Abraxane dry sub 100 mg perm

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Paclitaxelum-Albuminum.

Hilfsstoffe

Albumini humani.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Infusionssuspension.

Jede Durchstechflasche enthält 100 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 5 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Abraxane ist indiziert für die Behandlung des metastasierenden Mammakarzinoms nach Versagen einer Chemotherapie oder Rezidiv innert 6 Monaten nach adjuvanter Chemotherapie. In der Vortherapie sollte ein Anthrazyklin enthalten gewesen sein, es sei denn, es bestand eine klinische Kontraindikation.

Abraxane, in Kombination mit Gemcitabin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem nicht resezierbarem oder metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas.

Abraxane, in Kombination mit Carboplatin, ist indiziert für die Erstlinienbehandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms bei Patienten, bei denen keine potentiell kurative Operation und/oder Strahlentherapie möglich ist und die sich nicht für eine zielgerichtete molekulare Therapie eignen.

Dosierung/Anwendung

Die Anwendung von Abraxane sollte auf Einrichtungen beschränkt bleiben, die auf Therapien mit Zytostatika spezialisiert sind und sollte nur unter Aufsicht eines qualifizierten Onkologen erfolgen. Es soll nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden. Die rekonstituierte Abraxane-Suspension soll intravenös mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter verabreicht werden (siehe «Sonstige Hinweise»).

Behandlung des Mammakarzinoms

Die empfohlene Dosis für Abraxane beträgt 260 mg/m², gegeben als intravenöse Infusion über 30 Minuten alle 3 Wochen.

Dosisanpassung während der Behandlung des Mammakarzinoms

Bei Patienten mit schwerer Neutropenie (Neutrophilenzahl <0,50× 10⁹/l über einen Zeitraum von einer Woche oder länger) oder schwerer sensorischer Neuropathie während der Abraxane-Therapie sollte die Dosis in den nachfolgenden Zyklen auf 220 mg/m² reduziert werden. Bei Wiederauftreten einer schweren Neutropenie oder einer schweren sensorischen Neuropathie sollte die Dosis auf 180 mg/m² herabgesetzt werden.

Abraxane sollte nicht angewendet werden, bis sich die Neutrophilenzahl auf >1,5× 10⁹/l erholt hat. Bei einer sensorischen Neuropathie Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Besserung auf Grad 1 oder 2 erreicht wird, und bei allen nachfolgenden Zyklen muss die Dosis reduziert werden.

Adenokarzinom des Pankreas

Die empfohlene Dosis von Abraxane beträgt 125 mg/m², verabreicht als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus. Die empfohlene Dosis von Gemcitabin beträgt 1'000 mg/m² als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten unmittelbar im Anschluss an die Abraxane-Gabe an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus.

Dosisanpassung während der Behandlung des Adenokarzinoms des Pankreas

Dosisstufenreduktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Dosisempfehlung und -modifikationen bei Neutropenie und/oder Thrombozytopenie zu Beginn oder während eines Zyklus bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

Abkürzung: ANZ = Absolute Neutrophilenzahl

Dosismodifikationen wegen anderer unerwünschter Arzneimittelwirkungen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas

^a Dosisstufenreduktionen siehe Tabelle oben „Dosisstufenreduktionen bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas“

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Die empfohlene Dosis von Abraxane beträgt 100 mg/m², verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus. Die empfohlene Dosis von Carboplatin beträgt AUC = 6 mg•min/ml, verabreicht nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus, wobei mit der Verabreichung unmittelbar im Anschluss an die Abraxane-Gabe begonnen wird.

Dosisanpassungen während der Behandlung des nicht-kleinzelligen Lungenkarzinoms

Hämatologische Toxizitäten

Abraxane sollte an Tag 1 eines Zyklus erst verabreicht werden, wenn die absolute Neutrophilenzahl (ANZ) ≥1'500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl ≥100'000 Zellen/mm³ beträgt. Für jede der nachfolgenden wöchentlichen Abraxane-Gaben muss die ANZ ≥500 Zellen/mm³ und die Thrombozytenzahl >50'000 Zellen/mm³ betragen; andernfalls ist die Dosis auszusetzen bis sich das Blutbild entsprechend erholt hat. Wenn sich das Blutbild erholt hat, wird die Dosierung in der folgenden Woche nach den Kriterien in Tabelle «Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» wiederaufgenommen. Die nachfolgende Dosis ist nur dann zu reduzieren, wenn die Kriterien in Tabelle «Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» erfüllt sind.

Dosisreduktionen wegen hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

¹ Maximal 7 Tage nach der vorgesehenen Tag 1-Dosis des nächsten Zyklus.

Nicht-hämatologische Toxizitäten

Bei kutaner Toxizität Grad 2 oder 3, Diarrhoe Grad 3 oder Mukositis Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Besserung der Toxizität auf ≤ Grad 1 erreicht ist, anschliessend wird die Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle «Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» wiederaufgenommen. Bei peripherer Neuropathie ≥ Grad 3 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Rückbildung auf ≤ Grad 1 erreicht ist. Die Behandlung kann in nachfolgenden Zyklen nach den Vorgaben in Tabelle «Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» mit der nächstniedrigeren Dosisstufe wiederaufgenommen werden. Bei jeder anderen nicht-hämatologischen Toxizität Grad 3 oder 4 ist die Behandlung zu unterbrechen bis eine Besserung der Toxizität auf ≤ Grad 2 erreicht ist, anschliessend wird die Behandlung nach den Vorgaben in Tabelle «Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom» wiederaufgenommen.

Dosisreduktionen wegen nicht-hämatologischer Toxizitäten bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom

Art der Anwendung

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Vorsichtsmassnahmen für die Zubereitung und Anwendung.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen sind nicht erwiesen.

Die vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik» aufgeführt. Die Anwendung dieses Arzneimittels bei Kindern und Jugendlichen wird nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Für Patienten ab 65 Jahren sind keine speziellen Dosisanpassungen erforderlich.

Anwendung bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht eingeschränkter Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5× ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤10× ULN) sind unabhängig vom Anwendungsgebiet keine Dosisanpassungen erforderlich. Die Patienten sind mit derselben Dosis zu behandeln wie Patienten mit normaler Leberfunktion.

Bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom sowie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤5× ULN und AST ≤10× ULN) haben, wird eine Dosisreduktion um 20% empfohlen. Sofern der Patient die Behandlung über mindestens zwei Zyklen verträgt, kann die reduzierte Dosis auf die für Patienten mit normaler Leberfunktion vorgesehene Dosis gesteigert werden.

Bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion haben, liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor.

Bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN oder AST >10× ULN liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor, unabhängig vom Anwendungsgebiet.

Anwendung bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis mässig eingeschränkter Nierenfunktion (geschätzte Kreatinin-Clearance ≥30 bis <90 ml/min) ist keine Anpassung der Initialdosis von Abraxane erforderlich. Es gibt keine ausreichenden Daten zur Empfehlung von Dosisanpassungen von Abraxane bei Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion oder terminaler Niereninsuffizienz (geschätzte Kreatinin-Clearance <30 ml/min).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Patienten mit einem Ausgangswert der Neutrophilenzahl von <1,5× 10⁹/l.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Abraxane ist eine Albumin-gebundene Nanopartikelformulierung von Paclitaxel. Abraxane soll nicht als Ersatz für andere Paclitaxel-Formulierungen verwendet und auch nicht durch solche Formulierungen ersetzt werden.

Hämatologie

Knochenmarksuppression (insbesondere Neutropenie) tritt unter Abraxane-Therapie häufig auf. Neutropenie ist dosisabhängig und eine dosisbegrenzende Toxizität. Während der Abraxane-Therapie muss das Blutbild regelmässig kontrolliert werden. Die Patienten sollten daher keine erneuten Abraxane-Behandlungszyklen erhalten, bis die Neutrophilenzahl wieder auf >1,5× 10⁹/l, und die Thrombozytenzahl wieder auf >100× 10⁹/l angestiegen ist.

Neuropathie

Sensorische Neuropathie tritt unter Abraxane-Therapie häufig auf, die Entwicklung schwerer Symptome ist weniger häufig. Bei einer Monotherapie mit Abraxane erfordert das Auftreten einer sensorischen Neuropathie Grad 1 oder 2 normalerweise keine Dosisreduktion. Entwickelt sich jedoch eine sensorische Neuropathie Grad 3, muss die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 1 oder 2 eingestellt werden. Für die nachfolgenden Abraxane-Zyklen wird eine Reduzierung der Dosis empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei kombinierter Anwendung von Abraxane und Gemcitabin ist beim Auftreten einer peripheren Neuropathie ≥ Grad 3 Abraxane auszusetzen; die Behandlung mit Gemcitabin ist mit derselben Dosis fortzusetzen. Bei Besserung der peripheren Neuropathie auf Grad 0 oder 1 ist die Behandlung mit Abraxane in reduzierter Dosis wiederaufzunehmen.

Entwickelt sich bei kombinierter Anwendung von Abraxane und Carboplatin eine periphere Neuropathie Grad 3 oder höher, ist die Behandlung bis zur Besserung auf Grad 0 oder 1 auszusetzen, mit anschliessender Dosisreduktion für alle nachfolgenden Abraxane/Carboplatin-Zyklen.

Sepsis

Über Sepsis wurde bei Patienten mit oder ohne Neutropenie, die Abraxane in Kombination mit Gemcitabin erhielten, mit einer Rate von 5% berichtet. Komplikationen infolge der Grunderkrankung Pankreaskarzinom, insbesondere Gallenobstruktion oder das Vorhandensein eines Gallenstents, wurden als erhebliche begünstigende Faktoren identifiziert. Wenn sich bei einem Patienten Fieber entwickelt (unabhängig von der Neutrophilenzahl), soll eine Behandlung mit Breitbandantibiotika begonnen werden. Bei febriler Neutropenie ist die Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin auszusetzen, bis sich das Fieber zurückgebildet hat und die ANZ auf ≥1'500 angestiegen ist, anschliessend ist die Behandlung mit reduzierten Dosisstufen wiederaufzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Pneumonitis

Über Pneumonitis wurde unter der Anwendung von Abraxane in Kombination mit Gemcitabin mit einer Rate von 4% berichtet. Die Patienten sind auf Anzeichen und Symptome einer Pneumonitis engmaschig zu überwachen. Nach Ausschluss einer infektiösen Ätiologie und Stellung der Diagnose Pneumonitis ist die Behandlung mit Abraxane und Gemcitabin dauerhaft abzusetzen und unverzüglich mit einer angemessenen Behandlung und unterstützenden Massnahmen zu beginnen.

Leberfunktionsstörung

Da die Toxizität von Paclitaxel bei eingeschränkter Leberfunktion erhöht sein kann, ist bei der Verabreichung von Abraxane bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Vorsicht geboten. Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion kann ein erhöhtes Toxizitätsrisiko bestehen, insbesondere für Myelosuppression. Diese Patienten müssen, bezogen auf die Entwicklung einer schweren Myelosuppression, engmaschig überwacht werden.

Abraxane wird nicht empfohlen bei Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN oder AST >10× ULN. Ferner wird Abraxane nicht empfohlen bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas, die eine mässig bis stark eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1,5× ULN und AST ≤10× ULN) haben.

Überempfindlichkeit

In seltenen Fällen wurden schwere Überempfindlichkeitsreaktionen beobachtet, einschliesslich sehr selten auftretender anaphylaktischer Reaktionen mit tödlichem Ausgang. Patienten, bei denen es zu einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf Abraxane kommt, dürfen nicht erneut mit Paclitaxel behandelt werden.

Patienten ab 75 Jahren

Bei Patienten ab 75 Jahren ist sorgfältig abzuklären, ob sie Abraxane in Kombination mit Gemcitabin tolerieren können. Dabei sind insbesondere der Performance-Status, allfällige Komorbiditäten und ein erhöhtes Infektionsrisiko zu berücksichtigen (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Unerwünschte Wirkungen»).

Interaktionen

Der Stoffwechsel von Paclitaxel wird zum Teil durch die Cytochrom‑P450‑Isoenzyme CYP2C8 und CYP3A4 katalysiert (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist Vorsicht geboten, wenn Paclitaxel zusammen mit anderen Arzneimitteln angewendet wird, die entweder CYP2C8 oder CYP3A4 hemmen (z.B. Ketoconazol und andere Imidazol-Antimykotika, Erythromycin, Fluoxetin, Gemfibrozil, Clopidogrel, Cimetidin, Ritonavir, Saquinavir, Indinavir und Nelfinavir) oder induzieren (z.B. Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Efavirenz, Nevirapin).

Paclitaxel und Gemcitabin haben keinen gemeinsamen Stoffwechselweg. Die Paclitaxel-Clearance wird primär bestimmt durch die von Cytochrom P450 2C8 und 3A4 vermittelte Metabolisierung mit anschliessender biliärer Exkretion, während Gemcitabin durch Cytidindeaminase inaktiviert und anschliessend mit dem Urin ausgeschieden wird. Pharmakokinetische Wechselwirkungen zwischen Abraxane und Gemcitabin wurden beim Menschen nicht untersucht.

Bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom wurde eine pharmakokinetische Studie mit Abraxane und Carboplatin durchgeführt. Dabei wurden zwischen Abraxane und Carboplatin keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Wechselwirkungen festgestellt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt nur wenige Daten über die Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft beim Menschen. Es besteht der Verdacht, dass eine Anwendung von Paclitaxel während der Schwangerschaft schwerwiegende Schädigungen des Ungeborenen auslösen kann. Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Abraxane ist während der Schwangerschaft kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Bei gebärfähigen Frauen soll vor Beginn der Abraxane-Behandlung ein Schwangerschaftstest durchgeführt werden. Die Patientin soll darauf hingewiesen werden, während der Behandlung mit Abraxane eine Schwangerschaft zu vermeiden und, falls dennoch eine Schwangerschaft eintritt, sofort den behandelnden Arzt zu konsultieren. Gebärfähigen Frauen sollte angeraten werden, während der Behandlung und bis zu mindestens einem Monat nach der letzten Abraxane-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden.

Wie andere genotoxische Zytostatika kann Paclitaxel genotoxische Wirkungen haben. Männlichen Patienten, die mit Abraxane behandelt werden, wird angeraten, eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden und während und bis zu sechs Monate nach der Behandlung kein Kind zu zeugen.

Stillzeit

Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gingen in die Milch laktierender Ratten über. Es ist nicht bekannt, ob Paclitaxel beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Aufgrund der potenziell schwerwiegenden Nebenwirkungen bei gestillten Säuglingen ist Abraxane in der Stillzeit kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen», «Präklinische Daten»).

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Abraxane hat einen geringen oder mässigen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Abraxane kann Nebenwirkungen verursachen wie Müdigkeit (sehr häufig) und Schwindel (häufig), die sich auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen auswirken können. Patienten sollten angewiesen werden, nicht Auto zu fahren oder Maschinen zu bedienen, wenn sie sich müde oder schwindlig fühlen.

Unerwünschte Wirkungen

Die folgende Auflistung führt die Nebenwirkungen auf, die in Verbindung mit der Gabe von Abraxane als Monotherapie oder als Kombinationstherapie in Studien aufgetreten sind:

• Abraxane als Monotherapie, bei jeder Dosis und Indikation (N = 1310), einschliesslich 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom, die in der pivotalen klinischen Phase-III Studie alle drei Wochen mit 260 mg/m² Abraxane behandelt wurden;
• Abraxane in Kombination mit Gemcitabin bei Patienten mit Adenokarzinom des Pankreas (N = 485), einschliesslich 421 Patienten, welche im Rahmen der pivotalen Phase-III Studie mit 125 mg/m² behandelt wurden, sowie 64 Patienten aus der Phase-I/II Studie (44 mit 125 mg/m² und 20 mit 100 mg/m² behandelte Patienten);
• Abraxane in Kombination mit Carboplatin bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (N = 514), einschliesslich Patienten, welche im Rahmen der pivotalen Phase-III Studie mit 100 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus behandelt wurden.

Die Nebenwirkungen sind nach Systemorganklasse und Häufigkeit aufgelistet. Bei Nebenwirkungen, die in den verschiedenen Indikationen unterschiedlich häufig beobachtet wurden, ist jeweils die höchste Häufigkeit angegeben. Die Häufigkeiten sind definiert als: sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100, <1/10); gelegentlich (≥1/1000, <1/100); selten: (≥1/10'000, <1/1000); sehr selten: (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Infektion der Harnwege (10,0%).

Häufig: Infektion der oberen Atemwege, Pneumonie, Bronchitis, Candidiasis, orale Candidiasis, Sepsis.

Gelegentlich: Infektion der unteren Atemwege, neutropenische Sepsis.

Selten: Infektion an der Injektionsstelle.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystem

Sehr häufig: Neutropenie (51,0%), Anämie (45,0%), Thrombozytopenie (40,0%), Leukopenie (19,0%).

Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie, Panzytopenie.

Gelegentlich: Knochenmarksdepression, thrombotische thrombozytopenische Purpura.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Überempfindlichkeit, Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verringerter Appetit (38,0%), Dehydratation (23,0%), Gewichtsabnahme (14,0%), Hypokaliämie (14,0%).

Gelegentlich: Flüssigkeitsretention.

Sehr selten: Tumorlyse-Syndrom*.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (17,0%), Depression (13,0%), Angst (10,0%).

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere Neuropathie^# (54,0%), Dysgeusie (18,0%), Kopfweh (16,0%), Schwindel (14,0%).

Gelegentlich: Kraniale Nervenlähmung, Fazialislähmung.

Selten: Stimmbandlähmung.

^# Die periphere Neuropathie wird anhand der Standardized MedDRA Query (SMQ, standardisierte MedDRA-Anfrage; breiter Gültigkeitsbereich), MedDRA Version 14.0, beurteilt. Eine SMQ ist eine Gruppierung mehrerer bevorzugter MedDRA-Begriffe, die sich auf einen medizinischen Befund beziehen.

Augenerkrankungen

Häufig: Erhöhte Tränensekretion, verschwommene Sicht, Sehstörungen.

Gelegentlich: Konjunktivitis, Keratitis, zystoides Makulaödem.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie, dekompensierte Herzinsuffizienz.

Gelegentlich: Herzstillstand, Edema, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie, Sinus-Bradykardie, linksventrikuläre Dysfunktion.

Selten: Atrioventrikularblock.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (10,0%).

Häufig: Hypertonie, Flushing.

Erkrankung der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (19,0%), Husten (19,0%), Epistaxis (16,0%).

Häufig: Pleuraerguss, verstopfte Nase, Hämoptysis, Pneumonitis.

Gelegentlich: Pulmonale Embolie, trockener Rachen, trockene Nase.

Selten: Strahlungs-Pneumonitis.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (55,0%), Durchfall (45,0%), Erbrechen (36,0%) Verstopfung (32,0%), Bauchschmerzen (25,0%), Stomatitis (11,0%).

Häufig: Dyspepsie, Darmobstruktion, Kolitis, trockener Mund, Dysphagie.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhte Alaninaminotransferase (12,0%).

Häufig: Erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhte Alkalinphosphatase im Blut, erhöhtes Bilirubin, Cholangitis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Alopezie (73,0%), Ausschlag (28,0%).

Häufig: Pruritus, Nagelkrankheiten, Nagelverfärbung, trockene Haut, Erythem, Flush.

Gelegentlich: Allergische Dermatitis, Urtikaria, Lichtempfindlichkeit, makulopapulösen Ausschlag, Exfoliation der Haut, palmar‑plantare Erythrodysästhesie bei zuvor mit Capecitabin behandelten Patienten.

Selten: Sklerodermie*.

Sehr selten: Stevens-Johnson-Syndrom, toxische epidermale Nekrolyse.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (26,0%), Myalgie (24,0%), Schmerzen in den Extremitäten (15,0%), Rückenschmerzen (10,0%).

Häufig: Schmerzen in der Skelettmuskulatur, Muskelschwäche, Knochenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Erhöhtes Kreatinin, akutes Nierenversagen.

Gelegentlich: Hämolytisch-urämisches Syndrom.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fatigue (62,0%), Periphere Ödeme (47,0%), Pyrexie (42,0%), Asthenie (21,0%), Schüttelfrost (13,0%), Entzündungen der Schleimhäute (11,0%).

Häufig: Brustschmerzen, Ödeme, Lethargie, Reaktion an der Injektionsstelle.

Gelegentlich: Unwohlsein, Paravasation an der Infusionsstelle, Entzündung an der Infusionsstelle, Ausschlag an der Infusionsstelle, Paravasation.

Selten: Recall-Phänomen.

* = Erfahrung nach Marktzulassung

Spezielle unerwünschte Wirkungen

Mammakarzinom (Abraxane als Monotherapie)

Die häufigsten Nebenwirkungen, welche bei 229 Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom auftraten, die in der pivotalen klinischen Phase-III-Studie einmal alle drei Wochen mit 260 mg/m² Abraxane behandelt wurden, waren Neutropenie (79%, Grad 4 bei 9%; febril bei vier Patienten), Anämie (46%), Lymphopenie (45%), Neurotoxizität (Grad 1 oder 2, 68%; Grad 3, 10%), Übelkeit (29%), Durchfall (25%), Alopezie (>80%, ausgeprägt >50%), Arthralgie (32%, schwerwiegend 6%), Myalgie (24%, schwerwiegend 7%), Asthenie oder Fatigue (40%).

Adenokarzinom des Pankreas (Abraxane in Kombination mit Gemcitabine)

Die häufigsten und wichtigsten Nebenwirkungen, welche bei 421 Patienten in der klinischen Phase-III-Studie, die an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 28-Tage-Zyklus jeweils mit 125 mg/m² Abraxane in Kombination mit Gemcitabin in einer Dosis von 1000 mg/m² behandelt wurden, waren periphere Neuropathie (54%; Grad >3, 17%), Sepsis (5%), Pneumonitis (4%, 2 von 17 gemeldeten Fällen mit fatalem Ausgang).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom (Abraxane in Kombination mit Carboplatin)

Die häufigsten und wichtigsten Nebenwirkungen, welche bei 514 Patienten in der klinischen Phase-III-Studie, die an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus jeweils mit 100 mg/m² Abraxane in Kombination mit Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg•min/ml behandelt wurden, waren Alopezie (56%), Neutropenie (51%), Anämie (44%), Thrombozytopenie (40%), periphere Neuropathie (48%), Fatigue (25%), Übelkeit (27%), Verstopfung (16%), Durchfall (15%), Erbrechen (12%).

Das untersuchte Nebenwirkungsprofil bei pädiatrischen und jungen erwachsenen Patienten (18 bis 24 Jahre) stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein. Dies wurde in einer Phase I/II-Studie an 106 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Ewing-Sarkom, Neuroblastom und Rhabdomyosarkom untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Gegen eine Überdosierung mit Paclitaxel ist kein Antidot bekannt. Im Fall einer Überdosierung muss der Patient engmaschig überwacht werden. Die Behandlung sollte auf die am wichtigsten vorkommenden Toxizitäten wie Knochenmarkdepression, Mukositis und periphere Neuropathie gerichtet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01CD01

Wirkungsmechanismus

Paclitaxel ist ein Antimikrotubuli-Wirkstoff, der die Zusammenlagerung der Mikrotubuli aus den Tubulindimeren fördert und die Mikrotubuli durch Hemmung ihrer Depolymerisation stabilisiert. Diese Stabilisierung führt zu einer Hemmung der normalen dynamischen Reorganisation des mikrotubulären Netzwerkes, das für die vitale Interphase und die mitotischen Zellfunktionen wesentlich ist. Zudem induziert Paclitaxel die Bildung von abnormen Mikrotubuli-Bündeln während des gesamten Zellzyklus und erzeugt multiple Mikrotubuli-Astern in der Mitose.

Pharmakodynamik

Abraxane enthält Paclitaxel, das an ca. 130 nm grosse Humanserumalbumin-Nanopartikel gebunden ist, so dass Paclitaxel in einem nicht-kristallinen, amorphen Zustand vorliegt. Nach intravenöser Verabreichung dissoziieren die Nanopartikel rasch zu löslichen, ca. 10 nm grossen, an Albumin gebundenen Paclitaxel-Komplexen. Es ist bekannt, dass Albumin die kaveoläre Transzytose von Plasmakomponenten in die Endothelzellen vermittelt und im Rahmen von In-vitro-Studien wurde nachgewiesen, dass die Gegenwart von Albumin den Transport von Paclitaxel durch die Endothelzellen fördert. Es wird angenommen, dass dieser vermehrte transendotheliale kaveoläre Transport durch den gp-60-Albuminrezeptor vermittelt wird und aufgrund des albuminbindenden Proteins SPARC (secreted protein acidic rich in cysteine) eine verstärkte Paclitaxel-Akkumulation im Bereich des Tumors auftritt.

Klinische Wirksamkeit

Metastasiertes Mammakarzinom

Die Anwendung von Abraxane für metastasiertes Mammakarzinom wird durch Daten von 106 Patienten in zwei einarmigen unverblindeten Studien und von 454 Patienten, die in einer randomisierten Phase‑III‑Vergleichsstudie behandelt wurden, unterstützt.

Randomisierte Vergleichsstudie

Diese multizentrische Studie wurde bei Patienten mit metastasiertem Mammakarzinom durchgeführt, die alle 3 Wochen eine Monotherapie mit Paclitaxel erhielten, entweder in Form von lösungsmittelhaltigem Paclitaxel 175 mg/m² als 3-stündige Infusion mit Prämedikation zur Verhütung einer allergischen Reaktion (N = 225) oder in Form von Abraxane 260 mg/m² als 30-minütige Infusion ohne Prämedikation (N = 229).

Bei der Aufnahme in die Studie hatten 64% der Patienten einen beeinträchtigten Allgemeinzustand (ECOG 1 oder 2), 79% hatten viszerale Metastasen und 76% hatten mehr als 3 Metastasestellen. 14% der Patienten hatten vorher noch keine Chemotherapie erhalten, 27% hatten nur eine adjuvante Chemotherapie, 40% nur wegen Metastasierung und 19% wegen Metastasierung und zur adjuvanten Behandlung. 59% der Patienten erhielten das Studienarzneimittel als Zweitlinien‑Therapie oder in späterer Therapielinie. 77% der Patienten hatten früher bereits Anthracycline erhalten. Patienten mit Taxan Vorbehandlung wurden nicht in die Studie eingeschlossen.

Im primären Wirksamkeitsendpunkt Gesamtansprechrate (complete and partial response nach RECIST Kriterien) wurde bei Abraxane vs. Nicht albumingebundenes Paclitaxel mit 24,0% vs. 11,1%; p <0,001 ein statistisch signifikantes Ergebnis erzielt. Die mediane Zeit bis zur Progression der Krankheit betrug 5,0 vs. 2,7 Monate. Daten zum Gesamtüberleben liegen nicht vor.

In einer retrospektiven Auswertung der Studie war bei gegenüber Anthrazyklin refraktären Patienten PFS: 19,9 vs. 15,4 Wochen; p = 0,021 und das Gesamtüberleben 57,0 vs. 46,7 Wochen p = 0,047.

Adenokarzinom des Pankreas

Randomisierte Vergleichsstudie

In einer offenen, randomisierten, Studie wurde an 861 Patienten Abraxane/Gemcitabin mit der Gemcitabin-Monotherapie als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas verglichen. Abraxane wurde den Patienten (N = 431) als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 125 mg/m² gefolgt von Gemcitabin als intravenöse Infusion über 30-40 Minuten in einer Dosis von 1'000 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus verabreicht. In der Vergleichstherapiegruppe wurde die Gemcitabin-Monotherapie den Patienten (N = 430) in Zyklus 1 in einer Dosis von 1'000 mg/m² wöchentlich über 7 Wochen mit anschliessender 1-wöchiger Therapiepause und dann in Zyklus 2 und in weiteren Zyklen an den Tagen 1, 8 und 15 von jedem 28-tägigen Zyklus (entsprechend der laut FI empfohlenen Dosis und des laut FI empfohlenen Dosierungsschemas) verabreicht.

Im primären Wirksamkeitsendpunkt Gesamtüberleben (OS) wurden für Abraxane/Gemcitabin vs. Gemcitabin mit 8,5 vs. 6,7 Monaten, HR 0,72 (CI 95% 0,617, 0,835), p <0,001 ein signifikanter Unterschied gezeigt. Die Sekundärendpunkte progressionsfreies Überleben (PFS) 5,5 vs. 3,7 Monate, HR 0,69 (CI 95% 0,581, 0,821) p <0,0001 und Gesamtansprechrate 23% vs. 7% p <0,0001 waren ebenfalls signifikant.

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Randomisierte Vergleichsstudie

Eine multizentrische, randomisierte, unverblindete Studie wurde an 1052 Chemotherapie-naiven Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom Stadium IIIb/IV durchgeführt. Verglichen wurde in der Studie Abraxane in Kombination mit Carboplatin versus lösungsmittelhaltiges Paclitaxel in Kombination mit Carboplatin als Erstlinienbehandlung bei Patienten mit fortgeschrittenem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom. Dreiundzwanzig Prozent der Patienten hatten einen Performance-Status von ECOG 0,76% der Patienten hatten einen Performance-Status von ECOG 1. Bei allen Patienten war der molekulare Genmutationsstatus unbekannt. Keiner der in Studie CA031 behandelten Patienten hatte zuvor eine zielgerichtete Therapie im Hinblick auf eine EGFR-Mutation oder EML4-ALK-Mutation erhalten. Abraxane wurde den Patienten (N = 521) als intravenöse Infusion über 30 Minuten in einer Dosis von 100 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 eines jeden 21-Tage-Zyklus ohne Steroid-Prämedikation und ohne Prophylaxe mit Granulozyten-Kolonien-stimulierendem Faktor verabreicht. Unmittelbar nach dem Ende der Abraxane-Gabe wurde Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg•min/ml nur an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus intravenös verabreicht. Lösungsmittelhaltiges Paclitaxel wurde den Patienten (N = 531) als intravenöse Infusion über 3 Stunden in einer Dosis von 200 mg/m² mit Standard-Prämedikation verabreicht; unmittelbar im Anschluss daran wurde Carboplatin in einer Dosis von AUC = 6 mg•min/ml intravenös verabreicht. Beide Arzneimittel wurden an Tag 1 eines jeden 21-Tage-Zyklus verabreicht. In beiden Studienarmen wurde die Behandlung bis zum Progress oder bis zur Entwicklung einer inakzeptablen Toxizität fortgeführt. Die Patienten erhielten in beiden Studienarmen im Median 6 Behandlungszyklen.

Primärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate, definiert als der prozentuale Anteil von Patienten, die ‒ basierend auf einer unabhängigen, zentralen, verblindeten radiologischen Befundung anhand der RECIST-Leitlinien ‒ eine objektive bestätigte komplette oder partielle Remission erreichten. Die Patienten im Abraxane/Carboplatin-Arm wiesen eine im Vergleich zu den Patienten im Kontrollarm signifikant höhere Gesamtansprechrate auf: 33% versus 25%, p = 0,005. Zwischen den beiden Behandlungsarmen bestand beim progressionsfreien Überleben (PFS; erhoben durch verblindete radiologische Befundung) und Gesamtüberleben (OS) kein statistisch signifikanter Unterschied. Eine Nichtunterlegenheitsanalyse wurde für progressionsfreies Überleben (PFS) und Gesamtüberleben (OS) durchgeführt, mit einer vorgegebenen Nichtunterlegenheitsgrenze von 15%. Das Nichtunterlegenheitskriterium wurde sowohl für PFS als auch für OS erfüllt. Das mediane OS betrug 12,1 Monate im Abraxane/Carboplatin-Arm und 11,2 Monate im Kontrollarm.

Klinische Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Pharmakokinetik und die Antitumoraktivität, beurteilt anhand der Gesamtansprechrate (overall response rate, ORR) von Abraxane, wurden in einer Phase-I/II-Studie mit 106 Patienten (≥6 Monate bis ≤24 Jahre) mit rezidivierenden oder refraktären pädiatrischen soliden Tumoren bewertet. Im Phase-I-Abschnitt der Studie wurde ermittelt, dass die maximal verträgliche Dosis (maximum tolerated dose, MTD) 240 mg/m² beträgt, verabreicht als intravenöse Infusion über 30 Minuten am 1., 8. und 15. Tag jedes 28-tägigen Zyklus. Die MTD wurde pädiatrischen Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem Ewing-Sarkom, Neuroblastom und Rhabdomyosarkom im Phase-II-Abschnitt der Studie verabreicht.

Es gibt keinen Anhalthaltspunkt für eine Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen in den untersuchten Tumorentitäten.

Pharmakokinetik

Absorption

Die Wirkstoff-Exposition (AUCs) war über einen Bereich von 80 bis 300 mg/m² dosisproportional.

Distribution

Das Gesamtverteilungsvolumen betrug 1741 l.

Paclitaxel liegt in Plasmakonzentrationen von 0,1 bis 50 μg/ml an Albumin gebunden vor.

Nach der Abraxane-Gabe bei Patienten mit soliden Tumoren wird Paclitaxel gleichmässig in Blutzellen und Plasma verteilt und in hohem Masse an Plasmaproteine (94%) gebunden. In einer intra-individuellen Vergleichsstudie war die Fraktion von freiem Paclitaxel unter Abraxane signifikant höher (6,2%) als unter lösungsmittelhaltigem Paclitaxel (2,3%). Dies führte zu einer signifikant höheren Exposition gegenüber ungebundenem Paclitaxel bei Abraxane im Vergleich zu lösungsmittelhaltigem Paclitaxel, obwohl die Gesamtexposition vergleichbar ist.

Metabolismus

In-vitro-Untersuchungen an humanen Lebermikrosomen und Gewebeschichten zeigten, dass Paclitaxel in erster Linie zu 6α-Hydroxypaclitaxel (durch CYP2C8) sowie zu den beiden Nebenmetaboliten 3'-p-Hydroxypaclitaxel und 6α,3'-p-Dihydroxypaclitaxel (durch CYP3A4) metabolisiert wird. In vitro wurde die Metabolisierung von Paclitaxel zu 6α-Hydroxypaclitaxel zwar von einer Reihe von Substanzen (Ketoconazol, Verapamil, Diazepam, Chinidin, Dexamethason, Ciclosporin, Teniposid, Etoposid und Vincristin) gehemmt, doch waren die eingesetzten Konzentrationen höher als die in vivo nach Gabe üblicher therapeutischer Dosen gemessenen. Testosteron, 17α-Ethinylestradiol, Retinolsäure und Quercetin, ein spezifischer CYP2C8-Inhibitor, hemmten die Bildung von 6α-Hydroxypaclitaxel in vitro ebenfalls.

Elimination

Im klinischen Dosisbereich von 80 bis 300 mg/m² liegt die mittlere Plasmaclearance von Paclitaxel zwischen 13 und 30 l/h/m² und die mittlere terminale Halbwertszeit zwischen 13 und 27 Stunden.

Weniger als 1% der verabreichten Gesamtdosis wurde mit dem Urin in Form der Metabolite 6α-Hydroxypaclitaxel und 3'-p-Hydroxypaclitaxel ausgeschieden. Die Ausscheidung mit den Fäzes beträgt etwa 20% der verabreichten Gesamtdosis.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Paclitaxel nach 30 Minuten intravenöser Verabreichung bei Dosisniveaus von 120 mg/m² bis 270 mg/m² wurde in der Phase I einer Phase-I/II-Studie bei 64 Patienten im Alter zwischen ≥2 und 18 Jahren mit rezidivierenden oder refraktären pädiatrischen soliden Tumoren ermittelt. Nach einer Dosissteigerung von 120 auf 270 mg/m² lag für Paclitaxel der Mittelwert von AUC_∞ zwischen 8867 und 14361 ng*h/ml und C_max zwischen 3488 und 8078 ng/ml.

Die dosisnormalisierten Werte der höchsten Arzneimittelexposition waren im untersuchten Dosisbereich vergleichbar; die dosisnormalisierten Werte der gesamten Arzneimittelexposition waren hingegen nur über den Dosisbereich zwischen 120 mg/m² und 240 mg/m² vergleichbar, während das Dosisniveau von 270 mg/m² einen niedrigeren dosisnormalisierten AUC_∞ aufwies. Bei der MTD von 240 mg/m² betrugen die mittlere CL 19,1 l/h und die mittlere terminale Halbwertszeit 13,5 Stunden.

Bei Kindern und jugendlichen Patienten stieg die Exposition gegenüber Paclitaxel mit höherer Dosis, und die wöchentliche Arzneimittelexposition lag höher als bei erwachsenen Patienten. Das Gesamtsicherheitsprofil war ohne häufige Dosisreduktionen oder Therapieabbrüche handhabbar.

Ältere Patienten

In die populationspharmakokinetische Analyse von Abraxane wurden Patienten im Alter von 24 bis 85 Jahren einbezogen und zeigte, dass das Alter keinen signifikanten Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und die systemische Exposition (AUC und C_max) von Paclitaxel hat.

Eingeschränkte Nierenfunktion

In die populationspharmakokinetische Analyse wurden Patienten mit normaler Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance ≥90 ml/min [n = 65]) und solche mit vorbestehender leichter (≥60 bis <90 ml/min [n = 61), mässiger (≥30 bis <60 ml/min [n = 23]) oder starker (<30 ml/min [n=1]) Einschränkung der Nierenfunktion einbezogen. Eine leicht bis mässig eingeschränkte Nierenfunktion hat keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und C_max) von Paclitaxel. Für Patienten mit stark eingeschränkter Nierenfunktion sind die Daten zur Pharmakokinetik nicht ausreichend und für Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz liegen keine Daten vor.

Eingeschränkte Leberfunktion

Der Einfluss einer eingeschränkten Leberfunktion auf die Populationspharmakokinetik von Abraxane wurde bei Patienten mit fortgeschrittenen soliden Tumoren untersucht. In diese Analyse wurden Patienten mit normaler Leberfunktion (n = 130) und solche mit vorbestehender leichter (n = 8), mässiger (n = 7) oder starker (n = 5) Einschränkung der Leberfunktion (entsprechend den Kriterien der NCI Organ Dysfunction Working Group) einbezogen. Die Ergebnisse zeigen, dass eine leicht eingeschränkte Leberfunktion (Gesamtbilirubin >1 bis ≤1,5× ULN und Aspartataminotransferase [AST] ≤10× ULN) keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Paclitaxel hat. Patienten mit mässig (Gesamtbilirubin >1,5 bis ≤3× ULN und AST ≤10× ULN) oder stark (Gesamtbilirubin >3 bis ≤5× ULN und AST ≤10× ULN) eingeschränkter Leberfunktion weisen im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion eine Abnahme der maximalen Eliminationsrate von Paclitaxel um 22% bis 26% und eine Zunahme der mittleren AUC von Paclitaxel um etwa 20% auf. Eine Einschränkung der Leberfunktion hat keinen Einfluss auf die mittlere C_max von Paclitaxel.

Ein pharmakokinetisches/pharmakodynamisches Modell weist nach Korrektur für die Abraxane-Exposition auf keine Korrelation zwischen Leberfunktion (gezeigt anhand des Albuminspiegels oder Gesamtbilirubinwerts in der Ausgangslage) und Neutropenie hin. Für Patienten mit einem Gesamtbilirubin >5× ULN und für Patienten mit metastasiertem Adenokarzinom des Pankreas liegen keine Daten zur Pharmakokinetik vor. Siehe Abschnitt Dosierung.

Weitere intrinsische Faktoren

Populationspharmakokinetische Analysen von Abraxane weisen darauf hin, dass Körpergewicht (40 bis 143 kg), Körperoberfläche (1,3 bis 2,4 m²), Geschlecht, Ethnie (asiatisch vs. weiss) und Art der soliden Tumoren keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die maximale Eliminationsrate und systemische Exposition (AUC und C_max) von Paclitaxel haben.

Präklinische Daten

Untersuchungen zum karzinogenen Potential von Paclitaxel liegen nicht vor. Ausgehend von der veröffentlichten Literatur ist Paclitaxel jedoch aufgrund seines pharmakodynamischen Wirkungsmechanismus ein potenziell karzinogener und genotoxischer Wirkstoff. Paclitaxel hat sich in vitro (Chromosomaberrationen in menschlichen Lymphozyten) und in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) als clastogen erwiesen. Paclitaxel war in vivo (Mikronukleustest in Mäusen) genotoxisch, induzierte jedoch keine Mutagenität im Ames-Test oder im Hypoxanthin-Guaninphosphoribosyltransferase-(CHO/HGPRT)-Genmutationsassay an ovarialen Zellen des chinesischen Hamsters.

Paclitaxel und/oder seine Metaboliten gingen in die Milch laktierender Ratten über. Nach intravenöser Verabreichung von radioaktiv markiertem Paclitaxel an Ratten an den Tagen 9 bis 10 nach der Geburt waren die Konzentrationen von Radioaktivität in der Milch höher als im Plasma und sanken parallel zu den Plasmakonzentrationen.

Paclitaxel führte bei Ratten in Dosierungen unterhalb der menschlichen therapeutischen Dosis zu einer herabgesetzten Fertilität sowie fetaler Toxizität, wenn es männlichen und weiblichen Ratten vor oder während der Paarung verabreicht wurde.

Die Gabe von Paclitaxel an Ratten an den Trächtigkeitstagen 7 bis 17 in Dosen von 6 mg/m² (etwa 0,07-Faches der humanen klinischen Exposition bezogen auf die AUC) führte zu Embryo- und Fetotoxizität. Maternale Toxizität bei Dosen ≥12 mg/m² (etwa das 0.1-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m² Basis) beinhaltete zeit- und dosisabhängige Zunahmen von unerwünschten klinischen Beobachtungen und makroskopischen Läsionen.

Die Dosis ohne Wirkung auf die männliche Fertilität betrug 12 mg/m² (etwa das 0.1-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m² Basis); höhere Dosen beeinträchtigten das Gewicht des männlichen Fortpflanzungsorgans, Paarungsleistung, Fruchtbarkeit und Spermienproduktion. In Einzeldosis-Toxizitätsstudien wurde Hodenatrophie/-rückbildung bei Tieren beobachtet, denen Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung in Dosen verabreicht wurden, die unter der für den Menschen empfohlenen Dosis lagen; Dosen waren 54 mg/m² bei Nagern (etwa das 0.4-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m² Basis) und 175 mg/m² bei Hunden (etwa das 1.4-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m² Basis). Eine ähnliche Hodenrückbildung wurde bei Affen beobachtet, denen über drei Wochen eine wöchentliche Dosis von 108 mg/m² Paclitaxel als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung verabreicht wurde (etwa das 0.9-fache der für den Menschen empfohlenen therapeutischen Dosis für das Adenokarzinom des Pankreas auf mg/m² Basis).

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Abraxane darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung, nicht über 25 °C vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Lagerung im Kühlschrank und Einfrieren des Arzneimittels beeinträchtigt die Stabilität nicht.

Stabilität der rekonstituierten Suspension in der Durchstechflasche:

Nach Rekonstitution sollte die Suspension sofort in einen leeren Infusionsbeutel injiziert werden (siehe Hinweise für die Handhabung und Entsorgung). Die chemische und physikalische Stabilität wurde bei 2–8 °C im Originalkarton und vor hellem Licht geschützt über 24 Stunden nachgewiesen. Im Reinraum kann auch ein anderer Lichtschutz verwendet werden.

Stabilität der rekonstituierten Suspension im Infusionsbeutel:

Die rekonstituierte Suspension im Infusionsbeutel sollte sofort verwendet werden. Die chemische und physikalische Stabilität bis zur Anwendung wurde bei 2–8 °C vor hellem Licht geschützt über 24 Stunden nachgewiesen. 

Die gesamte Aufbewahrungszeit in der Durchstechflasche und im Infusionsbeutel beträgt 24 Stunden, wenn das rekonstituierte Arzneimittel gekühlt und vor hellem Licht geschützt wird. Im Anschluss kann die Suspension im Infusionsbeutel für 4 Stunden bei Temperaturen von maximal 25 °C gelagert werden. Aus mikrobiologischer Sicht wird empfohlen die rekonstituierte Suspension sofort nach der Zubereitung zu verwenden.

Hinweise für die Handhabung und Entsorgung

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Abraxane, der Zubereitung der Infusionssuspension und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Vorsichtsmassnahmen für die Zubereitung und Anwendung

Paclitaxel ist ein zytotoxisches antikarzinogenes Arzneimittel, und wie auch bei anderen potenziell toxischen Stoffen ist beim Umgang mit Abraxane Vorsicht geboten. Es wird empfohlen, Handschuhe, Schutzbrille und Schutzkleidung zu tragen. Wenn die Suspension mit der Haut in Berührung kommt, sollte die Haut sofort gründlich mit Wasser und Seife gewaschen werden. Bei einem Kontakt mit den Schleimhäuten sollten die Schleimhäute gründlich mit Wasser gespült werden. Abraxane sollte nur von Personal zubereitet und angewendet werden, das im Umgang mit Zytostatika angemessen geschult wurde. Schwangere Mitarbeiterinnen dürfen Abraxane nicht handhaben.

Wegen der Möglichkeit einer Extravasation empfiehlt es sich, die Infusionsstelle während der Verabreichung des Arzneimittels engmaschig auf eine mögliche Infiltration zu überwachen. Eine Begrenzung der Abraxane-Infusionsdauer auf 30 Minuten, wie angegeben, vermindert die Wahrscheinlichkeit infusionsbedingter Reaktionen.

Rekonstitution und Gabe des Arzneimittels

Abraxane wird als steriles lyophilisiertes Pulver geliefert und muss vor der Verwendung rekonstituiert werden. Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Suspension 5 mg Paclitaxel, als an Albumin gebundene Nanopartikel-Formulierung.

Für die Rekonstitution von 100 mg Abraxane werden unter Verwendung einer sterilen Spritze langsam über einen Zeitraum von mindestens 1 Minute 20 ml einer 9 mg/ml (0,9%) Natriumchlorid‑Infusionslösung in eine Abraxane‑Durchstechflasche injiziert. Die Lösung muss gegen die Innenwand der Durchstechflasche gespritzt werden. Die Lösung darf nicht direkt auf das Pulver gespritzt werden, da dies zur Schaumbildung führt.

Nach vollständiger Zugabe der Lösung sollte die Durchstechflasche mindestens 5 Minuten ruhen, um eine gute Benetzung des Feststoffes zu gewährleisten. Dann sollte die Durchstechflasche für mindestens 2 Minuten langsam und vorsichtig geschwenkt und/oder invertiert werden, bis eine komplette Resuspension des Pulvers erfolgt ist. Eine Schaumbildung muss vermieden werden. Im Falle eines Schäumens oder Klumpens muss die Lösung mindestens 15 Minuten stehen gelassen werden, bis sich der Schaum gesetzt hat.

Die rekonstituierte Suspension sollte milchig und homogen sein und keine sichtbaren Ausfällungen aufweisen. Falls Ausfällungen oder Sinkstoffe sichtbar sind, muss die Durchstechflasche erneut sanft invertiert werden, um vor der Anwendung eine komplette Resuspension zu erzielen. Ein leichtes Absetzen der rekonstituierten Suspension ist möglich. Vor dem Gebrauch sollte die komplette Resuspension durch leichtes Schwenken sichergestellt werden.

Bei sichtbaren Ausfällungen sollte die rekonstituierte Suspension verworfen werden.

Das für den Patienten notwendige exakte Gesamtdosisvolumen der 5 mg/ml‑Suspension wird berechnet und die entsprechende Menge des rekonstituierten Abraxane in einen leeren, sterilen PVC- oder Nicht-PVC-Infusionsbeutel injiziert.

Die Verwendung von Medizinprodukten, welche Silikonöl als Gleitmittel enthalten (d.h. Spritzen und Infusionsbeutel), zur Rekonstitution und Verabreichung von Abraxane kann zur Bildung proteinöser Fäden führen. Verabreichen Sie Abraxane mittels eines Infusionsbestecks mit integriertem 15-μm-Filter, um eine Verabreichung dieser Fäden zu vermeiden. Die Anwendung eines 15-μm-Filters entfernt die Fäden und verändert die physikalischen und chemischen Eigenschaften des rekonstituierten Produktes nicht.

Die Verwendung von Filtern mit einer Porengrösse von weniger als 15 µm kann zum Verstopfen des Filters führen.

Eine Verwendung spezieller Di(2-Ethylhexyl)phthalat (DEHP)‑freier Lösungsbehältnisse oder Infusionsbestecke ist für die Zubereitung oder Gabe der Abraxane‑Infusionen nicht erforderlich.

Zulassungsnummer

63182 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Celgene GmbH, Zürich.

Stand der Information

Februar 2020.

Composizione

Principi attivi:

Paclitaxelum-albuminum.

Sostanze ausiliarie:

Albumini humani.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per sospensione per infusione.

Ogni flaconcino contiene 100 mg di paclitaxel legato all'albumina formulato in nanoparticelle.

Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 5 mg di paclitaxel legato all'albumina formulato in nanoparticelle.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Abraxane è indicato nel trattamento del tumore metastatico della mammella dopo fallimento della chemioterapia oppure dopo recidiva insorta entro 6 mesi dalla chemioterapia adiuvante. Nella terapia preliminare doveva essere contenuta un'antraciclina, a meno che non fosse una controindicazione clinica.

Abraxane in associazione con gemcitabina è indicato per il trattamento di prima linea di pazienti con adenocarcinoma del pancreas localmente avanzato non resecabile o metastatico.

Abraxane in associazione con carboplatino è indicato per il trattamento di prima linea del tumore del polmone non a piccole cellule, in pazienti non candidati a chirurgia potenzialmente curativa e/o radioterapia e non idonei a una terapia molecolare mirata.

Posologia/Impiego

La somministrazione di Abraxane deve essere avvenire in reparti specializzati nella terapia con citostatici ed esclusivamente sotto la supervisione di un oncologo qualificato. Non deve essere utilizzato in sostituzione di altre formulazioni di paclitaxel né sostituito con tali formulazioni. La sospensione ricostituita di Abraxane deve essere somministrata per via endovenosa utilizzando un set per infusione dotato di un filtro da 15 μm (vedere «Altre indicazioni»).

Trattamento del tumore della mammella

La dose raccomandata di Abraxane è di 260 mg/m² da somministrare mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti ogni 3 settimane.

Aggiustamento della dose durante il trattamento del tumore della mammella

Nei pazienti che presentano neutropenia grave (conta dei neutrofili <0,50 cellule x 10⁹/l per una settimana o più) o neuropatia sensoriale grave durante la terapia con Abraxane, la dose dovrà essere ridotta a 220 mg/m² nei cicli successivi. Qualora si ripresenti neutropenia grave o neuropatia sensoriale grave, la dose dovrà essere ulteriormente ridotta a 180 mg/m².

Abraxane non deve essere somministrato finché la conta dei neutrofili non ritorna a valori superiori a 1,5 x 10⁹/l. In caso di neuropatia sensoriale di grado 3, il trattamento deve essere sospeso fino al ritorno al grado 1 o 2, e in seguito la dose deve essere ridotta per tutti i cicli successivi.

Adenocarcinoma pancreatico

La dose raccomandata di Abraxane è di 125 mg/m², somministrata mediante infusione endovenosa nell'arco di 30-40 minuti, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. La dose raccomandata di gemcitabina è di 1'000 mg/m², da somministrare mediante infusione endovenosa nell'arco di 30-40 minuti immediatamente dopo aver completato la somministrazione di Abraxane nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni.

Aggiustamento della dose durante il trattamento dell'adenocarcinoma pancreatico

Riduzioni dei livelli della dose per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico

Dose raccomandata e modifiche della dose per neutropenia e/o trombocitopenia all'inizio di un ciclo o durante un ciclo per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico

Sigle: ANC = Absolute Neutrophil Count (conta assoluta dei neutrofili)

Modifiche della dose per altre reazioni avverse al farmaco nei pazienti con adenocarcinoma pancreatico

^a Per le riduzioni dei livelli della dose vedere tabella sopra «Riduzioni dei livelli della dose per i pazienti con adenocarcinoma pancreatico»

Tumore del polmone non a piccole cellule

La dose raccomandata di Abraxane è di 100 mg/m², da somministrare mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 21 giorni. La dose raccomandata di carboplatino è AUC = 6 mg•min/ml, da somministrare solo il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni, iniziando non appena terminata la somministrazione di Abraxane.

Aggiustamento della dose durante il trattamento del tumore della tumore del polmone non a piccole cellule

Tossicità ematologiche

Abraxane non deve essere somministrato il giorno 1 del ciclo finché la conta assoluta dei neutrofili (ANC) non sia ≥1'500 cellule/mm³ e la conta piastrinica non sia ≥100'000 cellule/mm³. Per ogni dose settimanale successiva di Abraxane, i pazienti devono avere un'ANC ≥500 cellule/mm³ e una conta piastrinica >50'000 cellule/mm³; in caso contrario la dose deve essere sospesa fino al recupero di tali valori. Quando i valori tornano a tali livelli, riprendere la somministrazione la settimana successiva secondo i criteri indicati nella Tabella «Riduzioni della dose per tossicità ematologiche nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule». Ridurre la dose successiva solo se vengono soddisfatti i criteri indicati nella Tabella «Riduzioni della dose per tossicità ematologiche nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule».

Riduzioni della dose per tossicità ematologiche nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule

¹ Per un massimo di 7 giorni dopo la dose programmata del giorno 1 del ciclo successivo

Tossicità non ematologiche

Per tossicità cutanea di grado 2 o 3, diarrea di grado 3 o mucosite di grado 3, interrompere il trattamento fino al miglioramento della tossicità a ≤ grado 1, poi riprendere il trattamento secondo le linee guida riportate nella Tabella «Riduzioni della dose per tossicità non ematologiche nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule». In caso di neuropatia periferica di grado ≥3, sospendere il trattamento fino al ritorno della condizione a ≤ grado 1. Il trattamento può essere ripreso al successivo livello di dose più basso nei cicli seguenti, secondo le linee guida riportate nella Tabella «Riduzioni della dose per tossicità non ematologiche nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule». Per qualsiasi altra tossicità non ematologica di grado 3 o 4, interrompere il trattamento fino al miglioramento della tossicità a ≤ grado 2, poi riprendere il trattamento secondo le linee guida riportate nella Tabella «Riduzioni della dose per tossicità non ematologiche nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule».

Riduzioni della dose per tossicità non ematologiche nei pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule

Modo di somministrazione

Per le istruzioni per la ricostituzione del medicamento prima della somministrazione, vedere «Precauzioni per la preparazione e la somministrazione».

Indicazioni posologiche particolari

Bambini a giovani

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti non sono state stabilite. I dati esistenti figurano alle voci «Proprietà/effetti» e «Farmacocinetica». L'uso di Abraxane non è raccomandato nei bambini e negli adolescenti.

Pazienti anziani

Per i pazienti di età pari o superiore a 65 anni non è richiesto un particolare aggiustamento della dose.

Uso nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Per i pazienti con insufficienza epatica lieve (bilirubina totale da >1 a ≤1,5 volte l'ULN e aspartato aminotransferasi [AST] ≤10 volte l'ULN) non è richiesto un aggiustamento della dose, indipendentemente dall'indicazione. I pazienti devono essere trattati con le stesse dosi previste per i pazienti con funzionalità epatica normale.

Per i pazienti affetti da tumore metastatico della mammella e per i pazienti affetti da tumore del polmone non a piccole cellule con insufficienza epatica da moderata a grave (bilirubina totale da >1,5 a ≤5 x ULN e AST ≤10 x ULN), si raccomanda una riduzione della dose del 20%. La dose ridotta può essere aumentata fino alla dose prevista per i pazienti con funzionalità epatica normale, se il paziente tollera il trattamento per almeno due cicli.

Per i pazienti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas con insufficienza epatica da moderata a grave, non esistono dati sufficienti da consentire raccomandazioni posologiche.

Per i pazienti con bilirubina totale >5 volte l'ULN o AST >10 volte l'ULN, non esistono dati sufficienti da consentire raccomandazioni posologiche, indipendentemente dall'indicazione.

Uso nei pazienti con insufficienza renale

Per i pazienti con insufficienza renale da lieve a moderata (clearance della creatinina stimata da ≥30 a <90 ml/min) non è necessario un aggiustamento della dose iniziale di Abraxane. Non sono disponibili dati sufficienti per raccomandare modifiche della dose di Abraxane in pazienti affetti da insufficiente renale grave o allo stadio terminale (clearance della creatinina stimata <30 ml/min).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie della formulazione.

Pazienti con un valore iniziale di conta dei neutrofili <1,5 x 10⁹/l.

Gravidanza e allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Abraxane è una formulazione di paclitaxel legato all'albumina in nanoparticelle. Abraxane non deve essere utilizzato in sostituzione di altre formulazioni di paclitaxel né sostituito con tali formulazioni.

Ematologia

La soppressione del midollo osseo (principalmente neutropenia) è frequente in seguito a terapia con Abraxane. La neutropenia è correlata alla dose ed è una forma di tossicità dose-limitante. Durante la terapia con Abraxane si dovranno eseguire frequenti esami emocromocitometrici di controllo. I pazienti non devono essere nuovamente sottoposti a cicli successivi di Abraxane fino a quando la conta dei neutrofili non torna a livelli >1,5 x 10⁹/l e la conta piastrinica a livelli >100 x 10⁹/l.

Neuropatia

La neuropatia sensoriale è frequente in seguito a terapia con Abraxane, anche se lo sviluppo di sintomi gravi è meno comune. Quando Abraxane è utilizzato in monoterapia, la comparsa di neuropatia sensoriale di grado 1 o 2 non richiede di norma alcuna riduzione della dose. Tuttavia, qualora si sviluppi una neuropatia sensoriale di grado 3, il trattamento deve essere sospeso finché la condizione ritorna al grado 1 o 2. Per tutti i cicli successivi di Abraxane si raccomanda una riduzione della dose (vedere «Posologia/impiego»).

In caso di uso combinato di Abraxane e gemcitabina, se si sviluppa neuropatia periferica ≥ grado 3, sospendere Abraxane e continuare il trattamento con gemcitabina alla stessa dose. Riprendere Abraxane a una dose ridotta quando la neuropatia periferica scende al grado 0 o 1.

In caso di uso combinato di Abraxane e carboplatino, in presenza di neuropatia periferica di grado 3 o superiore, il trattamento deve essere sospeso fino al miglioramento al grado 0 o 1, e in seguito la dose di Abraxane e carboplatino deve essere ridotta per tutti i cicli successivi.

Sepsi

La sepsi è stata osservata con un'incidenza del 5% nei pazienti con o senza neutropenia trattati con Abraxane in associazione con gemcitabina. Le complicanze dovute al preesistente tumore del pancreas, in particolare ostruzione biliare o presenza di stent biliare, sono state identificate come importanti fattori concomitanti. Se un paziente sviluppa febbre (indipendentemente dalla conta dei neutrofili), iniziare un trattamento con antibiotici ad ampio spettro. In caso di neutropenia febbrile, sospendere il trattamento con Abraxane e gemcitabina fino alla scomparsa della febbre e a un aumento dell'ANC a ≥1'500, poi riprendere il trattamento a livelli della dose ridotti (vedere «Posologia/impiego»).

Polmonite

La polmonite è stata osservata con un'incidenza del 4% con l'uso di Abraxane in associazione con gemcitabina. I pazienti devono essere monitorati attentamente per rilevare segni e sintomi di polmonite. Una volta esclusa un'eziologia infettiva e accertata la diagnosi di polmonite, interrompere definitivamente il trattamento con Abraxane e gemcitabina e iniziare immediatamente un'idonea terapia e misure di supporto.

Insufficienza epatica

Poiché la tossicità del paclitaxel può essere aumentata in caso di insufficienza epatica, la somministrazione di Abraxane in pazienti con insufficienza epatica richiede cautela. I pazienti con insufficienza epatica possono presentare un maggiore rischio di tossicità, in particolare per mielosoppressione. Tali pazienti devono essere tenuti sotto attento controllo riguardo allo sviluppo di mielosoppressione grave.

Abraxane non è raccomandato nei pazienti con bilirubina totale >5 volte l'ULN o AST >10 volte l'ULN. Inoltre, Abraxane non è raccomandato nei pazienti affetti da adenocarcinoma metastatico del pancreas con insufficienza epatica da moderata a grave (bilirubina totale >1,5 volte l'ULN e AST ≤10 volte l'ULN).

Ipersensibilità

In casi rari sono state osservate reazioni di ipersensibilità gravi, compresi eventi molto rari di reazioni anafilattiche con esito fatale. Se si verifica una reazione di ipersensibilità grave ad Abraxane, i pazienti non devono più essere trattati con paclitaxel.

Pazienti di età pari o superiore a 75 anni

Nei pazienti di età uguale o superiore a 75 anni si deve valutare attentamente la capacità di tollerare Abraxane in associazione con gemcitabina, tenendo conto in particolare del performance status, delle eventuali comorbilità e del maggiore rischio di infezioni (vedere «Posologia/impiego» ed «Effetti indesiderati»).

Interazioni

II metabolismo del paclitaxel è catalizzato in parte dagli isoenzimi CYP2C8 e CYP3A4 del citocromo P450 (vedere «Farmacocinetica»). Pertanto, si raccomanda cautela nel somministrare paclitaxel in concomitanza con medicamenti che inibiscono (ad es. ketoconazolo e altri antimicotici derivati dell'imidazolo, eritromicina, fluoxetina, gemfibrozil, clopidogrel, cimetidina, ritonavir, saquinavir, indinavir e nelfinavir) o inducono il CYP2C8 o il CYP3A4 (ad es. rifampicina, carbamazepina, fenitoina, efavirenz, nevirapina).

Paclitaxel e gemcitabina non hanno una via metabolica comune. La clearance del paclitaxel è determinata principalmente dal metabolismo mediato dagli isoenzimi 2C8 e 3A4 del citocromo P450, con successiva escrezione biliare, mentre gemcitabina è inattivata dalla citidina deaminasi e viene successivamente escreta con le urine. Le interazioni farmacocinetiche tra Abraxane e gemcitabina non sono state valutate nell'uomo.

Uno studio di farmacocinetica è stato condotto con Abraxane e carboplatino in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule. Non sono state osservate interazioni farmacocinetiche clinicamente rilevanti fra Abraxane e carboplatino.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

I dati relativi all'uso di paclitaxel in donne in gravidanza sono in numero limitato. Si ritiene che il paclitaxel possa causare gravi danni al feto quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere «Dati preclinici»). Abraxane è controindicato durante la gravidanza (vedere «Controindicazioni»). Le donne potenzialmente fertili devono sottoporsi a un test di gravidanza prima di iniziare il trattamento con Abraxane. La paziente deve essere avvisata di evitare una gravidanza durante il trattamento con Abraxane e, qualora inizi una gravidanza, di consultare immediatamente il medico curante. Alle donne potenzialmente fertili si raccomanda di usare un metodo contraccettivo efficace durante il trattamento e per almeno un mese dopo l'ultima dose di Abraxane.

Il paclitaxel, come altri agenti citostatici, può avere effetti genotossici. Ai pazienti di sesso maschile trattati con Abraxane si raccomanda di usare un metodo contraccettivo efficace e di non concepire figli durante la terapia e per i sei mesi successivi.

Allattamento

Paclitaxel e/o i suoi metaboliti sono risultati escreti nel latte di ratti femmine in allattamento. Non è noto se il paclitaxel sia escreto nel latte materno umano. Data la possibilità che si verifichino effetti indesiderati gravi nei lattanti, Abraxane è controindicato durante l'allattamento (vedere «Controindicazioni», «Dati preclinici»).

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Abraxane altera lievemente o moderatamente la capacità di condurre veicoli e di usare macchinari. Abraxane può causare effetti indesiderati quali stanchezza (molto comune) e capogiro (comune) che possono incidere sulla capacità di condurre veicoli e usare macchinari. I pazienti vanno informati del fatto che, in caso di stanchezza o capogiro, devono evitare di condurre veicoli e usare macchinari.

Effetti indesiderati

L'elenco seguente riporta gli effetti indesiderati osservati negli studi e associati alla somministrazione di Abraxane in monoterapia o terapia combinata:

• Abraxane in monoterapia, per ciascuna dose e ciascuna indicazione (n = 1310), inclusi 229 pazienti con tumore metastatico della mammella trattati con 260 mg/m² di Abraxane una volta ogni tre settimane nello studio clinico pivotal di fase III;
• Abraxane in associazione con gemcitabina in pazienti con adenocarcinoma pancreatico (n = 485), inclusi 421 pazienti trattati con una dose di 125 mg/m² nell'ambito dello studio pivotal di fase III, nonché 64 pazienti dello studio di fase I/II (44 pazienti con 125 mg/m² e 20 con 100 mg/m²);
• Abraxane in associazione con carboplatino in pazienti con tumore del polmone non a piccole cellule (n = 514), inclusi pazienti trattati nell'ambito dello studio pivotal di fase III con una dose di 100 mg/m² i giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 21 giorni.

Gli effetti indesiderati sono elencati secondo la classificazione per sistemi e organi e la frequenza. In caso di effetti indesiderati osservati con diversa frequenza nelle varie indicazioni, viene indicata la frequenza più elevata. La frequenza è definita come: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100, <1/10); non comune (≥1/1'000, <1/100); raro (≥1/10'000, <1/1'000); molto raro (<1/10'000).

Infezioni e infestazioni

Molto comune: Infezione delle vie urinarie (10,0%).

Comune: Infezione delle vie respiratorie superiori, polmonite, bronchite, candidiasi, candidiasi orale, sepsi.

Non comune: Infezione delle vie respiratorie inferiori, sepsi neutropenica.

Raro: Infezione nel sito di iniezione.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: Neutropenia (51,0%), anemia (45,0%), trombocitopenia (40,0%), leucopenia (19,0%).

Comune: Linfopenia, neutropenia febbrile, pancitopenia.

Non comune: Soppressione del midollo osseo, porpora trombotica trombocitopenica.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: Ipersensibilità, ipersensibilità a farmaci.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: diminuzione dell'appetito (38,0%), disidratazione (23,0%), perdita di peso (14,0%), ipokaliemia (14,0%).

Non comune: Ritenzione di liquidi.

Molto raro: Sindrome da lisi tumorale*.

Disturbi psichiatrici

Molto comune: Insonnia (17,0%), depressione (13,0%), ansia (10,0%).

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Neuropatia periferica^# (54,0%), disgeusia (18,0%), cefalea (16,0%), capogiro (14,0%).

Non comune: Paralisi dei nervi cranici, paralisi del nervo facciale.

Raro: Paralisi delle corde vocali.

La neuropatia periferica viene valutata sulla base della Standardized MedDra Query (SMQ, quesito standardizzato MedDRA; ambito di applicazione ampio); MedDRA versione 14.0. Una SMQ è un raggruppamento di diversi termini preferiti MedDRA che si riferiscono a una definita condizione medica.

Patologie dell'occhio

Comune: Aumento della lacrimazione, vista offuscata, disturbi della vista.

Non comune: Congiuntivite, cheratite, edema maculare cistoide.

Patologie cardiache

Comune: Tachicardia, insufficienza cardiaca scompensata

Non comune: Arresto cardiaco, edema, tachicardia sopraventricolare, aritmia, bradicardia sinusale, disfunzione ventricolare sinistra.

Raro: Blocco atrioventricolare.

Patologie vascolari

Molto comune: Ipotensione (10,0%).

Comune: Ipertensione, flushing.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: Dispnea (19,0%), tosse (19,0%), epistassi (16,0%).

Comune: Effusione pleurica, congestione nasale, emottisi, polmonite.

Non comune: Embolia polmonare, secchezza della gola, secchezza del naso.

Raro: Polmonite da radiazioni.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (55,0%), diarrea (45,0%), vomito (36,0%), stitichezza (32,0%), dolore addominale (25,0%), stomatite (11,0%).

Comune: Dispepsia, occlusione intestinale, colite, secchezza della bocca, disfagia.

Patologie epatobiliari

Molto comune: Aumento dell'alanina aminotransferasi (12,0%).

Comune: Aumento dell'aspartato aminotransferasi, aumento della fosfatasi alcalina nel sangue, aumento della bilirubina, colangite.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Alopecia (73,0%), eruzione cutanea (28,0%).

Comune: Prurito, affezioni dell'unghia, alterata colorazione delle unghie, secchezza cutanea, eritema, flushing.

Non comune: Dermatite allergica, orticaria, fotosensibilità, eruzione maculopapulare, esfoliazione cutanea, eritrodisestesia palmo-plantare in pazienti precedentemente trattati con capecitabina.

Raro: Sclerodermia*.

Molto raro: Sindrome di Stevens-Johnson, necrolisi epidermica tossica.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Artralgia (26,0%), mialgia (24,0%), dolore alle estremità (15,0%), dolore alla schiena (10,0%).

Comune: Dolore muscoloscheletrico, debolezza muscolare, dolore osseo.

Patologie renali e urinarie

Comune: Aumento della creatinina, Insufficienza renale acuta.

Non comune: Sindrome emolitico-uremica.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Affaticamento (62,0%), edema periferico (47,0%), piressia (42,0%), astenia (21,0%), brividi (13,0%), infiammazione delle mucose (11,0%).

Comune: Dolore toracico, edema, letargia, reazione nel sito di iniezione.

Non comune: Malessere, stravaso nel sito di infusione, infiammazione nel sito dell'infusione, eruzione nel sito di infusione, stravaso.

Raro: Fenomeno di recall.

* Esperienza post-marketing

Effetti indesiderati particolari

Tumore della mammella (Abraxane in monoterapia)

Gli effetti indesiderati più comuni, segnalati in 229 pazienti con tumore metastatico della mammella trattati con 260 mg/m² di Abraxane una volta ogni tre settimane nello studio clinico pivotal di fase III, sono stati: neutropenia (79%, grado 4 nel 9%; febbrile in quattro pazienti), anemia (46%), linfopenia (45%), neurotossicità (grado 1 o 2, 68%; grado 3, 10%), nausea (29%), diarrea (25%), alopecia (>80%, pronunciata >50%), artralgia (32%, grave 6%), mialgia (24%, grave 7%), astenia o affaticamento (40%).

Adenocarcinoma pancreatico (Abraxane in associazione con gemcitabina)

Gli effetti indesiderati più comuni e significativi, segnalati in 421 pazienti nello studio clinico di fase III trattati nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni rispettivamente con 125 mg/m² di Abraxane in associazione con gemcitabina a una dose di 1'000 mg/m² sono stati: neuropatia periferica (54%; grado >3, 17%), sepsi (5%), polmonite (4%, 2 dei 17 casi segnalati hanno avuto esito fatale).

Tumore del polmone non a piccole cellule pancreatico (Abraxane in associazione con carboplatino)

Gli effetti indesiderati più comuni e significativi, segnalati in 514 pazienti nello studio clinico di fase III trattati nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 21 giorni rispettivamente con 100 mg/m² di Abraxane in associazione con carboplatino a una dose pari ad AUC = 6 mg•min/ml sono stati: alopecia (56%), neutropenia (51%), anemia (44%), trombocitopenia (40%), neuropatia periferica (48%), affaticamento (25%), nausea (27%), stitichezza (16%), diarrea (15%), vomito (12%).

Il profilo di effetti collaterali studiato in pazienti pediatrici e giovani adulti (da 18 a 24 anni) corrisponde al profilo di sicurezza noto negli adulti. Tale risultato è emerso da uno studio di fase I/II su 106 pazienti affetti da sarcoma di Ewing recidivante o refrattario, neuroblastoma e rabdomiosarcoma recidivante o refrattario (vedere «Proprietà/effetti»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non esiste alcun antidoto noto per il sovradosaggio di paclitaxel. In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere attentamente monitorato. Il trattamento deve essere mirato alle principali tossicità previste, in particolare: soppressione del midollo osseo, mucosite e neuropatia periferica.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01CD01

Meccanismo d'azione

II paclitaxel è un agente antimicrotubulare che favorisce l'aggregazione dei microtubuli dai dimeri di tubulina e li stabilizza impedendone la depolimerizzazione. Tale stabilizzazione inibisce la normale riorganizzazione dinamica della struttura del microtubulo, essenziale per l'interfase vitale e per le funzioni mitotiche cellulari. Inoltre, il paclitaxel induce la formazione di fasci anormali di microtubuli durante il ciclo della cellula e di astrosfere multiple di microtubuli durante la mitosi.

Farmacodinamica

Abraxane contiene nanoparticelle di paclitaxel legate all'albumina del siero umano delle dimensioni di circa 130 nm, in cui paclitaxel è presente in stato amorfo, non cristallino. In seguito alla somministrazione endovenosa, le nanoparticelle si dissociano rapidamente in complessi di paclitaxel legato all'albumina, solubili, delle dimensioni di circa 10 nm. È nota la proprietà dell'albumina di mediare la transcitosi endoteliale caveolare dei costituenti del plasma, e gli studi in vitro hanno dimostrato che la presenza di albumina favorisce il trasporto di paclitaxel attraverso le cellule endoteliali. Si ipotizza che il potenziato trasporto transendoteliale caveolare sia mediato dal recettore dell'albumina gp-60, e che si verifichi un maggiore accumulo di paclitaxel nella zona del tumore a causa della proteina SPARC (secreted protein acidic rich in cysteine) legante dell'albumina.

Efficacia clinica

Tumore metastatico della mammella

L'uso di Abraxane per il tumore metastatico della mammella è corroborato dai dati acquisiti da 106 pazienti in due studi a braccio unico in aperto e da 454 pazienti trattati in uno studio comparativo randomizzato di fase III.

Studio comparativo randomizzato

Questo studio multicentrico è stato eseguito in pazienti con tumore metastatico della mammella, trattati ogni 3 settimane con paclitaxel in monoterapia, o in forma di paclitaxel formulato con solvente alla dose di 175 mg/m², per infusione della durata di 3 ore con pretrattamento per prevenire reazioni allergiche (n = 225), oppure in forma di Abraxane alla dose di 260 mg/m² per infusione della durata di 30 minuti senza pretrattamento (n = 229).

Al momento dell'ammissione nello studio, il 64% dei pazienti presentava condizioni generali deteriorate (ECOG 1 o 2), il 79% aveva metastasi viscerali e il 76% aveva metastasi in più di 3 siti. Il 14% per cento dei pazienti non era stato sottoposto a precedente chemioterapia; il 27% era stato sottoposto a sola chemioterapia adiuvante, il 40% a sola chemioterapia per malattia metastatica, e il 19% per malattia metastatica e in contesto adiuvante. Il 59% dei pazienti era stato trattato con il medicamento sperimentale come terapia di seconda linea o più avanzata. Il 77% dei pazienti aveva ricevuto precedentemente antraciclina. I pazienti pretrattati con taxani non sono stati inclusi nello studio.

Riguardo all'endpoint primario di efficacia, il tasso di risposta globale (risposta completa e parziale secondo i criteri RECIST), Abraxane ha conseguito un risultato statisticamente significativo rispetto al paclitaxel non legato all'albumina (24,0% vs. 11,1%; p <0,001). Il tempo mediano alla progressione della malattia è stato 5,0 vs. 2,7 mesi. Non sono disponibili i dati sulla sopravvivenza globale.

In una valutazione retrospettiva dello studio, in pazienti refrattari all'antraciclina, la PFS è stata pari a 19,9 vs. 15,4 settimane; p = 0,021 e la sopravvivenza globale 57,0 vs. 46,7 settimane p = 0,047.

Adenocarcinoma pancreatico

Studio comparativo randomizzato

È stato condotto uno studio randomizzato, in aperto, in 861 pazienti, per confrontare Abraxane/gemcitabina con gemcitabina in monoterapia come trattamento di prima linea nei pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas. Abraxane è stato somministrato ai pazienti (n = 431) come infusione endovenosa nell'arco di 30-40 minuti, a una dose di 125 mg/m², seguito da gemcitabina come infusione endovenosa nell'arco di 30-40 minuti, a una dose di 1'000 mg/m², nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni. Nel braccio di trattamento di confronto, la gemcitabina in monoterapia è stata somministrata ai pazienti (n = 430) nel ciclo 1 a una dose di 1'000 mg/m² alla settimana per 7 settimane, seguita da una settimana di pausa, e successivamente nel ciclo 2 e in ulteriori cicli i giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 28 giorni (secondo la dose e lo schema posologico raccomandati nell'informazione professionale).

Nell'endpoint primario di efficacia, la sopravvivenza globale (OS), si è evidenziata una differenza significativa per Abraxane/gemcitabina rispetto a gemcitabina, con 8,5 vs. 6,7 mesi, HR 0,72 (IC al 95%: 0,617, 0,835), p <0,001. Anche gli endpoint secondari sopravvivenza libera da progressione (PFS) 5,5 vs. 3,7 mesi, HR 0,69 (IC al 95%: 0,581, 0,821), p <0,0001 e tasso di risposta globale 23% vs. 7% p <0,0001 sono risultati significativi.

Tumore del polmone non a piccole cellule

Studio comparativo randomizzato

Uno studio multicentrico, randomizzato, in aperto è stato condotto in 1052 pazienti naive alla chemioterapia affetti da tumore del polmone non a piccole cellule in stadio IIIb/IV. Lo studio ha confrontato Abraxane in associazione con carboplatino rispetto al paclitaxel formulato con solvente in associazione con carboplatino, come trattamento di prima linea in pazienti con tumore del polmone avanzato non a piccole cellule. Il ventitré percento dei pazienti aveva un performance status ECOG pari allo 0, mentre il 76% dei pazienti aveva un performance status ECOG pari a 1. Per nessun paziente era noto lo stato molecolare delle mutazioni genetiche. Nessuno dei pazienti trattati nello studio CA031 era stato sottoposto in precedenza a una terapia mirata con riferimento a una mutazione EGFR o EML4-ALK. Abraxane è stato somministrato ai pazienti (n = 521) mediante infusione endovenosa nell'arco di 30 minuti, a una dose di 100 mg/m², nei giorni 1, 8 e 15 di ciascun ciclo di 21 giorni senza premedicazione con steroidi e senza profilassi con fattore stimolante le colonie di granulociti. Subito dopo la fine della somministrazione di Abraxane, è stato somministrato carboplatino per via endovenosa a una dose di AUC = 6 mg•min/ml solo il giorno 1 di ciascun ciclo di 21 giorni. Il paclitaxel formulato con solvente è stato somministrato ai pazienti (n = 531) a una dose di 200 mg/m² mediante infusione endovenosa nell'arco di 3 ore con premedicazione standard, immediatamente seguito dal carboplatino, somministrato per via endovenosa a una dose di AUC = 6 mg•min/ml. Ciascun farmaco è stato somministrato il giorno 1 di ogni ciclo di 21 giorni. In entrambi i bracci dello studio, il trattamento è stato somministrato fino alla progressione della malattia o allo sviluppo di una tossicità inaccettabile. I pazienti hanno ricevuto un numero di cicli di trattamento con una mediana di 6 cicli in entrambi i bracci dello studio.

L'endpoint primario di efficacia era il tasso di risposta globale, definito come la percentuale di pazienti che hanno raggiunto una remissione completa o remissione parziale obiettiva confermata, sulla base di un'indagine radiologica indipendente, centrale, in cieco, secondo i criteri RECIST. I pazienti nel braccio Abraxane/carboplatino hanno riportato un tasso di risposta globale significativamente più elevato rispetto ai pazienti nel braccio di controllo: 33% vs. 25%, p = 0,005. Non vi sono state differenze statisticamente significative nella sopravvivenza libera da progressione (PFS; ad una valutazione radiologica in cieco) e nella sopravvivenza globale (OS) fra i due bracci di trattamento. È stata condotta una analisi di non-inferiorità per la sopravvivenza libera da progressione (PFS) e la sopravvivenza globale (OS), con un margine di non-inferiorità prespecificato del 15%. Il criterio di non-inferiorità è stato soddisfatto sia per la PFS sia per l'OS. L'OS mediana era pari a 12,1 mesi nel braccio Abraxane/carboplatino e a 11,2 mesi nel braccio di controllo.

Efficacia clinica in pazienti pediatrici

La farmacocinetica e l'attività antitumorale, giudicate in base al tasso di risposta complessiva (overall response rate, ORR) di Abraxane, sono state valutate in uno studio di fase I/II su 106 pazienti (da ≥6 mesi a ≤24 anni) affetti da tumori solidi pediatrici recidivanti o refrattari. Nella fase I dello studio è stato determinato che la dose massima tollerata (maximum tolerated dose, MTD) corrisponde a 240 mg/m², somministrata sotto forma di infusione endovenosa nel corso di 30 minuti al giorno 1, 8 e 15 di ogni ciclo di 28 giorni. La MTD è stata somministrata a pazienti pediatrici affetti da sarcoma di Ewing, neuroblastoma e rabdomiosarcoma recidivante o refrattario nella fase II dello studio.

Non esistono indicazioni rispetto all'efficacia in bambini e adolescenti nelle entità tumorali studiate.

Farmacocinetica

Assorbimento

L'esposizione al principio attivo (AUC) è risultata proporzionale alla dose in un intervallo da 80 a 300 mg/m².

Distribuzione

Il volume di distribuzione totale è pari a 1741 l.

Il paclitaxel è presente in concentrazioni plasmatiche da 0,1 a 50 μg/ml in legame con l'albumina.

In seguito alla somministrazione di Abraxane a pazienti con tumori solidi, il paclitaxel si distribuisce uniformemente nelle cellule ematiche e nel plasma, con un elevato legame alle proteine plasmatiche (94%). In uno studio comparativo intraindividuale, la frazione di paclitaxel libero è risultata significativamente più elevata con Abraxane (6,2%) rispetto al paclitaxel formulato con solvente (2,3%). Di conseguenza, l'esposizione al paclitaxel non legato è risultata significativamente più elevata con Abraxane rispetto al paclitaxel disciolto in solvente, sebbene l'esposizione totale sia paragonabile.

Metabolismo

Gli studi condotti in vitro su microsomi epatici e sezioni di tessuto umani indicano che il paclitaxel è metabolizzato principalmente in 6α‑idrossipaclitaxel (attraverso il CYP2C8) e in due metaboliti minori, 3'-p-idrossipaclitaxel e 6α,3'-p-diidrossipaclitaxel (tramite il CYP3A4). In vitro il metabolismo del paclitaxel in 6α‑idrossipaclitaxel è stato inibito da una serie di sostanze (ketoconazolo, verapamil, diazepam, chinidina, desametasone, ciclosporina, teniposide, etoposide e vincristina); tuttavia, le concentrazioni impiegate erano più elevate di quelle misurate in vivo dopo la somministrazione delle dosi terapeutiche abituali. La formazione di 6α‑idrossipaclitaxel in vitro è stata inibita anche da testosterone, 17α‑etinilestradiolo, acido retinoico e quercetina, un inibitore specifico del CYP2C8.

Eliminazione

Nell'intervallo di dose clinica tra 80 e 300 mg/m², la clearance plasmatica media del paclitaxel varia da 13 a 30 l/h/m², mentre l'emivita terminale media è compresa tra 13 e 27 ore.

Meno dell'1% della dose totale somministrata è stata eliminata nelle urine sotto forma dei metaboliti 6α‑idrossipaclitaxel e 3'‑p‑idrossipaclitaxel. L'eliminazione con le feci è pari a circa il 20% della dose totale somministrata.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Popolazione pediatrica

La farmacocinetica del paclitaxel dopo 30 minuti di somministrazione endovenosa con un dosaggio compreso tra 120 mg/m² e 270 mg/m² è stata determinata nella fase I di uno studio di fase I/II in 64 pazienti di età compresa tra ≥2 e 18 anni affetti da tumori pediatrici solidi recidivanti o refrattari. Dopo un aumento della dose da 120 a 270 mg/m² il valore medio della AUC_∞ per il paclitaxel era compreso tra 8867 e 14361 ng*h/ml e quello della C_max tra 3488 e 8078 ng/ml.

I valori normalizzati per la dose dell'esposizione massima al medicamento erano comparabili per gli intervalli di dose studiati; i valori normalizzati per la dose dell'esposizione complessiva al medicamento erano invece comparabili solo tra 120 mg/m² e 240 mg/m², mentre il dosaggio di 270 mg/m² ha dimostrato una AUC_∞ normalizzata per la dose inferiore. Con la MTD pari a 240 mg/m² il valore CL medio è ammontato a 19,1 l/h e l'emivita terminale media a 13,5 ore.

Nei pazienti pediatrici, l'esposizione al paclitaxel è cresciuta con una dose più elevata e l'esposizione settimanale al medicamento è risultata più elevata rispetto ai pazienti adulti. Il profilo di sicurezza complessivo è risultato gestibile senza frequenti riduzioni della dose o interruzioni della terapia.

Pazienti anziani

L'analisi di farmacocinetica di popolazione per Abraxane ha incluso pazienti di età compresa tra 24 e 85 anni e ha dimostrato che l'età non influisce in misura significativa sulla velocità di eliminazione massima e sull'esposizione sistemica (AUC e C_max) del paclitaxel.

Insufficienza renale

L'analisi di farmacocinetica di popolazione ha incluso pazienti con funzione renale normale (clearance della creatinina ≥90 ml/min [n = 65]) e pazienti con insufficienza renale preesistente lieve (da ≥60 a <90 ml/min [n = 61), moderata (da ≥30 a <60 ml/min [n = 23) o grave (<30 ml/min [n = 1]). L'insufficienza renale da lieve a moderata non ha effetti d'importanza clinica sulla velocità di eliminazione massima e sull'esposizione sistemica (AUC e C_max) del paclitaxel. I dati di farmacocinetica sono insufficienti per i pazienti con insufficienza renale grave e non sono disponibili per i pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale.

Insufficienza epatica

L'effetto dell'insufficienza epatica sulla farmacocinetica di popolazione di Abraxane è stato studiato in pazienti con tumori solidi in stadio avanzato. L'analisi ha incluso pazienti con funzione epatica normale (n = 130) e pazienti con insufficienza epatica preesistente lieve (n = 8), moderata (n = 7) o grave (n = 5) (secondo i criteri dell'NCI Organ Dysfunction Working Group). I risultati dimostrano che una insufficienza epatica lieve (bilirubina totale da >1 a ≤1,5 volte l'ULN e aspartato aminotransferasi [AST] ≤10 volte l'ULN) non ha effetti clinici rilevanti sulla farmacocinetica del paclitaxel. I pazienti con insufficienza epatica moderata (bilirubina totale da >1,5 a ≤3 volte l'ULN e AST ≤10 volte l'ULN) o grave (bilirubina totale da >3 a ≤5 volte l'ULN e AST ≤10 volte l'ULN) presentano una riduzione del 22-26% della velocità di eliminazione massima del paclitaxel e un aumento di circa il 20% dell'AUC media del paclitaxel, rispetto ai pazienti con funzione epatica normale. L'insufficienza epatica non ha alcun effetto sulla C_max media del paclitaxel.

I modelli di farmacocinetica/farmacodinamica indicano l'assenza di correlazione tra la funzionalità epatica (indicata dal livello di albumina o bilirubina totale al basale) e la neutropenia, dopo correzione per l'esposizione ad Abraxane. Non sono disponibili dati di farmacocinetica per pazienti con bilirubina totale >5 volte l'ULN o per i pazienti con adenocarcinoma metastatico del pancreas. Vedere «Posologia/impiego».

Altri fattori intrinseci

Le analisi di farmacocinetica di popolazione per Abraxane indicano che il peso corporeo (da 40 a 143 kg), la superficie corporea (da 1,3 a 2,4 m²), il sesso, la razza (asiatica vs. bianca) e il tipo di tumori solidi non hanno un effetto clinicamente significativo sulla velocità di eliminazione massima e sull'esposizione sistemica (AUC e C_max) del paclitaxel.

Dati preclinici

Non sono stati eseguiti studi sulla potenziale cancerogenicità del paclitaxel. In base ai dati pubblicati, tuttavia, paclitaxel alle dosi cliniche risulta essere potenzialmente cancerogeno e genotossico a causa del suo meccanismo d'azione farmacodinamico. Paclitaxel è risultato clastogenico sia in vitro (aberrazioni cromosomiche nei linfociti umani) sia in vivo (test del micronucleo nei topi). Paclitaxel è risultato genotossico in vivo (test del micronucleo nei topi), ma non ha indotto mutagenicità nel test di Ames o nel saggio di mutazione genetica dell'ipoxantina-guanina-fosforibosil transferasi in cellule di ovaio di criceto cinese.

Paclitaxel e/o i suoi metaboliti sono risultati escreti nel latte di ratti femmine in allattamento. In seguito a somministrazione endovenosa di paclitaxel radiomarcato in ratti femmine nei giorni 9-10 dopo il parto, le concentrazioni di radioattività nel latte erano superiori a quelle nel plasma e si sono ridotte parallelamente alle concentrazioni plasmatiche.

Paclitaxel a dosaggi inferiori alle dosi terapeutiche usate nell'uomo è risultato correlato a ridotta fertilità e a tossicità fetale, quando somministrato nei ratti maschi e femmine prima durante l'accoppiamento.

La somministrazione di paclitaxel nei ratti dal 7° al 17° giorno di gestazione a dosi di 6 mg/m² (circa 0,07 volte l'esposizione clinica umana sulla base dell'AUC) ha prodotto tossicità embrionale e fetale. La tossicità materna a dosi ≥12 mg/m² (circa 0,1 volte la dose terapeutica umana raccomandata per l'adenocarcinoma pancreatico in base ai mg/m²) comprendeva aumenti, dipendenti dal tempo e dalla dose, di eventi clinici indesiderati e di lesioni macroscopiche.

La dose priva di effetti sulla fertilità maschile era pari a 12 mg/m² (circa 0,1 volte la dose terapeutica umana raccomandata per l'adenocarcinoma pancreatico in base ai mg/m²); dosi più elevate hanno avuto effetti negativi su peso dell'organo riproduttivo maschile, prestazioni di accoppiamento, fertilità e produzione di sperma. In studi di tossicità a dose singola è stata osservata atrofia/regressione testicolare negli animali a cui era stato somministrato paclitaxel legato all'albumina formulato in nanoparticelle a dosi inferiori alla dose umana raccomandata; le dosi sono state di 54 mg/m² nei roditori (circa 0,4 volte la dose terapeutica umana raccomandata per l'adenocarcinoma pancreatico in base ai mg/m²) e 175 mg/m² nei cani (circa 1,4 volte la dose terapeutica umana raccomandata per l'adenocarcinoma pancreatico in base ai mg/m²). Una regressione testicolare simile è stata osservata nelle scimmie trattate per tre settimane con una dose settimanale di 108 mg/m² di paclitaxel legato all'albumina formulato in nanoparticelle (circa 0,9 volte la dose terapeutica umana raccomandata per l'adenocarcinoma pancreatico in base ai mg/m²).

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento può essere miscelato solo con i medicamenti elencati al paragrafo «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Abraxane non deve essere utilizzato dopo la data riportata sulla confezione dopo «EXP».

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare nella confezione originale, a una temperatura non superiore a 25 °C, al riparo dalla luce e fuori dalla portata dei bambini.

Il congelamento e la refrigerazione non pregiudicano la stabilità del medicamento.

Stabilità della sospensione ricostituita nel flaconcino originale:

Dopo la ricostituzione, la sospensione deve essere immediatamente iniettata in una sacca per infusione endovenosa vuota (vedere «Indicazioni per la manipolazione»). La stabilità chimica e fisica è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C - 8 °C nella confezione originale, al riparo dalla luce. Nella camera bianca può essere utilizzata anche un'altra protezione dalla luce.

Stabilità della sospensione ricostituita nella sacca per infusione:

La sospensione ricostituita nella sacca per infusione deve essere utilizzata immediatamente. La stabilità chimica e fisica prima dell'uso è stata dimostrata per 24 ore a 2 °C - 8 °C, al riparo dalla luce viva.

Il tempo di conservazione totale del medicamento ricostituito nel flaconcino e nella sacca per infusione, se refrigerato e protetto dalla luce viva, è di 24 ore. Successivamente la sospensione nella sacca per infusione può essere conservata per 4 ore a una temperatura massima di 25 °C. Da un punto di vista microbiologico, si raccomanda di utilizzare la soluzione ricostituita subito dopo la preparazione.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione di agenti citostatici

Durante la manipolazione di Abraxane, la preparazione della sospensione per l'infusione e lo smaltimento devono essere osservate le linee guida per gli agenti citostatici.

Precauzioni per la preparazione e la somministrazione

Il paclitaxel è un medicamento antitumorale citotossico; come per altri composti potenzialmente tossici, occorre adottare alcune precauzioni nella manipolazione di Abraxane. È consigliato l'uso di guanti, occhiali di protezione e indumenti di protezione. Se la sospensione viene a contatto con la cute, lavare la cute immediatamente e accuratamente con acqua e sapone. Se il contatto avviene con le mucose, le stesse devono essere sciacquate accuratamente con acqua. Abraxane deve essere preparato e somministrato esclusivamente da personale adeguatamente istruito nella manipolazione di agenti citostatici. Abraxane non deve essere manipolato da donne in gravidanza.

Data la possibilità di stravaso, si consiglia di monitorare attentamente la sede dell'infusione per rilevare eventuali infiltrazioni durante la somministrazione del medicamento. La limitazione dell'infusione di Abraxane a 30 minuti, come indicato, riduce la probabilità di reazioni correlate all'infusione.

Ricostituzione e somministrazione del medicamento

Abraxane è fornito come polvere sterile liofilizzata e deve essere ricostituito prima dell'uso. Dopo la ricostituzione, ogni ml di sospensione contiene 5 mg di paclitaxel legato all'albumina formulato in nanoparticelle.

Per la ricostituzione di 100 mg di Abraxane, con una siringa sterile iniettare lentamente 20 ml di soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9% (9 mg/ml) in un flaconcino di Abraxane nell'arco di almeno 1 minuto. La soluzione deve essere iniettata verso la parete interna del flaconcino. La soluzione non deve essere iniettata direttamente sulla polvere in quanto ciò provoca la formazione di schiuma.

Una volta terminata l'aggiunta di soluzione, lasciare riposare il flaconcino per almeno 5 minuti affinché la polvere sia completamente permeata. Quindi, agitare e/o capovolgere delicatamente e lentamente il flaconcino per almeno 2 minuti, fino alla completa risospensione della polvere. Evitare la formazione di schiuma. In caso di formazione di schiuma o grumi, lasciare riposare la soluzione per almeno 15 minuti fino alla scomparsa della schiuma.

La sospensione ricostituita deve avere un aspetto lattiginoso ed omogeneo senza precipitato visibile. Se sono visibili precipitati o depositi, capovolgere nuovamente il flaconcino con delicatezza per garantire la risospensione completa prima dell'uso. Nella sospensione ricostituita è possibile la presenza di lievi depositi. Prima dell'uso, verificare la completa risospensione agitando delicatamente.

Eliminare la sospensione ricostituita se si osservano precipitati.

Deve essere calcolato l'esatto volume totale della dose della sospensione da 5 mg/ml necessario per il paziente e la quantità appropriata di Abraxane ricostituito deve essere iniettata in una sacca per infusione endovenosa vuota, sterile, in PVC o altro materiale.

L'impiego di dispositivi medici contenenti olio di silicone come lubrificante (ossia siringhe e sacche per infusione) per ricostituire e somministrare Abraxane può provocare la formazione di filamenti proteinacei. Somministrare Abraxane utilizzando un set per infusione dotato di un filtro da 15 μm per evitare la somministrazione di questi filamenti. L'impiego di un filtro da 15 μm rimuove i filamenti e non modifica le proprietà fisiche o chimiche del prodotto ricostituito.

L'impiego di filtri con un diametro dei pori inferiore a 15 μm può causare l'ostruzione del filtro stesso.

Per la preparazione e la somministrazione delle infusioni di Abraxane non è necessario l'uso di speciali contenitori o set di infusione privi di di(2-etilesil)ftalato (DEHP).

Numero dell'omologazione

63182 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Celgene GmbH, Zurigo.

Stato dell'informazione

Febbraio 2020.

Composition

Principes actifs

Paclitaxelum-Albuminum.

Excipient

Albumini humani.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour suspension injectable par perfusion.

Chaque flacon contient 100 mg de paclitaxel, dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine.

Après reconstitution, chaque ml de suspension contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine.

Indications/Possibilités d’emploi

Abraxane est indiqué dans le traitement du cancer du sein métastatique après échec d'une chimiothérapie ou en cas de récidive dans le délai de 6 mois après une chimiothérapie adjuvante. Le traitement antérieur doit avoir comporté une anthracycline à moins de la présence d'une contre-indication clinique.

Abraxane en association avec la gemcitabine est indiqué dans le traitement de première ligne de l'adénocarcinome du pancréas localement avancé non résécable ou métastatique.

Abraxane en association avec le carboplatine est indiqué dans le traitement de première ligne du cancer pulmonaire non à petites cellules chez les patients qui ne sont pas candidats à une chirurgie potentiellement curative et/ou une radiothérapie et qui ne sont pas admissibles à une thérapie moléculaire ciblée.

Posologie/Mode d’emploi

L'utilisation d'Abraxane doit être limitée à une unité spécialisée dans les traitements par cytostatiques et uniquement sous la supervision d'un oncologue qualifié. Abraxane ne doit ni remplacer ni être substitué par d'autres formulations de paclitaxel. La suspension reconstituée d'Abraxane doit être administrée par voie intraveineuse à l'aide d'un dispositif de perfusion muni d'un filtre intégré de 15 μm (voir «Remarques particulières»).

Traitement du cancer du sein

La dose recommandée d'Abraxane est de 260 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines.

Adaptation de la dose au cours du traitement du cancer du sein

Les patients/patientes présentant une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <0,50× 10⁹/l pendant au moins une semaine) ou d'une neuropathie sensitive sévère au cours du traitement par Abraxane devront recevoir une dose réduite à 220 mg/m² pour la suite du traitement. Suite à la récidive d'une neutropénie sévère ou d'une neuropathie sensitive sévère, la dose sera à nouveau réduite à 180 mg/m².

Abraxane ne doit pas être administré avant que le taux de neutrophiles ne redevienne >1,5× 10⁹/l. Pour les neuropathies sensitives de grade 3, le traitement sera suspendu jusqu'à ce que la neuropathie retrouve un grade 1 ou 2, et la dose administrée sera réduite pour l'ensemble des cures suivantes.

Traitement de l'adénocarcinome du pancréas

La dose recommandée d'Abraxane est de 125 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30-40 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. La dose recommandée de gemcitabine est de 1000 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30-40 minutes immédiatement après la fin de l'administration d'Abraxane les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours.

Adaptation de la dose au cours du traitement de l'adénocarcinome du pancréas

Réductions de doses chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas

Recommandation et modifications de doses en cas de neutropénie et/ou de thrombopénie au début ou pendant un cycle chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas

Abréviation: PNN = polynucléaires neutrophiles (nombre absolu)

Modifications du palier de doses en cas d'autres effets indésirables chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas

^a réductions de doses: voir le tableau ci-dessus «Réductions de doses chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas»

Cancer pulmonaire non à petites cellules

La dose recommandée d'Abraxane est de 100 mg/m² administrée en perfusion intraveineuse de 30 minutes les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours. La dose recommandée de carboplatine est AUC = 6 mg•min/ml, administrée seulement le jour 1 de chaque cycle de 21 jours, immédiatement après la fin de l'administration d'Abraxane.

Adaptation de la dose au cours du traitement du cancer pulmonaire non à petites cellules

Toxicités hématologiques

Abraxane ne doit être administré le jour 1 d'un cycle que si le taux de polynucléaires neutrophiles (PNN) est ≥1500/mm³ et le taux de plaquettes ≥100'000/mm³. Pour chaque administration hebdomadaire ultérieure d'Abraxane, les patients doivent avoir un taux de PNN ≥500/mm³ et un taux de plaquettes >50'000/mm³, sinon le traitement doit être suspendu jusqu'à la récupération. Après récupération des taux, reprendre le traitement la semaine suivante conformément aux critères présentés dans le tableau «Réductions de dose en cas de toxicités hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules». La dose suivante ne doit être réduite que si les critères présentés dans le tableau «Réductions de dose en cas de toxicités hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules» sont remplis.

Réductions de dose en cas de toxicités hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules

¹ Pendant 7 jours au maximum après la dose programmée du jour 1 du prochain cycle.

Toxicités non hématologiques

En cas de toxicité cutanée de grade 2 ou 3, de diarrhée de grade 3 ou de mucite de grade 3, interrompre le traitement jusqu'à la régression de la toxicité à un grade ≤1, puis reprendre le traitement conformément aux recommandations figurant dans le tableau «Réductions de dose en cas de toxicités non hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules». En cas de neuropathie périphérique de grade ≥3, interrompre le traitement jusqu'à la régression de la neuropathie à un grade ≤1. Le traitement pourra être repris au palier de dose immédiatement inférieur lors des cycles suivants, conformément aux recommandations figurant dans le tableau «Réductions de dose en cas de toxicités non hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules». Pour toute autre toxicité non hématologique de grade 3 ou 4, interrompre le traitement jusqu'à la régression de la toxicité à un grade ≤2, puis reprendre le traitement conformément aux recommandations figurant dans le tableau «Réductions de dose en cas de toxicités non hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules».

Réductions de dose en cas de toxicités non hématologiques chez les patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules

Mode d'administration

Pour les instructions pour la reconstitution du médicament avant utilisation, voir précautions d'emploi pour la préparation et l'utilisation.

Instructions spéciales pour le dosage

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'Abraxane chez les enfants et adolescents n'ont pas été établies à ce jour. Les données disponibles sont répertoriées sous les rubriques «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique». L'utilisation de ce médicament chez les enfants et les adolescents n'est pas recommandée.

Sujets âgés

Aucune adaptation de dose spéciale n'est nécessaire chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Patients atteints d'insuffisance hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 et ≤1,5× LNS et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤10× LNS), quelle que soit l'indication. Ces patients doivent être traités aux mêmes doses que ceux ayant une fonction hépatique normale.

Chez les patients présentant un cancer du sein métastatique ou un cancer pulmonaire non à petites cellules atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale >1,5 et ≤5× LNS et ASAT ≤10× LNS), une réduction de 20% de la dose est recommandée. La dose réduite pourra être augmentée à la dose utilisée chez les patients ayant une fonction hépatique normale si le patient tolère le traitement pendant au moins deux cycles.

Chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques.

Chez les patients ayant un taux de bilirubine totale >5× LNS ou d'ASAT >10× LNS, les données sont insuffisantes pour permettre des recommandations posologiques, quelle que soit l'indication.

Patients atteints d'insuffisance rénale

Il n'est pas nécessaire d'adapter la dose initiale d'Abraxane chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (clairance de la créatinine estimée ≥30 et <90 ml/min). Il n'existe pas de données suffisantes pour recommander une adaptation de la dose d'Abraxane chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère ou terminale (clairance de la créatinine estimée <30 ml/min).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients de la composition.

Patients dont le taux de neutrophiles avant traitement est <1,5× 10⁹/l.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Abraxane est une formulation de nanoparticules de paclitaxel-albumine. Abraxane ne doit pas être utilisé en remplacement ou pour substituer d'autres formulations de paclitaxel.

Hématologie

Une aplasie médullaire (principalement une neutropénie) est fréquente sous Abraxane. La neutropénie est dose-dépendante et il s'agit d'une toxicité dose-limitante. Il est nécessaire d'effectuer une surveillance étroite de la numération globulaire tout au long du traitement par Abraxane. Il convient de reprendre le traitement par Abraxane uniquement si le taux de neutrophiles redevient >1,5× 10⁹/l et le taux de plaquettes >100× 10⁹/l.

Neuropathie

Les neuropathies sensitives sont fréquentes sous Abraxane. Toutefois, des symptômes sévères se développent plus rarement. La survenue d'une neuropathie sensitive de grades 1 ou 2 ne nécessite généralement pas de réduction de dose. En cas d'apparition d'une neuropathie sensitive de grade 3 pendant le traitement par Abraxane en monothérapie, le traitement sera suspendu jusqu'à la résolution de la neuropathie à un grade 1 ou 2. Il est alors recommandé de réduire la dose pour tous les cycles suivants d'Abraxane (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

En cas d'apparition d'une neuropathie périphérique de grade ≥3 pendant le traitement par Abraxane associé à la gemcitabine, l'administration d'Abraxane doit être suspendue et le traitement par la gemcitabine poursuivi à la même dose. Le traitement par Abraxane sera repris à dose réduite après résolution de la neuropathie périphérique au grade 0 ou 1.

En cas d'apparition d'une neuropathie périphérique de grade ≥3 pendant le traitement par Abraxane en association avec le carboplatine, le traitement doit être suspendu jusqu'à la régression de la neuropathie au grade 0 ou 1, et sera repris en réduisant la dose pour toutes les cures suivantes d'Abraxane et de carboplatine.

Septicémie

Une septicémie a été rapportée avec une incidence de 5% chez les patients présentant ou non une neutropénie qui recevaient l'association Abraxane plus gemcitabine. Des complications liées au cancer du pancréas sous-jacent, en particulier une obstruction biliaire ou la présence d'un stent biliaire, ont été identifiées comme étant des facteurs favorisants significatifs. Si un patient développe une fièvre (quel que soit le taux de neutrophiles), une antibiothérapie à large spectre doit être instaurée. En cas de neutropénie fébrile, l'administration d'Abraxane et de gemcitabine doit être suspendue jusqu'à ce que la fièvre ait disparu et que le taux de neutrophiles soit ≥1'500 puis le traitement sera repris à un palier de dose réduit (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Pneumopathie

Une pneumopathie est survenue chez 4% des patients recevant Abraxane associé à la gemcitabine. Tous les patients doivent être surveillés étroitement pour détecter des signes ou symptômes de pneumopathie. Si une pneumopathie est diagnostiquée et qu'une étiologie infectieuse est exclue, le traitement par Abraxane et gemcitabine doit être arrêté définitivement et un traitement et des mesures de soutien appropriés doivent être instaurés rapidement.

Insuffisance hépatique

La toxicité du paclitaxel pouvant être accrue en cas d'insuffisance hépatique, il convient de se montrer prudent lors de l'administration d'Abraxane à des patients insuffisants hépatiques. Les patients atteints d'une insuffisance hépatique présentent un risque accru de toxicité, particulièrement en termes de myélosuppression. En conséquence, ces patients doivent être étroitement surveillés quant au risque de survenue d'une myélosuppression sévère.

Abraxane n'est pas recommandé chez les patients ayant un taux de bilirubine totale >5× LNS ou d'ASAT >10× LNS. De plus, Abraxane n'est pas recommandé chez les patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale >1,5× LNS et ASAT ≤10× LNS).

Hypersensibilité

De rares cas de réactions d'hypersensibilité graves, dont de très rares réactions anaphylactiques d'évolution fatale, ont été rapportés. En cas de réaction d'hypersensibilité sévères sous Abraxane, les patients ne doivent pas être à nouveau traités par le paclitaxel.

Patients âgés de 75 ans et plus

Chez les patients âgés de 75 ans et plus, il faut vérifier soigneusement s'ils peuvent tolérer Abraxane associé à la gemcitabine. À cet égard il faut prendre en compte particulièrement l'indice de performance, les comorbidités et le risque accru d'infections (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Interactions

Le paclitaxel est partiellement métabolisé par les isoenzymes du cytochrome P450, CYP2C8 et CYP3A4 (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, il convient d'être prudent lors de l'administration de paclitaxel en association avec des médicaments inhibiteurs (par exemple: kétoconazole et autres antifongiques imidazolés, érythromycine, fluoxétine, gemfibrozil, clopidogrel, cimétidine, ritonavir, saquinavir, indinavir et nelfinavir) ou inducteurs (par exemple: rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, éfavirenz, névirapine) du CYP2C8 ou du CYP3A4.

Le paclitaxel et la gemcitabine n'ont pas de voie métabolique commune. La clairance du paclitaxel est due essentiellement au métabolisme par les CYP2C8 et CYP3A4 suivi d'une excrétion biliaire, tandis que la gemcitabine est inactivée par la cytidine désaminase puis excrétée par voie rénale. Les interactions pharmacocinétiques entre Abraxane et la gemcitabine n'ont pas été étudiées chez l'homme.

Une étude pharmacocinétique a été menée avec Abraxane et le carboplatine chez des patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules. Il n'a pas été observé d'interactions pharmacocinétiques cliniquement pertinentes entre Abraxane et le carboplatine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe que des données très limitées sur l'utilisation du paclitaxel chez la femme enceinte. Il existe un soupçon selon lequel une utilisation de paclitaxel est susceptible de provoquer des malformations graves pour l'enfant à naître lorsqu'il est administré pendant la grossesse. Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»). Abraxane est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent réaliser un test de grossesse avant de débuter le traitement avec Abraxane. La patiente doit être avertie d'éviter une grossesse pendant le traitement par Abraxane et, le cas échéant en cas de survenue d'une grossesse, la femme devra consulter immédiatement le médecin traitant. Il convient de conseiller aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception efficace pendant le traitement et jusqu'à au moins 1 mois après la dernière dose d'Abraxane.

Comme d'autres cytostatiques génotoxiques, le paclitaxel peut avoir des effets génotoxiques. Les patients de sexe masculin devant être traités par Abraxane doivent se voir conseiller d'utiliser une méthode de contraception efficace de ne pas engendrer d'enfants pendant le traitement et six mois après celui-ci.

Allaitement

Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. On ne sait pas si le paclitaxel est excrété dans le lait maternel humain. Compte tenu des effets indésirables potentiels graves pour le nouveau-né allaité, Abraxane est contre-indiqué pendant l'allaitement (voir «Contre-indications», «Données précliniques»).

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Abraxane a une influence mineure à modérée sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Abraxane peut provoquer des effets indésirables tels que la fatigue (très fréquente) et des vertiges (fréquents) qui peuvent affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Il faut conseiller aux patients de ne pas conduire de véhicules et de ne pas utiliser des machines s'ils se sentent fatigués ou pris de vertiges.

Effets indésirables

La liste suivante concerne les effets indésirables liés à l'administration d'Abraxane en monothérapie ou en association qui sont survenus au cours des études:

• Abraxane en monothérapie pour chacune des doses administrées et pour chaque indication (N = 1310), incluant 229 patientes présentant un cancer du sein métastatique qui ont été traitées à la dose de 260 mg/m² toutes les trois semaines dans l'étude clinique pivot de phase III;
• Abraxane administré en association avec la gemcitabine dans l'adénocarcinome du pancréas (N = 485), incluant 421 patients traités à la dose de 125 mg/m² dans l'étude clinique pivot de phase III et 64 patients de l'étude de phase I/II (44 patients traités à la dose de 125 mg/m² et 20 patients traités à la dose de 100 mg/m²);
• Abraxane administré en association avec le carboplatine dans le cancer pulmonaire non à petites cellules (N = 514), incluant des patients traités à la dose de 100 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours dans l'étude clinique pivot de phase III.

Les effets indésirables sont répertoriés en fonction des classes d'organes et de leur fréquence. Pour les effets indésirables observés à des fréquences différentes dans les différentes indications, la fréquence la plus élevée est indiquée. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquent: (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); occasionnel (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000).

Infections et affections parasitaires

Très fréquent: infections urinaires (10,0%).

Fréquent: infections des voies respiratoires supérieures, pneumonie, bronchite, candidose, candidose orale, septicémie.

Occasionnel: infections des voies respiratoires inférieures, septicémie neutropénique.

Rare: infection au site d'injection.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: neutropénie (51,0%), anémie (45,0%), thrombocytopénie (40,0%), leucopénie (19,0%).

Fréquent: lymphopénie, neutropénie fébrile, pancytopénie.

Occasionnel: Immunosuppression médullaire, purpura thrombotique thrombocytopénique.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: hypersensibilité, hypersensibilité médicamenteuse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: diminution de l'appétit (38,0%), déshydratation (23,0%), perte de poids (14,0%), hypokaliémie (14,0%).

Occasionnel: rétention des liquides.

Très rare: syndrome de lyse tumorale*.

Affections psychiatriques

Très fréquent: insomnie (17,0%), dépression (13,0%), angoisse (10,0%).

Affections du système nerveux

Très fréquent: neuropathie périphérique^# (54,0%), dysgueusie (18,0%), céphalées (16,0%), vertiges (14,0%).

Occasionnel: paralysie des nerfs crâniens, paralysie faciale.

Rare: paralysie des cordes vocales.

^# La neuropathie périphérique a été évaluée en utilisant la SMQ (Standardized MedDRA Query, question MedDRA normalisée; domaine d'application large), version MedDRA 14.0. Les SMQ sont des groupements de plusieurs termes préférentiels MedDRA qui se rapportent à une affection médicale.

Affections oculaires

Fréquent: augmentation de la sécrétion des larmes, vision floue, troubles visuels.

Occasionnel: conjonctivite, kératite, œdème maculaire cystoïde.

Affections cardiaques

Fréquent: tachycardie, insuffisance cardiaque décompensée.

Occasionnel: arrêt cardiaque, œdème, tachycardie supra-ventriculaire, arythmie, bradycardie sinusale, dysfonction ventriculaire gauche.

Rare: bloc atrio-ventriculaire.

Affections vasculaires

Très fréquent: hypotension artérielle (10,0%).

Fréquent: hypertension artérielle, bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: dyspnée (19,0%), toux (19,0%), épistaxis (16,0%).

Fréquent: épanchement pleural, nez bouché, hémoptysie, pneumonie.

Occasionnel: embolie pulmonaire, gorge bouché, nez sec.

Rare: pneumonie radique.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (55,0%), diarrhée (45,0%), vomissements (36,0%), constipation (32,0%), douleurs abdominales (25,0%), stomatite (11,0%).

Fréquent: dyspepsie, obstruction intestinale, colite, sécheresse buccale, dysphagie.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: augmentation de l'alanine-aminotransférase (12,0%).

Fréquent: augmentation de l'aspartate-aminotransférase, augmentation de la phosphatase alcaline dans le sang, augmentation de la bilirubine, angiocholite.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: alopécie (73,0%), éruption cutanée (28,0%).

Fréquent: prurit, maladies des ongles, coloration des ongles, peau sèche, rougeur, érythème, bouffées vasomotrices.

Occasionnel: dermatite allergique, urticaire, réaction de photosensibilité, éruption maculopapuleuse, exfoliation cutanée, érythrodysesthésie palmo-plantaire chez les patients traités préalablement par la capécitabine.

Rare: sclérodermie*.

Très rare: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: arthralgie (26,0%), myalgie (24,0%), douleurs dans les extrémités (15,0%), douleurs dorsales (10,0%).

Fréquent: douleurs dans la musculature squelettique, faiblesse musculaire, douleur osseuse.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: augmentation de la créatinine, insuffisance rénale aiguë.

Occasionnel: syndrome hémolytique urémique.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: fatigue (62,0%), œdème périphérique (47,0%), pyrexie (42,0%), asthénie (21,0%), frissons (13,0%), inflammation des muqueuses (11,0%).

Fréquent: douleur thoracique, œdème, léthargie, réactions au site de perfusion.

Occasionnel: malaise, extravasation au site de perfusion, inflammation au site de perfusion, éruption cutanée au site de perfusion, extravasation.

Rare: phénomène de réactivation.

*= Expérience post-autorisation

Effets indésirables spéciaux

Cancer du sein (Abraxane en monothérapie)

Les effets indésirables les plus fréquents qui sont survenus chez 229 patientes présentant un cancer du sein métastatique, traitées dans l'étude clinique pivot de phase III, une fois toutes les trois semaines par 260 mg/m² d'Abraxane, étaient les suivants: neutropénie (79%, grade 4; chez 9% des patientes, fébrile chez quatre), anémie (46%), lymphopénie (45%), neurotoxicité (grade 1 ou 2, 68%, grade 3, 10%), nausées (29%), diarrhée (25%), alopécie (>80%, importante>50%), arthralgie (32%, sévère 6%), myalgie (24%, sévère 7%), asthénie ou fatigue (40%).

Adénocarcinome du pancréas (Abraxane en combinaison avec la gemcitabine)

Les effets indésirables les plus fréquents et les plus sévères qui sont survenus chez 421 patients dans l'étude clinique de phase III, au jour 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours traités par 125 mg/m² d'Abraxane en combinaison avec la gemcitabine à une dose de 1000 mg/m², étaient les suivants: neuropathie périphérique (54%; grade >3, 17%), sepsis (5%), pneumonie (4%, 2 cas sur les 17 cas rapportés ont eu une évolution mortelle).

Cancer pulmonaire non à petites cellules (Abraxane en combinaison avec le carboplatine)

Les effets indésirables les plus fréquents et les plus sévères qui sont survenus chez 514 patients dans l'étude clinique de phase III, traités au jour 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours par 100 mg/m² d'Abraxane en combinaison avec le carboplatine à une dose de AUC = 6 mg•min/ml, étaient les suivants: alopécie (56%), neutropénie (51%), anémie (44%), thrombopénie (40%), neuropathie périphérique (48%), fatigue (25%), nausées (27%), constipation (16%), diarrhée (15%), vomissements (12%).

Le profil des effets indésirables étudiés chez les enfants et les jeunes adultes (18 à 24 ans) était conforme au profil de sécurité connu chez les adultes. Cette question a été étudiée dans une étude de phase I/II chez 106 patients atteints de sarcome d'Ewing récurrent ou réfractaire, de neuroblastome et de rhabdomyosarcome (voir «Propriétés/Effets»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Il n'existe pas d'antidote connu en cas de surdosage au paclitaxel. En cas de surdosage, le patient doit être étroitement surveillé. Le traitement doit viser les principales complications prévisibles d'un surdosage que sont la myélosuppression, l'inflammation des muqueuses et les neuropathies périphériques.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01CD01

Mécanisme d'action

Le paclitaxel est un agent antimicrotubule qui stimule l'assemblage des dimères de tubuline en microtubules et stabilise ces derniers en empêchant leur dépolymérisation. Cette stabilité inhibe la réorganisation dynamique normale du réseau de microtubules, un phénomène essentiel aux fonctions vitales des cellules au cours de l'interphase et de la mitose. De plus, le paclitaxel induit la formation anormale de faisceaux de microtubules pendant toute la durée du cycle cellulaire ainsi que la constitution de multiples asters de microtubules pendant la mitose.

Pharmacodynamique

Abraxane contient des nanoparticules de paclitaxel-albumine sérique humaine d'une taille d'environ 130 nm, le paclitaxel étant à l'état amorphe, non cristallin. Après administration intraveineuse, les nanoparticules se dissocient rapidement en complexes solubles de paclitaxel lié à l'albumine d'une taille d'environ 10 nm. L'albumine est connue pour faciliter la transcytose endothéliale par les cavéoles de composants plasmatiques et des études in vitro ont démontré que sa présence dans le paclitaxel favorise son transport à travers les cellules endothéliales. On suppose que ce transport transendothélial cavéolaire facilité fait intervenir le récepteur de l'albumine gp60, et que l'accumulation de paclitaxel est augmentée dans la zone tumorale grâce à la protéine SPARC (Secreted Protein Acidic and Rich in Cysteine) qui se lie à l'albumine.

Efficacité clinique

Cancer du sein métastatique

Des données provenant de 106 patientes ayant participé à deux études ouvertes simple bras, et de 454 patientes traitées au cours d'une étude comparative randomisée de phase III, sont disponibles pour soutenir l'utilisation d'Abraxane dans le traitement du cancer du sein métastatique.

Étude comparative randomisée

Cette étude multicentrique a été menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein métastatique traitées toutes les 3 semaines par du paclitaxel en monothérapie, soit par du paclitaxel avec du solvant à la dose de 175 mg/m² administré en perfusion de 3 heures avec une prémédication pour prévenir le risque d'hypersensibilité (N = 225), soit par Abraxane à la dose de 260 mg/m² administré en perfusion de 30 minutes sans prémédication (N = 229).

Soixante-quatre pour cent (64%) des patientes présentaient un indice de performance altéré (ECOG 1 ou 2) à l'entrée dans l'étude; 79% d'entre elles présentaient des métastases viscérales; et 76% présentaient plus de 3 sites métastatiques atteints. Quatorze pour cent (14%) des patientes n'avaient jamais été soumises à une chimiothérapie antérieure; 27% seulement avaient reçu une chimiothérapie en traitement adjuvant, 40% uniquement en traitement métastatique et 19% dans les deux situations (adjuvante et métastatique). Cinquante-neuf pour cent (59%) avaient reçu le médicament à l'étude au moins comme traitement de deuxième intention ou comme traitement ultérieur. Soixante-dix-sept pour cent (77%) des patientes avaient été antérieurement exposées aux anthracyclines. Les patientes traitées préalablement par taxanes n'étaient pas incluses dans l'étude.

Le critère principal d'efficacité, à savoir le taux de réponse globale (réponse complète et partielle d'après les critères RECIST), a montré un résultat statistiquement significatif pour Abraxane vs paclitaxel non lié à l'albumine (24,0% vs 11,1%; p <0,001). La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie était de 5,0 vs 2,7 mois. On ne dispose pas de données concernant la survie totale.

Dans une évaluation rétrospective de l'étude, la survie sans progression des patientes réfractaires aux anthracyclines était de 19,9 vs 15,4 semaines; p = 0,021 et la survie globale de 57,0 vs 46,7 semaines, p = 0,047.

Adénocarcinome du pancréas

Étude randomisée comparative

Dans une étude randomisée en ouvert, on a comparé l'administration de Abraxane/gemcitabine à la gemcitabine en monothérapie en traitement de première intention chez 861 patients présentant un adénocarcinome du pancréas métastatique. Les patients (N = 431) ont reçu Abraxane en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 125 mg/m², suivi de la gemcitabine en perfusion intraveineuse de 30 à 40 minutes à la dose de 1000 mg/m², administrés les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Dans le groupe de traitements comparatifs, les patients (N = 430) recevaient pendant le cycle 1 la monothérapie par gemcitabine à la dose de 1000 mg/m² par semaine pendant 7 semaines avec ensuite une pause de traitement d'une semaine puis pendant le cycle 2 et pendant les cycles suivants une administration les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours (correspondant aux doses recommandées dans la formation professionnelle et le schéma posologique recommandé de l'information professionnelle).

L'analyse du critère de jugement principal, la survie globale, a montré une différence significative pour Abraxane/gemcitabine vs gemcitabine: 8,5 vs. 6,7 mois, RRI 0,72 (IC à 95% 0,617, 0,835), p <0,0001. Le critère de jugement secondaire, à savoir la survie sans progression et le taux de réponse globale étaient également significatifs, respectivement: 5,5 vs 3,7 mois, RRI 0,69 (IC à 95% 0,581, 0,821) p <0,0001 et 23% vs 7% p <0,0001.

Cancer pulmonaire non à petites cellules

Etude randomisée comparative

Une étude multicentrique randomisée en ouvert a été menée chez 1'052 patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules de stade IIIb ou IV naïfs de chimiothérapie. L'étude visait à comparer Abraxane en association avec le carboplatine versus paclitaxel avec solvant en association avec le carboplatine en traitement de première ligne chez des patients présentant un cancer pulmonaire non à petites cellules avancé. Vingt-trois pour cent des patients avaient un indice de performance ECOG 0 et 76% des patients avaient un indice de performance ECOG 1. Le statut des mutations génétiques moléculaires était inconnu pour tous les patients. Aucun des patients traités dans le cadre de l'étude CA031 n'avait bénéficié antérieurement d'une thérapie ciblant une mutation EGFR ou EML4-ALK. Les patients (N = 521) ont reçu Abraxane en perfusion intraveineuse de 30 minutes à la dose de 100 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours, sans prémédication par corticoïdes et sans traitement prophylactique par G-CSF. Immédiatement après la fin de la perfusion d'Abraxane, le carboplatine était administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg•min/ml le jour 1 seulement de chaque cycle de 21 jours. Les patients (N = 531) ont reçu le paclitaxel avec solvant en perfusion intraveineuse de 3 heures à la dose de 200 mg/m² avec la prémédication habituelle, suivi immédiatement du carboplatine administré par voie intraveineuse à la dose AUC = 6 mg•min/ml. Chaque médicament était administré le jour 1 de chaque cycle de 21 jours. Dans les deux bras de l'étude, le traitement était administré jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Dans les deux bras de l'étude, les patients ont reçu un nombre médian de 6 cycles de traitement.

Le critère principal d'évaluation de l'efficacité était le taux de réponse globale, défini comme le pourcentage de patients ayant obtenu une réponse objective, complète ou partielle confirmée par l'analyse radiologique en aveugle indépendante et centralisée selon les critères RECIST. Une différence significative a été observée sur le taux de réponse globale chez les patients du bras Abraxane plus carboplatine par rapport aux patients du bras comparateur: 33% versus 25%, p = 0,005. Il n'a pas été observé de différence statistiquement significative entre les deux bras en termes de survie sans progression (SSP, selon l'évaluation radiologique en aveugle) et de survie globale (SG). Une analyse de non-infériorité a été effectuée pour la survie sans progression (SSP) et la survie globale (SG) avec une marge de non-infériorité prédéfinie de 15%. Le critère de non-infériorité a été atteint pour la SSP et la SG. La SG médiane était de 12,1 mois dans le bras Abraxane/carboplatine et de 11,2 mois dans le bras comparateur.

Efficacité clinique chez les patients pédiatriques

La pharmacocinétique et l'activité antitumorale, évaluées par le taux de réponse globale d'Abraxane (overall response rate, ORR), ont été analysées dans une étude de phase I/II chez 106 patients (≥6 mois à ≤24 ans) atteints de tumeurs solides pédiatriques récurrentes ou réfractaires. Dans la phase I de l'étude, il a été déterminé que la dose maximale tolérée (DMT) était de 240 mg/m², administrée en perfusion intraveineuse pendant 30 minutes au 1^er, 8^e et 15^e jour de chaque cycle de 28 jours. La DMT a été administrée à des patients pédiatriques atteints de sarcome d'Ewing récurrent ou réfractaire, de neuroblastome et de rhabdomyosarcome dans la phase II de l'étude.

Il n'y a aucune preuve d'efficacité chez les enfants et les adolescents pour les entités tumorales étudiées.

Pharmacocinétique

Absorption

L'exposition au principe actif (ASC - aire sous la courbe) est proportionnelle à la dose dans une fourchette de 80 à 300 mg/m².

Distribution

Le volume de distribution total est de 1741 l.

Les concentrations plasmatiques de paclitaxel varient de 0,1 à 50 μg/ml sont liées à l'albumine.

Après administration d'Abraxane chez des patients présentant des tumeurs solides, le paclitaxel est distribué de façon égale dans les érythrocytes et dans le plasma et est fortement lié aux protéines plasmatiques (94%). Dans une étude de comparaison intra-individuelle la fraction de paclitaxel libre était significativement plus élevée avec Abraxane (6,2%) qu'avec la formulation paclitaxel-solvant (2,3%). Par conséquent, l'exposition au paclitaxel non lié a été plus importante avec Abraxane qu'avec la formulation paclitaxel-solvant, malgré une exposition totale comparable.

Métabolisme

Les études réalisées in vitro sur des microsomes hépatiques humains et sur des coupes de tissus ont montré que le paclitaxel est métabolisé en première ligne en 6α-hydroxypaclitaxel (par le cytochrome CYP2C8) ainsi qu'en deux métabolites mineurs, les 3'-p-hydroxypaclitaxel et 6α,3'-p-dihydroxypaclitaxel (par le cytochrome CYP3A4). In vitro, la métabolisation du paclitaxel en 6α-hydroxypaclitaxel a été réellement inhibée par une série de substances (kétoconazole, vérapamil, diazépam, quinidine, dexaméthasone, ciclosporine, teniposide, étoposide et vincristine); toutefois, les concentrations utilisées dans ces études étaient plus élevées que celles mesurées in vivo après administration de doses thérapeutiques habituelles. La formation de 6α-hydroxypaclitaxel est également inhibée in vitro par les substances suivantes: testostérone, 17α-éthinylestradiol, acide rétinoïque et quercétine, un inhibiteur spécifique de CYP2C8.

Élimination

Dans l'éventail de doses cliniques allant de 80 à 300 mg/m², la clairance plasmatique moyenne du paclitaxel est de 13 à 30 l/h/m² et la demi-vie terminale moyenne de 13 à 27 heures.

Moins de 1% de la dose totale administrée a été éliminée dans les urines sous la forme des métabolites 6α-hydroxypaclitaxel et 3'-p-hydroxypaclitaxel. L'élimination dans les fèces atteint environ 20% de la dose totale administrée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du paclitaxel à des doses allant de 120 mg/m² à 270 mg/m² après 30 minutes d'administration intraveineuse a été déterminée dans la phase I d'une étude de phase I/II réalisée chez 64 patients âgés entre ≥2 et 18 ans atteints de tumeurs solides pédiatriques récurrentes ou réfractaires. Après une augmentation de la dose de 120 à 270 mg/m² la valeur moyenne de l'AUC_∞ pour le paclitaxel était comprise entre 8867 et 14'361 ng/ml et la C_max entre 3488 et 8078 ng/ml.

Les valeurs normalisées à la dose pour la plus forte exposition au médicament étaient comparables dans la gamme de doses étudiée. Cependant, les valeurs normalisées à la dose pour l'exposition totale au médicament n'étaient comparables que dans la gamme de doses comprise entre 120 mg/m² et 240 mg/m², tandis que, pour un niveau de dose de 270 mg/m², l'AUC_∞ normalisée à la dose était inférieure. À la DMT de 240 mg/m², la CL moyenne était de 19,1 l/h et la demi-vie terminale moyenne de 13,5 heures.

Chez les enfants et les adolescents, l'exposition au paclitaxel a augmenté à des doses plus élevées, et l'exposition hebdomadaire au médicament était plus élevée que chez les patients adultes. Le profil de sécurité global était gérable sans réduction fréquente des doses ni arrêt de traitement.

Les patients âgés

L'analyse pharmacocinétique de population d'Abraxane incluait des patients âgés de 24 à 85 ans; elle montre que l'âge n'a pas d'influence significative sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (AUC et C_max) du paclitaxel.

Insuffisance rénale

L'analyse pharmacocinétique de population incluait des patients ayant une fonction rénale normale (clairance de la créatinine ≥90 ml/min [n = 65]) et des patients présentant une insuffisance rénale préexistante légère (≥60 bis <90 ml/min [n = 61]), modérée (≥30 bis <60 ml/min [n = 23]) ou sévère (<30 ml/min [n = 1]). L'insuffisance rénale légère à modérée n'a pas d'effet cliniquement important sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (AUC et C_max) du paclitaxel. Les données pharmacocinétiques ne sont pas suffisantes chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère et il n'existe pas de données chez les patients présentant une insuffisance rénale terminale.

Insuffisance hépatique

L'effet de l'insuffisance hépatique sur la pharmacocinétique de population d'Abraxane a été étudié chez des patients atteints de tumeurs solides à un stade avancé. Cette analyse incluait des patients ayant une fonction hépatique normale (n = 130) et des patients présentant une insuffisance hépatique préexistante légère (n = 8), modérée (n = 7) ou sévère (n = 5) (selon les critères du Organ Dysfunction Working Group du NCI). Les résultats montrent que l'insuffisance hépatique légère (bilirubine totale >1 et ≤1,5× LNS et aspartate aminotransférase [ASAT] ≤10× LNS) n'a pas d'effet cliniquement important sur la pharmacocinétique du paclitaxel. Chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée (bilirubine totale >1,5 et ≤3× LNS et ASAT ≤10× LNS) ou sévère (bilirubine totale >3 et ≤5× LNS et ASAT ≤10× LNS), la vitesse d'élimination maximale du paclitaxel est diminuée de 22% à 26% et l'AUC moyenne augmentée d'environ 20% par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale. L'insuffisance hépatique n'a pas d'effet sur la C_max moyenne du paclitaxel.

La modélisation pharmacocinétique/pharmacodynamique indique qu'il n'y a pas de corrélation entre la fonction hépatique (indiquée par le taux initial d'albumine ou de bilirubine totale) et la neutropénie après ajustement pour l'exposition à Abraxane. Il n'existe pas de données pharmacocinétiques chez les patients ayant un taux de bilirubine totale >5× LNS ni chez les patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas métastatique. Voir la section posologie.

Autres facteurs intrinsèques

Les analyses pharmacocinétiques de population d'Abraxane indiquent que le poids (de 40 à 143 kg), la surface du corps (de 1,3 à 2,4 m²) sexe, l'origine ethnique (Asiatiques versus Blancs) et le type de tumeur solide n'ont pas d'effet cliniquement important sur la vitesse d'élimination maximale et l'exposition systémique (AUC et C_max) du paclitaxel.

Données précliniques

Le potentiel cancérogène du paclitaxel n’a pas été étudié. Cependant, selon les données publiées dans la littérature, le paclitaxel est un agent potentiellement cancérogène et génotoxique en raison de son mécanisme d’action pharmacodynamique. Le paclitaxel s’est révélé clastogénique in vitro (aberrations chromosomiques dans les lymphocytes humains) et in vivo (test du micronucleus chez les souris). Le paclitaxel s’est révélé génotoxique in vivo (test du micronucleus chez les souris), mais ne s’est pas révélé mutagène dans le test d’Ames ni dans celui de mutation génique directe étudié dans des cellules d’ovaire de hamster chinois/hypoxanthine guanine phosphoribosyl-transférase (CHO/HGPRT).

Le paclitaxel et/ou ses métabolites sont excrétés dans le lait de rates allaitantes. Après administration intraveineuse de paclitaxel radiomarqué à des rates aux jours 9 et 10 du postpartum, les concentrations de radioactivité dans le lait étaient plus élevées que dans le plasma et ont diminué parallèlement aux concentrations plasmatiques.

Chez le rat, le paclitaxel administré à des doses inférieures à la dose thérapeutique humaine est associé à une baisse de la fertilité ainsi qu'à une fœtotoxicité lorsqu’il est administré avant et pendant la période d’accouplement chez des rats mâles et femelles.

L’administration de paclitaxel pendant les jours 7 à 17 de la gestation, à des doses de 6 mg/m² (0,07 fois l’exposition clinique humaine basée sur l’ASC) a entraîné une toxicité embryonnaire et fœtale. La toxicité maternelle aux doses ≥12 mg/m² (0,1 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m²) comprenait une augmentation dépendante de la posologie et de la durée du traitement d'observations cliniques indésirables et de lésions macroscopiques.

La dose sans effet sur la fertilité masculine s'élevait à 12 mg/m² (0,1 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m²). Des doses plus élevées ont affecté le poids de l'organe reproducteur mâle, l'accouplement, la fertilité et la spermatogenèse. Dans des études de toxicité avec dose unique, une atrophie testiculaire a été observée chez les animaux auxquels le paclitaxel avait été administré dans une formulation de nanoparticules liées à l’albumine à des doses inférieures à la dose humaine recommandée. Les doses étaient de 54 mg/m² chez les rongeurs (0,4 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m²) et 175 mg/m² chez les chiens (1,4 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m²). Une atrophie testiculaire similaire a été observée chez les singes auxquels une dose hebdomadaire de 108 mg/m² de paclitaxel avait été administrée dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine pendant trois semaines (0,9 fois la dose thérapeutique humaine recommandée pour l'adénocarcinome du pancréas par mg/m²).

Remarques particulières

Incompatibilités

Le médicament ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Ne pas utiliser au-delà de la date imprimée sur la boite «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver le flacon dans l'emballage d'origine, pas au-dessus 25 °C, à l'abri de la lumière et hors de la portée des enfants.

La conservation dans un réfrigérateur et la congélation du médicament ne modifient pas la stabilité.

Stabilité de la suspension reconstituée dans le flacon:

Après la reconstitution, la suspension doit immédiatement être injectée dans une poche de perfusion vide (voir les remarques pour la «Manipulation et l'élimination»). La stabilité chimique et physique a été démontrée à 2‑8 °C dans l'emballage extérieur d'origine et à l'abri de la lumière vive pendant 24 heures. Un autre système de protection contre la lumière peut être utilisé dans la salle propre.

Stabilité de la suspension reconstituée dans la poche de perfusion:

La suspension reconstituée dans la poche de perfusion doit été utilisée immédiatement. La stabilité chimique et physique jusqu’à l’utilisation a été démontrée à 2-8 °C à l’abri de la lumière vive pendant 24 heures.

La durée totale de conservation combinée du médicament reconstitué dans le flacon et dans la poche pour perfusion, lorsqu’il est réfrigéré et à l’abri de la lumière vive est de 24 heures. Ensuite, le médicament peut être conservé dans la poche pour perfusion pendant 4 heures à une température inférieure à 25 °C. Du point de vue microbiologique, il est conseillé d’utiliser la suspension reconstituée immédiatement après sa préparation.

Remarques concernant la manipulation

Manipulation de cytostatiques

Lors de la manipulation d'Abraxane, la préparation de la suspension pour perfusion et l'élimination doivent suivre les directives édictées pour les cytostatiques.

Mesures de précaution pour la préparation et l'utilisation

Le paclitaxel est un médicament anticancéreux cytotoxique et, comme avec tout composé potentiellement toxique, Abraxane doit être manipulé avec prudence. Il est recommandé de porter des gants, des lunettes et des vêtements de protection. En cas de contact de la suspension avec la peau, laver la peau immédiatement et abondamment avec de l'eau et du savon. En cas de contact avec les muqueuses, rincer abondamment avec de l'eau. Abraxane doit exclusivement être préparé et administré par un personnel expérimenté, formé à la manipulation d'agents cytotoxiques. Les femmes enceintes de l'équipe soignante ne doivent pas manipuler Abraxane.

En raison du risque d'extravasation, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion afin de déceler toute infiltration éventuelle durant l'administration du médicament. Le fait de limiter la durée de la perfusion d'Abraxane à 30 minutes, conformément aux instructions, permet de réduire le risque de réactions associées à la perfusion.

Reconstitution et administration du médicament

Abraxane est commercialisé sous forme de poudre lyophilisée stérile à reconstituer avant utilisation. Après reconstitution, chaque ml de suspension contient 5 mg de paclitaxel dans une formulation de nanoparticules liées à l'albumine.

Pour la reconstitution de 100 mg d'Abraxane: injecter lentement à l'aide d'une seringue stérile pendant une durée d'au moins une minute dans un flacon d'Abraxane 20 ml d'une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). La solution doit être dirigée vers la paroi interne du flacon. La solution ne doit pas être injectée directement dans la poudre en raison de la formation d'une mousse.

Une fois l'addition de la solution terminée, le flacon doit être mis au repos pendant au moins 5 minutes afin de permettre la bonne mouillabilité du solide. Ensuite, le flacon doit être tourné et/ou retourné lentement avec prudence pendant au moins 2 minutes jusqu'à la remise en suspension complète de toute la poudre lyophilisée. Éviter toute formation de mousse. En cas de formation de mousse ou d'agrégats, la solution doit être maintenue pendant au moins quinze minutes en position verticale jusqu'à la disparition de la mousse.

La suspension reconstituée doit avoir un aspect laiteux et homogène, sans précipités visibles. En présence de précipités ou d'agrégats, le flacon doit être à nouveau délicatement retourné afin d'assurer la remise en suspension complète avant utilisation.

Un léger tassement de la suspension reconstituée est possible. Avant l'utilisation, on peut assurer la remise en suspension complète en agitant doucement le flacon.

En cas de précipités ou de particules visibles, la suspension reconstituée doit être jetée.

Le volume de dose totale exacte nécessaire pour le patient de la suspension de 5 mg/ml est calculé et la quantité correspondante d'Abraxane reconstitué est injectée dans une poche de perfusion vide, stérile en PVC ou non.

L'utilisation de dispositifs médicaux contenant de l'huile de silicone comme lubrifiant (c'est-à-dire, seringues et poches à perfusion) pour reconstituer et administrer Abraxane peut entraîner la formation de filaments protéiques. Administrer Abraxane à l'aide d'un set de perfusion muni d'un filtre intégré de 15 μm, afin d'éviter l'administration de ces filaments. L'utilisation d'un filtre de 15 µm élimine les filaments et ne modifie pas les propriétés physiques ou chimiques du produit reconstitué.

L'utilisation de filtres dont la taille des pores est inférieure à 15 μm peut provoquer une obturation de ces filtres.

L'utilisation de poches plastiques ou de systèmes de perfusion sans phtalate de di‑2‑éthylhexyle (DEHP) n'est pas nécessaire pour préparer ou administrer la perfusion d'Abraxane.

Numéro d’autorisation

63182 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Celgene GmbH, Zurich.

Mise à jour de l’information

Février 2020.