СУНИТИНИБ Майлан Капс 12,5 мг

Qu'est-ce que Sunitinib Mylan et quand doit-il être utilisé?

Sunitinib Mylan gélules contiennent comme principe actif le sunitinib, qui inhibe la division et la prolifération des cellules cancéreuses.

Sunitinib Mylan est utilisé pour le traitement des carcinomes rénaux à un stade avancé ou ayant développé des métastases.

Sunitinib Mylan est aussi utilisé pour le traitement des tumeurs stromales gastro-intestinales, une forme particulière de cancer du tube digestif, lorsqu'un traitement par l'imatinib, un autre médicament anticancéreux, n'est pas efficace ou n'est pas supporté.

Sunitinib Mylan est en outre utilisé pour le traitement des tumeurs neuroendocrines avancées et/ou métastatiques du pancréas. Il s'agit de tumeurs des cellules du pancréas produisant des hormones.

Sunitinib Mylan doit être utilisé uniquement sur prescription médicale.

Quand Sunitinib Mylan ne doit-il pas être pris?

En cas d'hypersensibilité au sunitinib ou à l'un des excipients contenus dans Sunitinib Mylan (voir «Que contient Sunitinib Mylan?»).

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Sunitinib Mylan?

Sunitinib Mylan vous est prescrit uniquement par un médecin expérimenté dans le traitement oncologique. Veuillez suivre soigneusement les recommandations du médecin.

Une prudence particulière est recommandée dans les cas suivants:

• Caillot sanguin: informez votre médecin si vous avez récemment eu des problèmes de caillots sanguins dans les veines ou les artères (sortes de vaisseaux sanguins), y compris une attaque cérébrale, un infarctus de myocarde, une embolie ou une thrombose. Si les troubles suivants apparaissent au cours de votre traitement par Sunitinib Mylan, vous devez avoir immédiatement recours aux urgences médicales et informer votre médecin: douleurs dans la poitrine ou sensation de pression dans la poitrine, douleurs dans les bras, le dos, la nuque ou la mâchoire, essoufflement, détresse respiratoire, sensation d'engourdissement ou de faiblesse dans une moitié du corps, troubles de la parole, signes de paralysies, troubles de la vision, maux de tête ou vertige.
• Hémorragies: des hémorragies en partie abondantes dans des organes peuvent survenir pendant le traitement par Sunitinib Mylan. Celles-ci peuvent mettre votre vie en danger. Il faut donc avoir immédiatement recours aux urgences médicales si vous constatez les symptômes suivants: selles noires ou sanglantes, urines sanglantes, estomac (ventre) douloureux, gonflé, vomissements de sang ou crachats sanglants, saignements abondants de nez, maux de tête violents ou extrêmement violents (en partie associés à des vomissements), paralysies, troubles de la parole, de la vision ou de la sensibilité.
• Cœur: au cours du traitement par Sunitinib Mylan, une détérioration de la fonction cardiaque, une baisse de l'approvisionnement en oxygène du muscle cardiaque (y compris un infarctus du myocarde) et une modification de la conduction cardiaque peuvent survenir. C'est pourquoi votre médecin va régulièrement contrôler la fonction cardiaque et l'électrocardiogramme avant et pendant le traitement. Informez immédiatement votre médecin si un vertige, un évanouissement ou des douleurs dans la poitrine (angine de poitrine) apparaissent, de même que si certains des symptômes suivants apparaissent pendant votre traitement par Sunitinib Mylan: essoufflement, faiblesse à l'effort, épuisement, prise de poids et augmentation des mictions la nuit, en relation avec des pieds/des jambes gonflées, ventre gonflé et tendu accompagné de perte d'appétit, et/ou accompagné de détresse respiratoire et de toux avec crachats mousseux.
• Tension artérielle: une hypertension artérielle peut apparaître au cours du traitement par Sunitinib Mylan. C'est pourquoi votre médecin va contrôler votre pression artérielle et la traiter si nécessaire par des mesures adéquates.
• Convulsions: dans de rares cas, des convulsions peuvent apparaître au cours du traitement par Sunitinib Mylan. Informez votre médecin si vous souffrez ou avez souffert de convulsions et ayez immédiatement recours aux urgences médicales si les troubles suivants apparaissent sous traitement par Sunitinib Mylan: maux de tête, problèmes de concentration/confusion mentale, convulsions et troubles de la vision avec ou sans tension artérielle élevée.
• Syndrome de lyse tumorale: dans certains rares cas, un dérèglement du métabolisme peut survenir au cours du traitement par Sunitinib Mylan en raison de la destruction rapide des cellules tumorales et des substances qui sont ainsi libérées (syndrome de lyse tumorale). Informez immédiatement votre médecin si vous ressentez une faiblesse, si vous présentez des crampes musculaires et/ou des troubles gastro-intestinaux et/ou si vous urinez beaucoup moins que normalement.
• Peau: dans de rares cas, des éruptions cutanées graves, pouvant mettre la vie en danger, peuvent apparaître au cours du traitement par Sunitinib Mylan. En cas d'éruption cutanée composée de petites bulles qui font penser à une petite cible (érythème multiforme), ou d'éruption cutanée étendue accompagnée de petites bulles et de desquamations de la peau, en particulier au niveau de la bouche, du nez, des yeux et des parties génitales pouvant être accompagnée de fièvre (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique), il faut en informer immédiatement votre médecin.
• Muscles: dans de rares cas, des problèmes musculaires graves pouvant entraîner des lésions rénales peuvent survenir sous traitement par Sunitinib Mylan. Contactez immédiatement votre médecin si des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse musculaire d'origine inconnue apparaissent.
• Appareil digestif: pendant le traitement par Sunitinib Mylan, des problèmes de l'appareil digestif peuvent apparaitre de manière occasionnelle, tels que perforation du tractus gastro-intestinal ou une inflammation du pancréas ou de la vésicule biliaire. Votre médecin vous examinera donc régulièrement à la recherche des symptômes correspondants. Informez immédiatement votre médecin si les troubles suivants apparaissent: fortes douleurs abdominales d'apparition brutale, durcissement de la paroi abdominale, nausée, vomissement et fièvre.
• Foie: Sunitinib Mylan peut agir sur la fonction hépatique. Informez immédiatement votre médecin si les troubles suivants apparaissent sous traitement par Sunitinib Mylan: coloration jaune de la peau ou des yeux, coloration foncée de l'urine et/ou douleurs abdominales dans la région supérieure droite. En fonction de la situation, le traitement par Sunitinib Mylan devra éventuellement être interrompu ou arrêté.
• Glycémie: Sunitinib Mylan peut provoquer des baisses des taux de sucre dans le sang. Si vous souffrez de diabète ou si vous êtes traité par de l'insuline ou des antidiabétiques oraux, les glycémies devront être surveillées régulièrement, car il est possible que la posologie de votre traitement actuel nécessite un ajustement.
• Cicatrisation: Sunitinib Mylan peut compromettre la cicatrisation. Si vous devez subir une grosse opération, votre médecin interrompra éventuellement le traitement par Sunitinib Mylan pendant cette période, afin de ne pas compromettre la cicatrisation.
• Dents: avant de commencer le traitement par Sunitinib Mylan, votre médecin vous demandera éventuellement de vous soumettre à un examen dentaire. Si vous avez ou si vous avez eu des douleurs dans la bouche, des maux de dents et/ou de la mâchoire, des gonflements ou des ulcérations dans la bouche, une sensation d'engourdissement ou de lourdeur dans la mâchoire ou si vous pensez perdre une dent, informez-en immédiatement votre médecin ou votre dentiste. Si vous devez subir un traitement dentaire invasif ou une intervention de chirurgie dentaire, informez votre dentiste que vous êtes traité par Sunitinib Mylan, en particulier si vous recevez ou si vous avez reçu certains médicaments agissant sur le métabolisme osseux (bisphosphonates) par voie intraveineuse.
• Thyroïde: Sunitinib Mylan peut provoquer des problèmes de thyroïde. Informez votre médecin si vous vous fatiguez plus rapidement pendant la prise de Sunitinib Mylan, si vous êtes plus sensible au froid que les autres personnes ou si votre voix devient plus grave. Votre médecin procédera donc à des examens de la fonction de votre thyroïde avant et régulièrement pendant la prise de Sunitinib Mylan. En fonction du résultat, un traitement par hormone thyroïdienne vous sera prescrit, le cas échéant.

Sunitinib Mylan peut agir sur la fonction de différents organes comme le cœur, les reins, le foie, le pancréas, la thyroïde et la moelle osseuse. Le cas échéant, votre médecin procédera donc à des examens avant et régulièrement pendant votre traitement par Sunitinib Mylan (par ex. valeurs sanguines et/ou échantillons d'urine, ECG, pression artérielle). En fonction du résultat, le traitement par Sunitinib Mylan devra être différé, interrompu ou arrêté.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien

• si vous avez ou avez eu un anévrisme (élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin) ou une déchirure de la paroi d'un vaisseau sanguin.

Interactions avec d'autres médicaments:

Certains médicaments comme les antifongiques (par ex. kétoconazole, itraconazole, voriconazole), les antibiotiques (par ex. érythromycine, clarithromycine), la cimétidine (pour le traitement des ulcères de l'estomac et du duodénum), le diltiazem (pour le traitement de l'hypertension artérielle et de maladies cardiaques), les médicaments contre la dépression (par ex. sertraline, paroxétine, venlafaxine) et les médicaments contre le VIH ainsi que le jus de pamplemousse peuvent inhiber la dégradation du sunitinib, le principe actif contenu dans Sunitinib Mylan, et renforcer l'action de Sunitinib Mylan. Votre médecin décidera s'il est possible d'utiliser de tels médicaments en même temps que Sunitinib Mylan et réduira le cas échéant la dose de Sunitinib Mylan.

Certains médicaments comme l'antibiotique rifampicine, des médicaments contre l'épilepsie (par ex. phénytoïne, carbamazépine, phénobarbital), les corticostéroïdes (médicaments à base de dérivés de cortisone) ou des produits à base de millepertuis contre la dépression peuvent accélérer la dégradation du sunitinib et annuler l'effet de Sunitinib Mylan. Votre médecin décidera s'il est possible d'utiliser de tels médicaments en même temps que Sunitinib Mylan et augmentera le cas échéant la dose de Sunitinib Mylan. Si vous prenez un médicament anticoagulant (phenprocoumone, acénocoumarol) ou un médicament influençant le rythme cardiaque (par ex. quinidine, sotalol, flécaïnide, disopyramide, indapamide, rispéridone, halopéridol) en même temps que Sunitinib Mylan, votre médecin va procéder à des contrôles réguliers.

Remarques complémentaires

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines

En raison des effets indésirables éventuels comme vertiges, vomissement et nausée, Sunitinib Mylan peut affecter les réactions, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à utiliser des outils ou des machines! C'est pourquoi la prudence est de rigueur.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments ou utilisez déjà d'autres médicaments en usage externe (même en automédication!).

Sunitinib Mylan peut-il être pris pendant la grossesse ou l'allaitement?

Sunitinib Mylan ne doit par principe pas être pris pendant la grossesse (à moins d'une situation exceptionnelle). Les femmes en âge de procréer traitées par Sunitinib Mylan doivent utiliser une méthode de contraception sûre. Le médecin vous conseillera la méthode de contraception adaptée à votre cas. Si une grossesse devait débuter pendant le traitement par Sunitinib Mylan, il est nécessaire d'informer immédiatement le médecin traitant.

L'allaitement est contre-indiqué durant un traitement par Sunitinib Mylan.

Comment utiliser Sunitinib Mylan?

Veuillez suivre consciencieusement les indications de votre médecin. Il accompagne votre traitement et vérifie qu'il est efficace et bien toléré. C'est à lui de décider de la durée du traitement par Sunitinib Mylan, d'une éventuelle adaptation de la dose ou d'une interruption temporaire du traitement.

Pour le traitement des carcinomes rénaux ou des tumeurs stromales gastro-intestinales, la posologie usuelle est de 50 mg une fois par jour. Le traitement par Sunitinib Mylan se poursuit pendant 4 semaines, suivi d'une pause de 2 semaines. Puis commence un nouveau cycle de traitement.

Pour le traitement des tumeurs neuroendocrines du pancréas, la posologie usuelle est de 37.5 mg une fois par jour, sans pause dans le traitement.

Votre médecin peut ensuite augmenter ou diminuer la dose selon la façon dont vous répondez à Sunitinib Mylan.

Les gélules de Sunitinib Mylan doivent être prises avec un peu d'eau. Elles peuvent être prises avec ou sans aliments. S'assurer avant l'ingestion que les gélules ne sont pas endommagées. Elles ne doivent pas être sucées, croquées ou mâchées ni ouvertes.

Si vous avez oublié une prise, ne compensez pas cet oubli par la prise d'une gélule. Prenez comme d'habitude une gélule le jour suivant.

Si vous souffrez d'un trouble de la fonction hépatique ou rénale, votre médecin utilisera Sunitinib Mylan chez vous avec une prudence particulière.

L'utilisation de Sunitinib Mylan chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans n'est pas recommandée.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

Quels effets secondaires Sunitinib Mylan peut-il provoquer?

Pendant le traitement par Sunitinib Mylan, il est possible que survienne une coloration jaune ou une dépigmentation de la peau (chez env. 25% des patients) et/ou des changements de couleur de la chevelure (chez env. 12%). Ces effets secondaires sont toutefois de nature passagère et ne doivent pas vous inquiéter.

La prise de Sunitinib Mylan peut provoquer les effets secondaires suivants:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

Infections sévères (par ex. inflammation pulmonaire, bronchite, infections voies urinaires, inflammations du tissu conjonctif sous-cutané, abcès, empoisonnement sanguin), diminution des globules blancs et rouges ainsi que des plaquettes, insuffisance thyroïdienne, diminution de l'appétit, insomnie, troubles du goût, maux de tête, hypertension artérielle, détresse respiratoire au repos ou lors d'un effort physique normal, saignements du nez, diarrhée, nausée, vomissements, douleurs abdominales, inflammation de la muqueuse buccale, constipation, troubles de la digestion, brûlure, rougeur et/ou formation de bulles sur la paume des mains et la plante des pieds, coloration de la peau, éruption cutanée, modification de la couleur des cheveux, peau sèche, douleurs dans les bras et les jambes, douleurs articulaires, fatigue, inflammations des muqueuses, œdème (accumulation de liquide dans les tissus des jambes/des bras et du visage), fièvre.

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

Perte de liquides, valeurs glycémiques basses (hypoglycémie), perte de poids, dépression, vertige, troubles de la sensibilité dans les bras et les jambes (par ex. picotements, démangeaisons, sensation de chaud et de froid ou «fourmillements», qu'on appelle paresthésies), production excessive de larmes, œdème (accumulation de liquide) dans les paupières et autour des yeux, pouls accéléré, perturbation de la fonction cardiaque, ischémie myocardique (baisse de l'approvisionnement en oxygène du muscle cardiaque), formation de caillots sanguins entraînant l'obstruction de vaisseaux (événements thromboemboliques), accumulation de liquide dans le thorax (épanchement pleural), embolie pulmonaire, douleurs dans la bouche et la gorge, toux sanglante, ballonnements, distension abdominale, sécheresse buccale, reflux d'acide gastrique vers l'œsophage, inflammation de l'œsophage, saignement des gencives, brûlures de la langue, chute de cheveux, rougeur cutanée, peau qui pèle et démangeaisons, troubles des ongles, douleurs musculaires, défaillance rénale, coloration de l'urine, douleurs dans la poitrine, frissons, symptômes ressemblant à une grippe.

Occasionnel (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 1000)

Fonctionnement excessif de la thyroïde, saignement cérébral, attaque cérébrale, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque, maladie du muscle cardiaque, élargissement et affaiblissement de la paroi d'un vaisseau sanguin ou déchirure de la paroi d'un vaisseau sanguin (anévrismes et dissections artérielles), inflammation du pancréas, formation d'un trou dans l'intestin (perforation), inflammation de la vésicule biliaire (le plus souvent sans calculs; produisant des symptômes tels que douleurs dans la partie supérieure droite du ventre, nausée et transpiration abondante), insuffisance hépatique, atteintes de l'os de la mâchoire (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Sunitinib Mylan?»), trouble de la fonction rénale.

Rare (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 10 000)

Infections graves des parties molles accompagnées de mort tissulaire (douleurs, gonflement, rougeur et chaleur localisés et fièvre), réactions d'hypersensibilité, s'accompagnant en partie de gonflements des lèvres et des paupières, inflammation de la thyroïde, syndrome de lyse tumorale (voir «Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Sunitinib Mylan?»), syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (modification du cerveau produisant des symptômes tels que maux de tête, confusion mentale, convulsions et perte de la vision), perte du goût, saignements graves dans les organes (par ex. poumons, tractus digestif, voies urinaires, cerveau), microangiopathie thrombotique (obstruction de vaisseaux sanguins artériels de la plus petite taille), pyoderma gangraenosum (ulcère de grande taille de la peau, douloureux, qui s'accompagne de la mort des tissus), réactions et inflammations graves de la peau ou de la muqueuse accompagnées d'éruptions évolutives, de formation de bulles et de grandes surfaces de peau qui pèlent (syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique, érythème multiforme).

Comme les problèmes musculaires peuvent dans de rares cas être graves, vous devez contacter sans délai votre médecin si vous ressentez des douleurs musculaires, une sensibilité ou une faiblesse musculaire.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques complémentaires

Veuillez impérativement rapporter les gélules de Sunitinib Mylan non utilisées ou endommagées à la pharmacie pour une élimination correcte.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Sunitinib Mylan?

Les gélules à 12.5 mg sont de couleur orange avec l'inscription «12.5 mg» en blanc.

Les gélules à 25 mg sont de couleur caramel et orange avec l'inscription «25 mg» en blanc.

Les gélules à 50 mg sont de couleur caramel avec l'inscription «50 mg» en blanc.

Principes actifs

1 gélule à 12.5 mg contient 12.5 mg de sunitinib.

1 gélule à 25 mg contient 25 mg de sunitinib.

1 gélule à 50 mg contient 50 mg de sunitinib.

Excipients

Les gélules contiennent en outre les excipients suivants: cellulose microcristalline (E460), mannitol (E421), croscarmellose sodique (E468), povidone (E1201) et stéarate de magnésium (E470b).

L'enveloppe des gélules se compose de gélatine, de dioxyde de titane (E171), d'oxyde de fer rouge (E172) et d'oxydes de fer noir et jaune (E172) (gélules de 25 mg et 50 mg uniquement) (E172).

L'encre d'impression se compose de gomme-laque (E904), de dioxyde de titane (E171) et de propylène glycol (E1520).

Numéro d'autorisation

68094 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Sunitinib Mylan? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, seulement sur ordonnance médicale non renouvelable.

Sunitinib Mylan 12.5 mg: 28 gélules (plaquette).

Sunitinib Mylan 25 mg: 28 gélules (plaquette).

Sunitinib Mylan 50 mg: 28 gélules (plaquette).

Titulaire de l'autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

[Version 202 F]

Che cos'è Sunitinib Mylan e quando si usa?

Sunitinib Mylan capsule rigide contiene il principio attivo sunitinib, una sostanza che impedisce la divisione e la moltiplicazione delle cellule cancerose.

Sunitinib Mylan viene impiegato nel trattamento dei carcinomi delle cellule renali in stadio avanzato o che hanno formato metastasi.

Inoltre Sunitinib Mylan viene impiegato nel trattamento dei tumori stromali gastrointestinali (una forma particolare di tumori del tratto gastrointestinale), quando la terapia con imatinib, un altro medicamento antitumorale, non produce effetti o non viene ben tollerata.

Sunitinib Mylan viene inoltre impiegato nel trattamento dei tumori neuroendocrini, avanzati e/o metastatici, del pancreas. Si tratta di tumori delle cellule pancreatiche che producono ormoni.

Sunitinib Mylan deve essere usato solo dietro prescrizione medica.

Quando non si può assumere Sunitinib Mylan?

In caso di ipersensibilità a sunitinib o ad una sostanza ausiliaria contenuta in Sunitinib Mylan (cfr. «Cosa contiene Sunitinib Mylan?»).

Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Sunitinib Mylan?

La prescrizione di Sunitinib Mylan le verrà fornita esclusivamente da un medico esperto nel trattamento dei tumori. Segua attentamente tutte le istruzioni del medico.

Particolare prudenza è richiesta nei seguenti casi:

• Coaguli: informi il medico curante qualora di recente abbia sofferto di problemi dovuti alla presenza di coaguli nelle vene o arterie (tipologie di vasi sanguigni), ivi inclusi ictus, infarto cardiaco, embolia o trombosi. Si rechi immediatamente al pronto soccorso e informi il suo medico curante qualora durante il trattamento con Sunitinib Mylan dovesse sperimentare i seguenti disturbi: dolori o sensazione di costrizione al petto, dolori a livello di braccia, schiena, collo o mascella, respiro corto, difficoltà respiratorie, sensazione di intorpidimento o di debolezza che interessa un lato del corpo, disturbi della parola, episodi di paralisi, disturbi della vista, mal di testa o vertigini.
• Emorragie: durante il trattamento con Sunitinib Mylan, si possono verificare emorragie talora intense a carico di alcuni organi. Poiché queste possono essere letali, consulti immediatamente un medico se dovesse constatare i seguenti sintomi: feci nere o contenti sangue, urine contenti sangue, stomaco (pancia) dolorante, gonfio, vomito di sangue o espettorazioni contenti sangue, forte emorragia nasale, mal di testa intenso o intensissimo (talora combinato con vomito), paralisi, disturbi della parola, della vista o della sensibilità.
• Cuore: durante il trattamento con Sunitinib Mylan, possono comparire una compromissione della funzione del cuore, una riduzione dell'apporto di ossigeno al muscolo cardiaco (compreso infarto cardiaco) e un'azione sulla conduzione dell'impulso cardiaco. Per questa ragione, prima e durante il trattamento il medico controllerà periodicamente la funzione cardiaca e l'ECG. Informi immediatamente il suo medico qualora dovesse sperimentare vertigini, svenimenti o dolori al petto (angina pectoris), così come in caso di insorgenza di alcuni tra i seguenti sintomi durante l'assunzione di Sunitinib Mylan: respiro corto, fiacchezza, sfinimento, aumento di peso e frequente minzione notturna associati a gonfiore a carico di piedi/gambe, pancia gonfia o rigida e inappetenza e/o a difficoltà respiratorie e tosse con espettorazioni schiumose.
• Pressione arteriosa: durante il trattamento con Sunitinib Mylan, può comparire un aumento della pressione arteriosa. Perciò, il medico controllerà la pressione arteriosa e, se necessario, adotterà le misure opportune.
• Crisi convulsive: in rari casi, durante il trattamento con Sunitinib Mylan, si possono verificare crisi convulsive. Informi il suo medico se soffre di convulsioni o ne ha sofferto e si rechi immediatamente al pronto soccorso qualora dovesse sperimentare i seguenti disturbi durante il trattamento con Sunitinib Mylan: mal di testa, problemi di concentrazione/confusione, convulsioni (crisi) e disturbi della vista associati o meno a elevata pressione arteriosa.
• Sindrome da lisi tumorale: in rari casi, durante il trattamento con Sunitinib Mylan, a causa della rapida distruzione delle cellule tumorali e delle sostanze che si liberano durante questo processo, si può verificare uno scompenso metabolico (sindrome da lisi tumorale). Informi immediatamente il suo medico se si sente debole, se ha crampi muscolari e/o disturbi gastrointestinali o se produce molto meno urina del solito.
• Cute: in rari casi, durante il trattamento con Sunitinib Mylan si possono verificare eritemi della cute, che possono essere letali. Se presenta eruzione della cute con formazione di vescicole, che ricorda piccoli bersagli (eritema multiforme) o esantema della cute esteso con formazione di vescicole e sbucciatura della pelle, in particolare nell'area del cavo orale, del naso, degli occhi o dei genitali e magari associato a febbre (sindrome di Stevens Johnson, necrolisi tossica epidermica), deve informare immediatamente il suo medico curante.
• Muscolatura: in rari casi, durante il trattamento con Sunitinib Mylan possono manifestarsi gravi problemi muscolari con conseguente danno renale. Si rivolga immediatamente al suo medico in caso di insorgenza di dolori muscolari, dolorabilità o debolezza dei muscoli non accertati.
• Apparato digerente: durante il trattamento con Sunitinib Mylan potrebbero insorgere occasionalmente problemi a carico dell'apparato digerente quali la formazione di un foro (perforazione) nel tratto gastro-intestinale o un'infiammazione del pancreas o della colecisti. Il suo medico la sottoporrà pertanto a controlli periodici per rilevare eventuali sintomi. Informi immediatamente il suo medico qualora dovesse sperimentare i seguenti disturbi: forti dolori addominali improvvisi, indurimento della parete addominale, nausea, vomito e febbre.
• Fegato: Sunitinib Mylan può influenzare la funzione del fegato. Informi immediatamente il suo medico qualora dovesse sperimentare i seguenti disturbi durante il trattamento con Sunitinib Mylan: colorazione giallastra della cute o degli occhi, imbrunimento delle urine e/o dolori addominali nell'area superiore destra. A dipendenza del risultato, la terapia con Sunitinib Mylan dovrà eventualmente essere interrotta temporaneamente o definitivamente.
• Glicemia: Sunitinib Mylan può provocare un forte abbassamento dei valori glicemici. Se soffre di diabete e segue un trattamento a base di insulina o antidiabetici orali, dovrà sottoporsi ad un monitoraggio regolare dei valori glicemici, dato che potrebbe rendersi necessario un aggiustamento del dosaggio della sua attuale terapia.
• Cicatrizzazione: Sunitinib Mylan può ostacolare la cicatrizzazione. Nel caso in cui lei debba sottoporsi ad un importante intervento chirurgico è possibile che il suo medico interrompa la terapia con Sunitinib Mylan durante quel periodo, così che la cicatrizzazione non venga ostacolata.
• Denti: prima di iniziare il trattamento con Sunitinib Mylan, il medico probabilmente le consiglierà di far eseguire un controllo odontoiatrico. Se dovesse avere o avesse avuto in passato dolori nella bocca, ai denti e/o alla mascella, tumefazioni o ulcere nella bocca, sensazione di intorpidimento o di pesantezza nella mascella oppure se avesse la sensazione di perdere un dente, ne informi immediatamente il suo medico o il suo dentista.
  Qualora avesse necessità di sottoporsi a un trattamento odontoiatrico invasivo o a un intervento di chirurgia odontoiatrica, informi il suo dentista che è sotto trattamento con Sunitinib Mylan, in particolare nel caso in cui stia ricevendo o abbia ricevuto in passato per via intravenosa determinati medicamenti per il metabolismo osseo (bisfosfonati).
• Tiroide: Sunitinib Mylan può causare dei problemi alla tiroide. Informi il suo medico qualora durante il trattamento con Sunitinib Mylan dovesse stancarsi più velocemente, soffrire maggiormente il freddo rispetto agli altri o se la sua voce dovesse abbassarsi. Il suo medico eseguirà pertanto dei controlli della sua funzione tiroidea prima dell'inizio e poi regolarmente durante l'assunzione di Sunitinib Mylan. A dipendenza del risultato potrebbe venir deciso un trattamento a base di ormone tiroideo.

Sunitinib Mylan può influenzare la funzione di diversi organi quali per es. cuore, reni, fegato, pancreas, tiroide e midollo osseo. È possibile che il medico le ordini pertanto degli esami prima dell'inizio e poi regolarmente durante il trattamento con Sunitinib Mylan (per es. esami del sangue e/o campioni di urina, ECG, pressione arteriosa). A dipendenza del risultato, la terapia dovrà eventualmente essere dilazionata oppure interrotta temporaneamente o definitivamente.

Informi il suo medico o il suo farmacista

• se ha o ha avuto un aneurisma (dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno) oppure presenta o ha presentato una lacerazione della parete di un vaso sanguigno.

Interazioni con altri medicamenti:

Determinati medicamenti, quali alcuni contro i funghi (es. chetoconazolo, itraconazolo, voriconazolo), antibiotici (es. eritromicina, claritromicina), cimetidina (utilizzata per il trattamento di ulcere gastriche e duodenali), diltiazem (utilizzato per il trattamento dell'ipertensione arteriosa e di malattie cardiache), medicamenti per il trattamento della depressione (es. sertralina, paroxetina, venlafaxina) e medicamenti anti-HIV come anche succo di pompelmo, possono inibire la degradazione del sunitinib, il principio attivo di Sunitinib Mylan, potenziandone quindi l'azione. Il medico deciderà se lei può utilizzare tali medicamenti contemporaneamente a Sunitinib Mylan e se è necessario ridurre il dosaggio di Sunitinib Mylan. Determinati medicamenti, quali l'antibiotico rifampicina, medicamenti contro l'epilessia (es. fenitoina, carbamazepina, fenobarbital), corticosteroidi (medicamenti cortisonici) e i preparati a base di iperico utilizzati contro la depressione, possono accelerare la degradazione del sunitinib, neutralizzando quindi l'azione di Sunitinib Mylan.

Il medico deciderà se tali medicamenti possano essere assunti in concomitanza con Sunitinib Mylan e, se necessario, aumenterà il dosaggio di Sunitinib Mylan.

Se lei utilizza assieme a Sunitinib Mylan un medicamento anticoagulante (fenprocumone, acenocumarolo) o un medicamento che agisce sul ritmo cardiaco (es. chinidina, sotalolo, flecainide, disopiramide, indapamide, risperidone, aloperidolo), il medico la controllerà periodicamente.

Ulteriori indicazioni

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Capacità di condurre un veicolo e di utilizzare macchine

A causa degli effetti indesiderati probabili come vertigine, vomito e nausea, Sunitinib Mylan può ridurre la capacità di reazione, la capacità di condurre un veicolo e la capacità di utilizzare attrezzi o macchine! La prudenza è quindi di rigore.

Informi il suo medico o il suo farmacista, nel caso in cui

• soffre di altre malattie,
• soffre di allergie o
• assume altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa) o li applica esternamente.

Si può assumere Sunitinib Mylan durante la gravidanza o l'allattamento?

Di regola, Sunitinib Mylan non va assunto durante la gravidanza (tranne in casi eccezionali). Donne in età riproduttiva, trattate con Sunitinib Mylan devono praticare una contraccezione sicura. Il vostro medico la consiglierà sui metodi anticoncezionali più adatti a lei. Informi immediatamente il medico se dovesse tuttavia sopraggiungere una gravidanza durante un trattamento con Sunitinib Mylan.

Non si può allattare durante il trattamento con Sunitinib Mylan.

Come usare Sunitinib Mylan?

Segua attentamente le indicazioni del suo medico. Egli seguirà il suo trattamento e controllerà il successo e la tollerabilità della terapia. Deciderà in merito alla durata del trattamento con Sunitinib Mylan, a eventuali adeguamenti del dosaggio o all'interruzione temporanea del trattamento.

Nel trattamento dei carcinomi a cellule renali o dei tumori stromali gastrointestinali, la posologia è generalmente di 50 mg, una volta al giorno. Sunitinib Mylan viene assunto per 4 settimane, seguite da una pausa di 2 settimane. Quindi, inizia un nuovo ciclo di trattamento.

Per il trattamento dei tumori neuroendocrini del pancreas, la posologia abituale è di 37.5 mg una volta al giorno, senza pause di trattamento.

Il suo medico potrà quindi aumentare o ridurre la dose a seconda della sua risposta a Sunitinib Mylan.

Assumere Sunitinib Mylan capsule rigide con un po' d'acqua. Possono essere assunte con o senza cibo. Assicurarsi prima dell'assunzione che le capsule rigide non siano danneggiate. Non devono essere succhiate, sgranocchiate, masticate o aperte in alcun modo.

Se dimentica di assumere una capsula rigida, non la prenda quando se ne ricorda, ma ricominci solo il giorno successivo con l'assunzione di una capsula rigida, come al solito.

Se è affetto da disturbi al fegato o ai reni il suo medico le somministrerà Sunitinib Mylan usando particolare attenzione.

L'utilizzo di Sunitinib Mylan in bambini e giovani di età inferiore a 18 anni non è consigliato.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

Quali effetti collaterali può avere Sunitinib Mylan?

Durante il trattamento con Sunitinib Mylan può comparire una colorazione gialla o una depigmentazione della pelle (circa il 25% dei casi) e/o dei capelli (circa il 12%). Questo fenomeno è, comunque, transitorio e non deve essere motivo di preoccupazione.

In seguito all'assunzione di Sunitinib Mylan possono manifestarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

Gravi infezioni (per es. infiammazione dei polmoni, bronchite, infezioni delle vie urinarie, infiammazioni del tessuto connettivo sottocutaneo, ascesso, avvelenamento del sangue), diminuzione dei globuli bianchi e rossi nonché dei trombociti, ipofunzione della tiroide, appetito ridotto, insonnia, disturbi del gusto, mal di testa, ipertensione arteriosa, difficoltà respiratorie a riposo o in condizione di carico fisico normale, sanguinamento del naso, diarrea, nausea, vomito, dolori addominali, infiammazione della mucosa orale, stitichezza, disturbi digestivi, bruciore, arrossamento e/o formazione di vescicole sul palmo delle mani e sulla pianta dei piedi, alterazione del colore della pelle, eruzione cutanea, alterazione del colore dei capelli, pelle secca, dolori nelle braccia e nelle gambe, dolori articolari, stanchezza, infiammazioni delle mucose, edemi (concentrazione di liquido nei tessuti delle gambe/braccia e viso), febbre.

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

Perdita di liquidi, abbassamento dei valori glicemici (ipoglicemia), perdita di peso, depressione, vertigini, disturbi della sensibilità nelle braccia e nelle gambe (per es. vallichio, sensazione di prurito, sensazione di calore e di freddo, «formicolio», cosiddette parestesie), aumento della lacrimazione, edemi (concentrazione di liquido) nelle palpebre e attorno agli occhi, polso accelerato, disturbi della funzione cardiaca, ischemia miocardica (riduzione dell'apporto di ossigeno al muscolo cardiaco), formazione di coaguli con conseguente otturazione dei vasi sanguigni (eventi tromboembolici), accumulo di liquido nel torace (versamento pleurico), embolia polmonare, dolori nella bocca e nella gola, tosse accompagnata da sangue, flatulenza, distensione addominale, secchezza della bocca, reflusso di acidi gastrici nell'esofago, infiammazione dell'esofago, sanguinamento delle gengive, bruciore della lingua, caduta dei capelli, arrossamento della pelle, pelle desquamante e pruriginosa, disturbi delle unghie, dolori muscolari, insufficienza renale, colorazione delle urine, dolori nella regione del petto, brividi, sintomi simil-influenzali.

Non comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 1000)

Iperattività della tiroide, emorragia cerebrale, ictus, infarto cardiaco, insufficienza cardiaca, malattie del muscolo cardiaco, dilatazione e indebolimento della parete di un vaso sanguigno o lacerazione della parete di un vaso sanguigno (aneurismi e dissezioni arteriose), infiammazione del pancreas, formazione di un foro nell'intestino (perforazione), infiammazione della colecisti (per lo più senza calcoli biliari; con sintomi quali dolore nella parte destra dell'epigastrico, conati di vomito e attacchi di sudorazione), insufficienza epatica, danni ossei a carico della mascella (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Sunitinib Mylan?»), disturbi della funzione renale.

Raro (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 10 000)

Infezioni gravi dei tessuti molli con necrosi del tessuto (dolori, gonfiore, arrossamento e calore locali nonché febbre), reazioni di ipersensibilità, talora con tumefazione delle labbra e delle palpebre, infiammazione della tiroide, sindrome da lisi tumorale (vedi «Quando è richiesta prudenza nella somministrazione di Sunitinib Mylan?»), sindrome della leucoencefalopatia posteriore reversibile (alterazioni del cervello con sintomi quali mal di testa, confusione, crisi convulsive e perdita della vista), perdita del senso del gusto, emorragie gravi negli organi (per es. polmone, tratto gastro-intestinale, vie urinarie, cervello), microangiopatia trombotica (occlusione dei vasi sanguigni arteriosi più piccoli), pioderma gangrenoso (ulcera cutanea estesa e dolorante associata a necrosi dei tessuti), reazioni e infiammazioni gravi della pelle o della mucosa con eruzione progressiva, vescicolazione e estesa esfoliazione della pelle (sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme).

Poiché in rari casi possono subentrare problemi muscolari seri, se avverte dolori muscolari, ipersensibilità o debolezza muscolare dovrebbe informare immediatamente il suo medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico, farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Istruzioni di conservazione

Non conservare a temperature superiori a 25°C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Ulteriori indicazioni

Riporti in farmacia tutte le capsule rigide di Sunitinib Mylan non utilizzate o danneggiate per il loro smaltimento.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Sunitinib Mylan?

Le capsule rigide da 12.5 mg sono di colore arancione con impresso «12.5 mg» in bianco.

Le capsule rigide da 25 mg sono di colore caramello e arancione con impresso «25 mg» in bianco.

Le capsule rigide da 50 mg sono di colore caramello con impresso «50 mg» in bianco.

Principi attivi

1 capsula rigida da 12.5 mg contiene 12.5 mg di sunitinib.

1 capsula rigida da 25 mg contiene 25 mg di sunitinib.

1 capsula rigida da 50 mg contiene 50 mg di sunitinib.

Sostanze ausiliarie

Le capsule rigide contengono inoltre le seguenti sostanze ausiliarie: cellulosa microcristallina (E460), mannitolo (E421), croscarmellosa sodica (E468), povidone (E1201) e magnesio stearato (E470b).

Gli involucri delle capsule rigide constano di gelatina, titanio diossido (E171), ossido di ferro rosso (E172) e ossido di ferro nero e giallo (solo nelle capsule rigide da 25 mg e 50 mg) (E172).

L'inchiostro di stampa consta di gomma lacca (E904), titanio diossido (E171) e glicole propilenico (E1520).

Numero dell'omologazione

68094 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Sunitinib Mylan? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia, dietro presentazione della prescrizione medica non rinnovabile.

Sunitinib Mylan 12.5 mg: 28 capsule rigide (blister).

Sunitinib Mylan 25 mg: 28 capsule rigide (blister).

Sunitinib Mylan 50 mg: 28 capsule rigide (blister).

Titolare dell'omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

[Version 202 I]

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Sunitinibum.

Hilfsstoffe

Hartkapselinhalt: Cellulosum microcristallinum, Mannitolum, Carmellosum natricum conexum, Povidonum, Magnesii stearas.

Hartkapselhülle: Gelatinum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum nigrum (nur 25 mg und 50 mg Hartkapseln), Ferri oxidum flavum (nur 25 mg und 50 mg Hartkapseln), Ferri oxidum rubrum.

Drucktinte: Lacca, Titanii dioxidum, Propylenglycolum.

Eine 12.5 mg Hartkapsel enthält 0.42 mg Natrium.

Eine 25 mg Hartkapsel enthält 0.84 mg Natrium.

Eine 50 mg Hartkapsel enthält 1.68 mg Natrium.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Hartkapsel.

Hartkapsel zu 12.5 mg: 1 Hartkapsel enthält 12.5 mg Sunitinib. Orange Hartkapsel, mit weissem Aufdruck «12.5 mg».

Hartkapsel zu 25 mg: 1 Hartkapsel enthält 25 mg Sunitinib. Karamellfarbene und orange Hartkapsel, mit weissem Aufdruck «25 mg».

Hartkapsel zu 50 mg: 1 Hartkapsel enthält 50 mg Sunitinib. Karamellfarbene Hartkapsel, mit weissem Aufdruck «50 mg».

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem und/oder metastasierendem Nierenzellkarzinom (RCC).

Behandlung von Patienten mit malignem gastrointestinalem Stromatumor (GIST) bei Resistenz oder Intoleranz auf Imatinib.

Behandlung von Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenziertem, fortgeschrittenem und/oder metastasierendem neuroendokrinen Pankreaskarzinom (pancreatic NET).

Dosierung/Anwendung

Die Therapie sollte von einem in der onkologischen Therapie erfahrenen Arzt durchgeführt werden.

GIST und RCC

Die empfohlene Dosis beträgt 50 mg einmal täglich während 4 Wochen, gefolgt von einer zweiwöchigen Pause (4/2-Schema).

Pancreatic NET

Die empfohlene Dosis beträgt 37.5 mg einmal täglich ohne Pausen (continuous daily dosing).

Abhängig von der individuellen Sicherheit und Verträglichkeit soll eine Dosismodifikation in Schritten von 12.5 mg vorgenommen oder eine Unterbrechung der Therapie in Betracht gezogen werden. Bei GIST und RCC kann die Dosis auf bis zu 75 mg erhöht oder auf bis zu 25 mg reduziert werden. Bei pancreatic NET beträgt die maximale Dosis 50 mg täglich.

Die Dosismodifikation aufgrund von Arzneimittelinteraktionen kann leicht abweichen (siehe «Interaktionen»).

Sunitinib Mylan kann mit oder ohne Nahrung eingenommen werden. Die Hartkapseln sollen nicht gelutscht, zerbissen oder gekaut und auch nicht geöffnet werden.

Wird eine Einnahme vergessen, sollte der Patient keine zusätzliche Dosis einnehmen. Stattdessen sollte er am folgenden Tag wie üblich die verschriebene Dosis einnehmen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Anwendung von Sunitinib bei Patienten mit milder (Child-Pugh A) oder moderater (Child-Pugh B) Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung notwendig. Sunitinib wurde bei Patienten mit schwerer (Child-Pugh C) Leberfunktionsstörung nicht untersucht und soll bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter bis schwerer Niereninsuffizienz sowie bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse ist keine Anpassung der Startdosierung erforderlich. Die Exposition ist bei Dialysepatienten auf etwa die Hälfte erniedrigt. Die klinische Wirksamkeit ist in dieser Patientengruppe nicht untersucht.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten (>65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit von Sunitinib Mylan bei Patienten im Alter von <18 Jahren wurden nicht ausreichend untersucht. Zurzeit vorliegende Daten werden in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben; eine Dosierungsanweisung kann jedoch nicht gemacht werden.

Anwendung bei gleichzeitiger Gabe von CYP3A4-Induktoren/Inhibitoren

Dosisanpassung siehe «Interaktionen».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Sunitinib oder einem der Hilfsstoffe (siehe «Zusammensetzung»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Sunitinib sollte bei gleichzeitiger Anwendung von CYP-Induktoren und CYP-Inhibitoren nur mit grosser Vorsicht angewendet werden.

Herzfunktion

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden kardiovaskuläre Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Herzinsuffizienz, Myokardischämie, Myokardinfarkt und Kardiomyopathie. Sunitinib sollte bei Patienten mit einem Risiko für solche Ereignisse resp. mit entsprechender Vorgeschichte mit Vorsicht zur Anwendung kommen. Bei ca. 2% der Patienten mit GIST wurde eine klinisch relevante Verminderung der linksventrikulären Ejektionsfraktion (LVEF von ≥20% mit Unterschreiten des Normbereichs) beobachtet. In der Nierenzellkarzinom-Studie zeigten 27% der Patienten unter Sunitinib und 15% der Patienten unter Interferon alfa [IFN-α] einen LVEF-Wert unterhalb des Normbereiches. Dies erforderte im Allgemeinen keine Unterbrechung der Behandlung und besserte sich häufig mit fortschreitender Behandlung. Die Ursache der Reduktion der LVEF ist derzeit nicht geklärt.

Eine Herzinsuffizienz wurde bei 0.7% der Patienten unter Behandlung mit Sunitinib und bei 1% der mit Placebo behandelten Patienten mit GIST beobachtet. Ein Patient (1.2%) mit pancreatic NET erlitt unter Behandlung mit Sunitinib eine behandlungsbedingte tödliche Herzinsuffizienz. Von den klinischen Studien mit Sunitinib ausgeschlossen waren Patienten, bei denen es während der letzten 12 Monate zu kardialen Ereignissen gekommen war. Diese umfassten Myokardinfarkt (einschliesslich schwerer/ instabiler Angina pectoris), Bypass-Operationen an den Koronararterien oder peripheren Arterien, symptomatische Herzinsuffizienz, Schlaganfall oder transitorische ischämische Attacke sowie Lungenembolie. Der Arzt ist hier aufgefordert, dieses Risiko gegen den möglichen Nutzen des Arzneimittels abzuwägen. Es wird empfohlen, wie in den klinischen Studien die Herzfunktion vor Beginn und während der Behandlung regelmässig zu prüfen. Patienten mit NYHA ≥2 sollten nur mit grosser Vorsicht behandelt werden. Beim Auftreten klinischer Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz wird empfohlen, Sunitinib abzusetzen. Bei Patienten ohne klinische Zeichen einer dekompensierten Herzinsuffizienz, aber mit einer Ejektionsfraktion <50% und einer Abnahme >20% unter den Ausgangswert muss die Gabe von Sunitinib unterbrochen und/oder die Dosis reduziert werden.

QT-Verlängerung

Daten aus klinischen und nicht-klinischen Studien (in vitro und in vivo) mit Dosen über der empfohlenen Humandosis deuten darauf hin, dass Sunitinib das Potenzial besitzt, die kardiale Repolarisation zu hemmen (Verlängerung des QTc-Intervalls).

Bei 450 Patienten mit soliden Tumoren kam es bei 0.5% zu einer Verlängerung des QTc-Intervalls auf über 500 msec und bei 1.1% zu Veränderungen von mehr als 60 msec. Diese beiden Parameter werden als möglicherweise signifikante Veränderungen angesehen. Sunitinib verlängerte bei ungefähr zweifacher therapeutischer Konzentration das QTcF Intervall (Fridericia's Korrektur). Bei keinem Patienten gab es eine Intervall-Verlängerung grösser als Grad 2 QT/QTc. Die Verlängerung des QT-Intervalls kann das Risiko von ventrikulären Arrhythmien einschliesslich Torsade de Pointes erhöhen. Torsade de Pointes wurde bis jetzt bei einem Patienten unter Sunitinib beobachtet. Bei Patienten mit einer Verlängerung des QT-Intervalls in der Anamnese, relevanter vorbestehender Herzerkrankung, Bradykardie oder Elektrolytstörungen und bei Komedikation mit Antiarrhythmika und anderen potentiell das QT-Intervall verlängernden Arzneimitteln sollte eine Behandlung mit Sunitinib nur mit Vorsicht erfolgen.

Hämorrhagie

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden hämorrhagische Ereignisse mit zum Teil tödlichem Verlauf beobachtet, darunter Blutungen des Gastrointestinaltrakts, der Atemwege, der Harnwege und des Gehirns sowie Tumorblutungen. Nasenbluten war die häufigste hämorrhagische unerwünschte Wirkung und betraf rund die Hälfte der hämorrhagischen Ereignisse bei Patienten mit soliden Tumoren.

Bei etwa 2% der GIST-Patienten traten behandlungsbedingte Tumorblutungen auf. Diese können plötzlich auftreten.

Es kam bei 18% der Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von GIST erhielten, und bei 17% der Patienten unter Placebo zu Blutungen. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung des Nierenzellkarzinoms erhielten, wiesen 39% Blutungen auf im Vergleich zu 11% der Patienten unter IFN-α. Siebzehn (4.5%) der Patienten unter Sunitinib und fünf (1.7%) Patient unter IFN-α zeigten Blutungen Grad 3/4. Bei Patienten, welche Sunitinib zur Behandlung von pancreatic NET erhielten, wiesen 21.7% Blutungen (ohne Berücksichtigung von Epistaxis) auf im Vergleich zu 9.85% der Patienten unter Placebo.

Bei Komedikation mit Antikoagulantien sind die Gerinnungsparameter engmaschig zu kontrollieren.

Venöse thromboembolische Ereignisse (VTE)

Bei jeweils 3.0% der Patienten mit GIST respektive nicht vorbehandeltem RCC traten behandlungsbedingte venöse thromboembolische Ereignisse auf. Bei etwa 2.2% der Patienten mit soliden Tumoren wurde über Lungenembolie unter Behandlung mit Sunitinib berichtet.

Aneurysmen und Arteriendissektionen

Die Verwendung von VEGF-Signalweg-Hemmern bei Patienten mit oder ohne Hypertonie kann die Entstehung von Aneurysmen und/oder Arteriendissektionen begünstigen. Vor Beginn der Behandlung mit Sunitinib Mylan sollte dieses Risiko bei Patienten mit Risikofaktoren wie Hypertonie oder Aneurysmen in der Vorgeschichte sorgfältig abgewogen werden.

Blutgefässe/Thrombotische Mikroangiopathie

Während der Behandlung mit Sunitinib (als Monotherapie und Kombination mit Bevacizumab) wurden in klinischen Studien und in Post-Marketing Erfahrung seltene Fälle einer thrombotischen Mikroangiopathie inklusive thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisch-urämisches Syndrom beobachtet. Diese führte manchmal zu einem Nierenversagen oder hatte einen tödlichen Ausgang. Die Behandlung mit Sunitinib sollte bei Patienten, welche eine thrombotische Mikroangiopathie entwickeln, unterbrochen werden. Eine Rückbildung der Auswirkungen einer thrombotischen Mikroangiopathie nach Behandlungsabbruch wurde beobachtet. Die Wiederaufnahme der Therapie nach Rückbildung liegt im Ermessen des behandelnden Arztes.

Hypertonie

Eine behandlungsbedingte Hypertonie trat sehr häufig auf. Eine zeitweilige Unterbrechung der Therapie wird für Patienten empfohlen, deren schwere Hypertonie nicht medikamentös behandelt wird. Die Therapie kann wieder aufgenommen werden, sobald die Hypertonie angemessen unter Kontrolle gebracht wurde.

Schilddrüsenfunktion

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde häufig eine Schilddrüsenunterfunktion beobachtet. Auch Fälle von Schilddrüsenüberfunktion, teilweise gefolgt von einer Schilddrüsenunterfunktion traten auf. Daher wird eine Bestimmung der Schilddrüsenfunktion vor und während der Behandlung empfohlen. Zusätzlich sollten die Patienten während der Behandlung mit Sunitinib engmaschig auf Symptome einer Schilddrüsendysfunktion hin kontrolliert werden. Bei Patienten mit vorbestehender Schilddrüsen-Funktionsstörung sollte diese vor der Behandlung mit Sunitinib ausgeglichen werden.

Myelosuppression

Unter Behandlung mit Sunitinib wurden Neutropenie und Thrombozytopenie Grad 3/4 beobachtet. Es wurden einige Fälle von Blutungen mit tödlichem Ausgang beobachtet, welche mit einer Thrombozytopenie assoziiert waren. Zu Beginn jedes Behandlungszyklus sollte ein komplettes Blutbild erstellt werden und in Abhängigkeit des Ausmasses der Myelosuppression die Behandlung bei Bedarf verschoben werden.

Zentralnervensystem

Unter der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle arterieller Thromboembolien auf, teilweise mit tödlichem Ausgang, wobei cerebrovaskulärer Insult, transitorische ischämische Attacke und Hirninfarkt am häufigsten waren. Es besteht ein erhöhtes Risiko aufgrund der malignen Erkrankung, des fortgeschrittenen Alters und anderer Risikofaktoren. Eine ursächliche Rolle von Sunitinib kann aber nicht ausgeschlossen werden.

Krampfanfälle

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenen Hirnmetastasen Krampfanfälle beobachtet. Zudem gab es einige (<1%) Berichte von Krampfanfällen bei Patienten mit radiologisch nachgewiesenem reversiblem posteriorem Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Krampfanfällen und Zeichen oder Symptomen, die auf ein RPLS hinweisen (z.B. Hypertonie, Kopfschmerzen, verminderte Aufmerksamkeit, veränderte mentale Funktionen und Verlust des Sehvermögens einschliesslich kortikaler Blindheit), müssen medizinisch überwacht werden, einschliesslich einer Überwachung des Bluthochdrucks. Ein vorübergehendes Absetzen von Sunitinib wird empfohlen. Nach einer Rückbildung kann die Behandlung nach Ermessen des behandelnden Arztes wieder aufgenommen werden.

Gastrointestinale Komplikationen

Bei Patienten, die wegen intraabdominaler Malignome mit Sunitinib behandelt wurden, traten schwerwiegende gastrointestinale Komplikationen einschliesslich gastrointestinaler Perforationen auf, teilweise mit tödlichem Verlauf.

Pankreas

In klinischen Studien mit Sunitinib wurde über Pankreatitis berichtet. Unter Behandlung mit Sunitinib wurden erhöhte Lipase- und Amylasespiegel beobachtet. Dies war meist vorübergehender Natur und nicht von Symptomen einer Pankreatitis begleitet. Bei Symptomen einer Pankreatitis muss Sunitinib abgesetzt und die Patienten sollten entsprechend beobachtet und gegebenenfalls behandelt werden.

Leber

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurde Hepatotoxizität beobachtet. Bei <1% der mit Sunitinib behandelten Patienten traten Fälle von Leberversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Daher wird empfohlen, vor Therapiebeginn, während jedes Behandlungszyklus sowie immer wenn klinisch indiziert, die Leberfunktion zu überprüfen (Alanin-Aminotransferase ALT, Aspartat-Aminotransferase AST, Bilirubin). Bei schweren Leberfunktionsstörungen (Grad 3 oder 4) wird eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung empfohlen. Sollte sich diese nicht zurückbilden, sollte die Therapie abgebrochen werden.

Nebennieren

Bei Tieren wurden Einblutungen in die Nebennieren beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). In klinischen Studien wurde regelmässig ein ACTH-Stimulationstest durchgeführt, welcher in einzelnen Fällen abnormal ausfiel. Klinische Zeichen eines M. Addison wurden nicht beobachtet. Selten trat eine Hyponatriämie auf. Vor Beginn und unter Behandlung sollte sorgfältig auf Zeichen einer Nebennierenrindeninsuffizienz geachtet werden.

Nieren und Harnwege

Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von Proteinurie und seltene Fälle des nephrotischen Syndroms auf. Eine Harnuntersuchung vor und regelmässig während der Behandlung wird empfohlen. Die Risiken einer fortgesetzten Therapie mit Sunitinib bei Patienten mit mässiger bis schwerer Proteinurie wurden nicht systematisch untersucht. Bei nephrotischem Syndrom sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Hypoglykämie

Unter der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von Hypoglykämie auf, in einigen Fällen klinisch symptomatisch. Um das Risiko einer Hypoglykämie zu reduzieren, sollten die Blutzuckerwerte von Diabetikern regelmässig überprüft werden, da die Dosierung von Insulin oder oralen Antidiabetika möglicherweise angepasst werden muss.

Skelettmuskulatur- und Bindegewebserkrankungen

Unter der Behandlung mit Sunitinib traten seltene Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse mit oder ohne akutes Nierenversagen auf, teilweise mit tödlichem Ausgang. Patienten mit Symptomen einer Muskeltoxizität müssen nach den üblichen medizinischen Standards behandelt werden.

Hautveränderungen

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass während der Behandlung mit Sunitinib auf Grund der Farbe des Arzneimittels (gelb) Hautverfärbungen auftreten können, oder dass es zu einer Depigmentierung der Haare oder der Haut kommen kann. Weitere mögliche Auswirkungen auf die Haut können Trockenheit, Verdickung oder Rissbildung der Haut, Blasenbildung oder gelegentlichen Ausschlag an der Handfläche oder den Fusssohlen umfassen.

Selten wurden Fälle von Pyoderma gangraenosum, generell reversibel nach Absetzen des Medikaments, berichtet. Selten wurden schwere Hautreaktionen berichtet, einschliesslich Fälle von Erythema multiforme (EM) und Fälle, die auf Stevens-Johnson-Syndrom (SJS, in einigen Fällen mit tödlichem Ausgang) und toxisch-epidermale Nekrolyse (TEN) hinweisen. Wenn Anzeichen oder Symptome von SJS, TEN oder EM (z.B. progredienter Hautausschlag, oft einhergehend mit Blasenbildung oder Schleimhautläsionen) auftreten, muss die Behandlung mit Sunitinib beendet werden. Wenn eine Diagnose von SJS oder TEN bestätigt wird, darf die Behandlung nicht wieder aufgenommen werden. In einigen Verdachtsfällen von EM vertrugen die Patienten nach Abklingen der Reaktion die Wiederaufnahme der Sunitinib-Therapie mit einer geringeren Dosis. Einige dieser Patienten erhielten zusätzlich eine begleitende Behandlung mit Kortikosteroiden oder Antihistaminika.

Chirurgische Eingriffe

Während der Behandlung mit Sunitinib traten Fälle von beeinträchtigter Wundheilung auf. Als Vorsichtsmassnahme sollte daher die Therapie mit Sunitinib vor grösseren chirurgischen Eingriffen vorübergehend unterbrochen werden. Die klinische Erfahrung bezüglich des Zeitpunkts der Wiederaufnahme der Therapie ist begrenzt, daher sollte dieser Entscheid basierend auf der klinischen Beurteilung der postoperativen Genesung getroffen werden.

Osteonekrose des Kiefers

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden Fälle von Osteonekrose des Kiefers (ONJ, Osteonecrosis of the Jaw) berichtet. Die Mehrzahl der Fälle traten bei Patienten auf, die zuvor oder begleitend eine Behandlung mit i.v. Bisphosphonaten erhielten, für die Osteonekrose des Kiefers als Risiko identifiziert ist. Daher ist Vorsicht geboten, wenn Sunitinib und i.v. Bisphosphonate entweder gleichzeitig oder aufeinanderfolgend gegeben werden.

Invasive dentale Eingriffe sind ebenfalls als Risikofaktor identifiziert. Vor der Behandlung mit Sunitinib sollte daher eine zahnärztliche Untersuchung und entsprechende präventive Zahnsanierung erwogen werden. Bei Patienten, die zuvor oder aktuell i.v. Bisphosphonate erhalten, sollte nach Möglichkeit ein invasiver dentaler Eingriff vermieden werden.

Tumorlyse-Syndrom (TLS)

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle von Tumorlyse-Syndrom beobachtet, teilweise mit tödlichem Ausgang. Gefährdet sind Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sollten daher engmaschig überwacht und entsprechend der klinischen Notwendigkeit behandelt werden.

Nekrotisierende Fasziitis

Unter der Behandlung mit Sunitinib wurden seltene Fälle einer nekrotisierenden Fasziitis, einschliesslich des Perineums, teilweise mit tödlichem Verlauf, beobachtet. Bei Patienten, die eine nekrotisierende Fasziitis entwickeln, ist die Sunitinib-Therapie abzubrechen und umgehend eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Hartkapsel, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

CYP3A4-Hemmer

Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Hemmer Ketoconazol verabreicht, erhöhten sich die C_max- und AUC_0-∞-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um 59% bzw. 74%. Die Gabe von Sunitinib Mylan zusammen mit anderen CYP3A4-Hemmern wie Itraconazol, Voriconazol, Erythromycin, Clarithromycin, Proteasehemmern, Cimetidin, Diltiazem, Antidepressiva (z.B. Sertralin, Paroxetin, Venlafaxin) und Grapefruitsaft könnte die Sunitinib-Konzentrationen ebenfalls erhöhen und sollten daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, sollte die Sunitinib Mylan-Dosis auf 37.5 mg (GIST und RCC) respektive 25 mg (pancreatic NET) reduziert werden.

CYP3A4-Induktoren

Wurde Sunitinib (Einzeldosis) gemeinsam mit dem CYP3A4-Induktor Rifampicin verabreicht, verminderten sich die C_max- und AUC_0-∞-Werte von Sunitinib bei gesunden Probanden um mehr als 56% bzw. 78%. Die Gabe von Sunitinib zusammen mit Rifampicin oder anderen CYP3A4-Induktoren wie Dexamethason, Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital oder Johanniskrautpräparaten (Hypericum perforatum) könnte die Sunitinib-Wirkung aufheben und sollten daher vermieden werden. Falls eine solche Komedikation erforderlich ist, kann unter sorgfältiger Beurteilung des Nutzen-Risikos die Sunitinib Mylan-Dosis in 12.5 mg Schritten bis auf 75 mg (GIST und RCC) respektive 62.5 mg (pancreatic NET) erhöht werden. Bei Absetzen der Begleitmedikation ist die Sunitinib Mylan-Dosis zu reduzieren.

P-Glykoprotein-Hemmer

Klinische Untersuchungen mit Pgp-Hemmern liegen nicht vor. Sunitinib sollte zusammen mit Pgp-Hemmern mit Vorsicht angewendet werden, da aufgrund von in vitro Daten angenommen werden kann, dass die Spiegel von Sunitinib erhöht werden können.

Vorsicht ist geboten bei Kombination von Sunitinib Mylan mit anderen Arzneimitteln mit proarrhythmischem Potenzial wie Chinidin, Disopyramid, Sotalol, Haloperidol, Risperidon, Indapamid, Flecainid.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Studien mit Schwangeren wurden nicht durchgeführt.

Sunitinib wurde trächtigen Ratten und Kaninchen während der Organogenese verabreicht und zeigte Effekte auf die embryofetale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Eine entscheidende Komponente der embryonalen und fetalen Entwicklung ist die Angiogenese. Ihre Hemmung durch Sunitinib könnte somit unerwünschte Auswirkungen auf die Schwangerschaft haben. Schwangere sollten nicht mit Sunitinib behandelt werden, es sei denn, es ist klar notwendig. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Sunitinib wirksame Kontrazeptionsmethoden anwenden. Wird Sunitinib während der Schwangerschaft angewendet oder wird eine Patientin unter Sunitinib schwanger, ist sie über die potenziellen Risiken für den Fötus in Kenntnis zu setzen.

Stillzeit

Sunitinib und/oder seine Metaboliten werden bei Ratten mit der Milch ausgeschieden. Ob Sunitinib und/oder seine Metaboliten auch über die menschliche Milch ausgeschieden werden, ist nicht bekannt. Frauen sollen während der Behandlung mit Sunitinib nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen wurden keine Untersuchungen durchgeführt. Patienten sind darauf hinzuweisen, dass während der Behandlung mit Sunitinib Schwindel, Übelkeit und Erbrechen auftreten kann.

Unerwünschte Wirkungen

Die nachfolgend aufgeführten unerwünschten Wirkungen stammen aus klinischen Studien mit über 7'000 Patienten (RCC, GIST, pancreatic NET) sowie aus Post-Marketing Erfahrung.

Die wichtigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen (in einigen Fällen mit letalem Verlauf) unter einer Behandlung mit Sunitinib sind Infektionen, Herzinsuffizienz, Blutungen (z.B. Atemwegs-, GIT-, Tumor-, Harnwegs- oder Gehirnblutungen), Lungenembolie, gastrointestinale Perforation, Leberversagen, Nierenversagen und Fisteln. Torsade de Pointes trat bei einem Patienten auf.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen sind: Ermüdung, gastrointestinale Störungen (z.B. Diarrhoe, Übelkeit, Stomatitis, Dyspepsie und Erbrechen), Infektionen, Appetit vermindert, Geschmackstörung, Hypertonie, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Schleimhautentzündung, Hautverfärbung, Ödem, Ausschlag.

Ermüdung, palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom, Infektionen, Hypertonie und Neutropenie waren die häufigsten unerwünschten Ereignisse vom Schweregrad 3. Häufigstes unerwünschtes Ereignis mit maximal Grad 4 war Thrombozytopenie.

Nachfolgend sind im klinischen Studienprogramm zu RCC, GIST und pancreatic NET (Monotherapie) aufgetretene unerwünschte Wirkungen aufgelistet, unabhängig von der Kausalität, geordnet nach Organsystem und Häufigkeit, unter Berücksichtigung folgender Definitionen: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

«Post-Marketing Erfahrung»: Die Daten aus der Post-Marketing Erfahrung beschreiben die weltweit spontan gemeldeten, in der Literatur beschriebenen und von den Behörden gemeldeten unerwünschten Wirkungen. Die Post-Marketing Erfahrung umfasst unerwünschte und unerwartete Ereignisse, die unabhängig von ihrer Kausalität nach der Anwendung von Sunitinib aufgetreten sind.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Gravierende Infektionen (41.5%, Grad 3 7.4%, Grad 4 1.2%; mit oder ohne Neutropenie), in einigen Fällen mit letalem Verlauf. Die am häufigsten beobachteten Infektionen sind solche, wie sie typischerweise bei Krebspatienten auftreten, z.B. Infektionen des Respirationstrakts (z.B. Pneumonie, Bronchitis), der Harnwege, der Haut (z.B. Cellulitis), Abszesse (z.B. oral, genital, anorektal, der Haut, an Extremitäten, viszeral) und Sepsis/ septischer Schock. Die Infektionen können bakteriell (z.B. intraabdominal, Osteomyelitis), viral (z.B. Nasopharyngitis, oraler Herpes) oder fungal (z.B. orale oder ösophageale Candidose) sein.

Post-Marketing Erfahrung: Seltene Fälle von nekrotisierender Fasziitis (einschliesslich Fälle mit Beteiligung des Perineums), in einigen Fällen mit letalem Verlauf (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (23.9%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.4%), Thrombozytopenie (22.0%, Grad 3 6.5%, Grad 4 1.6%), Neutropenie (17.2%, Grad 3 6.8%, Grad 4 0.6%), Leukopenie (10.2%, Grad 3 2.0%, Grad 4 0.1%).

Häufig: Lymphopenie.

Gelegentlich: Febrile Neutropenie.

Selten: Thrombotische Mikroangiopathie (einschliesslich thrombotisch-thrombozytopenische Purpura und hämolytisches urämisches Syndrom, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit.

Selten: Angioödem.

Endokrine Erkrankungen

Sehr häufig: Hypothyreose (12.5%).

Gelegentlich: Hyperthyroidismus (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Thyreotropin im Blut erhöht.

Selten: Thyroiditis.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Appetit vermindert (37.2%).

Häufig: Dehydratation, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Gewicht erniedrigt.

Gelegentlich: Natrium im Blut erniedrigt.

Selten: Tumorlysesyndrom (in einigen Fällen mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (10.7%).

Häufig: Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Geschmackstörung (28.8%), Kopfschmerz (19.8%).

Häufig: Schwindelgefühl, Parästhesie.

Gelegentlich: apoplektischer Insult (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), transitorische ischämische Attacke, Hirnblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Hirninfarkt, reversible posteriore Leukoenzephalopathie.

Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Ageusie.

Augenerkrankungen

Häufig: Tränensekretion verstärkt, Periorbitalödem, Augenlidödem.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, linksventrikuläre Ejektionsfraktion erniedrigt, myokardiale Ischämie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gelegentlich: Myokardinfarkt (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Herzinsuffizienz (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Stauungsinsuffizienz, Elektrokardiogramm QT verlängert, Kardiomyopathie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Linksherzinsuffizienz, Kreatinphosphokinase vom Muscle-Brain-Typ im Blut erhöht, Troponin I erhöht.

Selten: Torsade de Pointes.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (28.0% Grad 3 7.1%, Grad 4 0.2%).

Häufig: Thromboembolisches Ereignis.

Gelegentlich: Tumorblutung (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Aneurysmen und Arteriendissektionen.

Post-Marketing Erfahrung: Arterielle Thromboembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (20.3%; einschliesslich Belastungsdyspnoe), Epistaxis (15.2%).

Häufig: Schmerzen im Oropharynx (einschliesslich pharyngolaryngeale Schmerzen), Hämoptoe (einschliesslich Lungenblutung; Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Pleuraerguss (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Lungenembolie (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (52.4%, Grad 3 6.0%, Grad 4 0.2%), Übelkeit (42.7%, Grad 3 3.5%, Grad 4<0.1%), Erbrechen (34.0%, Grad 3 4.0%, Grad 4 0.2%), Abdominalschmerz (30.4%, Grad 3 5.7%, Grad 4 0.5%; einschliesslich Schmerzen Unter- und Oberbauch), Stomatitis (28.3%), Obstipation (23.2%), Dyspepsie (22.0%).

Häufig: Mundschmerzen, Flatulenz, Mundtrockenheit, gastroösophageale Refluxerkrankung, Bauch aufgetrieben, Glossodynie, Zahnfleischbluten, Ösophagitis, Gastrointestinalblutungen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Lipase erhöht, Amylase erhöht.

Gelegentlich: Pankreatitis, gastrointestinale Perforation (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Post-Marketing Erfahrung: Fälle von Fisteln (enterokutan, anal, gastrointestinal), teilweise assoziiert mit Tumornekrose und/oder Regression, in einigen Fällen mit letalem Verlauf.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Cholezystitis, hauptsächlich nicht-steinbedingt; Leberversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Palmar-plantares Erythrodysästhesiesyndrom (27.9%, Grad 3 7.7%, Grad 4<0.1%), Hautverfärbung (24.8%; einschliesslich gelbe Hautfarbe und Pigmentierungsstörungen), Ausschlag (22.4%), Änderungen der Haarfarbe (12.1%), trockene Haut (11.3%).

Häufig: Alopezie, Erythem, Pruritus, Exfoliation der Haut, Blase, Hautläsion, Hautreaktion, Nagelerkrankung.

Gelegentlich: Dermatitis exfoliativa.

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, Erythema multiforme (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Post-Marketing-Erfahrung: Seltene Fälle von Epidermolysis acuta toxica, Pyoderma gangraenosum (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerz in einer Extremität (17.4%), Arthralgie (14.4%).

Häufig: Myalgie.

Gelegentlich: Kreatinphosphokinase im Blut erhöht, Osteonekrose des Kiefers (ONJ). (Die meisten dieser Patienten wiesen Risikofaktoren für ONJ auf, insbesondere die Exposition mit i.v. Bisphosphonaten und/oder eine Vorgeschichte mit Dentalerkrankungen, welche einen invasiven dentalen Eingriff erforderten (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Fistel (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf).

Selten: Fälle von Myopathie und/oder Rhabdomyolyse, in einigen Fällen verbunden mit akutem Nierenversagen, in einigen Fällen mit letalem Verlauf. (Die meisten dieser Patienten wiesen entsprechende vorbestehende Risikofaktoren auf und/oder erhielten eine Begleitmedikation, welche mit diesen unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht wird).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Nierenversagen (einschliesslich Fälle mit letalem Verlauf), Chromurie, Proteinurie.

Gelegentlich: Nierenfunktionsbeeinträchtigung, Harnwegsblutung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Selten: Nephrotisches Syndrom (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung (66.7%, Grad 3 17.0%, Grad 4 1.2%; einschliesslich Asthenie), Schleimhautentzündung (27.1%), Ödem (24.2%; einschliesslich Gesichtsödem und peripheres Ödem), Fieber (17.6%).

Häufig: Brustkorbschmerz, Schüttelfrost, grippeähnliche Erkrankung.

Langzeit-Sicherheit bei Patienten mit RCC

Die Langzeit-Sicherheit von Sunitinib bei Patienten mit metastasierendem RCC wurde in mehreren klinischen Studien analysiert. Die abschliessende Analyse berücksichtigte 5'739 Patienten, von denen 807 (14%) ≥2 bis 6 Jahre lang behandelt wurden. Die prolongierte Behandlung mit Sunitinib war nicht mit neuartigen oder schwereren behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen assoziiert und ausser bei Hypothyreose, war die Toxizität nicht kumulativ.

Kinder und Jugendliche

Daten zur Sicherheit von Sunitinib wurden wie nachfolgend beschrieben aus drei Phase-I/II-Studien, in denen insgesamt 63 Kinder und Jugendliche mit Sunitinib behandelt wurden, und aus Publikationen abgeleitet.

Bei allen Studienteilnehmern traten unerwünschte Wirkungen auf, von denen die meisten einen schweren Intensitätsgrad (Grad ≥3) aufwiesen und kardiale toxische Reaktionen miteinschlossen. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren gastrointestinale Toxizität, verringerte Leukozytenzahl, Neutropenie, Ermüdung, Kopfschmerzen und ALT-Anstieg. Das Risiko für kardiale unerwünschte Wirkungen schien bei pädiatrischen Patienten mit vorheriger Behandlung mit kardialer Strahlentherapie oder Anthrazyklinen höher zu sein als bei Patienten ohne vorherige Behandlung.

In einer Studie mit Patienten mit ZNS-Tumoren traten intrakranielle Blutungen bei 3 Patienten [10.3%] auf.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung von Sunitinib gibt es kein Antidot. Es wurden Fälle von Überdosierung berichtet; einige Fälle waren mit Nebenwirkungen assoziiert, die mit dem bekannten Sicherheitsprofil von Sunitinib übereinstimmen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01EX01

Wirkungsmechanismus

Pharmakodynamik

Sunitinib ist ein Inhibitor der Tyrosinkinase von verschiedenen Rezeptoren, nämlich PDGFRα und PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R und RET. Die Hemmung der Tyrosinkinase-Aktivität dieser Rezeptortyrosinkinasen wurde in vitro nachgewiesen. Sunitinib hemmte in verschiedenen Nagetier-Tumor-Modellen das Tumorwachstum. Weiterhin wurde die PDGFRβ- und VEGFR2-abhängige Tumorangiogenese gehemmt. Als Zielkonzentration wurde aufgrund präklinischer Daten eine Plasmakonzentration von mindestens 50 ng/ml festgelegt.

Klinische Wirksamkeit

Gastrointestinale Stromatumoren (GIST)

In einer randomisierten, Placebo-kontrollierten, doppelblinden Phase-III-Studie wurden 312 GIST-Patienten, die Imatinib entweder nicht vertrugen oder deren Erkrankung während oder nach der Imatinib-Behandlung progressiv war, mit 50 mg Sunitinib oder Placebo behandelt (207 Patienten erhielten Sunitinib, 105 Patienten Placebo). Primärer Endpunkt der Studie war time to progression (TTP). Die mediane TTP für Sunitinib betrug 28.9 Wochen (95% Konfidenzintervall [CI] 21.3, 34.1) und 27.3 Wochen (95% CI 16.0, 32.1) im unabhängigen Review und war damit statistisch signifikant länger als die TTP für Placebo mit 5.1 Wochen (95% CI 4.4, 10.1) nach Auswertung der Prüfärzte und 6.4 Wochen (95% CI 4.4, 10.0) im unabhängigen Review. Die Gesamt-Überlebensrate fiel statistisch zu Gunsten von Sunitinib aus (Hazard Ratio: 0.49, 95% CI 0.29, 0.83).

Nach der Zwischenauswertung von Wirksamkeit und Verträglichkeit wurde die Studie auf Empfehlung des Data Monitoring Boards entblindet und den Patienten im Placebo-Arm eine nicht verblindete Behandlung mit Sunitinib angeboten. In der offenen Therapiephase der Studie erhielten insgesamt 255 Patienten Sunitinib, von denen 99 zuvor mit Placebo behandelt worden waren. Die Analyse der primären und sekundären Endpunkte in der offenen Phase bestätigten die Ergebnisse der Zwischenauswertung.

Metastasierendes Nierenzellkarzinom (RCC)

In einer randomisierten vergleichenden Phase-III-Studie wurden 750 Patienten mit lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Nierenzellkarzinom entweder mit Sunitinib 50 mg täglich über 4 Wochen gefolgt von 2 Wochen Pause (6 Zyklen) oder IFN-α s.c. an drei nicht aufeinander folgenden Tagen pro Woche (Tagesdosis 3 Mio. IE in der ersten Woche, 6 Mio. IE in der zweiten Woche und 9 Mio. IE ab der dritten Woche) behandelt. 90% der Patienten hatten eine partielle oder totale Nephrektomie. Die mittlere Behandlungsdauer betrug 11.1 Monate (Range: 0.4-46.1) für Sunitinib und 4.1 Monate (Range: 0.1-45.6) für IFN-α.

Im primären Endpunkt progressionsfreies Überleben (Progression Free Survival, PFS) fand sich mit 47.3 Wochen vs. 22 Wochen ein statistisch signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber IFN-α, Hazard Ratio 0.42 (95% CI 0.32, 0.54; p<0.001). Die Ansprechrate betrug 27.5% vs. 5.3%. Auch im Gesamtüberleben (Overall Survival, OS) zeigte sich ein Vorteil zu Gunsten von Sunitinib mit einer Hazard Ratio von 0.65 (95% CI 0.45, 0.94; p<0.02). Bei Patienten ohne vorausgehende Nephrektomie sind die Erfahrungen limitiert.

Neuroendokrine Karzinome des Pankreas (pancreatic NET)

In einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie wurden 171 Patienten mit nicht resezierbarem, gut differenzierten, fortgeschrittenen und/oder metastasierenden neuroendokrinen Pankreaskarzinom mit Progression innerhalb der letzten 12 Monate aufgenommen. Die Patienten hatten zur Hälfte nicht funktionelle Tumoren, bei funktionellen Tumoren vornehmlich Gastrinome, weiterhin Insulinome, Glucagonome, Vipome und andere. Der ECOG Status lag zwischen 0-1. Metastasen lagen bei 95% der Patienten vor. Die Zeit seit Diagnose betrug im Median 2.4 Jahre. Behandelt wurde mit 37.5 mg Sunitinib täglich bis zur Progression oder mit Placebo. Bei Progression wurde entblindet und mit Sunitinib weiter behandelt. Die Studie wurde bei Erreichen des Studienziels auf Empfehlung des Data Monitoring Boards geschlossen.

Im primären Endpunkt PFS zeigt sich ein signifikanter Vorteil für Sunitinib gegenüber Placebo mit einem medianen PFS von 11.4 Monaten vs. 5.5 Monaten (HR 0.418 (95% CI 0.263, 0.662), p=0.0001, einer objektiven Ansprechrate (Objective Response Rate, ORR) mit 9.3% vs. 0% und im OS HR 0.409 (95% CI 0.187, 0.894), p=0.02.

Kinder und Jugendliche

Die Erfahrungen der Anwendung von Sunitinib bei pädiatrischen Patienten sind begrenzt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Eine Phase-I/II-Studie zu oralem Sunitinib an 6 Kindern und Jugendlichen mit GIST im Alter von 13–16 Jahren, die Sunitinib nach dem 4/2-Schema in Dosen zwischen 15 mg/m²/d und 30 mg/m²/d erhielten, zeigte bei je 3 von 6 Patienten eine Krankheitsstabilisierung bzw. eine Krankheitsprogression. Ein in einer weiteren Studie aufgenommener Patient mit GIST wurde mit einer Dosis-Konzentration von 15 mg/m² behandelt, ohne Nachweis eines Nutzens.

Pharmakokinetik

Absorption

Sunitinib wird nach oraler Gabe zu etwa 70% resorbiert. Die T_max beträgt 6-12 Stunden. Bei Mehrfachgabe kommt es zu einer 3-4-fachen Akkumulation von Sunitinib und einer 7-10-fachen Akkumulation seines primären aktiven Metaboliten. Steady-State-Konzentrationen werden innert 10-14 Tagen erreicht. Die Nahrungsaufnahme hat auf die Bioverfügbarkeit von Sunitinib keinen Einfluss.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Sunitinib und seines primären aktiven Metaboliten beträgt 95% bzw. 90%. Sunitinib hat ein grosses apparentes Verteilungsvolumen (V/F) von 2'230 l. Daten zur Liquorgängigkeit liegen nicht vor.

Metabolismus

Sunitinib wird über CYP3A4 zu einem N-Desethyl-Metaboliten metabolisiert. Dieser Metabolit besitzt in präklinischen Tests die gleiche biologische Aktivität wie Sunitinib und macht 23-37% der Gesamtexposition aus. Der Metabolit wird weiter über CYP3A4 metabolisiert. Des Weiteren entsteht ein N-Oxid-Metabolit.

Elimination

Sunitinib und seine Metaboliten werden hauptsächlich über die Fäzes (61%) und in geringem Ausmass über die Nieren ausgeschieden (16%). Die totale orale Clearance (CL/F) beträgt 34-62 l/h. Die Eliminationshalbwertszeiten von Sunitinib und N-Desethylsunitinib betragen etwa 40-60 h bzw. 80-110 h.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Zur Pharmakokinetik bei Kindern <6 Jahren und geriatrischen Patienten liegen keine Daten vor.

Leberfunktionsstörungen

Sunitinib und seine primären Metaboliten werden hauptsächlich durch die Leber metabolisiert. Nach einer Sunitinib-Einmaldosis war die systemische Exposition bei Patienten mit milder (Child-Pugh A) und moderater (Child-Pugh B) Leberinsuffizienz vergleichbar mit derjenigen bei Patienten mit normaler Leberfunktion. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh C) wurde Sunitinib nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik bei Niereninsuffizienz wurde in einer offenen Parallelgruppen-Studie (n=24) nach einer Einzeldosis von 50 mg Sunitinib untersucht. Bei schwerer Niereninsuffizienz war die systemische Exposition von Sunitinib um 14% und die des aktiven Metaboliten (N-Desethylsunitinib) um 24% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse war die systemische Exposition von Sunitinib um 47% und die des aktiven Metaboliten um 31% tiefer als in der Gruppe mit normaler Nierenfunktion. Sunitinib und der aktive Metabolit werden nicht durch Dialyse entfernt. Die orale Clearance von ungebundenem Sunitinib war bei Probanden mit terminaler Niereninsuffizienz unter Hämodialyse verdoppelt.

Präklinische Daten

Langzeittoxizität

In bis zu 9 Monate dauernden Toxizitätsstudien mit wiederholter Verabreichung an Ratten und Affen sowie in einer 2-jährigen Karzinogenitätsstudie an Ratten wurden die hauptsächlichen Auswirkungen an folgenden Zielorganen festgestellt: Gastrointestinaltrakt (Emesis und Diarrhoe bei Affen), Nebenniere (Stauung und/oder Blutung in der Nebennierenrinde bei Ratten und Affen, mit von Fibrosen gefolgten Nekrosen bei Ratten; zystische Degeneration bei Ratten), hämatolymphopoetisches System (Knochenmark-Hypozellularität, Anstieg von Adipozyten in Bereichen reduzierter Zelldichte im Knochenmark sowie lymphoide Depletion von Thymus, Milz und den Lymphknoten), exokrine Bauchspeicheldrüse (Degranulierung der Azinuszellen mit Einzelzellnekrose), Speicheldrüse (Hypertrophie der Azinuszellen), knöcherner Verbindungen (Verdickung der Epiphysenfuge), Uterus (Atrophie), Ovar (verminderte Follikelentwicklung) und Hoden (tubuläre Atrophie). Weitere in anderen Studien beobachtete Effekte betrafen die Zunahme der mesangialen Matrix sowie eine chronisch-progrediente Nephropathie (CPN), Hyperparathyreoidismus und Mineralisierung des Drüsenepithels im Magen als Folge der CPN, Blutungen im Magen-Darm-Trakt und in der Mundschleimhaut, Hypertrophie der anterioren Hypophysenzellen und eine erhöhte Inzidenz von Zahnverletzungen von wachsenden Schneidezähnen. Die Veränderungen an Uterus (Atrophie des Endometriums) und Epiphysenfuge (physeale Verdickung oder Knorpeldysplasie) sowie den wachsenden Schneidezähnen werden mit der pharmakologischen Wirkung von Sunitinib in Zusammenhang gebracht. Die meisten Befunde bildeten sich nach 2 bis 6 behandlungsfreien Wochen zurück. Die Toxizität nahm mit steigender Anzahl Behandlungszyklen zu. Die Exposition im No-observed-adverse-effect level (NOAEL)-Bereich lag bei Ratten und Affen unter der systemischen Exposition bei Patienten.

Genotoxizität

Das genotoxische Potenzial von Sunitinib wurde in vitro und in vivo untersucht. Sunitinib war in Bakterien nicht mutagen (metabolische Aktivierung durch Rattenleber). Sunitinib bewirkte in menschlichen Lymphozyten im peripheren Blut in vitro keine strukturellen Chromosomenaberrationen. Polyploidie (numerische Chromosomenaberrationen) wurden in menschlichen Lymphozyten im peripheren Blut in vitro beobachtet, sowohl mit als auch ohne metabolische Aktivierung. Sunitinib wirkte im Knochenmark der Ratte in vivo nicht klastogen. Eine Untersuchung des wichtigsten aktiven Metaboliten auf genetische Toxizität fand nicht statt.

Kanzerogenität

Das kanzerogene Potential von Sunitinib wurde an rasH2-transgenen Mäusen untersucht. Gastroduodenale Karzinome, eine ansteigende Inzidenz von Hämangiosarkomen der Milz und Uterus, und/oder Magenschleimhaut-Hyperplasien wurden bei oralen Dosen ≥25 mg/kg/d nach ein- oder sechsmonatiger Dauer (7.3-Faches der AUC (area under the curve) bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis von 50 mg verabreicht wurde) beobachtet. Es wurden keine proliferativen Veränderungen in rasH2-trangenen Mäusen bei Dosen von 8 mg/kg/d (0.7-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde) beobachtet.

In einer zweijährigen Kanzerogenitätsstudie an Ratten stieg die Inzidenz von benignen und malignen Phäochromozytomen bei männlichen Ratten, die oral über ein Jahr 3 mg/kg/d erhielten an (7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Karzinome im proximalen Duodenum (beschränkt auf die gastroduodenale Verbindung und hauptsächlich die Brunner'schen Drüsen aber auch das übergelagerte intestinale Mucosa-Epithel betreffend) traten bei weiblichen Ratten bei 1 mg/kg/d, bei männlichen Ratten bei 3 mg/kg/d auf (0.9- und 7.8-Faches der AUC bei Patienten, denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde). Die Mehrzahl dieser Karzinome wurde zwischen dem 394. bis 729. Behandlungstag gefunden. Hyperplasien wurden bei mit 3 mg/kg/d behandelten männlichen Ratten in folgenden Geweben beobachtet: schleimbildende Zellen im Drüsenmagen oder Nebennierenmark sowie parathormonproduzierende Hauptzellen der Nebenschilddrüse. Die entsprechenden Sicherheitsabstände betragen das 5.4-7.8-Fache bezogen auf Patienten denen die empfohlene Tagesdosis verabreicht wurde. Die erhöhte Inzidenz und/oder Ausprägung der beobachteten Hyperplasien/Karzinome sowie der nicht-neoplastische Veränderungen bei männlichen Tieren ging mit einer im Vergleich zu weiblichen Tieren bis zu 2-fach höheren systemischen Exposition des aktiven Hauptmetaboliten von Sunitinib einher. Die Relevanz dieser Beobachtungen für den Menschen ist unklar.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Bei männlichen Ratten, die vor der Paarung mit unbehandelten Weibchen über 58 Tage Dosen von bis zu 10 mg/kg/d erhielten, waren keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit festzustellen. Fertilität, Kopulation, Konzeptionsindices und Spermaparameter (Morphologie, Konzentration und Motilität) wurden von Sunitinib bei Dosen ≤10 mg/kg/d nicht beeinflusst. Die 10 mg/kg-Dosis führte zu einer mittleren AUC, die etwa dem 25.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten mit einer Dosierung von 50 mg/d entspricht. Weibliche Ratten erhielten vor der Paarung mit unbehandelten Männchen über 14 Tage Dosen von bis zu 5 mg/kg/d. Bei Tieren, die eine Dosis von ≤5 mg/kg/d erhielten, zeigten sich keinerlei Effekte auf die Fortpflanzungsfähigkeit. Die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.

Bei Ratten, die eine Dosis von 5 mg/kg/d erhielten, zeigten sich Embryoletalität und Entwicklungsanomalien; die 5 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.5-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Verzögerungen der Verknöcherung wurden bei der Dosierung von 3 mg/kg/d beobachtet. Die Exposition bei dieser Dosierung lag noch um den Faktor 2.2 über der systemischen Exposition bei Patienten. Bei Kaninchen lag die Exposition im NOAEL-Bereich deutlich unter der Exposition bei Patienten.

Sunitinib wurde in einer prä- und postnatalen Entwicklungsstudie in trächtigen Ratten bei Dosen von 0.3, 1.0 (0.9-fache Exposition (AUC) beim Menschen bei empfohlener Tagesdosierung) und 3.0 mg/kg/d (2.3-fache Exposition (AUC) beim Menschen bei empfohlener Tagesdosierung) untersucht. Bei >1 mg/kg/d war die maternale Gewichtszunahme während Gestation und Laktation reduziert, es wurde hingegen bei bis zu 3 mg/kg/d keine maternale Reproduktionstoxizität festgestellt. Eine Dosierung von 3 mg/kg/d führte vor wie auch nach der Entwöhnung zu reduziertem Gewicht der Nachkommen; bei 1 mg/kg/d wurde keine Entwicklungstoxizität festgestellt.

Effekte auf das weibliche Reproduktionssystem wurden in einer über 3 Monate laufenden toxikologischen Studie am Affen untersucht. Dabei wurden bei einer Dosis von 12 mg/kg/d ovarielle Veränderungen beobachtet (verminderte Follikelentwicklung). Die 12-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 5.1-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Veränderungen des Uterus (Atrophie des Endometriums) wurden bei Dosen ≥2 mg/kg/d festgestellt. Die 2-mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.4-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht. Die uterinen und ovariellen Effekte wurden in einer neunmonatigen Untersuchung am Affen mit einer Dosis von 6 mg/kg/d reproduziert, wobei sich zusätzlich vaginale Atrophie einstellte. Die 6 mg/kg-Dosis resultierte in einer mittleren AUC, die etwa dem 0.8-Fachen der systemischen Exposition bei Patienten entspricht.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

68094 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

Mai 2021.

[Version 102 D]

Composizione

Principi attivi

Sunitinibum.

Sostanze ausiliarie

Contenuto della capsula rigida: Cellulosum microcristallinum, Mannitolum, Carmellosum natricum conexum, Povidonum, Magnesii stearas.

Guscio della capsula rigida: Gelatinum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum nigrum (solo capsule rigide da 25 mg e 50 mg), Ferri oxidum flavum (solo capsule rigide da 25 mg e 50 mg), Ferri oxidum rubrum.

Ichiostro da stampa: Lacca, Titanii dioxidum, Propylenglycolum.

Una capsula rigida da 12.5 mg contiene 0.42 mg di sodio.

Una capsula rigida da 25 mg contiene 0.84 mg di sodio.

Una capsula rigida da 50 mg contiene 1.68 mg di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Capsula rigida.

Capsula rigida da 12.5 mg: 1 capsula rigida contiene 12.5 mg di sunitinib. Capsula rigida di colore arancione con impresso «12.5mg» in bianco.

Capsula rigida da 25 mg: 1 capsula rigida contiene 25 mg di sunitinib. Capsula rigida di colore caramello e arancione con impresso «25mg» in bianco.

Capsula rigida da 50 mg: 1 capsula rigida contiene 50 mg di sunitinib. Capsula rigida di colore caramello con impresso «50mg» in bianco.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di pazienti affetti da carcinoma a cellule renali (RCC) avanzato e/o metastatico.

Trattamento di pazienti affetti da tumore stromale gastrointestinale (GIST) maligno in caso di resistenza o intolleranza a imatinib.

Trattamento di pazienti affetti da carcinoma neuroendocrino pancreatico (pNET) non resecabile, ben differenziato, avanzato e/o metastatico.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere eseguito da un medico esperto nella terapia oncologica.

GIST e RCC

La dose raccomandata è 50 mg una volta al giorno per 4 settimane, seguite da 2 settimane di riposo (schema 4/2).

Pancreatic NET

La dose raccomandata è 37.5 mg una volta al giorno senza periodo di riposo (continuous daily dosing).

Possono essere valutate modifiche della posologia a intervalli di 12.5 mg o l'interruzione del trattamento in base alla sicurezza e tollerabilità individuali. Per il GIST e il RCC la dose può essere aumentata fino a 75 mg o ridotta fino a 25 mg. Per il pNET la dose non può superare i 50 mg al giorno.

La modifica della dose può variare leggermente in funzione di eventuali interazioni farmacologiche (cfr. «Interazioni»).

Sunitinib Mylan può essere assunto con o senza cibo. Le capsule rigide non devono essere succhiate, morsicate o masticate, né aperte.

Se si dimentica una dose, il paziente non deve assumere una dose aggiuntiva. Dovrà invece assumere la dose prescritta il giorno successivo, come di consueto.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di uso di sunitinib in pazienti con disturbi della funzionalità epatica lievi (classe Child-Pugh A) o moderati (classe Child-Pugh B) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Sunitinib non è stato studiato in pazienti con disturbi della funzionalità epatica gravi (classe Child-Pugh C) e deve pertanto essere usato con cautela in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non è necessario alcun aggiustamento della dose iniziale in pazienti con insufficienza renale da lieve a grave e in pazienti con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi. L'esposizione nei pazienti dializzati è ridotta a circa la metà. L'efficacia clinica non è stata studiata in questo gruppo di pazienti.

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani (>65 anni) non è necessario alcun aggiustamento della dose.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di Sunitinib Mylan in pazienti di età <18 anni non sono state sufficientemente studiate. I dati attualmente disponibili sono descritti nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»; tuttavia, non è possibile fornire un'istruzione posologica.

Uso in caso di co-somministrazione di induttori/inibitori del CYP3A4

cfr. «Interazioni» per l'aggiustamento della dose.

Controindicazioni

Ipersensibilità a sunitinib o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie (cfr. «Composizione»).

Avvertenze e misure precauzionali

Sunitinib deve essere utilizzato con particolare cautela in caso di impiego concomitante di induttori e inibitori del CYP.

Funzionalità cardiaca

Durante il trattamento con sunitinib sono stati osservati eventi cardiovascolari, alcuni dei quali fatali, tra cui insufficienza cardiaca, ischemia miocardica, infarto miocardico e cardiomiopatia. Sunitinib deve essere usato con cautela in pazienti a rischio o con una storia anamnestica di questi eventi. In circa il 2% dei pazienti affetti da GIST si è osservata una riduzione clinicamente significativa della frazione di eiezione ventricolare sinistra (FEVS ≥20% con riduzione al di sotto del limite della norma). Nello studio sul carcinoma a cellule renali, il 27% dei pazienti trattati con sunitinib e il 15% dei pazienti trattati con interferone alfa [IFN-α] hanno presentato un valore di FEVS al di sotto del limite della norma. Tale riduzione non ha portato nel complesso all'interruzione del trattamento e spesso è migliorata con il proseguimento del trattamento. Non è attualmente chiara la causa della riduzione della FEVS.

Nello 0.7% dei pazienti trattati con sunitinib e nell'1% dei pazienti trattati con placebo affetti da GIST si sono osservati episodi di insufficienza cardiaca. Durante il trattamento con sunitinib, un paziente (1.2%) con pNET ha riportato insufficienza cardiaca fatale correlata al trattamento. Sono stati esclusi dagli studi clinici con sunitinib i pazienti che avevano riportato eventi cardiaci nei 12 mesi precedenti, quali infarto miocardico (inclusa angina pectoris grave/instabile), interventi di bypass alle arterie coronarie o periferiche, insufficienza cardiaca sintomatica, accidente cerebrovascolare o attacco ischemico transitorio ed embolia polmonare. Si consiglia ai medici di soppesare tale rischio rispetto ai benefici potenziali del medicamento. Si raccomanda, come negli studi clinici, di controllare la funzionalità cardiaca prima dell'inizio della terapia e regolarmente durante il trattamento. I pazienti con NYHA ≥2 devono essere sottoposti al trattamento con particolare cautela. In presenza di manifestazioni cliniche di insufficienza cardiaca scompensata, si raccomanda di sospendere sunitinib. La somministrazione di sunitinib deve essere interrotta e/o la dose ridotta in pazienti senza segni clinici di insufficienza cardiaca scompensata ma con frazione di eiezione <50% e una riduzione >20% dal basale.

Prolungamento del QT

I dati di studi clinici e non clinici (in vitro e in vivo), condotti con dosi superiori a quella raccomandata nell'uomo, indicano che sunitinib può inibire la ripolarizzazione cardiaca (prolungamento dell'intervallo QTc).

Su 450 pazienti con tumori solidi si sono verificati aumenti dell'intervallo QTc a più di 500 msec nello 0.5% dei pazienti e variazioni di oltre 60 msec nell'1.1% dei pazienti. Entrambi questi parametri sono riconosciuti come variazioni potenzialmente significative. Sunitinib ha prolungato l'intervallo QTcF (corretto secondo la formula di Fridericia) a una concentrazione corrispondente a circa il doppio di quelle terapeutiche. In nessun paziente si sono verificati prolungamenti dell'intervallo QT/QTc superiori al grado 2. Il prolungamento dell'intervallo QT può aumentare il rischio di aritmie ventricolari, inclusa la torsione di punta. Ad oggi, si è osservato un solo caso di torsione di punta in un paziente trattato con sunitinib. Sunitinib deve essere usato con cautela nei pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, in pazienti con preesistenti patologie cardiache rilevanti, bradicardia o alterazioni elettrolitiche e in caso di trattamento concomitante con antiaritmici e altri medicamenti che possano prolungare l'intervallo QT.

Emorragia

Durante il trattamento con sunitinib sono stati riportati eventi emorragici, talvolta con esito fatale, tra cui emorragie del tratto gastrointestinale, delle vie respiratorie, delle vie urinarie, del cervello ed emorragie di tumore. La perdita di sangue dal naso ha costituito l'effetto indesiderato più comune, rappresentando circa la metà degli eventi emorragici nei pazienti affetti da tumori solidi.

In circa il 2% dei pazienti con GIST si sono manifestate emorragie di tumore correlate al trattamento che possono manifestarsi improvvisamente.

Si sono verificate emorragie in circa il 18% dei pazienti trattati con sunitinib per il GIST e in circa il 17% dei pazienti trattati con il placebo. Il 39% dei pazienti che hanno ricevuto sunitinib per il trattamento del carcinoma a cellule renali ha riportato emorragie, rispetto all'11% dei pazienti trattati con IFN-α. Diciassette (4.5%) pazienti trattati con sunitinib e cinque (1.7%) pazienti trattati con IFN-α hanno manifestato emorragie di grado 3/4. Il 21.7% dei pazienti che hanno ricevuto sunitinib per il trattamento del pNET ha riportato emorragie (esclusa l'epistassi), rispetto al 9.85% dei pazienti trattati con il placebo.

È necessario monitorare attentamente i fattori di coagulazione in caso di trattamento concomitante con anticoagulanti.

Eventi tromboembolici venosi (TEV)

Nel 3.0% dei pazienti affetti da GIST e dei pazienti affetti da RCC non precedentemente trattato, si sono manifestati eventi tromboembolici venosi correlati al trattamento. Durante il trattamento con sunitinib è stata riportata embolia polmonare in circa il 2.2% dei pazienti con tumori solidi.

Aneurismi e dissezioni arteriose

L'uso di inibitori del pathway del VEGF in pazienti con o senza ipertensione può favorire la formazione di aneurismi e/o dissezioni arteriose. Prima di iniziare il trattamento con Sunitinib Mylan, questo rischio deve essere attentamente considerato in pazienti con fattori di rischio quali ipertensione o storia di aneurisma.

Vasi sanguigni/microangiopatia trombotica

Negli studi clinici e nell'esperienza post-marketing si sono osservati rari casi di microangiopatia trombotica durante il trattamento con sunitinib (in monoterapia o in combinazione con bevacizumab), incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica, che hanno causato talvolta insufficienza renale o hanno avuto esito fatale. In pazienti che sviluppano microangiopatia trombotica è necessario interrompere il trattamento con sunitinib. A seguito dell'interruzione del trattamento si è osservata la remissione degli effetti della microangiopatia trombotica. La ripresa della terapia a seguito di remissione è lasciata alla discrezione del medico curante.

Ipertensione

Si sono manifestati casi molto comuni di ipertensione correlata al trattamento. Si raccomanda la temporanea interruzione della terapia nei pazienti con ipertensione grave che non può essere trattata farmacologicamente. La terapia può essere ripresa una volta che l'ipertensione sarà adeguatamente controllata.

Funzione tiroidea

Durante il trattamento con sunitinib si è osservato frequentemente ipotiroidismo. Si sono manifestati anche casi di ipertiroidismo, talvolta seguiti da ipotiroidismo. Si raccomanda pertanto la valutazione della funzione tiroidea prima e durante il trattamento. Inoltre, durante il trattamento con sunitinib i pazienti devono essere tenuti sotto stretta osservazione per i possibili sintomi di disfunzione tiroidea. Nei pazienti con preesistente disfunzione tiroidea, questa deve essere compensata prima di iniziare il trattamento con sunitinib.

Mielosoppressione

Durante il trattamento con sunitinib si sono osservate neutropenia e trombocitopenia di grado 3/4. Si sono osservati casi di emorragie con esito fatale associate a trombocitopenia. All'inizio di ciascun ciclo di trattamento è necessario eseguire un emocromo completo e, in funzione dell'entità della mielosoppressione, rinviare il trattamento se necessario.

Sistema nervoso centrale

Durante il trattamento con sunitinib si sono manifestati casi di tromboembolia arteriosa, talvolta con esito fatale. Gli eventi più comuni sono stati accidente cerebrovascolare, attacco ischemico transitorio e infarto cerebrale. Un aumentato rischio di tali eventi è correlato alla presenza di neoplasie preesistenti, età avanzata e altri fattori di rischio. Non è tuttavia possibile escludere un ruolo causale di sunitinib.

Crisi convulsive

Durante il trattamento con sunitinib si sono osservate crisi convulsive in pazienti con evidenze radiologiche di metastasi cerebrali. Sono stati inoltre segnalati alcuni casi (<1%) di crisi convulsive in pazienti con evidenze radiologiche di sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES), talvolta con esito fatale. I pazienti con crisi convulsive e segni o sintomi riconducibili a PRES (ad es. ipertensione, cefalea, concentrazione ridotta, alterata funzionalità mentale e perdita della visione, inclusa cecità corticale) devono essere sottoposti a monitoraggio medico che includa il controllo dell'ipertensione. Si raccomanda la sospensione temporanea di sunitinib. Dopo remissione, il trattamento può essere ripreso a discrezione del medico curante.

Complicazioni gastrointestinali

In pazienti trattati con sunitinib per neoplasie intra-addominali, si sono manifestate complicazioni gastrointestinali gravi, tra cui perforazioni gastrointestinali, talvolta con esito fatale.

Pancreas

Negli studi clinici con sunitinib sono stati riportati casi di pancreatite. Durante il trattamento con sunitinib si sono osservati livelli aumentati di lipasi e amilasi, manifestazioni prevalentemente di natura transitoria e non accompagnate da sintomi di pancreatite. In presenza di sintomi di pancreatite è necessario sospendere sunitinib e i pazienti devono essere debitamente monitorati ed eventualmente trattati di conseguenza.

Fegato

Si è osservata epatotossicità durante il trattamento con sunitinib. In <1% dei pazienti trattati con sunitinib si sono manifestati casi di insufficienza epatica, talvolta con esito fatale. Si raccomanda pertanto di controllare la funzione epatica (alanina aminotransferasi ALT, aspartato aminotransferasi AST, bilirubina) prima dell'inizio della terapia, durante ciascun ciclo di trattamento e ogni qualvolta clinicamente indicato. In presenza di disturbi della funzionalità epatica gravi (grado 3 o 4) si raccomanda la sospensione temporanea del trattamento. Laddove i disturbi non dovessero risolversi, la terapia deve essere interrotta.

Ghiandole surrenali

Negli animali si sono osservate emorragie nelle ghiandole surrenali (cfr. «Dati preclinici»). Negli studi clinici è stato condotto regolarmente un test di stimolazione dell'ACTH, risultato anomalo in casi isolati. Non si sono osservati segni clinici di malattia di Addison. Raramente si è manifestata iponatremia. Prima dell'inizio della terapia e durante il trattamento occorre prestare particolare attenzione a eventuali segni di insufficienza della corteccia surrenale.

Reni e vie urinarie

Durante il trattamento con sunitinib si sono manifestati casi di proteinuria e rari casi di sindrome nefrosica. Si raccomanda l'analisi delle urine prima dell'inizio della terapia e regolarmente durante il trattamento. I rischi correlati alla prosecuzione della terapia con sunitinib in pazienti con proteinuria da moderata a grave non sono stati valutati in maniera sistematica. In caso di sindrome nefrosica, è necessario interrompere il trattamento.

Ipoglicemia

Durante il trattamento con sunitinib si sono manifestati casi di ipoglicemia, alcuni dei quali clinicamente sintomatici. Al fine di ridurre il rischio di ipoglicemia, il livello di glucosio nel sangue deve essere controllato regolarmente nei pazienti diabetici, poiché potrebbe rendersi necessario adeguare il dosaggio di insulina o degli antidiabetici orali.

Patologie del sistema muscolare e del tessuto connettivo

Durante il trattamento con sunitinib si sono verificati rari casi di miopatia e/o rabdomiolisi con o senza insufficienza renale acuta, talvolta con esito fatale. I pazienti con sintomi di tossicità muscolare devono essere trattati secondo quanto previsto dalla pratica medica standard.

Variazioni cutanee

I pazienti devono essere informati che, a causa del colore del medicamento (giallo), durante il trattamento con sunitinib possono verificarsi alterazioni del colore della pelle o depigmentazione dei capelli o della cute. Altri possibili effetti sulla cute possono includere secchezza, ispessimento o screpolatura della pelle, eruzione cutanea con vescicole od occasionale eruzione cutanea sul palmo delle mani o sulla pianta dei piedi.

Sono stati riportati rari casi di pioderma gangrenoso, generalmente reversibile dopo la sospensione del medicamento. Sono state segnalate raramente reazioni cutanee gravi, tra cui casi di eritema multiforme (EM) e casi riconducibili alla sindrome di Stevens-Johnson (SJS, in alcuni casi con esito fatale) e a necrolisi tossica epidermica (TEN). In presenza di segni o sintomi di SJS, TEN o EM (ad es. eruzione cutanea progressiva, spesso con vescicole o lesioni della mucosa) il trattamento con sunitinib deve essere interrotto. Se la diagnosi di SJS o di TEN viene confermata, il trattamento non può essere ripreso. In alcuni casi di sospetto EM, dopo la regressione della reazione i pazienti hanno tollerato la reintroduzione della terapia con sunitinib a dosi più basse. Alcuni di questi pazienti hanno ricevuto anche un trattamento concomitante con corticosteroidi o antistaminici.

Interventi chirurgici

Durante il trattamento con sunitinib si sono manifestati casi di compromessa cicatrizzazione delle ferite. A titolo di misura precauzionale, si raccomanda pertanto di sospendere temporaneamente la terapia con sunitinib prima di interventi chirurgici maggiori. L'esperienza clinica circa il momento di ripresa della terapia è limitata, pertanto la decisione deve basarsi sul giudizio clinico di guarigione post-procedurale.

Osteonecrosi della mandibola/mascella

Durante il trattamento con sunitinib sono stati segnalati casi di osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ, osteonecrosis of the jaw). La maggior parte dei casi ha riguardato pazienti che avevano ricevuto un precedente o concomitante trattamento con bifosfonati per via endovenosa, per cui l'osteonecrosi della mandibola/mascella è un rischio identificato. Pertanto, si raccomanda cautela quando sunitinib e i bifosfonati per via endovenosa sono somministrati contemporaneamente o in modo sequenziale.

Anche gli interventi odontoiatrici invasivi sono identificati come fattore di rischio. Prima del trattamento con sunitinib, pertanto, si devono prendere in considerazione una visita odontoiatrica e appropriate cure dentarie preventive. Se possibile, è necessario evitare interventi odontoiatrici invasivi nei pazienti che hanno assunto in precedenza o stanno assumendo bifosfonati per via endovenosa.

Sindrome da lisi tumorale (TLS)

Durante il trattamento con sunitinib si sono osservati rari casi di sindrome da lisi tumorale, talvolta con esito fatale. A rischio sono i pazienti con elevato carico tumorale prima dell'inizio del trattamento, che devono pertanto essere monitorati attentamente e trattati in funzione della necessità clinica.

Fascite necrotizzante

Durante il trattamento con sunitinib si sono osservati rari casi di fascite necrotizzante, tra cui del perineo, talvolta con esito fatale. Nei pazienti che sviluppano fascite necrotizzante la terapia con sunitinib deve essere interrotta e deve essere tempestivamente avviato un trattamento adeguato.

Sodio

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per capsula rigida, cioè è essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Inibitori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di sunitinib (dose singola) con ketoconazolo, inibitore del CYP3A4, ha determinato nei volontari sani un incremento del 59% della C_max e del 74% della AUC_0-∞ di sunitinib. Anche la somministrazione di sunitinib con altri inibitori del CYP3A4, quali itraconazolo, voriconazolo, eritromicina, claritromicina, inibitori della proteasi, cimetidina, diltiazem, antidepressivi (ad es. sertralina, paroxetina, venlafaxina) e succo di pompelmo, potrebbe aumentare le concentrazioni di sunitinib e deve pertanto essere evitata. Qualora si rendesse necessario tale trattamento concomitante, la dose di Sunitinib Mylan deve essere ridotta rispettivamente a 37.5 mg (GIST e RCC) e 25 mg (pNET).

Induttori del CYP3A4

La somministrazione concomitante di sunitinib (dose singola) con rifampicina, induttore del CYP3A4, ha determinato nei volontari sani una riduzione di oltre il 56% della C_max e del 78% della AUC_0-∞ di sunitinib. Anche la somministrazione di sunitinib con rifampicina o altri induttori del CYP3A4, quali desametasone, fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o preparati contenenti l'Erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum), potrebbe annullare l'effetto di sunitinib e deve pertanto essere evitata. Qualora si rendesse necessario tale trattamento concomitante, dietro accurata valutazione del rapporto rischio/beneficio è possibile aumentare la dose di Sunitinib Mylan a incrementi di 12.5 mg rispettivamente fino a 75 mg (GIST e RCC) o a 62.5 mg (pNET). In caso di sospensione della co-somministrazione è necessario ridurre la dose di Sunitinib Mylan.

Inibitori della glicoproteina P

Non sono disponibili studi clinici sugli inibitori della PgP. Sunitinib deve essere utilizzato con cautela con gli inibitori della PgP, poiché dati in vitro lasciano presupporre un aumento dei livelli di sunitinib.

Si raccomanda cautela in caso di associazione di Sunitinib Mylan con altri medicamenti con potenziale proaritmico quali chinidina, disopiramide, sotalolo, aloperidolo, risperidone, indapamide, flecainide.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati condotti studi su donne in gravidanza.

Sunitinib è stato somministrato a ratti e conigli gravidi durante l'organogenesi e ha mostrato effetti sullo sviluppo embriofetale (cfr. «Dati preclinici»). L'angiogenesi è un elemento fondamentale dello sviluppo embriofetale. L'inibizione dell'angiogenesi operata da sunitinib, pertanto, potrebbe avere effetti indesiderati sulla gravidanza. Le donne in gravidanza non devono essere trattate con sunitinib, a meno che ciò non sia inequivocabilmente necessario. Le donne in età fertile devono usare metodi contraccettivi efficaci durante il trattamento con sunitinib. In caso di utilizzo di sunitinib durante la gravidanza o qualora la paziente resti incinta nel corso del trattamento con questo medicamento, la paziente deve essere informata circa i possibili rischi per il feto.

Allattamento

Sunitinib e/o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte dei ratti. Non è noto se sunitinib e/o i suoi metaboliti siano escreti anche nel latte umano. Pertanto, durante il trattamento con sunitinib, le donne non devono allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi circa gli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. I pazienti devono essere avvertiti della possibile comparsa di vertigini, nausea e vomito durante il trattamento con sunitinib.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati elencati di seguito provengono da studi clinici su oltre 7'000 pazienti (RCC, GIST, pNET) nonché dall'esperienza post-marketing.

I principali effetti indesiderati gravi (in alcuni casi con esito fatale) osservati durante il trattamento con sunitinib sono infezioni, insufficienza cardiaca, emorragie (ad es. emorragie delle vie respiratorie, del tratto gastrointestinale, di tumore, delle vie urinarie o del cervello), embolia polmonare, perforazione gastrointestinale, insufficienza epatica, insufficienza renale e fistole. In un paziente si è verificato un caso di torsione di punta.

Gli effetti indesiderati più comuni sono: stanchezza, patologie gastrointestinali (ad es. diarrea, nausea, stomatite, dispepsia e vomito), infezioni, appetito ridotto, patologie del gusto, ipertensione, eritrodisestesia palmo-plantare, infiammazione della mucosa, alterazione del colore della pelle, edema, eruzione cutanea.

Stanchezza, eritrodisestesia palmo-plantare, infezioni, ipertensione e neutropenia sono stati gli eventi indesiderati di grado 3 più comuni. L'evento indesiderato più comune di grado massimo 4 è stata la trombocitopenia.

Di seguito sono riportati, a prescindere dalla causalità, gli effetti indesiderati manifestatisi nell'ambito del programma di studi clinici sul RCC, GIST e pNET (monoterapia), elencati secondo la Classificazione sistemica organica e in ordine di frequenza in base alle seguenti definizioni: «molto comune» (≥1/10), «comune» ( ≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000).

«Esperienza post-marketing»: i dati derivanti dall'esperienza post-marketing descrivono gli effetti indesiderati spontaneamente segnalati a livello globale, quelli descritti in letteratura e quelli segnalati dalle autorità. L'esperienza post-marketing comprende gli eventi indesiderati e inattesi che, a prescindere dalla loro causalità, si sono verificati in seguito all'utilizzo di sunitinib.

Infezioni ed infestazioni

Molto comune: infezioni gravi (41.5%, grado 3 7.4%, grado 4 1.2%; con o senza neutropenia), in alcuni casi con esito fatale. Le infezioni osservate più comunemente sono infezioni che si manifestano tipicamente nei pazienti oncologici, ad es. infezioni delle vie respiratorie (ad es. infezione polmonare, bronchite), delle vie urinarie, della cute (ad es. cellulite), ascessi (ad es. ascesso orale, genitale, anorettale, della cute, degli arti, viscerale) e sepsi/shock settico. Le infezioni possono essere di natura batterica (ad es. intra-addominale, osteomielite), virale (ad es. nasofaringite, herpes orale) o fungina (ad es. candidiasi orale o dell'esofago).

Esperienza post-marketing: sono stati segnalati rari casi di fascite necrotizzante (inclusi casi con coinvolgimento del perineo), talvolta fatali (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: anemia (23.9%, grado 3 6.5%, grado 4 1.4%), trombocitopenia (22.0%, grado 3 6.5%, grado 4 1.6%), neutropenia (17.2%, grado 3 6.8%, grado 4 0.6%), leucopenia (10.2%, grado 3 2.0%, grado 4 0.1%).

Comune: linfopenia.

Non comune: neutropenia febbrile.

Raro: microangiopatia trombotica (incluse porpora trombotica trombocitopenica e sindrome emolitico-uremica, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità.

Raro: angioedema.

Patologie endocrine

Molto comune: ipotiroidismo (12.5%).

Non comune: ipertiroidismo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), ormone tireostimolante ematico aumentato.

Raro: tiroidite.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (37.2%).

Comune: disidratazione, ipoglicemia, iperuricemia, peso diminuito.

Non comune: sodio ematico diminuito.

Raro: sindrome da lisi tumorale (in alcuni casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi psichiatrici

Molto comune: insonnia (10.7%).

Comune: depressione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: patologia del gusto (28.8%), cefalea (19.8%).

Comune: capogiro, parestesia.

Non comune: accidente cerebrovascolare (tra cui casi con esito fatale), attacco ischemico transitorio, emorragie cerebrali (tra cui casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: infarto cerebrale, encefalopatia posteriore reversibile.

Esperienza post-marketing: casi di ageusia.

Patologie dell'occhio

Comune: lacrimazione aumentata, edema periorbitale, edema delle palpebre.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia, frazione di eiezione ventricolare sinistra diminuita, ischemia miocardica (inclusi casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non comune: infarto miocardico (tra cui casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), insufficienza cardiaca (tra cui casi con esito fatale), insufficienza cardiaca congestizia, QT dell'elettrocardiogramma prolungato, cardiomiopatia (tra cui casi con esito fatale), insufficienza ventricolare sinistra, creatinfosfochinasi MB ematica aumentata, troponina I aumentata.

Raro: torsione di punta.

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (28.0% grado 3 7.1%, grado 4 0.2%).

Comune: evento tromboembolico.

Non comune: emorragia di tumore (tra cui casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), aneurismi e dissezioni arteriose.

Esperienza post-marketing: tromboembolismo arterioso (inclusi casi con esito fatale cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: dispnea (20.3%; inclusa dispnea da sforzo), epistassi (15.2%).

Comune: dolore orofaringeo (incluso dolore faringolaringeo), emottisi (tra cui emorragia del polmone; casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), versamento della pleura (inclusi casi con esito fatale), embolia polmonare (inclusi casi con esito fatale).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (52.4%, grado 3 6.0%, grado 4 0.2%), nausea (42.7%, grado 3 3.5%, grado 4<0.1%), vomito (34.0%, grado 3 4.0%, grado 4 0.2%), dolore addominale (30.4%, grado 3 5.7%, grado 4 0.5%; incluso dolore addominale inferiore e superiore), stomatite (28.3%), stipsi (23.2%), dispepsia (22.0%).

Comune: dolore orale, flatulenza, bocca secca, malattia da reflusso gastroesofageo, distensione dell'addome, glossodinia, sanguinamento gengivale, esofagite, emorragie gastrointestinali (tra cui casi con esito fatale, cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), lipasi aumentata, amilasi aumentata.

Non comune: pancreatite, perforazione gastrointestinale (tra cui casi con esito fatale).

Esperienza post-marketing: casi di fistole (enterocutanee, anali, gastrointestinali), talvolta associate a necrosi di tumore e/o regressione, in alcuni casi con esito fatale.

Patologie epatobiliari

Non comune: colecistite, prevalentemente non legata a calcoli, insufficienza epatica (tra cui casi con esito fatale).

Condizioni della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eritrodisestesia palmo-plantare (27.9%, grado 3 7.7%, grado 4<0.1%), alterazione del colore della pelle (24.8%; inclusi colorito giallo della pelle e disturbi della pigmentazione), eruzione cutanea (22.4%), alterazioni del colore dei capelli (12.1%), cute secca (11.3%).

Comune: alopecia, eritema, prurito, esfoliazione cutanea, vescicole, lesioni cutanee, reazioni cutanee, patologie delle unghie.

Non comune: dermatite esfoliativa.

Raro: sindrome di Stevens-Johnson, eritema multiforme (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Esperienza post-marketing: rari casi di necrolisi epidermica tossica, pioderma gangrenoso (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: dolore a un arto (17.4%), artralgia (14.4%).

Comune: mialgia.

Non comune: creatinfosfochinasi ematica aumentata, osteonecrosi della mandibola/mascella (ONJ). La maggior parte dei pazienti presentava fattori di rischio per l'ONJ, in particolare l'esposizione a bifosfonati somministrati per via endovenosa e/o storia anamnestica di patologie dentarie che hanno richiesto un intervento odontoiatrico invasivo (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»), fistole (tra cui casi con esito fatale).

Raro: casi di miopatia e/o rabdomiolisi, in alcuni casi associate a insufficienza renale acuta, talvolta con esito fatale. La maggior parte di questi pazienti presentava fattori di rischio preesistenti per tali patologie e/o aveva ricevuto medicamenti in co-somministrazione correlati a tali effetti indesiderati.

Patologie renali e urinarie

Comune: insufficienza renale (tra cui casi con esito fatale), cromaturia, proteinuria.

Non comune: compromissione renale, emorragia delle vie urinarie (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Raro: sindrome nefrosica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza (66.7%, grado 3 17.0%, grado 4 1.2%; inclusa astenia), infiammazione della mucosa (27.1%), edema (24.2%; inclusi edema della faccia e periferico), febbre (17.6%).

Comune: dolore toracico, brividi, malattia simil-influenzale.

Sicurezza a lungo termine nei pazienti con RCC

La sicurezza a lungo termine di sunitinib in pazienti con RCC metastatico è stata analizzata in diversi studi clinici. L'analisi finale ha incluso 5'739 pazienti, di cui 807 (14%) sono stati trattati per un periodo compreso tra ≥2 e 6 anni. Il trattamento prolungato con sunitinib non è stato associato a effetti indesiderati correlati al trattamento di tipo nuovo o più gravi e, salvo per l'ipotiroidismo, la tossicità non è stata cumulativa.

Bambini e adolescenti

I dati sulla sicurezza di sunitinib sono stati derivati, come descritto di seguito, da tre studi di Fase I/II in cui è stato trattato con sunitinib un totale di 63 bambini e adolescenti e da pubblicazioni.

Tutti i partecipanti agli studi hanno manifestato effetti indesiderati, la maggior parte dei quali era di intensità grave (grado ≥3) e comprendeva reazioni tossiche cardiache. Gli effetti indesiderati più comuni sono stati tossicità gastrointestinale, conta dei leucociti diminuita, neutropenia, stanchezza, cefalea e aumento dell'ALT. Il rischio di effetti indesiderati cardiaci è sembrato essere più elevato in pazienti pediatrici precedentemente trattati con radioterapia cardiaca o antracicline rispetto ai pazienti non precedentemente trattati.

In uno studio con pazienti con tumori del SNC si sono manifestate emorragie intracraniche in 3 pazienti (10.3%).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste un antidoto in caso di sovradosaggio con sunitinib. Sono stati riportati casi di sovradosaggio, alcuni dei quali associati a effetti collaterali compatibili con il profilo di sicurezza noto di sunitinib.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01EX01

Meccanismo d'azione

Farmacodinamica

Sunitinib è un inibitore della tirosin-chinasi di diversi recettori, segnatamente PDGFRα e PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R e RET. L'inibizione dell'attività della tirosin-chinasi di questi recettori tirosin-chinasici è stata dimostrata in vitro. Sunitinib ha inibito la crescita tumorale in diversi modelli di tumori nei roditori. È stata inoltre inibita l'angiogenesi tumorale dipendente da PDGFRβ e VEGFR2. Sulla scorta dei dati preclinici, come concentrazione target è stata definita una concentrazione plasmatica di almeno 50 ng/ml.

Efficacia clinica

Tumori stromali gastrointestinali (GIST)

In uno studio di fase 3 randomizzato, in doppio cieco e controllato verso placebo, 312 pazienti affetti da GIST intolleranti a imatinib o la cui malattia aveva continuato a progredire durante o dopo il trattamento con imatinib sono stati trattati con 50 mg di sunitinib o placebo (207 pazienti hanno ricevuto sunitinib, 105 pazienti il placebo). L'endpoint primario dello studio era il tempo alla progressione (TTP, time to progression). Il TTP mediano di sunitinib è stato di 28.9 settimane (intervallo di confidenza [IC] del 95% 21.3, 34.1) e 27.3 settimane (IC 95% 16.0, 32.1) alla revisione indipendente e, pertanto, significativamente superiore dal punto di vista statistico al TTP del placebo pari a 5.1 settimane (IC 95% 4.4, 10.1) secondo la valutazione dei medici sperimentatori e a 6.4 settimane (IC 95% 4.4, 10.0) in base alla revisione indipendente. Il tasso di sopravvivenza globale è risultato statisticamente a favore di sunitinib (rapporto di rischio: 0.49, IC 95% 0.29, 0.83).

Dopo l'analisi ad interim sull'efficacia e la tollerabilità, su raccomandazione del Data Monitoring Board, è stato aperto il cieco dello studio e ai pazienti del braccio con placebo è stato proposto il trattamento in aperto con sunitinib. Complessivamente 255 pazienti hanno ricevuto sunitinib nella fase di trattamento in aperto dello studio, di cui 99 pazienti precedentemente trattati con placebo. L'analisi degli endpoint primari e secondari nella fase in aperto ha confermato gli esiti dell'analisi ad interim.

Carcinoma a cellule renali (RCC) metastatico

In uno studio comparativo randomizzato di fase 3, 750 pazienti affetti da carcinoma a cellule renali localmente avanzato o metastatico sono stati trattati con 50 mg di sunitinib al giorno per 4 settimane seguite da 2 settimane di riposo (6 cicli) o con IFN-α per via sottocutanea per tre giorni non consecutivi alla settimana (dose giornaliera di 3 milioni di UI la prima settimana, 6 milioni di UI la seconda settimana e di 9 milioni di UI a partire dalla terza settimana). Il 90% dei pazienti è stato sottoposto a nefrectomia parziale o totale. La durata media del trattamento è stata pari a 11.1 mesi (range: 0.4-46.1) per sunitinib e a 4.1 mesi (range: 0.1-45.6) per IFN-α.

Per quanto riguarda l'endpoint primario della sopravvivenza libera da progressione (Progression Free Survival, PFS), si è osservato un vantaggio statisticamente significativo per sunitinib rispetto a IFN-α con 47.3 settimane vs 22 settimane, rapporto di rischio 0.42 (IC 95% 0.32, 0.54; p<0.001). Il tasso di risposta è stato del 27.5% vs 5.3%. Si è evidenziato un vantaggio a favore di sunitinib anche in termini di sopravvivenza globale (Overall Survival, OS), con un rapporto di rischio di 0.65 (IC 95% 0.45, 0.94; p<0.02). Sono disponibili esperienze limitate in pazienti non precedentemente sottoposti a nefrectomia.

Carcinoma neuroendocrino pancreatico (pancreatic NET)

In uno studio in doppio cieco controllato con placebo sono stati arruolati 171 pazienti affetti da carcinoma neuroendocrino pancreatico avanzato e/o metastatico non resecabile, ben differenziato, con progressione negli ultimi 12 mesi. Metà dei pazienti presentava tumori non funzionali; i tumori funzionali erano prevalentemente gastrinomi, ma anche insulinomi, glucagonomi, vipomi e altri. Lo stato di performance ECOG era compreso tra 0 e 1. Il 95% dei pazienti presentava metastasi. Il tempo dalla diagnosi mediano era pari a 2.4 anni. Il trattamento prevedeva la somministrazione di 37.5 mg di sunitinib al giorno sino alla progressione o la somministrazione di placebo. In caso di progressione lo studio è stato aperto e i pazienti sono stati passati a sunitinib. Su raccomandazione del Data Monitoring Board lo studio è stato chiuso al raggiungimento dell'obiettivo.

Riguardo all'endpoint primario della PFS, si evidenzia un vantaggio significativo di sunitinib rispetto al placebo con una PFS mediana di 11.4 mesi vs 5.5 mesi (HR 0.418 (IC 95% 0.263, 0.662), p=0.0001, un tasso di risposta obiettivo (Objective Response Rate, ORR) del 9.3% vs 0% e, riguardo alla OS, un HR di 0.409 (95% CI 0.187, 0.894), p=0.02.

Bambini e adolescenti

Le esperienze di utilizzo di sunitinib in pazienti pediatrici sono limitate (cfr. «Posologia/impiego»).

Uno studio di Fase I/II di sunitinib orale somministrato a 6 bambini e adolescenti di età compresa tra 13 e 16 anni affetti da GIST che avevano ricevuto sunitinib in base allo schema 4/2 a dosi comprese tra 15 mg/m²/d e 30 mg/m²/d ha evidenziato una stabilizzazione o una progressione della malattia in 3 pazienti su 6. Un paziente con GIST arruolato in un altro studio è stato trattato con una concentrazione di dose di 15 mg/m², senza prova di alcun beneficio.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale sunitinib viene assorbito per il 70% circa. Il T_max è pari a 6-12 ore. La somministrazione ripetuta determina un accumulo di 3-4 volte per sunitinib e di 7-10 volte per il suo principale metabolita attivo. Le concentrazioni steady state vengono raggiunte in 10-14 giorni. L'assunzione di cibo non ha alcun effetto sulla biodisponibilità di sunitinib.

Distribuzione

Il legame alle proteine plasmatiche di sunitinib e del suo principale metabolita attivo è pari al 95% e al 90%. Sunitinib presenta un elevato volume apparente di distribuzione (V/F) pari a 2'230 l. Non sono disponibili dati sul passaggio nel liquor.

Metabolismo

Sunitinib è metabolizzato dal CYP3A4 in un metabolita N-desetile. Nei test preclinici, questo metabolita ha mostrato la stessa attività biologica di sunitinib ed è responsabile del 23-37% dell'esposizione totale. Il metabolita è metabolizzato a sua volta dal CYP3A4. Si forma inoltre un metabolita N-ossido.

Eliminazione

Sunitinib e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente nelle feci (61%) e in minima parte attraverso i reni (16%). La clearance orale totale (CL/F) è pari a 34-62 l/h. L'emivita di eliminazione di sunitinib e di N-desetil sunitinib è pari a circa 40-60 h e 80-110 h.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non sono disponibili dati sulla farmacocinetica nei bambini <6 anni e nei pazienti geriatrici.

Disturbi della funzionalità epatica

Sunitinib e i suoi metaboliti principali vengono metabolizzati principalmente attraverso il fegato. L'esposizione sistemica in pazienti con insufficienza epatica lieve (classe Child-Pugh A) e moderata (classe Child-Pugh B) dopo una singola dose di sunitinib è risultata simile a quella nei pazienti con funzione epatica normale. Sunitinib non è stato studiato in pazienti con insufficienza epatica grave (classe Child-Pugh C).

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio in aperto a gruppi paralleli (n=24) è stata studiata la farmacocinetica in caso di insufficienza renale a seguito di una dose singola da 50 mg di sunitinib. In presenza di insufficienza renale grave, rispetto al gruppo con funzione renale normale l'esposizione sistemica di sunitinib è risultata inferiore del 14% e quella del metabolita attivo (N-desetil sunitinib) inferiore del 24%. Nei volontari con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi, rispetto al gruppo con funzione renale normale l'esposizione sistemica di sunitinib è risultata inferiore del 47% e quella del metabolita attivo inferiore del 31%. Sunitinib e il metabolita attivo non vengono eliminati mediante dialisi. Nei volontari con insufficienza renale terminale sottoposti a emodialisi, la clearance orale di sunitinib non legato è risultata due volte superiore.

Dati preclinici

Tossicità cronica

Gli studi di tossicità per somministrazione ripetuta condotti in ratti e scimmie, della durata fino a 9 mesi, e uno studio sulla cancerogenicità di 2 anni condotto in ratti hanno evidenziato gli effetti principali a carico dei seguenti organi bersaglio: tratto gastrointestinale (emesi e diarrea nelle scimmie), ghiandole surrenali (congestione e/o emorragia della corteccia surrenale in ratti e scimmie, con necrosi seguita da fibrosi nei ratti; degenerazione cistica nei ratti), sistema emolinfopoietico (ipocellularità del midollo osseo, incremento degli adipociti nelle regioni di ridotta densità cellulare nel midollo osseo e deplezione linfoide di timo, milza e linfonodi), pancreas esocrino (degranulazione delle cellule acinari con necrosi a cellule singole), ghiandole salivari (ipertrofia acinare), articolazioni ossee (ispessimento dell'epifisi), utero (atrofia), ovaio (riduzione dello sviluppo follicolare) e testicoli (atrofia tubulare). Ulteriori effetti osservati in altri studi sono stati l'aumento della matrice mesangiale e una nefropatia cronica progressiva (CPN), iperparatiroidismo e mineralizzazione dell'epitelio ghiandolare gastrico secondario alla CPN, emorragie nel tratto gastrointestinale e nella mucosa orale, ipertrofia delle cellule dell'ipofisi anteriore e un'aumentata incidenza di lesioni agli incisivi in fase di crescita. Si ritiene che le alterazioni dell'utero (atrofia dell'endometrio), della placca epifisaria (ispessimento epifisario o displasia della cartilagine) e degli incisivi in crescita siano correlati agli effetti farmacologici di sunitinib. La maggior parte di questi eventi sono regrediti a seguito della sospensione del trattamento per 2-6 settimane. La tossicità è aumentata con il numero di cicli di trattamento. L'esposizione corrispondente al livello in cui non sono osservabili effetti indesiderati (NOAEL, no-observed-adverse-effect level) nei ratti e nelle scimmie è stata inferiore all'esposizione sistemica nei pazienti.

Genotossicità

Il potenziale genotossico di sunitinib è stato studiato in vitro e in vivo. Sunitinib non ha mostrato effetti mutageni nei batteri (attivazione metabolica fornita dal fegato del ratto). Sunitinib non ha indotto aberrazioni cromosomiche strutturali nei linfociti del sangue periferico umano in vitro. Una poliploidia (aberrazioni nel numero dei cromosomi) è stata osservata nei linfociti del sangue periferico umano in vitro, sia in presenza sia in assenza di attivazione metabolica. Sunitinib non ha mostrato un effetto clastogenico nel midollo osseo del ratto in vivo. Il principale metabolita attivo non è stato valutato per il potenziale genotossico.

Cancerogenicità

Il potenziale cancerogeno di sunitinib è stato studiato in topi transgenici rasH2. A dosi orali ≥25 mg/kg/d somministrate per 1 o 6 mesi (7.3 volte l'AUC [area under the curve] riscontrata nei pazienti cui era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata di 50 mg) si sono osservati carcinomi gastroduodenali, un'aumentata incidenza di emoangiosarcoma della milza e dell'utero e/o iperplasia della mucosa gastrica. Non si sono osservate alterazioni proliferative in topi transgenici rasH2 a dosi di 8 mg/kg/d (0.7 volte l'AUC dei pazienti cui era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata).

In uno studio della durata di 2 anni sulla carcinogenicità nei ratti, si è verificato un aumento dell'incidenza di feocromocitomi benigni e maligni nei ratti maschi che avevano ricevuto 3 mg/kg/d per via orale per un anno (7.8 volte l'AUC dei pazienti cui era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata). Nei ratti si sono manifestati carcinomi del duodeno prossimale (circoscritti alla giunzione gastroduodenale e riguardanti principalmente le ghiandole di Brunner, ma anche l'epitelio della mucosa intestinale sovrastante) alla dose di 1 mg/kg/d nelle femmine e di 3 mg/kg/d nei maschi (0.9 e 7.8 volte l'AUC dei pazienti cui era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata). La maggior parte di tali carcinomi è stata rilevata tra il 394° e il 729° giorno di trattamento. Nei ratti maschi trattati con 3 mg/kg/d si sono osservate iperplasie nei seguenti tessuti: cellule produttrici di muco nello stomaco ghiandolare o nella midollare della ghiandola surrenale, nonché cellule principali della paratiroide responsabili della produzione del paratormone. I relativi intervalli di sicurezza sono stati 5.4-7.8 volte più elevati che nei pazienti cui era stata somministrata la dose giornaliera raccomandata. L'aumentata incidenza e/o intensità delle iperplasie/dei carcinomi osservati e delle alterazioni non neoplastiche negli animali di sesso maschile è stata accompagnata da un'esposizione sistemica del principale metabolita attivo di sunitinib fino a 2 volte superiore rispetto agli animali femmina. La rilevanza di tali osservazioni per l'essere umano non è chiara.

Tossicità per la riproduzione e lo sviluppo

Nei ratti maschi che avevano ricevuto dosi fino a 10 mg/kg/d per 58 giorni prima dell'accoppiamento con femmine non trattate non si è rilevato alcun effetto sulla capacità riproduttiva. La fertilità, l'accoppiamento, gli indici di concepimento e i parametri spermatici (morfologia, concentrazione e motilità) non sono stati influenzati da dosi ≤10 mg/kg/d. La dose da 10 mg/kg ha determinato un'AUC media pari a circa 25.8 volte l'esposizione sistemica in pazienti cui era stato somministrato un dosaggio di 50 mg/d. I ratti femmina hanno ricevuto dosi fino a 5 mg/kg/d per 14 giorni prima dell'accoppiamento con maschi non trattati. Negli animali che avevano ricevuto una dose ≤5 mg/kg/d non è stato evidenziato alcun effetto sulla capacità riproduttiva. La dose da 5 mg/kg ha portato a un'AUC media pari a circa 5 volte l'esposizione sistemica nei pazienti.

Nei ratti che avevano ricevuto una dose da 5 mg/kg/d si sono manifestate mortalità embrionale e anomalie dello sviluppo; la dose da 5 mg/kg ha portato a un'AUC media pari a circa 5.5 volte l'esposizione sistemica nei pazienti. Si sono osservati ritardi dell'ossificazione a un dosaggio di 3 mg/kg/d. L'esposizione a tale dosaggio era ancora 2.2 volte superiore all'esposizione sistemica nei pazienti. Nei conigli, l'esposizione a livello NOAEL è risultata nettamente inferiore all'esposizione nei pazienti.

Sunitinib è stato valutato in uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale in ratti in gravidanza a dosi di 0.3, 1.0 (esposizione [AUC] di 0.9 volte l'esposizione nell'uomo al dosaggio giornaliero raccomandato) e 3.0 mg/kg/d (esposizione [AUC] di 2.3 volte l'esposizione nell'uomo al dosaggio giornaliero raccomandato). L'aumento ponderale materno durante la gestazione e l'allattamento è risultato ridotto a dosi >1 mg/kg/d, ma non è stata osservata nessuna tossicità riproduttiva materna fino a 3 mg/kg/d. A un dosaggio di 3 mg/kg/d nei periodi pre e post svezzamento sono stati osservati pesi della prole ridotti; nessuna tossicità per lo sviluppo è stata osservata a dosaggi di 1 mg/kg/d.

Gli effetti sul sistema riproduttivo femminile sono stati studiati nell'ambito di uno studio tossicologico di 3 mesi sulla scimmia, dove a una dose di 12 mg/kg/d si sono osservate alterazioni ovariche (ridotto sviluppo follicolare). La dose da 12 mg/kg ha portato a un'AUC media pari a circa 5.1 volte l'esposizione sistemica nei pazienti. Si sono rilevate alterazioni dell'utero (atrofia dell'endometrio) a dosi ≥2 mg/kg/d. La dose da 2 mg/kg ha portato a un'AUC media pari a circa 0.4 volte l'esposizione sistemica nei pazienti. Gli effetti sull'utero e sull'ovaio sono stati riprodotti in uno studio di 9 mesi sulla scimmia a una dose di 6 mg/kg/d, dove, in aggiunta, si è manifestata anche atrofia vaginale. La dose da 6 mg/kg ha portato a un'AUC media pari a circa 0.8 volte l'esposizione sistemica nei pazienti.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperatura superiori a 25 °C e tenere fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

68094 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Stato dell'informazione

Maggio 2021

[Version 102 I]

Composition

Principes actifs

Sunitinibum.

Excipients

Contenu de la gélule: Cellulosum microcristallinum, Mannitolum, Carmellosum natricum conexum, Povidonum, Magnesii stearas.

L'enveloppe de la gélule: Gelatinum, Titanii dioxidum, Ferri oxidum nigrum (gélule de 25 mg et 50 mg uniquement), Ferri oxidum flavum (gélule de 25 mg et 50 mg uniquement), Ferri oxidum rubrum.

L'encre d'impression: Lacca, Titanii dioxidum, Propylenglycolum.

Gélule à 12.5 mg contient 0.42 mg de sodium.

Gélule à 25 mg contient 0.84 mg de sodium.

Gélule à 50 mg contient 1.68 mg de sodium.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Gélule.

Gélule à 12.5 mg: 1 gélule contient 12.5 mg de sunitinib. Gélule de couleur orange, portant l'inscription «12.5mg» en blanc.

Gélule à 25 mg: 1 gélule contient 25 mg de sunitinib. Gélule de couleur caramel et orange, portant l'inscription «25mg» en blanc.

Gélule à 50 mg: 1 gélule contient 50 mg de sunitinib. Gélule de couleur caramel, portant l'inscription «50mg» en blanc.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de patients atteints de carcinome rénal avancé et/ou métastatique (RCC).

Traitement de patients atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales malignes (GIST) en cas de résistance ou d'intolérance à l'imatinib.

Traitement de patients atteints de carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique (pancreatic NET).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des tumeurs.

GIST et RCC

La dose recommandée est de 50 mg une fois par jour pendant 4 semaines, suivie d'une pause de 2 semaines (schéma 4/2).

Pancreatic NET

La dose recommandée est de 37.5 mg une fois par jour sans pause (continuous daily dosing).

En fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles, la dose devra être modifiée par paliers de 12.5 mg ou une interruption du traitement devra être envisagée. En cas de GIST et de RCC, la dose peut être augmentée jusqu'à 75 mg ou réduite jusqu'à 25 mg. En cas de pancreatic NET, la dose maximale s'élève à 50 mg par jour.

La dose pourra être légèrement modifiée en raison d'interactions médicamenteuses (voir «Interactions»).

Sunitinib Mylan peut être pris avec ou indépendamment des repas. Les gélules ne doivent pas être sucées, croquées ou mâchées ni ouvertes.

Si la prise d'une gélule a été oubliée, le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire. Il prendra comme d'habitude la dose prescrite le jour suivant.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire lors de l'utilisation du sunitinib chez les patients atteints de troubles légers (Child-Pugh A) ou modérés (Child-Pugh B) de la fonction hépatique. Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (Child-Pugh C) et ne devra donc être utilisé qu'avec prudence chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune adaptation de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à sévère ainsi que chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale. L'exposition est diminuée de moitié env. chez les patients dialysés. L'efficacité clinique n'a pas été étudiée dans ce groupe de patients.

Patients âgés

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients âgés (>65 ans).

Enfants et adolescents

La sécurité d'emploi et l'efficacité de Sunitinib Mylan n'ont pas été suffisamment étudiées chez les patients de <18 ans. Les données actuellement disponibles sont rapportées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets» mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Administration en cas de prise simultanée d'inducteurs/d'inhibiteurs du CYP3A4

Ajustement de la dose, voir «Interactions»

Contre-indications

Hypersensibilité au sunitinib ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Mises en garde et précautions

Le sunitinib doit être administré uniquement avec une grande prudence en cas d'utilisation simultanée d'inducteurs ou d'inhibiteurs du CYP.

Fonction cardiaque

Des événements cardiovasculaires, parfois d'issue fatale, dont une insuffisance cardiaque, une ischémie myocardique, un infarctus du myocarde et une cardiomyopathie, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Chez les patients présentant un risque de tels événements ou ayant des antécédents correspondant à ces événements, le sunitinib doit être utilisé avec prudence. Chez environ 2% des patients atteints de GIST, une diminution cliniquement pertinente de la fraction d'éjection du ventricule gauche (FEVG ≥20% avec baisse en dessous des limites normales) a été observée. Dans l'étude sur le carcinome rénal, 27% des patients sous sunitinib et 15% des patients sous interféron alpha [IFN-α] ont présenté une FEVG en dessous des limites normales. Cette baisse n'a en général pas nécessité l'interruption du traitement et la situation s'est souvent rétablie à la poursuite du traitement. La cause à l'origine de la baisse de la FEVG est pour l'instant inconnue.

Une insuffisance cardiaque a été observée chez 0.7% des patients sous traitement par sunitinib et chez 1% des patients atteints de GIST sous traitement par placebo. Un patient (1.2%) atteint d'un pancreatic NET et traité par le sunitinib a souffert d'une insuffisance cardiaque mortelle liée au traitement. Les patients ayant présenté des événements cardiaques au cours des 12 mois précédant les études cliniques sur le sunitinib en ont été exclus. Ces événements comprenaient l'infarctus du myocarde (dont l'angor grave/instable), les chirurgies de pontage des artères coronaires ou périphériques, l'insuffisance cardiaque symptomatique, l'accident cérébrovasculaire ou l'accident ischémique transitoire ainsi que l'embolie pulmonaire. Dans de telles situations, le médecin devra mettre en balance ce risque et le bénéfice potentiel du médicament. Il est recommandé, comme pendant les études cliniques, de contrôler régulièrement la fonction cardiaque avant le début du traitement et pendant le traitement. Une grande prudence est de rigueur lors du traitement de patients avec insuffisance cardiaque de la classe ≥2 selon la NYHA. Si des signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée apparaissent, il est recommandé d'arrêter la prise de sunitinib. Chez les patients exempts de signes cliniques d'insuffisance cardiaque décompensée mais présentant une fraction d'éjection <50% et une baisse >20% par rapport à la valeur de départ, la prise de sunitinib doit être interrompue et/ou la dose doit être réduite.

Allongement du QT

Selon des données provenant d'études cliniques et non cliniques (in vitro et in vivo) utilisant des doses supérieures aux doses humaines recommandées, des indices montrent que le sunitinib a le potentiel d'inhiber la repolarisation cardiaque (allongement de l'intervalle QTc).

Sur 450 patients présentant des tumeurs solides, un allongement de l'intervalle QTc supérieur à 500 msec s'est produit chez 0.5% des patients et des modifications supérieures à 60 msec chez 1.1%. Ces deux paramètres ont été considérés comme potentiellement significatifs. Le sunitinib a allongé l'intervalle QTcF (correction de Fridericia) à une concentration égale environ au double de la concentration thérapeutique. Une augmentation du rapport QT/QTc de grade supérieur au grade 2 n'a été observée chez aucun patient. L'allongement de l'intervalle QT peut augmenter le risque d'arythmies ventriculaires, y compris de torsades de pointes. À ce jour, un seul cas de torsade de pointes a été observé chez un patient traité par le sunitinib. La prudence est de rigueur lors du traitement par le sunitinib chez les patients présentant un allongement de l'intervalle QT à l'anamnèse, une affection cardiaque préexistante significative, une bradycardie ou des troubles électrolytiques et en cas de comédication par des antiarrythmiques ou autres médicaments susceptibles d'allonger l'intervalle QT.

Hémorragies

Des événements hémorragiques, parfois d'issue fatale, dont des hémorragies du tractus gastro-intestinal, des voies respiratoires, des voies urinaires et du cerveau ainsi que des hémorragies tumorales, ont été observés pendant le traitement par le sunitinib. Les saignements de nez ont été l'effet indésirable hémorragique le plus fréquent. Ils représentaient environ la moitié des événements hémorragiques chez les patients présentant des tumeurs solides.

Des hémorragies tumorales liées au traitement sont survenues chez environ 2% des patients avec GIST. Elles peuvent survenir de manière soudaine.

Des hémorragies ont été observées chez 18% des patients prenant du sunitinib en tant que traitement des GIST et chez 17% des patients sous placebo. 39% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un carcinome rénal ont présenté des hémorragies, contre 11% des patients sous IFN-α. Dix-sept (4.5%) patients sous sunitinib ont présenté des hémorragies de grade 3-4, contre cinq (1.7%) sous IFN-α. 21.7% des patients ayant reçu du sunitinib pour le traitement d'un pancreatic NET ont présenté des hémorragies (sans tenir compte des épistaxis), contre 9.85% des patients sous placebo.

Les paramètres de la coagulation doivent être étroitement surveillés chez les patients sous anticoagulants.

Evénements thromboemboliques veineux (ETV)

Chez 3.0% des patients atteints de GIST ou de RCC non traité auparavant, des événements thromboemboliques veineux associés au traitement sont survenus. Chez environ 2.2% des patients présentant des tumeurs solides, on a signalé une embolie pulmonaire sous traitement par sunitinib.

Anévrismes et dissections artérielles

Chez les patients avec ou sans hypertension, l'utilisation d'inhibiteurs de la voie du VEGF peut favoriser la formation d'anévrismes et/ou de dissections artérielles. Avant le début du traitement par Sunitinib Mylan, il convient d'évaluer ce risque avec précaution chez les patients présentant des facteurs de risque tels que de l'hypertension ou des antécédents d'anévrisme.

Vaisseaux sanguins/Microangiopathie thrombotique

Au cours d'études cliniques et pendant l'expérience post-marketing, une microangiopathie thrombotique, y compris un purpura thrombotique thrombocytopénique et un syndrome hémolytique et urémique ont été observés dans de rares cas au cours du traitement par le sunitinib (en monothérapie ou en association avec du bévacizumab). Ceux-ci ont parfois mené à une insuffisance rénale ou ont eu une issue fatale. Le traitement par le sunitinib doit être interrompu chez des patients qui développent une microangiopathie thrombotique. Une disparition des effets d'une microangiopathie thrombotique a été observée après l'arrêt du traitement. La reprise du traitement après la disparition des troubles est laissée à l'appréciation du médecin traitant.

Hypertension

Une hypertension liée au traitement est apparue très souvent. Une interruption momentanée du traitement est recommandée chez les patients dont l'hypertension grave ne peut pas être traitée par des médicaments. Le traitement peut reprendre dès que l'hypertension est contrôlée de manière adéquate.

Fonction thyroïdienne

Une hypothyroïdie a souvent été observée lors d'un traitement par le sunitinib. Des cas d'hyperthyroïdie, en partie suivie d'une hypothyroïdie, sont également survenus. Une évaluation de la fonction thyroïdienne est donc recommandée avant et pendant le traitement. En outre, lors du traitement par sunitinib, il convient de surveiller étroitement les patients pour repérer tout symptôme de dysfonctionnement de la thyroïde. Chez les patients atteints d'un trouble de la fonction thyroïdienne, celui-ci doit être compensé avant le traitement par le sunitinib.

Myélosuppression

Une neutropénie et une thrombopénie de grade 3-4 ont été observées sous traitement par sunitinib. Quelques cas d'hémorragies à l'issue fatale associées à une thrombopénie ont été observés. Une numération sanguine complète doit être effectuée au début de chaque cycle de traitement; selon l'ampleur de la myélosuppression, le traitement sera si nécessaire reporté.

Système nerveux central

Des cas de thromboembolies artérielles, en partie d'issue fatale, sont survenus au cours du traitement par le sunitinib, les accidents vasculaires cérébraux, les accidents ischémiques transitoires et les infarctus cérébraux ayant été les événements plus fréquents. Le risque est accru en raison de l'affection maligne, de l'âge avancé et de la présence d'autres facteurs de risque. On ne peut cependant pas exclure un rôle causal du sunitinib.

Crises convulsives

Sous traitement par sunitinib, des convulsions ont été rapportées chez des patients présentant des métastases cérébrales documentées radiologiquement. En outre, quelques cas de convulsions (<1%), dont certains fatals, associées à des signes radiologiques d'un syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS) ont été rapportés. Les patients présentant des crises convulsives et des signes ou des symptômes suggérant un RPLS (par ex. hypertension, céphalées, diminution de l'attention, altération des fonctions mentales et perte de la vision y compris cécité corticale) doivent être placés sous surveillance médicale, notamment sous surveillance de l'hypertension. Un arrêt passager du sunitinib est recommandé. Après la disparition des troubles, la reprise du traitement pourra être laissée à l'appréciation du médecin traitant.

Complications gastro-intestinales

Chez les patients traités par sunitinib pour des tumeurs malignes intra-abdominales, des complications gastro-intestinales graves, comprenant des perforations gastro-intestinales, sont survenues et quelques-unes étaient d'issue fatale.

Pancréas

Des pancréatites ont été rapportées dans des études cliniques sur le sunitinib. Une augmentation des taux de lipase et d'amylase a été observée sous sunitinib. Cette augmentation était généralement passagère et sans symptômes de pancréatite. L'apparition de symptômes de pancréatite implique l'arrêt du traitement par sunitinib, l'observation et, si nécessaire, le traitement symptomatique des patients.

Foie

Une hépatotoxicité a été observée au cours du traitement par le sunitinib. Des cas d'insuffisance hépatique, en partie d'issue fatale, sont survenus chez <1% des patients traités par le sunitinib. Il est donc recommandé de surveiller la fonction hépatique (alanine aminotransférase ALAT, aspartate aminotransférase ASAT, bilirubine) avant le début du traitement, au cours de chaque cycle thérapeutique ainsi que chaque fois qu'il existe une indication clinique. En cas d'insuffisance hépatique sévère (grade 3 ou 4), un arrêt passager du traitement est recommandé. Le traitement doit être interrompu si celle-ci ne régresse pas.

Surrénales

Chez l'animal ont été observées des hémorragies de la glande corticosurrénale (voir «Données précliniques»). Dans le cadre des essais cliniques, un test de stimulation d'ACTH a été régulièrement effectué; il s'est révélé anormal dans des cas isolés. Aucun signe clinique de la maladie d'Addison n'a été observé. La survenue d'une hyponatrémie est rare. L'apparition de signes d'une insuffisance corticosurrénale doit être soigneusement observée avant et pendant le traitement.

Reins et voies urinaires

Des cas de protéinurie et de rares cas de syndrome néphrotique sont survenus pendant le traitement par le sunitinib. Il est recommandé de procéder à un examen d'urine avant et régulièrement pendant le traitement. Les risques de la poursuite du traitement par le sunitinib chez les patients présentant une protéinurie modérée à sévère n'ont pas fait l'objet d'études systématiques. Le traitement doit être interrompu en cas de syndrome néphrotique.

Hypoglycémie

Sous traitement par sunitinib, des cas d'hypoglycémie sont apparus, dont certains cliniquement symptomatiques. Afin de réduire le risque d'hypoglycémie, les glycémies des patients diabétiques doivent être mesurées régulièrement, car la posologie de l'insuline ou des antidiabétiques oraux doit potentiellement être adaptée.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

De rares cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse avec ou sans insuffisance rénale aiguë sont survenus lors du traitement par sunitinib, quelques-uns d'issue fatale. Les patients présentant de symptômes de toxicité musculaire doivent être traités conformément aux standards médicaux habituels.

Modifications cutanées

Il convient d'informer les patients d'une éventuelle coloration de la peau en raison de la couleur du médicament (jaune), ou d'une éventuelle dépigmentation des cheveux ou de la peau pendant le traitement par sunitinib. D'autres effets cutanés peuvent être les suivants: sécheresse, épaississement ou fissures de la peau, ampoules ou éruptions cutanées occasionnelles sur la paume des mains ou la plante des pieds.

Quelques rares cas de pyoderma gangraenosum généralement réversibles à l'arrêt du médicament ont été rapportés. Des rares cas de réactions cutanées sévères ont été rapportés, notamment des cas d'érythème polymorphe (EP) et des cas suggérant un syndrome de Stevens-Johnson (SSJ, dont certains cas d'issue fatale) ou une nécrolyse épidermique toxique (NET). En cas d'apparition de signes ou de symptômes de SSJ, de NET ou d'EP (par ex. rash cutané évolutive, souvent accompagné d'ampoules ou de lésions muqueuses), le traitement par sunitinib doit être interrompu. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement ne doit pas être réintroduit. Dans certains cas de suspicion d'EP, la réintroduction du sunitinib à dose plus faible après la disparition de la réaction a été bien tolérée. Certains de ces patients ont également reçu un traitement concomitante par corticostéroïdes ou antihistaminiques.

Interventions chirurgicales

Des cas de troubles de la cicatrisation sont survenus au cours du traitement par le sunitinib. Par mesure de précaution, il convient donc d'interrompre passagèrement le traitement par le sunitinib avant une intervention chirurgicale majeure. L'expérience clinique concernant le moment de la reprise du traitement étant limitée, cette décision devra être prise sur la base de l'évaluation clinique du rétablissement postopératoire.

Ostéonécrose de la mâchoire

Des cas d'ostéonécrose de la mâchoire (ONJ, osteonecrosis of the jaw) ont été rapportés au cours du traitement par le sunitinib. La majorité des cas sont survenus chez des patients qui avaient auparavant reçu ou qui reçoivent un traitement associé par des bisphosphonates par voie i.v., pour lesquels un risque d'ostéonécrose de la mâchoire a été identifié. La prudence est donc recommandée lorsque le sunitinib et les bisphosphonates i.v. sont administrés simultanément ou l'un après l'autre.

Les interventions dentaires invasives sont également identifiées comme facteur de risque. Avant le traitement par le sunitinib, un examen dentaire et une restauration dentaire préventive appropriée doivent donc être envisagés. Il faut dans la mesure du possible éviter toute intervention dentaire invasive chez les patients traités actuellement ou auparavant par des bisphosphonates par voie i.v.

Syndrome de lyse tumorale (SLT)

De rares cas de syndrome de lyse tumorale, en partie d'issue fatale, ont été observés au cours du traitement par le sunitinib. Les patients à risque sont ceux présentant une charge tumorale élevée avant le début du traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et traités en fonction de la nécessité clinique.

Fasciite nécrosante

Sous traitement par sunitinib, de rares cas de fasciite nécrosante ont été observés, y compris du périnée, dont quelques-uns d'issue fatale. Chez les patients qui développent une fasciite nécrosante, il faut arrêter le traitement par sunitinib et entreprendre immédiatement un traitement approprié.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par gélule, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Inhibiteurs du CYP3A4

L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à du kétoconazole, un inhibiteur du CYP3A4, a provoqué chez les volontaires sains une augmentation de la C_max du sunitinib de 59% et de son AUC_0-∞ de 74%. L'administration concomitante de sunitinib et d'autres inhibiteurs du CYP3A4 tels que l'itraconazole, le voriconazole, l'érythromycine, la clarithromycine, les inhibiteurs de la protéase, la cimétidine, le diltiazem, les antidépresseurs (par ex. sertraline, paroxétine, venlafaxine) et le jus de pamplemousse pourrait également augmenter les concentrations de sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sunitinib Mylan sera réduite respectivement à 37.5 mg (GIST et RCC) et à 25 mg (pancreatic NET).

Inducteurs du CYP3A4

L'administration d'une dose unique de sunitinib simultanément à de la rifampicine, un inducteur du CYP3A4, a provoqué chez des volontaires sains une baisse de la C_max du sunitinib de plus de 56% et de son AUC_0-∞ de 78%. L'administration concomitante de sunitinib et de rifampicine ou d'autres inducteurs du CYP3A4 comme la dexaméthasone, la phénytoïne, la carbamazépine, le phénobarbital ou les produits à base de millepertuis (Hypericum perforatum) pourrait annuler l'effet du sunitinib et doit donc être évitée. Si une telle comédication s'avère nécessaire, la dose de Sunitinib Mylan sera augmentée par paliers de 12.5 mg jusqu'à respectivement 75 mg (GIST et RCC) et 62.5 mg (pancreatic NET) après évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. La dose de Sunitinib Mylan sera réduite lors de l'arrêt de la comédication.

Inhibiteurs de la glycoprotéine P

Aucune étude clinique avec les inhibiteurs de la PgP n'est disponible. La prudence est de rigueur en cas d'administration simultanée de sunitinib et d'inhibiteurs de la PgP, car des données in vitro laissent supposer que le taux de sunitinib peut augmenter.

La prudence est de rigueur lors de l'association de Sunitinib Mylan et d'autres médicaments présentant un potentiel proarythmique, tels que quinidine, disopyramide, sotalol, halopéridol, rispéridone, indapamide et flécaïnide.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune étude n'a été effectuée chez les femmes enceintes.

Le sunitinib a été administré à des rates et à des lapines en gestation pendant l'organogenèse; des effets négatifs sur le développement fœto-embryonnaire sont apparus (voir «Données précliniques»). L'angiogenèse est une composante essentielle du développement embryonnaire et fœtal. Son inhibition par le sunitinib peut donc avoir des conséquences néfastes sur la grossesse. Le sunitinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf si l'indication est impérative. Chez les femmes en âge de procréer, une contraception efficace doit être utilisée pendant le traitement par le sunitinib. Si le sunitinib est utilisé au cours de la grossesse ou si une grossesse survient en cours de traitement, la patiente doit être informée du risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

Le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait des rates allaitantes. On ignore si le sunitinib et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel humain. Les femmes doivent renoncer à allaiter pendant le traitement par le sunitinib.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à conduire des véhicules ou à utiliser des machines n'ont pas fait l'objet d'études. Les patients doivent être informés que le traitement par le sunitinib peut provoquer des vertiges, des nausées et des vomissements.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants proviennent d'études cliniques menées chez plus de 7'000 patients (RCC, GIST, pancreatic NET) ainsi que de l'expérience post-marketing.

Les effets indésirables graves les plus importants (dans certains cas d'évolution fatale) sous traitement par le sunitinib sont: infections, insuffisance cardiaque, hémorragies (par ex. des voies respiratoires, du tractus gastro-intestinal, des tumeurs, des voies urinaires ou du cerveau), embolie pulmonaire, perforation gastro-intestinale, insuffisance hépatique, insuffisance rénale et fistule. Une torsade de pointes est apparue chez un patient.

Les effets indésirables les plus fréquents sont: fatigue, affections gastro-intestinales (par ex. diarrhée, nausée, stomatite, dyspepsie et vomissements), infections, appétit diminué, dysgueusie, hypertension, érythrodysesthésie palmo-plantaire, inflammation muqueuse, altération de la couleur cutanée, œdème, rash.

Fatigue, érythrodysesthésie palmo-plantaire, infections, hypertension et neutropénie étaient les événements indésirables de degré de sévérité 3 les plus fréquents. L'événement indésirable le plus fréquent de grade maximal 4 était la thrombopénie.

Les effets indésirables apparus au cours des programmes d'études cliniques RCC, GIST et pancreatic NET (en monothérapie) sont répertoriées ci-dessous, indépendamment de leur cause, selon les classes d'organes et la fréquence, en tenant compte des définitions suivantes: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1'000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1'000), «très rares» (<1/10'000).

«Expérience post-marketing»: Les données concernant l'expérience post-marketing décrivent les effets indésirables survenus dans le monde entier qui ont été notifiés spontanément, décrits dans la littérature ou déclarés par les autorités. L'expérience post-marketing comprend les événements indésirables et inattendus qui, indépendamment de leur causalité, se sont produits après l'utilisation du sunitinib.

Infections et infestations

Très fréquents: Infections graves (41.5%, 7.4% de grade 3, 1.2% de grade 4, avec ou sans neutropénie), dans quelques cas d'évolution fatale. Les infections le plus fréquemment observées étaient similaires à celles qu'on observe typiquement chez les patients atteints d'un cancer, par ex. des infections respiratoires (par ex. pneumonie, bronchite), urinaires, cutanées (par ex. cellulite), des abcès (par ex. oraux, génitaux, ano-rectaux, cutanés, des extrémités, viscéraux) et une septicémie/un choc septique. Les infections peuvent être bactériennes (par ex. intra-abdominales, ostéomyélite), virales (par ex. nasopharyngite, herpès oral) ou fongiques (par ex. candidose orale ou œsophagienne).

Expérience post-marketing: rares cas de fasciite nécrosante (y compris des cas impliquant le périnée), dont quelques-uns d'évolution fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: anémie (23.9%, 6.5% de grade 3, 1.4% de grade 4), thrombopénie (22.0%, 6.5% de grade 3, 1.6% de grade 4), neutropénie (17.2%, 6.8% de grade 3, 0.6% de grade 4), leucopénie (10.2%, 2.0% de grade 3, 0.1% de grade 4).

Fréquents: lymphopénie.

Occasionnels: neutropénie fébrile.

Rares: microangiopathie thrombotique (y compris purpura thrombotique thrombocytopénique et syndrome hémolytique et urémique, voir «Mises en garde et précautions»).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: hypersensibilité.

Rares: angioœdème.

Affections endocriniennes

Très fréquents: hypothyroïdie (12.5%).

Occasionnels: hyperthyroïdie (voir «Mises en garde et précautions»), TSH sanguine augmentée.

Rares: thyroïdite.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: appétit diminué (37.2%).

Fréquents: déshydratation, hypoglycémie, hyperuricémie, poids diminué.

Occasionnels: sodium sanguin diminué.

Rares: syndrome de lyse tumorale (dont quelques-uns d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).

Affections psychiatriques

Très fréquents: insomnie (10.7%).

Fréquents: dépression.

Affections du système nerveux

Très fréquents: dysgueusie (28.8%), céphalée (19.8%).

Fréquents: sensation vertigineuse, paresthésie.

Occasionnels: accident cérébrovasculaire (y compris des cas d'évolution fatale), accident ischémique transitoire, hémorragie cérébrale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).

Rares: infarctus cérébral, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible.

Expérience post-marketing: cas d'agueusie.

Affections oculaires

Fréquents: augmentation de la sécrétion lacrymale, œdème périorbitaire, œdème palpébral.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie, fraction d'éjection ventriculaire gauche diminuée, ischémie myocardique (y compris des cas d'évolution fatale), voir «Mises en garde et précautions»).

Occasionnels: infarctus du myocarde (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), insuffisance cardiaque (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance cardiaque congestive, intervalle QT prolongé à l'électrocardiogramme, cardiomyopathie (y compris des cas d'évolution fatale), insuffisance ventriculaire gauche, créatine phosphokinase MB sanguine augmentée et troponine I augmentée.

Rares: torsade de pointes.

Affections vasculaires

Très fréquents: hypertension (28.0%, 7.1% de grade 3, 0.2% de grade 4).

Fréquents: événement thromboembolique.

Occasionnels: hémorragie tumorale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), anévrismes et dissections artérielles.

Expérience post-marketing: thromboembolie artérielle (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»).

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquents: dyspnée (20.3%, y compris dyspnée d'effort), épistaxis (15.2%).

Fréquents: douleur oropharyngée (y compris douleur pharyngolaryngée), hémoptysie (y compris hémorragie pulmonaire; cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), épanchement pleural (y compris des cas d'évolution fatale), embolie pulmonaire (y compris des cas d'évolution fatale).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (52.4%, 6.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), nausée (42.7%, 3.5% de grade 3, <0.1% de grade 4), vomissement (34.0%, 4.0% de grade 3, 0.2% de grade 4), douleur abdominale (30.4%, 5.7% de grade 3, 0.5% de grade 4; y compris douleur abdominale haute et douleur abdominale basse), stomatite (28.3%), constipation (23.2%), dyspepsie (22.0%).

Fréquents: douleur buccale, flatulence, bouche sèche, reflux gastro-œsophagien, distension abdominale, glossodynie, saignement gingival, œsophagite, hémorragie gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale, voir «Mises en garde et précautions»), lipase augmentée, amylase augmentée.

Occasionnels: pancréatite, perforation gastro-intestinale (y compris des cas d'évolution fatale).

Expérience post-marketing: cas de fistule (entérocutanées, anales, gastro-intestinales), en partie associées à une nécrose tumorale et/ou une régression, dans certains cas d'évolution fatale.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: cholécystite, principalement non liée à des calculs, insuffisance hépatique (y compris des cas d'évolution fatale).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: érythrodysesthésie palmo-plantaire (27.9%; 7.7% de grade 3, <0.1% de grade 4), altération de la couleur cutanée (24.8%, y compris coloration jaune de la peau et trouble pigmentaire), rash (22.4%), couleur des cheveux ou des poils modifiée (12.1%), sécheresse cutanée (11.3%).

Fréquents: alopécie, érythème, prurit, exfoliation cutanée, bulle, lésion de la peau, réaction cutanée, trouble unguéal.

Occasionnels: dermatite exfoliatrice.

Rares: syndrome de Stevens-Johnson, érythème polymorphe (voir «Mises en garde et précautions»).

Expérience post-marketing: rares cas de nécrolyse épidermique toxique, de Pyoderma gangraenosum (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquents: extrémités douloureuses (17.4%), arthralgie (14.4%).

Fréquents: myalgie.

Occasionnels: créatinine phosphokinase sanguine augmentée, ostéonécrose de la mâchoire (ONJ). (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque d'ONJ, notamment une exposition à des bisphosphonates par voie i.v. et/ou des antécédents d'affections dentaires qui avaient nécessité une intervention dentaire invasive (voir «Mises en garde et précautions»), fistule (y compris des cas d'évolution fatale).

Rares: cas de myopathie et/ou de rhabdomyolyse, dans certains cas associés à une insuffisance rénale aiguë, dans certains cas d'évolution fatale. (La plupart de ces patients présentaient des facteurs de risque préexistants et/ou recevaient une médication associée mise en rapport avec ces effets indésirables.)

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: insuffisance rénale (y compris des cas d'évolution fatale), chromaturie, protéinurie.

Occasionnels: atteinte de la fonction rénale, hémorragie des voies urinaires (voir «Mises en garde et précautions»).

Rares: syndrome néphrotique (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue (66.7%, 17.0% de grade 3, 1.2% de grade 4; y compris asthénie), inflammation muqueuse (27.1%), œdème (24.2%, y compris œdème de la face et œdème périphérique), fièvre (17.6%).

Fréquents: douleur thoracique, frissons, syndrome grippal.

Sécurité à long terme chez les patients atteints de RCC

La sécurité à long terme du sunitinib chez les patients atteints d'un RCC métastatique a été analysée dans plusieurs études cliniques. L'analyse finale a pris en compte 5'739 patients, parmi lesquels 807 (14%) avaient reçu le traitement pendant ≥2 à 6 ans. La prolongation du traitement par sunitinib n'était pas associée à des effets indésirables liés au traitement d'un nouveau type ou plus sévères et, sauf en cas d'hypothyroïdie, la toxicité n'était pas cumulative.

Enfants et adolescents

Les données sur la sécurité d'emploi du sunitinib proviennent de trois études de phase I/II décrites ci-dessous, dans lesquelles 63 enfants et adolescents ont été traités par sunitinib, ainsi que de publications.

Tous les sujets ont présenté des effets indésirables, dont la plupart étaient graves (grade ≥3) et comprenaient des réactions toxiques cardiaques. Les effets indésirables les plus fréquents étaient la toxicité gastro-intestinale, la diminution du nombre de leucocytes, la neutropénie, la fatigue, les céphalées et l'augmentation de l'ALAT. Le risque d'effets indésirables cardiaques semblait plus élevé chez les patients pédiatriques ayant déjà reçu une radiothérapie cardiaque ou des anthracyclines que chez ceux qui n'en avaient jamais reçu.

Dans une étude portant sur des patients atteints de tumeurs du SNC, des hémorragies intracrâniennes sont survenues chez 3 patients [10.3%].

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage de sunitinib, il n'existe pas d'antidote. Des cas de surdosage ont été rapportés; certains cas étaient associés à des effets indésirables correspondant au profil de sécurité connu du sunitinib.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01EX01

Mécanisme d'action

Pharmacodynamique

Le sunitinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase de divers récepteurs, notamment PDGFRα et PDGFRβ, VEGFR1-3, KIT, FLT3, CSF-1R et RET. L'inhibition de l'activité de la tyrosine kinase au niveau de ces récepteurs tyrosine kinase a été prouvée in vitro. Le sunitinib a inhibé la croissance tumorale dans différents modèles de tumeur chez les rongeurs. De plus, l'angiogenèse tumorale dépendant du PDGFRβ et du VEGFR2 a été inhibée. Sur la base des données précliniques, une concentration plasmatique d'au moins 50 ng/ml a été définie comme concentration cible.

Efficacité clinique

Tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST)

Une étude de phase III randomisée, contrôlée par placebo et à double insu a été conduite chez 312 patients avec GIST qui n'avaient pas toléré l'imatinib ou dont la tumeur avait continué à progresser pendant ou après le traitement par imatinib. Ces patients ont reçu soit 50 mg de sunitinib, soit un placebo (207 patients ont reçu sunitinib, 105 patients un placebo). Le critère d'évaluation principal de l'étude était le temps jusqu'à la progression (time to progression = TTP). Le TTP médian pour sunitinib a été de 28.9 semaines (intervalle de confiance [IC] à 95% 21.3, 34.1) et de 27.3 semaines (IC à 95% 16.0, 32.1) dans une revue indépendante et était donc statistiquement supérieur au TTP pour le placebo qui était de 5.1 semaines (IC à 95% CI 4.4, 10.1) d'après l'évaluation des médecins investigateurs et de 6.4 semaines (IC à 95% 4.4, 10.0) dans la revue indépendante. Le taux de survie global était statistiquement favorable à sunitinib (Hazard Ratio: 0.49, IC à 95% 0.29, 0.83).

Après l'évaluation intermédiaire de l'efficacité et de la tolérance, il a été procédé à une levée de l'aveugle, sur la recommandation du Data Monitoring Boards, et un traitement en ouvert par le sunitinib a été proposé aux patients du bras placebo. Au total, 255 patients ont reçu sunitinib durant la phase de traitement en ouvert, dont 99 avaient été traités auparavant par le placebo. L'analyse des critères d'évaluation principaux et secondaires dans la phase ouverte a confirmé les résultats de l'évaluation intermédiaire.

Carcinome rénal métastatique (RCC)

Dans une étude comparative et randomisée de phase III, 750 patients atteints de carcinome rénal localement avancé ou métastatique ont été traités soit par 50 mg de sunitinib par jour pendant 4 semaines suivies de 2 semaines de pause (6 cycles), soit par l'IFN-α par voie s.c. pendant 3 jours non consécutifs par semaine (dose journalière de 3 millions d'UI pendant la première semaine, de 6 millions d'UI pendant la deuxième semaine et de 9 millions d'UI à partir de la troisième semaine). 90% des patients avaient eu une néphrectomie partielle ou totale. La durée moyenne du traitement a été de 11.1 mois (fourchette: 0.4-46.1) pour sunitinib et de 4.1 mois (fourchette: 0.1-45.6) pour l'IFN-α.

Un avantage statistiquement significatif quant au critère d'évaluation primaire (Progression Free Survival, PFS), la survie sans progression, s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport à l'IFN-α (Hazard Ratio 0.42 [IC 95% 0.32, 0.54; p<0.001]), à savoir une survie de 47.3 semaines versus 22 semaines. Le taux de réponse a été de 27.5% vs 5.3%. Un avantage en faveur du sunitinib a aussi été constaté quant à la survie globale (Overall Survival, OS), avec un Hazard Ratio de 0.65 (IC à 95% 0.45, 0.94; p<0.02). L'expérience est limitée chez les patients non néphrectomisés.

Carcinome neuro-endocrine du pancréas (pancreatic NET)

171 patients atteints d'un carcinome neuro-endocrine du pancréas, non résécable, bien différencié, avancé et/ou métastatique et ayant présenté une progression dans les 12 derniers mois, ont été inclus dans une étude en double aveugle, contrôlée par placebo. La moitié des patients avaient des tumeurs non fonctionnelles; les tumeurs fonctionnelles étaient principalement des gastrinomes, mais aussi des insulinomes, des glucagonomes, des vipomes et autres. Le statut de performance ECOG était compris entre 0 et 1. Des métastases ont été retrouvées chez 95% des patients. La durée depuis le diagnostic était en moyenne de 2.4 ans. Les patients ont été traités par 37.5 mg de sunitinib par jour ou par un placebo jusqu'à la progression. En cas de progression, il a été procédé à une levée de l'aveugle et le traitement a été poursuivi par le sunitinib. Sur la recommandation du Data Monitoring Board, l'étude a été clôturée lors de l'atteinte de l'objectif de l'étude.

Concernant le critère d'évaluation principal (PFS), un avantage significatif s'est dégagé en faveur du sunitinib par rapport au placebo, à savoir une PFS médiane de 11.4 mois vs. 5.5 mois (HR 0.418 (IC à 95% 0.263, 0.662), p=0.0001, un taux de réponse objective (Objective Response Rate, ORR) de 9.3% vs. 0% et un hazard ratio de 0.409 (IC à 95% 0.187, 0.894), p=0.02, concernant la survie globale.

Enfants et adolescents

L'expérience de l'utilisation du sunitinib chez les patients pédiatriques est limitée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Une étude de phase I/II sur le sunitinib administré par voie orale à 6 enfants et adolescents atteints de tumeurs stromales gastrointestinales (GIST), âgés de 13 à 16 ans, qui ont reçu du sunitinib selon le schéma 4/2 à des doses comprises entre 15 mg/m²/j et 30 mg/m²/j a révélé une stabilisation ou une progression de la maladie chez 3 patients sur 6. Un patient atteint de GIST recruté dans une autre étude a été traité à une concentration de 15 mg/m² sans aucune preuve d'effet bénéfique.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale, le sunitinib est absorbé à raison d'environ 70%. Le T_max est de 6-12 heures. L'administration multiple conduit à une accumulation du sunitinib d'un facteur 3-4 et d'un facteur 7-10 pour le métabolite primaire actif. Les concentrations à l'état d'équilibre sont atteintes en 10-14 jours. La prise de nourriture n'influence pas la biodisponibilité du sunitinib.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques est de 95% pour le sunitinib et de 90% pour son métabolite primaire actif. Le sunitinib a un grand volume apparent de distribution (V/F) de 2'230 l. Aucune donnée concernant le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'est disponible.

Métabolisme

Le sunitinib est métabolisé par le CYP3A4 en un métabolite N-déséthylé. Dans les tests précliniques, ce métabolite a montré la même activité biologique que le sunitinib et il est responsable de 23-37% de l'exposition totale. Le métabolite est lui-même métabolisé par le CYP3A4. On observe en outre la formation d'un métabolite N-oxyde.

Élimination

Le sunitinib et ses métabolites sont essentiellement éliminés par les fèces (61%) et dans une moindre mesure par les reins (16%). La clairance orale totale (CL/F) est de 34-62 l/h. Les demi-vies d'élimination du sunitinib et du sunitinib N-déséthylé s'élèvent à environ 40-60 h et 80-110 h.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune donnée pharmacocinétique n'est disponible chez l'enfant <6 ans et chez le patient âgé.

Troubles de la fonction hépatique

Le sunitinib et ses métabolites primaires sont essentiellement métabolisés par le foie. Après une dose unique de sunitinib, l'exposition systémique chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A) ou modérée (Child-Pugh B) a été comparable à celle observée chez les patients ayant une fonction hépatique normale. Le sunitinib n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique en cas d'insuffisance rénale a été étudiée dans une étude ouverte en groupes parallèles (n=24) après une dose unique de 50 mg de sunitinib. En cas d'insuffisance rénale sévère, l'exposition systémique au sunitinib a été de 14% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif (N-deséthylsunitinib) de 24% inférieure à celle-ci. Chez les volontaires hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale, l'exposition systémique au sunitinib a été de 47% inférieure à celle observée dans le groupe présentant une fonction rénale normale et celle du métabolite actif de 31% inférieure à celle-ci. Le sunitinib et le métabolite actif ne sont pas éliminés par dialyse. La clearance orale du sunitinib non lié a été multipliée par deux chez les patients hémodialysés présentant une insuffisance rénale terminale.

Données précliniques

Toxicité à long terme

Au cours des études de toxicité à doses répétées, d'une durée allant jusqu'à 9 mois et réalisées chez le rat et le singe, ainsi qu'au cours d'une étude de carcinogénicité de 2 ans chez le rat, les principaux effets ont été constatés au niveau des organes cibles suivants: tractus gastro-intestinal (vomissements et diarrhée chez le singe), surrénales (congestion et/ou hémorragie dans la corticosurrénale chez le rat et le singe, avec nécroses suivies de fibroses chez le rat; dégénérescence kystique chez le rat), système hématolymphopoïétique (hypocellularité médullaire, augmentation des adipocytes dans les zones de densité cellulaire réduite de la moelle osseuse, ainsi que déplétion lymphoïde du thymus, de la rate et des ganglions lymphatiques), pancréas exocrine (dégranulation des cellules acineuses avec nécrose de cellules isolées), glande salivaire (hypertrophie des cellules acineuses), jonctions osseuses (épaississement du cartilage de conjugaison), utérus (atrophie), ovaire (diminution du développement folliculaire) et testicules (atrophie tubulaire). Les autres effets observés dans d'autres études ont été une augmentation de la matrice mésangiale ainsi qu'une néphropathie chronique progressive (CPN), une hyperparathyroïdie et une minéralisation de l'épithélium glandulaire gastrique secondaire à la CPN, des hémorragies gastro-intestinales et de la muqueuse buccale, une hypertrophie des cellules du lobe antérieur de l'hypophyse et une incidence accrue de traumatismes des incisives en phase de croissance. Les modifications de l'utérus (atrophie de l'endomètre), du cartilage de conjugaison (épaississement du cartilage ou dysplasie du cartilage) et des incisives en phase de croissance ont été mises en relation avec l'effet pharmacologique du sunitinib. La plupart des observations ont régressé après 2 à 6 semaines sans traitement. La toxicité a augmenté avec le nombre de cycles de traitement. L'exposition correspondant au niveau auquel aucun effet indésirable n'est observé (no-observed-adverse-effect level, NOAEL) chez le rat et le singe a été inférieure à l'exposition systémique chez les patients.

Génotoxicité

Le potentiel génotoxique du sunitinib a été étudié in vitro et in vivo. Le sunitinib ne s'est pas révélé mutagène dans le milieu bactérien (activation métabolique par du foie de rat). Dans des lymphocytes humains du sang périphérique, le sunitinib n'a pas provoqué d'aberrations chromosomiques structurelles in vitro. Des polyploïdies (aberrations chromosomiques numéraires) ont été observées in vitro dans les lymphocytes humains du sang périphérique, aussi bien avec que sans activation métabolique. Le sunitinib n'a pas eu d'effet clastogène in vivo dans la moelle osseuse du rat. L'étude de la génotoxicité des métabolites actifs les plus importants n'a pas été effectuée.

Carcinogénicité

Le potentiel carcinogène du sunitinib a été étudié chez des souris transgéniques rasH2. Des carcinomes gastroduodénaux, une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes de la rate et de l'utérus et/ou des hyperplasies de la muqueuse gastrique ont été observés à des doses orales ≥25 mg/kg/j après une durée d'un ou de six mois (7.3 fois l'AUC (aire sous la courbe, area under the curve) chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée de 50 mg a été administrée). Aucune modification proliférative n'a été observée chez les souris transgéniques rasH2 à la posologie de 8 mg/kg/j (0.7 fois l' AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée).

Au cours d'une étude de carcinogénicité de deux ans chez le rat, l'incidence des phéochromocytomes bénins et malins a augmenté chez les rats mâles ayant reçu par voie orale une dose de 3 mg/kg/j pendant un an (7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). Des carcinomes du duodénum proximal (limités à la jonction gastroduodénale et principalement aux glandes de Brunner mais touchant aussi l'épithélium adjacent de la muqueuse intestinale) sont survenus chez les rats femelles à la posologie de 1 mg/kg/j et chez les rats mâles à la posologie de 3 mg/kg/j (0.9 et 7.8 fois l'AUC chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée). La majorité de ces carcinomes ont été identifiés entre le 394^e et le 729^e jour du traitement. Chez les rats mâles traités à une posologie de 3 mg/kg/j, des hyperplasies ont été observées dans les tissus suivants: cellules productrices de mucus de l'estomac glandulaire ou de la médullosurrénale ainsi que cellules principales de la parathyroïde sécrétant la parathormone. Les intervalles de sécurité correspondants ont été de 5.4 à 7.8 fois plus élevés que chez les patients auxquels la dose quotidienne recommandée a été administrée. L'augmentation de l'incidence et/ou de la gravité des hyperplasies/carcinomes observés ainsi que des modifications non néoplasiques chez les mâles s'est accompagnée d'une exposition systémique au principal métabolite actif du sunitinib jusqu'à 2 fois plus élevée chez les mâles que chez les femelles. La pertinence de ces observations pour l'être humain n'est pas clairement établie.

Toxicité sur la reproduction et toxicité sur le développement

Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez le rat mâle ayant reçu des doses allant jusqu'à 10 mg/kg/j pendant 58 jours avant l'accouplement avec des femelles non traitées. La fertilité, l'accouplement, l'indice de conception et les paramètres concernant les spermatozoïdes (morphologie, concentration et mobilité) n'ont pas été influencés par les doses de sunitinib ≤10 mg/kg/j. La dose quotidienne de 10 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 25.8 fois l'exposition systémique des patients obtenue avec la posologie de 50 mg/j. Les rats femelles ont reçu des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/j pendant 14 jours avant l'accouplement avec des mâles non traités. Aucun effet sur la capacité de reproduction n'a été observé chez les animaux ayant reçu une dose ≤5 mg/kg/j. La dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5 fois l'exposition systémique des patients.

Une létalité embryonnaire et des anomalies du développement ont été observées chez les rats ayant reçu une dose de 5 mg/kg/j; la dose quotidienne de 5 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.5 fois l'exposition systémique des patients. Des retards dans la formation osseuse ont été observés à la posologie de 3 mg/kg/j. L'exposition à cette posologie était encore 2.2 fois supérieure à l'exposition systémique des patients. Chez le lapin, l'exposition correspondant aux valeurs NOAEL était nettement inférieure à l'exposition des patients.

Le sunitinib a été évalué dans une étude du développement pré- et postnatal chez des rates gravides à des doses de 0.3, 1.0 (0.9 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain à la posologie recommandée quotidienne) et 3.0 mg/kg/j (2.3 fois l'exposition (AUC) chez l'être humain à la posologie recommandée quotidienne). Aux doses >1 mg/kg/j, la prise de poids maternelle a été réduite pendant la gestation et la lactation; aucune toxicité sur la reproduction n'a par contre été constatée chez les mères jusqu'à une dose de 3 mg/kg/j. Une dose de 3 mg/kg/j a entraîné une réduction du poids de la progéniture, avant et après le sevrage; aucune toxicité sur le développement n'a été constatée à la dose de 1 mg/kg/j.

Une étude toxicologique de 3 mois menée chez le singe a étudié les effets sur le système reproductif femelle. A la dose de 12 mg/kg/j ont été observées des modifications ovariennes (développement folliculaire réduit). La dose quotidienne de 12 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 5.1 fois l'exposition systémique des patients. Les modifications utérines (atrophie de l'endomètre) ont été constatées à des doses ≥2 mg/kg/j. La dose quotidienne de 2 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.4 fois l'exposition systémique des patients. Les effets utérins et ovariens ont été reproduits dans une étude de 9 mois menée chez le singe avec la dose de 6 mg/kg/j avec, en plus, l'apparition d'une atrophie vaginale. La dose de 6 mg/kg a conduit à une AUC moyenne correspondant à environ 0.8 fois l'exposition systémique des patients.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au dessus de 25 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

68094 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen

Mise à jour de l’information

Mai 2021

[Version 102 F]