Ропивакаин Синтетика 3мг/мл 100мл пакетик 10 шт.

Zusammensetzung

Wirkstoff: Ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).

Hilfsstoffe: Natrii chloridum, natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Dieses Arzneimittel enthält 3,3 mg Natrium pro ml (330 mg Natrium pro Beutel à 100 ml bzw. 825 mg Natrium pro 250 ml).

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionslösung: 3 mg/ml Ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).

1 Infusionsbeutel zu 100 ml resp. 250 ml enthält 300 mg resp. 750 mg Ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung akuter Schmerzzustände bei Erwachsenen und Jugendlichen >12 Jahre

Kontinuierliche Epiduralinfusion (bis 72 Stunden) (z.B. bei postoperativen Schmerzen, Entbindungsschmerzen).

Blockade peripherer Nerven mittels Infusion, z.B. zur postoperativen Schmerzbehandlung (bis zu 48 Stunden).

Behandlung akuter Schmerzen bei Kindern (peri- und postoperativ)

Kontinuierliche Epiduralinfusion (bis 72 Stunden) bei Kindern ab 1 Monat bis und mit 12 Jahren.

Dosierung/Anwendung

Ropivacain Sintetica sollte nur unter der Aufsicht von Ärzten mit Erfahrung in Regionalanästhesie angewendet werden.

Möglichkeiten zur Überwachung bzw. Medikamente zur Reanimation müssen sofort verfügbar sein.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Die Festlegung der Dosis wird durch die Erfahrung des Arztes und den Allgemeinzustand des Patienten geleitet.

In der folgenden Tabelle sind die durchschnittlich erforderlichen Dosen für Regionalanalgesien mit Ropivacain angegeben. Sie ist als Leitlinie für die Anwendung von Ropivacain Sintetica bei Erwachsenen und Jugendlichen >12 Jahren zu betrachten:

n. z.: nicht zutreffend.

Wird für einen Patienten mit einer anderen Technik zusätzliches Ropivacain eingesetzt, sollte eine Gesamtdosis von 225 mg nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Zur Behandlung postoperativer Schmerzen wird folgendes Vorgehen empfohlen: Eine Epiduralanästhesie kann über einen (präoperativ gelegten) Epiduralkatheter mit Ropivacain Sintetica 7,5 mg/ml eingeleitet werden. Wenn die Dosis epidural verabreicht werden soll, wird empfohlen, vorab eine Testdosis von 3–5 ml Lidocain 1–2% mit Adrenalin zu verabreichen. Eine versehentliche intravasale oder intrathekale Gabe ist an einer vorübergehenden Beschleunigung des Herzrhythmus bzw. Anzeichen eines Spinalblocks zu erkennen. Wenn Anzeichen für Toxizität auftreten (siehe auch Abschnitt «Überdosierung»), ist die Injektion unverzüglich abzubrechen.

Zur Erhaltung der Analgesie wird eine Infusion mit Ropivacain Sintetica 3 mg/ml gegeben.

Klinische Studien haben gezeigt, dass sich in den meisten Fällen von mittelschweren bis schweren postoperativen Schmerzen mit einer Infusionsrate von durchschnittlich 12–27 mg pro Stunde (4–9 ml/h) eine hinreichende Analgesie erzielen lässt, die lediglich mit einer geringen und nicht progressiven motorischen Blockade einhergeht. Mit dieser Technik konnte eine signifikante Verringerung des Opioidbedarfs im Vergleich zu anderen Verfahren erreicht werden.

Maximaldosen

Einmaldosen von bis zu 250 mg Ropivacain-Hydrochlorid sind zur chirurgischen Epiduralanästhesie verwendet worden und waren gut verträglich.

Bei längerfristigen Epiduralanästhesien durch Dauerinfusion oder wiederholte Bolusinjektionen müssen die Risiken toxischer Plasmakonzentrationen oder lokaler Nervenläsionen bedacht werden. Die bisher gemachten Erfahrungen zeigen, dass eine kumulative Dosis von bis zu 800 mg Ropivacain-Hydrochlorid, verteilt auf einen Zeitraum von 24 Stunden, in der Chirurgie und postoperativen Analgesie von Erwachsenen gut vertragen wird. Auch postoperative Dauerinfusionen zur epiduralen Anästhesie mit Dosen von 28 mg pro Stunde über 72 Stunden werden von Erwachsenen gut vertragen. Im Rahmen klinischer Studien wurden zur postoperativen Analgesie epidurale Infusionen mit Ropivacain-Hydrochlorid 2 mg/ml allein oder in Kombination mit Fentanyl 1–4 µg/ml über bis zu 72 Stunden verabreicht. Mit Ropivacain-Hydrochlorid 2 mg (6-14 ml/Stunde, 12–28 mg/Stunde) (bzw. 4–9 ml/Stunde Ropivacaini hydrochloridum 3 mg/ml) konnte bei den meisten Patienten eine hinreichende Schmerzlinderung erreicht werden. Die Kombination aus Ropivacain und Fentanyl bekämpft den Schmerz noch wirksamer, ruft aber Nebenwirkungen vom Opioidtyp hervor.

Zur Aufrechterhaltung der Analgesie war eine Dosis von 2,0 mg/ml ausreichend. Mit Infusionsraten von 10–20 mg/h (bzw. 3–7 ml/h Ropivacaini hydrochloridum 3 mg/ml) lässt sich eine adäquate Analgesie für 48 Stunden erreichen.

Kinder

Empfohlene Dosierung bei Kindern

Die in der nachstehenden Tabelle angegebenen Dosen sind notwendig, um eine Analgesie sowie wirksame Blockade zu erzielen, und stellen einen Referenzrahmen für die Anwendung bei Kindern dar. Individuelle Abweichungen sind möglich.

* Kinder bis und mit 12 Jahre.

Bei adipösen Kindern ist häufig eine progressive Dosissenkung erforderlich. Die Berechnung der Dosis muss vom Idealgewicht ausgehen. Potenzielle Einflussfaktoren bei den verschiedenen Anästhesieverfahren und auf einzelne Patientengruppen sind der Standard-Fachliteratur zu entnehmen.

Zur Vermeidung einer intravasalen Injektion wird eine sorgfältige Aspiration vor und während der Injektion (Hauptdosis) empfohlen.

Die Vitalfunktionen des Kindes sind von medizinischem Fachpersonal konstant streng zu überwachen. Wenn Anzeichen für Toxizität auftreten (siehe auch Abschnitt «Überdosierung»), ist die Infusion unverzüglich abzubrechen.

Die Verabreichung bei Frühgeborenen ist nicht dokumentiert.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff Ropivacain oder gegen Lokalanästhetika vom Amid-Typ, Schockzustand, Infektion an der Einstichstelle.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Besondere Vorsicht ist geboten bei Erkrankungen des Myokarks, bei Diabetes mellitus, bei Behandlung mit Antikoagulanzien sowie bei Nieren- und Leberinsuffizienz.

Es ist stets die geringstmögliche Dosis zu wählen, mit der sich eine wirksame Blockade erzielen lässt.

Regionalanästhetische Verfahren sind nur dort anzuwenden, wo entsprechende Ausrüstung und kompetentes Personal zur Verfügung stehen. Alle notwendigen Geräte und Medikamente für die Überwachung und notfalls die Reanimation müssen in unmittelbarer Reichweite vorhanden sein. Patienten, bei denen die Blockade einer grossen Leitungsbahn geplant ist, müssen sich in optimalem Zustand befinden, und vor der Blockade muss ein intravenöser Zugang gelegt werden. Der verantwortliche Arzt muss über die adäquate Ausbildung und Erfahrung in der Diagnose und Behandlung eventueller Nebenwirkungen, systemischer Toxizität und anderer Nebenwirkungen besitzen (siehe Abschnitt «Überdosierung»).

Bei peripherer Blockade einer grossen Leitungsbahn in stark durchbluteten Regionen können erhebliche Mengen lokaler Anästhetika erforderlich werden. Solche stark vaskularisierten Regionen liegen häufig im Umfeld der grossen Gefässe. Daraus ergibt sich ein erhöhtes Risiko im Fall intravasaler Injektion und/oder schneller systemischer Resorption, die zu überhöhten Plasmakonzentrationen führen kann.

Bei bestimmten Anästhesieverfahren, wie zum Beispiel Infusionen in den Kopf oder Nacken, besteht ein erhöhtes Risiko schwerer Nebenwirkungen, unabhängig vom verwendeten Lokalanästhetikum.

Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (aus altersbedingten Gründen oder aufgrund anderer Faktoren wie einem partiellen oder vollständigen AV-Block, einer fortgeschrittenen Lebererkrankung oder einer schweren Niereninsuffizienz) müssen besonders aufmerksam beobachtet werden, auch wenn eine Regionalanästhesie bei ihnen besonders häufig angezeigt ist.

Patienten, die mit Klasse-III-Antiarrhythmika (z.B. Amiodaron) behandelt werden, sind zu überwachen und die Ableitung eines EKG ist in Betracht zu ziehen, da die kardialen Effekte additiv sein können.

In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand nach epiduraler Gabe von bzw. peripherer Leitungsblockade mit Ropivacain gemeldet worden, insbesondere bei akzidenteller intravasaler Administration bei älteren Patienten sowie bei Patienten mit vorbestehender koronarer Herzkrankheit. In einigen Fällen hat sich eine Reanimation als schwierig erwiesen. Bei Herzstillstand lassen sich die Erfolgschancen der Reanimation steigern, indem die Massnahmen länger fortgeführt werden.

Da Ropivacain in der Leber verstoffwechselt wird, ist bei Patienten mit schwerer Lebererkrankung besondere Vorsicht angezeigt. Bei wiederholter Verabreichung ist eine der herabgesetzten Eliminationsrate entsprechende Dosissenkung in Betracht zu ziehen. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ist bei Anwendung einer Einzeldosis oder einer Kurzzeitbehandlung in der Regel keine Dosisanpassung erforderlich. Bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz können Azidose und verringerte Plasmaproteinkonzentration das Risiko systemischer Toxizität erhöhen.

Epiduralanästhesien können Hypotonie und Bradykardie hervorrufen. Die Gefahr solcher Reaktionen kann durch vorherige Volumengabe oder Injektion eines Vasopressors verringert werden. Eine Hypotonie ist unverzüglich mit beispielsweise 5–10 mg Ephedrin als i. v. Injektion (bei Bedarf wiederholt) zu behandeln. Besondere Vorsicht ist bei Säuglingen ab 1 Monat angezeigt, da verschiedene Organe und Stoffwechselfunktionen noch nicht voll ausgereift sind. Dies gilt insbesondere in Bezug auf eine kontinuierliche Epiduralinfusion. Bei Kindern ist die Ephedrindosis an Lebensalter und Körpergewicht anzupassen.

Bradykardien sind mit 0,5–1 mg Atropin i. v. zu behandeln.

Je nach Dosierung und Intervall zwischen den Gaben, insbesondere auch bei kontinuierlicher Epiduralanästhesie, kann die Verabreichung zur Akkumulation des Lokalanästhetikums und somit zum Anstieg des Toxizitätsrisikos führen. Nach mehreren Injektionen ist eine Tachyphylaxie zu beobachten; dieser Effekt tritt vor allem im Rahmen einer kontinuierlichen Epiduralanästhesie auf.

Bei Patienten, die mit hochwirksamen CYP1A2-Inhibitoren (z.B. Fluvoxamin, Enoxacin; siehe Abschnitt «Interaktionen») behandelt werden, ist eine längerfristige Behandlung mit Ropivacain zu vermeiden.

Bei Patienten mit akuter Porphyrie ist Ropivacain Sintetica nur in Notfällen anzuwenden, da es eine porphyrinogene Wirkung ausüben kann. Bei Risikopatienten sind entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu ergreifen.

Eine unbeabsichtigte intrathekale Injektion wird durch Anzeichen einer Spinalblockade erkannt.

Es gab Postmarketing-Berichte über Chondrolyse bei Patienten, die postoperativ eine intra-artikuläre kontinuierliche Infusion mit Lokalanästhetika erhielten. Die Mehrheit der gemeldeten Fälle betrafen das Schultergelenk. Aufgrund multipler Einflussfaktoren auf den Wirkungsmechanismus und aufgrund von Inkonsistenz in der wissenschaftlichen Literatur ist der Zusammenhang nicht nachgewiesen. Die intraartikuläre kontinuierliche Infusion ist keine genehmigte Indikation für Ropivacain Sintetica.

Kinder

Bei Kindern ist die Dosis an Lebensalter und Körpergewicht anzupassen (siehe Tabelle Empfohlene Dosierung bei Kindern im Abschnitt «Dosierung/Anwendung»).

Bei Kleinkindern bis 6 Monate kann besondere Vorsicht geboten sein, da die Stoffwechselfunktionen noch nicht vollständig ausgereift sind. In klinischen Untersuchungen variierten die Plasmakonzentrationen von Ropivacain bei Kleinkindern bis 6 Monate stark. Möglicherweise ist daher das Risiko für eine systemische Toxizität in dieser Altersgruppe erhöht, besonders bei kontinuierlicher epiduraler Infusion.

Die empfohlenen Dosierungsangaben bei Kleinkindern bis 6 Monate basieren auf begrenzten klinischen Daten.

Ropivacain sollte bei diesen Patienten nur unter ständiger Beobachtung von systemischer Toxizität, EKG, Blutsauerstoffsättigungswert und lokalen neurotoxischen Ereignissen (z.B. verlängerte Erholungsphase) angewendet werden. Aufgrund der langsamen Ausscheidung von Ropivacain bei Kleinkindern bis 6 Monate sollten diese Kontrollen auch nach der Infusion fortgeführt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 3,3 mg Natrium pro ml (330 mg Natrium pro Beutel à 100 ml bzw. 825 mg Natrium pro 250 ml); dies entspricht 0,2% (16,5% bzw. 41,25%) der maximalen täglichen Zufuhr von 2 g Natrium für Erwachsene laut WHO-Empfehlung.

Interaktionen

Zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln sind keine gezielten Studien durchgeführt worden.

Bei Patienten, die mit anderen Lokalanästhetika oder anderen Wirkstoffen mit ähnlicher Struktur wie Amid-Anästhetika (Antiarrhythmika, z.B. Lidocain, Mexiletin) behandelt werden, ist Ropivacain Sintetica nur mit besonderer Vorsicht anzuwenden, da sich die systemischen toxischen Effekte der Wirkstoffe addieren können. Zu Wechselwirkungen zwischen Ropivacain und Klasse-III-Antiarrhythmika (zum Beispiel Amiodaron) sind keine gezielten Studien durchgeführt worden. Dennoch ist besondere Vorsicht angebracht (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die gleichzeitige Gabe von Ropivacain und Narkotika oder Opioiden kann zur gegenseitigen Verstärkung der Wirkungen und Nebenwirkungen führen. Bei gesunden Probanden wurde einer Verringerung der Ropivacain-Clearance um 70% beobachtet, wenn gleichzeitig der potente CYP1A2-Hemmer Fluvoxamin verabreicht wurde. Bei Patienten, die mit Fluvoxamin oder Enoxacin behandelt werden, ist eine längerfristige Behandlung mit Ropivacain daher zu vermeiden (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Klinische Studien bei Schwangeren liegen nicht vor. Das Arzneimittel sollte in der Schwangerschaft nur bei absoluter Notwendigkeit verabreicht werden.

Die Anwendung von Ropivacain in der Geburtshilfe (als Anästhesie oder Analgesie) ist hingegen gut dokumentiert. Hier wurden keine negativen Auswirkungen auf das Neugeborene festgestellt.

Tierstudien haben gezeigt, dass das Arzneimittel keinerlei direkte oder indirekte toxische Auswirkungen auf die Schwangerschaft, die Embryonal- und Fetalentwicklung sowie die postnatale Entwicklung ausübt (siehe Abschnitt «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Zum eventuellen Übertritt von Ropivacain oder seinen Metaboliten in die Muttermilch sind keine Studien durchgeführt worden. In der Stillzeit ist die Exposition des Kindes gegenüber Ropivacain erheblich geringer als in utero bei der Entbindung unter Regionalanästhesie/Analgesie mit Ropivacain.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Neben den unmittelbaren Folgen einer Anästhesie können Lokalanästhetika auch leichte mentale und Koordinationsstörungen hervorrufen, selbst wenn zentral keine Toxizität manifest wird. Dadurch können Vigilanz und motorische Fähigkeiten vorübergehend beeinträchtigt werden.

Unerwünschte Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen von Ropivacain Sintetica sind mit denen anderer Lokalanästhetika vom Amidtyp vergleichbar.

Die Nebenwirkungen des Medikaments selbst sind schwer von folgenden Manifestationen zu unterscheiden:

•Physiologische Folgen des Nervenblocks (z.B. Blutdruckabfall, Bradykardie)

•Direkte oder indirekte Folgen der Punktion (z.B. Nervenläsion, epiduraler Abszess)

Unter Ropivacain Sintetica kann wie unter jedem Lokalanästhetikum ein vollständiger Spinalblock auftreten, wenn eine epidurale Dosis versehentlich intrathekal verabreicht wird.

Die am häufigsten auftretenden Nebenwirkungen beim Kind sind Erbrechen, Übelkeit und Juckreiz.

Häufigkeit: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100<1/10), gelegentlich (≥1/1000<1/100), selten (≥1/10'000<1/1000), sehr selten (<1/10'000).

Erkrankungen des Immunsystems

Selten: Allergische Reaktionen (anaphylaktische Reaktion, Quincke-Ödem, Urtikaria).

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Angstzustände.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Parästhesie, Kopfschmerzen, Schwindel, Verminderung der Tastsensibilität.

Gelegentlich: Anzeichen von ZNS-Toxizität (Krämpfe, Grand-Mal-Anfälle, epileptische Anfälle, Photosensibilität, zirkumorale Parästhesie, Sensibilitätsverlust der Zunge, Hyperakusis, Tinnitus, Sehstörungen, Dysarthrie, Muskelzuckungen, Zittern), Hypästhesie.

Selten: Neuropathien und Funktionsstörungen des Rückenmarks (z.B. Arteria-spinalis-anterior-Syndrom, Arachnoiditis, Cauda-equina-Syndrom).

In einem Fall wurden nach versehentlicher intravasaler Injektion von 200 mg im Rahmen der versuchten Einleitung einer Brachialplexusblockade Spasmen beobachtet.

Herz- und Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie (39%).

Häufig: Bradykardie, Tachykardie, Hypertonie.

Gelegentlich: Synkopen.

Selten: Herzstillstand, Arrhythmie.

Je nach Ausdehnung der begleitenden Sympathikusblockade können nach einer Epiduralanästhesie indirekte kardiovaskuläre Reaktionen (Hypotonie, Bradykardie) auftreten.

In der Literatur ist von einem Einzelfall von ischämischer Komplikation nach peniler Blockade mit Ropivacain 0,75% berichtet worden.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (24,1%), Erbrechen (12%).

Skelettmuskulatur- und systemische Erkrankungen

Häufig: Notalgia.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Harnverhalt.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Temperaturanstieg, Verhärtung, Schüttelfrost.

Gelegentlich: Hypothermie.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Akute systemische Toxizität

Systemische toxische Reaktionen können das zentrale Nervensystem und das kardiovaskuläre System betreffen.

Die Reaktionen sind auf eine erhöhte Konzentration des Lokalanästhetikums zurückzuführen, die ihrerseits verschiedene Ursachen haben kann:

•Versehentliche intravasale Verabreichung oder Überdosierung

•Anomal schnelle Resorption in stark vaskularisierten Regionen (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Die ZNS-Reaktionen sind bei allen Lokalanästhetika vom Amid-Typ ähnlich, während die kardialen Reaktionen qualitativ und quantitativ stärker vom einzelnen Arzneimittel abhängig sind.

Versehentlich intravasal verabreichte Lokalanästhetika können sofortige (im Zeitraum von wenigen Sekunden bis Minuten auftretende) systemische toxische Reaktionen hervorrufen. Nach einer Überdosierung setzen solche Reaktionen langsamer ein, da der Blutspiegel des Lokalanästhetikums langsamer ansteigt (15–60 Minuten nach der Injektion).

ZNS-Toxizität

Toxische Auswirkungen auf das zentrale Nervensystem entwickeln sich etappenweise, wobei die Schwere der Symptome zunimmt. Zunächst treten folgende Symptome auf: Photosensibilität, zirkumorale Parästhesie, Sensibilitätsverlust der Zunge, Hyperakusis, Ohrgeräusche und Sehstörungen. Dysarthrie, Muskelzuckungen und Zittern sind schon schwerwiegender und können allgemeinen Krampfanfällen vorausgehen. Symptome dieser Art dürfen nicht mit neurotischem Verhalten verwechselt werden. In der Folge können Bewusstlosigkeit und epileptische Anfälle (Grand Mal) von einigen Sekunden bis mehreren Minuten Dauer auftreten.

Die gesteigerte Muskelaktivität und die eingeschränkte Atemtätigkeit während der Spasmen führt rasch zu Hyperkapnie und Hypoxie. In schweren Fällen kann es zur Apnoe kommen. Die Azidose verstärkt die toxischen Effekte der Lokalanästhetika.

Nach der Umverteilung des Lokalanästhetikums aus dem ZNS und seiner anschliessenden Metabolisierung und Ausscheidung klingen die Symptome ab. Wenn die injizierte Anästhetikadosis nicht hoch war, tritt die Heilung sehr schnell ein.

Kardiovaskuläre Toxizität

In schweren Fällen sind auch Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System zu beobachten. Den kardiovaskulären toxischen Effekten gehen in der Regel Anzeichen für ZNS-Toxizität voraus. Bei Patienten unter starker Sedierung oder Allgemeinanästhesie ist es möglich, dass die ZNS-Vorzeichen fehlen oder dass die frühen Anzeichen einer Toxizität schwer zu erkennen sind. Hypotonie, Bradykardie, Arrhythmien und sogar Herzstillstand können als Resultat hoher systemischer Konzentrationen von Lokalanästhetika auftreten. In seltenen Fällen ist ein Herzstillstand ohne vorausgehende ZNS-Zeichen beobachtet worden.

Bei einem Kind sind die frühen Anzeichen einer systemischen Toxizität schwieriger zu erkennen, wenn das Kind sich noch nicht verbal ausdrücken kann oder unter Allgemeinanästhesie ist.

Behandlung der akuten Toxizität

Bei jeglichen Anzeichen akuter systemische Toxizität ist die Injektion des Lokalanästhetikums unverzüglich abzubrechen.

Bei ZNS-Symptomen (Krämpfe, ZNS-Depression) sind folgende Behandlungsziele anzustreben:

Sauerstoffzufuhr aufrechterhalten, Krämpfe beenden und Kreislauf stützen. Bei Bedarf werden Beatmungsgerät und Maske angewandt oder eine endotracheale Intubation eingeleitet.

Die intravenöse Gabe eines Spasmolytikums ist angezeigt, wenn die Krämpfe nicht innerhalb von 15–20 Sekunden spontan abklingen. Mit Thiopental-Natrium 1–3 mg/kg i. v. lassen sich die Krämpfe rasch beenden. Eine weitere Möglichkeit ist die Gabe von Diazepam (0,1 mg/kg i. v.), wobei hier die Wirkung weniger schnell eintritt. Anhaltende Krämpfe können die Atmungstätigkeit und somit die Sauerstoffversorgung des Patienten behindern. Durch Injektion eines Muskelrelaxans (z.B. Succinylcholin 1 mg/kg) werden die Krämpfe rasch gelöst, so dass die Atmung erleichtert und eine kontrollierte Sauerstoffzufuhr ermöglicht wird. In diesen Fällen muss eine endotracheale Intubation in Betracht gezogen werden. Wenn eine kardiovaskuläre Depression erkennbar wird (Hypotonie, Bradykardie), ist ein Sympathomimetikum zu verabreichen (zum Beispiel Ephedrin 5–10 mg i. v.; Gabe gegebenenfalls 2-3 Minuten später wiederholen).

Bei Bradykardie Atropin verabreichen (0,5–1 mg i. v.).

Bei Kindern ist die Ephedrindosis an Lebensalter und Körpergewicht anzupassen.

Bei Versagen des Kreislaufs muss sofort die pulmonale Wiederbelebung eingeleitet werden – es ist lebenswichtig, dass für optimale Sauerstoff- und Luftzufuhr gesorgt wird (Beatmung), der Kreislauf stimuliert und die Azidose behandelt wird.

Bei Herzstillstand lassen sich die Erfolgschancen der Reanimation steigern, indem die Massnahmen länger fortgeführt werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: N01BB09

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Ropivacain ist das erste langwirksame Anästhetikum vom Amid-Typ, das als reines Enantiomer entwickelt wurde (S-[-]Enantiomer).

Ropivacain Sintetica wirkt anästhetisch und analgetisch.

In hoher Konzentration verabreicht, induziert Ropivacain Sintetica eine Anästhesie, die chirurgische Eingriffe ermöglicht, während es in niedrigen Dosen eine sensorische Blockade (Analgesie) bewirkt, die von einer begrenzten, nicht-progressiven motorischen Blockade begleitet wird.

Die Dauer und Intensität der durch Ropivacain erzielten Blockade nehmen durch die zusätzliche Gabe von Adrenalin nicht zu.

Wie auch andere Lokalanästhetika bewirkt Ropivacain eine reversible Blockade der sensorischen Reizleitung entlang der Nervenfasern, indem es die Passage von Natriumionen durch die Zellmembranen der Nervenfasern hemmt.

Auf andere erregbare Membranen können Lokalanästhetika ähnliche Auswirkungen haben, z.B. im Gehirn oder Myokard. Wenn Ropivacain Sintetica in grossen Mengen in den Blutkreislauf gelangt, können Toxizitätssymptome des zentralen Nervensystems und des Herz-Kreislauf-Systems auftreten.

Den kardiovaskulären Effekten gehen Anzeichen für ZNS-Toxizität voraus (siehe Abschnitt «Überdosierung»), da die zentral nervösen Symptome schon durch geringe Plasmakonzentrationen hervorgerufen werden.

Klinische Wirksamkeit

Gesunde Probanden, denen intravenöse Infusionen in für das ZNS toxischen Dosen verabreicht wurden, zeigten signifikant weniger kardiale Veränderungen, wenn ihnen Ropivacain verabreicht worden war, als wenn sie Bupivacain erhalten hatten.

Je nach Ausdehnung der begleitenden Sympathikusblockade können nach einer Epiduralanästhesie indirekte kardiovaskuläre Reaktionen (Hypotonie, Bradykardie) auftreten.

Pharmakokinetik

Ropivacain hat ein chirales Zentrum und liegt als reines S-(-)-Enantiomer vor.

Absorption

Die Plasmakonzentration von Ropivacain hängt von der Dosis, dem Ort der Applikation und der Vaskularisierung des Gewebes an der Injektionsstelle ab. Ropivacain zeigt eine lineare Pharmakokinetik; die maximale Plasmakonzentration ist proportional zur Dosis.

Die Resorption von Ropivacain aus dem Epiduralraum erfolgt vollständig und biphasisch, auch beim Kind. Die Halbwertszeiten für die beiden Phasen liegen im Bereich von 14 Minuten bzw. 4 Stunden. Bei kontinuierlicher epiduraler und intraskalener Infusion wurde ein Anstieg der Gesamtkonzentration im Plasma beobachtet, der mit dem postoperativen Anstieg des α1-sauren Glykoproteins zusammenhängt.

Schwankungen der Konzentration der gebundenen, pharmakologisch aktivsten Fraktion waren sehr viel geringer als die der Gesamtplasmakonzentration.

Distribution

Ropivacain hat einen pKa von 8,1 und einen Verteilungskoeffizienten von 141 (25 °C n-Octanol/phosphatgepufferte Salzlösung pH 7,4).

Im Gleichgewichtszustand hat Ropivacain ein Verteilungsvolumen von 47 Litern (38–60) und eine finale Halbwertszeit von 1,8 Stunden nach i. v. Verabreichung. Der hepatische Extraktionskoeffizient von Ropivacain beträgt etwa 0,4 (0,2–0,6). Es ist im Plasma hauptsächlich an das α1-saure Glykoprotein gebunden und hat eine ungebundene Fraktion von ungefähr 6%; 94% liegen an Plasmaprotein gebunden vor.

Ropivacain passiert die Plazentaschranke; ein Gleichgewicht der ungebundenen Konzentrationen wird rasch erreicht. Das Mass der Plasmaproteinbindung ist beim Fetus niedriger als bei der Mutter (95% [Neonatal = 30% der Mutter]), was in einer geringeren Gesamtplasmakonzentration beim Fetus als bei der Mutter resultiert.

Metabolismus

Ropivacain wird hauptsächlich in der Leber metabolisiert, vorwiegend durch aromatische Hydroxylierung zu 3-Hydroxy-Ropivacain (Hauptmetabolit) mittels Cytochrom P4501A2 sowie durch N-Dealkylierung zu Pipecoloxylidid (PPX) mittels CYP3A4.  Nach einmaliger i. v. Administration werden knapp 37% der Gesamtdosis mit dem Urin ausgeschieden, als 3-Hydroxy-Ropivacain in freier und konjugierter Form. Geringe Konzentrationen von 3-Hydroxy-Ropivacain wurden im Plasma nachgewiesen. Weniger als 3% des PPX und anderer Metaboliten wurden über den Urin ausgeschieden. 3-Hydroxy- und 4-Hydroxy-Ropivacain haben eine lokalanästhetische Wirksamkeit, die allerdings erheblich schwächer ist als die von Ropivacain.

Bei einer epiduralen Infusion werden die beiden Hauptmetaboliten Pipecoloxylidide (PPX) und 3-Hydroxy-Ropivacain über die Nieren ausgeschieden.

Die PPX-Gesamtkonzentration im Plasma entsprach rund der Hälfte des verabreichten Ropivacains. Nach einer epiduralen Dauerinfusion über 72 Stunden lag die mittlere freie PPX-Konzentration jedoch 7- bis 9-mal höher als die des freien Ropivacains.

Der Grenzwert für ZNS-Toxizität lag bei Ratten bei der Plasmakonzentration des freien PPX 12-mal höher als bei freiem Ropivacain.

Für eine in-vivo-Razemisierung von Ropivacain liegen keinerlei Anhaltspunkte vor.

Ein ähnliches Muster der Hauptmetaboliten wurde bei Kindern ab 1 Jahr festgestellt.

Elimination

Die langsame Resorption ist der geschwindigkeitsbestimmende Faktor für die Elimination von Ropivacain (flip-flop). Deshalb ist die Eliminationshalbwertszeit nach epiduraler Anwendung länger als nach intravenöser Anwendung (4,2 h vs. 1,7 h).

Ropivacain hat eine mittlere totale Plasmaclearance von 440 ml/min (387–501), eine Plasmaclearance von 8 l/Min. für das ungebundene Arzneimittel und eine renale Clearance von 1 ml/min.

Nach intravenöser Verabreichung werden 86% der Dosis im Urin ausgeschieden, davon nur ungefähr 1% in unveränderter Form.

Der Hauptmetabolit ist 3-Hydroxy-Ropivacain, der zu ungefähr 37% mit dem Urin ausgeschieden wird, vorwiegend in konjugierter Form. Die Harnausscheidung von 4-Hydroxy-Ropivacain, N-desalkyliert und 4-hydroxydesalkyliert, beträgt 1–3%. Konjugiertes und unkonjugiertes 3-Hydroxy-Ropivacain liegen nur im Plasma in nachweisbarer Konzentration vor.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Ropivacain wurde mittels einer gepoolten Analyse von sechs Studien mit insgesamt 192 Teilnehmern zwischen 0–12 Jahren charakterisiert. Freies Ropivacain, PPX-Clearance und das Verteilungsvolumen von freiem Ropivacain sind sowohl vom Körpergewicht als auch vom Alter abhängig, bis die Leberfunktion voll entwickelt ist. Danach sind die Werte weitestgehend vom Körpergewicht abhängig. Die Reife der Clearance von freiem Ropivacain scheint im Alter von 3 Jahren erreicht zu sein, die von PPX mit einem Jahr und die des Verteilungsvolumens von freiem Ropivacain im Alter von 2 Jahren. Das Verteilungsvolumen von freiem PPX hängt nur vom Körpergewicht ab.

Die Clearance von freiem Ropivacain beträgt beim Neugeborenen (0–1 Monat) zwischen 2,4 und 3,6 l/h/kg und steigt auf ca. 8–16 l/h/kg beim über 6-monatigen Kleinkind. Diese Werte liegen im selben Bereich wie bei Erwachsenen. Die Gesamtwerte der Ropivacain-Clearance pro kg Körpergewicht steigen von ca. 0,1 l/h/kg beim Neugeborenen auf 0,15 l/h/kg beim 1-monatigen und 0,3–0,6 l/h/kg beim 6-monatigen Baby. Das Verteilungsvolumen von Ropivacain pro kg Körpergewicht steigt von 22 l/kg beim Neugeborenen auf 26 l/kg beim 1-monatigen und 42–66 l/kg beim 6-monatigen Baby. Das gesamte Distributionsvolumen pro kg Körpergewicht steigt von 0,9 l/kg beim Neugeborenen auf 1,0 l/kg beim 1-monatigen und 1,7–2,6 l/kg beim 6-monatigen Baby. Die terminale Halbwertszeit von Ropivacain ist beim Neugeborenen und 1-monatigen Säugling mit 6 bzw. 5 Stunden länger als beim älteren Kind (3 Stunden). Auch die terminale Halbwertszeit (t_½) von PPX ist beim Neugeborenen (43 h) und beim 1-monatigen Säugling (26 h) länger als bei älteren Kindern (15 h).

Im Alter von 6 Monaten ändert sich die empfohlene Dosis für die kontinuierliche epidurale Infusion. Die freie Ropivacain-Clearance erreicht 34% und das freie PPX 71% des reifen Wertes. Die systemische Exposition ist bei Neugeborenen und Kleinkindern von 1–6 Monaten höher als bei älteren Kindern, was auf die Unreife der Leberfunktion zurückzuführen ist. Dies wird jedoch teilweise durch die für die kontinuierliche epidurale Infusion bei Kindern unter 6 Monaten empfohlene, um 50% niedrigere Dosis kompensiert.

Simulationen der Summe der Plasmakonzentrationen von freiem Ropivacain und PPX, basierend auf den pharmakokinetischen Parametern und deren Streuung in der Populationsanalyse, ergaben, dass die empfohlene Dosierung für eine einzelne kaudale Blockade in der jüngsten Gruppe um den Faktor 2,7 und in der Gruppe der 1- bis 10-Jährigen um den Faktor 7,4 erhöht werden müsste, um die obere Grenze des 90-%-Konfidenzintervalls und damit eine systemische Toxizität zu erreichen. Die entsprechenden Faktoren für die kontinuierliche epidurale Infusion sind 1,8 und 3,8.

Eine beeinträchtigte Nierenfunktion hat keinen oder nur einen geringen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ropivacain. Die renale Clearance von PPX korreliert signifikant mit der Kreatinin-Clearance. Der Mangel an Korrelation zwischen Totalexposition, ausgedrückt als AUC, mit der Kreatinin-Clearance zeigt, dass die totale Clearance von PPX zusätzlich zur renalen Ausscheidung einen nicht-renalen Eliminationsschritt einschliesst. Einige Patienten mit beeinträchtigter Nierenfunktion können eine erhöhte PPXExposition haben aufgrund einer tiefen nicht-renalen Clearance. Aufgrund der reduzierten ZNS-Toxizität von PPX im Vergleich zu Ropivacain werden die klinischen Konsequenzen für die Kurzzeitbehandlung als vernachlässigbar eingestuft.

Schwangerschaft

Ropivacain passiert die Plazentaschranke, und ein Gleichgewicht in Bezug auf die freie, ungebundene Substanz stellt sich ein. Da die Bindung an Plasmaproteine beim Fetus geringer ist als bei der Mutter, wird bei der Mutter eine höhere Gesamtplasmakonzentration erreicht.

Präklinische Daten

Sicherheitsstudien in vitro und am Tier lassen für den Menschen bezüglich Mutagenität nach einmaliger und wiederholter Anwendung sowie für die Reproduktion keine Risiken erkennen. Sicherheitspharmakologisch sind bei überhöhten Dosen ZNS-Symptome (Krämpfe, auftretend vor kardiovaskulären Effekten) und Kardiotoxizität – etwas weniger ausgeprägt als bei Bupivacain – zu erwarten.

Letztere kann eine verlangsamte Reizleitung, einen negativ inotropen Effekt sowie dosisabhängig Arrhythmien und Herzstillstand zur Folge haben. Die unter hohen intravenösen Dosen auftretenden Effekte können mit entsprechenden Notfallmassnahmen erfolgreich abgewendet werden. Trächtige Schafe liessen keine höhere Empfindlichkeit gegenüber toxischen Wirkungen von Ropivacain erkennen als nichtträchtige Tiere.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Der pH-Wert der Injektionslösung Ropivacain Sintetica liegt zwischen 4,0 und 6,0. Die Löslichkeit von Ropivacain ist bei einem pH-Wert von über 6 limitiert. Dies muss berücksichtigt werden bei Zugabe von alkalischen Lösungen (z.B. Carbonate), weil bei höheren pH-Werten Präzipitation auftreten kann.

Kompatibilitäten

Die Beutel mit Ropivacain Sintetica sind mit einem Infusionsausgang und einem Anschluss für Medikamente versehen. Die Infusionslösung (Ropivacain-Hydrochlorid-Konzentrat 1–3 mg/ml) ist kompatibel mit: Fentanylzitrat (1,0–10,0 µg/ml), Sulfentanilzitrat (0,4–4,0 µg/ml), Morphinsulfat (20–100 µg/ml), Clonidinhydrochlorid (5,0–50,0 µg/ml). Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort zu verwenden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die Lösung enthält keine Konservierungsmittel. Aus mikrobiologischen Gründen ist die gebrauchsfertige Zubereitung sofort nach dem Öffnen zu verwenden. Die Beutel für die epidurale Infusion sind für den Gebrauch innerhalb von maximal 24 Stunden bestimmt. Nach Gebrauch sind eventuelle Restmengen zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15–25 °C) aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Nur klare Lösungen und unbeschädigte Verpackungen verwenden.

Zulassungsnummer

63247 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Sintetica S.A., 6850 Mendrisio.

Stand der Information

September 2017.

Composizione

Principi attivi

Ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).

Sostanze ausiliarie

Cloruro di sodio, idrossido di sodio, acqua per preparazioni iniettabili.

Questo medicamento contiene 3,3 mg di sodio per ml (330 mg di sodio risp. per sacca da 100 ml 825 mg di sodio per 250 ml)

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzioni per perfusione: 3 mg/ml di ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).

1 sacca per perfusione da 100 ml risp. 250 ml contiene 300 mg risp. 750 mg di ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).

Forma galenica e quantità di principio attivo per unità

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento del dolore acuto nell'adulto e nell'adolescente >12 anni

Perfusione epidurale continua (fino a 72 h) (p.es. dolori post-operatori, dolori del parto).

Blocco dei nervi periferici per mezzo di una perfusione, p.es. per l'antalgia post-operatoria (fino a 48 ore).

Trattamento antalgico acuto nel bambino (peri-operatorio e post-operatorio)

Perfusione epidurale continua (fino a 72 ore) nel bambino da 1 mese a 12 anni.

Posologia/Impiego

Ropivacain Sintetica deve essere usato solo sotto il controllo di medici esperti in anestesia regionale.

I mezzi necessari per la sorveglianza/la rianimazione devono trovarsi a disposizione nelle immediate vicinanze.

Posologia abituale

Adulti

L'esperienza del medico, così come lo stato fisico generale del paziente, sono elementi determinanti nella scelta della dose.

La tabella che segue indica i dosaggi medi necessari per l'analgesia regionale con la ropivacaina e costituiscono il riferimento per l'uso di Ropivacain Sintetica negli adulti e negli adolescenti di età >12 anni:

n/d: non applicabile.

Se un paziente riceve più ropivacaina con un'altra tecnica, no si dovrà superare una dose totale di 225 mg.

Modo di somministrazione

Per trattare il dolore post-operatorio si raccomanda la tecnica che segue: L'anestesia epidurale può essere indotta grazie a un catetere epidurale (posizionato prima dell'intervento) con Ropivacain Sintetica 7,5 mg/ml. Se la dose deve essere applicata per via epidurale, si consiglia di iniettare in precedenza una dose di prova da 3–5 ml di lidocaina 1–2% con adrenalina. L'iniezione intravascolare o intratecale accidentale può essere identificata dall'aumento transitorio della frequenza cardiaca o dai segni di blocco spinale. Se compaiono sintomi di tossicità (vedere anche «Sovradosaggio»), l'iniezione deve essere interrotta immediatamente.

L'analgesia viene mantenuta con una perfusione di Ropivacain Sintetica 3 mg/ml.

Gli studi clinici hanno mostrato che nella maggior parte dei casi di dolore post-operatorio da moderato a forte è possibile, mediante una velocità di perfusione di 12–27 mg/ora (4-9 ml/h), ottenere un'analgesia sufficiente accompagnata da un blocco motorio solo debole e non progressivo. Questa tecnica ha permesso di ottenere una riduzione significativa delle quantità di oppiacei necessarie con altri metodi.

Dosi massimali

In anestesia epidurale in chirurgia sono state usate, e ben tollerate, dosi uniche che arrivano fino a 250 mg di ropivacaina cloridrato.

Se si cerca di ottenere anestesie peridurali di lunga durata per perfusione continua o con iniezioni in bolo a ripetizione, bisogna evitare concentrazioni plasmatiche tossiche o lesioni nervose locali. L'esperienza a oggi disponibile riferisce che una dose cumulativa fino a 800 mg di ropivacaina cloridrato ripartita nelle 24 ore è ben tollerata nell'adulto in chirurgia e in analgesia post-operatoria. Allo stesso modo, al momento di una perfusione continua post-operatoria per l'anestesia peridurale, dosi che possono arrivare fino a 28 mg/ora per 72 ore sono ben tollerate nell'adulto. Nel corso degli studi clinici, sono state somministrate perfusioni peridurali con ropivacaina cloridrato 2 mg/ml in monoterapia o in associazione a fentanyl da 1 a 4 µg/ml per 72 ore al massimo per il trattamento del dolore post-operatorio. La ropivacaina cloridrato 2 mg/ml (da 6 a 14 ml/ora, 12-28 mg/ora) (risp. 4-9 ml/ora di ropivacaina cloridrato 3 mg/ml) ha permesso di limitare il dolore in modo sufficiente nella maggior parte dei pazienti. L'associazione della ropivacaina e del fentanyl combatte il dolore in modo più efficace ma provoca effetti secondari oppiacei.

Per mantenere l'analgesia era sufficiente una dose da 2,0 mg/ml. Tassi di perfusione di 10–20 mg/h (risp. 3-7 ml/h di ropivacaina cloridrato 3 mg/ml) permettono di ottenere un'analgesia adeguata nelle 48 ore.

Bambini

Posologia consigliata nel bambino

I dosaggi indicati nella tabella che segue sono necessari per ottenere un trattamento antalgico e un blocco efficace e costituiscono il riferimento per l'uso nel bambino. Possono presentarsi variazioni individuali.

*Bambini fino a 12 anni.

Nei bambini obesi è spesso necessaria una riduzione progressiva della dose. Il calcolo della dose deve essere basato sul peso ideale. Consultare la letteratura standard in merito ai fattori suscettibili di esercitare un influsso su alcune tecniche specifiche di anestesia o in tipologie particolari di pazienti.

Per evitare un'iniezione intravascolare, si consiglia di procedere con prudenza a un'aspirazione, prima e durante l'iniezione (dose principale).

Le funzioni vitali del bambino trattato devono essere mantenute sotto controllo medico permanente da parte di personale medico specializzato. Se compaiono sintomi di tossicità (vedere anche «Sovradosaggio»), la perfusione deve essere interrotta immediatamente.

Nel bambino prematuro l'utilizzo della ropivacaina non è stato documentato.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo ropivacaina o agli anestetici locali di tipo amidico, stati di shock, infezione al sito di iniezione.

Avvertenze e misure precauzionali

È necessario prestare cautela in caso di patologie del miocardio, diabete, trattamento anticoagulante o insufficienza renale o epatica.

È necessario scegliere sempre la dose e la concentrazione più debole che permette di ottenere un blocco efficace.

I metodi di anestesia regionale dovrebbero essere usati solo in strutture che dispongono di apparecchiature adeguate e personale competente. Le apparecchiature e i medicamenti necessari alla sorveglianza e, in caso di urgenza, alla rianimazione del paziente devono essere immediatamente a disposizione. I pazienti nei quali si prevede il blocco di un nervo principale devono presentare uno stato di salute ottimale, e si dovrà posizionare un accesso e.v. prima del blocco. Il medico responsabile deve essere in possesso della formazione e dell'esperienza adeguata per la diagnosi e il trattamento di eventuali effetti indesiderati, tossicità sistemica e altre complicazioni (vedere «Sovradosaggio»).

Con il blocco periferico di un nervo principale in regioni fortemente vascolarizzate può rivelarsi necessaria una quantità importante di anestetico locale. Le regioni fortemente vascolarizzate sono spesso localizzate vicino ai grandi vasi. Esiste quindi un rischio elevato in caso di iniezione intravascolare e/o di assorbimento sistemico rapido, che può portare a concentrazioni plasmatiche troppo elevate.

Quando si ricorre a determinate procedure di anestesia, come le perfusioni alla testa o alla nuca, il rischio di effetti indesiderati seri aumenta, indipendentemente dall'anestetico locale utilizzato.

Sebbene nei pazienti il cui stato generale è insoddisfacente (a causa di fattori dovuti all'età o ad altri fattori debilitanti, come un blocco cardiaco parziale o completo, una patologia epatica in stadio avanzato o un'insufficienza renale grave), sia spesso indicata un'anestesia regionale, questi pazienti necessitano precisamente un'attenzione continua.

I pazienti in terapia con antiaritmici di classe III (come per es. l'amiodarone) devono essere mantenuti sotto stretto controllo medico e sottoposti a esame ECG, perché gli effetti cardiaci possono essere additivi.

Con la ropivacaina sono stati riferiti casi rari di arresto cardiaco con la somministrazione epidurale o di blocco nervoso periferico, più precisamente in caso di somministrazione intravascolare involontaria in paziente anziano e in paziente con coronaropatia preesistente. In alcuni casi, la rianimazione si è rivelata difficile. In caso di arresto cardiaco, le possibilità di successo possono essere aumentate con il prolungamento delle misure di rianimazione.

Dato che la ropivacaina viene metabolizzata nel fegato, è necessario prestare particolare cautela nei pazienti affetti da patologie epatiche gravi. In caso di somministrazione ripetuta, conviene prevedere una riduzione adeguata della dose a causa dell'eliminazione rallentata. Nei pazienti la cui funzionalità renale è ridotta non è normalmente necessario alcun adattamento della dose per una dose unica o in caso di trattamento di breve durata. Nei pazienti affetti da insufficienza renale cronica acidosi e concentrazioni ridotte delle proteine plasmatiche possono aumentare il rischio di tossicità sistemica.

Le anestesie epidurali possono provocare ipotensione e bradicardia.  Il rischio di reazioni di questo tipo può essere ridotto, per esempio, con un riempimento vascolare preventivo o con l'iniezione di un agente vasopressore. L'ipotensione sarà trattata immediatamente con, per esempio, un'iniezione e.v. da 5 a 10 mg di efedrina, che sarà ripetuta in caso di necessità. È necessario prestare particolare cautela nei lattanti dall'età di 1 mese, perché alcuni organi e funzioni metaboliche non hanno ancora raggiunto la piena maturità. Questo è particolarmente importante in caso di perfusione epidurale continua. Nel bambino, la dose di efedrina deve essere adattata in funzione di età e peso corporeo.

Le bradicardie devono essere trattate con la somministrazione di 0,5–1 mg di atropina per e.v.

A seguito della posologia e dell'intervallo tra le dosi, in particolare anche nelle anestesie epidurali continue, la somministrazione può produrre un accumulo di anestetico locale e, quindi, un rischio di tossicità. Dopo più iniezioni si osserva una tachifilassi; questo fenomeno viene osservato principalmente nel corso delle anestesie epidurali di lunga durata.

Si deve evitare la somministrazione prolungata di ropivacaina nei pazienti trattati con inibitori potenti del CYP1A2 (per es. fluvoxamina, enoxacina, vedere «Interazioni»).

Nei pazienti affetti da porfiria acuta, Ropivacain Sintetica deve essere somministrato solo nei casi urgenti, perché potrebbe avere effetti porfirogenici. Nei pazienti a rischio è necessario quindi porre in atto misure precauzionali appropriate.

È possibile riconoscere l'iniezione intratecale involontaria grazie ai segni di blocco spinale.

Alcuni rapporti post-commercializzazione segnalano condrolisi in pazienti che hanno ricevuto una perfusione intra-articolare continua di anestetici locali in fase post-operatoria. La maggior parte dei casi segnalati riguarda l'articolazione della spalla. Dati i molteplici fattori che influenzano il meccanismo d'azione e data la disparità esistente in letteratura scientifica, non è stato dimostrato alcun rapporto tra gli elementi presi in considerazione. La perfusione intra-articolare continua non è un'indicazione omologata di Ropivacain Sintetica.

Bambini

Nel bambino la posologia deve essere adattata all'età e al peso corporeo (vedere la tabella sotto «Posologia/impiego», Posologia consigliata nel bambino).

Può essere indicata particolare cautela nei lattanti di età inferiore a 6 mesi, perché alcuni organi e funzioni metaboliche non hanno ancora raggiunto la piena maturità. Negli studi clinici, nel bambino di età inferiore a 6 mesi le concentrazioni plasmatiche di ropivacaina variavano notevolmente. Il rischio di tossicità sistemica è quindi eventualmente aumentato in questa fascia di età, in particolare durante una perfusione epidurale continua.

Le raccomandazioni posologiche per i bambini di età inferiore a 6 mesi sono basate su dati clinici limitati.

In questi pazienti, la ropivacaina deve essere utilizzata unicamente sotto costante sorveglianza di tossicità sistemica, ECG, valore di saturazione ematica di ossigeno e sintomi neurotossici locali (per esempio fase di ristabilimento prolungata). A causa della lentezza di eliminazione della ropivacaina nel bambino di età inferiore a 6 mesi, questi controlli devono essere svolti anche dopo la perfusione.

Questo medicamento contiene 3,3 mg di sodio per ml (risp. 330 mg di sodio per sacca da 100 ml e 825 mg di sodio per 250 ml) il che equivale allo 0,2% (risp. 16,5% e 41,25%) dell'apporto alimentare giornaliero massimo raccomandato dall'OMS di 2 g di sodio per un adulto.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi specifici sulle interazioni tra medicamenti.

Ropivacain Sintetica deve essere utilizzata con prudenza nei pazienti trattati con altri anestetici locali o con altri principi attivi aventi una struttura simile agli anestetici locali amidici (antiaritmici come per es. tocainide e mexiletina), perché i loro effetti tossici sistemici sono additivi. Non sono stati svolti studi di interazione specifica tra la ropivacaina e gli antiaritmici di classe III (per es. l'amiodarone). Si raccomanda tuttavia prudenza (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La somministrazione simultanea di ropivacaina e narcotici od oppiacei potrebbe rinforzare gli effetti reciproci, principali o secondari. Nei volontari sani è stata notata una riduzione vicina al 70% della clearance della ropivacaina in caso di somministrazione simultanea di fluvoxamina, un potente inibitore del CYP1A2. Si deve quindi evitare la somministrazione prolungata di ropivacaina nei pazienti trattati con fluvoxamina ed enoxacina (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono stati effettuati studi clinici nella donna incinta. In queste condizioni, il medicamento dovrà essere somministrato solamente in caso di necessità assoluta.

D'altro canto, l'uso della ropivacaina in ostetricia (anestesia o analgesia) è ben documentato. Non sono stati osservati effetti negativi nel neonato.

Gli studi animali hanno mostrato che la ropivacaina non esercita alcun effetto tossico diretto o indiretto su gestazione, sviluppo embrio-fetale, nascita o sviluppo post-natale

(vedere «Dati preclinici»).

Allattamento

Non sono stati effettuati studi relativi all'eventuale passaggio della ropivacaina o dei suoi metaboliti nel latte materno. Durante l'allattamento, il bambino è esposto a concentrazioni di ropivacaina molto meno elevate che non in utero, durante la nascita sotto anestesia regionale/analgesia indotta dalla ropivacaina.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Al di là delle conseguenze dirette dell'anestesia, gli anestetici locali possono provocare leggeri disturbi mentali e della coordinazione, anche in assenza di tossicità manifesta a livello centrale. Ecco perché vigilanza e capacità motoria possono essere colpite in modo transitorio.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati di Ropivacain Sintetica sono simili a quelli di altri anestetici locali di tipo amidico.

Gli effetti indesiderati dovuti al medicamento in sé sono difficili da distinguere dalle manifestazioni che seguono:

•Effetti fisiologici di un blocco nervoso (per esempio calo di pressione, bradicardia).

•Effetti diretti o indiretti dell'iniezione (per esempio lesione nervosa o ascesso epidurale).

Con qualsiasi anestetico locale, compreso Ropivacain Sintetica, può comparire un blocco spinale totale quando la dose epidurale viene accidentalmente applicata per via intratecale.

Gli effetti indesiderati più frequenti nel bambino sono vomito, nausea e prurito.

Frequenze: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100<1/10); non comune (≥1/1000<1/100); raro (≥1/10.000<1/1000); molto raro (<1/10.000).

Disturbi del sistema immunitario

Raro: Reazioni allergiche (reazioni anafilattiche, edema di Quincke e orticaria).

Disturbi psichiatrici

Non comune: Stato di ansia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: Parestesia, mal di testa, vertigini, riduzione della sensibilità tattile.

Non comune: Sintomi di tossicità del SNC (convulsioni, crisi tonico-cloniche, attacchi epilettici, fotosensibilità, parestesia circumorale, insensibilità della lingua, iperacusia, acufene, disturbi della vista, disartria, spasmi muscolari, tremori), ipoestesia.

Raro: Neuropatia e disturbi funzionali del midollo spinale (per esempio sindrome dell'arteria spinale anteriore, aracnoidite, sindrome della cauda equina).

In un caso sono stati rilevati degli spasmi consecutivi a un'iniezione intravascolare accidentale da 200 mg durante un tentativo di indurre un blocco del plesso brachiale.

Patologie cardiache e vascolari

Molto comune: Ipotensione (39%).

Comune: Bradicardia, tachicardia, ipertensione.

Non comune: Sincopi.

Raro: Arresto cardiaco, aritmia.

Possono manifestarsi reazioni cardiovascolari indirette (ipotensione, bradicardia) in seguito a un'anestesia epidurale, a seconda della portata del blocco simpatico che l'accompagna.

In letteratura è stato descritto un caso isolato di complicazione ischemica a seguito di blocco penieno con ropivacaina allo 0,75%.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: Dispnea.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: Nausea (24,1%), vomito (12%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e patologie sistemiche

Comune: Notalgia.

Patologie renali e urinarie

Comune: Ritenzione urinaria.

Patologie sistemiche e anomalie relative alla sede di somministrazione

Comune: Aumento della temperatura corporea, rigidità, brividi febbrili.

Non comune: Ipotermia.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Segni e sintomi

Tossicità sistemica acuta

Le reazioni tossiche sistemiche possono includere sistema nervoso centrale e l'apparato cardiovascolare.

Tali reazioni sono dovute a concentrazioni elevate di anestetico locale:

•somministrato accidentalmente per via intravascolare, o in sovradosaggio, o

•presentano un assorbimento rapido anomalo in regioni fortemente vascolarizzate (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Le reazioni del SNC sono simili per tutti gli anestetico locali di tipo amidico, mentre le reazioni cardiache dipendono maggiormente dal medicamento in termini di quantità e qualità.

Anestetici locali somministrati accidentalmente per via intravascolare possono provocare immediatamente (nell'arco da qualche secondo a qualche minuto) reazioni tossiche sistemiche. In caso di sovradosaggio, queste reazioni si presentano in modo più ritardato a causa dell'innalzamento più lento della concentrazione ematica dell'anestetico locale (da 15 a 60 minuti dopo l'iniezione).

Tossicità per il sistema nervoso centrale

Evoluzione in fasi, con sintomi a gravità crescente. Inizialmente, i sintomi sono i seguenti: fotosensibilità, parestesie circumorali, insensibilità della lingua, iperacusia, ronzio alle orecchie e disturbi della vista. Disartria, spasmi muscolari, tremori sono più gravi e possono precedere convulsioni generalizzate. Questi segni non devono essere confusi con i comportamenti di carattere nevrotico. Essi possono essere seguiti da perdita di conoscenza e convulsioni epilettiche (crisi tonico-clonica), che possono durare da qualche secondo a diversi minuti.

L'aumento dell'attività muscolare e le difficoltà respiratorie provocate dagli spasmi scatenano rapidamente la comparsa di ipercapnia e ipossia. Nei casi gravi può presentarsi l'apnea. L'acidosi aumenta gli effetti tossici degli anestetici locali.

La guarigione compare a seguito di una ridistribuzione dell'anestetico locale a partire dal SNC, seguita dalla sua metabolizzazione ed eliminazione. Se l'anestetico non è stato iniettato in quantità elevate, la guarigione può comparire rapidamente.

Tossicità cardiovascolare

Nei casi gravi è possibile osservare effetti sull'apparato cardiovascolare. Gli effetti tossici cardiovascolari sono generalmente preceduti da segni di tossicità del sistema nervoso centrale. In un paziente sotto forti sedativi o in anestesia generale, è possibile che i segni precursori del SNC siano assenti o che l'identificazione dei segni precoci di tossicità sia difficile. Concentrazioni sistemiche elevate di anestetici locali possono causare ipotensione, bradicardia, aritmie e persino arresto cardiaco. In rari casi è stato osservato un arresto cardiaco senza segni precursori del SNC.

L'identificazione dei segni precoci di tossicità sistemica nel bambino è più difficile, dato che i bambini non possono esprimersi verbalmente o quando sono in anestesia generale.

Trattamento

Trattamento della tossicità acuta

In caso di segni di tossicità sistemica acuta, l'iniezione di anestetico locale deve essere interrotta immediatamente.

In presenza di sintomi del SNC (convulsioni, depressione del SNC), si mirerà agli obiettivi terapeutici che seguono:

Mantenere l'apporto di ossigeno, interrompere le convulsioni e sostenere la circolazione. Al bisogno, si ricorrerà al ventilatore e alla maschera o si avvierà l'intubazione endotracheale.

Se le convulsioni non scompaiono spontaneamente nell'arco di 15–20 secondi si deve somministrare un medicamento spasmolitico per e.v. Il tiopental sodico da 1 a 3 mg/kg per e.v. impedisce rapidamente le convulsioni. Un'altra possibilità è la somministrazione di diazepam (0,1 mg/kg per e.v.), anche se l'avvio della sua azione è meno rapido. Spasmi continui possono compromettere la respirazione e l'apporto di ossigeno al paziente. L'iniezione di un miorilassante (per es. la succinilcolina 1 mg/kg) arresterà rapidamente le convulsioni in modo da facilitare la respirazione e permettere il controllo dell'apporto di ossigeno. In questi casi è bene prevedere l'intubazione endotracheale. Se si manifesta una depressione cardiovascolare (ipotensione, bradicardia), si somministrerà un simpaticomimetico (per esempio efedrina da 5 a 10 mg per e.v., ripetere la somministrazione da 2 a 3 minuti più tardi al bisogno).

In caso di bradicardia, somministrare atropina (0,5–1 mg per e.v.).

Nel bambino, la dose di efedrina deve essere adattata in funzione di età e peso corporeo.

In caso di insufficienza circolatoria, la rianimazione polmonare deve essere istituita rapidamente: è di importanza vitale assicurare un apporto ottimale di ossigeno e aria (respirazione artificiale), stimolare la circolazione e trattare l'acidosi.

In caso di arresto cardiaco, le possibilità di successo possono essere aumentate con il prolungamento delle misure di rianimazione.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

N01BB09

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

La ropivacaina è il primo anestetico ad azione duratura di tipo amidico sviluppato con la forma di un enantiomero puro (enantiomero S-[−]).

Ropivacain Sintetica ha un effetto anestetico e analgesico.

Somministrato in concentrazioni elevate, Ropivacain Sintetica induce un'anestesia che permette interventi chirurgici, mentre a basse dosi produce un blocco sensoriale (analgesia) accompagnato da un blocco motorio limitato e non progressivo.

La durata e l'intensità del blocco indotto dalla ropivacaina non vengono aumentati dall'aggiunta di adrenalina.

Come per altri anestetici locali, la ropivacaina induce un blocco reversibile della conduzione sensoriale lungo le fibre nervose inibendo il flusso di ioni sodio attraverso la membrana cellulare delle fibre nervose.

Gli anestetici locali possono avere effetti simili su altre membrane eccitabili, per es. a livello del cervello o del miocardio. Nel caso in cui nella circolazione passi una quantità elevata di Ropivacain Sintetica, possono manifestarsi sintomi di tossicità a livello del sistema nervoso centrale e dell'apparato cardiovascolare.

Gli effetti cardiovascolari sono preceduti dalla comparsa di segni di tossicità derivanti dal sistema nervoso centrale (vedere «Sovradosaggio»), perché i sintomi del sistema nervoso centrale possono presentarsi già con l'effetto di concentrazioni plasmatiche deboli.

Efficacia clinica

Volontari sani che hanno ricevuto perfusioni per e.v. a dosaggi tossici per il SNC hanno presentato variazioni cardiache significativamente inferiori dopo un'applicazione di ropivacaina che non dopo una somministrazione di bupivacaina.

Possono manifestarsi reazioni cardiovascolari indirette (ipotensione, bradicardia) in seguito a un'anestesia epidurale, a seconda della portata del blocco simpatico che l'accompagna.

Farmacocinetica

La ropivacaina ha un centro chirale ed è un enantiomero S-(−) puro.

Assorbimento

La concentrazione plasmatica della ropivacaina varia in funzione di dose, zona di applicazione e tasso di irrigazione tissutale al sito di iniezione. La ropivacaina presenta una farmacocinetica lineare, e la concentrazione plasmatica massima è proporzionale alla dose.

L'assorbimento della ropivacaina a partire dallo spazio epidurale segue una modalità bifasica completa, sia nell'adulto che nel bambino. L'emivita delle due fasi sono nell'ordine rispettivamente di 14 minuti e di 4 ore.

Durante una perfusione continua epidurale ed interscalenica è stato osservato un aumento della concentrazione plasmatica totale. Essa è correlata all'aumento post-operatorio del tasso di α1-glicoproteina acida.

Gli scarti sono stati molto più deboli per la concentrazione della parte legata, vale a dire con la maggiore attività farmacologica, che per la concentrazione plasmatica totale.

Distribuzione

La ropivacaina possiede un pKa di 8,1 e un coefficiente di ripartizione di 141 (25 °C n-ottanolo/soluzione tampone fosfato pH 7,4).

Allo stato di equilibrio, la ropivacaina presenta un volume di distribuzione di 47 litri (38–60) e un'emivita finale di 1,8 ore dopo la somministrazione per e.v. La ropivacaina ha un coefficiente di estrazione epatica di circa 0,4 (0,2–0,6). Nel plasma, essa si lega principalmente alla α1-glicoproteina acida; la frazione non legata è del 6% circa, per una frazione legata alle proteine plasmatiche del 94%.

La ropivacaina supera la barriera placentare, e l'equilibrio di concentrazioni non legate si raggiunge rapidamente. Il tasso di legame alle proteine plasmatiche è meno elevato nel feto che nella madre (95% [neonato = 30% della madre]); ne risulta, per il feto, una concentrazione plasmatica totale inferiore a quella della madre.

Metabolismo

La ropivacaina viene metabolizzata principalmente nel fegato, soprattutto per idrossilazione aromatica in 3-idrossi-ropivacaina (metabolita principale) per mezzo del citocromo P4501A2; per N-dealchilazione in pipecoloxylidide (PPX) per mezzo del CYP3A4. Dopo un'unica somministrazione per e.v., fino al 37% della dose totale è eliminato nelle urine, sotto forma di 3-idrossi-ropivacaina sia libera, sia coniugata. Deboli concentrazioni di 3-idrossi-ropivacaina sono state rilevate nel plasma. Meno del 3% di PPX e di altri metaboliti è stato eliminato nelle urine. Le 3-idrossi- e 4-idrossi-ropivacaina hanno un'efficacia anestetica locale, anche se molto più debole di quella della ropivacaina.

Durante una perfusione epidurale i due metaboliti principali, pipecoloxylidide (PPX) e 3-idrossi-ropivacaina, vengono escreti dai reni.

La concentrazione plasmatica totale di PPX arrivava alla metà circa della dose di ropivacaina somministrata. Dopo una perfusione epidurale continua lungo 72 ore, la concentrazione media di PPX libero era comunque di 7–9 volte superiore alla concentrazione di ropivacaina libera.

Il valore limite per le concentrazioni plasmatiche di PPX libere tossiche per il SNC era di 12 volte più elevato nel ratto di quello della ropivacaina libera.

Non esiste alcun indice a favore di una racemizzazione in vivo della ropivacaina.

Un modello confrontabile dei metaboliti principali è stato osservato nei bambini di età pari o superiore a 1 anno.

Eliminazione

L'assorbimento lento è il fattore determinante per la velocità di eliminazione della ropivacaina (cinetica flip-flop). È il motivo per cui l'emivita di eliminazione dopo l'uso epidurale è più lunga che non dopo la somministrazione endovenosa (4,2 ore contro 1,7 ore).

La ropivacaina presenta una clearance plasmatica mediana totale di 440 ml/min, (387–501), una clearance plasmatica di 8 l/min per il medicamento non legato, e una clearance renale di 1 ml/min.

Dopo la somministrazione endovenosa, l'86% della dose è eliminato per via urinaria, del quale solo l'1% circa sotto forma non modificata.

Il metabolita principale è la 3-idrossi-ropivacaina, che viene eliminata per il 37% circa nelle urine, per la maggior parte sotto forma coniugata. L'eliminazione urinaria della 4-idrossi-ropivacaina, dealchilata in N- o in 4-idrossi-, arriva fino all'1–3%. Le forme coniugate e non coniugate della 3-idrossi-ropivacaina si ritrovano in concentrazioni rilevabili solo nel plasma.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica della ropivacaina è stata analizzata a partire dai dati cumulativi di 6 studi realizzati in 192 bambini di età compresa tra 0 e 12 anni. La ropivacaina libera, la clearance del PPX e il volume di distribuzione della ropivacaina libera dipendono sia dal peso corporeo che dall'età del paziente fino a che la funzionalità epatica sia pienamente sviluppata (dopo di che dipende essenzialmente dal peso corporeo). La maturazione per la clearance della ropivacaina libera sembra essere raggiunta all'età di 3 anni, quella per la clearance del PPX a 1 anno e quella per il volume di distribuzione della ropivacaina libera a 2 anni. Il volume di distribuzione del PPX libero dipende unicamente dal peso corporeo.

La clearance della ropivacaina libera va da 2,4 a 3,6 l/h/kg nel neonato (da 0 a 1 mese) e aumenta in seguito per arrivare a da 8 a 16 l/h/kg circa nel bambino di età superiore a 6 mesi. Questi valori si situano a livello di quelli dell'adulto. I valori totali di clearance della ropivacaina per kg di peso corporeo aumentano di circa 0,1 l/h/kg nel neonato fino a 0,15 l/h/kg nel bambino di un mese e da 0,3 a 0,6 l/h/kg nel bambino di 6 mesi. Il volume di distribuzione della ropivacaina per kg di peso corporeo passa da 22 l/kg nel neonato a 26 l/kg nel bambino di un mese e da 42 a 66 l/kg nel bambino di 6 mesi. Il volume di distribuzione totale per kg di peso corporeo passa da 0,9 l/kg nel neonato a 1,0 l/kg nel bambino di un mese e da 1,7 a 2,6 l/kg nel bambino di 6 mesi. L'emivita terminale della ropivacaina è più lunga nel neonato (6 ore) e nel bambino di un mese (5 ore) che non nel bambino più vecchio (3 ore). Allo stesso modo, l'emivita terminale (t½) del PPX è più lunga nel neonato (43 ore) che non nel bambino di un mese (26 ore) e nel bambino più vecchio (15 ore).

La dose raccomandata per la perfusione epidurale continua cambia all'età di 6 mesi. La clearance della ropivacaina libera arriva al 34% del valore maturo, quella del PPX al 71%. L'esposizione sistemica è più elevata nel neonato e nel bambino da 1 a 6 mesi che non nel bambino più vecchio, il che è imputabile alla mancata maturità della funzionalità epatica. Questa particolarità è tuttavia parzialmente compensata dalla dose raccomandata, più debole del 50%, per la perfusione epidurale continua nel bambino di età inferiore ai 6 mesi.

Simulazioni della somma delle concentrazioni plasmatiche della ropivacaina libera e del PPX, basate sui parametri farmacocinetici e sulla distribuzione nell'analisi di popolazione, hanno rilevato per il gruppo dei bambini più giovani e per il gruppo da 1 a 10 anni che la dose raccomandata per un'anestesia caudale semplice dovrebbe essere moltiplicata rispettivamente per 2,7 e per 7,4 per raggiungere il limite superiore dell'intervallo di confidenza del 90%, e quindi una tossicità sistemica. Per la perfusione epidurale continua, la dose deve essere moltiplicata in modo analogo rispettivamente per 1,8 e per 3,8.

L'insufficienza renale ha un influsso debole o nullo sulla farmacocinetica della ropivacaina. La clearance renale del PPX presenta una correlazione significativa con la clearance della creatinina. La mancata correlazione tra esposizione totale (espressa dall'AUC) e la clearance della creatinina mostra che la clearance totale del PPX include una tappa non renale di eliminazione oltre all'eliminazione per via renale. Alcuni pazienti con insufficienza renale possono avere un'esposizione aumentata al PPX a causa di una debole clearance non renale. Dato che il PPX presenta una tossicità più debole per il SNC rispetto alla ropivacaina, le conseguenze cliniche sono senza importanza per il trattamento di breve durata.

Gravidanza

La ropivacaina attraversa la barriera placentare e l'equilibrio relativo alla frazione libera non legata è sospeso. Il legame alle proteine plasmatiche è meno elevato nel feto che nella madre; ne risulta, per il feto, una concentrazione plasmatica totale inferiore a quella della madre.

Dati preclinici

Gli studi sulla sicurezza in vitro e nell'animale non hanno rivelato alcun rischio per l'essere umano per quanto riguarda la mutagenicità dopo la somministrazione unica e ripetuta, e per la riproduzione. Dal punto di vista della sicurezza farmacologica, a dosi elevate sono probabili sintomi a carico del SNC (convulsioni precedenti gli effetti cardiovascolari) e cardiotossicità, anche se quest'ultima è lievemente meno marcata rispetto a quella della bupivacaina.

La cardiotossicità può tradursi con una conduzione rallentata, un effetto inotropo negativo, così come aritmie dose-dipendenti e arresto cardiaco. Gli effetti conseguenti a dosi endovenose elevate possono essere evitati con le corrispondenti misure di urgenza. Ovini in gestazione non hanno presentato una sensibilità aumentata agli effetti tossici della ropivacaina rispetto agli animali non gravidi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il pH della soluzione per iniezione Ropivacain Sintetica è compreso tra 4,0 e 6,0. La solubilità della ropivacaina a un pH superiore a 6 è limitata. È necessario tenerne conto al momento dell'aggiunta di soluzioni alcaline (per es. carbonati), visto che a valori di pH elevati possono prodursi dei precipitati.

Compatibilità

Le sacche di Ropivacain Sintetica sono dotate di un'uscita di perfusione e di un punto di aggiunta dei medicamenti. La soluzione per perfusione (concentrazione di cloridrato di ropivacaina 1-3 mg/ml) è compatibile con le sostanze che seguono: citrato di fentanyl (1,0-10,0 µg/ml), citrato di sufentanil (0,4-4,0 µg/ml), solfato di morfina (20-100 µg/ml), cloridrato di clonidina (5,0-50,0 µg/ml). Per motivi microbiologici, le soluzioni preparate devono essere utilizzate immediatamente.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo l'apertura

La soluzione non contiene conservanti. Per ragioni microbiologiche, il preparato pronto all'uso deve essere utilizzato immediatamente dopo l'apertura. Le sacche per perfusione epidurale sono previste per un utilizzo che non deve superare le 24 ore.  Dopo l'uso, le quantità restanti devono essere eliminate.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C) nella confezione originale.

Indicazioni per la manipolazione

Utilizzare unicamente soluzioni limpide e imballaggi intatti.

Numero dell'omologazione

63247 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Sintetica S.A., 6850 Mendrisio.

Stato dell'informazione

Settembre 2017

Composition

Principes actifs

Ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).

Excipients

Natrii chloridum, natrii hydroxidum, Aqua ad iniectabilia.

Ce médicament contient 3,3 mg de sodium par ml (330 mg de sodium par poche à 100 ml resp. 825 mg de sodium par 250 ml)

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution pour perfusion: 3 mg/ml de ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).

1 poche pour perfusion à 100 ml resp. 250 ml contient 300 mg resp. 750 mg de ropivacaini hydrochloridum (ut ropivacaini hydrochloridum monohydricum).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de douleurs aiguës chez l'adulte et l'adolescent >12 ans

Perfusion épidurale continue (jusqu'à 72 h)  (p.ex. douleurs postopératoires, douleurs de l'accouchement).

Bloc de nerfs périphériques au moyen d'une perfusion, p.ex. pour l'antalgie postopératoire (jusqu'à 48 heures).

Traitement antalgique aigu chez l'enfant (périopératoire et postopératoire)

Perfusion épidurale continue (jusqu'à 72 h) chez l'enfant de 1 mois à 12 ans.

Posologie/Mode d’emploi

Ropivacain Sintetica doit être utilisée seulement sous le contrôle de médecins expérimentés en anesthésie régionale.

Les moyens nécessaires pour la surveillance/la réanimation doivent se trouver à disposition immédiate.

Posologie usuelle

Adultes

L'expérience du médecin, ainsi que l'état physique général du patient, sont déterminants dans le choix de la dose.

Le tableau suivant indique les dosages nécessaires en moyenne pour réaliser des l'analgésie régionales avec de la ropivacaïne et constitue une référence pour l'utilisation de Ropivacain Sintetica chez les adultes et les adolescents de >12 ans:

n/a: ne s'applique pas.

Si un patient reçoit en plus de la ropivacaïne avec une autre technique, il ne faudra pas dépasser une dose totale de 225 mg.

Mode d'administration

Pour traiter les douleurs postopératoires, on recommande la technique suivante: Une anesthésie épidurale peut être induite grâce à un cathéter épidural (posé avant l'opération) avec Ropivacain Sintetica 7,5 mg/ml. Si la dose doit être appliquée par voie épidurale, il est conseillé d'injecter auparavant une dose de test de 3–5 ml de lidocaïne 1–2% avec de l'adrénaline. Une injection intravasculaire ou intrathécale accidentelle peut être identifiée par une augmentation transitoire de la fréquence cardiaque ou des signes d'un bloc spinal. Si des symptômes de toxicité apparaissent (voir aussi sous «Surdosage»), l'injection doit être interrompue immédiatement.

L'analgésie est maintenue avec une perfusion de Ropivacain Sintetica 3 mg/ml.

Des études cliniques ont montré que dans la plupart des cas de douleurs postopératoires modérées à fortes, on peut, moyennant une vitesse de perfusion de 12–27 mg par heure (4-9 ml/h), obtenir une analgésie suffisante ne s'accompagnant que d'un blocage moteur faible et non-progressif. Cette technique a permis d'obtenir une réduction significative des quantités d'opioïdes nécessaires avec d'autres méthodes.

Doses maximales

Des doses uniques allant jusqu'à 250 mg de chlorhydrate de ropivacaïne ont été utilisées dans des anesthésies épidurales en chirurgie, et bien tolérées.

Si on cherche à obtenir des anesthésies péridurales de longue durée par perfusion continue ou par des injections en bolus à répétition, il faut craindre des concentrations plasmatiques toxiques ou des lésions nerveuses locales. L'expérience dont on dispose à ce jour nous enseigne qu'une dose cumulative jusqu'à 800 mg de chlorhydrate de ropivacaïne, répartie sur 24 heures, est bien tolérée chez les adultes dans la chirurgie et l'analgésie postopératoire. De même, lors d'une perfusion continue postopératoire pour l'anesthésie péridurale, des doses pouvant aller jusqu'à 28 mg/heure pendant 72 heures sont bien tolérées par les adultes. Au cours d'études cliniques, des perfusions péridurales avec du chlorhydrate de ropivacaïne 2 mg/ml seule ou en association à du fentanyl 1 à 4 µg/ml ont été administrées pendant 72 heures au maximum pour le traitement postopératoire de la douleur. Le chlorhydrate de ropivacaïne 2 mg/ml (6 à 14 ml/heure, 12-28 mg/heure) (resp. 4-9 ml/heure de Ropivacaini hydrochloridum 3 mg/ml) a permis de limiter la douleur de manière suffisante chez la plupart des patients. L'association de ropivacaïne et de fentanyl combat la douleur plus efficacement mais provoque des effets secondaires opioïdes.

Pour maintenir l'analgésie, une dose de 2.0 mg/ml était suffisante. Des taux de perfusion  de 10–20 mg/h (resp. 3-7 ml/h de Ropivacaini hydrochloridum 3 mg/ml) permettent d'obtenir une analgésie adéquate pendant 48 heures.

Enfants

Posologie conseillée chez l'enfant

Les dosages indiqués sur le tableau suivant sont nécessaires pour obtenir un traitement antalgique ainsi qu'un bloc efficace et constituent une référence pour l'utilisation chez l'enfant. Des variations individuelles peuvent survenir.

* Enfants jusqu'à 12 ans.

Chez les enfants obèses, une réduction progressive de la dose est souvent nécessaire. Le calcul de la dose doit se baser sur le poids idéal. Consulter la littérature standard au sujet des facteurs susceptibles d'exercer une influence dans certaines techniques spécifiques d'anesthésie ou chez des types particuliers de patients.

Pour éviter une injection intravasculaire, il est conseillé de procéder prudemment à une aspiration, avant et pendant l'injection (dose principale).

Les fonctions vitales de l'enfant traité doivent être surveillées en permanence par le personnel médical spécialisé. Si des symptômes de toxicité apparaissent (voir «Surdosage»), la perfusion doit être interrompue immédiatement.

L'utilisation de ropivacaïne chez les prématurés n'a pas été documentée.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ropivacaïne ou aux anesthésiques locaux de type amide, états de choc, infection du site d'injection.

Mises en garde et précautions

La prudence est de mise en cas d'affections du myocarde, de diabète, de traitement anticoagulant, ou d'insuffisance rénale ou hépatique.

Il faut toujours choisir la dose et la concentration la plus faible qui permette d'obtenir un blocage efficace.

Les méthodes d'anesthésie régionale ne devraient être utilisées qu'en des endroits disposant d'un équipement approprié et du personnel compétent. L'équipement et les médicaments nécessaires à la surveillance et, en cas d'urgence, à la réanimation du patient doivent être à disposition immédiate. Les patients chez lesquels le blocage d'un nerf principal est prévu doivent présenter un état optimal, et il faudrait poser un abord i.v. avant le blocage. Le médecin responsable doit disposer de la formation et de l'expérience adéquates pour le diagnostic et le traitement d'éventuels effets indésirables, d'une toxicité systémique, et d'autres complications (voir «Surdosage»).

Lors d'un blocage périphérique d'un nerf principal dans des régions fortement vascularisées, une quantité importante d'anesthésique local peut s'avérer nécessaire. Les régions fortement vascularisées sont souvent localisées près de grands vaisseaux. Il existe donc un risque élevé en cas d'injection intravasculaire et/ou d'absorption systémique rapide, pouvant conduire à des concentrations plasmatiques trop élevées.

Lorsqu'on recourt à certains procédés d'anesthésie comme les perfusions dans la tête ou la nuque, le risque d'effets indésirables sérieux est accru, indépendamment de l'anesthésique local utilisé.

Bien qu'une anesthésie régionale soit souvent indiquée chez les patients dont l'état général est insatisfaisant (en raison de facteurs dus à l'âge ou d'autres facteurs débilitants, tels qu'un bloc cardiaque partiel ou complet, une affection hépatique au stade avancé ou une insuffisance rénale grave), ces patients requièrent précisément une attention soutenue.

Les patients traités par des anti-arythmiques de classe III (comme par ex. l'amiodarone) doivent être surveillés et un examen par ECG doit être pris en considération car les effets cardiaques peuvent être additifs.

Des cas d'arrêt cardiaque lors d'administration épidurale ou de bloc nerveux périphérique avec de la ropivacaïne ont été rarement rapportés, notamment en cas d'administration intravasculaire involontaire chez le patient âgé et chez le patient ayant une coronaropathie préexistante. Dans certains cas, une réanimation s'est révélée difficile. En cas d'arrêt cardiaque, les chances de succès peuvent être augmentées par une prolongation des mesures de réanimation.

Etant donné que la ropivacaïne est métabolisée dans le foie, une prudence particulière est de mise chez les patients souffrant d'affections hépatiques sévères. Lors d'administrations répétées, il convient d'envisager une réduction adéquate de la dose en raison de l'élimination ralentie. Normalement, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire pour une dose unique ou lors d'un traitement de courte durée chez les patients dont la fonction rénale est réduite. Une acidose et des concentrations réduites de protéines plasmatiques peuvent augmenter le risque de toxicité systémique chez les patients souffrant d'insuffisance rénale chronique.

Les anesthésies épidurales peuvent provoquer une hypotension et une bradycardie.  Le risque de réactions de ce type peut être réduit, par exemple, par un remplissage vasculaire préalable ou par l'injection d'un agent vasopresseur. Une hypotension sera traitée immédiatement avec, par exemple, une injection i.v. de 5 à 10 mg d'éphédrine, que l'on répétera en cas de nécessité. Une prudence particulière est de rigueur chez les nourrissons dès l'âge de 1 mois car quelques organes et fonctions métaboliques n'ont pas encore atteint leur pleine maturité. Ceci est particulièrement important lors d'une perfusion épidurale continue. Chez l'enfant, la dose d'éphédrine doit être adaptée en fonction de l'âge et du poids corporel.

Les bradycardies doivent être traitées par l'administration de 0,5–1 mg d'atropine en i.v.

Suivant la posologie et l'intervalle entre les doses, en particulier aussi dans les anesthésies épidurales continues, l'administration peut produire une accumulation de l'anesthésique local et, partant, un risque de toxicité. Après plusieurs injections, on observe une tachyphylaxie; ce phénomène est observé principalement au cours d'anesthésies épidurales de longue durée.

Une administration prolongée de ropivacaïne devrait être évitée chez les patients traités par des inhibiteurs puissants du CYP1A2 (p.ex. fluvoxamine, énoxacine, voir «Interactions»).

Chez les patients souffrants d'une porphyrie aiguë, Ropivacain Sintetica ne doit être administré que dans les cas urgents, car il pourrait avoir des effets porphyrinogènes. Il faudra donc prendre des mesures de précaution appropriées chez les patients à risque.

Une injection intrathécale involontaire se reconnaît par les signes d'un blocage spinal.

Il existe des rapports postcommercialisation signalant une chondrolyse chez des patients ayant reçu une perfusion intra-articulaire continue d'anesthésiques locaux en postopératoire. La majorité des cas signalés concernent l'articulation de l'épaule. Vu les multiples facteurs d'influence sur le mécanisme d'action et vu la disparité existant dans la littérature scientifique, le rapport entre les éléments considérés n'est pas démontré. La perfusion intra-articulaire continue n'est pas une indication homologuée de Ropivacain Sintetica.

Enfants

La posologie chez l'enfant doit être adaptée à l'âge et au poids corporel (voir le tableau sous «Posologie/Mode d'emploi», Posologie conseillée chez l'enfant).

Une prudence particulière peut être indiquée chez les nourrissons de moins de 6 mois, étant donné que leurs fonctions métaboliques n'ont pas encore atteint leur pleine maturité. Dans des études cliniques, les concentrations plasmatiques de la ropivacaïne ont varié fortement chez l'enfant de moins de 6 mois. Le risque d'une toxicité systémique est donc éventuellement accru dans cette tranche d'âge, en particulier pendant une perfusion épidurale continue.

Les recommandations posologiques pour les enfants de moins de 6 mois sont basées sur des données cliniques limitées.

Chez ces patients, la ropivacaïne ne doit être utilisée que sous surveillance constante de la toxicité systémique, de l'ECG, de la valeur de saturation sanguine en oxygène et des symptômes neurotoxiques localisés (par exemple phase de rétablissement prolongée). En raison de la lenteur d'élimination de la ropivacaïne chez l'enfant de moins de 6 mois, ces contrôles doivent être poursuivis encore après la perfusion.

Ce médicament contient 3,3 mg de sodium par ml (resp. 330 mg de sodium par poche à 100 ml et 825 mg de sodium par 250 ml) ce qui équivaut à 0,2% (resp. 16.5% et 41.25%) de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Interactions

On n'a pas effectué d'études spécifiques sur les interactions médicamenteuses.

Ropivacain Sintetica devrait être utilisée avec prudence chez les patients traités avec d'autres anesthésiques locaux, ou d'autres principes actifs de structure apparentée aux anesthésiques de type amide (antiarythmique p.ex. lidocaïne et mexilétine), étant donné que leurs effets toxiques systémiques sont additifs. Aucune étude d'interaction spécifique entre la ropivacaïne et les anti-arythmiques de classe III (par ex. l'amiodarone) n'a été effectuée. La prudence est toutefois recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

L'administration simultanée de ropivacaïne et de narcotiques ou d'opiacés est susceptible de renforcer leurs effets réciproques, principaux ou secondaires. Chez les volontaires sains, une réduction de près de 70% de la clearance de la ropivacaïne a été notée en cas d'administration simultanée de fluvoxamine, un puissant inhibiteur du CYP1A2. Une administration prolongée de ropivacaïne devrait donc être évitée chez les patients traités par fluvoxamine et énoxacine (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose pas d'études cliniques chez la femme enceinte. Dans ces conditions, le médicament ne devrait être administré qu'en cas de nécessité absolue.

En revanche, l'utilisation de la ropivacaïne en obstétrique (anesthésie ou analgésie) est bien documentée. On n'a pas observé d'effets négatifs chez le nouveau-né.

Des études sur l'animal ont montré qu'il n'exerce aucun effet toxique direct ou indirect sur la gestation, le développement embryonnaire ou foetal, la naissance ou le développement post-natal

(voir «Données précliniques»).

Allaitement

Aucune étude n'a été réalisée concernant l'éventuel passage de la ropivacaïne ou de ses métabolites dans le lait maternel. Pendant l'allaitement, l'enfant est exposé à des concentrations de ropivacaïne beaucoup moins élevées qu'in utero, pendant la naissance sous anesthésie régionale/analgésie induite par ropivacaïne.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En dehors des conséquences directes d'une anesthésie, les anesthésiques locaux peuvent provoquer de légers troubles mentaux et coordinatifs, même en l'absence d'une toxicité manifeste au niveau central. C'est pourquoi la vigilance et la capacité motrice peuvent être affectées transitoirement.

Effets indésirables

Les effets indésirables de Ropivacain Sintetica sont semblables à ceux d'autres anesthésiques locaux de type amide.

Les effets indésirables dus au médicament en soi sont difficiles à distinguer des manifestations suivantes:

•Effets physiologiques d'un bloc nerveux (par exemple chute de tension, bradycardie).

•Effets directs ou indirects de la ponction (par exemple lésion nerveuse ou abcès épidural).

Un blocage spinal total peut survenir sous tout anesthésique local, y compris sous Ropivacain Sintetica, lorsqu'une dose épidurale est appliquée accidentellement par voie intrathécale.

Les effets indésirables les plus fréquents chez l'enfant sont les vomissements, les nausées et les démangeaisons.

Fréquences: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100<1/10); occasionnel (≥1/1000<1/100); rare (≥1/10'000<1/1000); très rare (<1/10'000).

Affections du système immunitaire

Rare: Réactions allergiques (réactions anaphylactiques, œdème de Quincke et urticaire).

Affections psychiatriques

Occasionnellement: Etat d'anxiété.

Affections du système nerveux

Fréquent: Paresthésie, maux de tête, vertige, diminution de la sensibilité tactile.

Occasionnellement: Symptômes de toxicité du SNC (convulsions, attaque grand mal, attaque épileptique, photosensibilité, paresthésie circumorale, insensibilité de la langue, hyperacousie, tinnitus, troubles visuels, dysarthrie, spasmes musculaires, tremblements), hypoesthésie.

Rare: Neuropathie et troubles fonctionnels de la moelle épinière (par exemple syndrome de l'artère spinale antérieure, arachnoïdites, syndrome de la queue de cheval).

Dans un cas, on a constaté des spasmes consécutifs à une injection intravasculaire accidentelle de 200 mg lors d'une tentative d'induire un bloc du plexus brachial.

Affections cardiaques et vasculaires

Très fréquent: Hypotension (39%).

Fréquent: Bradycardie, tachycardie, hypertension.

Occasionnellement: Syncopes.

Rare: Arrêt cardiaque, arythmie.

Des réactions cardiovasculaires indirectes (hypotension, bradycardie) peuvent se manifester suite à une anesthésie épidurale, selon l'étendue du bloc sympathique accompagnant celle-ci.

Un cas isolé de complication ischémique après bloc pénien par ropivacaïne 0,75% a été décrit dans la littérature.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnellement: Dyspnée.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Nausée (24,1%), vomissements (12%).

Affections musculo-squelettiques et systémiques

Fréquent: Notalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: Rétention urinaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: Augmentation de la température, rigidité, frissons fébriles.

Occasionnellement: Hypothermie.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Signes et symptômes

Toxicité systémique aiguë

Les réactions toxiques systémiques peuvent inclure le système nerveux central et cardiovasculaire.

Ces réactions sont dues à des concentrations élevées d'anesthésiques locaux qui:

•sont administrés accidentellement par voie intravasculaire ou en surdosage ou

•sont anormalement vite absorbés par des régions fortement vascularisées (voir «Mises en garde et précautions»).

Les réactions SNC sont similaires pour tous les anesthésiques locaux de type amide, tandis que les réactions cardiaques dépendent davantage du médicament en termes de quantité et de qualité.

Des anesthésiques locaux administrés accidentellement par voie intravasculaire peuvent provoquer immédiatement (en l'espace de quelques secondes à quelques minutes) des réactions toxiques systémiques. En cas de surdosage, ces réactions apparaissent plus tardivement en raison de l'augmentation plus lente de la concentration sanguine des anesthésiques locaux (15–60 minutes après une injection).

Toxicité du système nerveux central

Evolue par étapes, avec des symptômes dont la gravité va croissant. Au début, les symptômes sont les suivants: photosensibilité, paresthésies circumorales, insensibilité de la langue, hyperacousie, bourdonnement de l'oreille et troubles visuels. Une dysarthrie, des spasmes musculaires, des tremblements sont plus graves et peuvent précéder des convulsions générales. De tels signes ne doivent pas être confondus avec un comportement névrotique. Ils peuvent être suivis de perte de connaissance et de convulsions épileptiques (Grand Mal), lesquelles peuvent durer de quelques secondes à plusieurs minutes.

L'élévation de l'activité musculaire et la gêne respiratoire provoquées par les spasmes entraînent rapidement l'apparition d'hypercapnie et d'hypoxie. Dans les cas graves, une apnée peut survenir. L'acidose augmente les effets toxiques des anesthésiques locaux.

La guérison intervient à la suite d'une redistribution de l'anesthésique local à partir du SNC, suivie de sa métabolisation et de son élimination. Si l'anesthésique n'a pas été injecté en grande quantité, la guérison peut intervenir rapidement.

Toxicité cardiovasculaire

Des effets sur le système cardio-vasculaire peuvent être observés dans les cas sévères. Les effets toxiques cardio-vasculaires sont généralement précédés par des signes de toxicité du système nerveux central. Chez un patient sous sédatifs puissants ou sous anesthésie générale, il est possible que les signes précurseurs du SNC soient absents ou que l'identification des signes précoces d'une toxicité soit difficile. De fortes concentrations systémiques d'anesthésiques locaux peuvent provoquer une hypotension, une bradycardie, des arythmies et même un arrêt cardiaque. On a observé dans de rares cas un arrêt cardiaque sans signes précurseurs du SNC.

L'identification des signes précoces d'une toxicité systémique chez l'enfant est plus difficile, lorsque les enfants ne peuvent pas s'exprimer verbalement ou qu'ils sont sous anesthésie générale.

Traitement

Traitement de la toxicité aiguë

En cas de signes de toxicité systémique aiguë, l'injection de l'anesthésique local doit être interrompue immédiatement.

En présence de symptômes du SNC (convulsions, dépression du SNC), on visera les objectifs thérapeutiques suivants:

Maintenir l'apport d'oxygène, stopper les convulsions et soutenir la circulation. Au besoin, on recourra à l'insufflateur et au masque ou initiera une intubation endotrachéale.

Un médicament spasmolytique doit être administré en i.v. si les convulsions ne disparaissent pas spontanément en l'espace de 15–20 secondes. Le thiopenthal sodique 1 à 3 mg/kg i.v. empêche rapidement les convulsions. Une autre possibilité est d'administrer du diazépam (0,1 mg/kg i.v.), bien que l'entrée en action soit moins rapide. Des spasmes continus peuvent compromettre la respiration et l'apport d'oxygène du patient. L'injection d'un myorelaxant (p.ex. succinylcholine 1 mg/kg) arrêtera rapidement les convulsions de sorte à faciliter la respiration et permettre un contrôle de l'apport d'oxygène. Dans ces cas, une intubation intratrachéale doit être envisagée. Si une dépression cardio-vasculaire devient manifeste (hypotension, bradycardie), on donnera un sympathomimétique (par exemple éphédrine 5 à 10 mg i.v., répéter l'administration 2 à 3 minutes plus tard au besoin).

En cas de bradycardie, administrer de l'atropine (0,5–1 mg i.v.).

La dose d'éphédrine chez l'enfant doit être ajustée en fonction de l'âge et du poids corporel.

Lors d'une défaillance de la circulation, une réanimation pulmonaire doit être faite rapidement: il est vital d'assurer un apport optimal d'oxygène et d'air (respiration artificielle), de stimuler la circulation et de traiter l'acidose.

En cas d'arrêt cardiaque, les chances de succès peuvent être augmentées par une prolongation des mesures de réanimation.

Propriétés/Effets

Code ATC

N01BB09

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

La ropivacaïne est le premier anesthésique à action durable de type amide qui ait été développé sous la forme d'un énantiomère pur (énantiomère S-[−]).

Ropivacain Sintetica a un effet anesthésique et analgésique.

Administrée à des concentrations élevées, Ropivacain Sintetica induit une anesthésie qui permet des interventions chirurgicales, tandis qu'à faible dose, elle produit un blocage sensoriel (analgésie) accompagné d'un blocage moteur limité et non-progressif.

La durée et l'intensité du blocage induit par la ropivacaïne ne sont pas augmentées par l'adjonction d'adrénaline.

Comme d'autres anesthésiques locaux, la ropivacaïne induit un blocage réversible de la conduction sensorielle le long des fibres nerveuses en inhibant le flux des ions sodium à travers la membrane cellulaire des fibres nerveuses.

Les anesthésiques locaux peuvent avoir des effets semblables sur d'autres membranes excitables, p.ex. au niveau du cerveau ou du myocarde. Dans le cas où une grande quantité de Ropivacain Sintetica passe dans la circulation, des symptômes de toxicité au niveau du système nerveux central et du système cardiovasculaire peuvent se manifester.

Les effets cardiovasculaires sont devancés par l'apparition de signes de toxicité émanant du système nerveux central (voir «Surdosage»), car les symptômes du système nerveux central peuvent déjà survenir sous l'effet de faibles concentrations plasmatiques.

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Efficacité clinique

Des volontaires sains ayant reçu des perfusions i.v. de dosages toxiques pour le SNC, ont montré significativement moins de modifications cardiaques après une application de ropivacaïne qu'après une administration de bupivacaïne.

Des réactions cardiovasculaires indirectes (hypotension, bradycardie) peuvent se manifester suite à une anesthésie épidurale, selon l'étendue du bloc sympathique accompagnant celle-ci.

Pharmacocinétique

La ropivacaïne a un centre chiral et est un  S-(−)-énantiomère pur.

Absorption

La concentration plasmatique de la ropivacaïne varie en fonction de la dose, de la zone d'application et du taux d'irrigation tissulaire au lieu d'injection. La ropivacaïne présente une pharmacocinétique linéaire et la concentration plasmatique maximale est proportionnelle à la dose.

L'absorption de la ropivacaïne à partir de l'espace épidural suit un mode biphasique complet, chez l'enfant également. Les demi-vies des deux phases sont de l'ordre de 14 minutes, respectivement de 4 heures.

Une augmentation de la concentration plasmatique totale a été observée pendant une perfusion continue en épidurale et en interscalène. Celle-ci est liée à l'augmentation postopératoire du taux d'α1-glycoprotéine acide.

Les écarts ont été beaucoup plus faibles pour la concentration de la partie liée, c-à-d. ayant le plus d'activité pharmacologique, que pour la concentration plasmatique totale.

Distribution

La ropivacaïne possède un pKa de 8,1 et un coefficient de partition de 141 (25 °C n-octanol/solution-tampon phosphate pH 7,4).

A l'état d'équilibre, la ropivacaïne présente un volume de distribution de 47 litres (38–60) et une demi-vie finale de 1,8 heures après administration i.v. La ropivacaïne a un coefficient d'extraction hépatique d'environ 0,4 (0,2–0,6). Elle est principalement liée, dans le plasma, à l'α1-glycoprotéine acide; la fraction non liée est d'environ 6%, pour une fraction liée aux protéines plasmatiques s'élevant à 94%.

La ropivacaïne passe la barrière placentaire, et un équilibre des concentrations non-liées est atteint rapidement. Le taux de liaison aux protéines plasmatiques est moins élevé chez le fœtus que chez la mère (95% [nouveau-né = 30% de la mère]); il en résulte, pour le fœtus, une concentration plasmatique totale inférieure à celle de la mère.

Métabolisme

La ropivacaïne est principalement métabolisée dans le foie, surtout par hydroxylation aromatique en 3-hydroxy-ropivacaïne (métabolite principal) au moyen du cytochrome P4501A2; par N-désalkylation en pipécoloxylidide (PPX) au moyen du CYP3A4. Après une administration i.v. unique, près de 37% de la dose totale sont éliminés par les urines, sous forme de 3-hydroxy-ropivacaïne aussi bien libre que conjuguée. De faibles concentrations de 3-hydroxy-ropivacaïne ont été retrouvées dans le plasma. Moins de 3% de PPX et d'autres métabolites ont été éliminés par les urines. Les 3-hydroxy- et 4-hydroxy-ropivacaïne ont une efficacité anesthésique locale, bien qu'elle soit beaucoup plus faible que celle de la ropivacaïne.

Pendant une perfusion épidurale, les deux métabolites principaux, pipécoloxylidide (PPX) et 3-hydroxy-ropivacaïne, sont excrétés par les reins.

La concentration plasmatique totale de PPX s'élevait à environ la moitié de la dose de ropivacaïne administrée. Après une perfusion épidurale continue pendant 72 heures, la concentration moyenne de PPX libre était cependant 7–9 fois supérieure à la concentration de ropivacaïne libre.

La valeur limite pour des concentrations plasmatiques de PPX libres toxiques pour le SNC était 12 fois plus élevée chez des rats que celle de ropivacaïne libre.

Il n'existe aucun indice en faveur d'une racémisation in vivo de la ropivacaïne.

Un modèle comparable des métabolites principaux a été observé chez les enfants âgés de plus de 1 an.

Élimination

La lente absorption est le facteur déterminant pour la vitesse d'élimination de la ropivacaïne (flip-flop). C'est la raison pour laquelle la demi-vie d'élimination après utilisation épidurale est plus longue qu'après administration intraveineuse (4,2 h vs 1,7 h).

La ropivacaïne présente une clearance plasmatique médiane totale de 440 ml/min, (387–501), une clearance plasmatique de 8 l/min pour le médicament non lié, et une clearance rénale de 1 ml/min.

Après administration intraveineuse, 86% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont seulement 1% environ sous forme non modifiée.

Le principal métabolite est la 3-hydroxy-ropivacaïne, qui est éliminée à raison d'environ 37% par les urines, en majorité sous forme conjuguée. L'élimination urinaire de la 4-hydroxy-ropivacaïne, désalkylée en N- ou en 4-hydroxy-, s'élève à 1–3%. Les formes conjuguées et non conjuguées de la 3-hydroxy-ropivacaïne ne se trouvent en concentrations détectables que dans le plasma.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de la ropivacaïne a été analysée à partir des données cumulées de 6 études réalisées chez 192 enfants âgés de 0 à 12 ans. La ropivacaïne libre, la clearance de PPX et le volume de distribution de la ropivacaïne libre dépendent autant du poids corporel que de l'âge du patient jusqu'à ce que la fonction hépatique soit pleinement développée (après quoi ils dépendent essentiellement du poids corporel). La maturation pour la clearance de la ropivacaïne libre semble être atteinte à l'âge de 3 ans, celle pour la clearance de PPX à 1 an et celle pour le volume de distribution de la ropivacaïne libre à 2 ans. Le volume de distribution de PPX libre dépend uniquement du poids corporel.

La clearance de la ropivacaïne libre est de 2,4 à 3,6 l/h/kg chez le nouveau-né (0 à 1 mois) et augmente par la suite pour atteindre env. 8 à 16 l/h/kg chez l'enfant de plus de 6 mois. Ces valeurs se situent au niveau de celles de l'adulte. Les valeurs totales de clearance de la ropivacaïne par kg de poids corporel augmentent d'environ 0,1 l/h/kg chez le nouveau-né à 0,15 l/h/kg chez l'enfant d'un mois et à 0,3 à 0,6 l/h/kg chez l'enfant de 6 mois. Le volume de distribution de la ropivacaïne par kg de poids corporel passe de 22 l/kg chez le nouveau-né à 26 l/kg chez l'enfant d'un mois et à 42 à 66 l/kg chez l'enfant de 6 mois. Le volume de distribution total par kg de poids corporel passe de 0,9 l/kg chez le nouveau-né à 1,0 l/kg chez l'enfant d'un mois et à 1,7 à 2,6 l/kg chez l'enfant de 6 mois. La demi-vie terminale de la ropivacaïne est plus longue chez le nouveau-né (6 h) et l'enfant d'un mois (5 h) que chez l'enfant plus âgé (3 h). De même, la demi-vie terminale (t½) de PPX est plus longue chez le nouveau-né (43 h) que chez l'enfant d'un mois (26 h) et que chez l'enfant plus âgé (15 h).

La dose recommandée pour la perfusion épidurale continue change à l'âge de 6 mois. La clearance de la ropivacaïne libre atteint 34% de la valeur mature, celle de PPX 71%. L'exposition systémique est plus importante chez le nouveau-né et chez l'enfant de 1 à 6 mois que chez l'enfant plus âgé, ce qui est imputable au manque de maturité de la fonction hépatique. Cette particularité est toutefois partiellement compensée par la dose recommandée, plus faible de 50%, pour la perfusion épidurale continue chez l'enfant de moins de 6 mois.

Des simulations de la somme des concentrations plasmatiques de ropivacaïne libre et de PPX, basées sur les paramètres pharmacocinétiques et leur distribution dans l'analyse de la population, ont révélé pour le groupe des enfants les plus jeunes et le groupe de 1 à 10 ans que la dose recommandée pour une anesthésie caudale simple devrait être multipliée par 2,7 et par 7,4 respectivement pour atteindre la limite supérieure de l'intervalle de confiance à 90%, et donc une toxicité systémique. Pour la perfusion épidurale continue, la dose doit être multipliée de façon analogue par 1,8 et par 3,8 respectivement.

Une insuffisance rénale n'a aucune ou qu'une faible influence sur la pharmacocinétique de la ropivacaïne. La clairance rénale du PPX présente une corrélation significative avec la clairance de la créatinine. Le manque de corrélation entre l'exposition totale (exprimée par l'AUC) et la clairance de la créatinine montre que la clairance totale du PPX inclut une étape non-rénale d'élimination en plus de l'élimination par voie rénale. Certains patients insuffisants rénaux peuvent avoir une exposition accrue au PPX en raison d'une faible clairance non-rénale. Étant donné que le PPX présente une plus faible toxicité pour le SNC que la ropivacaïne, les conséquences cliniques sont sans importance pour le traitement de courte durée.

Grossesse

La ropivacaïne passe la barrière placentaire et l'équilibre relatif à la fraction libre, non liée, est suspendu. La liaison aux protéines plasmatiques est moins élevée chez le foetus que chez la mère; il en résulte pour le foetus une concentration plasmatique totale inférieure à celle de la mère.

Données précliniques

Des études sur la sécurité in vitro et sur l'animal n'ont révélé aucun risque pour l'humain en ce qui concerne la mutagénicité après administration unique et répétée, et la reproduction. Du point de vue de la sécurité pharmacologique, des symptômes SNC (convulsions précédant les effets cardiovasculaires) et une cardiotoxicité – un peu moins marqués que sous bupivacaïne – sont probables à des doses élevées.

La cardiotoxicité peut se traduire par une conduction ralentie, un effet inotrope négatif, ainsi que des arythmies dose-dépendantes et un arrêt cardiaque. Les effets survenant à des doses intraveineuses élevées peuvent être évités par les mesures d'urgence correspondantes. Des brebis en gestation n'ont pas présenté une sensibilité accrue aux effets toxiques de la ropivacaïne par rapport à des animaux non gravides.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le pH de la solution injectable Ropivacain Sintetica se situe entre 4,0 et 6,0. La solubilité de la ropivacaïne à un pH supérieur à 6 est limitée. Il faut en tenir compte lors de l'adjonction de solutions alcalines (p.ex. carbonates), vu qu'à des valeurs de pH élevées, une précipitation peut se produire.

Compatibilités

Les poches de Ropivacain Sintetica sont munies d'une sortie de perfusion et d'un site d'adjonction de médicaments. La solution pour perfusion (concentration de chlorhydrate de ropivacaïne 1-3 mg/ml) est compatible avec les substances suivantes: citrate de fentanyl (1,0-10,0 µg/ml), citrate de sufentanil (0,4-4,0 µg/ml), sulfate de morphine (20-100 µg/ml), chlorhydrate de clonidine (5,0-50,0 µg/ml). Pour des raisons microbiologiques, les solutions préparées doivent être utilisées immédiatement.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

La solution ne contient pas d'agent conservateur. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit t être utilisée immédiatement après ouverture. . Les poches pour perfusion épidurale sont prévues pour une utilisation qui ne doit pas dépasser 24 heures.  Après utilisation, les quantités restantes doivent être jetées.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver à température ambiante (15-25 °C) dans l'emballage d'origine.

Remarques concernant la manipulation

N'utiliser que des solutions limpides et des emballages intacts.

Numéro d’autorisation

63247 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Sintetica S.A., 6850 Mendrisio.

Mise à jour de l’information

Septembre 2017