Milrinon Labatec Injektionslösung 1mg/ml 10 Durchstechflaschen 10ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Milrinonum.

Hilfsstoffe

Acidum lacticum, Glucosum, Natrii hydroxidum aut acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia.

Dieses Arzneimittel enthält 5,75 mg Natrium pro Flasche.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Flasche zu 10 ml Injektions-/Infusionslösung (i.v.), enthält 10 mg Milrinon entspricht (1 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Milrinon Labatec ist zur kurzzeitigen intravenösen Behandlung der Herzinsuffizienz indiziert. Bei Patienten mit Vorhofflattern und Vorhofflimmern sollte vor der Behandlung mit Milrinon Labatec eine Digitalisierung erfolgen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Die Initialdosis von Milrinon Labatec soll als langsame i.v. Bolus-Injektion verabreicht werden, gefolgt von einer Dauertropfinfusion als Erhaltungsdosis.

Initialdosis

50 µg/kg langsam i.v. injiziert; Dauer der Injektion ca. 10 Minuten.

Erhaltungsdosis

Die Erhaltungsdosis kann entsprechend der hämodynamischen Reaktion angepasst werden, doch soll sie 1,13 mg/kg/Tag nicht überschreiten. Die Dauer der Erhaltungstherapie richtet sich nach dem Ansprechen des Patienten. Die Infusionsgeschwindigkeit von Milrinon Labatec in der i.v. Erhaltungstherapie kann anhand der folgenden Tabelle kalkuliert werden:

Infusionsrate für Lösungen mit 100, 150, 200 µg Milrinon Labatec pro ml Infusionslösung

Zur Berechnung der Infusionsmenge pro Std. ist die Infusionsrate mit dem Körpergewicht des Patienten zu multiplizieren.

* Lösung mit 20 ml Milrinon Labatec + 180 ml Infusionslösung zubereiten.

** Lösung mit 20 ml Milrinon Labatec + 113 ml Infusionslösung zubereiten.

*** Lösung mit 20 ml Milrinon Labatec + 80 ml Infusionslösung zubereiten.

Als Infusionslösung können 0,45% NaCl, 0,9% NaCl oder 5% Dextrose verwendet werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Für ältere Patienten gelten, solange keine Niereninsuffizienz vorliegt (siehe unten), die üblichen Dosierungsempfehlungen. Dabei ist zu berücksichtigen, dass die Kreatinin-Clearance im Alter auch bei Nierengesunden abnimmt.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit einer Kreatinin-Clearance von weniger als 30 ml/Min. wurde eine signifikante Verlängerung der Eliminations-Halbwertszeit von Milrinon Labatec festgestellt. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz kann eine Reduktion der Infusionsrate nötig sein; in diesem Fall kann die empfohlene Infusionsrate aus unten stehender Tabelle abgelesen werden.

Es bestehen bisher keine klinischen Erfahrungen bei Patienten mit einer schweren Niereninsuffizienz (Cl_cr <20 ml/Min.).

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Milrinon Labatec wurden bei Kindern nur begrenzt untersucht. Aufgrund der limitierten Daten kann keine Dosierungsempfehlung angegeben werden.

Aus der Literatur geht hervor, dass es bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer deutlichen Einschränkung der Milrinon-Clearance und klinisch signifikanten Nebenwirkungen kommt. Daher wird die Anwendung von Milrinon für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

In klinischen Studien schien Milrinon den Verschluss des Ductus arteriosus bei pädiatrischen Patienten zu verlangsamen. Die therapeutische Notwendigkeit muss daher sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Bei Patienten mit schwerer Aorten- oder Pulmonal-Stenose oder mit einer hypertrophischen Subaortenstenose sollte Milrinon Labatec zur Bekämpfung der Obstruktion nicht anstelle eines chirurgischen Eingriffs eingesetzt werden. Wie andere inotrope Medikamente kann Milrinon Labatec die Ausflussbehinderung bei hypertropher Subaortenstenose verstärken.

Milrinon Labatec ist bei Patienten, die auf Milrinon allergisch reagiert haben, kontraindiziert.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Supraventrikuläre und ventrikuläre Arrhythmien sind bei Risikopatienten während der Behandlung mit Milrinon aufgetreten. Bei einigen Patienten führte Milrinon zu erhöhter ventrikulärer ektopischer Erregungsbildung, inbegriffen nichtpersistierende Kammertachykardien. Das bei Patienten mit Stauungsinsuffizienz vorhandene Arrhythmie-Risiko wird durch viele Medikamente allein oder in Kombination erhöht. Patienten, die mit Milrinon Labatec behandelt werden, sollten deshalb während der Infusion engmaschig überwacht werden.

Milrinon Labatec führt zu einer geringen Verkürzung der AV-Knoten-Überleitungszeit, was eine erhöhte Kammerreaktion bei Patienten mit Vorhofflattern und Vorhofflimmern bewirken kann. In diesem Fall muss eine vorherige Verabreichung herzstärkender Glykoside oder anderer Medikamente in Betracht gezogen werden, welche die Überleitungszeit des AV-Knotens verlängern.

Wenn der Verdacht besteht, dass eine vorherige Intensivbehandlung mit Diuretika eine signifikante Senkung des Herzfüllungsdrucks verursacht hat, ist Milrinon Labatec mit Vorsicht zu verabreichen und Blutdruck, Herzrhythmus sowie die klinische Symptomatologie müssen kontrolliert werden.

Bei Patienten mit übermässiger Blutdruckverringerung unter einer Behandlung mit Milrinon Labatec sollte die Infusion solange eingestellt werden, bis wieder Normalwerte erreicht sind, und anschliessend sollte die Behandlung mit geringerer Infusionsgeschwindigkeit fortgesetzt werden.

Störungen des Wasser- und Elektrolytgleichgewichts sowie der Nierenfunktion sind während einer Behandlung mit Milrinon Labatec sorgfältig zu überwachen. Wegen der gesteigerten Diurese durch den verbesserten Herzausstoss kann es erforderlich sein, die Diuretika Dosis zu verringern. Der Kaliumverlust infolge einer übermässigen Diurese könnte Digitalis Patienten zu Arrhythmien prädisponieren. Folglich ist die Hypokaliämie vor oder während einer Behandlung mit Milrinon Labatec durch eine Kaliumzufuhr zu korrigieren.

Die Verwendung inotroper Wirkstoffe wie Milrinon während der akuten Phase eines Myokardinfarktes kann eine unerwünschte Zunahme des Sauerstoffverbrauchs des Myokards (MVO₂) verursachen.

Obgleich Milrinon den MVO₂ bei Patienten mit chronischer Herzinsuffizienz nicht erhöht hat, ist Milrinon Labatec während der akuten Phase des Myokardinfarktes mit Vorsicht einzusetzen.

Bei Thrombozytopenie (<100'000/ml) sind Blutbildkontrollen notwendig.

Es gibt keine kontrollierten Studien mit Milrinon-Infusionen, welche über 48 Stunden dauern. Über Fälle von Reaktionen an der Infusionsstelle bei i.v.-Milrinon-Therapie wurde berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Deshalb soll die Infusion sorgfältig beobachtet werden.

In klinischen Studien schien Milrinon den Verschluss des Ductus arteriosus bei pädiatrischen Patienten zu verlangsamen. Die therapeutische Notwendigkeit muss daher sorgfältig gegen die potenziellen Risiken abgewogen werden.

Niereninsuffizienz

Bei erwachsenen Patienten muss die Dosis angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Aus der Literatur geht hervor, dass es bei pädiatrischen Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion zu einer deutlichen Einschränkung der Milrinon-Clearance und klinisch signifikanten Nebenwirkungen kommt. Daher wird die Anwendung von Milrinon für diese Patientengruppe nicht empfohlen.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Flasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Siehe auch «Sonstige Hinweise, Inkompatibilitäten».

Bei Patienten, welche Milrinon Labatec zusammen mit folgenden Medikamenten erhielten, wurden bisher keine unerwünschten Interaktionen festgestellt: Digitalisglykoside, Lidocain, Chinidin, Hydralazin, Prazosin, Isosorbiddinitrat, Nitroglycerin, Chlortalidon, Furosemid, Hydrochlorothiazid, Spironolacton, Captopril, Heparin, Warfarin, Diazepam, Insulin und Kalium.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es sind weder kontrollierte Studien bei Tieren noch bei schwangeren Frauen verfügbar. Unter diesen Umständen soll das Medikament während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Über die Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine ausreichenden Erfahrungen vor; die Verabreichung an Schwangere erfordert eine strikte Indikationsstellung. Entsprechende Tierversuche an zwei Tierarten über drei Generationen ergaben keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung von Milrinon. Es ist nicht bekannt, ob und in welchem Ausmass Milrinon in die Milch stillender Mütter übertritt.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Diese sind nach Organklassen und Häufigkeit gegliedert und werden wie folgt angegeben: «sehr häufig» (>1/10), «häufig» (>1/100, <1/10), «gelegentlich» (>1/1000, <1/100), «selten» (>1/10'000, <1/1000), «sehr selten» (<1/10'000).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Thrombozytopenie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Hypokaliämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, im Allgemeinen gering oder mässig.

Gelegentlich: Tremor.

Herzerkrankungen:

Häufig: ektopischer Erregungsbildung, kurze oder lange Kammertachykardie, supraventrikuläre Arrhythmien, Hypotension, Angina/Thorax Schmerzen.

Gelegentlich: Kammerflimmern.

Sehr selten: «Torsades de pointes».

Es bestand kein Zusammenhang zwischen der Häufigkeit der ventrikulären oder supraventrikulären Arrhythmien und der Dosis oder der Plasmakonzentration von Milrinon.

Lebensbedrohende Arrhythmien sind selten; falls sie auftreten, sind sie häufig mit bestimmten zugrunde liegenden Faktoren wie bereits zuvor existierenden Arrhythmien, Stoffwechselanomalien (z.B. Hypokaliämie), anomaler Digoxinämie und Katheter Einführung verbunden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums:

Sehr selten: Bronchospasmen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Gelegentlich: veränderte Leberwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr selten: Hautreaktionen, z.B. Rush.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Einzelfälle: Nierenversagen wahrscheinlich infolge gleichzeitiger Hypotension.

Kongenitale, familiäre und genetische Erkrankungen

Nicht bekannt: Persistierender Ductus arteriosus.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Selten wurde über Reaktionen an der Infusionsstelle berichtet.

Sehr selten: anaphylaktischer Schock.

Angeborene, familiäre und genetische Störungen

Nicht bekannt: Persistierender Ductus arteriosus.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Zu hohe Dosen von Milrinon Labatec können durch den gefässerweiternden Effekt einen Blutdruckabfall und eine Herzarrhythmie bewirken. In diesem Fall ist Milrinon Labatec temporär abzusetzen, bis sich der Kreislauf wieder stabilisiert hat.

Es gibt kein spezifisches Milrinon-Antidot; wenn nötig, sollen allgemeine kreislaufunterstützende Massnahmen ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C01CE02

Milrinon übt über eine Hemmung der Phosphodiesterase III eine positive inotrope und gefässerweiternde Wirkung aus. Experimentelle Befunde weisen darauf hin, dass Milrinon den intrazellulären Calciumfluss erhöht. In seiner chemischen Struktur und in der Wirkung unterscheidet sich Milrinon sowohl von den Katecholaminen als auch von den Digitalis-Glykosiden; es ist kein beta-adrenerger Agonist und kein Hemmer der Na⁺-K⁺-Adenosin-Triphosphatase-Aktivität wie Digitalis.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach i.v. Injektion von 12,5–125 µg/kg bei Patienten mit Herzinsuffizienz ergaben sich ein Verteilungsvolumen von 0,38 l/kg, eine mittlere Eliminations-Halbwertszeit von 2,3 Stunden und eine Clearance von 0,13 l/kg/Std.

Distribution

Bei i.v. Dauertropfinfusion von 0,2–0,7 µg/kg/Min. betrugen das Verteilungsvolumen ca. 0,45 l/kg, die Eliminations-Halbwertszeit 2,4 Stunden und die Clearance 0,14 l/kg/Std. Diese pharmakokinetischen Parameter waren dosisunabhängig. Hingegen war die Fläche unter der Plasmakonzentration-Zeit-Kurve nach den Injektionen proportional zur Dosis. Die Plasmaeiweissbindung beträgt etwa 90%.

Elimination

Radioaktiv markiertes Milrinon wird beim Menschen hauptsächlich im Urin ausgeschieden. Im Stuhl werden nur geringe Mengen festgestellt. Die Substanz wird als Milrinon (83%) und dessen (inaktiver) O-glukuronierter Metabolit (12%) ausgeschieden. Die Ausscheidung erfolgt rasch; nach 2 Stunden wurden ca. 60% und nach 8 Stunden ca. 90% der Dosis im Urin festgestellt. Die mittlere renale Clearance beträgt für Milrinon ca. 0,3 l/Min. und für die Metaboliten eher mehr, was auf eine aktive Sekretion schliessen lässt.

Optimale Wirkkonzentrationen im Plasma

Die Steady-state-Plasmakonzentration von Milrinon nach konstanter Erhaltungsinfusion von 0,5 µg/kg/Min. während 6–12 Stunden beträgt ca. 200 ng/ml. Nahezu maximale erwünschte Wirkungen auf das Herzminutenvolumen und den Pulmonalkapillardruck werden für Milrinon im Bereich von 150–250 ng/ml beobachtet.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance <30 ml/Min.) ist die Eliminations-Halbwertszeit von Milrinon signifikant verlängert. Diesen Patienten muss Milrinon Labatec in reduzierter Dosierung verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Präklinische Daten

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Orale und intravenöse Verabreichung von Milrinon an Ratten, Hunden und Affen führte in therapeutischer Dosierung bzw. dicht oberhalb der therapeutischen Dosierung zu myokardialen Degenerationen, Fibrosen und zu subendokardialen Blutungen, besonders im Bereich der Papillarmuskeln des linken Ventrikels. Läsionen der Koronargefässe, charakterisiert durch ein periarterielles Ödem und Entzündung, wurden nur bei Hunden beobachtet.

Karzinogenität

In Langzeitversuchen wurde an Ratten und Mäusen kein Tumor erzeugendes Potenzial nachgewiesen. Bei Ratten traten endokardiale Hämorrhagien und myokardiale Nekrosen und Fibrosen auf. Bei Mäusen wurden in der höchsten Dosierung myokardiale Degenerationen und Fibrosen nachgewiesen.

Bei Mäusen wurden im Magen Nekrosen und Ulzera nachgewiesen.

Mutagenität

Eine ausführliche In-vitro- und In-vivo-Prüfung zur Mutagenität verlief negativ.

Reproduktionstoxizität

Milrinon hatte bei oralen Dosen bis zum 40fachen der üblichen human-therapeutischen Dosen keinen Einfluss auf die Fertilität der männlichen und weiblichen Ratten. In reproduktionstoxikologischen Studien an Ratten und Kaninchen ergab sich bei Dosierungen bis zum 10fachen (oral) und 2,5fachen (i.v.) der üblichen humantherapeutischen Dosis kein Anhalt auf eine teratogene Wirkung. In einer Studie über 3 Generationen (P-, F1-, F2-Generation) bei Ratten, die mit Milrinon oral behandelt wurden, fand sich auch bei der höchsten Dosierung (das 40fache der üblichen humantherapeutischen Dosis) weder bei den Muttertieren noch bei den Nachkommen eine Wirkung auf die Entwicklung der Tiere und ihre Reproduktionsfähigkeit.

Plazentagängigkeit

Nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem Milrinon fand sich Radioaktivität in geringerer Konzentration in den Feten als in der Plazenta.

Embryonale/fetale Dosis in Relation zur mütterlichen Serumkonzentration

Bisher wurden keine quantitativen Studien zur Bestimmung der Milrinon-Konzentration in den Feten in Relation zur mütterlichen Serumkonzentration durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Furosemid oder Bumetanid sollten nicht gleichzeitig mit Milrinon im selben Zugang infundiert werden, da es aufgrund einer chemischen Interaktion zu einer Ausfällung kommt.

Milrinon Labatec darf nicht in intravenöser Natriumbikarbonat Infusion gelöst werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologischen Gründen sind verdünnte Lösungen unmittelbar nach Verdünnung zu verwenden. Die Aufbrauchsfrist sollte nicht länger als 24 h betragen.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern. Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Nicht einfrieren.

Das Medikament ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Flaschen mit Verfärbungen oder Ausfällungen nicht mehr verwenden!

Zulassungsnummer

59467 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genf).

Stand der Information

November 2015.

Composition

Principes actifs

Milrinonum.

Excipients

Acidum lacticum, Glucosum, Natrii hydroxidum aut acidum lacticum, Aqua ad iniectabilia.

Ce médicament contient 5,75 mg sodium par flacon.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

1 flacon contient 10 ml de solution injectable/ pour perfusion (i.v.) = 10 mg de Milrinone

(1 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Milrinone Labatec est indiqué pour le traitement i.v. à court terme de l'insuffisance cardiaque. Chez les patients présentant des flutters ou des fibrillations auriculaires, une digitalisation, avant le traitement par Milrinone Labatec, devrait avoir lieu (voir «Mises en garde et précautions»).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

La dose initiale est administrée en injection bolus i.v. lente. Elle est suivie d'une dose d'entretien administrée en perfusion continue.

Dose initiale

50 µg/kg à injecter par voie i.v., lentement en 10 minutes environ.

Dose d'entretien

La dose d'entretien peut être ajustée en fonction de la réponse hémodynamique. Elle ne devrait toutefois pas être supérieure à 1,13 mg/kg/jour. La durée du traitement dépend de la réponse thérapeutique du patient. Le tableau suivant facilitera le calcul de la posologie pour la perfusion i.v. de Milrinone Labatec dans le traitement d'entretien:

Taux de perfusion pour les solutés dosés à 100 µg/ml, 150 µg/ml et 200 µg/ml de Milrinone Labatec

Pour calculer le volume à perfuser par heure, il faut multiplier le taux de perfusion par le poids du patient.

* Pour préparer la solution dosée à 100 µg/ml, ajouter 20 ml de Milrinone Labatec à 180 ml de diluant.

** Pour préparer la solution dosée à 150 µg/ml, ajouter 20 ml de Milrinone Labatec à 113 ml de diluant.

*** Pour préparer la solution dosée à 200 µg/ml, ajouter 20 ml de Milrinone Labatec à 80 ml de diluant.

Les solutions à 0,45% de NaCl, 0,9% de NaCl et 5% de dextrose sont des diluants adéquats.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Il n'y a pas de posologie particulière pour les patients âgés, pour autant qu'une insuffisance rénale n'ait pas été décelée (voir ci-après).

Dans ce contexte, il faut prendre en considération la diminution de la clairance de la créatinine intervenant chez les sujets âgés dont la fonction rénale est intacte.

Insuffisance rénale

Chez les patients avec une insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min), on a constaté une prolongation significative de la demi-vie d'élimination de Milrinone Labatec. Chez ces derniers, une réduction du taux de perfusion peut, par conséquent, être nécessaire.

Le tableau ci-après indique les taux de perfusion recommandés en cas d'insuffisance rénale:

On ne dispose pas, à ce jour, d'expériences cliniques chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère (Cl_cr <20 ml/min).

Enfants et adolescents

L'efficacité et la tolérance de Milrinone Labatec n'ont été étudiées que de manière restreinte chez les enfants. En raison des données limitées, aucune recommandation de dosage ne peut être formulée.

La littérature souligne que les patients en pédiatrie atteints d'une insuffisance rénale présentent une limitation considérable de la clairance de la milrinone et des effets indésirables significatifs sur le plan clinique. Par conséquent, l'administration de milrinone n'est pas recommandée pour ce groupe de patients.

Des études cliniques suggèrent que la milrinone ralentit la fermeture du canal artériel chez les patients en pédiatrie. Par conséquent, il convient de pondérer minutieusement la nécessité thérapeutique par rapport aux risques potentiels.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Chez les patients présentant une sténose sévère de l'aorte ou pulmonaire ou une sténose sous-aortique hypertrophique, Milrinone Labatec ne devrait pas être utilisé à la place d'une intervention chirurgicale pour supprimer l'obstruction. Comme d'autres médicaments inotropes, Milrinone Labatec peut aggraver l'entravement de l'éjection dû à une sténose sous-aortique hypertrophique.

Milrinone Labatec est contre-indiqué chez les patients qui ont eu une réaction allergique à la milrinone.

Mises en garde et précautions

Durant le traitement par Milrinone Labatec des arythmies supra-ventriculaires et ventriculaires ont été observées chez une population à haut risque. Chez quelques patients, Milrinone Labatec a entraîné une augmentation des excitations ventriculaires ectopiques, y compris des tachycardies ventriculaires non persistantes. Le risque d'arythmies, lors d'insuffisance cardiaque congestive, peut être aggravé par un grand nombre de médicaments, seuls ou combinés. Par conséquent, les patients traités par Milrinone Labatec i.v. doivent être surveillés étroitement durant la perfusion.

Milrinone Labatec diminue légèrement le temps de conduction du nœud AV, ce qui peut conduire à une réponse ventriculaire augmentée chez les patients avec flutters ou fibrillations auriculaires. Dans ce cas, l'administration préalable d'un traitement par les glucosides cardiotoniques ou d'autres médicaments prolongeant le temps de conduction du nœud AV doit être pris en considération.

Lorsqu'un traitement intensif antérieur par des diurétiques est soupçonné d'avoir entraîné une baisse significative de la pression de remplissage cardiaque, Milrinone Labatec doit être administré avec précaution et un contrôle de la tension artérielle, de la fréquence cardiaque ainsi que de la symptomatologie clinique s'impose.

Chez les patients présentant une diminution excessive de la tension artérielle lors d'un traitement par Milrinone Labatec, il convient de stopper la perfusion jusqu'au retour à la normale et de poursuivre ensuite le traitement à une vitesse de perfusion abaissée.

Des altérations de l'équilibre hydro-électrolytique ainsi que de la fonction rénale doivent être étroitement surveillées au cours d'un traitement par Milrinone Labatec. Par suite de l'augmentation de la diurèse due à une amélioration du débit cardiaque, il peut s'avérer nécessaire de diminuer la dose du diurétique. La perte de potassium consécutive à une diurèse excessive est susceptible de prédisposer les patients digitalisés à des arythmies. Par conséquent, l'hypokaliémie devra être corrigée, avant ou pendant le traitement par Milrinone Labatec, par une supplémentation en potassium.

L'utilisation d'agents inotropes tels que la milrinone durant la phase aiguë de l'infarctus du myocarde peut conduire à une augmentation indésirable de la consommation d'oxygène myocardique (MVO₂).

Bien que la milrinone n'ait pas augmenté la MVO₂ chez les patients présentant une insuffisance cardiaque chronique, l'utilisation de Milrinone Labatec durant la phase aiguë de l'infarctus du myocarde doit être entreprise avec prudence.

Des contrôles de la formule sanguine sont nécessaires lors de thrombocytopénie (<100'000/ml).

Il n'existe pas d'essais contrôlés avec perfusions de milrinone durant plus de 48 heures. Des cas de réactions au site de perfusion lors d'un traitement i.v. par milrinone ont été rapportés (voir aussi «Effets indésirables»). C'est pourquoi la perfusion doit être surveillée avec soin.

Des études cliniques suggèrent que la milrinone ralentit la fermeture du canal artériel chez les patients en pédiatrie. Par conséquent, il convient de pondérer minutieusement la nécessité thérapeutique par rapport aux risques potentiels.

Insuffisance rénale

Il convient d'adapter le dosage chez les patients adultes (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La littérature souligne que les patients en pédiatrie atteints d'une insuffisance rénale présentent une limitation considérable de la clairance de la milrinone et des effets indésirables significatifs sur le plan clinique. Par conséquent, l'administration de milrinone n'est pas recommandée pour ce groupe de patients.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

(Voir «Remarques particulières», Incompatibilités».)

On n'a constaté, à ce jour, aucune interaction chez des patients recevant simultanément Milrinone Labatec et d'autres médicaments, tels que: digitaliques, lidocaïne, quinidine, hydralazine, prazosine, dinitrate d'isosorbide, nitroglycérine, chlortalidone, furosémide, hydrochlorothiazide, spironolactone, captopril, héparine, warfarine, diazépam, insuline et potassium.

Grossesse/Allaitement

Des études chez la femme ou chez l'animal ne sont pas disponibles. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré que si le bénéfice potentiel justifie le risque potentiel pour le fœtus.

Etant donné que l'on ne dispose pas d'une expérience suffisante effectuée durant la grossesse, l'administration de Milrinone Labatec à une patiente enceinte demande une indication impérative. Des essais appropriés sur deux espèces d'animaux et trois générations n'ont, toutefois, décelé aucun effet tératogène du médicament. On ignore encore si le médicament passe dans le lait maternel.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Effets indésirables

Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: «très fréquents» ( ≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnels: thrombocytopénie.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnels: hypokaliémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: maux de tête, généralement faibles ou modérés.

Occasionnels: tremblements.

Affections cardiaques

Fréquents: activité ectopique ventriculaire, tachycardie ventriculaire soutenue ou non-soutenue, arythmies supra-ventriculaires, hypotension, douleurs angineuses/thoraciques.

Occasionnels: fibrillation ventriculaire.

Très rares: «torsades de pointes».

L'incidence des troubles du rythmes supra-ventriculaires ou ventriculaires n'était ni fonction de la dose, ni du taux plasmatique de la milrinone.

Les arythmies constituant un risque vital sont rares et, si elles surviennent, elles sont souvent associées à certains facteurs sous-jacents, tels qu'arythmies préexistantes, anomalies métaboliques (parex. hypokaliémie), digoxinémie anormale et introduction de cathéter.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très rares: bronchospasmes.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: tests de la fonction hépatique anormaux.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rares: réactions cutanées, tels que rashs.

Affections du rein et des voies urinaires

Cas isolés: insuffisance rénale probablement due à une hypotension concomitante.

Affections congénitales, familiales et génétiques

Inconnu: persistance du canal artériel.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Des réactions au site de perfusion ont été rarement rapportées.

Très rares: choc anaphylactique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses excessives de Milrinone Labatec peuvent susciter une chute de pression artérielle, secondaire à l'effet vasodilatateur produit et une arythmie cardiaque. Dans ce cas, il est nécessaire d'interrompre le traitement jusqu'à stabilisation de la pression artérielle.

En l'absence d'un antidote spécifique à Milrinone Labatec, on prendra des mesures générales pour assister la circulation.

Propriétés/Effets

Code ATC

C01CE02

La milrinone exerce, par inhibition de la phosphodiestérase III, une action inotrope positive et un effet vasodilatateur. Des résultats expérimentaux tendent à démontrer que la milrinone augmente le flux intracellulaire du calcium. La structure chimique et le mode d'action de la milrinone diffèrent de ceux des catécholamines et des glucosides digitaliques. Il n'est ni un agoniste bêta-adrénergique ni un inhibiteur de la Na⁺-K⁺-ATPase comme les digitaliques.

Pharmacocinétique

Absorption

Après injection i.v. de 12,5 à 125 µg/kg chez des insuffisants cardiaques, le volume de distribution était de 0,38 l/kg, la demi-vie d'élimination moyenne de 2,3 h et la clairance de 0,13 l/kg/h.

Distribution

Après perfusion i.v. continue de 0,2 – 0,7 µg/kg/min, on a observé un volume de distribution d'environ 0,45 l/kg, une demi-vie d'élimination de 2,4 h et une clairance de 0,14 l/kg/h. Ces paramètres pharmacocinétiques ne varièrent pas en fonction de la dose, alors que la surface sous la courbe de concentration plasmatique/temps était proportionnelle, après les injections, à la dose appliquée. La fixation aux protéines plasmatiques était de l'ordre de 90%.

Élimination

La milrinone marquée radioactivement est, chez l'homme, principalement éliminée par voie urinaire. On n'en a observé qu'une quantité infime dans les selles. La milrinone se retrouve sous forme inchangée (83%) ou sous forme d'O-glucuronide (12%), un métabolite inactif. L'élimination est rapide: après 2 heures 60%, après 8 heures 90% environ de la dose se retrouvent dans les urines. La clearance rénale de la milrinone chez l'homme est approximativement de 0,3 l/min et celle de ses métabolites est légèrement supérieure, ce qui suggère une sécrétion active.

Concentrations plasmatiques optimales

Après une perfusion d'entretien constante de 0,5 µg/kg/min, durant 6 – 12 heures, la concentration plasmatique au steady-state était de 200 ng/ml. Les meilleurs effets sur le débit cardiaque et la pression capillaire pulmonaire ont été obtenus avec des concentrations de milrinone allant de 150 –250 ng/ml.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

Chez des patients avec insuffisance rénale (clairance de la créatinine <30 ml/min) la demi-vie d'élimination de la milrinone est prolongée de manière significative. Milrinone Labatec doit donc être administré à dose réduite chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Données précliniques

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

L'administration orale et intraveineuse de milrinone à des rats, chiens et singes à doses thérapeutiques ou juste au-dessus de celles-ci a entraîné des dégénérescences myocardiques, des fibroses et des saignements subendocardiques, notamment dans la région des muscles papillaires du ventricule gauche. Des lésions coronaires caractérisées par un œdème périartériel et de l'inflammation n'ont été observées que chez les chiens.

Carcinogénicité

Des essais à long terme sur rats et souris n'ont décelé aucun potentiel tumorigène. Des hémorragies endocardiques, ainsi que des nécroses et fibroses myocardiques se sont produites chez les rats. Chez les souris, des dégénérescences et fibroses myocardiques ont été observées aux doses les plus élevées.

Des nécroses et ulcères ont été constatés dans l'estomac des souris.

Mutagénicité

Un examen exhaustif de la mutagénicité, in vitro et in vivo, s'est révélé négatif.

Toxicité sur la reproduction

A des doses orales allant jusqu'à 40 fois les doses usuelles utilisées en thérapeutique humaine, la milrinone n'a exercé aucune influence sur la fertilité de rats mâles et femelles. Les études de toxicologie de la reproduction sur les rats et les lapins n'ont fourni aucun indice d'effet tératogène à doses atteignant 10 fois (orales) et 2,5 fois (i.v.) les doses usuelles utilisées en thérapeutique humaine. Une étude sur 3 générations (générations P, F1 et F2) de rats recevant de la milrinone orale n'a mis en évidence aucun effet, même aux doses d'un facteur 40 fois supérieur aux doses usuelles utilisées en thérapeutique humaine, sur l'évolution et la faculté de reproduction des mères comme de leur descendance.

Passage placentaire

Après administration orale de milrinone radiomarquée, la radioactivité s'est trouvée en plus faible concentration dans les fèces que dans le placenta.

Dose embryonale/foetale par rapport à la concentration sérique maternelle

Aucune étude quantitative n'a été réalisée jusqu'ici pour doser la concentration de milrinone chez le foetus en relation avec la concentration sérique chez la mère.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le furosémide ou le bumétamide ne doivent pas être administrés simultanément avec la milrinone par un cathéter à une seule voie. Ces substances présentent une incompatibilité chimique et forment un précipité.

Milrinone Labatec ne doit pas être dilué dans une perfusion intraveineuse de bicarbonate de sodium.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Pour des raisons microbiologiques, les solutions diluées doivent être utilisées immédiatement après leur dilution. La durée de conservation ne devrait pas dépasser 24 heures.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler.

Conserver le médicament hors de la portée des enfants.

Les flacons doivent être jetés en présence d'un précipité ou d'une coloration.

Numéro d’autorisation

59467 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Mise à jour de l’information

Novembre 2015.