Ciprofloxacin Fresenius 400mg 10 Kabipac 200ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Ciprofloxacin.

Hilfsstoffe

Natrii chloridum, Acidum sulfuricum, Natrii hydroxidum (zur pH-Wert Einstellung), Aqua ad inj.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung

1 ml enthält: 2 mg Ciprofloxacin.

50 ml enthalten: 100 mg Ciprofloxacin.

100 ml enthalten: 200 mg Ciprofloxacin.

200 ml enthalten: 400 mg Ciprofloxacin.

pH-Wert: 4,0 - 4,9.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Ciprofloxacin ist zur Behandlung der folgenden Infektionen angezeigt. Offizielle Empfehlungen zum angemessenen Gebrauch von Antibiotika sollen beachtet werden. Vor Behandlungsbeginn sollten die verfügbaren Informationen zu Resistenzen beachtet werden, insbesondere Anwendungsempfehlungen zur Verhinderung der Zunahme der Antibiotikaresistenz.

Bei unkomplizierten Infektionen sollte Ciprofloxacin Fresenius i.v. nur angewendet werden, wenn andere Antibiotika, die für die initiale Behandlung der jeweiligen Infektionen üblicherweise empfohlen werden, für ungeeignet erachtet werden oder versagt haben (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Erwachsene

• Untere Atemwegsinfektionen verursacht durch Gram-negative Bakterien
  • Exazerbationen der chronisch-obstruktiven Lungenerkrankung (COPD)
  • bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose oder bei Bronchiektasen
  • Pneumonie
• Chronische eitrige Otitis media
• Akute Verschlechterung der chronischen Sinusitis, insbesondere wenn sie durch Gram-negative Bakterien verursacht ist
• Harnwegsinfektionen
• Infektionen des Genitaltraktes unter der Bedingung, dass Ciprofloxacin-resistente Neisseria gonorrhoeae ausgeschlossen werden konnten. Stämme von Neisseria gonorrhoeae sind inzwischen in der Schweiz (Stand 2009) mehrheitlich gegen Ciprofloxacin resistent (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
  • Epididymoorchitis
  • Entzündliche Erkrankungen des Beckens (PID)
• Infektionen des Gastrointestinaltrakts (z.B. Reisediarrhö)
• Intraabdominale Infektionen
• Durch Gram-negative Bakterien verursachte Infektionen der Haut und des Weichteilgewebes
• Maligne externe Otitis
• Infektionen der Knochen und Gelenke
• Inhalation von Milzbranderregern (postexpositionelle Prophylaxe und Heilbehandlung)

Ciprofloxacin kann zur Behandlung von neutropenischen Patienten mit Fieber angewendet werden, wenn der Verdacht besteht, dass das Fieber durch eine bakterielle Infektion verursacht ist.

Kinder und Jugendliche

• Durch Pseudomonas aeruginosa verursachte bronchopulmonale Infektionen bei zystischer Fibrose
• Bei Kindern ab 1 Jahr als Mittel der dritten Wahl bei der Behandlung von komplizierten Infektionen der Harnwege sowie bei Pyelonephritis durch E. coli. Die Indikation zur Behandlung soll nur nach Rücksprache mit einem Spezialisten, d.h. einem infektiologischen Pädiater oder Infektiologen, gestellt werden.

Ciprofloxacin kann auch zur Behandlung von schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen eingesetzt werden, wenn dies als notwendig angesehen wird.

Die Behandlung sollte nur von einem in der Behandlung von zystischer Fibrose und/oder schweren Infektionen bei Kindern und Jugendlichen erfahrenen Arzt initiiert werden (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Eigenschaften/Wirkungen, Pharmakodynamik»).

Klinische Studien wurden zu den oben erwähnten Indikationen durchgeführt. Für andere Indikationen ist die klinische Erfahrung begrenzt.

Kinder unter 6 Jahren sollten mit einer geeigneten galenischen Form behandelt werden, Ciprofloxacin Suspension eines anderen Herstellers oder Infusion, vgl. Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Milzbrand (Erwachsene und Kinder)

Zur Postexpositionsprophylaxe und zur Behandlung des Milzbrandes nach Inhalation des Erregers Bacillus anthracis. Die Wirksamkeit von Ciprofloxacin bei Milzbrand wurde tierexperimentell belegt (siehe Rubrik «Eigenschaften/ Wirkungen»). Bei Kindern, Heranwachsenden und Schwangeren sollte nach Feststellung des Resistenzmusters des beteiligten Bacillus anthracis-Stammes die Möglichkeit einer Umstellung der Therapie auf (Amino-)Penicilline überprüft werden.

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Dosierung und Behandlungsdauer bei Erwachsenen

Die Behandlungsdauer richtet sich nach der Schwere der Erkrankung sowie nach dem klinischen und bakteriologischen Verlauf.

Grundsätzlich sollte die Behandlung wenigstens 3 Tage über die Entfieberung bzw. das Verschwinden klinischer Symptome hinaus konsequent weiter durchgeführt werden.

Übliche Dosierung bei parenteraler Gabe in Einzel-/Tagesdosen

Obwohl die Wirksamkeit in klinischen Studien belegt ist, gilt Ciprofloxacin nicht als Mittel der ersten Wahl für die Behandlung von vermuteten oder diagnostizierten Pneumonien, welche durch Streptococcus pneumoniae verursacht sind.

Eine 60 Minuten dauernde Infusion mit 400 mg Ciprofloxacin, alle 8 Stunden, ist bezüglich der AUC gleichwertig einer oralen Gabe von 750 mg Ciprofloxacin alle 12 Stunden.

Dosierung und Behandlungsdauer bei Kindern und Jugendlichen

Erfahrungen zur Dosierung bei Kindern mit eingeschränkter Nieren- bzw. Leberfunktion liegen nicht vor.

Dosierung und Behandlungsdauer bei Milzbrand

Erwachsene, Jugendliche und Kinder:

Die Behandlung sollte unverzüglich nach einer vermuteten oder bestätigten Inhalation von Milzbranderregern einsetzen und zunächst mit intravenösem Ciprofloxacin begonnen werden. Bei Kindern, Heranwachsenden und Schwangeren sollte nach Feststellung des Resistenzmusters des beteiligten Bacillus anthracis-Stammes die Möglichkeit einer Umstellung der Therapie auf (Amino-)Penicilline überprüft werden.

Therapeutische Wirksamkeit kann nach Anwendung folgender Dosierungen aufgrund der Empfindlichkeit der Erreger in vitro und der jeweils zu erwartenden Plasmaspiegel angenommen werden (siehe auch Rubrik «Eigenschaften/Wirkungen»).

Bei einer intravenös begonnenen Postexpositionsprophylaxe oder Behandlung nach Inhalation von Milzbranderregern kann nach klinischem Bild auf orale Weiterbehandlung umgestellt werden. Die Gesamtbehandlungsdauer (intravenös und oral) ist 60 Tage.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Erwachsene

Bei eingeschränkter Leberfunktion ist die Ciprofloxacin-Elimination nur wenig verändert, es ist keine Dosisanpassung erforderlich. Bei gleichzeitig eingeschränkter Leber- und Nierenfunktion ist die Dosierung dem Grad der Nierenfunktionseinschränkung anzupassen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Erwachsene

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion und Hämodialyse

Kreatinin-Clearance 30-60 ml/min/1,73 m²

Dosierung gemäss oben stehendem Schema.

Kreatinin-Clearance <30 ml/min/1,73 m²

Ciprofloxacin Fresenius i.v. soll an den Dialysetagen, nach der Dialyse, gegeben werden. Dabei ist die Dosierung wie in obiger Tabelle für Kreatinin–Clearance <30 ml/min/1,73 m² vorzunehmen.

Dosierung bei eingeschränkter Nierenfunktion und kontinuierlicher ambulatorischer Peritonealdialyse

Ciprofloxacin Infusionslösung kann dem Dialysat (intraperitoneal) zugeführt werden: 50 mg Ciprofloxacin/Liter Dialysat 4-mal täglich (alle 6 Stunden).

Ältere Patienten

Ältere Patienten sollten die niedrigste mögliche Dosierung erhalten. Im Falle einer verminderten Nierenfunktion ist die Dosierung entsprechend anzupassen (vgl. spezielle Dosierungsanweisungen weiter oben).

Art der Anwendung

In schweren Fällen oder wenn der Patient nicht in der Lage ist Tabletten einzunehmen, empfiehlt es sich, die Therapie mit intravenös angewendetem Ciprofloxacin zu beginnen, bis der Wechsel zu einer oralen Einnahme (Ciprofloxacin-Präparat eines anderen Herstellers) möglich ist. Vergleiche Rubrik «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Ciprofloxacin, einem anderen Wirkstoff vom Chinolontyp oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Ciprofloxacin soll bis zum Vorliegen weiterer Erkenntnisse nicht bei schwangeren oder stillenden Frauen angewandt werden. Bezüglich der Anwendung bei Milzbrand siehe Rubriken «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» und «Schwangerschaft/Stillzeit».

Kinder und Jugendliche sollten bis zum Abschluss der Wachstumsphase nicht mit Ciprofloxacin behandelt werden, da auf Grund von Ergebnissen aus Tierversuchen Gelenkknorpelschädigungen beim noch nicht erwachsenen Organismus nicht ausgeschlossen werden können. Bezüglich der Anwendung bei Mukoviszidose, Milzbrand, komplizierten Infektionen der Harnwege sowie Pyelonephritis durch E. coli siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Die Kombination von Ciprofloxacin und Tizanidin ist kontraindiziert, da Ciprofloxacin den Serumspiegel von Tizanidin so weit erhöhen kann, dass klinisch relevante unerwünschte Arzneimittelwirkungen von Tizanidin (Hypotonie, Somnolenz, Benommenheit, Übelkeit, Erbrechen, Leberfunktionsstörungen, Miosis, Atemdepression, Koma, Unruhe) auftreten könnten.

Die Kombination von Ciprofloxacin und Agomelatin ist kontraindiziert, da Ciprofloxacin den Serumspiegel von Agomelatin sehr erhöht und dies zu klinisch relevanten unerwünschten Arzneimittelwirkungen führen könnte (siehe Kapitel «Interaktionen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Ciprofloxacin sollte bei Patienten vermieden werden, bei denen in der Vergangenheit schwerwiegende Nebenwirkungen bei der Anwendung von chinolon- oder fluorchinolonhaltigen Arzneimitteln auftraten (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung dieser Patienten mit Ciprofloxacin sollte nur dann begonnen werden, wenn keine alternativen Behandlungsmöglichkeiten zur Verfügung stehen und eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgt ist (vgl. Rubrik «Kontraindikationen»).

Fluorchinolone, einschliesslich Ciprofloxacin, können zu schwerwiegenden, potenziell irreversiblen, unerwünschten Wirkungen verschiedener Organsysteme führen, die zusammen bei einem Patienten auftreten können. Diese unerwünschten Wirkungen sind Tendinitis und Sehnenrupturen, Arthralgien, Effekte auf das periphere sowie zentrale Nervensystem. Diese unerwünschten Wirkungen können innerhalb von Stunden bis Wochen nach Anwendung von Ciprofloxacin und bei Patienten jeden Alters sowie bei Patienten ohne bereits bestehende Risikofaktoren auftreten.

Bei ersten Anzeichen oder Symptomen einer schwerwiegenden unerwünschten Wirkung sollte Ciprofloxacin Fresenius i.v. sofort abgesetzt werden. Die Anwendung von Ciprofloxacin Fresenius i.v. bei Patienten, die unter Fluorchinolonen schwerwiegende unerwünschte Wirkungen hatten ist zu vermeiden.

Aortenaneurysma und Aortendissektion

In epidemiologischen Studien wird insbesondere bei älteren Menschen von einem erhöhten Risiko für Aortenaneurysma und Aortendissektion nach der Anwendung von Fluorchinolonen berichtet. Daher sollten Fluorchinolone nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Bewertung und nach Abwägung anderer Therapieoptionen bei Patienten mit positiver Familienanamnese in Bezug auf Aneurysma oder bei Patienten mit diagnostiziertem Aortenaneurysma und/oder diagnostizierter Aortendissektion oder bei Vorliegen anderer Risikofaktoren oder prädisponierender Bedingungen für Aortenaneurysma und Aortendissektion (z.B. Marfan-Syndrom, vaskuläres Ehlers-Danlos-Syndrom, Takayasu-Arteriitis, Riesenzellarteriitis, Morbus Behçet, Hypertonie, bekannte Atherosklerose) angewendet werden. Bei plötzlichen Bauch-, Brust- oder Rückenschmerzen sollten die Patienten angewiesen werden, sofort einen Arzt in der Notaufnahme aufzusuchen.

Herzerkrankungen

Ciprofloxacin verursacht bei einigen Patienten im EKG eine Verlängerung des QT-Intervalls (siehe auch Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Da Frauen im Vergleich zu Männern zu einem verlängerten QTc-Ausgangswert neigen, reagieren sie möglicherweise empfindlicher auf QTc-verlängernde Begleitmedikationen. Ebenso können ältere Patienten empfindlicher für Arzneimittel-assoziierte Einflüsse auf das QT-Intervall sein. Bei Patienten, die mit Arzneimitteln behandelt werden, die das QT-Intervall verlängern können (z.B. Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, trizyklische Antidepressiva, Makroliden oder Antipsychotika), sollte die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin mit Vorsicht erfolgen. Ebenfalls sollte die gleichzeitige Anwendung von Ciprofloxacin bei Patienten mit Risiko für QT-Verlängerungen (z.B. bei angeborenem QT-Syndrom, bei unkorrigiertem Elektrolytungleichgewicht wie Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie und bei Herzerkrankungen wie Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt oder Bradykardie) mit Vorsicht erfolgen.

Schwere Infektionen und gemischte Infektionen mit grampositiven und anaeroben Erregern

Ciprofloxacin Monotherapie ist für die Behandlung von schweren Infektionen und solchen Infektionen, die durch grampositive oder anaerobe Erreger verursacht sein könnten, nicht geeignet. In derartigen Fällen muss Ciprofloxacin mit anderen geeigneten antibakteriellen Substanzen kombiniert werden.

Streptokokken-Infektionen (einschliesslich Streptococcus pneumoniae)

Wegen seiner unzureichenden Wirksamkeit wird Ciprofloxacin nicht für die Behandlung von Streptokokken-Infektionen empfohlen.

Infektionen des Genitaltraktes

Infektionen des Genitaltraktes können durch Fluorchinolon-resistente Neisseria gonorrhoeae verursacht werden. Sofern diese Infektionen durch Neisseria gonorrhoeae verursacht sind, oder ein Verdacht darauf besteht, ist es besonders wichtig, Informationen zur lokalen Prävalenz von Resistenzen gegenüber Ciprofloxacin zu beschaffen und durch mikrobiologische Resistenztestungen zu bestätigen.

Kinder und Jugendliche

Eine Behandlung von Kindern und Jugendlichen sollte nur nach einer sorgfältigen Nutzen-/Risiko-Abwägung begonnen werden. Zu berücksichtigen sind insbesondere mögliche unerwünschte Wirkungen auf Gelenke und/oder das umgebende Gewebe. Wie auch von anderen Gyrasehemmern bekannt, verursacht Ciprofloxacin Schädigungen an den gewichtstragenden Gelenken juveniler Tiere (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Auswertung der Sicherheitsdaten von jugendlichen Patienten mit zystischer Fibrose (Mukoviszidose) oder komplizierten Harnwegsinfekten zeigten keine Hinweise auf bleibende Gelenk-/Knorpelschädigungen.

Die heutigen Erkenntnisse bei Kindern und Jugendlichen stützen die Anwendung von Ciprofloxacin bei akuten, durch P. aeruginosa verursachten Infektionsschüben einer zystischen Fibrose, bei Milzbrand, komplizierten Infektionen der Harnwege sowie Pyelonephritis durch E. coli (siehe Rubriken «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten» sowie «Dosierung/Anwendung»). Ciprofloxacin wird bei anderen Indikationen nicht empfohlen.

Gastrointestinaltrakt

Es wurde über Fälle einer Antibiotika-assoziierten Colitis und pseudomembranösen Colitis in Verbindung mit Ciprofloxacin berichtet (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Infektionen können einen Schweregrad von leicht bis potentiell tödlich haben. Daher ist es wichtig, diese Diagnose bei Patienten in Betracht zu ziehen, bei denen es während oder nach Verabreichung von Ciprofloxacin Fresenius i.v. zu Diarrhoe kommt. In diesem Fall sollte das Absetzen der Behandlung mit Ciprofloxacin Fresenius i.v. und die Anwendung von unterstützenden Massnahmen sowie die Anwendung einer spezifischen Behandlung gegen Clostridium difficile erwogen werden. In dieser Situation sind antiperistaltische Arzneimittel zu vermeiden.

Hepatobiliäres System

Fälle von Leberzellnekrose und lebensbedrohlichem Leberversagen sind im Zusammenhang mit Ciprofloxacin berichtet worden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Behandlung mit Ciprofloxacin sollte unterbrochen werden, wenn sich Anzeichen und Symptome einer Lebererkrankung wie Anorexie, Ikterus, Dunkelfärbung des Urins, Pruritus oder schmerzempfindliches Abdomen entwickeln. Die Leberfunktion sollte bei Anzeichen einer Funktionsstörung überprüft werden. Speziell bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen in der Anamnese, können vorübergehende erhöhte Transaminasewerte, erhöhte Blutwerte für alkaline Phosphatase und cholestatischer Ikterus auftreten.

Überempfindlichkeit

In sehr seltenen Fällen wurde über anaphylaktische/anaphylaktoide Reaktionen (z.B. Gesichts-, Gefäss- und Kehlkopfödem; Atemnot bis hin zum bedrohlichen Schock), teilweise schon nach Ersteinnahme, berichtet. In diesen Fällen ist Ciprofloxacin sofort abzusetzen, eine ärztliche Behandlung (z.B. Schocktherapie) ist erforderlich.

Photosensibilisierung

In seltenen Fällen kann Ciprofloxacin Photosensitivitätsreaktionen oder phototoxische Reaktionen verursachen. Patienten sollten es vermeiden, sich während der Therapie mit Ciprofloxacin längere Zeit dem Sonnenlicht auszusetzen. Falls dies nicht möglich ist, sollte eine Sonnenschutzcreme mit genügend hohem Lichtschutzfaktor verwendet und bedeckende Kleidung getragen werden.

Zentrales Nervensystem

Bei Patienten die mit Fluorchinolonen einschliesslich Ciprofloxacin behandelt wurden, wurde ein erhöhtes Risiko zentralnervöser unerwünschter Wirkungen, welche bereits nach der ersten Gabe auftreten können, beobachtet, wie Krampfanfälle, erhöhter Hirndruck (einschliesslich Pseudotumor cerebri), Tremor, toxische Psychose.

Fluorchinolone wie Ciprofloxacin können Krampfanfälle auslösen oder die Krampfschwelle herabsetzen. Falls Krampfanfälle auftreten sollte die Behandlung mit Ciprofloxacin unterbrochen werden. Bei Epileptikern und Patienten mit anderer Vorschädigung des Zentralnervensystems (z.B. erniedrigte Krampfschwelle, Krampfanfälle in der Vorgeschichte, verringerte Hirndurchblutung, Veränderung in der Gehirnstruktur oder Schlaganfall) ist Ciprofloxacin nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung anzuwenden, da diese Patienten wegen möglicher zentralnervöser Nebenwirkungen gefährdet sind. Fälle von Status epilepticus sind berichtet worden (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Bereits nach der ersten Gabe von Fluorchinolonen wie Ciprofloxacin können auch psychiatrische Reaktionen auftreten (Nervosität, Agitation, Schlaflosigkeit, Angstzustände, Albträume, paranoide Gedanken, Verwirrtheit, Tremor, Halluzinationen und Depressionen).

In sehr seltenen Fällen wurde beobachtet, dass sich eine Depression oder psychotische Reaktionen gesteigert haben, so dass es zu Suizidgedanken oder selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidversuchen kam (vgl. Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Auftreten solcher Reaktionen muss Ciprofloxacin Fresenius i.v. abgesetzt werden und es sind angemessene Massnahmen zu ergreifen. Beim Einsatz von Ciprofloxacin Fresenius i.v. bei psychotischen Patienten oder bei Patienten mit einer Historie psychiatrischer Erkrankungen ist Vorsicht angeraten.

Periphere Neuropathie

Bei Patienten, die mit Fluorchinolonen einschliesslich Ciprofloxacin behandelt wurden, wurden Fälle sensorischer oder sensorimetrischer Polyneuropathien berichtet, die mit Parästhesie, Hypästhesie, Dysästhesie oder Schwächegefühl einhergehen können. Derartige Neuropathien können sich rasch manifestieren. Patienten, die mit Ciprofloxacin behandelt werden, sollten instruiert werden, beim Auftreten von neuropathischen Symptomen wie Schmerzen, Brennen, Kribbeln, Taubheitsgefühl oder Schwächegefühl die Behandlung abzubrechen und sich an ihren Arzt bzw. ihre Ärztin zu wenden. Dadurch kann das mögliche Risiko für die Herausbildung eines irreversiblen Nervenschadens verringert werden.

Muskelskelettsystem

Ciprofloxacin sollte bei Patienten mit Myasthenia gravis mit Vorsicht angewendet werden, da sich die Symptome verschlimmern können (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

Beidseitige Sehnenentzündungen und Sehnenrupturen - vorwiegend bei der Achillessehne - können unter der Behandlung mit Fluorchinolonen einschliesslich Ciprofloxacin auftreten. Diese unerwünschten Wirkungen können innerhalb von 48 Stunden nach Beginn der Behandlung auftreten, möglicherweise auch noch mehrere Monate nach Ende der Behandlung. Das Risiko einer Tendinitis oder einer Sehnenruptur ist bei Patienten über 60 Jahre, Patienten mit Nierenfunktionsstörung, Patienten nach Transplantation solider Organe, Patienten, die gleichzeitig mit Kortikosteroiden behandelt werden, sowie bei anstrengender körperlicher Aktivität erhöht. Die gleichzeitige Anwendung von Kortikosteroiden sollte daher vermieden werden. Die Tagesdosis sollte bei älteren Patienten entsprechend der Kreatinin-Clearance angepasst werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Daher sind diese Patienten nach Verordnung von Ciprofloxacin engmaschig zu überwachen.

Bei Verdacht auf Tendinitis ist die Behandlung mit Ciprofloxacin Fresenius i.v. unverzüglich abzubrechen und eine entsprechende Therapie (z.B. Immobilisation) der betroffenen Sehne(n) einzuleiten.

Bei Anzeichen einer Tendinopathie sollten Kortikosteroide nicht angewendet werden.

Ciprofloxacin sollte generell nicht angewendet werden bei Patienten mit einer positiven Anamnese für Sehnenerkrankungen/-beschwerden, die mit einer Chinolonbehandlung assoziiert auftreten. Dennoch kann nach mikrobiologischer Abklärung des Erregers und sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung in sehr seltenen Fällen Ciprofloxacin an diese Patienten für die Behandlung bestimmter schwerer Infektionen verordnet werden, insbesondere nach Scheitern der Standardtherapie oder Vorliegen einer bakteriellen Resistenz, bei der die mikrobiologischen Daten die Anwendung von Ciprofloxacin rechtfertigen.

Cytochrom P450

Ciprofloxacin ist ein mässig starker Inhibitor von Cytochrom P450 1A2 Enzymen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, welche durch dieselben Enzyme metabolisiert werden (wie z.B. Theophyllin, Methylxanthin, Coffein, Duloxetin, Clozapin, Ropinirol, Olanzapin, Tizanidin oder Agomelatin (siehe Kapitel «Kontraindikationen»). Erhöhte Plasmaspiegel und arzneimittelspezifische Nebenwirkungen können durch Hemmung der Clearance dieser Arzneimittel entstehen (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Interaktionen»).

Reaktionen an der Injektionsstelle

Die intravenöse Gabe soll durch eine langsame Infusion über eine Dauer von 60 Minuten erfolgen. Lokale Reaktionen wurden nach der intravenösen Gabe von Ciprofloxacin beobachtet. Diese Reaktionen sind häufiger, wenn die Infusionsdauer 30 Minuten oder weniger beträgt oder kleine Venen der Hand benützt werden. Sie können sich als lokale Hautreaktionen äussern, die sich nach Beendigung der Infusion rasch zurückbilden. Eine erneute intravenöse Anwendung ist nur dann kontraindiziert, wenn die Reaktionen wieder auftreten oder sich verschlechtern.

Sonstige Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Eine langfristige und wiederholte Anwendung kann zu Superinfektionen mit resistenten Bakterien oder Sprosspilzen führen.

Auf die Möglichkeit einer Kreuzresistenz zwischen Ciprofloxacin und anderen Fluorchinolonen ist zu achten.

Da Ciprofloxacin vorwiegend über den Urin und weniger auch über das hepatobiliäre System ausgeschieden wird, ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion Vorsicht geboten. Es wurde in seltenen Fällen von Kristallurie berichtet, weshalb die Patienten angewiesen werden sollten, genug zu trinken.

Bei Patienten, für welche der Natriumspiegel kritisch sein kann (z.B. bei Herzinsuffizienz, Nierenversagen, nephrotisches Syndrom) muss bei Anwendung von Ciprofloxacin Fresenius i.v. Infusionslösung die zusätzliche Zufuhr von Natrium berücksichtigt werden. Ciprofloxacin Fresenius i.v. enthält 15,1 mmol (347 mg) Natrium pro 100 ml Infusionslösung. Patienten, bei denen ein Mangel an Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase besteht oder in der Familiengeschichte vorkam, neigen zu hämolytischen Reaktionen auf Chinolone. Deshalb sollte Ciprofloxacin bei diesen Patienten nur mit Vorsicht angewendet werden.

Interaktionen

Interaktionen mit Wirkstoffen, welche via Cytochrom P450 1A2 Isoenzyme metabolisiert werden

Ciprofloxacin ist ein mässig starker Inhibitor von Cytochrom P450 1A2 Enzymen. Vorsicht ist geboten bei gleichzeitiger Verabreichung von Arzneimitteln, welche durch dieselben Enzyme metabolisiert werden wie z.B. Theophyllin, Methylxanthin, Coffein, Duloxetin, Clozapin, Ropinirol, Olanzapin, Tizanidin oder Agomelatin (s. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Kontraindikationen»).

Tacrolimus

Besondere Vorsicht ist bei Patienten geboten, die gleichzeitig mit Tacrolimus und Ciprofloxacin behandelt werden, da sich die von beiden Stoffen bekannte Nephrotoxizität oder Neurotoxizität durch die gleichzeitige Gabe verstärken könnte.

Wirkung von Ciprofloxacin Fresenius i.v. auf andere Arzneimittel

Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können

Vorsicht ist geboten wenn Ciprofloxacin gleichzeitig mit Arzneimittel, die das QT-Intervall verlängern können, angewendet wird (Antiarrhythmika der Klasse IA oder der Klasse III, trizyklische Antidepressiva, Makroliden, Psychopharmaka), da Ciprofloxacin einen additiven Effekt auf die QT-Verlängerung haben kann.

Tizanidin

Tizanidin darf nicht zusammen mit Ciprofloxacin verabreicht werden. Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Tizanidin führte bei Probanden zu einer Erhöhung der Tizanidin – Serumspiegel. Der Wert für C_max stieg um das 7-fache (Einzelwerte im Bereich 4– bis 21–fach), derjenige für das AUC um das 10-fache (Einzelwerte im Bereich 6– bis 24–fach). Die Erhöhung der Tizanidin–Spiegel ging einher mit einer Verstärkung der hypotonischen und sedativen Effekte wie Übelkeit, Erbrechen, Leberfunktionsstörungen, Miosis, Atemdepression, Koma oder Unruhe (siehe «Kontraindikationen» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Duloxetin

Die gleichzeitige Einnahme von Duloxetin mit starken Inhibitoren des CYP450 Isoenzyms 1A2, wie z.B. Fluvoxamin, führte zu einer Erhöhung der Werte für C_max und AUC für Duloxetin. Obwohl noch keine Berichte über eine solche Interaktion zwischen Ciprofloxacin und Duloxetin vorliegen, könnte eine solche bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Duloxetin auftreten.

Clozapin

Die gleichzeitige Gabe von 250 mg Ciprofloxacin und Clozapin während 7 Tagen führte zu einer Erhöhung der Serumwerte für Clozapin und dessen Metaboliten N-Desmethylclozapin um 29% bzw. 31%. Es wird zu einer klinischen Überwachung und entsprechender Anpassung der Clozapin-Dosierung während und kurz nach der Behandlung mit Ciprofloxacin geraten.

Ropinirol

Die gleichzeitige Einnahme von Ciprofloxacin mit Ropinirol (einem mässigen Inhibitor von CYP450 1A2) im Rahmen einer klinischen Studie führte zu einem Anstieg von C_max und AUC für Ropinirol von 60% bzw. 84%. Obwohl die Behandlung mit Ropinirol im Allgemeinen gut toleriert wurde, legen einzelne Fallberichte zu unerwünschten Arzneimittelwirkungen den Verdacht nahe, dass die gleichzeitige Einnahme von Ciprofloxacin und Ropinirol zu einer Interaktion zwischen diesen beiden Wirkstoffen führen kann. Es wird zu einer Überwachung und entsprechender Anpassung der Ropinirol-Dosierung während und kurz nach Beendigung der Behandlung mit Ciprofloxacin geraten.

Lidocain

Ciprofloxacin reduziert in gesunden Probanden die Elimination von intravenös verabreichtem Lidocain (einem weiteren mässigen Inhibitor von CYP450 1A2) um 22%. Obwohl die Verabreichung von Lidocain intravenös gut vertragen wurde, kann eine Interaktion mit Ciprofloxacin mit entsprechenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen nicht ausgeschlossen werden.

Sildenafil

Bei gleichzeitiger Gabe von 500 mg Ciprofloxacin und 50 mg Sildenafil in gesunden Probanden wurde C_max und AUC von Sildenafil um ca. das Zweifache erhöht. Daher ist bei der gleichzeitigen Verschreibung von Sildenafil und Ciprofloxacin Vorsicht geboten.

Agomelatin

In klinischen Studien wurde gezeigt, dass Fluvoxamin (ein starker Inhibitor von CYP450 1A2) den Metabolismus von Agomelatin deutlich inhibiert, was zu einer 60-fachen Erhöhung der Agomelatin-Exposition führt. Obwohl keine klinischen Daten über eine mögliche Wechselwirkung mit Ciprofloxacin (einem mässigen CYP450 1A2 Inhibitor) vorliegen, sind bei gleichzeitiger Verabreichung ähnliche Wirkungen zu erwarten (siehe «Cytochrom P450» im Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die gleichzeitige Gabe von Agomelatin ist kontraindiziert (siehe Kapitel «Kontraindikationen»).

Zolpidem

Die gemeinsame Verabreichung von Ciprofloxacin kann die Zolpidemspiegel im Blut erhöhen; die gleichzeitige Verwendung wird nicht empfohlen.

Theophyllin

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Theophyllin kann zu einem unerwünschten Anstieg der Theophyllin-Konzentration im Serum in toxische Bereiche führen. Auf diese Weise können durch Theophyllin verursachte Nebenwirkungen auftreten, die selten lebensbedrohlich oder tödlich sein können. Falls auf eine gleichzeitige Anwendung beider Präparate nicht verzichtet werden kann, soll die Serumkonzentration von Theophyllin kontrolliert und seine Dosierung angemessen reduziert werden.

Andere Xanthin Derivate

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Coffein oder Pentoxifyllin (Oxypentifyllin) wurde erhöhte Serum-Konzentrationen dieser Derivate beschrieben.

Phenytoin

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und Phenytoin kann zu erhöhten oder verminderten Phenytoin-Serumkonzentrationen führen, weswegen eine Überwachung der Arzneimittelspiegel empfohlen wird.

NSAID

Aus tierexperimentellen Untersuchungen ist bekannt, dass die Kombination sehr hoher Dosen von Chinolonen (Gyrasehemmern) und einigen nichtsteroidalen Antiphlogistika (wie z.B. Fenbufen, nicht aber Acetylsalicylsäure) Krämpfe auslösen kann.

Ciclosporin

Bei der zeitgleichen Gabe von Ciprofloxacin und Ciclosporin wurde in Einzelfällen ein vorübergehender Anstieg der Serumkreatininkonzentration beobachtet. Aus diesem Grund ist bei diesen Patienten eine engmaschige Kontrolle (2-mal wöchentlich) des Serumkreatininwertes erforderlich.

Vitamin-K-Antagonisten

Die gleichzeitige Gabe von Ciprofloxacin und einem Vitamin-K-Antagonist (z.B. Warfarin, Acenocoumarol, Phenprocoumon oder Fluindione) kann die gerinnungshemmende Wirkung verstärken. Das Risiko kann mit der zu Grunde liegenden Infektion, mit dem Alter und mit dem allgemeinen Zustand des Patienten variieren, so dass der Effekt von Ciprofloxacin auf das erhöhte INR (International Normalized Ratio) schwierig zu beurteilen sein kann. Das INR sollte während und unmittelbar nach Co-Administration von Ciprofloxacin und einem Vitamin-K-Antagonist häufig kontrolliert werden.

Orale Antidiabetika

Einzelfälle von Hypoglykämie wurden beobachtet bei der gleichzeitigen Gabe von Ciprofloxacin und oralen Antidiabetika (überwiegend Sulfonylharnstoffe wie z.B. Glibenclamid und Glimepirid), wahrscheinlich verursacht durch eine Verstärkung der Wirksamkeit der Antidiabetika.

Methotrexat

Bei gleichzeitiger Gabe von Ciprofloxacin und Methotrexat können durch kompetitive Hemmung der tubulären Sekretion von Methotrexat dessen Plasmaspiegel erhöht sein. Da dies zu einem gesteigerten Risiko Methotrexat bedingter toxischer Reaktionen führen kann, sollten die Patienten sorgfältig überwacht werden.

Wirkung anderer Arzneimittel auf Ciprofloxacin Fresenius i.v.

Probenecid

Probenecid beeinflusst die renale Sekretion von Ciprofloxacin. Die gleichzeitige Gabe von Probenecid (1000 mg) und Ciprofloxacin (500 mg) erhöhte die Serumkonzentration von Ciprofloxacin zu etwa 50%, die Eliminationshalbwertzeit blieb unverändert, was bei Patienten, welche diese beiden Medikamente gleichzeitig erhalten, beachtet werden sollte.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierversuche haben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen ergeben, jedoch besteht die Möglichkeit einer Schädigung des wachsenden Knorpels. Ciprofloxacin tritt in das Nabelschnurblut und das Fruchtwasser über.

Ciprofloxacin sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist eindeutig indiziert. Bezüglich der präventiven Anwendung nach Exposition mit Milzbranderregern siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

Stillzeit

Ciprofloxacin konnte in der Muttermilch in ähnlichen Konzentrationen wie im mütterlichen Serum nachgewiesen werden. Aufgrund der Möglichkeit einer Schädigung des wachsenden Knorpels, sollte Ciprofloxacin in der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Durch individuell auftretende unterschiedliche Reaktionen kann die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt werden. Dies gilt im verstärkten Mass im Zusammenwirken mit Alkohol.

Unerwünschte Wirkungen

Folgende unerwünschte Arzneimittelwirkungen wurden mit Ciprofloxacin in klinischen Studien (n= 51'621) sowie im Rahmen der Marktüberwachung beobachtet:

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert:

Häufig (≥1/100, <1/10)

Gelegentlich (≥1/1000, <1/100)

Selten (≥1/10'000, <1/1000)

Sehr selten (<1/10'000)

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Mykotische Superinfektionen.

Selten: Antibiotika-assoziierte Kolitis (in sehr seltenen Fällen ist ein fataler Ausgang möglich).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Gelegentlich: Eosinophilie.

Selten: Leukopenie, Anämie, Neutropenie, Leukozytose, Thrombozytopenie, Thrombozytämie.

Sehr selten: Hämolytische Anämie, Agranulocytose, Panzytopenie (lebensbedrohlich), Knochenmarksdepression (lebensbedrohlich).

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Hautreaktionen (siehe «Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes»).

Selten: Allergische Reaktionen, allergisches Ödem/Angioödem.

Sehr selten: Anaphylaktische Reaktionen, Arzneimittelfieber, anaphylaktischer Schock (lebensbedrohlich, teilweise schon nach Ersteinnahme), Überempfindlichkeitsreaktionen vom Typ der Serumkrankheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Selten: Hyperglykämie, Hypoglykämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Psychomotorische Hyperaktivität/Erregtheit.

Selten: Verwirrung und Orientierungslosigkeit, Angstzustände, Albträume, Depressionen (bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidgedanken und Suizid oder Suizidversuch), Halluzinationen.

Sehr selten: Psychotische Reaktionen (bis hin zu selbstgefährdendem Verhalten wie Suizidgedanken und Suizid oder Suizidversuch).

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Kopfschmerzen, Benommenheit, Schlafstörungen, Geschmacksstörungen, Müdigkeit, Schlaflosigkeit.

Selten: Parästhesie, Dysästhesie, Hypoästhesie, Tremor, Krämpfe (inkl. Status epilepticus), Schwindel.

Sehr selten Migräne, Koordinationsstörungen, Geruchstörungen, Hyperästhesie, intrakraniale Hypertonie (Pseudotumor cerebri).

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Periphere Neuropathie, Polyneuropathie, Anosmie (in der Regel reversibel bei Absetzung der Medikation), stechender Schmerz.

Augenerkrankungen

Selten: Sehstörungen.

Sehr selten: Farbenfehlsichtigkeit, Diplopie.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Selten: Tinnitus, Taubheit.

Sehr selten: Schwerhörigkeit.

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie, Synkopen.

Meldungen aus Marktbeobachtungen: QT-Streckenverlängerung, ventrikuläre Arrhythmien, Torsades de pointes. Diese unerwünschten Wirkungen wurden überwiegend in Patienten mit weiteren Risikofaktoren für QT-Streckenverlängerungen beobachtet.

Gefässerkrankungen

Selten: Vasodilatation, Hypotonie.

Sehr selten: Vaskulitis, Hitzewallung.

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Selten: Dyspnoe (einschliesslich Asthmaanfälle).

Sehr selten: Brustschmerzen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Durchfall, Verdauungsstörungen, Appetitlosigkeit.

Gelegentlich: Erbrechen, Schmerzen im gastrointestinalen Bereich/Unterleib, Dyspepsie, Flatulenz.

Sehr selten: Pankreatitis, Pseudomembranöse Colitis.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Transaminasewerte erhöht, Bilirubinämie.

Selten: Leberfunktionsstörung, Ikterus, (nicht infektiöse) Hepatitis.

Sehr selten: Leberzellnekrose (in sehr seltenen Fällen bis hin zum lebensbedrohlichen Leberausfall).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Rash, Pruritus, makropapulärer Rash, Urtikaria.

Selten: Photosensitivitätsreaktionen, Blasenbildung, Hyperpigmentation.

Sehr selten: Petechien, Erythema multiforme minor, hämorrhagische Bullae, Erythema nodosum, Stevens-Johnson-Syndrom (potenziell lebensbedrohlich), toxische epidermale Nekrolyse (TEN; potenziell lebensbedrohlich).

Meldungen aus Marktbeobachtungen: Akute generalisierte exanthematische Pustulose (AGEP).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs-und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Arthralgie.

Selten: Myalgie, Arthritis*, erhöhter Muskeltonus, Verkrampfungen.

Sehr selten: Muskelschwäche, Verstärkung der Symptome bei Patienten mit Myasthenia gravis, Tendinitis, partielle oder vollständige Sehnenruptur (vor allem der Achillessehne; siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Bein- und Rückenschmerzen, Sehnenscheidenentzündung.

* Diese Häufigkeitsangabe basiert auf Studiendaten bei Erwachsenen. Bei Kindern tritt Arthropathie (Arthralgie, Arthritis) häufig auf (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Nierenfunktionsstörungen.

Selten: Nierenversagen, Hämaturie, Kristallurie, interstitielle Nephritis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen an der Injektions- oder Infusionsstelle.

Gelegentlich: Unspezifische Schmerzen, Unwohlsein, Fieber.

Selten: Ödeme, Schweissausbrüche.

Sehr selten: Gangstörungen, Phlebitis, allgemeines Schwächegefühl.

Untersuchungen

Gelegentlich: alkaline Phosphatase erhöht.

Selten: Prothrombinwerte ausserhalb der Norm, Lipase- und Amylasewerte erhöht.

Meldungen aus Marktbeobachtungen: erhöhte INR (International Normalized Ratio) bei Patienten in Behandlung mit Vitamin K Antagonisten.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen sind in der Untergruppe der parenteral oder sequentiell behandelten Patienten mit grösserer Häufigkeit aufgetreten:

Häufig: Erbrechen, Transaminasewerte vorübergehend erhöht, Rash.

Gelegentlich: Thrombozytopenie, Thrombozytämie, Verwirrung und Orientierungslosigkeit, Halluzinationen, Parästhesie, Dysästhesie, Krämpfe, Schwindel, Sehstörungen, Taubheit, Tachykardie, Vasodilatation, Hypotonie, vorübergehende Leberfunktionsstörung, Ikterus, Nierenfunktionsstörungen, Ödeme.

Selten: Panzytopenie, Knochenmarksdepression, anaphylaktischer Schock, psychotische Reaktionen, Migräne, Geruchstörungen, Schwerhörigkeit, Vaskulitis, Pankreatitis, Leberzellnekrose, Petechien, Sehnenruptur.

In sehr seltenen Fällen wurde im Zusammenhang mit der Anwendung von Chinolonen und Fluorchinolonen von anhaltenden (über Monate oder Jahre andauernden), die Lebensqualität beeinträchtigenden und potenziell irreversiblen schwerwiegenden Nebenwirkungen berichtet, die verschiedene, manchmal mehrere, Systemorganklassen und Sinnesorgane betrafen (einschliesslich Nebenwirkungen wie Tendinitis, Sehnenruptur, Arthralgie, Schmerzen in den Extremitäten, Gangstörung, Neuropathien mit einhergehender Parästhesie, Depression, Ermüdung, eingeschränktes Erinnerungsvermögen, Schlafstörungen sowie Beeinträchtigung des Hör-, Seh-, Geschmacks- und Riechvermögens), in einigen Fällen unabhängig von bereits bestehenden Risikofaktoren (vgl. Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Anzeichen und Symptome

Bei Vorkommen einer akuten, exzessiven Überdosierung wurde in einigen Fällen eine reversible Nierentoxizität beobachtet.

Behandlung

Abgesehen von den üblichen Notfallmassnahmen empfiehlt es sich, die Nierenfunktion und den Urin-pH-Wert zu überwachen und gegebenenfalls Azidifizierung, um eine Kristallurie zu vermeiden. Durch Hämo- oder Peritonealdialyse wird nur ein kleiner Prozentsatz von Ciprofloxacin (<10%) aus dem Körper entfernt. Auf eine ausreichende Flüssigkeitszufuhr ist zu achten, um eine Kristallurie zu vermeiden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J01MA02

Ciprofloxacin Fresenius i.v. (Ciprofloxacin) ist ein synthetisches Antibiotikum aus der Gruppe der Chinolone.

Wirkungsmechanismus

Als ein Fluorchinolon-Antibiotikum besitzt Ciprofloxacin eine bakterizide Wirkung, die auf der Hemmung der Topoisomerase II (DNS-Gyrase) und Topoisomerase IV, beruht. Beide Enzyme werden für die bakterielle Replikation, Transkription, Rekombination und Reparatur der DNS benötigt.

Ciprofloxacin verhindert, dass die für den normalen Stoffwechsel des Bakteriums notwendige Information vom Chromosom abgelesen werden kann. Dies führt zu einer schnellen Abnahme der Vermehrungsfähigkeit der Bakterien.

Ciprofloxacin zeichnet sich ferner dadurch aus, dass aufgrund seiner besonderen Wirkungsweise keine generelle Parallelresistenz zu allen anderen Antibiotika ausserhalb der Chinolon-Gruppe besteht. Somit ist Ciprofloxacin z.T. auch wirksam bei solchen Bakterien, die resistent gegen z.B. Aminoglykoside, Penicilline, Cephalosporine, Tetracycline und andere Antibiotika sind.

Resistenz

Resistenzentwicklung gegenüber Ciprofloxacin - wie auch gegenüber anderen Chinolonen - wurde bei Staphylococcus spp. beobachtet. Das gilt insbesondere für methicillinresistente Stämme von S. aureus. Eine Zunahme der Resistenz wurde ebenfalls bei Pseudomonas aeruginosa beschrieben. Wenn man die Literatur sorgfältig analysiert, zeigt sich, dass insbesondere solche Patienten gefährdet sind, die über lange Zeit eine Antibiotika-Therapie erhalten müssen, wie bei zystischer Fibrose oder Osteomyelitis.

Ähnlich ist die Situation bei besonders infektionsgefährdeten Patienten einzuschätzen, die aus prophylaktischen oder therapeutischen Gründen eine intensive Antibiotika-Therapie benötigen (z.B. Leukämiepatienten, bei denen eine selektive Suppression der Darmflora durchgeführt wird; polytraumatisierte oder chirurgische Patienten, die über längere Zeit intensivmedizinischer Massnahmen bedürfen).

Resistenzmechanismus

In vitro Resistenzen gegen Ciprofloxacin können durch einen schrittweisen Mutationsprozess der DNS-Gyrase und Topoisomerase IV entstehen. Der Grad der hierdurch entstehenden Kreuzresistenz zwischen Ciprofloxacin und anderen Fluorchinolonen ist variabel. Einzelmutationen führen gewöhnlich nicht zu klinischen Resistenzen, während Mehrfachmutationen generell zu klinischen Resistenzen gegenüber vielen oder allen Wirkstoffen der Stoffklasse führen.

Resistenzmechanismen, die andere Antibiotika inaktivieren, wie Permeationsbarrieren (häufig bei Pseudomonas aeruginosa) und Effluxmechanismen, können die Empfindlichkeit gegen Ciprofloxacin beeinflussen. Von plasmid-vermittelten, durch qnr-Gene codierten Resistenzen wurde berichtet.

Resistenzmechanismen die Penizilline, Cephalosporine, Aminoglykoside, Makrolide und Tetrazykline inaktivieren, müssen nicht unbedingt auch die antibakterielle Wirksamkeit von Ciprofloxacin vermindern. Organismen, die gegen diese Antibiotika resistent sind, können gegen Ciprofloxacin empfindlich sein.

Die bakterizide Konzentration (minimal bactericidal concentration, MBC) übersteigt im Allgemeinen nicht die hemmende Konzentration (minimal inhibitory concentration, MIC) um mehr als einen Faktor 2.

Pharmakodynamik

In-vitro Empfindlichkeitsdaten

Grenzwerte trennen empfindliche Stämme von Stämmen mit intermediärer Empfindlichkeit und letztere von resistenten Stämmen:

EUCAST klinische MHK-Grenzwerte [mg/l] bzw. Disk Diffusionstest-Werte [mm]¹ für Ciprofloxacin (Version 3.1, www.escmid.org)

¹ 5 µg Ciprofloxacin Disk

² Staphylococcus spp.-Grenzwerte für Ciprofloxacin beziehen sich auf die Hochdosistherapie.

³ Wildtyp S. Pneumoniae wird nicht als empfindlich gegenüber Ciprofloxacin angesehen und wird daher als intermediär eingestuft.

⁴ Stämme mit einem MHK oberhalb des S/I-Grenzwertes (S/I: Sensibel/Intermediär) sind sehr selten bzw. wurden bisher nicht beschrieben. Die Identifikation und die Bestimmung der antimikrobiellen Empfindlichkeit solcher Isolate muss wiederholt werden; falls die Resultate bestätigt werden, sollte die Probe einem Referenzlabor vorgelegt werden. Diese Stämme sollten als resistent angesehen werden, bis belegt ist, dass MHK-Werte höher als die oben angegebenen Grenzwerte antimikrobiell wirksam sind. «Low-level» Resistenz gegenüber Fluorchinolonen (Ciprofloxacin MHK von 0,125-0,5 mg/l) kann unter Umständen bei Haemophilus influenzae auftreten. Es liegen keine Hinweise vor, dass diese «low-level» Resistenz von klinischer Relevanz bei Atemwegsinfektionen mit H. influenzae ist.

⁵ Grenzwerte gelten nur für die Prophylaxe von Krankheiten verursacht durch Meningokokken

⁶ «Keiner Spezies zuzuordnende Grenzwerte» wurden hauptsächlich auf Basis von pharmakokinetischen/pharmakodynamischen Daten ermittelt und sind unabhängig von der MHK-Verteilung bestimmter Spezies. Sie sind nur anwendbar auf Spezies, die keine Spezies-spezifischen Grenzwerte haben und sind nicht anwendbar auf Spezies, bei denen die Interpretationskriterien noch zu bestimmen sind (Gram-negative Anaerobier).

⁷ Grenzwerte gelten für parenterale Dosen von 2× 400 mg bis 3× 400 mg.

Mikrobiologische Empfindlichkeit

Die Häufigkeit der erworbenen Resistenz kann für ausgewählte Spezies geographisch und zeitlich variieren, und lokale Informationen über Resistenzen sind wünschenswert, insbesondere wenn schwere Infektionen behandelt werden. Bei Bedarf sollte der Rat eines Experten eingeholt werden, wenn die örtliche Prävalenz der Resistenz den Nutzen des Wirkstoffes bei mindestens einigen Infektionen in Frage stellt.

Ciprofloxacin bei Milzbrand

Die empfohlene Dosis zur Behandlung von Milzbrand basiert überwiegend auf in vitro Empfindlichkeitsdaten und Daten aus Tier-experimentellen Studien sowie auf limitierten Daten von Menschen. Eine 60-tägige Behandlung mit 500 mg Ciprofloxacin 2-mal täglich wird als effektiv angesehen um eine Infektion zu verhindern. Der behandelnde Arzt bzw. die behandelnde Ärztin wird aufgefordert sich an nationalen und/oder internationalen Richtlinien zur Behandlung von Milzbrand zu orientieren.

Bei Erwachsenen und Kindern wurden nach Verabreichung der empfohlenen Dosen Ciprofloxacin durchschnittliche Plasmaspiegel erreicht, die gleich oder oberhalb der bei Rhesusaffen gemessenen liegen, die Milzbrandsporen inhaliert hatten und danach mit Ciprofloxacin behandelt wurden. Der Unterschied in der Mortalität der mit Ciprofloxacin behandelten Tiere zur unbehandelten Kontrollgruppe war zugunsten der behandelten Tiere statistisch signifikant (p= 0,001).

Die Pharmakokinetik von Ciprofloxacin beim Menschen ist umfassend untersucht (siehe auch Rubrik «Pharmakokinetik»).

Verträglichkeitsdaten nach Langzeitgabe an Kinder, inklusive der Wirkungen auf das Knorpelgewebe sind nur sehr begrenzt verfügbar (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»).

In einer placebokontrollierten Studie wurden Rhesusaffen einer zu inhalierenden Dosis von Milzbrandsporen ausgesetzt, die im Durchschnitt dem 11-fachen der LD₅₀ entsprach (ca. 5,5× 10⁵, Bandbreite 5-30 LD₅₀). Die minimale Hemmkonzentration (MHK₉₀) für den eingesetzten B. anthracis-Stamm war mit 0,08 µg/ml bestimmt worden. Nach oraler Gabe von 125 mg Ciprofloxacin im Abstand von 12 Stunden über 30 Tage wurden zum Zeitpunkt T_max (1 Stunde nach der Einnahme) wie auch im steady state Serumspitzenspiegel von 0,98 µg/ml bis 1,69 µg/ml erreicht. Die durchschnittlichen Serumspiegel 12 Stunden nach der Einnahme, die so genannten «trough»-Spiegel, lagen zwischen 0,12 und 0,19 µg/ml. Eine Therapie wurde 24 Stunden nach der Exposition mit Milzbrandsporen eingeleitet. Die Mortalität war bei den Tieren, die über 30 Tage mit Ciprofloxacin oral behandelt worden waren, deutlich geringer (1/9 Tieren) als in der Placebogruppe (9/10 Tieren). Der Unterschied war hochsignifikant (p= 0,001). Das eine mit Ciprofloxacin behandelte Tier verstarb nach Abschluss der 30-tägigen Behandlung.

Klinische Wirksamkeit

Siehe «Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten».

Pharmakokinetik

Bei Erwachsenen wurden im Steady State nach oraler Gabe von 500 mg Ciprofloxacin alle 12 Stunden Serumspitzenspiegel von 2,97 µg/ml und nach intravenöser Applikation von 400 mg alle 12 Stunden von 4,56 µg/ml gemessen. In beiden Fällen wurden im Steady State 12 Stunden nach der letzten Applikation die so genannten Trough-Spiegel mit durchschnittlich 0,2 µg/ml bestimmt.

Bei 10 Kindern im Alter von 6 bis 16 Jahren wurden nach zweimaliger Infusion von 10 mg/kg über 30 Minuten im Abstand von 12 Stunden Serumspitzenkonzentrationen von 8,3 µg/ml erreicht, die Trough-Konzentrationen variierten zwischen 0,09 und 0,26 µg/ml. Im Anschluss nahmen die Kinder Ciprofloxacin in einer Dosis von 15 mg/kg ein. Nach der ersten oralen Gabe wurden durchschnittliche Spitzenspiegel von 3,6 µg/ml gemessen. Langfristige Sicherheitsdaten, inkl. Daten betreffend Wirkungen auf Gelenke und/oder das umgebende Gewebe, nach Einnahme von Ciprofloxacin sind limitiert, siehe auch Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Absorption

Nach einer Infusion wurden maximale Serumkonzentrationen am Ende der Infusionen erreicht (1,8 mg/l nach Infusion von 100 mg während 30 Min.; 3,4 mg/l nach Infusion von 200 mg während 30 Min.; 3,9 mg/l nach Infusion von 400 mg während 60 Min.). Die Pharmakokinetik erwies sich dabei als linear.

Distribution

Ciprofloxacin ist an den Orten der Infektion, nämlich in den Flüssigkeiten und Geweben des Körpers, in mehrfach höheren Konzentrationen enthalten als im Serum. Das Verteilungsvolumen von Ciprofloxacin beträgt im steady state 2-3 l/kg. Da die Proteinbindung von Ciprofloxacin gering ist (20-30%) und die Substanz im Blutplasma überwiegend in nicht ionisierter Form vorliegt, kann nahezu die gesamte Menge der applizierten Dosis frei in den Extravasalraum diffundieren. Auf diese Weise können die Konzentrationen in bestimmten Körperflüssigkeiten und Geweben die korrespondierenden Serumspiegel deutlich überschreiten.

Nur geringe Konzentrationen von Ciprofloxacin gelangen in den cerebrospinalen Liquor, die Maximalkonzentration beträgt etwa 6-10% derjenigen des Serums.

Nach oraler oder intravenöser Gabe sind die Ciprofloxacin-Konzentrationen in der Gallenflüssigkeit um ein Mehrfaches höher als im Serum. Auch in Prostatagewebe und –flüssigkeit ist die Ciprofloxacin-Konzentration nach oraler Gabe höher als im Serum.

Metabolismus

Drei der vier Ciprofloxacin-Metaboliten zeigen eine der Nalidixinsäure vergleichbare bzw. geringere antibakterielle Aktivität. Der mengenmässig kleinste Metabolit (Formylciprofloxacin) ist gleichzeitig der aktivste und seine Wirksamkeit entspricht weitgehend der von Norfloxacin.

Elimination

Die durchschnittliche Serumhalbwertszeit beträgt ca. 4 Stunden. Die renale Ausscheidung nach einer oralen Einzeldosis beträgt ca. 56%. Nach intravenöser Infusion werden 71% der verabreichten Dosis mit dem Urin und weitere 17,8% mit den Faeces ausgeschieden. Die nicht-renale Ausscheidung von Ciprofloxacin erfolgt hauptsächlich durch aktive transintestinale Sekretion als auch durch Metabolisierung. Ca. 10-20% einer Einzeldosis (oral oder parenteral) werden als Metabolite ausgeschieden. Die im Einzelnen wiedergefundenen Mengen der Metaboliten sind nachstehend aufgeführt:

Ein viertes Abbauprodukt (Formylciprofloxacin) wurde zu weniger als 0,1% in nur einigen Proben gefunden.

Mehr als 90% der renalen Ausscheidung erfolgt in den ersten 24 Stunden. Ein Vergleich der pharmakokinetischen Parameter einer zweimonatigen und dreimonatigen intravenösen Gabe erbrachte keinerlei Hinweise einer Kumulation von Ciprofloxacin und seiner Metaboliten.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Aufgrund der geringen Metabolisierungsrate von Ciprofloxacin ist eine Kumulation bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion unwahrscheinlich.

Nierenfunktionsstörungen

• Erwachsene:
  Bei eingeschränkter Nierenfunktion (ab einer Kreatinin-Clearance <20 ml/min) ist die Dosis zu halbieren oder das Dosierungsintervall zu verdoppeln.
• Kinder:
  Pädiatrische Patienten mit einer Nierenfunktion weniger als 50 ml/min Kreatinin-Clearance wurden aus der Studie bei Kindern mit komplizierten Harnwegsinfektionen und Pyelonephritis ausgeschlossen. Es liegen keine Angaben über Dosisanpassungen bei Kindern mit mässiger bis schwerer Niereninsuffizienz vor.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten sollte die Kreatinin-Clearance geprüft werden, da die Eliminationshalbwertszeit verlängert sein kann.

Kinder und Jugendliche

Es sind nur begrenzte Daten zur Pharmakokinetik bei pädiatrischen Patienten verfügbar. In einer Studie mit an zystischer Fibrose erkrankten Kindern (älter als ein Jahr) wurde keine Altersabhängigkeit von C_max und AUC festgestellt. Die Clearance war höher als bei Erwachsenen (ohne zystische Fibrose) und die in der Studie verwendete Dosis war deutlich höher (berechnet auf mg/kg Basis) als die bei Erwachsenen verwendete. Bei Mehrfach-Dosierung (3-mal täglich 10 mg/kg) trat kein relevanter Anstieg von C_max und AUC auf. Nach einer 1-stündigen intravenösen Infusion von 10 mg/kg bei 10 Kindern unter 1 Jahr mit schwerer Sepsis betrug C_max 6,1 mg/l (Bereich 4,6–8,3 mg/l) während im Vergleich dazu bei Kindern von 1–5 Jahren C_max bei 7,2 mg/l (Bereich 4,7–11,8 mg/l) lag. Die AUC-Werte in den genannten Altersgruppen betrugen 17,4 mg*h/l (Bereich 11,8–32,0 mg*h/l) und 16,5 mg*h/l (Bereich 11,0–23,8 mg*h/l). Diese Werte liegen in dem Bereich, der bei Erwachsenen bei entsprechenden therapeutischen Dosen ermittelt wurde. Basierend auf populationspharmakokinetischen Analysen bei pädiatrischen Patienten mit verschiedenen Infektionen wurde eine Halbwertszeit von ca. 4–5 Stunden berechnet, und die Bioverfügbarkeit der oral verabreichten Suspension beträgt ca. 50 bis 80%.

Präklinische Daten

Akute Toxizität

Die akute Toxizität von Ciprofloxacin kann als sehr gering eingestuft werden. Nach intravenöser Infusion betrug die LD₅₀ je nach Tierspezies 125–290 mg/kg, bei oraler Gabe 2500-5000 mg/kg.

Chronische Toxizität (Untersuchungen über 6 Monate)

Oral:

Von Ratten bzw. Affen wurden Dosen bis einschliesslich 500 mg/kg bzw. 30 mg/kg ohne Schädigung vertragen. Bei einigen Affen aus der höchsten Dosisgruppe (90 mg/kg) wurden wiederum Alterationen der distalen Nierentubuli beobachtet.

Parenteral:

In der höchsten Dosisgruppe (20 mg/kg) wurden bei Affen leicht erhöhte Harnstoff- und Kreatininkonzentrationen registriert sowie Alterationen der distalen Nierentubuli.

Mutagenität

Die Resultate der in vitro und in vivo Mutagenitätsstudien ergaben keine Verdachtsmomente für eine mutagene Wirkung von Ciprofloxacin. Diese Bewertung steht im Einklang mit den negativen Ergebnissen der Kanzerogenitätsstudien an Ratten und Mäusen.

Kanzerogenität

In Kanzerogenitätsstudien an Mäusen (21 Monate) und Ratten (24 Monate) mit Dosen bis zu 1000 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Mäusen und 125 mg/kg Körpergewicht pro Tag bei Ratten (Steigerung nach der 22. Woche auf 250 mg/kg Körpergewicht pro Tag) ergaben sich bei keiner Dosisgruppe Hinweise auf eine kanzerogene Wirkung.

Reproduktionstoxizität

Die Fertilitätsleistungen, die intrauterine Entwicklung und die postnatale Entwicklung der Jungtiere (Ratten) sowie die Fertilitätsleistung der F1-Generation wurden durch Ciprofloxacin nicht beeinträchtigt. Es ergaben sich keine Anhaltspunkte für embryotoxische oder teratogene Wirkungen durch Ciprofloxacin. Es wurden keinerlei Einflüsse auf die peri– und postnatale Entwicklung der Tiere festgestellt. Am Ende der Aufzuchtphase waren an den Gelenken der Jungtiere histologisch keine Schädigungen nachweisbar.

Weitere Daten (Lokale Toxizität, Phototoxizität, Immunotoxizität)

Spezielle Verträglichkeitsuntersuchungen: Untersuchungen zur Gelenkverträglichkeit

Wie auch von anderen Gyrasehemmern bekannt, verursacht Ciprofloxacin Schädigungen an den grossen, gewichttragenden Gelenken juveniler Tiere. Das Ausmass der verursachten Knorpelschäden ist alters-, spezies- und dosisabhängig, und eine Entlastung der Gelenke reduziert die Knorpelschäden erheblich. In den mit ausgewachsenen Tieren durchgeführten Studien (Ratte, Hund) fanden sich keine Hinweise auf Knorpelläsionen.

In einer Studie mit jungen Beagle-Hunden rief Ciprofloxacin nach zweiwöchiger Behandlung mit Dosen 1,3 bis 3,5 mal höher als die therapeutische Dosis schwere Gelenkschäden hervor, die auch nach 5 Monaten noch gefunden wurden.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Ciprofloxacin Fresenius i.v. darf nur mit den unter Kompatibilitäten aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden. Die Infusionslösung ist, sofern die Kompatibilität nicht erwiesen ist, immer getrennt zu applizieren. Optische Zeichen der Inkompatibilität sind z.B. Ausfällung, Trübung, Verfärbung. Inkompatibilität besteht zu allen Infusionslösungen und Arzneimitteln, die beim pH-Wert der Lösung physikalisch oder chemisch instabil sind (z.B. Penicillin, Heparin-Lösungen), insbesondere bei Kombination mit alkalisch eingestellten Lösungen (pH-Wert der Ciprofloxacin Fresenius Infusionslösung: 4,0 - 4,9).

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Die in vitro Aktivität von Ciprofloxacin gegen Mycobacterium tuberculosis kann zu falschnegativen bakteriologischen Ergebnissen bei Proben von Patienten führen, die derzeitig Ciprofloxacin einnehmen.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Aus mikrobiologisch-hygienischen Gründen sollen diese Infusionslösungen möglichst bald nach ihrer Herstellung verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C und ausserhalb der Reichweite von Kindern lagern.

Nicht kühlen, nicht einfrieren (Niederschlagsbildung möglich).

Beutel bis zur Verwendung im Aluminiumbeutel aufbewahren (lichtempfindlich). Flaschen bis zur Verwendung im Karton aufbewahren (lichtempfindlich).

Wegen der Gefahr einer mikrobiellen Kontamination muss die Lösung sofort nach Anbruch resp. Verdünnung verwendet werden.

Hinweise für die Handhabung

Die intravenöse Gabe von Ciprofloxacin erfolgt über eine Dauer von 60 Minuten. Die Infusion ist – sofern die Kompatibilität mit anderen Infusionslösungen/Arzneimitteln nicht erwiesen ist – grundsätzlich getrennt zu applizieren. Die langsame Infusion in eine grosse Vene minimiert das Unbehagen für den Patienten und reduziert das Risiko einer Venenirritation.

Kompatibilitäten: Ciprofloxacin Fresenius i.v. ist mit NaCl 0,9%, Ringerlösung, Ringerlactat, Glucose 5%, 10%, Glucose 5% mit NaCl 0,225% sowie Glucose 5% mit NaCl 0,45% Mischlösungen kompatibel bei einer Ciprofloxacin Konzentration von 0,4 - 1 mg/ml. Die Kompatibilität dieser Lösungen wurde für Mischungsverhältnis-Bereiche von 1:1 und 1:4 geprüft, entsprechend einer Ciprofloxacin-Konzentration von 0,4 bis 1 mg/ml. Die Infusionslösung ist, sofern die Kompatibilität nicht erwiesen ist, grundsätzlich getrennt zu applizieren.

Keine Mischungen in Glasflaschen zubereiten.

Im Anschluss an die intravenöse Anwendung ist eine orale Weiterbehandlung möglich.

Zulassungsnummer

57929 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Stand der Information

März 2020.

Composition

Principes actifs

Ciprofloxacin.

Excipients

Natrii chloridum, Acidum sulfuricum, Natrii hydroxidum (pour ajuster le pH), Aqua ad inj.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion

1 ml contient: 2 mg de ciprofloxacine.

50 ml contiennent: 100 mg de ciprofloxacine.

100 ml contiennent: 200 mg de ciprofloxacine.

200 ml contiennent: 400 mg de ciprofloxacine.

pH: 4,0 - 4,9.

Indications/Possibilités d’emploi

La ciprofloxacine est indiquée dans le traitement des infections suivantes. Il convient de tenir compte des recommandations officielles concernant l'utilisation appropriée des antibiotiques.

Avant le début du traitement, il faut tenir compte des informations disponibles relatives aux résistances, en particulier des recommandations d'utilisation visant à éviter l'augmentation de la résistance aux antibiotiques.

Dans le cas des infections non compliquées, Ciprofloxacin Fresenius i.v. ne sera utilisé que lorsque d'autres antibiotiques qui sont habituellement recommandés pour le traitement initial des infections en question sont considérés comme inappropriés ou ont échoué (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

Adultes

• Infections des voies respiratoires inférieures provoquées par des bactéries à Gram négatif
  • Exacerbations de la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO)
  • Infections bronchopulmonaires en cas de mucoviscidose ou de bronchectasie
  • Pneumonie
• Otite moyenne purulente chronique
• Détérioration aiguë de la sinusite chronique, en particulier lorsqu'elle est provoquée par des bactéries à Gram négatif
• Infections urinaires
• Infections génitales, à condition que des souches de Neisseria gonorrhoeae résistantes à la ciprofloxacine aient pu être exclues. En Suisse (mise à jour en 2009), les souches de Neisseria gonorrhoeae sont entre-temps la plupart du temps résistantes à la ciprofloxacine (cf. «Mises en garde et précautions»).
  • Orchi-épididymite
  • Affections inflammatoires pelviennes (PID)
• Infections du tube digestif (p.ex. diarrhée de voyage)
• Infections intra-abdominales
• Infections de la peau et des tissus mous dues à des bactéries à Gram négatif
• Otite externe maligne
• Infections osseuses et articulaires
• Inhalation d'agents de la maladie du charbon (prévention post-exposition et traitement)

La ciprofloxacine convient au traitement des patients neutropéniques avec fièvre, si l'on soupçonne que la fièvre est causée par une infection bactérienne.

Enfants et adolescents

• Infections bronchopulmonaires provoquées par Pseudomonas aeruginosa chez les patients atteints de mucoviscidose
• Chez les enfants dès 1 an comme médicament de troisième choix dans le traitement des infections urinaires compliquées et en cas de pyélonéphrite provoquée par E. coli. L'indication du traitement ne sera posée qu'en accord avec le spécialiste, soit un pédiatre infectiologue ou un infectiologue.

Chez les enfants et les adolescents, la ciprofloxacine peut également être utilisée en cas d'infections graves si ce traitement est jugé nécessaire.

Le traitement ne doit être initié que par un médecin expérimenté dans le traitement de la mucoviscidose et/ou d'infections graves chez les enfants et les adolescents (cf. «Mises en garde et précautions» et «Propriétés/Effets, Pharmacodynamique»).

Des études cliniques portant sur les indications susmentionnées ont été réalisées. Pour d'autres indications, l'expérience clinique est limitée.

Les enfants de moins de 6 ans doivent être traités par une forme galénique adéquate, une suspension de ciprofloxacine d'un autre fabricant ou perfusion, cf. rubrique «Posologie/Mode d'emploi».

Charbon (adultes et enfants)

Pour la prophylaxie post-exposition et pour le traitement du charbon après inhalation du germe Bacillus anthracis. L'efficacité de la ciprofloxacine dans le charbon a été démontrée par des expérimentations chez l'animal (voir rubrique «Propriétés/Effets»). Chez les enfants, les adolescents et les femmes enceintes, il faut vérifier s'il n'est pas possible de passer à un traitement par (amino-) pénicilline lorsqu'on dispose de l'antibiogramme de la souche de Bacillus anthracis impliquée.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Posologie et durée du traitement chez l'adulte

La durée du traitement est fonction de la sévérité de la maladie et de l'évolution clinique et bactériologique.

En principe, le traitement devra être poursuivi de manière conséquente pendant au moins 3 jours après l'arrêt de la fièvre ou la disparition des symptômes.

Posologie usuelle par voie parentérale de doses unitaires/journalières

Bien que son efficacité soit confirmée dans des études cliniques, la ciprofloxacine n'est pas le médicament de premier choix pour le traitement des pneumonies à Streptococcus pneumoniae, suspectées ou confirmées comme telles.

Une perfusion durant 60 minutes avec 400 mg de ciprofloxacine, toutes les 8 heures, est équivalente à une administration orale de 750 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures en ce qui concerne l'AUC.

Posologie et durée du traitement chez les enfants et les adolescents

Des expériences portant sur la posologie chez les enfants insuffisants rénaux ou insuffisants hépatiques ne sont pas disponibles.

Posologie et durée du traitement en cas de charbon

Adultes, adolescents et enfants:

Le traitement doit être initié immédiatement après une inhalation supposée ou confirmée de germes du charbon et doit être commencé tout d'abord par la ciprofloxacine intraveineuse. Chez les enfants, les adolescents et les femmes enceintes, il faut vérifier s'il n'est pas possible de passer à un traitement par (amino-) pénicilline lorsqu'on dispose de l'antibiogramme de la souche de Bacillus anthracis impliquée.

L'efficacité thérapeutique peut être admise après l'utilisation des posologies suivantes, en raison de la sensibilité in vitro des agents infectieux et des taux plasmatiques auxquels il faut respectivement s'attendre (voir aussi «Propriétés/Effets»).

En cas de prévention post-exposition initiée par voie intraveineuse ou de traitement après inhalation d'agents de la maladie du charbon, le traitement peut être poursuivi par voie orale en fonction du tableau clinique. La durée totale du traitement (intraveineux et oral) est de 60 jours.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Adultes

En cas d'insuffisance hépatique, l'élimination de la ciprofloxacine ne varie que légèrement, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose. En cas d'insuffisance hépatique et rénale, il faut ajuster la dose en fonction du degré de l'insuffisance rénale.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Adultes

Posologie en cas d'insuffisance rénale

Posologie en cas d'insuffisance rénale et d'hémodialyse

Clairance de la créatinine 30-60 ml/min/1.73 m²

Posologie selon le schéma ci-dessus.

Clairance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m²

Les jours de dialyse, Ciprofloxacin Fresenius i.v. doit être administré après la dialyse. Pour la dose, se référer au tableau ci-dessus pour une clairance de la créatinine <30 ml/min/1.73 m².

Posologie en cas d'insuffisance rénale et de dialyse péritonéale continue en ambulatoire

La solution pour perfusion de ciprofloxacine peut être ajoutée au dialysat (intrapéritonéal): 50 mg de ciprofloxacine/litre de dialysat 4 fois par jour (toutes les 6 heures).

Patients âgés

Les patients âgés devraient recevoir la dose la plus faible possible. En cas d'insuffisance rénale, ajuster la posologie en conséquence (cf. au-dessus «Instructions posologiques particulières»).

Mode d'administration

Dans les cas graves ou si le patient n'est pas capable d'ingérer des comprimés, il est recommandé d'initier le traitement par la ciprofloxacine administrée par voie intraveineuse, jusqu'à ce que la prise orale (préparation de ciprofloxacine d'un autre fabricant) soit possible. Cf. rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

En cas d'hypersensibilité à la ciprofloxacine, à un autre principe actif du type des quinolones ou à un excipient de la composition.

En attendant des données supplémentaires, la ciprofloxacine ne doit pas être administrée aux femmes enceintes ou celles qui allaitent. En ce qui concerne l'utilisation en cas de charbon, voir les rubriques «Indications/Possibilités d'emploi» et «Grossesse/Allaitement».

Les enfants et les adolescents ne doivent pas être traités par la ciprofloxacine avant la fin de la période de croissance, du fait que d'après des résultats d'expérimentation animale, des lésions du cartilage articulaire ne peuvent être exclues dans l'organisme non encore adulte. Pour la mucoviscidose, le charbon, les infections urinaires compliquées, ainsi que la pyélonéphrite à E. coli, voir la rubrique «Mises en garde et précautions».

L'association de ciprofloxacine et de tizanidine est contre-indiquée, car la ciprofloxacine peut augmenter le taux sérique de tizanidine à tel point que des effets indésirables cliniquement pertinents de la tizanidine (hypotension, somnolence, obnulation, nausées, vomissements, troubles de la fonction hépatique, myosis, dépression respiratoire, coma, agitation) peuvent survenir.

L'association de ciprofloxacine et d'agomélatine est contre-indiquée, étant donné que la ciprofloxacine augmente fortement le taux sérique d'agomélatine et que ceci pourrait entraîner des effets indésirables cliniquement pertinents (voir chapitre «Interactions»).

Mises en garde et précautions

L'utilisation de la ciprofloxacine doit être évitée chez les patients chez lesquels des effets indésirables graves sont survenus lors de l'utilisation de médicaments à base de quinolone ou de fluoroquinolone (voir rubrique «Effets indésirables»). Le traitement de ces patients par la ciprofloxacine doit être instauré uniquement si aucune autre possibilité de traitement n'est disponible et si une évaluation soigneuse du rapport risque/bénéfice a été effectuée (voir rubrique «Contre-indications»).

Les fluoroquinolones, y compris ciprofloxacine, peuvent provoquer des effets indésirables graves potentiellement irréversibles touchant différents systèmes d'organes, qui sont susceptibles de se manifester simultanément chez le même patient. Ces effets indésirables comprennent tendinites et ruptures tendineuses, arthralgies et effets sur le système nerveux central et périphérique. Ces effets indésirables peuvent survenir quelques heures voire quelques semaines après la prise de ciprofloxacine et peuvent affecter des patients de toute classe d'âge de même que des patients sans facteurs de risque préexistants.

Dès l'apparition des premiers signes ou symptômes d'un effet indésirable grave, la prise de Ciprofloxacin Fresenius i.v. doit être arrêtée immédiatement. Il convient d'éviter l'utilisation de Ciprofloxacin Fresenius i.v. chez les patients ayant déjà eu des effets indésirables graves lors de traitements par les fluoroquinolones.

Anévrisme de l'aorte et dissection aortique

Un risque accru d'anévrisme de l'aorte et de dissection aortique après l'utilisation de fluoroquinolones a été rapporté dans le cadre d'études épidémiologiques, notamment chez les personnes âgées. C'est pourquoi les fluoroquinolones ne doivent être utilisées qu'après avoir évalué minutieusement le rapport bénéfice-risque et envisagé d'autres options thérapeutiques chez les patients présentant des antécédents familiaux d'anévrisme ou un diagnostic d'anévrisme de l'aorte et/ou de dissection aortique ou d'autres facteurs de risque ou des facteurs de prédisposition à un anévrisme de l'aorte ou une dissection aortique (p.ex. syndrome de Marfan, syndrome d'Ehlers-Danlos vasculaire, artérite de Takayasu, artérite giganto-cellulaire, maladie de Behçet, hypertension, athérosclérose connue). En cas de douleurs abdominales, thoraciques ou dorsales soudaines, il est recommandé aux patients de se rendre immédiatement aux urgences.

Cardiopathies

Chez certains patients, la ciprofloxacine provoque un allongement de l'intervalle QT sur l'ECG (voir également la rubrique «Effets indésirables»). Les femmes présentant un taux initial d'allongement de l'intervalle QTc tendanciellement plus long que les hommes, elles sont probablement plus sensibles à des médicaments qui prolongent l'intervalle QTc. De même, les patients âgés peuvent être plus sensibles aux effets médicamenteux sur l'intervalle QT. Chez les patients traités par des médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT (p.ex. anti-arythmiques de la classe IA ou de la classe III, antidépresseurs tricycliques, macrolides ou antipsychotiques), la prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine. L'administration concomitante de ciprofloxacine impose également la prudence chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QT (p.ex. en cas de syndrome QT congénital, de déséquilibre électrolytique non corrigé tel qu'une hypokaliémie ou une hypomagnésiémie et en cas de cardiopathies telles que l'insuffisance cardiaque, l'infarctus du myocarde ou la bradycardie).

Infections graves et infections mixtes provoquées par des agents à Gram positif et des agents anaérobies

La monothérapie par la ciprofloxacine ne convient pas au traitement d'infections graves et d'infections pouvant être dues à des agents à Gram positif ou des agents anaérobies. Dans ces cas, la ciprofloxacine doit être associée à d'autres substances antibactériennes appropriées.

Infections à streptocoques (y compris à Streptococcus pneumoniae)

En raison de son efficacité insuffisante, la ciprofloxacine n'est pas recommandée pour le traitement des infections à streptocoques.

Infections génitales

Les infections génitales peuvent être provoquées par Neisseria gonorrhoeae résistant aux fluoroquinolones. Si ces infections sont provoquées par Neisseria gonorrhoeae ou si une telle infection est suspectée, il est particulièrement important de se procurer des informations relatives à la prévalence locale des résistances à la ciprofloxacine et de les confirmer par des antibiogrammes microbiologiques.

Enfants et adolescents

Un traitement chez les enfants et les adolescents ne devrait être initié qu'après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque. Il faut tenir compte en particulier des effets indésirables potentiels sur les articulations et/ou le tissu avoisinant. Comme cela est connu pour d'autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions au niveau des articulations porteuses chez les jeunes animaux (voir «Effets indésirables»). L'examen des données de sécurité des patients adolescents souffrant de fibrose kystique (mucoviscidose) ou d'infections urinaires compliquées, n'a fait ressortir aucun argument en faveur de lésions articulaires/cartilagineuses définitives.

L'état actuel des connaissances chez l'enfant et l'adolescent vient à l'appui de l'utilisation de la ciprofloxacine pour le traitement de poussées infectieuses aiguës à P. aeruginosa sur fond de mucoviscidose, de charbon, d'infections urinaires compliquées et de pyélonéphrite provoquée par E. coli (voir rubriques «Indications/Possibilités d'emploi» et «Posologie/Mode d'emploi»). La ciprofloxacine n'est pas recommandée dans d'autres indications.

Tube digestif

Des cas de colite et de colite pseudomembraneuse associées aux antibiotiques ont été rapportés en relation avec la ciprofloxacine (voir chapitre «Effets indésirables»). Ces infections peuvent avoir un degré de sévérité léger à potentiellement mortel. Par conséquent, il est important de considérer ce diagnostic chez les patients chez lesquels une diarrhée survient pendant ou après l'administration de Ciprofloxacin Fresenius i.v.. Dans ce cas, l'arrêt du traitement par Ciprofloxacin Fresenius i.v. et l'instauration de mesures supportives ainsi que l'utilisation d'un traitement spécifique contre Clostridium difficile doivent être envisagés. Dans cette situation, les médicaments antipéristaltiques sont à éviter.

Système hépatobiliaire

Des cas de nécrose hépatocellulaire et de défaillance hépatique potentiellement mortelle ont été décrits en rapport avec la ciprofloxacine (voir rubrique «Effets indésirables»). En cas d'apparition de signes et symptômes d'une hépatopathie tels qu'anorexie, ictère, coloration foncée de l'urine, prurit ou abdomen sensible à la douleur, il faut interrompre le traitement par la ciprofloxacine. Lors de troubles de la fonction hépatique, il faut contrôler celle-ci. En particulier chez les patients présentant des antécédents de troubles hépatiques, une augmentation transitoire des taux de transaminases, des taux sanguins de phosphatase alcaline et un ictère cholestatique peuvent survenir.

Hypersensibilité

De rares cas de réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes (p.ex. œdème facial, vasculaire et laryngé; dépression respiratoire allant jusqu'au choc menaçant le pronostic vital), parfois dès la première administration, ont été rapportés. Dans ces cas, il faut arrêter immédiatement la ciprofloxacine et instaurer un traitement médical (p.ex. thérapie du choc).

Photosensibilité

La ciprofloxacine peut déclencher des réactions de photosensibilité ou phototoxiques dans de rares cas. Les patients doivent éviter de s'exposer trop longtemps aux rayons du soleil alors qu'ils sont sous traitement de ciprofloxacine. Si cela s'avère impossible, ils doivent appliquer une crème antisolaire avec un indice de protection élevé et porter des vêtements cachant les bras et les jambes.

Système nerveux central

Chez les patients traités par fluoroquinolones, y compris ciprofloxacine, un risque accru d'effets indésirables sur le système nerveux central pouvant se manifester dès la première administration ont été observés tels que crises convulsives, pression intracrânienne accrue (y compris pseudo-tumeur cérébrale), tremor, psychose toxique. Les fluoroquinolones telles que la ciprofloxacine peuvent déclencher des crises convulsives ou abaisser le seuil convulsif. Lors de l'apparition de crises convulsives, le traitement par ciprofloxacine doit être interrompu. Chez les patients épileptiques ou porteurs d'autres lésions du système nerveux central (p.ex. abaissement du seuil convulsif, antécédents de crises épileptiques, diminution de la circulation cérébrale, modifications de la structure cérébrale ou accident vasculaire cérébral), la ciprofloxacine n'est à utiliser qu'après une soig­neuse évaluation des risques et du bénéfice attendu, car ces patients encourent des risques par d'éventuels effets secondaires au niveau du système nerveux central. Des cas d'état de mal épileptique ont été rapportés (cf. rubrique «Effets indésirables».

Des réactions psychiatriques (nervosité, agitation, insomnie, états anxieux, cauchemars, pensées paranoïdes, confusion, tremor, hallucinations et dépression) sont également possibles dès la première prise de fluoroquinolones, comme p.ex. la ciprofloxacine.

Dans de très rares cas, une dépression ou des réactions psychotiques se sont aggravées et ont conduit à des idées suicidaires ou un comportement autodestructeur comme des tentatives de suicide (cf. rubrique «Effets indésirables»). Lors de l'apparition de telles réactions, il faut interrompre le traitement par Ciprofloxacin Fresenius i.v. et instaurer des mesures adéquates. La prudence est de rigueur lors de la prescription de Ciprofloxacin Fresenius i.v. à des patients psychotiques ou à des patients ayant des antécédents de maladies psychiatriques.

Neuropathie périphérique

Chez les patients traités par des fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, des cas de polyneuropathies sensorielles ou sensori-motrices ont été rapportés, ils peuvent être associés à une paresthésie, hypoesthésie, dysesthésie ou une sensation de faiblesse. De telles neuropathies peuvent se manifester rapidement. Les patients sous ciprofloxacine doivent être avertis d'interrompre le traitement et de consulter leur médecin lors de l'apparition de symptômes neuropathiques tels que douleurs, sensation de brûlure, fourmillement, engourdissement ou sensation de faiblesse. Le risque éventuel de survenue d'une lésion irréversible des nerfs peut ainsi être réduit.

Système musculo-squelettique

La ciprofloxacine doit être utilisée avec prudence chez les patients atteints de myasthénie grave, car les symptômes peuvent s'aggraver (voir rubrique «Effets indésirables»).

Des tendinites et des ruptures tendineuses bilatérales, en particulier touchant le tendon d'Achille, peuvent survenir avec les fluoroquinolones, y compris la ciprofloxacine, dès les premières 48 heures qui suivent le début du traitement, mais aussi éventuellement plusieurs mois après l'arrêt du traitement. Le risque de tendinite ou de rupture tendineuse est majoré chez les patients de plus de 60 ans, chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale, chez les patients ayant subi une greffe d'organes solides, en cas d'administration concomitante de corticostéroïdes et en cas d'activité physique astreignante. L'utilisation concomitante de corticostéroïdes doit donc être évitée. La dose journalière doit être ajustée chez les patients âgés en fonction de la clairance de la créatinine (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Ces patients doivent donc être étroitement surveillés après la prescription de la ciprofloxacine.

En cas de suspicion de tendinite, le traitement par Ciprofloxacin Fresenius i.v. doit être immédiatement interrompu et un traitement approprié du ou des tendon(s) affecté(s) doit être instauré (p.ex. immobilisation).

En cas de signes de tendinopathie, les corticostéroïdes ne doivent pas être utilisés.

En règle générale, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée chez les patients avec des antécédents d'affections/de lésions tendineuses associées à une thérapie par des quinolones. Toutefois, après l'identification microbiologique de l'agent pathogène et une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, la ciprofloxacine peut, dans de très rares cas, être prescrite à ces patients pour le traitement de certaines infections graves, notamment après l'échec de la thérapie standard ou en présence d'une résistance bactérienne qui, du point de vue microbiologique, justifient l'administration de ciprofloxacine.

Cytochrome P450

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des enzymes 1A2 du cytochrome P450. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments, qui sont métabolisés par les mêmes enzymes (p.ex. théophylline, méthylxanthine, caféine, duloxétine, clozapine, ropinirol, olanzapine, tizanidine ou agomélatine) (voir chapitre «Contre-indications»). Des concentrations plasmatiques majorées et des effets secondaires spécifiques au médicament peuvent se développer par l'inhibition de la clairance de ces médicaments (voir rubriques «Contre-indications» et «Interactions»).

Réactions au site d'injection

L'administration intraveineuse doit se faire en perfusion lente sur une durée de 60 minutes. Des réactions locales ont été observées après injection intraveineuse de ciprofloxacine. Ces réactions sont plus courantes si la durée de perfusion est inférieure ou égale à 30 minutes, ou si de petites veines du dos de la main sont utilisées. Elles peuvent se manifester sous forme de réactions cutanées locales, qui s'atténuent rapidement après la fin de la perfusion. Une nouvelle application intraveineuse n'est contre-indiquée que si les réactions réapparaissent ou se détériorent.

Autres mises en garde et précautions

Un emploi au long cours et à répétition peut entraîner des surinfections par des bactéries ou levures résistantes.

Attention à une résistance croisée entre la ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones.

Du fait que la ciprofloxacine est éliminée essentiellement par les urines, et moins par le système hépatobiliaire, prudence chez les patients atteints d'insuffisance rénale. Une cristallurie a été signalée dans de rares cas, raison pour laquelle les patients doivent être avertis de boire suffisamment.

Pour les patients pour lesquels le taux de sodium peut être critique (p.ex. en cas d'insuffisance cardiaque, d'insuffisance rénale aiguë, de syndrome néphrotique), il faut tenir compte de l'apport supplémentaire de sodium contenu dans la perfusion de Ciprofloxacin Fresenius i.v.. Ciprofloxacin Fresenius i.v. contient 15,1 mmol (347 mg) de sodium pour 100 ml de solution pour perfusion.

Les patients souffrant d'un déficit en glucose-6 phosphate-déshydrogénase ou ayant des antécédents familiaux de ce déficit, ont tendance à présenter des réactions hémolytiques lors de la prise de quinolones. Par conséquent, la prudence s'impose lors du traitement de ces patients par la ciprofloxacine.

Interactions

Interactions avec des principes actifs métabolisés par les isoenzymes 1A2 du cytochrome P450

La ciprofloxacine est un inhibiteur modéré des enzymes 1A2 du cytochrome P450. La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de médicaments, qui sont métabolisés par les mêmes enzymes, p.ex. théophylline, méthylxanthine, caféine, duloxétine, clozapine, ropinirol, olanzapine, tizanidine ou agomélatine (voir rubriques «Mises en garde et précautions» et «Contre-indications»).

Tacrolimus

Une prudence particulière s'impose chez les patients traités concomitamment par tacrolimus et ciprofloxacine, car la néphrotoxicité ou la neurotoxicité connue des deux substances risque de s'accentuer lors du traitement concomitant.

Effet de Ciprofloxacin Fresenius i.v. sur d'autres médicaments

Médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT

La prudence est de rigueur lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et de médicaments susceptibles de prolonger l'intervalle QT (anti-arythmiques de classe IA ou de classe III, antidépresseurs tricycliques, macrolides, psychotropes), car la ciprofloxacine peut avoir un effet additif sur l'allongement de l'intervalle QT.

Tizanidine

Le traitement concomitant de tizanidine et de ciprofloxacine doit être évité. L'administration concomitante de ciprofloxacine et de tizanidine a augmenté les taux sériques de la tizanidine chez des volontaires. La C_max a augmenté de 7 fois (valeurs individuelles: fourchette de 4 fois à 21 fois), l'AUC de 10 fois (valeurs individuelles: fourchette de 6 fois à 24 fois). L'augmentation des taux de tizanidine était associée à une potentialisation des effets hypotoniques et sédatifs tels que nausée, vomissements, troubles de la fonction hépatique, myosis, dépression respiratoire, coma ou agitation (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Duloxétine

Le traitement concomitant de duloxétine et d'inhibiteurs puissants de l'isoenzyme 1A2 du CYP450, p.ex. fluvoxamine, a entraîné une augmentation de la C_max et de l'AUC de la duloxétine. Bien qu'il n'existe encore aucun rapport sur de telles interactions entre la ciprofloxacine et la duloxétine, on ne peut exclure une interaction lors du traitement concomitant par la ciprofloxacine et la duloxétine.

Clozapine

L'administration concomitante de 250 mg de ciprofloxacine pendant 7 jours a augmenté les taux sériques de la clozapine et de son métabolite N-désméthylclozapine de 29% respectivement 31%. Une surveillance clinique et l'ajustement correspondant de la dose de clozapine pendant et immédiatement après le traitement par la ciprofloxacine sont recommandés.

Ropinirol

L'administration concomitante de ciprofloxacine et de ropinirol (un inhibiteur modéré de CYP450 1A2) dans le cadre d'une étude clinique, a conduit à une augmentation de la C_max et de l'AUC du ropinirol de respectivement 60% et 84%. Bien que le traitement par le ropinirol ait été généralement bien toléré, quelques rapports d'effets indésirables médicamenteux parlent en faveur d'une interaction lors de la prise concomitante de ciprofloxacine et de ropinirol. Une surveillance clinique et l'ajustement correspondant de la dose de ropinirol pendant et immédiatement après le traitement par la ciprofloxacine sont recommandés.

Lidocaïne

Chez les volontaires en bonne santé, la ciprofloxacine réduit l'élimination de lidocaïne administrée par voie IV (un autre inhibiteur modéré de CYP450 1A2) de 22%. Bien que le traitement par la lidocaïne IV ait été généralement bien toléré, une interaction avec la ciprofloxacine associée aux effets indésirables correspondants ne peut être exclue.

Sildénafil

Lors de l'administration concomitante de 500 mg de ciprofloxacine et de 50 mg de sildénafil à des volontaires sains, la C_max et l'AUC du sildénafil ont été augmentées de près de deux fois. C'est pourquoi la prudence est de rigueur lors de la prescription concomitante de sildénafil et de ciprofloxacine.

Agomélatine

Dans des études cliniques, il a été montré que la fluvoxamine (un puissant inhibiteur du CYP450 1A2), inhibe considérablement le métabolisme de l'agomélatine, ce qui entraîne une élévation de l'exposition à l'agomélatine de 60 fois. Bien qu'aucune donnée clinique relative à une interaction éventuelle avec la ciprofloxacine (un inhibiteur modéré du CYP450 1A2) ne soit disponible, il faut s'attendre à des effets semblables lors de l'administration concomitante (voir «Cytochrome P450» dans le chapitre «Mises en garde et précautions»). L'administration concomitante d'agomélatine est contre-indiquée (voir chapitre «Contre-indications»).

Zolpidem

L'administration concomitante de ciprofloxacine peut augmenter le taux de zolpidem dans le sang; l'utilisation concomitante est déconseillée.

Théophylline

La prise concomitante de ciprofloxacine et de théophylline peut induire une augmentation indésirable de la concentration sérique de théophylline (niveau toxique possible). Par ce mécanisme, des effets secondaires (dans de rares cas potentiellement mortels voire mortels) dus à la théophylline peuvent se manifester. Lorsque l'emploi concomitant des deux substances est indispensable, il est nécessaire de vérifier le taux sérique de la théophylline, et d'en réduire la posologie le cas échéant.

Autres dérivés de la xanthine

Lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et de caféine ou de pentoxifylline (oxypentifylline), une augmentation des concentrations sériques de ces dérivés a été rapportée.

Phénytoïne

L'administration concomitante de ciprofloxacine et de phénytoïne peut augmenter ou diminuer les concentrations sériques de la phénytoïne, une surveillance des taux du médicament est donc recommandée.

AINS

L'expérimentation animale a révélé que l'association de très fortes doses de quinolones (inhibiteurs de la gyrase) à certains anti-inflammatoires non-stéroïdiens (p.ex. le fenbufène, mais non l'acide acétylsalicylique) pouvait occasionner des convulsions.

Ciclosporine

Lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et de ciclosporine, une augmentation transitoire de la concentration de la créatinine sérique a été observée dans des cas isolés. Pour cette raison, des contrôles rapprochés de la créatininémie (2× par semaine) sont recommandés chez ces patients.

Antagonistes de la vitamine K

L'administration concomitante de ciprofloxacine et d'un antagoniste de la vitamine K (p.ex. warfarine, acénocoumarol, phenprocoumone ou fluindione) peut potentialiser l'effet anticoagulant. Le risque peut varier selon l'infection primaire, l'âge et l'état général du patient, par conséquent l'effet de la ciprofloxacine sur l'INR augmenté (International Normalized Ratio) peut être difficile à évaluer. L'INR doit être contrôlé fréquemment pendant et immédiatement après l'administration concomitante de ciprofloxacine et d'un antagoniste de la vitamine K.

Antidiabétiques oraux

Dans des cas isolés d'hypoglycémie ont été observés lors de l'administration concomitante de ciprofloxacine et d'antidiabétiques oraux (essentiellement sulfonylurées p.ex. glibenclamide et glimépiride), probablement en raison d'une potentialisation de l'effet des antidiabétiques.

Méthotrexate

En cas d'administration concomitante de ciprofloxacine et de méthotrexate, les concentrations plasmatiques de méthotrexate peuvent être augmentées par inhibition compétitive de la sécrétion tubulaire du méthotrexate. Cette augmentation pouvant entraîner un risque accru de réactions toxiques liées au méthotrexate, les patients devront être soigneusement surveillés.

Effet d'autres médicaments sur Ciprofloxacin Fresenius i.v.

Probénécide

Le probénécide a une influence sur l'excrétion rénale de la ciprofloxacine. L'administration concomitante de probénécide (1000 mg) et de ciprofloxacine (500 mg) a fait augmenter la concentration sérique de la ciprofloxacine de quelques 50%, la demi-vie d'élimination restant inchangée, ce dont il faut tenir compte chez des patients recevant concomitamment ces deux médicaments.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

L'expérimentation animale n'a mis en évidence aucune activité tératogène, mais il existe la possibilité de lésions du cartilage articulaire pendant la période de croissance. La ciprofloxacine diffuse dans le sang du cordon ombilical et le liquide amniotique.

La ciprofloxacine ne doit pas être administrée aux femmes enceintes, sauf en cas d'indication claire. Concernant l'emploi préventif après inhalation du germe du charbon, voir «Indications/Possibilités d'emploi».

Allaitement

La ciprofloxacine a été retrouvée dans le lait maternel à des concentrations semblables aux concentrations sériques maternelles. En raison du risque de lésion du cartilage en croissance, la ciprofloxacine ne doit pas être utilisée pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Sous l'effet de réactions variables d'un individu à l'autre, l'aptitude à la conduite de véhicules automobiles ou à l'utilisation de machines peut être compromise. Ceci est particulièrement le cas en association à l'alcool.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants ont été observés sous ciprofloxacine dans des études cliniques (n= 51'621) ainsi que dans le cadre de la surveillance du marché:

Les fréquences sont définies comme suit:

Fréquents (≥1/100 à <1/10)

Occasionnels (≥1/1000 à <1/100)

Rares (≥1/10'000 à <1/1000)

Très rares (<1/10'000)

Infections et infestations

Occasionnels: Surinfections fongiques.

Rares: Colite associée à des antibiotiques (une issue fatale est possible dans de très rares cas).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Occasionnel: Eosinophilie.

Rares: Leucopénie, anémie, neutropénie, leucocytose, thrombopénie, thrombocytémie.

Très rares: Anémie hémolytique, agranulocytose, pancytopénie (potentiellement mortelle), dépression médullaire (potentiellement mortelle).

Affections du système immunitaire

Occasionnels: Réactions cutanées (voir «Affections de la peau et des tissus sous-cutanés»).

Rares: Réactions allergiques, œdème allergique/œdème de Quincke.

Très rares: Réactions anaphylactiques, fièvre liée au médicament, choc anaphylactique (potentiellement mortel, parfois dès la première prise), réactions d'hypersensibilité de type maladie du sérum.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Rares: Hyperglycémie, hypoglycémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: Hyperactivité psychomotrice/excitation.

Rares: Confusion et perte du sens de l'orientation, états d'anxiété, cauchemars, dépressions (pouvant aller jusqu'à un comportement autodestructeur p.ex. idées suicidaires et suicide ou tentative de suicide), hallucinations.

Très rares: Réactions psychotiques (pouvant aller jusqu'à un comportement autodestructeur p.ex. idées suicidaires et suicide ou tentative de suicide).

Affections du système nerveux

Occasionnels: Céphalées, obnubilation, troubles du sommeil, troubles gustatifs, fatigue, insomnie.

Rares: Paresthésie, dysesthésie, hypoesthésie, tremor, convulsions (y compris état de mal épileptique), vertiges.

Très rares: Migraine, troubles de la coordination, troubles olfactifs, hyperesthésie, hypertension intracrânienne (pseudo-tumeur cérébrale).

Rapports basés sur des observations du marché: Neuropathie périphérique, polyneuropathie, anosmie (généralement réversible à l'arrêt du traitement), douleur lancinante.

Affections oculaires

Rares: Troubles visuels.

Très rares: Dyschromatopsie, diplopie.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Rares: Acouphènes, surdité.

Très rares: Problèmes de surdité.

Affections cardiaques

Rares: Tachycardie, syncopes.

Rapports basés sur des observations du marché: Allongement de l'intervalle QT, arythmies ventriculaires, torsades de pointe. Ces effets indésirables ont été observés essentiellement chez des patients présentant d'autres facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT.

Affections vasculaires

Rares: Vasodilatation, hypotension.

Très rares: Vasculite, bouffées de chaleur.

Rapports basés sur des observations du marché: Hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: Dyspnée (y compris crises d'asthme).

Très rares: Douleurs thoraciques.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: Nausées, diarrhée, troubles digestifs, inappétence.

Occasionnels: Vomissements, douleurs gastro-intestinales/du bas ventre, dyspepsie, flatulences.

Très rares: Pancréatite, colite pseudomembraneuse.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: Augmentation des transaminases, bilirubinémie.

Rares: Troubles de la fonction hépatique, ictère, hépatite (non infectieuse).

Très rares: Nécrose hépatocellulaire (pouvant évoluer jusqu'à l'insuffisance hépatique potentiellement mortelle dans des cas très rares).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: Rash, prurit, rash macropapuleux, urticaire.

Rares: Réactions de photosensibilité, formation de vésicules, hyperpigmentation.

Très rares: Pétéchies, érythème polymorphe mineur, bulles hémorragiques, érythème noueux, syndrome de Stevens-Johnson (potentiellement mortel), nécrolyse épidermique toxique (NET; potentiellement mortelle).

Rapports basés sur des observations du marché: Pustulose exanthématique aiguë généralisée (PEAG).

Affections musculosquelettique et du tissu conjonctif

Occasionnel: Arthralgie.

Rares: Myalgie, arthrite*, augmentation du tonus musculaire, contractions.

Très rares: Faiblesse musculaire, accentuation des symptômes chez les patients atteints de myasthénie grave, tendinite, rupture partielle ou totale d'un tendon (surtout du tendon d'Achille; voir «Mises en garde et précautions»), douleurs dans les jambes, mal de dos, ténosynovite.

* Cette fréquence est basée sur des données d'études recueillies chez les adultes. Chez les enfants, une arthropathie (arthralgie, arthrite) est fréquente (cf. «Mises en garde et précautions»)

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: Troubles de la fonction rénale.

Rares: Défaillance rénale, hématurie, cristallurie, néphrite interstitielle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: Réactions d'hypersensibilité au site d'injection ou de perfusion.

Occasionnels: Douleurs non spécifiques, malaise, fièvre.

Rares: Œdèmes, transpiration abondante.

Très rares: Démarche incertaine, phlébite, sensation générale de faiblesse.

Investigations

Occasionnel: Augmentation de la phosphatase alcaline.

Rares: Taux de prothrombine anormaux, augmentation des taux de lipase et d'amylase.

Rapports basés sur des observations du marché: Augmentation de l'INR (International Normalized Ratio) chez les patients traités par des antagonistes de la vitamine K.

Les effets indésirables suivants sont survenus avec une incidence plus élevée dans le sous-groupe des patients traités par voie parentérale ou sous traitement séquentiel:

Fréquents: Vomissements, augmentation transitoire des transaminases, rash.

Occasionnels: Thrombopénie, thrombocytémie, confusion et perte du sens de l'orientation, hallucinations, paresthésie, dysesthésie, convulsions, vertiges, troubles visuels, surdité, tachycardie, vasodilatation, hypotension, troubles transitoires de la fonction hépatique, ictère, troubles de la fonction rénale, œdèmes.

Rares: Pancytopénie, dépression médullaire, choc anaphylactique, réactions psychotiques, migraine, troubles olfactifs, surdité, vasculite, pancréatite, nécrose hépatocellulaire, pétéchies, rupture tendineuse.

Dans de très rares cas, des effets indésirables graves persistants (durant des mois ou des années) altérant la qualité de vie et potentiellement irréversibles ont été rapportés en lien avec l'utilisation de quinolones et de fluoroquinolones. Ces effets indésirables touchaient différents, quelquefois plusieurs, système de classes d'organes et organes sensoriels (comprenant des effets indésirables tels que tendinite, rupture tendineuse, arthralgie, douleurs dans les extrémités, trouble de la marche, neuropathies associées à une paresthésie, dépression, fatigue, diminution de la mémoire, troubles du sommeil et altération de l'acuité auditive, de l'acuité visuelle, du goût et de l'odorat), dans certains cas indépendamment de facteurs de risque préexistants (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Une toxicité rénale réversible a été observée dans quelques cas de surdosage aigu et massif.

Traitement

Mises à part les mesures d'urgence usuelles, il est recommandé de suivre la fonction rénale et le pH urinaire et, le cas échéant, une acidification afin de prévenir une cristallurie. Seul un faible pourcentage (<10%) de la ciprofloxacine peut être extrait de l'organisme par hémodia­lyse ou dialyse péritonéale. Veiller à un apport liquidien suffisant afin de prévenir une cristallurie.

Propriétés/Effets

Code ATC

J01MA02

Ciprofloxacin Fresenius i.v. (ciprofloxacine) est un antibiotique synthétique qui appartient au groupe des quinolones.

Mécanisme d'action

En tant que fluoroquinolone, la ciprofloxacine possède un effet bactéricide, qui repose sur l'inhibition de la topo-isomérase II (gyrase ADN) et la topo-isomérase IV. Les deux enzymes sont impliquées dans la réplication, la transcription, la recombinaison et la réparation de l'ADN bactérien.

La ciprofloxacine empêche la lecture sur les chromosomes des informations nécessaires au métabolisme normal de la bactérie. La capacité de reproduction de la bactérie s'en trouve rapidement diminuée.

Grâce au mode d'action particulier de la ciprofloxacine, il n'existe pas de résistance parallèle généralisée entre elle et les antibiotiques, autres que ceux du groupe des quinolones. C'est ainsi que la ciprofloxacine est aussi partiellement efficace contre des bactéries résistantes p.ex. aux aminoglycosides, aux pénicillines, aux céphalosporines, aux tétracyclines et à d'autres antibiotiques.

Résistance

Une résistance à la ciprofloxacine - comme aux autres quinolones - a été constatée pour Staphylococcus spp. Ceci vaut surtout pour les souches méthicillino-résistantes de S. aureus. Une augmentation de la résistance a également été décrite pour Pseudomonas aeruginosa. L'analyse attentive de la littérature montre que sont particulièrement menacés les patients qui doivent entretenir une antibiothérapie au long cours, comme dans la mucoviscidose ou l'ostéomyélite.

La situation doit être appréciée de la même manière chez des patients présentant un risque particulier d'infection et qui, pour des raisons prophylactiques ou thérapeutiques, ont besoin d'un traitement antibiotique intensif (p.ex. leucémiques, chez lesquels est effectuée une suppression sélective de la flore intestinale; polytraumatisés, ou patients chirurgicaux nécessitant des soins intensifs prolongés).

Mécanisme de résistance

Les résistances in vitro à la ciprofloxacine peuvent se développer par un processus de mutation par étapes de la gyrase ADN et de la topo-isomérase IV. Le degré de la résistance croisée qui en résulte entre la ciprofloxacine et d'autres fluoroquinolones est variable. Des mutations isolées n'entraînent généralement pas de résistances cliniques, tandis que des mutations multiples sont généralement associées à des résistances cliniques à l'égard de nombreux principes actifs, voire tous les principes actifs de cette classe d'antibiotiques.

Les mécanismes de résistance qui inactivent d'autres antibiotiques, tels que les barrières de perméation (souvent pour Pseudomonas aeruginosa) et des mécanismes d'efflux, peuvent influencer la sensibilité à la ciprofloxacine. Des résistances transmises par le plasmide, codant pour le gène qnr, ont été rapportées.

Les mécanismes de résistance inactivant les pénicillines, céphalosporines, aminoglycosides, macrolides et tétracyclines, ne réduisent pas forcément aussi l'efficacité antibactérienne de la ciprofloxacine. Les micro-organismes résistants à ces antibiotiques, peuvent s'avérer sensibles à la ciprofloxacine.

La concentration bactéricide (minimal bactericidal concentration, MBC) ne dépasse généralement pas la concentration inhibitrice (minimal inhibitory concentration, MIC) de plus d'un facteur 2.

Pharmacodynamique

Données de sensibilité in vitro

Des valeurs seuils permettent de distinguer les souches sensibles des souches intermédiaires et ces dernières des souches résistantes:

Les valeurs seuils de l'EUCAST [mg/l] respectivement les valeurs du test de diffusion sur disque [mm]¹ pour les CMI cliniques de la ciprofloxacine (version 3.1, www.escmid.org)

¹ 5 µg disque de ciprofloxacine

² Les valeurs seuils de Staphylococcus spp. pour la ciprofloxacine se réfèrent au traitement à doses élevées.

³ La souche sauvage de S. Pneumoniae n'est pas considérée comme sensible à la ciprofloxacine et est donc classée parmi les germes à sensibilité intermédiaire

⁴ Les souches avec une CMI supérieure à la valeur seuil S/I (S/I: sensible/intermédiaire) sont très rares ou n'ont pas été décrites à ce jour. L'identification et la détermination de la sensibilité antimicrobienne de tels isolats doivent être répétées; si les résultats se confirment, l'échantillon doit être envoyé au laboratoire de référence. Ces souches sont à considérer comme résistantes jusqu'à la preuve de l'efficacité antimicrobienne de CMI supérieures aux valeurs seuils susmentionnées. Une résistance «Low-level» aux fluoroquinolones (CMI de la ciprofloxacine de 0.125-0.5 mg/l) peut éventuellement survenir chez Haemophilus influenzae. Il n'existe aucun indice d'une signification clinique de cette résistance «low-level» en cas d'infections respiratoires à H. influenzae.

⁵ Les valeurs seuils ne sont valables que pour la prévention de maladies provoquées par des méningocoques.

⁶ Des «valeurs seuils non spécifiques à une espèce» ont été déterminées principalement sur la base de données pharmacocinétiques/pharmacodynamiques et sont indépendantes de la répartition des CMI de certaines espèces. Elles ne s'appliquent qu'à des espèces, qui n'ont pas de valeurs spécifiques à l'espèce et ne concernent pas des espèces pour lesquelles les critères d'interprétation restent à définir (anaérobies à Gram négatif).

⁷ Les valeurs seuils sont valables pour les doses parentérales de 2× 400 mg à 3× 400 mg.

Sensibilité microbiologique

La prévalence de la résistance acquise de certaines espèces peut varier dans l'espace et le temps. C'est pourquoi il est nécessaire de se procurer, en particulier pour le traitement d'infections graves, des informations locales sur les résistances. Si nécessaire, il faut demander l'avis d'un expert lorsque la prévalence locale de la résistance met en cause le bénéfice de la substance pour au moins quelques infections.

Ciprofloxacine dans le charbon

La dose recommandée pour le traitement du charbon est essentiellement basée sur des données de sensibilité in vitro et des données issues d'expérimentations sur l'animal ainsi que sur des données limitées recueillies chez l'homme. Un traitement de 60 jours avec une dose de 500 mg de ciprofloxacine administrée 2 fois par jour est considéré comme efficace pour prévenir une infection. Le médecin traitant est incité à se baser sur les recommandations nationales et/ou internationales consacrées au traitement du charbon.

Chez l'adulte et l'enfant, après administration des doses recommandées de ciprofloxacine, les taux plasmatiques moyens obtenus ont été équivalents ou supérieurs à ceux mesurés chez des singes Rhésus qui avaient inhalé des spores de charbon et avaient été traités ensuite par la ciprofloxacine. Concernant la mortalité des animaux, une différence statistiquement significative (p= 0.001) a été retrouvée entre le groupe traité par la ciprofloxacine et le groupe témoin non traité, plus décimé par la maladie.

La pharmacocinétique de la ciprofloxacine chez l'homme est étudiée en détail (voir aussi rubrique «Pharmacocinétique»).

Les données disponibles relatives à la tolérance après administration au long cours à des enfants, y compris les effets sur le tissu cartilagineux sont limitées (voir rubrique «Effets indésirables»).

Dans une étude contrôlée contre placebo, des singes Rhésus ont été exposés à une dose à inhaler moyenne de 11 DL₅₀ (environ 5,5× 10⁵, fourchette: 5-30 DL₅₀) de spores de charbon. La concentration minimale inhibitrice (CMI₉₀) pour la souche B. anthracis utilisée a été de 0,08 µg/ml. Après une dose orale de 125 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures pendant 30 jours, les pics sériques obtenus ont été compris entre 0,98 µg/ml et 1,69 µg/ml aussi bien à T_max (1 heure après la prise) qu'à l'état d'équilibre. Les taux sériques moyens 12 heures après la prise, ou concentrations minimales (trough), sont compris entre 0,12 et 0,19 µg/ml. Un traitement a été instauré 24 heures après l'exposition aux spores de charbon. La mortalité a été nettement moindre (1/9 animaux) chez les animaux ayant reçu un traitement oral pendant 30 jours par la ciprofloxacine que dans le groupe placebo (9/10 animaux). La différence a été très significative (p= 0.001). Le seul animal traité par ciprofloxacine ayant succombé est mort après la fin des 30 jours de traitement.

Efficacité clinique

Voir rubrique «Indications/Possibilités d'emploi».

Pharmacocinétique

Chez l'adulte, à l'état d'équilibre, les pics sériques mesurés se sont élevés à 2,97 µg/ml après une administration orale de 500 mg de ciprofloxacine toutes les 12 heures et à 4,56 µg/ml après une application intraveineuse de 400 mg toutes les 12 heures. Dans les deux cas, à l'état d'équilibre, les concentrations minimales (trough) ont été déterminées 12 heures après la dernière application et se sont élevées en moyenne à 0,2 µg/ml.

Chez 10 enfants âgés de 6 à 16 ans, après deux perfusions de 10 mg/kg pendant 30 minutes, espacées l'une de l'autre de 12 heures, les pics de concentrations sériques se sont élevés à 8,3 µg/ml et les concentrations minimales (trough) ont varié entre 0,09 et 0,26 µg/ml. Les enfants ont ensuite pris la ciprofloxacine à une dose de 15 mg/kg. Après la première prise orale, des pics moyens de 3,6 µg/ml ont été mesurés. On ne dispose que de données limitées sur la sécurité à long terme après l'administration de ciprofloxacine, notamment en ce qui concerne les effets sur le tissu cartilagineux et/ou le tissu avoisinant, voir également rubrique «Mises en garde et précautions».

Absorption

Les pics de concentration sérique ont été atteints à la fin de la perfusion (1.8 mg/l après perfusion de 100 mg sur 30 min; 3.4 mg/l après perfusion de 200 mg sur 30 min; 3.9 mg/l après perfusion de 400 mg sur 60 min.). La pharmacocinétique s'est révélée être linéaire.

Distribution

Les concentrations de ciprofloxacine réalisées aux lieux d'infection, c.-à-d. dans les liquides et les tissus de l'organisme, sont plusieurs fois supérieures à celles existant dans le sérum. Le volume de distribution de la ciprofloxacine est de 2-3 l/kg à l'état d'équilibre. Comme la liaison aux protéines de la ciprofloxacine est faible (20-30%), et que la substance se trouve dans le plasma sous forme non ionisée essentiellement, pratiquement la totalité de la dose administrée peut diffuser librement dans l'espace extravasculaire. C'est comme cela que les concentrations dans certaines sérosités ou certains tissus peuvent être nettement supérieures aux concentrations sériques correspondantes.

Seules des concentrations minimes de ciprofloxacine se retrouvent dans le liquide céphalo-rachidien, le pic de concentration y étant de 6 - 10% du pic sérique.

Après administration IV ou orale, les concentrations de ciprofloxacine dans la bile sont plusieurs fois supérieures à ses concentrations sériques. Même dans le tissu et le liquide prostatiques, la concentration de ciprofloxacine après administration orale est supérieure à la concentration sérique.

Métabolisme

Trois des quatre métabolites de la ciprofloxacine montrent une activité antibactérienne comparable ou inférieure à celle de l'acide nalidixique. Le métabolite quantitativement le plus faible (formylciprofloxacine) est en même temps le plus actif, et son activité correspond dans une large mesure à celle de la norfloxacine.

Élimination

La demi-vie sérique moyenne est d'env. 4 heures. La fraction d'élimination rénale après une dose orale unique est de l'ordre de 56%. Après une perfusion intraveineuse, 71% de la dose administrée sont éliminés avec l'urine et 17.8% avec les fèces. L'excrétion non rénale de la ciprofloxacine se fait principalement par sécrétion transintestinale active et par métabolisation. Environ 10 à 20% d'une dose unique (orale ou parentérale) sont éliminés sous forme de métabolites. Les quantités retrouvées de chaque métabolite sont détaillées ci-dessous:

Un quatrième produit de dégradation (formylciprofloxacine) a été retrouvé à moins de 0.1% dans seulement quelques échantillons.

Plus de 90% de l'élimination rénale s'effectue dans les premières 24 heures. Une comparaison des paramètres pharmacocinétiques d'une administration intraveineuse sur deux et trois mois n'a fait ressortir aucun indice en faveur d'une accumulation de la ciprofloxacine, ni de ses métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Compte tenu du faible taux de métabolisation de la ciprofloxacine, une cumulation est improbable chez les patients insuffisants hépatiques.

Troubles de la fonction rénale

• Adultes: En cas d'insuffisance rénale (à partir d'une clairance de la créatinine <20 ml/min), la dose doit être divisée par deux ou l'intervalle posologique multiplié par deux.
• Enfants: Les patients pédiatriques présentant une insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine de moins de 50 ml/min ont été exclus de l'étude menée avec des enfants souffrant d'une infection urinaire compliquée et d'une pyélonéphrite. Il n'existe aucune donnée relative à un ajustement posologique chez les enfants présentant une insuffisance rénale modérée à sévère.

Patients âgés

Chez les malades âgés, la demi-vie d'élimination peut être prolongée: il convient donc de vérifier chez eux la clairance de la créatinine.

Enfants et adolescents

Les données relatives à la pharmacocinétique chez les patients pédiatriques sont limitées. Dans une étude menée avec des enfants atteints de mucoviscidose (âgés de plus d'un an), la C_max et l'AUC se sont avérées indépendantes de l'âge. La clairance était plus élevée que chez les adultes (sans mucoviscidose) et la dose utilisée dans l'étude était nettement plus élevée (calculée sur la base de mg/kg) que celle administrée aux adultes. Lors de doses répétées (10 mg/kg 3 fois par jour), aucune augmentation significative des paramètres C_max et AUC n'a été constatée. Au terme d'une perfusion intraveineuse de 10 mg/kg sur 1 heure chez 10 enfants âgés de moins d'un an présentant une septicémie grave, la C_max était de 6,1 mg/l (fourchette 4,6–8,3 mg/l) par rapport à une C_max de 7,2 mg/l chez les enfants de 1–5 ans (fourchette 4,7–11,8 mg/l). Dans les différents groupes d'âge, les AUC étaient de 17,4 mg*h/l (fourchette 11,8–32,0 mg*h/l) et de 16,5 mg*h/l (fourchette 11,0–23,8 mg*h/l). Ces taux se situent dans la fourchette déterminée chez les adultes traités par des doses thérapeutiques correspondantes. Sur la base des analyses pharmacocinétiques de la population de patients pédiatriques présentant diverses infections, une demi-vie d'env. 4–5 heures a été calculée, et la biodisponibilité de la suspension administrée par voie orale est d'env. 50 à 80%.

Données précliniques

Toxicité aiguë

La toxicité aiguë de la ciprofloxacine peut être considérée comme très faible. Après une perfusion intraveineuse, la DL₅₀ était de 125–290 mg/kg en fonction de l'espèce animale, après administration orale de 2500–5000 mg/kg.

Toxicité chronique (études sur 6 mois)

Voie orale:

Les rats ou les singes ont toléré des doses allant jusqu'à 500 mg/kg ou 30 mg/kg sans présenter de lésion. Chez quelques singes du groupe de dosage maximal (90 mg/kg), on a observé des altérations des tubules rénaux distaux.

Voie parentérale:

Dans le groupe de dosage maximal (20 mg/kg), les singes ont présenté une légère augmentation du taux d'urée et de créatinine ainsi que des altérations des tubules rénaux distaux.

Mutagénicité

Les résultats des études de mutagénicité in vitro et in vivo n'ont fourni aucun signe d'un effet mutagène de la ciprofloxacine. Ce résultat concorde avec les résultats négatifs des études de carcinogénicité menées sur des rats et des souris.

Carcinogénicité

Dans des études de carcinogénicité sur des souris (21 mois) et des rats (24 mois) menées avec des doses allant jusqu'à 1000 mg/kg de poids corporel par jour pour les souris et à 125 mg/kg de poids corporel par jour pour les rats (augmentation après la 22^e semaine à 250 mg/kg de poids corporel par jour), aucun indice d'un effet carcinogène n'a été constaté dans les groupes traités.

Toxicité sur la reproduction

La fertilité, le développement intra-utérin et le développement postnatal des jeunes animaux (rats), ainsi que la fertilité de la génération F1 n'ont pas été affectés par la ciprofloxacine. Aucun indice en faveur d'effets embryotoxiques ou tératogènes induits par la ciprofloxacine n'a été constaté. Le développement périnatal et postnatal des animaux n'a été influencé d'aucune manière. À la fin de la phase de développement, les jeunes animaux ne présentaient aucune lésion (examen histologique) au niveau des articulations.

Autres données (toxicité locale, phototoxicité, immunotoxicité)

Études spéciales de tolérance: études portant sur la tolérance articulaire

Comme cela est connu pour d'autres inhibiteurs de la gyrase, la ciprofloxacine provoque des lésions au niveau des articulations porteuses chez les jeunes animaux. L'intensité des lésions cartilagineuses dépend de l'âge, de l'espèce et de la dose, et un ménagement des articulations réduit sensiblement les lésions cartilagineuses. Les études menées avec des animaux adultes (rat, chien) n'ont fourni aucun indice en faveur de lésions cartilagineuses.

Dans une étude menée sur de jeunes chiens Beagle, un traitement de deux semaines par la ciprofloxacine administrée à des doses 1.3 à 3.5 fois supérieures à la dose thérapeutique, a provoqué des lésions articulaires significatives, qui ont été constatées encore au bout de 5 mois.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ciprofloxacin Fresenius i.v. ne peut être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés sous «Compatibilités». Tant que la compatibilité n'a pas été démontrée, la solution doit toujours être perfusée séparément. Les signes optiques d'une incompatibilité sont p.ex. une précipitation, une floculation, une coloration. Il y a incompatibilité avec tous les solutions pour perfusion et tous les médicaments physiquement ou chimiquement instables au pH de la solution (p.ex. les pénicillines, l'héparine), particulièrement en cas d'association avec des solutions à pH alcalin (pH de la solution pour perfusion de Ciprofloxacin Fresenius i.v: 4,0 - 4,9).

Influence sur les méthodes de diagnostic

L'activité in vitro de la ciprofloxacine contre Mycobacterium tuberculosis peut entraîner des résultats bactériologiques faussement négatifs dans des échantillons de patients sous traitement par la ciprofloxacine.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Pour des raisons de microbiologie et d'hygiène, ces solutés pour perfusion devraient être utilisés aussi rapidement que possible après leur préparation.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C, hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au réfrigérateur, ne pas congeler (formation possible d'un précipité).

Conserver les poches dans le sachet en aluminium jusqu'à leur utilisation (sensibles à la lumière). Conserver les flacons dans le carton jusqu'à leur utilisation (sensibles à la lumière).

En raison du risque de contamination microbienne, la solution doit être immédiatement utilisée après ouverture ou dilution.

Remarques concernant la manipulation

L'administration intraveineuse de ciprofloxacine se fait sur une durée de 60 minutes. Tant que la compatibilité avec d'autres solutions pour perfusion ou d'autres médicaments n'a pas été démontrée, la solution doit toujours être perfusée séparément. La perfusion lente dans une grosse veine réduit à un minimum l'inconfort du patient et diminue le risque d'irritation veineuse.

Compatibilités

Ciprofloxacin Fresenius i.v. est compatible avec le NaCl à 0,9%, la solution de Ringer, le lactate de Ringer, le glucose à 5% et à 10% ainsi qu'avec les solutions mixtes de glucose à 5% avec du NaCl à 0,225% et de glucose à 5% avec du NaCl à 0,45%, pour une concentration de ciprofloxacine de 0,4 - 1 mg/ml. La compatibilité de ces solutions a été contrôlée pour des plages de rapport de mélange de 1:1 et 1:4, ce qui correspond à une concentration de ciprofloxacine de 0,4 à 1 mg/ml. Tant que la compatibilité n'a pas été démontrée, la solution pour perfusion doit par principe être administrée séparément.

Ne pas préparer de mélanges dans des flacons en verre.

Après le traitement intraveineux, il est possible de poursuivre avec une administration orale.

Numéro d’autorisation

57929 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Fresenius Kabi (Schweiz) AG, 6010 Kriens.

Mise à jour de l’information

Mars 2020.