Advate Trockensub 500 IU with 2 ml solvent Durchstf

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Octocogum alfa (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr))

Hilfsstoffe

Mannitolum, Natrii chloridum, Histidinum, Trehalosum, Calcii chloridum, Trometamolum, Polysorbatum 80, Antiox.: Glutathionum 0.4 mg

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Lyophilisat und Lösungsmittel zur intravenösen Injektion.

ADVATE 250

Das Lyophilisat enthält nominell: 250 I.E. / Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw 5 ml

ADVATE 500

Das Lyophilisat enthält nominell: 500 I.E. / Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw 5 ml

ADVATE 1000

Das Lyophilisat enthält nominell: 1000 I.E. / Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw 5 ml

ADVATE 1500

Das Lyophilisat enthält nominell: 1500 I.E. / Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia 2 ml bzw 5 ml

ADVATE 2000

Das Lyophilisat enthält nominell:  2000 I.E. / Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia  5 ml

ADVATE 3000

Das Lyophilisat enthält nominell:  3000 I.E. / Durchstechflasche

Lösungsmittel: Aqua ad iniectabilia  5 ml

Nach Auflösen im mitgelieferten 2 ml Lösungsmittel enthalten ADVATE 250, 500, 1000 und 1500 respektiv nominell 125, 250, 500 und 750 I.E./ml.

Nach Auflösen im mitgelieferten 5 ml Lösungsmittel enthalten ADVATE 250, 500, 1000, 1500, 2000 und 3000 respektiv nominell 50, 100, 200, 300, 400 und 600 I.E./ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (kongenitaler Faktor VIII-Mangel).

ADVATE enthält keine pharmakologisch wirksamen Mengen des von Willebrand-Faktors und ist daher nicht zur Behandlung des von Willebrand-Jürgens-Syndroms geeignet.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung muss unter Überwachung eines mit der Therapie von Hämophilie A vertrauten Arztes erfolgen.

Dosierung

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor VIII-Mangels, nach dem Ort und dem Ausmass der Blutung und dem klinischen Zustand des Patienten.

Die verabreichten Faktor VIII-Einheiten werden in Internationalen Einheiten (I.E.) angegeben, entsprechend dem WHO-Standard für Faktor VIII-Produkte. Die Faktor VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (relativ zum normalen menschlichen Plasma) oder in I.E. (relativ zum Internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) angegeben.

Eine I.E. der Faktor VIII-Aktivität entspricht der Menge an Faktor VIII in einem Milliliter normalem menschlichen Plasma. Die Berechnung der erforderlichen Dosis von Faktor VIII basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 I.E. Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird mit folgender Formel berechnet:

Erforderliche Einheiten (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor VIII-Anstieg (%) x 0,5

Bei folgenden hämorrhagischen Ereignissen soll die Faktor VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebenen Plasmaspiegel (in % der Norm oder in I.E./dl) sinken. Die folgende Tabelle enthält Richtwerte für die Dosierung bei Blutungen und chirurgischen Eingriffen:

Tabelle 1

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosis und Häufigkeit der Verabreichung sollen entsprechend der klinischen Wirksamkeit des Produktes im Einzelfall angepasst werden. Unter bestimmten Umständen (Anwesenheit eines «Low-responder»-Inhibitors) können höhere Dosierungen notwendig sein.

Während des Behandlungsverlaufes wird zur Steuerung der zu verabreichenden Dosis und der Häufigkeit der Injektionen eine angemessene Bestimmung der Faktor VIII-Plasmaspiegel empfohlen. Besonders bei grösseren chirurgischen Eingriffen oder bei lebensbedrohlichen Blutungen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie durch Bestimmung der Faktor VIII-Aktivität im Plasma unerlässlich. Einzelne Patienten können sich in ihrer Reaktion auf Faktor VIII unterscheiden, verschiedene in vivo Recovery erreichen und unterschiedliche Halbwertszeiten aufweisen.

Zur Dauersubstitution von Blutungen bei Patienten mit schwerer Hämophilie A sollen Dosen zwischen 20 – 40 I.E. von Faktor VIII pro kg Körpergewicht im Abstand von 2 – 3 Tagen gegeben werden. In manchen Fällen, besonders bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsabstände oder höhere Dosen erforderlich sein.

Patienten mit Inhibitoren

Patienten sollten regelmässig auf die Bildung von Inhibitoren gegen Faktor VIII überwacht werden. Falls die erwarteten Faktor VIII-Plasmaaktivitäten nicht erreicht werden oder die Blutung mit einer angemessenen Dosis nicht beherrscht wird, muss ein Inhibitortest durchgeführt werden. Bei Patienten mit hohen Inhibitorwerten, wenn die Faktor VIII-Therapie nicht effektiv ist, müssen andere therapeutische Massnahmen erwogen werden. Diese Therapien sollten nur von Ärzten durchgeführt werden, die über Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Hämophilie verfügen. Siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Art der Anwendung

ADVATE wird intravenös verabreicht. Im Allgemeinen erfolgt die intravenöse Injektion als Bolus über einen Zeitraum von ≤5 Minuten. Die Verabreichungsgeschwindigkeit richtet sich nach dem Befinden des Patienten, wobei eine maximale Injektionsrate von 10 ml/min nicht überschritten werden sollte.

Anweisungen zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt ''Hinweise für die Handhabung''.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem arzneilich wirksamen Bestandteil, einem der Hilfsstoffe sowie Maus- oder Hamsterproteinen.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Wie bei allen intravenösen Substanzen können allergische Überempfindlichkeits-reaktionen auftreten. Das Produkt enthält Spuren von Maus- und Hamsterproteinen. Es sind Fälle von allergischen Überempfindlichkeitsreaktionen, auch Anaphylaxie, nach Anwendung von ADVATE bekannt, welche sich durch Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz bemerkbar machen. Die Patienten sollen über die Anzeichen einer Überempfindlichkeitsreaktion vom Soforttyp, wie Ausschlag, Juckreiz, generalisierte Urtikaria, Angioödem, Hypotonie (z.B. Schwindel oder Synkope), Schock und akute respiratorische Beschwerden (z.B. Engegefühl in der Brust, Keuchatmung) aufgeklärt sein. Wenn diese Symptome auftreten, sollen die Patienten die Behandlung sofort abbrechen und ihren Arzt kontaktieren. Im Fall eines anaphylaktischen Schocks soll eine Schocktherapie nach aktuellem medizinischem Standard durchgeführt werden.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Diese Inhibitoren sind stets gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtete IgG Immunglobuline, die in Bethesda Einheiten (B.E.) pro ml Plasma mittels modifiziertem Bethesda Assay quantifiziert werden. Bei Patienten, die Inhibitoren gegen Faktor VIII bilden, manifestiert sich dieser Zustand als eine unzureichende klinische Antwort. In diesen Fällen wird empfohlen, ein Hämophilie-Zentrum zu besuchen.  Das Risiko, Inhibitoren zu entwickeln, korreliert mit dem Ausmass der Exposition gegenüber dem Faktor VIII, wobei das Risiko innerhalb der ersten 20 Expositionstage am grössten ist und von genetischen und sonstigen Faktoren abhängt. In seltenen Fällen können sich Inhibitoren nach den ersten 100 Expositionstagen bilden.

Bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) die mit Faktor VIII Produkten behandelt wurden, liegt die Gesamtinzidenz von Inhibitorenbildung bei 3% bis 13% bei leichter bis mittelschwerer Hämophilie und etwa bei 30% in Patienten mit schwerer Hämophilie.

Bei vorbehandelten Patienten (PTPs) mit mehr als 100 Expositionstagen und anamnestisch bekannter Inhibitorenwirkung wurde, nach Umstellung von einem rekombinanten Faktor VIII-Produkt auf ein anderes, das Wiederauftreten von (niedrigtitrigen) Inhibitoren beobachtet. Es wird deshalb empfohlen, Patienten, die mit ADVATE behandelt wurden, sorgfältig klinisch und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren zu überwachen.

Ganz allgemein sollten alle Patienten, die mit Blutgerinnungsfaktor VIII behandelt wurden, sorgfältig mittels klinischer Befunde und mit geeigneten Labortests hinsichtlich der Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden.

Katheterbedingte Komplikationen bei der Behandlung

Falls ein zentralvenöser Zugang erforderlich sein sollte, ist auf Komplikationen, z.B. lokale Infektionen, Bakteriämie und Katheterthrombose zu achten.

Hinweis zu den sonstigen Bestandteilen

Dieses Arzneimittel enthält nach der Rekonstutition 0,45 mmol Natrium (10 mg) pro Durchstechflasche. Dies muss bei Patienten, die einer natriumkontrollierten Diät unterliegen, berücksichtigt werden.

Interaktionen

Wechselwirkungen von ADVATE mit anderen Arzneimitteln sind nicht bekannt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Reproduktionsstudien an Tieren wurden mit ADVATE nicht durchgeführt. Aufgrund des seltenen Auftretens der Hämophilie A bei Frauen liegen über die Anwendung von ADVATE während der Schwangerschaft und Stillzeit keine Erfahrungen vor. Deshalb muss in der Schwangerschaft und Stillzeit der Nutzen der ADVATE-Behandlung gegen das mögliche Risiko für Mutter und Kind sorgfältig abgewogen werden und ADVATE darf nur bei eindeutiger Indikationsstellung angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

ADVATE hat einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit Maschinen zu bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Während klinischer Studien mit ADVATE wurden insgesamt 93 Nebenwirkungen (ADRs) bei 45 von 418 behandelten Patienten angezeigt. Die bei der grössten Zahl Patienten auftretenden Nebenwirkungen waren Inhibitoren gegen Faktor VIII, Kopfschmerzen und Fieber. Von den insgesamt 93 kausal mit ADVATE zusammenhängenden Nebenwirkungen wurden keine bei Neugeborenen beobachtet, 30 wurden bei 20/60 Kleinkindern, 7 bei 3/68 Kindern, 10 bei 5/38 Jugendlichen und 46 bei 17/147 Erwachsenen gemeldet.

Häufigkeit der Nebenwirkungen in klinischen Studien sowie aus spontanen Meldungen

Die Häufigkeit wurde ermittelt unter Verwendung der folgenden Kriterien: sehr häufig (≥10%), häufig (≥1% bis <10%), gelegentlich (≥0.1% bis<1%), selten (≥0.01% bis <0.1%), sehr selten (<0.01%), Einzelfälle (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Influenza, Laryngitis

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Faktor VIII Hemmung 29% (in PUPs)

Gelegentlich: Lymphangitis, Faktor VIII Hemmung (in PTPs)

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen

Erkrankungen des Immunsystems

Einzelfälle: anaphylaktische Reaktion, Überempfindlichkeit, Schwellung des Gesichts

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen

Gelegentlich: Schwindelgefühl, Geschmacksstörung, Migräne, Erinnerungsvermögen eingeschränkt, Tremor, Synkope

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Augenentzündung

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Hitzewallung, Hämatom, Blässe

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gelegentlich: Diarrhoea, Übelkeit, Oberbauchschmerzen, Erbrechen

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gelegentlich: Hyperhidrosis, Pruritus, Ausschlag, Urtikaria

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber

Gelegentlich: Brustkorbschmerz, Brustkorbbeschwerden, Periphere Ödeme, Schüttelfrost, Anomales Gefühl, Hämatom an der Gefässpunkturstelle

Einzelfälle: Reaktionen an der Injektionsstelle, Ermüdung, Unwohlsein

Untersuchungen

Gelegentlich: Haematokritabfall, auffällige Laborwerte, Blutgerinnungsfaktor VIII Abfall, Monozytenzahl erhöht (Der unerwartete Abfall des Blutgerinnungsfaktor VIII-Spiegels trat postoperativ (10. – 14. postoperativer Tag) bei einem Patienten unter kontinuierlicher ADVATE Infusion auf. Die Blutgerinnung wurde während der ganzen Zeit aufrechterhalten und sowohl die Faktor VIII-Spiegel im Plasma als auch die Clearance Rate zeigten am 15. postoperativen Tag wieder ausreichende Werte. Nach Beendigung der kontinuierlichen Infusion wurden Tests auf Faktor VIII-Inhibitoren durchgeführt und waren am Ende der Studie negativ.)

Einzelfälle: Erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen

Gelegentlich: Komplikationen nach der Behandlung, Blutung nach der Behandlung, Reaktion am Verabreichungsort

Beschreibung einzelner Nebenwirkungen

Inhibitorenentwicklung

In einer abgeschlossenen unkontrollierten Studie  bildeten 16 von 45 (35.6%) nicht vorbehandelte Patienten mit schwerer Hämophilie A (FVIII <1%) nach mindestens 25 Tagen Exposition gegenüber FVIII FVIII-Hemmkörper: 7 Probanden (15,6%) entwickelten hochtitrige, 9 (20%) niedrigtitrige Inhibitoren, von denen einer als transienter Inhibitor eingestuft wurde.

Riskofaktoren für die Bildung von Inhibitoren waren in dieser Studie z.B. nicht-kaukasische Abstammung, häufiges Auftreten von Inhibitoren in der Familie und intensive Behandlung mit hohen Dosen an den ersten 20 Expositionstagen. Bei den 20 Probanden, die keines dieser erhöhten Risiken hatten, traten keine Inhibitoren auf.

Die Neoantigenität von ADVATE wurde an zuvor behandelten Patienten beurteilt. Bei klinischen Studien mit ADVATE an 276 Patienten, davon Kinder (Alter: ≤2 Jahre bis <12 Jahre), Jugendliche (≤12 Jahre bis <16 Jahre) und Erwachsene (Alter: ≥16 Jahre) mit diagnostizierter schwerer bis mittelschwerer Hämophilie A (FVIII ≤2%) und vorheriger Exposition gegenüber Faktor-VIII-Konzentraten (≥150 Tage bei Erwachsenen und ältere Kinder und >50 Tage bei Kinder mit einem Alter <6 Jahre) zeigte nur ein Proband nach 26-tägiger ADVATE-Exposition einen niedrigen Inhibitortiter (2,4 B.E. im modifizierten Bethesda-Assay). Nachfolgende Inhibitortests an diesem Probanden nach Ausschluss aus der Studie waren negativ.

Reaktionen auf herstellungsbedingte Rückstände

Die Immunantwort der Probanden auf Spuren von kontaminierenden Proteinen wurde durch die Untersuchung der Antikörpertiter gegen diese Proteine, Laborparameter und gemeldete Nebenwirkungen analysiert. Von den 182 behandelten, auf Antikörper gegen CHO-Zellprotein getesteten Probanden zeigten 3 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 4 dieser Patienten wiesen anhaltende Peaks oder vorübergehende Spitzen auf. 1 Proband zeigte sowohl einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend als auch einen anhaltenden Peak des Antikörperspiegels gegen CHO-Zellprotein, ansonsten traten jedoch keinerlei Anzeichen oder Symptome auf, die auf eine allergische Reaktion oder eine Überempfindlichkeit hinwiesen. Von den 182 behandelten, auf Antikörper gegen murines IgG getesteten Probanden zeigten 10 in der linearen Regressionsanalyse einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend der Titer. 2 der Patienten wiesen einen anhaltenden Peak oder eine vorübergehende Spitze auf. 1 Proband zeigte sowohl einen statistisch signifikanten Aufwärtstrend als auch einen anhaltenden Peak der Antikörperspiegel gegen murines IgG. Bei vier der Probanden wurde vereinzelt über das Auftreten von Urtikaria, Pruritus, Hautausschlag und erhöhte Anzahl eosinophiler Granulozyten bei mehreren wiederholten Produktexpositionen im Rahmen der Studie berichtet.

Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen vom allergischen Typ einschliesslich Anaphylaxie äussern sich in Schwindel, Parästhesien, Hautausschlag, Hitzegefühl, Schwellungen des Gesichts, Urtikaria und Juckreiz.

Kinder und Jugendliche

Ausser bei der Entwicklung von Inhibitoren bei zuvor unbehandelten pädiatrischen Patienten (PUPs) und katheterbedingten Komplikationen wurden in den klinischen Studien keine altersspezifischen Unterschiede bei den ADRs beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BD02 (Gerinnungsfaktor VIII)

Der Faktor VIII / von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und von Willebrand Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen.

ADVATE enthält rekombinanten Blutgerinnungsfaktor VIII, ein Glycoprotein, mit einer dem menschlichen Faktor VIII vergleichbaren Aminosäuresequenz und mit posttranslationellen Modifikationen, die mit denen der aus Plasma hergestellten Produkte vergleichbar sind.

Der rekombinante Blutgerinnungsfaktor VIII wird aus genetisch veränderten Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO), die das menschliche Blutgerinnungsfaktor VIII-Gen enthalten, hergestellt. ADVATE enthält Spuren von murinem IgG, CHO-Zellprotein und rekombinantem von Willebrand-Faktor (siehe «Kontraindikationen»).

Die Aktivität (I.E.) wird unter Verwendung eines chromogenen Tests gegen einen hausinternen Standard, der auf den 6. WHO-Standard referenziert, ermittelt. Die spezifische Aktivität beträgt etwa 4000 – 10000 I.E./mg Protein.

ADVATE ist ein steriles, pyrogenfreies und lyophilisiertes Präparat, das keine Konservierungsstoffe, tierische oder humane Zusatzstoffe enthält.

ADVATE ist ein Glycoprotein, das aus 2332 Aminosäuren mit einem Molekulargewicht von ca. 280 kD besteht. Wird einem Hämophilie A Patienten Faktor VIII injiziert, so bindet sich dieser im Blutkreislauf an den von Willebrand-Faktor. Der aktivierte Faktor VIII wirkt als Cofaktor für den aktivierten Faktor IX und beschleunigt die Bildung von aktiviertem Faktor X aus Faktor X. Der aktivierte Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um. Dieses setzt dann Fibrin aus Fibrinogen frei, und die Gerinnselbildung kann erfolgen.

Hämophilie A ist eine geschlechtsgebundene erbliche Störung der Blutgerinnung aufgrund erniedrigter Faktor VIII Spiegel. Dies führt, entweder spontan oder in Folge unfallbedingter oder chirurgischer Traumata zu starken Blutungen in Gelenken, Muskeln

oder inneren Organen. Durch die Substitutionstherapie werden die Faktor VIII-Plasmaspiegel erhöht, wodurch eine vorübergehende Korrektur des Faktor VIII-Mangels und der Blutungsneigung erfolgt.

Hämostatische Wirksamkeit

In der Schlüsselstudie der Phase II/III wurden insgesamt 107 mit FVIII vorbehandelte Patienten (mindestens 150 Expositionstage mit verschiedenen aus Plasma gewonnenen und rekombinanten FVIII-Präparaten) mit schwerer oder mittelschwerer Hämophilie A im Alter von mehr als 10 Jahren eingeschlossen und prophylaktisch behandelt. Unter einer Standardprophylaxe (25-40 IU/kg, 3-4x/Woche) zeigte sich eine jährliche Blutungsrate von 4.1 (spontan) respektive 4.7 (traumabedingt). Bei Therapiecompliance betrug die jährliche Spontanblutungsrate 3.3 (vs. 5.2), die traumabedingte Blutungsrate 3.4 (vs. 10). Insgesamt wurden 510 Blutungsepisoden mit ADVATE behandelt. Die hämostatische Wirksamkeit wurde bei 86% (439/510) als ausgezeichnet oder gut bewertet. Insgesamt 93% (473) der Blutungsepisoden wurden mit 1-2 Injektionen behandelt. Bei einer mittleren Expositionsdauer von 117 Tagen wurde ein transienter Low-Titer-Inhibitor (nach 26 Expositionstagen) festgestellt.

In der Phase II/III Fortsetzungsstudie mit 82 Studienteilnehmern, die die Schlüsselstudie abgeschlossen hatten, traten bei 70 von 81 Patienten 837 Blutungsepisoden auf. Die hämostatische Wirksamkeit von ADVATE wurde bei 673 Blutungen (80.4%) mit ausgezeichnet oder gut bewertet. 23 Blutungsepisoden waren nicht auswertbar (keine Angabe bzw. keine Behandlung notwendig). Bei 737 Blutungsepisoden (88%) genügten 1-2 Injektionen. Unter der Standardprophylaxe (n = 54, mindestens 1 Infusion) zeigte sich eine jährliche Blutungsrate von 1.74 (spontan) respektive 3 (traumabedingt); unter modifizierter Prophylaxe (n = 53, mind. 1 Infusion) betrug die jährliche Blutungsrate 1.45 (spontan) respektive 2 (traumabedingt). Die jährliche Blutungsrate bei «on-demand» Regime (n = 9) betrug 18.47. Wie in der Schlüsselstudie war die Blutungsrate bei Compliance niedriger als bei Noncompliance. Bei einer mittleren Expositionsdauer von 246 Tagen wurden keine Inhibitoren festgestellt.

In einer Studie mit 53 vorbehandelten Kindern (mindestens 50 Expositionstage mit verschiedenen aus Plasma gewonnenen und rekombinanten FVIII-Präparaten) unter 6 Jahren (24 davon <3 J.) wurden 430 Blutungsepisoden in 47 Kindern erfasst. 57 (13.3%) dieser Episoden bedurften keiner Infusion; bei 345 der behandelten Blutungen (93.8%) wurde die Wirksamkeit von ADVATE als ausgezeichnet oder gut bewertet, bei 18 (4.9%) als mässig und bei 5 (1.4%) Episoden liegen keine Angaben vor.

Unter einer Standard-Prophylaxe (n=21; 25-50 IU/kg, 3-4x/Wo) respektive einer modifizierten Prophylaxe (n=37) zeigte sich eine jährliche Blutungsrate um 4 (Median) im Vergleich zu einem Regime «on demand» (n=5) mit um 24 Blutungen (Median). Bei 89% der 368 behandelten Blutungsepisoden genügten 1 oder 2 Injektionen (Dauer ≤5 min) zur Erreichung der Hämostase. Auch bei 7 meist kleineren operativen Eingriffen bei 7 Patienten war die Wirksamkeit intraoperativ und postoperativ zufriedenstellend. Bei einer mittleren Expositionsdauer von 156 Tagen wurde bei keinem dieser 53 behandelten Kindern ein Inhibitor festgestellt.

Pharmakokinetik

Alle Pharmakokinetikstudien mit ADVATE wurden an Patienten mit schwerer oder

mittelschwerer Hämophilie A (Faktor-VIII-Aktivität ≤2%) durchgeführt. Die pharmakokinetischen Parameter stammen von insgesamt 260 Patienten und sind in untenstehender Tabelle aufgelistet.

*Berechnet als (Cmax – baseline Faktor VIII) geteilt durch die Dosis in IU/kg, bei der Cmax die maximale post-Faktor VIII-Infusion Messung ist

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Unterschiede der pharmakokinetischen Parameter zwischen den Altersgruppen bei Erwachsenen (16 Jahre und älter verglichen mit 18 Jahre und älteren) beobachtet. Zwischen den Kindern (2 bis <12 Jahre), hatten ältere Kinder (5 bis <12 Jahre ) höhere Werte als jüngere Kinder (2 bis <5 Jahre) bei den pharmakokinetischen Parametern total AUC, inkremental Recovery bei Cmax, t½, Cmax und mittlere Residenzzeit. Der pharmakokinetische Parameter Vss war für beide Kinder-Subgruppen vergleichbar, und CI war tiefer bei älteren Kindern (5 bis <12 Jahre) als bei jüngeren Kindern (2 bis <5 Jahre).

Die korrigierte Recovery sowie die Halbwertszeit waren um ca. 20% niedriger als bei Erwachsenen.

Derzeit gibt es keine Daten zur Pharmakokinetik von ADVATE bei zuvor unbehandelten Patienten.

Präklinische Daten

Toxikologische Untersuchungen an Ratten und Kaninchen haben bei Dosen, die die maximale humantherapeutische deutlich überschritten, keine behandlungsabhängigen Effekte gezeigt. Nach peri- oder intravenöser Verabreichung von ADVATE an Kaninchen zeigten sich keine lokalen Reaktionen.

Da die ausgedehnte klinische Erfahrung mit rekombinantem Faktor VIII keinen Hinweis auf ein tumorigenes oder mutagenes Potential erkennen liess, wurden Langzeituntersuchungen zur Bestimmung des kanzerogenen Potentials nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf ADVATE nicht mit anderen Arzneimitteln oder Lösungsmitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden (siehe «Lagerungshinweise»).

Haltbarkeit nach Anbruch

Nach Auflösen bei Raumtemperatur (15 – 25 °C) lagern und innerhalb 3 Stunden verabreichen.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 – 8 °C) lagern. Nicht einfrieren.

ADVATE mit BAXJECT II Gerät: In der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.

ADVATE mit BAXJECT III System: Den verschlossenen Blister in der Originalverpackung vor Licht geschützt aufbewahren.

Innerhalb des aufgedruckten Verfallsdatums darf das Produkt für den ambulanten Einsatz einmalig aus dem Kühlschrank entnommen werden und dann maximal 6 Monate vor Gebrauch unterhalb 25 °C gelagert werden. In diesem Fall sollte das Datum der Entnahme aus dem Kühlschrank auf der Originalpackung vermerkt werden. Nach Ablauf der 6-Monatsfrist darf ADVATE nicht erneut im Kühlschrank gelagert werden, sondern ist zu vernichten.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Präparat wird nach dem Auflösen intravenös verabreicht. Restmengen sachgemäss entsorgen.

Die rekonstituierte Lösung ist vor der Verabreichung immer auf Schwebeteilchen oder Verfärbung zu überprüfen. Nur klare, farblose Lösungen verwenden.

ADVATE wird entweder mit einem BAXJECT II Gerät zur Rekonstitution oder mit einem gebrauchsfertigem BAXJECT III System in einem verschlossenen Blister (das Lyophilisat und das Wasser für Injektionszwecke sind vormontiert mit einem System zur Rekonstitution) geliefert.

Rekonstitution mit dem BAXJECT II Gerät

Zur Rekonstitution nur das beigepackte sterilisierte Wasser für Injektionszwecke und das beigepackte Gerät zur Rekonstitution verwenden.

Das BAXJECT II Gerät nicht verwenden, wenn seine sterile Barriere oder seine Verpackung beschädigt ist.

Auflösen: Auf aseptische Arbeitsweise achten.

1.ADVATE (Lyophilisat) und das Lösungsmittel (Aqua ad iniectabilia) auf 15 – 25 °C bringen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmen Wasser waschen.

3.Schutzkappen von den Fläschchen mit Lyophilisat und Aqua ad iniectabilia entfernen.

4.Gummistopfen mit Alkoholtupfern reinigen. Die Durchstechflaschen auf eine ebene Oberfläche stellen.

5.Die Verpackung des BAXJECTs II öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird, ohne dabei den Packungsinhalt zu berühren (Fig. a).

6.Das Gerät zur Rekonstitition nicht aus der Verpackung nehmen. Die Öffnung nach unten drehen und den durchsichtigen Plastikdorn durch den Gummistopfen des Lösungsmittelfläschchens drücken. Nun die Verpackung vom BAXJECT II abnehmen (Fig. b). Die blaue Schutzkappe nicht vom BAXJECT II entfernen.

7.Das System, bestehend aus dem BAXJECT II und dem Lösungsmittelfläschchen, nun wenden, so dass sich das Lösungsmittelfläschchen oben befindet.

8.Den weissen Dorn des BAXJECTs II durch den Gummistopfen des ADVATE-Fläschchens drücken. Durch das Vakuum wird das Lösungsmittel in das ADVATE-Fläschchen gezogen (Fig. c).

9.Vorsichtig schwenken bis ADVATE vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter im BAXJECT II zurückgehalten wird. Das Präparat löst sich schnell auf (normalerweise in weniger als 1 Minute). Nach der Rekonstitition sollte die Lösung klar, farblos und frei von fremden Partikeln sein.

Rekonstitution mit dem BAXJECT III System

Nicht verwenden, falls die Schutzfolie des Blisters nicht vollständig versiegelt ist.

1.Der verschlossene Blister (enthält Fläschchen mit Lyophilisat und Aqua ad iniectabilia vormontiert mit einem System zur Rekonstitution) auf 15 – 25 °C bringen.

2.Hände sorgfältig mit Seife und warmen Wasser waschen.

3.Die ADVATE Blisterpackung öffnen, indem die Schutzfolie abgezogen wird. Das BAXJECT III System aus dem Blister entnehmen.

4.Das ADVATE auf eine flache Oberfläche stellen, so dass sich das Lösungsmittelfläschchen oben befindet (Fig. 1). Das Lösungsmittelfläschchen hat einen blauen Streifen. Die blaue Schutzkappe nicht entfernen, bis dies in einem späteren Schritt angewiesen wird.

5.Während Sie mit einer Hand das ADVATE im BAXJECT III System halten, drücken Sie mit der anderen Hand fest auf das Lösungsmittelfläschchen, bis das System vollständig zusammengedrückt ist und das Lösungsmittel in das ADVATE Fläschchen hinunterfliesst (Fig. 2). Kippen Sie das System nicht um, bis der Transfer abgeschlossen ist.

6.Überprüfen Sie, ob der Transfer des Lösungsmittels abgeschlossen ist.  Vorsichtig schwenken bis ADVATE vollständig gelöst ist, da sonst wirksame Substanz durch den Filter zurückgehalten wird. Das Präparat löst sich schnell auf (normalerweise in weniger als 1 Minute). Nach der Rekonstitition sollte die Lösung klar, farblos und frei von fremden Partikeln sein.

Verabreichung: Auf aseptische Arbeitsweise achten.

1.Die blaue Schutzkappe des BAXJECTs II/BAXJECTs III entfernen. KEINE LUFT IN DIE SPRITZE AUFZIEHEN: Die Spritze an den BAXJECT II/ BAXJECT III anschliessen.

2.Das System umdrehen (mit dem ADVATE-Fläschchen nach oben). Die ADVATE-Lösung durch Zurückziehen des Kolbens in die Spritze aufziehen.

3.Die Spritze entfernen.

4.Das Perfusionsbesteck an die Spritze anschliessen und das Präparat intravenös injizieren. Es kann mit einer Geschwindigkeit von bis zu 10 ml/min verabreicht werden. Der Puls des Patienten sollte vor und während der Verabreichung von ADVATE gemessen werden. Eine deutliche Erhöhung der Pulsfrequenz kann durch Verlangsamen oder zeitweiliges Unterbrechen der Injektion meist sofort wieder gesenkt werden (siehe „Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen'' und „Unerwünschte Wirkungen'').

Zulassungsnummer

56352 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Juli 2019

Composition

Principes actifs

Octocogum alfa (Factor VIII coagulationis humanus (ADNr))

Excipients

Mannitolum, Natrii chloridum, Histidinum, Trehalosum, Calcii chloridum, Trometamolum,

Polysorbatum 80, Antiox.: Glutathionum 0.4 mg

Solvant:  Aqua ad iniectabilia

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Lyophilisat et solvant pour injection intraveineuse

ADVATE 250

Le lyophilisat contient nominalement: 250 UI / flacon

Solvant: Aqua ad iniectabilia 2 ml resp. 5 ml

ADVATE 500

Le lyophilisat contient nominalement: 500 UI / flacon

Solvant: Aqua ad iniectabilia 2 ml resp. 5 ml

ADVATE 1000

Le lyophilisat contient nominalement: 1000 UI / flacon

Solvant: Aqua ad iniectabilia 2 ml resp. 5 ml

ADVATE 1500

Le lyophilisat contient nominalement: 1500 UI / flacon

Solvant: Aqua ad iniectabilia 2 ml resp. 5 ml

ADVATE 2000

Le lyophilisat contient nominalement: 2000 UI / flacon

Solvant: Aqua ad iniectabilia 5 ml

ADVATE 3000

Le lyophilisat contient nominalement: 3000 UI / flacon

Solvant: Aqua ad iniectabilia 5 ml

ADVATE 250, 500, 1000 et 1500 contiennent respectivement, après reconstitution avec 2 ml de solvant livré, nominalement 125, 250, 500 et 750 UI / ml.

ADVATE 250, 500, 1000,1500, 2000 et 3000 contiennent respectivement, après reconstitution avec 5 ml de solvant livré, nominalement 50, 100, 200, 300, 400 et 600 UI / ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement et prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

ADVATE ne contient pas de facteur de von Willebrand en quantité pharmacologiquement active. Par conséquent, il n'est pas indiqué dans le traitement de la maladie de von Willebrand.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la responsabilité d'un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hémophilie A.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'importance de l'hémorragie ainsi que de l'état clinique du patient.

La dose de facteur VIII administrée est exprimée en Unités Internationales (UI), ramenées au standard de l'OMS pour les concentrés de facteur VIII. L'activité en facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain), soit en UI (par rapport au Standard international du facteur VIII plasmatique).

Une Unité internationale (UI) d'activité de facteur VIII correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal. Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII est basé sur le résultat empirique que 1 UI de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante:

Nombre d'unités (UI) nécessaires = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (%) x 0,5

Lors des événements hémorragiques suivants, l'activité de facteur VIII ne doit pas chuter en dessous du taux d'activité plasmatique indiqué (en % de la normale ou UI/dl) pendant la durée mentionnée. Le tableau ci-dessous peut servir de guide pour les posologies lors d'épisodes hémorragiques et de chirurgie:

Tableau 1 

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Instructions posologiques particulières

La dose et la fréquence d'administration d'ADVATE doivent être adaptées à chaque cas individuel en fonction de l'efficacité clinique du produit. Dans certaines circonstances (présence d'un inhibiteur faible répondeur, ''low-responder''), des doses plus importantes peuvent être nécessaires.

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer une détermination appropriée des taux de facteur VIII plasmatique afin d'évaluer la dose à administrer ainsi que la fréquence à laquelle il faut répéter les injections. Dans le cas particulier  d'intervention chirurgicale majeure ou en cas d'hémorragies mettant en jeu le pronostic vital, un contrôle précis du traitement substitutif par une mesure de l'activité du facteur VIII plasmatique est indispensable. Selon les patients, la réponse au facteur VIII peut varier, entraînant différents taux de récupération in vivo et demi-vies différentes.

Pour le traitement de longue durée des hémorragies chez les patients hémophiles A sévères, les posologies habituelles sont de 20 à 40 UI de facteur VIII par kg de poids corporel à intervalles de 2 à 3 jours. Dans certains cas, en particulier chez le sujet jeune, des intervalles plus rapprochés ou des doses plus importantes peuvent être nécessaires.

Patients avec inhibiteurs

L'apparition d'inhibiteur anti-facteur VIII doit être régulièrement surveillée chez les patients. Si le taux d'activité de facteur VIII plasmatique souhaité n'est pas atteint ou si les hémorragies ne sont pas contrôlées après administration d'une dose appropriée, un test pour déterminer la présence d'un inhibiteur doit être effectué. Chez les patients présentant des valeurs élevées en inhibiteur, il se peut que le traitement par facteur VIII ne soit pas efficace et qu'il faille envisager d'autres options thérapeutiques. La prise en charge de tels patients doit être effectuée par des spécialistes dans le traitement de l'hémophilie. Voir également ''Mise en garde et précautions''.

Mode d'administration

ADVATE doit être administré par voie intraveineuse. En général, l'injection intraveineuse du bolus se fait sur une période ≤5 minutes. La vitesse d'administration sera déterminée en fonction du niveau de confort du patient et ne devra pas être supérieure à 10 ml/min.

Pour des instructions concernant la reconstitution du médicament avant l'administration, voir sous "Remarques concernant la manipulation''.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif, à l'un des excipients ou aux protéines de souris ou de hamster.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Comme avec tout médicament injectable, des réactions allergiques de type hypersensibilité peuvent apparaître. Le produit contient des traces de protéines de souris et de hamster. Des réactions d'hypersensibilité de type allergique, notamment l'anaphylaxie, ont été rapportées après administration d'ADVATE. Celles-ci se perçoivent par vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit. Les patients doivent être informés des signes précoces des réactions d'hypersensibilité, comme, démangeaisons, prurit, urticaire généralisée, angiooedème, hypotension (par ex., vertige ou syncope), choc et  détresse respiratoire aiguë (par ex., oppression thoracique, respiration sifflante). En cas de survenue de ces symptômes, il faut indiquer aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du produit et de contacter leur médecin. En cas de choc anaphylactique, une thérapie du choc basée sur les règles actuelles de la médecine doit être appliquée.

Inhibiteurs

L'apparition d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) du facteur VIII est une complication connue dans le traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines G dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII et sont mesurées en Unités Bethesda (UB) par ml de plasma par le test de Bethesda modifié. Le développement d'inhibiteurs se manifeste, chez les patients traités, par une réponse clinique insuffisante. Dans ce cas, il est recommandé de s'adresser à un centre spécialisé dans le traitement de l'hémophilie. Le risque de développer des inhibiteurs est corrélé à la durée de l'exposition au facteur VIII, le risque étant le plus élevé au cours des 20 premiers jours d'exposition, et à d'autres facteurs génétiques et environnementaux. Rarement, les inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

Chez les patients non préalablement traités (PUPs) qui ont été traités avec des produits de facteur VIII, l'incidence totale d'apparition d'inhibiteurs est entre 3% et 13% en cas hémophilie mineure jusqu'à modérée et de 30% environ chez les patients avec une hémophile sévère.

Des cas de réapparition d'inhibiteurs (faible titre) ont été observés après le changement d'un facteur VIII recombinant pour un autre, chez des patients préalablement traités (PTPs) ayant plus de 100 jours d'exposition et qui avaient des antécédents de développement d'inhibiteur. Il est donc recommandé de surveiller avec précaution l'apparition d'inhibiteurs  chez les patients traités avec ADVATE par des observations cliniques et à l'aide de tests biologiques appropriés.

De manière générale, tous les patients traités avec des produits de facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance soigneuse pour détecter l'apparition d'inhibiteurs par un suivi clinique et à l'aide de tests biologiques appropriés.

Complications liées au cathéter lors du traitement

Si un dispositif d'accès veineux central est requis, le risque de complications liées au dispositif d'accès veineux central, notamment des infections locales, une bactériémie et une thrombose au site du cathéter, doit être pris en compte.

Considérations liées à l'excipient

Après reconstitution, ce médicament contient 0,45 mmol (10 mg) de sodium par flacon. A prendre en compte par les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Interactions

Aucune interaction d'ADVATE avec d'autres spécialités pharmaceutiques n'est connue.

Grossesse/Allaitement

ADVATE n'a pas fait l'objet d'études de reproduction chez l'animal. En raison de la rareté de l'hémophilie A chez les femmes, il n'y a pas de données sur l'utilisation d'ADVATE pendant la grossesse et l'allaitement. Par conséquent, il faut peser l'intérêt de l'utilisation d'ADVATE au cours de la grossesse et de l'allaitement par rapport au risque pour la mère et l'enfant et ADVATE ne doit être prescrit qu'en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

ADVATE a un effet négligeable sur l'aptitude à la conduite ou sur la capacité à utiliser des machines.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Durant les études cliniques avec ADVATE, un total de 93 effets indésirables a été rapporté chez 45 des 418 patients traités. Les effets indésirables qui ont été observés le plus fréquemment étaient le développement d'anticorps neutralisants du facteur VIII (inhibiteurs), des maux de tête et de la fièvre. Sur les 93 effets indésirables, causalement en rapport avec ADVATE, aucun n'a été observé chez les nouveau-nés, 30 ont été signalés chez 20 nourrissons parmi 60, 7 chez 3 enfants parmi 68, 10 chez 5 adolescents parmi 38 et 46 chez 17 adultes parmi 147.

Fréquence des effets indésirables au cours des études cliniques ainsi des signalements spontanés:

La fréquence a été définie selon les critères suivants: très fréquent (≥10%), fréquent (≥1% à <10%), occasionnel (≥0.1% à <1%), rare (≥0.01% à <0.1%), très rare (<0.01%), cas isolés (fréquence ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Occasionnel: grippe, laryngite

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: inhibition du facteur VIII 29% (PUP)

Occasionnel: lymphangite, inhibition du factor VIII (PTP)

Affections cardiaques

Occasionnel: palpitations

Affections du système immunitaire

Cas isolés: réactions anaphylactiques, hypersensibilité, gonflement facial

Affections du système nerveux

Fréquent: maux de tête

Occasionnel: vertiges, trouble du goût, migraine, atteinte de la mémoire, tremblements, syncope

Affections oculaires

Occasionnel: inflammation oculaire

Affections vasculaires

Occasionnel: bouffée de chaleur, hématomes, pâleur

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: dyspnées

Affections gastro-intestinales

Occasionnel: diarrhée, nausée, douleur abdominale haute, vomissements

Affections de la peau et du tissu sous-coutané

Occasionnel: hyperhidrose, prurit, rash, urticaire

Affections généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: pyrexie

Occasionnel: douleurs thoracique, inconfort thoracique, œdème périphérique, frissons, état anormal, hématome au site de ponction vasculaire

Cas isolés: réaction au site d'injection, fatigue, malaise

Investigations

Occasionnel: diminution de l'hématocrite, test biologique anormal, diminution du facteur VIII de coagulation, monocytes augmentés (Cette diminution inattendue du taux de facteur VIII de coagulation est survenue chez un patient sous perfusion continue d'ADVATE après chirurgie (jours postopératoires 10-14). L'hémostase a été maintenue à tout moment pendant cette période. Quinze jours après l'opération, le taux de facteur VIII et la clairance sont revenus à la normale. Les recherches d'inhibiteur réalisées à la fin d'étude se sont révélées négatives.)

Cas isolés: taux d'éosinophiles élevé

Lésions, intoxications et complications d'interventions

Occasionnel: complication post-procédure, hémorragie post-procédure, réaction sur le site de l'intervention

Description des effets indésirables individuels

Développent d'inhibiteurs

Dans une étude, terminée et non contrôlée, 16 des 45 (35.6%) patients non préalablement traités, souffrant d'hémophile A sévère (FVIII <1%) et ayant été exposés au moins 25 jours au FVIII, ont développé des inhibiteurs du FVIII: 7 (15.6%) sujets ont développé des inhibiteurs de titre élevé et 9 (20%) sujets ont développé des inhibiteurs de faible titre, dont 1 a également été comme un inhibiteur transitoire.

Dans cette étude, les facteurs de risque liés à l'apparition d'inhibiteurs comprenaient le fait de ne pas être caucasien, les antécédents familiaux d'inhibiteurs et le traitement intensif à haute dose au cours de 20 premiers jours d'exposition. Aucun des 20 sujets qui ne présentaient pas ces facteurs de risque n'a développé d'inhibiteurs.

L'immunogénicité d'ADVATE a été évaluée chez des patients préalablement traités. Au cours des essais cliniques avec ADVATE, 276 patients, dont enfants (entre 2 et 12 ans), adolescents (entre 12 et 16 ans) et adultes (âgés de 16 ans et plus) ayant fait l'objet d'un diagnostic d'hémophilie A sévère à modérément sévère (FVIII ≤2%) et précédemment exposés à des concentrés de facteur VIII pendant au moins 150 jours (adultes et enfants plus âgées) et >50 jours (enfants <6 ans), un sujet a développé un inhibiteur de faible titre (2,4 UB selon le test Bethesda modifié) après 26 jours d'exposition. Les tests de suivi de la formation d'inhibiteurs, effectués sur ce sujet après sa sortie de l'étude, étaient négatifs.

Réactions spécifiques aux résidus du processus de fabrication

La réponse immunitaire des patients à des traces de protéines contaminantes a été analysée en examinant les titres en anticorps dirigés contre ces protéines, les paramètres biologiques et les effets indésirables rapportés. Sur les 182 sujets traités, pour lesquels le taux d'anticorps dirigés contre les protéines de cellules CHO a été évalué, 3 cas d'augmentation statistiquement significative des anticorps de hamster dans les titres par analyse de régression linéaire et 4 cas de pics prolongés ou provisoires ont été observés. Un sujet, a présenté à la fois une hausse statistiquement significative des anticorps dirigés contre les protéines de cellules CHO et un pic prolongé mais ce sujet n'a développé aucun autre signe ou symptôme de réponse allergique ou d'hypersensibilité. Sur les 182 patients traités, pour lesquels les anticorps dirigés contre les IgG d'origine murine ont été évalués, 10 cas d'augmentation statistiquement significative des anticorps dirigés contre les antigènes murins par analyse de régression linéaire et 2 cas de pics prolongés ou provisoires ont été observés. Un sujet a présenté à la fois une hausse statistiquement significative et un pic prolongé des anticorps dirigés contre les antigènes murins. Chez quatre de ces sujets, des cas isolés d'urticaire, de prurit, de rash et de numérations éosinophiles légèrement élevées ont été constatés au cours des expositions nombreuses et répétées au produit pendant l'étude.

Réactions d'hypersensibilité

Les réactions de type allergique englobent l'anaphylaxie et se sont manifestées sous forme de vertiges, paresthésie, rash, bouffées congestives, gonflement facial, urticaire et prurit.

Enfants et adolescents

Outre le développement d'inhibiteurs chez les patients pédiatriques non préalablement traités (PUPs), et les complications liées au cathéter, aucune différence d'effets indésirables liée à l'âge n'a été constatée dans les études cliniques.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun signe de surdosage faisant suite à l'administration d'ADVATE n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD02 (facteur VIII de coagulation)

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de deux molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes.

ADVATE contient du facteur VIII de coagulation recombinant, une glycoprotéine dont la séquence d'acides aminés est comparable au facteur VIII humain, et dont les modifications post-translationnelles sont semblables à celles d'une molécule dérivée du plasma.

Le facteur VIII de coagulation recombinant est obtenu à partir de cellules ovariennes d'hamster chinois (CHO) génétiquement modifiés et contenant le gène du facteur VIII humain. ADVATE contient des traces d'IgG de souris, de protéines cellulaires de CHO et de facteur de von Willebrand recombinant (voir également ''Contre-indications'').

L'activité (UI) est déterminée par un test chromogénique par rapport à un standard interne lui-même référencé au sixième standard de l'OMS. L'activité spécifique est d'environ 4000 – 10000 UI/mg de protéine.

ADVATE est une préparation lyophilisée stérile et apyrogène, qui ne contient ni conservateur ni additif d'origine animale ou humaine.

ADVATE est une glycoprotéine constituée de 2332 acides aminés avec un poids moléculaire approximatif de 280 kD. Lorsqu'il est perfusé à un patient hémophile, le facteur VIII se lie au facteur de von Willebrand dans la circulation sanguine. Le facteur VIII activé agit comme un cofacteur du facteur IX activé et accélère la conversion du facteur X en facteur X activé. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit ensuite le fibrinogène en fibrine, ce qui aboutit à la formation d'un caillot.

L'hémophilie A est une maladie de la coagulation sanguine, héréditaire liée au sexe, due à la diminution du taux de facteur VIII provoquant des accidents hémorragiques au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, spontanés ou provoqués par des traumatismes accidentels ou chirurgicaux. Grâce au traitement substitutif, le taux plasmatique en facteur VIII est augmenté, ce qui permet de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et les tendances hémorragiques.

Efficacité hémostatique

Au total, 107 patients âgés de plus de 10 ans, atteints d'hémophilie A sévère à modérément sévère et précédemment traités par FVIII (exposés pendant au moins 150 jours à des préparations de FVIII recombinant ou dérivé du plasma) ont été inclus dans l'étude pivot de phase II/III et y ont reçu un traitement prophylactique. Des taux annuels d'épisodes hémorragiques de 4,1 (hémorragies spontanées) et 4,7 (épisodes hémorragiques provoqués par un traumatisme) ont été enregistrés sous traitement prophylactique standard (25-40 UI/kg, 3-4x/semaine). Chez les patients ayant observé le traitement, le taux annuel d'épisodes hémorragiques spontanés et le taux annuel d'épisodes hémorragiques provoqués par des traumatismes étaient respectivement de 3,3 (vs 5,2) et de 3,4 (vs 10). Au total, 510 épisodes hémorragiques ont été traités par ADVATE. L'efficacité hémostatique a été jugée bonne ou excellente dans 86% des cas (439/510). Au total, 93% (473) des épisodes hémorragiques ont été traités par 1-2 injections. Un inhibiteur transitoire de faible titre a été constaté (après 26 jours d'exposition) lors d'une exposition d'une durée moyenne de 117 jours.

Dans l'étude de prolongation de phase II/III, qui comprenait 82 patients ayant terminé l'étude pivot, 837 épisodes hémorragiques sont survenus chez 70 patients sur 81. L'efficacité hémostatique d'ADVATE a été jugée bonne ou excellente pour 673 épisodes hémorragiques (80,4%). 23 épisodes hémorragiques n'étaient pas évaluables (aucune indication ou aucun traitement nécessaire). Une à deux injections ont été suffisantes pour 737 épisodes hémorragiques (88%). Des taux annuels d'épisodes hémorragiques de 1,74 (hémorragies spontanées) et 3 (épisodes hémorragiques provoqués par un traumatisme) ont été enregistrés sous traitement prophylactique standard (n = 54, au moins une perfusion); sous traitement prophylactique modifié (n = 53, au moins une perfusion), les taux annuels d'épisodes hémorragiques étaient de 1,45 (hémorragies spontanées) et 2 (épisodes hémorragiques provoqués par un traumatisme). Le taux annuel d'épisodes hémorragiques observés sous traitement à la demande (n = 9) était de 18,47. Comme dans l'étude pivot, le taux d'épisodes hémorragiques était plus faible en cas d'observance du traitement qu'en cas de non observance du traitement. Aucun inhibiteur n'a été constaté lors d'une exposition d'une durée moyenne de 246 jours.

Dans une étude réalisée chez 53 enfants âgés de moins de 6 ans (parmi lesquels 24 avaient moins de 3 ans) et préalablement traités (exposés pendant au moins 50 jours à différentes préparations de FVIII recombinant ou dérivé du plasma), 430 épisodes hémorragiques ont été recensés chez 47 enfants. Parmi ces épisodes hémorragiques, 57 (13,3%) n'ont nécessité aucune perfusion; l'efficacité d'ADVATE a été jugée bonne ou excellente pour 345 des épisodes hémorragiques traités (93,8%) et modérée pour 18 (4,9%). Aucune indication n'était disponible pour 5 épisodes (1,4%).

Le taux annuel d'épisodes hémorragiques était de 4 (nombre médian) sous traitement prophylactique standard (n=21; 25-50 UI/kg, 3-4x/semaine) ou traitement prophylactique modifié (n=37), par rapport à 24 (nombre médian) sous traitement à la demande (n=5). Une à deux injections (durée ≤ 5 min) ont suffi pour obtenir une hémostase dans 89% des 368 épisodes hémorragiques traités. L'efficacité peropératoire et post-opératoire a également été satisfaisante lors des 7 opérations généralement mineures qui ont été subies par 7 patients. Aucun inhibiteur n'a été constaté chez ces 53 enfants traités lors d'une exposition d'une durée moyenne de 156 jours.

Pharmacocinétique

Toutes les études pharmacocinétiques avec ADVATE ont été réalisées chez des hémophiles A sévères à modérément sévères (taux de base de facteur VIII ≤ 2%). Les paramètres pharmacocinétiques repris d'en tout 260 patients, sont reportés dans le tableau ci-dessous.

*Calculée à l'aide de la formule (Cmax – taux basal de facteur VIII) divisée par la dose en UI/kg, où Cmax représente le taux maximal de facteur VIII après la perfusion.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

Aucune différence des paramètres pharmacocinétiques a été observée entre les tranches d'âge chez les adultes (16 ans et plus comparé à 18 ans et plus). Entre les enfants (2 à <12 ans), les enfants plus âgées (5 à <12 ans) avaient des taux plus élevés des paramètres pharmacocinétiques AUC totale, récupération incrémentielle à  Cmax, t½, Cmax et temps de séjour moyen que les enfants plus jeunes (2 à <5 ans). Le paramètre pharmacocinétique volume de distribution à l'état d'équilibre était comparable entre les deux groupes d'enfants et la clairance était plus basse chez les enfants plus âgés (5 à <12 ans) que chez les enfants plus jeunes (2 à <5 ans).

La récupération corrigée ainsi que la demi-vie sont environ 20% inférieures à celles des adultes.

Il n'existe actuellement aucune donnée de pharmacocinétique avec ADVATE pour des patients non préalablement traités.

Données précliniques

Des études de toxicologie chez le rat et le lapin ont démontré qu'ADVATE ne produisait aucun effet significatif lié au traitement lorsqu'il est administré à des doses considérablement plus élevées que la dose clinique maximale recommandée. ADVATE était non irritant lorsqu'il était administré par voie péri- ou intraveineuse au lapin.

L'expérience clinique étendue avec le facteur VIII recombinant ne présentant aucun signe d'effet cancérigène et mutagène, aucune étude à long terme chez l'animal n'a été effectuée pour évaluer son pouvoir carcinogène.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ADVATE ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou solvants.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient (voir ''Remarques particulières concernant le stockage'').

Stabilité après ouverture

Conserver à température ambiante (15 – 25 °C) après reconstitution et administrer dans les 3 heures.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2 - 8 °C). Ne pas congeler.

ADVATE avec le dispositif BAXJECT II: conserver dans l'emballage original à l'abri de la lumière.

ADVATE dans le système BAXJECT III: conserver la plaquette scellée dans l'emballage original à l'abri de la lumière.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être sorti du réfrigérateur, dans le cas d'un traitement ambulatoire, pour une période maximale de 6 mois avant emploi et à une température ne devant pas dépasser 25 °C. Le cas échéant, la date de sortie du réfrigérateur doit être indiquée sur l'emballage original. Une fois la période de 6 mois est passée, ADVATE ne peut pas être remis au réfrigérateur, mais doit être éliminé.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament doit être administré par voie intraveineuse après reconstitution .Toute fraction restante doit être éliminée de manière appropriée.

Avant l'administration, la solution reconstituée doit être inspectée toujours visuellement pour mettre en évidence la présence de particules en suspension ou d'une coloration anormale. Utiliser que des solutions claires et incolores.

ADVATE est fourni ou avec le dispositif pour la reconstitution BAXJECT II ou avec un système BAXJECT III prêt à l'emploi dans une plaquette scellée (le flacon contenant le lyophilisat et le flacon contenant l'eau pour préparations injectables sont préassemblés avec le système pour reconstitution).

Reconstitution avec le dispositif BAXJECT II

Pour la reconstitution, utiliser uniquement l'eau pour préparations injectables stérilisée et le nécessaire de reconstitution fournis dans le coffret.

Ne pas utiliser si le dispositif BAXJECT II, l'opercule ou l'emballage est endommagé ou présente des signes de détérioration.

Reconstitution: Utiliser une technique aseptique.

1.Amener les flacons d'ADVATE (Lyophilisat) et d'eau pour préparations injectables (Aqua ad iniectabilia) à une température comprise entre 15 °C et 25 °C.

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Enlever les capsules de protection des flacons de lyophilisat et de solvant.

4.Nettoyer les bouchons avec une solution antiseptique. Disposer les flacons sur une surface plane.

5.Ouvrir l'emballage de BAXJECT II en retirant l'opercule sans toucher l'intérieur (Fig. a).

6.Ne pas retirer le dispositif pour la reconstitution de l'emballage. Retourner l'emballage et insérer le perforateur en plastique dans le bouchon du flacon de solvant. Saisir l'emballage sur les côtés puis retirer l'emballage du dispositif BAXJECT II (Fig. b). Ne pas retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II.

7.Tourner le système, maintenant constitué de BAXJECT II et du flacon de solvant, sur lui-même de sorte que le flacon de solvant se trouve en haut.

8.Insérer le perforateur en plastique blanc de BAXJECT II dans le bouchon du flacon d'ADVATE. Le vide présent dans le flacon d'ADVATE aspirera le solvant (Fig. c).

9.Agiter doucement jusqu'à ce qu'ADVATE soit dissout complètement sinon le principe actif ne passera pas au travers du filtre du BAXJECT II. Le produit se dissout rapidement (en général en moins d'une minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Reconstitution avec le système BAXJECT III

Ne pas utiliser si le couvercle n'est pas complètement scellé sur la plaquette

1.Laisser revenir la plaquette scellée (contient les flacons de lyophilisat et d'eau pour préparations injectables préassemblés avec le système pour reconstitution) à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

2.Se laver soigneusement les mains à l'eau chaude et au savon.

3.Ouvrir l'emballage ADVATE en décollant le couvercle. Retirer le système BAXJECT III de la plaquette.

4.Placer ADVATE sur une surface plane avec le flacon de solvant en haut (Fig. 1). Le flacon de solvant porte une bande bleue. Ne retirer le capuchon bleu que lorsque vous serez invité à le faire, ultérieurement.

5.Tout en tenant ADVATE d'une main dans le système BAXJECT III, appuyer fermement sur le flacon de solvant de l'autre jusqu'à ce que le système soit entièrement replié et que le solvant s'écoule dans le flacon ADVATE (Fig. 2). N'incliner le système qu'une fois que le transfert est terminé.

6.Vérifier que le transfert de solvant est terminé. Agiter doucement jusqu'à ce que toute la poudre soit dissoute. Bien vérifier que la poudre ADVATE est complètement dissoute, sinon la totalité de la solution reconstituée ne passera pas au travers du filtre. Le produit se dissout rapidement (en général en moins de 1 minute). Après reconstitution, la solution doit être limpide, incolore et exempte de particules.

Administration: utiliser une technique aseptique.

1.Retirer le capuchon bleu du dispositif BAXJECT II/ BAXJECT III. NE PAS REMPLIR LA SERINGUE D'AIR. Connecter la seringue au dispositif BAXJECT II/ BAXJECT III.

2.Retourner le système (flacon d'ADVATE désormais en haut). Remplir la seringue de concentré en tirant lentement le piston en arrière.

3.Retirer la seringue.

4.Fixer le nécessaire d'administration à la seringue. Injecter par voie intraveineuse. La préparation peut être administrée à une vitesse maximale de 10 ml/minute. Le pouls doit être pris avant et pendant l'administration d'ADVATE. Si une augmentation importante du pouls apparaît, la diminution de la vitesse d'administration ou l'arrêt temporaire de l'injection permet généralement la disparition rapide des symptômes. (Voir également "Mise en garde et précautions" et "Effets indésirables").

Numéro d’autorisation

56352 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Juillet 2019