Irinotecan Accord 500mg/25ml Durchstechflasche 25ml

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Hilfsstoffe: Sorbitolum, Acidum lacticum, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung, Durchstechflaschen zu 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml und 500 mg/ 25 ml Irinotecanhydrochlorid (Konzentration 20 mg/ml).

Klare, hellgelbe sterile Lösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Irinotecan Accord ist in Kombination mit 5-FU/Folinsäure oder in Kombination mit Bevacizumab und 5-FU/Folinsäure zur Erstlinientherapie bei Patienten mit metastasierendem Karzinom des Kolons oder Rektums indiziert.

Irinotecan Accord ist als Monotherapie indiziert zur Behandlung des fortgeschrittenen Kolorektalkarzinoms nach Therapieversagen mit 5-Fluorouracil (Second-line Therapie).

Irinotecan Accord ist in Kombination mit Cetuximab indiziert zur Behandlung von Patienten mit EGFR (epidermal growth factor receptor)-exprimierendem metastasierendem Kolorektalkarzinom, wenn eine zytotoxische Therapie unter Einschluss von Irinotecan Accord versagt hat.

Dosierung/Anwendung

Irinotecan Accord wird nach Verdünnung als intravenöse Infusion verabreicht. Korrekte Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Erwachsene

In der Monotherapie (Second-line Therapie):

Dosierungsschema «alle 3 Wochen»:

Die empfohlene Dosis beträgt 350 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 30 bis 90 Minuten alle 3 Wochen.

Dosierungsschema «wöchentlich»:

Die empfohlene Dosis von Irinotecan Accord beträgt 125 mg/m² verabreicht als intravenöse Infusion während 90 Minuten einmal pro Woche während 4 aufeinanderfolgenden Wochen, gefolgt von 2 Wochen Unterbruch. Üblicherweise wird für Irinotecan Accord in der Monotherapie das Dosierungsschema «alle 3 Wochen» verschrieben. Das Schema «wöchentlich» kann als Alternative herangezogen werden für Patienten, die einer engmaschigeren Nachbeobachtung bedürfen.

In der Kombinationstherapie mit 5-FU/Folinsäure (First-line Therapie):

Dosierungsschema «wöchentlich» (AIO):

Intravenöse Infusion von Irinotecan Accord 80 mg/m² über 30-90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (500 mg/m² als Infusion über 2 h) und 5-FU (2.3 g/m² als Infusion über 24 h) verabreicht 1 mal pro Woche während 6 Wochen, gefolgt von einer Woche Pause.

Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (De Gramont/dGM):

Alle 2 Wochen am Tag 1 intravenöse Infusion von Irinotecan Accord 180 mg/m² über 30-90 Minuten, gefolgt von Folinsäure (200 mg/m² als Infusion über 2 h) und von 5-FU (400 mg/m² als Bolus, gefolgt von 600 mg/m² als Infusion über 22 h). Am Tag 2 werden Folinsäure und 5-FU in denselben Dosierungen und im gleichen Schema verabreicht.

In der Kombinationstherapie mit Cetuximab:

Die Dosierung von Irinotecan Accord entspricht derjenigen in der Monotherapie (beide Dosierungsschemata). Cetuximab wird einmal wöchentlich als intravenöse Infusion verabreicht; die Initialdosis beträgt 400 mg/m² über 2 h, die Folgedosen betragen jeweils 250 mg/m² über 1 h. Irinotecan Accord ist jeweils frühestens 1 h nach Beendigung der Cetuximab-Infusion zu applizieren.

Für detaillierte Angaben betreffend der Anwendung und Dosierung von Cetuximab ist die Fachinformation von Erbitux zu konsultieren.

In der Kombinationstherapie mit Bevacizumab:

Für detaillierte Angaben betreffend der Anwendung und Dosierung von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren.

Behandlungsdauer

Die Behandlung mit Irinotecan Accord sollte fortgesetzt werden bis zu einer objektivierbaren Progression der Krankheit oder bis zum Auftreten von nicht mehr tolerablen unerwünschten Wirkungen.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Dosisanpassung auf Grund unerwünschter Wirkungen

Irinotecan Accord sollte erst nach entsprechender Besserung von sämtlichen unerwünschten Wirkungen der Schweregrade NCI-CTC 0 oder 1 (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) sowie nach vollständigem Abklingen der behandlungsbedingten Diarrhoe verabreicht werden.

Bei einer nachfolgenden Infusionsbehandlung sollte die Dosis von Irinotecan Accord und 5-FU, falls zutreffend, gemäss dem schwersten Grad unerwünschter Wirkungen, die bei der vorangegangenen Infusion aufgetreten sind, angepasst werden. Die Verabreichung sollte 1 bis 2 Wochen hinausgeschoben werden, um die Erholung von behandlungsbedingten unerwünschten Wirkungen zu ermöglichen.

Eine Dosisreduktion von 15 bis 20% für Irinotecan Accord und/oder 5-FU im nächsten Zyklus sollte bei Auftreten der folgenden unerwünschten Wirkungen vorgenommen werden:

• hämatologische Toxizität: Neutropenie Grad 4, Fieber oder Infektionen verbunden mit einer Neutropenie (Neutropenie Grad 3-4 und Fieber Grad 2-4), Thrombozytopenie und Leukopenie (Grad 4);
• nicht-hämatologische Toxizität (Grad 3-4).

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Untersuchungen bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion nach Child Pugh liegen nicht vor.

Bei Patienten mit Hyperbilirubinämie und erhöhten Transaminasen bei Lebermetastasen ist die Clearance von Irinotecan vermindert (siehe «Pharmakokinetik»). Deshalb ist bei diesen Patienten das komplette Blutbild häufig zu kontrollieren und die Dosis wie folgt zu reduzieren:

Monotherapie:

Dosierungsschema «wöchentlich»:

• Bei Patienten mit Bilirubin ≤1.5-facher oberer Normalwert «ULN» (Grad 1) und Transaminasen >5.0-20.0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 60 mg/m².
• Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen ≤5.0-facher ULN (Grad 2): Startdosis 60 mg/m².
• Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) und Transaminasen >5.0-20.0-facher ULN (Grad 3): Startdosis 40 mg/m².

Dosierungsschema «alle 3 Wochen»:

• Bei Patienten mit Bilirubin ≤1.5-facher ULN (Grad 1) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Accord 350 mg/m² alle 3 Wochen.
• Bei Patienten mit Bilirubin >1.5-3.0-facher ULN (Grad 2) beträgt die empfohlene Dosis von Irinotecan Accord 200 mg/m² alle 3 Wochen.
• Patienten mit Bilirubin >3.0-facher ULN (Grad 3 oder 4) sollten nicht mit Irinotecan Accord behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Kombinationstherapie:

Es liegen keine Daten bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor. Eine solche Therapie kann daher nicht empfohlen werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es wurden keine spezifischen Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt. Deshalb muss Irinotecan Accord bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden. Irinotecan sollte nicht bei Patienten unter Dialyse angewendet werden.

Kinder und Jugendliche

Die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Irinotecan Accord wurde bei Kindern und Jugendlichen klinisch nicht geprüft. Die Anwendung wird daher nicht empfohlen.

Ältere Patienten

Es wurden keine pharmakokinetischen Studien bei älteren Patienten durchgeführt. Deshalb sollte die Dosis bei diesen Patienten besonders sorgfältig gewählt werden, da ältere Patienten gehäuft reduzierte biologische Funktionen aufweisen. Diese Patienten erfordern eine intensivere Überwachung (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Kontraindikationen

• Chronisch-entzündliche Darmerkrankung und/oder Darmobstruktion (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Bekannte Überempfindlichkeitsreaktion auf Irinotecan oder einen anderen Inhaltsstoff von Irinotecan Accord.
• Schwangerschaft und Stillzeit (siehe «Schwangerschaft/Stillzeit»).
• Bilirubinwert >3fach des oberen Normwertes (Grad 4) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).
• Schwere Funktionsstörung des Knochenmarks.
• Performance Status nach WHO-Kriterien >2.
• Dialyse.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Irinotecan Accord sollte nur unter der Leitung von Ärzten angewendet werden, die ausreichend Erfahrung in der Chemotherapie haben.

Aufgrund der Art und Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen soll Irinotecan Accord nur dann verschrieben werden, wenn der erwartete Nutzen gegen die möglichen therapeutischen Risiken abgewogen wurde:

• Bei Patienten mit einem Risikofaktor, insbesondere bei denjenigen mit einem Performance Status nach WHO-Kriterien = 2.
• Bei Patienten, die Empfehlungen für die Behandlung von unerwünschten Wirkungen möglicherweise nicht beachten (Notwendigkeit einer sofortigen und andauernden antidiarrhöischen Behandlung kombiniert mit grosser Flüssigkeitseinnahme bei verzögert einsetzender Diarrhoe). Diese Patienten sollten nur unter strikter Überwachung in einem Spital behandelt werden.

Verzögert einsetzende Diarrhoe

Wenn eine verzögert einsetzende Diarrhoe nicht umgehend und korrekt behandelt wird, kann sie lebensbedrohlich werden, insbesondere bei gleichzeitiger Neutropenie.

Der Patient sollte über das Risiko der sogenannten «verzögert einsetzenden Diarrhoe», die mehr als 24 h nach der Verabreichung und jederzeit bis zum nächsten Behandlungszyklus auftreten kann, informiert werden. Weiterhin ist der Patient dahingehend zu informieren, dass bei Auftreten die entsprechende Behandlung sofort begonnen werden muss und der Arzt sofort zu benachrichtigen ist.

Im Durchschnitt setzten die ersten dünnen Stuhlgänge beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan Accord ein.

Patienten mit erhöhtem Risiko für Durchfall sind solche nach vorangehender Becken-/Abdominal-Radiotherapie, diejenigen mit Leukozytose und Patienten mit einem Performance Status nach WHO-Kriterien ≥2.

Sofort nach Abgang des ersten dünnen Stuhls soll der Patient mit der Einnahme von reichlichen Mengen Flüssigkeit beginnen, die Elektrolyte enthält. Zudem ist eine angemessene antidiarrhoische Behandlung zu beginnen. Gegenwärtig wird die hochdosierte Einnahme von Loperamid (4 mg zu Beginn, dann 2 mg alle 2 h) zur Behandlung von Diarrhoe empfohlen. Dieses Therapieschema soll unverändert während 12 h nach dem letzten dünnen Stuhl beibehalten und nicht modifiziert werden. Loperamid sollte nicht kürzer als 12 h und auf keinen Fall länger als 48 h kontinuierlich verabreicht werden, da sonst ein paralytischer Ileus entstehen kann.

Die Therapie der Diarrhoe ist von derjenigen Abteilung des Spitals zu verschreiben, die Irinotecan Accord anwendet. Bei Spitalentlassung ist sicherzustellen, dass der Patient die entsprechende Medikation bei sich vorrätig hat, damit die Behandlung einer Diarrhoe sofort begonnen werden kann.

Loperamid soll nicht prophylaktisch verabreicht werden, auch nicht bei Patienten, bei denen nach vorherigen Behandlungen eine verzögerte Diarrhoe aufgetreten ist.

Eine prophylaktische Gabe eines oralen Breitspektrum-Antibiotikums kann als Begleitmedikation zur Durchfallbehandlung bei Patienten mit Diarrhoe und gleichzeitiger schwerer Neutropenie (Zahl der Neutrophilen <500/mm³) erfolgen.

Eine Hospitalisierung verbunden mit einer Antibiotika-Therapie wird in folgenden Fällen zur Kontrolle der Diarrhoe empfohlen:

• bei Diarrhoe zusammen mit Fieber,
• bei schwerer Diarrhoe, die eine i.v.-Rehydratation erfordert,
• bei Erbrechen zusammen mit verzögerter Diarrhoe,
• bei einer Diarrhoe, die weiter besteht nach einer korrekt verabreichten hochdosierten Loperamid-Behandlung über 48 h.

Bei Patienten, bei denen eine starke Diarrhoe aufgetreten ist, wird für die nachfolgenden Behandlungszyklen eine Dosisreduktion empfohlen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hämatologie

Bei der Behandlung mit Irinotecan Accord wird die Durchführung einer wöchentlichen Kontrolle des gesamten Blutbildes empfohlen. Patienten sind auf das Risiko von Neutropenien/Infektionen und auf die Bedeutung von auftretendem Fieber aufmerksam zu machen.

Bei einer febrilen Neutropenie (Temperatur ≥38 °C und Neutrophilenzahl ≤1000/mm³) ist eine notfallmässige Behandlung im Spital mit einem intravenösen Breitspektrum-Antibiotikum erforderlich.

Bei Auftreten von schweren hämatologischen Nebenwirkungen sollte die Dosierung von Irinotecan Accord für die weiteren Verabreichungen reduziert werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen»).

Die Behandlung von Patienten, welche eine Bestrahlung des Beckens erhielten, sollte mit entsprechender Vorsicht erfolgen.

Es besteht erhöhtes Risiko für Infektionen und hämatologische Toxizität bei Patienten mit starker Diarrhoe.

Übelkeit/Erbrechen

Über Übelkeit und Erbrechen wurde häufig berichtet. Vor jeder Verabreichung von Irinotecan Accord wird eine prophylaktische Behandlung mit einem Antiemetikum empfohlen. Patienten mit Erbrechen und verzögert auftretender Diarrhoe sind so schnell wie möglich für die Behandlung zu hospitalisieren.

Akutes cholinerges Syndrom

Falls akute cholinerge Symptome (z.B. sofortiger Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Hyperhidrosis, Abdominalkrämpfe, Miosis, verstärkter Tränen- und/oder Speichelfluss) auftreten, sollte - falls keine Kontraindikationen vorliegen - Atropin-Sulfat (0.25 mg subkutan) gegeben werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Asthma. Falls bei einer vorangegangenen Behandlung mit Irinotecan Accord bereits cholinerge Reaktionen aufgetreten sind, ist die prophylaktische Gabe von Atropin-Sulfat bei den darauffolgenden Behandlungszyklen empfohlen.

Patienten mit Darmobstruktion

Patienten dürfen bis zur Beseitigung der Darmobstruktion nicht mit Irinotecan Accord behandelt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Respirationstrakt

Während einer Irinotecan-Therapie trat gelegentlich eine interstitielle Pneumonie in Form von pulmonalen Infiltraten auf. Die interstitielle Pneumonie kann tödlich verlaufen. Vorbestehende Lungenerkrankung, die Anwendung pneumotoxischer Arzneimittel, Bestrahlungstherapie und Behandlung mit Kolonie- stimulierenden Faktoren sind Risikofaktoren. Patienten, welche Risikofaktoren aufweisen, sollten vor und während einer Irinotecan-Therapie engmaschig auf respiratorische Symptome kontrolliert werden.

Immunsupprimierender Effekt/erhöhte Anfälligkeit für Infektionen

Die Verabreichung von Lebend- oder attenuierten Impfstoffen bei durch eine Chemotherapie (einschliesslich Irinotecan) immunsupprimierten Patienten kann schwere oder fatale Infektionen verursachen. Die Immunisierung mit Lebendimpfstoffen sollte bei Patienten unter Irinotecan vermieden werden.

Bei Verwendung von inaktiven oder Tot-Impfstoffen ist zu berücksichtigen, dass der Impfschutz vermindert sein kann.

Anderes

Bei Patienten mit Gilbert-Syndrom mit reduzierter Fähigkeit zur Glukuronidierung (homozygot für UGT1A1×28) sollte die Initialsdosis reduziert und das Blutbild regelmässig überwacht werden.

Seltene Fälle von Niereninsuffizienz, Hypotonie, Hypovolämie, Hyponatriämie und Kreislaufversagen wurden bei Patienten beobachtet, die Dehydratation im Zusammenhang mit Durchfall und/oder Erbrechen oder Sepsis entwickelten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Da Irinotecan Accord Sorbitol enthält (siehe «Zusammensetzung»), sollte es bei angeborener Fruktose-Intoleranz nicht angewendet werden.

Interaktionen

Die pharmakokinetischen Parameter von Irinotecan bei kombinierter Gabe mit 5-FU/Folinsäure sind vergleichbar mit denjenigen von Irinotecan in der Monotherapie.

Bei Kombination mit Bevacizumab und 5-FU/Folinsäure sind ebenfalls keine klinisch relevanten pharmakokinetischen Interaktionen beobachtet worden.

Da Irinotecan Accord Anticholinesterase-Aktivität aufweist, ist anzunehmen, dass die neuromuskuläre Blockade von Suxamethonium verlängert und diejenige von nicht-depolarisierenden Blockern antagonisiert wird.

CYP3A4-Inhibitoren und/oder UGT1A1-Inhibitoren

Irinotecan und sein aktiver Metabolit SN-38 werden über das humane Cytochrom P4503A4 Isoenzym (CYP3A4) und die Uridin-Diphosphat-Glucuronyltransferase 1A1 (UGT1A1) metabolisiert (siehe auch «Pharmakokinetik»). Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit Hemmern von CYP3A4 und/oder UGT1A1 kann die systemische Exposition gegenüber Irinotecan oder SN-38 erhöhen. Dies sollte bei gleichzeitiger Anwendung mit Irinotecan in Betracht gezogen werden.

Ketoconazol: Die gleichzeitige Verabreichung von Irinotecan mit Ketoconazol führt zu einer statistisch signifikanten Verringerung der AUC des Glutaminsäure-Metaboliten und zu einem deutlichen Anstieg der AUC des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38), verglichen mit einer alleinigen Gabe von Irinotecan.

Inhibitoren der Glukuronidierung: Bei gleichzeitiger Anwendung von Irinotecan mit UGT1A1-Inhibitoren wie Atazanavir oder Erlotinib (Atazanavir hemmt noch zusätzlich CYP3A4) kann die systemische Exposition gegenüber SN-38 erhöht sein. Dies sollte bei gleichzeitiger Anwendung dieser Arzneimittel in Betracht gezogen werden.

CYP3A4-Induktoren

Antikonvulsiva: Die gleichzeitige Anwendung von Carbamazepin, Phenobarbital oder Phenytoin führt zu verminderten Plasmakonzentrationen von Irinotecan und seinen Metaboliten SN-38 und SN-38-Glukuronid.

Johanniskraut (Hypericum perforatum): In einer pharmakokinetischen Studie (n=5), in der 350 mg/m² Irinotecan gleichzeitig mit 900 mg Johanniskraut angewendet wurden, sank die Plasmakonzentration des aktiven Metaboliten von Irinotecan (SN-38) um 42%.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Informationen über die Anwendung von Irinotecan Accord bei Schwangeren vor. In Studien im Tier erwies sich Irinotecan als embryotoxisch und teratogen. Irinotecan Accord darf bei schwangeren Frauen nicht angewendet werden.

Frauen im gebärfähigen Alter, die mit Irinotecan Accord behandelt werden, sind anzuweisen, dass sie nicht schwanger werden dürfen; sollte dies eintreten, ist der behandelnde Arzt unverzüglich zu informieren. Kontrazeptive Massnahmen müssen während und mindestens 3 Monate nach Beendigung der Behandlung durchgeführt werden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Irinotecan Accord in die Muttermilch übertritt. Im Tier wird Irinotecan in die Muttermilch ausgeschieden. Deshalb sollte während einer Behandlung mit Irinotecan Accord das Stillen unbedingt unterbrochen werden.

Zusätzliche Informationen siehe «Präklinische Daten».

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Patienten sollten auf das mögliche Auftreten von Verwirrtheit oder von Sehstörungen innerhalb 24 h nach Verabreichung von Irinotecan Accord aufmerksam gemacht und angewiesen werden, auf das Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen zu verzichten.

Unerwünschte Wirkungen

Die wichtigsten unerwünschten Wirkungen von Irinotecan Accord sind Diarrhoe und Hämatotoxizität.

Diarrhoe, die verzögert, d.h. später als 24 h nach Verabreichung von Irinotecan Accord auftritt, ist eine Dosis-limitierende Toxizität von Irinotecan Accord. In den klinischen Studien begann der erste dünne Stuhl beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» durchschnittlich am 5. Tag und beim Schema «wöchentlich» am 11. Tag nach der Infusion von Irinotecan Accord.

Neutropenie ist eine Dosis-limitierende toxische Wirkung. Die Neutropenie war reversibel und nicht kumulativ. Die mittlere Zeitdauer bis zum Nadir war sowohl in der Monotherapie wie in der Kombinationstherapie 8 Tage.

Die nachfolgenden unerwünschten Wirkungen, die möglicherweise oder wahrscheinlich mit der Verabreichung von Irinotecan Accord zusammenhängen, stammen von insgesamt 765 Patienten in der empfohlenen Dosierung von 350 mg/m² alle 3 Wochen in der Monotherapie. Ein ähnliches Sicherheitsprofil wurde unter dem wöchentlichen Behandlungsschema der Monotherapie bei 193 Patienten mit einer Dosierung von 125 mg/m² und in der Kombination mit 5-FU/Folinsäure (199 Patienten: alle 2 Wochen 180 mg/m² oder wöchentlich 80 mg/m²) beobachtet.

Die Häufigkeitskategorien sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Es wurde ein Fall von akuter Promyelozytenleukämie mit Anhaltspunkten für eine Sekundärleukämie berichtet; der Patient war mit anderen Zytostatika und Radiotherapie vorbehandelt; im Anschluss an die Verabreichung von Irinotecan Accord erfolgten weitere Therapien mit Platin-haltigen Substanzen.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Neutropenie wurde in der Monotherapie bei 78.7% der Patienten festgestellt; bei 22.6% dieser Patienten war sie Grad 4 (Neutrophilenzahl <500/mm³). Von den auswertbaren Zyklen hatten 18% eine Neutrophilenzahl <1000/mm³, darunter 7.6% mit einer Neutrophilenzahl von <500/mm³. Die vollständige Restitution war gewöhnlich bis zum 22.Tag erreicht.

Bei der Kombinationstherapie wurde eine Neutropenie bei 79.5% der Patienten beobachtet und war in 8.7% der Fälle schwer.

Über febrile Neutropenien wurde häufig berichtet. Infektiöse Episoden wurden häufig beobachtet und waren im Allgemeinen verbunden mit schwerer Neutropenie, wobei zwei Fälle letal endeten.

Anämie wurde in der Monotherapie bei ca. 58.7% der Patienten beobachtet (Hämoglobin <8 g/dl in 8% der Fälle und <6.5 g/dl in 0.9% der Fälle).

In der Kombinationstherapie wurde über eine Anämie bei 96.5% der Patienten (3% mit einem Hämoglobin <8 g/dl) berichtet.

Von Thrombozytopenie (<100'000/mm³) wurde in der Monotherapie häufig (gesamthaft bei 7.4% der behandelten Patienten, 1.8% der Behandlungszyklen) berichtet (Thrombozytenzahl <50'000/mm³ bei 0.9% der Patienten und 0.2% der Zyklen). Fast alle Patienten zeigten eine Restitution bis zum 22. Tag. In der Kombinationstherapie wurde eine Thrombozytopenie (<100'000/mm³) bei 30.3% der Patienten und 20.4% der Zyklen beobachtet. Es wurde keine schwere Thrombozytopenie (<50'000/mm³) beobachtet.

Die vollständige Restitution war gewöhnlich innerhalb von 7 bis 8 Tagen erreicht.

Über einen Fall von peripherer Thrombozytopenie mit Antikörpern gegen Thrombozyten wurde nach Markteinführung von Irinotecan Accord berichtet.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich wurden milde allergische Reaktionen und selten anaphylaktoide Reaktionen beobachtet.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr selten: Hypokaliämien, meist in Verbindung mit Durchfall und Erbrechen.

Erkrankungen des Nervensystems

Nach Markteinführung wurde über sehr seltene Fälle von vorübergehenden Sprachstörungen in Verbindung mit der Infusion von Irinotecan Accord berichtet.

Erkrankungen von Herz und Gefässen

Gelegentliche Fälle von Hypotension und Herz-Kreislaufversagen wurden berichtet. Vor allem bei Patienten mit vorbestehender Herzerkrankung, anderen bekannten Risikofaktoren für Herzerkrankungen oder vorangehender zytotoxischer Chemotherapie wurden nach Irinotecan Therapie ischämische Ereignisse des Myokards beobachtet.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich wurden Lungeninfiltrate als Manifestation einer interstitiellen Pneumonie oder Pneumonitis beobachtet. Über früh einsetzende Atemnot wurde berichtet.

Nach Markteinführung wurden Fälle von Schluckauf gemeldet.

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Eine schwere Diarrhoe wurde in der Monotherapie bei 20% der Patienten, in der Kombinationstherapie bei 21.6% der Patienten (7.4% der Zyklen) beobachtet.

Schwere Übelkeit und schweres Erbrechen traten sehr häufig bei ungefähr 10% der Patienten in der Monotherapie trotz einer antiemetischen Behandlung auf, in der Kombinationstherapie häufig bei 3.5% resp. 5% der Patienten.

Bei Dehydratation in Zusammenhang mit Diarrhoe und/oder Erbrechen oder Sepsis wurden selten Fälle von Niereninsuffizienz, Hypovolämie, Hyponatriämie, Hypotonie und Kreislaufversagen berichtet.

Obstipation in Zusammenhang mit Irinotecan Accord und/oder Loperamid kam häufig (bei weniger als 10% der Patienten) vor. Über gelegentliche Fälle von Darmobstruktionen, Ileus oder gastrointestinale Blutung wurde berichtet. Über seltene Fälle von intestinaler Perforation und von Kolitis inklusive Typhlitis, ischämischer und ulcerativer Kolitis wurde berichtet.

Über Fälle von pseudomembranöser Kolitis wurde selten berichtet, wobei ein Fall bakteriologisch dokumentiert ist (Clostridium difficile).

Über andere milde unerwünschte Wirkungen (gelegentlich bis häufig) wie Anorexie, Abdominalschmerz und Stomatitis wurde berichtet.

Es wurden seltene Fälle von symptomatischer Pankreatitis oder asymptomatischer Erhöhung der pankreatischen Enzyme und Megakolon beobachtet.

In sehr seltenen Fällen wurde über eine vorübergehende Erhöhung der Amylasen berichtet, teilweise mit einer vorübergehenden Erhöhung der Lipasen.

Affektionen der Leber und Gallenblase

In der Monotherapie wurde ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serumspiegel von Transaminasen, alkalischer Phosphatase oder Bilirubin bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen in 9.2%, 8.1% resp. 1.8% der Patienten beobachtet. Ein leichtes bis mässiges transientes Ansteigen der Serum-Kreatinin-Spiegel wurde bei 7.3% der Patienten festgestellt.

In der Kombinationstherapie wurden transient erhöhte Serumspiegel (Toxizitätsgrad 1 und 2) von SGPT, SGOT, alkalische Phosphatase oder Bilirubin bei 18.9%, 12.0%, 10.7% resp. 11.5% der Patienten beobachtet (bei Abwesenheit progredienter Lebermetastasen). Eine transiente Erhöhung der Serumspiegel vom Grad 3 wurde in 0.5%, 1%, 0% und 0.5% der Patienten beobachtet. Eine Grad 4-Erhöhung wurde nicht beobachtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Haarausfall war sehr häufig und reversibel: 60% in der Monotherapie und 51.3% in der Kombinationstherapie. Über milde Hautreaktionen wurde gelegentlich berichtet.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Über früh einsetzende Muskelkontraktionen oder Krämpfe und Parästhesien wurde berichtet.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentliche Fälle von Niereninsuffizienz wurden berichtet.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Ein akutes transientes cholinerges Syndrom war sehr häufig (42.5%) und bei 9% der Patienten unter Monotherapie resp. 1.5% unter Kombinationstherapie schwer. Die Hauptsymptome waren sofort einsetzender Durchfall und verschiedene andere Symptome wie Abdominalschmerz, Konjunktivitis, Rhinitis, Hypotonie, Vasodilatation, Schwitzen, Schüttelfrost, Unwohlsein, Schwindel, Sehstörung, Miosis, verstärkter Tränen- und Speichelfluss während oder innerhalb der ersten 24 h nach der Infusion von Irinotecan Accord (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Eine stark ausgeprägte Asthenie wurde bei weniger als 10% der Patienten in der Monotherapie und bei 6.5% der Patienten in der Kombinationstherapie beobachtet. In den Phase-II Studien war die Asthenie bei 17.6% der Patienten stark ausgeprägt. Der Kausalzusammenhang mit Irinotecan Accord wurde nicht untersucht. Fieber ohne gleichzeitige Infektion oder schwere Neutropenie trat bei 12% der Patienten unter Monotherapie und bei 7.5% unter Kombinationstherapie auf.

Über Reaktionen am Applikationsort wurde gelegentlich berichtet.

Kombinationstherapie mit Cetuximab

Die in dieser Rubrik erwähnten Nebenwirkungen beziehen sich auf Irinotecan. Es gibt keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Nebenwirkungsprofils von Irinotecan durch Cetuximab und umgekehrt. Die in Kombination mit Cetuximab zusätzlich auftretenden Nebenwirkungen sind die mit Cetuximab erwarteten (zum Beispiel Hautreaktionen >80%). Deshalb ist auch die Fachinformation von Erbitux zu konsultieren.

Kombinationstherapie mit Bevacizumab:

Hypertonie Grad 3 war das Hauptrisiko bei der Gabe von Irinotecan in Kombination mit Bevacizumab, 5-FU und Folinsäure.

Zusätzlich zeigte sich ein Anstieg von Diarrhoe und Leukopenie Grad 3 und 4 bei der Vierfachkombination im Vergleich zu Patienten mit der Behandlung mit Irinotecan/5-FU/Folinsäure alleine.

Für Angaben betreffend Nebenwirkungen von Bevacizumab ist die Fachinformation von Avastin zu konsultieren.

Überdosierung

Es gibt Berichte von Überdosierungen nach Dosen von bis zu etwa dem Zweifachen der empfohlenen therapeutischen Dosis, die möglicherweise lebensbedrohlich sein können. Die dabei festgestellten hauptsächlichsten Nebenwirkungen waren schwere Neutropenie und Diarrhoe. Ein Antidot für Irinotecan Accord ist nicht bekannt. Es sollten maximal unterstützende Massnahmen ergriffen werden, um eine Dehydratation infolge einer Diarrhoe zu vermeiden oder um infektiöse Komplikationen zu behandeln.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01XX19

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Irinotecan ist ein Zytostatikum, das ein halbsynthetisches Derivat von Camptothecin darstellt. Irinotecan hemmt spezifisch die DNS-Topoisomerase I. Dadurch werden Einzelstrangbrüche in der DNS induziert, welche die Replikationsgabel der DNS blockieren und verantwortlich für die Zytotoxizität sind. Die zytotoxische Wirkung erwies sich als zeitabhängig und S-Phase spezifisch.

In den meisten Geweben wird durch die Carboxylesterasen ein aktiver Metabolit von Irinotecan, der SN-38 Metabolit, gebildet. SN-38 ist bezüglich Hemmung von gereinigter Topoisomerase I aktiver und zudem gegen verschiedene murine und humane Tumor-Zelllinien stärker zytotoxisch als Irinotecan.

Irinotecan zeigt in vivo eine breite antitumorale Aktivität gegen murine Tumormodelle (P03 ductale Pankreas-Adenokarzinome, MA16/C Mamma-Adenokarzinome, C38 und C51 Kolon-Adenokarzinome) und gegen humane Xenotransplantate (Co-4 Kolon-Adenokarzinome, Mx-1 Mamma-Adenokarzinome, ST-15 und SC-16 Magen-Adenokarzinome). Irinotecan ist auch wirksam gegen Tumoren, die das P-Glycoprotein (MDR) exprimieren (Vincristin- und Doxorubicin resistente P388 Leukämien).

Eine weitere relevante pharmakologische Wirkung von Irinotecan ist seine Anticholinesterase-Aktivität.

Klinische Wirksamkeit

In der Monotherapie (Second-line Therapie)

In klinischen Studien wurden mehr als 980 Patienten mit metastasierendem Kolorektalkarzinom, die auf eine vorausgegangene 5-Fluorouracil (5-FU) Therapie resistent waren, mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» behandelt. In 2 Phase-III Studien versus «beste supportive Therapie» bzw. 5-FU erwies sich Irinotecan bezüglich der medianen Überlebensdauer als signifikant wirksamer (9.2 versus 6.5 Monate resp. 10.8 versus 8.5 Monate).

In der Kombinationstherapie mit 5-FU/Folinsäure (First-line Therapie)

In einer Phase-III Studie wurden insgesamt 385 zuvor unbehandelte Patienten mit fortgeschrittenem Kolorektalkarzinom mit Irinotecan + 5-FU/Folinsäure oder 5-FU/Folinsäure allein mit dem Dosierungsschema «alle 2 Wochen» (DeGramont/dGM) oder mit dem Schema «wöchentlich» (AIO) behandelt (siehe Dosierung/Anwendung). Die Ansprechrate (ITT-Population) unter Irinotecan und 5-FU/Folinsäure war signifikant höher als unter 5-FU/Folinsäure allein (34.8% versus 21.9%). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 39.6% versus 25.0% (n=97 Patienten) und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 33.1% versus 21.0% (n=288 Patienten). Die mediane Gesamtüberlebensdauer von allen randomisierten Patienten war bei der Patientengruppe, die mit Irinotecan und 5-FU/Folinsäure behandelt wurde, signifikant länger als bei der Patientengruppe mit der 5-FU/Folinsäure Behandlung (16.8 versus 14.0 Monate; p=0.028). Aufgetrennt nach dem jeweiligen Therapieschema lauten die Werte für das Schema «wöchentlich» (AIO) 19.2 vs 14,1 Monate und für das Schema «alle 2 Wochen» (dGM) 15.6 vs 13,0 Monate.

In der Kombinationstherapie mit Cetuximab

Siehe Fachinformation von Erbitux.

In der Kombinationstherapie mit Bevacizumab

Siehe Fachinformation von Avastin.

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Irinotecan und von SN-38 (aktiver Metabolit) wurde in Phase I und II-Studien bei 163 Patienten nach intravenöser Infusion über 30 Minuten mit dem Dosierungsschema «alle 3 Wochen» im Dosisbereich von 100-750 mg/m² und bei 235 Patienten nach intravenöser Infusion über 90 Minuten mit dem Dosierungsschema «wöchentlich» im Dosisbereich von 50-180 mg/m² untersucht. Die Pharmakokinetik von Irinotecan war bei den beiden Dosierungsschemata vergleichbar. Eine breite interindividuelle Variabilität der pharmakokinetischen Parameter für SN-38 wurde bei beiden Dosierungsschemata beobachtet.

Beim Dosierungsschema «alle 3 Wochen» unter der empfohlenen Dosis von 350 mg/m² (n=47) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (C_max) für Irinotecan ungefähr 6.2 µg/ml und für SN-38 ungefähr 92 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte betrugen ungefähr 24.8 resp. 0.56 µg h/ml.

Beim Dosierungsschema «wöchentlich» unter der empfohlenen Dosis von 125 mg/m² (n=64) betrugen die mittleren maximalen Plasmaspiegel (C_max) für Irinotecan und SN-38 ungefähr 1.7 µg/ml resp. 26 ng/ml. Die entsprechenden AUC-Werte lauten ca. 10.2 resp. 0.23 µg h/ml.

Es wurden keine Hinweise für eine Kumulation von Irinotecan oder von SN-38 beobachtet.

Die maximalen Plasmakonzentrationen (C_max) für SN-38 wurden 30 bis 90 Minuten nach Beendigung der Infusion erreicht.

Distribution

Das Verteilungsvolumen im Steady-state (Vd_ss) betrug im Mittel 150 l/m². Die in vitro gemessene Plasmaproteinbindung beträgt für Irinotecan ungefähr 65% und für SN-38 ca. 95%.

Irinotecan ist im Speichel, Schweiss sowie in der Pleuraflüssigkeit quantitativ nachweisbar.

Zurzeit gibt es keine Angaben, ob Irinotecan beim Menschen in den Liquor gelangt, die Plazenta durchdringt oder in die Muttermilch ausgeschieden wird. Nach Verabreichung von ¹⁴C-markiertem Irinotecan an Ratten wurde eine geringe Radioaktivität im Zentralnervensystem, in der Plazenta und in der Muttermilch nachgewiesen.

Metabolismus

Irinotecan (CPT-11) unterliegt einer extensiven metabolischen Umwandlung durch verschiedene Enzymsystem: eine Hydrolyse durch Carboxylesterasen transformiert Irinotecan zum aktiven Metaboliten SN-38, CYP3A4-vermittelter oxidativer Abbau am terminalen Piperidin-Ring führt zu verschiedenen pharmakologisch inaktiven Oxidationsprodukten, wovon eines mittels Carboxylesterasen zu SN-38 hydrolisiert werden kann, und eine UGT1A1-vermittelte Glucuronidierung führt von SN-38 zum inaktiven Metaboliten SN-38-Glukuronid (SN-38G).

Unverändertes Irinotecan ist die hauptsächlich im Plasma vorliegende Verbindung, gefolgt vom Glutaminsäurederivat, SN-38-Glukuronid und von SN-38.

Elimination

Die Abnahme der Plasmaspiegel von Irinotecan steht in Übereinstimmung mit einem 2-Kammer- resp. 3-Kammer-Modell.

Die Gesamtkörperclearance beträgt im Mittel 15 l/h/m², die terminale Halbwertszeit 10 h.

Mehr als 50% einer i.v. verabreichten Dosis werden unverändert ausgeschieden, 33% in den Faeces und 22% im Urin.

SN-38-Glucuronid wird biliär und renal eliminiert (weniger als 0.5% der Irinotecan-Dosis).

An der biliären Sekretion von Irinotecan und seinen Metaboliten sind die ATP-abhängigen Exportsysteme MRP-2 und MXR beteiligt.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eingeschränkte Leberfunktion

Die Pharmakokinetik von Irinotecan wurde bei 33 Tumorpatienten mit eingeschränkter Leberfunktion untersucht. Die Clearance nimmt exponentiell mit dem Anstieg des Bilirubins und der alkalischen Phosphatase ab. Bei Patienten mit einer Bilirubinämie zwischen dem 1.5-Fachen und 3-Fachen des oberen Normalwertes ist die Irinotecan-Clearance um ca. 40% reduziert. Bei diesen Patienten führt eine reduzierte Irinotecan-Dosis von 200 mg/m² zu einer vergleichbaren Exposition wie eine Dosis von 350 mg/m² bei Krebspatienten mit normalen Leberparametern.

Niereninsuffizienz

Es wurden keine speziellen Studien bei Patienten mit Niereninsuffizienz durchgeführt.

Präklinische Daten

Mutagenität

Die Mutagenität von Irinotecan und SN-38 wurde in vitro im Chromosomen-Aberrationstest an CHO-Zellen in vivo im Mikronukleustest an Mäusen gezeigt. Im Ames-Test zeigte sich jedoch kein mutagenes Potenzial.

Cancerogenität

Bei Ratten, die einmal wöchentlich über 13 Wochen mit einer Maximaldosis von 150 mg/m² KO (das ist weniger als die Hälfte der für den Menschen empfohlenen Dosis) behandelt wurden, sind 91 Wochen nach Beendigung der Behandlung keine behandlungsbedingten Tumoren festgestellt worden.

Embryotoxizität, Fötotoxizität und Teratogenität

Studien an Ratten und Kaninchen haben unerwünschte Effekte (Embryotoxizität, Fötotoxizität und Teratogenität) gezeigt.

Laktation

Bei säugenden Ratten wurde C¹⁴ Irinotecan in der Milch nachgewiesen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Bis heute sind keine Inkompatibilitäten bekannt. Irinotecan Accord soll nicht mit anderen Arzneimitteln oder anderen als den empfohlenen Infusionslösungen gemischt werden.

Haltbarkeit

Irinotecan Accord darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» angegebenen Verfalldatum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C und vor Licht geschützt aufbewahren. Nicht einfrieren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Durchstechflaschen:

Irinotecan Accord gelöst zu 0.12, 1.4 und 3.0 mg/ml in Infusionslösungen (Natriumchloridlösung 0.9% oder Glucoselösung 5%) und gelagert in Behältern aus LDPE oder PVC ist bei 5 °C oder 30 °C sowie geschützt vor Licht 28 Tage chemisch und physikalisch stabil. Irinotecan Accord enthält kein Konservierungsmittel. Nach Anbruch der Durchstechflaschen ist die Lösung sofort zu verwenden. Sofern die Lösung nicht unter strikt aseptischen Bedingungen zubereitet wurde, kann sie wenn erforderlich maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8 °C) oder 12 h bei Raumtemperatur (15-25 °C) und vor Licht geschützt aufbewahrt werden.

Hinweise für die Handhabung

Zytostatika-Hinweis

Bei der Handhabung von Irinotecan Accord, der Zubereitung der Infusionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Anwendung der Infusionslösung:

Mit Hilfe einer graduierten Spritze soll die gewünschte Menge Irinotecan Accord unmittelbar vor der Verabreichung unter aseptischen Bedingungen aus der Durchstechflaschen entnommen werden und einer 250-ml-Infusionsflasche oder einem 250 ml-Infusionsbeutel mit einer 0.9%igen Natriumchlorid-Lösung oder einer 5%igen Glucoselösung beigegeben werden. Durch sorgfältiges manuelles Schwenken wird dann Irinotecan Accord mit der Infusionslösung gemischt.

Irinotecan Accord sollte nicht mit anderen Arzneimitteln oder anderen Infusionslösungen gemischt werden!

Irinotecan Accord wird in einer 30 bis 90 Minuten dauernden Infusion in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Das Präparat darf nicht als Bolus-Injektion oder als Infusion, die kürzer als 30 Minuten oder länger als 90 Minuten dauert, verabreicht werden.

Zulassungsnummer

66766 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Oktober 2014.

OEMéd

Composition

Principe actif: Irinotecani hydrochloridum trihydricum.

Excipients: Sorbitolum, Acidum lacticum, Natrii hydroxidum, Acidum hydrochloridum, Aqua ad iniectabilia.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion, flacons-ampoules unidose de 40 mg/2 ml, 100 mg/5 ml, 300 mg/15 ml et 500 mg/ 25 ml de chlorhydrate d'irinotécan (concentration 20 mg/ml).

Solution stérile, limpide, jaune clair.

Indications/Possibilités d’emploi

Irinotecan Accord, en association avec le 5-fluorouracile (FU)/acide folinique (AF) ou en association avec le bévacizumab et le 5-FU/AF, est indiqué pour le traitement de première intention de patients présentant un carcinome colique ou rectal métastatique.

Irinotecan Accord en monothérapie est indiqué pour le traitement du cancer colorectal avancé après échec d'un traitement antérieur par 5-FU (traitement de 2^e ligne).

En association avec le cétuximab, Irinotecan Accord est indiqué pour le traitement des patients atteints de cancer colorectal métastatique exprimant l'EGFR (epidermal growth factor receptor) après échec d'un traitement cytotoxique incluant Irinotecan Accord.

Posologie/Mode d’emploi

Après dilution, Irinotecan Accord est administré en perfusion intraveineuse. Pour la préparation correcte et le mode d'emploi de la solution injectable, voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation».

Adultes

En monothérapie (traitement de 2^e ligne)

Administration «toutes les 3 semaines»:

La dose recommandée est de 350 mg/m², administrés par perfusion intraveineuse de 30 à 90 minutes toutes les 3 semaines.

Administration «hebdomadaire»:

La posologie recommandée est de 125 mg/m² de Irinotecan Accord administrés en perfusion intraveineuse de 90 minutes une fois par semaine pendant 4 semaines consécutives, suivies de 2 semaines sans traitement. D'une manière générale, lorsque Irinotecan Accord est utilisé en monothérapie, il est habituellement prescrit toutes les «3 semaines». Cependant, l'administration «hebdomadaire» peut être considérée comme une alternative chez les patients pouvant nécessiter un suivi plus strict.

En association avec 5-FU/AF (traitement de 1^e ligne):

Administration «hebdomadaire» (AIO):

Perfusion intraveineuse de Irinotecan Accord 80 mg/m² en 30-90 min., suivi de AF (500 mg/m², en perfusion de 2 heures), puis de 5-FU (2.3 g/m² pendant 24 h), administré une fois par semaine pendant 6 semaines, suivi d'une semaine sans traitement.

Administration «toutes les 2 semaines» (DeGramont/dGM):

Au jour 1, perfusion intraveineuse de Irinotecan Accord 180 mg/m² en 30-90 min., une fois toutes les 2 semaines, suivie d'une perfusion AF (200 mg/m² en perfusion de 2 heures) et de 5-FU (400 mg/m² en bolus suivi par 600 mg/m² en perfusion de 22 heures). Au jour 2, AF et 5-FU sont administrés aux mêmes doses et selon le même schéma.

En association avec le cétuximab:

La posologie de Irinotecan Accord correspond à celle utilisée en monothérapie (pour les deux schémas thérapeutiques). Le cétuximab est administré une fois par semaine en perfusion intraveineuse; la dose initiale est de 400 mg/m² pendant 2 h, les doses suivantes sont de 250 mg/m² pendant 1 h. Irinotecan Accord doit être administré au plus tôt 1 h après la fin de la perfusion de cétuximab. Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du cétuximab, consulter l'information professionnelle d'Erbitux.

En association avec le bévacizumab:

Pour de plus amples indications sur le mode d'emploi et la posologie du bévacizumab, consulter l'information professionnelle d'Avastin.

Durée du traitement

Le traitement avec Irinotecan Accord doit être poursuivi tant que l'on ne peut objectiver une progression de la maladie ou jusqu'à ce que les effets indésirables qui se manifestent ne soient plus tolérables.

Posologies spéciales

Ajustement de la dose dû à l'apparition d'effets indésirables

Irinotecan Accord doit être administré après récupération convenable de tous les effets indésirables, c'est-à-dire grade 0 ou 1 selon les critères NCI-CTC (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) et après disparition complète d'une diarrhée liée au traitement.

Avant chaque administration du traitement, les doses de Irinotecan Accord et de 5-FU si nécessaire, devront être réduites, en tenant compte des effets indésirables de plus haut grade observés et liés à l'administration précédente. Le traitement doit être retardé d'une ou deux semaines afin de permettre une récupération de tous les effets indésirables liés au traitement.

La posologie de Irinotecan Accord et/ou de 5-FU si nécessaire, devra être réduite de 15 à 20% en cas de survenue des effets indésirables suivants:

• toxicité hématologique: neutropénie grade 4, fièvre ou infection liée à une neutropénie (neutropénie grade 3-4 et fièvre grade 2-4), thrombocytopénie et leucopénie grade 4;
• toxicité non hématologique grade 3-4.

Patients en insuffisance hépatique

Il n'existe aucune étude chez les patients atteints d'insuffisance hépatique évaluée d'après le score de Child Pugh.

Chez les patients ayant une hyperbilirubinémie et une augmentation des transaminases lors de métastases hépatiques, la clairance de l'irinotécan est diminuée (voir «Pharmacocinétique»). Aussi, une surveillance fréquente de la formule sanguine devra être réalisée pour ces patients et la dose devra être réduite comme suit:

Monothérapie

Administration «hebdomadaire»:

• Chez les patients présentant une bilirubine ≤1.5 fois la limite supérieure de la normale «ULN» (grade 1) et des transaminases >5.0-20.0 fois l'ULN (grade 3): dose initiale 60 mg/m².
• Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2) et des transaminases ≤5.0 fois l'ULN (grade 2): dose initiale 60 mg/m².
• Chez les patients présentant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2) et des transaminases >5.0-20.0 fois l'ULN (grade 3): dose initiale 40 mg/m²

Administration «toutes les 3 semaines»:

• Chez les patients ayant une bilirubine ≤1.5 fois l'ULN (grade 1), la dose recommandée de Irinotecan Accord est de 350 mg/m² toutes les 3 semaines.
• Chez les patients ayant une bilirubine >1.5-3.0 fois l'ULN (grade 2), la dose recommandée de Irinotecan Accord est de 200 mg/m² toutes les 3 semaines.
• Les patients ayant une bilirubine >3.0 fois l'ULN (grade 3 ou 4) ne doivent pas être traités avec Irinotecan Accord (voir «Contre-indications»).

En association

Aucune donnée n'est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique. De ce fait, un traitement par Irinotecan Accord en association n'est pas recommandé.

Patients en insuffisance rénale

Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients en insuffisance rénale. De ce fait, l'utilisation de Irinotecan Accord chez de tels patients doit se faire avec prudence. L'irinotécan ne doit pas être utilisé chez les patients dialysés.

Enfants et adolescents

L'efficacité et la tolérance de Irinotecan Accord n'ont pas été établies chez l'enfant et l'adolescent. L'utilisation n'est donc pas recommandée.

Patients âgés

Il n'a pas été effectué d'études pharmacocinétiques chez des patients âgés. Aussi convient-il de choisir la dose avec un soin particulier chez ces patients, car les personnes âgées présentent fréquemment une réduction des fonctions biologiques. Cette population demande une surveillance plus intense (cf. «Mises en garde et précautions»).

Contre-indications

• Maladie inflammatoire chronique de l'intestin et/ou avec une occlusion intestinale (voir «Mises en garde et précautions»).
• Antécédents d'hypersensibilité sévère à l'irinotécan ou à l'un des excipients du Irinotecan Accord.
• Grossesse et allaitement (voir «Grossesse/Allaitement«).
• Bilirubinémie supérieure à 3 fois la limite supérieure normale (grade 4) (voir «Mises en garde et précautions»).
• Insuffisance médullaire sévère.
• Indice de performance de grade OMS >2.
• Dialyse.

Mises en garde et précautions

Irinotecan Accord ne peut être utilisé que sous la direction de médecins possédant suffisamment d'expérience en chimiothérapie.

Etant donné la nature et la fréquence des effets indésirables, Irinotecan Accord ne doit être prescrit dans les cas suivants qu'après que l'on aura évalué le bénéfice escompté et les éventuels risques thérapeutiques:

• Chez les patients présentant un facteur de risque, notamment ceux dont le «Performance Status» selon les critères de l'OMS = 2
• Chez les patients qui peut-être ne suivent pas les recommandations pour le traitement des effets indésirables (nécessité d'un traitement antidiarrhéique immédiat et durable, combiné avec une abondante prise de liquides, en cas d'apparition de diarrhée tardive). Ces patients doivent être traités seulement en milieu hospitalier sous contrôle strict.

Diarrhée tardive

Si la diarrhée tardive n'est pas traitée immédiatement et correctement, elle peut menacer le pronostic vital, surtout en cas de neutropénie concomitante.

Les patients doivent être avertis du risque de diarrhée dite «tardive», qui peut survenir plus de 24 heures après l'administration de Irinotecan Accord et à tout moment jusqu'à la prochaine cure. En outre, le patient doit être informé avant sa sortie qu'en cas d'apparition de la diarrhée, il doit immédiatement commencer le traitement approprié et avertir le médecin.

En moyenne, la première selle liquide apparaît le 5^e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11^e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion de Irinotecan Accord.

Les patients présentant un risque accru de diarrhée sont ceux qui ont subi antérieurement une radiothérapie abdomino-pelvienne, ceux qui présentent une leucocytose et les patients dont le «Performance Status» selon les critères de l'OMS est ≥2.

Dès la première selle liquide, le patient soit se mettre à boire abondamment des boissons riches en électrolytes. De surcroît, un traitement antidiarrhéique adapté doit être débuté. Le traitement antidiarrhéique actuellement recommandé consiste en de fortes doses de lopéramide (4 mg lors de la première prise puis 2 mg toutes les 2 heures).

Ce schéma thérapeutique doit être poursuivi sans modification pendant 12 heures après les dernières selles liquides. Le lopéramide ne doit pas être administré pendant moins de 12 h et, en aucun cas, pendant plus de 48 h consécutives, en raison du risque d'iléus paralytique.

Le traitement de la diarrhée doit être prescrit par le service hospitalier dans lequel Irinotecan Accord a été administré. Lors de la sortie du patient, il conviendra de s'assurer que celui-ci a chez lui en réserve la médication appropriée, de manière à pouvoir traiter la diarrhée dès sa survenue.

Le lopéramide ne doit pas être administré à titre prophylactique, même aux patients chez lesquels une diarrhée tardive est apparue lors de précédents traitements.

L'administration prophylactique d'un antibiotique oral à large spectre, en association avec le traitement antidiarrhéique, peut être administrée chez les patients ayant une diarrhée associée à une neutropénie sévère (nombre de neutrophiles <500/mm³).

Une hospitalisation associée à une antibiothérapie est recommandée pour le contrôle de la diarrhée dans les cas suivants:

• en cas de diarrhée associée à une fièvre,
• en cas de diarrhée sévère pour laquelle une réhydratation i.v. est nécessaire,
• en cas de vomissements avec une diarrhée tardive,
• en cas de diarrhée persistant après l'administration de lopéramide à hautes doses pendant 48 heures.

Chez les patients ayant présenté une forte diarrhée tardive, il est recommandé de procéder à une réduction de la dose lors des cures ultérieures (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Hématologie

Un contrôle hebdomadaire de l'hémogramme est recommandé lors du traitement avec Irinotecan Accord. Les patients doivent être rendus attentifs au risque de neutropénies/infections et à la signification de l'apparition d'une fièvre.

En cas de neutropénie fébrile (température ≥38 °C et nombre de neutrophiles ≤1000/mm³), il faut procéder à un traitement d'urgence en milieu hospitalier, en administrant un antibiotique à large spectre par voie intraveineuse.

En cas d'effets indésirables hématotoxiques sévères, la dose de Irinotecan Accord doit être diminuée pour les administrations suivantes (voir «Posologies spéciales»).

Le traitement des patients ayant subi une irradiation pelvienne doit se faire avec une prudence accrue.

Les patients présentant de fortes diarrhées sont exposés à un risque accru d'infections et de toxicité hématologique.

Nausées/Vomissements

Des nausées et des vomissements ont été fréquemment rapportés. Il est recommandé d'administrer un traitement prophylactique avec un antiémétique avant chaque administration de Irinotecan Accord. Les patients atteints de vomissements et de diarrhée tardive doivent être traités dès que possible en milieu hospitalier.

Syndrome aigu de type cholinergique

En cas de symptômes aigus de type cholinergique (par exemple diarrhée précoce et un ensemble de symptômes tels qu'hypersudation, crampes abdominales, myosis, larmoiements et/ou hypersalivation), il convient – en l'absence de contre-indications – d'administrer du sulfate d'atropine (0.25 mg par voie sous-cutanée) (voir «Effets indésirables»). La prudence est de rigueur chez les patients asthmatiques. Lorsque des réactions de type cholinergique se sont déjà manifestées lors d'une cure précédente, l'administration prophylactique de sulfate d'atropine est recommandée lors des cures ultérieures avec Irinotecan Accord.

Patients présentant une obstruction intestinale

Ces patients ne doivent pas être traités avec Irinotecan Accord tant que l'obstruction intestinale n'a pas été levée (voir «Contre-indications»).

Tractus respiratoire

Une pneumonie interstitielle se manifestant sous la forme d'infiltrats pulmonaires est occasionnellement survenue au cours d'un traitement par irinotécan. Une pneumonie interstitielle peut avoir une évolution fatale. Les facteurs de risque sont une affection pulmonaire préexistante, l'utilisation de médicaments pneumotoxiques, une radiothérapie et un traitement par des facteurs de stimulation des colonies. Les patients qui présentent ces facteurs de risque devront, avant et pendant un traitement par irinotécan, faire l'objet d'un contrôle étroit quant à la survenue de symptômes respiratoires.

Effet immunosuppresseur/augmentation de la susceptibilité aux infections

L'administration de vaccins vivants ou atténués chez les patients immunosupprimés par une chimiothérapie (irinotécan y compris) peut provoquer des infections sévères ou fatales. Une immunisation par des vaccins vivants doit être évitée chez les patients sous irinotécan.

Lors de l'utilisation de vaccins inactivés ou tués, il faut tenir compte de l'éventualité d'une diminution de la protection vaccinale.

Divers

La dose initiale doit être réduite et l'hémogramme doit être étroitement surveillé chez les patients présentant un syndrome de Gilbert avec une faculté réduite de glucuronidation (homozygotes pour UGT1A1×28). De rares cas d'insuffisance rénale, d'hypotension, d'hypovolémie, d'hyponatrémie et de décompensation circulatoire ont été observés chez des patients ayant présenté des épisodes de déshydratation associés à une diarrhée et/ou à des vomissements, ou à un état septique (voir «Effets indésirables»).

Comme Irinotecan Accord contient du sorbitol (voir «Composition»), il ne doit pas être utilisé en cas d'intolérance congénitale au fructose.

Interactions

Les paramètres pharmacocinétiques d'irinotécan associé au 5-fluorouracile et à l'acide folinique sont comparables à ceux observés en monothérapie.

Aucune interaction pharmacocinétique cliniquement significative n'a pas non plus été observée lors d'association avec le bévacizumab ou le 5-FU/acide folinique.

Du fait de l'activité anticholinestérase de Irinotecan Accord, les médicaments avec une activité anticholinestérase peuvent prolonger les effets bloquants neuromusculaires du suxaméthonium et le blocage neuromusculaire d'agents non-dépolarisants peut être antagonisé.

Inhibiteurs du CYP3A4 et/ou inhibiteurs de l'UGT1A1

L'irinotécan et son métabolite actif SN-38 sont métabolisés par l'isoenzyme du cytochrome P4503A4 humain (CYP3A4) et par l'uridine-diphosphate-glucuronyl-transférase 1A1 (UGT1A1) (voir aussi «Pharmacocinétique»). L'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de CYP3A4 et/ou de l'UGT1A1 peut augmenter l'exposition systémique à l'irinotécan ou au SN-38. Ceci doit être pris en considération lors de l'administration simultanée d'irinotécan.

Kétoconazole: L'administration simultanée d'irinotécan et de kétoconazole entraîne une diminution significative de l'AUC du métabolite glutaminique et une augmentation marquée de l'AUC du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38), en comparaison à une dose unique d'irinotécan.

Inhibiteurs de la glucuronidation: En cas d'administration simultanée d'irinotécan et d'inhibiteurs de l'UGT1A1 tels que l'atazanavir ou l'erlotinib (l'atazanavir inhibe en outre le CYP3A4), l'exposition systémique au SN-38 peut être augmentée. Ceci doit être pris en considération lors de l'administration concomitante de ce médicament.

Inducteurs du CYP 3A4

Anticonvulsivants: L'administration simultanée de carbamazépine, de phénobarbital ou de phénytoïne provoque une baisse des concentrations plasmatiques d'irinotécan et de ses métabolites, le SN-38 et le SN-38 glucuronidé.

Millepertuis (Hypericum perforatum): Lors d'une étude pharmacocinétique (n=5), l'administration concomitante d'irinotécan dosé à 350 mg/m² et de 900 mg de millepertuis a induit une baisse de la concentration plasmatique du métabolite actif de l'irinotécan (SN-38) de 42%.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune donnée sur l'emploi de Irinotecan Accord chez la femme enceinte n'est disponible. En expérimentation animale, l'irinotécan s'est avéré embryotoxique et tératogène. Irinotecan Accord ne doit pas être utilisé chez la femme enceinte.

Les femmes en âge de procréer qui sont traitées avec Irinotecan Accord seront informées qu'elles ne doivent pas être enceintes; en cas de grossesse, le médecin traitant devra être informé sans délai. Des mesures de contraception doivent être prises pendant le traitement et au minimum pendant 3 mois après la fin du traitement.

Allaitement

On ignore si Irinotecan Accord passe dans le lait maternel. Chez l'animal, l'irinotécan est excrété dans le lait maternel. L'allaitement doit être absolument interrompu pendant la durée du traitement par Irinotecan Accord.

Autres informations voir «Données précliniques».

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Les patients doivent être rendus attentifs à la possibilité de survenue de confusion ou de troubles de la vision dans les 24 heures qui suivent l'administration de Irinotecan Accord; ils seront incités à renoncer à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Les effets indésirables principaux de Irinotecan Accord sont la diarrhée et l'hématotoxicité.

La diarrhée tardive, qui survient plus de 24 heures après l'administration de Irinotecan Accord, constitue la toxicité dose-limitante de Irinotecan Accord. En moyenne, dans les études cliniques, la première selle liquide est apparue le 5^e jour lors de l'administration «toutes les 3 semaines» et le 11^e jour lors de l'administration «hebdomadaire» après la perfusion de Irinotecan Accord.

La neutropénie constitue un effet toxique dose-limitant. La neutropénie était réversible et non cumulative. Le délai moyen d'apparition du nadir était de 8 jours que ce soit en monothérapie ou en association.

Les effets indésirables suivants liés de manière possible ou probable à l'administration de Irinotecan Accord ont été analysés sur une population de 765 patients à la dose recommandée de 350 mg/m² toutes les 3 semaines en monothérapie. Un même profil de tolérance a été observé chez 193 patients traités en monothérapie, suivant le schéma hebdomadaire, à la posologie de 125 mg/m² et en association avec 5-FU/AF (199 patients: 180 mg/m² toutes les 2 semaines ou 80 mg/m² toutes les semaines).

Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent (≥1/10), fréquent (<1/10, ≥1/100), occasionnel (<1/100, ≥1/1000), rare (<1/1000, ≥1/10'000), très rare (<1/10'000).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Un cas de leucémie promyélocytaire aiguë a été rapporté en tant que leucémie secondaire. Le patient, qui avait été traité préalablement par d'autres cytostatiques et radiothérapie, a été traité par Irinotecan Accord et ensuite par une thérapie contenant des substances à base de platine.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Une neutropénie a été observée en monothérapie chez 78.7% des patients; chez 22.6% d'entre eux, elle s'est avérée de grade 4 (nombre de neutrophiles <500/mm³). Pour 18% des cures évaluables, le nombre de neutrophiles était <1000/mm³ et pour 7.6% des cures, le nombre de neutrophiles était <500/mm³. La récupération était généralement totale au 22^e jour.

En association, une neutropénie est observée chez 79.5% des patients et est sévère dans 8.7% des cas.

Une neutropénie fébrile a été rapportée fréquemment. Des épisodes infectieux ont été observés fréquemment et ils ont été associés en général à une neutropénie sévère avec deux cas de décès.

Une anémie a été observée en monothérapie chez environ 58.7% des patients (hémoglobine <8 g/dl dans 8% des cas et <6.5 g/dl dans 0.9% des cas).

En association, une anémie est rapportée chez 96.5% des patients (3% avec une hémoglobine <8 g/dl).

En monothérapie, une thrombocytopénie (<100'000/mm³) a été fréquemment rapportée (7.4% des patients traités et 1.8% des cures et chez 0.9% des patients et 0.2% des cures avec un nombre de thrombocytes <50'000/mm³). Chez presque tous les patients, la récupération a été complète au 22^e jour. En association, une thrombocytopénie (<100'000/mm³) est observée chez 30.3% des patients et 20.4% des cycles. Aucune thrombocytopénie sévère (<50'000/mm³) n'a été observée.

La récupération totale était en général atteinte dans les 7 à 8 jours.

Un cas de thrombocytopénie périphérique avec anticorps anti-thrombocytes a été rapporté après la mise sur le marché du Irinotecan Accord.

Affections du système immunitaire

Occasionnellement, des réactions allergiques légères ainsi que de rares réactions anaphylactoïdes ont été rapportées.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très rare: hypokaliémies, principalement en relation avec des diarrhées et des vomissements.

Affections du système nerveux

Après la mise sur le marché de Irinotecan Accord, il y a eu de très rares cas de troubles du langage transitoires associés à la perfusion de Irinotecan Accord.

Affections cardiovasculaires

Des cas occasionnels d'hypotension et d'insuffisance cardiaque ont été rapportés. La survenue d'événements myocardiques ischémiques après un traitement par l'irinotécan a surtout été observée en cas d'affection cardiaque préexistante, en présence d'autres facteurs de risque connus d'affections cardiaques ou après une chimiothérapie cytotoxique antérieure.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Une pneumonie interstitielle et une pneumonie présentant des infiltrats pulmonaires ont été observées occasionnellement. Une dyspnée précoce a été rapportée.

Des cas de myoclonie phrénoglottique (hoquet) ont été signalés depuis la commercialisation.

Affections gastro-intestinales

Une diarrhée sévère a été observée chez 20% des patients en monothérapie et en association chez 21.6% des patients (7.4% des cycles) évaluables.

Les nausées et les vomissements sévères ont été très fréquemment observés chez environ 10% des patients en monothérapie malgré un traitement antiémétique, en association fréquemment chez 3.5% resp. 5% des patients.

Une insuffisance rénale, une hypovolémie, une hyponatrémie, une hypotension et une décompensation cardiaque ont rarement été rapportées en cas de déshydratation en relation avec une diarrhée et/ou des vomissements ou une septicémie.

Une constipation en relation avec Irinotecan Accord et/ou le lopéramide est fréquemment observée (moins de 10% des patients). Des cas occasionnels d'obstruction intestinale, d'iléus ou d'hémorragie gastro-intestinale sont rapportés. De rares cas de perforations intestinales et de colite, dont des cas de typhlite et de colite ischémique ou ulcérative, ont été rapportés.

Des cas de colite pseudomembraneuse ont été rapportés, dont un avec documentation bactériologique (Clostridium difficile).

D'autres effets indésirables légers (occasionnels à fréquents) tels qu'anorexie, douleurs abdominales et stomatite ont été rapportés.

De rares cas de pancréatite symptomatique ou d'élévation asymptomatique des enzymes pancréatiques et de mégacôlon ont été observés.

Dans de très rares cas, une élévation passagère des amylases avec, en partie, une élévation passagère des lipases ont été rapportées.

Affections hépatobiliaires

En monothérapie, une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques soit des transaminases, soit de la phosphatase alcaline, soit de la bilirubine est observée respectivement chez 9.2%, 8.1% et 1.8% des patients, en l'absence de progression des métastases hépatiques. Une augmentation transitoire mineure à modérée des taux sériques de créatinine est observée chez 7.3% des patients

En association, une élévation sérique transitoire (grade de toxicité 1 et 2) des SGPT, SGOT, phosphatase alcaline ou bilirubine a été observée chez respectivement 18.9%, 12%, 10.7% et 11.5% des patients (en l'absence de progression des métastases hépatiques). Une élévation sérique transitoire de grade 3 a été observée chez respectivement 0.5%, 1%, 0% et 0.5% des patients. Aucune élévation de grade 4 n'a été observée.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

L'alopécie a été très fréquente et réversible: 60% en monothérapie et 51.3% en association. De légères réactions cutanées ont été rapportées occasionnellement.

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Des contractions musculaires précoces ou crampes et des paresthésies ont été rapportées.

Affections du rein et des voies urinaires

Des cas occasionnels d'insuffisance rénale ont été rapportés.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Un syndrome aigu de type cholinergique transitoire s'est très fréquemment (42.5%) manifesté et s'est avéré sévère chez 9% des patients traités par monothérapie et chez 1.5% des patients traités par association. Les symptômes principaux ont été une diarrhée précoce et divers autres symptômes tels que douleurs abdominales, conjonctivite, rhinite, hypotension, vasodilatation, hypersudation, frissons, malaises, vertiges, troubles de la vision, myosis, larmoiements et hypersalivation pendant la perfusion de Irinotecan Accord ou dans les 24 heures suivantes (voir «Mises en garde et précautions»).

Une asthénie marquée a été observée chez moins de 10% des patients traités en monothérapie et chez 6.5% des patients traités par association. Dans les essais de phase II, l'asthénie a été prononcée chez 17.6% des patients. Le lien de causalité avec Irinotecan Accord n'a pas été étudié. Une fièvre sans infection concomitante ou neutropénie sévère est apparue chez 12% des patients traités par monothérapie et chez 7.5% des patients traités par association.

Des réactions aux sites d'injection ont été rapportées occasionnellement.

En association avec le cetuximab

Les effets indésirables mentionnés dans cette rubrique se rapportent à l'irinotécan. On ne dispose d'aucun indice indiquant que le cetuximab influence le profil d'effets indésirables de l'irinotécan ou vice-versa. Les effets indésirables supplémentaires survenant lors de l'association avec le cetuximab sont ceux qui sont attendus avec le cetuximab (p.ex. réactions cutanées >80%). Il convient donc de consulter également l'information professionnelle d'Erbitux.

En association avec le bévacizumab

Une hypertension de stade 3 a représenté le risque principal lors de l'administration d'irinotécan combiné au bévacizumab, à 5-FU et à l'acide folinique.

En outre, une augmentation de la diarrhée et de la leucopénie de degré 3 et 4 ont été constatées chez les patients traités par la quadruple association par rapport aux patients traités seulement par irinotécan/5-FU/acide folinique.

Pour des indications concernant les effets indésirables du bévacizumab, consulter l'information professionnelle d'Avastin.

Surdosage

Des surdoses jusqu'à environ deux fois la dose thérapeutique conseillée et pouvant éventuellement mettre la vie en danger ont été rapportées. Les effets indésirables principaux observés dans ces cas étaient une neutropénie sévère et une diarrhée. Il n'existe aucun antidote connu. En cas de surdosage, il faut prendre toutes les mesures nécessaires pour prévenir une déshydratation due à la diarrhée ou une complication infectieuse.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01XX19

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

L'irinotécan, dérivé hémi-synthétique de la camptothécine, est un cytostatique. L'irinotécan est un inhibiteur spécifique de l'ADN topoisomérase I. Cette inhibition entraîne des lésions simple-brin de l'ADN, qui bloquent la fourche de réplication de l'ADN et sont responsables de l'activité cytotoxique. Celle-ci est fonction du temps de contact avec les cellules et spécifique de la phase S.

Dans la plupart des tissus, l'irinotécan est métabolisé par les carboxylestérases en un métabolite actif, le SN-38. Celui-ci est plus actif que l'irinotécan sur la topoisomérase I purifiée et plus cytotoxique sur diverses lignées de cellules tumorales murines ou humaines.

Irinotécan possède un large spectre d'activité antitumorale in vivo sur des modèles murins de tumeurs (adénocarcinome P03 du canal pancréatique, adénocarcinome mammaire MA16/C, adénocarcinomes coliques C38 et C51) et sur des xénogreffes humaines (adénocarcinome colique Co-4, adénocarcinome mammaire Mx-1, adénocarcinomes gastriques ST-15 et SC-16). L'irinotécan est également actif sur des tumeurs qui expriment la P-glycoprotéine (MDR) (leucémies P388 réfractaires à la vincristine et à la doxorubicine).

Un autre effet pharmacologique important de l'irinotécan est son activité anti-acétylcholinestérasique.

Efficacité clinique

En monothérapie (traitement de 2^e ligne)

Des essais cliniques ont été conduits chez plus de 980 patients atteints d'un cancer colorectal métastatique en échec d'un traitement antérieur par 5-fluorouracile (5-FU) et traités «toutes les 3 semaines».

Dans 2 essais cliniques de phase III, irinotécan versus «soins palliatifs» et versus 5-FU respectivement, l'irinotécan a démontré une efficacité significativement supérieure en terme de survie médiane (9.2 versus 6.5 mois, resp. 10.8 versus 8.5 mois).

En association avec le 5-FU/l'acide folinique (traitement de 1^re ligne)

Dans un essai de phase III, un collectif de 385 patients souffrant d'un cancer colorectal avancé a été traité en première ligne avec irinotécan + 5-FU/AF selon un schéma d'administration toutes les 2 semaines (De Gramont/dGM) ou un schéma d'administration hebdomadaire (AIO) (cf. «Posologie et méthodes d'administration»). Le taux de réponse (ITT-population) sous irinotécan + 5-FU/AF a été significativement supérieur à celui de l'association 5-FU/AF seule (34.8% versus 21.9%). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 39.6% versus 25.0% (n=97 patients) pour le schéma hebdomadaire (AIO) et 33.1% versus 21.0% (n=288 patients) pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM). La survie globale médiane de tous les patients randomisés était significativement plus longue dans le groupe traité par l'association avec irinotécan comparée à celle du groupe traité par 5-FU/AF: 16.8 versus 14.0 mois (p=0.028). Selon le schéma de traitement, les résultats sont de 19.2 mois versus 14.1 mois pour le schéma hebdomadaire (AIO) et de 15.6 mois versus 13.0 mois pour le schéma toutes les 2 semaines (dGM).

En association avec le cetuximab

Voir l'information professionnelle d'Erbitux.

En association avec le bévacizumab

Voir l'information professionnelle d'Avastin.

Pharmacocinétique

Au cours d'essais de phase I et II, la pharmacocinétique de l'irinotécan et du SN-38 (métabolite actif) a été évaluée chez 163 patients traités par perfusion intraveineuse de 30 minutes toutes les 3 semaines à des doses allant de 100 à 750 mg/m², et chez 235 patients traités par perfusion intraveineuse hebdomadaire de 90 minutes à des doses allant de 50 à 180 mg/m². Le profil pharmacocinétique de l'irinotécan est comparable avec les deux schémas d'administration. Une large variabilité interindividuelle des paramètres pharmacocinétiques est observée pour le métabolite SN-38 avec les deux schémas d'administration.

Concernant le schéma d'administration toutes les 3 semaines à la posologie recommandée de 350 mg/m² (n=47), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (C_max) en irinotécan et en SN-38 est respectivement de l'ordre de 6.2 µg/ml et 92 ng/ml, avec des surfaces sous courbe (SSC) correspondantes à 24.8 et 0.56 µg h/ml.

Concernant le schéma d'administration hebdomadaire à la dose recommandée de 125 mg/m² (n=64), la moyenne des concentrations maximales plasmatiques (C_max) en irinotécan et en SN-38 sont, respectivement, de l'ordre de 1.7 µg/ml et 26 ng/ml avec des SSC correspondantes à 10.2 et 0.23 µg h/ml.

Aucune accumulation de la molécule-mère et du métabolite SN-38 n'a été observée.

La concentration maximale plasmatique (C_max) en SN-38 est atteinte en 30 à 90 minutes après la fin de la perfusion.

Distribution

Le volume de distribution à l'état d'équilibre (Vd_ss) est de 150 l/m².La liaison aux protéines plasmatiques mesurée in vitro s'élève à environ 65% pour l'irinotécan et à environ 95% pour le SN-38.

L'irinotécan peut être décelé quantitativement dans la salive, la sueur et le liquide pleural.

Chez l'homme, aucune donnée n'est actuellement disponible concernant le passage de l'irinotécan dans le liquide céphalo-rachidien, dans le placenta et dans le lait maternel. Chez les rats, une faible quantité de radioactivité a été observée dans le système nerveux central, dans le placenta et dans le lait maternel après administration d'irinotécan marqué au C¹⁴.

Métabolisme

L'irinotécan (CPT-11) subit une métabolisation extensive par divers systèmes enzymatiques: une hydrolyse par des carboxylestérases transforme l'irinotécan en un métabolite actif, le SN-38; une oxydation par le CYP3A4 du cycle pipéridine terminal résulte en divers produits d'oxydation pharmacologiquement inactifs, dont l'un peut être hydrolysé en SN-38 par les carboxylestérases; et une glucuronidation par l'UGT1A1 du SN-38 produit un métabolite inactif SN-38 glucuronidé (SN-38G). L'irinotécan sous forme inchangée correspond à la majorité des formes plasmatiques, suivi par le dérivé d'acide aminopentanoïque, le SN-38 glucuronidé et le SN-38.

Elimination

La décroissance plasmatique de l'irinotécan est biphasique ou triphasique.

La clairance corporelle totale est de l'ordre de 15 l/h/m², le temps de demi-vie de la phase terminale de 10 h.

Plus de 50% de la dose administrée par voie intraveineuse est excrétée sous forme inchangée, dont 33% dans les fèces et 22% dans les urines.

Le SN-38 glucuronidé est éliminé par excrétion biliaire et rénale (moins de 0.5% de la dose d'irinotécan).

Les systèmes de sécrétion ATP-dépendants MRP-2 et MXR (résistance multi-xénobiotique) prennent part à la sécrétion biliaire de l'irinotécan et de ses métabolites.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance hépatique

La pharmacocinétique de l'irinotécan a été étudiée chez 33 des patients cancéreux souffrant d'insuffisance hépatique. La clairance de l'irinotécan diminue de manière exponentielle avec l'augmentation de la bilirubine et de la phosphatase alcaline. Chez les patients ayant un taux de bilirubinémie compris entre 1.5 et 3 fois la limite supérieure de la normale (LSN), la clairance de l'irinotécan est réduite de 40%. Chez de tels patients, une dose réduite d'irinotécan de 200 mg/m² correspond à des concentrations plasmatiques comparables à celles observées avec une dose de 350 mg/m² chez des patients ayant une fonction hépatique normale.

Insuffisance rénale

Il n'a pas été effectué d'études spécifiques chez des patients en insuffisance rénale.

Données précliniques

Mutagénicité

L'irinotécan et le SN-38 se sont révélés mutagènes dans le test d'aberration chromosomique in vitro dans les cellules CHO ainsi que dans le test du micronoyau in vivo chez la souris.

Toutefois, aucun effet mutagène de ces substances n'a été mis en évidence dans le test d'Ames.

Cancérogénicité

Chez les rats traités une fois par semaine pendant 13 semaines à la dose maximale de 150 mg/m² de surface corporelle (dose inférieure à la moitié de la dose recommandée dans l'espèce humaine), aucune tumeur imputable au traitement n'a été rapportée 91 semaines après la fin du traitement.

Embryotoxicité, fœtotoxicité et tératogénicité

Des études chez le rat et le lapin ont montré des effets indésirables (embryotoxicité, fœtotoxicité et tératogénicité).

Lactation

L'irinotécan marqué au C¹⁴ a été détecté dans le lait de rats allaités.

Remarques particulières

Incompatibilités

On ne connaît aucune incompatibilité pour l'heure. Aucun autre médicament ou autres solutions de perfusion non recommandées ne doivent être mélangés à la perfusion.

Stabilité

Irinotecan Accord ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C et conserver à l'abri de la lumière. Ne pas congeler.

Tenir hors de la portée des enfants.

Flacons-ampoules:

À des dilutions de 0.12, 1.4 et 3.0 mg/ml dans les solutions pour perfusion (solutions de chlorure de sodium à 0.9% ou de glucose à 5%), Irinotecan Accord est chimiquement et physiquement stable pendant 28 jours à 5 °C tout comme à 30 °C lorsqu'il est conservé à l'abri de la lumière et dans des récipients en PEBD ou en PVC. Irinotecan Accord ne contient pas d'agents conservateurs. Utiliser la solution immédiatement après avoir ouvert les flacons-ampoules. Si la solution n'a pas été préparée dans des conditions rigoureuses d'asepsie, elle peut si nécessaire être conservée à l'abri de la lumière au maximum pendant 24 h au réfrigérateur (2-8 °C) ou pendant 12 h à température ambiante (15-25 °C).

Remarques concernant la manipulation

Remarques concernant les cytostatiques

Respecter les instructions habituelles sur les cytostatiques lors de la manipulation de Irinotecan Accord, de la préparation de la solution à perfuser et de l'élimination du produit.

Préparation et utilisation de la solution à perfuser:

A l'aide d'une seringue graduée, prélever dans l'ampoule la quantité voulue de Irinotecan Accord, immédiatement avant l'administration, en veillant à respecter les conditions d'asepsie, et l'injecter dans un flacon ou une poche de perfusion de 250 ml contenant soit une solution de chlorure de sodium à 0.9% soit une solution glucosée à 5%. Mélanger soigneusement Irinotecan Accord dans la solution à perfuser par rotation manuelle.

Irinotecan Accord ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments ou d'autres solutions de perfusion!

Irinotecan Accord est perfusé pendant 30 à 90 minutes dans une veine périphérique ou centrale. La préparation ne doit pas être administrée en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse d'une durée inférieure à 30 minutes ou supérieure à 90 minutes.

Numéro d’autorisation

66766 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Octobre 2014.