenèse in vitro, le lénalidomide inhibe l'angiogenèse par une inhibition du développement de micro-vaisseaux et de canaux cellulaires endothéliaux ainsi que par une inhibition de la migration de cellules endothéliales. Le lénalidomide inhibe également la formation du facteur pro-angiogénétique VEGF dans les cellules PC-3 des cancers de la prostate.

Pharmacodynamique

Analyse de l'intervalle QT par électrophysiologie cardiaque

Aucun allongement de l'intervalle QTc n'a été observé lors de l'administration d'une dose unique de 10 mg ou 50 mg de lénalidomide à des sujets masculins en bonne santé.

Efficacité clinique

Expérience clinique du lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez les patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, éligibles à une greffe

L'efficacité (conformément aux critères de réponse de l'International Myeloma Working Group, IMWG) et la sécurité du lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone (RVd) ont été évaluées dans deux études cliniques multicentriques de phase III: PETHEMA GEM2012 et IFM 2009.

PETHEMA GEM2012

PETHEMA GEM2012 était une étude multicentrique, randomisée, ouverte et contrôlée, de phase III, comparant 2 régimes de conditionnement (busulfan-melphalan et MEL200) administrés avant la greffe à des patients qui avaient reçu RVd en tant que traitement initial. RVd avait été administré pendant 6 cycles de 4 semaines (24 semaines). Les patients ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21, 1,3 mg/ m2 de bortézomib par voie sous-cutanée les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1 à 4, 9 à 12 de cycles consécutifs de 28 jours. À la suite du traitement initial, les patients ont reçu soit un régime de conditionnement par busulfan-melphalan soit par MEL200 (randomisation selon le rapport 1:1) et une AGSC. Par ailleurs, les patients ont reçu deux cycles de traitement supplémentaires (8 semaines) par RVd à la suite de l'AGSC. Au total, 458 patients ont été inclus dans l'étude.

Dans l'étude PETHEMA GEM2012, à la fin du traitement initial par RVd, les taux de VGPR ou mieux étaient à 67%, les taux de CR à 33% et 47% (217/458) des participants à l'étude étaient MRM-négatifs. 64% (196/305) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4). Les taux de VGPR ou mieux après la greffe étaient à 75%, les taux de CR à 44% et 59% (287/458) des participants à l'étude étaient MRM-négatifs. 79% (271/344) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10-4).

IFM 2009

IFM 2009 était une étude multicentrique, randomisée, ouverte, contrôlée, de phase III visant à comparer RVd avec et sans AGSC en traitement initial chez des patients éligibles à une greffe atteints de myélome multiple non préalablement traité. Les patients ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 20 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de cycles consécutifs de 21 jours. RVd a été administré en 8 cycles de 3 semaines (24 semaines) sans AGSC immédiate (bras A) ou en trois cycles de 3 semaines (9 semaines) avant l'AGSC (bras B). Les patients dans le bras B ont reçu en outre deux cycles de 3 semaines supplémentaires de RVd après l'AGSC. Au total, 700 patients ont été inclus dans l'étude.

Dans l'étude IFM 2009, les taux de VGPR ou mieux à la fin du traitement initial étaient à 68% et les taux de CR à 31%. 57% (136/237) des participants avec des taux de VGPR ou mieux étaient MRM-négatifs (sensibilité de 10^-4).

Expérience clinique du lénalidomide chez les patients atteints d'un myélome multiple après une autogreffe de cellules souches

L'efficacité et la sécurité d'emploi du lénalidomide ont été étudiées dans deux études de phase III multicentriques, randomisées en double aveugle, contrôlées par placebo, en deux bras, en groupes parallèles: CALGB 100104 et IFM 2005-02. Le critère d'évaluation principal des deux études était la survie sans progression (SSP).

CALGB 100104

Des patients âgés de 18 à 70 ans présentant un myélome multiple progressif nécessitant un traitement et sans progression antérieure après un traitement initial ont été inclus dans l'étude.

Dans les 90 à 100 jours suivant l'AGCS, les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 pour recevoir le traitement d'entretien par le lénalidomide ou être dans le bras placebo. La dose d'entretien de lénalidomide était de 10 mg une fois par jour les jours 1 à 28 de chaque cycle de 28 jours (augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois si elle est tolérée) et le traitement était poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.

Au total, 460 patients ont été randomisés: 231 patients dans le bras lénalidomide et 229 dans le bras placebo. Les caractéristiques démographiques et de la pathologie étaient comparables entre les deux bras.

L'aveugle de l'étude a été levé sur les recommandations du comité de surveillance des données, lorsque le seuil d'une analyse intermédiaire préprogrammée de la SSP a été dépassé. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo ont été autorisés à passer dans le bras lénalidomide avant la progression de leur maladie.

Au gel des données le 1er février 2016, la durée médiane de la période de suivi était de 81,9 mois. Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 39% en faveur du lénalidomide (RR = 0,61, IC à 95% = 0,48-0,76; p <0,001). La survie sans progression médiane était de 56,9 mois dans le bras lénalidomide contre 29,4 mois dans le bras placebo.

Dans l'analyse de la SG, le RR observé était de 0,61 (IC à 95% = 0,46-0,81) pour le lénalidomide contre le placebo et suggérait une réduction du risque de décès de 39%. La survie globale médiane était de 111,0 mois dans le bras lénalidomide, contre 84,2 mois dans le bras placebo.

IFM 2005-02

Des patients âgés de moins de 65 ans lors du diagnostic qui avaient subi une chimiothérapie à forte dose suivie d'une AGCS et qui présentaient au moins une maladie stable au moment de la récupération hématologique, ont été inclus dans l'étude.

Dans les 6 mois après l'AGCS, les patients ont été randomisés pour recevoir le traitement d'entretien par le lénalidomide ou dans le bras placebo. Après deux cycles de consolidation par le lénalidomide (25 mg/jour les jours 1 à 21 d'un cycle de 28 jours), la dose d'entretien du lénalidomide était de 10 mg une fois par jour (les jours 1 à 28 d'un cycle de 28 jours, augmentée jusqu'à 15 mg une fois par jour après 3 mois si elle était tolérée). Le traitement avait été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie.

Au total, 614 patients ont été randomisés: 307 patients dans le bras lénalidomide et 307 dans le bras placebo.

Le traitement a été interrompu après avoir observé un déséquilibre dans l'apparition de cancers secondaires chez les 119 participants à l'étude restant ayant reçu le traitement d'entretien par le lénalidomide (durée minimum de traitement de 27 mois).

Au gel des données le 1er février 2016, la durée médiane de la période de suivi était de 96,7 mois. Le risque de progression de la maladie ou de décès était réduit de 43% en faveur du lénalidomide (RR = 0,57, IC à 95% = 0,42-0,76; p <0,001). La survie sans progression médiane était de 44,4 mois dans le bras lénalidomide contre 23,8 mois dans le bras placebo.

Dans l'analyse de la SG, le RR observé était de 0,90 (IC à 95% = 0,72-1,13) pour le lénalidomide contre le placebo. La survie globale médiane était de 105,9 mois dans le bras lénalidomide, contre 88,1 mois dans le bras placebo.

Expérience clinique avec le lénalidomide en association avec le bortézomib et la dexaméthasone chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité non éligibles à une greffe

L'étude SWOG S0777 a évalué l'administration supplémentaire de bortézomib à un traitement de base par le lénalidomide et la dexaméthasone en tant que traitement initial, suivi d'un traitement supplémentaire par Rd jusqu'à la progression de la maladie chez des patients atteints d'un myélome multiple non préalablement traité, pour lesquels une greffe de cellules souches n'était pas imminente.

Les patients dans le bras de traitement sous lénalidomide, bortézomib et dexaméthasone (RVd) ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 14, 1,3 mg/m2 de bortézomib par voie intraveineuse les jours 1, 4, 8 et 11 ainsi que 20 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12 de cycles consécutifs de 21 jours pendant un maximum de huit cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients dans le bras de traitement avec le lénalidomide et la dexaméthasone (Rd) ont reçu 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 et 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours pendant un maximum de six cycles de 21 jours (24 semaines). Les patients dans les deux bras de traitement ont pris continuellement le schéma Rd: 25 mg/jour de lénalidomide par voie orale les jours 1 à 21 et 40 mg/jour de dexaméthasone par voie orale les jours 1, 8, 15 et 22 de cycles consécutifs de 28 jours. Il avait été prévu de poursuivre le traitement jusqu'à la progression de la maladie.

Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). Au total, 523 patients ont été inclus dans l'étude, dont 263 patients randomisés dans le bras RVd et 260 dans le bras Rd. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les deux bras.

Les résultats de la SSP (analyse du Comité d'adjudication indépendant (IRAC), règles de censure de l'EMA), avec une date d'échéance du 1er décembre 2016 et une période de suivi de l'évolution médiane des participants survivants de 60,6 mois, ont indiqué une réduction de 24% du risque de progression de la maladie ou de décès en faveur de RVd (HR = 0,76; IC à 95%: 0,62; 0,94). La SSP médiane était de 41,7 mois (IC à 95%: 33,1; 51,5) dans le bras RVd contre 29,7 mois (IC à 95%: 24,2; 37,8) dans le bras Rd.

Chez les participants dans le bras RVd, une réduction du risque de décès de 28% a été observée par rapport au bras Rd (HR = 0,72; IC à 95% = 0,56 à 0,94). La SG médiane était globalement de 89,1 mois (IC à 95%: 76,1; non évaluable) dans le bras RVd, comparé à 67,2 mois (IC à 95%: 58,4; 90,8) dans le bras Rd. Les taux de VGPR ou mieux dans le bras RVd (58%) étaient également plus élevés que dans le bras Rd (32%).

Expérience clinique du lénalidomide en association avec la dexaméthasone chez des patients non préalablement traités et non éligibles à une greffe

La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique, randomisée en ouvert, en trois bras (MM-020), menée chez des patients âgés de 65 ans ou plus ou chez les patients âgés de moins de 65 ans, qui n'étaient pas éligibles à une greffe de cellules souches parce qu'ils l'avaient refusée ou ne pouvaient pas en bénéficier en raison du coût ou pour d'autres motifs. L'étude (MM-020) visait à comparer l'association de lénalidomide et dexaméthasone (Rd) administrée pendant deux durées différentes (jusqu'à la progression de la maladie [bras Rd] ou pendant un maximum de 18 cycles de 28 jours [72 semaines, bras Rd18]) à l'association de melphalan, prednisone et thalidomide (MPT) administrée pendant un maximum de 12 cycles de 42 jours (72 semaines). Les patients ont été randomisés (1:1:1) dans l'un des trois bras de traitement. Les patients ont été stratifiés au moment de la randomisation en fonction de l'âge (≤75 ans versus >75 ans), du stade (stades ISS I et II versus stade III) et du pays. Les patients des bras Rd et Rd18 ont pris 25 mg de lénalidomide une fois par jour, les jours 1 à 21 des cycles de 28 jours. La dexaméthasone 40 mg était prise une fois par jour, les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Dans les bras Rd et Rd18, la dose initiale et le schéma posologique étaient ajustés en fonction de l'âge et de la fonction rénale. Les patients âgés de plus de 75 ans ont reçu une dose de 20 mg de dexaméthasone une fois par jour, les jours 1, 8, 15 et 22 de chaque cycle de 28 jours. Tous les patients ont reçu une thromboprophylaxie (héparine de bas poids moléculaire, warfarine, héparine, aspirine à faible dose) pendant l'étude.

Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (progression free survival, PFS). Au total, 1623 patients ont été inclus dans l'étude, dont 535 patients randomisés dans le bras Rd, 541 patients dans le bras Rd18 et 547 patients dans le bras MPT. Les caractéristiques démographiques et pathologiques initiales des patients étaient bien équilibrées dans les trois bras. En général, les patients de l'étude présentaient une maladie de stade avancé: sur la population totale de l'étude, 41% présentaient une maladie de stade ISS III et 9% une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine [ClCr] <30 ml/min). L'âge médian était de 73 ans dans les trois bras.

La survie sans progression était significativement supérieure dans le bras Rd (26,0 mois) par rapport au bras MPT (21,9 mois), avec un HR de 0,69 (IC 95%: 0,59-0,80; p = 0,001) indiquant une réduction de 31% du risque de progression ou de décès. Le taux de survenue de l'événement décès entrant dans le critère de survie sans progression était identique (10%) dans les deux bras de traitement sur la durée de l'étude. On a observé dans le bras Rd une amélioration de la médiane de survie sans progression de 4,3 mois par rapport au bras MPT. Le taux de réponse du myélome constaté dans le bras Rd était significativement plus élevé que dans le bras MPT (75,1% versus 62,3%; p <0,00001), sachant que 15,1% des patients ont obtenu une réponse complète dans le bras Rd contre 9,3% dans le bras MPT. La durée médiane jusqu'à la première réponse était de 1,8 mois dans le bras Rd et 2,8 mois dans le bras MPT.

Au moment de l'analyse de la survie globale (SG), la durée médiane d'observation de l'ensemble des patients survivants était de 37,0 mois; le nombre de décès était de 574, soit un taux de survenue du dernier événement d'intérêt de 64% (574/896). Le HR observé était de 0,78 en faveur du bras Rd par rapport au bras MPT (IC 95% = 0,64, 0,96; valeur nominale de p = 0,01685), indiquant une réduction du risque de mortalité de 22%.

Expérience clinique du lénalidomide en association avec le melphalan et la prednisone chez des patients non préalablement traités et non éligibles à une greffe

La sécurité et l'efficacité du lénalidomide ont été évaluées dans une étude de phase III multicentrique randomisée en double aveugle, en trois bras (MM 015), menée chez des patients qui étaient âgés de 65 ans et plus et qui avaient une créatininémie <2,5 mg/dl. L'étude visait à comparer l'association de lénalidomide plus melphalan et prednisone (MPR) avec ou sans traitement d'entretien par le lénalidomide en monothérapie jusqu'à la progression de la maladie à l'association de melphalan et prednisone administrée pendant 9 cycles au maximum. Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1:1 dans l'un des trois bras de traitement: bras MPR+R – association MPR par voie orale en traitement d'induction suivie du lénalidomide en traitement d'entretien (R); bras MPR+p – association MPR par voie orale en traitement d'induction suivie d'un placebo en traitement d'entretien (p); bras MPp+p – association MPp (MP + placebo) par voie orale en traitement d'induction, suivie d'un placebo en traitement d'entretien (p).

La survie sans progression évaluée par une revue indépendante en aveugle était significativement supérieure pour le schéma MPR+R par rapport au bras MPp+p, avec un HR de 0,388 (IC 95% = 0,274, 0,550) indiquant une réduction de 61% du risque de progression de la maladie pour le schéma MPR+R par rapport au bras MPp+p.

Expériences cliniques chez des patients atteints d'un myélome multiple ayant déjà reçu au moins un traitement antérieur

Deux études multicentriques randomisées, par groupes parallèles, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été effectuées selon le même plan (MM-009 aux États-Unis et au Canada, MM-010 en Europe, en Israël et en Australie): 353 et 351 patients respectivement, souffrant d'un myélome multiple déjà traité par le passé par un ou plusieurs régimes de chimiothérapie, ont été traités soit par le lénalidomide + dexaméthasone, soit par la dexaméthasone seule.

Une analyse effectuée sur les données regroupées des deux études a révélé un délai médian de progression (TTP) de 48 semaines (IC à 95%: 41,1–60,1) chez les patients traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone et de 20,1 semaines (IC à 95%: 19,9–20,7) chez les patients traités par l'association placebo/dexaméthasone. La médiane de survie sans progression (PFS) était de 47,3 semaines (IC à 95%: 36,9–58,4) contre 20,1 semaines (IC à 95%: 18,1–20,3). La survie totale (OS) chez les patients traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone était significativement plus élevée avec 90,3 semaines contre 80,2 semaines, p = 0,015 (les patients du bras placebo pouvaient, après progression, c'est-à-dire après levée de l'insu, passer dans le bras du produit actif; 50% ont été traités par l'association lénalidomide/dexaméthasone).

La durée médiane de traitement a été de 28,1 semaines (min: 0,1 - max: 110,7).

Expériences cliniques dans le syndrome myélodysplasique

Dans une étude de phase II, multicentrique, en ouvert, à un seul bras (MDS-003 en Allemagne et aux États-Unis), 120 patients qui présentaient une dépendance transfusionnelle érythrocytaire sur la base d'un syndrome myélodysplasique de risque faible ou intermédiaire 1 et qui étaient porteurs d'une anomalie cytogénétique comportant une délétion 5q avec ou sans autre anomalie cytogénétique ont été traités par 10 mg de lénalidomide. La médiane de la durée de traitement était de 52,5 semaines. Le taux d'indépendance transfusionnelle (>56 jours) atteignait 62,8%. L'augmentation du taux médian d'hémoglobine était de 5,9 g/dl. La durée médiane de la réponse atteignait 97 semaines. Une réponse cytogénétique clairement prononcée a été observée chez 34,6% des patients et une réponse cytogénétique moins prononcée a été observée chez 38,5% des patients.

Dans une étude de phase III, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo, à triple bras (MDS‑004 en Europe et en Israël), 138 patients présentant une dépendance avérée transfusionnelle érythrocytaire sur la base d'un syndrome myélodysplasique de risque faible ou intermédiaire 1 et qui étaient porteurs d'une anomalie cytogénétique comportant une délétion 5q avec ou sans autre anomalie cytogénétique ont été randomisés vers 10 mg, 5 mg de lénalidomide ou vers le placebo. La durée de la phase en double aveugle était de 16 à 52 semaines. Le taux d'indépendance transfusionnelle (>182 jours) dans le groupe 10 mg était de 56,1%. Les taux correspondants d'indépendance transfusionnelle dans le groupe de traitement 5 mg et dans le groupe placebo atteignaient respectivement 41,3% et 5,9%. La durée médiane de réponse dans le groupe 10 mg était de 106 semaines; dans les groupes 5 mg et placebo celle-ci n'a en revanche pas pu être évaluée. Une réponse cytogénétique clairement prononcée ou moins prononcée a été observée chez respectivement 24,0% et 17,1% (10 mg); 10,9%, et 6,5% (5 mg) et 0% et 0% (placebo) des patients.

Le taux d'indépendance transfusionnelle (>56 jours) était de 61,0% dans le groupe 10 mg, avec une augmentation médiane de l'hémoglobine de 6,3 g/dl. Les taux correspondants d'indépendance transfusionnelle et l'augmentation de l'hémoglobine dans les groupes 5 mg de lénalidomide et dans le groupe placebo étaient respectivement de 50,0% et 7,8% et 5,1 g/dl et 2,3 g/dl.

Expérience clinique du lymphome des cellules du manteau

L'étude MCL-001 était une étude de phase II, multicentrique, non contrôlée portant sur une monothérapie par le lénalidomide visant à évaluer la sécurité d'emploi et l'efficacité du lénalidomide chez des patients atteints d'un lymphome des cellules du manteau, lesquels avaient présenté une récidive ou qui étaient réfractaires après un traitement par le bortézomib ou un schéma posologique contenant du bortézomib. Seuls les patients présentant une translocation confirmée ou une surexpression de la cycline ainsi que les patients non candidats à une greffe de cellules souches ont été admis dans l'étude. Le lénalidomide a été administré aux jours 1–21 de cycles de traitement consécutifs de 28 jours jusqu'à la progression de la maladie, la survenue d'une toxicité inacceptable ou le retrait du consentement.

Une des conditions de participation à l'étude était un traitement préalable par une anthracycline ou par la mitoxantrone, le cyclophosphamide, le rituximab et le bortézomib seuls ou en association.

Ont été inclus les patients dont le nombre absolu de neutrophiles était ≥1 500 cellules/mm³, dont le nombre de thrombocytes était ≥60 000 cellules/mm³, dont la SGOT/AST ou SGPT/ALT sérique était <3,0 x ULN (limite supérieure de la normale), sauf en cas de preuves documentées d'atteinte hépatique par le lymphome, dont la bilirubine sérique totale était <1,5 x ULN, sauf dans le syndrome de Gilbert ou autre atteinte hépatique documentée par le lymphome, et dont la clairance de la créatinine calculée (selon la formule de Cockcroft-Gault) était >30 ml/min.

Les principaux critères d'efficacité de l'étude MCL-001 étaient le taux de réponse globale (ORR) et la durée de la réponse (DOR). Le tableau suivant donne un aperçu des résultats de l'efficacité pour le groupe de patients en ITT (Intent to Treat en français «en intention de traiter») conformément à l'évaluation du IRC (Comité de contrôle indépendant). La durée médiane jusqu'à la réponse était de 2,2 mois (1,7 à 13,1 mois). La survie globale médiane était de 19,0 mois (IC à 95% 12,5; 22,9 mois). Pour l'ensemble de la population de l'étude, la survie sans progression était de 3,95 mois.

Dans la population ITT de l'étude MCL-002, il a été observé une augmentation apparente globale des décès au cours des 20 premières semaines dans le bras lénalidomide (22/170 patients [13%]) par rapport au bras contrôle (6/84 patients [7%]). Chez les patients ayant une charge tumorale élevée, les chiffres correspondants étaient de 16/81 patients (20%) et 2/28 patients (7%).

Expériences cliniques dans le lymphome folliculaire

NHL-007

L'étude CC-5013-NHL-007 (AUGMENT) est une étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle. L'efficacité et la sécurité du lénalidomide en association au rituximab (R²) ont été évaluées en comparaison avec le rituximab plus placebo chez des patients atteints d'un lymphome indolent en rechute/réfractaire.

Au total, 358 patients âgés de 18 ans et plus atteints de LF de grade 1, 2 ou 3a (n = 295) ou de lymphome de la zone marginale (LZM) confirmé histologiquement ont été randomisés selon un rapport 1:1. Les patients avaient reçu au moins un traitement antérieur par chimiothérapie systémique, immunothérapie ou immunochimiothérapie. Les patients devaient avoir reçu antérieurement au moins 2 doses de rituximab et ne devaient pas être réfractaires au rituximab.

Le lénalidomide était administré par voie orale à la dose de 20 mg en une prise par jour pendant les 21 premiers jours de chaque cycle de traitement de 28 jours, et ce pendant 12 cycles ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. La dose de rituximab était de 375 mg/m² une fois par semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) et le jour 1 de chaque cycle de 28 jours pendant les cycles 2 à 5.

Le critère d'efficacité principal dans l'étude était la survie sans progression (SSP). La survie sans progression (SSP) médiane était significativement plus longue chez les patients atteints de FL dans le bras R² (39,4 mois; IC 95%: 25,1; NE) que dans le bras contrôle (13,8 mois; IC 95%: 11,2; 16,0); le risque de récidive a été réduit de 60% (HR 0,40; IC 95%: 0,29; 0,55). Les résultats du critère principal d'évaluation étaient cliniquement et statistiquement significatifs.

Les patients du bras R² atteints de LF affichaient en outre un taux de réponse globale (ORR) supérieur (ORR 80,3%; IC 95%: 72,9; 86,4) par rapport à la monothérapie par rituximab (ORR 55,4; IC 95%: 47,0; 63,6). La durée de la réponse médiane était de 36,6 mois dans le bras R² et de 15,5 mois dans le bras contrôle. La mortalité, exprimée par le taux de survie globale (SG) à 2 ans, a été réduite de 55% (HR 0,45; IC 95%:0,22; 0,92) dans le bras R², c'est-à-dire que les pourcentages des patients en vie après 2 ans étaient de 94,8% dans le bras R² contre 85,8% dans le bras rituximab seul.

NHL-008

L'étude NHL-008 est une étude de phase III randomisée en ouvert menée chez des patients (n = 232) atteints de lymphome folliculaire en rechute ou réfractaire (grade 1-3b), de lymphome de la zone marginale (LZM) ou de lymphome des cellules du manteau. Contrairement à l'étude NHL-007, des patients réfractaires au rituximab, c'est-à-dire n'ayant pas répondu au traitement ou ayant rechuté dans les 6 mois suivant le traitement par le rituximab ou réfractaires à la fois au rituximab et à la chimiothérapie, ont été inclus dans l'étude NHL-008.

Après une période de traitement initiale commune comportant 12 cycles de traitement par le rituximab plus le lénalidomide (R²), les patients étaient randomisés pour entrer dans le traitement d'entretien et recevoir soit l'association R² (ou après le cycle 18 en option le lénalidomide en monothérapie) soit le rituximab en monothérapie.

Pendant la période de traitement d'induction, le lénalidomide était administré à la dose de 20 mg les jours 1 à 21 de chaque cycle de 28 jours, et ce pendant 12 cycles au maximum ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'au retrait du consentement à la participation à l'étude. La dose de rituximab était de 375 mg/m² chaque semaine au cours du cycle 1 (jours 1, 8, 15 et 22) puis le jour 1 d'un cycle sur deux de 28 jours (cycles 3, 5, 7, 9 et 11) pendant 12 cycles de traitement au maximum.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité de la phase d'induction de l'étude reposait sur le taux de réponse globale, déterminé à l'aide des critères de réponse modifiés de l'International Working Group (IWG-RC) 1999. Les résultats présentés résultent de l'analyse intermédiaire portant sur la phase de traitement initiale R².

Après la phase d'induction de 12 cycles, le taux de réponse globale de tous les participants à l'étude atteints de LF (n = 148) était de 70,3%; les patients réfractaires au rituximab (n = 60) avaient un taux de réponse globale de 58,3%, tandis que les patients non réfractaires au rituximab (n = 88) avaient un taux de réponse globale de 79,3%.

Pharmacocinétique

Absorption

Le lénalidomide est rapidement absorbé, avec un T_max de 1 heure. La biodisponibilité de la substance administrée par voie orale est d'environ 70%. La pharmacocinétique du lénalidomide est proportionnelle à la dose.

Chez les volontaires sains, l'administration au cours d'un repas hyperlipidique diminue la quantité absorbée, ce qui entraîne une diminution d'environ 20% de l'aire sous la courbe de concentration en fonction du temps (ASC) et une réduction de 50% de la C_max plasmatique.

Les analyses pharmacocinétiques de population indiquent que le taux d'absorption orale du lénalidomide chez les patients atteints d'un LCM est comparable à celui observé chez les patients atteints de MM ou de SMD.

Distribution

La liaison du lénalidomide aux protéines plasmatiques est faible (<30%). Il n'a pas été étudié si le lénalidomide franchit la barrière hémato-encéphalique.

Après administration d'une dose quotidienne de 25 mg, le lénalidomide passe dans le sperme (<0,01% de la dose). Trois jours après l'arrêt du médicament, le lénalidomide n'est plus retrouvé dans le liquide séminal de sujets sains.

Métabolisme

Le lénalidomide est peu métabolisé et le processus de métabolisation ne fait pas intervenir d'enzyme de phase 1. Le principal composant retrouvé in vivo dans le sang humain est le lénalidomide sous forme inchangée. Les métabolites identifiés sont le 5-hydroxyl-lénalidomide et la N-acétyl-lénalidomide, chacun d'entre eux atteignant moins de 5% du taux sanguin de la substance-mère.

Élimination

Environ deux tiers d'une dose de lénalidomide sont éliminés sous une forme inchangée par voie rénale.

La clairance rénale du lénalidomide est supérieure au taux de filtration glomérulaire, le lénalidomide est donc au moins secrété activement dans une certaine mesure.

Aux doses thérapeutiques (jusqu'à 25 mg/jour), la demi-vie plasmatique est d'environ 3 heures chez les volontaires sains et de 3 à 5 heures chez les patients.

Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes le 4^e jour. Les doses multiples ne conduisent pas à une accumulation.

Cinétique pour certains groupes de patients

On ne dispose pas de données concernant la pharmacocinétique les patients pédiatriques.

Le lénalidomide est surtout éliminé sous forme de substance inchangée par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire active. Après une dose unique de 25 mg, en cas d'insuffisance rénale légère (cl. créat. 80-50 ml/min), l'AUC est augmentée de 25%, lors d'insuffisance rénale modérée (cl. créat. 50-30 ml/min) l'AUC est augmentée du triple, et lors d'insuffisance rénale sévère (cl. créat. <30 ml/min), et/ou d'insuffisance rénale nécessitant une dialyse (période interdialysaire), d'un facteur 4 à 5. La demi-vie d'élimination est prolongée, lors d'insuffisance rénale modérée, d'une durée triple, passant à 9 à 10 heures.

Troubles de la fonction hépatique

Les analyses pharmacocinétiques de population incluaient des patients en insuffisance hépatique légère (N = 16, bilirubine totale >1,0 à ≤1,5× limite supérieure de la normale ou ASAT > limite supérieure de la normale) et ont montré l'absence d'influence sur la cinétique du lénalidomide. On ne dispose d'aucune donnée chez les patients en insuffisance hépatique moyenne ou forte.

Données précliniques

Toxicité à court et à moyen terme

Le lénalidomide présente un faible potentiel de toxicités aiguës; chez des rongeurs, les plus faibles doses mortelles après une administration orale ont dépassé 2000 mg/kg. L'administration de lénalidomide à long terme a provoqué chez les rats une minéralisation des bassinets, plus marquée chez les femelles que chez les mâles. La dose sous laquelle aucun effet indésirable n'a été observé (no observed adverse effect level, NOAEL) est estimée à moins de 75 mg/kg chez le rat, ce qui correspond – sur la base de l'AUC – à 25 fois environ l'exposition par jour atteinte avec 25 mg par jour chez les patients humains. Chez des singes, l'administration de doses orales répétées a conduit à une réduction dose-dépendante du nombre de neutrophiles; cet effet est dû aux effets pharmacodynamiques du médicament. L'administration répétée de doses orales de 4 et de 6 mg/kg chez des singes sur une durée de jusqu'à 20 semaines a conduit à une mortalité et à une toxicité accrues (nette perte de poids, réduction des nombres de globules rouges, de globules blancs et de thrombocytes, saignements multiples d'organes, inflammations des voies digestives, atrophie du tissu lymphatique et de la moelle osseuse). L'administration de 1 et de 2 mg/kg/jour pendant 52 semaines a conduit chez des singes à une modification de la proportion de cellules dans la moelle osseuse et à une légère réduction du rapport entre cellules myéloïdes et érythroïdes, ainsi qu'à une atrophie du thymus. Sous 1 mg/kg/jour, une légère suppression du nombre de leucocytes a été observée. La dose NOAEL a été de 1 mg/kg/jour. À cette dose, l'exposition décrite par l'AUC correspond à l'exposition d'un patient humain lors d'un traitement par 25 mg par jour.

Mutagénicité/carcinogénicité

Les études sur le potentiel mutagène effectuées in vitro (mutations bactériennes, lymphocytes humains, lymphome de la souris, transformation cellulaire embryonnaire chez le hamster syrien) et in vivo (test du micronoyau chez des rats) n'ont montré aucun effet dû à la substance, ni sur le plan génétique, ni sur le plan chromosomique. Aucune étude n'a été effectuée sur le potentiel cancérigène du lénalidomide.

Toxicité sur la reproduction

Des études ont été effectuées sur la toxicité pour l'animal en phase de développement (effets tératogènes et toxicité embryonnaire/fœtale) chez le rat, le lapin et le singe. Au cours d'une étude chez le singe, le lénalidomide a été administré en doses pouvant aller jusqu'à 4 mg/kg/jour. Les résultats de l'étude indiquent que l'administration de lénalidomide à des singes femelles gravides a donné lieu à des malformations chez la progéniture comparables à celles causées par le thalidomide.

Chez la lapine ayant reçu des doses orales de 3, 10 et 20 mg/kg/jour, la toxicité développementale aux doses de 10 et 20 mg/kg/jour se caractérisait par une légère réduction du poids corporel du fœtus, une plus grande incidence de pertes post-implantation (résorptions précoces et tardives et morts intrautérines) ainsi que des particularités macroscopiques externes chez le fœtus liées à une morbidité et à des effets pharmacotoxiques causés par le lénalidomide (coloration violette de la peau sur tout le corps). Aux doses de 10 mg et 20 mg/kg/jour, on a observé des altérations des parties molles et du squelette chez le fœtus, lesquelles sont toutefois typiques de la race des lapines utilisées. Chez la lapine, les NOAELs maternels et pour le développement ont été établis à 3 mg/kg/jour pour le lénalidomide.

Comme l'ont démontré des études préalables sur le thalidomide chez le rat, une étude sur le développement embryonnaire/fœtal chez le rat auquel on avait administré jusqu'à 500 mg/kg/jour de lénalidomide n'a également pas démontré un effet tératogène. Aux doses de 100, 300 ou 500 mg/kg/jour, une toxicité maternelle minime a été observée, notamment une légère réduction passagère de la prise de poids moyenne et de l'ingestion d'aliments.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine et ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Comme pour les cytostatiques, une prudence particulière est indiquée lors de la manipulation et de l'évacuation de Lenalidomid-Teva (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).

Numéro d’autorisation

67460 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Teva Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.

Numéro de version interne: 5.1