Mycamine Trockensubstanz 50mg Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoff: Micafungin als Natrium-Salz.

Hilfsstoffe: Lactose-Monohydrat, Zitronensäure, Natriumhydroxid.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Micafungin 50 mg als Natrium-Salz. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Micafungin 100 mg als Natrium-Salz. Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Mycamine soll nur angewendet werden, wenn andere systemische Antimykotika wie Azole oder andere Echinocandine nicht in Frage kommen.

Erwachsene und Jugendliche ≥16 Jahre

Behandlung der Candidämie

Mycamine wurde hauptsächlich bei Patienten mit Candidämie untersucht. Die Daten zu invasiven Erkrankungsformen (z.B. disseminierte Candidiasis, hepato-splenischer Befall) sind limitiert; bei Patienten mit Candida-Endokarditis, Candida-Meningitis oder Candida-Osteomyelitis wurde Micafungin nicht untersucht (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»)

Behandlung der ösophagealen Candidiasis bei Patienten, bei welchen eine intravenöse Therapie indiziert ist

Mycamine wurde hauptsächlich bei Ösophagitiden durch Candida albicans untersucht. Die Anzahl an Fällen mit Nachweis anderer Species wie C. glabrata, C. krusei oder C. tropicalis war limitiert. Die Wirksamkeit bei therapierefraktären Fällen wurde nicht untersucht.

Kinder (einschliesslich Neugeborener) und Jugendliche < 16 Jahre:

Behandlung der invasiven Candidiasis

Mycamine wurde hauptsächlich bei Patienten mit Candidämie untersucht, die Daten zu invasiven Erkrankungsformen (z.B. disseminierte Candidiasis, Candida-Endocarditis, hepato-splenischer Befall) sind limitiert (vgl. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Erfahrungen mit Mycamine bei der Behandlung von Kindern unter 2 Jahren sind limitiert. In dieser Altersgruppe sollte die Behandlung grundsätzlich unter Hinzuziehung eines Infektiologen erfolgen.

Eine Verordnung von Mycamine soll nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung und unter besonderer Berücksichtigung des potentiellen Risikos für Lebertumoren erfolgen (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Offizielle/nationale Leitlinien über die angemessene Anwendung von Antimykotika sind zu berücksichtigen.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Mycamine ist von einem Arzt einzuleiten, der Erfahrung mit der Behandlung von Pilzinfektionen hat.

Zur Isolierung und Identifizierung der (des) Krankheitserreger(s) sind vor der Behandlung Pilzkulturen anzulegen und andere relevante Laboruntersuchungen durchzuführen (einschliesslich histopathologischer Untersuchungen). Die Behandlung kann noch vor Bekanntwerden der Ergebnisse solcher Kulturen oder Untersuchungen begonnen werden. Wenn die Ergebnisse bekannt sind, ist die antimykotische Therapie jedoch entsprechend anzupassen.

Die Dosierung von Mycamine hängt vom Körpergewicht des Patienten ab (siehe folgende Tabellen):

Erwachsene und Jugendliche ab 16 Jahren

Tabelle 1

Kinder ab 4 Monaten und Jugendliche <16 Jahre

Tabelle 2

Neugeborene und junge Säuglinge < 4 Monaten

Die Festlegung der Dosis in dieser Altersgruppe richtet sich nach der Schwere der Erkrankung und dem Reifezustand des Kindes.

Tabelle 3

Bei einer Dosis von 4mg/kg/Tag entspricht die Wirkstoff-Exposition bei Kindern <4 Monaten in etwa jener, die bei Erwachsenen mit invasiver Candidiasis unter einer Dosis von 100mg/Tag erreicht wird. Insbesondere unreife Neugeborene bzw. solche mit niedrigem Geburtsgewicht benötigen im allgemeinen höhere Dosen. Bei invasiven Erkrankungsformen mit Verdacht auf Organbeteiligung sollte die Dosis von 10mg/kg/Tag verabreicht werden (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Art der Anwendung

Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung über eine Dauer von ca. 1 Stunde intravenös infundiert werden. Schnellere Infusionen können zu vermehrten histaminabhängigen Reaktionen führen.

Anleitung zur Rekonstitution siehe «Hinweise für die Herstellung der Infusionslösung».

Behandlungsdauer

Invasive Candidiasis: Candida-Infektionen sind mindestens 14 Tage lang zu behandeln. Nach zwei aufeinanderfolgenden negativen Blutkulturen und Abklingen der klinischen Symptomatik der Infektion sollte die antimykotische Therapie noch mindestens 1 Woche lang fortgesetzt werden.

Ösophageale Candidiasis: Die Behandlung der ösophagealen Candidiasis mit Mycamine sollte nach dem Abklingen der klinischen Symptomatik noch mindestens 1 Woche lang fortgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen:

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leberfunktion

Bei Patienten mit leicht- bis mässiggradiger Leberinsuffizienz (Child Pugh A oder B) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Über die Anwendung von Mycamine bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten vor. Eine Anwendung von Mycamine bei solchen Patienten wird daher nicht empfohlen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eingeschränkte Nierenfunktion

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff, anderen Echinocandinen oder einem der sonstigen Bestandteile.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Daten über eine Therapiedauer von mehr als 6 Wochen sind limitiert. Eine längere Behandlungsdauer wird daher nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung empfohlen.

Potentielle Hepatotoxizität

Nach einer Behandlungsperiode von ≥3 Monaten wurden bei Ratten präneoplastische Hepatozyten (FAH, Foci of altered hepatocytes) und hepatozelluläre Tumore beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Der vermutliche Schwellenwert für die Tumorentwicklung bei Ratten befand sich in etwa im Bereich der klinischen Exposition. Es kann nicht ausgeschlossen werden, dass dieser Befund von Relevanz für die therapeutische Anwendung ist. Während der Behandlung mit Micafungin muss die Leberfunktion sorgfältig kontrolliert werden. Frühzeitiges Absetzen von Mycamine wird empfohlen, wenn die Transaminasen signifikant und dauerhaft erhöht sind, um das Risiko einer adaptiven Regenerierung und einer eventuellen anschliessenden Bildung von Lebertumoren zu minimieren. Eine Behandlung mit Micafungin sollte auf Basis einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Bewertung erfolgen, insbesondere bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder chronischen Lebererkrankungen, welche präneoplastische Prozesse darstellen, wie fortgeschrittene Leberfibrose, Zirrhose, Virushepatitis, Lebererkrankung bei Neugeborenen oder kongenitale Enzymdefekte, sowie bei Patienten, die eine Begleittherapie (insbesondere mit hepatotoxischen und/oder genotoxischen Eigenschaften) erhalten.

Unter Behandlung mit Micafungin wurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten mit Pilzinfektionen Fälle einer klinisch relevanten Beeinträchtigung der Leberfunktion (Anstieg der Transaminasen und/oder des Gesamtbilirubins auf das über Dreifache der oberen Normgrenze) beobachtet. Insgesamt wiesen in den klinischen Studien 8.6% der Patienten unerwünschte Wirkungen an der Leber auf. Wenige Patienten (1,1%, 0,4% schwerwiegend) brachen die Behandlung aufgrund eines hepatischen Ereignisses ab. Bei einigen Patienten wurden schwerere Leberfunktionsstörungen, Hepatitis oder Leberversagen (einschliesslich Todesfälle) berichtet. Es wird empfohlen, die Leberfunktion engmaschig zu überwachen, insbesondere bei Säuglingen sowie bei Anwendung von Dosen > 4 mg/kg.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Bei der Anwendung von Micafungin kann es zu anaphylaktischen/anaphylaktoiden Reaktionen bis hin zum Schock kommen. Im Rahmen klinischer Studien wurde über Symptome wie Hautausschlag und Schüttelfrost berichtet. Dabei handelte es sich in der Mehrzahl um Reaktionen leichten oder mässigen Schweregrades, die keine Einschränkung der Behandlung erforderlich machten.

Schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen wie anaphylaktoide Reaktionen traten während der Behandlung mit Micafungin in 0,2% (6/3028) auf. Unter diesen Umständen ist die Micafungin-Infusion abzubrechen und eine geeignete Behandlung einzuleiten.

Hämolyse

Unter Micafungin wurde selten über eine Hämolyse berichtet, einschliesslich Fällen einer akuten intravasalen Hämolyse oder einer hämolytischen Anämie. Patienten, die während einer Behandlung mit Micafungin Hinweise auf eine Hämolyse entwickeln, sind engmaschig auf eine Verschlechterung dieses Zustandes hin zu überwachen. In solchen Fällen ist das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Fortsetzung der Micafungin-Therapie zu prüfen.

Nierenfunktion

Micafungin kann eine Niereninsuffizienz bzw. abnormale Nierenfunktionswerte verursachen. Patienten sollten engmaschig hinsichtlich einer Verschlechterung der Nierenfunktion überwacht werden.

Pädiatrische Patienten

In den klinischen Studien war die Inzidenz einiger unerwünschter Wirkungen bei Kindern höher als bei Erwachsenen (z.B. Thrombopenie, Tachykardie, akutes Nierenversagen). Insbesondere zeigten Kinder < 1 Jahr etwa zweimal häufiger einen Anstieg von ALT, AST und AP als ältere Kinder. Hierbei sind allerdings die unterschiedlichen Grunderkrankungen im Vergleich zu Erwachsenen und älteren Kindern zu berücksichtigen.

Fertilität

In Tierstudien wurde eine testikuläre Toxizität beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Micafungin kann möglicherweise die männliche Fertilität beim Menschen beeinträchtigen.

Dieses Arzneimittel enthält Lactose. Patienten mit der seltenen angeborenen Galaktoseintoleranz dürfen dieses Medikament nicht erhalten.

Interaktionen

Micafungin hat ein geringes Potenzial für Interaktionen mit Arzneimitteln, die über CYP3A-Enzyme metabolisiert werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Micafungin und Amphotericin B-Desoxycholat war mit einem 30%igen Anstieg der Amphotericin B-Desoxycholat-Exposition verbunden. Da dies klinisch relevant sein kann, sollte die gleichzeitige Anwendung nur erfolgen, wenn der Nutzen klar das Risiko überwiegt; dabei sollte engmaschig auf Zeichen einer Amphotericin B-Desoxycholat-Toxizität geachtet werden. Umgekehrt hatte Amphotericin B keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Micafungin.

Die Plasmaspiegel (AUC) von Itraconazol, Sirolimus und Nifedipin waren bei gleichzeitiger Behandlung mit Micafungin leicht erhöht (um 22%, 21% bzw. 18%). Patienten, die eines dieser Arzneimittel zusammen mit Mycamine erhalten, sind daher auf eine toxische Wirkung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu überwachen. Bei Bedarf ist die Dosierung von Sirolimus, Nifedipin oder Itraconazol zu reduzieren.

In Interaktionsstudien an gesunden Probanden mit Fluconazol, Itraconazol, Voriconazol, Ritonavir, Rifampicin, Ciclosporin, Mycophenolatmofetil, Tacrolimus, Sirolimus und Prednisolon ergab sich kein Anhalt für Veränderungen der Pharmakokinetik von Micafungin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Anwendung von Micafungin bei schwangeren Patientinnen liegen keine klinischen Daten vor. In Tierstudien passierte Micafungin die Plazentabarriere und induzierte eine Reproduktionstoxizität (siehe «Präklinische Daten»). Es ist nicht bekannt, ob für den Menschen ein potenzielles Risiko besteht.

Micafungin darf in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn dies ist unbedingt erforderlich.

Stillzeit

In Tierstudien wurde Micafungin in der Muttermilch nachgewiesen. Ob Micafungin auch in die menschliche Muttermilch übertritt, ist nicht bekannt. Frauen wird empfohlen, während einer Behandlung mit Micafungin nicht zu stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt. Es kann allerdings zu unerwünschten Reaktionen wie Schwindel oder Schläfrigkeit kommen, welche die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen beeinflussen können (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Unerwünschte Wirkungen

Die Angaben zum Sicherheitsprofil von Mycamine basieren auf den Daten von 3028 erwachsenen Patienten, die im Rahmen klinischer Studien mit Micafungin behandelt wurden: 2002 Patienten mit Candida-Infektionen (Candidämie, invasive Candidiasis und ösophageale Candidiasis), 375 Patienten mit invasiver Aspergillose (hauptsächlich behandlungsresistente Infektionen) und 651 Fälle einer Prophylaxe systemischer Pilzinfektionen.

Bei den im Rahmen klinischer Studien mit Micafungin behandelten Patienten handelt es sich um eine schwerstkranke Population, die eine Vielzahl anderer Arzneimittel einschliesslich antineoplastisch wirksamer Chemotherapeutika, hochwirksamer systemischer Immunsuppressiva und Breitbandantibiotika benötigte. Diese Patienten litten an verschiedensten, komplexen Grunderkrankungen wie malignen hämatologischen Erkrankungen und HIV-Infektionen, waren Transplantatempfänger und/oder befanden sich auf einer Intensivstation.

Insgesamt kam es bei 32,2% der Patienten zu unerwünschten Wirkungen. Am häufigsten wurde über Übelkeit (2,8%), erhöhte alkalische Phosphatase im Blut (2,7%), Phlebitis (2,5%, hauptsächlich bei HIV-infizierten Patienten mit peripheren Kathetern), Erbrechen (2,5%) und erhöhte Aspartataminotransferase (2,3%) berichtet.

Zu den schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen wird auch auf die Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» verwiesen.

Nachfolgend werden die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem unter Verwendung der MedDRA-Terminologie aufgelistet (häufig: ≥1/100, <1/10; gelegentlich: ≥1/1000, <1/100; selten: ≥1/10'000, <1/1000; nicht bekannt: basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit auf der Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Anämie, Neutropenie.

Gelegentlich: Eosinophilie, Thrombozytopenie, Panzytopenie.

Selten: Hämolyse, hämolytische Anämie.

Nicht bekannt: disseminierte intravasale Gerinnung.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen (einschliesslich anaphylaktischer/anaphylaktoider Reaktionen).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie, Hypomagnesiämie.

Gelegentlich: Anorexie, Hypocalciämie, Hyponatriämie, Hypophosphatämie, Hypoalbuminämie, Hyperkaliämie.

Psychiatrische Störungen

Gelegentlich: Ängstlichkeit, Verwirrtheit.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (18%).

Gelegentlich: Schlaflosigkeit, Schwindel, Tremor, Geschmacksstörungen, Somnolenz.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Bradykardie.

Gefaesserkrankungen

Gelegentlich: Flush, Hypertonie, Hypotonie.

Nicht bekannt: Schock.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe (26%), Übelkeit (24%), Erbrechen (23%), Bauchschmerzen (10%).

Gelegentlich: Dyspepsie, Obstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Transaminasenerhöhung, Erhöhung der alkalischen Phosphatase, Bilirubinerhöhung.

Gelegentlich: Erhöhung der γ-GT, Erhöhung der LDH, Ikterus, Cholestase, Hepatomegalie, Hepatitis, Leberversagen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Erythem, Urtikaria.

Nicht bekannt: Erythema multiforme, Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom).

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Kreatininanstieg, Harnstoffanstieg, Verschlechterung einer Niereninsuffizienz.

Nicht bekannt: Nierenfunktionsstörungen, akutes Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Schüttelfrost, Phlebitis.

Gelegentlich: Schmerzen an der Injektionsstelle, Entzündung im Infusionsbereich, Thrombose an der Injektionsstelle, Hyperhidrosis, periphere Ödeme.

Pädiatrische Patienten

Die Sicherheit von Micafungin wurde an 479 Patienten im Alter von 3 Tagen bis 16 Jahren untersucht, darunter 244 Neugeborene und junge Säuglinge im Alter von <4Monaten. Insgesamt kam es bei 92% aller pädiatrischen Patienten sowie bei 71% der Säuglinge <4 Monate zu unerwünschten Wirkungen. Die Häufigkeit einiger unerwünschter Wirkungen war bei pädiatrischen Patienten höher als bei Erwachsenen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie (20%).

Häufig: erniedrigter Hämatokrit, Koagulopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: infusionsbedingte Reaktionen.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypernatriämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Gelegentlich: Krampfanfälle.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: supraventrikuläre Tachykardie.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Epistaxis, Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: aufgeblähter Bauch, Bauchschmerzen, Erbrechen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: Hyperbilirubinämie, erhöhte ALT, erhöhte AST, erhöhte Alkalische Phosphatase, erhöhte Gamma-GT, Hepatomegalie, Cholestase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus, Urtikaria.

Gelegentlich: Dermatitis, papulöses Exanthem.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harnstoffanstieg, akutes Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (15%).

Häufig: Ödeme, thrombotische und thrombophlebitische Reaktionen an der Infusionsstelle.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Erfahrungen mit einer Überdosierung von Micafungin liegen nicht vor. In klinischen Studien wurden erwachsene Patienten über mehrere Tage mit Dosen bis 8 mg/kg/Tag behandelt (maximale Gesamtdosis: 896 mg). Bei pädiatrischen Patienten (Neugeborenen und Säuglingen) wurden in (publizierten) klinischen Studien Dosen bis 15 mg/kg/Tag appliziert. Das Sicherheitsprofil entsprach dabei jenem unter den empfohlenen Dosierungen.

Im Fall einer Überdosierung sind allgemeine supportive und symptomatische Massnahmen einzuleiten.

Micafungin ist in hohem Masse proteingebunden und nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: J02AX05

Wirkungsmechanismus

Micafungin bewirkt eine nicht-kompetitive Hemmung der Synthese von 1,3-β-D-Glucan, einem Grundbestandteil der Pilzzellwand, der in Säugetierzellen nicht vorkommt.

Micafungin entfaltet eine fungizide Wirkung gegen die meisten Candida-Spezies.

Resistenzmechanismen

Wie bei allen antimikrobiellen Wirkstoffen sind Fälle verminderter Empfindlichkeit und Resistenz bekannt, und eine Kreuzresistenz mit anderen Echinocandinen kann nicht ausgeschlossen werden. Eine verminderte Empfindlichkeit gegen Echinocandine wurde mit Mutationen im Fks1-Gen, das für die Hauptuntereinheit der Glucansynthase codiert, in Verbindung gebracht.

Die Prävalenz von Resistenzen kann für bestimmte Spezies regional und temporär unterschiedlich sein. Deshalb sollten - insbesondere für die Behandlung schwerer Infektionen - regionale Informationen über die Resistenzsituation berücksichtigt werden.

Breakpoints

Für die Klasse der Echinocandine stehen noch keine standardisierten Methoden zur Empfindlichkeitstestung zur Verfügung. Empfindlichkeitstestungen wurden in Anlehnung an die vom Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) herausgegebene Methode M27-A2 (für Candida-Spezies) vorgenommen.

Etablierte MHK-Breakpoints für Echinocandine gegenüber Candida-Species existieren bisher nicht. Die MHK-Werte für Micafungin sollten daher nicht für eine klinische Prognose herangezogen werden, da eine Korrelation zwischen den MHK-Werten und dem klinischen Behandlungsergebnis nicht etabliert und die klinische Relevanz der MHK's daher nicht bekannt ist.

Klinische Studien

Candidämie und invasive Candidiasis: In einer randomisierten, multinationalen, doppelblinden Non-inferiority-Studie erhielten n=392 nicht antimykotisch vorbehandelte Patienten mit Candidämie und/oder invasiver Candidiasis entweder Micafungin (100 mg/Tag bzw. 2 mg/kg/Tag) oder liposomales Amphotericin B (3 mg/kg/Tag) über eine mediane Behandlungsdauer von 15 Tagen (4-42 Tage). Für Micafungin konnte Non-Inferiority gegenüber liposomalem Amphotericin B gezeigt werden.

Die Responserate lag insgesamt (d.h. sowohl komplette als auch partielle Response) unter Micafungin bei 89.6% (181/202), unter liposomalem Amphotericin B bei 89.5% (170/190). Bei den insgesamt 24 Patienten, welche zu Beginn der Behandlung eine Neutropenie aufwiesen, lag die Responserate unter Micafungin bei 75% (liposomales Amphotericin B: 80%).

Die Responseraten für Micafungin waren für Infektionen durch Candida albicans (n=102) und solche durch non albicans-Species (n=151) weitgehend vergleichbar (89.2% bzw. 88.1%). Für C. glabrata (n=23) war die Responserate mit 82.6% geringfügig niedriger als für die übrigen Species.

Ösophageale Candidiasis: In einer randomisierten Doppelblindstudie erhielten n=518 nicht antimykotisch vorbehandelte Patienten mit ösophagealer Candidiasis entweder Micafungin (150 mg/Tag) oder Fluconazol (200 mg/Tag) über eine mediane Behandlungsdauer von 14 Tagen. Am Behandlungsende wurde ein endoskopischer Schweregrad von 0 (endoskopische Heilung) bei 87,7% (228/260) der Patienten in der Micafungin-Gruppe bzw. 88,0% (227/258) in der Fluconazol-Gruppe beobachtet (95% KI für Differenz: [-5,9%, 5,3%]). Non-Inferiority von Micafungin gegenüber Fluconazol konnte gezeigt werden.

Wirksamkeit bei invasiver Candidiasis in der pädiatrischen Population

Die Wirksamkeit von Micafungin bei Neugeborenen und jungen Säuglingen < 4 Monaten wurde in zwei klinischen Studien untersucht.

In einer randomisierten, doppelblinden, multizentrischen Studie erhielten n=30 Patienten mit invasiver Candidiasis und/oder Candidämie entweder Micafungin 10 mg/kg pro Tag oder konventionelles Amphotericin B-Desoxycholat (CAB) 1,0 mg/kg pro Tag für 1-42 Tage (mittlere Dauer 18,6 Tage) bzw. 6-42 Tage (im Mittel 15,5 Tage). Der Primärendpunkt, das pilzfreie Überleben eine Woche nach Therapieende, wurde unter Micafungin bei 60%, unter dem Komparator bei 70% der Patienten erreicht. Die Mortalität betrug 15% vs. 10%. In den weiteren Sekundärendpunkten (wie klinischem und mykologischem Ansprechen) waren die Befunde für Micafungin ähnlich jenen für CAB.

Die Wirksamkeit von Micafungin in dieser Altersgruppe wurde ausserdem an den gepoolten Daten zweier weiterer Studien untersucht, einer unkontrollierten, pharmakokinetischen Studie und einer unkontrollierten, pharmakokinetischen Sicherheits- und Wirksamkeitsstudie. In diesen Studien erhielten insgesamt 39 Neugeborene und Säuglinge im Alter von <4 Monaten mindestens 8 mg/kg/Tag Micafungin über einen Behandlungszeitraum von 7 bis 26 Tagen. Von den 26 vollständig auswertbaren Patienten zeigten 19 (73%) ein mykologisches Ansprechen am Ende der Behandlung. Die Gesamtmortalität über einen Zeitraum von 30 Tagen ab Behandlungsbeginn betrug 8%.

Alle genannten Studien wiesen jedoch keine ausreichende Power für eine statistische Analyse auf und können daher nur als exploratorisch gelten.

Die Wirksamkeit für die Behandlung einer invasiven Candidiasis mit Befall des ZNS (Candida-Meningoenzephalitis) ist nicht ausreichend erwiesen. Insbesondere ist die für die Behandlung dieser Manifestationsform erforderliche Dosis nicht bekannt, da nur äusserst limitierte klinische Daten vorliegen. In einem Tiermodell konnte eine Aktivität von Micafungin im Hirngewebe gezeigt werden, und in Einzelfällen wurde Micafungin im Liquor von pädiatrischen Patienten mit Verdacht auf Candida-Meningoenzephalitis nachgewiesen. Die limitierten klinischen Daten deuten darauf hin, dass bei Patienten <4 Monate zur Therapie einer Candidiasis mit Meningoenzephalitis eine Dosis von 10 mg/kg/Tag erforderlich ist, die Datenlage ist jedoch für konkrete Dosierungsempfehlungen nicht ausreichend. In publizierten Studien wurden Dosen bis 15 mg/kg/Tag untersucht, ohne dass dabei zusätzliche Sicherheitssignale beobachtet worden wären.

Pharmakokinetik

Micafungin ist für die intravenöse Anwendung bestimmt.

Innerhalb eines Dosisbereichs von 12,5 mg bis 200 mg bzw. 3 mg/kg bis 8 mg/kg ist die Pharmakokinetik linear.

Es gibt keine Hinweise auf eine systemische Akkumulation nach mehrmaliger Gabe. Das Steady-State wird im Allgemeinen innerhalb von 4 - 5 Tagen erreicht.

Distribution

Micafungin wird rasch im Gewebe verteilt.

Im Steady-State beträgt das Verteilungsvolumen (Vss) ca. 18 – 19 l.

Im Plasma wird Micafungin zu > 99% an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin.

Metabolismus

Im systemischen Kreislauf liegt die Substanz hauptsächlich als unverändertes Micafungin vor. Micafungin weist mehrere Metaboliten auf. Der Metabolit M-5 (Hydroxylierung an der Seitenkette) macht im Plasma 6,5% der applizierten Dosis aus. Die Metaboliten M-1 (Katecholform) und M-2 (Methoxyform von M-1) können im Plasma nur in Spuren nachgewiesen werden. Die Metaboliten sind pharmakologisch inaktiv.

Micafungin ist zwar in vitro ein CYP3A-Substrat, in vivo zählt die Hydroxylierung durch CYP3A jedoch nicht zu den Haupt-Stoffwechselwegen.

Elimination

Nach intravenöser Gabe kommt es zu einem biexponentiellen Absinken der Micafungin-Plasmakonzentrationen.

Die mittlere terminale Halbwertzeit beträgt ca. 10 - 17 Stunden und bleibt in einem Dosisbereich bis zu 8 mg/kg unverändert. Die Gesamtclearance war ebenfalls dosisunabhängig und betrug bei gesunden Probanden und erwachsenen Patienten 0,15 - 0,3 ml/min/kg.

Nach einmaliger intravenöser Gabe von ¹⁴C-Micafungin (25 mg) wurden bei gesunden Probanden innerhalb eines Zeitraums von 28 Tagen 11,6 % der Radioaktivität im Harn und 71,0% im Stuhl nachgewiesen.

Besondere Patientengruppen

Pädiatrische Patienten

Die Clearance von Micafungin ist altersabhängig. Sie war in Studien bei Kindern (2 - 11 Jahre) um etwa 30% höher als bei Jugendlichen (12 - 17 Jahre), mit der Folge entsprechend niedrigerer Plasmakonzentration bei Kindern. Die bei Jugendlichen gefundenen Werte waren dabei jenen bei Erwachsenen vergleichbar.

Die mittlere, gewichts-adjustierte Clearance bei Kindern <4 Monate war ungefähr 2,6mal höher als bei Jugendlichen (12-16 Jahre) und 2,3mal höher als bei Erwachsenen.

Ältere Patienten

Bei einmaliger Verabreichung von 50 mg in Form einer einstündigen Infusion war die Pharmakokinetik von Micafungin bei älteren Patienten (66 - 78 Jahre) ähnlich wie bei jüngeren (20 - 24 Jahre).

Patienten mit Leberinsuffizienz

In einer Studie an Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) (n=8) unterschied sich die Pharmakokinetik von Micafungin nicht signifikant von jener bei gesunden Probanden (n=8).

In einer Studie an Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh Score 10-12) (n=8) wurden im Vergleich zu gesunden Freiwilligen (n=8) niedrigere Micafungin-Konzentrationen und höhere Konzentrationen des Hydroxid-Metaboliten (M-5) gesehen. Diese Daten sind nicht ausreichend, um eine Dosierungsempfehlung für Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz zu erlauben.

Patienten mit Niereninsuffizienz

Eine schwere Niereninsuffizienz (Glomeruläre Filtrationsrate [GFR] < 30 ml/min/1.73 m²) hatte keine signifikanten Auswirkungen auf die Pharmakokinetik von Micafungin.

Geschlecht/ethnische Zugehörigkeit

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit (Kaukasier, Schwarze, Orientalen) hatten keinen signifikanten Einfluss auf die pharmakokinetischen Parameter von Micafungin. Aufgrund dieser Merkmale ist keine Anpassung der Micafungindosis erforderlich.

Präklinische Daten

Chronische Toxizität

Toxische Effekte von Micafungin nach wiederholter intravenöser Dosierung bei Ratten und/oder Hunden zeigten sich in Leber, Harnwegen, Erythrozyten und den männlichen Reproduktionsorganen. Die Expositionen, bei denen diese Wirkungen nicht auftraten (NOAEL), lagen im Bereich der klinischen Exposition oder darunter. Somit muss mit dem Auftreten dieser unerwünschten Reaktionen auch bei der klinischen Anwendung von Micafungin beim Menschen gerechnet werden.

Mutagenität und Kanzerogenität

Micafungin zeigte in Standarduntersuchungen zur Genotoxizität, einschliesslich einer in vitro-Studie zur ausserplanmässigen DNA-Synthese (UDS-Test) an Hepatozyten der Ratte, weder eine in vitro noch in vivo Mutagenität oder Klastogenität.

In Studien mit wiederholter Gabe von Micafungin (≥13 Wochen) an Ratten entwickelten sich zeit- und dosisabhängig präneoplastische Hepatozyten (FAH), welche bei weiblichen Tieren häufiger waren. Die beobachteten FAH schienen bis 13 Wochen nach Absetzen von Micafungin nicht reversibel zu sein. Standard-Karzinogenizitätsstudien wurden mit Micafungin nicht durchgeführt. Die Entwicklung von FAH wurde jedoch in zwei Studien an weiblichen Ratten untersucht, die Micafungin (20 oder 32 mg/kg/Tag) über eine Behandlungsdauer von 3 bzw. 6 Monaten erhielten, mit einem Nachbeobachtungszeitraum von 20 bzw. 18 Monaten nach dem Absetzen von Micafungin. Unter beiden Dosierungen wurden nach 6-monatiger Behandlung signifikant häufiger FAH beobachtet (im Vergleich zur Kontrollgruppe). Beide Studien zeigten ausserdem eine erhöhte Inzidenz hepatozellulärer Tumore zum Zeitpunkt von 20 (32 mg/kg/Tag) und 18 (beide Dosierungen) Monaten nach Behandlungsende. Es wird geschätzt, dass der Schwellenwert für die Tumorentwicklung unterhalb von 20 mg/kg/Tag liegt. Die systemische Exposition beim angenommenen Schwellenwert für die Tumorentwicklung bei Ratten (d.h. die Dosis, bei der keine FAH und Lebertumore nachgewiesen wurden) lag im Bereich der klinischen Exposition. Die Relevanz dieser Befunde für die therapeutische Anwendung von Micafungin beim Menschen ist nicht bekannt.

Reproduktionstoxizität

In Studien zur Reproduktionstoxizität und Entwicklung wurde ein verringertes Geburtsgewicht der Jungtiere beobachtet. Bei Gabe von 32 mg/kg/Tag abortierte ein Kaninchen. In männlichen Ratten, die über neun Wochen intravenös behandelt wurden, zeigten sich eine Vakuolisierung der Epithelzellen des Nebenhodengangs, ein erhöhtes Nebenhodengewicht und eine Verringerung der Spermienzahl (um 15%). Diese Veränderungen traten allerdings bei Studien mit einer Dauer von 13 bzw. 26 Wochen nicht auf. Beim erwachsenen Hund kam es nach einer verlängerten Behandlung über 39 Wochen, jedoch nicht nach einer 13-wöchigen Behandlung, zu einer Atrophie der Hodenkanälchen mit Vakuolisierung des Keimepithels und einer Verringerung der Spermienzahl in den Nebenhoden. Bei heranwachsenden Hunden wurden am Ende einer 39-wöchigen Behandlung keine dosisabhängigen Läsionen von Hoden und Nebenhoden beobachtet. Allerdings zeigte sich nach einer 13-wöchigen behandlungsfreien Periode eine dosisabhängige Zunahme dieser Läsionen. Keine Störung der männlichen oder weiblichen Fertilität wurde in der Studie zur Fertilität und frühen embryonalen Entwicklung bei Ratten beobachtet.

Jungtiere

Es zeigten sich keine wesentlichen Unterschiede zwischen neugeborenen/juvenilen und erwachsenen Tieren hinsichtlich der Expositionsniveaus von Micafungin. Die toxikologische Suszeptibilität gegenüber Micafungin wurde bei neugeborenen/juvenilen und erwachsenen Ratten nach einer 4-wöchigen Behandlungsdauer mit Micafungin als ähnlich beurteilt. In einer 13-wöchigen Vergleichsstudie mit wiederholter Dosisgabe an juvenile und erwachsene Ratten ergab sich kein signifikanter Unterschied in der Anzahl der FAH, und in keiner Behandlungsgruppe wurden durch Micafungin-Behandlung verursachte Tumoren beobachtet.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf, ausser mit den unter Abschnitt «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten, nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit ihnen infundiert werden.

Haltbarkeit und Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Ungeöffnete Durchstechflaschen:

Nicht über 25°C lagern.

Rekonstituiertes Konzentrat in der Durchstechflasche:

Bei Rekonstitution mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) zur Infusion wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 25°C bis zu 48 Stunden nachgewiesen.

Verdünnte Infusionslösung:

Bei Verdünnung mit Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) zur Infusion wurde die chemische und physikalische Gebrauchsstabilität bei 25°C unter Lichtschutz über 96 Stunden nachgewiesen.

Mycamine enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischer Sicht sind rekonstituierte und verdünnte Lösungen sofort anzuwenden. Die Lösung darf normalerweise höchstens 24 Stunden bei 2 - 8°C aufbewahrt werden, sofern die Rekonstitution und die Verdünnung nicht unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen stattgefunden haben.

Hinweise für die Handhabung

Ausser mit den nachfolgend genannten Arzneimitteln darf Mycamine nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit ihnen als Infusion verabreicht werden.

Mycamine wird unter aseptischen Bedingungen bei Raumtemperatur wie folgt rekonstituiert und verdünnt:

Rekonstitution

1. Kunststoffkappe von der Durchstechflasche entfernen und Stopfen mit Alkohol desinfizieren.
2. 5 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9%) zur Infusion oder Glucose-Lösung 50 mg/ml (5%) zur Infusion (aus einer 100-ml-Infusionsflasche oder einem 100-ml-Infusionsbeutel) langsam und unter aseptischen Bedingungen entlang der Innenwand der Durchstechflasche injizieren. Schaumbildung kann nicht vermieden werden, sollte aber unbedingt auf ein Mindestmass beschränkt werden. Um die benötigte Dosis (in mg) zu erreichen, ist der Inhalt einer ausreichenden Zahl von Mycamine Durchstechflaschen zu rekonstituieren (siehe nachstehende Tabelle).
3. Durchstechflasche leicht drehen, NICHT SCHÜTTELN. Das Pulver wird vollständig gelöst. Das Konzentrat ist sofort zu verwenden. Die Durchstechflaschen sind zur einmaligen Verwendung bestimmt. Nicht verbrauchtes rekonstituiertes Konzentrat ist daher unverzüglich zu entsorgen.

Verdünnung und Herstellung der gebrauchsfertigen Infusionslösung

Das rekonstituierte Mycamine-Konzentrat muss vor der Infusion weiter verdünnt werden. Die verdünnte Infusionslösung sollte sofort verwendet werden.

Erwachsene, Jugendliche und Kinder ab 4 Monaten

Aus jeder Durchstechflasche wird das gesamte rekonstituierte Konzentrat entnommen und in die Infusionsflasche/den Infusionsbeutel, der/dem das Lösungsmittel entnommen wurde, zurückgeführt. Die verdünnte Infusionslösung ist sofort zu verwenden (siehe auch «Haltbarkeit und Lagerungshinweise»).

Zum Dispergieren der verdünnten Lösung wird die Infusionsflasche/der Infusionsbeutel vorsichtig auf den Kopf gestellt. Zur Vermeidung von Schaumbildung darf sie/er NICHT geschüttelt werden. Trübe oder ausgefällte Lösungen dürfen nicht verwendet werden.

Zum Schutz gegen Lichteinwirkung muss die Infusionsflasche/der Infusionsbeutel mit der verdünnten Infusionslösung in einen verschliessbaren, lichtundurchlässigen Beutel gestellt werden.

Tabelle 4

Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung über ca. 1 Stunde intravenös infundiert werden.

Neugeborene und junge Säuglinge < 4 Monate

In dieser Altersgruppe kann ein geringeres Infusionsvolumen verwendet werden. Dabei sollte die Endkonzentration der verdünnten Lösung zwischen 0.5 mg/ml und 4 mg/ml liegen, d.h. das benötigte Volumen der zur Verdünnung verwendeten Lösung (0.9%ige NaCl-Lösung oder 5%ige Glucoselösung) ist, basierend auf den Dosierungsempfehlungen in Tab. 4, jeweils individuell zu berechnen. Ansonsten ist das Vorgehen wie bei Erwachsenen (siehe oben).

Konzentrationen über 1,5 mg/ml sollten über einen zentralen Venenkatheter verabreicht werden, um das Risiko von Infusionsreaktionen zu reduzieren.

Nach Rekonstitution und Verdünnung soll die Lösung über ca. 1 Stunde intravenös infundiert werden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterialien sind entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

60724 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

Januar 2020.

Composizione

Principio attivo: Micafungin come sale sodico.

Sostanze ausiliarie: Lattosio monoidrato, acido citrico, idrossido di sodio.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Micafungin 50 mg come sale sodico. Polvere per soluzione per infusione.

Micafungin 100 mg come sale sodico. Polvere per soluzione per infusione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Mycamine deve essere usata solo se l'utilizzo di altri antimicotici sistemici come azoli o altre echinocandine non è ammissibile.

Adulti, adolescenti ≥16 anni di età

Trattamento della candidemia

Mycamine è stata studiata principalmente in pazienti con candidemia. I dati sulle forme invasive della malattia (ad es. candidosi disseminata, infestazione epatosplenica) sono limitati; il micafungin non è stato studiato in pazienti con endocardite da Candida, meningite da Candida o osteomielite da Candida (vedere «Proprietà/Effetti»)

Trattamento della candidosi esofagea in pazienti per i quali sia appropriata una terapia endovenosa

Mycamine è stata studiata principalmente nell'esofagite da Candida albicans. Il numero di casi con presenza di altre specie come C. glabrata, C. krusei o C. tropicalis era limitato. L'efficacia nei casi refrattari alla terapia non è stata studiata.

Bambini (inclusi neonati) e adolescenti < 16 anni di età:

Trattamento della candidosi invasiva

Mycamine è stata studiata principalmente in pazienti con candidemia. I dati sulle forme invasive della malattia (ad es. candidosi disseminata, endocardite da Candida, infestazione epatosplenica) sono limitati (vedere «Proprietà/Effetti»).

L'esperienza con Mycamine nel trattamento di bambini di età inferiore a 2 anni è limitata.

In questa fascia di età il trattamento dovrebbe di base avvenire previo consulto con un infettivologo.

La prescrizione di Mycamine deve essere effettuata solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi/benefici e dopo particolare considerazione del potenziale rischio di tumori epatici (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Deve essere prestata attenzione alle linee guida ufficiali/nazionali sull'utilizzo appropriato degli antimicotici.

Posologia/Impiego

Il trattamento con Mycamine deve essere iniziato da un medico esperto nel trattamento delle infezioni fungine.

Prima del trattamento devono essere acquisiti campioni per colture fungine e per altri esami di laboratorio pertinenti (inclusa l'istopatologia) allo scopo di isolare e identificare gli agenti patogeni. Il trattamento può essere iniziato prima che siano noti i risultati delle colture e degli altri esami di laboratorio. Una volta che tali risultati si rendono disponibili, la terapia antimicotica deve essere adattata di conseguenza.

La posologia di Mycamine dipende dal peso corporeo del paziente (vedere le seguenti tabelle):

Adulti e adolescentida 16 anni di età

Tabella 1

Bambini da 4 mesi e adolescenti < 16 anni di età

Tabella 2

Neonati e lattanti di età inferiore < 4 mesi

La determinazione della dose in questa fascia di età dipende dalla gravità della patologia e dal grado di maturità del bambino.

Tabella 3

Con una dose di 4mg/kg/giorno l'esposizione al principio attivo nei bambini di età inferiore < 4 mesi corrisponde all'incirca a quella raggiunta negli adulti con candidosi invasiva al dosaggio di 100 mg/giorno. In generale sono soprattutto i neonati prematuri o quelli con un basso peso alla nascita ad avere bisogno di dosi più elevate. Nelle forme invasive della malattia, con sospetto interessamento di organi, deve essere somministrata la dose di 10mg/kg/giorno (vedere anche «Proprietà / Effetti»).

Modo di somministrazione

Dopo ricostituzione e diluizione, la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa nell'arco di circa 1 ora. Infusioni eseguite in tempo più rapido possono causare frequenti reazioni istamino-mediate.

Per le istruzioni di ricostituzione vedere «Indicazioni per la preparazione della soluzione per infusione».

Durata del trattamento

Candidosi invasiva: la durata del trattamento per le infezioni da Candida deve essere di almeno 14 giorni. La terapia antimicotica deve proseguire per almeno una settimana dopo che si sono ottenute due colture ematiche negative successive e dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi di infezione.

Candidosi esofagea: il trattamento della candidosi esofagea con Mycamine deve proseguire per almeno una settimana dopo la risoluzione dei segni clinici e dei sintomi.

Istruzioni posologiche speciali:

Pazienti anziani

Non è necessario adeguare la dose in base all'età.

Disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario nessun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica da lieve a moderata (punteggio Child Pugh A o B) (vedere «Farmacocinetica»).

Non sono disponibili dati sufficienti sull'uso di Mycamine in pazienti con insufficienza epatica grave. Pertanto il trattamento di tali pazienti con Mycamine non è raccomandato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzione renale

Non è necessario nessun aggiustamento della dose (vedere «Farmacocinetica») nei pazienti con disturbi della funzionalità renale.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo, ad altre echinocandine o a uno qualsiasi degli altri componenti.

Avvertenze e misure precauzionali

I dati su una terapia di durata superiore a 6 settimane sono limitati. Un periodo di trattamento più lungo è pertanto consigliato solo dopo un'attenta valutazione del rapporto rischi-benefici.

Potenziale epatotossicità

Nei ratti si sono osservati epatociti preneoplastici (focolai di epatociti alterati, FAH) e tumori epatocellulari dopo un periodo di trattamento ≥3 mesi (vedere «Dati preclinici»). Nei ratti la soglia presunta per lo sviluppo di tumori era approssimativamente all'interno dell'intervallo di esposizione clinica. Non si può escludere che questo riscontro sia rilevante per l'uso terapeutico. La funzionalità epatica deve essere attentamente monitorata durante il trattamento con micafungin. Per ridurre al minimo il rischio di rigenerazione adattativa e la conseguente potenziale formazione di tumori epatici, in presenza di persistenti e significativi aumenti delle transaminasi si raccomanda un'interruzione precoce del trattamento con Mycamine. Il trattamento con micafungin deve essere condotto eseguendo un'attenta analisi del rapporto rischi/benefici, in particolare nel caso di pazienti con insufficienza epatica o con patologie epatiche croniche che costituiscono processi preneoplastici quali fibrosi epatica avanzata, cirrosi, epatite virale, patologie epatiche neonatali o alterazioni enzimatiche congenite oppure in pazienti che stiano ricevendo terapie concomitanti (in particolare con caratteristiche epatotossiche e/o genotossiche).

Il trattamento con micafungin è stato associato a una significativa compromissione della funzionalità epatica (aumento delle transaminasi e/o della bilirubina totale a oltre 3 volte il limite superiore della norma) sia nei volontari sani che nei pazienti con infezioni fungine. Complessivamente l'8,6% dei pazienti negli studi clinici ha manifestato effetti indesiderati a livello epatico. Un numero ridotto di pazienti (1,1%, 0,4% gravi) ha interrotto il trattamento a causa di effetti epatici. Per alcuni pazienti sono stati riportati disturbi più gravi della funzionalità epatica, epatiti o insufficienza epatica (inclusi casi fatali). Si raccomanda di tenere sotto stretto monitoraggio la funzione epatica, soprattutto nei lattanti e per la somministrazione di dosi > 4 mg/kg.

Reazioni di ipersensibilità

Nel corso della somministrazione con micafungin possono verificarsi reazioni anafilattiche/anafilattoidi compreso lo shock anafilattico. Nell'ambito degli studi clinici sono stati riportati sintomi quali eruzioni cutanee e brividi. Nella maggior parte dei casi si è trattato di reazioni di gravità lieve o moderata che non hanno reso necessaria una riduzione del trattamento.

Gravi reazioni di ipersensibilità, come reazioni anafilattoidi, si sono verificate durante il trattamento con micafungin in una percentuale pari allo 0,2% (6/3028). In questi casi interrompere l'infusione di micafungin e iniziare un trattamento adeguato.

Emolisi

In pazienti trattati con micafungin sono stati riportati casi rari di emolisi, compresa emolisi intravascolare acuta o anemia emolitica. I pazienti che sviluppano evidenze di emolisi in corso di terapia con micafungin devono essere attentamente monitorati rispetto a un peggioramento di questa condizione, ed è necessario valutare se continuare la terapia con micafungin in base al rapporto rischi/benefici.

Funzione renale

Micafungin può causare insufficienza renale o valori anomali della funzionalità renale. I pazienti devono essere attentamente monitorati rispetto a un eventuale peggioramento della funzionalità renale.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici, l'incidenza di alcuni effetti collaterali è stata più elevata nei pazienti pediatrici rispetto ai pazienti adulti (ad es. trombocitopenia, tachicardia, insufficienza renale acuta). In particolare i bambini di età inferiore a 1 anno presentavano circa il doppio delle probabilità di avere aumenti di ALT, AST e AP rispetto ai bambini più grandi. Qui devono tuttavia essere tenute in considerazione le diverse malattie preesistenti rispetto agli adulti e ai bambini più grandi.

Fertilità

Negli studi su animali è stata osservata tossicità a livello testicolare (vedere «Dati preclinici»). Negli esseri umani micafungin potrebbe influenzare la fertilità maschile.

Questo medicamento contiene lattosio. I pazienti con rara intolleranza congenita al galattosio non devono assumere questo medicamento.

Interazioni

Micafungin ha un basso potenziale di interazione con medicamenti metabolizzati dalle vie mediate dal CYP3A.

La co-somministrazione di micafungin e amfotericina B desossicolato è stata associata a un aumento del 30% dell'esposizione ad amfotericina B desossicolato. Dal momento che ciò può essere significativo dal punto di vista clinico, tale co-somministrazione deve essere attuata soltanto nel caso in cui i benefici siano decisamente superiori ai rischi, con uno stretto monitoraggio dei sintomi di tossicità di amfotericina B desossicolato. Al contrario amfotericina B non ha avuto effetti sulla farmacocinetica di micafungin.

I livelli plasmatici (AUC) di itraconazolo, sirolimus e nifedipina erano leggermente aumentati durante il concomitante trattamento con micafungin (22%, 21% e 18%, rispettivamente).

I pazienti che ricevono uno di questi medicinali insieme a Mycamine devono pertanto essere monitorati per gli effetti tossici di sirolimus, nifedipina o itraconazolo. Se necessario ridurre il dosaggio di sirolimus, nifedipina o itraconazolo.

Studi di interazione su volontari sani con fluconazolo, itraconazolo, voriconazolo, ritonavir, rifampicina, ciclosporina, micofenolato mofetile, tacrolimus, sirolimus e prednisolone non hanno evidenziato alcuna alterazione della farmacocinetica di micafungin.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non vi sono dati riguardanti l'uso di micafungin in donne in gravidanza. In studi condotti su animali micafungin ha attraversato la barriera placentare inducendo tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto.

Micafungin non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità.

Allattamento

Studi sugli animali hanno mostrato che micafungin viene escreto nel latte materno. Non è noto se micafungin sia escreto nel latte materno umano. Si raccomanda alle donne di non allattare al seno durante il trattamento con micafungin.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito agli effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. Tuttavia possono verificarsi reazioni indesiderate come vertigini o sonnolenza, che possono influire sulla capacità di guidare veicoli e di utilizzare macchine (vedere «Effetti indesiderati»).

Effetti indesiderati

Il profilo di sicurezza di Mycamine si basa sui dati di 3.028 pazienti adulti trattati con micafungin nell'ambito di studi clinici: 2.002 pazienti con infezioni da Candida (candidemia, candidosi invasiva e candidosi esofagea), 375 pazienti con aspergillosi invasiva (principalmente infezioni resistenti al trattamento) e 651 casi di profilassi di infezioni fungine sistemiche.

I pazienti trattati con micafungin negli studi clinici rappresentavano una popolazione gravemente malata che richiedeva una varietà di altri medicinali inclusi chemioterapici antineoplastici, immunosoppressori sistemici altamente efficaci e antibiotici ad ampio spettro. Questi pazienti presentavano una varietà di condizioni preesistenti complesse come tumori del sangue e infezioni da HIV, erano stati sottoposti a trapianto e/o si trovavano in un'unità di terapia intensiva.

Nel complesso il 32,2% dei pazienti ha riscontrato effetti indesiderati, dei quali i più frequentemente segnalati sono stati nausea (2,8%), aumento della fosfatasi alcalina nel sangue (2,7%), flebite (2,5%, principalmente in pazienti affetti da HIV con accesso venoso periferico), vomito (2,5%) e aumento dell'aspartato aminotransferasi (2,3%).

Per gli effetti indesiderati gravi si rimanda alla sezione «Avvertenze e misure precauzionali».

Di seguito vengono elencati gli effetti indesiderati secondo la classificazione sistemica organica e la terminologia MedDRA (comune: ≥1/100, <1/10, non comune: ≥1/1000, <1/100, raro: ≥1/10'000, <1/1000; non noto: principalmente sulla base di segnalazioni spontanee dalla vigilanza sul mercato; la frequenza esatta non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia, anemia, neutropenia.

Non comune: eosinofilia, trombocitopenia, pancitopenia.

Raro: emolisi, anemia emolitica.

Non noto: coagulazione intravascolare disseminata.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: reazioni di ipersensibilità (comprese reazioni anafilattiche/anafilattoidi).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipopotassiemia, ipomagnesemia.

Non comune: anoressia, ipocalcemia, iponatremia, ipofosfatemia, ipoalbuminemia, iperpotassiemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansietà, confusione.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: cefalea (18%).

Non comune: insonnia, vertigini, tremore, disgeusia, sonnolenza.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, tachicardia, bradicardia.

Patologie vascolari

Non comune: vampate, ipertensione, ipotensione.

Non nota: shock.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (26%), nausea (24%), vomito (23%), dolore addominale (10%).

Non comune: dispepsia, costipazione.

Patologie epatobiliar

Comune: aumento della transaminasi, aumento della fosfatasi alcalina, aumento della bilirubina.

Non comune: aumento di γ-GT, aumento di LDH, ittero, colestasi, epatomegalia, epatite, insufficienza epatica.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: eritema, orticaria.

Non nota: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica (sindrome di Lyell).

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento della creatinina, aumento dell'urea, peggioramento dell'insufficienza renale.

Non nota: disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale acuta.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, brividi, flebite.

Non comune: dolore al sito di iniezione, infiammazione al sito di infusione, trombosi al sito di iniezione, iperidrosi, edema periferico.

Pazienti pediatrici

La sicurezza di micafungin è stata studiata in 479 pazienti di età compresa tra i 3 giorni e i 16 anni, tra i quali 244 neonati e lattanti con meno di 4 mesi. Complessivamente si sono manifestati effetti indesiderati nel 92% di tutti i pazienti pediatrici e nel 71% dei lattanti con meno di 4 mesi di età. La frequenza di alcuni effetti indesiderati era più elevata nei pazienti pediatrici rispetto agli adulti.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia (20%).

Comune: riduzione dei valori di ematocrito, coagulopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni correlate all'infusione.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipernatriemia.

Patologie del sistema nervoso

Non comune: convulsioni.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Non comune: tachicardia sopraventricolare.

Patologie vascolari

Comune: ipertensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: epistassi, tosse.

Patologie gastrointestinali

Comune: distensione addominale, mal di stomaco, vomito.

Patologie epatobiliari

Comune: iperbilirubinemia, aumento dei livelli di ALT, aumento dei livelli di AST, aumento della fosfatasi alcalina, aumento dei livelli di Gamma-GT, epatomegalia, colestasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, orticaria.

Non comune: dermatite, esantema papuloso.

Patologie renali e urinarie

Comune: aumento dell'urea, insufficienza renale acuta.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (15%).

Comune: edema, reazioni trombotiche e tromboflebitiche nella sede di infusione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non vi è esperienza di sovradosaggio di micafungin. Dosi giornaliere ripetute fino a 8 mg/kg (dose massima totale 896 mg) sono state somministrate nel corso degli studi clinici in pazienti adulti. Negli studi clinici (pubblicati) ai pazienti pediatrici (neonati e lattanti) sono state somministrate dosi fino a 15mg/kg/giorno; il profilo di sicurezza corrispondeva a quello alle dosi consigliate.

In caso di sovradosaggio devono essere somministrate misure di supporto generali e un trattamento sintomatico.

Micafungin è altamente legato alle proteine plasmatiche e non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: J02AX05

Meccanismo d'azione

Micafungin inibisce in maniera non competitiva la sintesi dell'1,3-β-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare fungina non presente nelle cellule di mammifero.

Micafungin dimostra attività fungicida nei confronti della maggior parte di specie di Candida.

Meccanismo di resistenza

Come per tutti gli agenti antimicrobici, sono stati riportati casi di ridotta sensibilità e resistenza e non può essere esclusa resistenza crociata con altre echinocandine. Una ridotta sensibilità alle echinocandine è stata associata con mutazioni nel gene Fks1 che codifica per la subunità maggiore della glucano sintasi.

La prevalenza della resistenza può variare geograficamente e con il tempo per le determinate specie. Pertanto sono auspicabili informazioni locali sulla resistenza, in particolare quando si trattano infezioni gravi

Breakpoint

Per la classe delle echinocandine non sono ancora disponibili metodi standardizzati per i test di sensibilità. I test di sensibilità sono stati effettuati in accordo ai metodi pubblicati dal Clinical and Laboratory Standard Institute (CLSI) M27-A2 (per le specie di Candida).

Non sono stati stabiliti valori di breakpoint della concentrazione minima inibitoria (MIC) per le echinocandine per le specie di Candida. I valori di MIC per micafungin non devono quindi essere utilizzati per una prognosi clinica, poiché non è stata stabilita una correlazione tra i valori di MIC e il risultato del trattamento clinico e la rilevanza clinica dei valori MIC non è pertanto nota.

Studi clinici

Candidemia e candidosi invasiva: In uno studio di non inferiorità randomizzato, multinazionale, in doppio cieco, 392 pazienti non trattati con terapia antimicotica affetti da candidemia e/o candidosi invasiva hanno ricevuto micafungin (100 mg/ giorno o 2 mg/kg/giorno) o amfotericina B liposomiale (3 mg/kg/giorno) per una durata media del trattamento di 15 giorni (4-42 giorni). Per micafungin è stato possibile dimostrare la non inferiorità rispetto all'amfotericina B liposomiale.

Il tasso di risposta complessivo (ovvero sia la risposta completa che la risposta parziale) era dell'89,6% (181/202) per micafungin e dell'89,5% (170/190) per amfotericina B liposomiale. Tra i 24 pazienti che presentavano neutropenia all'inizio del trattamento il tasso di risposta con micafungin era del 75% (amfotericina B liposomiale: 80%).

I tassi di risposta con micafungin erano ampiamente comparabili per le infezioni da Candida albicans (102) e quelle da specie non albicans (151) (89,2% e 88,1%, rispettivamente). Per C. glabrata (23) il tasso di risposta dell'82,6% era leggermente inferiore rispetto alle altre specie.

Candidosi esofagea: In uno studio randomizzato in doppio cieco 518 pazienti non trattati con terapia antimicotica affetti da candidosi esofagea hanno ricevuto micafungin (150 mg/giorno) o fluconazolo (200 mg/giorno) per una durata mediana del trattamento di 14 giorni. Un grado endoscopico 0 (guarigione su base endoscopica) alla fine del trattamento è stato osservato nell'87,7% (228/260) e nell'88,0% (227/258) dei pazienti rispettivamente nel gruppo di micafungin e fluconazolo (IC al 95% per la differenza: [-5,9%, 5,3%]). È stato possibile dimostrare la non inferiorità di micafungin rispetto al fluconazolo.

Efficacia sulla candidosi invasiva nella popolazione pediatrica

L'efficacia di micafungin nei neonati e lattanti di età inferiore ai 4 mesi è stata valutata in due studi clinici.

In uno studio multicentrico, randomizzato in doppio cieco, n=30 pazienti affetti da candidosi invasiva e/o candidemia hanno ricevuto micafungin 10/mg/kg/giorno o amfotericina B desossicolato (CAB) 1,0 mg/kg/giorno per un periodo da 1 a 42 giorni (durata media 18,6 giorni) oppure da 6 a 42 giorni (15,5 giorni di media). L'endpoint primario, la sopravvivenza senza forme micotiche una settimana dopo la fine della terapia, è stato raggiunto nel 60% dei pazienti trattati con micafungin e nel 70% dei pazienti trattati con il comparatore. La mortalità è stata rispettivamente del 15% vs. 10%. In altri endpoint secondari (come la risposta clinica e micologica) i risultati di micafungin erano simili a quelli di CAB.

L'efficacia di micafungin in questa fascia di età è stata inoltre analizzata sulla base dei dati aggregati di altri due studi: uno studio farmacocinetico non controllato e uno studio farmacocinetico non controllato per la valutazione della sicurezza ed efficacia. In questi studi un totale di 39 neonati e lattanti di età inferiore ai 4 mesi ha ricevuto almeno 8 mg/kg/giorno di micafungin per un periodo di trattamento da 7 a 26 giorni. Dei 26 pazienti pienamente valutabili 19 (73%) hanno presentato una risposta micologica al termine del trattamento. La mortalità totale è stata dell'8% per un periodo di 30 giorni dall'inizio del trattamento.

Tuttavia nessuno degli studi citati è sufficientemente probante ai fini di un'analisi statistica ed essi valgono quindi esclusivamente a titolo esplorativo.

L'efficacia per il trattamento di una candidosi invasiva con impegno dell'SNC (meningoencefalite da Candida) non è sufficientemente dimostrata. In particolare non è nota la dose necessaria per il trattamento di questa manifestazione clinica, dal momento che sono disponibili solo dati estremamente limitati. In un modello animale è stato possibile mostrare l'attività di micafungin nel tessuto cerebrale, e in singoli casi micafungin è stato individuato nel liquor di pazienti pediatrici con sospetta meningoencefalite da Candida. I dati clinici limitati indicano che nei pazienti di età inferiore ai 4 mesi è necessaria una dose di 10 mg/kg/giorno per il trattamento di una candidosi con meningoencefalite; tuttavia i dati disponibili non sono sufficienti per raccomandazioni posologiche concrete. Negli studi pubblicati sono state valutate dosi fino a 15 mg/kg/giorno, senza che siano stati osservati ulteriori segnali per la sicurezza.

Farmacocinetica

Micafungin è un medicamento somministrato per via endovenosa.

La farmacocinetica di micafungin è lineare per un intervallo di dosi da 12,5 mg a 200 mg e da 3 mg/kg a 8 mg/kg.

Non ci sono evidenze di accumulo sistemico dopo somministrazioni ripetute. Lo stato stazionario è raggiunto generalmente in 4-5 giorni.

Distribuzione

Micafungin viene rapidamente distribuito nei tessuti.

Il volume distributivo allo stato stazionario (Vss) è pari a 18-19 l circa.

Nel plasma il legame alle proteine plasmatiche di micafungin è > 99%, prevalentemente con l'albumina.

Metabolismo

Nella circolazione sistemica la sostanza è principalmente presente come micafungin immodificato. Micafungin ha diversi metaboliti. Il metabolita M-5 (idrossilazione di una catena laterale) rappresenta nel plasma il 6,5% della dose somministrata. Nel plasma i metaboliti M-1 (forma catecolica) e M-2 (forma metossilica di M-1) sono stati rilevati solo in tracce. I metaboliti sono farmacologicamente inattivi.

Nonostante micafungin sia un substrato per il CYP3A in vitro, l'idrossilazione da parte del CYP3A non rappresenta la principale via metabolica di micafungin in vivo.

Eliminazione

Dopo la somministrazione endovenosa le concentrazioni plasmatiche di micafungin diminuiscono in maniera biesponenziale.

L'emivita media terminale è approssimativamente di 10-17 ore e si mantiene invariata attraverso le dosi fino a 8 mg/kg. Anche la clearance totale è risultata essere indipendente dalla dose, con valori di 0,15-0,3 ml/min/kg nei soggetti sani e nei pazienti adulti.

In seguito a singola somministrazione endovenosa di ¹⁴C-micafungin (25 mg) a volontari sani, l'11,6% della radioattività è stato ritrovato nelle urine e il 71,0% nelle feci nell'arco di 28 giorni.

Gruppi di pazienti speciali

Pazienti pediatrici

La clearance di micafungin è dipendente dall'età. In studi sui bambini più piccoli (2 - 11 anni) era di circa il 30% più alta rispetto agli adolescenti (12-17 anni), con concentrazioni plasmatiche conseguentemente più basse nei bambini. I valori determinati negli adolescenti erano simili a quelli determinati nei pazienti adulti. La clearance media, adeguata al peso, nei bambini di età inferiore ai 4 mesi era circa 2,6 volte più alta rispetto agli adolescenti (12-16 anni) e 2,3 volte più alta rispetto agli adulti.

Pazienti anziani

Con infusione singola di 50 mg in un'ora la farmacocinetica di micafungin nei pazienti anziani (età 66-78 anni) era simile a quella nei soggetti più giovani (20-24 anni).

Pazienti con insufficienza epatica

In uno studio eseguito su pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio Child-Pugh di 7-9), (n=8), la farmacocinetica di micafungin non ha mostrato significative differenze rispetto a quella osservabile nei soggetti sani (n=8).

In uno studio eseguito su pazienti con insufficienza epatica grave (punteggio Child-Pugh di 10-12) (n=8) sono state riscontrate concentrazioni plasmatiche di micafungin più basse e concentrazioni plasmatiche del metabolita idrossido (M-5) più alte in confronto a volontari sani (n=8). Tali dati non sono sufficienti per poter raccomandare un dosaggio in pazienti con insufficienza epatica grave.

Pazienti con insufficienza renale

Un'insufficienza renale grave (velocità di filtrazione glomerulare [GFR] < 30 ml/min/1.73 m²) non influiva significativamente sulla farmacocinetica di micafungin.

Sesso/Appartenenza etnica

Sesso ed appartenenza etnica (caucasici, neri, orientali) non influivano significativamente sui parametri farmacocinetici di micafungin. Sulla base di queste caratteristiche non è necessario alcun aggiustamento della dose di micafungin.

Dati preclinici

Tossicità cronica

Effetti tossici di micafungin in seguito a ripetute somministrazioni endovenose nel ratto e/o nel cane sono stati evidenziati su fegato, tratto urinario, eritrociti, e organi riproduttivi maschili. I livelli di esposizione a cui tali effetti avversi non si verificano (NOAEL) si sono rivelati essere nello stesso intervallo dei livelli di esposizione clinica o più bassi. Conseguentemente il verificarsi di queste reazioni avverse deve essere tenuto in considerazione anche nell'uso clinico di micafungin su esseri umani.

Mutagenicità e cancerogenicità

Micafungin non è risultato mutageno o clastogenico in studi standard di genotossicità quando valutato in test in vitro e in vivo incluso uno studio in vitro sulla sintesi di DNA non programmata (Test UDS) che utilizzava epatociti di ratto.

In studi con somministrazione ripetuta di micafungin (≥13 settimane) a ratti si sono sviluppati epatociti preneoplastici (FAH) dipendenti dalla dose e dal tempo, con frequenza maggiore nelle femmine dei ratti. I FAH osservati sembravano essere irreversibili fino a 13 settimane dopo la sospensione di micafungin. Non sono stati eseguiti studi standard di carcinogenicità con micafungin. Tuttavia lo sviluppo di FAH è stato esaminato in due studi su ratti femmina, che hanno ricevuto micafungin (20 o 32 mg/kg/giorno) per una durata del trattamento dai 3 ai 6 mesi, con un periodo di osservazione successiva di 20 o 18 mesi dopo la sospensione di micafungin. A entrambi i dosaggi, dopo 6 mesi di trattamento, si sono osservati FAH significativamente più frequenti (rispetto al gruppo di controllo). Entrambi gli studi hanno inoltre mostrato un'aumentata incidenza di tumori epatocellulari a 20 mesi (32 mg/kg/giorno) e 18 mesi (entrambi i dosaggi) dalla fine del trattamento. Si stima che il valore soglia per lo sviluppo di tumori sia al di sotto dei 20 mg/kg/giorno. L'esposizione sistemica al presunto valore soglia per lo sviluppo di tumori nei ratti (cioè la dose alla quale non si manifestavano FAH né tumori epatici) era nello stesso intervallo dell'esposizione clinica. La rilevanza di questi risultati per l'utilizzo terapeutico di micafungin negli esseri umani non è nota.

Tossicità riproduttiva

Negli studi di tossicità riproduttiva ed evolutiva è stato osservato un ridotto peso dei cuccioli alla nascita. Nei conigli alla dose di 32 mg/kg/giorno si è verificato un aborto. Ratti maschi trattati per via endovenosa per 9 settimane hanno sviluppato vacuolizzazione delle cellule epiteliali del dotto epididimale, aumento del peso dell'epididimo e riduzione delle cellule spermatiche (del 15%). Tuttavia in studi della durata di 13 e 26 settimane queste modificazioni non sono avvenute. Nel cane adulto sono stati osservati atrofia dei tubuli seminiferi con vacuolizzazione dell'epitelio seminifero e diminuzione degli spermatozoi nell'epididimo in seguito a trattamento prolungato (39 settimane) ma non dopo 13 settimane di trattamento. Nel cane giovane un trattamento di 39 settimane non ha indotto lesioni, alla fine del trattamento, ai testicoli e all'epididimo in maniera dose-dipendente. Tuttavia dopo un periodo di 13 settimane senza trattamenti si è osservato un incremento dose-dipendente di queste lesioni. In studi di fertilità e di evoluzione embrionale precoce nel ratto non sono stati osservate compromissioni della fertilità maschile o femminile.

Cuccioli

Rispetto ai livelli di esposizione a micafungin non ci sono state differenze sostanziali tra animali appena nati/cuccioli e adulti. La suscettibilità tossicologica a micafungin è stata definita simile nei ratti neonati/cuccioli e nei ratti adulti, dopo una durata del trattamento con micafungin di 4 settimane. In uno studio comparativo di 13 settimane con somministrazione ripetuta della dose a ratti giovani e adulti, non si è manifestata nessuna differenza significativa nel numero di FAH, e in nessun gruppo di trattamento si sono osservati tumori riconducibili al trattamento con micafungin.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere miscelato o infuso con altri prodotti ad eccezione di quelli riportati alla voce “Indicazioni per la manipolazione”.

Stabilità e indicazioni concernenti l'immagazzinamento

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Flaconcini non aperti:

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

Concentrato ricostituito in flaconcino:

La stabilità chimica e fisica nelle condizioni d'uso è stata dimostrata fino a 48 ore a 25°C se ricostituito con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione o con glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione.

Soluzione per infusione diluita:

La stabilità chimica e fisica nelle condizioni d'uso è stata dimostrata fino a 96 ore a 25°C se conservata al riparo dalla luce e se diluita con sodio cloruro 9 mg/ml (0,9%) soluzione per infusione o con glucosio 50 mg/ml (5%) soluzione per infusione.

Mycamine non contiene conservanti. Da un punto di vista microbiologico le soluzioni diluite e ricostituite devono essere utilizzate immediatamente. La soluzione può essere normalmente conservata per un massimo di 24 ore a 2-8 °C a meno che la ricostituzione e la diluizione non siano avvenute in condizioni asettiche controllate e validate.

Indicazioni per la manipolazione

Mycamine non deve essere miscelata o infusa insieme ad altri medicamenti ad eccezione di quelli indicati di seguito. La sostanza deve essere ricostituita e diluita a temperatura ambiente e in condizioni asettiche nel modo seguente:

Ricostituzione

1. Rimuovere la capsula di plastica dal flaconcino e disinfettare il tappo con alcool.
2. Iniettare lentamente in ciascun flaconcino, lungo la parete interna e in asepsi, 5 ml di cloruro di sodio soluzione per infusione 9 mg/ml (0,9%) oppure di glucosio soluzione per infusione 50 mg/ml (5%) prelevati da un flacone/sacca per infusione da 100 ml. Anche se è impossibile evitare che il concentrato sviluppi schiuma, è necessario mantenerne al minimo la quantità. Deve essere ricostituito un numero sufficiente di flaconcini di Mycamine per ottenere la dose richiesta in mg (vedi tabella sottostante).
3. Ruotare il flaconcino con delicatezza. NON AGITARE. La polvere si dissolverà completamente. Il concentrato deve essere utilizzato immediatamente. Il flaconcino è monouso. Si prega quindi di eliminare immediatamente il concentrato ricostituito non utilizzato.

Diluizione e preparazione della soluzione per infusione pronta per l'uso

Il concentrato ricostituito di Mycamine deve essere ulteriormente diluito prima dell'infusione. La soluzione per infusione diluita deve essere immediatamente utilizzata.

Adulti, adolescenti e bambini di età superiore ai 4 mesi

Aspirare tutto il concentrato ricostituito da ciascun flaconcino e trasferirlo nel flacone/sacca da infusione da cui era stato prelevato il solvente. La soluzione per infusione diluita deve essere utilizzata immediatamente (vedere «Stabilità e indicazioni concernenti l'immagazzinamento»).

Capovolgere delicatamente il flacone/la sacca da infusione per favorire la dispersione della soluzione diluita. NON agitare per evitare il formarsi di schiuma. Non utilizzare la soluzione se si presenta torbida o è precipitata.

Inserire il flacone/la sacca da infusione contenente la soluzione per infusione diluita in una sacca opaca con possibilità di chiusura per proteggerla dalla luce.

Tabella 4

Dopo ricostituzione e diluizione la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa nell'arco di circa 1 ora.

Neonati e lattanti di età inferiore ai 4 mesi

In questa fascia di età può essere utilizzato un volume di infusione minore. A tal fine la concentrazione finale della soluzione diluita deve essere compresa tra 0,5 mg/ml e 4 mg/ml, cioè il volume necessario di soluzione utilizzata per la diluizione (soluzione di sodio cloruro allo 0,9% o soluzione di glucosio al 5%), sulla base delle raccomandazioni posologiche della Tabella 4, deve essere calcolato per ogni singolo caso. Per il resto la procedura è la stessa che per gli adulti (vedere sopra).

Concentrazioni superiori a 1,5 mg/ml devono essere somministrate tramite un catetere venoso centrale per ridurre il rischio di reazioni da infusione.

Dopo ricostituzione e diluizione la soluzione deve essere somministrata tramite infusione endovenosa nell'arco di circa 1 ora.

Il medicamento non utilizzato e i materiali di scarto devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Numero dell'omologazione

60724 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stato dell'informazione

Gennaio 2020.

Composition

Principe actif: micafungine sous forme sodique.

Excipients: lactose monohydraté, acide citrique et hydroxyde de sodium.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Micafungine 50 mg sous forme sodique. Poudre pour solution pour perfusion.

Micafungine 100 mg sous forme sodique. Poudre pour solution pour perfusion.

Indications/Possibilités d’emploi

Mycamine ne doit être utilisé que lorsque les autres antifongiques systémiques (azolés ou autre échinocandine) n'entrent pas en ligne de compte.

Adultes et adolescents ≥16 ans

Traitement des candidémies

Mycamine a été essentiellement testé sur des patients atteints de candidémie. On ne dispose que de données limitées sur les formes invasives (p.ex. les candidoses disséminées ou hépatospléniques). La micafungine n'a pas été testée chez les patients atteints d'endocardite, de méningite ou d'ostéomyélite à Candida (cf. «Propriétés/Effets»).

Traitement des candidoses œsophagiennes des patients chez lesquels le traitement intraveineux est indiqué

Mycamine a été essentiellement testé dans le cadre des œsophagites à Candida albicans. Le nombre de cas dus à d'autres espèces, telles que C. glabrata, C. krusei ou C. tropicalis, est limité. L'efficacité dans les cas réfractaires à la thérapie n'était pas investiguée.

Enfants (y compris nouveau-nés) et adolescents < 16 ans

Traitement des candidoses invasives

Mycamine a été essentiellement testé sur des patients atteints de candidémie. On ne dispose que de données limitées sur les formes invasives (p.ex. candidoses disséminées Candida endocarditis, candidoses hépatospléniques) (cf. «Propriétés/Effets»).

On ne dispose que d'une expérience limitée du traitement des enfants de moins de 2 ans par Mycamine.

Dans cette tranche d'âge, le traitement doit toujours être entrepris avec l'aide d'un infectiologue.

Avant de prescrire Mycamine, une évaluation rigoureuse du rapport bénéfice/risque doit être effectuée, en tenant compte en particulier du risque potentiel de tumeur hépatique (cf. «Mises en garde et précautions»).

Respecter les directives officielles/nationales en matière d'utilisation appropriée des antifongiques.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Mycamine doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des infections fongiques.

Avant le traitement, réaliser une culture fongique et autres tests de laboratoires pertinents, y compris histopathologiques, afin d'isoler et identifier le ou les agent(s) pathogène(s). Le traitement peut débuter avant de connaître les résultats de ces cultures ou examens de laboratoire. Une fois les résultats connus, adapter en conséquence le traitement antifongique.

La posologie de Mycamine dépend du poids du patient (cf. les tableaux ci-dessous):

Adultes et adolescentes dès 16 ans

Tableau 1

Enfants dès 4 mois et adolescents <16 ans

Tableau 2

Nouveau-nés et jeunes nourrissons < 4 mois

La dose dans cette tranche d'âge est déterminée en fonction de la gravité de la maladie et de l'état de maturité de l'enfant.

Tableau 3

À une dose de 4 mg/kg/jour, l'exposition des enfants < 4 mois correspond approximativement à celle obtenue chez les adultes atteints de candidose invasive à une dose de 100 mg/jour. En particulier, les nouveau-nés prématurés ou de faible poids à la naissance ont généralement besoin de doses plus élevées. Dans les formes invasives de la maladie où l'on soupçonne une atteinte des organes, il faut administrer la dose de 10 mg/kg/jour (voir aussi «Propriétés/Effets»).

Mode d'administration

Après reconstitution et dilution, la solution doit être perfusée par voie intraveineuse pendant une heure environ. Des perfusions plus rapides peuvent augmenter le risque de réactions liées à l'histamine.

Instructions pour la reconstitution, cf. «Instructions pour la préparation de la solution pour perfusion».

Durée du traitement

Candidoses invasives: les infections à Candida doivent être traitées pendant 14 jours au moins. Le traitement antifongique doit se poursuivre une semaine au moins après deux hémocultures négatives consécutives et après résolution des symptômes cliniques de l'infection.

Candidoses œsophagiennes: le traitement des candidoses œsophagiennes par Mycamine doit se poursuivre une semaine au moins après résolution des symptômes cliniques de l'infection.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés.

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique légère à modérée (Child Pugh A ou B) (cf. «Pharmacocinétique»).

Concernant l'insuffisance hépatique sévère, les données sont insuffisantes. Le traitement par Mycamine n'est pas recommandé chez ces patients. (cf. «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale

Aucune adaptation de la posologie n'est nécessaire en cas d'insuffisance rénale (cf. «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité à la substance active, à une autre échinocandine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

On ne dispose que de données limitées sur les traitements de durée excédant 6 semaines. Il est donc recommandé d'évaluer soigneusement le rapport bénéfice/risque en cas de traitement de plus longue durée.

Hépatotoxicité potentielle

Le développement de foyers d'altérations hépatocytaires (foci of altered hepatocytes, FHA) et de tumeurs hépatocellulaires après un traitement d'une durée de trois mois ou plus a été observé chez le rat (cf. «Données précliniques»). Le seuil présumé de développement de tumeurs chez le rat se situe approximativement dans la fourchette de l'exposition clinique. La pertinence de cette donnée lors de l'utilisation thérapeutique chez l'homme ne peut être écartée. La fonction hépatique doit faire l'objet d'une surveillance étroite au cours d'un traitement par micafungine. Afin de réduire les risques de régénération adaptative et de formation potentielle ultérieure de tumeur hépatique, l'interruption précoce du traitement est recommandée en présence d'une élévation importante et persistante des transaminases. Le traitement par la micafungine doit être conduit après une évaluation soigneuse du rapport bénéfice/risque, en particulier chez les patients ayant une altération sévère de la fonction hépatique ou des atteintes hépatiques chroniques connues pour représenter un stade précancéreux telles qu'une fibrose hépatique avancée, une cirrhose, une hépatite virale, des hépatopathies néonatales ou des déficits enzymatiques congénitaux, ou en cas de traitement concomitant (notamment s'il s'agit d'un traitement hépatotoxique et/ou génotoxique).

Des cas d'atteintes cliniquement significatives de la fonction hépatique (augmentation des transaminases ou de la bilirubine totale atteignant plus de trois fois la limite supérieure de la normale) ont été observés sous traitement par la micafungine chez des volontaires sains et chez des patients atteints d'infection fongique. Globalement, 8,6% de patients inclus dans les essais cliniques ont présenté des effets indésirables hépatiques. Peu de patients (1,1%, dont 0,4% de cas graves) ont interrompu le traitement en raison d'événements hépatiques. Néanmoins, chez certains patients, des cas plus sévères (parfois mortelles) d'atteinte de la fonction hépatique, d'hépatite ou d'insuffisance hépatique ont été rapportés. Il est recommandé de surveiller étroitement la fonction hépatique, en particulier chez les nourrissons et lorsque des doses > 4 mg/kg sont utilisées.

Réactions d'hypersensibilité

Au cours de l'administration de la micafungine, des réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes peuvent survenir, y compris un choc. Des symptômes tels qu'éruption cutanée et frissons ont été rapportés dans les essais cliniques. La majorité d'entre eux étaient d'intensité légère à modérée et n'étaient pas limitant pour le traitement.

Des réactions d'hypersensibilité graves, comme de type anaphylactoïde, ont été rapportées chez 0,2% de patients (6/3028) sous micafungine. En cas de survenue de ce type de réactions, la perfusion de micafungine doit être interrompue et un traitement approprié doit être administré.

Hémolyse

De rares cas d'hémolyse, y compris d'hémolyse intravasculaire aiguë et d'anémie hémolytique, ont été rapportés chez des patients traités par la micafungine. Les patients qui développent des signes d'hémolyse sous micafungine doivent être étroitement surveillés pour déceler tout signe d'aggravation de cette condition. Dans cette situation, le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par la micafungine doit être évalué.

Fonction rénale

La micafungine peut être à l'origine d'une insuffisance rénale et d'anomalies des tests de la fonction rénale. Les patients doivent être surveillés étroitement à la recherche d'une aggravation de la fonction rénale.

Patients pédiatriques

L'incidence de certains effets indésirables (p.ex. thrombopénie, tachycardie, insuffisance rénale aiguë) a été plus élevée chez les enfants que chez les adultes. En particulier, les enfants de moins d'un an ont présenté une augmentation environ deux fois plus fréquente des ALAT, ASAT et PA que les enfants plus âgés. Dans ce domaine, les différentes pathologies sous-jacentes sont à prendre en compte par rapport aux adultes et aux enfants plus âgés.

Fertilité

Une toxicité testiculaire a été observée chez l'animal (cf. «Données précliniques»). La micafungine pourrait potentiellement affecter la fertilité masculine chez l'homme.

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant une intolérance héréditaire au galactose, une intolérance rare, ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions

La micafungine présente un faible potentiel d'interactions avec les médicaments métabolisés par les enzymes CYP3A.

L'administration concomitante de micafungine et d'amphotéricine B désoxycholate a été associée à une augmentation de 30% de l'exposition à l'amphotéricine B désoxycholate. Comme cela peut susciter un retentissement clinique, cette administration concomitantedoit être uniquement envisagée si les bénéfices dépassent clairement les risques, et en surveillant étroitement la toxicité de l'amphotéricine B désoxycholate. Inversement, l'amphotéricine B n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de la micafungine.

Les taux plasmatiques (aire sous la courbe ASC) de l'itraconazole, du sirolimus et de la nifédipine ont légèrement augmenté en présence de la micafungine (respectivement 22%, 21% et 18%). La toxicité du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole doit être surveillée chez les patients recevant conjointement l'un de ces médicaments avec Mycamine. Réduire si nécessaire la posologie du sirolimus, de la nifédipine ou de l'itraconazole.

Des études d'interaction médicamenteuse chez des volontaires sains ont examiné le potentiel d'interaction de la micafungine avec le fluconazole, l'itraconazole, le voriconazole, le ritonavir, la rifampicine, la ciclosporine, le mycophénolate mofétil, le tacrolimus, le sirolimus et la prednisolone: aucun signe de modification de la pharmacocinétique de la micafungine n'a été observé.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données cliniques concernant l'utilisation de la micafungine chez la

femme enceinte. Chez l'animal, la micafungine traverse la barrière placentaire et une toxicité sur la reproduction a été observée (cf. «Données précliniques»). On ne sait pas si ce risque potentiel est présent chez l'homme.

La micafungine ne doit pas être utilisée pendant la grossesse, à moins d'une nécessité absolue.

Allaitement

Dans les études chez l'animal, la micafungine a été détectée dans le lait maternel. On ne sait pas si la micafungine est également excrétée dans le lait humain. Il est recommandé aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par la micafungine.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet de la micafungine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a pas fait l'objet d'études. Cependant, des réactions indésirables telles que vertige ou somnolence peuvent survenir et affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. (cf. «Effets indésirables»).

Effets indésirables

Le profil de tolérance de Mycamine est fondé sur les données issues de 3028 patients adultes traités par la micafungine dans le cadre d'essais cliniques: 2002 patients atteints d'infections à Candida (y compris, candidémie, candidose invasive et candidose œsophagienne), 375 patients atteints d'aspergillose invasive (infections résistantes principalement) et 651 patients en prévention d'infections fongiques systémiques.

Les patients traités par la micafungine dans le cadre des essais cliniques représentent une population de patients dans un état critique nécessitant la prise de nombreux médicaments, incluant chimiothérapie anticancéreuse, immunosuppresseurs systémiques puissants et antibiotiques à large spectre. Ces patients présentaient de nombreuses pathologies sous-jacentes complexes, telles que hémopathies malignes et infections à VIH, ou avaient bénéficié d'une greffe et/ou étaient traités en soins intensifs.

Au total, des effets indésirables sont survenus chez 32,2% des patients. Les plus fréquemment rapportés ont été des nausées (2,8%), une augmentation des phosphatases alcalines sanguines (2,7%), des phlébites (2,5%, principalement chez les patients infectés par le VIH, porteurs de cathéters périphériques), des vomissements (2,5%) et l'augmentation de l'aspartate aminotransférase (2,3%).

Concernant les effets indésirables graves, se reporter également à la rubrique «Mises en garde et précautions».

Les effets indésirables sont regroupés ci-dessous par classe de système d'organes d'après la terminologie MedDRA (fréquent: ≥1/100, <1/10; occasionnel: ≥1/1000, <1/100; rare: ≥1/10'000, <1/1000; inconnu sur la base principalement des rapports spontanés de la surveillance du marché, fréquence précise: non évaluable à partir des données disponibles.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: leucopénie, anémie, neutropénie.

Occasionnels: éosinophilie, thrombopénie, pancytopénie.

Rares: hémolyse, anémie hémolytique.

Inconnus: coagulation intravasculaire disséminée.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: réactions d'hypersensibilités (y compris réactions anaphylactiques/anaphylactoïdes).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents: hypokaliémie, hypomagnésémie.

Occasionnels: anorexie, hypocalcémie, hyponatrémie, hypophosphatémie, hypoalbuminémie, hyperkaliémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: anxiété, confusion.

Affections du système nerveux

Très fréquents: céphalées (18%).

Occasionnels: insomnie, vertige, tremblements, dysgueusie, somnolence.

Affections cardiaques

Occasionnels: palpitations, tachycardie, bradycardie.

Affections vasculaires

Occasionnels: bouffées congestives, hypertension, hypotension.

Inconnus: choc.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhée (26%), nausées (24%), vomissements (23%), douleur abdominale (10%).

Occasionnels: dyspepsie, constipation.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation des transaminases, augmentation de la phosphatase alcaline, augmentation de la bilirubine.

Occasionnels: augmentation des gamma-GT, augmentation de la LDH, ictère, cholestase, hépatomégalie, hépatite, insuffisance hépatique.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée, prurit.

Occasionnels: érythème, urticaire.

Inconnus: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell).

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: augmentation de la créatinine, augmentation de l'urée, aggravation de l'insuffisance rénale.

Inconnus: troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fièvre, frissons, phlébite.

Occasionnels: douleurs au site d'injection, inflammation au site de perfusion, thrombose au site d'injection, hyperhidrose, œdèmes périphériques.

Patients pédiatriques

La sécurité d'emploi de la micafungine a été évaluée chez 479 patients âgés de 3 jours à 16 ans, dont 244 nouveau-nés et jeunes enfants de moins de 4 mois. Dans l'ensemble, 92% de tous les patients pédiatriques et 71% des nourrissons de moins de 4 mois ont subi des effets indésirables. L'incidence de certains effets indésirables était plus élevée chez les patients pédiatriques que chez les adultes.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: thrombocytopénie (20%).

Fréquents: réduction de l'hématocrite, coagulopathie.

Affections du système immunitaire

Fréquents: réactions liées à la perfusion.

Troubles métaboliques et de la nutrition

Fréquents: hypernatrémie.

Affections du système nerveux

Occasionnel: crises convulsives.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie.

Occasionnels: tachycardie supraventriculaire.

Affections vasculaires

Fréquents: hypertension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: epistaxis, toux.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: gonflement de l'estomac, douleurs abdominales, vomissements.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: hyperbilirubinémie, élévation des ALAT, élévation des ASAT, élévation de la phosphatase alcaline, de la gamma-GT, hépatomégalie, cholestase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée, prurit, urticaire.

Occasionnels: dermatite, exanthème papulaire.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: augmentation de l'urée, insuffisance rénale aiguë.

Affections générales et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (15%).

Fréquents: œdème, réactions thrombotiques et thrombophlébitales au site de perfusion.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'expérience des surdosages de la micafungine est inexistante. Dans le cadre des essais cliniques, des patients adultes ont été traités pendant plusieurs jours d'affilée par des doses allant jusqu'à 8 mg/kg/jour (dose totale maximale de 896 mg). Dans des études cliniques (publiées), des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour ont été administrées à des patients pédiatriques (nouveau-nés et nourrissons). Le profil de sécurité était équivalent à celui des doses recommandées.

En cas de surdosage, prendre des mesures générales et administrer un traitement symptomatique.

La micafungine se trouve très largement liée aux protéines et n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC: J02AX05

Mécanisme d'action

La micafungine inhibe de façon non compétitive la synthèse du β-(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire fongique qui n'est pas présent dans les cellules mammifères.

La micafungine exerce une activité fongicide sur la plupart des espèces de Candida.

Mécanismes de résistance

Comme pour tous les agents antimicrobiens, des cas de baisse de sensibilité et de résistance ont été rapportés et des résistances croisées avec d'autres échinocandines ne peuvent être exclues. Une diminution de la sensibilité aux échinocandines a été associée à des mutations du gène Fks1 codant pour la sous-unité majeure de la glucane synthase.

La prévalence des résistances de certaines espèces peut varier selon le lieu et le temps. Il est donc nécessaire de se renseigner sur l'état des résistances au plan local, surtout en cas de traitement d'infections sévères.

Seuils de sensibilité

Il n'existe pas encore de méthode standardisée permettant de tester la sensibilité vis-à-vis des échinocandines. Des tests de sensibilité ont été effectués en s'appuyant sur la méthode M27-A2 (pour espèces Candida) du Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI).

Il n'existe pas encore de seuils établis en matière de CMI des échinocandines pour les espèces de Candida. En conséquence, les CMI de la micafungine ne devraient pas être utilisés à des fins de pronostic clinique, puisque la corrélation entre CMI et résultats cliniques du traitement n'est pas établie, et la pertinence clinique des CMI dans ce contexte n'est donc pas connue.

Efficacité clinique

Candidémie et candidose invasive: dans une étude internationale de non-infériorité randomisée et en double aveugle, 392 patients atteints de candidémie et/ou de candidose invasive non préalablement traitée par antifongiques ont reçu soit de la micafungine (100 mg/jour ou 2 mg/kg/jour) soit de l'amphotéricine B liposomale (3 mg/kg) sur une durée de traitement médiane de 15 jours (4-42 jours). Cette étude a prouvé la non-infériorité de la micafungine face à l'amphotéricine B liposomale.

Sous micafungine, le taux total de réponse (c.-à-d. réponses complètes et partielles) a été de 89,6% (181/202) versus 89,5% (170/190) sous amphotéricine B liposomale. Chez les 24 patients qui avaient présenté une neutropénie en début de traitement, le taux de réponse sous micafungine a été de 75% (vs 80% sous amphotéricine B liposomale).

Les taux de réponse à la micafungine des infections par Candida albicans (n=102) et par espèces non albicans (n=151) ont été dans l'ensemble comparables (89,2% vs 88,1%). Pour C. glabrata (n=23), le taux de réponse a été de 82,6%, soit légèrement inférieur à celui des autres espèces.

Candidose œsophagienne: dans une étude randomisée en double aveugle, 518 patients atteints de candidose œsophagienne non préalablement traitée par antifongique ont reçu soit de la micafungine (150 mg/jour) soit du fluconazole (200 mg/jour) sur une durée de traitement médiane de 14 jours. Au terme du traitement, un score endoscopique de 0 (guérison endoscopique) a été observé chez 87,7% de patients (228/260) du groupe micafungine vs 88,0% (227/258) du groupe fluconazole (IC à 95% de la différence [-5,9%, 5,3%]). Cette étude a prouvé la non-infériorité de la micafungine face au fluconazole.

Efficacité dans la candidose invasive dans la population pédiatrique

L'efficacité de la micafungine chez les nouveau-nés et les jeunes enfants de moins de 4 mois a été étudiée dans le cadre de deux études cliniques.

Dans une étude randomisée, en double aveugle, multicentrique, n=30 patients atteints de candidose invasive et/ou de candidémie ont reçu soit de la micafungine à raison de 10 mg/kg par jour, soit de l'amphotéricine B désoxycholate (ABD) classique à raison de 1,0 mg/kg par jour pendant 1 à 42 jours (durée moyenne de 18,6 jours) et 6 à 42 jours (durée moyenne de 15,5 jours), respectivement. Le critère d'évaluation principal, la survie sans champignons une semaine après la fin du traitement, a été atteint chez 60% des patients recevant de la micafungine et 70% des patients recevant le traitement de comparaison. La mortalité était de 15% contre 10%. Pour les autres critères d'évaluation secondaires (tels que la réponse clinique et mycologique), les résultats concernant la micafungine étaient similaires à ceux de l'ABD.

L'efficacité de la micafungine dans ce groupe d'âge a également été évaluée en utilisant les données regroupées de deux autres études, une étude pharmacocinétique non contrôlée et une étude pharmacocinétique non contrôlée de sécurité et d'efficacité. Dans ces études, un total de 39 nouveau-nés et nourrissons âgés de moins de 4 mois ont reçu au moins 8 mg/kg/jour de micafungine pendant une période de traitement de 7 à 26 jours. Sur les 26 patients entièrement évaluables, 19 (73%) ont présenté une réponse mycologique à la fin du traitement. La mortalité totale sur une période de 30 jours à partir du début du traitement était de 8%.

Cependant, toutes les études mentionnées ci-dessus n'ont pas montré une puissance suffisante pour l'analyse statistique et ne peuvent donc être considérées que comme exploratoires.

Les preuves d'efficacité du traitement de la candidose invasive affectant le SNC (méningo-encéphalite à Candida) sont insuffisantes. En particulier, la dose requise pour le traitement de cette forme de manifestation n'est pas connue, car seules des données cliniques extrêmement limitées sont disponibles. L'activité de la micafungine a été démontrée dans le tissu cérébral d'un modèle animal et, dans des cas individuels, la micafungine a été détectée dans le LCR de patients pédiatriques chez qui on soupçonnait une méningo-encéphalite à candida. Les données cliniques limitées suggèrent qu'une dose de 10 mg/kg/jour est nécessaire chez les patients âgés de moins de 4 mois pour le traitement de la candidose avec méningo-encéphalite, mais les données sont insuffisantes pour des recommandations de dosage spécifiques. Dans les études publiées, des doses allant jusqu'à 15 mg/kg/jour ont été étudiées sans que des signaux de sécurité supplémentaires soient observés.

Pharmacocinétique

La micafungine est administrée par voie intraveineuse.

La pharmacocinétique est linéaire aux doses comprises entre 12,5 mg et 200 mg et entre 3 mg/kg et 8 mg/kg.

Aucune accumulation systémique n'a été mise en évidence après administration répétée. L'état d'équilibre est généralement atteint dans les 4 à 5 jours.

Distribution

La micafungine est rapidement distribuée dans les tissus.

À l'état d'équilibre, le volume de distribution (VD) est de 18-19 litres environ.

La fraction de micafungine liée aux protéines plasmatiques (essentiellement à l'albumine) dépasse 99%,

Métabolisme

La micafungine inchangée est le principal composant circulant dans la circulation systémique. La micafungine présente plusieurs métabolites. Le métabolite M-5 (hydroxylation de la chaîne latérale) constitue 6,5% de la dose administrée. Les métabolites M-1 (forme catéchol) et M-2 (dérivé méthoxy de M-1) ne sont présents que sous forme de traces dans le plasma. Les métabolites sont pharmacologiquement inactifs.

Même si la micafungine est un substrat du CYP3A in vitro, l'hydroxylation par le CYP3A ne constitue pas, in vivo, une voie métabolique majeure de la micafungine.

Élimination

Après administration intraveineuse, la concentration plasmatique de micafungine diminue de manière bi-exponentielle.

La demi-vie terminale moyenne est de 10-17 heures environ et reste constante jusqu'à la dose de 8 mg/kg. La clairance totale s'est avérée également indépendante de la dose et s'est située entre 0,15 et 0,3 ml/min/kg chez les sujets sains et les patients adultes.

Après administration d'une dose intraveineuse unique de ¹⁴C-micafungine (25 mg) à des volontaires sains, 11,6% de la radioactivité a été retrouvée dans les urines et 71,0% dans les selles en l'espace de 28 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

La clairance de la micafungine est influencée par l'âge. Dans les études, ses valeurs moyennes chez les plus jeunes enfants (2-11 ans) ont été 30% plus élevées que celles observées chez les adolescents (12-17 ans), d'où une concentration plasmatique plus basse chez les plus jeunes enfants. Les valeurs mesurées chez les adolescents se sont avérées comparables à celles mesurées chez les adultes. En moyenne, la clairance corrigée du poids chez les enfants de moins de 4 mois était environ 2,6 fois plus élevée que chez les adolescents (12 à 16 ans) et 2,3 fois plus élevée que chez les adultes.

Patients âgés

Lorsque 50 mg de micafungine ont été administrés en perfusion unique d'une heure, la pharmacocinétique chez les patients âgés (66 - 78 ans) a été similaire à celle des patients plus jeunes (20 - 24 ans).

Troubles de la fonction hépatique

Dans une étude réalisée sur des patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (Child Pugh 7-9) (n=8), la pharmacocinétique de la micafungine n'a pas été significativement différente de celle des sujets sains (n=8).

Dans une étude réalisée sur des patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh 10-12) (n=8), les concentrations plasmatiques de micafungine ont été plus faibles chez ces derniers que chez les sujets sains (n=8), et les concentrations plasmatiques de son métabolite hydroxyde (M-5) ont été plus élevées. Ces données sont insuffisantes pour recommander une adaptation posologique chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Troubles de la fonction rénale

Une atteinte rénale sévère (filtration glomérulaire [FG] < 30 ml/min/1.73 m²) n'a pas affecté de façon significative la pharmacocinétique de la micafungine.

Sexe/appartenance ethnique

Ni le sexe ni l'appartenance ethnique (caucasienne, noire, orientale) n'ont influencé de façon significative les paramètres pharmacocinétiques de la micafungine. Dans ces conditions, aucune adaptation posologique de la micafungine n'est requise.

Données précliniques

Toxicité chronique

Des effets toxiques de la micafungine après administration intraveineuse répétée chez le rat et/ou le chien se sont manifestés au niveau du foie, des voies urinaires, des érythrocytes et des organes de l'appareil reproducteur masculin. Les niveaux d'exposition pour lesquels ces effets ne se sont pas produits (NOAEL) ont été du même ordre que les niveaux d'expositions en clinique ou inférieurs à ceux-ci. Par conséquent, la survenue de ces effets indésirables peut être attendu lors de l'utilisation clinique de la micafungine chez l'homme.

Mutagénicité et carcinogénicité

La micafungine n'a pas présenté d'effets mutagènes ou clastogènes dans une série de tests standards in vitro et in vivo, notamment dans une étude in vitro de synthèse non programmée de l'ADN (test UDS) sur des hépatocytes de rats.

Dans des études avec administration répétée de micafungine (≥13 semaines) chez le rat, des hépatocytes prénéoplasiques (FAH) se sont développés de manière dose-dépendante, ce qui était plus fréquent chez les femelles. Les FAH observés ne semblaient pas être réversibles avant 13 semaines après l'arrêt de la micafungine. Des études de cancérogénicité standard n'ont pas été réalisées avec la micafungine. Toutefois, le développement de FAH a été étudié dans deux études menées sur des rats femelles recevant de la micafungine (20 ou 32 mg/kg/jour) pendant une période de traitement de 3 et 6 mois respectivement, avec une période de suivi de 20 et 18 mois après l'arrêt de la micafungine. Aux deux doses, les FAH étaient significativement plus fréquents après 6 mois de traitement (par rapport au groupe témoin). Les deux études ont également montré une augmentation de l'incidence des tumeurs hépatocellulaires à 20 (32 mg/kg/jour) et 18 (les deux doses) mois après la fin du traitement. On estime que le seuil de développement des tumeurs est inférieur à 20 mg/kg/jour. L'exposition systémique au seuil supposé de développement des tumeurs chez les rats (c'est-à-dire la dose à laquelle aucune tumeur du foie et de FAH n'a été détecté) se situait dans la plage de l'exposition clinique. La pertinence de ces résultats pour l'utilisation thérapeutique de la micafungine chez l'homme n'est pas connue.

Toxicité sur la reproduction

Dans des études de toxicité de reproduction et de développement sur l'animal, une réduction du poids à la naissance a été observée. Un avortement s'est produit chez un lapin recevant des doses de 32/mg/kg/jour. Les rats mâles traités par voie intraveineuse pendant 9 semaines ont présenté une vacuolisation des cellules épithéliales du canal épididymaire, une augmentation de poids épididymaire et une diminution du nombre de spermatozoïdes (de 15%). Cependant ces modifications ne se sont pas produits dans les études de 13 et 26 semaines. Chez le chien adulte, une atrophie des tubes séminifères avec vacuolisation de l'épithélium séminifère et diminution du nombre de spermatozoïdes dans les épididymes ont été constatées après un traitement prolongé sur 39 semaines, mais pas après 13 semaines de traitement. Chez les chiens jeunes, les lésions testiculaires ou épididymaires ne se sont pas manifestées de manière dose-dépendante au terme d'un traitement de 39 semaines. Cependant, aux décours d'une période sans traitement de 13 semaines, une augmentation dose-dépendante de ces lésions a été relevée. Aucune altération de la fertilité masculine ou féminine n'a été observée dans les études évaluant la fertilité et le développement embryonnaire précoce chez le rat.

Jeunes animaux

Aucune différence significative n'a été constatée entre les animaux nouveau-nés/juvéniles et les animaux adultes en ce qui concerne les niveaux d'exposition à la micafungine. La sensibilité toxicologique à la micafungine s'est avérée similaire chez les rats nouveau-nés/juvéniles et adultes après une période de traitement de 4 semaines par micafungine. Dans une étude de comparaison à doses répétées de 13 semaines chez des rats juvéniles et adultes, il n'y a pas eu de différence significative dans le nombre de FAH et aucune tumeur causée par le traitement à la micafungine n'a été observée dans aucun groupe de traitement.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé ou perfusé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité et conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Flacon non ouvert

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Solution concentrée reconstituée dans le flacon

Lorsque le produit est reconstitué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion, sa stabilité physico-chimique se maintient jusqu'à 48 heures à 25°C.

Solution diluée pour perfusion

Lorsque le produit est dilué avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou avec une solution de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion, sa stabilité physico-chimique se maintient jusqu'à 96 heures à 25°C et à l'abri de la lumière.

Mycamine ne contient aucun conservateur. D'un point de vue microbiologique, les solutions reconstituées et diluées doivent être utilisées immédiatement. En règle générale, la solution ne doit pas être conservée plus de 24 heures à la température de 2 - 8°C, à moins que la reconstitution et la dilution n'aient été réalisées dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Remarques concernant la manipulation

Mycamine ne doit pas être mélangé ou perfusé avec d'autres médicaments, à l'exception de ceux mentionnés ci-dessous. Mycamine doit être reconstitué et dilué comme suit dans des conditions aseptiques et à température ambiante:

Reconstitution

1. Retirer le capuchon en plastique du flacon et désinfecter le bouchon à l'alcool.
2. Dans des conditions aseptiques, prélever 5 ml de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour perfusion ou de solution de glucose à 50 mg/ml (5%) pour perfusion (d'un flacon/d'une poche de 100 ml), puis les injecter lentement le long de la paroi interne du flacon. Bien que de la mousse se forme, on s'efforcera, dans la mesure du possible, d'en limiter la formation. Reconstituer un nombre suffisant de flacons de Mycamine pour obtenir la dose requise en mg (voir tableau ci-dessous).
3. Faire tourner délicatement le flacon, NE PAS AGITER. La poudre va se dissoudre complètement. Utiliser la solution concentrée immédiatement. Le flacon est destiné à un usage unique. Jeter tout de suite tout restant inutilisé de la solution concentrée.

Dilution et préparation de la solution de perfusion prête à l'emploi

Le concentré de mycamine reconstitué doit être dilué davantage avant la perfusion. La solution de perfusion diluée doit être utilisée immédiatement.

Adultes, adolescentes et enfants à partir de 4 mois

Prélever de chaque flacon la totalité de la solution concentrée et la réinjecter dans le flacon/la poche de perfusion duquel/de laquelle la solution de reconstitution a été prélevée. Utiliser la solution diluée pour perfusion immédiatement.

Retourner délicatement le flacon/la poche de perfusion pour disperser la solution diluée, mais NE PAS agiter afin d'éviter toute formation de mousse. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble ou si elle contient un précipité.

Pour protéger de la lumière le flacon/la poche contenant la solution diluée, le/la conserver dans un sac opaque refermable.

Tableau 4

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée par perfusion intraveineuse d'une durée d'une heure environ.

Nouveau-nés et jeunes nourrissons < 4 mois

Dans cette tranche d'âge, un plus petit volume de perfusion peut être utilisé. La concentration finale de la solution diluée doit être comprise entre 0,5 mg/ml et 4 mg/ml, c'est-à-dire que le volume requis de la solution utilisée pour la dilution (solution de NaCl à 0,9% ou solution de glucose à 5%) doit être calculé individuellement, sur la base des recommandations de dosage du tableau 4. Sinon, la procédure est la même que pour les adultes (voir ci-dessus).

Les concentrations supérieures à 1,5 mg/ml doivent être administrées via un cathéter veineux central pour réduire le risque de réactions à la perfusion.

Après reconstitution et dilution, la solution doit être administrée par perfusion intraveineuse d'une durée d'une heure environ.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

Numéro d’autorisation

60724 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.