Приалт Инф Лёс 100 мкг/мл флакон 1 мл

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ziconotid als Ziconotidacetat.

Hilfsstoffe: Natriumchlorid, Salzsäure (pH-Korrigenz) und Natriumhydroxid (pH-Korrigenz), Methionin (als Antioxidans) und Wasser für Injektionszwecke.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung: Klare, farblose Lösung frei von sichtbaren Partikeln.

1 ml Lösung enthält 100 µg Ziconotid als Ziconotidacetat.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prialt (Ziconotid, intrathekale Infusion) ist zur Behandlung von starken chronischen Schmerzen bei Patienten angezeigt, die eine intrathekale (i.th) Therapie benötigen und die auf andere Therapien, wie starke systemische Analgetika, unterstützende Massnahmen oder intrathekales Morphin nicht ansprechen oder diese Therapien nicht tolerieren.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Ziconotid sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der intrathekalen (i.th.) Verabreichung von Arzneimitteln vorgenommen werden. Prialt ist nur zur intrathekalen Verabreichung bestimmt.

Erwachsene (einschliesslich älterer Patienten ≥65 Jahren)

Die Dosierung von Ziconotid sollte bei 2,4 µg/Tag begonnen werden und individuell je nach analgetischem Ansprechen des Patienten und unerwünschten Wirkungen erhöht werden. Die Dosis sollte in Dosisinkrementen von ≤2,4 µg/Tag bis zu einer Maximaldosis von 21,6 µg/Tag erhöht werden. Zwischen den Dosiserhöhungen ist ein Abstand von mindestens 24 Stunden einzuhalten, wobei ein Abstand von 48 Stunden oder mehr aus Gründen der Arzneimittelsicherheit empfohlen wird.

Ca. 75% der Patienten, die zufrieden stellend auf die Behandlung ansprechen, benötigen eine Dosis von ≤9,6 µg/Tag.

Ziconotid muss als Dauerinfusion über einen intrathekalen Katheter unter Verwendung einer externen oder intern implantierten mechanischen Infusionspumpe verabreicht werden, die ein genaues Infusionsvolumen abgeben kann.

Sind niedrige Ziconotiddosen erforderlich, zum Beispiel zu Beginn der Titrierung, muss Ziconotid vor der Verwendung mit einer konservierungsmittelfreien Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden (s. «Sonstige Hinweise unter Hinweise für die Handhabung»).

Anwendung bei pädiatrischen Patienten (<18 Jahren)

Bei pädiatrischen Patienten wurde die Sicherheit und Wirksamkeit von Ziconotid nicht ermittelt. Daher wird die Anwendung bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Leberfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten mit Leberfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Es wurden keine Untersuchungen an Patienten mit Nierenfunktionsstörung durchgeführt. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten mit Nierenfunktionsstörung ist Vorsicht geboten.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (s. «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Langzeitanwendung

Auch wenn Ziconotid in offenen klinischen Langzeitstudien zur Wirksamkeit und Sicherheit untersucht wurde, wurden keine kontrollierten Studien über mehr als drei Wochen durchgeführt. Mögliche lokale toxische Wirkungen auf das Rückenmark nach Langzeitanwendung wurden nicht ausgeschlossen und präklinische Daten sind in dieser Hinsicht beschränkt. Daher ist bei Langzeitanwendung Vorsicht geboten.

Infektionsrisiko

Die intrathekale (i.th.) Verabreichung von Arzneimitteln birgt das Risiko von potentiell schwerwiegenden Infektionen wie Meningitis, die lebensbedrohlich sein können. Eine Meningitis aufgrund des Eindringens von Organismen entlang des Katheters oder die versehentliche Kontamination des Infusionssystems ist eine bekannte Komplikation der intrathekalen Verabreichung von Arzneimitteln.

Da das Risiko einer Meningitis in Folge einer längeren Katheterisierung des Intrathekalraums bei einem externen Katheterinfusionssystem grösser ist, werden zur Verabreichung von Ziconotid über einen längeren Zeitraum interne Systeme empfohlen. Ein externes Kathetersystem sollte nur verwendet werden, wenn ein internes System nicht implantiert werden kann oder wenn der potentielle Nutzen das Risiko überwiegt.

Patienten und Ärzte müssen auf typische Meningitissymptome wie Fieber, Kopfschmerzen, Photophobie, Nackensteife, veränderte mentale Verfassung (Lethargie, Verwirrung, Desorientiertheit), Übelkeit, Erbrechen und Krämpfe achten. Bei Verdacht oder Bestätigung einer Meningitis muss eine geeignete Therapie eingeleitet und die Entfernung des Katheters in Betracht gezogen werden.

Die optimale intrathekale Platzierung der Katheterspitze wurde nicht ermittelt. Eine niedrigere Platzierung der Katheterspitze, z.B. im Lendenbereich, kann die Inzidenz von Ziconotid bedingten unerwünschten neurologischen Wirkungen reduzieren. Die Platzierung der Katheterspitze sollte sorgfältig überlegt werden, um einen adäquaten Zugang zu den nozizeptiven Segmenten im Rückenmark zu gewährleisten und gleichzeitig die Arzneimittelkonzentration im Gehirn so gering wie möglich zu halten.

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (s. «Interaktionen»).

Erhöhungen der Kreatinkinase

Erhöhungen der Kreatinkinase, die gewöhnlich asymptomatisch sind, sind bei Patienten unter intrathekalem Ziconotid häufig. Gelegentlich kommt es zu einer progressiven Erhöhung der Kreatinkinase. Jedoch wird eine Überwachung der Kreatinkinase empfohlen. Im Falle einer progressiven Erhöhung oder einer klinisch signifikanten Erhöhung in Kombination mit den klinischen Merkmalen einer Myopathie oder Rhabdomyolyse sollte ein Absetzen von Ziconotid in Betracht gezogen werden.

Allergische Reaktionen

In klinischen Studien wurden keine allergischen Reaktionen, einschliesslich Anaphylaxie beobachtet und die Immunogenität von i.th. verabreichtem Ziconotid erscheint gering. Jedoch kann die Möglichkeit schwerer allergischer Reaktionen nicht ausgeschlossen werden und es liegen Spontanberichte anaphylaktischer Reaktionen vor.

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen

Unerwünschte kognitive und neuropsychiatrische Wirkungen, insbesondere Verwirrung, sind bei mit Ziconotid behandelten Patienten häufig. Eine kognitive Störung tritt typischerweise nach mehrwöchiger Behandlung auf. Bei mit Ziconotid behandelten Patienten wurde über Episoden von akuten psychiatrischen Störungen wie Halluzinationen, paranoiden Reaktionen, Feindseligkeit, Aggressivität, Delirium, Psychose und manischen Reaktionen berichtet. Beim Auftreten von Zeichen oder Symptomen kognitiver Störungen oder unerwünschter neuropsychiatrischer Wirkungen sollte die Ziconotiddosis reduziert oder abgesetzt werden, wobei aber andere Ursachen mit möglichem Einfluss auf die Kognition und Psyche berücksichtigt werden sollten. Die kognitiven Wirkungen von Ziconotid sind normalerweise innerhalb von 1–4 Wochen nach Absetzen des Arzneimittels reversibel, können jedoch in einigen Fällen fortbestehen.

Bei Patienten mit starken chronischen Schmerzen besteht eine höhere Inzidenz von Suizid und Suizidversuchen als in der Allgemeinbevölkerung. Ziconotid kann Depressionen verursachen oder verschlechtern und bei prädisponierten Patienten eine Suizidgefahr darstellen.

Depression des zentralen Nervensystems (ZNS)

Während der Behandlung mit Ziconotid kam es bei Patienten zu Bewusstseinsbeeinträchtigungen. Der Patient bleibt gewöhnlich bei Bewusstsein und es kommt nicht zur Atemdepression. Das Ereignis kann selbst begrenzend sein, jedoch sollte bis zu dessen Abklingen die Ziconotidbehandlung ausgesetzt werden. Von einer erneuten Behandlung mit Ziconotid wird bei diesen Patienten abgeraten. Ebenfalls sollte das Absetzen einer gleichzeitigen Behandlung mit Arzneimitteln, die eine ZNS-Depression bewirken, in Betracht gezogen werden, da diese zu einer verminderten Wachsamkeit führen können.

Interaktionen

Mit Ziconotid wurden keine speziellen klinischen Arzneimittelinteraktionsstudien durchgeführt. Jedoch lassen die geringen Ziconotid-Plasmakonzentrationen, der Metabolismus durch ubiquitäre Peptidasen und die relativ geringe Plasmaproteinbindung (s. Pharmakokinetik) stoffwechselbasierte oder durch Plasmaproteinverdrängung bedingte Interaktionen zwischen Ziconotid und anderen Arzneimitteln unwahrscheinlich erscheinen.

Es liegen keine Daten zur Interaktion zwischen der i.th. Chemotherapie und i.th. Ziconotid vor. Ziconotid darf nicht mit einer i.th. Chemotherapie kombiniert werden (s. «Kontraindikationen»).

Nur wenige Patienten haben eine systemische Chemotherapie und i.th. Ziconotid erhalten. Bei der Verabreichung von Ziconotid an Patienten, die eine systemische Chemotherapie erhalten, ist Vorsicht geboten (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wird nicht erwartet, dass Arzneimittel, die bestimmte Peptidasen/Proteasen beeinflussen, einen Einfluss auf die Ziconotidplasmaexposition haben. Gemäss den sehr beschränkten klinischen Untersuchungen haben sowohl Angiotensin-Converting-Enzym-Hemmer (z.B. Benazepril, Lisinopril und Moexipril) als auch HIV-Proteasehemmer (z.B. Ritonavir, Saquinavir, Indinavir) keine unmittelbar erkennbare Wirkung auf die Ziconotidplasmaexposition.

Ziconotid interagiert nicht mit Opiatrezeptoren. Sollen zu Beginn einer Ziconotidtherapie Opiate abgesetzt werden, sollte das Opiat ausschleichend entzogen werden. Bei Patienten, bei denen i.th. verabreichte Opiate abgesetzt werden, sollte die i.th. Opiatinfusionsdosis ausschleichend über einige Wochen abgesetzt und durch eine pharmakologisch äquivalente Dosis von oralen Opiaten ersetzt werden.

Die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben einer stabilen Dosis von i.th. Morphin (siehe Kap. «Pharmakokinetik») ist möglich, erfordert aber besondere Vorsicht, da in Studie 202 (s. «Klinische Wirksamkeit») trotz niedrig dosiertem Ziconotid eine hohe Rate neuropsychiatrischer unerwünschter Wirkungen (Verwirrtheit/abnorme Gedanken, paranoide Reaktionen und Halluzinationen sowie auffälliges Gangbild), einige davon von schwerwiegender Natur, beobachtet wurde. Beobachtet wurden auch Erbrechen und Anorexie sowie ein peripheres Ödem, wenn i.th. Ziconotid zusätzlich zu i.th. Morphin gegeben wurde. Die zusätzliche Gabe von i.th. Morphin neben stabilen Dosen von i.th. Ziconotid wird besser vertragen (es wurde über Pruritus berichtet) (s. «Pharmakodynamik»).

Bei der gleichzeitigen Gabe von Ziconotid mit systemischem Baclofen, Clonidin, Bupivacain oder Propofol wurde eine erhöhte Inzidenz von Somnolenz beobachtet.

Es liegen keine Daten zur gleichzeitigen Anwendung von partiellen Opiatrezeptoragonisten (z.B. Buprenorphin) mit Ziconotid vor.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung von Ziconotid bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (s. «Präklinische Daten»). Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Ziconotid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn es ist klar notwendig.

Es ist nicht bekannt, ob Ziconotid in die Muttermilch übergeht, deshalb ist bei der Anwendung in der Stillzeit Vorsicht geboten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Ziconotid kann Verwirrung, Somnolenz und sonstige unerwünschte neurologische Wirkungen hervorrufen. Deshalb müssen die Patienten angewiesen werden, in diesen Fällen nicht zu fahren und keine Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Die Sicherheit von als intrathekale Dauerinfusion verabreichtem Ziconotid wurde an über 1'400 Patienten beurteilt, die in Studien zu akuten und chronischen Schmerzen teilnahmen. Die Dauer der Behandlung reichte von einer einstündigen Bolusinfusion zur Daueranwendung über mehr als 6 Jahre. Die mittlere Expositionszeit betrug 43 Tage. Die Infusionsdosis reichte von 0,03–912 µg/Tag, mit einer medianen Enddosis von 7,2 µg/Tag.

In klinischen Studien kam es bei 88% der Patienten zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen (UAWs). Die in klinischen Langzeitstudien am häufigsten berichteten UAWs waren Schwindel (42%), Übelkeit (30%), Nystagmus (23%), Verwirrung (25%), Gangabnormalitäten (16%), Gedächtnisstörungen (13%), Verschwommensehen (14%), Kopfschmerzen (12%), Asthenie (13%), Erbrechen (11%) und Somnolenz (10%). Die meisten UAWs waren leicht bis mittelschwer und klangen mit der Zeit ab.

Soweit nicht anders vermerkt, gibt die Tabelle die Inzidenzraten der in klinischen Studien mit intrathekalem Ziconotid berichteten unerwünschten Wirkungen (Kurzzeit- und Langzeitexposition) an. Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen in absteigender Häufigkeit: Sehr häufig (>1/10), häufig (>1/100, <1/10), gelegentlich (>1/1'000, <1/100) nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen

Gelegentlich: Sepsis, Meningitis.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion (aus Spontanberichten).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: verminderter Appetit, Anorexie.

Psychiatrische Störungen

Sehr häufig: Verwirrung (25%).

Häufig: Ängstlichkeit, akustische Halluzination, Schlaflosigkeit, Agitation, Desorientiertheit, Halluzination, visuelle Halluzination, Depression, Paranoia, Reizbarkeit, Depression verschlimmert, Nervosität, Affektlabilität, Veränderungen der mentalen Verfassung, Angstzustände verschlimmert, Verwirrung verschlimmert.

Gelegentlich: Delirium, psychotische Störungen, suizidale Ideation, Suizidversuch, Gedankenblockade, abnorme Träume, Aggressivität.

Nervensystem

Sehr häufig: Schwindel (42%), Nystagmus (23%), Gedächtnisstörungen (13%), Kopfschmerzen (12%), Somnolenz (10%).

Häufig: Dysarthrie, Amnesie, Dysgeusie, Tremor, Gleichgewichtsstörung, Ataxie, Aphasie, Gefühl von Brennen, Sedierung, Parästhesie, Hypoästhesie, Aufmerksamkeitsstörung, Sprachstörungen, Areflexie, Koordinationsstörung, Lageschwindel, kognitive Störungen, Hyperästhesie, Hyporeflexie, Ageusie, vermindertes Bewusstsein, Dysästhesie, Parosmie, mentale Beeinträchtigung.

Gelegentlich: Inkohärenz, Bewusstlosigkeit, Koma, Stupor, Konvulsionen, Schlaganfall, Enzephalopathie.

Augen

Sehr häufig: Verschwommensehen (14%).

Häufig: Doppeltsehen, Sehstörungen, Photophobie.

Ohr und Innenohr

Häufig: Schwindel, Tinnitus.

Herz

Gelegentlich: Vorhofflimmern.

Gefässe

Häufig: orthostatische Hypotonie, Hypotonie.

Atmungsorgane

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: Atemnot.

Gastrointestinale Störungen

Sehr häufig: Übelkeit (30%), Erbrechen (11%).

Häufig: Diarrhö, Mundtrockenheit, Obstipation, Übelkeit verschlimmert, Oberbauchschmerzen.

Gelegentlich: Dyspepsie.

Haut

Häufig: Pruritus, vermehrtes Schwitzen.

Gelegentlich: Hautausschlag.

Muskelskelettsystem

Häufig: Gliederschmerzen, Myalgie, Muskelspasmen, Muskelkrampf, Muskelschwäche, Arthralgie, periphere Schwellung.

Gelegentlich: Rhabdomyolyse, Myositis, Rückenschmerzen, Muskelzuckungen, Nackenschmerzen.

Nieren und Harnwege

Häufig: Harnstauung, Harnverhaltung, Dysurie, Harninkontinenz.

Gelegentlich: akutes Nierenversagen.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Sehr häufig: Gangabnormalitäten (16%), Asthenie (13%).

Häufig: Müdigkeit, Fieber, Lethargie, peripheres Ödem, Rigor, Sturz, Brustschmerz, Kältegefühl, Schmerz, ängstliche Nervosität, Schmerz verschlimmert.

Gelegentlich: Gehschwierigkeiten.

Untersuchungen

Häufig: erhöhte Kreatinphosphokinase im Blut, vermindertes Gewicht.

Gelegentlich: abnormes Elektrokardiogramm, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Kreatinphosphokinase MM im Blut, erhöhte Körpertemperatur.

Spezielle Anmerkungen und besondere Vorsichtsmassnahmen im Hinblick auf Meningitis, Erhöhung der Kreatinkinase und unerwünschte Ereignisse auf das ZNS finden sich im Kapitel «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Überdosierung

In Studien mit intravenösen Infusionen erhielten männliche Probanden Ziconotid in Dosen von bis zu 70'000 µg/Tag, dies entspricht dem 3'200-fachen der empfohlenen täglichen intrathekalen Infusionsdosis. Bei fast allen Patienten, die hohe intravenöse Dosen Ziconotid erhielten, wurde eine orthostatische Hypotonie beobachtet.

Die maximal empfohlene intrathekale Dosis beträgt 21,6 µg/Tag. Die in den klinischen Studien maximal vorgesehene Dosis betrug 912 µg/Tag nach allmählicher Erhöhung über 7 Tage.

In einer klinischen Studie erhielt ein männlicher Krebspatient versehentlich eine i.th. Ziconotidüberdosis von 744 µg über einen Zeitraum von 24 Stunden (31 µg/h) und nahm nach einer Reduktion von 82 auf 2,5 mm auf der VASPI die Behandlung in der vorgesehenen Dosis wieder auf. Bei einigen Patienten, die intrathekale Dosen über der maximal empfohlenen Dosis erhielten, wurden verstärkte pharmakologische Wirkungen wie z.B. Ataxie, Nystagmus, Schwindel, Stupor, vermindertes Bewusstsein, Muskelspasmen, Verwirrung, Sedierung, Hypotonie, Aphasie, Sprachstörungen, Übelkeit und Erbrechen beobachtet. Es gab keine Anzeichen für eine Atemdepression. Die meisten beobachteten Patienten erholten sich innerhalb von 24 Stunden nach Absetzen des Arzneimittels.

Bei Patienten, die eine Überdosis erhalten, sollten unterstützende ärztliche Massnahmen ergriffen werden, bis die verstärkten pharmakologischen Wirkungen des Arzneimittels abgeklungen sind.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N02BG08

Wirkungsmechanismus

Ziconotid ist ein synthetisches Analogon eines ω-Conopeptids, MVIIA, das sich im Gift der marinen Kegelschnecke Conus magus findet. Es handelt sich um einen N-Typ-Kalziumantagonisten (NCCA). NCCAs regulieren die Freisetzung von Neurotransmittern in speziellen neuronalen Populationen, die für die spinale Verarbeitung von Schmerz verantwortlich sind. Durch die Bindung an diese neuronalen NCCAs inhibiert Ziconotid den spannungssensitiven Kalziumeinstrom in die primären nozizeptiven afferenten Nerven, die in den oberflächlichen Schichten des Hinterhorns des Rückenmarks enden. Dadurch wird wiederum deren Freisetzung von Neurotransmittern (einschliesslich Substanz P) und somit die Rückenmarksignalisierung von Schmerz gehemmt.

Pharmakodynamik

Obwohl nach 1-stündiger i.th. Gabe statistisch signifikante Zusammenhänge und eine logische Korrelation zwischen Liquorexposition (AUC, C_max) und Messgrössen des klinischen Ansprechens beobachtet wurden, wurden bisher noch keine gut definierten Dosis-Konzentrations-Wirkungs-Beziehungen identifiziert. Bei vielen Respondern unter den Patienten kommt es innerhalb weniger Stunden nach Verabreichung einer geeigneten Dosis zu einer annähernd maximalen Analgesie. Allerdings kann sich die maximale Wirkung bei einigen Patienten ca. 24 Stunden verzögern. Angesichts des Eintritts von Analgesie und unerwünschten Arzneimittelwirkungen bei ähnlichen Dosen beträgt das empfohlene Intervall zwischen Dosiserhöhungen 48 Stunden oder mehr. Falls erforderlich, kann die Dosis zur Behebung von unerwünschten Arzneimittelwirkungen um eine beliebige Menge gesenkt und die Infusion auch ganz abgesetzt werden.

Nebenwirkungen des Nervensystems, insbesondere Schwindel, Übelkeit und Gangabnormalitäten scheinen mit der Liquorexposition zu korrelieren, ein definitiver Zusammenhang wurde jedoch nicht gezeigt.

Angesichts der empfohlenen geringen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance ist die Plasmaexposition bei i.th. Infusionen gering (s. «Pharmakokinetik»). Daher sollten pharmakologische Wirkungen im Zusammenhang mit einer systemischen Exposition minimal sein.

Die mediane Dosis beim Ansprechen beträgt ca. 6,0 µg/Tag und ca. 75% der Responder benötigen ≤9,6 µg/Tag. Um das Auftreten von schweren unerwünschten Arzneimittelwirkungen zu beschränken, wird eine maximale Dosis von 21,6 µg/Tag empfohlen. In klinischen Studien wurde allerdings festgestellt, dass Patienten, die Dosen von 21,6 µg/Tag nach langsamer Erhöhung über einen Zeitraum von 3 bis 4 Wochen vertragen, im Allgemeinen auch höhere Dosen bis zu 48,0 µg/Tag vertragen.

Es gibt keine Anzeichen für die Entwicklung einer pharmakologischen Toleranz gegenüber Ziconotid bei Patienten. In Anbetracht der beschränkten Datenlage kann die Entwicklung einer Toleranz jedoch nicht ausgeschlossen werden. Wenn die erforderliche Ziconotiddosis kontinuierlich erhöht wird, ohne dass ein Nutzen oder eine Erhöhung der Arzneimittelwirkungen eintritt, sollte eine Untersuchung der Durchlässigkeit des intrathekalen Katheters in Betracht gezogen werden.

Klinische Wirksamkeit

Drei placebokontrollierte Studien, die Studie 95-001 (maligne Schmerzen), Studie 96-002 (nicht maligne Schmerzen) und Studie 301 (96% nicht maligne) an 586 Patienten zeigten die Wirksamkeit von intrathekalem Ziconotid bei starken chronischen Schmerzen. Die verwendete primäre Wirksamkeitsvariable war die visuelle Analogskala der Schmerzintensität (VASPI).

Bei den Studien 95-001 und 96-002 handelte es sich um Kurzzeitstudien über 5 bzw. 6 Tage, und hier wurden eine raschere Dosissteigerung und höhere Dosen verwendet als in der Studie 301 (Dauer: 21 Tage). Bei den in die Studie 301 aufgenommenen Patienten handelte es sich um das refraktärste Patientenkollektiv in den drei Studien. Bei allen Patienten der Studie 301 hatte eine i.th. Therapie mit Kombinationsanalgetika versagt, und die Ärzte waren der Auffassung, dass 97% der Patienten gegenüber den verfügbaren Behandlungen refraktär waren.

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 95-001

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 96-002

¹ Responder waren definiert als Patienten bei denen 1) es zu einem Abfall des VASPI-Scores um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert kam; 2) die gleichzeitige Gabe von Opiatanalgetika stabil war oder gesenkt werden konnte; und 3) sofern sie Opiate erhielten, der Opiattyp gegenüber dem Zeitraum vor der Ziconotidinfusion unverändert blieb.

² Von 164 Patienten wurde am Ende der Titrierung VASPI-Scores für Ziconotid erhoben.

SD – Standardabweichung.

Wirksamkeitsergebnisse der Studie 301

¹ Responder waren definiert als diejenigen Patienten, bei denen es zu einem Abfall des VASPI-Scores um ≥30% gegenüber dem Ausgangswert kam.

Schmerzätiologie in den Studien 95-001 und 96-002

¹ Schmerztypen, die sich bei über 5% der Gesamtzahl der Patienten, die Ziconotid oder Placebo erhielten, fanden.

² Bei den Patienten in den kontrollierten Studien konnte mehr als eine Schmerzursache vorgelegen haben; daher übersteigt Summe aller genannten Schmerzursachen die Gesamtpatientenzahl in der Studie.

Schmerzätiologie in Studie 301

¹ Schmerztypen, die bei 10 oder mehr Patienten vorlagen, die Ziconotid oder Placebo erhielten.

Untersuchungen zur kombinierten Anwendung von i.th. Morphin (Studien 201 und 202)

Aus den beiden klinischen Studien geht hervor, dass durch die Kombination von i.th. Ziconotid und i.th. Morphin bei Patienten, deren Schmerzen mit der maximal verträglichen Dosis von i.th. Ziconotid (Median 8,7 µg/Tag, Mittelwert 25,7 µg/Tag – Studie 201) bzw. mit i.th. Morphin (Studie 202) alleine nur unzureichend kontrolliert wurden, die Schmerzen wirksam gemindert und auch die systemische Opioid-Gabe über einen längeren Zeitraum nachhaltig reduziert werden können. Durch die zusätzliche Gabe von i.th. Ziconotid neben stabilen Dosen von i.th. Morphin kann es wie bei der Einleitung einer Monotherapie mit i.th. Ziconotid zum Auftreten unerwünschter Wirkungen psychotischer Natur (z.B. Halluzinationen, paranoide Reaktionen) kommen bzw. ein Absetzen der Therapie aufgrund vermehrter unerwünschter Ereignisse erforderlich werden (s. «Interaktionen»).

Pharmakokinetik

Die Liquorpharmakokinetik von Ziconotid wurde nach einstündigen i.th. Infusionen von 1–10 µg Ziconotid bei Patienten mit chronischen Schmerzen untersucht. Die Plasmapharmakokinetik nach intravenösen Dosen (0,3–10 µg/kg/24 h) wurde ebenfalls untersucht. Die Daten zur i.th. und intravenösen Pharmakokinetik sind nachstehend aufgeführt.

Pharmakokinetik von Ziconotid im Liquor und Plasma (Mittelwert ± SD [Median])

Cl= Clearance; Vd= Verteilungsvolumen; t_½= Halbwertzeit.

Absorption

Nach einstündiger i.th. Gabe (1–10 µg) waren die Werte für die kumulative Exposition (AUC, Bereich: 83,6–608 ng/h/ml) und die maximale Exposition (C_max; Bereich: 16,4–132 ng/ml) variabel und dosisabhängig, erschienen jedoch nur annähernd dosisproportional. Typischerweise liessen sich nach kontinuierlicher (≥48 h) i.th. Infusion (≤21,6 µg/Tag) keine Konzentrationen von Ziconotid oberhalb der Nachweisgrenze von 0,04 ng/ml detektieren (bei ca. 80% der Plasmaproben) oder es waren nur geringe Mengen nachweisbar. Nach i.th. Langzeitverabreichung (bis zu 9 Monate) wurde keine Kumulation von Ziconotid im Plasma festgestellt.

Distribution

Das mediane Ziconotid im Liquor (Vd: 99 ml) liegt zwischen dem Rückenmarksliquorvolumen (ca. 75 ml) und dem Gesamtliquorvolumen (ca. 130 ml). Ziconotid verteilt sich offensichtlich überwiegend im Liquor, bis es in die systemische Zirkulation übergeht. Beim Erreichen der systemischen Zirkulation ist Ziconotid offenbar angesichts des Plasmaverteilungsvolumens von ca. 30 l stärker verteilt und ist nur zu ca. 53% (unspezifisch) an humane Plasmaproteine gebunden.

Metabolismus

Ziconotid ist ein aus 25 natürlich vorkommenden Aminosäuren der L-Konfiguration bestehendes Peptid und scheint nicht in nennenswerter Weise im Liquor verstoffwechselt zu werden. Nach dem Übergang in die systemische Zirkulation unterliegt Ziconotid vermutlich primär der proteolytischen Spaltung durch verschiedene ubiquitäre Peptidasen/Proteasen, die in den meisten Organen vorhanden sind (z.B. Nieren, Leber, Lunge, Muskeln, etc.) und so zu Peptidfragmenten und den einzelnen freien Aminosäuren, aus denen sie bestehen, abgebaut werden. Von den generierten freien Aminosäuren wird angenommen, dass sie von zellulären Trägersystemen aufgenommen werden und entweder dem normalen Intermediärstoffwechsel unterliegen oder als Substrate für den konstitutiven biosynthetischen Prozess verwendet werden. Aufgrund der weiten Verteilung dieser Peptidasen wird nicht erwartet, dass eine Störung der Leber- oder Nierenfunktion die systemische Clearance von Ziconotid beeinflussen würde. Die biologische Aktivität der verschiedenen erwarteten proteolytischen Abbauprodukte wurde nicht beurteilt. Es ist unwahrscheinlich, dass die Abbauprodukte von Ziconotid eine nennenswerte biologische Aktivität besitzen, da festgestellt wurde, dass Peptide, die aus den individuellen Peptidschleifenstrukturen bestehen, eine Bindungsaffinität für spannungssensitive N-Typ-Kalziumkanäle haben, die mehrere Grössenordnungen geringer sind als diejenige der Ausgangssubstanz (Ziconotid).

Elimination

Die mittlere Ziconotid-Cl (0,38 ml/min) entspricht annähernd der Liquor-Umsatzrate beim erwachsenen Menschen (0,3–0,4 ml/min). Somit wird Ziconotid offenbar hauptsächlich durch den Fluss des Grossteils des Liquors aus dem ZNS durch die Arachnoidalzotten mit anschliessendem Transfer in die systemische Zirkulation aus dem Liquor eliminiert (mittlere t_½= 4,6 h). Aufgrund der sehr langsamen i.th. Infusionsgeschwindigkeit und der relativ raschen Plasmaclearance sind nach i.th. Gabe nur sehr geringe zirkulierende Ziconotidkonzentrationen im Plasma zu finden.

Die mittlere Plasmaeliminationshalbwertzeit (t_½) beträgt 1,3 h. Ziconotid ist ein Peptid mit einem relativ geringen Molekulargewicht (MW= 2639), das durch die Glomeruli der Nieren gefiltert wird, aber nach intravenöser Infusion werden nur minimale Ziconotidmengen (<1%) im Humanurin wieder gefunden.

Das liegt daran, dass nahezu die gesamte gefilterte aktive Substanz rasch endozytosiert und letztendlich in die systemische Zirkulation zurücktransportiert wird.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Auch wenn nur beschränkt Daten vorliegen, besteht keine offensichtliche Auswirkung von Rasse, Grösse, Gewicht, Geschlecht oder Alter auf die Ziconotid-Liquorexposition nach i.th. Verabreichung. Es wurden keine formalen Studien durchgeführt, in denen die Auswirkungen von Nieren- oder Leberfunktionsstörungen untersucht wurde. Da Peptidasen jedoch in verschiedenen Körperorganen vorkommen, wird nicht erwartet, dass eine Nieren- oder Leberfunktionsstörung einen signifikanten Einfluss auf die systemische Exposition von Ziconotid hat.

Präklinische Daten

In Studien an Ratten und Hunden mit subchronischer intrathekaler Infusion von Ziconotid wurden in den höheren Dosierungen Expositionen im Plasma und der Zerebrospinalflüssigkeit gemessen, welche deutlich über der Exposition beim Patienten bei kontinuierlicher i.th. Infusion liegen (4–6 µg/Tag). In den niedrigen Dosierungen lag die Exposition bei Einzeltieren im Bereich der Exposition bei Patienten oder darunter. Die Expositionen im Tier waren starken interindividuellen Schwankungen unterworfen.

Effekte beim Hund auf Parameter der Hämatologie und Biochemie hatten kein Korrelat in der Histopathologie. Lokale Effekte wurden in der Histopathologie beschrieben.

Ziconotid induzierte keine bakterielle Genmutation und war nicht genotoxisch. Es wurden keine Langzeittierversuche durchgeführt, um das karzinogene Potential von Ziconotid zu beurteilen.

In Fertilitätsstudien mit i.v. Injektionen an Ratten zeigten sich bei den männlichen Ratten keine Effekte, während bei den weiblichen Tieren Reduktionen der Corpora lutea, Einnistungsorte und der Zahl der lebenden Embryos beobachtet wurden.

In einer Studie zur prä- und postnatalen Entwicklung wurde ein geringfügig niedrigeres Körpergewicht bei den F1-Jungen der Muttertiere festgestellt. Bei systemischen Expositionen bis zum 2300-fachen der Humanexposition in der maximal empfohlenen intrathekalen Dosis wurden keine unerwünschten Wirkungen auf die weibliche Reproduktion und die postnatale Entwicklung bei Ratten festgestellt.

Ziconotid war bei Ratten und Kaninchen nach i.v. Injektionen nicht teratogen. Ein reduziertes Fetengewicht zeigte sich bei mütterlicher Toxizität bei Expositionen über dem 100-fachen der humanen Plasmaspiegel, mit Zeichen einer vorübergehenden verzögerten Knochenentwicklung bei Ratten bei ca. dem 9000-fachen der humanen systemischen Exposition. Die Embryoletalität aufgrund einer frühen Resorption nach der Einnistung war bei Ratten deutlich erhöht, wurde aber erst bei Expositionen beobachtet, die etwa das 400-fache der humanen Plasmaspiegel ausmachen.

Aufgrund der relativ hohen systemischen Expositionen, die erforderlich sind, um diese Wirkungen bei Ratten und Kaninchen auszulösen, lassen diese Ergebnisse nicht auf ein signifikantes Risiko für Menschen schliessen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern. Nicht einfrieren. Die Durchstechflasche in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Durchstechflaschen zur einmaligen Verwendung aus Glas (Typ I) mit Stopfen aus Butylkautschuk mit Fluorpolymerkaschierung.

Die chemische und physikalische Stabilität unter Anwendung wurde über 60 Tage bei 37 °C nachgewiesen.

Unter mikrobiologischen Gesichtspunkten sollte das Arzneimittel bei einer Verdünnung sofort in die Infusionspumpe überführt werden. Wird das Produkt nicht unmittelbar verwendet, liegen die Lagerungszeiten während des Gebrauchs und die Bedingungen vor der Verwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht 24 Stunden bei 2–8 °C überschreiten, sofern die Verdünnung nicht unter kontrollierten, validierten aseptischen Bedingungen durchgeführt wurde.

Ist eine Verdünnung erforderlich, muss Prialt vor der Verwendung aseptisch mit einer konservierungsmittelfreien Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) verdünnt werden. Die Konzentration der in der Infusionspumpe verwendeten Lösung darf in einer externen Pumpe nicht unter 5 µg/ml Ziconotid liegen und in einer internen Pumpe nicht unter 25 µg/ml.

Bei der Herstellung und Handhabung der Infusionslösung und dem Nachfüllen der Pumpe muss eine streng aseptische Vorgehensweise eingehalten werden. Der Patient und das ärztliche Personal müssen mit der Handhabung des externen oder internen Infusionssystems vertraut sein und sich der Notwendigkeit bewusst sein, dass ein Schutz des Systems vor Infektionen erforderlich ist.

Prialt hat sich bei den oben angegebenen Konzentrationen mit der implantierbaren Synchromed-Pumpe und der externen CADD-Micro-Pumpe als chemisch und physikalisch kompatibel erwiesen. Die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität wurde in der Synchromed-Pumpe 14 Tage lang bei 37 °C nachgewiesen, wenn die Pumpe vorher nicht mit dem Arzneimittel in Kontakt kam. Die initiale Füllung muss daher nach 14 Tagen ausgetauscht werden.

In der zuvor mit dem Arzneimittel in Kontakt gekommenen Synchromed-Pumpe war Prialt 60 Tage bei 37 °C stabil. In der CADD-Micro-Pumpe wurde die Stabilität über 21 Tage bei Raumtemperatur nachgewiesen.

Spezielle Hinweise zur Verwendung der Pumpen sind vom Hersteller zu beziehen. Zur Verabreichung von Prialt sollten Pumpen mit CE-Kennzeichnung, die mit der Synchromed- bzw. CADD-Micro-Pumpe äquivalent sind, verwendet werden. Pumpen, die zuvor zur Abgabe von anderen Arzneimitteln verwendet wurden, müssen dreimal mit einer Natriumchloridinjektionslösung 9 mg/ml (0,9%) (frei von Konservierungsmitteln) gespült werden, bevor sie mit Prialt beschickt werden. Das Eindringen von Luft in das Pumpenreservoir oder die Patrone sollte minimiert werden, da Sauerstoff Ziconotid zersetzen kann.

Vor Beginn der Therapie muss eine interne Pumpe dreimal mit 2 ml Prialt in einer Konzentration von 25 µg/ml gespült werden. Die Konzentration von Prialt kann in einer zuvor unbenutzten Pumpe wegen der Adsorption auf die Oberflächen der Vorrichtung und/oder Verdünnung durch den verbleibenden Raum der Vorrichtung verringert sein. Daher sollte nach der ersten Anwendung von Prialt nach 14 Tagen das Reservoir geleert und erneut befüllt werden. Anschliessend sollte die Pumpe alle 60 Tage geleert und erneut befüllt werden.

Prialt ist eine klare, farblose Lösung. Vor der Verabreichung sollte sie visuell auf Partikel und Verfärbungen kontrolliert werden. Zeigen sich Verfärbungen, Trübungen oder Partikel, darf die Lösung nicht verwendet werden.

Nur zur einmaligen Verwendung. Nicht verbrauchte Lösung muss nach den geltenden Bestimmungen entsorgt werden.

Zulassungsnummer

56855 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

Juli 2017

Composizione

Principio attivo:

Ziconotide come ziconotide acetato.

Sostanze ausiliarie:

Sodio cloruro, acido cloridrico (aggiustatore pH) e sodio idrossido (aggiustatore pH), metionina (antiossidante) e acqua per preparazioni iniettabili.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione per infusione: soluzione limpida, incolore, priva di particelle visibili.

1 ml di soluzione contiene 100 µg di ziconotide come ziconotide acetato.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Prialt (ziconotide, infusione intratecale) è indicato per il trattamento del dolore severo cronico nei pazienti che richiedono terapia intratecale e che sono refrattari o intolleranti ad altre terapie, come potenti analgesici sistemici, misure di sostegno o morfina somministrata per via intratecale.

Posologia/Impiego

Il trattamento con ziconotide deve essere eseguito soltanto da parte di medici esperti nella somministrazione di medicinali per via intratecale. Prialt è indicato solo per somministrazione per via intratecale.

Adulti (inclusi pazienti anziani con età ≥65 anni)

La somministrazione di ziconotide deve essere iniziata al dosaggio di 2,4 μg/die, e aumentata in ciascun paziente in base alla sua risposta analgesica ed agli effetti indesiderati presentati. Il dosaggio deve essere aumentato con incrementi ≤2,4 μg/die, fino ad un massimo di 21,6 μg/die. L'intervallo minimo fra i singoli incrementi della dose deve essere di 24 ore; l'intervallo consigliato, per motivi di sicurezza farmacologica, deve essere di 48 ore o più.

Circa il 75% dei pazienti che rispondono in modo soddisfacente alla terapia richiede una dose ≤9,6 μg/die.

Ziconotide deve essere somministrato sotto forma di infusione continua attraverso un catetere intratecale mediante una pompa meccanica d'infusione esterna o impiantata internamente, capace di erogare un volume di soluzione accurato.

In caso di necessità di dosi piccole di ziconotide, ad esempio durante l'adattamento iniziale del dosaggio, prima dell'uso, il medicinale deve essere diluito con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile priva di conservanti (cfr. «Indicazioni per la manipolazione» sotto «Altre indicazioni»).

Bambini e adolescenti (<18 anni)

La sicurezza e l'efficacia di ziconotide nei pazienti pediatrici non sono state stabilite. L'uso è pertanto sconsigliato in questi pazienti.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati effettuati studi su pazienti con alterata funzionalità epatica. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti con alterata funzionalità epatica.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono stati effettuati studi su pazienti con alterata funzionalità renale. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti con alterata funzionalità renale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

L'uso di ziconotide è controindicato in associazione con la chemioterapia intratecale (cfr. «Interazioni»).

Avvertenze e misure precauzionali

Uso a lungo termine

Sebbene ziconotide sia stato studiato mediante studi clinici in aperto d'efficacia e di sicurezza a lungo termine, non sono stati condotti studi controllati di durata superiore a tre settimane. Non si escludono possibili effetti tossici locali a carico del midollo spinale a seguito dell'uso a lungo termine ed i dati preclinici a tale riguardo sono limitati. Quindi è necessario essere prudenti in caso di trattamento a lungo termine.

Rischio di infezione

La somministrazione di medicinali per via intratecale comporta un rischio di infezioni potenzialmente gravi, come la meningite, che possono mettere in pericolo la vita del paziente. La meningite provocata dalla penetrazione di microrganismi nel punto d'ingresso del catetere o per contaminazione accidentale del sistema di infusione, rappresenta una complicazione nota della somministrazione di medicinali per via intratecale.

Poiché il rischio di meningite provocata da una cateterizzazione prolungata dello spazio intratecale è superiore con un sistema di infusione con catetere esterno, si raccomanda l'uso di sistemi interni per la somministrazione di ziconotide per tempi prolungati. Un sistema con catetere esterno deve essere utilizzato soltanto nei casi in cui non sia possibile impiantare un sistema con catetere interno oppure quando i benefici potenziali superano i rischi.

I pazienti ed i medici devono vigilare per i sintomi tipici di meningite, quali febbre, mal di testa, repulsione per la luce intensa, rigidità del collo, alterazioni dello stato mentale (letargia, confusione, disorientamento), nausea, vomito e convulsioni. In caso di meningite sospetta o confermata è necessario avviare una terapia appropriata e valutare la possibile rimozione del catetere.

Il posizionamento intratecale ottimale della punta del catetere non è stato stabilito. Un posizionamento più in basso della punta del catetere, ad esempio a livello lombare, può ridurre l'incidenza di effetti indesiderati di tipo neurologico legati a ziconotide. Perciò si deve valutare attentamente il posizionamento della punta del catetere in modo da consentire un accesso adeguato ai segmenti nocicettivi spinali, riducendo nel contempo al minimo le concentrazioni del medicinale a livello cerebrale.

Soltanto un piccolo numero di pazienti è stato sottoposto a chemioterapia sistemica e ziconotide per via intratecale. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (cfr. «Interazioni»).

Aumento dei valori della creatin-chinasi

Aumenti dei valori della creatin-chinasi, generalmente asintomatici, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide intratecale. Un aumento progressivo della creatin-chinasi non è comune. Tuttavia, si raccomanda di monitorare i livelli della creatin-chinasi. In caso di un aumento progressivo, o di un aumento clinicamente significativo associato a caratteristiche cliniche di miopatia o rabdomiolisi, si deve considerare la sospensione di ziconotide.

Reazioni di ipersensibilità

Negli studi clinici non sono state osservate reazioni di ipersensibilità, fra cui anafilassi, e l'immunogenicità di ziconotide somministrato per via intratecale appare bassa. Tuttavia, non si può escludere la possibilità di reazioni allergiche gravi e sono state ricevute segnalazioni spontanee di reazioni anafilattiche.

Effetti indesiderati di tipo cognitivo e neuropsichiatrico

Effetti indesiderati di tipo cognitivo e neuropsichiatrico, specialmente confusione, sono comuni nei pazienti trattati con ziconotide. Il deficit cognitivo compare tipicamente dopo varie settimane di trattamento. In pazienti trattati con ziconotide sono stati segnalati episodi di disturbi psichiatrici acuti, quali allucinazioni, reazioni paranoidi, atteggiamento ostile, aggressività, delirio, psicosi e reazioni maniacali. La dose di ziconotide deve essere diminuita o sospesa in caso di presenza di segni o sintomi di deficit cognitivo o di effetti indesiderati di tipo psichiatrico, ma devono essere prese in considerazione anche altre cause contribuenti. Gli effetti di ziconotide a livello cognitivo sono tipicamente reversibili entro 1 - 4 settimane dalla sospensione del medicinale, ma in alcuni casi questi possono persistere.

Nei pazienti con dolore cronico severo esiste una più elevata incidenza di suicidi e di tentativi di suicidio rispetto alla popolazione generale. Ziconotide può provocare o peggiorare la depressione con rischio di suicidio nei pazienti predisposti.

Depressione del Sistema Nervoso Centrale (SNC)

Alcuni pazienti hanno presentato un abbassamento dei livelli di coscienza durante il trattamento con ziconotide. Abitualmente il paziente rimane cosciente e la respirazione non risulta depressa. L'episodio può autolimitarsi, tuttavia ziconotide deve essere sospeso fino alla cessazione dell'episodio stesso. In tali pazienti si sconsiglia la reintroduzione di ziconotide. Si deve anche considerare la sospensione di altri medicinali che deprimono il SNC somministrati contemporaneamente, poiché questi possono contribuire al livello ridotto di reattività.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi clinici specifici d'interazione tra ziconotide e altri medicinali. Tuttavia, le basse concentrazioni di ziconotide nel plasma, il metabolismo da parte di peptidasi ubiquitarie ed il legame relativamente basso alle proteine del plasma (cfr. «Farmacocinetica») rendono improbabili interazioni di tipo metabolico o quelle del tipo di spiazzamento delle proteine del plasma tra ziconotide ed altri medicinali.

Non sono disponibili dati sulle interazioni fra chemioterapia intratecale e la somministrazione di ziconotide intratecale. L'uso di ziconotide è controindicato in associazione con la chemioterapia intratecale (cfr. «Controinidcazioni»).

Soltanto un piccolo numero di pazienti è stato trattato con chemioterapia sistemica e ziconotide intratecale. Si deve usare cautela nel somministrare ziconotide a pazienti sottoposti a chemioterapia sistemica (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Non si prevede che i medicinali che agiscono su peptidasi/proteasi specifiche possano avere qualche effetto sull'esposizione plasmatica a ziconotide. Sulla base di studi clinici molto limitati, né gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina (quali benazepril, lisinopril e moexipril) né gli inibitori della proteasi dell'HIV (quali ritonavir, saquinavir, indinavir), hanno alcun effetto immediatamente evidente sull'esposizione del plasma a ziconotide.

Ziconotide non interagisce con i recettori degli oppiati. In caso di interruzione della somministrazione di oppiati in occasione dell'inizio della terapia con ziconotide, la loro sospensione deve essere graduale. Per i pazienti in cui viene sospesa la somministrazione di oppiati per via intratecale, l'infusione di oppiati per via intratecale deve essere diminuita gradualmente nell'arco di alcune settimane, sostituendo il prodotto con una dose farmacologicamente equivalente di oppiati per via orale.

L'aggiunta di ziconotide per via intratecale a dosi stabili di morfina intratecale (cfr. «Farmacocinetica».) è possibile ma richiede una particolare attenzione, in quanto nello Studio 202 (cfr. «Efficacia clinica») è stata osservata una percentuale elevata di effetti indesiderati neuropsichiatrici (confusione/pensieri anomali, reazioni paranoidi e allucinazioni, andatura anomala), alcuni di questi gravi, nonostante una bassa dose di ziconotide. Sono stati osservati anche vomito e anoressia, ed edema periferico quando veniva aggiunto ziconotide per via intratecale a morfina intratecale. L'aggiunta di morfina intratecale a dosi stabili di ziconotide per via intratecale è meglio tollerata (è stato riportato prurito) (cfr. «Farmacodinamica»).

È stato osservato un aumento dell'incidenza di sonnolenza nei pazienti dopo la concomitante somministrazione di ziconotide con baclofene, clonidina, bupivacaina o propofol per via sistemica.

Non sono disponibili dati sull'uso concomitante di agonisti parziali degli oppioidi (es. buprenorfina) con ziconotide.

Gravidanza/Allattamento

Non sono disponibili dati sufficienti sull'utilizzo di ziconotide nelle donne in stato di gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (cfr. «Dati preclinici»). I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. Ziconotide non deve essere usato durante la gravidanza a meno che non ne sia evidente la necessità.

Non è noto se ziconotide sia escreto nel latte materno e deve pertanto essere usato con cautela durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi riguardanti l'effetto sulla capacità di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Ziconotide può causare confusione, sonnolenza ed altri effetti indesiderati di tipo neurologico, quindi i pazienti devono essere avvisati di non guidare veicoli o usare macchinari.

Effetti indesiderati

La sicurezza di ziconotide somministrato sotto forma di infusione intratecale continua è stata valutata in più di 1'400 pazienti che hanno partecipato a studi clinici sul dolore acuto e cronico. La durata del trattamento variava da un'infusione di un'ora di un bolo intratecale ad un uso continuo per oltre 6 anni. Il tempo medio di esposizione è stato di 43 giorni. Il dosaggio dell'infusione era compreso fra 0,03 e 912 μg/die con un dosaggio finale medio pari a 7,2 μg/die.

Negli studi clinici, l'88% dei pazienti ha presentato reazioni avverse. Le reazioni avverse più comuni segnalate negli studi clinici a lungo termine sono state capogiro (42%), nausea (30%), nistagmo (23%), stato confusionale (25%), andatura anomala (16%), deficit della memoria (13%), offuscamento della vista (14%), mal di testa (12%), astenia (13%), vomito (11%) e sonnolenza (10%). La maggior parte delle reazioni avverse è stata di grado da lieve a moderato e si è risolta con il tempo.

Se non diversamente indicato, l'elenco sottostante mostra i tassi di incidenza degli effetti indesiderati segnalati negli studi clinici con ziconotide somministrato per via intratecale (esposizione sia a breve sia a lungo termine). All'interno di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine decrescente di frequenza: molto comune (>1/10), comune (>1/100, <1/10), non comune (>1/1'000, <1/100), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Infezioni

Non comune: sepsi, meningite.

Patologie del sistema immunitario

Non nota: reazione anafilattica (da segnalazione spontanea).

Patologie del metabolismo e della nutrizione

Comune: diminuzione dell'appetito, anoressia.

Patologie psichiatriche

Molto comune: confusione (25%).

Comune: ansia, allucinazioni uditive, insonnia, agitazione, disorientamento, allucinazioni, allucinazioni visive, depressione, paranoia, irritabilità, aggravamento della depressione, nervosismo, alterazioni dell'emotività, alterazioni dello stato mentale, aggravamento dell'ansia e degli stati confusionali.

Non comune: delirio, disturbi psicotici, ideazioni suicidarie, tentativi di suicidio, blocco del pensiero, sogni anomali, aggressività.

Sistema nervoso

Molto comune: capogiro (42%), nistagmo (23%), deficit della memoria (13%), cefalea (12%), sonnolenza (10%).

Comune: disartria, amnesia, disgeusia, tremore, alterazione dell'equilibrio, atassia, afasia, sensazione di bruciore, sedazione, parestesia, ipoestesia, disturbi dell'attenzione, disturbi del linguaggio, areflessia, disturbi di coordinazione, vertigine posturale, disturbi cognitivi, iperestesia, iporeflessia, ageusia, depressione del livello di coscienza, disestesia, parosmia, deficit mentale.

Non comune: incoerenza, perdita di coscienza, coma, stupore, convulsioni, ictus, encefalopatia.

Occhi

Molto comune: offuscamento della vista (14%).

Comune: diplopia, disturbi visivi, fotofobia.

Orecchio e labirinto

Comune: vertigine, tinnito.

Cuore

Non comune: fibrillazione atriale.

Vasi sanguigni

Comune: ipotensione ortostatica, ipotensione.

Organi respiratori

Comune: dispnea.

Non comune: disturbo respiratorio.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (30%), vomito (11%).

Comune: diarrea, secchezza delle fauci, stipsi, aggravamento della nausea, dolore all'addome superiore.

Non comune: dispepsia

Cute

Comune: prurito, aumentata sudorazione.

Non comune: rash cutaneo.

Sistema muscoloscheletrico

Comune: dolore agli arti, mialgia, spasmi muscolari, crampi muscolari, debolezza muscolare, artralgia, edema periferico.

Non comune: rabdomiolisi, miosite, mal di schiena, contrazioni muscolari, dolore cervicale.

Vie renali e urinarie

Comune: ritenzione urinaria, difficoltà alla minzione, disuria, incontinenza urinaria.

Non comune: insufficienza renale acuta.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: andatura anomala (16%), astenia (13%).

Comune: spossatezza, febbre, letargia, edema periferico, rigidità, cadute, dolore toracico, sensazione di freddo, dolori, stato di tensione nervosa, esacerbazione del dolore.

Non comune: difficoltà deambulatorie.

Esami diagnostici

Comune: aumento dei valori della creatin fosfochinasi nel sangue, diminuzione del peso corporeo.

Non comune: anomalie elettrocardiografiche, aumento dell'aminotransferasi-aspartato, della creatin fosfochinasi MM ematica e della temperatura corporea.

Per indicazioni specifiche e misure precauzionali particolari in relazione alla meningite, all'aumento dei valori della creatin-chinasi ed eventi avversi a carico del SNC fare riferimento alla rubrica «Avvertenze e misure precauzionali».

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In studi con infusione endovenosa, volontari maschi hanno ricevuto ziconotide in dosi fino a 70'000 μg/die ovvero una quantità di 3'200 volte superiore alla dose quotidiana raccomandata per l'infusione intratecale. Ipotensione posturale è stata osservata in quasi tutti i soggetti che avevano ricevuto dosi elevate di ziconotide per via endovenosa.

La dose massima raccomandata da somministrare per via intratecale è pari a 21,6 μg/die. La dose massima prevista per ziconotide negli studi clinici era pari a 912 μg/die dopo un adattamento del dosaggio verso l'alto in un arco di 7 giorni.

In uno studio clinico un paziente maschio ammalato di cancro ha ricevuto un sovradosaggio intratecale accidentale di ziconotide di 744 μg in un periodo di 24 ore (31 μg/ora) ed ha ripreso il trattamento al dosaggio previsto dopo aver presentato una diminuzione della Visual Analog Scale of Pain Intensity (VASPI) da 82 a 2,5 mm. In alcuni pazienti che avevano ricevuto una dose intratecale superiore alla dose massima raccomandata, è stato osservato un potenziamento degli effetti farmacologici, quali atassia, nistagmo, capogiro, stupore, depressione del livello di coscienza, spasmo muscolare, stato confusionale, sedazione, ipotensione, afasia, disturbi del linguaggio, nausea e vomito. Non vi è stata alcuna indicazione di depressione respiratoria. La maggior parte dei pazienti sotto osservazione si è ripresa entro 24 ore dopo la sospensione del medicinale.

Ai pazienti che hanno ricevuto un sovradosaggio del medicinale devono essere praticate le terapie mediche generali di supporto fino alla risoluzione degli effetti farmacologici potenziati.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N02BG08

Meccanismo d'azione

Ziconotide è un analogo sintetico di un ω-conopeptide, la MVIIA, trovato nel veleno prodotto dalla lumaca marina Conus magus. È un agente bloccante dei canali del calcio di tipo N (NCCA). Gli NCCA regolano il rilascio dei neurotrasmettitori in specifiche popolazioni di neuroni responsabili dell'elaborazione del dolore a livello spinale. Legandosi a tali canali NCCA neuronali, ziconotide inibisce la corrente del calcio voltaggio-sensibile negli afferenti nocicettivi primari che terminano negli strati superficiali del corno dorsale del midollo spinale. A sua volta, questo provoca l'inibizione del rilascio di neurotrasmettitori (compresa la sostanza P) e di conseguenza della trasmissione spinale del dolore.

Sebbene siano state osservate delle relazioni statisticamente significative ed una ragionevole correlazione fra esposizione del liquido cerebrospinale (LCS) (AUC, C_max) e risposta clinica dopo somministrazione del prodotto per via intratecale nell'arco di 1 ora, non sono state ancora identificate delle relazioni dose-concentrazione-risposta ben definite. Molti pazienti responsivi ottengono un'analgesia prossima al massimo entro poche ore dalla somministrazione di una dose appropriata. Tuttavia, in alcuni pazienti, gli effetti massimi possono essere ritardati di circa 24 ore. Dato l'ottenimento sia dell'analgesia sia di reazioni avverse con lo stesso dosaggio, l'intervallo raccomandato fra gli incrementi del dosaggio è di 48 ore o più. Se necessario, la dose può essere ridotta in qualsiasi misura (compresa la sospensione del medicinale) per il trattamento delle reazioni avverse.

Gli effetti collaterali a carico del sistema nervoso centrale, specialmente capogiro, nausea e l'andatura irregolare sembrano essere correlati ad un'esposizione del LCS, sebbene una relazione definitiva non sia stata stabilita.

Durante l'infusione intratecale avviene una esposizione plasmatica modesta a causa delle basse velocità d'infusione raccomandate ed alla clearance plasmatica relativamente veloce (cfr. «Farmacocinetica»). Quindi, gli effetti farmacologici legati ad un'esposizione sistemica devono essere minimi.

La dose mediana alla risposta è di circa 6,0 μg/die e circa il 75% dei pazienti responsivi richiede ≤9,6 μg/die. Per limitare la manifestazione di reazioni avverse serie, si raccomanda una dose massima di 21,6 μg/die. Tuttavia, negli studi clinici, è stato osservato che i pazienti che tollerano dosi pari a 21,6 μg/die, dopo un lento adattamento del dosaggio in un periodo da 3 a 4 settimane, generalmente tollerano dosi più elevate fino a 48,0 μg/die.

Non esiste prova di sviluppo di una tolleranza farmacologica a ziconotide nei pazienti. Tuttavia, alla luce dei dati limitati, non si può escludere lo sviluppo di tolleranza. Se la dose di ziconotide necessaria aumenta continuamente senza che si ottenga alcun beneficio o alcun aumento nelle reazioni avverse, si deve considerare l'esame della pervietà del catetere intratecale.

Tre studi controllati con placebo, 95-001 (dolore maligno), 96-002 (dolore non maligno) e 301 (96% non maligno), condotti su 586 pazienti, dimostrano l'efficacia di ziconotide somministrato per via intratecale per il trattamento del dolore cronico di grado severo usando come principale misura dell'efficacia la scala visuale analogica di intensità del dolore (VASPI, Visual Analog Scale of Pain Intensity).

Gli studi 95-001 e 96-002 sono stati di breve durata, 5 e 6 giorni rispettivamente, ed hanno fatto uso di un più rapido aumento progressivo delle dosi e di dosi più elevate rispetto allo studio 301 (durata: 21 giorni). Lo studio 301 ha arruolato la popolazione di pazienti più refrattari nei tre studi. Tutti i pazienti dello studio 301 avevano fallito con la terapia intratecale con analgesici in associazione ed i loro medici ritenevano che il 97% di essi fosse refrattario ai trattamenti attualmente disponibili.

Risultati sull'efficacia emersi dallo studio 95-001

Risultati sull'efficacia emersi dallo studio 96-002

¹Sono stati definiti come Responder i pazienti che 1) hanno presentato una diminuzione ≥30% nel punteggio VASPI rispetto al valore iniziale; 2) hanno ricevuto contemporaneamente analgesici oppioidi in misura stabile o ridotta; e 3) non hanno ricevuto oppiati di tipo diverso rispetto a prima dell'infusione, se trattati con oppiati.

²164 pazienti hanno fornito un punteggio VASPI per ziconotide alla fine dell'adattamento della dose.

DS – Deviazione Standard.

Risultati sull'efficacia emersi dallo studio 301

^aSono stati definiti come Responder i pazienti che 1) hanno presentato una diminuzione ≥30% nel punteggio VASPI rispetto al valore iniziale.

Eziologia del dolore negli studi 95-001 e 96-002

¹ Tipi di dolore rilevati in più del 5% del numero totale di pazienti trattati con ziconotide o placebo.

² Nei pazienti arruolati negli studi controllati, le cause del dolore potrebbero essere state più di una; per tale motivo, il totale di tutte le cause di dolore menzionate è maggiore del numero totale di pazienti inclusi nello studio.

Eziologia del dolore nello studio 301

¹ Tipi di dolore rilevati in 10 o più pazienti trattati con ziconotide o placebo.

Studi di associazione con morfina per via intratecale

Gli studi clinici 201 e 202 indicano che l'associazione di ziconotide e morfina per via intratecale potrebbe ridurre efficacemente il dolore e diminuire l'uso di oppioidi per via sistemica per un periodo di tempo prolungato per i pazienti il cui dolore veniva controllato in maniera inadeguata con la propria dose massima tollerata di ziconotide per via intratecale (mediana 8,7 μg/die, media 25,7 μg/die – studio 201) o con la sola morfina per via intratecale (studio 202). Con l'aggiunta di ziconotide per via intratecale a dosi stabili di morfina intratecale, come pure con l'inizio della monoterapia con ziconotide per via intratecale, potrebbe verificarsi la comparsa di effetti indesiderati psicotici (es., allucinazioni, reazioni paranoidi) o potrebbe rendersi necessaria la sospensione del trattamento a causa di un peggioramento degli eventi indesiderati (cfr. «Interazioni»).

Farmacocinetica

La farmacocinetica di ziconotide nel liquido cerebrospinale è stata studiata dopo un'infusione intratecale di 1 ora di 1 - 10 μg di ziconotide in pazienti con dolore cronico. È stata anche studiata la farmacocinetica plasmatica dopo dosi (0,3 - 10 μg/kg/24 ore) somministrate per via endovenosa. I dati farmacocinetici dopo somministrazione intratecale ed endovenosa del medicinale sono riassunti di seguito.

Farmacocinetica di ziconotide nel LCS e nel plasma [media ± DS (mediana)]

CL = clearance; Vd = volume di distribuzione; t½ = emivita

Dopo la somministrazione intratecale di 1 ora (1 - 10 μg), i valori sia dell'esposizione complessiva (AUC; range: 83,6 – 608 ng/h/ml) sia dell'esposizione massima (C_max; range: 16,4 - 132 ng/ml) sono risultati variabili e dose-dipendenti, ma sono apparsi proporzionali alla dose soltanto in misura approssimata. Tipicamente, dopo infusione intratecale (≤21,6 μg/die) continua (≥48 ore) non è stato possibile rilevare concentrazioni di ziconotide superiori al limite di rilevazione di 0,04 ng/ml (in circa l'80% dei campioni plasmatici) o è stato possibile rilevabile solo piccole quantità. Non è stato osservato alcun accumulo di ziconotide nel plasma dopo somministrazione intratecale per periodi lunghi (fino a 9 mesi).

La mediana di ziconotide per il LCS (Vd: 99 ml) è compresa fra il volume del LCS del midollo spinale (circa 75 ml) ed il volume complessivo del LCS (circa 130 ml). Ziconotide sembra distribuirsi principalmente all'interno del LCS fino al suo passaggio nella circolazione sistemica. Una volta raggiunta la circolazione sistemica, ziconotide sembra distribuirsi più ampiamente, sulla base di un volume di distribuzione plasmatico di circa 30 l e si lega (non specificamente) alle proteine plasmatiche umane soltanto per il 53% circa.

Ziconotide è un peptide che consiste di 25 amminoacidi naturali con configurazione L e non sembra essere metabolizzato in misura apprezzabile nel LCS. Dopo il suo passaggio nella circolazione sistemica, si prevede che ziconotide vada in primo luogo incontro a taglio proteolitico ad opera di varie peptidasi/proteasi ubiquitarie presenti nella maggior parte degli organi (come reni, fegato, polmoni, muscoli etc.), e che venga degradato a frammenti di peptidi ed ai singoli amminoacidi liberi di cui esso è costituito. Si presume che gli amminoacidi liberi prodotti vengano raccolti da particolari sistemi cellulari e che vadano incontro ad un normale metabolismo intermedio oppure che vengano utilizzati come substrato per processi di biosintesi costitutiva. A causa dell'ampia distribuzione di tali peptidasi, non si prevede che un'insufficienza renale o epatica possa pregiudicare la clearance sistemica di ziconotide. L'attività biologica dei vari prodotti della degradazione proteolitica attesi non è stata valutata. È improbabile che i prodotti di degradazione di ziconotide potranno avere un'attività biologica significativa, poiché è stato osservato che alcuni peptidi che sono costituiti da singole strutture ad ansa del peptide possiedono affinità di legame per i canali del calcio voltaggio-sensibili di tipo N che sono di gran lunga inferiori a quello del composto d'origine (ziconotide).

La CL media di ziconotide (0,38 ml/min) si avvicina ai valori del turnover per il LCS dell'uomo adulto (0,3 - 0,4 ml/min). Quindi, ziconotide sembra essere eliminato principalmente dal LCS (t_½ media= 4,6 ore) per flusso del LCS dal SNC attraverso i villi dell'aracnoide con successivo passaggio nella circolazione sistemica. Dopo somministrazione intratecale, si possono osservare concentrazioni molto basse di ziconotide nel circolo plasmatico, sia per la bassa velocità d'infusione intratecale stessa, sia per la clearance plasmatica relativamente rapida.

L'emivita media d'eliminazione plasmatica (t_½) è di 1,3 ore. Ziconotide è un peptide di peso molecolare relativamente modesto (PM = 2639) ed è filtrato dai glomeruli renali, ma dopo infusione endovenosa soltanto quantità minime di ziconotide (<1%) vengono recuperate nelle urine dell'uomo.

Questo è dovuto al fatto che quasi tutta la sostanza attiva filtrata subisce un rapido processo di endocitosi e viene infine reimmessa nella circolazione sistemica.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Sebbene siano disponibili soltanto dati limitati, non risulta alcun effetto evidente legato a razza, altezza, peso, sesso o età per quanto riguarda l'esposizione del LCS a ziconotide dopo somministrazione intratecale del medicinale. Non sono stati condotti studi formali per valutare l'impatto di una disfunzione renale o epatica; tuttavia, poiché le peptidasi sono presenti in vari organi, non si prevede che una disfunzione renale o epatica possa avere un effetto significativo ai fini dell'esposizione sistemica di ziconotide.

Dati preclinici

In studi con infusione intratecale subcronica di ziconotide a ratti e cani è stata misurata l'esposizione plasmatica e nel liquido cerebrospinale a dosi elevate, risultata decisamente superiore all'esposizione dei pazienti sottoposti a infusione intratecale continua (4-6 µg/die). A dosi più basse, l'esposizione dei singoli animali era analoga o inferiore all'esposizione dei pazienti. L'esposizione negli animali era caratterizzata da una marcata variabilità interindividuale.

Gli effetti sul cane in termini di parametri ematologici e biochimici non hanno trovato alcuna correlazione nell'istopatologia. L'esame istopatologico ha rilevato effetti locali.

Ziconotide non ha indotto mutazione genica nei batteri e non è risultato genotossico. Non sono stati condotti studi cronici su animali per valutare il potenziale carcinogenico di ziconotide.

In studi sulla fertilità con iniezioni endovenose condotti con ratti non è stato osservato alcun effetto nei maschi mentre nelle femmine è stata osservata una diminuzione nel numero dei corpi lutei, dei siti d'impianto e degli embrioni vivi.

In uno studio sullo sviluppo pre- e post-natale, è stato rilevato un peso corporeo leggermente più basso nella prole F1 dei ratti. Non è stato osservato alcun effetto indesiderato sulla riproduzione nelle femmine e sullo sviluppo post-natale nei ratti dopo esposizione generale fino a 2300 volte la dose massima raccomandata per la somministrazione intratecale all'uomo.

Ziconotide non è risultato teratogeno nei ratti e nei conigli dopo iniezione endovenosa. È stata osservata una riduzione del peso fetale in presenza di tossicità materna con esposizioni 100 volte superiori ai livelli plasmatici umani, con segni di un ritardo transitorio dello sviluppo osseo nei ratti con esposizioni circa 9000 volte superiori all'esposizione sistemica nell'uomo. L'embrioletalità dovuta a riassorbimento precoce post-impianto è risultata marcatamente elevata nei ratti, ma soltanto con esposizioni circa 400 volte superiori ai livelli plasmatici umani.

Tali risultati non sono indicativi di un rischio significativo per l'uomo a causa dell'esposizione sistemica relativamente elevata necessaria per ottenere i suddetti effetti nei ratti e nei conigli.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il presente medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Conservare in frigorifero (2-8 °C). Non congelare. Conservare i flaconcini nella confezione originale per proteggerne il contenuto dalla luce. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Flaconcino monouso in vetro (tipo I) con tappi di gomma butilica ricoperti di polimero fluorinato.

È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l'uso per 60 giorni ad una temperatura di 37 °C.

Da un punto di vista microbiologico, in caso di diluizione del medicinale, questo deve essere trasferito immediatamente nella pompa per infusione. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione rispettivamente durante e prima dell'uso sono responsabilità dell'utilizzatore e normalmente non devono superare le 24 ore a temperature comprese tra 2 e 8 °C, a meno che la diluizione non abbia avuto luogo in condizioni asettiche controllate e validate.

In caso di necessità di diluizione, prima dell'uso Prialt deve essere diluito asetticamente con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile priva di conservanti. La concentrazione della soluzione utilizzata nella pompa per infusione non deve essere inferiore a 5 μg/ml di ziconotide per una pompa esterna ed a 25 μg/ml per una pompa interna.

Durante la preparazione e la manipolazione della soluzione per infusione e per il caricamento della pompa devono essere osservate rigide procedure asettiche. Il paziente e gli operatori sanitari devono avere esperienza con il sistema di infusione esterna o interna e devono essere consapevoli della necessità di cautelarsi contro le infezioni.

Prialt ha dimostrato di essere chimicamente e fisicamente compatibile con la pompa impiantabile Synchromed e la pompa esterna CADD-Micro pump con i livelli di concentrazione indicati sopra. È stata dimostrata la stabilità chimica e fisica durante l'uso per 14 giorni alla temperatura di 37 ºC nella pompa Synchromed quando questa non è stata preventivamente esposta al medicinale. Dopo 14 giorni si deve eseguire una nuova ricarica della pompa.

Prialt è rimasto stabile per 60 giorni a 37 °C nella pompa Synchromed precedentemente esposta al medicinale. È stata dimostrata la stabilità del prodotto per 21 giorni a temperatura ambiente nella pompa CADD-Micro pump.

Le istruzioni specifiche per l'uso delle pompe devono essere ottenute dal produttore della pompa. Per somministrare Prialt devono essere usate pompe marcate CE equivalenti alle pompe Synchromed e CADD-Micro pump. Le pompe usate precedentemente per somministrare altri medicinali devono essere lavate tre volte con una soluzione di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%) per uso iniettabile (senza conservanti) prima di essere riempite con Prialt. L'introduzione di aria nel serbatoio o nella cartuccia della pompa deve essere ridotta al minimo, poiché l'aria può degradare lo ziconotide.

Prima di iniziare la terapia, una pompa interna dev'essere lavata tre volte con 2 ml di Prialt alla concentrazione di 25 μg/ml. La concentrazione di Prialt in una pompa mai utilizzata può essere ridotta a causa dell'assorbimento sulle superfici del dispositivo, e/o della diluizione ad opera dello spazio residuale del dispositivo. Per questo, dopo il primo uso di Prialt, il serbatoio dev'essere svuotato e riempito nuovamente dopo 14 giorni. Successivamente la pompa dev'essere svuotata e ricaricata ogni 60 giorni.

Prialt è una soluzione limpida e incolore. Prima della somministrazione, essa deve essere ispezionata visivamente per particelle sospese e alterazione del colore. La soluzione non deve essere usata in caso di alterazione del colore, se risulta opaca o qualora siano visibili particelle sospese.

Esclusivamente monouso. L'eventuale soluzione non utilizzata deve essere smaltita conformemente alle disposizioni vigenti.

Numero dell'omologazione

56855 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Prialt 100 μg/1 ml soluzione per infusione: 1 flaconcino da 1 ml di soluzione per infusione (B)

Prialt 200 μg/2 ml soluzione per infusione: 1 flaconcino da 2 ml di soluzione per infusione (attualmente non in commercio) (B)

Prialt 500 μg/5 ml soluzione per infusione: 1 flaconcino da 5 ml di soluzione per infusione (attualmente non in commercio) (B)

Stato dell'informazione

Luglio 2017

Composition

Principe actif: ziconotide sous forme d'acétate de ziconotide.

Excipients: chlorure de sodium, acide chlorhydrique (ajustement du pH) et hydroxyde de sodium (ajustement du pH), méthionine (en tant qu'anti-oxydant) et eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion: solution transparente et incolore, exempte de particules visibles.

1 ml de solution contient 100 µg de ziconotide sous forme d'acétate de ziconotide.

Indications/Possibilités d’emploi

Prialt (ziconotide, en perfusion intrathécale) est indiqué pour le traitement de douleurs chroniques sévères chez les patients nécessitant un traitement intrathécal (i.th.) et ne répondant pas à d'autres mesures thérapeutiques telles qu'antalgiques systémiques puissants, mesures de soutien ou morphine intrathécale ou qui ne supportent pas ces thérapies.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par ziconotide ne doit être réalisé que par des médecins ayant l'expérience de l'administration de médicaments par voie intrathécale. Prialt est exclusivement destiné à l'usage intrathécal.

Adultes (y compris patients âgés ≥ de 65 ans)

Le traitement par ziconotide doit être instauré à la dose de 2,4 µg/jour et la posologie peut ensuite être augmentée individuellement, en fonction de la réponse analgésique du patient et de la survenue d'événements indésirables. La dose doit être augmentée par paliers de ≤2,4 µg/jour, jusqu'à une dose maximale de 21,6 µg/jour. L'intervalle minimal entre l'augmentation des doses est de 24 heures; pour des raisons de sécurité, l'intervalle recommandé est d'au moins 48 heures.

Environ 75% des patients répondant de façon satisfaisante au traitement nécessitent une posologie ≤9,6 µg/jour.

Le ziconotide doit être administré en perfusion continue par l'intermédiaire d'un cathéter intrathécal, avec une pompe de perfusion mécanique externe ou implantée à demeure, et pouvant délivrer un volume de perfusion précis.

Lorsque les doses nécessaires de ziconotide sont faibles, par exemple au début de l'adaptation posologique, le ziconotide doit être dilué, avant son utilisation, dans une solution de chlorure de sodium pour injection à 9 mg/ml (0,9%), sans agent de conservation (cf. «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Enfants (<18 ans)

L'efficacité et la sécurité d'emploi du ziconotide n'ont pas été établies chez l'enfant. Par conséquent, son utilisation est déconseillée chez l'enfant.

Insuffisance hépatique

Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance hépatique. La prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.

Insuffisance rénale

Aucune étude n'a été effectuée chez les patients présentant une insuffisance rénale. La prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez ce type de patients.

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (cf. «Composition»).

Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrathécale (cf. «Interactions»).

Mises en garde et précautions

Traitement de longue durée

Bien que l'efficacité et la sécurité d'emploi à long terme du ziconotide aient été étudiées au cours d'essais cliniques en ouvert, aucun essai contrôlé d'une durée supérieure à trois semaines n'a été réalisé. La possibilité d'effets toxiques locaux à long terme au niveau de la moelle épinière n'est pas exclue et les données précliniques disponibles sont limitées. La prudence s'impose donc lors d'un traitement au long cours.

Risque d'infection

L'administration de médicaments par voie intrathécale présente un risque d'infection grave, comme la survenue d'une méningite, qui peut menacer le pronostic vital. La survenue d'une méningite due à l'entrée de micro-organismes le long du trajet du cathéter ou à la contamination par inadvertance du système de perfusion est une complication connue de l'administration de médicaments par voie intrathécale.

Le risque de méningite secondaire étant plus élevé lors de l'utilisation prolongée d'un cathéter intrathécal avec système de perfusion externe, les systèmes implantés sont préconisés pour l'administration de ziconotide pendant des périodes prolongées. Un système de cathéter externe ne sera utilisé que lorsqu'un système interne ne peut pas être implanté ou lorsque le bénéfice attendu est supérieur au risque.

Les patients et les médecins doivent être vigilants concernant l'apparition de symptômes typiques de méningite comme fièvre, céphalée, photophobie, raideur de la nuque, modification de l'état mental (léthargie, confusion, désorientation), nausée, vomissement et crampes. En cas de suspicion ou de confirmation de méningite, un traitement approprié doit être instauré et le retrait du cathéter doit être envisagé.

Le positionnement intrathécal optimal de l'embout du cathéter n'a pas été établi. Le positionnement de la pointe du cathéter à un niveau plus bas p.ex. au niveau lombaire, peut diminuer l'incidence de réactions neurologiques indésirables liées au ziconotide. Le positionnement du cathéter doit donc être évalué soigneusement, pour permettre un accès adéquat aux segments nociceptifs rachidiens tout en diminuant autant que possible les concentrations de médicament au niveau cérébral.

Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et du ziconotide par voie intrathécale étant faible, la prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (cf. «Interactions»).

Elévations de la créatine-phosphokinase

Des élévations de la créatine-phosphokinase, généralement asymptomatiques, sont fréquentes chez les patients traités par ziconotide par voie intrathécale. Une élévation progressive de la créatine-phosphokinase sera, en revanche, peu fréquente. Une surveillance des taux de créatine-phosphokinase est toutefois recommandée. En cas d'élévation progressive ou d'élévation cliniquement significative accompagnée de manifestations cliniques de myopathie ou de rhabdomyolyse, l'arrêt du ziconotide doit être envisagé.

Réactions allergiques

Aucune réaction d'hypersensibilité (y compris anaphylactique) n'a été observée pendant les études cliniques et l'immunogénicité du ziconotide administré par voie intrathécale semble faible. Il n'est toutefois pas possible d'exclure la survenue éventuelle de réactions allergiques sévères, il y a des rapports spontanés de réactions anaphylactiques.

Réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques

Des réactions indésirables cognitives et neuropsychiatriques, en particulier une confusion, ont été fréquemment décrites chez les patients sous ziconotide. Les troubles cognitifs apparaissent typiquement après plusieurs semaines de traitement. Des épisodes de troubles psychiatriques aigus, tels que hallucinations, réactions paranoïdes, hostilité, agressivité, délire, psychose et réactions maniaques ont été rapportés chez des patients traités par le ziconotide. La posologie du ziconotide doit être réduite ou le traitement doit être arrêté en cas d'apparition de signes ou symptômes de troubles cognitifs ou de réactions indésirables neuropsychiatriques, mais d'autres facteurs pouvant influencer les facultés cognitives et le psychisme doivent également être pris en considération. Les effets cognitifs du ziconotide sont généralement réversibles en 1 à 4 semaines après l'arrêt du traitement mais peuvent persister dans certains cas.

Chez les patients présentant des douleurs chroniques intenses, la fréquence des suicides et des tentatives de suicide est plus élevée que dans la population générale. Le ziconotide peut provoquer ou aggraver une dépression, avec un risque de suicide chez les patients prédisposés.

Dépression du système nerveux central (SNC)

Des patients sous ziconotide ont présenté des troubles de la conscience. Le patient reste généralement conscient et il n'y a pas de dépression respiratoire. L'événement peut disparaître spontanément mais le ziconotide doit être arrêté tant que le problème n'est pas résolu. La réintroduction du ziconotide est déconseillée chez ces patients. L'arrêt de traitements concomitants provoquant une dépression du SNC doit également être envisagé puisque ces produits peuvent participer à la diminution du niveau d'éveil.

Interactions

Aucune étude clinique sur les interactions médicamenteuses n'a été effectuée avec le ziconotide. Toutefois, en raison des faibles concentrations plasmatiques du ziconotide, de son métabolisme assuré par des peptidases ubiquitaires et de sa fixation relativement faible aux protéines plasmatiques (cf. Pharmacocinétique), les interactions médicamenteuses liées au métabolisme ou au déplacement des sites de fixation protéique sont peu probables entre le ziconotide et d'autres médicaments.

Il n'existe aucune donnée clinique disponible sur l'interaction entre la chimiothérapie intrathécale et le ziconotide intrathécal. Le ziconotide est contre-indiqué en association à une chimiothérapie intrathécale (cf. «Contre-indications»).

Le nombre de patients ayant reçu une chimiothérapie systémique et du ziconotide par voie intrathécale étant faible, la prudence s'impose lorsque le ziconotide est administré chez des patients sous chimiothérapie systémique (cf. «Mises en garde et précautions»).

Les médicaments interférant avec des peptidases/protéases spécifiques ne devraient pas agir sur les concentrations plasmatiques du ziconotide. D'après les résultats d'essais cliniques conduits en nombre très limité, les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (par exemple benazépril, lisinopril et moéxipril) et les inhibiteurs des protéases du VIH (par exemple ritonavir, saquinavir, indinavir) n'ont pas d'effet apparent sur les concentrations plasmatiques de ziconotide.

Le ziconotide n'interagit pas avec les récepteurs opiacés. Si l'instauration du traitement par ziconotide s'accompagne d'un arrêt des opiacés, le sevrage doit être progressif. Pour arrêter l'administration intrarachidienne d'opiacés, il faut diminuer progressivement la dose perfusée, sur une période de quelques semaines, et remplacer le traitement intrarachidien par des doses pharmacologiquement équivalentes d'opiacés par voie orale.

L'ajout de ziconotide par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de morphine par voie intrarachidienne (cf. «Pharmacocinétique») est possible mais nécessite une attention particulière, étant donné qu'un nombre élevé d'événements indésirables ont été observés dans le domaine neuropsychiatrique (confusion et pensées anormales, réactions paranoïdes et hallucinations, démarche anormale) au cours de l'étude 202 (cf. «Efficacité clinique»), dont certains étaient graves, en dépit d'une dose faible de ziconotide. Des cas de vomissement et d'anorexie, ainsi que d'oedème périphérique ont également été observés lors de l'ajout de ziconotide à des patients recevant de la morphine par voie intrarachidienne. L'ajout de morphine par voie intrarachidienne à des patients recevant des doses stables de ziconotide par voie intrarachidienne est mieux toléré (des cas de prurit ont été rapportés) (cf. «Pharmacodynamie»).

Une augmentation de l'incidence de la somnolence a été observée lors de l'administration concomitante de ziconotide et d'un traitement systémique par baclofène, clonidine, bupivacaïne ou propofol.

Il n'existe aucune donnée disponible concernant l'utilisation concomitante d'agonistes opioïdes partiels (par exemple, buprénorphine) et de ziconotide.

Grossesse/Allaitement

Il n'existe pas de données suffisamment pertinentes concernant l'utilisation du ziconotide chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (cf. «Données précliniques»). Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. Le ziconotide ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

On ignore si le ziconotide est excrété dans le lait maternel. C'est pourquoi la prudence s'impose en cas d'utilisation au cours de l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les effets sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines n'ont pas été étudiés.

Le ziconotide pouvant provoquer une confusion, une somnolence et d'autres réactions indésirables neurologiques, les patients doivent être avertis de ne pas conduire de véhicules ni d'utiliser des machines s'ils présentent ces effets.

Effets indésirables

La sécurité d'emploi du ziconotide administré en perfusion intrathécale continue a été évaluée chez plus de 1'400 patients participant à des études cliniques évaluant la douleur aiguë et chronique. La durée du traitement est allée d'une heure de perfusion en bolus à une utilisation continue de plus de 6 ans. Le temps d'exposition moyen a été de 43 jours et la posologie était comprise entre 0,03 et 912 µg/jour, avec une dose finale médiane de 7,2 µg/jour.

Dans les études cliniques, 88% des patients ont présenté des effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés dans les études cliniques à long terme ont été les suivants: sensations vertigineuses (42%), nausées (30%), nystagmus (23%), état confusionnel (25%), troubles de la démarche (16%), troubles mnésiques (13%), flou visuel (14%), céphalées (12%), asthénie (13%), vomissements (11%) et somnolence (10%). La plupart de ces effets indésirables étaient d'intensité légère à modérée et ont disparu avec le temps.

Sauf mention contraire, le tableau indique les taux d'incidence des effets indésirables (exposition de courte et de longue durée) rapportés au cours des études cliniques avec le ziconotide administré par voie intrathécale. Les effets indésirables sont indiqués par fréquence décroissante dans chaque catégorie de fréquence: Très fréquemment (>1/10), fréquemment (>1/100, <1/10), peu fréquemment (>1/1'000, <1/100), fréquence indéterminée (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).

Infections

Peu fréquemment: septicémie, méningite.

Affections du système immunitaire

Fréquence indéterminée: réaction anaphylactique (d'après les rapports spontanés).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquemment: perte d'appétit, anorexie.

Troubles psychiatriques

Très fréquemment: état confusionnel (25%).

Fréquemment: anxiété, hallucinations auditives, insomnie, agitation, désorientation, hallucination, hallucinations visuelles, dépression, paranoïa, irritabilité, aggravation de la dépression, nervosité, troubles affectifs, modifications de l'état mental, aggravation de l'anxiété, aggravation de la confusion.

Peu fréquemment: délire, troubles psychotiques, idées suicidaires, tentative de suicide, blocage de la pensée, rêves anormaux, agressivité.

Système nerveux

Très fréquemment: sensations vertigineuses (42%), nystagmus (23%), troubles mnésiques (13%), céphalées (12%), somnolence (10%).

Fréquemment: dysarthrie, amnésie, dysgueusie, tremblements, troubles de l'équilibre, ataxie, aphasie, sensations de brûlures, sédation, paresthésie, hypoesthésie, troubles de l'attention, troubles de l'élocution, aréflexie, anomalies de la coordination, troubles posturaux, troubles cognitifs, hyperesthésie, hyporéflexie, agueusie, troubles de la conscience, dysesthésie, parosmie, affection mentale.

Peu fréquemment: incohérence, perte de conscience, coma, stupeur, convulsions, accident vasculaire cérébral, encéphalopathie.

Troubles oculaires

Très fréquemment: flou visuel (14%).

Fréquemment: dipoplie, troubles de la vision, photophobie.

Oreille et conduit auditif

Fréquemment: vertiges, acouphènes.

Troubles cardiaques

Peu fréquemment: fibrillation auriculaire.

Troubles vasculaires

Fréquemment: hypotension orthostatique, hypotension.

Organes respiratoires

Fréquemment: dyspnée.

Peu fréquemment: détresse respiratoir.

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquemment: nausées (30%), vomissements (11%).

Fréquemment: diarrhée, sécheresse buccale, constipation, aggravation des nausées, douleurs abdominales hautes.

Peu fréquemment: dyspepsie.

Troubles cutanés

Fréquemment: prurit, hypersudation.

Peu fréquemment: éruption.

Troubles musculosquelettiques

Fréquemment: douleurs dans les membres, myalgie, spasmes musculaires, crampes musculaires, faiblesse musculaire, arthralgie, oedèmes périphériques.

Peu fréquemment: rhabdomyolyse, myosite, dorsalgies, clonies, cervicalgies.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquemment: rétention urinaire, retard mictionnel, dysurie, incontinence urinaire.

Peu fréquemment: insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquemment: anomalie de la démarche (16%), asthénie (13%).

Fréquemment: fatigue, pyrexie, léthargie, oedèmes périphériques, rigidité, chutes, douleurs thoraciques, sensation de froid, douleurs, sensation d'énervement anxieux, exacerbation de la douleur.

Peu fréquemment: difficulté à marcher.

Investigations

Fréquemment: augmentation du taux sanguin de créatine phosphokinase, perte de poids corporel.

Peu fréquemment: anomalies au niveau de l'électrocardiogramme augmentation de l'aspartate aminotransférase et de la créatine phosphokinase MM dans le sang, augmentation de la température corporelle.

Des remarques particulières et des mesures de précaution concernant spécialement le risque de méningite, l'augmentation du taux de créatine phosphokinase ainsi que les effets indésirable sur le SNC se trouvent dans le chapitre «Mises en garde et précautions».

Surdosage

Dans les études de perfusion intraveineuse, des volontaires sains de sexe masculin ont reçu le ziconotide à des doses atteignant 70'000 µg/jour ou 3200 fois la dose journalière maximale recommandée par voie intrathécale. Une hypotension orthostatique a été observée chez presque tous les sujets ayant reçu de fortes doses intraveineuses de ziconotide.

La posologie maximale recommandée par voie intrathécale est de 21,6 µg/jour. Dans les études cliniques, la dose maximale prévue de ziconotide administré par voie intrathécale était de 912 µg/jour après une augmentation progressive de la posologie sur 7 jours.

Dans une étude clinique, un homme atteint d'un cancer a reçu accidentellement une surdose de 744 µg de ziconotide par voie intrathécale pendant une période de 24 heures (31 µg/h) et a repris le traitement à la dose prévue après avoir présenté une diminution du score d'intensité de la douleur sur l'échelle visuelle analogue (EVA), de 82 à 2,5 mm. Chez certains patients ayant reçu des doses intrathécales supérieures à la dose maximale recommandée, des effets pharmacologiques exagérés ont été observés comme ataxie, nystagmus, vertiges, stupeur, troubles de la conscience, spasmes musculaires, état confusionnel, sédation, hypotension, aphasie, troubles de l'élocution, nausées et vomissements. Il n'y avait aucun signe indiquant la présence d'une dépression respiratoire. La plupart des patients sous observation ont récupéré dans les 24 heures suivant l'arrêt du médicament.

Des mesures de soutien médical doivent être instaurées chez les patients ayant reçu un surdosage, jusqu'à la disparition des effets pharmacologiques additionnels du médicament.

Propriétés/Effets

Code ATC: N02BG08

Mécanisme d'action

Le ziconotide est un analogue synthétique d'un ω-conopeptide, le MVIIA, présent dans le venin d'un escargot marin, le Conus magus. Il s'agit d'un antagoniste des canaux calciques de type N (ACCN). Les ACCNs régulent la libération des neurotransmetteurs dans des populations neuronales spécifiques, responsables du traitement de la douleur au niveau rachidien. En se liant à ces canaux calciques neuronaux, le ziconotide inhibe le courant calcique voltage-dépendant dans les terminaisons afférentes nociceptives primaires qui se terminent dans les couches superficielles de la corne supérieure de la moelle épinière, ce qui inhibe la libération des neurotransmetteurs (y compris la substance P) et donc la signalisation rachidienne de la douleur.

Pharmacodynamie

Bien qu'on ait observé après 1 heure d'administration intrathécale des relations statistiquement significatives ainsi qu'une corrélation raisonnable entre les concentrations présentes dans le liquide céphalo-rachidien (SSC, C_max) et les paramètres de la réponse clinique, aucune relation dose-concentration-réponse bien définie n'a pu être établie jusqu'à présent. De nombreux patients répondant au traitement obtiennent une analgésie quasi-maximale dans les quelques heures suivant l'administration d'une dose appropriée. Toutefois, l'effet maximal peut être différé d'environ 24 heures chez certains patients. Comme l'effet analgésique et les effets indésirables apparaissent à des doses comparables, il est recommandé de respecter un intervalle d'au moins 48 heures avant d'augmenter la dose. Si nécessaire, la posologie peut être diminuée sans limitation quant à la dose, la perfusion peut aussi être arrêtée afin de supprimer les effets indésirables.

Les effets indésirables neurologiques, notamment les vertiges, les nausées et les troubles de la démarche semblent corrélés avec les concentrations céphalo-rachidiennes mais aucune corrélation définitive n'a été établie.

Après perfusion intrathécale, les concentrations plasmatiques du médicament sont basses, en raison des faibles posologies recommandées et de la clairance plasmatique relativement rapide (cf. «Pharmacocinétique»). Par conséquent, les effets pharmacologiques liés à l'exposition systémique au médicament devraient être minimes.

La dose médiane pour obtenir une réponse est d'environ 6,0 µg/jour et environ 75% des patients répondent au traitement à une dose ≤9,6 µg/jour. Pour limiter la survenue d'effets indésirables graves, il est recommandé de ne pas dépasser 21,6 µg/jour. Cependant, dans les études cliniques, on a observé que les patients qui tolèrent des doses de 21,6 µg/jour après une augmentation progressive des doses pendant une période de 3 à 4 semaines, tolèrent généralement des doses plus élevées, pouvant atteindre 48,0 µg/jour.

Aucune donnée clinique ne montre l'apparition d'une accoutumance pharmacologique au ziconotide; cependant, compte tenu de la quantité limitée des données, le développement d'une accoutumance ne peut pas être exclu.

Lorsque la dose de ziconotide nécessaire doit constamment être augmentée sans que cela n'apporte d'effet bénéfique ou une augmentation des effets indésirables, il convient d'envisager un examen quant à la perméabilité du cathéter intrathécal.

Efficacité clinique

Trois études cliniques contrôlées contre placebo ont été réalisées, impliquant 586 patients: l'étude 95-001 (douleurs d'origine cancéreuse), l'étude 96-002 (douleurs d'origine non cancéreuse) et l'étude 301 (96% des douleurs d'origine non cancéreuse) ont démontré l'efficacité de l'administration de ziconotide par voie intrathécale en cas de douleurs chroniques intenses, en utilisant le score sur l'échelle visuelle analogique d'évaluation de l'intensité de la douleur (EVA) comme principal critère d'appréciation.

Les études 95-001 et 96-002 étaient de courte durée, 5 et 6 jours respectivement, impliquant une augmentation plus rapide de la posologie et des doses plus fortes que celles utilisées dans l'étude 301 (durée: 21 jours). Parmi les personnes recrutées pour les trois études, les patients admis dans l'étude 301 représentent la population de patients la plus réfractaire. Aucun des patients de l'étude 301 n'avait répondu au traitement intrathécal par combinaisons d'analgésiques et leurs médecins estimaient que 97% des patients étaient réfractaires aux traitements actuellement disponibles.

Résultats de l'étude 95-001 quant à l'efficacité

Résultats de l'étude 96-002 quant à l'efficacité

¹ Les répondeurs ont été définis comme les patients 1) ayant présenté une diminution ≥30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales, 2) dont le traitement concomitant par analgésiques morphiniques est resté stable ou a diminué, et 3) n'ayant pas dû changer de type de médicament opiacé dans la mesure où ils prenaient des opiacés, par rapport au traitement avant la perfusion de ziconotide.

² 164 patients ont fourni des scores EVA pour le ziconotide à la fin de l'adaptation posologique.

ET – Ecart Type.

Résultats de l'étude 301 quant à l'efficacité

¹ Les répondeurs ont été définis comme les patients ayant présenté une diminution ≥30% du score EVA par rapport aux valeurs initiales.

Etiologie de la douleur dans les études 95-001 et 96-002

¹ Types de douleur retrouvée chez plus de 5% du nombre total de patients ayant reçu du ziconotide ou du placebo.

² Plus d'une cause de douleur aura pu être désignée chez les patients admis dans les études contrôlées contre placebo, c'est pourquoi la somme, des causes de douleur énumérées dépasse le nombre total des patients.

Etiologie de la douleur dans l'étude 301

¹ Types de douleurs présentes chez au moins 10 patients sous ziconotide ou placebo.

Études (201 et 202) d'association avec la morphine par voie intrarachidienne

Les deux études cliniques indiquent que l'administration concomitante de ziconotide et de morphine par voie intrarachidienne peut efficacement réduire la douleur et diminuer l'utilisation d'opiacés par voie systémique pendant une période prolongée, pour des patients chez qui l'administration par voie intrarachidienne de la dose maximale tolérée de ziconotide (médiane 8,7 µg/jour, moyenne 25,7 µg/jour – étude 201) ou de morphine seule (étude 202) ne parvenait pas à contrôler la douleur de manière adéquate. L'apparition d'événements indésirables psychotiques tels que hallucinations et réactions paranoïdes peut survenir lors de l'ajout de ziconotide à des doses stables de morphine par voie intrarachidienne et une augmentation des événements indésirables peut nécessiter l'arrêt du traitement, comme c'est le cas lors de l'instauration d'un traitement au ziconotide par voie intrarachidienne en monothérapie (cf. «Interactions»).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique du ziconotide dans le LCR a été étudiée après administration de doses de ziconotide comprises entre 1 et 10 µg par perfusion intrathécale d'une heure, chez des patients présentant des douleurs chroniques. Les paramètres pharmacocinétiques plasmatiques ont également été étudiés après administration intraveineuse (0,3–10 µg/kg/24 h). Les données pharmacocinétiques obtenues après administration intrathécale et intraveineuse sont résumées ci-dessous.

Paramètres pharmacocinétiques du ziconotide dans le plasma et le LCR (moyenne ± ET [médiane])

Cl= Clearance; Vd= Volume de distribution; t_½= durée de demi-vie.

Absorption

Après administration intrathécale pendant une heure (1–10 µg), les concentrations cumulées (SSC, gamme: 83,6–608 ng/h/ml) et les concentrations maximales (C_max; gamme: 16,4–132 ng/ml) étaient variables et dose-dépendantes mais ne semblent qu'approximativement proportionnelles à la dose. Les concentrations de ziconotide mesurées après perfusion intrathécale continue (≥48 h; ≤21,6 µg/jour) sont typiquement faibles ou inférieures à la limite de quantification (<0,04 ng/ml, dans environ 80% des échantillons plasmatiques). Aucune accumulation plasmatique du ziconotide après administration intrathécale à long terme (jusqu'à 9 mois) n'a été observée.

Distribution

Le volume de distribution médian du ziconotide dans le LCR (Vd: 99 ml) est compris entre le volume du LCR au niveau de la moelle épinière (environ 75 ml) et le volume du LCR total (environ 130 ml). Le ziconotide semble être distribué surtout dans le LCR, jusqu'à son passage dans la circulation systémique. Lorsqu'il atteint la circulation systémique, le ziconotide se distribue de façon apparemment plus large (d'après le volume de distribution plasmatique qui est d'environ 30 l) et il ne se lie qu'à 53% (de façon non spécifique) aux protéines plasmatiques humaines.

Métabolisme

Le ziconotide est un peptide constitué de 25 acides aminés naturels en configuration L et il ne semble pas être métabolisé de façon significative dans le LCR. Après passage dans la circulation systémique, on s'attend à ce que le ziconotide soit principalement soumis à une lyse par diverses peptidases/protéases ubiquitaires présentes dans la plupart des organes (par exemple les reins, le foie, les poumons, les muscles, etc.) et soit donc dégradé en fragments peptidiques et acides aminés libres. Les acides aminés libres générés sont probablement captés par des systèmes de transport cellulaires et soumis ultérieurement au métabolisme intermédiaire habituel ou utilisés comme substrats pour des processus de biosynthèse constitutive. Comme les peptidases sont très largement distribuées, la présence d'une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer sur la clairance systémique du ziconotide. L'activité biologique des divers produits de dégradation protéolytiques attendus n'a pas été évaluée. Il est peu probable que les produits de dégradation du ziconotide aient une activité biologique significative car il a été constaté que des peptides constitués des domaines peptidiques individuels (boucles) ont une affinité de liaison pour les canaux calciques voltage-dépendants de type N beaucoup plus faible que celle du produit parent (ziconotide).

Elimination

La CL moyenne du ziconotide (0,38 ml/min) est proche du débit de renouvellement du LCR chez l'homme adulte (0,3–0,4 ml/min). Par conséquent, le ziconotide semble surtout éliminé du LCR par le flux de LCR sortant du SNC à travers les villosités arachnoïdiennes et un transfert ultérieur dans la circulation systémique (t_½= 4,6 h, en moyenne). Les concentrations plasmatiques de ziconotide observées après administration intrathécale sont très faibles, en raison des faibles débits de perfusion intrathécale recommandés et de la clairance plasmatique relativement rapide.

La demi-vie d'élimination plasmatique moyenne (t_½) est de 1,3 h. Le ziconotide est un peptide dont le poids moléculaire est relativement faible (PM= 2'639). Il subit une filtration par le glomérule rénal mais seules des quantités minimes de ziconotide (<1%) sont récupérées dans l'urine après perfusion intraveineuse chez l'homme.

Cela est dû au fait que presque toute la substance active filtrée est rapidement réabsorbée par endocytose et finalement renvoyée dans la circulation systémique.

Cinétique pour certains groupes de patients

Bien que les données disponibles soient en nombre limité, aucun effet en fonction de la race, de la taille, du poids, du sexe ou de l'âge n'a été mis en évidence sur les concentrations céphalo-rachidiennes de ziconotide après administration intrathécale. Aucune étude formelle évaluant les répercussions d'une insuffisance rénale ou hépatique n'a été effectuée; cependant, comme les peptidases sont présentes dans divers organes, la présence d'une insuffisance rénale ou hépatique ne devrait pas interférer de façon significative sur les concentrations systémiques de ziconotide.

Données précliniques

Dans les études de perfusion sous-chronique intrathécale en continu chez le rat et le chien, les concentrations mesurées dans le plasma et le LCR étaient, aux doses plus élevées, nettement plus hautes que l'exposition des patients recevant des perfusions intrathécales en continu (4 à 6 µg/jour). Aux doses plus faibles, la concentration chez certains animaux était similaire ou inférieure à celle des patients. Les concentrations chez l'animal ont fait l'objet de fortes variations inter-individus.

Chez le chien, les effets sur les paramètres hématologiques et biochimiques n'avaient aucun lien avec l'histopathologie. Des effets locaux ont été décrits en ce qui concerne l'histopathologie.

Le ziconotide n'a pas induit de mutation génétique bactérienne et ne s'est pas avéré génotoxique. Aucune étude animale à long terme n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène du ziconotide.

Dans les études de fertilité chez le rat avec injections intraveineuses, aucun effet n'a été retrouvé chez le mâle, alors qu'on a observé une diminution du corps jaune, des sites d'implantation et du nombre d'embryons vivants chez la femelle.

Dans une étude sur le développement pré- et post-natal, on a observé une légère réduction du poids chez les jeunes F1 des mères. Aucun effet indésirable sur la reproduction des femelles et le développement post-natal n'a été observé chez le rat avec des concentrations générales pouvant atteindre jusqu'à 2300 fois les concentrations chez l'homme à la dose intrathécale maximale recommandée.

Le ziconotide ne s'est pas montré tératogène chez le rat et le lapin. Chez le rat, une réduction du poids du foetus a été observée en cas de toxicité maternelle à des expositions 100 fois supérieures aux concentrations plasmatiques humaines, avec des signes de retard transitoire du développement osseux à des concentrations près de 9000 fois supérieures aux concentrations générales humaines. La létalité embryonnaire due à une résorption précoce après l'implantation était nettement accrue chez le rat mais n'a été observée qu'à des concentrations près de 400 fois supérieures aux concentrations plasmatiques humaines.

Ces résultats n'indiquent pas l'existence d'un risque significatif chez l'homme, en raison des doses générales relativement fortes nécessaires pour faire apparaître ces effets chez le rat et le lapin.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans le paragraphe «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date de péremption indiquée par la mention «EXP» sur le flacon.

Remarques concernant le stockage

A conserver au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C). Ne pas congeler. Conserver le flacon dans l'emballage extérieur, à l'abri de la lumière. Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Flacons à usage unique (en verre de type I), avec bouchon en caoutchouc butylique recouvert de polymère fluoré.

Le produit s'est avéré chimiquement et physiquement stable pendant 60 jours à 37 °C.

Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être transféré immédiatement dans la pompe de perfusion après dilution. Si le produit n'est pas immédiatement utilisé, l'utilisateur est responsable des durées de conservation pendant l'utilisation et des conditions de conservation avant l'utilisation. Les durées de conservation ne doivent normalement pas dépasser 24 heures à des températures de 2 °C à 8 °C si la dilution n'a pas été effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Si une dilution est nécessaire, Prialt doit être dilué avant utilisation et de façon aseptique avec une solution de chlorure de sodium pour préparations injectables à 9 mg/ml (0,9%), sans conservateurs. La concentration de la solution utilisée dans la pompe à perfusion ne doit pas être inférieure à 5 µg/ml de ziconotide pour une pompe externe et à 25 µg/ml pour une pompe interne.

Des conditions aseptiques strictes doivent être respectées pendant la préparation ainsi que la manipulation de la solution pour perfusion et le remplissage de la pompe. Le patient et le personnel soignant doivent être familiarisés avec la manipulation du système de pompe externe ou interne et être avertis de la nécessité d'éviter toute infection.

Aux concentrations indiquées ci-dessus, Prialt s'est montré chimiquement et physiquement compatible avec la pompe implantable Synchromed et la pompe externe micro-CADD. La stabilité chimique et physique du produit durant l'emploi a été démontré pour 14 jours à 37 °C dans la pompe Synchromed, lorsque la pompe n'a pas déjà été exposée au produit. Le produit doit donc être remplacé au bout de 14 jours après remplissage initial de la pompe.

Prialt s'est avéré stable pendant 60 jours à 37 °C dans une pompe Synchromed déjà exposée au médicament. La stabilité du produit dans la pompe CADD-Micro a été démontrée pour 21 jours à température ambiante.

Les instructions spécifiques relatives à l'utilisation des pompes doivent être obtenues auprès du fabricant. L'administration de Prialt peut être effectuée avec des pompes équivalentes aux pompes Synchromed ou CADD-Micro et comportant un marquage CE. Les pompes utilisées auparavant pour administrer d'autres produits doivent être lavées trois fois avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour préparations injectables (sans conservateur) avant d'être remplies avec Prialt. L'introduction d'air dans le réservoir de la pompe ou dans la cartouche doit être la plus faible possible car l'oxygène peut dégrader le ziconotide.

Avant l'instauration du traitement, la pompe interne doit être rincée trois fois avec 2 ml de Prialt à 25 µg/ml. La concentration de Prialt dans une pompe n'ayant jamais été précédemment exposée au produit peut être réduite, en raison de l'adsorption sur les surfaces du dispositif et/ou de l'effet de dilution de l'espace résiduel du dispositif. Par conséquent, après une première utilisation de Prialt, le réservoir doit être vidé et rempli à nouveau au bout de 14 jours. Par la suite, la pompe peut être vidée et à nouveau remplie tous les 60 jours.

Prialt est une solution limpide et incolore. Avant son administration, elle doit faire l'objet d'une inspection visuelle pour vérifier l'absence de particules ou de coloration. La solution ne doit pas être utilisée si elle est colorée ou trouble ou en cas de présence de particules.

Produit exclusivement à usage unique. Tout produit inutilisé doit être éliminé conformément aux réglementations locales.

Numéro d’autorisation

56855 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Juillet 2017