Киовиг Инф Лёс 5 г/50мл в/в. Диаметр 50 мл

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Immunglobulin vom Menschen (IVIg). Protein mit ≥ 98% Immunglobulin G (IgG).

Verteilung der IgG-Subklassen: IgG₁ ≥ 56,9%; IgG₂ ≥ 26,6%; IgG₃ ≥ 3,4%; IgG₄ ≥ 1,7%.

IgA-Gehalt: ≤ 140 µg/ml.

Hilfsstoffe

Glycin, Wasser für Injektionszwecke

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung.

1 ml Lösung enthält: 100 mg humanes Protein mit einem IgG-Gehalt von mindestens 98% (10%-ige Lösung).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie bei:

•Primären Immunmangelkrankheiten wie

–kongenitale Agammaglobulinämie und Hypogammaglobulinämie

–allgemeine, variable Immunmangelkrankheit

–schwere, kombinierte Immunmangelkrankheit

–Wiskott-Aldrich Syndrom

•Sekundären Immundefekten (SID) bei Patienten, die an schweren oder rezidivierenden Infektionen leiden, oder bei denen eine antimikrobielle Behandlung unwirksam ist und die entweder ein nachgewiesenes Versagen von spezifischen Antikörpern (proven specific antibody failure, PSAF)* oder einen Serum-IgG-Spiegel von < 4 g/l aufweisen.

*PSAF = Fehlender Anstieg des IgG-Antikörpertiters gegen Pneumokokken-Polysaccharid- und Polypeptid-Antigen-Impfstoffe um mindestens das 2-fache.

Immunmodulation:

•Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP), bei Kindern oder Erwachsenen, sowohl bei hohem Blutungsrisiko als auch vor Operationen zur Korrektur der Thrombozytenzahl

•Guillain-Barré-Syndrom

•Kawasaki Syndrom (in Verbindung mit Acetylsalicylsäure; siehe Dosierung/Anwendung).

•Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP)

•Multifokale motorische Neuropathie (MMN).

Hypogammaglobulinämie nach allogener Knochenmarktransplantation

Dosierung/Anwendung

Eine Substitutionstherapie sollte von einem Arzt eingeleitet und überwacht werden, der über Erfahrung in der Behandlung von Immundefekten verfügt.

Dosierung und Dosierungsintervalle sind abhängig von der Indikation.

Bei einer Substitutionstherapie kann eine individuelle Dosierung für jeden Patienten in Abhängigkeit von der pharmakokinetischen und klinischen Reaktion notwendig sein. Die vom Körpergewicht abhängige Dosis muss möglicherweise bei unter- oder übergewichtigen Patienten angepasst werden. Folgende Dosierungsangaben können als Richtlinie gelten.

Substitutionsbehandlung bei primären Immundefekten

Bei der Dosierung sollte ein IgG-Talspiegel von mindestens 5-6 g/l angestrebt werden (gemessen vor der nächsten Infusion). Nach Behandlungsbeginn werden 3-6 Monate benötigt um ein Gleichgewicht einzustellen (Steady-State IgG-Spiegel). Die empfohlene Initialdosis liegt bei 0,4-0,8 g/kg Körpergewicht (KG), gefolgt von mindestens 0,2 g/kg KG alle drei bis vier Wochen.

Um einen gleichmässigen Talspiegel von 5-6 g/l aufrechtzuerhalten, ist eine Erhaltungsdosis von 0,2-0,8 g/kg KG pro Monat erforderlich. Die Dosierungsintervalle können bei Vorliegen eines steady states 3-4 Wochen betragen.

Um die Dosierung und Dosierungsintervalle entsprechend anpassen zu können, sollten die Ig-Talspiegel gemessen werden.

IgG-Talspiegel sollten in Verbindung mit der Inzidenz von Infektionen gemessen und beurteilt werden. Um die bakterielle Infektionsrate zu reduzieren, kann es nötig sein, die Dosis zu erhöhen und höhere IgG-Talspiegel anzustreben.

Substitutionstherapie bei Myelom oder chronisch lymphathischer Leukämie (CLL) mit schwerer sekundärer Hypogammaglobulinämie und rezidivierenden Infekten; Substitutionsbehandlung bei Kindern mit kongenitalem AIDS und rezidivierenden Infekten

Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2-0,4 g/kg KG alle 3-4 Wochen.

Sekundäre Immundefekte (wie unter Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten definiert)

Die empfohlene Dosis liegt bei 0,2-0,4 g/kg alle drei bis vier Wochen.

Die IgG-Talspiegel sollten in Verbindung mit der Inzidenz einer Infektion gemessen und beurteilt werden. Die Dosis sollte nach Bedarf angepasst werden, um optimalen Schutz gegen Infektionen zu bieten, bei Patienten mit persistierenden Infektionen kann eine Dosissteigerung erforderlich sein. Bleibt ein Patient infektionsfrei, so kann eine Senkung der Dosis erwogen werden.

Idiopathische thrombozytopenische Purpura (ITP)

Zur Behandlung einer akuten Episode 0,8-1 g/kg KG am 1. Tag gefolgt von der gleichen Dosis am 3. Tag, oder jeweils 0,4 g/kg KG an 2-5 aufeinanderfolgenden Tagen. Die Behandlung kann bei einem Rückfall wiederholt werden.

Guillain-Barré-Syndrom

0,4 g/kg KG und Tag, für 5 aufeinanderfolgende Tage (bei einem Rückfall muss die Dosierung möglicherweise wiederholt werden). Die Erfahrung an Kindern ist begrenzt.

Kawasaki-Syndrom

2,0 g/kg KG sollten als Einzeldosis verabreicht werden; oder 2 g/kg KG als Einzeldosis. Die Patienten sollten gleichzeitig mit Acetylsalicylsäure behandelt werden.

Chronisch inflammatorische demyelinisierende Polyradikuloneuropathie (CIDP)

Initialdosis: 2 g/kg auf mehrere Dosen verteilt über zwei bis fünf aufeinander folgende Tage.

Erhaltungsdosen:1 g/kg an 1 - 2 aufeinander folgenden Tagen, alle 3 Wochen.

Der Behandlungseffekt sollte nach jedem Zyklus beurteilt werden. Wenn nach 6 Monaten kein Behandlungseffekt feststellbar ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Behandlung wirksam ist, kann je nach Ansprechen des Patienten und Ansprechen auf die Erhaltungsdosis im Ermessen des Arztes eine langfristige Therapie erwogen werden. Die Dosierung und Behandlungsintervalle müssen möglicherweise dem individuellen Krankheitsverlauf angepasst werden.

Multifokale motorische Neuropathie (MMN)

Initialdosis: 2 g/kg über 2-5 aufeinander folgende Tage.

Erhaltungsdosis: 1 g/kg alle 2-4 Wochen oder 2 g/kg alle 4-8 Wochen.

Der Behandlungseffekt sollte nach jedem Zyklus beurteilt werden. Wenn nach 6 Monaten kein Behandlungseffekt feststellbar ist, sollte die Behandlung abgebrochen werden.

Wenn die Behandlung wirksam ist, kann je nach Ansprechen des Patienten und Ansprechen auf die Erhaltungsdosis im Ermessen des Arztes eine langfristige Therapie erwogen werden. Die Dosierung und Behandlungsintervalle müssen möglicherweise dem individuellen Krankheitsverlauf angepasst werden.

Hypogammaglobulinämie nach allogenen Knochenmarktransplantationen

Empfohlen werden 0,2-0,4 g/kg alle 3-4 Wochen. Der Zielwert für die Talspiegel liegt >5g/l.

Die Dosierungsempfehlungen werden in folgender Tabelle zusammengefasst:

KG  Körpergewicht

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es liegen keine Hinweise darauf vor, dass eine Dosisanpassung erforderlich ist.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Keine Dosisanpassung erforderlich, ausser es ist klinisch gerechtfertigt, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.

Ältere Patienten

Keine Dosisanpassung ist nur erforderlich, ausser es ist klinisch gerechtfertigt, siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.

Kinder und Jugendliche

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) unterscheidet sich nicht von der für Erwachsene, da die Dosierung für jede Indikation in Bezug auf das Körpergewicht angegeben ist und gemäss dem klinischen Ergebnis der oben genannten Erkrankungen angepasst wird.

Art der Anwendung

KIOVIG soll nur intravenös verabreicht werden. Während den ersten 30 Minuten sollte KIOVIG intravenös mit einer Infusionsgeschwindigkeit von 0,5 ml/kg KG/Stunde infundiert werden. Bei guter Verträglichkeit kann sie allmählich auf maximal 6 ml/kg KG/Stunde gesteigert werden. Aufgrund von Daten bei einer beschränkten Anzahl von Patienten geht hervor, dass Erwachsene PID-Patienten eine maximale Infusionsrate von 8 ml/kg KG/Stunde zu tolerieren vermögen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeitsreaktionen gegenüber einen der Inhaltsstoffe.

Unverträglichkeit gegenüber humanen Immunglobulinen, insbesondere in sehr seltenen Fällen von IgA-Mangel, wenn der Patient Antikörper gegen IgA aufweist.

Patienten mit einem selektiven IgA-Mangel, die Antikörper gegen IgA entwickelt haben, da die Verabreichung eines IgA-haltigen Produkts zu anaphylaktischen Reaktionen führen kann.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Infusionsreaktion

Gewisse schwerwiegende Nebenwirkungen (z.B. Kopfschmerzen, Hitzewallungen, Schüttelfrost, Muskelschmerzen, Keuchatmung, Tachykardie, Schmerzen im unteren Rücken, Übelkeit und Hypotonie) können mit der Infusionsgeschwindigkeit zusammenhängen. Die unter «Dosierung/Anwendung» empfohlene Infusionsgeschwindigkeit ist unbedingt einzuhalten. Die Patienten sind während der gesamten Infusionsdauer genau zu überwachen und im Hinblick auf eventuell auftretende Symptome sorgfältig zu beobachten.

Bestimmte Nebenwirkungen können häufiger auftreten:

–bei hoher Infusionsgeschwindigkeit;

–bei Patienten mit Hypo- oder Agammaglobulinämie, mit oder ohne IgA-Mangel;

–bei Patienten, die Immunglobulin G vom Menschen das erste Mal erhalten, oder in seltenen Fällen, bei Präparatewechsel, oder wenn die Behandlung für einen längeren Zeitraum unterbrochen wurde.

–Bei Patienten mit einer unbehandelten Infektion oder zugrundeliegenden chronischen Entzündung.

Mögliche Komplikationen können oft vermieden werden, wenn:

–durch sehr langsame Erstinfusion (0,5 ml/kg KG/Stunde) sichergestellt wird, dass die Patienten nicht gegen Immunglobulin G vom Menschen sensibilisiert sind;

–sichergestellt ist, dass der Patient über die Infusionsdauer sorgfältig auf Symptome jeglicher Art überwacht wird. Insbesondere sollten Patienten, die das erste Mal Immunglobulin G vom Menschen erhalten, bei Präparatewechsel, oder nach einer längeren Therapieunterbrechung, sorgfältig im Krankenhaus für die Dauer der Erstinfusion und während der ersten Stunde nach der Erstinfusion überwacht werden, um mögliche unerwünschte Wirkungen zu bemerken. Alle anderen Patienten sollten nach der Verabreichung mindestens 20 Minuten unter Beobachtung bleiben.

Alle Patienten mit Verabreichung von intravenösem Immunglobulin benötigen:

–adäquate Hydratation vor Beginn der intravenösen Immunglobulintherapie

–Überwachung der Harnproduktion

–Überwachung der Serumkreatininspiegel

–Überwachung auf Anzeichen und Symptome einer Thrombose

–Bestimmung der Blutviskosität bei Patienten mit Risiko für Hyperviskosität

–Vermeidung einer Begleittherapie mit Schleifendiuretika (siehe Interaktionen)

Bei einer Nebenwirkung muss entweder die Infusionsgeschwindigkeit reduziert oder die Infusion abgebrochen werden. Die erforderliche Behandlung ist von Art und Schwere der Nebenwirkung abhängig.

Bei Auftreten von Schocksymptomen sollte die Behandlung nach den Regeln der Schocktherapie erfolgen.

Wenn die Verdünnung von KIOVIG auf niedrigere Konzentrationen bei Patienten mit Diabetes mellitus erforderlich ist, sollte zur Verdünnung eine 5%ige Glukoselösung überdacht werden.

Überempfindlichkeit

Überempfindlichkeitsreaktionen sind selten.

Zu einer Anaphylaxie kann es bei folgenden Patienten kommen:

•Patienten mit nicht nachweisbarem IgA, die Anti-IgA-Antikörper haben

•Patienten, die eine vorherige Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen vertragen haben

Im Falle eines Schocks muss die standardmässige medizinische Behandlung durchgeführt werden.

Thromboembolie

Es liegen klinische Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Verabreichung von intravenösem Immunglobulin und thromboembolischen Ereignissen wie Herzinfarkt, zerebrovaskuläre Ereignisse (einschliesslich Schlaganfall), Lungenembolie und tiefen Venenthrombosen vor. Diese sind wahrscheinlich auf einen relativen Anstieg der Blutviskosität bei Anwendung von Immunglobulin zurückzuführen. Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren (Diabetes, zerebrovaskuläre Erkrankung, Nikotinabusus, art. Hypertonie, Hyperlipidämie) weisen ein höheres Risiko für thromboembolische Ereignisse auf. Bei der Verschreibung und der Infusion von intravenösem Immunglobulin ist bei adipösen Patienten und Patienten mit bereits vorliegenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse wie  Anamnese von Atherosklerose, mehrere kardiovaskuläre Risikofaktoren, fortgeschrittenes Alter, beeinträchtigtes Herzminutenvolumen, Bluthochdruck, Einnahme von Östrogenen, Diabetes mellitus und einer Anamnese mit vaskulärer Erkrankung oder thrombotischen Ereignissen, bei Patienten mit erworbener oder angeborener Thromboseneigung, Hyperkoagulation,  bei Patienten mit längeren Phasen einer Immobilität, bei Patienten mit schwerer  Hypovolämie, bei Patienten mit Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen, bei Patienten mit permanenten vaskulären Kathetern und bei Patienten mit hochdosierter und schneller Infusion, besondere Vorsicht angezeigt.

Hyperproteinämie und erhöhte Serumviskosität können bei Patienten welche IVIG erhalten auftreten. Zusätzlich kann eine Hyponatriämie in Verbindung mit IVIG Präparaten auftreten. Es ist klinisch kritisch eine echte Hyponatriämie von einer Pseudohyponatriämie, welche gleichzeitig mit einer verminderten berechneten Serumosmolalität oder einer vergrösserten osmotischen Lücke begleitet wird, zu unterscheiden. Dies weil eine Behandlung mit dem Ziel freies Wasser im Serum bei Patienten mit Pseudohyponatriämie zu vermindern, zu einem Volumenverlust, einer weiteren Zunahme der Serumviskosität sowie einer möglichen Neigung zu thromboembolischen Ereignissen führen kann.

Bei Patienten mit Risiko für thromboembolische Nebenwirkungen sollte die Infusion der intravenösen Immunglobuline mit der niedrigsten Infusionsgeschwindigkeit und mit der niedrigsten, noch möglichen Dosis erfolgen.

Akutes Nierenversagen:

Fälle von akutem Nierenversagen wurden bei Patienten unter intravenöser Immunglobulin-Therapie berichtet. Dazu zählen akutes Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, proximale Tubulunephropathie und osmotische Nephrose. In den meisten Fällen wurden Risikofaktoren wie z.B. vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, Übergewicht, nephrotoxische Begleitmedikation, Alter über 65 Jahre, Sepsis, Hyperviskosität oder Paraproteinämie nachgewiesen.

Vor der Infusion von IVIg sowie in angemessenen Abständen nach der Infusion müssen die Nierenfunktionsparameter überprüft werden, insbesondere bei Patienten mit potentiell erhöhtem Risiko für die Entwicklung eines akuten Nierenversagens. Bei Patienten mit Risiko für akutes Nierenversagen sollte die Infusion der intravenösen Immunglobuline mit der niedrigsten Infusionsgeschwindigkeit und der niedrigsten noch möglichen Dosis erfolgen. Bei Niererninsuffizienz sollte ein Abbruch der intravenösen Immunglobulintherapie in Erwägung gezogen werden.

Berichte von eingeschränkter Niereninfunktion und akutem Nierenversagen liegen für viele zugelassene Immunglobuline vor, die verschiedene Stabilisatoren wie Saccharose, Glucose und Maltose enthalten, wobei diejenigen, die Saccharose als Stabilisator enthalten, in hohem Anteil davon betroffen sind.

Transfusionsbedingte akute Lungenverletzung (TRALI-Syndrom)

Es wurde von non-kardiogenen Pulmonalödemen (transfusionsbedingte akute Lungenverletzung, TRALI-Syndrom) bei Patienten berichtet, denen intravenöses Immunglobulin (einschliesslich KIOVIG) verabreicht wurde. TRALI ist gekennzeichnet durch schwerwiegende Hypoxie, Dyspnoe, Tachypnoe, Zyanose, Fieber und Hypotonie. Die Symptome eines TRALI entwickeln sich typischerweise während oder innerhalb von 6 Stunden nach einer Transfusion, häufig innerhalb von 1-2 Stunden. Patienten, die IVIg erhalten, müssen daher auf pulmonale Nebenwirkungen hin überwacht werden und im Falle ihres Auftretens muss die IVIg-Infusion unverzüglich abgebrochen werden. Bei TRALI handelt es sich um einen potenziell lebensbedrohlichen Zustand, der eine sofortige intensiv-medizinische Behandlung erfordert.

Aseptische Meningitis (AMS)

Es sind Fälle von aseptischer Meningitis (AMS) bei der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin aufgetreten. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin auf.

-   Liquoruntersuchungen sind häufig positiv mit einer Pleozytose bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm³ (überwiegend Granulozyten) und mit erhöhten Proteinspiegel bis zu mehreren Hundert mg/dl.

-   AMS kann häufiger bei einer hochdosierten Behandlung mit intravenösen Immunglobulinen (2 g/kg) auftreten.

Patienten mit entsprechenden Anzeichen und Symptomen sollten einer sorgfältigen neurologischen Untersuchung einschliesslich Liquoruntersuchungen unterzogen werden, um andere Ursachen einer Meningitis auszuschliessen.

Der Abbruch der IVIg-Behandlung führte zu einer Remission der AMS innerhalb weniger Tage ohne Folgeschäden.

Aus post-marketing Daten mit KIOVIG konnte keine klare Korrelation von AMS zu höheren Dosen beobachtet werden. Eine höhere Inzidenz von AMS wurde bei Frauen beobachtet.

Hämolytische Anämie

Produkte der intravenösen Immunglobulintherapie können Blutgruppenantikörper enthalten, die als Hämolysine wirken und durch Bindung an die roten Blutkörperchen in-vivo eine positive direkte Antiglobulin Reaktion (Coombs Test) auslösen. Selten treten auch klinische Zeichen einer Hämolyse auf, und es kann zu einer hämolytischen Anämie nach einer IVIg Behandlung kommen. Die folgenden Risikofaktoren stehen im Zusammenhang mit der Entstehung einer Hämolyse: hohe Dosen, verabreicht als einmalige Gabe oder in Teildosen über mehrere Tage gegeben; Blutgruppe A, B oder AB; gleichzeitig vorliegende entzündliche Grunderkrankung. Da Hämolyse häufig gemeldet wurde bei Patienten der Blutgruppe A, B oder AB, die zugleich hohe IVIg Dosen für nicht PID-Indikationen erhielten, wird in diesen Situationen eine erhöhte Aufmerksamkeit empfohlen. Über Hämolyse wurde nur selten bei PID-Patienten unter Substitutionstherapie berichtet.

Ein deutlich erhöhtes Risiko für eine klinisch relevante Hämolyse besteht für Patienten der Blutgruppen A, B oder AB, die kumuliert ≥ (1–)2 g/kg IVIG mit einem hohen Isoagglutinintiter erhalten. Bei der Verwendung von IVIG-Produkten mit einem medianen Anti-A Titer ≤1:16 (gemessen mit dem Direkten Agglutinations-Test wie bei der Chargenfreigabeprüfung) wurden nur selten Fälle von Hämolyse gemeldet.

Die IVIG-Verabreichung in mehrere Einzeldosen aufzuteilen ist nicht geeignet, um eine mögliche Hämolyse zu verhindern, weil die Halbwertszeit von Immunglobulinen in der Grössenordnung von 3–4 Wochen liegt.

Patienten, die eine IVIg Behandlung erhalten, sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Hämolyse überwacht werden (siehe Unwerwünschte Wirkungen).

Wenn sich während oder nach einer IVIG-lnfusion Anzeichen und/oder Symptome einer Hämolyse zeigen, sollte der behandelnde Arzt eine Unterbrechung der Behandlung mit IVIG in Erwägung ziehen (siehe auch Kapitel Unerwünschte Wirkungen).

Neutropenie/Leukopenie

Es wurden vorübergehende Abnahmen der Neutrophilenzahlen und/oder (manchmal schwerwiegende) Episoden von Neutropenien nach der Behandlung mit IVIg beobachtet. Dies tritt typischerweise innerhalb von Stunden oder Tagen nach der Verabreichung der IVIg auf und geht innerhalb von 7 bis 14 Tagen spontan zurück.

Übertragbare Erreger

KIOVIG wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie den Einsatz effektiver Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV und gegen nicht-umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19 betrachtet.

Es liegen gesicherte klinische Erfahrungen hinsichtlich der Nichtübertragung von Hepatitis A oder Parvovirus B19 mit Immunglobulinen vor. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur viralen Sicherheit leistet.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von KIOVIG an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Die gelisteten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten sowohl für Erwachsene als auch Kinder.

Interaktionen

Abgeschwächte Viruslebendimpfstoffe

Die Verabreichung von Immunglobulin kann die Wirkung von abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen wie Masern, Röteln, Mumps und Varizellen über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach Verabreichung dieses Produktes soll daher ein Zeitraum von 3 Monaten verstreichen, bevor eine Impfung mit Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei Masern kann dieser Zeitraum bis zu 1 Jahr andauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten, der entsprechende Antikörpertiter überprüft werden.

Schleifendiuretika

Die gleichzeitige Anwendung von Schleifendiuretika sollte vermieden werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es Schwangeren und stillenden Müttern nur mit Vorsicht gegeben werden.  Intravenöse Immunglobuline sind plazentagängig zunehmend während des letzten Trimenons. Die Klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt jedoch keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und gestillte Neugeborene/Säuglinge erwarten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine Hinweise darauf, dass Immunglobuline die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Gelegentlich können unerwünschte Reaktionen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, niedriger Blutdruck und leichte Rückenschmerzen auftreten.

In seltenen Fällen kann Immunglobulin G vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfall verursachen und in Einzelfällen kann ein anaphylaktischer Schock auftreten, auch wenn der Patient bei früheren Verabreichungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.

Fälle reversibler aseptischer Meningitis, Einzelfälle reversibler hämolytischer Anämie/Hämolyse und seltene Fälle vorübergehender Hautreaktionen (einschliesslich kutanem Lupus erythematosus – Häufigkeit nicht bekannt) wurden bei der Anwendung von normalem Immunglobulin vom Menschen beobachtet.

Ein Anstieg des Serumkreatinin-Spiegels und/oder akutes Nierenversagen wurden beobachtet. Hämolytische Reaktionen wurden vor allem bei Patienten mit den Blutgruppen A, B und AB beobachtet. In seltenen Fällen kann sich nach einer hochdosierten IVIg-Behandlung eine transfusionsbedürftige hämolytische Anämie entwickeln (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Sehr selten sind thromboembolische Reaktionen wie Myokardinfarkt, Schlaganfall, Lungenembolie und tiefe Venenthrombose aufgetreten.

Fälle von transfusionsbedingten akuten Lungenverletzungen (TRALI).

Die Häufigkeit wurde anhand der folgenden Kriterien bestimmt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (> 1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Meningitis aseptisch

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie, Lymphadenopathie

Gelegentlich: erniedrigte Leukozytenzahl, erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte Erythrozytenzahl
Selten: Hämolyse

Einzelfälle: direkter Coombs-Test positiv, erniedrigte Sauerstoffsättigung

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, anaphylaktische Reaktion

Einzelfälle: Anaphylaktischer Schock

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Schilddrüsenerkrankung

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Verminderter Appetit

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Angstanfälle

Gelegentlich: Reizbarkeit

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (28.8%)

Häufig: Schwindel, Migräne, Schlaflosigkeit, Paraesthesie, Hypoaesthesie

Gelegentlich: Amnesie, Dysarthrie, Geschmacksstörung, Gleichgewichtsstörung, Tremor

Einzelfälle: Transitorische ischämische Attacken, zerebrovaskuläres Ereignis

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis

Gelegentlich: Augenschmerzen, Augenschwellungen

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Vertigo, Flüssigkeitsansammlung im Mittelohr

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie

Einzelfälle: Myokardinfarkt

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypertonie (12.5%)

Häufig: Hitzegefühl

Gelegentlich: peripheres Kältegefühl, Phlebitis

Einzelfälle: Tiefe Beinvenenthrombose, Hypotonie

Erkrankungen der Atemwerge, des Brustraums und des Mediastinums

Häufig: Husten, Rhinorrhoe, Asthma, Nasenverstopfung, Schmerzen im Oropharynx, Dyspnoe

Gelegentlich: Oropharyngeale Schwellung, erhöhte Atemfrequenz

Einzelfälle: Lungenembolie, Pulmonales Ödem

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (10.2%)

Häufig: Diarrhoe, Erbrechen, Abdominalschmerz, Dyspepsie

Gelegentlich: Blähungen

Leber- und Gallenerkrankungen
Gelegentlich: Erhöhter Blutcholesterinspiegel, erhöhte Alaninaminotransferase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Ausschlag (11.8%)

Häufig: Quetschung, Pruritus, Urtikaria, Dermatitis, Erythem

Gelegentlich: Angiooedem, akute Urtikaria, kalter Schweiss, Lichtempfindlichkeitsreaktion, nächtliche Schweissausbrüche, Hyperhidrosis

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen, Arthralgie, Schmerz in einer Extremität, Myalgie, Muskelkrämpfe, Muskelschwäche

Gelegentlich: Muskelzucken

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Proteinurie, erhöhter Blutkreatininspiegel, erhöhter Blut-Harnstoffspiegel

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Lokale Reaktionen (Schmerz/ Schwellung/ Reaktion, Juckreiz) (13.41%), Fieber (10.0%), Ermüdung (11.1%)

Häufig: Schüttelfrost, Ödem, grippeähnliche Erkrankung, Brustkorbbeschwerden, Brustkorbschmerz, Asthenie, Unwohlsein, Rigor

Gelegentlich: Brustenge, Hitzewallungen, Brennen, Schwellung

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Einzelfälle: Transfusionsbedingte akute Lungeninsuffizienz

Für Informationen zur Virussicherheit, vgl. Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen

Beschreibung ausgewählter unerwünschten Wirkungen

Über Muskelzucken und Muskelschwäche wurde nur in Patienten mit MMN berichtet. Es wurde ein Fall von Lungenembolie als schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkung in der Klinischen Studie für MMN beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Überdosierung kann zu Volumenüberlastung und Hyperviskosität führen besonders bei Risikopatienten einschliesslich älteren Patienten oder Patienten mit eingeschränkter Herz- oder Nierenfunktion (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen).

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code:

J06BA02

Pharmakotherapeutische Kategorie: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobulin G vom Menschen zur intravenösen Anwendung.

Wirkungsmechanismus

Immunglobulin G vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Immunglobulin G vom Menschen enthält das IgG-Antikörperspektrum, das in der Normalbevölkerung vorhanden ist. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht nahezu der des natürlichen menschlichen Plasmas. Gemäss Produktespezifikation (oder PhEUR) darf der Anti-A Isoagglutinintiter in Immunglobulinpräparaten höchstens 1:64 betragen.

Pharmakodynamik

Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können abnormal verminderte Immunglobulin-G-Spiegel wieder auf den Normbereich anheben.

Der Wirkmechanismus bei anderen Indikationen als der Substitutionstherapie ist nicht vollständig aufgeklärt, schliesst aber immunmodulatorische Effekte mit ein.

Klinische Wirksamkeit

Keine Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Immunglobulin G vom Menschen ist nach intravenöser Applikation sofort und vollständig im Kreislauf des Empfängers verfügbar.

Distribution

Es verteilt sich relativ schnell zwischen Plasma und extravaskulärer Flüssigkeit; das Gleichgewicht zwischen Intra- und Extravasalraum ist nach etwa 3–5 Tagen erreicht.

Metabolismus

Keine Angaben.

Elimination

Keine Angaben.

Die pharmakokinetischen Parameter für KIOVIG wurden in den beiden klinischen Studien mit PID-Patienten in Europa und den USA bestimmt. In diesen Studien wurden insgesamt 83 Patienten mit einem Mindestalter von 2 Jahren alle 21 bis 28 Tage 8 bis 12 Monate lang mit Dosen von 300 bis 600 mg/kg Körpergewicht behandelt. Die mittlere IgG-Halbwertszeit betrug nach der Verabreichung von KIOVIG 32,5 Tage. Diese Halbwertszeit kann, insbesondere bei primären Immundefekten, von Patient zu Patient variieren. Die pharmakokinetischen Parameter des Produktes sind in nachfolgender Tabelle zusammengefasst. Alle Parameter wurden unabhängig für die 3 Altersgruppen: Kinder (unter 12 Jahren, n=5), Jugendliche (13 bis 17 Jahre, n=10) und Erwachsene (über 18 Jahre, n=64) ermittelt. Die in den Studien erhaltenen Werte sind vergleichbar mit anderen humanen Immunglobulinen.

Zusammenfassung der Pharmakokinetischen Parameter von KIOVIG

*CI – Konfidenzintervall

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind normale Bestandteile des humanen Plasmas.

Sicherheitspharmakologie

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Studien zur chronischen Toxizität, Genotoxizität und Reproduktionstoxizität an Tieren sind aufgrund der Induktion und Wechselwirkung durch entstehende Antikörper gegen heterologe Proteine nicht durchführbar.

Karzinogenität

Da klinisch keine Hinweise auf ein kanzerogenes Potenzial von Immunglobulinen vorliegen, sind keine experimentellen Studien mit heterogenen Spezies durchgeführt worden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Falls notwendig kann KIOVIG mit 5% Glucose verdünnt werden (vgl. «Hinweise für die Handhabung»).

KIOVIG ist nicht kompatibel mit physiologischer NaCl-Lösung!

Es wird empfohlen, KIOVIG getrennt von anderen Arzneimitteln zu verabreichen, die der Patient erhalten soll.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Nach Infusion von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene z.B. A, B, D kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozythen-Alloantikörpern (z.B. den Coombs-Test) beeinträchtigen.

Die Behandlung mit Kiovig kann zu falsch positiven Interpretationen bei Assays führen, die von der Erkennung von Beta-D-Glucanen abhängig sind, und zur Diagnose von Pilzinfektionen dienen. Dies kann in den Wochen nach der Infusion des Präparates bestehen bleiben.

Haltbarkeit

KIOVIG ist bis zu dem auf Etikett und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar. Das Arzneimittel darf nach Ablauf des Verfalldatums nicht mehr verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt unmittelbar nach Anbruch verwendet werden, allfällige Restlösung ist zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Produkt vor Gebrauch auf Raum- oder Körpertemperatur bringen. Die Lösung muss durchsichtig oder leicht opaleszierend und farblos oder hellgelb sein. Trübe Lösungen oder Lösungen mit Ablagerungen dürfen nicht verwendet werden.

Ist eine Verdünnung auf niedrigere Konzentrationen erforderlich, ist 5 %-ige Glucose zu verwenden. In einer Studie wurde die Verdünnung auf 5% Immunglobulin geprüft.

KIOVIG sollte nur intravenös unter Verwendung eines separaten Infusionsbestecks mit integriertem Filter verabreicht werden. Andere Verabreichungsarten sind nicht geprüft worden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

57469 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

August 2019

Composizione

Principi attivi

Immunoglobulina umana (IVIg). Proteine con una percentuale di immunoglobulina G (IgG) ≥ 98%.

Distribuzione delle sottoclassi di IgG: IgG₁ ≥ 56,9%; IgG₂ ≥ 26,6%; IgG₃ ≥ 3,4%; IgG₄ ≥ 1,7%.

Contenuto di IgA: ≤ 140 µg/ml.

Sostanze ausiliarie

Glicina, acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione.

1 ml di soluzione contiene: 100 mg di proteine umane con percentuale minima di IgG del 98% (soluzione al 10%).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Terapia sostitutiva in caso di:

• Sindromi da immunodeficienza primaria quali
  • agammaglobulinemia congenita e ipogammaglobulinemia
  • sindrome da immunodeficienza variabile comune
  • sindrome da immunodeficienza combinata grave
  • sindrome di Wiskott Aldrich
• Immunodeficienze secondarie (SID) in pazienti che soffrono di infezioni gravi o ricorrenti, sottoposti a trattamento antimicrobico inefficace e con insufficienza anticorpale specifica accertata (proven specific antibody failure, PSAF)* o livelli sierici di IgG <4 g/l.

*PSAF = incapacità di incrementare di almeno 2 volte il titolo anticorpale di IgG a seguito di vaccinazione anti-pneumococcica con antigene polisaccaridico e polipeptidico.

Immunomodulazione:

• Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP) in pazienti pediatrici o adulti ad alto rischio di emorragia o prima di un intervento chirurgico per correggere la conta delle piastrine
• Sindrome di Guillain-Barré
• Malattia di Kawasaki (in associazione con acido acetilsalicilico; vedere Posologia/impiego).
• Poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)
• Neuropatia motoria multifocale (MMN).

Ipogammaglobulinemia a seguito di trapianto allogenico di midollo osseo

Posologia/Impiego

La terapia sostitutiva deve essere avviata e monitorata da un medico con esperienza nel trattamento dell'immunodeficienza.

La dose e gli intervalli posologici dipendono dall'indicazione.

In terapia sostitutiva, può essere necessario adattare la posologia alle esigenze specifiche di ciascun paziente, le quali sono dettate dalla farmacocinetica e dalla risposta clinica. La dose basata sul peso corporeo può richiedere un aggiustamento nei pazienti sottopeso o sovrappeso. Gli schemi posologici descritti di seguito sono forniti come linea guida.

Trattamento sostitutivo nelle immunodeficienze primarie

La posologia deve mirare a raggiungere una concentrazione minima di IgG (misurata prima della successiva infusione) di almeno 5–6 g/l. Sono necessari da 3 a 6 mesi dall'inizio della terapia perché si raggiunga l'equilibrio (livelli di IgG allo stato stazionario). La dose iniziale consigliata è di 0,4–0,8 g/kg di peso corporeo (PC), seguita da almeno 0,2 g/kg PC ogni tre-quattro settimane.

La dose necessaria per mantenere una concentrazione minima uniforme di 5–6 g/l è di 0,2–0,8 g/kg PC/mese. Gli intervalli tra le dosi dopo il raggiungimento dello stato stazionario possono variare da 3 a 4 settimane.

Per aggiustare la posologia e gli intervalli di somministrazione, si raccomanda di stabilire le concentrazioni minime di Ig.

È necessario misurare e valutare le concentrazioni minime di IgG in relazione all'incidenza delle infezioni. Per ridurre la frequenza di infezioni batteriche, può essere necessario aumentare la dose e raggiungere concentrazioni minime di IgG più elevate.

Terapia sostitutiva in caso di mieloma o leucemia linfocitica cronica (CLL) con grave ipogammaglobulinemia secondaria e infezioni ricorrenti; trattamento sostitutivo in bambini con AIDS congenito e infezioni ricorrenti

La dose raccomandata è compresa tra 0,2 e 0,4 g/kg PC ogni 3–4 settimane.

Immunodeficienze secondarie (come definite nella rubrica Indicazioni/possibilità d'impiego)

La dose raccomandata è compresa tra 0,2 e 0,4 g/kg ogni tre-quattro settimane.

È necessario misurare e valutare le concentrazioni minime di IgG in relazione all'incidenza dell'infezione. In caso di bisogno, si raccomanda di aggiustare la dose per ottenere una protezione ottimale contro le infezioni. In pazienti con infezioni persistenti può rendersi necessario un aumento della dose; si può invece considerare una riduzione della dose se il paziente rimane libero da infezioni.

Porpora trombocitopenica idiopatica (ITP)

Per il trattamento di un episodio acuto, il 1° giorno vengono somministrati 0,8–1 g/kg PC, seguiti dalla stessa dose il 3° giorno, oppure 0,4 g/kg PC per 2–5 giorni consecutivi. In caso di recidiva, è possibile ripetere la terapia.

Sindrome di Guillain-Barré

0,4 g/kg PC/giorno per 5 giorni consecutivi (in caso di recidiva può rendersi necessario ripetere il dosaggio). L'esperienza nei bambini è limitata.

Malattia di Kawasaki

Somministrare 2,0 g/kg PC in dose singola oppure 2 g/kg PC in dose singola. È necessario trattare contemporaneamente i pazienti con acido acetilsalicilico.

Poliradicoloneuropatia demielinizzante infiammatoria cronica (CIDP)

Dose iniziale: 2 g/kg suddivisa in due-cinque giorni consecutivi.

Dosi di mantenimento: 1 g/kg in 1–2 giorni consecutivi ogni 3 settimane.

L'effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto.

Se il trattamento è efficace, può essere valutata una terapia a lungo termine a discrezione del medico in base alla risposta del paziente e alla risposta alla dose di mantenimento. È possibile che il dosaggio e gli intervalli di somministrazione debbano essere adattati in base al decorso individuale della malattia.

Neuropatia motoria multifocale (MMN)

Dose iniziale: 2 g/kg nell'arco di 2–5 giorni consecutivi.

Dose di mantenimento: 1 g/kg ogni 2–4 settimane o 2 g/kg ogni 4–8 settimane.

L'effetto del trattamento deve essere valutato dopo ogni ciclo; se non si osserva alcun effetto dopo 6 mesi, il trattamento deve essere interrotto.

Se il trattamento è efficace, può essere valutata una terapia a lungo termine a discrezione del medico in base alla risposta del paziente e alla risposta alla dose di mantenimento. È possibile che il dosaggio e gli intervalli di somministrazione debbano essere adattati in base al decorso individuale della malattia.

Ipogammaglobulinemia a seguito di trapianto allogenico di midollo osseo

La dose raccomandata è di 0,2–0,4 g/kg ogni 3–4 settimane. Il valore target per le concentrazioni minime è >5 g/l.

Le dosi raccomandate sono riepilogate nella tabella seguente:

PC peso corporeo

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non vi sono evidenze sulla necessità di un aggiustamento della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nessun aggiustamento della dose se non clinicamente giustificato, vedere Avvertenze e misure precauzionali.

Pazienti anziani

Nessun aggiustamento della dose se non clinicamente giustificato, vedere Avvertenze e misure precauzionali.

Bambini e adolescenti

La posologia nei bambini e negli adolescenti (0–18 anni) non è diversa da quella degli adulti, poiché la posologia per ogni indicazione è fornita per peso corporeo e viene regolata in base agli esiti clinici delle condizioni suddette.

Modo di somministrazione

KIOVIG deve essere somministrato soltanto per via endovenosa. KIOVIG deve essere somministrato per via endovenosa a una velocità iniziale di 0,5 ml/kg PC/ora per 30 minuti. Se ben tollerato, la velocità di infusione può essere gradualmente aumentata fino a un massimo di 6 ml/kg PC/ora. I dati ricavati da un numero limitato di pazienti confermano che i pazienti adulti affetti da PID possono tollerare una velocità di infusione fino a 8 ml/kg PC/ora.

Controindicazioni

Reazioni di ipersensibilità ad una delle sostanze ausiliarie.

Intolleranza nei confronti delle immunoglobuline umane, in particolare nei rari casi di carenza di IgA, se il paziente presenta anticorpi anti-IgA.

Pazienti con carenza selettiva di IgA che hanno sviluppato anticorpi anti-IgA, poiché la somministrazione di un prodotto contenente IgA può provocare reazioni anafilattiche.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni all'infusione

Alcuni effetti collaterali severi (ad es., cefalea, vampate di calore, brividi, mialgia, respiro sibilante, tachicardia, lombalgia, nausea e ipotensione) possono essere correlate alla velocità di infusione. Seguire con attenzione la velocità di infusione consigliata nella rubrica «Posologia/impiego». I pazienti devono essere strettamente monitorati e osservati attentamente per verificare la comparsa di sintomi durante il periodo di infusione.

Alcuni effetti collaterali possono verificarsi con maggiore frequenza:

• in caso di velocità di infusione elevata;
• in pazienti con ipogammaglobulinemia o agammaglobulinemia, con o senza carenza di IgA;
• in pazienti che ricevono immunoglobulina G umana per la prima volta oppure, in rari casi, quando il prodotto viene cambiato o quando il trattamento è stato interrotto per un periodo di tempo prolungato.
• In pazienti con infezioni non trattate o con infiammazione cronica sottostante.

È spesso possibile evitare potenziali complicazioni verificando che i pazienti:

• non siano sensibili all'immunoglobulina G umana iniettando inizialmente il prodotto molto lentamente (0,5 ml/kg PC/ora);
• vengano monitorati attentamente per rilevare sintomi di qualsiasi tipo durante il periodo di infusione. In particolare, i pazienti mai trattati con immunoglobulina G umana, i pazienti provenienti da un trattamento con un altro prodotto o per i quali è trascorso un lungo periodo dalla precedente infusione devono essere monitorati in ospedale durante la prima infusione e durante la prima ora dal termine della stessa, per rilevare potenziali effetti indesiderati. Tutti gli altri pazienti devono essere osservati per almeno 20 minuti dopo la somministrazione.

Per tutti i pazienti la somministrazione di immunoglobulina per via endovenosa richiede:

• adeguata idratazione prima dell'inizio della terapia con immunoglobuline per via endovenosa
• monitoraggio della produzione di urina
• monitoraggio dei livelli di creatinina sierica
• monitoraggio dei segni e dei sintomi di trombosi
• valutazione della viscosità ematica in pazienti a rischio di iperviscosità
• non utilizzo concomitante di diuretici dell'ansa (vedere Interazioni)

In caso di effetto collaterale deve essere ridotta la velocità di somministrazione o deve essere interrotta l'infusione. Il trattamento richiesto dipende dalla natura e dalla severità dell'effetto collaterale.

In caso di sintomi da shock, impiegare le misure mediche standard per il trattamento di uno shock.

Se è necessaria una diluizione di KIOVIG a concentrazioni inferiori per i pazienti affetti da diabete mellito, è opportuno riconsiderare l'uso di una soluzione di glucosio al 5% per la diluizione.

Ipersensibilità

Le reazioni di ipersensibilità sono rare.

L'anafilassi si può sviluppare in pazienti

• con livelli di IgA non rilevabili che presentano anticorpi anti-IgA
• che hanno tollerato un trattamento precedente con immunoglobuline umane normali.

In caso di shock, deve essere somministrato il trattamento medico standard.

Tromboembolia

Esistono evidenze cliniche di una correlazione tra la somministrazione di immunoglobulina per via endovenosa ed eventi tromboembolici, quali infarto miocardico, accidente cerebrovascolare (incluso ictus), embolia polmonare e trombosi venosa profonda, che si presumono correlate a un aumento relativo della viscosità ematica durante l'impiego di immunoglobulina. I pazienti con fattori di rischio pre-esistenti (diabete, malattia cerebrovascolare, abuso di nicotina, ipertensione arteriosa, iperlipidemia) presentano un rischio più elevato di eventi trombotici. Si deve prestare particolare attenzione nella prescrizione e infusione di immunoglobulina per via endovenosa in pazienti obesi e con fattori di rischio pre-esistenti di eventi trombotici, quali anamnesi di aterosclerosi, fattori multipli di rischio cardiovascolare, età avanzata, gittata cardiaca insufficiente, ipertensione, assunzione di estrogeni, diabete mellito e anamnesi di malattia vascolare o episodi trombotici, pazienti con predisposizione a trombosi acquisita o congenita, ipercoagulazione, pazienti immobilizzati per periodi prolungati, pazienti gravemente ipovolemici, pazienti con disturbi che provocano l'incremento della viscosità ematica, pazienti con cateteri vascolari a permanenza e pazienti trattati con alte dosi e infusione rapida.

In pazienti che ricevono la terapia con IVIg si possono verificare iperproteinemia, aumento della viscosità del siero e successiva iponatremia correlata ai preparati IVIg. È clinicamente critico distinguere un'iponatremia reale da una pseudoiponatremia, associata contemporaneamente a una ridotta osmolalità sierica calcolata o a un gap osmotico accresciuto. Questo perché un trattamento avente l'obiettivo di ridurre l'acqua libera nel siero di pazienti con pseudoiponatremia, può portare a deplezione volemica, ulteriore aumento della viscosità del siero e possibile predisposizione agli eventi tromboembolici.

Nei pazienti a rischio di effetti collaterali tromboembolici, l'infusione delle immunoglobuline per via endovenosa deve essere praticata alla minima velocità di infusione e alla minima dose praticabile.

Insufficienza renale acuta:

Sono stati riportati casi di insufficienza renale acuta in pazienti che seguono una terapia con IVIg. Questi includono insufficienza renale acuta, necrosi tubulare acuta, nefropatia tubulare prossimale e nefrosi osmotica. Nella maggior parte dei casi sono stati identificati dei fattori di rischio, quali ad es. insufficienza renale pre-esistente, diabete mellito, ipovolemia, sovrappeso, medicamenti nefrotossici concomitanti, età superiore a 65 anni, sepsi, iperviscosità o paraproteinemia.

I parametri renali devono essere valutati prima dell'infusione di IVIg, in particolare in pazienti ritenuti potenzialmente a rischio di sviluppare insufficienza renale acuta, e di nuovo a intervalli appropriati. Nei pazienti a rischio di insufficienza renale acuta, i prodotti IVIg devono essere somministrati alla minima velocità di infusione e alla minima dose praticabile. In caso di insufficienza renale, deve essere presa in considerazione l'interruzione della terapia con IVIg.

Sono stati segnalati episodi di disfunzione renale e insufficienza renale acuta associati all'uso di molti dei prodotti IVIg omologati contenenti vari stabilizzanti, quali saccarosio, glucosio e maltosio, dove quelli che contengono saccarosio come stabilizzante rappresentano un'alta percentuale del numero complessivo.

Traumatismo polmonare acuto correlato a trasfusione (TRALI)

Nei pazienti ai quali è stata somministrata immunoglobulina per via endovenosa (incluso KIOVIG) sono stati riportati casi di edema polmonare acuto non cardiogenico (traumatismo polmonare acuto correlato a trasfusione, Transfusion Related Acute Lung Injury, TRALI). Il TRALI è caratterizzato da ipossia severa, dispnea, tachipnea, cianosi, febbre e ipotensione. I sintomi di TRALI si sviluppano tipicamente durante la trasfusione o entro 6 ore dalla stessa, spesso entro 1–2 ore. Pertanto, i pazienti che ricevono IVIg devono essere monitorati e l'infusione di IVIg deve essere immediatamente interrotta in caso di reazioni avverse polmonari. Il TRALI è una condizione potenzialmente fatale che richiede una gestione immediata in terapia intensiva.

Sindrome da meningite asettica (AMS)

Sono stati segnalati casi di sindrome da meningite asettica (Aseptic Meningitis Syndrome, AMS) durante il trattamento con immunoglobulina per via endovenosa. La sindrome in genere inizia dopo un periodo che varia da alcune ore a 2 giorni dal trattamento con immunoglobulina per via endovenosa.

• Gli studi sul liquido cerebrospinale spesso sono positivi per pleiocitosi fino a diverse migliaia di cellule per mm³ (soprattutto granulociti) e livelli di proteine elevati, fino a diverse centinaia di mg/dl.
• L'AMS può verificarsi più frequentemente in combinazione con alte dosi di trattamento con immunoglobuline per via endovenosa (2 g/kg).

I pazienti che mostrano tali segni e sintomi devono essere sottoposti a un esame neurologico approfondito, che includa studi del liquido cerebrospinale, per escludere altre cause di meningite.

L'interruzione del trattamento con prodotti IVIg ha portato alla remissione dell'AMS entro alcuni giorni senza sequele.

I dati post-marketing di KIOVIG non hanno evidenziato alcuna chiara correlazione tra AMS e dosi elevate. Nelle donne è stata osservata un'incidenza superiore di AMS.

Anemia emolitica

I prodotti della terapia con immunoglobuline per via endovenosa possono contenere anticorpi gruppo sanguigno-specifici che agiscono come emolisine e inducono il legame in vivo agli eritrociti, causando una reazione diretta positiva all'antiglobulina (test di Coombs). Raramente si manifestano anche segni clinici di emolisi e, secondariamente alla terapia con prodotti IVIg, si può verificare un'anemia emolitica. In correlazione con l'insorgenza di emolisi sono stati osservati i seguenti fattori rischio: dosi elevate somministrate come dose singola o in dosi parziali nell'arco di più giorni; gruppi sanguigni A, B o AB; patologia infiammatoria sottostante concomitante. Poiché di frequente è stata segnalata emolisi in pazienti con gruppo sanguigno A, B o AB, trattati in concomitanza con dosi elevate di IVIg per indicazioni di immunodeficienze non primarie, in queste situazioni si raccomanda un maggior grado di attenzione. L'emolisi è stata segnalata solo di rado in pazienti con immunodeficienze primarie in terapia sostitutiva.

Un rischio nettamente superiore di emolisi clinicamente rilevante sussiste per i pazienti con gruppo sanguigno A, B o AB che hanno ricevuto ≥ (1–)2 g/kg di IVIg cumulativamente con titolo elevato di isoagglutinina. Durante l'impiego di prodotti a base di IVIg con titolo anti-A mediano ≤1:16 (misurato con il test di agglutinazione diretta secondo la verifica di rilascio dei lotti) sono stati segnalati solo rari casi di emolisi.

Suddividere la somministrazione delle IVIg in più dosi singole non è una soluzione adatta a prevenire una possibile emolisi poiché l'emivita delle immunoglobuline è nell'ordine di grandezza di 3–4 settimane.

I pazienti in trattamento con prodotti IVIg devono essere monitorati per eventuali segni e sintomi di emolisi (vedere Effetti indesiderati).

Se durante o dopo l'infusione di IVIg si manifestano segni e/o sintomi di emolisi, il medico curante dovrà considerare l'interruzione del trattamento con IVIg (vedere anche la rubrica Effetti indesiderati).

Neutropenia/leucopenia

Una diminuzione transitoria della conta dei neutrofili e/o episodi di neutropenia (a volte severi) sono stati riportati dopo il trattamento con IVIg. Questo si verifica in genere entro poche ore o pochi giorni dopo la somministrazione di IVIg e si risolve spontaneamente entro 7–14 giorni.

Agenti trasmissibili

KIOVIG è prodotto a partire dal plasma umano. Le misure standard per prevenire le infezioni derivanti dall'uso di medicamenti derivati da sangue o plasma umano includono la selezione dei donatori, lo screening delle singole donazioni e dei lotti di plasma per individuare l'eventuale presenza di marker di infezione specifici e l'applicazione di procedure di produzione efficaci per l'inattivazione/eliminazione dei virus durante il processo produttivo. Ciò nonostante, quando vengono somministrati medicamenti derivati da sangue o plasma umano, la possibilità di trasmettere un agente infettivo non può essere esclusa completamente. Ciò riguarda anche virus sconosciuti o emergenti e altri agenti patogeni.

Le misure intraprese sono considerate efficaci per virus con capside lipidico quali HIV, HBV e HCV e per i virus privi di capside lipidico HAV e parvovirus B19.

Vi sono esperienze cliniche rassicuranti relative alla mancata trasmissione di epatite A o parvovirus B19 con immunoglobuline e si presume inoltre che il contenuto di anticorpi contribuisca in modo notevole alla sicurezza virale.

Si raccomanda di documentare il nome e il numero di lotto del preparato a ogni somministrazione di KIOVIG per creare una correlazione tra paziente e lotto del prodotto.

Le avvertenze e le precauzioni d'impiego elencate si applicano sia ai pazienti adulti che a quelli pediatrici.

Interazioni

Vaccini con virus vivi attenuati

La somministrazione di immunoglobulina può compromettere l'efficacia di vaccini con virus vivi attenuati, quali morbillo, rosolia, parotite e varicella, per un periodo da minimo 6 settimane a massimo 3 mesi. Pertanto, dopo la somministrazione del prodotto deve trascorrere un periodo di 3 mesi prima di eseguire una vaccinazione con vaccini con virus vivi. In caso di morbillo, tale compromissione può persistere fino ad 1 anno. Pertanto, nei pazienti che ricevono il vaccino contro il morbillo è necessario controllare il corrispondente titolo anticorpale.

Diuretici dell'ansa

Evitare l'uso concomitante di diuretici dell'ansa.

Gravidanza/Allattamento

Non è stata stabilita la sicurezza di questo medicamento in caso di utilizzo durante la gravidanza in trial clinici controllati, pertanto deve essere somministrato con cautela alle donne in gravidanza e alle madri che allattano. Si è osservato che le immunoglobuline per via endovenosa attraversano la placenta in modo crescente durante il terzo trimestre. L'esperienza clinica con immunoglobuline suggerisce che non siano attesi effetti nocivi sul decorso della gravidanza o sul feto e il neonato allattato al seno/lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non vi sono evidenze sulla possibile compromissione della capacità di guidare veicoli o sulla capacità di usare macchine in caso di trattamento con immunoglobuline.

Effetti indesiderati

Occasionalmente sono state rilevate reazioni avverse quali brividi, cefalea, capogiro, febbre, vomito, reazioni allergiche, nausea, artralgia, bassa pressione arteriosa e modesto dolore dorsale.

In rari casi l'immunoglobulina umana G causa un brusco abbassamento della pressione arteriosa e, in casi isolati, shock anafilattico, anche quando il paziente non ha mostrato ipersensibilità a una precedente somministrazione.

Durante l'impiego di immunoglobuline umane normali sono stati osservati casi di meningite asettica reversibile, casi di anemia emolitica/emolisi reversibile e rari casi di reazioni cutanee transitorie (compreso lupus eritematoso cutaneo – frequenza non nota).

Sono stati osservati un aumento del livello sierico della creatinina e/o insufficienza renale acuta. Sono state osservate reazioni emolitiche reversibili soprattutto in pazienti di gruppo sanguigno A, B e AB. In casi rari si può verificare anemia emolitica che richiede trasfusione dopo terapia con IVIg a dose elevata (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Molto raramente si sono verificate reazioni tromboemboliche quali infarto miocardico, ictus, embolia polmonare e trombosi venosa profonda.

Casi di lesione polmonare acuta correlata a trasfusione (TRALI).

La frequenza è stata stabilita sulla base dei seguenti criteri: molto comune (≥1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (> 1/1000, <1/100), raro (≥1/10'000, < 1/1000), molto raro (< 1/10'000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Nell'ambito di ciascun gruppo di frequenza, gli effetti indesiderati sono indicati in ordine di gravità decrescente.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: sindrome da meningite asettica

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: anemia, linfadenopatia

Non comune: diminuzione della conta leucocitaria, diminuzione dell'ematocrito, diminuzione della conta eritrocitaria

Raro: emolisi

Singoli casi: test di Coombs diretto positivo, diminuzione della saturazione d'ossigeno

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: ipersensibilità, reazione anafilattica

Singoli casi: shock anafilattico

Patologie endocrine

Non comune: disfunzione tiroidea

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: appetito ridotto

Disturbi psichiatrici

Comune: attacchi d'ansia

Non comune: irritabilità

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: cefalea (28,8%)

Comune: capogiro, emicrania, insonnia, parestesia, ipoestesia

Non comune: amnesia, disartria, disgeusia, disturbo dell'equilibrio, tremore

Singoli casi: attacchi ischemici transitori, accidente cerebrovascolare

Patologie dell'occhio

Comune: congiuntivite

Non comune: dolore oculare, esoftalmo

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Non comune: vertigini, versamento dell'orecchio medio

Patologie cardiache

Comune: tachicardia

Singoli casi: infarto miocardico

Patologie vascolari

Molto comune: ipertensione (12,5%)

Comune: sensazione di calore

Non comune: sensazione di freddo alle estremità, flebiti

Singoli casi: trombosi venosa profonda delle gambe, ipotensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: tosse, rinorrea, asma, congestione nasale, dolore orofaringeo, dispnea

Non comune: edema orofaringeo, aumentata frequenza respiratoria

Singoli casi: embolia polmonare, edema polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (10,2%)

Comune: diarrea, vomito, dolore addominale, dispepsia

Non comune: distensione addominale

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento del livello di colesterolo nel sangue, aumento dell'alanina aminotransferasi

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (11,8%)

Comune: contusione, prurito, orticaria, dermatite, eritema

Non comune: angioedema, orticaria acuta, sudore freddo, reazione di fotosensibilità, sudorazione notturna, iperidrosi

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: dolore dorsale, artralgia, dolore alle estremità, mialgia, spasmi muscolari, debolezza muscolare

Non comune: contrazione muscolare

Patologie renali e urinarie

Non comune: proteinuria, aumento della creatinina nel sangue, aumento dell'urea nel sangue

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: reazioni locali (dolore/gonfiore/reazione/prurito) (13,41%), piressia (10,0%), affaticamento (11,1%)

Comune: brividi, edema, malattia simil-influenzale, fastidio al torace, dolore toracico, astenia, malessere, irrigidimenti

Non comune: costrizione toracica, sensazione di calore, sensazione di bruciore, edema

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura

Singoli casi: insufficienza polmonare acuta correlata a trasfusione

Per informazioni sulla sicurezza virale, cfr. Avvertenze e misure precauzionali.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

Descrizione di effetti indesiderati selezionati

Le contrazioni muscolari e la debolezza muscolare sono state riportate solo in pazienti affetti da MMN. Nello studio clinico condotto su MMN è stato osservato un caso di embolia polmonare come grave effetto indesiderato del medicamento.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Il sovradosaggio può portare a sovraccarico idrico e a iperviscosità, in particolare nei pazienti a rischio, inclusi pazienti anziani o pazienti con insufficienza cardiaca o renale (vedere Avvertenze e misure precauzionali).

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J06BA02

Categoria farmacoterapeutica: sieri immuni e immunoglobuline: immunoglobulina G umana per somministrazione endovenosa.

Meccanismo d'azione

L'immunoglobulina G umana contiene principalmente immunoglobulina G (IgG) con un ampio spettro di anticorpi contro agenti infettivi.

L'immunoglobulina G umana contiene gli anticorpi IgG presenti nella popolazione normale. Viene di solito preparata da plasma ottenuto da non meno di 1'000 donatori. Ha una distribuzione di sottoclassi di immunoglobulina G quasi proporzionale a quella nel plasma umano nativo. Secondo le specifiche del prodotto (o la Ph. Eur.), il titolo di isoagglutinina anti-A nei preparati a base di immunoglobuline può ammontare a massimo 1:64.

Farmacodinamica

Dosi adeguate di questo medicamento consentono di ripristinare livelli di immunoglobulina G anormalmente bassi riportandoli a valori normali.

Il meccanismo d'azione in indicazioni diverse dalla terapia sostitutiva non è completamente chiarito, ma include effetti immunomodulatori.

Efficacia clinica

Nessuna indicazione.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'immunoglobulina G umana risulta immediatamente e completamente biodisponibile nella circolazione del ricevente dopo la somministrazione per via endovenosa.

Distribuzione

Si distribuisce in modo relativamente rapido tra plasma e liquido extravascolare e, dopo circa 3–5 giorni, si raggiunge l'equilibrio tra i compartimenti intra ed extravascolare.

Metabolismo

Nessuna indicazione.

Eliminazione

Nessuna indicazione.

I parametri farmacocinetici per KIOVIG sono stati determinati nei due Studi Clinici in pazienti con immunodeficienza primaria effettuati in Europa e negli USA. In questi studi sono stati trattati in totale 83 soggetti di almeno 2 anni di età con dosi da 300 a 600 mg/kg di peso corporeo ogni 21–28 giorni per 8–12 mesi. L'emivita media delle IgG dopo la somministrazione di KIOVIG è stata di 32,5 giorni. Tale emivita può variare da paziente a paziente, in particolare in caso di immunodeficienza primaria. I parametri farmacocinetici per il prodotto sono riepilogati nella tabella che segue. Tutti i parametri sono stati analizzati separatamente per i tre gruppi di età: bambini (sotto ai 12 anni, n=5), adolescenti (13–17 anni, n=10) e adulti (sopra ai 18 anni di età, n=64). I valori ottenuti negli studi sono confrontabili ai parametri riportati per altre immunoglobuline umane.

Riepilogo dei parametri farmacocinetici di KIOVIG

*IC – intervallo di confidenza

IgG e i complessi di IgG vengono metabolizzati nelle cellule del sistema reticoloendoteliale.

Dati preclinici

Le immunoglobuline sono componenti normali del plasma umano.

Farmacologia di sicurezza

Sulla base degli studi convenzionali di farmacologia di sicurezza e tossicità, i dati preclinici non evidenziano alcun rischio particolare per l'uomo.

Gli studi di tossicità a dosi ripetute, genotossicità e tossicità per la riproduzione in animali non sono praticabili a causa di induzione e interferenza da parte di anticorpi che si sviluppano verso proteine eterologhe.

Cancerogenicità

Dal momento che dall'esperienza clinica non si evince un potenziale cancerogeno delle immunoglobuline, non è stato condotto alcuno studio sperimentale in specie eterogenee.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere somministrato in combinazione con altri medicamenti. Se necessario, KIOVIG può essere diluito con glucosio al 5% (cfr. «Indicazioni per la manipolazione»).

KIOVIG non è compatibile con soluzione salina fisiologica!

Si raccomanda di somministrazione KIOVIG separatamente da altri medicamenti ricevuti dal paziente.

Influenza su metodi diagnostici

Dopo l'infusione di immunoglobulina, l'incremento transitorio dei vari anticorpi trasferiti passivamente nel sangue del paziente può portare a falsi positivi nelle analisi sierologiche.

La trasmissione passiva di anticorpi anti-antigeni eritrocitari, ad es. A, B e D, può interferire con alcuni test sierologici per gli alloanticorpi eritrocitari (ad es. il test di Coombs).

Il trattamento con KIOVIG può portare a interpretazioni false positive nei test dipendenti dal rilevamento di beta-D-glucani per la diagnosi di micosi. Tale condizione può perdurare nelle settimane successive all'infusione del prodotto.

Stabilità

KIOVIG va conservato fino alla data indicata con «EXP» sull'etichetta e sulla scatola. Il medicamento non deve essere utilizzato dopo la data di scadenza.

Stabilità dopo apertura

Per ragioni microbiologiche, il prodotto deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. La quantità residua deve essere smaltita.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il prodotto deve essere portato a temperatura ambiente o corporea prima dell'uso. La soluzione deve essere limpida o leggermente opalescente e incolore o di colore giallo chiaro. Le soluzioni torbide o che presentano depositi non devono essere somministrate.

Se è necessaria una diluizione a concentrazioni inferiori, è possibile utilizzare una soluzione di glucosio al 5%. In uno studio è stata esaminata la diluizione di immunoglobulina al 5%.

KIOVIG deve essere somministrato solo per via endovenosa utilizzando un set di somministrazione per infusione separato con filtro integrato. Non sono state valutate altre modalità di somministrazione.

Il medicamento non utilizzato o il materiale di scarto devono essere smaltiti.

Numero dell'omologazione

57469 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon.

Stato dell'informazione

Agosto 2019.

Composition

Principes actifs

Immunoglobuline humaine (IgIV). Protéine avec  ≥98% d'immunoglobuline G (IgG).

Répartition des sous-classes d'IgG: IgG₁ ≥56,9%; IgG₂ ≥26,6%; IgG₃ ≥3,4%; IgG₄ ≥1,7%.

Teneur en IgA: ≤140 µg/ml.

Excipients

Glycine, eau pour préparations injectables.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion.

1 ml de solution contient: 100 mg de protéines humaines, dont au moins 98 % d'IgG (solution à 10%).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement substitutif en cas de:

•Déficit immunitaire primitif tel que:

-agammaglobulinémie congénitale et hypogammaglobulinémie congénitale

-déficit immunitaire commun variable

-déficit immunitaire combiné sévère

-syndrome de Wiskott Aldrich

•Déficits immunitaires secondaires (DIS) chez les patients souffrant d'infections sévères ou récurrentes, ou sous traitement antibiotique inefficace et présentant soit un déficit avéré en anticorps spécifiques (DAAS)*, soit un taux d'IgG < 4 g/l

* DAAS défaut de réponse vaccinale définie par au moins un doublement du titre des anticorps IgG après un vaccin pneumococcique utilisant des antigènes polypeptidiques et polysaccharidiques.

Traitement immunomodulateur en cas de:

•Purpura thrombopénique idiopathique (PTI), chez l'enfant ou l'adulte, en présence de risque hémorragique important ou pour corriger le taux de plaquettes avant une opération

•Syndrome de Guillain-Barré

•Syndrome de Kawasaki (en association avec de à l'acide acétylsalicylique; voir Posologie/mode d'emploi).

•Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)

•Neuropathie motrice multifocale (NMM)

Hypogammaglobulinémie après allogreffe de moelle osseuse

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement substitutif doit être instauré et contrôlé sous la supervision d'un médecin expérimenté dans le traitement du déficit immunitaire. La posologie et l'intervalle entre les administrations dépendent de l'indication.

En cas de traitement substitutif, il peut s'avérer nécessaire d'individualiser la posologie pour chaque patient en fonction de la réponse pharmacocinétique et clinique. La posologie selon le poids corporel peut nécessiter un ajustement chez les patients en sous-poids et en surpoids.  Les posologies suivantes sont données à titre indicatif.

Traitement substitutif en cas de déficit immunitaire primitif

Le traitement doit avoir pour but d'assurer un taux d'IgG résiduel d'au moins 5 – 6 g/l (mesuré avant la perfusion suivante). 3 à 6 mois sont nécessaires pour atteindre un équilibre après le début du traitement (taux d'IgG à l'état d'équilibre). La dose initiale recommandée est de 0,4-0,8 g/kg de poids corporel (PC), puis de 0,2 g/kg PC au minimum toutes les trois à quatre semaines.

Une dose d'entretien de 0,2-0,8 g/kg PC par mois est nécessaire pour maintenir un niveau résiduel de 5-6 g/l. La fréquence des perfusions varie de 3 à 4 semaines, une fois l'état d'équilibre atteint.

Il faut mesurer le taux d'Ig résiduels afin de pouvoir ajuster la posologie et l'intervalle d'administration.

Les taux l d'IgG résiduels doivent être mesurés et évalués en association avec l'incidence d'infection. Pour réduire le taux d'infection bactérienne, il peut être nécessaire d'augmenter les doses et de viser des taux d'IgG résiduels plus élevés.

Traitement substitutif en cas de myélome ou de leucémie lymphoïde chronique (LLC) avec hypogammaglobulinémie secondaire sévère et infections récurrentes; traitement substitutif pour les enfants atteints de SIDA congénital et souffrant d'infections récurrentes

La dose recommandée est de 0,2-0,4 g/kg PC toutes les 3 à 4 semaines.

Déficits immunitaires secondaires (tel que définis à la rubrique Indications/possibilités d'emploi)

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les trois à quatre semaines.

Les taux d'IgG résiduels doivent être mesurés et évalués en association avec l'incidence d'infection. La dose doit être ajustée si nécessaire pour atteindre une protection optimale contre les infections, une augmentation peut être nécessaire en cas de persistance de l'infection; une diminution de la dose peut être envisagée chez les patients présentant pas d'infection.

Purpura thrombopénique idiopathique (PTI)

Pour le traitement d'un épisode aigu, 0,8-1 g/kg PC le 1^er jour, puis la même dose le 3^e jour ou 0,4 g/kg pendant 2 à 5 jours consécutifs. Le traitement peut être répété en cas de rechute.

Syndrome de Guillain-Barré

0,4 g/kg PC/jour pendant 5 jours consécutifs (renouvellement de la dose possible en cas de rechute). L'expérience chez les enfants est limitée.

Syndrome de Kawasaki

2,0 g/kg PC doivent être administrés en dose unique ou 2,0 g/kg PC en une dose unique. Les patients doivent être traités simultanément par de l'acide acétylsalicylique.

Polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC)

Dose de charge: 2 g/kg répartis sur 2 à 5 jours consécutifs

Doses d'entretien: 1 g/kg sur 1 à 2 jours consécutifs toutes les 3 semaines.

L'effet du traitement doit être évalué après chaque cycle; si aucun effet n'est observé après 6 mois, le traitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, l'instauration d'un traitement à long terme sera laissé à la discrétion du médecin selon la réponse et le maintien de la réponse du patient. Il est possible que la posologie et les intervalles posologiques doivent être adaptés de manière individuelle selon l'évolution de la maladie.

Neuropathie motrice multifocale (NMM).

Dose de charge: 2 g/kg pendant 2 à5 jours jours consécutifs

Dose d'entretien: 1 g/kg toutes les 2 à 4 semaines ou 2 g/kg toutes les 4 à 8 semaines

L'effet du traitement doit être évalué après chaque cycle; si aucun effet n'est observé après 6 mois, le traitement doit être arrêté.

Si le traitement est efficace, l'instauration d'un traitement à long terme sera laissé à la discrétion du médecin selon la réponse et le maintien de la réponse du patient. Il est possible que la posologie et les intervalles posologiques doivent être adaptés de manière individuelle selon l'évolution de la maladie.

Hypogammaglobulinémie après allogreffe de moelle osseuse

La dose recommandée est de 0,2 à 0,4 g/kg toutes les trois à quatre semaines. Les taux résiduels doivent être maintenus au-dessus de 5 g/l.
La posologie recommandée est résumée dans le tableau suivant:

PC  poids corporel

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Il n'y a pas de données disponibles justifiant un ajustement de la posologie.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Pas d'ajustement posologique sauf en cas de nécessité clinique, voir Mises en garde et précautions.

Patients âgés

Pas d'ajustement posologique sauf en cas de nécessité clinique, voir Mises en garde et précautions. Enfants et adolescents

La posologie chez l'enfant et l'adolescent (de 0 à 18 ans) est identique à celle des adultes, la dose pour chaque indication étant calculée en fonction du poids corporel et ajustée selon les résultats cliniques des pathologies susmentionnées.

Mode d'administration

KIOVIG doit être administré exclusivement par voie intraveineuse. Pendant les 30 premières minutes, KIOVIG doit être perfusé par voie intraveineuse à un débit de 0,5 ml/kg PC/heure. En cas de bonne tolérance, le débit peut être augmenté progressivement jusqu'à 6 ml/kg PC/heure. Il ressort des données provenant d'un nombre limité de patients que les patients adultes atteints de DIP peuvent tolérer une vitesse de perfusion maximale de 8 ml/kg PC/heure.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'un des composants.

Intolérance aux immunoglobulines humaines, particulièrement dans les  très rares cas de déficits en IgA lorsque le patient présente des anticorps anti-IgA.

Patients atteints de déficit sélectif en IgA ayant développé des anticorps anti-IgA, dans la mesure où l'administration d'un produit contenant de l'IgA peut entraîner une anaphylaxie.

Mises en garde et précautions

Réactions aux perfusions

Certains effets indésirables (z.B. par exemple céphalées, bouffées congestives, frissons, myalgie, râles sibilants, tachycardie, lombalgies, nausées et hypotension) sévères peuvent être en relation avec la vitesse de perfusion. Il faut donc respecter strictement le débit de perfusion recommandé sous «Posologie / Mode d'emploi». Les patients doivent être rigoureusement surveillés pendant la toute la durée de la perfusion afin d'observer soigneusement l'éventuelle apparition de symptômes.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment:

- en cas de débit de perfusion élevé;

- chez les patients présentant une hypo- ou une agammaglobulinémie avec ou sans déficit en IgA;

- chez les patients recevant pour la première fois de l'immunoglobuline G humaine, dans de rares cas lors d'un changement du produit, ou si le traitement a été interrompu durant une longue période.

• chez les patients atteints d'une infection non traitée ou d'une inflammation chronique sous-jacente.

Les complications potentielles peuvent souvent être évitées:

- par une première perfusion très lente (0,5 ml/kg de poids corporel/h) afin que les patients ne soient  pas sensibilisés à l'immunoglobuline G humaine;

- en s'assurant que les patients sont soigneusement surveillés  pendant toute la durée de la perfusion pour détecter tout symptôme. Cette surveillance doit être particulièrement attentive à l'hopital chez les patients recevant de l'immunoglobuline G humaine pour la première fois, lors d'un changement de produit ou après une interruption prolongée du traitement, pendant la durée de la première perfusion et pendant la première heure suivant la première perfusion, afin de détecter d'éventuels effets indésirables. Tous les autres patients devront rester sous surveillance pendant au moins 20 minutes après l'administration.

Chez tous les patients, l'administration d'immunoglobulines intraveineuses nécessite:

- une hydratation adéquate avant le début de l'administration intraveineuse d'immunoglobulines

- une surveillance de la diurèse

- une surveillance de la concentration sérique en créatinine

-  une surveillance des signes et symptômes de thrombose

- une évaluation de la viscosité sanguine chez les patients présentant un risque d'hyperviscosité

-d'éviter l'utilisation concomitante de diurétiques de l'anse (voir Interactions)

En cas d'effets indésirables, il faut soit réduire le débit de perfusion, soit interrompre la perfusion. Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité des effets indésirables. En cas de choc, les normes médicales actuelles pour le traitement des chocs doivent être appliquées.

Si la dilution de KIOVIG pour atteindre des concentrations plus faibles est nécessaire pour des patients atteints de diabète sucré, l'utilisation d'une solution de glucose à 5% pour la dilution doit être reconsidérée.

Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité sont rares.

Une anaphylaxie peut se développer chez les patients

•ayant des IgA indétectables et présentant des anticorps anti-IgA;

•ayant toléré un traitement antérieur par immunoglobuline humaine normale.

En cas de choc, le traitement symptomatique standard relatif à l'état de choc doit être instauré.

Thrombo-embolie

Il existe des indices cliniques d'un lien entre l'administration intraveineuse d'immunoglobulines et des événements thromboemboliques comme l'infarctus du myocarde, l'accident vasculaire cérébral (y compris l'ictus), l'embolie pulmonaire et la thrombose veineuse profonde. Ces événements sont probablement liés à une élévation relative de la viscosité sanguine due à l'administration d'immunoglobulines. Les patients présentant des facteurs de risque préexistants (diabète, les maladies cérébro-vasculaires, le tabagisme, l'hypertension, l'hyperlipidémie) sont plus à risque d'avoir des événements thromboemboliques. Toutes les précautions doivent être prises lors de la prescription et de la perfusion d'immunoglobulines intraveineuses chez les patients obèses et chez les patients présentant des risques préexistants de réactions thrombotiques tels que des antécédents d'athérosclérose, des facteurs de risques cardiovasculaires multiples,  un âge avancé, des troubles du débit cardiaque, une hypertension, une utilisation d'œstrogènes, un diabète et des antécédents de maladies vasculaires ou d'épisodes thrombotiques, chez les patients atteints de troubles thromboemboliques acquis ou héréditaires, des troubles d'hypercoagulation, chez les patients subissant des périodes prolongées d'immobilisation, chez les patients sévèrement hypovolémiques, chez les patients ayant des maladies entraînant une augmentation de la viscosité sanguine, chez les patients possédant un cathéter vasculaire à demeure et chez les patients recevant des perfusions rapides et à fortes doses.

Une hyperprotéinémie et une augmentation de la viscosité sérique peuvent survenir chez les patients traités par IgIV. En plus, une hyponatrémie peut survenir en relation avec des produits d'Immunoglobuline. C'est cliniquement critique de distinguer une hyponatrémie vraie d'une pseudohyponatrémie qui peut être accompagnée en même temps avec une osmolalité de sérum diminuée ou un trou osmotique élevé. Cela parce que le traitement avec le but de diminuer l'eau sans sérum chez les patients atteints d'une pseudohyponatrémie, peut entraîner une perte de volume, une augmentation supplémentaire de la viscosité sérique ainsi une prédisposition éventuelle aux événements thromboemboliques.

Chez les patients à risque de réactions thromboemboliques, les médicaments à base d'immunoglobulines intraveineux doivent être administrés au minimum de la dose et du débit de perfusion possible.

Insuffisance rénale aiguë
Des cas d'insuffisance rénale aiguë ont été rapportés chez des patients traités par immunoglobulines intraveineuses, notamment: insuffisance rénale aiguë, nécrose tubulaire aiguë, néphropathie tubulaire proximale et néphrose osmotique. Dans la plupart des cas, des facteurs de risque ont été identifiés, comme par exemple une insuffisance rénale pré-existante, un diabète, une hypovolémie, un surpoids, un traitement concomitant avec des médicaments néphrotoxiques, un âge supérieur à 65 ans, une septicémie, une hyperviscosité ou une paraprotéinémie.

Les paramètres rénaux doivent être évalués avant la perfusion d'IgIV, en particulier chez les patients jugés comme présentant un risque potentiel accru de développer une insuffisance rénale aiguë, puis de nouveau à des intervalles appropriés.

Chez les patients à risque d'insuffisance rénale aiguë, les médicaments à base d'IgIV doivent être administrés au minimum de la dose et du débit de perfusion possibles. En cas d'atteinte rénale, une interruption du traitement par IgIV doit être envisagée.

Bien que ces rapports de cas de dysfonctionnement rénal et d'insuffisance rénale aiguë aient été associés à l'utilisation de nombreuses spécialités à base d'immunoglobulines intraveineuses, une proportion particulièrement élevée des produits concernés contiennent du saccharose, du glucose et du maltose comme stabilisateur. Mais ceux contenant de saccharose comme stabilisateur étant affectés en majorité.

Lésion aiguë du poumon liée à la transfusion (TRALI)

Des cas d'œdème pulmonaire non cardiogénique (lésion aiguë du poumon liée à la transfusion - TRALI) ont été rapportés chez des patients sous immunoglobulines intraveineuses (y compris KIOVIG).

TRALI se caractérise par une hypoxie sévère, une dyspnée, une tachypnée, une cyanose, de la fièvre et une hypotension. Les symptômes du TRALI se développent généralement pendant ou dans les 6 heures suivant la transfusion, souvent dans l'heure ou les deux heures qui suivent. Par conséquent, les receveurs d'IgIV doivent être surveillés et la perfusion d'IgIV doit être arrêtée immédiatement en cas d'effets indésirables pulmonaires. Le TRALI est une affection potentiellement mortelle nécessitant une prise en charge immédiate en unité de soins intensifs.

Syndrome de méningite aseptique (AMS)

Des cas de syndrome de méningite aseptique (AMS) ont été rapportés en association avec un traitement par immunoglobulines intraveineuses. Le syndrome apparaît généralement entre plusieurs heures et deux jours après le traitement par immunoglobulines intraveineuses.

−Les tests du liquide céphalo-rachidien sont souvent positifs avec une pléocytose pouvant aller jusqu'à plusieurs milliers de cellules par mm³, essentiellement de type granulocytaire, et une hausse du taux de protéines jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.

−L'AMS peut survenir plus fréquemment en association avec un traitement par  immunoglobulines intraveineuses à haute dose (2 g/kg).

Les patients présentant ces signes et symptômes doivent faire l'objet d'un examen neurologique complet, y compris des études du LCR, pour exclure d'autres causes de méningite.

L'arrêt du traitement par IgIV a entraîné une rémission de l'AMS en plusieurs jours, sans séquelles.

Les données post-commercialisation concernant KIOVIG n'ont pas montré de corrélation claire entrel'AMS et les hautes doses. Des incidences plus élevées d'AMS ont été constatées chez les femmes.

Anémie hémolytique

Les médicaments à base d'immunoglobulines intraveineuses peuvent contenir des anticorps à des groupes sanguins susceptibles d'agir comme des hémolysines et d'induire le recouvrement in vivo des globules rouges par des immunoglobulines, ce qui entraîne une réaction antiglobuline directe positive (test de Coombs). Dans des rares cas, des signes cliniques d'une hémolyse apparaissent et une anémie hémolytique peut se développer à la suite d'un traitement par IgIV. Les facteurs de risque suivants sont associés au développement de l'hémolyse: des doses élevées, administrées en une seule fois ou reparties sur plusieurs jours, un groupe sanguin A, B ou AB; un état inflammatoire sous-jacent. Puisque des réactions d'hémolyse ont été fréquemment rapportées chez les patients de groupe sanguin A, B ou AB recevant simultanément des doses élevées pour des indications autre que les DIP, une vigilance accrue est donc recommandée dans ces situations. L'hémolyse a rarement été rapportée chez les patients subissant un traitement de substitution pour les DIP.
Un risque significativement augmenté pour une hémolyse cliniquement significative existe pour les patients des groupes sanguins A, B ou AB, qui ont reçu des doses cumulées ≥ (1-) 2 g/kg d'IgIV avec un titre élevé des isoagglutinines. Lors de l'utilisation des produits d'IgIV avec un titre médian anti-A ≤1:16 (mesurée par le test d'agglutination direct selon la Ph.Eur. comme dans le test de libération des lots), de rares cas d'hémolyse ont été rapportés.
Diviser l'administration d'IgIV en plusieurs doses individuelles n'est pas approprié pour prévenir une hémolyse possible car la demi-vie des immunoglobulines est dans l'ordre de 3-4 semaines.

Les patients traités par IgIV doivent être suivis afin de détecter tout signe ou symptôme clinique d'hémolyse (voir Effets indésirables).

Si pendant ou suite à la perfusion d'IgIV des signes et/ou les symptômes d'une hémolyse se manifestent, le médecin traitant doit envisager une interruption du traitement par IgIV (voir aussi la rubrique Effets indésirables).

Neutropénie/Leucopénie

Une diminution transitoire de la numération des neutrophiles et/ou des épisodes de neutropénie, parfois sévères, ont été rapportés après traitement par des IgIV. Cela se produit généralement sous quelques heures ou jours après l'administration d'IgIV et se résout spontanément sous 7 à 14 jours.

Agents transmissibles

KIOVIG est produit à partir de plasma humain. Les mesures habituelles de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche de marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les pools de plasma et l'inclusion dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale.

Cependant, lorsque des médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain sont administrés, le risque de transmission d'agents infectieux ne peut pas être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents ou autres types d'agents infectieux.

Les mesures de sécurité prises sont considérées comme efficaces contre les virus enveloppés tels que VIH, VHB et VHC ainsi que contre les virus non enveloppés comme le VHA et le parvovirus B19.

Il existe des expériences cliniques sûres sur l'absence de transmission de l'hépatite A ou du Parvovirus B19 avec des immunoglobulines. On suppose également que la teneur en anticorps contribue largement à la sécurité virale.

Lors de chaque administration de KIOVIG à un patient, il est recommandé de documenter le nom et le numéro de lot de la préparation pour pouvoir établir un rapport entre le patient et le lot du produit.

Les mises en garde et précautions indiqués s'appliquent à la fois aux adultes et aux enfants.

Interactions

Vaccins à virus vivants atténués

L'administration d'immunoglobulines risque de compromettre l'action de vaccins à virus vivants atténués, tels que les vaccins contre la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle, pendant une période d'au moins 6 semaines et jusqu'à 3 mois. Après l'administration du produit, il faut donc attendre 3 mois avant une vaccination avec un vaccin à virus vivant atténué. Concernant la rougeole, ce délai peut durer jusqu'à 1 an. Il faut donc contrôler le taux d'anticorps chez les patients qui ont reçu un vaccin contre la rougeole.

Diurétiques de l'anse

Éviter l'utilisation concomitante de diurétiques de l'anse.

Grossesse/Allaitement

L'innocuité de ce médicament chez la femme enceinte n'a pas été établie par des essais cliniques contrôlés. Par conséquent, ce médicament doit être prescrit avec prudence chez les femmes enceintes ou allaitant. Les immunoglobulines intraveineuses traversent la barrière placentaire, particulièrement lors du troisième trimestre. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet nocif n'est attendu, ni sur le déroulement de la grossesse, ni sur le fœtus et le nouveau-nés/nourrissons allaités.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Il n'existe aucun indice montrant que l'aptitude à la conduite de véhicules ou à l'utilisation de machines soit réduite par l'administration d'immunoglobulines.

Effets indésirables

Des effets indésirables tels que frissons, céphalées, vertige, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgies, hypotension artérielle et légers maux de dos peuvent occasionnellement survenir.

Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines peuvent provoquer une chute soudaine de la tension artérielle. Dans des cas isolés, un choc anaphylactique peut survenir, même si le patient n'a pas présenté d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.

Des cas de méningites aseptiques réversibles, des cas isolés d'anémies hémolytiques/hémolyses réversibles et de rares cas de réactions cutanées transitoires (y compris de lupus érythémateux cutané – fréquence inconnue) ont été décrits après l'administration d'immunoglobuline G humaine.

Une élévation de la créatininémie et/ou une insuffisance rénale aiguë ont été observées. Des réactions hémolytiques ont été observées chez des patients, notamment chez ceux de groupe sanguin A, B et AB. Dans de rares cas, une anémie hémolytique nécessitant une transfusion peut se développer après un traitement utilisant une forte dose d'IgIV (voir mises en garde et précautions).
Très rarement des réactions thromboemboliques telles qu'infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, embolie pulmonaire et thrombose veineuse profonde ont été rapportées. Cas de syndrome de détresse respiratoire aigu post-transfusionnel (TRALI).

La fréquence a été évaluée selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à <1/10), peu fréquent (≥1/1 000 à <1/100), rare (≥1/10 000 à <1/1 000), très rare (<1/10 000), inconnu (ne peut être estimé sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque fréquence de groupe, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre décroissant de gravité.

Infections et infestations

Peu fréquent: méningite aseptique

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: anémie, lymphoadénopathie

Peu fréquent: diminution du nombre de globules blancs, diminution de l'hématocrite et du

nombre de globules rouges

Rare: hémolyse

Cas isolés: test de Coombs direct positif, saturation en oxygène diminuée

Affections du système immunitaire

Peu fréquent: hypersensibilité, réaction anaphylactique

Cas isolés: choc anaphylactique

Affections endocriniens

Peu fréquent: trouble thyroïdien

Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: Appétit diminué

Affections psychiatriques

Fréquent: anxiété

Peu fréquent: irritabilité

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalée (28.8%)

Fréquent: sensation vertigineuse, migraine, insomnie, paraésthesie, hypaesthesie

Peu fréquent: amnésie, dysarthrie, dysgueusie, trouble de l'équilibre, tremblement

Cas isolés: accident ischémique transitoire, accident vasculaire cérébral

Affections oculaires

Fréquent: conjonctivite

Peu fréquent: douleur oculaire, oedème oculaire

Affections de l'oreille et du labyrithe

Peu fréquent: vertige, épanchement dans l'oreille moyenne

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie
Cas isolés: Infarctus du myocarde

Affections vasculaires

Très fréquent: hypertension (12.5%)

Fréquent: bouffée de chaleur

Peu fréquent: froideur périphérique, phlébite

Cas isolés: thrombose veineuse profonde, hypotension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toux, rhinorrhée, asthme, congestion nasale, douleur oropharyngée, dyspnée

Peu fréquent: œdème oropharyngé, augmentation de la fréquence respiratoire

Cas isolés: embolie pulmonaire, œdème pulmonaire

Affections gastro-intestinaux

Très fréquent: nausée (10.2%)

Fréquent: diarrhée, vomissement, douleur abdominale, dyspepsie
Peu fréquent: Distension abdominale

Affections hépatobiliaires

Peu fréquent: Augmentation de la cholestérolémie, augmentation du taux d'alanine

aminotransférase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: Rash (11.8 %)

Fréquent: contusion, prurit, urticaire, dermatite, érythème

Peu fréquent: angioedème, urticaire aiguë, sueur froide, réaction de photosensibilité, sueurs nocturnes, hyperhidrose

Affections musculo-squelettiques et systémiques du tissue conjonctif

Fréquent: mal de dos, arthralgie, douleur aux extrémités, myalgie, crampes musculaires, faiblesse musculaire

Peu fréquent: contractions fasciculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Peu fréquent: protéinurie, augmentation de la créatininémie et de l'urémie

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: Réactions locales (douleur/gonflement/réaction/prurit) (13.41%), fièvre (10.0%), fatigue (11.1%)

Fréquent: Frissons, oedème, symptômes semblables à la grippe, gêne thoracique, douleur thoracique, asthénie, malaise, tremblements

Peu fréquent: oppression thoracique, sensation de chaleur, sensation de brûlure, tuméfaction

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Cas isolés: insuffisance pulmonaire aiguë liée à la transfusion

Pour des informations concernant la sécurité virale, voir «Mise en garde et précautions».

Description d'effets indésirables sélectionnés

Des contractions fasciculaires et une faiblesse musculaire n'ont été signalées que chez des patients atteints de NMM. Un cas d'embolie pulmonaire a été observé comme réaction indésirable grave en essai clinique pour NMM.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage peut entraîner une surcharge volumique et une hyperviscosité, spécialement chez les patients à risque, y compris les patients âgés et les patients souffrant d'insuffisance cardiaque ou rénale (voir Mises en garde et précautions).

Propriétés/Effets

Code ATC

J06BA02

Classe pharmacothérapeutique: Immune sera et immunoglobulines: Immunoglobulines G humaines pour application intraveineuse.

Mécanisme d'action

L'immunoglobuline G humaine contient principalement des immunoglobulines G (IgG) qui présentent un large spectre d'anticorps dirigés contre des agents infectieux.

L'immunoglobuline G humaine contient le spectre d'anticorps IgG présent dans la population normale. Elle est généralement préparée à partir de pools de plasma provenant d'un minimum de 1 000 dons. La répartition des sous classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif. Selon les spécifications du produit (ou la Ph. Eur.) le titre des isoagglutinines anti-A dans les préparations d'immunoglobulines peut être au maximum à 1:64.

Pharmacodynamique

Des administrations appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux anormalement bas d'immunoglobuline G.

Le mécanisme d'action pour les indications autres que la thérapie de substitution n'est pas totalement élucidé. Il comprend toutefois des effets immunomodulateurs.

Efficacité clinique

Non applicable.

Pharmacocinétique

Absorption

L'immunoglobuline G humaine est immédiatement et entièrement biodisponible dans la circulation du receveur après administration intraveineuse.

Distribution

Elle se répartit rapidement entre le plasma et le fluide extravasculaire; après environ 3 à 5 jours l'équilibre est atteint entre les réservoirs intra- et extravasculaires.

Métabolisme

Non applicable.

Élimination

Non applicable.

Les paramètres pharmacocinétiques de KIOVIG ont été déterminés dans les deux études cliniques menées en Europe et aux Etats-Unis sur des patients atteints de DIP. Lors de ces études, un total de 83 sujets d'au moins 2 ans ont été traités par des doses allant de 300 à 600 mg/kg de poids corporel, tous les 21 à 28 jours pendant 8 à 12 mois. La demi-vie médiane des IgG après administration de KIOVIG était de 32,5 jours. Cette demi-vie peut varier selon le patient, en particulier dans le cas de déficits immunitaires primitifs. Les paramètres pharmacocinétiques de KIOVIG sont résumés dans le tableau ci-dessous. Tous les paramètres ont été analysés séparément pour les trois tranches d'âge: enfants (moins de 12 ans, n=5), adolescents (13 à 17 ans, n =10) et adultes (plus de 18 ans, n=64). Les valeurs obtenues dans les études sont comparables aux paramètres rapportés pour d'autres immunoglobulines humaines.

Résumé des paramètres pharmacocinétiques de KIOVIG

* IC – intervalle de confiance

Les IgG et les complexes d'IgG sont dégradés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des composants naturels du corps humain.

Pharmacologie de sécurité

Les données précliniques obtenues sur la base d'études de pharmacologie de sécurité et de toxicologie conventionnelles n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Les études de toxicologie en administration répétée, de génotoxicité et de toxicité sur la reproduction chez l'animal sont impossibles à mettre en œuvre en raison de l'induction et de l'interférence du développement des anticorps dirigés contre les protéines hétérologues.

Carcinogénicité

Les résultats cliniques n'ayant apporté aucune preuve d'un potentiel carcinogène des immunoglobulines, aucune étude expérimentale sur des espèces hétérogènes n'a été menée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments. Si nécessaire, KIOVIG peut être dilué avec du glucose à 5% (voir «Remarques concernant la manipulation»).

KIOVIG n'est pas compatible avec une solution physiologique de NaCl !

Il est recommandé de ne pas administrer KIOVIG en même temps que d'autres médicaments que le patient doit recevoir.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Après injection d'immunoglobuline, l'augmentation transitoire de la concentration de divers anticorps transférés passivement dans le sang du patient peut être responsable de résultats faussement positifs lors de tests sérologiques.
La transmission passive d'anticorps anti-érythrocytaires, comme p.ex. A, B D, peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les alloanticorps anti-érythrocytaires (p.ex. test de Coombs).

L'administration de KIOVIG peut engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.

Stabilité

KIOVIG se conserve jusqu'à la date de péremption figurant après la mention «EXP» sur l'étiquette et sur la boîte. Ne plus utiliser le médicament au-delà de la date de péremption.

Stabilité après ouverture

Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement après ouverture. Le reste de solution éventuel doit être éliminé.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au-dessous de 25°C. Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage original à l'abri de la lumière.

Tenir hors de portée des enfants

Remarques concernant la manipulation

Le produit doit être amené à température ambiante ou à température du corps avant utilisation. La solution doit être claire ou légèrement opalescente et incolore ou jaune pâle. Ne pas utiliser de solutions troubles ou présentant des dépôts.

Si une dilution à des concentrations inférieures est nécessaire, il faut utiliser une solution de glucose à 5%. Dans une étude, la dilution d'immunoglobulines à 5% a été testée.

KIOVIG doit être administré uniquement par voie intraveineuse en utilisant un nécessaire de perfusion avec filtre intégré. Les autres modes d'administration n'ont pas été testés.

Tout produit non utilisé et tout déchet doit être éliminé.

Numéro d’autorisation

57469 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Août 2019