Caspofungin Mylan Trockensubstanz 70mg Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Caspofunginum ut Caspofungini diacetas.

Hilfsstoffe

Saccharum, Mannitolum, Acidum hydrochloridum (zur Einstellung des pH-Werts), Natrii hydroxidum (zur Einstellung des pH-Werts, entspricht max. 0.39 mg Natrium pro Durchstechflasche), Carbonei dioxidum (zur Einstellung des pH-Werts).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

50 mg oder 70 mg caspofunginum pro Durchstechflasche.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

• Empirische Therapie bei Verdacht auf Pilzinfektionen bei Patienten mit Fieber und Neutropenie.
• Behandlung von invasiver Candidiasis einschliesslich Candidämie bei neutropenischen und nicht neutropenischen Patienten.
• Behandlung von ösophagealer Candidiasis bei Patienten, die auf andere Therapien (Fluconazol) nicht ansprechen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• Behandlung von oropharyngealer Candidiasis bei Patienten, die auf andere Therapien (Fluconazol) nicht ansprechen (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).
• Behandlung invasiver Aspergillosen bei Patienten, die auf andere Therapien (Amphotericin B, Lipidformulierungen von Amphotericin B und/oder Itraconazol) nicht ansprechen oder diese nicht vertragen. Die Wirkung von Caspofungin wurde in einer kleinen, nicht vergleichenden Studie überwiegend bei Patienten mit malignen hämatologischen Systemerkrankungen oder Knochenmarktransplantationen untersucht. Untersuchungen zur Primärbehandlung bei invasiver Aspergillose und klinische Erfahrungen einer Kombination mit anderen antifungalen Therapien liegen nicht vor (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Generelle Empfehlungen für Erwachsene

Caspofungin Mylan wird langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert.

Dosierung Erwachsene

Empirische Therapie

Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg i.v. am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg i.v. pro Tag fortgesetzt werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen Ansprechen. Die empirische Therapie sollte bis zum Rückgang der Neutropenie fortgesetzt werden. Patienten mit gesicherter Diagnose einer Pilzinfektion sollten mindestens 14 Tage behandelt werden. Nach Rückgang der Neutropenie und Abklingen der klinischen Symptome sollte die Behandlung noch für mindestens 7 Tage fortgesetzt werden.

Wenn die Dosis von 50 mg gut vertragen wird, aber keine ausreichende klinische Antwort eintritt, so kann die tägliche Dosis auf 70 mg erhöht werden. Obwohl eine verbesserte Wirksamkeit unter einer Tagesdosis von 70 mg in Studien nicht gezeigt wurde, war die Dosissteigerung gut verträglich.

Invasive Candidiasis

Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg i.v. am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg i.v. pro Tag fortgesetzt werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich nach dem klinischen und mikrobiologischen Ansprechen auf die Therapie. Im Allgemeinen sollte die antifungale Therapie mindestens 14 Tage nach dem letzten positiven Kulturnachweis fortgesetzt werden. Eine anhaltende Neutropenie kann eine längere Therapiedauer bis zur Erholung der Neutrophilenzahl rechtfertigen.

Bei unzureichendem Ansprechen kann eine Dosiserhöhung erwogen werden. Die Sicherheit und Verträglichkeit von Mehrfachdosen bis 150 mg/Tag wurde gezeigt (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Ösophageale und oropharyngeale Candidiasis

50 mg pro Tag.

Invasive Aspergillose

Die Therapie sollte mit einer Initialdosis von 70 mg i.v. am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg i.v. pro Tag fortgesetzt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche (3 Monate bis 17 Jahre)

Die Dosierung wird anhand der Körperoberfläche des Patienten berechnet (siehe Hinweise für den Gebrauch bei Kindern und Jugendlichen, Mosteller¹ Formel). Für alle Indikationen sollte die Therapie mit einer Initialdosis von 70 mg/m² am ersten Tag eingeleitet und danach mit 50 mg/m² pro Tag fortgesetzt werden. Eine Tagesdosis von 70 mg darf weder bei der Initialdosis noch bei der Erhaltungstherapie überschritten werden. Die Dauer der Behandlung richtet sich individuell nach der Indikation.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Caspofungin wurde in prospektiven klinischen Studien bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten nicht ausreichend untersucht.

Die Wirkung von Caspofungin bei Kindern und Jugendlichen mit durch Candida induzierter Endokarditis, Osteomyelitis und Meningitis wurde nicht untersucht. Die initiale Therapie der invasiven Aspergillose wurde bei Kindern und Jugendlichen nicht untersucht.

¹ Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) ist keine Dosisanpassung notwendig. Für erwachsene Patienten mit ösophagealer und/oder oropharyngealer Candidainfektion und mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) wird eine Dosierung von 35 mg Caspofungin Mylan täglich empfohlen.

Für Patienten mit invasiver Candidiasis, invasiver Aspergillose oder bei empirischer Therapie im Rahmen der febrilen Neutropenie und mässiger Leberinsuffizienz wird jedoch eine initiale Dosis von 70 mg empfohlen, gefolgt von einer Dosierung von 35 mg Caspofungin Mylan täglich. Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score über 9) liegen keine klinischen Erfahrungen vor (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Co-Medikation mit Induktoren

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Caspofungin Mylan mit Rifampicin sollte bei Erwachsenen die Anwendung einer Dosis von 70 mg Caspofungin Mylan täglich in Betracht gezogen werden. Für andere Enzyminduktoren können keine Dosierungsempfehlungen abgegeben werden (siehe «Interaktionen»).

Bei Kindern und Jugendlichen sollte bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Caspofungin Mylan mit Enzyminduktoren wie Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin, Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin eine tägliche Dosis von 70 mg/m² in Betracht gezogen werden, wobei eine Tagesdosis von 70 mg nicht überschritten werden darf.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Caspofungindiacetat oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter Anwendung von Caspofungin wurde über anaphylaktische Reaktionen berichtet. Falls eine solche auftritt, sollte Caspofungin Mylan abgesetzt und eine geeignete Behandlung eingeleitet werden. Darüber hinaus wurde nach Infusion von Caspofungin über mögliche histaminvermittelte Reaktionen, wie Hautausschlag, Pruritus, Wärmegefühl, Schwellung des Gesichts, Angioödem oder Bronchospasmus berichtet, die allenfalls das Absetzen und/oder die Einleitung einer geeigneten Behandlung erforderlich machen.

Nach der Marktzulassung wurde darüber hinaus (sowohl bei Erwachsenen als auch bei Jugendlichen) über Fälle von Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) bzw. toxischer epidermaler Nekrolyse (TEN) berichtet, einschliesslich Fällen mit letalem Ausgang. Patienten mit allergischen Hautreaktionen in der Anamnese sollten daher mit besonderer Vorsicht behandelt werden.

Die Daten zur Sicherheit über eine Therapiedauer von mehr als 4 Wochen sind limitiert. Bei längerer Therapiedauer (bis 162 Tage Therapie bei Erwachsenen und bis 87 Tage Therapie bei Kindern und Jugendlichen) wurden keine zusätzlichen Nebenwirkungen beobachtet.

Unter Behandlung mit Caspofungin wurden sowohl bei gesunden Probanden als auch bei Patienten (unabhängig vom Alter) abnormale Leberfunktionswerte beobachtet. Bei einigen Patienten mit schwerwiegenden Grunderkrankungen, die nebst Caspofungin mehrere Begleitmedikationen erhielten, wurde über Einzelfälle von klinisch relevanten Leberfunktionsstörungen, Hepatitis und/oder Leberversagen berichtet. Die vorliegenden Daten lassen keine abschliessende Beurteilung bezüglich eines möglichen Kausalzusammenhanges zu. Patienten, bei denen unter Anwendung von Caspofungin abnormale Leberfunktionswerte auftreten, sollten bezüglich Anzeichen einer Verschlechterung der Leberfunktion überwacht werden, und das Nutzen-Risiko-Verhältnis einer Weiterführung der Therapie mit Caspofungin Mylan sollte überprüft werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Caspofungin mit Ciclosporin wurde bei gesunden Probanden und bei erwachsenen Patienten untersucht (siehe auch «Interaktionen»). Bei einigen gesunden Probanden, die 2 Dosen von 3 mg/kg Ciclosporin gleichzeitig mit Caspofungin erhielten, wurden vorübergehend erhöhte Werte der Alaninaminotransferase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) bis zum 3-fachen des oberen Normwertes beobachtet, die nach Absetzen der Behandlung reversibel waren. In einer retrospektiven Post-Marketing-Studie wurden bei 40 Patienten, die Caspofungin und Ciclosporin 1 bis 290 Tage lang (Median 17,5 Tage) erhielten, keine schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen an der Leber beobachtet. Diese Daten deuten darauf hin, dass Caspofungin bei Patienten, die Ciclosporin erhalten, eingesetzt werden kann, wenn der potenzielle Nutzen das potenzielle Risiko überwiegt, wobei in diesem Fall eine engmaschige Überwachung der Leberenzymwerte empfohlen wird.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme im Cytochrom P450(CYP)-System hemmt. Caspofungin bewirkte in klinischen Studien keine Induktion des CYP3A4-Metabolismus anderer Arzneimittel. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom P450 Enzyme.

Ciclosporin (in einer Dosis von 4 mg/kg oder zwei Dosen à 3 mg/kg) vergrösserte in 2 klinischen Studien mit Erwachsenen die AUC von Caspofungin um ca. 35%. Diese Vergrösserung der AUC beruht vermutlich auf einer Reduktion der Aufnahme von Caspofungin durch die Leber. Caspofungin erhöhte die Plasmakonzentration von Ciclosporin nicht. In einer klinischen Studie kam es bei 3 von 4 erwachsenen Probanden, die 70 mg Caspofungin täglich von Tag 1 bis 10 und zwei Dosen à 3 mg/kg Ciclosporin alle 12 Stunden am Tag 10 erhielten, zu vorübergehenden Anstiegen der Alaninaminotransferase (ALT) am Tag 11, die 2 bis 3 mal über dem Normwert lagen. In derselben Studie in einer separaten Gruppe hatten 2 von 8 erwachsenen Probanden, die 35 mg Caspofungin täglich während 3 Tagen und Ciclosporin (2 Dosen à 3 mg/kg alle 12 Stunden) am Tag 1 erhielten, leichte Erhöhungen der ALT (leicht über dem Normwert) am Tag 2. In beiden Gruppen verliefen die Erhöhungen der Aspartataminotransferase (AST) parallel zur ALT-Erhöhung, waren aber von geringerem Ausmass.

Mit Rifampicin wurden 2 Interaktionsstudien durchgeführt, es fand sich keine Beeinflussung der AUC oder C_max, in einer Studie fand sich eine 30%ige Reduktion des trough level von Caspofungin. Zusätzlich ergab die populationspharmakokinetische Analyse der vorhandenen Daten, dass die Co-Medikation von anderen Induktoren des Metabolismus (Efavirenz, Nevirapin, Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin) mit Caspofungin eine klinisch signifikante Reduktion der Konzentration von Caspofungin bei Erwachsenen verursachen kann. Für die Kombination von Caspofungin mit Rifampicin wird eine Erhöhung der Erhaltungsdosis auf 70 mg Caspofungin bei Erwachsenen empfohlen. In Abwesenheit weiterer klinischer Daten können jedoch keine spezifischen Dosierungsempfehlungen für andere Induktoren gegeben werden.

Resultate von Regressionsanalysen von pharmakokinetischen Daten bei Kindern und Jugendlichen deuten darauf hin, dass eine gleichzeitige Verabreichung von Dexamethason und Caspofungin zu klinisch signifikanten Reduktionen von Caspofungin-trough-Konzentrationen führen kann. Das kann darauf hindeuten, dass Kinder und Jugendliche ähnliche Reduktionen mit Enzyminduktoren aufweisen wie Erwachsene. Bei Kindern und Jugendlichen sollte bei einer gleichzeitigen Verabreichung von Caspofungin mit Enzyminduktoren wie Rifampicin, Efavirenz, Nevirapin, Phenytoin, Dexamethason oder Carbamazepin eine tägliche Dosis von 70 mg/m² in Betracht gezogen werden, wobei eine Maximaldosis von 70 mg/Tag nicht überschritten werden darf.

Bei gesunden Erwachsenen verringerte Caspofungin die 12-Stunden-Konzentration von Tacrolimus (FK-506) im Blut (C_12h) um 26%. Bei Patienten, die beide Therapien gleichzeitig erhalten, sind regelmässige Kontrollen der Konzentration von Tacrolimus im Blut und ggf. eine Anpassung der Tacrolimus-Dosis angezeigt.

Klinische Studien bei erwachsenen Probanden zeigten, dass die Pharmakokinetik von Caspofungin durch Itraconazol, Amphotericin B, Mycophenolat, Nelfinavir oder Tacrolimus nicht verändert wird. Caspofungin hatte keinen Effekt auf die Pharmakokinetik von Rifampicin, Itraconazol, Amphotericin B oder Mycophenolat.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung bei Schwangeren vor. Caspofungin Mylan sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unabdingbar ist.

Tierexperimentelle Daten ergaben keine Hinweise auf teratogene Wirkungen. Jedoch wurden im maternaltoxischen Bereich auch embryotoxische Effekte beobachtet (siehe auch «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Caspofungin beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Frauen, die mit Caspofungin Mylan behandelt werden, dürfen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es liegen keine Daten zu den Auswirkungen von Caspofungin auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen vor.

Unerwünschte Wirkungen

Es wurde über Überempfindlichkeitsreaktionen berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In klinischen Studien wurden 1865 Erwachsene mit Einzel- oder Mehrfachdosen von Caspofungin behandelt: 564 Patienten mit Fieber und Neutropenie (Studie zur empirischen Therapie), 382 Patienten mit invasiver Candidiasis, 228 Patienten mit invasiver Aspergillose, 297 Patienten mit lokalisierten Candida-Infektionen und 394 Personen in klinischen Phase-I-Studien. In der Studie zur empirischen Therapie erhielten die Patienten eine Chemotherapie aufgrund bösartiger Tumoren oder hatten sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (einschliesslich 39 allogener Transplantationen) unterzogen.

In den Studien an Patienten mit nachgewiesenen invasiven Candida-Infektionen wies die Mehrzahl der Patienten schwerwiegende Grunderkrankungen (z.B. hämatologische oder andere Krebserkrankungen, kurz zurückliegende grössere chirurgische Eingriffe, HIV-Infektionen) auf, die mehrere Begleitmedikationen erforderten. Die Patienten der nicht vergleichenden Aspergillose-Studie litten ebenfalls oft an schwerwiegenden, für Aspergillose prädisponierenden Grunderkrankungen (z.B. Knochenmark- oder Stammzelltransplantation, hämatologische Krebserkrankungen, solide Tumoren oder Organtransplantation), die multiple Begleitmedikationen erforderten.

Als häufige lokale unerwünschte Wirkung an der Applikationsstelle trat bei allen Patientengruppen eine Phlebitis auf. Als weitere lokale unerwünschte Wirkungen wurden Erythem, Schmerzen/Empfindlichkeit, Juckreiz, Sekretion sowie ein brennendes Gefühl beobachtet.

Folgende unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien oder während der Marktüberwachung berichtet:

[Sehr häufig (≥1/10), häufig (<1/10, ≥1/100), gelegentlich (<1/100, ≥1/1000), selten (<1/1000, ≥1/10'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden)].

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: erniedrigtes Hämoglobin, erniedrigter Hämatokrit, erniedrigte Leukozytenzahl.

Gelegentlich: Anämie, Thrombozytopenie, Gerinnungsstörung, Leukopenie, erhöhte Eosinophilenzahl, erniedrigte Thrombozytenzahl, erhöhte Thrombozytenzahl, erniedrigte Lymphozytenzahl, erhöhte Leukozytenzahl, erniedrigte Neutrophilenzahl.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Überempfindlichkeitsreaktionen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Hypokaliämie.

Gelegentlich: Überwässerung, Hypomagnesiämie, Anorexie, Elektrolytstörungen, Hyperglykämie, Hypokalzämie, metabolische Azidose.

Nicht bekannt: Hyperkalziämie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angst, Verwirrung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen.

Gelegentlich: Schwindel, Geschmacksstörung, Parästhesie, Schlaflosigkeit, Schläfrigkeit, Tremor, Hypoästhesie.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sklerenikterus, Verschwommensehen, Augenlidödem, vermehrte Tränenproduktion.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Palpitationen, Tachykardie, Arrhythmie, Vorhofflimmern, kongestive Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Thrombophlebitis, Flush, Hypertonie, Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe.

Gelegentlich: verstopfte Nase, Schmerzen in Rachen und Kehlkopf, Tachypnoe, Bronchospasmus, Husten, paroxysmale nächtliche Dyspnoe, Hypoxie, Rasseln, Giemen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Übelkeit, Diarrhö, Erbrechen.

Gelegentlich: Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, trockener Mund, Dyspepsie, Blähungen, Aszites, Obstipation, Dysphagie, Flatulenz.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte Leberwerte (ALT, AST, alkalische Phosphatase, direktes und Gesamt-Bilirubin).

Gelegentlich: Cholestase, Hepatomegalie, Hyperbilirubinämie, Ikterus, Leberfunktionsstörungen.

Nicht bekannt: erhöhte γ-Glutamyltransferase, klinisch relevante Leberfunktionsstörungen einschliesslich Hepatitis und Leberversagen (insbesondere bei Patienten mit multiplen Komedikationen).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Ausschlag, Pruritus, Erythem, Hyperhidrose.

Gelegentlich: Erythema multiforme, lokalisierte und generalisierte Exantheme (makulös, makulo-papulös, erythematös, morbilliform) mit oder ohne Pruritus, Urtikaria, allergische Dermatitis, generalisierter Pruritus, Hautläsionen.

Sehr selten: toxische epidermale Nekrolyse, Stevens-Johnson-Syndrom (ausschliesslich während der Marktüberwachung berichtet).

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Arthralgie.

Gelegentlich: Rückenschmerzen, Schmerzen in den Extremitäten, Knochenschmerzen, Muskelschwäche, Myalgie.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: erhöhtes Serumkreatinin, Nierenversagen, akutes Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Fieber, Schüttelfrost, Juckreiz an der Infusionsstelle.

Gelegentlich: Erschöpfung, Frösteln, Hitzegefühl, peripheres Ödem, Thoraxbeschwerden, Thoraxschmerzen, Gesichtsödem, Gefühl einer veränderten Körpertemperatur, Unwohlsein, Reaktionen an der Injektions- bzw. Infusionsstelle (Erythem, Exanthem, Irritation, Schwellung, Ödem, Induration, Extravasation; Schmerzen, Phlebitis).

Bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurde auch über Lungenödem, akutes Lungenversagen (ARDS) und Infiltrate im Röntgenbild berichtet.

Pädiatrische Patienten

In klinischen Studien wurden 171 Kinder und Jugendliche mit Einzel- oder Mehrfachdosen von Caspofungin behandelt: 104 Patienten mit Fieber und Neutropenie, 56 Patienten mit invasiver Candidiasis, 1 Patient mit ösophagealer Candidiasis und 10 Patienten mit invasiver Aspergillose. Insgesamt war das Sicherheitsprofil von Caspofungin bei pädiatrischen Patienten im Allgemeinen jenem bei erwachsenen Patienten vergleichbar. Einzelne unerwünschte Wirkungen wurden bei Kindern/Jugendlichen mit höherer Inzidenz beobachtet als bei Erwachsenen (insbesondere Fieber [sehr häufig (≥1/10)], erhöhte Eosinophilenzahl, Hypomagnesiämie, erhöhte Glucosewerte, Tachykardie, Hypotonie, Schmerzen an der Einstichstelle und Flush [häufig (≥1/100, <1/10)]). Bei Kindern wurde zusätzlich auch über Fälle eines erhöhten oder erniedrigten Phosphatspiegels [häufig (≥1/100, <1/10)] berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

In klinischen Phase-I-Studien wurde als höchste Einzeldosis 210 mg an 6 erwachsene Personen verabreicht und im Allgemeinen gut vertragen. Weiterhin wurden Dosierungen bis zu 150 mg/Tag über bis zu 21 Tage bei 100 erwachsenen Patienten verabreicht und im Allgemeinen gut vertragen.

Es existiert keine spezifische Therapie einer Überdosierung mit Caspofungin. Gegebenenfalls werden supportive Massnahmen empfohlen.

Caspofungin ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AX04

Wirkungsmechanismus

Caspofungindiacetat ist eine halbsynthetische Lipopeptid-Verbindung (Echinocandin), synthetisiert aus einem Fermentationsprodukt aus Glarea lozoyensis. Caspofungindiacetat hemmt die Synthese von Beta-(1,3)-D-Glukan, einem Hauptbestandteil der Zellwand vieler Fadenpilze und Hefen, das in Säugetierzellen nicht vorhanden ist.

Mikrobiologie

Pharmakologische Studien zeigen eine In-vitro-Aktivität von Caspofungin gegen Aspergillus-Spezies (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. candidus) sowie gegenüber Candida-Spezies (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. rugosa, C. tropicalis).

Die Empfindlichkeitsprüfung wurde entsprechend einer Modifikation der beiden Methoden M38-A2 (für Aspergillus-Spezies) und M27-A3 (für Candida-Spezies) des Clinical and Laboratory Standards Institutes (CLSI, ehemals National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]) durchgeführt.

Standardisierte Techniken zur Empfindlichkeitsprüfung für Hefen wurden von EUCAST etabliert.

Etablierte Breakpoints für Caspofungin gegenüber Candida-Spezies nach der European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST-) Methode sind nicht vorhanden.

Während der Therapie wurden bei einigen Patienten Candida-Isolate mit verminderter Empfindlichkeit gegenüber Caspofungin identifiziert. Der bisher gefundene Resistenzmechanismus betraf Mutationen am FKS1/2 Gen. Infektionen durch Candida-Stämme mit dieser Mutation waren mit ungenügenden klinischen Ergebnissen korreliert.

Es wurde bisher keine Interpretation der Breakpoints für Aspergillus-Spezies oder andere filamentöse Pilze etabliert, bei welchen die CLSI oder EUCAST Methode angewandt wird.

In vitro wurde für Aspergillus spp. eine Resistenzentwicklung gegen Caspofungin identifiziert. Im Rahmen klinischer Erfahrung bei Patienten mit invasiver Aspergillose wurden Resistenzen gegenüber Caspofungin beobachtet. Der Resistenzmechanismus ist noch nicht ermittelt.

Die Inzidenz der Resistenzentwicklung bei verschiedenen klinischen Isolaten von Candida und Aspergillus spp. ist selten.

Pharmakodynamik

Keine Angaben.

Klinische Wirksamkeit

Die Studienresultate bei Erwachsenen werden nach Indikation aufgelistet. Anschliessend folgen die Resultate der Kinder- resp. Jugendlichenstudien.

Empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie:

In einer klinischen Studie wurden insgesamt 1111 Patienten mit anhaltendem Fieber und Neutropenie eingeschlossen und entweder mit 50 mg Caspofungin pro Tag im Anschluss an eine Initialdosis von 70 mg oder mit liposomalem Amphotericin 3,0 mg/kg/Tag behandelt. Die eingeschlossenen Patienten hatten eine Chemotherapie aufgrund maligner Tumoren erhalten oder sich einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation unterzogen und wiesen eine Neutropenie (<500 Zellen/mm³ seit 96 Stunden) und Fieber (>38,0 °C) auf, das nicht auf eine antibakterielle Therapie ansprach. Patienten mit gleichzeitiger Ciclosporin Therapie waren von diesen Studien ausgeschlossen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»). Die Patienten mussten bis zum Rückgang der Neutropenie behandelt werden, maximal 28 Tage. Patienten mit einer nachgewiesenen Pilzinfektion konnten jedoch länger behandelt werden. Wenn das Arzneimittel gut vertragen wurde, das Fieber eines Patienten jedoch bestehen blieb und sich der klinische Zustand nach 5 Tagen Therapie verschlechterte, konnte die Dosis auf 70 mg Caspofungin pro Tag (13,3% der behandelten Patienten) oder 5,0 mg/kg/Tag liposomales Amphotericin (14,3% der behandelten Patienten) erhöht werden.

Eine Klassifikation als Responder erforderte, dass alle folgenden 5 Kriterien kumulativ erfüllt waren: (1) die erfolgreiche Behandlung jeglicher bei Einschluss in die Studie vorliegender, aber erst nachträglich nachgewiesener Pilzinfektion (Baseline-Infektion), (2) kein Ausbruch von Pilzinfektionen während der Verabreichung der Studienmedikation oder innerhalb von 7 Tagen nach Abschluss der Behandlung, (3) ein Überleben 7 Tage nach Abschluss der Studientherapie, (4) kein Abbruch der Studienmedikation infolge arzneimittelinduzierter Toxizität oder fehlender Wirksamkeit, (5) das Abklingen des Fiebers während der Dauer der Neutropenie. 1095 Patienten wurden in die primäre «Modified Intention-To-Treat (MITT)» Wirksamkeitsanalyse eingeschlossen: Caspofungin (33,9%) war ebenso wirksam wie liposomales Amphotericin (33,7%) [0,2% Differenz (95,2% Konfidenzintervall [CI] -5,6; 6,0)], und schnitt signifikant besser ab als liposomales Amphotericin bezüglich der Anzahl der Patienten mit erfolgreich behandelter Baseline-Infektion (Caspofungin 51,9% [14/27], liposomales Amphotericin 25,9% [7/27]) und bezüglich des Anteils an Patienten, bei welchen die Studientherapie nicht wegen Toxizität oder fehlender Wirksamkeit vorzeitig abgebrochen wurde (Caspofungin 89,7% [499/556], liposomales Amphotericin 85,5% [461/539]). Die Ansprechraten auf Caspofungin und liposomales Amphotericin bei durch Aspergillus-Spezies verursachten Baseline-Infektionen betrugen 41,7% (5/12) bzw. 8,3% (1/12), bei den durch Candida-Spezies verursachten 66,7% (8/12) bzw. 41,7% (5/12).

Invasive Candidiasis

239 Patienten wurden in einer pivotalen Studie zum Vergleich von Amphotericin B und Caspofungin bei der Behandlung der invasiven Candidiasis eingeschlossen. 24 Patienten (11%) wiesen eine Neutropenie auf. Am häufigsten wurden Candidämie (83%, N=186) und Candida Peritonitis (8%; N=19) diagnostiziert, Patienten mit Candida Endocarditis, Osteomyelitis oder Meningitis waren von der Studie ausgeschlossen, Endophthalmitis mit positivem Kulturnachweis kam bei 1 Patienten bei Studienbeginn vor. Die Patienten erhielten nach einer 70-mg-Initialdosis 50-mg-Tagesdosen Caspofungin, während Amphotericin B in Dosierungen von 0,6-0,7 mg/kg/Tag bei nicht neutropenischen Patienten bzw. von 0,7-1,0 mg/kg/Tag bei neutropenischen Patienten verabreicht wurde. Ein Therapieerfolg erforderte sowohl ein Verschwinden der klinischen Symptome der Candida-Infektion als auch die Eradikation von Candida in den mikrobiologischen Proben. In die primäre Wirksamkeitsanalyse für das Ansprechen nach Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation wurden 224 Patienten eingeschlossen. Die Ansprechraten in der Behandlung der invasiven Candidiasis waren für Caspofungin (73% [80/109]) und Amphotericin B (62% [71/115]) vergleichbar. 185 Patienten, die mindestens 5 Tage lang die intravenöse Therapie mit der Studienmedikation erhielten, wurden für eine vordefinierte Wirksamkeitsanalyse zur Unterstützung der primären Analyse herangezogen. In dieser Analyse war Caspofungin (Ansprechrate von 81% [71/88]) am Ende der intravenösen Therapie Amphotericin B (65% [63/97]) statistisch überlegen. Bei den Patienten mit Candidämie betrugen die Ansprechraten in der primären Wirksamkeitsanalyse bei Beendigung der intravenösen Therapie mit der Studienmedikation 72% (66/92) in der Caspofungin-Gruppe und 63% (59/94) in der Amphotericin-B-Gruppe. In der vordefinierten Wirksamkeitsanalyse zur Unterstützung der primären Analyse betrugen die Ansprechraten 80% (57/71) in der Caspofungin- Gruppe und 65% (51/79) in der Amphotericin-B-Gruppe. In beiden Analysen war Caspofungin in der Behandlung der Candidämie am Ende der intravenösen Therapie mit Amphotericin B vergleichbar.

In einer zweiten, randomisierten, doppelblinden Phase III Studie erhielten 204 Patienten mit nachgewiesener invasiver Candidiasis täglich entweder 50 mg (nach einer Initialdosis von 70 mg an Tag 1) oder 150 mg Caspofungin pro Tag. Nicht aufgenommen wurden Patienten mit vermuteter Candida Endokarditis, Meningitis oder Osteomyelitis sowie Patienten, welche gegenüber anderen Substanzen zur Behandlung von Pilzinfektionen refraktär waren. Die diagnostischen Kriterien, Wirksamkeitsendpunkte und Auswertungszeitpunkte in dieser Studie waren jenen der vorhergehend beschriebenen Studie vergleichbar. Es handelte sich primär um eine Sicherheitsstudie, die Wirksamkeit wurde nur als sekundärer Endpunkt untersucht. Die Ansprechrate am Ende der Behandlung mit Caspofungin wies zwischen den beiden Behandlungsgruppen keinen signifikanten Unterschied auf:

72% (73/102) für die Caspofungin 50-mg und 78% (74/95) für die Caspofungin 150-mg Behandlungsgruppe (Differenz 6,3% [95% CI -5,9; 18,4]). Sicherheit und Verträglichkeit waren zwischen den beiden Dosierungen vergleichbar. Die Mortalität betrug im Hochdosis-Arm 33,0% und im Standarddosis-Arm 28,8%; diese Differenz war statistisch nicht signifikant.

Ösophageale Candidiasis

Es wurden drei Vergleichsstudien mit insgesamt 393 Patienten zur Untersuchung der Wirksamkeit von Caspofungin bei der Behandlung der ösophagealen Candidiasis durchgeführt. Bei allen in den Studien eingeschlossenen Patienten war eine ösophageale Candidiasis mikrobiologisch nachgewiesen, welche mit entsprechenden klinischen Symptomen einherging. Die meisten Patienten litten an AIDS im fortgeschrittenen Stadium (CD4-Zellzahl unter 50/mm³). In allen Studien erforderte ein positives Ansprechen die vollständige Symptomfreiheit und signifikante endoskopische Verbesserung innerhalb von 5 bis 7 Tagen nach Therapieende. Im Rahmen einer randomisierten doppelblinden Studie wurden Patienten mit ösophagealer Candidiasis 7 bis 21 Tage lang mit 50 mg Caspofungin pro Tag oder mit 200 mg Fluconazol i.v. pro Tag behandelt. Der Anteil der Patienten mit einem Therapieerfolg war statistisch vergleichbar: 81,5% (66/81) unter Caspofungin vs. 85,1% (80/94) unter Fluconazol Therapiedifferenz - 3,6% (95% Cl -14,7; 7,5). Der Anteil der Patienten mit einer Besserung der Symptome (Caspofungin 90% vs. Fluconazol 89%) oder einer Besserung der endoskopischen Befunde (Caspofungin 85% vs. Fluconazol 90%) waren ebenfalls statistisch vergleichbar.

In zwei zusätzlichen Phase-II-Doppelblind-Studien zur Dosisfindung wurden 3 verschiedene Dosierungen von Caspofungin (35 mg, 50 mg, 70 mg pro Tag) und Amphotericin B (0,5 mg/kg pro Tag) untersucht. In der ersten Studie betrug die Ansprechrate von Caspofungin (50 mg pro Tag) 74% (34/46), die von Amphotericin B 63% (34/54). In der zweiten Studie betrug die Ansprechrate von 50 mg Caspofungin pro Tag 90% (18/20), die von Amphotericin B 61% (14/23). Höhere Dosierungen als 50 mg Caspofungin ergaben keinen zusätzlichen Nutzen für die Behandlung der ösophagealen Candidiasis.

Für die Wirksamkeit von Caspofungin bei ösophagealen Candida-Infektionen, die gegen Fluconazol refraktär sind, ist die Datenlage limitiert. Caspofungin wurde bei 7 von 10 C. albicans-Infektionen, die nach 7 Tagen nicht auf mindestens 200 mg Fluconazol angesprochen hatten, mit einem Therapieerfolg in Verbindung gebracht.

Oropharyngeale Candidiasis (OPC)

Randomisierte, kontrollierte Studien zum Nachweis der Wirksamkeit bei OPC liegen nicht vor. Hinweise auf die Wirksamkeit ergeben sich aus den Daten von 2 Patientengruppen. Die erste Gruppe hatte nur OPC (N=52), die zweite Gruppe hatte sowohl OPC als auch ösophageale Candidiasis (N=122). In beiden Gruppen wurde ein Therapieerfolg definiert als eine vollständige Rückbildung aller Symptome der oropharyngealen Erkrankung und aller sichtbaren Läsionen.

Patienten, welche ausschliesslich eine OPC hatten, wurden 7 bis 10 Tage lang entweder mit Caspofungin (N=40) oder Amphotericin B (N=12) behandelt. 14 der 40 Patienten, die Caspofungin erhielten, wurden mit der empfohlenen Dosis von 50 mg täglich behandelt. Die Erfolgsrate am Tag 3 bis 4 nach der Behandlung war 93% (13/14) für Caspofungin (50 mg/Tag) und 67% (8/12) für Amphotericin B (0,5 mg/kg/Tag). Höhere Dosierungen als 50 mg Caspofungin (70 mg täglich) ergaben keinen zusätzlichen klinischen Nutzen für die Behandlung der OPC.

In der Studie, welche die Non-inferiority von Caspofungin im Vergleich zu Fluconazol in der Behandlung der ösophagealen Candidiasis untersuchte, wies eine Untergruppe von Patienten (n=122) sowohl einen oropharyngealen als auch einen ösophagealen Candida-Befall auf. Die Responderrate für die oropharyngealen Candidiasis lag 5‒7 Tage nach Behandlungsende in der Caspofungin-Gruppe bei 71,4% (40/56), in der Fluconazol-Gruppe bei 83,3% (55/66). Die Rückfallrate wurde 14 und 28 Tage nach Behandlungsende bei Patienten mit Therapieerfolg ermittelt, und betrug nach 14 Tagen 42,5% (17/40) für Caspofungin und 13,2% (7/53) für Fluconazol, nach 28 Tagen 59% (23/39) für Caspofungin und 35,3% (18/51) für Fluconazol.

Invasive Aspergillose

Bei 69 Patienten zwischen 18 und 80 Jahren mit invasiver Aspergillose (Lunge, disseminiert, Nasennebenhöhlen oder Zentralnervensystem) wurde in einer offenen, nicht vergleichenden Studie die Sicherheit, Verträglichkeit und Wirksamkeit von Caspofungin untersucht. Es wurden Patienten eingeschlossen, die entweder auf andere antimykotische Behandlung(en) – Amphotericin B, Lipidformulierungen von Amphotericin B, Itraconazol – nicht ansprachen (Fortschreiten der Krankheit oder keine Verbesserung unter anderen Therapien) oder diese nicht vertrugen (Nephrotoxizität, infusionsbedingte Reaktionen oder andere akute Reaktionen). Die Diagnose der invasiven Aspergillose wurde nach den Kriterien der Mycoses Study Group gestellt. Bei Patienten mit einer Lungenerkrankung musste die invasive Aspergillose entweder durch positiven histopathologischen Gewebebefund oder positive Kultur aus einem mittels invasiver Methode gewonnenen Gewebe gesichert sein, oder bei positivem radiologischem Nachweis durch eine positive Kultur aus einer bronchoalveolären Lavage oder aus Sputum, einem Nachweis des Antigens im ELISA (Galactomannan enzyme-linked immunoabsorbent assay), und/oder einer Polymerase-Kettenreaktion (PCR) gestützt sein. Bei Patienten mit extra-pulmonalem Befall musste die invasive Aspergillose histologisch nachgewiesen sein. 84% der Patienten hatten auf vorausgegangene antimykotische Therapien nicht angesprochen, die meisten Patienten litten an hämatologischen Malignomen oder hatten eine allogene Knochenmarktransplantation erhalten.

Die Patienten erhielten eine Initialdosis von 70 mg Caspofungin gefolgt von 50 mg/Tag. Die mittlere Therapiedauer betrug 33,7 Tage mit einer Spanne von 1 bis 162 Tagen.

Ein Therapieerfolg wurde definiert als komplette Rückbildung (vollständiges Ansprechen) oder als klinisch relevante Verbesserung (teilweises Ansprechen) aller subjektiven und objektiven Symptome und der zugehörigen Röntgenbefunde. Eine stabile, nicht fortschreitende Krankheit wurde als Therapieversagen bewertet.

Alle Patienten wurden durch ein unabhängiges Expertengremium ausgewertet, und 63 wurden in der Wirksamkeitsanalyse berücksichtigt.

Die Responderrate lag bei Patienten, welche mindestens eine Dosis Caspofungin erhalten hatten, bei 41% (26/63), bei jenen Patienten, welche länger als 7 Tage mit Caspofungin behandelt wurden, bei 50% (26/52). Bei Patienten, welche auf andere Therapien nicht angesprochen hatten, betrug die Erfolgsrate 36% (19/53), bei solchen, welche andere Therapien nicht vertragen hatten, 70% (7/10).

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin wurde in zwei prospektiven Multizenter-Studien an Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren untersucht.

Die erste Studie war eine randomisierte Doppelblind-Studie, bei welcher Caspofungin (50 mg/m² i.v. einmal täglich, mit einer Initialdosis von 70 mg/m² an Tag 1 [70 mg täglich durften nicht überschritten werden]) mit AmBisome^® (3 mg/kg i.v. täglich) als empirische Therapie bei 82 pädiatrischen Patienten im Alter von 2 bis 17 Jahren mit persistierendem Fieber und Neutropenie verglichen wurde [in einer 2:1- Randomisierung (56 Patienten erhielten Caspofungin, 26 erhielten AmBisome^®)]. Das Studiendesign und die Kriterien für die Wirksamkeit waren ähnlich jenen in der Studie bei erwachsenen Patienten (siehe Klinische Studien, empirische Therapie bei erwachsenen Patienten mit Fieber und Neutropenie). Die Patienten wurden in Risikokategorien eingeteilt; high-risk Patienten hatten sich einer allogenen Stammzelltransplantation unterzogen oder hatten einen Rückfall einer akuten Leukämie gehabt. 27% der Patienten in beiden Behandlungsgruppen waren high-risk Patienten. Die gesamten Erfolgsraten in der MITT-Population, adjustiert für die Risikokategorien, waren wie folgt: 46% (26/56) für Caspofungin und 32% (8/25) für AmBisome^®. Für Patienten der high-risk Kategorie, war die Ansprechrate 60% (9/15) in der Caspofungin-Gruppe und 0% (0/7) in der AmBisome^®-Gruppe.

Die zweite Studie war eine prospektive open-label non-comparative Studie, in welcher die Sicherheit und Wirksamkeit von Caspofungin bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 3 Monaten bis 17 Jahren mit invasiver Candidiasis, ösophagealer Candidiasis und invasiver Aspergillosis (als Salvage-Therapie) untersucht wurde. In der Studie wurden diagnostische Kriterien, basierend auf etablierten EORTC/MSG-Kriterien, für bewiesene oder wahrscheinliche Infektionen angewandt. Diese Kriterien waren ähnlich jenen Kriterien, welche in Erwachsenenstudien für diese Indikationen verwendet wurden. Entsprechend waren die Wirksamkeitsendpunkte und Auswertungszeitpunkte dieser Studie ähnlich jenen, welche in der entsprechenden Erwachsenenstudie angewandt worden waren. Alle Patienten erhielten Caspofungin 50 mg/m² i.v. einmal täglich mit einer Initialdosis von 70 mg/m² an Tag 1 (wobei 70 mg täglich nicht überschritten werden durften). Von den 49 Patienten, welche Caspofungin erhielten, wurden 48 in die MITT-Analyse eingeschlossen. Von diesen 48 Patienten hatten 37 eine invasive Candidiasis, 10 eine invasive Aspergillose und 1 Patient eine ösophageale Candidiasis. Die Ansprechraten am Ende der Caspofungintherapie in den MITT-Analysen waren wie folgt: 81% (30/37) bei invasiver Candidiasis, 50% (5/10) bei invasiver Aspergillose und 100% (1/1) bei ösophagealer Candidiasis.

Pharmakokinetik

Absorption

Keine Angaben.

Distribution

Caspofungin bindet weitgehend an Albumin (ca. 97%). Die Gewebsverteilung spielt die herausragende Rolle in der Pharmakokinetik von Caspofungin und bestimmt die Clearance mehr als Ausscheidung oder Metabolismus. Die Verteilung in die Gewebe erreichte 1,5 bis 2 Tage nach Verabreichung Spitzenwerte. Eine Penetration ins Gehirn ist nicht nachgewiesen.

Metabolismus

Caspofungin wird langsam durch Hydrolyse und N-Acetylierung metabolisiert. Caspofungin wird auch spontan durch Ringöffnung zersetzt. Nach einer Einmaldosis von [³H]-markiertem Caspofungin ist ≥5 Tage nach der Applikation in geringem Ausmass (≤7 picomol/mg Protein oder ≤1,3% der Dosis) eine kovalente Bindung an Plasmaproteine nachweisbar, was auf zwei reaktive Zwischenprodukte während des Abbaus von Caspofungin zurückzuführen ist. Der weitere Metabolismus führt durch Hydrolyse zu konstitutiven Aminosäuren und ihren Derivaten, einschliesslich Dihydroxyhomotyrosin und N-Acteyl-Dihydroxyhomotyrosin. Diese beiden Tyrosinderivate finden sich nur im Urin, was auf eine schnelle Clearance durch die Nieren schliessen lässt.

In-vitro-Studien zeigen, dass Caspofungin keines der Enzyme 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4 im Cytochrom-P450-System hemmt. Caspofungin ist kein Substrat für Glykoprotein P und ein schwaches Substrat für Cytochrom-P450-Enzyme.

Elimination

Die Elimination von Caspofungin aus dem Plasma verläuft langsam mit einer Clearance von 10 bis 12 ml/min.

Die Eliminationskurve von Caspofungin ist mehrphasig. Direkt nach der Infusion tritt eine kurze Alpha-Phase auf, gefolgt von einer Beta-Phase mit einer Halbwertszeit von 9 bis 11 Stunden. Zusätzlich wird noch eine Gamma-Phase mit einer Halbwertszeit von 40 bis 50 Stunden durchlaufen. Von einer radioaktiv markierten Dosis wurden ca. 75% wiedergefunden; dabei fanden sich 41% im Urin und 34% in den Fäzes. Während der ersten 30 Stunden nach Verabreichung von Caspofungin sind Biotransformation und Ausscheidung sehr gering. Die Ausscheidung verläuft langsam und die terminale Halbwertszeit der Radioaktivität betrug 12 Tage. Eine geringe Menge Caspofungin wird unverändert im Urin ausgeschieden (ca. 1,4% einer Dosis).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Eine Dosisanpassung aufgrund von Geschlecht oder ethnischer Zugehörigkeit ist nicht erforderlich.

Ältere Patienten

Nach einer Einzeldosis von 70 mg Caspofungin waren bei gesunden älteren Frauen und Männern (≥65 Jahre) die Plasmakonzentrationen von Caspofungin nur leicht erhöht (Erhöhung der AUC um ca. 28%) verglichen mit jungen männlichen Probanden. Bei Patienten unter empirischer Therapie oder mit invasiver Candidiasis wurde ein ähnlich geringer Einfluss des Alters im Vergleich von älteren zu jüngeren Patienten beobachtet.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Dosisanpassung ist nicht erforderlich.

Leberfunktionsstörungen

Bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 5-6) war die AUC von Caspofungin nach einer Einzeldosis von 70 mg um ca. 55% erhöht im Vergleich zu gesunden Probanden. In einer 2-wöchigen Mehrfachdosisstudie (70 mg am 1. Tag gefolgt von 50 mg täglich) war die Plasmakonzentration bei erwachsenen Patienten mit leichter Leberinsuffizienz leicht erhöht (19 bis 25% erhöhte AUC) am Tag 7 und 14 im Vergleich zur Kontrollgruppe. Patienten mit mässiger Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score 7-9) hatten nach einer Einzeldosis von 70 mg eine durchschnittliche Erhöhung der AUC um 76% im Vergleich zur Kontrollgruppe (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz (Child-Pugh-Score über 9) liegen keine klinischen Erfahrungen vor.

Kinder und Jugendliche

Caspofungin wurde in fünf prospektiven Studien bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren untersucht. Darin eingeschlossen sind drei pädiatrische pharmakokinetische Studien (Initialstudie bei Jugendlichen [12‒17 Jahre] und Kindern [2‒11 Jahre], gefolgt von einer Studie bei jüngeren Patienten [3‒23 Monate] und anschliessend einer Studie bei Neugeborenen und Säuglingen [<3 Monate]).

• Bei Jugendlichen (12 bis 17 Jahre), welche täglich 50 mg/m² Caspofungin erhielten (maximal 70 mg täglich), war die Caspofungin-Plasma AUC_0-24h im Allgemeinen vergleichbar jener bei Erwachsenen, welche 50 mg täglich erhielten. Alle Jugendlichen erhielten Dosierungen von >50 mg täglich, wobei 6 der 8 Jugendlichen die Maximaldosis von 70 mg/Tag erhielten. Die Caspofungin-Plasmakonzentrationen waren bei diesen Jugendlichen tiefer als bei den Erwachsenen, welche 70 mg täglich erhielten, also der Dosierung, welche am häufigsten bei den Jugendlichen eingesetzt wurde.
• Bei Kindern (2 bis 11 Jahre), welche täglich 50 mg/m² Caspofungin erhielten (maximal 70 mg täglich), war die Caspofungin-Plasma AUC_0-24h nach multiplen Dosen vergleichbar jener bei Erwachsenen, welche 50 mg Caspofungin pro Tag erhielten. Am ersten Tag der Einnahme war die AUC_0-24h bei Kindern etwas höher als diejenige bei Erwachsenen (37%ige Erhöhung für 50 mg/m²/Tag im Vergleich zu 50 mg/Tag). Die AUC-Werte am Tag 1 waren bei diesen Kindern jedoch tiefer als jene bei Erwachsenen unter steady-state-Bedingungen.
• Bei jungen Kindern und Kleinkindern (3 bis 23 Monate), welche täglich Caspofungin 50 mg/m² erhielten (maximal 70 mg täglich), war die Caspofungin-Plasma AUC_0-24h nach Einnahme multipler Dosen vergleichbar jener bei Erwachsenen, welche 50 mg Caspofungin täglich erhielten. Wie die älteren Kinder wiesen auch diese Kleinkinder, welche 50 mg/m² Caspofungin täglich erhielten, am Tag 1 etwas höhere AUC_0-24h-Werte auf als Erwachsene, welche die Standarddosis von 50 mg täglich erhielten. Die Pharmakokinetikresultate von Caspofungin bei Kleinkindern (3 bis 23 Monate), welche 50 mg/m² Caspofungin täglich erhielten, waren ähnlich wie die Pharmakokinetikresultate von älteren Kindern (2 bis 11 Jahre), bei welchen dasselbe Behandlungsschema angewendet wurde.
• Bei Neugeborenen und Säuglingen (<3 Monate), welche 25 mg/m² Caspofungin täglich erhielten, waren die Caspofungin-Peakkonzentration (C_1h) und die Caspofungin-trough-Konzentration (C_24h) nach multiplen Dosen vergleichbar jenen bei Erwachsenen, welche 50 mg Caspofungin täglich erhielten. Am Tag 1 war bei diesen Neugeborenen und Säuglingen die C_1h vergleichbar mit Erwachsenen und die C_24h etwas erhöht (36%). Weil nur wenige Plasmaproben vorhanden waren, wurden in dieser Studie keine AUC_0-24h-Messungen durchgeführt. Die Wirksamkeit und Sicherheit von Caspofungin bei Neugeborenen und Säuglingen unter 3 Monaten wurde bisher nicht ausreichend in prospektiven klinischen Studien untersucht.

Präklinische Daten

Reproduktionstoxizität

Bei Ratten verursachte Caspofungin in der für das Muttertier toxischen Dosis von 5 mg/kg/Tag eine Gewichtsabnahme bei den Feten und es kam vermehrt zu unvollständiger Ossifikation an Kopf und Rumpf. Ausserdem kam es unter dieser für das Muttertier toxischen Dosis bei Ratten vermehrt zum Auftreten zusätzlicher Halsrippen. In Tierstudien wurde gezeigt, dass Caspofungin die Plazentaschranke passiert.

Mutagenität

Caspofungin wurde in einer Reihe von In-vitro-Assays untersucht und zeigte weder mutagene noch genotoxische Wirkungen. Weiterhin ergab sich kein Hinweis auf Genotoxizität in dem in-vivo durchgeführten Chromosomentest an Knochenmarkzellen von Mäusen, wobei Caspofungin intravenös in Dosierungen bis zu 12,5 mg/kg verabreicht wurde.

Das immunotoxikologische Potential von Caspofungin bzw. das der entstehenden Proteinaddukte von Caspofungin ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Lyophilisiertes Pulver in der Durchstechflasche: bei 2–8 °C lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Stammlösung Caspofungin: Kann bis zu 24 Stunden vor Zubereitung der Infusionslösung für den Patienten bei maximal 25 °C gelagert werden.

Verdünnte Infusionslösung für den Patienten: Die verdünnte Infusionslösung für den Patienten kann in einem Infusionsbeutel oder –flasche bis zu 24 Stunden lang bei maximal 25 °C und bis zu 48 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) gelagert werden.

Caspofungin enthält keine Konservierungsstoffe. Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt sofort verwendet werden. Wird das Produkt nicht sofort verwendet, sollten die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen vor dem Gebrauch die oben genannten Bedingungen nicht überschreiten.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung von Caspofungin

Glucosehaltige Lösungen dürfen nicht verwendet werden, da Caspofungin in glucosehaltigen Lösungen nicht stabil ist. Caspofungin darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt oder zusammen mit diesen infundiert werden, da keine Daten zur Kompatibilität von Caspofungin mit anderen intravenös applizierten Substanzen, Hilfsstoffen oder Arzneimitteln vorliegen. Die Infusionslösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen.

Caspofungin wird in zwei Schritten zubereitet. Im ersten Schritt wird aus dem lyophilisierten Pulver die Stammlösung zubereitet, aus welcher in einem zweiten Schritt die Infusionslösung hergestellt wird.

Hinweise für erwachsene Patienten

1. Schritt: Zubereitung der Stammlösung:

Um das pulverisierte Arzneimittel aufzulösen, wird Caspofungin in der gekühlten Durchstechflasche an die Raumtemperatur angeglichen. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml (70-mg-Durchstechflasche) bzw. 5,2 mg/ml (50-mg-Durchstechflasche).

Die weissliche Substanz löst sich völlig auf. Sie wird so lange vorsichtig gemischt, bis die Lösung klar ist. Diese Stammlösung ist auf sichtbare Partikel oder Verfärbung zu prüfen. Sie sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort weiterverwendet werden, da Caspofungin keine Konservierungsmittel enthält. Chemisch und physikalisch ist die Lösung bei ≤25 °C bis zu 24 Stunden stabil. Nicht über 25 °C lagern.

2. Schritt: Herstellung der Infusionslösung für den Patienten aus der Stammlösung:

Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infusionslösung, die dem Patienten verabreicht wird, verwendet werden: sterile physiologische Kochsalzlösung für Injektionszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird die entsprechende Menge der Caspofungin-Stammlösung (siehe Tabelle 1) in eine(n) Infusionsbeutel oder –flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Wenn es medizinisch notwendig ist, können Tagesdosen von 50 mg oder 35 mg auch in einem geringeren Infusionsvolumen von 100 ml verabreicht werden. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden. Die Infusionslösung sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort verwendet werden, da Caspofungin keine Konservierungsmittel enthält. Chemisch und physikalisch ist die Lösung bei ≤25 °C bis zu 24 Stunden und im Kühlschrank (2–8 °C) bis zu 48 Stunden stabil. Nicht über 25 °C lagern. Caspofungin sollte langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert werden.

Werden Tagesdosen >70 mg verabreicht, sollte die Infusion langsamer erfolgen (2 Stunden).

Tabelle 1:

Herstellung der Infusionslösungen für den erwachsenen Patienten

* 10,5 ml sollten zur Auflösung des Pulvers für alle Durchstechflaschen verwendet werden.

** Sollte keine 70-mg-Durchstechflasche zur Verfügung stehen, kann die 70-mg-Dosis aus zwei 50-mg-Durchstechflaschen hergestellt werden.

Hinweise für den Gebrauch bei Kindern und Jugendlichen

Berechnung der Körperoberfläche (BSA) für pädiatrische Dosierungen

Berechnen Sie vor der Zubereitung der Infusion die Körperoberfläche (BSA) des Patienten, indem Sie folgende Formel verwenden (Mosteller Formel):

Zubereitung der 70 mg/m²-Infusion für Kinder ≥3 Monate aus einer 70 mg-Durchstechflasche:

1. Bestimmen Sie die Initialdosis, welche beim Kind angewendet werden soll, indem Sie die BSA des Patienten (wie oben berechnet) in folgender Gleichung einsetzen:
   BSA (m²) × 70 mg/m² = Initialdosis
   Die maximale Initialdosis am Tag 1 sollte nicht höher sein als 70 mg, unabhängig von der berechneten Dosis für den Patienten.
2. Um das pulverisierte Arzneimittel aufzulösen, wird Caspofungin Mylan in der gekühlten Durchstechflasche an die Raumtemperatur angeglichen.
3. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.
4. Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infusionslösung, die dem Patienten verabreicht wird, verwendet werden: sterile physiologische Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird das der berechneten Initialdosis entsprechende Volumen (siehe Punkt 1) aus der Durchstechflasche entnommen und in eine(n) Infusionsbeutel oder –flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Die Infusionslösung sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort verwendet werden, da Caspofungin Mylan keine Konservierungsmittel enthält. Chemisch und physikalisch ist die Lösung bei ≤25 °C bis zu 24 Stunden und im Kühlschrank (2–8 °C) bis zu 48 Stunden stabil. Nicht über 25 °C lagern. Caspofungin Mylan sollte langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert werden.
5. Wenn die berechnete Initialdosis <50 mg ist, kann die Dosis mit einer 50 mg-Durchstechflasche zubereitet werden. Folgen Sie dabei den Schritten 2 bis 4 von «Zubereitung der 50 mg/m²-Infusion für Kinder ≥3 Monate aus einer 50 mg-Durchstechflasche». Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.

Zubereitung der 50 mg/m²-Infusion für Kinder ≥3 Monate aus einer 50 mg-Durchstechflasche:

1. Bestimmen Sie die tägliche Erhaltungsdosis, welche beim Kind angewendet werden soll, indem Sie die BSA des Patienten (wie oben berechnet) in folgender Gleichung einsetzen:
   BSA (m²) × 50 mg/m² = tägliche Erhaltungsdosis
   Die maximale tägliche Erhaltungsdosis sollte nicht höher sein als 70 mg, unabhängig von der berechneten Dosis für den Patienten.
2. Um das pulverisierte Arzneimittel aufzulösen, wird Caspofungin Mylan in der gekühlten Durchstechflasche an die Raumtemperatur angeglichen.
3. Unter aseptischen Bedingungen werden 10,5 ml Wasser für Injektionszwecke zugegeben. Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 5,2 mg/ml.
4. Folgende Lösungen können für die gebrauchsfertige Infusionslösung, die dem Patienten verabreicht wird, verwendet werden: sterile physiologische Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder Ringer-Laktat-Lösung. Unter aseptischen Bedingungen wird das der berechneten Initialdosis entsprechende Volumen (siehe Punkt 1) aus der Durchstechflasche entnommen und in eine(n) Infusionsbeutel oder –flasche mit 250 ml Inhalt gegeben. Die Infusionslösung sollte aus mikrobiologischen Gründen sofort verwendet werden, da Caspofungin Mylan keine Konservierungsmittel enthält. Chemisch und physikalisch ist die Lösung bei ≤25 °C bis zu 24 Stunden und im Kühlschrank (2–8 °C) bis zu 48 Stunden stabil. Nicht über 25 °C lagern. Caspofungin Mylan sollte langsam intravenös über ca. 1 Stunde infundiert werden.
5. Wenn die berechnete tägliche Erhaltungsdosis >50 mg ist, kann die Dosis mit einer 70 mg-Durchstechflasche zubereitet werden. Folgen Sie dabei den Schritten 2 bis 4 von «Zubereitung der 70 mg/m²-Infusion für Kinder ≥3 Monate aus einer 70 mg-Durchstechflasche». Die Konzentration der Lösung in der Durchstechflasche beträgt dann 7,2 mg/ml.

Die zubereitete Lösung ist fast so klar wie dieselbe Menge des Lösungsmittels oder gereinigten Wassers bei entsprechender Prüfung in einem ähnlichen Gefäss. Sollte die Lösung trüb sein oder Ausfällungen aufweisen, darf sie nicht verwendet werden.

Stabilität der rekonstituierten Lösung

Caspofungin Mylan-Stammlösung: Die Lösung sollte sofort verwendet werden. Stabilitätsdaten haben gezeigt, dass die Infusionslösung für den Patienten 24 Stunden im Voraus zubereitet werden kann, wenn die Durchstechflasche nicht über 25 °C aufbewahrt wird und die Lösung mit Wasser für Injektionszwecke erfolgt.

Verdünnte Infusionslösung für den Patienten: Die Lösung muss sofort verwendet werden. Stabilitätsdaten haben gezeigt, dass das Produkt innerhalb von 24 Stunden verwendet werden kann, wenn es nicht über 25 °C aufbewahrt wird, oder innerhalb von 48 Stunden, wenn der (die) Infusionsbeutel (-flasche) gekühlt (2-8 °C) aufbewahrt wird und die Verdünnung mit 0,9%iger, 0,45%iger oder 0,225%iger Natriumchloridlösung für Injektionszwecke oder mit Ringer-Laktat-Lösung erfolgt.

Zulassungsnummer

67186 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stand der Information

Juni 2017.

[Version 102 D]

[Version 102 I]

Composizione

Principi attivi

Caspofunginum ut Caspofungini diacetas.

Sostanze ausiliarie

Saccharum, Mannitolum, Acidum hydrochloridum (per la regolazione del pH), Natrii hydroxidum (per la regolazione del pH, corrispondente ad un massimo di 0.39 mg di sodio per flaconcino), Carbonei dioxidum (per la regolazione del pH).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per la preparazione di una soluzione per infusione.

50 mg o 70 mg caspofunginum per flaconcino.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

• Terapia empirica di presunte infezioni fungine in pazienti neutropenici con febbre.
• Trattamento della candidiasi invasiva, compresa la candidemia, in pazienti neutropenici e non neutropenici.
• Trattamento della candidiasi esofagea in pazienti refrattari ad altre terapie (fluconazolo) (vedere «Proprietà / effetti»).
• Trattamento della candidiasi orofaringea in pazienti refrattari ad altre terapie (fluconazolo) (vedere «Proprietà / effetti»).
• Trattamento dell'aspergillosi invasiva in pazienti refrattari o intolleranti ad altre terapie (amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B e/o itraconazolo). L'azione di caspofungin è stata valutata nell'ambito di un piccolo studio non comparativo, condotto prevalentemente su pazienti con malattie ematologiche sistemiche maligne o sottoposti a trapianto di midollo osseo. Non sono disponibili studi sul trattamento primario per aspergillosi invasiva né esperienze cliniche in merito all'associazione con altre terapie antifungine (vedere «Proprietà / effetti»).

Posologia/Impiego

Raccomandazioni generali per gli adulti

Caspofungin Mylan deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora.

Posologia negli adulti

Terapia empirica

La terapia deve essere avviata con una dose iniziale di 70 mg e.v. il primo giorno e quindi proseguita con 50 mg e.v. al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica. La terapia empirica deve essere proseguita fino alla remissione della neutropenia. I pazienti con diagnosi accertata di infezione fungina devono essere trattati per almeno 14 giorni. Il trattamento deve essere protratto per almeno altri 7 giorni dalla risoluzione sia della neutropenia che dei sintomi clinici.

Se la dose di 50 mg è ben tollerata ma la risposta clinica non è adeguata, la dose giornaliera può essere aumentata a 70 mg. Sebbene gli studi condotti non abbiano dimostrato una migliore efficacia per la dose giornaliera di 70 mg, l'aumento della dose è stato ben tollerato.

Candidiasi invasiva

La terapia deve essere avviata con una dose iniziale di 70 mg e.v. il primo giorno e quindi proseguita con 50 mg e.v. al giorno. La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica e microbiologica alla terapia. In generale, la terapia antifungina deve essere proseguita per almeno 14 giorni dopo l'ultima coltura positiva. Una neutropenia persistente può giustificare un periodo di trattamento più lungo fino al ripristino del numero di neutrofili.

In caso di risposta insufficiente, può essere preso in considerazione un aumento della dose. La sicurezza e la tollerabilità di dosi multiple fino a 150 mg/die sono state dimostrate (vedere «Proprietà / effetti»).

Candidiasi esofagea e orofaringea

50 mg/die.

Aspergillosi invasiva

La terapia deve essere avviata con una dose iniziale di 70 mg e.v. il primo giorno e quindi proseguita con 50 mg e.v. al giorno.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non si richiede un aggiustamento della dose in base all'età.

Bambini e adolescenti (da 3 mesi a 17 anni di età)

La dose è calcolata in base alla superficie corporea del paziente (vedere le istruzioni per l'uso nei bambini e negli adolescenti, formula di Mosteller¹). Per tutte le indicazioni, la terapia deve essere avviata con una dose iniziale di 70 mg/m² il primo giorno e proseguita con 50 mg/m² al giorno. Né la dose iniziale né la terapia di mantenimento devono superare la dose giornaliera di 70 mg. La durata del trattamento dipende dall'indicazione individuale.

L'efficacia e la sicurezza di caspofungin non sono state adeguatamente valutate in studi clinici prospettici condotti su neonati e lattanti di età inferiore a 3 mesi.

L'azione di caspofungin nei bambini e negli adolescenti con endocardite, osteomielite e meningite da Candida non è stata studiata. La terapia iniziale dell'aspergillosi invasiva non è stata studiata nei bambini e negli adolescenti.

¹ Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti adulti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5–6) non è necessario alcun aggiustamento della dose. Per i pazienti adulti con infezione da candida esofagea e/o orofaringea e moderata insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh 7–9) si raccomanda una dose giornaliera di 35 mg di Caspofungin Mylan.

Per i pazienti con candidiasi invasiva, aspergillosi invasiva o in terapia empirica per la neutropenia febbrile e insufficienza epatica moderata, si raccomanda tuttavia una dose iniziale di 70 mg, seguita da una dose giornaliera di 35 mg di Caspofungin Mylan. Non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh superiore a 9) (vedere «Farmacocinetica»).

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non si richiede un aggiustamento della dose.

Co-somministrazione con induttori

In caso di somministrazione concomitante di Caspofungin Mylan e rifampicina si deve prendere in considerazione l'uso negli adulti di una dose giornaliera di 70 mg di Caspofungin Mylan. Non è possibile fornire raccomandazioni posologiche per altri induttori enzimatici (vedi «Interazioni»).

Nei bambini e negli adolescenti, in caso di somministrazione concomitante di Caspofungin Mylan e induttori enzimatici quali rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina, si deve prendere in considerazione l'uso di una dose giornaliera di 70 mg/m², senza tuttavia superare una dose di 70 mg al giorno.

Controindicazioni

Ipersensibilità a caspofungin acetato o ad una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Sono state segnalate reazioni anafilattiche durante la somministrazione di caspofungin. Qualora ciò si verificasse, si deve interrompere la terapia con Caspofungin Mylan e si deve somministrare un trattamento appropriato. Inoltre, dopo l'infusione di caspofungin, sono state segnalate possibili reazioni mediate dal rilascio di istamina come eruzione cutanea, prurito, sensazione di calore, gonfiore del viso, angioedema o broncospasmo, che possono richiedere l'interruzione e/o la somministrazione di un trattamento appropriato.

In seguito all'autorizzazione all'immissione in commercio, sono stati riportati (sia negli adulti che negli adolescenti) anche casi di sindrome di Stevens-Johnson (SJS) o di necrolisi epidermica tossica (TEN), compresi casi con esito letale. Si deve quindi prestare cautela nei pazienti con storia di reazione allergica cutanea.

Le informazioni sulla sicurezza per trattamenti di durata superiore a 4 settimane sono limitate. Non sono stati osservati effetti collaterali aggiuntivi con cicli di terapia più lunghi (fino a 162 giorni di terapia negli adulti e fino a 87 giorni di terapia nei bambini e negli adolescenti).

Sono stati osservati valori anomali della funzionalità epatica sia in volontari sani che in pazienti (indipendentemente dall'età) sottoposti a trattamento con caspofungin. In alcuni pazienti con gravi condizioni di base, in trattamento con terapie multiple concomitanti con caspofungin, sono stati riportati casi isolati di disfunzione epatica clinicamente significativa, epatite e/o insufficienza epatica. I dati disponibili non consentono di trarre conclusioni definitive circa l'eventuale esistenza di un nesso causale. I pazienti che presentano valori anomali della funzionalità epatica durante la terapia con caspofungin devono essere monitorati alla ricerca di eventuali segni di peggioramento della funzionalità epatica e il rapporto rischi/benefici associato alla prosecuzione della terapia con Caspofungin Mylan deve essere rivalutato.

L'uso concomitante di caspofungin e ciclosporina è stato valutato in volontari sani ed in pazienti adulti (vedere anche «Interazioni»). Alcuni volontari sani che hanno ricevuto 2 dosi di ciclosporina da 3 mg/kg in concomitanza con caspofungin hanno mostrato aumenti transitori dei valori di alanina transaminasi (ALT) e di aspartato transaminasi (AST) fino a 3 volte il limite superiore al normale, che sono rientrati nella norma con la sospensione del trattamento. In uno studio retrospettivo su 40 pazienti trattati da 1 a 290 giorni (mediana 17,5 giorni) con caspofungin e ciclosporina dopo l'immissione in commercio del medicamento, non sono stati osservati effetti indesiderati gravi a livello epatico. Questi dati suggeriscono che caspofungin può essere utilizzato in pazienti trattati con ciclosporina quando i benefici potenziali superano i rischi potenziali, nel qual caso si raccomanda un attento monitoraggio dei valori degli enzimi epatici.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Gli studi in vitro mostrano che caspofungin non inibisce alcun enzima del sistema del citocromo P450 (CYP). Negli studi clinici, caspofungin non ha indotto il metabolismo mediato dal CYP3A4 di altri medicamenti. Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P e rappresenta un substrato debole per gli enzimi del citocromo P450.

In 2 studi clinici condotti su soggetti adulti, la ciclosporina (alla dose di 4 mg/kg o in due dosi da 3 mg/kg) ha aumentato l'AUC di caspofungin di circa il 35%. Questi aumenti dell'AUC sono probabilmente dovuti alla ridotta captazione di caspofungin da parte del fegato. Caspofungin non ha aumentato i livelli plasmatici di ciclosporina. In uno studio clinico, sono stati registrati aumenti transitori dell'alanina aminotransferasi (ALT) da 2 a 3 volte superiori alla norma il giorno 11 in 3 volontari adulti su 4 che avevano ricevuto 70 mg di caspofungin al giorno dal giorno 1 al giorno 10 e due dosi di ciclosporina da 3 mg/kg ogni 12 ore il giorno 10. Nel quadro dello stesso studio ma in un gruppo separato, 2 degli 8 volontari adulti trattati con 35 mg di caspofungin al giorno per 3 giorni e ciclosporina (2 dosi da 3 mg/kg ogni 12 ore) il giorno 1, hanno presentato un lieve aumento dell'ALT (leggermente superiore alla norma) il giorno 2. In entrambi i gruppi, l'aumento dell'aspartato aminotransferasi (AST) è risultato parallelo a quello dell'ALT ma di minore entità.

I 2 studi di interazione condotti con rifampicina non hanno evidenziato alcuna influenza sull'AUC o sulla C_max. In uno studio è stata osservata una riduzione del 30% delle concentrazioni minime di caspofungin. Inoltre, i risultati ottenuti allo stato attuale dell'analisi farmacocinetica di popolazione hanno dimostrato che l'uso concomitante di caspofungin con altri induttori metabolici (efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina) può determinare una riduzione clinicamente significativa della concentrazione di caspofungin negli adulti. Per la combinazione di caspofungin con rifampicina, si raccomanda di aumentare la dose di mantenimento a 70 mg di caspofungin negli adulti. Tuttavia, in assenza di ulteriori dati clinici, non è possibile formulare raccomandazioni posologiche specifiche per altri induttori.

I risultati derivanti dalle analisi di regressione dei dati di farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti suggeriscono che la somministrazione concomitante di desametasone con caspofungin può causare riduzioni clinicamente significative delle concentrazioni minime di caspofungin. Questa constatazione può indicare che i bambini e gli adolescenti presentano con gli induttori enzimatici riduzioni simili a quelle osservate negli adulti. Nei bambini e negli adolescenti, in caso di somministrazione concomitante di caspofungin e induttori enzimatici quali rifampicina, efavirenz, nevirapina, fenitoina, desametasone o carbamazepina, si deve prendere in considerazione l'uso di una dose giornaliera di 70 mg/m², senza tuttavia superare una dose massima di 70 mg al giorno.

Negli adulti sani, caspofungin ha ridotto del 26% la concentrazione ematica di tacrolimus (FK-506) a 12 ore (C12h). Nei pazienti che ricevono in concomitanza entrambe le terapie, è consigliabile monitorare regolarmente la concentrazione ematica di tacrolimus per regolarne di conseguenza la dose.

Gli studi clinici effettuati su volontari adulti hanno mostrato che la farmacocinetica di caspofungin non viene modificata da itraconazolo, amfotericina B, micofenolato, nelfinavir o tacrolimus. Caspofungin non ha influenzato la farmacocinetica di rifampicina, itraconazolo, amfotericina B o micofenolato.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono dati relativi all'uso nelle donne in gravidanza. Caspofungin Mylan non deve essere usato durante la gravidanza, a meno che non sia assolutamente necessario.

I dati ottenuti dagli esperimenti sugli animali non hanno fornito evidenza di effetti teratogeni. Tuttavia, sono stati osservati anche effetti embriotossici a dosi tossiche per la madre (vedere anche «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se caspofungin sia escreto nel latte umano. Le donne in trattamento con Caspofungin Mylan non devono allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono disponibili dati sugli effetti di caspofungin sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Sono state segnalate reazioni di ipersensibilità (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Negli studi clinici condotti, 1865 soggetti adulti sono stati trattati con dosi singole o multiple di caspofungin: 564 pazienti neutropenici con febbre (studio sulla terapia empirica), 382 pazienti con candidiasi invasiva, 228 pazienti con aspergillosi invasiva, 297 pazienti con infezioni localizzate da Candida, e 394 persone arruolate negli studi clinici di fase I. Nello studio sulla terapia empirica i pazienti erano stati trattati con chemioterapia per neoplasia maligna o erano stati sottoposti a trapianto con cellule ematopoietiche staminali (inclusi 39 trapianti allogenici).

Negli studi condotti su pazienti con infezioni documentate da Candida, la maggior parte dei pazienti presentava gravi condizioni mediche di base (ad es., ematopatie o altre condizioni oncologiche, recenti importanti interventi chirurgici, infezioni da HIV), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi medicamenti. I pazienti nello studio non comparativo sull'Aspergillus presentavano spesso gravi patologie di base predisponenti (ad es., trapianto di midollo o di cellule staminali, ematopatie maligne, tumori solidi o trapianti d'organo), tali da richiedere la somministrazione concomitante di diversi medicamenti.

La flebite è stata un effetto indesiderato frequentemente riportato in relazione al sito di applicazione in tutti i gruppi di pazienti. Altri effetti indesiderati localizzati sono stati eritema, dolore/dolorabilità, prurito, secrezione e sensazione di bruciore.

Sono stati segnalati i seguenti effetti indesiderati durante gli studi clinici o l'uso post-marketing:

[molto comune (≥1/10), comune (<1/10, ≥1/100), non comune (<1/100, ≥1/1000), raro (<1/1000, ≥1/10'000), molto raro (<1/10'000), non noto (principalmente in base alle segnalazioni spontanee post-marketing, la cui frequenza esatta non può essere stimata)].

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: diminuzione dell'emoglobina, diminuzione dell'ematocrito, diminuzione del numero di leucociti.

Non comune: anemia, trombocitopenia, disturbi della coagulazione, leucopenia, aumento del numero di eosinofili, diminuzione del numero di piastrine, aumento del numero di piastrine, diminuzione del numero di linfociti, aumento del numero di leucociti, diminuzione del numero di neutrofili.

Disturbi del sistema immunitario

Non noto: reazioni di ipersensibilità (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: ipokaliemia.

Non comune: sovraccarico di fluidi, ipomagnesemia, anoressia, squilibrio elettrolitico, iperglicemia, ipocalcemia, acidosi metabolica.

Non noto: ipercalcemia.

Disturbi psichiatrici

Non comune: ansia, confusione.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea.

Non comune: capogiro, disgeusia, parestesia, insonnia, sonnolenza, tremore, ipoestesia.

Patologie dell'occhio

Non comune: ittero sclerale, visione offuscata, edema della palpebra, aumento della lacrimazione.

Patologie cardiache

Non comune: palpitazioni, tachicardia, aritmia, fibrillazione atriale, insufficienza cardiaca congestizia.

Patologie vascolari

Non comune: tromboflebite, rossore, ipertensione, ipotensione.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea.

Non comune: congestione nasale, dolore faringolaringeale, tachipnea, broncospasmo, tosse, dispnea parossistica notturna, ipossia, rantoli, sibili.

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, vomito.

Non comune: dolore addominale, dolore nel tratto superiore dell'addome, bocca secca, dispepsia, gonfiore, ascite, stipsi, disfagia, flatulenza.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dei valori epatici (ALT, AST, fosfatasi alcalina, bilirubina diretta e totale).

Non comune: colestasi, epatomegalia, iperbilirubinemia, ittero, disfunzione epatica.

Non noto: aumento della gamma-glutamiltransferasi, disfunzione epatica clinicamente rilevante, comprese epatite ed insufficienza epatica (specialmente in pazienti che assumono più co-medicazioni).

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito, eritema, iperidrosi.

Non comune: eritema multiforme, esantema localizzato e generalizzato (maculare, maculo-papulare, eritematoso, morbilliforme) con o senza prurito, orticaria, dermatite allergica, prurito generalizzato, lesioni cutanee.

Molto raro: necrolisi epidermica tossica, sindrome di Stevens-Johnson (segnalata esclusivamente durante l'uso post-marketing).

Patologie del sistema muscolo scheletrico e del tessuto connettivo

Comune: artralgia.

Non comune: mal di schiena, dolore alle estremità, dolore osseo, debolezza muscolare, mialgia.

Patologie renali e urinarie

Non comune: aumento della creatinina sierica, insufficienza renale, insufficienza renale acuta.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: febbre, brividi, prurito nella sede di infusione.

Non comune: esaurimento, sensazione di freddo, sensazione di caldo, edema periferico, disturbo toracico, dolore toracico, edema facciale, sensazione di variazione della temperatura corporea, malessere, reazioni nella sede di iniezione o infusione (eritema, esantema, irritazione, gonfiore, edema, indurimento, stravaso; dolori, flebite).

Per i pazienti con aspergillosi invasiva sono stati segnalati anche edema polmonare, insufficienza polmonare acuta (ARDS) e infiltrati polmonari radiologici.

Pazienti pediatrici

Negli studi clinici condotti, 171 bambini e adolescenti sono stati trattati con dosi singole o multiple di caspofungin: 104 pazienti neutropenici con febbre, 56 pazienti con candidiasi invasiva, 1 paziente con candidiasi esofagea e 10 pazienti con aspergillosi invasiva. Nel complesso, il profilo di sicurezza di caspofungin nei pazienti pediatrici è risultato generalmente paragonabile a quello osservato nei pazienti adulti. Effetti indesiderati isolati sono stati osservati con una maggiore incidenza nei bambini/adolescenti che negli adulti (in particolare febbre [molto comune (≥1/10)], aumento del numero di eosinofili, ipomagnesemia, aumento del glucosio, tachicardia, ipotensione, dolore nel sito di iniezione e rossore [comune (≥1/100, <1/10)]. Per i bambini sono stati inoltre segnalati casi di livelli elevati o diminuiti di fosfato [comune (≥1/100, <1/10)].

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Nel quadro degli studi clinici di fase I, a 6 soggetti adulti è stata somministrata la dose singola massima di 210 mg che è stata generalmente ben tollerata. Inoltre, sono state somministrate dosi fino a 150 mg/die per un massimo di 21 giorni a 100 pazienti adulti, che sono state generalmente ben tollerate.

Non esiste una terapia specifica per il sovradosaggio di caspofungin. Se necessario, si raccomandano misure di sostegno.

Caspofungin non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AX04

Meccanismo d'azione

Caspofungin acetato è un lipopeptide semisintetico (echinocandina) sintetizzato da un prodotto di fermentazione di Glarea lozoyensis. Caspofungin acetato inibisce la sintesi del beta (1,3)-D-glucano, un componente essenziale della parete cellulare di molti funghi filamentosi e lieviti, che non è presente nelle cellule dei mammiferi.

Microbiologia

Gli studi farmacologici condotti evidenziano un'attività in vitro di caspofungin nei confronti delle specie di Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. candidus) e delle specie di Candida (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. rugosa, C. tropicalis).

I test di sensibilità sono stati eseguiti in base a modifiche ad entrambi i metodi M38-A2 (per le specie di Aspergillus) e M27-A3 (per le specie di Candida) del Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI, precedentemente conosciuto come National Committee for Clinical Laboratory Standards [NCCLS]).

Tecniche standardizzate per testare la sensibilità dei lieviti sono state stabilite dall'EUCAST.

Non esistono breakpoint stabiliti per caspofungin rispetto alle specie di Candida secondo il metodo EUCAST (European Committee for Antimicrobial Susceptibility Testing).

Durante la terapia, in alcuni pazienti sono stati identificati isolati di Candida con ridotta sensibilità a caspofungin. Il meccanismo di resistenza finora identificato riguardava le mutazioni del gene FKS1/2. Le infezioni da ceppi di Candida con questa mutazione erano correlate a risultati clinici insufficienti.

A tutt'oggi, non è stata stabilita alcuna interpretazione dei breakpoint per le specie di Aspergillus o altri funghi filamentosi utilizzando il metodo CLSI o EUCAST.

È stato identificato lo sviluppo di resistenza in vitro a caspofungin da parte di specie Aspergillus. Nell'ambito delle esperienze cliniche, è stata osservata resistenza a caspofungin in pazienti con aspergillosi invasiva. Il meccanismo di resistenza è ancora sconosciuto.

L'incidenza di resistenza a caspofungin da parte di vari isolati clinici di Candida e Aspergillus spp. è rara.

Farmacodinamica

Nessuna informazione.

Efficacia clinica

I risultati degli studi condotti negli adulti sono elencati in base alle indicazioni. A seguire vengono presentati i risultati degli studi nei bambini e negli adolescenti.

Terapia empirica in pazienti adulti neutropenici con febbre

Un totale di 1111 pazienti con febbre persistente e neutropenia sono stati arruolati in uno studio clinico e trattati o con 50 mg di caspofungin al giorno dopo una dose iniziale di 70 mg o con 3,0 mg/kg/die di amfotericina liposomiale. I pazienti eleggibili erano stati trattati con chemioterapia per neoplasie maligne o erano stati sottoposti a trapianto con cellule staminali ematopoietiche, e presentavano neutropenia (<500 cellule/mm³ da 96 ore) e febbre (>38,0 °C) refrattaria alla terapia antibatterica. I pazienti trattati in concomitanza con ciclosporina erano stati esclusi da questi studi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali» e «Interazioni»). I pazienti hanno dovuto essere trattati fino alla risoluzione della neutropenia, per una durata massima di 28 giorni. I pazienti con infezione fungina documentata hanno potuto tuttavia essere trattati più a lungo. In caso di buona tolleranza al medicamento ma di persistenza della febbre in un paziente e di deterioramento delle condizioni cliniche dopo 5 giorni di terapia, il dosaggio ha potuto essere aumentato a 70 mg/die di caspofungin (13,3% dei pazienti trattati) o a 5,0 mg/kg/die di amfotericina liposomiale (14,3% dei pazienti trattati).

Per una risposta globale favorevole veniva richiesto di soddisfare cumulativamente i 5 seguenti criteri: (1) trattamento soddisfacente di qualsiasi infezione fungina presente al momento dell'inclusione nello studio ma confermata solo successivamente (infezione al basale), (2) assenza di nuove infezioni fungine nel corso della somministrazione del medicamento in studio o entro 7 giorni dal completamento della terapia, (3) sopravvivenza per 7 giorni dopo il completamento della terapia in studio, (4) assenza di interruzioni della terapia in studio a causa di tossicità correlata al medicamento o di mancanza di efficacia, e (5) risoluzione della febbre durante il periodo di neutropenia. Nell'analisi di efficacia primaria modificata per intenzione di trattamento (MITT) erano inclusi 1095 pazienti: caspofungin (33,9%) è risultato efficace quanto l'amfotericina liposomiale (33,7%) [differenza dello 0,2% (intervallo di confidenza del 95,2% [IC]: -5,6; 6,0)] e ha ottenuto risultati significativamente migliori rispetto all'amfotericina liposomiale per quanto riguarda il numero di pazienti con infezione al basale trattata con successo (caspofungin 51,9% [14/27], amfotericina liposomiale 25,9% [7/27]) e per quanto riguarda la percentuale di pazienti che non hanno interrotto prematuramente la terapia in studio a causa di tossicità o mancanza di efficacia (caspofungin 89,7% [499/556], amfotericina liposomiale 85,5% [461/539]). I tassi di risposta a caspofungin e amfotericina liposomiale per le infezioni al basale causate dalle specie di Aspergillus sono stati rispettivamente del 41,7% (5/12) e dell'8,3% (1/12) mentre per Candida sono stati del 66,7% (8/12) e del 41,7% (5/12).

Candidiasi invasiva

Sono stati arruolati 239 pazienti in uno studio iniziale volto a confrontare caspofungin ed amfotericina B nel trattamento della candidiasi invasiva. 24 pazienti (11%) erano affetti da neutropenia. Le diagnosi più frequenti sono state quelle di candidemia (83%, N=186) e di peritonite da Candida (8%; N=19); i pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida sono stati esclusi dallo studio mentre all'inizio dello studio si è verificato un caso di endoftalmite con coltura positiva. Caspofungin è stato somministrato alla dose di 50 mg al giorno dopo un dosaggio iniziale di 70 mg, mentre amfotericina B è stata somministrata alla dose di 0,6‒0,7 mg/kg/die in pazienti non neutropenici o alla dose di 0,7‒1,0 mg/kg/die in pazienti neutropenici. Il successo terapeutico richiede da un lato la scomparsa dei sintomi clinici dell'infezione da Candida e dall'altro l'eradicazione della Candida dai campioni microbiologici. 224 pazienti sono stati inclusi nell'analisi primaria sull'efficacia della risposta al termine della terapia endovenosa con il medicamento in studio. I tassi di risposta per il trattamento della candidiasi invasiva sono risultati paragonabili fra caspofungin (73% [80/109]) e amfotericina B (62% [71/115]). 185 pazienti sottoposti a terapia endovenosa con il medicamento in studio per almeno 5 giorni sono stati inclusi in un'analisi di efficacia predefinita volta a suffragare l'analisi primaria. In questa analisi, caspofungin (tasso di risposta dell'81% [71/88]) è risultato statisticamente superiore all'amfotericina B (65% [63/97]) alla fine della terapia endovenosa. Nei pazienti con candidemia, i tassi di risposta ottenuti con l'analisi di efficacia primaria al termine della terapia endovenosa con il medicamento in studio sono risultati del 72% (66/92) nel gruppo caspofungin e del 63% (59/94) nel gruppo amfotericina B. Nell'analisi di efficacia predefinita volta a suffragare l'analisi primaria, i tassi di risposta sono risultati dell'80% (57/71) nel gruppo caspofungin e del 65% (51/79) nel gruppo amfotericina B. In entrambe le analisi, caspofungin è risultato paragonabile all'amfotericina B nel trattamento della candidemia alla fine della terapia endovenosa.

In un secondo studio randomizzato in doppio cieco di fase III, 204 pazienti con candidiasi invasiva documentata hanno ricevuto 50 mg/die (dopo una dose iniziale di 70 mg il giorno 1) o 150 mg/die di caspofungin. Sono stati esclusi i pazienti con sospetta endocardite, meningite o osteomielite da Candida nonché i pazienti che erano refrattari ad altre terapie per le infezioni fungine. I criteri diagnostici e gli endpoint di efficacia e di valutazione esaminati in questo studio erano paragonabili a quelli dello studio sopra descritto. Si trattava principalmente di uno studio di sicurezza e pertanto l'efficacia è stata valutata solo come endpoint secondario. Alla fine della terapia con caspofungin non è stata osservata alcuna differenza significativa nei tassi di risposta tra i due gruppi di trattamento:

72% (73/102) per il gruppo in trattamento con caspofungin 50 mg e 78% (74/95) per il gruppo in trattamento con caspofungin 150 mg (differenza del 6,3% [IC del 95%: -5,9; 18,4]). La sicurezza e la tollerabilità sono risultate comparabili tra i due dosaggi. La mortalità è stata del 33,0% nel braccio ad alte dosi e del 28,8% nel braccio a dose standard, con una differenza statisticamente non significativa.

Candidiasi esofagea

Sono stati condotti tre studi comparativi con un totale di 393 pazienti volti a determinare l'efficacia di caspofungin nel trattamento della candidiasi esofagea. A tutti i pazienti inclusi negli studi era stata diagnosticata mediante esami microbiologici una candidiasi esofagea associata a corrispondenti sintomi clinici. La maggior parte dei pazienti era affetta da AIDS allo stadio avanzato (conta dei linfociti CD4 inferiore a 50/mm³). In tutti gli studi, una risposta positiva implicava l'assenza completa di sintomi e un significativo miglioramento endoscopico entro 5‒7 giorni dalla fine del trattamento. Nel quadro di uno studio randomizzato in doppio cieco, i pazienti con candidiasi esofagea sono stati trattati con 50 mg di caspofungin al giorno o 200 mg di fluconazolo e.v. al giorno per 7‒21 giorni. La percentuale di pazienti con successo terapeutico era statisticamente comparabile: 81,5% (66/81) con caspofungin rispetto all'85,1% (80/94) con fluconazolo, per una differenza del -3,6% (IC al 95%: -14,7; 7,5). Anche le percentuali di pazienti con un miglioramento dei sintomi (caspofungin 90% vs. fluconazolo 89%) o un miglioramento dei risultati endoscopici (caspofungin 85% vs. fluconazolo 90%) erano statisticamente comparabili.

In due ulteriori studi in doppio cieco di fase II, volti alla determinazione della dose, sono state esaminate 3 diverse dosi di caspofungin (35 mg, 50 mg, 70 mg/die) e amfotericina B (0,5 mg/kg/die). Nel primo studio, il tasso di risposta di caspofungin (50 mg/die) è risultato del 74% (34/46) mentre quello dell'amfotericina B del 63% (34/54). Nel secondo studio, il tasso di risposta di caspofungin (50 mg/die) è risultato del 90% (18/20) mentre quello dell'amfotericina B del 61% (14/23). Dosaggi superiori a 50 mg di caspofungin non hanno mostrato alcun beneficio aggiuntivo per il trattamento della candidiasi esofagea.

I dati disponibili sull'efficacia di caspofungin per le infezioni esofagee da Candida refrattarie al fluconazolo sono limitati. Caspofungin è stato associato al successo terapeutico in 7 infezioni da C. albicans su 10 che erano refrattarie al trattamento con almeno 200 mg di fluconazolo dopo 7 giorni.

Candidiasi orofaringea (OPC)

Non sono disponibili studi controllati randomizzati volti a dimostrare l'efficacia dell'OPC. Indicazioni relative all'efficacia provengono dai dati di 2 gruppi di pazienti. Il primo gruppo era affetto unicamente da OPC (N=52) mentre il secondo gruppo soffriva sia di OPC che di candidiasi esofagea (N=122). In entrambi i gruppi, il successo terapeutico è stato definito come una remissione completa di tutti i sintomi della malattia orofaringea e di tutte le lesioni visibili.

I pazienti affetti esclusivamente da OPC sono stati trattati con caspofungin (N=40) o amfotericina B (N=12) per 7‒10 giorni. 14 dei 40 pazienti in terapia con caspofungin sono stati trattati con la dose raccomandata di 50 mg al giorno. Il tasso di successo nei giorni 3 e 4 dopo il trattamento è risultato del 93% (13/14) per il caspofungin (50 mg/die) e del 67% (8/12) per l'amfotericina B (0,5 mg/kg/die). Dosaggi superiori a 50 mg di caspofungin (70 mg/die) non hanno mostrato alcun beneficio aggiuntivo per il trattamento dell'OPC.

Nello studio, che ha esaminato la non inferiorità di caspofungin rispetto al fluconazolo per il trattamento della candidiasi esofagea, un sottogruppo di pazienti (N=122) ha presentato sia infezioni da Candida orofaringea che esofagea. Il tasso di risposta per la candidiasi orofaringea è risultato del 71,4% (40/56) nel gruppo trattato con caspofungin 5‒7 giorni dopo la fine del trattamento e dell'83,3% (55/66) nel gruppo trattato con fluconazolo. Il tasso di recidiva, determinato a 14 e 28 giorni dalla fine del trattamento nei pazienti con successo terapeutico, è risultato del 42,5% (17/40) per il gruppo caspofungin e del 13,2% (7/53) per il gruppo fluconazolo a 14 giorni dal termine del trattamento, e del 59% (23/39) per caspofungin e del 35,3% (18/51) per fluconazolo a 28 giorni.

Aspergillosi invasiva

In uno studio non comparativo in aperto sono stati arruolati 69 pazienti di età compresa tra 18 e 80 anni con aspergillosi invasiva (polmone, disseminata, seni paranasali o sistema nervoso centrale) per valutare la sicurezza, la tollerabilità e l'efficacia di caspofungin. I pazienti arruolati erano o refrattari ad altri trattamenti antimicotici – amfotericina B, formulazioni lipidiche di amfotericina B, itraconazolo – (progressione della malattia o nessun miglioramento con altre terapie) o intolleranti (nefrotossicità, reazioni da infusione o altre reazioni acute). La diagnosi di aspergillosi invasiva è stata formulata in base ai criteri del Mycoses Study Group. Nei pazienti con affezione polmonare, l'aspergillosi invasiva è stata confermata mediante un test istopatologico positivo su campione tissutale o mediante coltura positiva di un tessuto ottenuto con tecnica invasiva mentre, in caso di risultato positivo dell'esame radiologico, la presenza è stata confermata mediante coltura positiva di un lavaggio broncoalveolare o dell'espettorato, mediante rilevazione dell'antigene con test ELISA (dosaggio immunoassorbente legato all'enzima per l'individuazione dell'antigene galattomannano) e/o mediante reazione a catena della polimerasi (PCR). Nei pazienti con affezione extra-polmonare, l'aspergillosi invasiva è stata diagnosticata mediante esame istologico. L'84% dei pazienti era risultato refrattario a precedenti terapie antimicotiche e la maggior parte dei pazienti era affetta da neoplasie ematologiche maligne o aveva subito un trapianto allogenico di midollo osseo.

I pazienti hanno ricevuto una dose iniziale di 70 mg di caspofungin, seguita da 50 mg/die. La durata media della terapia è stata di 33,7 giorni, nell'arco di 1‒162 giorni.

Il successo della terapia è stato definito come una remissione completa (risposta completa) o un miglioramento clinicamente rilevante (risposta parziale) di tutti i sintomi soggettivi e oggettivi e dei corrispettivi risultati radiologici. Una malattia stabile e non progressiva è stata considerata un fallimento terapeutico.

Tutti i pazienti sono stati valutati da un comitato di esperti indipendenti e 63 sono stati inclusi nell'analisi di efficacia.

Il tasso di risposta è risultato del 41% (26/63) per i pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di caspofungin e del 50% (26/52) per i pazienti trattati con caspofungin per più di 7 giorni. Il tasso di successo terapeutico è risultato del 36% (19/53) nei pazienti refrattari ad altre terapie e del 70% (7/10) nei pazienti intolleranti alle altre terapie.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di caspofungin sono state valutate nei bambini e negli adolescenti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni in due studi clinici prospettici, multicentrici.

Il primo studio, in cui sono stati arruolati 82 pazienti pediatrici di età compresa tra i 2 e i 17 anni con febbre persistente e neutropenia, era uno studio randomizzato, in doppio cieco volto a confrontare caspofungin (50 mg/m² e.v. una volta al giorno, con una dose iniziale di 70 mg/m² il giorno 1 [non era consentito superare i 70 mg al giorno]) e AmBisome^® (3 mg/kg e.v. al giorno) in uno schema di trattamento 2:1 (56 pazienti trattati con caspofungin e 26 con AmBisome^®) come terapia empirica. Il disegno dello studio e i criteri di efficacia erano simili a quelli dello studio condotto su pazienti adulti (vedere «Studi clinici, Terapia empirica in pazienti adulti neutropenici con febbre»). I pazienti sono stati stratificati in categorie di rischio; i pazienti ad alto rischio erano stati sottoposti a trapianto di cellule staminali allogeniche o avevano subito una recidiva di leucemia acuta. Il 27% dei pazienti di entrambi i gruppi di trattamento era ad alto rischio. I tassi di successo complessivi per la popolazione MITT, aggiustati in base alle categorie di rischio, sono stati i seguenti: 46% (26/56) per caspofungin e 32% (8/25) per AmBisome^®. Per i pazienti della categoria «ad alto rischio», il tasso di risposta è stato del 60% (9/15) nel gruppo trattato con caspofungin e dello 0% (0/7) nel gruppo trattato con AmBisome^®.

Il secondo studio era prospettico, in aperto, non comparativo, atto a valutare la sicurezza e l'efficacia di caspofungin in bambini e adolescenti di età compresa tra 3 mesi e 17 anni con candidiasi invasiva, candidiasi esofagea e aspergillosi invasiva (come terapia di salvataggio). Nello studio sono stati adottati criteri diagnostici basati sulla classificazione EORTC/MSG per infezioni accertate o sospette. I criteri erano simili a quelli utilizzati negli studi sugli adulti per queste indicazioni. Di conseguenza, gli endpoint di efficacia e di valutazione di questo studio erano simili a quelli utilizzati nel corrispondente studio sugli adulti. Tutti i pazienti hanno ricevuto caspofungin 50 mg/m² e.v. una volta al giorno con una dose iniziale di 70 mg/m² il giorno 1 (non era consentito superare i 70 mg al giorno). Dei 49 pazienti che hanno ricevuto caspofungin, 48 sono stati inclusi nell'analisi MITT. Di questi 48 pazienti, 37 erano affetti da candidiasi invasiva, 10 da aspergillosi invasiva e 1 da candidiasi esofagea. I tassi di risposta al termine della terapia con caspofungin nelle analisi MITT sono stati i seguenti: 81% (30/37) per i pazienti con candidiasi invasiva, 50% (5/10) per i pazienti con aspergillosi invasiva e 100% (1/1) per il paziente con candidiasi esofagea.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nessuna informazione.

Distribuzione

Caspofungin si lega ampiamente all'albumina (circa 97%). La distribuzione nei tessuti svolge un ruolo prominente nella farmacocinetica di caspofungin e ne determina la clearance più che l'escrezione o il metabolismo. La distribuzione tissutale ha raggiunto il picco da 1,5 a 2 giorni dalla somministrazione della dose. Non è stata dimostrata la penetrazione nel cervello.

Metabolismo

Il caspofungin viene metabolizzato lentamente per idrolisi e N-acetilazione. Caspofungin va incontro anche ad un processo spontaneo di degradazione in un composto ad anello aperto. Dopo una singola dose di caspofungin marcato con [³H], trascorsi ≥5 giorni dalla somministrazione è rilevabile un ridotto legame covalente con le proteine plasmatiche (≤7 picomol/mg di proteine o ≤1,3% della dose), attribuibile a due prodotti reattivi intermedi risultanti dalla degradazione di caspofungin. Il successivo metabolismo comprende l'idrolisi in aminoacidi costitutivi e loro derivati, incluse la diidrossiomotirosina e la N-acetil-diidrossiomotirosina. Questi due derivati della tirosina si trovano unicamente nell'urina, il che lascia supporre una rapida clearance renale.

Studi in vitro mostrano che caspofungin non è un inibitore degli enzimi 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 o 3A4 del citocromo P450. Caspofungin non è un substrato della glicoproteina P e ha scarsa attività di substrato per gli enzimi del citocromo P450.

Eliminazione

L'eliminazione di caspofungin dal plasma è lenta con una clearance di 10‒12 ml/min.

La curva di eliminazione di caspofungin è multifasica. Una breve fase alfa si verifica immediatamente dopo l'infusione, seguita da una fase beta con emivita dalle 9 alle 11 ore. Si verifica anche una fase gamma addizionale con un'emivita di 40‒50 ore. È stato recuperato all'incirca il 75% della dose radioattiva: 41% nelle urine e 34% nelle feci. Vi è una bassa escrezione o biotrasformazione di caspofungin durante le prime 30 ore successive alla somministrazione. L'escrezione è lenta e l'emivita terminale della radioattività è stata di 12 giorni. Una piccola quantità di caspofungin è escreta immodificata nelle urine (circa 1,4% della dose).

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al sesso o all'etnia.

Pazienti anziani

In seguito alla somministrazione di una singola dose di 70 mg di caspofungin, le concentrazioni plasmatiche di caspofungin in donne e uomini anziani sani (≥65 anni) sono risultate solo leggermente aumentate (aumento dell'AUC del 28% circa) rispetto ai volontari giovani di sesso maschile. Analogamente, è stato osservato che l'età non influisce in modo significativo nei pazienti sottoposti a terapia empirica o con candidiasi invasiva.

Disfunzioni renali

Non si richiede un aggiustamento della dose.

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti adulti con insufficienza epatica lieve (punteggio di Child-Pugh 5‒6), l'AUC di caspofungin è risultata aumentata di circa il 55% dopo una singola dose di 70 mg rispetto a quella osservata per i volontari sani. In uno studio a dose multipla di 2 settimane (70 mg il primo giorno, seguiti da 50 mg al giorno), la concentrazione plasmatica in pazienti adulti con insufficienza epatica lieve è risultata leggermente aumentata (aumento dell'AUC del 19‒25%) nei giorni 7 e 14 rispetto al gruppo di controllo. I pazienti con insufficienza epatica moderata (punteggio di Child-Pugh 7‒9) hanno evidenziato un aumento medio dell'AUC del 76% dopo una singola dose di 70 mg rispetto al gruppo di controllo (vedere «Posologia / impiego»).

Non è disponibile alcuna esperienza clinica nei pazienti con grave insufficienza epatica (punteggio di Child-Pugh superiore a 9).

Bambini e adolescenti

Caspofungin è stato esaminato in cinque studi prospettici condotti su bambini e adolescenti con meno di 18 anni, tra cui tre studi farmacocinetici pediatrici (studio iniziale su adolescenti [12‒17 anni] e bambini [2‒11 anni], seguiti da uno studio su pazienti più giovani [3‒23 mesi] e quindi da uno studio su neonati e lattanti [<3 mesi]).

• Negli adolescenti (dai 12 ai 17 anni) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno (dose massima di 70 mg/die), l'AUC_0-24h plasmatica di caspofungin è risultata complessivamente paragonabile a quella ottenuta negli adulti in trattamento con 50 mg al giorno. Tutti gli adolescenti hanno ricevuto dosi >50 mg al giorno; 6 degli 8 adolescenti eleggibili hanno ricevuto la dose massima di 70 mg/die. Le concentrazioni plasmatiche di caspofungin erano più basse in questi adolescenti che negli adulti trattati con 70 mg al giorno, che corrisponde al dosaggio usato più frequentemente negli adolescenti.
• Nei bambini (dai 2 agli 11 anni) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno (dose massima di 70 mg/die), l'AUC_0-24h plasmatica di caspofungin dopo somministrazione di dosi multiple è risultata paragonabile a quella ottenuta negli adulti in trattamento con 50 mg di caspofungin al giorno. Il primo giorno di somministrazione, l'AUC_0-24h era leggermente superiore nei bambini rispetto a quella osservata negli adulti (aumento del 37% per la dose di 50 mg/m²/die rispetto ai 50 mg/die). Tuttavia, i valori dell'AUC il primo giorno erano in questi bambini più bassi rispetto agli adulti allo stato stazionario.
• Negli infanti e nei bambini piccoli (da 3 a 23 mesi) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno (dose massima di 70 mg/die), l'AUC_0-24h plasmatica di caspofungin dopo somministrazione di dosi multiple è risultata paragonabile a quella ottenuta negli adulti in trattamento con 50 mg di caspofungin al giorno. Come i bambini più grandi, anche questi bambini piccoli trattati con 50 mg/m²/die di caspofungin presentavano il primo giorno valori dell'AUC_0-24h leggermente aumentati rispetto agli adulti che hanno ricevuto la dose standard di 50 mg al giorno. I risultati di farmacocinetica di caspofungin nei bambini piccoli (da 3 a 23 mesi) trattati con 50 mg/m² di caspofungin al giorno erano simili ai risultati farmacocinetici osservati nei bambini più grandi (da 2 a 11 anni) sottoposti allo stesso regime terapeutico.
• Nei neonati e nei lattanti (<3 mesi) trattati con 25 mg/m² di caspofungin al giorno, le concentrazioni di picco (C_1h) e quelle minime di caspofungin (C_24h) dopo somministrazione di dosi multiple erano paragonabili a quelle ottenute negli adulti in trattamento con 50 mg di caspofungin al giorno. Il primo giorno, la C_1h misurata per questi neonati e lattanti era paragonabile a quella degli adulti mentre la C_24h era leggermente elevata (36%). Poiché erano disponibili solo pochi campioni di plasma, in questo studio l'AUC_0-24 non è stata misurata. L'efficacia e la sicurezza di caspofungin nei neonati e nei lattanti con meno di 3 mesi non sono state adeguatamente valutate negli studi clinici prospettici finora condotti.

Dati preclinici

Tossicità per la riproduzione:

Nei ratti, caspofungin ha causato diminuzioni del peso corporeo fetale ed incrementi nell'incidenza di calcificazione incompleta a livello delle sternebre ed ossa del cranio a dosi tossiche per le madri di 5 mg/kg/die. Inoltre, con la somministrazione di tali dosi tossiche alle madri è stato osservato un aumento di coste cervicali soprannumerarie nei piccoli di ratto. Gli studi sugli animali hanno mostrato che caspofungin attraversa la barriera placentare.

Mutagenicità:

Il caspofungin è stato esaminato in una serie di test in vitro e non ha mostrato effetti mutageni o genotossici. I test cromosomici eseguiti in vivo sulle cellule del midollo osseo di topo non hanno inoltre rilevato effetti genotossici in seguito alla somministrazione endovenosa di dosi di caspofungin fino a 12,5 mg/kg.

Il potenziale immunotossicologico di caspofungin e degli addotti proteici risultanti non è noto.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Polvere liofilizzata nel flaconcino: conservare a 2–8 °C.

Non congelare.

Conservare nella confezione originale e fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione concentrata ricostituita di caspofungin: può essere conservata ad una temperatura massima di 25 °C fino a 24 ore prima della preparazione della soluzione per infusione destinata al paziente.

Soluzione per infusione diluita destinata al paziente: la soluzione per infusione diluita per il paziente può essere conservata in una sacca o in un flacone per infusione fino a 24 ore ad una temperatura massima di 25 °C e fino a 48 ore in frigorifero (2–8 °C).

Caspofungin Mylan non contiene conservanti. Da un punto di vista microbiologico, il prodotto deve essere usato immediatamente. Se non viene usato immediatamente, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso non devono superare le condizioni suindicate.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione di Caspofungin Mylan

Non usare soluzioni contenenti glucosio poiché Caspofungin Mylan non è stabile in dette soluzioni. Non mescolare o somministrare nella stessa via endovenosa Caspofungin Mylan con qualsiasi altro medicamento, poiché non sono disponibili dati sulla compatibilità di Caspofungin Mylan con altre sostanze, sostanze ausiliarie o medicamenti per uso endovenoso. Controllare visivamente la soluzione per infusione per verificare l'eventuale presenza di particelle o alterazioni di colore.

Caspofungin Mylan è preparato in due fasi. Nella prima fase, la soluzione concentrata ricostituita viene preparata a partire dalla polvere liofilizzata, con cui viene preparata in una seconda fase la soluzione per infusione.

Indicazioni per i pazienti adulti

Fase 1. Preparazione della soluzione concentrata ricostituita:

Per ricostituire il medicamento in polvere, portare il flaconcino di Caspofungin Mylan refrigerato a temperatura ambiente ed aggiungere asetticamente 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione nel flaconcino risulterà di 7,2 mg/ml (flaconcino da 70 mg) o di 5,2 mg/ml (flaconcino 50 mg).

La sostanza biancastra si scioglierà completamente. Mescolare leggermente fino ad ottenere una soluzione limpida che andrà controllata visivamente per verificare l'eventuale presenza di particelle o cambiamento di colore. Per ragioni microbiologiche, le soluzioni concentrate ricostituite devono essere usate immediatamente poiché Caspofungin Mylan non contiene conservanti. Dal punto di vista chimico-fisico la soluzione è stabile a ≤25 °C per un massimo di 24 ore. Non conservare ad una temperatura superiore a 25 °C.

Fase 2: Preparazione della soluzione per infusione destinata al paziente a partire dalla soluzione concentrata ricostituita:

Per ottenere la soluzione per infusione pronta all'uso da somministrare al paziente possono essere utilizzate le seguenti soluzioni: soluzione fisiologica sterile iniettabile o soluzione di Ringer lattato. La soluzione per infusione destinata al paziente viene preparata aggiungendo asetticamente la quantità adeguata del concentrato ricostituito di Caspofungin Mylan (come indicato nella Tabella 1) a una sacca o a un flacone per infusione da 250 ml. Se necessario dal punto di vista medico, possono essere usati volumi di infusione ridotti a 100 ml per le dosi giornaliere da 50 mg o 35 mg. Non usare se la soluzione è torbida o presenta precipitati. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente poiché Caspofungin Mylan non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica della soluzione è di 24 ore a una temperatura ≤25 °C e di 48 ore in frigorifero (2–8 °C). Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Caspofungin Mylan deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora.

Se vengono somministrate dosi giornaliere >70 mg, l'infusione deve essere più lenta (2 ore).

Tabella 1:

Preparazione delle soluzioni per infusione destinate ai pazienti adulti

* Devono essere usati 10,5 ml per ricostituire tutti i flaconcini.

** Se il flaconcino da 70 mg non è disponibile, la dose da 70 mg può essere preparata da due flaconcini da 50 mg.

Istruzioni per l'uso nei bambini e negli adolescenti

Calcolo dell'area della superficie corporea (BSA) per il dosaggio pediatrico

Prima della preparazione dell'infusione, calcolare l'area di superficie corporea (BSA) del paziente usando la seguente formula (formula di Mosteller):

Preparazione dell'infusione da 70 mg/m² per bambini di età ≥3 mesi (utilizzando un flaconcino da 70 mg):

1. Stabilire la dose iniziale appropriata da usare nei bambini utilizzando la BSA del paziente (come sopra calcolata) e la seguente equazione:
   BSA (m²) × 70 mg/m² = dose iniziale
   La dose iniziale massima al giorno 1 non deve superare i 70 mg, indipendentemente dalla dose calcolata per il paziente.
2. Per ricostituire il medicamento in polvere, portare il flaconcino di Caspofungin Mylan refrigerato a temperatura ambiente.
3. Aggiungere asetticamente 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione nel flaconcino risulterà di 7,2 mg/ml.
4. Per ottenere la soluzione per infusione pronta all'uso da somministrare al paziente possono essere utilizzate le seguenti soluzioni: sodio cloruro soluzione fisiologica sterile iniettabile o soluzione di Ringer lattato. In condizioni asettiche, prelevare dal flaconcino il volume corrispondente alla dose iniziale calcolata (vedere fase 1) e trasferirlo in una sacca o in un flacone per infusione da 250 ml. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente poiché Caspofungin Mylan non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica della soluzione è di 24 ore a una temperatura ≤25 °C e di 48 ore in frigorifero (2–8 °C). Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Caspofungin Mylan deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora.
5. Se la dose iniziale calcolata è <50 mg, la dose può essere preparata utilizzando un flaconcino da 50 mg. In questo caso, seguire le fasi da 2 a 4 indicate per la «Preparazione dell'infusione da 50 mg/m² per bambini di età ≥3 mesi utilizzando un flaconcino da 50 mg». La concentrazione della soluzione nel flaconcino risulterà di 5,2 mg/ml.

Preparazione dell'infusione da 50 mg/m² per bambini di età ≥3 mesi utilizzando un flaconcino da 50 mg:

1. Stabilire la dose giornaliera di mantenimento appropriata da usare nei bambini utilizzando la BSA del paziente (come sopra calcolata) e la seguente equazione:
   BSA (m²) × 50 mg/m² = dose di mantenimento giornaliera
   La dose massima giornaliera di mantenimento non deve superare i 70 mg, indipendentemente dalla dose calcolata per il paziente.
2. Per ricostituire il medicamento in polvere, portare il flaconcino di Caspofungin Mylan refrigerato a temperatura ambiente.
3. Aggiungere asetticamente 10,5 ml di acqua per preparazioni iniettabili. La concentrazione della soluzione nel flaconcino risulterà di 5,2 mg/ml.
4. Per ottenere la soluzione per infusione pronta all'uso da somministrare al paziente possono essere utilizzate le seguenti soluzioni: sodio cloruro soluzione fisiologica sterile iniettabile o soluzione di Ringer lattato. In condizioni asettiche, prelevare dal flaconcino il volume corrispondente alla dose iniziale calcolata (vedere fase 1) e trasferirlo in una sacca o in un flacone per infusione da 250 ml. Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione deve essere usata immediatamente poiché Caspofungin Mylan non contiene conservanti. La stabilità chimico-fisica della soluzione è di 24 ore a una temperatura ≤25 °C e di 48 ore in frigorifero (2–8 °C). Non conservare a temperature superiori a 25 °C. Caspofungin Mylan deve essere somministrato per infusione endovenosa lenta in circa 1 ora.
5. Se la dose di mantenimento giornaliera calcolata è <50 mg, la dose può essere preparata utilizzando un flaconcino da 70 mg. In questo caso, seguire le fasi da 2 a 4 indicate per la «Preparazione dell'infusione da 70 mg/m² per bambini di età ≥3 mesi utilizzando un flaconcino da 70 mg». La concentrazione della soluzione nel flaconcino risulterà di 7,2 mg/ml.

La soluzione preparata è limpida quasi quanto la stessa quantità di solvente o di acqua purificata esaminata in un flacone analogo. Non usare se la soluzione è torbida o presenta precipitati.

Stabilità della soluzione ricostituita

Soluzione concentrata ricostituita di Caspofungin Mylan: la soluzione deve essere usata immediatamente. I dati relativi alla stabilità hanno mostrato che la soluzione per infusione destinata al paziente può essere preparata con 24 ore di anticipo se il flaconcino non viene conservato a temperature superiori a 25 °C e la soluzione viene ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili.

Soluzione per infusione diluita destinata al paziente: la soluzione deve essere usata immediatamente. I dati relativi alla stabilità hanno mostrato che il prodotto può essere usato entro 24 ore se non viene conservato a temperature superiori a 25 °C, o entro 48 ore se la sacca (il flacone) per l'infusione è conservata in ambiente refrigerato (2–8 °C) e diluita con una soluzione per infusione di sodio cloruro allo 0,9%, 0,45% o 0,225%, o con una soluzione di Ringer lattato.

Numero dell'omologazione

67186 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Stato dell'informazione

Giugno 2017.

[Version 102 D]

[Version 102 I]

Composition

Principes actifs

Caspofunginum ut Caspofungini diacetas.

Excipients

Saccharum, Mannitolum, Acidum hydrochloridum (pour ajustement du pH), Natrii hydroxidum (pour ajustement du pH, corresponde à un maximum de 0.39 mg de sodium par flacon perforable), Carbonei dioxidum (pour ajustement du pH).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution concentrée destinée à la préparation d'une solution pour perfusion.

50 mg ou 70 mg caspofunginum par flacon perforable.

Indications/Possibilités d’emploi

• Traitement empirique en cas de suspicion d'une mycose chez les patients présentant de la fièvre et une neutropénie.
• Traitement de la candidose invasive y compris candidémie chez les patients neutropéniques et non neutropéniques.
• Traitement de la candidose œsophagienne chez les patients ne répondant pas à d'autres traitements (fluconazole, voir sous «Propriétés/Effets»).
• Traitement de la candidose oropharyngée chez les patients ne répondant pas à d'autres traitements (fluconazole, voir sous «Propriétés/Effets»).
• Traitement d'aspergilloses invasives chez les patients réfractaires ou intolérants à d'autres traitements (amphotéricine B, formules lipidiques d'amphotéricine B et/ou itraconazole). L'efficacité de la caspofungine a été évaluée lors d'une petite étude non comparative menée principalement chez des patients souffrant d'affections systémiques hématologiques malignes ou ayant subi une transplantation de moelle osseuse. On ne dispose d'aucune étude sur le traitement primaire lors d'aspergillose invasive ni d'aucune expérience clinique sur l'association avec d'autres traitements antifongiques (voir sous «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Recommandation générale chez l'adulte

Caspofungin Mylan est perfusé lentement par voie intraveineuse en l'espace d'une heure environ.

Posologie chez l'adulte

Traitement empirique

Le traitement doit être instauré avec une dose initiale de 70 mg par voie i.v. le premier jour, et doit être poursuivi avec 50 mg par jour par voie i.v. La durée du traitement varie en fonction de la réponse clinique au traitement. Le traitement empirique doit être poursuivi jusqu'à la rémission de la neutropénie. Les patients atteints d'une mycose avérée devraient être traités pendant 14 jours au moins. Après rémission de la neutropénie et disparition des symptômes cliniques, le traitement doit être poursuivi durant 7 jours au moins.

Si la dose de 50 mg est bien tolérée mais que la réponse clinique est insuffisante, la dose quotidienne peut être augmentée à 70 mg. Bien que les études n'aient pas démontré une efficacité améliorée pour la dose de 70 mg, celle-ci a été bien tolérée.

Candidose invasive

Le traitement doit être instauré avec une dose initiale de 70 mg par voie i.v. le premier jour puis poursuivi avec 50 mg par jour par voie i.v. La durée du traitement varie en fonction de la réponse clinique et microbiologique. En général, le traitement antifongique doit être poursuivi au moins durant 14 jours après la dernière culture positive. Une neutropénie persistante peut justifier une durée de traitement plus longue jusqu'au rétablissement du taux de neutrophiles.

Dans le cas d'une réponse insuffisante, on pourra envisager une augmentation de la dose. La sécurité et la tolérance de doses multiples jusqu'à 150 mg par jour ont été démontrées (voir sous «Propriétés/Effets»).

Candidose œsophagienne et oropharyngée

50 mg par jour.

Aspergillose invasive

Le traitement doit être instauré avec une dose initiale de 70 mg par voie i.v. le premier jour puis poursuivi avec 50 mg par jour par voie i.v.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Un ajustement de la dose en fonction de l'âge n'est pas nécessaire.

Enfants et adolescents (âgés de 3 mois à 17 ans)

La posologie est calculée sur la base de la surface corporelle du patient (voir les recommandations pour l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent, formule de Mosteller¹). Pour toutes les indications, le traitement doit commencer le premier jour par une dose initiale de 70 mg/m², puis être poursuivi avec 50 mg/m² par jour. Ni la dose initiale, ni la dose d'entretien ne doit dépasser 70 mg par jour. La durée du traitement dépend de l'indication individuelle.

L'efficacité et la sécurité d'emploi de la caspofungine n'ont pas à ce jour été suffisamment étudiées dans des études cliniques prospectives chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois.

Les effets de la caspofungine chez l'enfant ou l'adolescent souffrant d'une méningite, d'une ostéomyélite ou d'une endocardite due à Candida n'ont pas été étudiés. Le traitement initial de l'aspergillose invasive n'a pas été étudié chez l'enfant et l'adolescent.

¹ Mosteller RD: Simplified Calculation of Body Surface Area. N Engl J Med 1987 Oct 22; 317(17): 1098 (letter).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients adultes souffrant d'insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6). Chez les patients adultes présentant une infection à Candida œsophagienne et/ou oropharyngée et une insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9), une dose de 35 mg par jour de Caspofungin Mylan est recommandée.

Chez les patients souffrant d'une candidose invasive ou d'une aspergillose invasive ou lors du traitement empirique dans le cadre de la neutropénie fébrile et d'une insuffisance hépatique modérée, une dose de 35 mg de Caspofungin Mylan par jour est néanmoins recommandée après la dose initiale de 70 mg. On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh supérieur à 9) (voir sous «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire.

Co-médication avec des inducteurs

Lors d'une administration simultanée de Caspofungin Mylan et de rifampicine chez l'adulte, il faudrait envisager l'emploi d'une dose de 70 mg de Caspofungin Mylan par jour. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour d'autres inducteurs enzymatiques (voir sous «Interactions»).

Chez l'enfant et l'adolescent, lors d'une administration simultanée de Caspofungin Mylan et d'un inducteur enzymatique tel que rifampicine, éfavirenz, névirapine, phénytoïne, dexaméthasone ou carbamazépine, on envisagera une dose quotidienne de 70 mg/m², sans toutefois dépasser une dose quotidienne totale de 70 mg.

Contre-indications

Hypersensibilité au diacétate de caspofungine ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Des réactions anaphylactiques ont été rapportées lors de l'administration de caspofungine. Dans ce cas, le traitement par Caspofungin Mylan doit être arrêté et un traitement approprié administré. De plus, des réactions potentiellement induites par l'histamine, incluant éruption cutanée, prurit, sensation de chaud, gonflement du visage, angio-œdème ou bronchospasme ont été rapportées après perfusion de caspofungine qui peuvent nécessiter l'arrêt du traitement et/ou l'administration d'un traitement approprié.

Après la commercialisation, des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SJS) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET), y compris à issue fatale, ont également été rapportés chez des adultes et des adolescents. Les patients présentant des réactions allergiques cutanées dans l'anamnèse doivent donc être traités avec une prudence particulière.

Les données sur la sécurité concernant un traitement de plus de 4 semaines sont limitées. Lors d'un traitement prolongé (jusqu'à 162 jours de traitement chez l'adulte, jusqu'à 87 jours chez l'enfant et l'adolescent), aucun effet indésirable supplémentaire n'a été observé.

Sous traitement de caspofungine, des tests de la fonction hépatique anormaux ont été observés tant chez des volontaires sains que chez des patients (indépendamment de l'âge). Des cas isolés de dysfonctionnement hépatique cliniquement important, d'hépatite et/ou d'insuffisance hépatique ont été rapportés chez quelques patients ayant des affections graves sous-jacentes et ayant reçu, outre la caspofungine, plusieurs médications concomitants. Les données disponibles ne permettent pas de conclure de façon définitive à l'existence possible d'un lien de causalité. Les patients présentant des tests de fonction hépatique anormaux sous traitement par Caspofungin Mylan devraient être surveillés pour tout signe d'aggravation de la fonction hépatique et le rapport bénéfice/risque de la poursuite du traitement par Caspofungin Mylan devrait être réévalué.

L'utilisation concomitante de caspofungine et de ciclosporine a été étudiée chez des sujets volontaires sains et des patients adultes (voir aussi sous «Interactions»). Certains volontaires sains ayant reçu deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine en même temps que la caspofungine ont présenté des élévations transitoires de l'alanine amino-transférase (ALAT) et de l'aspartate amino-transférase (ASAT) allant jusqu'à 3 fois la limite supérieure de la normale, qui se sont normalisées à l'arrêt du traitement. Dans une étude rétrospective post-commercialisation évaluant 40 patients traités par la caspofungine et par la ciclosporine de 1 à 290 jours (médiane 17,5 jours), aucun effet indésirable hépatique grave n'a été constaté. Ces données suggèrent que la caspofungine peut être utilisée chez des patients recevant de la ciclosporine si le bénéfice potentiel l'emporte sur le risque potentiel, auquel cas il est recommandé de procéder à une surveillance étroite des valeurs des enzymes hépatiques.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon perforable, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Des études in vitro ont montré que la caspofungine n'inhibe aucune enzyme du système du cytochrome P450 (CYP). Dans le cadre des études cliniques, la caspofungine n'a pas induit le métabolisme d'autres médicaments par la voie du CYP3A4. La caspofungine n'est pas un substrat de la P-glycoprotéine et elle est un substrat faible des enzymes du cytochrome P450.

Dans le cadre de deux études cliniques chez l'adulte, la ciclosporine (à raison d'une dose de 4 mg/kg ou de deux doses de 3 mg/kg) a augmenté l'AUC de la caspofungine d'environ 35%. Ces augmentations de l'AUC sont probablement dues à une réduction de la capture hépatique de la caspofungine. La caspofungine n'a pas augmenté les concentrations plasmatiques de ciclosporine. Dans le cadre d'une étude clinique, des élévations transitoires de l'alanine amino-transférase (ALAT) (égales à 2 à 3 fois la valeur normale) ont été observées au jour 11 chez 3 des 4 volontaires ayant reçu 70 mg de caspofungine par jour du jour 1 au jour 10 et deux doses de 3 mg/kg de ciclosporine toutes les 12 heures au jour 10. Dans le cadre de la même étude, dans un groupe séparé, 2 des 8 volontaires adultes ayant reçu 35 mg de caspofungine par jour durant 3 jours et de la ciclosporine (2 doses de 3 mg/kg toutes les 12 heures) au jour 1 ont présenté de légères augmentations de l'ALAT (légèrement supérieures à la valeur normale) au jour 2. Dans les deux groupes, les augmentations de l'aspartate amino-transférase (ASAT) étaient parallèles à celles de l'ALAT mais de plus faible amplitude.

Deux études d'interaction ont été réalisées avec la rifampicine, qui n'ont mis en évidence aucune influence sur l'AUC et sur la Cmax. Dans une étude, une réduction de 30% du trough level de la caspofungine a été mise en évidence. En outre, l'analyse des données de pharmacocinétique de la population acquises jusqu'à présent a montré que la co-médication d'autres inducteurs du métabolisme (éfavirenz, névirapine, phénytoïne, dexaméthasone ou carbamazépine) avec la caspofungine peut provoquer une réduction cliniquement significative de la concentration de la caspofungine chez l'adulte. Pour l'association de la caspofungine et de la rifampicine, une augmentation de la dose d'entretien de la caspofungine à 70 mg est recommandée chez l'adulte. En l'absence d'autres données cliniques, en revanche, aucune recommandation posologique spécifique pour d'autres inducteurs ne peut être donnée.

Les résultats d'analyses de régression de données pharmacocinétiques chez l'enfant et l'adolescent suggèrent qu'une administration concomitante de dexaméthasone et de caspofungine peut entraîner des réductions cliniquement significatives des concentrations minimales de la caspofungine. Cela pourrait signifier que les enfants et les adolescents présentent des réductions similaires à celles des adultes avec les inducteurs enzymatiques. Chez l'enfant et l'adolescent, lors d'une administration de caspofungine avec un inducteur enzymatique tel que rifampicine, éfavirenz, névirapine, phénytoïne, dexaméthasone ou carbamazépine, on envisagera une dose quotidienne de 70 mg/m², sans toutefois dépasser une dose totale de 70 mg/jour.

La caspofungine a réduit de 26% la concentration sanguine à 12 heures (C_12h) du tacrolimus (FK-506) chez l'adulte sain. Chez les patients recevant les deux traitements en même temps, il est indiqué de faire des contrôles réguliers de la concentration sanguine du tacrolimus et d'adapter la dose de tacrolimus en conséquence.

Des études cliniques chez des volontaires adultes ont montré que la pharmacocinétique de la caspofungine n'est pas modifiée par l'itraconazole, l'amphotéricine B, le mycophénolate, le nelfinavir ou le tacrolimus. La caspofungine n'a pas eu d'effet sur la pharmacocinétique de la rifampicine, de l'itraconazole, de l'amphotéricine B ou du mycophénolate.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas de données sur l'utilisation pendant la grossesse. Caspofungin Mylan ne devrait pas être employé durant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Les données obtenues dans des expérimentations chez l'animal n'ont fourni aucun indice d'effets tératogènes. Toutefois, des effets toxiques sur l'embryon ont aussi été observés aux doses toxiques pour la mère (voir sous «Données précliniques»).

Allaitement

On ignore si la caspofungine passe dans le lait maternel humain. Les femmes traitées par Caspofungin Mylan ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

On ne dispose d'aucune donnée sur les effets de la caspofungine sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Effets indésirables

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées (voir sous «Mises en garde et précautions»). Dans le cadre d'études cliniques, 1865 adultes ont été traités avec des doses uniques ou multiples de caspofungine: 564 patients avec fièvre et neutropénie (étude sur le traitement empirique), 382 patients souffrant de candidose invasive, 228 patients avec une aspergillose invasive, 297 patients avec une candidose localisée et 394 personnes incluses dans des études cliniques de phase I. Dans l'étude sur le traitement empirique, les patients ont reçu une chimiothérapie en raison de tumeurs malignes ou avaient bénéficié d'une transplantation de cellules souches hématopoïétiques (y compris 39 transplantations allogéniques).

Dans les études auprès de patients atteints de candidose invasive, la majorité des patients avaient des maladies de base sévères (p.ex. des tumeurs malignes hématologiques ou autres, des opérations majeures récentes, une infection à VIH) nécessitant plusieurs médications concomitantes. Les patients participant à l'étude non comparative sur l'aspergillose présentaient souvent parallèlement des maladies de base sérieuses prédisposant à une aspergillose (p.ex. transplantations de moelle osseuse ou de cellules souches, cancers hématologiques, tumeurs solides, greffes d'organes) nécessitant une médication concomitante multiple.

Comme effet indésirable localisé fréquent au site d'application, on a rapporté des phlébites dans tous les groupes de patients. Les autres effets indésirables localisés ont englobé des érythèmes, une douleur/sensibilité, des démangeaisons, des sécrétions et une sensation de brûlure.

Les effets indésirables suivants ont été rapportés dans des études cliniques ou depuis la mise sur le marché:

[Très fréquents (≥1/10), fréquents (<1/10, ≥1/100), occasionnels (<1/100, ≥1/1000), rares (<1/1000, ≥1/10'000), très rares (<1/10'000), inconnus (basés principalement sur des notifications spontanées depuis la mise sur le marché, dont la fréquence exacte ne peut pas être évaluée.)]

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: diminution de l'hémoglobine, diminution de l'hématocrite, diminution du nombre de leucocytes.

Occasionnels: anémie, thrombocytopénie, troubles de la coagulation, leucopénie, augmentation du nombre d'éosinophiles, diminution du nombre de plaquettes sanguines, augmentation du nombre de plaquettes sanguines, diminution du nombre de lymphocytes, augmentation du nombre de leucocytes, diminution du nombre de neutrophiles.

Affections du système immunitaire

Inconnus: réactions d'hypersensibilité (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: hypokaliémie.

Occasionnels: surcharge liquidienne, hypomagnésémie, anorexie, troubles de l'équilibre électrolytique, hyperglycémie, hypocalcémie, acidose métabolique.

Inconnus: hypercalcémie.

Affections psychiatriques

Occasionnels: anxiété, confusion.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées.

Occasionnels: sensation vertigineuse, dysgueusie, paresthésie, insomnie, somnolence, tremblements, hypoesthésie.

Affections oculaires

Occasionnels: ictère scléral, vision trouble, œdème palpébral, augmentation de la sécrétion lacrymale.

Affections cardiaques

Occasionnels: palpitations, tachycardie, arythmie, fibrillation auriculaire, insuffisance cardiaque congestive.

Affections vasculaires

Occasionnels: thrombophlébite, bouffées vasomotrices, hypertension artérielle, hypotension artérielle.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: dyspnée.

Occasionnels: congestion nasale, douleur pharyngolaryngée, tachypnée, bronchospasme, toux, dyspnée paroxystique nocturne, hypoxie, râles, sifflements respiratoires.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, diarrhée, vomissements.

Occasionnels: douleurs abdominales, douleurs épigastriques, bouche sèche, dyspepsie, ballonnements, ascite, constipation, dysphagie, flatulences.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation des valeurs hépatiques (ALAT, ASAT, phosphatase alcaline, bilirubine directe, bilirubine totale).

Occasionnels: cholestase, hépatomégalie, hyperbilirubinémie, ictère, dysfonctionnement hépatique.

Inconnus: élévation de la γ-glutamyltransférase, dysfonctionnement hépatique cliniquement important, y compris hépatite et insuffisance hépatique (en particulier chez des patients prenant de multiples co-médications).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruption cutanée, prurit, érythème, hyperhidrose.

Occasionnels: érythème polymorphe, exanthèmes localisés et généralisés (maculeux, maculo-papuleux, érythémateux, morbilliforme) avec ou sans prurit, urticaire, dermatite allergique, prurit généralisé, lésions cutanées.

Très rares: nécrolyse épidermique toxique, syndrome de Stevens-Johnson (rapporté exclusivement depuis la mise sur le marché).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquent: arthralgie.

Occasionnels: douleur lombaire, douleur aux extrémités, douleur osseuse, faiblesse musculaire, myalgie.

Affections du rein et des voies urinaires

Occasionnels: élévation de la créatinine sérique, insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquents: fièvre, frissons fébriles, démangeaisons au site de perfusion.

Occasionnels: épuisement, sensation de froid, sensation de chaleur, œdème périphérique, gêne thoracique, douleurs thoraciques, œdème facial, sensation de variation de la température du corps, malaise, réactions au site d'injection resp. perfusion (érythème, exanthème, irritation, tuméfaction, œdème, induration, extravasation, douleurs, phlébite).

Chez des patients présentant une aspergillose invasive, des cas d'œdème pulmonaire, de syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) et d'infiltrations pulmonaires identifiées sur examens radiologiques ont également été rapportés.

Patients pédiatriques

Dans le cadre d'études cliniques, 171 enfants et adolescents ont été traités avec des doses uniques ou multiples de caspofungine: 104 patients avec fièvre et neutropénie, 56 patients avec candidose invasive, 1 patient avec candidose œsophagienne et 10 patients avec aspergillose invasive. Globalement, le profil de sécurité de la caspofungine chez les patients pédiatriques a été généralement comparable à celui constaté chez des patients adultes. Des effets indésirables isolés ont été observés avec une incidence plus élevée chez les enfants/adolescents que chez les adultes (notamment fièvre [très fréquent (≥1/10]), éosinophiles augmentés, hypomagnésémie, élévation du glucose, tachycardie, hypotension, douleurs au site d'injection et bouffées vasomotrices [fréquents (≥1/100, <1/10)]). Chez les enfants, on a en outre aussi rapporté des cas de taux de phosphate élevé ou abaissé [fréquent (≥1/100, <1/10)].

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Dans le cadre d'études cliniques de phase I, la dose unique la plus élevée de 210 mg a été administrée à 6 sujets adultes et a généralement été bien tolérée. En outre, des doses allant jusqu'à 150 mg/jour ont été administrées sur une période allant jusqu'à 21 jours à 100 patients adultes et ont généralement été bien tolérées.

Il n'existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage de caspofungine. Il est recommandé de recourir à des mesures de soutien selon le besoin.

La caspofungine n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AX04

Mécanisme d'action

Le diacétate de caspofungine est un lipopeptide semi-synthétique (échinocandine) synthétisé à partir d'un produit de fermentation de Glarea lozoyensis. Le diacétate de caspofungine inhibe la synthèse du bêta-(1,3)-D-glucane, un constituant essentiel de la paroi cellulaire de nombreux champignons filamenteux et de nombreuses levures, qui n'est pas présent dans les cellules de mammifères.

Microbiologie

Des études pharmacologiques montrent une activité in vitro de la caspofungine vis-à-vis de différentes espèces d'Aspergillus (A. fumigatus, A. flavus, A. niger, A. nidulans, A. terreus, A. candidus) ainsi que de différentes espèces de Candida (C. albicans, C. dubliniensis, C. glabrata, C. guilliermondii, C. kefyr, C. krusei, C. lipolytica, C. lusitaniae, C. parapsilosis, C. rugosa, C. tropicalis).

La sensibilité a été déterminée à l'aide d'une forme modifiée des deux méthodes M38-A2 (pour les espèces d'Aspergillus) et M27-A3 (pour les espèces de Candida) du CLSI (Clinical and Laboratory Standards Institute, anciennement National Committee for Clinical Laboratory Standards, NCCLS).

Des techniques standardisées pour déterminer la sensibilité des levures ont été établies par l'EUCAST.

Il n'existe pas de seuils établis pour la caspofungine vis-à-vis des espèces de Candida selon la méthode de l'EUCAST (European Comittee for Antimicrobial Susceptibility Testing).

Au cours du traitement, des isolats de Candida présentant une sensibilité réduite à la caspofungine ont été identifiés chez quelques patients. Le mécanisme de résistance identifié jusqu'à présent concernait des mutations du gène FKS1/2. Les infections par des souches de Candida présentant cette mutation étaient en corrélation avec des résultats cliniques insuffisants.

Aucune interprétation standardisée pour les seuils concernant les espèces d'Aspergillus ou d'autres champignons filamenteux n'a été établie avec utilisation des méthodes du CLSI ou de l'EUCAST.

Le développement d'une résistance à la caspofungine a été constaté in vitro chez Aspergillus spp. Des résistances à la caspofungine ont été observées dans le cadre de l'expérience clinique auprès de patients souffrant d'aspergillose invasive. Le mécanisme de résistance est encore inconnu.

L'incidence du développement d'une résistance est faible dans les différents isolats cliniques de Candida et d'Aspergillus spp.

Pharmacodynamique

Pas de données.

Efficacité clinique

Les résultats d'études effectuées auprès d'adultes sont présentés pour les différentes indications. Les résultats des études effectuées auprès d'enfants ou d'adolescents sont présentés ensuite.

Traitement empirique chez des patients adultes avec fièvre et neutropénie

Une étude clinique a inclus au total 1111 patients présentant une fièvre prolongée et une neutropénie. Ces patients ont été traités soit avec 50 mg de caspofungine par jour à la suite d'une dose initiale de 70 mg, soit avec 3,0 mg/kilo/jour d'amphotéricine liposomale. Les patients inclus dans cette étude avaient reçu une chimiothérapie en raison de tumeurs malignes ou avaient subi une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentaient une neutropénie (<500 cellules/mm³ depuis 96 heures) et de la fièvre (>38,0°C), qui ne répondaient pas à un traitement antibactérien. Les patients traités en même temps à la ciclosporine avaient été exclus de ces études (voir sous «Mises en garde et précautions» et «Interactions»). Les patients devaient être traités jusqu'à la rémission de la neutropénie, au maximum durant 28 jours. Les patients atteints d'une mycose avérée pouvaient toutefois être traités pendant plus longtemps. Si le médicament était bien toléré, que la fièvre d'un patient persistait et que l'état clinique s'aggravait après cinq jours de traitement, la dose pouvait être portée à 70 mg de caspofungine par jour (13,3% des patients traités) ou 5,0 mg/kg/jour d'amphotéricine liposomale (14,3% des patients traités).

Pour être considéré comme un répondeur, un patient devait remplir les 5 critères suivants de façon cumulative: (1) traitement efficace de toute mycose présente au moment de l'inclusion dans l'étude mais prouvée plus tard (infection au début de l'étude), (2) pas d'apparition de mycoses durant l'administration de la médication d'étude ou dans les 7 jours suivant la fin du traitement, (3) une survie de 7 jours après la fin du traitement étudié, (4) pas d'interruption de la médication d'étude suite à une toxicité médicamenteuse ou à un manque d'efficacité, (5) la disparition de la fièvre durant la neutropénie. 1095 patients ont été inclus dans l'analyse primaire de l'efficacité MITT (Modified Intention-To-Treat): la caspofungine (33,9%) était tout aussi efficace que l'amphotéricine liposomale (33,7%) [différence de 0,2% (intervalle de confiance de 95,2% [IC] –5,6; 6,0)] et présentait des résultats significativement meilleurs que l'amphotéricine liposomale en ce qui concerne le nombre de patients dont l'infection initiale avait été traitée efficacement (caspofungine 51,9% [14/27], amphotéricine liposomale 25,9% [7/27]) et en ce qui concerne le pourcentage de patients n'ayant pas interrompu prématurément le traitement d'étude en raison d'une toxicité ou d'un manque d'efficacité (caspofungine 89,7% [499/556], amphotéricine liposomale 85,5% [461/539]). Les taux de réponse à la caspofungine et à l'amphotéricine liposomale étaient de 41,7% (5/12) et de 8,3% (1/12) pour les infections initiales à Aspergillus et de 66,7% (8/12) et 41,7% (5/12) pour les infections à Candida.

Candidose invasive

239 patients ont été inclus dans une étude pivot destinée à comparer l'amphotéricine B et la caspofungine dans le traitement de la candidose invasive. 24 patients (11%) présentaient une neutropénie. Les diagnostics les plus fréquents étaient ceux d'une candidémie (83%, N=186) et d'une péritonite à Candida (8%; N=19); les patients souffrant d'endocardite, d'ostéomyélite ou de méningite à Candida ont été exclus de l'étude; une endophtalmite démontrée par une culture positive était présente chez un patient au début de l'étude. Après une dose initiale de 70 mg, les patients ont reçu des doses journalières de 50 mg de caspofungine, alors que l'amphotéricine B a été administrée à des doses situées entre 0,6 et 0,7 mg/kg/jour chez les patients non neutropéniques et à des doses situées entre 0,7 et 1,0 mg/kg/jour chez les patients neutropéniques. Un succès thérapeutique exigeait aussi bien une disparition des symptômes cliniques de l'infection à Candida qu'une éradication de Candida des échantillons microbiologiques. 224 patients ont été inclus dans l'analyse primaire de l'efficacité pour la réponse après la fin du traitement intraveineux avec la médication étudiée. Les taux de réponse dans le traitement de la candidose invasive étaient comparables pour la caspofungine (73% [80/109]) et l'amphotéricine B (62% [71/115]). 185 patients ayant reçu le traitement intraveineux avec la médication étudiée durant 5 jours au moins ont été intégrés dans une analyse pré-définie de l'efficacité destinée à soutenir l'analyse primaire. Dans le cadre de cette analyse, la caspofungine (taux de réponse de 81% [71/88]) était statistiquement supérieure à l'amphotéricine B (65% [63/97]) à la fin de la thérapie intraveineuse. Chez les patients souffrant de candidémie, les taux de réponse lors de l'analyse primaire de l'efficacité à la fin de la thérapie intraveineuse avec la médication étudiée étaient de 72% (66/92) dans le groupe caspofungine et de 63% (59/94) dans le groupe amphotéricine B. Dans le cadre de l'analyse pré-définie sur l'efficacité destinée à soutenir l'analyse primaire, les taux de réponse étaient de 80% (57/71) dans le groupe caspofungine et de 65% (51/79) dans le groupe amphotéricine B. Dans le cadre des deux analyses, la caspofungine utilisée dans le traitement de la candidémie était comparable à l'amphotéricine B à la fin de la thérapie intraveineuse.

Dans une deuxième étude randomisée de phase III effectuée en double aveugle, 204 patients avec une candidose invasive objectivée ont été traités avec des doses quotidiennes de 50 mg (après une dose initiale de 70 mg par jour) ou de 150 mg de caspofungine. Les patients avec suspicion d'endocardite, méningite ou ostéomyélite à Candida étaient exclus, de même que les patients ayant été réfractaires à d'autres antifongiques. Les critères diagnostiques et les paramètres d'efficacité examinés et analysés dans cette étude étaient comparables à ceux de l'étude décrite ci-dessus. Il s'agissait essentiellement d'une étude de sécurité dans le cadre de laquelle l'efficacité n'a été examinée qu'en tant que critère secondaire. Aucune différence significative du taux de réponse à la fin du traitement par la caspofungine n'a été constatée entre les deux groupes de traitement:

72% (73/102) dans le groupe sous caspofungine 50 mg et 78% (74/95) dans le groupe sous caspofungine 150 mg (différence de 6,3% [IC à 95%: -5,9; 18,4]). La sécurité et la tolérance ont été comparables entre les deux groupes de dosage. La mortalité a été de 33,0% dans le groupe traité à la dose élevée et de 28,8% dans le groupe traité à la dose standard (différence statistiquement non significative).

Candidose œsophagienne

Trois études comparatives avec un total de 393 patients ont été réalisées afin de déterminer l'efficacité de la caspofungine dans le traitement de la candidose œsophagienne. Tous les patients de toutes les études présentaient une candidose œsophagienne microbiologiquement objectivée et associée aux symptômes cliniques correspondants, et la plupart des patients souffraient du sida à un stade avancé (nombre de cellules CD4 inférieur à 50/mm³). Dans toutes les études, une réponse positive nécessitait l'absence complète de symptômes et une amélioration endoscopique significative en l'espace de 5 à 7 jours après la fin du traitement. Dans le cadre d'une étude randomisée menée en double aveugle, des patients souffrant de candidose œsophagienne ont été traités durant 7 à 21 jours avec 50 mg de caspofungine par jour ou avec 200 mg de fluconazole i.v. par jour. Le pourcentage de patients ayant connu un succès thérapeutique était statistiquement comparable: 81,5% (66/81) sous caspofungine et 85,1% (80/94) sous le fluconazole, ce qui correspond à une différence de -3,6% (IC à 95%: -14,7; 7,5). Les pourcentages de patients ayant présenté une amélioration des symptômes (caspofungine 90% vs. fluconazole 89%) ou une amélioration des résultats endoscopiques (caspofungine 85% vs. fluconazole 90%) étaient également statistiquement comparables.

Dans le cadre de deux études de phase II menées en double aveugle, destinées à déterminer la dose, 3 doses différentes de caspofungine (35 mg, 50 mg et 70 mg par jour) et l'amphotéricine B (0,5 mg/kg par jour) ont été examinées. Dans la première étude, le taux de réponse de la caspofungine (50 mg par jour) était de 74% (34/46), celui de l'amphotéricine B était de 63% (34/54). Dans la deuxième étude, le taux de réponse de la caspofungine (50 mg par jour) était de 90% (18/20), celui de l'amphotéricine B de 61% (14/23). Des doses supérieures à 50 mg de caspofungine n'ont pas démontré de bénéfice supplémentaire dans le traitement de la candidose œsophagienne.

Les données sur l'efficacité de la caspofungine lors d'infections œsophagiennes à Candida réfractaires au fluconazole sont limitées. La caspofungine a été associée à un succès thérapeutique pour 7 infections à C. albicans sur 10 n'ayant pas répondu après 7 jours à au moins 200 mg de fluconazole.

Candidose oropharyngée (COP)

Il n'existe aucune étude contrôlée randomisée destinée à démontrer l'efficacité lors de COP. Les données suggérant une efficacité du traitement proviennent de 2 groupes de patients. Le premier groupe ne souffrait que de COP (N=52), le deuxième groupe souffrait aussi bien de COP que de candidose œsophagienne (N=122). Dans les deux groupes, le succès thérapeutique a été défini comme une rémission complète de tous les symptômes de l'affection oropharyngée et de toutes les lésions visibles.

Les patients qui souffraient exclusivement de COP ont été traités durant 7 à 10 jours soit avec la caspofungine (N=40), soit avec l'amphotéricine B (N=12). Quatorze des 40 patients ayant reçu la caspofungine ont été traités avec la dose recommandée de 50 mg par jour. Le taux de succès aux jours 3 à 4 après le traitement était de 93% (13/14) pour la caspofungine (50 mg/jour) et de 67% (8/12) pour l'amphotéricine B (0,5 mg/kg/jour). Des doses supérieures à 50 mg de caspofungine (70 mg/jour) n'ont pas apporté de bénéfice clinique supplémentaire dans le traitement de la COP.

Dans le cadre de l'étude ayant examiné la non-infériorité de la caspofungine par rapport au fluconazole dans le traitement de la candidose œsophagienne, un sous-groupe de patients (N=122) souffrait de candidose aussi bien oropharyngée qu'œsophagienne. Le taux de réponse de la candidose oropharyngée 5 à 7 jours après la fin du traitement était de 71,4% (40/56) dans le groupe traité par la caspofungine et de 83,3% (55/66) dans le groupe traité au fluconazole. Le taux de rechute, déterminé 14 et 28 jours après la fin du traitement chez les patients ayant connu un succès thérapeutique, était de 42,5% (17/40) dans le groupe traité par la caspofungine et de 13,2% (7/53) dans le groupe traité au fluconazole 14 jours après la fin du traitement, et de 59% (23/39) pour la caspofungine et de 35,3% (18/51) pour le fluconazole au bout de 28 jours.

Aspergillose invasive

La sécurité, l'innocuité et l'efficacité de la caspofungine ont été étudiées chez 69 patients âgés de 18 à 80 ans souffrant d'aspergillose invasive (poumons, disséminée, sinus nasaux ou système nerveux central) dans le cadre d'une étude ouverte non comparative. L'étude comportait des patients qui soit ne répondaient pas à l'un (des) autre(s) traitement(s) antifongique(s) – amphotéricine B, formulations lipidiques de l'amphotéricine B, itraconazole – (progression de la maladie ou absence d'amélioration avec d'autres traitements) soit ne le(s) supportaient pas (néphrotoxicité, réactions dues à la perfusion ou autres réactions aiguës). Le diagnostic d'aspergillose invasive a été établi selon les critères du Mycoses Study Group. Chez les patients présentant une affection pulmonaire, l'aspergillose invasive devait être confirmée soit par un test tissulaire histopathologique positif, soit par la culture positive d'un tissu obtenu par une méthode invasive ou alors, en cas de preuve radiologique positive, sa présence devait être étayée par une culture positive d'un lavage broncho-alvéolaire ou d'un crachat, par la mise en évidence de l'antigène dans un ELISA (Galactomannan enzyme-linked immunoabsorbent assay) et/ou par une amplification en chaîne par polymérase (ACP). Chez les patients présentant une atteinte extra-pulmonaire, l'aspergillose invasive devait être démontrée sur le plan histologique. 84% des patients n'avaient pas répondu à un traitement antifongique antérieur et la plupart des patients souffraient de malignomes hématologiques ou avaient subi une transplantation allogène de moelle osseuse.

Les patients ont reçu une dose initiale de 70 mg de caspofungine et, par la suite, des doses de 50 mg par jour. La durée moyenne de traitement était de 33,7 jours, dans une fourchette allant de 1 à 162 jours.

Le succès thérapeutique a été défini comme une régression complète (réponse complète) ou comme une amélioration cliniquement significative (réponse partielle) de tous les symptômes subjectifs et objectifs et des radiographies correspondantes. Une maladie stable, non progressive, a été considérée comme un échec thérapeutique.

Tous les patients ont été évalués par un comité d'experts indépendants et 63 d'entre eux ont été inclus dans l'analyse de l'efficacité.

Le taux de réponse a été de 41% (26/63) chez les patients ayant reçu au moins une dose de caspofungine et de 50% (26/52) chez les patients traités plus de 7 jours à la caspofungine. Le taux de succès thérapeutique a été de 36% (19/53) chez les patients n'ayant pas répondu à d'autres traitements et de 70% (7/10) chez les patients n'ayant pas toléré ces traitements.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de la caspofungine ont été examinées dans deux études prospectives multicentriques auprès d'enfants et d'adolescents (âgés de 3 mois à 17 ans).

La première étude était une étude randomisée en double aveugle qui a comparé la caspofungine (50 mg/m² i.v. une fois par jour, avec une dose initiale de 70 mg/m² le 1^er jour [sans dépasser une dose totale de 70 mg par jour]) et AmBisome^® (3 mg/kg i.v. par jour) en tant que traitement empirique chez 82 patients pédiatriques âgés de 2 à 17 ans et présentant une fièvre persistante et une neutropénie [randomisation dans un rapport de 2:1 (56 patients sous caspofungine, 26 sous AmBisome^®)]. La conception de l'étude et les critères d'efficacité étaient similaires à ceux de l'étude auprès de patients adultes (cf. Études cliniques, Traitement empirique chez des patients adultes présentant de la fièvre et une neutropénie). Les patients ont été stratifiés par catégories de risque; les patients à risque élevé s'étaient soumis à une transplantation allogénique de cellules souches ou avaient subi une récidive de leucémie aiguë. 27% des patients des deux groupes de traitement étaient à risque élevé. Les taux de succès global dans la population MITT, ajustés pour les catégories de risque, ont été les suivants: 46% (26/56) pour la caspofungine et 32% (8/25) pour AmBisome^®. Les patients de la catégorie à «risque élevé» ont atteint un taux de réponse de 60% (9/15) dans le groupe traité par la caspofungine et de 0% (0/7) dans le groupe traité par AmBisome^®.

La deuxième étude était une étude prospective ouverte non-comparative qui a examiné l'efficacité et la sécurité de la caspofungine chez des enfants et adolescents (âgés de 3 mois à 17 ans) souffrant d'une candidose invasive, d'une candidose œsophagienne ou d'une aspergillose invasive (traitement de dernier recours). Cette étude a appliqué des critères de diagnostic basés sur les critères établis de la classification EORTC/MSG pour les infections établies ou suspectées. Ces critères étaient similaires à ceux utilisés dans les études auprès d'adultes traités dans ces indications. De façon analogue, les critères d'efficacité et les moments où se sont effectuées les évaluations de cette étude étaient similaires à ceux choisis dans les études correspondantes chez les adultes. Tous les patients ont reçu de la caspofungine 50 mg/m² i.v. une fois par jour après une dose initiale de 70 mg/m² le 1^er jour (sans dépasser 70 mg par jour). Sur les 49 patients ayant reçu la caspofungine, 48 ont été inclus dans l'analyse MITT. Sur ces 48 patients, 37 avaient une candidose invasive, 10 une aspergillose invasive et 1 patient avait une candidose œsophagienne. Les analyses MITT ont constaté les taux de réponse suivants à la fin du traitement à la caspofungine: 81% (30/37) chez les patients avec une candidose invasive, 50% (5/10) chez les patients avec une aspergillose invasive et 100% (1/1) chez le patient avec une candidose œsophagienne.

Pharmacocinétique

Absorption

Pas de données.

Distribution

La caspofungine est essentiellement liée à l'albumine (environ 97%). La distribution dans les tissus joue un rôle prédominant dans la pharmacocinétique de la caspofungine et en détermine la clairance plus que l'élimination ou le métabolisme. La distribution dans les tissus a atteint un pic entre 1,5 et 2 jours après l'administration de la dose. Une pénétration dans le cerveau n'a pas été démontrée.

Métabolisme

La caspofungine est métabolisée lentement par hydrolyse et N-acétylation. La caspofungine subit également une dégradation spontanée avec ouverture du cycle. Après une dose unique de caspofungine marquée au [³H], il apparaît ≥5 jours après l'administration un taux faible (≤7 picomoles/mg de protéine ou ≤1,3% de la dose) d'une substance liée de manière covalente aux protéines plasmatiques, attribuée à deux produits réactifs intermédiaires apparaissant durant la dégradation de la caspofungine. La suite du métabolisme comprend l'hydrolyse en acides aminés constitutifs et leurs dérivés, y compris la dihydroxyhomotyrosine et la N-acétyl-dihydroxyhomotyrosine. Ces deux dérivés de la tyrosine ne se trouvent que dans l'urine, ce qui laisse supposer une clairance rapide par les reins.

Des études in vitro montrent que la caspofungine n'est pas un inhibiteur des enzymes 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6 ou 3A4 du système du cytochrome P450. La caspofungine n'est pas un substrat de la glycoprotéine P et est un substrat faible des enzymes du cytochrome P450.

Élimination

L'élimination plasmatique de la caspofungine est lente, avec une clairance située entre 10 et 12 ml/min.

La courbe d'élimination de la caspofungine est multiphasique. Une brève phase alpha intervient immédiatement après la perfusion, suivie d'une phase bêta avec une demi-vie de 9 à 11 heures. Une phase gamma supplémentaire apparaît également avec une demi-vie allant de 40 à 50 heures. Près de 75% d'une dose radiomarquée ont été retrouvés; 41% de la dose ont été retrouvés dans les urines et 34% dans les fèces. La biotransformation et l'excrétion de la caspofungine sont très faibles durant les 30 premières heures qui suivent l'administration. L'élimination s'effectue lentement et la demi-vie terminale de la radioactivité a été de 12 jours. Une faible quantité de caspofungine est excrétée sous forme inchangée dans les urines (environ 1,4% de la dose).

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune adaptation de la dose en fonction du sexe ou de l'appartenance ethnique n'est nécessaire.

Patients âgés

Après administration d'une dose unique de 70 mg de caspofungine, les concentrations plasmatiques de la caspofungine chez des hommes et femmes âgés sains (≥65 ans) ne sont que légèrement accrues (augmentation de l'AUC d'environ 28%) en comparaison avec des volontaires jeunes de sexe masculin. L'âge n'est pas un facteur déterminant de la cinétique de la caspofungine chez les patients sous traitement empirique ou présentant une candidose invasive.

Troubles de la fonction rénale

Une adaptation de la dose n'est pas nécessaire.

Troubles de la fonction hépatique

Chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère (score de Child-Pugh de 5 à 6), l'AUC de la caspofungine après une dose unique de 70 mg était supérieure de 55% environ à celle des volontaires sains. Dans le cadre d'une étude de deux semaines avec des doses multiples (70 mg le 1^er jour, suivis de 50 mg par jour), les concentrations plasmatiques chez les patients adultes présentant une insuffisance hépatique légère étaient légèrement plus élevées (AUC plus élevée de 19 à 25%) aux jours 7 et 14 par rapport au groupe témoin. Les patients souffrant d'insuffisance hépatique modérée (score de Child-Pugh de 7 à 9) ont présenté, après une dose unique de 70 mg, une hausse moyenne de l'AUC de près de 76% par rapport au groupe témoin (voir sous «Posologie/Mode d'emploi»).

On ne dispose d'aucune expérience clinique chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique sévère (score de Child-Pugh supérieur à 9).

Enfants et adolescents

La caspofungine a été examinée dans cinq études prospectives auprès d'enfants et d'adolescents de moins de 18 ans, dont trois études pharmacocinétiques pédiatriques (étude initiale auprès d'adolescents [âgés de 12 à 17 ans] et d'enfants [âgés de 2 à 11 ans], suivie d'une étude auprès de patients plus jeunes [âgés de 3 à 23 mois] et d'une étude auprès de nouveau-nés et de nourrissons [<3 mois]).

• Chez les adolescents (de 12 à 17 ans) traités par 50 mg/m² de caspofungine par jour (dose maximale de 70 mg par jour au total), l'AUC_0-24h plasmatique de la caspofungine était globalement comparable à celle d'adultes traités par 50 mg par jour. Tous les adolescents ont reçu des doses de >50 mg par jour; 6 des 8 adolescents inclus ont reçu la dose maximale de 70 mg/jour. Les concentrations plasmatiques de caspofungine étaient plus faibles chez ces adolescents que chez les adultes traités par 70 mg par jour (dose la plus souvent utilisée chez les adolescents).
• Chez les enfants (de 2 à 11 ans) traités par 50 mg/m² de caspofungine par jour (dose maximale de 70 mg par jour au total), l'AUC_0-24h plasmatique de la caspofungine après l'administration de doses multiples était comparable à celle d'adultes traités par 50 mg par jour. Le premier jour de l'administration, l'AUC_0-24h était légèrement plus grande chez les enfants que chez les adultes (augmentation de 37% pour la dose de 50 mg/m²/jour en comparaison avec 50 mg/jour). Les valeurs de l'AUC du 1^er jour étaient cependant plus faibles chez ces enfants que chez les adultes à l'état stationnaire.
• Chez les jeunes enfants (de 3 à 23 mois) traités par 50 mg/m² de caspofungine par jour (dose maximale de 70 mg par jour au total), l'AUC_0-24h plasmatique de la caspofungine après l'administration de doses multiples était comparable à celle d'adultes traités par 50 mg de caspofungine par jour. Comme les enfants plus âgés, ces jeunes enfants traités par 50 mg/m²/jour de caspofungine avaient eux aussi une AUC_0-24h légèrement augmentée le 1^er jour en comparaison avec les adultes traités à la dose standard de 50 mg par jour. Les résultats pharmacocinétiques chez les jeunes enfants (âgés de 3 à 23 mois) traités par 50 mg/m²/jour de caspofungine étaient comparables aux résultats pharmacocinétiques observés chez les enfants plus grands (âgés de 2 à 11 ans) soumis au même schéma thérapeutique.
• Chez les nouveau-nés et nourrissons (<3 mois) traités par 25 mg/m² de caspofungine par jour, les pics de concentration de la caspofungine (C_1h) et la concentration minimale de la caspofungine (C_24h) après administration de doses multiples étaient comparables aux valeurs observées chez les adultes traités par 50 mg de caspofungine par jour. Le jour 1, la C_1h de ces nouveau-nés et nourrissons était comparable à celle des adultes et la C_24h était légèrement augmentée (36%). Vu le faible nombre d'échantillons de plasma disponibles dans cette étude, on n'a pas mesuré l'AUC_0-24h. L'efficacité et la sécurité d'emploi de la caspofungine chez le nouveau-né et le nourrisson de moins de 3 mois n'ont pas à ce jour été suffisamment étudiées dans des études cliniques prospectives.

Données précliniques

Toxicité sur la reproduction

Chez le rat, la caspofungine à la dose toxique de 5 mg/kg/jour pour la mère a provoqué chez les fœtus une perte de poids et une incidence accrue d'ossification incomplète de la tête et du thorax. En outre, à cette dose toxique pour les mères, on a observé l'apparition accrue de côtes cervicales surnuméraires chez les petits. Les essais sur l'animal ont montré un passage de la caspofungine à travers la barrière placentaire.

Mutagénicité

La caspofungine a été examinée dans une série de tests in vitro et n'a montré aucun effet mutagène ou génotoxique. En outre, aucun indice de génotoxicité n'a été trouvé lors du test chromosomique in vivo sur des cellules de la moelle osseuse de souris après une administration intraveineuse de caspofungine à des doses jusqu'à 12,5 mg/kg.

Le potentiel immunotoxicologique de la caspofungine et des adduits qu'elle forme avec des protéines est inconnu.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver la poudre lyophilisée dans le flacon perforable à une température située entre 2-8°C.

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine et hors de portée des enfants.

Avant la préparation de la solution pour perfusion destinée au patient: La solution concentrée de Caspofungin Mylan peut être conservée jusqu'à 24 h à des températures ne dépassant pas 25°C.

Solution diluée pour perfusion destinée au patient: la solution diluée pour perfusion pour le patient peut être conservée en poche ou en flacon pour perfusion jusqu'à 24 h à des températures ne dépassant pas 25°C ou jusqu'à 48 h au réfrigérateur (2-8°C).

Caspofungin Mylan ne contient pas d'agent conservateur. D'un point de vue de sécurité microbiologique, le produit devrait être utilisé immédiatement. Lorsque le produit n'est pas utilisé immédiatement, les délais et les conditions de conservation avant l'emploi ne devraient pas dépasser les conditions mentionnées plus haut.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de Caspofungin Mylan

Il ne faut pas utiliser de solutions contenant du glucose car Caspofungin Mylan n'est pas stable dans des solutions contenant du glucose. Caspofungin Mylan ne peut pas être mélangé à d'autres médicaments ou perfusé en même temps que d'autres médicaments car on ne dispose d'aucune donnée sur la compatibilité de Caspofungin Mylan avec d'autres substances, excipients ou médicaments administrés par voie intraveineuse. Il faut vérifier que la solution de perfusion est exempte de particules visibles ou de coloration.

Caspofungin Mylan est préparé en deux étapes. Dans la première étape, une solution concentrée est préparée à partir de la poudre lyophilisée; la solution pour perfusion est préparée dans une deuxième étape à partir de cette solution concentrée.

Remarques concernant les patients adultes

Étape 1: Préparation de la solution concentrée:

Pour dissoudre la poudre de médicament, laisser le flacon perforable refroidi de Caspofungin Mylan revenir à température ambiante et ajouter dans des conditions aseptiques 10,5 ml d'eau pour préparations injectables. La concentration de la solution dans le flacon perforable est alors de 7,2 mg/ml (flacon perforable de 70 mg) ou de 5,2 mg/ml (flacon perforable de 50 mg).

La poudre compacte blanchâtre va se dissoudre complètement. Mélanger doucement jusqu'à l'obtention d'une solution limpide. Celle-ci sera examinée visuellement afin de rechercher la présence de particules ou une coloration anormale. Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement car Caspofungin Mylan ne contient pas d'agent conservateur. Cette solution reste stable du point de vue physico-chimique jusqu'à 24 heures à une température égale ou inférieure à 25°C. Ne pas conserver à une température supérieure à 25°C.

Étape 2: Préparation de la solution pour perfusion destinée au patient à partir de la solution concentrée:

Les solutions qui peuvent être utilisées pour obtenir la solution finale pour perfusion destinée au patient sont: sérum physiologique stérile injectable ou solution de lactate de Ringer. La perfusion standard pour le patient est préparée en ajoutant dans des conditions aseptiques la quantité appropriée de solution concentrée de Caspofungin Mylan (comme indiqué dans le Tableau 1) dans une poche ou un flacon de 250 ml pour perfusion intraveineuse. Des perfusions d'un volume plus faible, de 100 ml, peuvent être utilisées, en cas de nécessité médicale, pour les doses quotidiennes de 50 ou de 35 mg. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble ou contient un précipité. Pour des raisons de sécurité microbiologique, cette solution de perfusion doit être utilisée immédiatement car Caspofungin Mylan ne contient pas d'agent conservateur. La stabilité physico-chimique est de 24 heures à une température inférieure ou égale à 25°C et de 48 heures au réfrigérateur (entre 2-8°C). Ne pas conserver à une température supérieure à 25°C. Caspofungin Mylan sera administré en perfusion intraveineuse lente en 1 heure environ.

Si des doses quotidiennes >70 mg sont administrées, la perfusion devra être faite plus lentement (sur 2 heures).

Tableau 1:

Préparation des solutions pour perfusion chez le patient adulte

* Un volume de 10,5 ml sera utilisé pour la reconstitution de tous les flacons perforables.

** Si l'on ne dispose pas de flacon perforable à 70 mg, la dose de 70 mg peut être préparée à partir de deux flacons à 50 mg.

Instructions pour l'utilisation chez l'enfant et l'adolescent

Calcul de la surface corporelle (BSA) pour les dosages pédiatriques

Calculer la surface du corps (BSA) du patient au moyen de la formule suivante (formule de Mosteller) avant la préparation de la perfusion:

Préparation de la perfusion de 70 mg/m² pour enfants ≥3 mois en utilisant un flacon perforable de 70 mg:

1. Déterminer la dose initiale à appliquer chez l'enfant en intégrant la BSA du patient (comme calculée ci-dessus) dans l'équation suivante: BSA (m²) × 70 mg/m² = dose initiale. La dose initiale maximale du 1^er jour ne doit pas dépasser 70 mg indépendamment de la dose calculée pour le patient.
2. Pour dissoudre le médicament présent sous forme de poudre, on laisse le flacon perforable réfrigéré de Caspofungin Mylan s'adapter à la température ambiante.
3. Ajouter dans des conditions aseptiques 10,5 ml d'eau pour préparations injectables. La concentration de la solution dans le flacon perforable est alors de 7,2 mg/ml.
4. Les solutions suivantes peuvent être utilisées pour la reconstitution de la solution injectable prête à l'emploi qui doit être administrée au patient: sérum physiologique stérile injectable ou solution de lactate de Ringer. Dans des conditions aseptiques, le volume correspondant à la dose initiale calculée (cf. point 1) est prélevé du flacon perforable et ajouté à une poche ou à un flacon de perfusion de 250 ml. Pour des raisons microbiologiques, la solution de perfusion doit être utilisée immédiatement car Caspofungin Mylan ne contient aucun agent conservateur. La stabilité physico-chimique est de 24 heures à une température inférieure ou égale à 25°C et de 48 heures au réfrigérateur (entre 2-8°C). Ne pas conserver à une température supérieure à 25°C. Caspofungin Mylan sera administré en perfusion intraveineuse lente en 1 heure environ.
5. Si la dose initiale calculée est <50 mg, la dose peut être préparée à partir d'un flacon perforable de 50 mg. Suivre dans ce cas les étapes 2 à 4 indiquées pour la «préparation d'une perfusion de 50 mg/m² pour enfants âgés de ≥3 mois en utilisant un flacon perforable de 50 mg». La concentration de la solution dans le flacon perforable est alors de 5,2 mg/ml.

Préparation de la perfusion de 50 mg/m²pour enfants âgés de ≥3 mois en utilisant un flacon perforable de 50 mg:

1. Déterminer la dose d'entretien quotidienne à appliquer chez l'enfant en intégrant la BSA du patient (comme calculée ci-dessous) dans l'équation suivante: BSA (m²) × 50 mg/m² = dose d'entretien quotidienne. La dose d'entretien maximale par jour ne doit pas dépasser 70 mg indépendamment de la dose calculée pour le patient.
2. Pour dissoudre le médicament présent sous forme de poudre, on laisse le flacon perforable réfrigéré de Caspofungin Mylan s'adapter à la température ambiante.
3. Ajouter dans des conditions aseptiques 10,5 ml d'eau pour préparations injectables. La concentration de la solution dans le flacon perforable est alors de 5,2 mg/ml.
4. Les solutions suivantes peuvent être utilisées pour la reconstitution de la solution injectable prête à l'emploi qui doit être administrée au patient: sérum physiologique stérile injectable ou solution de lactate de Ringer. Dans des conditions aseptiques, le volume correspondant à la dose initiale calculée (cf. point 1) est prélevé du flacon perforable et ajouté à une poche ou bouteille de perfusion de 250 ml. Pour des raisons microbiologiques, la solution de perfusion doit être utilisée immédiatement car Caspofungin Mylan ne contient aucun agent conservateur. La stabilité physico-chimique est de 24 heures à une température inférieure ou égale à 25°C et de 48 heures au réfrigérateur (entre 2-8°C). Ne pas conserver à une température supérieure à 25°C. Caspofungin Mylan sera administré en perfusion intraveineuse lente en 1 heure environ.
5. Si la dose d'entretien journalière calculée est >50 mg, elle peut être préparée à partir d'un flacon perforable de 70 mg. Suivre dans ce cas les étapes 2 à 4 indiquées pour la «préparation d'une perfusion de 70 mg/m² pour les enfants âgés de ≥3 mois en utilisant un flacon perforable de 70 mg». La concentration de la solution dans le flacon perforable est alors de 7,2 mg/ml.

La solution préparée est presque aussi limpide que la même quantité de solvant ou d'eau purifiée examinée dans un flacon semblable. Si la solution est trouble ou présente un précipité, elle ne doit pas être utilisée.

Stabilité de la solution reconstituée

Solution concentrée reconstituée de Caspofungin Mylan: la solution doit être utilisée immédiatement. Les données concernant la stabilité ont montré que la solution pour perfusion destinée au patient peut être préparée 24 heures à l'avance lorsque le flacon est conservé à une température inférieure ou égale à 25°C et que la solution est reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables.

Solution pour perfusion diluée destinée au patient: la solution doit être utilisée immédiatement. Les données concernant la stabilité ont montré que le produit peut être utilisé en l'espace de 24 heures lorsqu'il est conservé à une température inférieure ou égale à 25°C ou en l'espace de 48 heures lorsque la poche (le flacon) de perfusion intraveineuse est conservée au réfrigérateur (entre 2-8°C) et que la solution est diluée au moyen d'une solution de chlorure de sodium à 0,9%, 0,45% ou 0,225% pour perfusion ou d'une solution de lactate de Ringer.

Numéro d’autorisation

67186 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mylan Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Mise à jour de l’information

Juin 2017.

[Version 102 F]

[Version 102 I]