Nipruss Trockensubstanz 60mg Ampullen 5 Stück

Zusammensetzung

Wirkstoff: 1 Ampulle mit 60 mg Natriumnitroprussid-Dihydrat (entsprechend 52,75 mg wasserfreiem Natriumnitroprussid).

Hilfsstoff(e): Keine.

Galenische Form und Wirkstoffmenge/n pro Einheit

Pulver (hellrosa, hygroskopisch) zur Herstellung einer Infusionslösung.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Hypertone Krisen.

Kontrollierte Hypotension bei Operationen.

Nipruss ist nicht für eine Dauertherapie geeignet.

Dosierung/Anwendung

Dosierung

Natriumnitroprussid-Dihydrat-Infusionen müssen grundsätzlich mit niedrigen Dosen begonnen werden. Die hypotensive Wirkung tritt sofort ein. Nach Infusionsende werden die Ausgangswerte rasch wieder erreicht. In der Einstellungsphase ist eine genaue Titrierung mit ein- bis zweiminütigen Blutdruckmessungen erforderlich. Gegen Infusionsende wird die Infusionsgeschwindigkeit allmählich reduziert.

Die Infusion wird mit einer Dosierung von 0,2 μg Natriumnitroprussid-Dihydrat/kg/min begonnen. Sie wird in Zeitintervallen von 3 bis 5 Minuten verdoppelt bis zum Eintritt des gewünschten Blutdrucks. Die Infusionsgeschwindigkeit liegt zwischen 0,2 bis über 10 μg Natriumnitroprussid-Dihydrat/kg/min.

Für die kontrollierte Hypotension bei Operationen wird empfohlen, die Gesamtmenge pro Fall von 1,0 bis 1,5 mg Natriumnitroprussid-Dihydrat/kg nicht zu überschreiten.

Zur Verhütung einer Cyanidintoxikation ist gleichzeitig über einen getrennten venösen Zugang die handelsübliche 10%ige Natriumthiosulfatlösung im Verhältnis 1:10 (Natriumnitroprussid-Dihydrat: Natriumthiosulfat) bezogen auf die Gewichte der Wirkstoffe zu infundieren (Volumenverhältnis: siehe Tabelle 2). Bei mehrtägiger Infusion von Natriumnitroprussid ist besonders bei eingeschränkter Nierenfunktion der Thiocyanatspiegel zu bestimmen, der 6 mg/100 ml nicht überschreiten soll (siehe Tabelle 1).

Tabelle 1: Dosierungstabelle bei Gebrauch eines Perfusors

Vermeidung von Cyanidintoxikationen

Bei mehrtägigen Infusionen, wie z.B. zur Behandlung hypertensiver Krisen, werden die oben genannten Maximaldosen von Nipruss in der Regel überschritten. Um der Cyanidtoxizität von Nipruss vorzubeugen, ist stets Natriumthiosulfat als simultane Dauerinfusion zu applizieren. Zum praktischen Vorgehen wird empfohlen, die handelsübliche 10%ige Natriumthiosulfatlösung in eine zweite Perfusorspritze aufzuziehen und im Volumenverhältnis 10:1 (Nipruss: Natriumthiosulfat) über einen getrennten venösen Zugang zu infundieren. Bei Verwendung eines Infusomaten für Nipruss sollte das im Volumenverhältnis entsprechend 50:1 bzw. 100:1 betragen (siehe nachfolgende Tabelle 2).

Tabelle 2

Bei mehrtägiger Infusion von Nipruss ist, insbesondere bei eingeschränkter Nierenfunktion, der Thiocyanatspiegel zu bestimmen, der 6 mg pro 100 ml nicht überschreiten darf. In Fällen einer Thiocyanatintoxikation sollte die Infusion von Natriumnitroprussid abgebrochen und erforderlichenfalls Thiocyanat mit Hilfe von Dialyse aus dem Organismus entfernt werden.

Ältere Patienten

Ältere Patienten benötigen oft niedrigere Dosen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Natriumnitroprussid bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren wurde anhand von Erwachsenenstudien und 2 klinischen Studien bei Kindern unter 17 Jahren ermittelt. In den Studien bei Kindern und Jugendlichen im Vergleich zu Erwachsenen wurden keine neuen Sicherheitsbedenken festgestellt.

Die Infusion wird mit einer Dosierung von 0,2 μg/kg/min begonnen. Sie wird in Zeitintervallen von 3 bis 5 Minuten verdoppelt bis zum Eintritt des gewünschten Blutdrucks. Die Infusionsgeschwindigkeit liegt zwischen 0,2 bis über 10 μg/kg/min.

Art der Anwendung

Zur Infusion:

Die Infusion von Nipruss erfolgt intravenös über Perfusor oder Infusomat. Die Dauer der Anwendung richtet sich u.a. nach der Gesamtdosis - siehe daher Angaben in Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Überdosierung».

Vorsichtsmassnahmen vor/bei der Handhabung bzw. vor/während der Anwendung des Arzneimittels

Lichtschutz kann durch Verwendung eingefärbter Spritzen und Schläuche erreicht werden. Zur Haltbarkeit der fertigen Infusionslösung siehe Abschnitt «Sonstige Hinweise» und «Haltbarkeit». Die Infusionslösung ist schwach gelblich gefärbt. Intensiv gefärbte Lösungen dürfen nicht verwendet werden. Der fertigen Infusionslösung dürfen keine weiteren Arzneistoffe zugesetzt werden. Die Applikation der Infusionslösung erfolgt am sichersten über einen separaten Venenkatheter, um einen Aufstau von Wirkstoffen im Schlauchsystem oder in peripheren Venen zu vermeiden.

Hinweise zur Rekonstitution und Verdünnung des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe Abschnitt «Hinweise zur Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff.

Aortenisthmusstenose, Lebersche Optikusatrophie, Tabakamblyopie, Vitamin B12-Mangel, metabolische Azidose, Hypothyreose, intrapulmonale arteriovenöse Shunts.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Nipruss sollte bei Patienten, die zuvor Sildenafil eingenommen haben, nur unter strenger Nutzen-Risiko-Abwägung erfolgen, da es in diesem Fall zu einer erheblichen Verstärkung des blutdrucksenkenden Effektes von Nipruss kommen kann. In diesem Fall sollte eine besonders vorsichtige Dosistitration erfolgen.

Eine besonders sorgfältige ärztliche Überwachung ist erforderlich bei Erkrankungen, die mit einem erhöhten intrakraniellen Druck einhergehen.

Zur sicheren Vermeidung einer Cyanidintoxikation (wegen der Möglichkeit einer unzureichenden Entgiftungskapazität des Organismus) dürfen Natriumnitroprussid-Infusionen nur mit gleichzeitiger Applikation von Natriumthiosulfat-Lösung im Verhältnis 1:10 (Natriumnitroprussid:Natriumthiosulfat) bezogen auf die Gewichte der Wirkstoffe angewendet werden (Angabe zum Volumenverhältnis: siehe Tabelle 2 unter Dosierungsanleitung).

Bei längerdauernder Infusion und besonders bei niereninsuffizienten Patienten ist der Thiocyanatspiegel zu kontrollieren.

Thiocyanatkonzentrationen von mehr als 6 mg/100 ml führen zu toxischen Symptomen wie Schwächegefühl, Erbrechen, Schwindel und Ohrensausen. Dies gilt nicht bei gleichzeitiger Dialyse, durch welche Thiocyanat ausgeschieden wird.

Während der Infusion von Nipruss ist eine fortlaufende Monitorüberwachung des EKG und ggf. der wichtigsten hämodynamischen Parameter erforderlich. Der Blutdruck wird unter Operationsbedingungen am besten direkt über eine arterielle Kanüle gemessen. Bei mehrtägigen Infusionen genügen die Blutdruckmessungen nach Riva Rocci.

Interaktionen

Die blutdrucksenkende Wirkung von Nipruss kann verstärkt werden durch die gleichzeitige Verabreichung von

• Vasodilatatoren
• Antihypertonika
• Antihypertonika zur Behandlung der pulmonal-arteriellen Hypertonie
• Sedativa
• Narkotika

Dies gilt insbesondere bei vorheriger Einnahme von Sildenafil (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine adäquaten, gut kontrollierten Studien zu Natriumnitroprussid bei Labortieren oder Schwangeren. Es ist nicht bekannt, ob Natriumnitroprussid bei der Anwendung bei einer schwangeren Frau zu fetalen Schäden führen oder die Fortpflanzungsfähigkeit beeinträchtigen kann. Natriumnitroprussid sollte während der Schwangerschaft nicht angewendet werden.

Stillzeit

Es liegen keine Informationen vor, ob Natriumnitroprussid in die Muttermilch übergeht, welche Effekte es auf das gestillte Kind hat, oder ob Auswirkungen auf die Laktation bestehen. Sein Metabolit, Thiocyanat, geht jedoch in die Muttermilch über. Ein alternatives Medikament wird daher während des Stillens bevorzugt. Natriumnitroprussid sollte während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Nicht zutreffend.

Unerwünschte Wirkungen

Während der Behandlung mit Natriumnitroprussid können die folgenden Nebenwirkungen auftreten:

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems:

Hellrotes venöses Blut.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen:

Metabolische Azidose, Lactatanstieg, Appetitlosigkeit, Hypothyreose.

Psychiatrische Erkrankungen:

Psychose.

Herzerkrankungen:

Tachykardie, Herzrhythmusstörungen, Herzklopfen.

Gefässerkrankungen:

Schwere Hypotension, Rebound-Effekt.

Respirationstrakt, Brust und Bauchraum:

Hypoventilation, verminderte Sauerstoffaufnahme, respiratorische Paralyse.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts:

Übelkeit, Erbrechen, Diarrhö, Inkontinenz.

Erkrankungen des Nervensystems:

Kopfschmerzen, Schwindel, Schlafstörungen, Nervosität, Tinnitus, Miosis, Hyperreflexie, Verwirrtheit, Halluzinationen, Krämpfe, Paralyse, Koma.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort:

Schwächegefühl, unzureichende Blutdrucksenkung, Tachyphylaxie, Toleranz (häufiger in jüngeren Patienten im Vergleich zu älteren); Reaktionen an der Applikationsstelle (z.B.: Schmerz, Hautrötung, Jucken).

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Cyanid Intoxikation, Thiocyanat Intoxikation.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen:

Unzureichende Blutdrucksenkung und Auftreten von Tachyphylaxie bzw. Toleranz sind eher bei jüngeren als bei älteren Hypertonikern zu erwarten.

Symptome einer Cyanid Intoxikation

Hinweise einer Cyanidvergiftung sind: hellrotes venöses Blut, Hypoventilation, Lactatanstieg, verminderte Sauerstoffaufnahme, Herzklopfen, Herzrhythmusstörungen, Kopfschmerzen, metabolische Azidose, Koma, Atemlähmung und Krämpfe. Todesfälle sind beschrieben.

Solche Vergiftungssymptome können auftreten, wenn die der Entgiftungskapazität des menschlichen Organismus entsprechende Dosis von 0,05 mg CN-/kg/min ohne gleichzeitige Thiosulfat-Applikation überschritten wird.

Eine Cyanidvergiftung ist durch die gleichzeitige Infusion von Thiosulfat im molaren Verhältnis von 5:1 (Thiosulfat: Natriumnitroprussid) völlig vermeidbar.

Symptome einer Thiocyanatintoxikation

Symptome einer Thiocyanatintoxikation, die bei Überdosierung entstehen kann – bei Niereninsuffizienz früher als bei Nierengesunden – sind: Schwindel, Kopfschmerzen, Appetitlosigkeit, Schlafstörungen, Nervosität, Hypothyreose, Durchfälle, Erbrechen, Inkontinenz, Psychose, Paralyse und Koma. Bei sehr hohen Serumkonzentrationen kann der Tod eintreten.

Auch die Symptome einer Thiocyanatintoxikation sind bei Beachtung der Dosierungsanleitung vermeidbar.

Überdosierung

Beim akuten Herzinfarkt kann durch zu starke Reduktion des Aortendrucks die Gefahr einer Verminderung der diastolischen Koronarperfusion entstehen. Bei akuter Herzinsuffizienz mit erniedrigten Füllungsdrücken kann das Herzminutenvolumen weiter abfallen.

Tachyphylaxie und Rebound-Phänomen sind möglich.

Während der Behandlung mit Nipruss kann eine Cyanidintoxikation auftreten. Dies hängt von der Länge und Höhe der Dosierung ab. Kurzfristige Behandlung mit 2,5 μg/kg/min ist ungefährlich.

Dagegen können

• 5 μg/kg/min nach 10 Stunden,
• 10 μg/kg/min nach 4 Stunden und
• 20 μg/kg/min bereits nach 1,5 Stunden

zu lebensgefährlichen Cyanidspiegeln führen (Schulz, V. et al., Toxizität von Natriumnitroprussid bei therapeutischer Anwendung ohne und mit Natriumthiosulfat. Klin. Wochenschr. 60, 1393-1400 [1982]).

Therapeutische Gegenmassnahmen sind eine Reduktion der Infusionsdosis bzw. Gabe eines Antidots.

Als sofort wirkendes Antidot bei der Cyanidvergiftung wird 4-Dimethylaminophenolhydrochlorid (4-DMAP) 3 bis 4 mg/kg i.v. (Methämoglobinbildner) empfohlen. Nachfolgend eine Infusion von Natriumthiosulfat, 50 bis 100 mg/kg. In Fällen einer Thiocyanatintoxikation sollte die Infusion von Natriumnitroprussid abgebrochen und erforderlichenfalls Thiocyanat per Dialyse aus dem Organismus entfernt werden.

Für weitere Hinweise siehe auch Abschnitte «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: C02DD01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Antihypertensiva, Mittel mit Wirkung auf die arterielle Gefässmuskulatur.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Natriumnitroprussid wirkt an der Muskulatur der präkapillaren Arteriolen und der venösen Kapazitätsgefässe dilatierend. Die tonusherabsetzende Wirkung auf Venen und Arterien ist etwa gleich ausgeprägt. Die Venodilatation bewirkt venöses Pooling mit der Abnahme der Vorlast des Herzens und Senkung erhöhter Füllungsdrücke. Die arterioläre Dilatation führt zur Senkung des Blutdrucks, Abnahme des peripheren arteriellen Widerstandes und Senkung der Nachlast des Herzens. Natriumnitroprussid führt zur Dilatation der grossen Koronararterien.

Glatte Muskulatur mit überwiegend phasischer Aktivität - wie z.B. Duodenum und Uterus – ist gegenüber der Wirkung von Natriumnitroprussid wenig empfindlich.

Die blutdrucksenkende Wirkung ist durch eine ungewöhnlich steile Dosiswirkungskurve charakterisiert. Bei gesundem Herz bleibt das Herzminutenvolumen praktisch unverändert. Beim insuffizienten Herz wird es, abhängig von der Ausgangslage, zum Teil wesentlich gesteigert.

Natriumnitroprussid bewirkt eine reflektorische Stimulation des Sympathikus mit Tachykardie und eine Stimulation der Reninsekretion, besonders im Wachzustand.

Natriumnitroprussid hemmt die in vitro durch Kollagen, ADP und Adrenalin ausgelöste Thrombozytenaggregation und vermindert in vivo die Zahl zirkulierender Plättchenaggregate.

Klinische Wirksamkeit

Hypertone Krise:

Hinsichtlich der wissenschaftlichen Grundlage für Behandlungsentscheidungen gab es keine grossen klinischen Studien, keine randomisierten und Placebo-kontrollierten Studien. Die Behandlung wird in der Regel durch Konsens und Expertenmeinungen diktiert. Die Besonderheiten der klinischen Situation und der Endorgankomplikationen und nicht der absolute Wert des Blutdrucks sind zu berücksichtigen.

Kontrollierte Hypotension:

Baseline-kontrollierte klinische Studien haben übereinstimmend gezeigt, dass Natriumnitroprussid in allen Populationen einen sofortigen blutdrucksenkenden Effekt hat. Mit steigender Infusionsrate konnte Natriumnitroprussid den Blutdruck ohne beobachtete Wirkungsgrenze senken.

Klinische Studien haben auch gezeigt, dass der blutdrucksenkende Effekt von Natriumnitroprussid mit einem verringerten Blutverlust bei einer Vielzahl von grösseren chirurgischen Eingriffen verbunden ist.

Kinder/Jugendliche

Zwei sehr aktuelle klinische Studien in den USA mit intravenösem-Natriumnitroprussid für die Indikation «Schwere Hypertonie» haben darüber hinaus die Wirksamkeit, Verträglichkeit und Sicherheit auch in der Patienten-Subpopulation Kinder und Jugendliche (unter 17 Jahren) nachgewiesen. Die erste Studie umfasste 203 Personen und war eine multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Parallelgruppen-, Dosis-Wirkungs-, effektkontrollierte Phase-2-Studie. Eine zweite multizentrische interventionelle randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, sicherheitsbezogene Studie der Phase 2, durchgeführt von 2008 bis 2011, umfasste 45 Personen.

Pharmakokinetik

Absorption

Natriumnitroprussid wird ausschliesslich intravenös appliziert und ist somit 100% bioverfügbar.

Distribution

Wegen der extremen Kurzlebigkeit von Natriumnitroprussid sind Eiweissbindungen und –verteilung nicht bekannt. Es kommt zu keiner Anhäufung in bestimmten Geweben (z.B. den Gefässwänden).

Metabolismus

Natriumnitroprussid wird rasch zu Cyanid abgebaut, 30 bis 50% sind im Blut nachweisbar, der Rest im Gewebe. Cyanid wird zum Teil an Hämoglobin gebunden. Cyanid wird mit Hilfe von Schwefeldonatoren - in erster Linie Thiosulfat - in Thiocyanat umgewandelt. Der geschwindigkeitsbegrenzende Faktor ist die Verfügbarkeit schwefelhaltiger Substrate.

Elimination

Bei Thiosulfat beträgt die optimale Substratkonzentration etwa 3 mol Thiosulfat auf 1 mol Cyanid. Die Umwandlungsleistung von Cyanid in Thiocyanat beträgt beim Menschen etwa 0,05 mg CN-/kg/min.

Bei höheren Natriumnitroprussid -Dosen kommt es zu einer Kumulation der Serumkonzentration von Thiocyanat, weil dieser Metabolit rascher entsteht, als er durch die Nieren ausgeschieden wird. Die Thiocyanat-Clearance beträgt beim Nierengesunden 2,2 ml/kg/min, bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen ist sie geringer.

Präklinische Daten

Akute Toxizitätstests wurden an Mäusen, Ratten, Tauben, Kaninchen, Hunden und Katzen durchgeführt. Die LD50 reicht von 9 mg/kg bei Mäusen nach intraperitonealer Verabreichung bis 100 mg/kg bei Ratten nach oraler Applikation. Die toxische Wirkung tritt schnell ein.

Die Toxizität wird geprägt von der Cyanid-Wirkung und der Blutdrucksenkung, weshalb die in Abschnitt «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» angegebenen Hinweise unbedingt zu beachten sind.

Alle für den akuten und chronischen Toxizitätstest verwendeten Dosierungen sind signifikant höher als die beim Menschen verwendeten (max. 10 μg/kg/min).

Aufgrund spezieller Untersuchungen an Ratten und Kaninchen ergaben sich - auch in maternaltoxischen Dosierungen - keine Hinweise auf eine teratogene Wirkung.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Ampullen in der Originalverpackung: 3 Jahre.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Infusionslösung sofort angewendet werden. Falls eine sofortige Anwendung nicht vorgesehen ist, liegen die Aufbewahrungszeiten und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders. Normalerweise dürfen 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschritten werden, es sei denn, die Verdünnung fand unter kontrollierten und validierten aseptischen Bedingungen statt.

Die Zubereitung ist durch Verwendung gefärbter Spritzen und Schläuche vor Lichteinstrahlung zu schützen.

Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Ampullen in der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Die gebrauchsfertige Zubereitung vor Licht schützen.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Infusionslösung

Das Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung (der Inhalt der braunen Ampulle entspricht 60 mg Natriumnitroprussid-Dihydrat) wird in Wasser für Injektionszwecke oder 5%iger Glukoselösung gelöst. Diese konzentrierte Lösung ist rotbraun gefärbt und darf nie direkt injiziert werden. Die weitere Verdünnung erfolgt ausschliesslich mit 5%iger Glukoselösung. Die Natriumnitroprussid -haltige Infusionslösung muss unmittelbar vor der Anwendung frisch zubereitet werden.

Um die Gefahr zu vermeiden, dass Partikel von mehr als 5 Mikrometer Grösse injiziert werden, wird empfohlen, die rekonstituierte Lösung mit einem Filter mit einer Porengrösse von höchstens 5 Mikrometer zu filtrieren oder alternativ die Infusionslösung mit einem Inline-Filter mit einer Porengrösse von höchstens 5 Mikrometer vor Verabreichung zu filtrieren.

Die Ampulle ist bereits unterhalb des weissen Punktes angesägt. Ansägen ist deshalb nicht mehr erforderlich. Aufbrechen der Ampulle wie gewohnt.

Perfusor® (siehe auch Dosierungstabelle in Abschnitt «Dosierung/Anwendung»)

Bei Verwendung eines Perfusors werden zunächst 50 ml 5%ige Glukoselösung in eine 50 ml-Perfusorspritze aufgezogen. Die Nipruss-Ampulle wird geöffnet und zu etwa drei Viertel des Volumens mit Glukoselösung aus der Perfusorspritze gefüllt. Wenn das Pulver gelöst ist, wird die so hergestellte konzentrierte Lösung in die Perfusorspritze aufgezogen. Um Überdosierungen zu vermeiden, muss der Inhalt der Spritze durch Schütteln homogen gemischt werden.

Infusomat®

Bei Verwendung eines Infusomaten wird der Inhalt einer Pulver-Ampulle nach Auflösung in Wasser für Injektionszwecke oder 5%iger Glukoselösung in 250 oder 500 ml 5%ige Glukoselösung eingespritzt. Für die intraoperative kontrollierte Hypotension empfiehlt sich die Verdünnung in 250 ml. Die Umrechnung der Dosierung ergibt sich aus der Dosierungstabelle. Die dort angegebenen Infusionsgeschwindigkeiten in ml pro Stunde werden bei der Verdünnung mit 250 ml Glukose mit dem Faktor 5, bei der Verdünnung mit 500 ml mit dem Faktor 10 multipliziert. Zur Vermeidung einer hohen Flüssigkeitsbelastung ist bei länger dauernden Infusionen der Perfusor zu bevorzugen.

Zulassungsnummer

67308 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Ospedalia AG, 6331 Hünenberg

Stand der Information

August 2019

Composizione

Principio attivo: 1 fiala contenente 60 mg di sodio nitroprussiato diidrato (corrispondenti a 52,75 mg di sodio nitroprussiato anidro).

Sostanza/e ausiliaria/e: nessuna.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere (rosa chiaro, igroscopica) per la preparazione di una soluzione per infusione.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Crisi ipertensive

Ipotensione controllata in chirurgia

Nipruss non è indicato per un uso continuativo.

Posologia/Impiego

Posologia

Le infusioni di sodio nitroprussiato diidrato devono sempre iniziare a basse dosi. L'azione ipotensiva insorge immediatamente. Al termine dell'infusione vengono rapidamente raggiunti di nuovo i valori iniziali. Nella fase di titolazione occorre definire con precisione la dose con misurazioni della pressione arteriosa di uno o due minuti. Verso la fine dell'infusione la velocità d'infusione viene gradualmente ridotta.

L'infusione inizia con una dose di 0,2 μg di sodio nitroprussiato diidrato/kg/min. La dose viene raddoppiata a intervalli di 3-5 minuti fino ad ottenere la pressione arteriosa desiderata. La velocità d'infusione è compresa tra 0,2 e fino a oltre 10 μg di sodio nitroprussiato diidrato/kg/min.

Per l'ipotensione controllata in chirurgia si raccomanda di non superare la quantità complessiva per intervento di 1,0-1,5 mg di sodio nitroprussiato diidrato/kg.

Per prevenire l'intossicazione da cianuro infondere contemporaneamente una soluzione di sodio tiosolfato al 10% comunemente disponibile in commercio attraverso un accesso venoso separato in un rapporto di 1:10 (sodio nitroprussiato diidrato:sodio tiosolfato) basato sul peso dei principi attivi (rapporto in volume: v. tabella 2). In caso d'infusione di sodio nitroprussiato per più giorni occorre determinare la concentrazione di tiocianato, che non deve superare i 6 mg/100 ml, in particolare in presenza di compromissione renale (v. tabella 1).

Tabella 1: Tabella posologica in caso di utilizzo di perfusore

Prevenzione dell'intossicazione da cianuro

In caso di infusioni ripetute per più giorni, ad esempio per il trattamento delle crisi ipertensive, le dosi massime di Nipruss sopra descritte vengono di norma superate. Per prevenire un'intossicazione da cianuro con Nipruss, occorre sempre somministrare il sodio tiosolfato con un'infusione continua concomitante. A livello pratico si consiglia di aspirare una soluzione di sodio tiosolfato al 10% comunemente disponibile in commercio in una seconda siringa da perfusione e di infonderla con un rapporto in volume di 10:1 (Nipruss:sodio tiosolfato) attraverso un accesso venoso separato. In caso di utilizzo di una pompa volumetrica (Infusomat) per Nipruss il rapporto in volume deve essere di 50:1 o 100:1 (v. tabella 2 sottostante).

Tabella 2

In caso di infusione di Nipruss per più giorni occorre determinare la concentrazione di tiocianato, che non deve superare i 6 mg per 100 ml, in particolare in presenza di compromissione renale. In presenza di episodi di intossicazione da tiocianato, interrompere l'infusione di sodio nitroprussiato e all'occorrenza eliminare il tiocianato dall'organismo mediante dialisi.

Pazienti anziani

I pazienti anziani richiedono spesso dosi inferiori.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia del sodio nitroprussiato nei bambini e negli adolescenti di età inferiore ai 18 anni sono state determinate sulla base di studi sugli adulti e di 2 studi clinici condotti su ragazzi con meno di 17 anni. Gli studi condotti su bambini e adolescenti non hanno prodotto nuove osservazioni circa la sicurezza del medicamento rispetto agli adulti.

L'infusione inizia con una dose di 0,2 μg/kg/min. La dose viene raddoppiata a intervalli di 3-5 minuti fino ad ottenere la pressione arteriosa desiderata. La velocità d'infusione è compresa tra 0,2 e fino a oltre 10 μg/kg/min.

Modo di somministrazione

Per infusione:

L'infusione di Nipruss avviene per via endovenosa mediante perfusore o pompa volumetrica (Infusomat). La durata dell'infusione dipende fra l'altro dalla dose complessiva (si vedano a tale proposito le indicazioni riportate nelle rubriche «Avvertenze e misure precauzionali» e «Posologia eccessiva»).

Misure precauzionali prima/durante la manipolazione o prima/durante l'uso del medicamento

Il prodotto può essere protetto dalla luce utilizzando siringhe e tubi colorati. Per la stabilità della soluzione per infusione pronta all'uso fare riferimento alle rubriche «Altre indicazioni» e «Stabilità». La soluzione per infusione appare di colore giallo pallido. Non utilizzare soluzioni di colore intenso. Non aggiungere altri medicamenti alla soluzione per infusione pronta all'uso. Il modo più sicuro per somministrare la soluzione per infusione è mediante catetere venoso separato, onde evitare il ristagno dei principi attivi nei tubi flessibili o nelle vene periferiche.

Per le istruzioni sulla ricostituzione e diluizione del medicamento prima dell'uso fare riferimento alla rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità verso il principio attivo.

Coartazione dell'aorta, atrofia ottica di Leber, ambliopia tabagica, carenza di vitamina B12, acidosi metabolica, ipotiroidismo, shunt artero-venoso intrapolmonare.

Avvertenze e misure precauzionali

La somministrazione di Nipruss a pazienti che in precedenza hanno assunto il sildenafil deve avvenire soltanto dopo aver valutato attentamente il rapporto beneficio/rischio, poiché in questi casi si può avere un marcato aumento dell'effetto ipotensivo di Nipruss. La dose deve in tal caso essere stabilita con estrema attenzione.

È richiesto un monitoraggio medico particolarmente attento in presenza di malattie associate a un aumento della pressione intracranica.

Per prevenire con sicurezza un'intossicazione da cianuro (a causa di una possibile capacità di disintossicazione insufficiente dell'organismo), le infusioni di sodio nitroprussiato devono essere eseguite soltanto in combinazione con l'infusione concomitante di una soluzione di sodio tiosolfato in un rapporto di 1:10 (sodio nitroprussiato:sodio tiosolfato) basato sul peso dei principi attivi (per le indicazioni sul rapporto in volume fare riferimento alla tabella 2 sotto alle indicazioni posologiche).

In caso di infusioni prolungate è necessario controllare la concentrazione di tiocianato, in particolare nei pazienti con insufficienza renale.

Concentrazioni di tiocianato superiori a 6 mg/100 ml causano sintomi associati alla tossicità, quali sensazione di debolezza, vomito, capogiri e ronzio alle orecchie. Tali sintomi non si manifestano in caso di dialisi concomitante, che consente di eliminare il tiocianato.

Durante l'infusione di Nipruss è richiesto un monitoraggio continuo dell'ECG ed eventualmente dei principali parametri emodinamici. Durante gli interventi chirurgici, la pressione arteriosa deve essere preferibilmente misurata direttamente tramite cateterismo arterioso. In caso di infusioni per più giorni sono sufficienti misurazioni della pressione secondo il metodo Riva Rocci.

Interazioni

L'azione ipotensiva di Nipruss può essere rafforzata con la somministrazione concomitante di

• vasodilatatori
• antipertonici
• antipertonici per il trattamento dell'ipertensione arteriosa polmonare
• sedativi
• narcotici

Ciò vale in particolare in caso di precedente assunzione di sildenafil (v. rubrica «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono studi adeguati e ben controllati sul sodio nitroprussiato condotti su animali da laboratorio o donne in gravidanza. Non è noto se il sodio nitroprussiato possa causare danni al feto se impiegato in gravidanza o se possa avere effetti sulla capacità riproduttiva. Il sodio nitroprussiato non deve essere impiegato durante la gravidanza.

Allattamento

Non sono disponibili informazioni sul passaggio del sodio nitroprussiato nel latte materno, sugli effetti sul lattante o sulle conseguenze per l'allattamento. Il suo metabolita, il tiocianato, è tuttavia escreto nel latte materno. È pertanto preferibile l'impiego di un medicamento alternativo durante l'allattamento. Il sodio nitroprussiato non deve essere impiegato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non applicabile.

Effetti indesiderati

Durante il trattamento con sodio nitroprussiato si possono manifestare i seguenti effetti collaterali:

Patologie del sistema emolinfopoietico:

Sangue venoso rosso chiaro.

Patologie del metabolismo e della nutrizione:

Acidosi metabolica, aumento del livello di lattato, inappetenza, ipotiroidismo.

Disturbi psichiatrici:

Psicosi.

Patologie cardiache:

Tachicardia, aritmie cardiache, palpitazioni.

Patologie vascolari:

Grave ipotensione, effetto rebound.

Tratto respiratorio, torace e addome:

Ipoventilazione, ridotta capacità di trasportare ossigeno, paralisi respiratoria.

Patologie gastrointestinali:

Nausea, vomito, diarrea, incontinenza.

Patologie del sistema nervoso:

Cefalea, capogiri, disturbi del sonno, nervosismo, tinnito, miosi, iperreflessia, confusione, allucinazioni, convulsioni, paralisi, coma.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione:

Sensazione di debolezza, azione ipotensiva insufficiente, tachifilassi, tolleranza (più frequente nei pazienti giovani rispetto a quelli anziani); reazioni nella sede di somministrazione (ad es.: dolore, arrossamento cutaneo, prurito).

Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura:

Intossicazione da cianuro, intossicazione da tiocianato.

Descrizione di effetti collaterali selezionati:

Un'azione ipotensiva insufficiente e la comparsa di tachifilassi e/o tolleranza sono più frequenti nei pazienti ipertesi giovani rispetto a quelli più anziani.

Sintomi di intossicazione da cianuro

I segni di un avvelenamento da cianuro includono sangue venoso rosso chiaro, ipoventilazione, aumento del livello di lattato, ridotta capacità di trasportare ossigeno, palpitazioni, aritmie cardiache, cefalea, acidosi metabolica, coma, paralisi respiratoria e convulsioni. Sono stati riferiti decessi.

Questi sintomi da avvelenamento possono manifestarsi quando si supera la dose corrispondente alla capacità di disintossicazione dell'organismo umano pari a 0,05 mg di CN-/kg/min senza la concomitante somministrazione di tiosolfato.

L'avvelenamento da cianuro è prevenibile con l'infusione concomitante di tiosolfato in un rapporto molare di 5:1 (tiosolfato:sodio nitroprussiato).

Sintomi di intossicazione da tiocianato

I sintomi di intossicazione da tiocianato che si possono manifestare in caso di sovradosaggio (nei pazienti con insufficienza renale prima che nei pazienti sani) includono: capogiri, cefalea, inappetenza, disturbi del sonno, nervosismo, ipotiroidismo, diarrea, vomito, incontinenza, psicosi, paralisi e coma. In presenza di concentrazioni sieriche molto elevate l'esito può essere fatale.

È altresì possibile prevenire i sintomi di intossicazione da tiocianato osservando con attenzione le indicazioni posologiche.

Posologia eccessiva

In caso di infarto miocardico acuto, la riduzione troppo marcata della pressione aortica può causare una diminuzione della perfusione coronarica diastolica. In presenza di insufficienza cardiaca acuta con pressione di riempimento ridotta, la gittata cardiaca può ulteriormente diminuire.

Sono possibili tachifilassi e fenomeni di rebound.

Durante il trattamento con Nipruss si può verificare un'intossicazione da cianuro. Ciò dipende dalla durata del trattamento e dalla dose somministrata. Un trattamento di breve durata con 2,5 μg/kg/min non è pericoloso.

Al contrario, dosi pari a

• 5 μg/kg/min dopo 10 ore,
• 10 μg/kg/min dopo 4 ore e
• 20 μg/kg/min già dopo 1,5 ore

possono portare a concentrazioni di cianuro potenzialmente letali (Schulz, V. et al., Toxizität von Natriumnitroprussid bei therapeutischer Anwendung ohne und mit Natriumthiosulfat. Klin. Wochenschr. 60, 1393-1400 [1982]).

Le contromisure terapeutiche comprendono la riduzione della dose di infusione o la somministrazione di un antidoto.

Come antidoto ad effetto immediato in caso di avvelenamento da cianuro si consiglia la somministrazione di 4-dimetilaminofenolo cloridrato (4-DMAP) in una dose da 3 a 4 mg/kg per via endovenosa (produzione di metaemoglobina), seguita da un'infusione di sodio tiosolfato, da 50 a 100 mg/kg. In caso di intossicazione da tiocianato, interrompere l'infusione di sodio nitroprussiato e all'occorrenza eliminare il tiocianato dall'organismo mediante dialisi.

Per ulteriori indicazioni fare riferimento alle rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Proprietà/Effetti

Codice ATC: C02DD01

Gruppo farmacoterapeutico: antipertensivi, agenti con azione sulla muscolatura vascolare arteriosa.

Meccanismo d'azione/farmacodinamica

Il sodio nitroprussiato svolge un'azione dilatante sulla muscolatura delle arteriole precapillari e dei vasi venosi di capacitanza. L'effetto di riduzione del tono su vene e arterie è pressoché analogo. La venodilatazione determina un pooling del sangue venoso, riducendo il pre-carico del cuore e abbassando la pressione di riempimento. La dilatazione arteriolare determina la riduzione della pressione arteriosa, la diminuzione della resistenza arteriosa periferica e la riduzione del post-carico del cuore. Il sodio nitroprussiato causa la dilatazione delle grandi arterie coronariche.

La muscolatura liscia con attività prevalentemente fasica – come ad esempio il duodeno e l'utero – è meno sensibile all'azione del sodio nitroprussiato.

L'azione ipotensiva è caratterizzata da una curva dose-risposta insolitamente ripida. In un cuore sano, la gittata cardiaca rimane praticamente invariata. In caso di insufficienza cardiaca, essa risulta talvolta considerevolmente aumentata, a seconda delle condizioni iniziali.

Il sodio nitroprussiato svolge un'azione di stimolazione riflessa del sistema simpatico con conseguente tachicardia e una stimolazione della secrezione di renina, in particolare nello stato di veglia.

Il sodio nitroprussiato inibisce l'aggregazione piastrinica in vitro indotta da collagene, ADP e adrenalina e riduce il numero di aggregati piastrinici circolanti in vivo.

Efficacia clinica

Crisi ipertensive:

Non sono stati condotti vasti studi clinici, studi randomizzati o controllati con placebo che possano fornire una base scientifica a sostegno delle decisioni terapeutiche. Il trattamento viene di norma deciso per consenso e sulla base dei pareri di esperti. Occorre in tal senso tenere conto della situazione clinica specifica e delle complicanze d'organo e non del valore assoluto della pressione arteriosa.

Ipotensione controllata:

Studi clinici controllati verso il basale hanno evidenziato in modo coerente che il sodio nitroprussiato ha un effetto ipotensivo immediato in tutte le popolazioni. Aumentando la velocità di infusione, il sodio nitroprussiato ha abbassato la pressione arteriosa, senza alcun limite di efficacia osservato.

Gli studi clinici hanno altresì evidenziato che l'effetto ipotensivo del sodio nitroprussiato è associato a una ridotta perdita di sangue in numerosi interventi chirurgici maggiori.

Bambini/adolescenti

Due studi clinici molto recenti condotti negli Stati Uniti con sodio nitroprussiato per via endovenosa per il trattamento dell'«ipertensione grave» hanno inoltre dimostrato l'efficacia, tollerabilità e sicurezza anche nella sottopopolazione pediatrica (età inferiore ai 17 anni). Il primo era uno studio di fase 2, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco, a gruppi paralleli, di dose-risposta e con controllo degli effetti, e ha coinvolto 203 persone. Un secondo studio di fase 2 sulla sicurezza, multicentrico, interventistico, randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo, condotto dal 2008 al 2011, ha coinvolto 45 persone.

Farmacocinetica

Assorbimento

Il sodio nitroprussiato viene somministrato esclusivamente per via endovenosa ed è pertanto totalmente biodisponibile.

Distribuzione

Alla luce dell'emivita estremamente breve del sodio nitroprussiato, non sono noti effetti di legame e distribuzione proteica. Non si osservano accumuli in tessuti specifici (ad es., le pareti vascolari).

Metabolismo

Il sodio nitroprussiato viene rapidamente metabolizzato in cianuro, il 30-50% rilevabile nel sangue, la parte restante nei tessuti. Il cianuro si lega in parte all'emoglobina. Il cianuro viene metabolizzato in tiocianato con l'ausilio di donatori di gruppi sulfurici, principalmente il tiosolfato. Il fattore che limita la velocità è la disponibilità di substrati contenenti solfuri.

Eliminazione

Per il tiosolfato, la concentrazione ottimale di substrato è di circa 3 moli di tiosolfato per 1 mole di cianuro. La capacità di metabolizzazione del cianuro in tiocianato nell'uomo è pari a circa 0,05 mg di CN-/kg/min.

In presenza di dosi più elevate di sodio nitroprussiato si registra un aumento della concentrazione sierica di tiocianato, poiché questo metabolita si forma più velocemente di quanto sia eliminato per via renale. La clearance del tiocianato è pari a 2,2 ml/kg/min in presenza di normale funzionalità renale, mentre è minore in caso di compromissione renale.

Dati preclinici

Sono stati condotti test di tossicità acuta su topi, ratti, piccioni, conigli, cani e gatti. La LD50 va da 9 mg/kg nei topi dopo somministrazione intraperitoneale a 100 mg/kg nei ratti dopo somministrazione per via orale. L'effetto tossico insorge rapidamente.

La tossicità è determinata dall'azione del cianuro e dall'abbassamento della pressione ed è pertanto necessario osservare le indicazioni riportate nelle rubriche «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali».

Tutte le dosi impiegate per i test di tossicità acuta e cronica sono notevolmente superiori a quelle impiegate nell'uomo (max. 10 μg/kg/min).

Studi specifici su ratti e conigli non hanno evidenziato effetti teratogeni, anche a dosi tossiche per la madre.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il presente medicamento può essere somministrato soltanto in combinazione con i medicamenti riportati alla rubrica «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Fiale nella confezione originale: 3 anni.

Per ragioni microbiologiche, la soluzione per infusione pronta all'uso deve essere utilizzata immediatamente. Qualora ciò non sia possibile, i tempi e le condizioni di conservazione prima dell'uso sono di responsabilità dell'utilizzatore e generalmente non devono superare le 24 ore a una temperatura di 2-8 °C, a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni asettiche controllate e validate.

La soluzione deve essere protetta dalla luce utilizzando siringhe e tubi colorati.

Indicazioni per l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare le fiale nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce.

Proteggere la soluzione pronta all'uso dalla luce.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione della soluzione per infusione

La polvere per la preparazione di una soluzione per infusione (il contenuto della fiala marrone corrisponde a 60 mg di sodio nitroprussiato diidrato) viene disciolta in acqua per preparazioni iniettabili o in soluzione glucosata al 5%. La soluzione concentrata presenta una colorazione marrone-rossastra e non deve essere iniettata direttamente. L'ulteriore diluizione deve essere eseguita unicamente con soluzione glucosata al 5%. La soluzione per infusione contenente sodio nitroprussiato deve essere preparata immediatamente prima dell'uso.

Onde evitare che siano iniettate particelle di dimensioni superiori ai 5 micrometri, si consiglia di filtrare la soluzione ricostituita con un filtro con dimensione massima dei pori di 5 micrometri o in alternativa con un filtro in linea con dimensione dei pori non superiore ai 5 micrometri prima di procedere con la somministrazione.

La fiala è già seghettata al di sotto della tacca bianca. Non è pertanto necessario seghettarla ulteriormente. Rompere la fiala come di consueto.

Perfusor® (v. anche la tabella posologica nella rubrica «Posologia/impiego»)

Se si utilizza un perfusore occorre innanzi tutto aspirare 50 ml di soluzione glucosata al 5% in una siringa da perfusione da 50 ml. Aprire quindi la fiala di Nipruss e riempirla fino a circa tre quarti del volume con la soluzione glucosata nella siringa. Una volta sciolta la polvere, la soluzione concentrata così preparata viene aspirata nella siringa da perfusione. Onde evitare possibili sovradosaggi, il contenuto della siringa deve essere miscelato in modo omogeneo agitandolo.

Infusomat®

Se si utilizza una pompa volumetrica (Infusomat), sciogliere il contenuto in polvere di una fiala in acqua per preparazioni iniettabili o in soluzione glucosata al 5% e quindi dispensarlo in 250 o 500 ml di soluzione glucosata al 5%. Per l'ipotensione controllata in chirurgia si consiglia la diluizione in 250 ml. Per il calcolo della dose fare riferimento alla tabella posologica. Le velocità di infusione ivi riportate in ml all'ora vengono moltiplicate per un fattore 5 per la diluizione con 250 ml di soluzione glucosata e per un fattore 10 per la diluizione con 500 ml di soluzione. Per evitare un sovraccarico di fluidi in caso di infusioni prolungate è preferibile utilizzare il perfusore.

Numero dell'omologazione

67308 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Ospedalia AG, 6331 Hünenberg

Stato dell'informazione

Agosto 2019

Composition

Principe actif: 1 ampoule de 60 mg de nitroprussiate de sodium dihydrate (correspondant à 52,75 mg de nitroprussiate de sodium anhydre).

Excipient(s): aucun.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre (rose clair, hygroscopique) pour solution pour perfusion.

Indications/Possibilités d’emploi

Crises hypertensives

Hypotension contrôlée en chirurgie

Nipruss ne convient pas au traitement chronique.

Posologie/Mode d’emploi

Posologie

En principe, les perfusions de nitroprussiate de sodium dihydrate doivent être initiées à faibles doses. L'effet hypotenseur s'installe immédiatement. Les valeurs initiales sont rapidement atteintes après la perfusion. Durant la phase de recherche de dose, une titration exacte est nécessaire avec des mesures de la tension artérielle toutes les une à deux minutes. À la fin de la perfusion, il convient de réduire progressivement la vitesse de perfusion.

La perfusion est initiée à une posologie de 0,2 μg de nitroprussiate de sodium dihydrate/kg/min. Elle est doublée à intervalles de 3 à 5 minutes jusqu'à obtention de la tension artérielle désirée. La vitesse de perfusion varie de 0,2 à plus de 10 μg de nitroprussiate de sodium dihydrate/kg/min.

Pour l'hypotension contrôlée en chirurgie, il est recommandé de ne pas dépasser la dose totale de 1,0 à 1,5 mg de nitroprussiate de sodium dihydrate/kg par cas.

Afin de prévenir une intoxication au cyanure, il faut en concomitance perfuser par un accès veineux séparé la solution de thiosulfate de sodium 10% dans sa forme commerciale usuelle dans un rapport 1:10 (nitroprussiate de sodium dihydrate:thiosulfate de sodium) en ce qui concerne les poids des principes actifs (rapport volumique: voir Tableau 2). Lors d'une perfusion de nitroprussiate de sodium s'étalant sur plusieurs jours, il convient, particulièrement en cas d'insuffisance rénale, de déterminer le taux de thiocyanate qui ne doit pas dépasser 6 mg/100 ml (voir Tableau 1).

Tableau 1: Tableau posologique lors de l'utilisation d'un Perfusor

Prévention des intoxications au cyanure

Les doses maximales susmentionnées de Nipruss sont généralement dépassées lors de perfusions s'étalant sur plusieurs jours, p.ex. pour le traitement de crises hypertensives. Afin de prévenir la toxicité du cyanure de Nipruss, du thiosulfate de sodium doit toujours être administré en perfusion continue concomitante. Pour la procédure pratique, il est recommandé de placer la solution de thiosulfate de sodium 10% dans sa forme commerciale usuelle dans une deuxième seringue Perfusor et de la perfuser via un accès veineux séparé dans un rapport volumique 10:1 (Nipruss:thiosulfate de sodium). Lors de l'utilisation d'un Infusomat pour Nipruss, le rapport volumique devrait être de 50:1, resp. 100:1 (voir le Tableau 2 suivant).

Tableau 2

En cas de perfusion de Nipruss s'étalant sur plusieurs jours, et particulièrement en cas d'insuffisance rénale, il convient de déterminer le taux de thiocyanate, celui-ci ne devant pas dépasser 6 mg par 100 ml. En cas d'intoxication au thiocyanate, il convient d'arrêter la perfusion de nitroprussiate de sodium et, si nécessaire, d'éliminer le thiocyanate de l'organisme au moyen d'une dialyse.

Patients âgés

Les patients âgés nécessitent souvent des doses plus faibles.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du nitroprussiate de sodium ont été établies chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans au moyen d'études réalisées sur des adultes et de 2 études cliniques réalisées sur des enfants âgés de moins de 17 ans. Par comparaison avec les adultes, aucun nouveau problème de sécurité n'a été constaté chez les enfants et les adolescents.

La perfusion est initiée à une posologie de 0,2 μg/kg/min. Elle est doublée à intervalles de 3 à 5 minutes jusqu'à obtention de la tension artérielle désirée. La vitesse de perfusion varie de 0,2 à plus de 10 μg/kg/min.

Mode d'administration

Perfusion:

La perfusion de Nipruss est administrée par voie intraveineuse au moyen d'un Perfusor® ou d'un Infusomat®. La durée d'administration est notamment fonction de la dose totale - voir par conséquent les données dans les rubriques «Mises en garde et précautions» et «Surdosage».

Précautions avant/lors de la manipulation, resp. avant/pendant l'administration du médicament

Une protection contre la lumière peut être obtenue en utilisant des seringues et des tubulures colorées. Concernant la stabilité de la solution pour perfusion, voir les rubriques «Remarques particulières» et «Stabilité». La solution pour perfusion est de couleur jaune pâle. Les solutions de couleur intense ne doivent pas être utilisées. Aucun autre médicament ne doit être ajouté à la solution pour perfusion reconstituée. La méthode la plus sûre pour l'administration de la solution pour perfusion consiste en la pose d'un cathéter veineux séparé afin d'éviter une accumulation de principes actifs dans le système tubulaire ou dans les veines périphériques.

Pour les remarques concernant la reconstitution et la dilution du médicament avant l'administration, voir la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif.

Sténose de l'isthme aortique, atrophie optique de Leber, amblyopie tabagique, carence en vitamine B12, acidose métabolique, hypothyroïdie, shunts artérioveineux intrapulmonaires.

Mises en garde et précautions

Chez les patients ayant préalablement pris du sildénafil, l'utilisation de Nipruss doit être envisagée en évaluant strictement le rapport bénéfice/risque, étant donné que dans ce cas une potentialisation considérable de l'effet hypotenseur de Nipruss peut survenir. Dans ce cas, une titration de la dose particulièrement prudente doit être effectuée.

Une surveillance médicale particulièrement rigoureuse est nécessaire dans les affections associées à une pression intracrânienne accrue.

Afin d'éviter avec certitude une intoxication à la cyanure (en raison de la possibilité d'une capacité de désintoxication insuffisante de l'organisme), les perfusions de nitroprussiate de sodium ne peuvent être utilisées qu'avec l'application concomitante d'une solution de thiosulfate de sodium dans un rapport 1:10 (nitroprussiate de sodium:thiosulfate de sodium) en ce qui concerne les poids des principes actifs (donnée relative au rapport volumique: voir Tableau 2 sous Mode d'emploi).

Le taux de thiocyanate doit être contrôlé en cas de perfusion prolongée et en particulier chez les patients atteints d'insuffisance rénale.

Les concentrations de thiocyanate supérieures à 6 mg/100 ml entraînent des symptômes toxiques tels que sensation de faiblesse, vomissements, vertiges et acouphènes. Ceci n'est pas le cas lors d'une dialyse concomitante par laquelle le thiocyanate est éliminé.

Une surveillance par monitorage continu de l'ECG et, le cas échéant, des paramètres hémodynamiques les plus importants est nécessaire pendant la perfusion de Nipruss. Durant une opération, la tension artérielle est mesurée au mieux directement par une canule artérielle. Les mesures de tension artérielle par la méthode Riva-Rocci suffisent en cas de perfusion s'étalant sur plusieurs jours.

Interactions

L'effet hypotenseur de Nipruss peut être potentialisé par l'administration concomitante de

• vasodilatateurs
• antihypertenseurs
• antihypertenseurs pour le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire
• sédatifs
• narcotiques

Ceci est particulièrement valable en cas de prise préalable de sildénafil (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'étude adéquate bien contrôlée portant sur le nitroprussiate de sodium chez les animaux de laboratoire ou la femme enceinte. On ignore si le nitroprussiate de sodium peut entraîner des lésions fœtales ou altérer la fertilité lors de son utilisation chez la femme enceinte. Le nitroprussiate de sodium ne doit pas être administré pendant la grossesse.

Allaitement

Il n'existe pas d'information concernant un passage éventuel du nitroprussiate de sodium dans le lait maternel, ses effets sur l'enfant allaité ou ses répercussions éventuelles sur la lactation. Son métabolite, le thiocyanate, passe toutefois dans le lait maternel. Il est donc préférable de choisir un médicament alternatif pendant l'allaitement. Le nitroprussiate de sodium ne doit pas être administré pendant l'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Non applicable.

Effets indésirables

Les effets indésirables suivants peuvent survenir pendant le traitement par nitroprussiate de sodium:

Affections hématologiques et du système lymphatique:

Sang veineux rouge pâle.

Troubles du métabolisme et de la nutrition:

Acidose métabolique, élévation du lactate, inappétence, hypothyroïdie.

Affections psychiatriques:

Psychose.

Affections cardiaques:

Tachycardie, troubles du rythme cardiaque, palpitations.

Affections vasculaires:

Hypotension sévère, effet de rebond.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales:

Hypoventilation, absorption d'oxygène diminuée, paralysie respiratoire.

Affections gastro-intestinales:

Nausées, vomissements, diarrhée, incontinence.

Affections du système nerveux:

Céphalées, vertiges, troubles du sommeil, nervosité, acouphènes, myosis, hyperréflexie, confusion, hallucinations, crampes, paralysie, coma.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration:

Sensation de faiblesse, baisse de la tension artérielle insuffisante, tachyphylaxie, tolérance (plus fréquemment chez les patients jeunes que chez les patients âgés); réactions au site d'application (p.ex.: douleur, rougeur cutanée, prurit).

Lésion, intoxication et complications liées aux procédures:

Intoxication au cyanure, intoxication au thiocyanate.

Description de certains effets indésirables

Une réduction insuffisante de la tension artérielle et l'apparition d'une tachyphylaxie, resp. d'une tolérance, sont plus probables chez les jeunes hypertendus que chez les hypertendus âgés.

Symptômes d'une intoxication au cyanure

Les indications d'une intoxication au cyanure sont: sang veineux rouge pâle, hypoventilation, élévation du lactate, absorption d'oxygène diminuée, palpitations, troubles du rythme cardiaque, céphalées, acidose métabolique, coma, paralysie respiratoire et crampes. Des cas de décès ont été décrits.

De tels symptômes d'intoxication peuvent survenir lorsque la dose de 0,05 mg CN-/kg/min, correspondant à la capacité de désintoxication de l'organisme humain, est dépassée sans application concomitante de thiosulfate.

Une intoxication au cyanure peut être complètement évitée par la perfusion concomitante de thiosulfate dans un rapport molaire 5:1 (thiosulfate:nitroprussiate de sodium).

Symptômes d'une intoxication au thiocyanate

Les symptômes d'une intoxication au thiocyanate qui peut survenir en cas de surdosage (plus rapidement chez les insuffisants rénaux que chez les patients dont les reins sont intacts) sont: vertiges, céphalées, inappétence, troubles du sommeil, nervosité, hypothyroïdie, diarrhée, vomissements, incontinence, psychose, paralysie et coma. Des concentrations sériques très élevées peuvent être létales.

Les symptômes d'une intoxication au thiocyanate peuvent être évités en respectant la posologie.

Surdosage

En cas d'infarctus du myocarde aigu, une trop forte réduction de la pression aortique peut entraîner un risque de diminution de la perfusion coronaire diastolique. Le débit cardiaque peut continuer à baisser en cas d'insuffisance cardiaque aiguë avec pression de remplissage diminuée.

Une tachyphylaxie et un phénomène de rebond sont possibles.

Une intoxication au cyanure peut survenir pendant le traitement par Nipruss. Ceci dépend de la posologie et de sa durée. Un traitement à court terme par 2,5 μg/kg/min est sans danger.

Par contre, l'administration de

• 5 μg/kg/min après 10 heures,
• 10 μg/kg/min après 4 heures et
• 20 μg/kg/min après seulement 1,5 heure

peut entraîner des taux de cyanure menaçant le pronostic vital (Schulz, V. et al., Toxicité du nitroprussiate de sodium lors de l'utilisation thérapeutique sans et avec du thiosulfate de sodium. Klin. Wochenschr. 60, 1393-1400 [1982]).

Les contre-mesures thérapeutiques sont une réduction de la dose de la perfusion ou l'administration d'un antidote.

Le 4-diméthylaminophénol (4-DMAP) à raison de 3 à 4 mg/kg IV (methémoglobinisant) est recommandé comme antidote d'action immédiate. Son administration sera suivie d'une perfusion de thiosulfate de sodium à raison de 50 à 100 mg/kg. En cas d'intoxication au thiocyanate, la perfusion de nitroprussiate de sodium doit être arrêtée et, si nécessaire, le thiocyanate doit être éliminé de l'organisme par dialyse.

Pour de plus amples informations, voir également les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».

Propriétés/Effets

Code ATC: C02DD01

Groupe pharmacothérapeutique: antihypertenseurs, agent agissant sur les muscles lisses des artérioles.

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Le nitroprussiate de sodium exerce un effet dilatateur sur la musculature des artérioles précapillaires et des vaisseaux capacitants veineux. L'effet hypotonisant a pratiquement la même intensité sur les veines et les artères. La vénodilatation provoque un pooling veineux avec la diminution de la précharge cardiaque et la baisse des pressions de remplissage accrues. La dilatation artériolaire entraîne une baisse de la tension artérielle, une diminution de la résistance artérielle périphérique ainsi qu'une baisse de la postcharge cardiaque. Le nitroprussiate de sodium entraîne la dilatation des grandes artères coronaires.

La musculature lisse à activité principalement phasique – comme p.ex. le duodénum et l'utérus – est peu sensible à l'effet du nitroprussiate de sodium.

L'effet hypotenseur est caractérisé par une courbe dose-effet inhabituellement raide. Dans le cas d'un cœur sain, le débit cardiaque reste pratiquement inchangé. Dans le cas d'une insuffisance cardiaque, il est, en fonction de la situation initiale, en partie sensiblement augmenté.

Le nitroprussiate de sodium provoque une stimulation réflexive du système nerveux sympathique avec tachycardie et une stimulation de la sécrétion de rénine, en particulier à l'état de veille.

Le nitroprussiate de sodium inhibe l'agrégation plaquettaire déclenchée in vitro par le collagène, l'ADP et l'adrénaline et réduit in vivo le nombre d'agrégats plaquettaires circulants.

Efficacité clinique

Crise hypertensive:

Aucune étude clinique de grande envergure, étude randomisée, et étude contrôlée contre placebo n'ont été réalisées en ce qui concerne le fondement scientifique des décisions thérapeutiques. En général, le traitement est dicté par consensus et l'avis des experts. Il faut tenir compte des particularités de la situation clinique et des complications de l'organe final et non de la valeur absolue de la tension artérielle.

Hypotension contrôlée:

Les études cliniques contrôlées contre la valeur initiale ont montré de manière concordante que le nitroprussiate de sodium a un effet hypotenseur immédiat dans toutes les populations. Avec l'augmentation de la vitesse de perfusion, le nitroprussiate de sodium peut baisser la tension artérielle sans qu'une limitation de l'effet ne soit observée.

Des études cliniques ont également montré que l'effet hypotenseur du nitroprussiate de sodium est lié à une réduction de la perte de sang dans bon nombre d'interventions chirurgicales majeures.

Enfants et adolescents

Deux études cliniques très actuelles aux USA réalisées avec du nitroprussiate de sodium intraveineux pour l'indication «hypertension sévère» ont en outre également mis en évidence l'efficacité, la tolérance et la sécurité chez la sous-population de patients «Enfants et adolescents (de moins de 17 ans)». La première étude comprenait 203 personnes et était une étude de phase II randomisée et multicentrique, contrôlée contre dose-effet, menée en double aveugle sur des groupes parallèles. Une seconde étude de phase II portant sur la sécurité, contrôlée contre placebo, menée en double aveugle, randomisée, interventionnelle et multicentrique, réalisée de 2008 à 2011, comprenait 45 personnes.

Pharmacocinétique

Absorption

Le nitroprussiate de sodium est exclusivement administré par voie intraveineuse et est par conséquent biodisponible à 100%.

Distribution

En raison de la durée de vie extrêmement courte du nitroprussiate de sodium, des liaisons aux protéines et leur distribution ne sont pas connues. On observe une accumulation dans certains tissus (p.ex. dans les parois vasculaires).

Métabolisme

Le nitroprussiate de sodium est rapidement dégradé en cyanure, 30 à 50% sont décelables dans le sang, le reste dans les tissus. Le cyanure est partiellement lié à l'hémoglobine. Le cyanure est transformé en thiocyanate au moyen de donateurs de soufre – en premier lieu le thiosulfate. La disponibilité de substrats contenant du soufre constitue le facteur limitant la vitesse.

Élimination

Concernant le thiosulfate, la concentration en substrats optimale s'élève à environ 3 mol de thiosulfate pour 1 mol de cyanure. Le rendement de conversion du cyanure en thiocyanate s'élève à environ 0,05 mg CN-/kg/min chez l'humain.

À des doses plus élevées de nitroprussiate de sodium, on observe une accumulation de la concentration sérique de thiocyanate parce que ce métabolite est plus rapidement généré qu'il ne peut être éliminé par les reins. La clairance du thiocyanate s'élève à 2,2 ml/kg/min chez le patient dont les reins sont intacts; elle est plus faible chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Données précliniques

Des tests de toxicité aiguë ont été réalisés sur des souris, des rats, des pigeons, des lapins, des chiens et des chats. La DL50 est de 9 mg/kg chez la souris après administration intrapéritonéale et atteint jusqu'à 100 mg/kg chez le rat après application orale. L'effet toxique s'installe rapidement.

La toxicité s'exprime par l'effet du cyanure et la baisse de la tension artérielle, raisons pour lesquelles il faut absolument tenir compte des informations mentionnées dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».

Tous les dosages utilisés pour le test de toxicité aiguë et chronique sont significativement plus élevés que ceux utilisés chez l'humain (max. 10 μg/kg/min).

Les analyses spéciales menées sur des rats et des lapins n'ont montré aucun indice d'effet tératogène – même à des dosages causant une toxicité maternelle.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments figurant dans la rubrique «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Ampoules dans l'emballage d'origine: 3 ans.

Du point de vue microbiologique, la solution pour perfusion prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais, de manière générale, le stockage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

La solution préparée doit être protégée contre la lumière en utilisant des seringues et des tubulures colorées.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C. Conserver hors de portée des enfants.

Conserver les ampoules dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

Protéger la préparation prête à l'emploi de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution pour perfusion

La poudre pour solution pour perfusion (le contenu de l'ampoule brune correspond à 60 mg de nitroprussiate de sodium dihydrate) est diluée dans de l'eau pour préparations injectables ou dans une solution de glucose 5%. Cette solution concentrée est de couleur rouge-brun et ne doit jamais être injectée directement. La dilution supplémentaire est exclusivement réalisée avec une solution de glucose 5%. La solution pour perfusion contenant le nitroprussiate de sodium doit être fraîchement préparée directement avant l'utilisation.

Afin d'éviter tout risque d'une injection de particules de plus de 5 micromètres, il est recommandé de filtrer la solution reconstituée à l'aide d'un filtre dont le diamètre des pores est inférieur ou égal à 5 micromètres ou alternativement, de filtrer la solution pour perfusion avant l'administration à l'aide d'un filtre en ligne dont le diamètre des pores est inférieur ou égal à 5 micromètres.

L'ampoule est déjà pourvue d'une entaille en dessous du point blanc. Elle ne doit donc pas être sciée. Casser l'ampoule comme d'habitude.

Perfusor® (voir également le tableau posologique à la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»)

Lors de l'utilisation d'un Perfusor, aspirer tout d'abord 50 ml d'une solution de glucose 5% dans une seringue Perfusor de 50 ml. Ouvrir l'ampoule de Nipruss et remplir environ trois quarts du volume avec la solution de glucose de la seringue du Perfusor. Après dilution de la poudre, aspirer la solution concentrée ainsi reconstituée dans la seringue du Perfusor. Afin d'éviter un surdosage, le contenu de la seringue doit être mélangé de façon homogène en l'agitant.

Infusomat®

Lors de l'utilisation d'un Infusomat, le contenu d'une ampoule de poudre est injecté dans 250 ml ou 500 ml d'une solution de glucose 5% après dilution dans de l'eau pour préparations injectables ou dans une solution de glucose 5%. Une dilution dans 250 ml est recommandée pour l'hypotension contrôlée intraopératoire. La conversion du dosage résulte du tableau posologique. Les vitesses de perfusion mentionnées en ml par heure sont multipliées par le facteur 5 pour la dilution dans 250 ml de glucose et par le facteur 10 pour la dilution dans 500 ml. Afin d'éviter une charge liquidienne élevée, il faut préférer le Perfusor en cas de perfusions de longue durée.

Numéro d’autorisation

67308 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Ospedalia AG, 6331 Hünenberg

Mise à jour de l’information

Août 2019