Etopophos Trockensubstanz 1136mg Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoff:  Etoposidi phosphas

Hilfsstoffe:  Natrii citras, Dextranum-40

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat zur Infusion: Stechampullen zu 113,6 mg bzw. 1136 mg Etoposidphosphat (entspr. 100 mg bzw. 1000 mg Etoposid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

In Kombination mit anderen Zytostatika oder als Monotherapie bei akuter myeloischer Leukämie, Morbus Hodgkin, Nicht-Hodgkin-Lymphomen in fortgeschrittenen Stadien, kleinzelligem Lungenkarzinom, Keimzelltumoren; in Reserveschemata bei einer Reihe anderer Malignome wie Chorionkarzinom, nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom.

Dosierung/Anwendung

Etopophos soll nur unter der Kontrolle eines erfahrenen Onkologen/ Hämatologen verwendet werden.

Etopophos wird nach Rekonstitution und eventueller Verdünnung als intravenöse Infusion über 5 Minuten bis 3,5 Stunden verabreicht. Etopophos soll nicht als intravenöse Injektion im Bolus verabreicht werden. Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung siehe „Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung“.

Die Dosis hängt von der Indikation, dem Therapieschema und der individuellen Pharmakokinetik ab. Eine vorgängige Bestrahlung oder Chemotherapie mit myelosuppressiver Wirkung sollte berücksichtigt werden. Bei einer Kombinationsbehandlung muss die Dosis im Allgemeinen reduziert werden. Details sind der Spezialliteratur zu entnehmen.

In der Monotherapie beträgt die Dosis im Allgemeinen 56,8-113,6 mg/m² Etoposidphosphat (entsprechend 50-100 mg/m² Etoposid) an den Tagen 1-5 oder 113,6 mg/m² Etoposidphosphat (entsprechend 100 mg/m² Etoposid) an den Tagen 1, 3 und 5 eines Therapie-Zyklus von 3-4 Wochen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion:

Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion liegen nur wenige Erfahrungen vor. Bei mässiggradiger Niereninsuffizienz (Creatinin-Clearance 15-50 ml/min) ist die Dosis zu reduzieren, je nach Allgemeinzustand auf 50-75% der üblichen Dosis.

Bei Patienten mit einer Creatinin-Clearance von <15 ml/Min. gibt es keine Erfahrungen. Es können daher keine Dosierungsempfehlungen gemacht werden.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion:

Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Pädiatrie:

Die therapeutische Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen ist nicht durch kontrollierte klinische Studien belegt. Etopophos sollte bei Kindern und Jugendlichen nur im Rahmen von klinischen Studien verabreicht werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Etoposid, Etoposidphosphat, anderen Podophyllotoxinderivaten oder einem der Hilfsstoffe; Schwangerschaft und Stillzeit (siehe „Schwangerschaft/Stillzeit“).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Knochenmarksuppression ist die häufigste unter Etopophos beobachtete Nebenwirkung. Diese ist dosislimitierend. Der Nadir wird im Allgemeinen zwischen Tag 7 und 16 erreicht. Das Blutbild normalisiert sich meist innerhalb von drei Wochen.

Vor Therapiebeginn sowie vor und während jedem Behandlungszyklus ist ein grosses Blutbild zu erstellen. Im Falle einer Thrombozytopenie <50'000/mm³ oder einer Neutropenie <500/mm³ ist die Behandlung zu unterbrechen, bis sich die hämatologischen Werte normalisiert haben. Im nächsten Zyklus ist eine Dosisreduktion in Erwägung zu ziehen. Eine Beeinträchtigung des Knochenmarks durch vorangegangene Strahlen- oder Chemotherapie ist zu berücksichtigen.

Überempfindlichkeitsreaktionen, gekennzeichnet durch Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Dyspnoe, Flush, Krampfanfälle oder Hypotonie, können während oder nach der intravenösen Infusion auftreten und sind bereits bei der ersten Verabreichung möglich. In solchen Fällen ist die Etopophos-Infusion einzustellen und mit der sofortigen Verabreichung von Adrenergika oder, je nach Fall, Kortikosteroiden, Antihistaminika oder Blutexpandern zu beginnen.

In experimentellen Anwendungen wurden, insbesondere bei Kindern, nach Verabreichung supratherapeutischer Dosierungen von Etoposidphosphat im Zusammenhang mit einer Strahlenbehandlung Fälle von akutem Nierenversagen berichtet, die in einzelnen Fallberichten über 50% der exponierten Patienten betrafen. Obwohl die Nierenfunktionsstörungen reversibel zu sein schienen, ist eine erhöhte Mortalität nicht auszuschliessen. Es besteht ein möglicher Zusammenhang mit dem in der verwendeten Darreichungsform enthaltenen Hilfsstoff Dextran 40.

Während der Anwendung von Etopophos können Reaktionen an der Injektionsstelle auftreten. Da die Möglichkeit einer Paravasation besteht, wird während der Arzneimittelverabreichung empfohlen, die Infusionsstelle auf mögliche Infiltration genau zu überwachen. Bei Auftreten eines Paravasates ist die Infusion sofort zu stoppen. Eine spezifische Behandlung bei Paravasation ist zum jetzigen Zeitpunkt nicht bekannt.

Für Patienten mit niedrigem Serumalbumin besteht ein erhöhtes Risiko für eine Etoposid-bedingte Toxizität.

Unter der Behandlung mit Etoposidphosphat wurden nicht selten Sekundärmalignome beobachtet.

Die gleichzeitige Anwendung von Etopophos mit einem Lebendvirusvakzin kann die Replikation des Impfvirus beschleunigen und/oder die unerwünschten Wirkungen des Impfvirus verstärken, da die normalen Abwehrmechanismen durch Etopophos unterdrückt werden können. Die Impfung eines mit Etopophos behandelten Patienten mit einem Lebendvakzin kann zu schweren Infektionen führen. Die Antikörperreaktion des Patienten auf Vakzine kann verringert sein. Die Anwendung von Lebendvakzinen ist zu vermeiden und der Rat eines entsprechenden Spezialisten ist einzuholen (siehe „Interaktionen“).

Interaktionen

Die Kombination mit anderen Zytostatika erhöht die Myelotoxizität von Etoposidphosphat.

Eine vorangegangene Therapie mit Cisplatin kann zu einer reduzierten Clearance von Etoposid führen.

Arzneimittel mit starker Plasmaproteinbindung wie Phenylbutazon, Natriumsalicylat oder Acetylsalicylsäure können Etoposid aus der Proteinbindung verdrängen.

Eine gleichzeitige Therapie mit Phenytoin oder Carbamazepin ist mit einer verstärkten Clearance und reduzierter Wirksamkeit von Etoposid verbunden, und eine Therapie mit anderen Antiepileptika kann ebenfalls mit einer verstärkten Clearance und reduzierter Wirksamkeit von Etoposid verbunden sein.

Die gleichzeitige Verabreichung von Antiepileptika und Etopophos kann aufgrund von pharmakokinetischen Wechselwirkungen zu einer verringerten Anfallskontrolle führen.

Eine gleichzeitige Therapie mit Warfarin (in der Schweiz nicht zugelassen) kann zu einer erhöhten International Normalized Ratio (INR) führen. Eine genaue Überwachung der INR wird empfohlen.

In präklinischen Versuchen wurde über eine Kreuzresistenz zwischen Anthrazyklinen und Etoposid berichtet.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lebendvakzinen besteht ein erhöhtes Risiko einer tödlichen systemischen Impferkrankung. Lebendvakzine werden bei immunsupprimierten Patienten nicht empfohlen (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen“).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Etopophos kann den Fötus schädigen (siehe „Präklinische Daten“). Klinische Erfahrungen liegen nicht vor. Die Verabreichung von Etopophos während der Schwangerschaft ist kontraindiziert.

Patienten beiderlei Geschlechts sollten während der gesamten Behandlung sowie den folgenden 6 Monaten ein zuverlässiges Kontrazeptivum anwenden.

Eine genetische Beratung wird empfohlen, wenn sich die Patienten nach dem Ende der Behandlung Kinder wünschen. Da Etoposid die männliche Fruchtbarkeit verringern kann, kann vor Behandlungsbeginn die Spermakonservierung für eine spätere Vaterschaft in Erwägung gezogen werden.

Stillzeit

Vor der Behandlung mit Etopophos soll abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Nausea und Blutdruckabfall kann Etopophos die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Die häufigste und schwerwiegendste Nebenwirkung von Etopophos ist die dosislimitierende Knochenmarkstoxizität.

Die aufgeführte Häufigkeit ist gemäss folgenden Kriterien definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100 bis <1/10), «gelegentlich» (≥1/1000 bis <1/100), «selten» (≥1/10'000 bis <1000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Gutartige, bösartige und nicht spezifizierte Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: akute Leukämie und andere Sekundärmalignome

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Leukopenie (91%), Neutropenie (88%, Grad 4: 37%), Thrombozytopenie (23%), Anämie (72%, <80 g/l: 19%)

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Überempfindlichkeitsreaktionen mit Schüttelfrost, Fieber, Tachykardie, Bronchospasmus, Apnoe, Dyspnoe, Flush, Krampfanfällen oder Blutdruckabfall.

Bei Kindern trat eine solche Überempfindlichkeitsreaktion häufiger auf.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufigkeit nicht bekannt: Tumorlyse-Syndrom (gelegentlich tödlich)

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: periphere Neuropathie

Selten: Somnolenz, Müdigkeit, Krampfanfälle

Augenerkrankungen

Selten: vorübergehende kortikale Blindheit, Optikusneuritis

Herzerkrankungen

Häufig: Myokardinfarkt und Arrhythmien

Gefässerkrankungen

Häufig: Blutdruckabfall, Phlebitis

Selten: Hypertonie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Selten: interstitielle Pneumonie/pulmonale Fibrose

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit/Erbrechen (37%), Anorexie (16%), Mucositis (11%)

Häufig: Stomatitis, Obstipation, abdominale Schmerzen, Diarrhöe, Geschmacksstörungen

Selten: Dysphagie

Leber-und Gallenerkrankungen

Selten: Erhöhung der Leberenzym-Werte, Lebertoxizität

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (33-44%)

Selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (ein Fall mit tödlichem Ausgang), Hautpigmentierung, Pruritus, Hautausschlag, Urtikaria.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufigkeit nicht bekannt: Akutes Nierenversagen (wurde während der Post-Marketing Phase berichtet, siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Asthenie (39%), Unwohlsein (39%), Schüttelfrost (24%), Fieber (24%).

Es wurde über lokale Gewebetoxizitäten nach Paravasation von Etopophos berichtet. Infiltration von Etopophos kann zu Schwellungen, Schmerzen, Zellulitis und Nekrosen inklusive Hautnekrosen führen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung äussert sich durch die Verstärkung der unter „Unerwünschte Wirkungen“ beschriebenen toxischen Wirkungen, sowie durch Lebertoxizität und das Auftreten einer metabolischen Azidose.

Gesamtdosen von 2,4-3,5 g Etoposid/m² i.v. über 3 Tage verteilt haben zu schwerer Mukositis und Myelotoxizität geführt.

Ein spezifisches Antidot ist nicht bekannt. In einzelnen Fällen konnten mit einer Dialyse gute Ergebnisse erzielt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01CB01

Etoposidphosphat wird in vivo durch Dephosphorylierung in die aktive Wirksubstanz Etoposid (VP-16) umgewandelt. Etoposid ist ein halbsynthetisches Podophyllotoxinderivat. Es hemmt die Topoisomerase II und blockiert den Zellzyklus im Stadium G₂.  Etoposid ist experimentell gegen mehrere Tiertumoren und klinisch gegen eine Reihe von Tumoren beim Menschen wirksam. Die Wirksamkeit scheint von der Verabreichungshäufigkeit resp. der Expositionsdauer abhängig zu sein. Die besten Ergebnisse werden bei wiederholter Verabreichung während 3-5 aufeinanderfolgenden Tagen erreicht.

Pharmakokinetik

Etoposidphosphat wird nach intravenöser Applikation rasch und vollständig im Plasma zu Etoposid hydrolysiert. Wie bei intravenöser Verabreichung von Etoposid bestehen grosse intra- und interindividuelle Schwankungen bei den Parametern AUC und C_max von Etoposid.

Distribution

Das Verteilungsvolumen von Etoposid liegt zwischen 18 und 29 l (zwischen 7 und 17 l/m²). Nur ein geringer Teil von Etoposid durchdringt die Blut-Hirn-Schranke. Die Etoposidkonzentrationen sind im normalen Lungengewebe höher als in Lungenmetastasen. Vergleichbare Konzentrationen finden sich in primären Myometrium-Tumoren und in gesundem Myometrium-Gewebe. Es ist nicht bekannt, ob Etoposid in die Muttermilch übertritt. Die Plasmaproteinbindung (an Humanalbumin) liegt bei 97%.

Metabolismus

Etoposid wird in der Leber teilweise metabolisiert. Der Hauptmetabolit ist die Hydroxysäure, welche durch Öffnung des Lactonrings gebildet wird. Etoposid wird auch mit Glukuronsäure oder Sulfat konjugiert; dieser Anteil beträgt etwa 5 bis 22% der Dosis.

Elimination

Die Elimination erfolgt biphasisch, die terminale Halbwertszeit beträgt
3-12 Stunden. 56% der Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden, wobei 45% der Dosis als unverändertes Etoposid, und 44% der Dosis mit den Faeces.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberinsuffizienz:

Bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen ist die totale Clearance nicht reduziert.

Niereninsuffizienz

Bei Patienten mit mässiggradig eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte AUC beobachtet.

Pädiatrie

Die Elimination von Etoposid ist bei Kindern beschleunigt.

Bei Kindern mit Niereninsuffizienz wurden Erhöhungen der SGPT-Werte mit reduzierter totaler Clearance beobachtet.

Präklinische Daten

Da Etoposidphosphat nach intravenöser Gabe im Plasma schnell und vollständig zu Etoposid hydrolysiert wird, ist anzunehmen, dass die folgenden Angaben zu Etoposid auf Etoposidphosphat übertragen werden können:

Etoposid wirkt im Tierversuch embryotoxisch und teratogen. Bei männlichen Ratten und Mäusen zeigten sich nach der Gabe von Etoposid Testisatrophie und Spermiogenesestörungen.

Etoposid wirkt im Tierversuch immunsuppressiv.

Zu Etoposid liegen aus in vitro- und in vivo-Tests positive Ergebnisse zur Induktion von Gen- und Chromosomenmutationen vor. Die Ergebnisse begründen den Verdacht einer mutagenen Wirkung beim Menschen.

Tierversuche zur Kanzerogenität wurden nicht durchgeführt. Aus klinischen Studien ist bekannt, dass Etoposid ein kanzerogenes Potential besitzt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Etopophos darf nur mit den unter „Hinweise für die Handhabung“ genannten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die rekonstituierten bzw. verdünnten Infusionslösungen (siehe unten, „Hinweise für die Handhabung“) sind 24 Stunden bei Raumtemperatur (15-25 °C) und 7 Tage im Kühlschrank (2-8 °C) physikalisch und chemisch stabil. Sie enthalten kein Konservierungsmittel und sollten deshalb aus mikrobiologischen Gründen unmittelbar nach Rekonstitution bzw. Verdünnung verwendet werden. Falls erforderlich können sie maximal 24 Stunden bei 2-8 °C aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Etopophos soll im Kühlschrank (2-8 °C) in der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Infusionslösung und Verabreichung:

Vor Gebrauch muss der Inhalt jeder Stechampulle auf eine Konzentration von 22,7 mg/ml resp. 11,4 mg/ml Etoposidphosphat (entsprechend 20 mg/ml resp. 10 mg/ml Etoposid) eingestellt werden. Dabei soll eines der folgenden Lösungsmittel benützt werden:

Wasser für Injektionszwecke, 5% Glucoselösung, 0,9% Natriumchloridlösung.

In der folgenden Tabelle sind die Lösungsmittelmengen aufgeführt, die zur Rekonstitution nötig sind:

Die Rekonstitutionszeit beträgt in den meisten Fällen höchstens 5 Minuten. Die so hergestellte Lösung kann unverdünnt angewendet werden. Eine weitere Verdünnung mit einer 5% Glucoselösung oder einer 0,9% Natriumchloridlösung auf eine Endkonzentration von 0,114 mg/ml Etoposidphosphat (entsprechend 0,1 mg/ml Etoposid) ist jedoch möglich.

Die rekonstituierte bzw. verdünnte Lösung wird als intravenöse Infusion über 5 Minuten bis 3,5 Stunden verabreicht. Eine extravasale Verabreichung ist zu vermeiden, da dies zu schmerzhaften Entzündungen führen kann.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Etopophos, der Zubereitung der Infusionslösungen und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

53'557 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stand der Information

Mai 2019

Composizione

Principio attivo: Etoposidi phosphas

Sostanze ausiliarie: Natrii citras, Dextranum-40

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere liofilizzata per infusione: fiale da 113,6 mg risp. 1136 mg di etoposide fosfato (corrispondenti a 100 mg risp. 1000 mg di etoposide).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

In associazione ad altri agenti citostatici o in monoterapia nella leucemia mieloide acuta, nel morbo di Hodgkin, nei linfomi non Hodgkin in stadio avanzato, nel carcinoma polmonare a piccole cellule, nei tumori a cellule germinali; in schemi di riserva in caso di una serie di altri tumori maligni come il coriocarcinoma, il carcinoma polmonare non a piccole cellule.

Posologia/Impiego

Etopophos deve essere impiegato solo sotto il controllo di un oncologo/ematologo esperto.

Dopo la ricostituzione ed eventuale diluizione, Etopophos viene somministrato sotto forma di infusione endovenosa per 5 minuti-3,5 ore. Etopophos non deve essere somministrato come iniezione endovenosa in bolo. Per la preparazione della soluzione per infusione e la somministrazione vedere «Altre indicazioni, Indicazioni per la manipolazione».

La dose dipende dall'indicazione, dallo schema terapeutico e dalla farmacocinetica individuale. Si deve tenere conto di una radioterapia o di una chemioterapia precedenti con effetto mielosoppressivo. In caso di trattamento combinato, generalmente la dose deve essere ridotta. I dettagli sono desumibili dalla letteratura specializzata.

In monoterapia, la dose è in genere di 56,8-113,6 mg/m² di etoposide fosfato (corrispondenti a 50-100 mg/m² di etoposide) nei giorni 1-5 oppure 113,6 mg/m² di etoposide fosfato (corrispondenti a 100 mg/m² di etoposide) nei giorni 1, 3 e 5 di un ciclo terapeutico di 3-4 settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con disturbi della funzionalità renale sono disponibili solo poche esperienze. In caso di insufficienza renale moderata (clearance della creatinina 15-50 ml/min), la dose deve essere ridotta, in base allo stato generale, a 50-75% della dose abituale.

In pazienti con una clearance della creatinina di <15 ml/min, non sono disponibili esperienze. Non possono pertanto essere formulate raccomandazioni posologiche.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con iperbilirubinemia non è necessario alcun aggiustamento del dosaggio.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia terapeutiche nei bambini e negli adolescenti non è provata da studi clinici controllati. Etopophos deve essere somministrato a bambini e adolescenti solo nell'ambito di studi clinici.

Controindicazioni

Ipersensibilità nei confronti dell'etoposide, dell'etoposide fosfato, di altri derivati della podofillotossina o di una delle sostanze ausiliarie; gravidanza e allattamento (vedere «Gravidanza/allattamento»).

Avvertenze e misure precauzionali

L'effetto collaterale più frequentemente osservato con Etopophos è la soppressione del midollo osseo. Essa è dose-limitante. Il nadir viene raggiunto in genere fra il giorno 7 e il giorno 16. L'emogramma si normalizza nella maggior parte dei casi entro tre settimane.

Prima dell'inizio della terapia come pure prima e durante ogni ciclo di trattamento deve essere eseguito un emocromo completo. In caso di trombocitopenia <50'000/mm³ o di neutropenia <500/mm³, il trattamento deve essere interrotto fino a normalizzazione dei valori ematologici. Nel ciclo successivo, deve essere considerata una riduzione della dose. Occorre tenere conto di una soppressione del midollo osseo derivante da precedente radioterapia o chemioterapia.

Reazioni di ipersensibilità, caratterizzate da brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, dispnea, rossore, convulsioni o ipotensione, possono manifestarsi durante o dopo l'infusione endovenosa e sono possibili già alla prima somministrazione. In questi casi, l'infusione di Etopophos deve essere interrotta e occorre avviare la somministrazione immediata di adrenergici o, a seconda del caso, di corticosteroidi, antistaminici o surrogati del sangue.

Nell'impiego sperimentale, in particolare nei bambini, dopo somministrazione di dosi sopraterapeutiche di etoposide fosfato nel contesto di una radioterapia, sono stati riferiti casi di insufficienza renale acuta, che in alcuni rapporti sui casi hanno riguardato più del 50% dei pazienti esposti. Sebbene i disturbi della funzionalità renale sembrassero essere reversibili, non si può escludere una mortalità più elevata. Sussiste un possibile nesso con la sostanza ausiliaria destrano 40 contenuta nella forma farmaceutica utilizzata.

Durante l'impiego di Etopophos, possono insorgere reazioni nella sede di iniezione. Poiché sussiste la possibilità di un'estravasazione, si raccomanda di monitorare attentamente la sede di infusione durante la somministrazione del farmaco per individuare un'eventuale infiltrazione. In caso di insorgenza di estravasazione, l'infusione deve essere immediatamente interrotta. Allo stato attuale, non è noto alcun trattamento specifico in caso di estravasazione.

Per i pazienti con basso livello di albumina sierica, sussiste un rischio più elevato di tossicità indotta da etoposide.

Non raramente, nel corso del trattamento con etoposide fosfato, sono stati osservati tumori maligni secondari.

L'impiego concomitante di Etopophos con un vaccino vivo attenuato può accelerare la replicazione del virus vaccinale e/o potenziarne gli effetti indesiderati, poiché i normali meccanismi immunitari possono essere soppressi da Etopophos. La vaccinazione con vaccino vivo attenuato di un paziente trattato con Etopophos può causare gravi infezioni. La reazione anticorpale del paziente al vaccino può essere ridotta. Si deve evitare l'impiego di vaccini vivi attenuati ed è necessario consultare uno specialista (vedere «Interazioni»).

Interazioni

La combinazione con altri agenti citostatici aumenta la mielotossicità dell'etoposide fosfato.

Una terapia precedente con cisplatino può portare a una ridotta clearance dell'etoposide.

Medicamenti con forte legame proteico plasmatico come il fenilbutazone, il salicilato di sodio o l'acido acetilsalicilico possono eliminare l'etoposide dal legame proteico.

Una terapia concomitante con fenitoina o carbamazepina è associata a una clearance potenziata e a una ridotta efficacia dell'etoposide, e anche una terapia con altri antiepilettici può essere associata a una clearance potenziata e a una ridotta efficacia dell'etoposide.

La somministrazione concomitante di antiepilettici e Etopophos può portare a un ridotto controllo delle crisi convulsive a causa di interazioni farmacocinetiche.

Una terapia concomitante con warfarin (non autorizzato in Svizzera) può portare a un aumento dell'International Normalized Ratio (INR). Si raccomanda un attento monitoraggio dell'INR.

Nella sperimentazione preclinica, è stata riferita una resistenza crociata fra antracicline ed etoposide.

Nell'impiego concomitante di vaccini vivi attenuati sussiste un rischio aumentato di una malattia vaccinica sistemica letale. Non si consiglia l'impiego di vaccini vivi in pazienti immunosoppressi (siehe «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Etopophos può nuocere al feto (siehe «Dati preclinici»). Non sono disponibili esperienze cliniche. La somministrazione di Etopophos durante la gravidanza è controindicata.

Durante tutto il periodo di trattamento e nei 6 mesi successivi ad esso, i pazienti di entrambi i sessi devono impiegare un contraccettivo affidabile.

Si consiglia una consulenza genetica, se dopo la fine del trattamento i pazienti desiderano figli. Poiché l'etoposide può ridurre la fertilità maschile, prima dell'inizio del trattamento, si può ponderare la conservazione dello sperma per una paternità successiva.

Allattamento

L'allattamento deve essere interrotto prima del trattamento con Etopophos.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

A causa di possibili effetti indesiderati quali nausea e ipotensione, Etopophos può compromettere la capacità di condurre veicoli e utilizzare le macchine.

Effetti indesiderati

L'effetto collaterale di Etopophos più frequente e grave è la tossicità del midollo osseo dose-limitante.

La frequenza elencata è definita secondo i seguenti criteri: «molto comune» (≥1/10), «comune» (da ≥1/100 a <1/10), «non comune» (da ≥1/1'000 a <1/100), «raro» (da ≥1/10'000 a <1/1000), «molto raro» (<1/10'000), «non nota» (non può essere valutata in base ai dati disponibili).

Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)

Raro: Leucemia acuta e altri tumori maligni secondari

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Leucopenia (91%), neutropenia (88%, Grado 4: 37%), trombocitopenia (23%), anemia (72%, <80 g/l: 19%)

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Reazioni da ipersensibilità con brividi, febbre, tachicardia, broncospasmo, apnea, dispnea, rossore, convulsioni o calo della pressione arteriosa.

Nei bambini, questa reazione da ipersensibilità si è manifestata più frequentemente.

Disturbi del metabolismo e dell'alimentazione

Frequenza non nota: Sindrome da lisi tumorale (occasionalmente letale)

Patologie del sistema nervoso

Comune: Vertigini

Non comune: Neuropatia periferica

Raro: Sonnolenza, stanchezza, convulsioni

Patologie oculari

Raro: Cecità corticale temporanea, neurite ottica

Patologie cardiache

Comune: Infarto del miocardio e aritmie

Patologie vascolari

Comune: Calo della pressione arteriosa, flebite

Raro: Ipertensione

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Raro: Polmonite interstiziale/fibrosi polmonare

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea/vomito (37%), anoressia (16%), mucosite (11%)

Comune: Stomatite, stipsi, dolori addominali, diarrea, alterazione del gusto

Raro: Disfagia

Patologie del sistema epatobiliare

Raro: Aumento dei valori degli enzimi epatici, epatotossicità

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Alopecia (33-44%)

Raro: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (un caso con esito fatale), pigmentazione della pelle, prurito, eruzione cutanea, orticaria.

Patologie renali e urinarie

Frequenza non nota: Insufficienza renale acuta (riferita durante la fase di post-marketing, vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Astenia (39%), malessere (39%), brividi (24%), febbre (24%).

Sono state riferite tossicità tissutali locali dopo estravasazione di Etopophos. L'infiltrazione di Etopophos può causare gonfiore, dolori, cellulite e necrosi, incluse necrosi della cute.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Una posologia eccessiva si manifesta attraverso il potenziamento degli effetti tossici descritti al paragrafo «Effetti indesiderati» nonché con epatotossicità e insorgenza di acidosi metabolica.

Dosi complessive di 2,4-3,5 g di etoposide/m² e.v., suddivise in 3 giorni, hanno causato grave mucosite e mielotossicità.

Non è noto alcun antidoto specifico. In alcuni casi si sono ottenuti buoni risultati con la dialisi.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L01CB01

L'etoposide fosfato viene convertito in vivo nella sostanza attiva etoposide (VP-16) mediante defosforilazione. L'etoposide è un derivato semisintetico della podofillotossina. Inibisce la topoisomerasi II e blocca il ciclo cellulare allo stadio G₂. L'etoposide è efficace a livello sperimentale contro diversi tumori negli animali e a livello clinico contro una serie di tumori nell'essere umano. L'efficacia sembra dipendere dalla frequenza di somministrazione risp. dalla durata di esposizione. I migliori risultati si ottengono con la somministrazione ripetuta per 3-5 giorni consecutivi.

Farmacocinetica

Dopo somministrazione endovenosa, l'etoposide fosfato viene idrolizzato rapidamente e completamente in etoposide nel plasma. Come nella somministrazione endovenosa di etoposide, sussistono grandi variabilità intra- e interindividuali nei parametri AUC e C_max di etoposide.

Distribuzione

Il volume di distribuzione dell'etoposide si colloca tra 18 e 29 l (tra 7 e 17 l/m²). Solo una piccola parte di etoposide attraversa la barriera ematoencefalica. Le concentrazioni di etoposide sono superiori nel tessuto polmonare normale che nelle metastasi polmonari. Concentrazioni simili si trovano nei tumori primari del miometrio e nel tessuto sano del miometrio. Non è noto se l'etoposide passi nel latte materno. Il legame proteico plasmatico (all'albumina umana) è del 97%.

Metabolismo

L'etoposide viene parzialmente metabolizzato nel fegato. Il metabolita principale è l'idrossiacido che si forma mediante apertura dell'anello del lattone. L'etoposide viene anche coniugato con acido glucuronico o solfato; questa percentuale ammonta a 5-22% della dose.

Eliminazione

L'eliminazione è bifasica, l'emivita terminale è di 3-12 ore. Il 56% della dose viene escreto nelle urine, di cui il 45% della dose sotto forma di etoposide inalterato, e il 44% della dose nelle feci.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Insufficienza epatica

In pazienti con disturbi della funzionalità epatica, la clearance totale non è ridotta.

Insufficienza renale

In pazienti con funzionalità renale limitata moderata si è osservata una AUC aumentata.

Bambini e adolescenti

L'eliminazione di etoposide è più rapida nei bambini.

In bambini con insufficienza renale si sono riscontrati aumenti dei valori SGPT con clearance totale ridotta.

Dati preclinici

Poiché dopo la somministrazione per via endovenosa l'etoposide fosfato viene idrolizzato rapidamente e completamente in etoposide nel plasma, si presume che i seguenti dati sull'etoposide possano essere trasferiti all'etoposide fosfato:

L'etoposide possiede un'azione embriotossica e teratogena nella sperimentazione animale. Dopo somministrazione di etoposide a ratti e topi di sesso maschile, si sono osservati atrofia testicolare e disturbi della spermiogenesi.

L'etoposide ha azione immunosoppressiva nella sperimentazione animale.

In base a test in vitro e in vivo, esistono risultati positivi sull'etoposide per l'induzione di mutazioni genetiche e cromosomiche. I risultati giustificano il sospetto di un'azione mutagena nell'essere umano.

Non è stata condotta alcuna sperimentazione animale sulla cancerogenicità. Dagli studi clinici è emerso che l'etoposide possiede un potenziale cancerogeno.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Etopophos può essere mescolato solo con i farmaci indicati nella sezione «Avvertenze per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Le soluzioni per infusione ricostituite risp. diluite (vedere sotto, «Istruzioni per la manipolazione») sono stabili, dal punto di vista fisico-chimico, per 24 ore a temperatura ambiente (15-25 °C) e per 7 giorni in frigorifero (2-8 °C). Non contengono alcun conservante e pertanto, per motivi microbiologici, devono essere utilizzate immediatamente dopo la ricostituzione risp. diluizione. Ove necessario, possono essere conservate per un periodo massimo di 24 ore a 2-8 °C.

Precauzioni particolari per la conservazione

Etopophos deve essere conservato in frigorifero (2-8 °C) nella confezione originale, al riparo dalla luce.

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Avvertenze per la manipolazione

Preparazione della soluzione per infusione e somministrazione

Prima dell'uso, il contenuto di ciascuna fiala deve essere impostato a una concentrazione di 22,7 mg/ml risp. 11,4 mg/ml di etoposide fosfato (corrispondenti a 20 mg/ml risp. 10 mg/ml di etoposide). Deve essere utilizzato uno dei seguenti solventi:

Acqua per preparazioni iniettabili, soluzione di glucosio al 5%, soluzione di cloruro di sodio allo 0,9%.

Nella seguente tabella sono elencate le quantità di solvente necessarie alla ricostituzione.

Il tempo necessario alla ricostituzione è nella maggior parte dei casi di 5 minuti al massimo. La soluzione così ottenuta può essere impiegata non diluita. Un'ulteriore diluizione con una soluzione di glucosio al 5% o una soluzione di cloruro di sodio allo 0,9% su una concentrazione finale di 0,114 mg/ml di etoposide fosfato (corrispondente a 0,1 mg/ml di etoposide) è tuttavia possibile.

La soluzione ricostituita risp. diluita viene somministrata sotto forma di infusione endovenosa per 5 minuti-3,5 ore. Si deve evitare una somministrazione extravasale poiché essa può causare infiammazioni dolorose.

Manipolazione di citostatici

Nella manipolazione di Etopophos, nella preparazione delle soluzioni per infusione e nello smaltimento, si devono seguire le linee guida per i citostatici.

Numero dell'omologazione

53'557 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Stato dell'informazione

Maggio 2019

Composition

Principe actif: Etoposidi phosphas

Excipients:  Natrii citras, Dextranum-40

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat pour perfusion: flacons-ampoules de 113,6 mg et de 1136 mg de phosphate d'étoposide (correspondant à 100 mg et 1000 mg d'étoposide).

Indications/Possibilités d’emploi

En association avec d'autres cytostatiques ou en monothérapie pour traiter la leucémie myéloïde aiguë, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkiniens à un stade avancé, le cancer du poumon à petites cellules ou les tumeurs germinales; dans le cadre de schémas de réserve pour traiter d'autres cancers tels que le choriocarcinome ou le cancer du poumon non à petites cellules.

Posologie/Mode d’emploi

Utiliser Etopophos uniquement sous le contrôle d'un oncologue/hématologue expérimenté.

Etopophos est administré, après reconstitution et éventuellement dilution, en perfusion intraveineuse de 5 minutes à 3,5 heures. Ne pas administrer Etopophos par injection en bol intraveineux. Pour la préparation de la solution pour perfusion et l'administration du médicament, voir « Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation ».

La dose dépend de l'indication, du schéma thérapeutique et de la pharmacocinétique individuelle. Une radiothérapie ou chimiothérapie antérieure à effets myélosuppresseurs doit être prise en compte. Dans le cas d'un traitement associé, la dose doit généralement être réduite. Pour des informations plus détaillées, veuillez consulter la littérature spécialisée.

La dose de phosphate d'étoposide en monothérapie est généralement de 56,8 à 113,6 mg/m² (correspondant à 50 à 100 mg/m² d'étoposide) les jours 1 à 5, ou de 113,6 mg/m² (correspondant à 100 mg/m² d'étoposide) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 3 à 4 semaines.

Posologies spéciales

Patients insuffisants rénaux

On ne dispose que d'expériences limitées sur l'utilisation chez les patients insuffisants rénaux. En présence d'une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 15 à 50 ml/min), réduire la dose conformément à l'état général du patient de sorte à n'atteindre que 50 à 75% de la dose usuelle.

On ne dispose d'aucune expérience relative aux patients ayant une clairance de créatinine <15 ml/min. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients.

Patients insuffisants hépatiques

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hyperbilirubinémie.

Pédiatrie

L'efficacité et la sécurité thérapeutique chez les enfants et les adolescents n'ont pas été confirmées par des études cliniques contrôlées. Administrer Etopophos aux enfants et aux adolescents uniquement dans le cadre d'études cliniques.

Contre-indications

Hypersensibilité à l'étoposide, au phosphate d'étoposide, à d'autres dérivés de la podophyllotoxine ou à l'un des excipients; grossesse et allaitement (voir « Grossesse/Allaitement »).

Mises en garde et précautions

Une myélosuppression est l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous Etopophos. Cet effet limite la dose. Le nadir est généralement atteint entre le 7^e et le 16^e jour. L'hémogramme se normalise généralement en l'espace de trois semaines.

Réaliser un hémogramme complet avant le début du traitement ainsi qu'avant et pendant chaque cycle de traitement. En cas de thrombocytopénie <50'000/mm³ ou de neutropénie <500/mm³, interrompre le traitement jusqu'à la normalisation des valeurs hématologiques. Pour le cycle suivant, envisager une réduction de la dose. Une atteinte de la moelle osseuse par une radiothérapie ou chimiothérapie précédente doit être prise en compte.

Des réactions d'hypersensibilité caractérisées par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée, un flush, des crises de convulsions ou une hypotension peuvent survenir pendant ou après la perfusion intraveineuse et sont possibles dès la première administration. Dans de tels cas, interrompre la perfusion d'Etopophos et commencer immédiatement l'administration d'adrénergiques ou, le cas échéant, de corticoïdes, d'antihistaminiques ou de substituts sanguins.

Des cas d'insuffisance rénale aiguë ayant concerné dans certains rapports de cas plus de 50% des patients exposés ont été rapportés dans le cadre d'applications expérimentales, notamment chez les enfants, après administration de doses suprathérapeutiques de phosphate d'étoposide en corrélation avec une radiothérapie. Bien que les dysfonctionnements rénaux aient semblé réversibles, une augmentation de la mortalité n'est pas exclue. Il est possible qu'il y ait un rapport avec l'excipient Dextran 40 contenu dans la forme galénique utilisée.

Des réactions peuvent apparaître au point d'injection au cours de l'utilisation d'Etopophos. Une extravasation étant possible, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion durant l'administration du médicament pour détecter une éventuelle infiltration. En cas d'extravasation, arrêter immédiatement la perfusion. À l'heure actuelle, on ne connaît pas de traitement spécifique en cas d'extravasation.

Les patients présentant un faible taux d'albumine sérique ont un risque accru de toxicité induite par l'étoposide.

L'apparition d'un cancer secondaire n'est pas rare dans le cadre d'un traitement au phosphate d'étoposide.

L'utilisation simultanée d'Etopophos avec un vaccin vivant atténué peut accélérer la réplication du virus vaccinal et/ou en renforcer les effets indésirables, étant donné qu'Etopophos peut inhiber les mécanismes normaux de défense. La vaccination avec un vaccin vivant atténué d'un patient traité par Etopophos peut conduire à de graves infections. La réponse anticorps du patient au vaccin peut être diminuée. Éviter d'utiliser des vaccins vivants atténués et demander conseil à d'un spécialiste (voir « Interactions »).

Interactions

L'association avec d'autres cytostatiques augmente la myélotoxicité du phosphate d'étoposide.

Un traitement antérieur au cisplatine peut entraîner une diminution de la clairance de l'étoposide.

Les médicaments caractérisés par une forte liaison aux protéines plasmatiques – phénylbutazone, salicylate de sodium ou acide acétylsalicylique notamment – peuvent remplacer l'étoposide aux sites de liaison des protéines.

Un traitement simultané à la phénytoïne ou la carbamazépine entraîne une clairance renforcée et une efficacité réduite de l'étoposide, un traitement avec d'autres antiépileptiques peut également entraîner une clairance renforcée et une efficacité réduite de l'étoposide.

L'administration simultanée d'antiépileptiques et d'Etopophos peut conduire à un contrôle diminué des crises suite aux interactions pharmacocinétiques.

Un traitement simultané à la warfarine (non autorisée en Suisse) peut conduire à une augmentation du rapport international normalisé (INR). Une surveillance étroite de l'INR est recommandée.

Des essais précliniques ont révélé une résistance croisée entre les anthracyclines et l'étoposide.

Lors de l'utilisation simultanée de vaccins vivants atténués, il existe un risque élevé de maladie vaccinale systémique mortelle. Les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés (voir « Mises en garde et précautions »).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Etopophos peut nuire au fœtus (voir « Données précliniques »). On ne dispose d'aucune expérience clinique. L'administration d'Etopophos est contre-indiquée chez la femme enceinte.

Les patients des deux sexes doivent utiliser un contraceptif fiable pendant toute la durée du traitement et les 6 mois suivant le traitement.

Une consultation génétique est recommandée si les patients souhaitent un enfant après la fin du traitement. Étant donné que l'étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation des spermatozoïdes avant de commencer le traitement est à envisager pour une paternité ultérieure.

Allaitement

Arrêter l'allaitement avant un traitement par Etopophos.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison d'effets indésirables éventuels tels que nausées et chutes de tension, Etopophos peut affecter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Effets indésirables

L'effet indésirable le plus fréquent et le plus grave d'Etopophos est la myélotoxicité dose-limitante.

La fréquence indiquée est définie selon les critères suivants: « très fréquemment » (≥1/10), «fréquemment» (≥1/100 à <1/10), «occasionnellement» (≥1/1000 à <1/100), «rarement» (≥1/10 000 à <1/1000), « très rarement » (<1/10 000), « fréquence inconnue » (fréquence non évaluable sur la base des données disponibles).

Néoplasmes bénins, malins et non spécifiques (y compris kystes et polypes)

Rarement: leucémie aiguë et autres cancers secondaires

Maladies du sang et du système lymphatique

Très fréquemment: leucopénie (91%), neutropénie (88%, degré 4: 37%), thrombocytopénie (23%), anémie (72%, <80 g/l: 19%).

Maladies du système immunitaire

Fréquemment : réactions d'hypersensibilité avec frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, apnée, dyspnée, flush, crises de convulsions ou chute de tension.

Ces réactions d'hypersensibilité ont été plus fréquentes chez l'enfant.

Troubles du métabolisme et de l'alimentation

Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale (occasionnellement mortel)

Maladies du système nerveux

Fréquemment: vertiges

Occasionnellement: neuropathie périphérique

Rarement: somnolence, fatigue, crises de convulsions

Maladies oculaires

Rarement: cécité corticale transitoire, névrite du nerf optique

Maladies cardiaques

Fréquemment: infarctus du myocarde et arythmies

Maladies vasculaires

Fréquemment: chute de tension, phlébite

Rarement: hypertension

Maladies respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rarement: pneumonie interstitielle/fibrose pulmonaire

Maladies de l'appareil digestif

Très fréquemment: nausées/vomissements (37%), anorexie (16%), mucosite (11%)

Fréquemment: stomatite, constipation, douleurs abdominales, diarrhée, dysgueusie.

Rarement: dysphagie

Maladies hépatobiliaires

Rarement: augmentation des enzymes hépatiques, hépatotoxicité

Maladies de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquemment: alopécie (33-44%)

Rarement: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (un cas mortel), pigmentation de la peau, prurit, éruption cutanée, urticaire.

Maladies des reins et des voies urinaires

Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë (signalée pendant la phase de post-marketing, voir « Mises en garde et précautions »).

Affection d'ordre général et troubles sur le lieu d'administration

Très fréquemment: asthénie (39%), malaises (39%), frissons (24%), fièvre (24%).

Des toxicités tissulaires locales après une extravasation d'Etopophos ont été rapportées. L'infiltration d'Etopophos peut entraîner des tuméfactions, des douleurs, une cellulite et des nécroses, y compris des nécroses cutanées.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage se manifeste par une intensification des effets toxiques décrits sous la rubrique « Effets indésirables », ainsi que par une toxicité hépatique et la survenue d'une acidose métabolique.

Des doses totales de 2,4 à 3,5 g/m² d'étoposide par voie intraveineuse réparties sur 3 jours ont provoqué une mucosite et une myélotoxicité sévères.

On ne connaît pas d'antidote spécifique. Dans certains cas, de bons résultats ont été obtenus avec une dialyse.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01CB01

In vivo, le phosphate d'étoposide est transformé par déphosphorylation en une substance active, l'étoposide (VP-16). L'étoposide est un dérivé semisynthétique de la podophyllotoxine. Il inhibe la topoisomérase II et bloque le cycle cellulaire au stade G₂. L'étoposide s'est avéré efficace contre plusieurs cancers, dans le cadre d'expériences chez l'animal et cliniquement chez l'homme. L'efficacité semble dépendre de la fréquence d'administration et de la durée d'exposition. Les meilleurs résultats sont obtenus par une administration répétée sur 3 à 5 jours consécutifs.

Pharmacocinétique

Après administration intraveineuse, le phosphate d'étoposide est entièrement et rapidement transformé par hydrolyse en étoposide dans le plasma. Tout comme pour l'administration intraveineuse d'étoposide, on observe de grandes variations intra-individuelles et interindividuelles pour les paramètres ASC et C_max de l'étoposide.

Distribution

Le volume de distribution de l'étoposide est de 18 à 29 l (entre 7 et 17 l/m²). Seule une faible quantité d'étoposide traverse la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations d'étoposide sont plus élevées dans le tissu pulmonaire sain que dans les métastases pulmonaires. On retrouve des concentrations comparables dans les cancers primaires du myomètre et dans le tissu myométrique sain. On ne sait pas si l'étoposide passe dans le lait maternel. La liaison aux protéines plasmatiques (albumine humaine) est de 97%.

Métabolisme

L'étoposide est partiellement métabolisé dans le foie. Le métabolite principal est l'hydroxy-acide, formé par ouverture du cycle lactone. Environ 5 à 22% de l'étoposide administré sont conjugués à un sulfate ou à l'acide glucuronique.

Élimination

L'élimination est biphasique et la demi-vie terminale est de 3 à 12 heures. 56% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont 45% sous forme d'étoposide inchangé, et 44% de la dose sont éliminés dans les selles.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique

La clairance totale n'est pas réduite chez les patients insuffisants hépatiques.

Insuffisance rénale

Une augmentation de l'ASC a été observée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée.

Pédiatrie

L'élimination de l'étoposide est accélérée chez l'enfant.

Des augmentations des taux de TGPS avec réduction de la clairance totale ont été observées chez les enfants présentant une insuffisance rénale.

Données précliniques

Le phosphate d'étoposide étant hydrolysé rapidement et complètement en étoposide dans le plasma après administration intraveineuse, on peut supposer que les informations suivantes relatives à l'étoposide s'appliquent également au phosphate d'étoposide:

L'étoposide a des effets embryotoxiques et tératogènes chez l'animal. Chez des rats et souris mâles, l'administration d'étoposide a entraîné une atrophie testiculaire et des perturbations de la spermatogenèse.

L'étoposide a des effets immunosuppresseurs chez l'animal.

Des tests in vitro et in vivo avec l'étoposide ont donné des résultats positifs pour l'induction de mutations génétiques et chromosomiques. Les résultats confirment la suspicion d'effets mutagènes chez l'homme.

Aucun essai sur l'animal n'a été réalisé pour évaluer la cancérogénicité. Les études cliniques ont mis en évidence un potentiel cancérogène de l'étoposide.

Remarques particulières

Incompatibilités

Etopophos ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés dans la section « Remarques concernant la manipulation ».

Stabilité

Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Les solutions reconstituées/diluées pour perfusion (voir « Remarques concernant la manipulation » ci-dessous) restent physiquement et chimiquement stables 24 heures à température ambiante (15 à 25 °C) ou 7 jours au réfrigérateur (2 à 8 °C). Elles ne contiennent aucun agent conservateur. Par conséquent, pour des raisons microbiologiques, les administrer immédiatement après la reconstitution/dilution. Au besoin, elles se conservent au maximum 24 heures à une température entre 2 et 8 °C.

Remarques concernant le stockage

Conserver Etopophos au réfrigérateur (2 à 8 °C) dans son emballage d'origine, à l'abri de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution pour perfusion et administration:

Avant l'emploi, dissoudre le contenu du flacon-ampoule à une concentration de 22,7 mg/ml ou 11,4 mg/ml de phosphate d'étoposide (correspondant respectivement à 20 mg/ml et 10 mg/ml d'étoposide). Pour ce faire, utiliser un des solvants suivants:

eau pour préparations injectables, solution de glucose à 5%, solution de NaCl à 0,9%.

Le tableau ci-dessous indique les quantités de solvant nécessaires à la reconstitution:

Dans la plupart des cas, le temps nécessaire pour la reconstitution est de 5 minutes au maximum. La solution ainsi préparée peut s'utiliser non diluée. Toutefois, une dilution supplémentaire avec une solution de glucose à 5% ou de NaCl à 0,9%, est possible pour obtenir une concentration finale de 0,114 mg/ml de phosphate d'étoposide (correspondant à 0,1 mg/ml d'étoposide).

La solution reconstituée et éventuellement diluée est administrée en perfusion intraveineuse de 5 minutes à 3,5 heures. Éviter une administration dans l'espace extravasal car elle pourrait provoquer des inflammations douloureuses.

Manipulation des cytostatiques:

Respecter les directives relatives aux cytostatiques lors de la manipulation d'Etopophos, de la préparation des solutions pour perfusion et de l'élimination des déchets.

Numéro d’autorisation

53'557 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

CPS Cito Pharma Services GmbH, 8610 Uster

Mise à jour de l’information

Mai 2019