ЦИНАКАЛЦЕТ Мефа Лактаб 60 мг

Qu'est-ce que Cinacalcet-Mepha et quand doit-il être utilisé?

Selon prescription du médecin.

Cinacalcet-Mepha est destiné à traiter les maladies dues à un dysfonctionnement des glandes parathyroïdes. Les glandes parathyroïdes sont au nombre de quatre, elles sont situées dans le cou et produisent une hormone appelée parathormone (PTH). Cinacalcet-Mepha permet de réguler les taux de parathormone (PTH), de calcium et de phosphate dans le sang.

Cinacalcet-Mepha est utilisé:

• pour traiter l'hyperparathyroïdie secondaire, chez les patients dialysés atteints d'une maladie rénale
• pour diminuer l'hypercalcémie (taux élevés de calcium dans le sang) chez les patients atteints d'un cancer de la parathyroïde
• pour diminuer l'hypercalcémie (taux élevés de calcium dans le sang) chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire et pour qui l'ablation des glandes parathyroïdes ne peut être envisagée.

Quand Cinacalcet-Mepha ne doit-il pas être pris?

• Ne prenez PAS ce médicament si vous êtes allergique au cinacalcet ou à l'un des autres composants contenus dans Cinacalcet-Mepha.
• Ne pas administrer aux enfants et aux adolescents de moins de 18 ans.
• Ce médicament NE doit PAS être pris en cas de faible taux de calcium. Votre médecin surveillera votre taux de calcium dans le sang.

Quelles sont les précautions à observer lors de la prise de Cinacalcet-Mepha?

Avant de prendre Cinacalcet-Mepha, veuillez informer votre médecin si vous souffrez ou avez déjà souffert des maladies suivantes:

• Convulsions. Le risque de présenter des convulsions est accru pour les patients en ayant déjà eues.
• Problèmes hépatiques.
• Maladies cardiaques.

Veuillez informer votre médecin si au cours du traitement par Cinacalcet-Mepha l'un des effets secondaires suivants survient, car ceux-ci peuvent être des signes d'un faible taux de calcium: spasmes, tremblements ou crampes musculaires, ou engourdissements ou picotements dans les doigts ou les orteils ou autour de la bouche, ou encore convulsions, confusion ou perte de conscience.

Un faible taux de calcium peut avoir un effet sur votre rythme cardiaque. Informez votre médecin si vous ressentez que votre rythme cardiaque est anormalement rapide ou fort, si vous avez des problèmes de rythme cardiaque ou si vous prenez des médicaments connus pour entraîner des problèmes de rythme cardiaque pendant votre traitement par Cinacalcet-Mepha.

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si vous prenez, avez pris récemment ou envisagez de prendre d'autres médicaments, en particulier de l'ételcalcétide ou d'autres médicaments qui abaissent le taux de calcium dans le sang.

Veuillez informer votre médecin si vous prenez les médicaments mentionnés ci-après.

Médicaments comme ceux-ci peuvent agir sur le mode d'action de Cinacalcet-Mepha:

• médicaments pour le traitement de la peau et antifongiques (tels que la clarithromycine, l'itraconazole, l'érythromycine, le voriconazol)
• médicaments pour le traitement des infections bactériennes (tels que la rifampicine et la ciprofloxacine)
• certains médicaments pour le traitement des dépressions (tels que la fluvoxamine ou le millepertuis)

Cinacalcet-Mepha est susceptible d'agir sur des médicaments comme ceux-ci:

• certains médicaments pour le traitement des dépressions (tels que l'amitriptyline, la désipramine, la nortriptyline, la clomipramine)
• médicaments pour soulager la toux (dextrométhorphane)
• médicaments pour le traitement des troubles de la fréquence et du rythme cardiaques (tels que la flécaïnide, la propafénone)
• médicament pour le traitement de l'hypertension artérielle (tels que des bêtabloquants)

Veuillez informer votre médecin ou votre pharmacien si

• vous souffrez d'une autre maladie
• vous êtes allergique
• vous prenez déjà d'autres médicaments en usage interne ou externe (même en automédication!)

Cinacalcet-Mepha peut-il être pris/utilisé pendant la grossesse ou l'allaitement?

Si vous êtes enceinte ou que vous allaitez, si vous pensez être enceinte ou planifiez de l'être, veuillez en avertir votre médecin ou votre pharmacien avant de prendre ce médicament.

Cinacalcet-Mepha n'a pas été étudié chez la femme enceinte. En cas de grossesse, votre médecin peut décider de modifier votre traitement, car Cinacalcet-Mepha pourrait éventuellement nuire à l'enfant à naître.

On ignore si le cinacalcet passe dans le lait maternel. Demandez conseil à votre médecin pour savoir s'il vaut mieux arrêter l'allaitement ou le traitement par Cinacalcet-Mepha.

Comment utiliser Cinacalcet-Mepha?

Prenez toujours ce médicament selon les indications de votre médecin ou de votre pharmacien. En cas d'incertitude, consultez votre médecin ou votre pharmacien. Votre médecin vous dira la quantité de Cinacalcet-Mepha que vous devez prendre.

Cinacalcet-Mepha doit être pris au cours d'un repas ou juste après. Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers, sans être mâchés, broyés ou fractionnés.

Au cours du traitement, votre médecin fera des prises de sang régulières afin d'évaluer votre réponse au traitement par Cinacalcet-Mepha et d'ajuster la dose si nécessaire.

Si vous êtes traité pour une hyperparathyroïdie secondaire

La dose initiale recommandée de Cinacalcet-Mepha est de 30 mg (un comprimé pelliculé) une fois par jour.

Si vous êtes traité pour un cancer de la glande parathyroïde ou une hyperparathyroïdie primaire

La dose initiale recommandée de Cinacalcet-Mepha est de 30 mg (un comprimé pelliculé) deux fois par jour.

Si vous avez pris plus de Cinacalcet-Mepha que vous n'auriez dû

Si vous avez pris plus de Cinacalcet-Mepha que prescrit, vous devez consulter immédiatement votre médecin.

Si vous avez oublié de prendre Cinacalcet-Mepha

Ne prenez pas une double dose pour compenser la dose que vous avez oubliée de prendre.

Si vous avez oublié de prendre une dose de Cinacalcet-Mepha, prenez normalement la dose suivante.

Ne changez pas de votre propre chef le dosage prescrit. Adressez-vous à votre médecin ou à votre pharmacien si vous estimez que l'efficacité du médicament est trop faible ou au contraire trop forte.

L'utilisation et la sécurité de Cinacalcet-Mepha n'ont pas été étudiées pour les enfants et les adolescents.

Quels effets secondaires Cinacalcet-Mepha peut-il provoquer?

Les effets secondaires suivants peuvent être provoqués:

Très fréquent (concerne plus d'un utilisateur sur 10)

• nausées et vomissements. Ces effets sont normalement bénins et transitoires.
• crampes musculaires

Fréquent (concerne 1 à 10 utilisateurs sur 100)

• réactions allergiques (hypersensibilité)
• perte ou diminution de l'appétit
• taux de calcium sanguin faible
• convulsions
• vertiges
• engourdissement ou sensation de picotements
• maux de tête
• pression artérielle basse
• infection des voies respiratoires supérieures
• difficultés respiratoires
• toux
• troubles digestifs
• diarrhée
• douleurs abdominales, douleurs dans la partie supérieure de l'abdomen
• constipation
• éruption cutanée
• douleurs musculaires
• douleurs dorsales
• faiblesse
• taux de potassium sanguin élevé pouvant conduire à des symptômes tels que fatigue musculaire, faiblesse, paralysie, troubles du rythme cardiaque et nausées
• diminution du taux d'hormones masculines pouvant conduire à des symptômes tels que fatigue, faiblesse, dépression et baisse de la libido

Très rare (concerne moins d'un utilisateur sur 10'000)

• urticaire
• gonflements au niveau du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou du pharynx pouvant conduire à des problèmes de déglutition ou des difficultés respiratoires
• rythme cardiaque anormalement rapide ou fort pouvant être associé à un faible taux de calcium sanguin

Veuillez informer immédiatement votre médecin dans les cas suivants:

• Si vous commencez à ressentir des engourdissements et des picotements autour de la bouche, des douleurs musculaires ou des crampes et des convulsions. Cela peut signifier que votre taux de calcium est trop bas. Des évènements associés à une hypocalcémie engageant le pronostic vital et des décès ont été rapportés dans des cas isolés.
• Si vous observez un gonflement du visage, des lèvres, de la bouche, de la langue ou de la gorge, qui peut entraîner une difficulté à avaler ou à respirer (angiœdème).

Chez un très petit nombre de patients, l'aggravation d'une insuffisance cardiaque existante et/ou une pression artérielle basse ont été observées après la prise de cinacalcet.

Dans des cas isolés, des réactions d'hypersensibilité cutanée graves y compris des éruptions cutanées et des démangeaisons graves peuvent se produire. Dans ce cas, vous devez immédiatement consulter un médecin.

Si vous remarquez des effets secondaires, veuillez en informer votre médecin ou votre pharmacien. Ceci vaut en particulier pour les effets secondaires non mentionnés dans cette notice d'emballage.

À quoi faut-il encore faire attention?

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

La date de péremption correspond au dernier jour du mois.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.

Pour de plus amples renseignements, consultez votre médecin ou votre pharmacien, qui disposent d'une information détaillée destinée aux professionnels.

Que contient Cinacalcet-Mepha?

Principes actifs

Cinacalcet (sous forme de chlorhydrate) 30 mg, 60 mg ou 90 mg.

Excipients

Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium, Enrobage: alcool (poly)vinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132).

Numéro d'autorisation

65736 (Swissmedic).

Où obtenez-vous Cinacalcet-Mepha? Quels sont les emballages à disposition sur le marché?

En pharmacie, sur ordonnance médicale.

Cinacalcet-Mepha: emballages de 28 comprimés pelliculés à 30 mg, 60 mg ou 90 mg [B].

Titulaire de l'autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Cette notice d'emballage a été vérifiée pour la dernière fois en novembre 2020 par l'autorité de contrôle des médicaments (Swissmedic).

Numéro de version interne: 5.1

Che cos'è Cinacalcet-Mepha e quando si usa?

Su prescrizione medica.

Cinacalcet-Mepha viene impiegato per il trattamento di malattie dovute a problemi collegati alle ghiandole paratiroidi. Le paratiroidi sono quattro ghiandole situate nel collo, vicino alla tiroide, che producono un ormone chiamato paratormone. Cinacalcet-Mepha controlla i tassi di paratormone, calcio e fosfato nel sangue.

Cinacalcet-Mepha viene impiegato

• per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario nei pazienti in dialisi che soffrono di malattie renali
• per la riduzione dei livelli elevati di calcio nel sangue (ipercalcemia) nei pazienti con carcinoma delle paratiroidi
• per la riduzione dei livelli elevati di calcio nel sangue (ipercalcemia) nei pazienti con iperparatiroidismo primario, per i quali non è possibile asportare le paratiroidi.

Quando non si può assumere Cinacalcet-Mepha?

• NON prenda questo medicinale se è allergico al cinacalcet o ad uno qualsiasi degli altri componenti di Cinacalcet-Mepha.
• Bambini e adolescenti sotto i 18 anni.
• Questo medicamento NON deve essere assunto in presenza di bassi livelli di calcio. Il suo medico terrà sotto controllo i livelli di calcio nel sangue.

Quando è richiesta prudenza nell'uso di Cinacalcet-Mepha?

Prima dell'assunzione di Cinacalcet-Mepha informi il suo medico nel caso in cui soffra o abbia sofferto delle seguenti malattie:

• crisi convulsive. Se ha già sofferto di crisi convulsive, il rischio che queste si ripresentino è più elevato.
• problemi al fegato.
• malattie cardiache.

Informi il suo medico se nel corso del trattamento con Cinacalcet-Mepha compaiono uno o più dei seguenti effetti collaterali che possono essere segno di una bassa concentrazione di calcio: convulsioni, spasmi o crampi muscolari, oppure intorpidimento o formicolio alle dita delle mani e dei piedi o attorno alla bocca, oppure crisi convulsive, stato confusionale o svenimento.

Bassi livelli di calcio possono avere un effetto sul ritmo cardiaco. Informi il medico se, durante l'assunzione di Cinacalcet-Mepha, avverte un battito cardiaco insolitamente accelerato o galoppante, ha problemi del ritmo cardiaco, o assume medicinali noti per causare problemi del ritmo cardiaco.

Informi il suo medico o il suo farmacista se assume altri medicamenti, se ha assunto recentemente o ha in programma di assumere altri medicamenti, in particolare etelcalcetide o altri medicamenti che abbassano i livelli di calcio nel sangue.

Informi il suo medico se assume i medicamenti seguenti.

Medicinali come questi possono influenzare il meccanismo d'azione di Cinacalcet-Mepha:

• medicinali per il trattamento della pelle o di micosi (quali claritromicina, itraconazolo, eritromicina, voriconazolo)
• medicinali per il trattamento di infezioni batteriche (quali rifampicina e ciprofloxacina)
• determinati medicinali per il trattamento delle forme depressive (quali fluvoxamina o erba di San Giovanni [iperico])

Cinacalcet-Mepha potrebbe influenzare il meccanismo d'azione di medicinali come questi:

• determinati medicinali per il trattamento di forme depressive (quali amitriptilina, desipramina, nortriptilina, clomipramina)
• medicinali per alleviare la tosse (destrometorfano)
• medicinali per il trattamento di disturbi della frequenza cardiaca e del ritmo cardiaco (quali flecainide, propafenone)
• un medicinale per il trattamento della pressione elevata (cosiddetti beta-bloccanti)

Informi il suo medico o il suo farmacista nel caso in cui

• soffre di altre malattie
• soffre di allergie o
• assume o applica esternamente altri medicamenti (anche se acquistati di sua iniziativa!).

Si può assumere Cinacalcet-Mepha durante la gravidanza o l'allattamento?

Se è in corso una gravidanza, se sospetta o sta pianificando una gravidanza, o se sta allattando con latte materno chieda consiglio al medico o al farmacista prima di prendere questo medicinale.

L'assunzione di Cinacalcet-Mepha durante la gravidanza non è stata esaminata. In caso di gravidanza, è possibile che il suo medico decida di cambiare il trattamento, poiché è possibile che Cinacalcet-Mepha causi danni al nascituro.

Non è noto se il cinacalcet passi nel latte materno. Il suo medico le consiglierà se smettere di allattare o interrompere il trattamento con Cinacalcet-Mepha.

Come usare Cinacalcet-Mepha?

Assuma sempre questo medicinale seguendo esattamente le istruzioni del suo medico o farmacista. Se non è sicuro deve chiedere al medico o al farmacista. Il medico le dirà quanto Cinacalcet-Mepha deve assumere.

Cinacalcet-Mepha deve essere assunto durante o subito dopo un pasto. Le compresse rivestite con film devono essere assunte intere e non devono essere masticate, frantumate o divise in altro modo.

Durante il trattamento, il suo medico eseguirà regolarmente controlli dei valori del sangue per verificare la sua risposta a Cinacalcet-Mepha e, se necessario, adeguerà la dose.

Se è in terapia per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario

La dose iniziale consigliata di Cinacalcet-Mepha è di 30 mg (una compressa rivestita con film) al giorno.

Se è in terapia per il trattamento di un carcinoma delle paratiroidi o di un iperparatiroidismo primario

La dose iniziale consigliata di Cinacalcet-Mepha è di 30 mg (una compressa rivestita con film) due volte al giorno.

Se prende più Cinacalcet-Mepha di quanto deve

Se ha assunto una quantità di Cinacalcet-Mepha superiore alla dose prescritta deve contattare immediatamente il medico.

Se dimentica di prendere Cinacalcet-Mepha

Se ha dimenticato di prendere Cinacalcet-Mepha, non assuma una dose doppia.

Se ha dimenticato una dose di Cinacalcet-Mepha attenda l'assunzione della dose successiva.

Non modifichi di propria iniziativa la posologia prescritta. Se ritiene che l'azione del medicamento sia troppo debole o troppo forte ne parli al suo medico o al suo farmacista.

L'uso e la sicurezza di Cinacalcet-Mepha nei bambini e negli adolescenti non sono stati studiati.

Quali effetti collaterali può avere Cinacalcet-Mepha?

Possono verificarsi i seguenti effetti collaterali:

Molto comune (riguarda più di 1 utilizzatore su 10)

• nausea e vomito. Questi effetti collaterali sono di norma lievi e di breve durata.
• crampi muscolari

Comune (riguarda da 1 a 10 utilizzatori su 100)

• reazioni allergiche (ipersensibilità)
• perdita o diminuzione dell'appetito
• bassi livelli di calcio nel sangue
• crisi convulsive
• vertigini
• intorpidimento o sensazione di formicolio
• mal di testa
• bassa pressione del sangue
• infezione delle vie respiratorie superiori
• difficoltà nel respirare
• tosse
• cattiva digestione
• diarrea
• dolore addominale, dolore nella parte alta dell'addome
• stipsi
• eruzione cutanea
• dolori muscolari
• mal di schiena
• debolezza
• elevati livelli di potassio nel sangue, che possono provocare sintomi come affaticamento muscolare, debolezza, paralisi, disturbi del ritmo cardiaco e nausea
• ridotti livelli di ormoni maschili, che possono provocare sintomi come affaticamento, debolezza, depressione e calo del desiderio sessuale

Molto raro (riguarda meno di 1 utilizzatore su 10'000)

• orticaria
• gonfiore del viso, delle labbra, della bocca, della lingua o della gola con conseguenti difficoltà a deglutire o respirare
• battito cardiaco insolitamente accelerato o galoppante, che può essere associato a bassi livelli di calcio nel sangue

Informi immediatamente il suo medico:

• Se inizia ad avvertire intorpidimento o formicolio attorno alla bocca, dolori o crampi muscolari e una crisi convulsiva. Questi sintomi possono indicare che i livelli di calcio sono troppo bassi. In casi isolati sono stati riportati eventi pericolosi per la vita ed esiti fatali associati all'ipocalcemia.
• Se compare gonfiore del viso, delle labbra, della bocca, della lingua o della gola che può causare difficoltà a deglutire o respirare (angioedema).

Dopo la somministrazione di cinacalcet, in un numero molto esiguo di pazienti si è osservato un peggioramento di un'insufficienza cardiaca già presente e/o un abbassamento della pressione arteriosa.

In casi isolati possono comparire gravi reazioni di ipersensibilità cutanea, tra cui gravi eruzioni cutanee e prurito. In questo caso, rivolgersi immediatamente a un medico.

Se osserva effetti collaterali, si rivolga al suo medico o farmacista, soprattutto se si tratta di effetti collaterali non descritti in questo foglietto illustrativo.

Di che altro occorre tener conto?

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

La data di scadenza si riferisce all'ultimo giorno del mese.

Indicazione di stoccaggio

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Il medico o il farmacista, che sono in possesso di un'informazione professionale dettagliata, possono darle ulteriori informazioni.

Cosa contiene Cinacalcet-Mepha?

Principi attivi

Cinacalcet (come cloridrato) 30 mg, 60 mg o 90 mg.

Sostanze ausiliarie

Amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato, film di rivestimento: alcool (polivinilico), titanio diossido, macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172), indigotina (E132).

Numero dell'omologazione

65736 (Swissmedic).

Dove è ottenibile Cinacalcet-Mepha? Quali confezioni sono disponibili?

In farmacia solo dietro presentazione della prescrizione medica.

Cinacalcet-Mepha: confezione con 28compresse rivestite con film da 30 mg, 60 mg o 90 mg [B].

Titolare dell'omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Questo foglietto illustrativo è stato controllato l'ultima volta nel novembre 2020 dall'autorità competente in materia di medicamenti (Swissmedic).

Numero interno della versione: 5.1

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Cinacalcet (als Hydrochlorid).

Hilfsstoffe

Vorverkleisterte Stärke, Mikrokristalline Cellulose, Crospovidon, Hochdisperses Siliciumdioxid, Magnesiumstearat.

Filmüberzug: Poly(vinylalkohol), Titandioxid, Macrogol 3350, Talk, gelbes Eisenoxid (E172), Indigotin (E132).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Filmtabletten zu 30 mg, 60 mg oder 90 mg Cinacalcet (als Hydrochlorid).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von sekundärem Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung.

Zur Behandlung der Hyperkalzämie bei Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und bei Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, bei denen die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt.

Dosierung/Anwendung

Cinacalcet-Mepha wird oral angewendet. Die Filmtabletten sollten als Ganzes eingenommen und nicht zerkaut, zerstossen oder anderweitig geteilt werden.

Es wird empfohlen, Cinacalcet-Mepha mit oder kurz nach einer Mahlzeit einzunehmen.

Sekundärer Hyperparathyreoidismus

Einleitung der Therapie

Vor Beginn der Behandlung mit Cinacalcet-Mepha muss das Kalzium im Serum bestimmt werden. Der Albumin-korrigierte Kalziumspiegel sollte daher mindestens an der Untergrenze des Normbereiches liegen, bevor die erste Dosis eingenommen wird (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hierbei ist zu beachten, dass der Normbereich für das Serumkalzium von den jeweils verwendeten Methoden abhängig ist und sich daher von Labor zu Labor unterscheiden kann. Gegebenenfalls sollte der Kalziumspiegel vor Therapiebeginn in den unteren Normbereich angehoben werden.

Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg einmal täglich.

Dosistitration

Die Dosis wird danach alle 2–4 Wochen bis auf maximal 180 mg einmal täglich erhöht, um bei Dialysepatienten einen Zielwert des Parathormons (PTH) zwischen 150–300 pg/ml (15.9–31.8 pmol/l) im Test auf intaktes Parathormon (iPTH) zu erreichen. Die PTH-Spiegel sollten frühestens 12 Stunden nach der Gabe von Cinacalcet-Mepha gemessen werden.

In der ersten Woche nach Beginn der Therapie, während der Dosistitration sowie nach jeder Dosisanpassung sollte der Serumkalziumspiegel häufig kontrolliert werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel ungefähr monatlich bestimmt werden. Wenn der korrigierte Serumkalziumspiegel unter 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) fällt und/oder Symptome einer Hypokalzämie auftreten, wird folgendes Vorgehen empfohlen:

Parathormon sollte 1-4 Wochen nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha gemessen werden.

Während der Erhaltungsphase sollte PTH alle 1-3 Monate kontrolliert werden.

Zur Messung des PTH Spiegels sollte entweder das intakte PTH (iPTH) oder das bio-intakte (biPTH) verwendet werden. Die Behandlung mit Cinacalcet-Mepha verändert das Verhältnis von iPTH zu biPTH nicht.

Cinacalcet-Mepha kann als Teil einer therapeutischen Behandlung eingesetzt werden, welche Phosphatbinder und/oder Vitamin-D-Sterole beinhalten kann sofern angemessen.

Therapiebeginn bei Patienten, die mit Etelcalcetid vorbehandelt sind

Nach Absetzen von Etelcalcetid sollte die Behandlung mit Cinacalcet-Mepha frühestens begonnen werden, wenn mindestens drei aufeinanderfolgende Hämodialysebehandlungen durchgeführt wurden. Vor Behandlungsbeginn mit Cinacalcet-Mepha ist sicherzustellen, dass die Serumkalziumspiegel im Normbereich liegen (Empfehlungen zum Vorgehen bei erniedrigtem Serumkalzium siehe oben).

Nebenschilddrüsenkarzinom/therapieresistenter primärer Hyperparathyreoidismus

Die empfohlene Anfangsdosis für Erwachsene ist 30 mg zweimal täglich. Die Dosis von Cinacalcet-Mepha kann ausgehend von zweimal täglich 30 mg, alle 2-4 Wochen auf 60 mg zweimal täglich, 90 mg zweimal täglich, bis zu 90 mg 3-4 x täglich erhöht werden, abhängig von der Normalisierung der Serumkalziumspiegel.

Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb der ersten Woche nach Beginn der Therapie oder Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha gemessen werden. Nachdem die Erhaltungsdosis festgelegt wurde, sollte der Serumkalziumspiegel alle 2-3 Monate gemessen werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei Patienten >65 Jahre ist nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Cinacalcet-Mepha Filmtabletten sind für pädiatrische Patienten nicht geeignet, da in dieser Altersgruppe erheblich niedrigere Anfangsdosen erforderlich sind (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Patienten mit mässiger bis schwerer Leberfunktionsstörung (Child-Pugh Klassifikation B und C) sollten bei Therapiebeginn mit Cinacalcet-Mepha engmaschig kontrolliert werden, da die Cinacalcet-Plasmaspiegel bei diesen Patienten 2- bis 4-fach höher sein können (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung. Hypokalzämie (siehe «Dosierung/Anwendung» und «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Serumkalzium und Parathormon

Bei mit Cinacalcet behandelten Patienten wurde über lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle im Zusammenhang mit einer Hypokalzämie berichtet.

Bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung, welche Cinacalcet erhielten, hatten 29% der Patienten in den 6-monatigen Registrierungsstudien und 21% bzw. 33% der Patienten (innerhalb der ersten 6 Monate und insgesamt) der klinischen Studie EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) mindestens einen Serumkalziumwert unter 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).

Manifestationen einer Hypokalzämie beinhalten Parästhesien, Myalgien, Muskelkrämpfe, Tetanie und Konvulsionen. Ein Absinken des Serumkalziums kann zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen, was ventrikuläre Arrhythmien zur Folge haben kann. Über Fälle von QT-Verlängerung und ventrikulären Arrhythmien sekundär zu einer Hypokalzämie wurde bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, berichtet. Zu besonderer Vorsicht wird geraten bei Patienten, welche gleichzeitig andere Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung aufweisen, wie kongenitales langes QT-Syndrom oder gleichzeitige Behandlung mit Arzneimitteln, für welche eine QT-Verlängerung bekannt ist.

Da Cinacalcet die Serumkalziumspiegel erniedrigt, sollten Patienten auf Symptome einer Hypokalzämie überwacht werden. Der Serumkalziumspiegel sollte innerhalb von 1 Woche nach Beginn der Behandlung oder nach einer Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha bestimmt werden. Zu den empfohlenen Massnahmen im Falle eines erniedrigten Serumkalziums siehe «Dosierung/Anwendung».

Bei Patienten, bei denen der (Albumin-korrigierte) Serumkalziumspiegel unterhalb der Untergrenze des Normbereichs liegt, sollte keine Behandlung mit Cinacalcet-Mepha begonnen werden.

Bei Patienten, die gleichzeitig andere Arzneimittel erhalten, die ebenfalls den Serumkalziumspiegel senken, darf Cinacalcet-Mepha nur mit Vorsicht angewendet werden. Der Serumkalziumspiegel muss sorgfältig überwacht werden (siehe «Interaktionen»).

Patienten, die Cinacalcet-Mepha erhalten, sollten nicht mit Etelcalcetid behandelt werden.

Krampfanfälle

Bei Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, wurde über Krampfanfälle berichtet. Eine signifikante Reduktion der Serumkalziumspiegel führt zu einer Senkung der Krampfschwelle. Daher sollte der Serumkalziumspiegel bei Patienten mit Krampfanfällen in der Anamnese unter der Behandlung mit Cinacalcet besonders sorgfältig überwacht werden.

Einfluss auf den Knochen

Wenn der Parathormonspiegel dauerhaft unter dem etwa 1,5-fachen der Obergrenze des Normbereiches (gemessen mit dem iPTH-Assay) liegt, kann sich eine adynamische Knochenerkrankung entwickeln. Falls die PTH-Spiegel unter der Therapie mit Cinacalcet unter den empfohlenen Zielbereich absinken, sollte die Dosierung der Vitamin D-Sterole oder von Cinacalcet-Mepha reduziert bzw. die Behandlung unterbrochen werden.

Gelenkveränderungen

Eine Hyperkalziämie im Rahmen eines Hyperparathyreoidismus stellt einen Risikofaktor für eine Chondrokalzinose dar. Es gibt jedoch Hinweise, dass auch ein rascher Abfall des Serumkalziums bei einer Therapie des Hyperparathyreoidismus (z.B. unmittelbar nach Parathyreoidektomie) Symptome einer sogenannten «Pseudogicht» auslösen könnte.

Auch unter Anwendung von Cinacalcet wurde über unerwünschte Wirkungen wie Arthralgien, Arthritis oder Gelenkschwellung sowie in Einzelfällen über eine Chondrokalzinose berichtet. Teilweise bildete sich die Symptomatik trotz fortgesetzter Behandlung mit Cinacalcet zurück. Ein Kausalzusammenhang infolge einer raschen Senkung des Kalziumspiegels im Serum kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Neoplasien

In einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten klinischen Studie an 3883 Dialysepatienten wurde bei 2,9 bzw. 2,5 Patienten pro 100 Patientenjahren in der Cinacalcet- respektive in der Placebo-Behandlungsgruppe über Neoplasien berichtet. Ein kausaler Zusammenhang mit Cinacalcet wurde nicht hergestellt.

Testosteronspiegel

Bei Patienten im Endstadium der Niereninsuffizienz liegen die Testosteronspiegel oftmals unterhalb des Normbereichs. In einer klinischen Studie an dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung sanken die freien Testosteronwerte bei Patienten nach einer Behandlungsdauer von sechs Monaten unter Cinacalcet um durchschnittlich 31,3%, unter Placebo um 16,3%. Nach 3 Jahren wurde keine weitere Senkung von freiem oder totalem Testosteron festgestellt. Die klinische Bedeutung dieser Abnahme der Serumtestosteronwerte ist unbekannt.

Umstellung der Therapie von Etelcalcetid auf Cinacalcet

Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet und Etelcalcetid kann zu einer schweren Hypokalzämie führen. Patienten, welche Cinacalcet-Mepha erhalten, sollten daher nicht gleichzeitig mit Etelcalcetid behandelt werden.

Ein Wechsel von Etelcalcetid zu Cinacalcet wurde in den klinischen Studien nicht untersucht. Es ist daher nicht bekannt, wie lange die Auswaschzeit im Falle einer Vorbehandlung mit Etelcalcetid sein sollte, bevor eine Therapie mit Cinacalcet-Mepha eingeleitet werden kann (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bevor Cinacalcet erstmals verabreicht wird, muss die Kalziumkonzentration im Serum bestimmt werden, um sicherzustellen, dass der Kalziumspiegel im Normbereich liegt.

Pädiatrische Population

Auch bei pädiatrischen Patienten wurde unter Anwendung von Cinacalcet über Komplikationen einer schweren Hypokalziämie bis hin zu einem Fall mit letalem Ausgang berichtet. Cinacalcet-Mepha Filmtabletten sind für die Anwendung bei pädiatrischen Patienten nicht zugelassen (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

Interaktionen

Pharmakokinetische Interaktionen

Einfluss anderer Arzneimittel auf die Pharmakokinetik von Cinacalcet

CYP3A4-Inhibitoren

Cinacalcet wird teilweise durch das Enzym CYP3A4 metabolisiert. Gleichzeitige Verabreichung von Ketoconazol, einem starken CYP3A4-Inhibitor, resultiert in einer ungefähren Verdopplung der Cinacalcet-Spiegel. Eine Dosisanpassung von Cinacalcet-Mepha ist notwendig, wenn ein Patient, der Cinacalcet-Mepha einnimmt, eine Therapie mit einem starken CYP3A4-Inhibitor (z.B. Clarithromycin, Erythromycin, Itraconazol, Voriconazol, Cobicistat) oder einem CYP3A4-Induktor (z.B. Barbiturate, Rifampicin, Phenytoin oder Johanniskraut) beginnt oder beendet.

Einfluss von Cinacalcet auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP2D6-Substrate

Cinacalcet ist ein Inhibitor von CYP2D6.

Dextromethorphan: Mehrfachdosen von 50 mg Cinacalcet erhöhten die AUC von 30 mg Dextromethorphan (hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert) in extensiven CYP2D6-Metabolisierern auf das 11-Fache.

Desipramin: Gleichzeitige Anwendung von 90 mg Cinacalcet einmal täglich und 50 mg Desipramin, das hauptsächlich über CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte bei schnellen CYP2D6-Metabolisierern die Desipramin-Exposition auf das 3,6-fache.

Amitriptylin: Gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet mit Amitriptylin, einem trizyklischen Antidepressivum, welches teilweise durch CYP2D6 metabolisiert wird, erhöhte bei extensiven Metabolisierern von CYP2D6 die Exposition von Amitriptylin und seines aktiven Metaboliten Nortriptylin um ungefähr 20%.

Eine Dosisanpassung von Arzneimitteln, die hauptsächlich durch dieses Enzym metabolisiert werden (z.B. Metoprolol), kann daher notwendig sein, wenn diese zusammen mit Cinacalcet angewendet werden. Dies gilt insbesondere für Wirkstoffe mit enger therapeutischer Breite (z.B. Flecainid sowie die meisten trizyklischen Antidepressiva).

CYP3A4-Substrate

Die gleichzeitige Anwendung von Cinacalcet (90 mg) mit oral verabreichtem Midazolam (2 mg), einem Substrat von CYP3A4 und CYP3A5, veränderte die Pharmakokinetik von Midazolam nicht. Diese Daten legen nahe, dass Cinacalcet die Pharmakokinetik von Arzneimitteln, welche durch CYP3A4 bzw. CYP3A5 metabolisiert werden (z.B. bestimmte Immunsuppressiva wie Cyclosporin und Tacrolimus), nicht beeinflusst.

Substrate anderer Cytochrom P450-Enzyme

Basierend auf in-vitro Daten ist Cinacalcet in klinisch erreichten Konzentrationen kein Inhibitor anderer CYP-Enzyme. Cinacalcet ist kein Induktor von CYP1A2, CYP2C19 und CYP3A4.

Es wurden keine Interaktionen beobachtet, wenn Cinacalcet-Mepha gleichzeitig zusammen mit folgenden Arzneimitteln verabreicht wurde, welche häufig in der Patientenzielgruppe verwendet werden: Sevelamer, Calciumcarbonat, Warfarin und Pantoprazol.

Pharmakodynamische Interaktionen

Arzneimittel, von denen bekannt ist, dass sie den Serumkalziumspiegel senken

Die gleichzeitige Verabreichung von Arzneimitteln, die bekanntermassen den Serumkalziumspiegel senken, zusammen mit Cinacalcet-Mepha kann das Risiko einer Hypokalzämie erhöhen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Zur Anwendung von Cinacalcet-Mepha bei schwangeren Frauen liegen keine Daten vor. Obwohl tierexperimentelle Studien keine Hinweise auf schädigenden Auswirkungen auf Schwangerschaft, Embryonalentwicklung, Entwicklung der Foeten, Geburt oder postnatale Entwicklung ergeben haben, sollte Cinacalcet-Mepha in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn die Anwendung ist klar notwendig (siehe «Präklinische Daten»).

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Cinacalcet beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Bei der Ratte tritt Cinacalcet mit einem hohen Milch-zu-Plasma-Verhältnis in die Muttermilch über. Unter Berücksichtigung der Relevanz der Behandlung für die Mutter sollte die Entscheidung getroffen werden, entweder abzustillen oder auf eine Anwendung von Cinacalcet-Mepha zu verzichten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Unter Anwendung von Cinacalcet wurde jedoch über unerwünschte Wirkungen wie Schwindel oder Krampfanfälle berichtet, welche die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen könnten.

Unerwünschte Wirkungen

Basierend auf Daten aus Placebo-kontrollierten und einarmigen Studien mit Patienten, die mit Cinacalcet behandelt wurden, waren Übelkeit und Erbrechen die am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen. Übelkeit und Erbrechen waren bei der Mehrzahl der Patienten vorübergehend und mild bis mässig im Schweregrad. Ein Abbruch der Therapie aufgrund von unerwünschten Wirkungen war hauptsächlich auf Übelkeit und Erbrechen zurückzuführen.

Unerwünschte Wirkungen: definiert als unerwünschte Ereignisse, welche zumindest möglicherweise (basierend auf einer Beurteilung der Kausalität nach bestem Wissen) mit der Cinacalcet-Behandlung im Zusammenhang stehen und welche in doppelblinden klinischen Prüfungen häufiger als unter Placebo berichtet wurden. Diese werden entsprechend folgender Einteilungskonvention aufgeführt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100; <1/10), gelegentlich (≥1/1000; <1/100), selten (≥1/10'000; <1/1000); sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Hypersensitivitätsreaktionen.

Sehr selten: Angioödem, Urtikaria.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: verringerte Testosteronwerte (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie, Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), Hyperkaliämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Krampfanfälle, Schwindel, Parästhesien, Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: Verschlechterung einer Herzinsuffizienz.

QT-Verlängerung und ventrikuläre Arrhythmie sekundär zu Hypokalzämie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (30%), Erbrechen (24%).

Häufig: Dyspepsie, Diarrhoe, Bauchschmerzen, Oberbauchschmerzen, Obstipation.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschlag.

Nicht bekannt: schwere kutane Hypersensibilitätsreaktionen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Muskelspasmen (13%).

Häufig: Myalgien, Arthralgien, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Arthritis, Gelenkschwellung.

Nicht bekannt: Chondrokalzinose (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Asthenie.

Sicherheit in der pädiatrischen Population

In klinischen Studien wurden insgesamt 66 pädiatrische Patienten (im Alter von 8 Monaten bis <18 Jahren) mit Cinacalcet behandelt. Dabei trat bei 24,1% der Patienten mindestens ein unerwünschtes Ereignis einer Hypokalzämie auf (entsprechend 64,5 Fällen pro 100 Patientenjahren), davon in einem Fall mit letalem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Auftitrierte Dosen von bis zu 300 mg einmal täglich wurden bei dialysepflichtigen Patienten ohne unerwünschte Folgen angewendet.

Eine Überdosierung von Cinacalcet kann zu Hypokalzämie führen.

Behandlung

Im Falle einer Überdosierung sollte das Serumkalzium überwacht werden. Ein spezifisches Antidot existiert nicht; die Behandlung sollte symptomatisch und supportiv erfolgen. Cinacalcet weist eine hohe Proteinbindung auf, daher ist die Dialyse keine effektive Behandlung bei Überdosierung.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code H05BX01

Wirkungsmechanismus

Sekundärer Hyperparathyreoidismus hat einen progressiven Verlauf und manifestiert sich bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung in Form von erhöhten PTH-Spiegeln und Störungen des Kalzium- und Phosphatmetabolismus. Erhöhte PTH-Spiegel stimulieren die Aktivität der Osteoklasten, was zu einer kortikalen Knochenresorption und zur Knochenmarkfibrose führt. Der Kalzium-sensitive Rezeptor auf der Oberfläche der Hauptzellen der Nebenschilddrüse ist ein Schlüsselregulator für die Parathormon-Sekretion. Cinacalcet ist ein calcimimetisch wirksames Agens. Es erniedrigt direkt die Parathomonspiegel, indem es die Empfindlichkeit des Kalzium-sensitiven Rezeptors auf extrazelluläres Kalzium erhöht. Die Reduktion der Parathormonspiegel ist mit einer gleichzeitigen Abnahme der Serumkalziumspiegel verbunden.

Die Reduktion der Parathormonspiegel korreliert direkt mit der Cinacalcet-Konzentration.

Studien der chronischen Niereninsuffizienz (5/6 Entfernung der Niere) im Rattenmodell untersuchten die Effekte einer Cinacalcet-Behandlung auf die Hyperplasie der Nebenschilddrüse.

Die Behandlung mit Cinacalcet senkte das intakte PTH (iPTH) und die Proliferation der Nebenschilddrüsenzellen auf ein Niveau, welches mit Placebo-behandelten Tieren vergleichbar war, die keiner Entfernung der Niere unterzogen wurden. Dies zeigt, dass Cinacalcet die Entwicklung eines sekundären Hyperparathyreoidismus verhindern kann.

Pharmakodynamik

Pharmakokinetisch-pharmakodynamische Zusammenhänge

Der Nadir des PTH tritt ungefähr 2-6 Stunden nach der Verabreichung auf, dies entspricht der C_max von Cinacalcet (siehe «Pharmakokinetik»). Nach Erreichen des Steady-State bleiben die Serumkalziumspiegel über das Dosierungsintervall konstant.

Klinische Wirksamkeit

Sekundärer Hyperparathyreoidismus bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung

Drei multizentrische, randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte klinische Studien wurden über 6 Monate bei dialysepflichtigen Patienten mit chronischer Nierenerkrankung und unkontrolliertem sekundären Hyperparathyreoidismus durchgeführt (n=1136). Die Patientengruppe bestand sowohl aus neu diagnostizierten als auch aus Patienten mit langjähriger Dialyse, mit einem Bereich zwischen 0 und 359 Monaten. Cinacalcet wurde sowohl als Monotherapie als auch in Kombination mit Vitamin-D-Sterolen verwendet; 34% der Patienten hatten keine Vitamin-D-Sterole bei Eintritt in die Studie. Die Mehrheit der Patienten (>90%) erhielt Phosphatbinder. Dosierungsanpassungen der Phosphatbinder waren während der ganzen Studie erlaubt. Die Vitamin-D-Dosierungen wurden konstant gehalten bis der Patient Hyperkalzämie, Hypokalzämie oder Hyperphosphatämie entwickelte. Die Patienten behielten ihre bis anhin verschriebenen Arzneimitteltherapien welche Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer, Betablocker, hypoglykämisch wirkende Mittel und Lipidsenker beinhalteten. Die Initialdosierung von Cinacalcet (oder Placebo) war 30 mg. Sie wurde alle 3-4 Wochen auftitriert bis zur Maximaldosis von 180 mg 1x täglich, um ein iPTH zwischen 100–250 pg/ml (10.6–26.5 pmol/l) zu erreichen (zwischen 1.5 und 4x höher als die obere Grenze des Normbereichs). Der Schweregrad des sekundären Hyperparathyreoidismus variierte von mässig bis schwer (iPTH-Werte zwischen 271 und 9137 pg/ml [28.7 und 968.5 pmol/l]) mit einer durchschnittlichen Basis-iPTH-Konzentration über die 3 Studien von 733 bzw. 683 pg/ml (77.7 bzw. 72.4 pmol/l) für die Cinacalcetgruppe bzw. Placebogruppe. Im Vergleich zu der mit Placebo behandelten Patientengruppe, welche eine Standardbehandlung erhielt, wurden signifikante Reduktionen des iPTH-Spiegels, des Produkts von Ca und Phosphat im Serum (Ca x P-Spiegel), des Kalziums und des Phosphats in der Cinacalcetgruppe beobachtet. Die Resultate waren bei allen drei Studien übereinstimmend.

Reduktionen der iPTH- und Ca x P-Spiegel wurden innerhalb von 2 Wochen erreicht und blieben bis zu 12 Behandlungsmonaten erhalten. Cinacalcet erniedrigte die iPTH- und Ca x P-Spiegel, und die Kalzium- und Phosphatspiegel unabhängig von der Schwere der Krankheit (d.h. von der Basis-iPTH-Konzentration), der Dialysemodalität (Peritonealdialyse oder Hämodialyse), der Dialysedauer und unabhängig davon ob die Patienten Vitamin-D-Sterole erhielten oder nicht. Eine Reduktion um ≥30% der iPTH-Konzentration wurde von ca. 60% der Patienten mit schwachem (iPTH ≥300 bis ≤500 pg/ml [≥31.8 bis ≤53.0 pmol/l]), mässigem (iPTH >500 bis 800 pg/ml [>53.0 bis 84.8 pmol/l]), oder schwerem (iPTH >800 pg/ml [>84.8 pmol/l]) sekundären Hyperparathyreoidismus erreicht. Die Behandlung mit Cinacalcet erniedrigt die iPTH- und Ca x P-Spiegel, unabhängig vom Ca x P-Spiegel vor der Behandlung.

EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) war eine randomisierte, doppelblinde klinische Studie zur Evaluierung der Wirksamkeit von Cinacalcet HCl im Vergleich zu Placebo bei der Reduzierung des Risikos für allgemeine Mortalität oder kardiovaskuläre Ereignisse bei 3883 Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus und chronischer Nierenerkrankung unter Dialyse. Die Studie hat das primäre Ziel der Demonstration einer Reduktion allgemeiner Mortalität oder kardiovaskulärer Ereignisse einschliesslich Myokardinfarkt, Hospitalisierung wegen instabiler Angina, Herzinsuffizienz oder peripherer vaskulärer Ereignisse nicht erreicht (Hazard Ratio (HR) 0.93; 95% Konfidenzintervall (KI): 0.85, 1.02; p= 0.112). Nach Anpassung der Baseline Charakteristika in einer sekundären Analyse, war die HR für den primären kombinierten Endpunkt 0.88 (95% KI: 0.79, 0.97).

Nebenschilddrüsenkarzinom und primärer Hyperparathyreoidismus, falls die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellt

160 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus oder Nebenschilddrüsenkarzinom nahmen an klinischen Studien zu Cinacalcet teil. In einer dieser Studien mit insgesamt 46 Patienten wurden 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, für welche die Entfernung der Nebenschilddrüse keine Behandlungsmöglichkeit darstellte, untersucht. Die Behandlung mit Cinacalcet dauerte bis zu 158 Wochen, wobei die Dosierungen zwischen 30 mg 2x täglich und 90 mg 4x täglich variierten.

Der primäre Endpunkt der Studie war eine Verringerung des Serumkalziums am Ende der Titrationsphase um ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l).

Von den 46 Patienten erreichten 62% der Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom und 88% der Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus eine Reduktion des Serumkalziums um ≥1 mg/dl (≥0.25 mmol/l). Bei den 29 Patienten mit Nebenschilddrüsenkarzinom verringerte sich der mittlere Serumkalziumspiegel von 14.1 mg/dl auf 12.4 mg/dl (3.5 mmol/l auf 3.1 mmol/l), während er bei den 17 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus von 12.7 mg/dl auf 10.4 mg/dl (3.2 mmol/l auf 2.6 mmol/l) zurückging.

67 Patienten mit primärem Hyperparathyreoidismus, die zwar aufgrund des korrigierten totalen Serumkalziums (>11.3 mg/dl (2.82 mmol/l) und ≤12.5 mg/dl (3.12 mmol/l)) die Kriterien für eine Parathyroidektomie erfüllten, aber nicht in der Lage waren, sich einer Parathyroidektomie zu unterziehen, nahmen an einer doppelblinden, Placebo-kontrollierten Studie teil. Die initiale Dosis von 30 mg Cinacalcet zweimal täglich wurde titriert, um eine korrigierte totale Serumkalziumkonzentration im Normbereich zu erhalten. Patienten, die 28 Wochen an der Studie teilnahmen, fuhren fort mit einer 24-wöchigen Open-Label Extensionsphase zur Evaluation der Sicherheit der Behandlung mit Cinacalcet mit einer totalen Studiendauer von 52 Wochen. Ein signifikant höherer Anteil von mit Cinacalcet behandelten Patienten erreichte eine mittlere korrigierte totale Serumkalziumkonzentration von ≤10.3 mg/dl (2.57 mmol/l) und eine Reduktion des Ausgangswerts der mittleren korrigierten Serumkalziumkonzentration um ≥1 mg/dl (0.25 mmol/l) verglichen mit Patienten, die mit Placebo behandelt wurden (75.8% vs 0%, p <0.001, respektive 84.8% vs 5.9%, p <0.001).

Pharmakokinetik

Absorption

Nach oraler Verabreichung von Cinacalcet werden die maximalen Plasmakonzentrationen von Cinacalcet nach ca. 2-6 Stunden erreicht.

Die Verabreichung von Cinacalcet zusammen mit Nahrungsmitteln führt zu einer ungefähr 50-80%-igen Erhöhung der Bioverfügbarkeit. Die Cinacalcet-Plasma-Konzentrationen steigen gleichermassen bei einer fettreichen oder fettarmen Mahlzeit.

Nach der Absorption fällt die Cinacalcet Konzentration zweiphasig ab mit einer initialen Halbwertszeit von ungefähr 6 Stunden und einer terminalen Halbwertszeit von 30-40 Stunden. Die Cinacalcetspiegel im Steady-State sind nach 7 Tagen erreicht mit einer minimalen Akkumulation. Die Pharmakokinetik von Cinacalcet verändert sich nicht über die Zeit.

Distribution

Das Verteilungsvolumen ist hoch (ungefähr 1000 l). Cinacalcet wird zu ungefähr 97% an Plasmaproteine gebunden und verteilt sich minimal in die roten Blutkörperchen.

Metabolismus

Cinacalcet wird durch verschiedene Enzyme metabolisiert, vorwiegend durch CYP3A4 und CYP1A2. Die zirkulierenden Hauptmetaboliten sind inaktiv. Cinacalcet wird schnell und umfangreich durch Oxidation mit nachfolgender Konjugation metabolisiert.

Elimination

Radioaktiv-markierte Metaboliten wurden vorwiegend renal eliminiert. Ungefähr 80% der Dosis wurde im Urin, 15% in den Faeces wiedergefunden.

Linearität/Nicht-Linearität

Die AUC und C_max von Cinacalcet steigen linear über den täglichen Dosisbereich von 30-180 mg.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Milde Leberfunktionsstörungen beeinflussen die Pharmakokinetik von Cinacalcet nicht merkbar. Verglichen mit Probanden mit normaler Leberfunktion, ist die durchschnittliche AUC bei Probanden mit mässiger Leberfunktionsstörung ungefähr zweimal höher und bei Probanden mit schwerer Leberfunktionsstörung ungefähr viermal höher. Da die Dosierung für jeden einzelnen Patienten nach den Sicherheits- und Wirksamkeitsparametern auftitriert wird, ist keine zusätzliche Dosisanpassung bei Patienten mit Leberfunktionsstörung notwendig (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nierenfunktionsstörungen

Das pharmakokinetische Profil von Cinacalcet bei Patienten mit milder, mässiger oder schwerer Niereninsuffizienz und den Patienten unter Hämodialyse und Peritonealdialyse ist vergleichbar mit dem gesunder Probanden. Keine Dosisanpassung abhängig vom Grad der Nierenfunktion ist notwendig.

Ältere Patienten

Es konnten keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Alter gefunden werden. Daher ist keine altersspezifische Dosisanpassung notwendig.

Kinder und Jugendliche

Die Einzeldosis-Pharmakokinetik von Cinacalcet 15 mg wurde bei 12 dialysepflichtigen Patienten (6 Kinder und 6 Jugendliche) mit einer chronischen Nierenerkrankung untersucht. Die mittlere AUC und C_max lagen bei Kindern (6-11 Jahre) etwa 2-fach höher als bei Jugendlichen. Eine Dosierungsempfehlung kann aus diesen Daten nicht abgeleitet werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Geschlecht

Es gibt keine klinisch relevanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Cinacalcet in Bezug auf das Geschlecht. Daher ist keine spezifische Dosisanpassung notwendig.

Präklinische Daten

Langzeitstudien bei Hunden und Affen zeigten Symptome des Erbrechens sowie generelle Anzeichen der Hypokalzämie. Histopathologisch waren jedoch keine Veränderungen festzustellen. Obwohl in Telemetriestudien am wachen Hund und in in-vitro-Untersuchungen (hERG-Kanal) keine Anzeichen einer QT-Intervallverlängerung vorliegen, sind bei Langzeitaffenstudien solche Effekte beobachtet worden.

Bei Kaninchen war Cinacalcet nicht teratogen. Die höchste verabreichte Dosis lag dabei – berechnet auf AUC-Basis – bei 0.4 Mal der maximalen Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus (180 mg täglich). Auch bei Ratten war Cinacalcet nicht teratogen. Die getestete Dosis war 4.4 Mal höher als die maximale Dosis bei Patienten mit sekundärem Hyperparathyreoidismus, berechnet auf AUC-Basis. Es zeigten sich keine Auswirkungen auf die männliche oder weibliche Fertilität bei einer Gabe, die viermal über der menschlichen Dosis von 180 mg pro Tag lag. Die Sicherheitsgrenzwerte bei einer kleinen Patientenpopulation, die eine maximale klinische Dosis von 360 mg täglich erhielten, sind etwa halb so gross, wie sie oben beschrieben sind.

Bei trächtigen Ratten in der höchsten Dosierung nahmen das Körpergewicht und die Nahrungsaufnahme leicht ab. Reduzierte Gewichte von Rattenfoeten wurden bei Dosen gesehen, bei denen die Muttertiere eine schwere Hypokalzämie aufwiesen. Es zeigte sich, dass Cinacalcet die Plazentaschranke bei Kaninchen passiert.

Cinacalcet zeigte keinerlei genotoxisches oder karzinogenes Potential. Sicherheitsgrenzwerte aus den toxikologischen Studien sind aufgrund der im Tiermodell beobachteten dosis-limitierenden Hypokalzämie gering. Katarakte und Linsentrübungen wurden in toxikologischen und karzinogenen Studien an Nagetieren mit wiederholten Dosierungen beobachtet. Diese Erscheinungen traten nicht in Tierstudien an Hunden oder Affen oder in den klinischen Studien auf, bei welchen Katarakt-Bildung kontrolliert wurden. Es ist bekannt, dass Katarakte bei Nagetieren infolge einer Hypokalzämie auftreten können.

Sonstige Hinweise

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern. Nicht in Reichweite von Kindern aufbewahren.

Zulassungsnummer

65736 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Mepha Pharma AG, Basel.

Stand der Information

November 2020.

Interne Versionsnummer: 6.1

Composizione

Principi attivi

Cinacalcet (come cloridrato).

Sostanze ausiliarie

Amido pregelatinizzato, cellulosa microcristallina, crospovidone, silice colloidale anidra, magnesio stearato, film di rivestimento: alcool (polivinilico), titanio diossido, macrogol 3350, talco, ossido di ferro giallo (E172), indigotina (E132).

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Compresse rivestite con film contenenti 30 mg, 60 mg o 90 mg di cinacalcet (come cloridrato).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Per il trattamento dell'iperparatiroidismo secondario nei pazienti in dialisi con malattia renale cronica.

Per il trattamento dell'ipercalcemia nei pazienti con carcinoma paratiroideo e nei pazienti con iperparatiroidismo primario per i quali la rimozione delle paratiroidi non rappresenta un'opzione terapeutica.

Posologia/Impiego

Cinacalcet-Mepha viene assunto per via orale. Le compresse rivestite con film devono essere assunte intere e non devono essere masticate, frantumate o divise in altro modo.

Si consiglia di assumere Cinacalcet-Mepha ai pasti o poco dopo.

Iperparatiroidismo secondario

Avvio della terapia

Prima di iniziare la terapia con Cinacalcet-Mepha è necessario misurare il livello del calcio sierico. Il livello di calcio, corretto per albumina, non deve essere, quindi, più basso del limite inferiore del range di normalità prima della somministrazione della prima dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Al riguardo si fa presente che il range di normalità del calcio sierico può variare in funzione dei metodi utilizzati e, pertanto, può essere diverso da laboratorio a laboratorio. Se necessario, il livello di calcio sierico deve essere aumentato al limite inferiore del range di normalità prima dell'avvio della terapia.

La dose iniziale consigliata per pazienti adulti è 30 mg una volta al giorno.

Titolazione della dose

Successivamente la dose verrà aumentata ogni 2–4 settimane fino a un massimo di 180 mg una volta al giorno, per raggiungere un livello target di ormone paratiroideo (PTH) di 150–300 pg/ml (15,9–31,8 pmol/l) nel test del paratormone intatto (iPTH) nei pazienti in dialisi. Il livello di PTH deve essere misurato almeno 12 ore dopo l'assunzione di Cinacalcet-Mepha.

Nella prima settimana dopo l'inizio della terapia, durante la titolazione della dose e dopo ogni suo aggiustamento, i livelli di calcio sierico devono essere monitorati frequentemente. Una volta stabilita la dose di mantenimento, i livelli di calcio nel siero devono essere determinati circa una volta al mese. Se i livelli di calcio sierico corretti scendono sotto 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) e/o compaiono sintomi di ipocalcemia, si consiglia di procedere come segue:

Il paratormone deve essere misurato 1‑4 settimane dopo l'inizio della terapia con Cinacalcet-Mepha o dell'aggiustamento della dose.

Durante la fase di mantenimento, il PTH deve essere monitorato ogni 1‑3 mesi.

Per la misurazione del livello di PTH occorre utilizzare il test del PTH intatto (iPTH) o quello del PTH bio-intatto (biPTH). Il trattamento con Cinacalcet-Mepha non altera il rapporto fra iPTH e biPTH.

Cinacalcet-Mepha può essere impiegato come parte di un trattamento terapeutico che utilizza leganti del fosfato e/o steroli della Vitamina D, ove opportuno.

Inizio della terapia nei pazienti trattati con etelcalcetide

Dopo l'interruzione di etelcalcetide, il trattamento con Cinacalcet-Mepha deve essere iniziato dopo almeno tre sessioni successive di emodialisi. Prima di iniziare il trattamento con Cinacalcet-Mepha occorre assicurarsi che il livello di calcio nel siero rientri nei valori normali (per le misure raccomandate in caso di bassi livelli di calcio nel siero vedere sopra).

Carcinoma delle paratiroidi / iperparatiroidismo primario resistente alla terapia

La dose iniziale consigliata per gli adulti è di 30 mg due volte al giorno. In base all'andamento della normalizzazione del livello di calcio nel siero, la dose di Cinacalcet-Mepha può essere aumentata in sequenza ogni 2‑4 settimane da 30 mg due volte al giorno a 60 mg due volte al giorno, a 90 mg due volte al giorno fino a 90 mg 3‑4 volte al giorno.

I livelli di calcio nel siero devono essere misurati durante la titolazione della dose e nella prima settimana dopo l'inizio della terapia con Cinacalcet-Mepha. Una volta stabilita la dose di mantenimento, il livello di calcio nel siero deve essere misurato ogni 2‑3 mesi.

Raccomandazioni posologiche speciali

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose nei pazienti >65 anni.

Bambini e adolescenti

Cinacalcet-Mepha compresse rivestite con film non è indicato per l'uso nei pazienti pediatrici poiché per questa fascia di età sono necessarie dosi iniziali considerevolmente più basse (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con disturbi della funzionalità epatica da moderati a gravi (classificazione Child-Pugh B e C) devono essere attentamente monitorati all'inizio della terapia con Cinacalcet-Mepha, poiché i livelli plasmatici di cinacalcet in questi pazienti possono essere dalle 2 alle 4 volte superiori rispetto a quelli degli altri pazienti (vedere «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una delle sostanze ausiliarie. Ipocalcemia (vedere «Posologia/impiego» e «Avvertenze e misure precauzionali»).

Avvertenze e misure precauzionali

Calcio nel siero e paratormone

Nei pazienti trattati con cinacalcet sono stati riportati eventi potenzialmente letali e decessi in associazione all'ipocalcemia.

Per quanto riguarda i pazienti dializzati con malattia renale cronica che ricevevano cinacalcet, il 29% dei pazienti partecipanti agli studi di registrazione di 6 mesi e il 21% e il 33% dei pazienti (rispettivamente nei primi sei mesi e in generale) nello studio clinico EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) presentavano almeno un valore di calcio nel siero inferiore a 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).

Le manifestazioni dell'ipocalcemia comprendono parestesie, mialgie, crampi muscolari, tetania e convulsioni. Una riduzione del calcio nel siero può portare a un prolungamento dell'intervallo QT che può avere come conseguenza aritmie ventricolari. Nei pazienti trattati con cinacalcet sono stati riportati casi di prolungamento dell'intervallo QT e aritmie ventricolari secondari a un'ipocalcemia. Si raccomanda una particolare cautela nei pazienti che evidenziano contemporaneamente altri fattori di rischio per prolungamento dell'intervallo QT come la sindrome congenita del QT lungo o con un trattamento concomitante con medicamenti noti per indurre un prolungamento dell'intervallo QT.

Poiché cinacalcet abbassa il livello di calcio nel siero, i pazienti devono essere monitorati per l'eventuale comparsa dei sintomi di ipocalcemia. Il livello di calcio nel siero deve essere determinato entro 1 settimana dopo l'inizio del trattamento o dopo l'adeguamento della dose di Cinacalcet-Mepha. Per le misure raccomandate in caso di bassi livelli di calcio sierico vedere «Posologia/impiego».

Il trattamento con Cinacalcet-Mepha non deve essere iniziato nei pazienti con livelli di calcio sierico (corretto per albumina) più bassi del limite inferiore del range di normalità.

Nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante con altri medicamenti che abbassano i livelli di calcio sierico, Cinacalcet-Mepha deve essere somministrato solo con cautela, monitorando attentamente i livelli di calcio sierico (vedere «Interazioni»).

I pazienti trattati con Cinacalcet-Mepha non devono assumere etelcalcetide.

Crisi convulsive

Sono stati riportati casi di crisi convulsive nei pazienti trattati con cinacalcet. Una riduzione significativa dei livelli sierici di calcio determina un abbassamento della soglia di insorgenza delle convulsioni. Pertanto, i livelli di calcio sierico devono essere attentamente monitorati nei pazienti che ricevono cinacalcet, in particolare nei pazienti con anamnesi di crisi convulsive.

Effetto sulle ossa

Se la concentrazione di paratormone rimane a lungo inferiore a circa 1,5 volte il limite superiore del range di normalità (misurato con il saggio iPTH), può svilupparsi una malattia adinamica dell'osso. Se durante la terapia con cinacalcet la concentrazione di PTH scende al di sotto del range target raccomandato, è necessario ridurre il dosaggio degli steroli della vitamina D o di Cinacalcet-Mepha oppure sospendere la terapia.

Alterazioni delle articolazioni

L'ipercalcemia nel quadro di un iperparatiroidismo rappresenta un fattore di rischio per la condrocalcinosi. Esistono tuttavia indicazioni che anche un ripido calo del calcio nel siero in una terapia per l'iperparatiroidismo (ad es. immediatamente dopo una paratiroidectomia) possa indurre i sintomi di una cosiddetta «pseudogotta».

Anche con l'impiego di cinacalcet sono stati registrati casi di effetti indesiderati come artralgie, artrite o tumefazione delle articolazioni, nonché in casi singoli una condrocalcinosi. In parte, la sintomatologia è regredita nonostante la prosecuzione del trattamento con cinacalcet. Tuttavia non è possibile escludere un nesso causale dovuto al rapido abbassamento del livello del calcio nel siero.

Neoplasie

In uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo su 3883 pazienti in dialisi, sono stati segnalati casi di neoplasie rispettivamente in 2,9 e 2,5 pazienti per 100 anni-paziente nel gruppo di trattamento con cinacalcet rispetto a quello del placebo. Non è stato stabilito un nesso causale con cinacalcet.

Livello di testosterone

Nei pazienti con insufficienza renale allo stadio terminale spesso il livello di testosterone è più basso del range di normalità. In uno studio clinico su pazienti in dialisi con malattia renale cronica, i valori di testosterone libero nei pazienti trattati per sei mesi con cinacalcet erano scesi mediamente del 31,3% rispetto al 16,3% registrato con il placebo. Dopo 3 anni non è stata riscontrata alcuna ulteriore riduzione della concentrazione di testosterone libero o totale. Il significato clinico di questa riduzione dei valori di testosterone nel siero non è noto.

Passaggio dalla terapia con etelcalcetide a quella con cinacalcet

L'utilizzo concomitante di cinacalcet ed etelcalcetide può portare a una grave ipocalcemia. I pazienti trattati con Cinacalcet-Mepha non devono quindi assumere contemporaneamente etelcalcetide.

Il passaggio da etelcalcetide a cinacalcet non è stato esaminato negli studi clinici. Pertanto non è noto quale debba essere il periodo di washout da rispettare per iniziare una terapia con Cinacalcet-Mepha nel caso di un trattamento precedente con etelcalcetide (vedere «Posologia/impiego»). Prima di somministrare cinacalcet per la prima volta è necessario determinare la concentrazione di calcio nel siero, per assicurarsi che rientri nel range di normalità.

Popolazione pediatrica

Anche nei pazienti pediatrici durante la terapia con cinacalcet sono state riferite complicazioni di una grave ipocalcemia che in un caso è risultata letale. Cinacalcet-Mepha compresse rivestite con film non è omologato per l'uso nei pazienti pediatrici (vedere anche «Posologia/impiego»).

Interazioni

Interazioni farmacocinetiche

Influsso di altri medicamenti sulla farmacocinetica di cinacalcet

Inibitori del CYP3A4

Cinacalcet viene parzialmente metabolizzato dall'enzima CYP3A4. La somministrazione concomitante di ketoconazolo, un potente inibitore del CYP3A4, ha approssimativamente raddoppiato il livello di cinacalcet. Un aggiustamento della dose di Cinacalcet-Mepha è necessario quando un paziente che assume Cinacalcet-Mepha inizia o conclude una terapia con un forte inibitore del CYP3A4 (ad es. claritromicina, eritromicina, itraconazolo, voriconazolo, cobicistat) o induttore del CYP3A4 (ad es. barbiturici, rifampicina, fenitoina o erba di San Giovanni).

Influsso di cinacalcet sulla farmacocinetica di altri medicamenti

Substrati del CYP2D6

Cinacalcet è un inibitore del CYP2D6.

Destrometorfano: dosi multiple di cinacalcet 50 mg hanno aumentato di 11 volte il valore AUC di destrometorfano 30 mg (metabolizzato principalmente dal CYP2D6) nei metabolizzatori estensivi del CYP2D6.

Desipramina: l'impiego concomitante di cinacalcet 90 mg una volta al giorno e desipramina 50 mg, che viene metabolizzata principalmente dal CYP2D6, ha aumentato l'esposizione alla desipramina di 3,6 volte nei metabolizzatori rapidi del CYP2D6.

Amitriptilina: l'utilizzo concomitante di cinacalcet con amitriptilina, un antidepressivo triciclico che viene in parte metabolizzato dal CYP2D6, ha aumentato di circa il 20% l'esposizione all'amitriptilina e al suo metabolita attivo nortriptilina nei metabolizzatori estensivi del CYP2D6.

Pertanto potrebbe essere necessario un aggiustamento della dose dei medicamenti metabolizzati prevalentemente da questo enzima (ad es. metoprololo) quando questi vengono impiegati insieme a cinacalcet. Ciò vale in particolare per i medicamenti con un indice terapeutico ristretto (ad es. flecainide e la maggior parte degli antidepressivi triciclici).

Substrati del CYP3A4

L'impiego concomitante di cinacalcet (90 mg) con midazolam (2 mg) somministrato per via orale, un substrato di CYP3A4 e CYP3A5, non ha modificato la farmacocinetica di midazolam. Questi dati suggeriscono che cinacalcet non influenza la farmacocinetica di medicamenti metabolizzati da CYP3A4 e CYP3A5 (ad es. determinati immunosoppressori fra cui ciclosporina e tacrolimus).

Substrati di altri enzimi del citocromo P450

Sulla base dei dati degli studi in vitro, cinacalcet alle concentrazioni raggiunte nell'uso clinico non ha alcun effetto inibitore su altri enzimi CYP. Cinacalcet non è un induttore di CYP1A2, CYP2C19 e CYP3A4.

Non sono state osservate interazioni quando Cinacalcet-Mepha è stato impiegato insieme ai seguenti medicamenti che vengono spesso utilizzati nel gruppo di pazienti target: sevelamer, carbonato di calcio, warfarin e pantoprazolo.

Interazioni farmacodinamiche

Medicamenti noti per abbassare la concentrazione di calcio sierico

La somministrazione concomitante di medicamenti noti per diminuire la concentrazione di calcio sierico insieme a Cinacalcet-Mepha può accrescere il rischio di ipocalcemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati sull'impiego di Cinacalcet-Mepha nelle donne in gravidanza. Nonostante gli studi su animali non abbiano indicato effetti dannosi su gravidanza, sviluppo embrionale, sviluppo del feto, parto o sviluppo post-natale, Cinacalcet-Mepha non deve essere impiegato in gravidanza a meno che il suo utilizzo non risulti chiaramente necessario (vedere «Dati preclinici»).

Allattamento

Non è noto se cinacalcet venga escreto nel latte materno umano. Cinacalcet viene escreto nel latte materno di ratto con un elevato rapporto latte-plasma. Dopo aver valutato l'importanza del trattamento per la madre occorre decidere se interrompere l'allattamento o rinunciare al trattamento con Cinacalcet-Mepha.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito. Con l'impiego di cinacalcet sono stati tuttavia riscontrati effetti indesiderati quali capogiri o crisi convulsive, che possono pregiudicare la capacità di condurre veicoli e l'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Sulla base dei dati ottenuti dai pazienti trattati con cinacalcet negli studi controllati con placebo e a braccio singolo, gli effetti indesiderati più comunemente riscontrati sono stati nausea e vomito. Nella maggioranza dei pazienti nausea e vomito erano di natura transitoria e di gravità da lieve a moderata. L'interruzione della terapia a causa degli effetti indesiderati era principalmente riconducibile a nausea e vomito.

Effetti indesiderati: vengono definiti come eventi indesiderati quelli che possono essere almeno minimamente attribuibili (sulla base di una valutazione della causalità secondo le migliori conoscenze disponibili) al trattamento con cinacalcet e che sono stati registrati con maggiore frequenza nei gruppi di trattamento nelle sperimentazioni cliniche in doppio cieco rispetto al gruppo placebo. Vengono riportati sulla base della seguente convenzione di classificazione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100; <1/10), non comune (≥1/1000; <1/100), raro (≥1/10'000; <1/1000); molto raro (<1/10'000), non noto (basato principalmente sulla segnalazione spontanea alla farmacovigilanza e la cui frequenza effettiva non può essere determinata con esattezza).

Infezioni

Comune: infezione delle vie respiratorie superiori.

Disturbi del sistema immunitario

Comune: reazioni di ipersensibilità.

Molto raro: angioedema, orticaria.

Patologie endocrine

Comune: valori di testosterone ridotti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Comune: anoressia, ipocalcemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»), iperkaliemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: crisi convulsive, vertigine, parestesie, cefalee.

Patologie cardiache

Non noto: peggioramento di un'insufficienza cardiaca.

Prolungamento QT e aritmia ventricolare secondari a ipocalcemia (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie vascolari

Comune: ipotonia.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, tosse.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (30%), vomito (24%).

Comune: dispepsia, diarrea, dolore addominale, dolore addominale superiore, stipsi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: esantema della cute.

Non noto: gravi reazioni di ipersensibilità cutanea.

Patologie del sistema muscoloscheletrico, del tessuto connettivo e delle ossa

Molto comune: spasmi muscolari (13%).

Comune: mialgie, artralgie, dolori alla schiena.

Non comune: artrite, tumefazione delle articolazioni.

Non noto: condrocalcidosi (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Comune: astenia.

Sicurezza nella popolazione pediatrica

Negli studi clinici sono stati trattati con cinacalcet complessivamente 66 pazienti pediatrici (età compresa tra 8 mesi e <18 anni). Di questi, il 24,1% ha sviluppato almeno un effetto indesiderato di ipocalcemia (pari a 64,5 casi per 100 anni-paziente), di cui un caso ha avuto esito letale (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Dosi titolate fino a 300 mg una volta al giorno sono state somministrate a pazienti in dialisi senza conseguenze indesiderate.

Il sovradosaggio di cinacalcet può portare a ipocalcemia.

Trattamento

In caso di posologia eccessiva occorre monitorare il calcio nel siero. Non esiste un antidoto specifico; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto. Cinacalcet è caratterizzato da un'alta capacità di legame alle proteine, quindi la dialisi non risulta un trattamento efficace nei casi di posologia eccessiva.

Proprietà/Effetti

Codice ATC H05BX01

Meccanismo d'azione

L'iperparatiroidismo secondario ha un decorso progressivo e si manifesta nei pazienti con malattia renale cronica sotto forma di un aumento dei livelli di PTH e di disturbi del metabolismo del calcio e dei fosfati. L'aumento del livello di PTH stimola l'attività degli osteoclasti che porta a un riassorbimento dell'osso corticale e alla fibrosi del midollo osseo. I recettori sensibili al calcio presenti sulla superficie delle cellule principali delle paratiroidi sono regolatori chiave della secrezione del paratormone. Cinacalcet è un agente calciomimetico. Riduce direttamente il livello di paratormone poiché aumenta la sensibilità dei recettori sensibili al calcio verso il calcio extracellulare. La riduzione del livello di paratormone è legata a un contemporaneo abbassamento del livello del calcio nel sangue.

La riduzione del livello di paratormone è direttamente correlata con la concentrazione di cinacalcet.

Studi sull'insufficienza renale cronica (rimozione 5/6 del rene) in un modello murino (ratto) hanno valutato gli effetti di un trattamento con cinacalcet sull'iperplasia delle paratiroidi.

Il trattamento con cinacalcet ha ridotto il PTH intatto (iPTH) e la proliferazione delle cellule delle paratiroidi a un livello confrontabile con quello degli animali trattati con placebo che non sono stati sottoposti alla rimozione del rene. Ciò indica che cinacalcet può inibire lo sviluppo di un iperparatiroidismo secondario.

Farmacodinamica

Relazioni farmacocinetiche/farmacodinamiche

Il PTH raggiunge il nadir circa 2-6 ore dopo la somministrazione, in corrispondenza della C_max di cinacalcet (vedere «Farmacocinetica»). Una volta raggiunto lo steady state, i livelli di calcio nel siero si mantengono costanti nell'intervallo fra le somministrazioni.

Efficacia clinica

Iperparatiroidismo secondario in pazienti in dialisi con malattia renale cronica

Tre studi clinici multicentrici, randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo sono stati condotti per 6 mesi su pazienti in dialisi con malattia renale cronica e iperparatiroidismo secondario non controllato (n=1136). I gruppi di pazienti comprendevano sia pazienti di nuova diagnosi che pazienti in dialisi da lungo tempo, con un intervallo da 0 a 359 mesi di dialisi. Cinacalcet è stato utilizzato sia in monoterapia che in associazione con gli steroli della Vitamina D; il 34% dei pazienti non assumeva steroli della Vitamina D prima dell'ingresso nello studio. La maggioranza dei pazienti (>90%) riceveva un legante del fosfato. Durante l'intero studio erano consentiti gli adeguamenti della dose del legante del fosfato. La dose di Vitamina D veniva mantenuta costante finché il paziente non sviluppava ipercalcemia, ipocalcemia o iperfosfatemia. I pazienti mantenevano le terapie con i medicamenti finora prescritti che comprendevano calcioantagonisti, ACE-inibitori, betabloccanti, ipoglicemizzanti e ipolipemizzanti. La dose iniziale di cinacalcet (o placebo) era 30 mg. Tale dose veniva titolata ogni 3‑4 settimane fino alla dose massima di 180 mg una volta al giorno, per ottenere un valore di iPTH 100–250 pg/ml (10,6–26,5 pmol/l) (da 1,5 a 4 volte più alto del limite superiore del range di normalità). Il livello di gravità dell'iperparatiroidismo secondario variava da moderato a grave (valore iPTH fra 271 e 9137 pg/ml [28,7 e 968,5 pmol/l]) con una concentrazione media basale di iPTH nei 3 studi pari a 733 o 683 pg/ml (77,7 o 72,4 pmol/l) per il gruppo cinacalcet rispetto al gruppo placebo. In confronto al gruppo di pazienti trattati con placebo che hanno ricevuto un trattamento standard, nel gruppo dei pazienti trattati con cinacalcet sono state osservate riduzioni significative del livello di iPTH, del prodotto CaxP (calcio-fosfato) nel siero (livello Ca x P), del calcio e del fosfato. I risultati di tutti e tre gli studi erano concordi.

Le riduzioni dei livelli di iPTH e Ca x P sono state ottenute nell'arco di 2 settimane e sono state mantenute fino ai 12 mesi di trattamento. Cinacalcet ha ridotto il livello di iPTH e Ca x P, quello del calcio e quello del fosfato indipendentemente dalla gravità della malattia (ovvero della concentrazione di iPTH al basale), della modalità di dialisi (peritoneale o emodialisi), della durata della dialisi e dal fatto che i pazienti ricevessero gli steroli della Vitamina D. Una riduzione fino a ≥30% della concentrazione di iPTH è stata raggiunta da circa il 60% dei pazienti con iperparatiroidismo secondario lieve (iPTH da ≥300 a ≤500 pg/ml [da ≥31,8 a ≤53,0 pmol/l]), moderato (iPTH da >500 a 800 pg/ml [da >53,0 a 84,8 pmol/l]) o grave (iPTH >800 pg/ml [>84,8 pmol/l]). Il trattamento con cinacalcet riduce il livello di iPTH e Ca x P, indipendentemente dal livello di Ca x P precedente al trattamento.

EVOLVE (Evaluation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) era uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco per la valutazione dell'efficacia di cinacalcet HCl in confronto al placebo nella riduzione del rischio di mortalità per tutte le cause o degli eventi cardiovascolari in 3883 pazienti con iperparatiroidismo secondario e malattia renale cronica in dialisi. L'obiettivo primario dello studio, ovvero dimostrare una riduzione della mortalità per tutte le cause o degli eventi cardiovascolari compresi infarto miocardico, ricovero ospedaliero per angina instabile, insufficienza cardiaca o eventi vascolari periferici, non è stato raggiunto (rapporto di rischio (HR) 0,93; intervallo di confidenza 95% (IC): 0,85, 1,02; p= 0,112). Dopo un adattamento delle caratteristiche al basale in un'analisi secondaria, l'HR per l'endpoint composito primario era 0,88 (IC 95%: 0,79, 0,97).

Carcinoma paratiroideo e iperparatiroidismo primario quando la rimozione delle paratiroidi non rappresenta un'opzione terapeutica

160 pazienti con iperparatiroidismo primario o carcinoma paratiroideo hanno partecipato a studi clinici su cinacalcet. Uno di questi studi è stato condotto su un totale di 46 pazienti, 29 con carcinoma paratiroideo e 17 con iperparatiroidismo primario, per i quali la rimozione delle paratiroidi non rappresentava un'opzione terapeutica. Il trattamento con cinacalcet è durato fino a 158 settimane con dosi variabili da 30 mg 2 volte al giorno a 90 mg 4 volte al giorno.

L'endpoint primario dello studio era una riduzione del calcio nel siero ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l) al termine della fase di titolazione.

Dei 46 pazienti, il 62% di quelli con carcinoma paratiroideo e l'88% di quelli con iperparatiroidismo primario hanno ottenuto una riduzione del calcio nel siero ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Nei 29 pazienti con carcinoma paratiroideo il livello medio di calcio nel siero si è ridotto da 14,1 mg/dl a 12,4 mg/dl (da 3,5 mmol/l a 3,1 mmol/l), mentre nei 17 pazienti con iperparatiroidismo primario si è ridotto da 12,7 mg/dl a 10,4 mg/dl (da 3,2 mmol/l a 2,6 mmol/l).

67 pazienti con iperparatiroidismo primario che soddisfacevano i criteri per la paratiroidectomia sulla base del livello totale corretto di calcio nel siero (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) e ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), ma non erano in condizione di sottoporsi all'intervento, hanno partecipato a uno studio in doppio cieco, controllato con placebo. La dose iniziale di cinacalcet 30 mg due volte al giorno è stata titolata fino a raggiungere una concentrazione corretta di calcio totale nel siero che rientrava nei valori normali. I pazienti che hanno partecipato allo studio per 28 settimane sono stati inseriti in una ulteriore fase di estensione in aperto di 24 settimane per la valutazione della sicurezza del trattamento con cinacalcet per una durata complessiva dello studio di 52 settimane. Una percentuale significativamente superiore di pazienti trattati con cinacalcet ha raggiunto una concentrazione corretta totale media di calcio nel siero ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) e una riduzione del valore in uscita della concentrazione media corretta di calcio nel siero di ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) rispetto ai pazienti trattati con placebo (75,8% vs 0%, p <0,001, rispettivamente 84,8% vs 5,9%, p <0,001).

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione orale di cinacalcet le concentrazioni plasmatiche massime di cinacalcet vengono raggiunte in circa 2‑6 ore.

La somministrazione di cinacalcet con i pasti ne aumenta la biodisponibilità di circa il 50-80%. Le concentrazioni plasmatiche di cinacalcet aumentano in ugual misura, indipendentemente dall'assunzione di alimenti ricchi o poveri di grassi.

Dopo l'assorbimento, la concentrazione di cinacalcet si riduce in due fasi con un'emivita iniziale di circa 6 ore e un'emivita terminale di 30‑40 ore. Il livello di cinacalcet nello stato stazionario viene raggiunto dopo 7 giorni con un'accumulazione minima. La farmacocinetica di cinacalcet non cambia nel tempo.

Distribuzione

Il volume di distribuzione è elevato (circa 1000 l). Cinacalcet si lega alle proteine del plasma per circa il 97% e si distribuisce molto poco negli eritrociti.

Metabolismo

Cinacalcet viene metabolizzato da vari enzimi, principalmente da CYP3A4 e CYP1A2. I principali metaboliti circolanti sono inattivi. Cinacalcet viene metabolizzato rapidamente e in larga misura tramite ossidazione e successiva coniugazione.

Eliminazione

I metaboliti radiomarcati vengono eliminati principalmente per via renale. Circa l'80% della dose viene poi rilevata nelle urine, il 15% nelle feci.

Linearità/non linearità

L'AUC e la C_max di cinacalcet mostrano un aumento lineare nell'intervallo di dosaggio giornaliero di 30‑180 mg.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Forme lievi di disturbi della funzionalità epatica influiscono sulla farmacocinetica di cinacalcet in modo trascurabile. Nel confronto con soggetti con funzionalità epatica nella norma, il valore medio dell'AUC risultava circa due volte superiore nei soggetti con disturbi moderati della funzionalità epatica e circa quattro volte superiore nei soggetti con disturbi gravi della funzionalità epatica. Poiché le dosi vengono titolate per ciascun paziente sulla base dei parametri di sicurezza ed efficacia, non è necessario alcun ulteriore aggiustamento della dose nei pazienti con disturbi della funzionalità epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi della funzionalità renale

Il profilo farmacocinetico di cinacalcet nei pazienti con disturbi della funzionalità renale lievi, moderati o gravi e nei pazienti in emodialisi e dialisi peritoneale è confrontabile con quello dei soggetti sani. Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base al livello di funzionalità renale.

Pazienti anziani

Non sono state riscontrate differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cinacalcet in funzione dell'età. Pertanto non sono necessari aggiustamenti della dose specifici per età.

Bambini e adolescenti

È stata valutata la farmacocinetica di una dose singola da 15 mg di cinacalcet in 12 pazienti in dialisi (6 bambini e 6 adolescenti) con una malattia renale cronica. I valori medi di AUC e C_max nei bambini (6‑11 anni) sono risultati circa 2 volte più elevati di quelli degli adolescenti. Da questi dati non è possibile ricavare un consiglio per la dose (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Sesso

Non esistono differenze clinicamente rilevanti nella farmacocinetica di cinacalcet in funzione del sesso del paziente. Quindi non sono necessari aggiustamenti specifici della dose.

Dati preclinici

Studi a lungo termine nei cani e nelle scimmie hanno evidenziato il sintomo del vomito e i segni generali dell'ipocalcemia. All'esame istopatologico tuttavia non sono state riscontrate variazioni. Nonostante in studi di telemetria su cani vigili e nelle ricerche in vitro (canale hERG) non siano stati riscontrati segni di un prolungamento dell'intervallo QT, tali effetti sono stati osservati negli studi a lungo termine sulle scimmie.

Nel coniglio cinacalcet non risulta teratogeno. La dose massima somministrata, calcolata sulla base dell'AUC, era circa 0,4 volte la dose massima utilizzata nei pazienti con iperparatiroidismo secondario (180 mg al giorno). Anche nel ratto cinacalcet non risulta teratogeno. La dose testata era 4,4 volte più alta della dose massima utilizzata per i pazienti con iperparatiroidismo secondario, calcolata sulla base dell'AUC. Non è stato evidenziato alcun effetto sulla fertilità maschile o femminile con una somministrazione che corrispondeva a oltre quattro volte la dose di 180 mg al giorno usata nell'uomo. I valori limite di sicurezza in una piccola popolazione di pazienti che riceveva una dose clinica massima giornaliera di 360 mg sarebbero circa la metà di quelli descritti sopra.

Nei ratti in gravidanza il trattamento alla dose più elevata porta a un lieve calo del peso corporeo e del consumo di cibo. È stata riscontrata una riduzione del peso dei feti nel caso di dosi che hanno indotto nelle madri una grave ipocalcemia. È stato riscontrato che nei conigli cinacalcet è in grado di attraversare la barriera placentare.

Cinacalcet non mostra potenziale genotossico o cancerogeno. I valori limite di sicurezza ricavati dagli studi tossicologici sono bassi a causa dell'ipocalcemia dose-limitante osservata nei modelli animali. Sono state osservate cataratta e opacità del cristallino negli studi tossicologici di dose ripetuta e negli studi di cancerogenesi nei roditori. Queste evidenze non sono però state riscontrate negli studi sui cani o sulle scimmie, né negli studi clinici in cui la formazione della cataratta veniva monitorata. È noto che lo sviluppo della cataratta nei roditori può verificarsi a seguito di una ipocalcemia.

Altre indicazioni

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sulla confezione.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30°C. Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Numero dell'omologazione

65736 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Mepha Pharma AG, Basel.

Stato dell'informazione

Novembre 2020.

Numero interno della versione: 6.1

Composition

Principes actifs

Cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).

Excipients

Amidon prégélatinisé, cellulose microcristalline, crospovidone, dioxyde de silicium hautement dispersé, stéarate de magnésium.

Enrobage: alcool (poly)vinylique, dioxyde de titane, macrogol 3350, talc, oxyde de fer jaune (E172), indigotine (E132).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Comprimés pelliculés à 30 mg, 60 mg ou 90 mg de cinacalcet (sous forme de chlorhydrate).

Indications/Possibilités d’emploi

Pour le traitement de l'hyperparathyroïdie secondaire chez les patients atteints de maladie rénale chronique, bénéficiant d'une dialyse.

Pour le traitement de l'hypercalcémie chez les patients atteints de cancer de la parathyroïde ou chez les patients atteints d'hyperparathyroïdie primaire pour qui la parathyroïdectomie n'est pas une option thérapeutique.

Posologie/Mode d’emploi

Cinacalcet-Mepha est administré par voie orale. Les comprimés pelliculés doivent être avalés en entier, sans les mâcher, broyer ou fractionner de quelque façon que ce soit.

Il est recommandé de prendre Cinacalcet-Mepha avec ou peu après les repas.

Hyperparathyroïdie secondaire

Début du traitement

Avant de commencer le traitement par Cinacalcet-Mepha, il est nécessaire de déterminer le taux sérique de calcium. La calcémie corrigée par l'albumine doit donc correspondre au moins à la limite inférieure de la normale avant que soit administrée la première dose (voir «Mises en garde et précautions»). Noter que la plage normale du taux sérique de calcium dépend de la méthode utilisée et peut donc varier d'un laboratoire à l'autre. Le taux de calcium doit être augmenté avant le début du traitement jusqu'au-dessus de la limite inférieure de la normale, le cas échéant.

La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 30 mg une fois par jour.

Titration de la dose

La posologie est ensuite augmentée toutes les 2 à 4 semaines, jusqu'à une dose maximale de 180 mg une fois par jour, afin d'atteindre chez le patient dialysé un taux cible de parathormone (PTH) entre 150 et 300 pg/ml (15,9-31,8 pmol/l) en utilisant la méthode de la parathormone intacte (PTHi). Le taux de PTH doit être mesuré au minimum 12 h après l'administration de Cinacalcet-Mepha.

Au cours de la première semaine après le début du traitement, pendant la période de titration de la dose ainsi qu'après chaque ajustement de la posologie, le taux sérique de calcium doit être fréquemment surveillé. Une fois la dose d'entretien établie, la calcémie doit être déterminée environ une fois par mois. Si la calcémie corrigée diminue au-dessous de 8,4 mg/dl (2,1 mmol/l) et/ou si des symptômes d'hypocalcémie apparaissent, il est recommandé de procéder comme suit:

Le taux de parathormone doit être mesuré 1 à 4 semaines après le début du traitement par Cinacalcet-Mepha et après chaque adaptation posologique.

Le taux de PTH doit être surveillé tous les 1 à 3 mois au cours de la période d'entretien.

Le taux de parathormone peut être mesuré en utilisant soit la parathormone intacte (PTHi) soit la parathormone bio-intacte (PTHbi). Le traitement par Cinacalcet-Mepha ne modifie pas le rapport entre PTHi et PTHbi.

Cinacalcet-Mepha peut être utilisé en association avec un traitement par des chélateurs d'ions phosphate et/ou des dérivés de la vitamine D.

Début du traitement chez les patients traités préalablement par ételcalcétide

Après l'arrêt de l'ételcalcétide, le traitement par Cinacalcet-Mepha doit démarrer au plus tôt après au moins trois hémodialyses consécutives. Il convient de s'assurer avant d'entamer le traitement par Cinacalcet-Mepha que les taux sériques de calcium sont normaux (voir les recommandations en cas de taux sérique de calcium réduit ci-dessus).

Cancer de la parathyroïde/hyperparathyroïdie primaire réfractaire

La dose initiale recommandée chez l'adulte est de 30 mg deux fois par jour. En partant de 30 mg deux fois par jour, la posologie de Cinacalcet-Mepha peut être augmentée toutes les 2 à 4 semaines à 60 mg deux fois par jour, 90 mg deux fois par jour et 90 mg 3-4 fois par jour en fonction des besoins pour normaliser la calcémie.

La calcémie doit être mesurée au cours de la semaine qui suit le début du traitement par Cinacalcet-Mepha et après chaque adaptation posologique. Une fois la dose d'entretien définie, la calcémie doit être mesurée tous les 2 à 3 mois.

Recommandations posologiques spéciales

Patients âgés

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire chez les patients âgés de >65 ans.

Enfants et adolescents

Cinacalcet-Mepha en comprimés pelliculés ne convient pas à la population pédiatrique car, chez cette catégorie de patients, des doses initiales notablement plus faibles sont requises (voir également «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Parce que les taux plasmatiques de cinacalcet peuvent être 2-4 fois supérieurs chez les patients atteints d'insuffisance hépatique modérée à sévère (classification de Child-Pugh B et C), ils doivent être étroitement surveillés au début du traitement par Cinacalcet-Mepha (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition. Hypocalcémie (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

Mises en garde et précautions

Calcémie et parathormone

Chez des patients traités par cinacalcet, des évènements associés à une hypocalcémie engageant le pronostic vital et des décès ont été rapportés.

Chez les patients dialysés atteints de maladie rénale chronique et recevant du cinacalcet, 29% des patients participant aux études d'enregistrement de six mois, ainsi que 21% et 33% des patients (au cours des six premiers mois et en tout) de l'étude clinique EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCI Therapy to Lower CardioVascular Events) ont présenté au moins une valeur de calcémie inférieure à 7,5 mg/dl (1,875 mmol/l).

La symptomatologie de l'hypocalcémie peut se présenter sous forme de paresthésies, myalgies, crampes, tétanie et convulsions. La diminution de la calcémie peut prolonger l'intervalle QT, pouvant entraîner des arythmies ventriculaires. Des cas d'allongement de l'intervalle QT et d'arythmies ventriculaires secondaires à une hypocalcémie ont été rapportés chez des patients traités par cinacalcet. Une attention particulière est recommandée chez les patients présentant simultanément des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT tels qu'un antécédent de syndrome du QT long congénital ou un traitement concomitant par des médicaments connus pour provoquer un allongement de l'intervalle QT.

Du fait que le cinacalcet diminue la calcémie, les patients doivent être surveillés à la recherche de symptômes d'une hypocalcémie. La calcémie doit être déterminée dans la première semaine suivant l'initiation ou l'ajustement de la posologie de Cinacalcet-Mepha. Voir les recommandations en cas de calcémie réduite dans «Posologie/Mode d'emploi».

Chez les patients dont la calcémie (corrigée par l'albumine) est inférieure à la limite inférieure de la normale, aucun traitement par Cinacalcet-Mepha ne doit être initié.

Chez les patients recevant d'autres médicaments de manière concomitante qui font également baisser le taux sérique de calcium, Cinacalcet-Mepha ne doit être utilisé qu'avec précaution. Le taux sérique de calcium doit être étroitement surveillé (voir «Interactions»).

Les patients recevant Cinacalcet-Mepha ne doivent pas être traités par ételcalcétide.

Crises convulsives

Des crises convulsives ont été signalées chez des patients traités par cinacalcet. Une réduction significative du taux sérique de calcium entraîne une réduction du seuil convulsif. C'est pourquoi le taux sérique de calcium chez les patients ayant des antécédents de crises convulsives doit être surveillé de manière particulièrement étroite au cours du traitement par cinacalcet.

Influence sur les os

Si le taux de parathormone reste durablement inférieur à la valeur correspondant à 1,5 fois la limite supérieure de la normale (mesurée par dosage PTHi), une maladie osseuse adynamique peut se développer. Si, au cours du traitement par cinacalcet, les taux de parathormone tombent sous la plage cible recommandée, la dose des dérivés de la vitamine D ou de Cinacalcet-Mepha doit être réduite ou le traitement interrompu.

Troubles des articulations

Une hypercalcémie dans le contexte d'une hyperparathyroïdie constitue un facteur de risque de chondrocalcinose. Des données indiquent toutefois que même une chute rapide du calcium sérique dans le cadre d'un traitement de l'hyperparathyroïdie (p.ex. immédiatement après une parathyroïdectomie) pourrait déclencher des symptômes d'une «pseudo-goutte».

Des effets indésirables tels que l'arthralgie, l'arthrite ou le gonflement articulaire, ainsi que, dans des cas isolés, une chondrocalcinose ont également été rapportés au cours de l'administration de cinacalcet. Les symptômes ont en partie été réversibles malgré la poursuite du traitement par cinacalcet. Un lien de causalité avec une baisse rapide du taux sérique de calcium ne peut toutefois pas être exclu.

Néoplasies

Dans une étude clinique randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et réalisée sur 3883 patients sous dialyse, des néoplasies ont été rapportés chez 2,9 patients pour 100 années-patients dans le groupe cinacalcet et chez 2,5 patients pour 100 années-patients dans le groupe placebo. Aucun lien de cause à effet n'a été établi avec cinacalcet.

Testostéronémie

Chez les patients au stade final d'une insuffisance rénale, la testostéronémie est souvent au-dessous de la normale. Lors d'une étude clinique menée chez des patients dialysés atteints de maladie rénale chronique, les taux de testostérone libre après 6 mois de traitement ont baissé de 31,3% en moyenne chez les patients sous cinacalcet et de 16,3% chez les patients sous placebo. Au bout de 3 ans, aucune baisse supplémentaire de la testostérone libre ou totale n'a été constatée. La signification clinique de cette baisse de la testostéronémie est inconnue.

Passage du traitement par ételcalcétide à celui par cinacalcet

La prise simultanée de cinacalcet et d'ételcalcétide peut être à l'origine d'une grave hypocalcémie. Les patients recevant Cinacalcet-Mepha ne doivent pas être traités simultanément par ételcalcétide.

Un passage de l'ételcalcétide au cinacalcet n'a pas été étudié dans le cadre d'études cliniques. Le délai devant être respecté en cas de traitement antérieur par ételcalcétide avant d'initier le traitement par Cinacalcet-Mepha n'est donc pas connu (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Il est impératif de déterminer le taux de calcium sérique avant la première administration de cinacalcet afin de s'assurer que le taux de calcium est normal.

Population pédiatrique

Chez des patients pédiatriques traités par cinacalcet également, des complications d'hypocalcémie grave ont été rapportées, voire avec issue fatale. Cinacalcet-Mepha en comprimés pelliculés n'est pas autorisé pour une utilisation chez les patients pédiatriques (voir également «Posologie/Mode d'emploi»).

Interactions

Interactions pharmacocinétiques

Influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique du cinacalcet

Inhibiteurs du CYP3A4

Le cinacalcet est partiellement métabolisé par l'enzyme CYP3A4. L'administration concomitante de kétoconazole, un puissant inhibiteur du CYP3A4, entraîne un quasi doublement des taux de cinacalcet. Un ajustement de la posologie du Cinacalcet-Mepha est nécessaire lorsqu'un patient prenant du Cinacalcet-Mepha commence ou arrête un traitement avec un puissant inhibiteur du CYP3A4 (p.ex. clarithromycine, érythromycine, itraconazol, voriconazol, cobicistat) ou un inducteur du CYP3A4 (p.ex. barbituriques, rifampicine, phénytoïne ou millepertuis).

Influence du cinacalcet sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Substrats du CYP2D6

Le cinacalcet est un inhibiteur du CYP2D6.

Dextrométhorphane: des doses multiples de 50 mg de cinacalcet avaient augmenté l'ASC de 30 mg de dextrométhorphane (principalement métabolisée par le CYP2D6) jusqu'à 11 fois chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.

Désipramine: la prise concomitante de 90 mg de cinacalcet une fois par jour et de 50 mg de désipramine, principalement métabolisée par le CYP2D6, avait augmenté l'exposition à la désipramine jusqu'à 3,6 fois chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.

Amitriptyline: la prise concomitante de cinacalcet et d'amitriptyline, un antidépresseur tricyclique partiellement métabolisé par le CYP2D6, avait augmenté l'exposition d'amitriptyline et de son métabolite actif, la nortriptyline, d'environ 20% chez les métaboliseurs rapides du CYP2D6.

Un ajustement de la posologie de médicaments qui sont principalement métabolisés par cette enzyme (p.ex. le métoprolol) peut donc être nécessaire si ceux-ci sont administrés de manière concomitante avec le cinacalcet. Cela s'applique notamment aux principes actifs à index thérapeutique étroit (p.ex. la flécaïnide ainsi que la plupart des antidépresseurs tricycliques).

Substrats du CYP3A4

L'administration concomitante de cinacalcet (90 mg) et de midazolam à administration orale (2 mg), un substrat du CYP3A4 et du CYP3A5, n'avait pas modifié les caractéristiques pharmacocinétiques du midazolam. Ces données indiquent que le cinacalcet n'influence pas les caractéristiques pharmacocinétiques des médicaments qui sont métabolisés par le CYP3A4 ou le CYP3A5 (p.ex. certains immunosuppresseurs tels que la ciclosporine et le tacrolimus).

Substrats d'autres enzymes du cytochrome P450

Selon les données obtenues in vitro, le cinacalcet, dans les concentrations obtenues en contexte clinique, n'est pas un inducteur d'autres enzymes CYP. Le cinacalcet n'est pas un inducteur des CYP1A2, CYP2C19 et CYP3A4.

Aucune interaction n'a été observée lors de l'administration concomitante de Cinacalcet-Mepha et des médicaments suivants qui sont fréquemment employés dans le groupe de patients ciblés: sévélamer, carbonate de calcium, warfarine et pantoprazole.

Interactions pharmacodynamiques

Médicaments connus pour abaisser le taux sérique de calcium

L'administration concomitante de médicaments connus pour abaisser le taux sérique de calcium ensemble avec Cinacalcet-Mepha peut augmenter le risque d'hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

On ne dispose d'aucune donnée sur l'administration de Cinacalcet-Mepha chez la femme enceinte. Bien que les études animales n'aient indiqué aucun effet néfaste sur la grossesse, le développement embryonnaire, le développement fœtal, l'accouchement ou le développement post-natal, Cinacalcet-Mepha ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue (voir «Données précliniques»).

Allaitement

On ignore si le cinacalcet passe dans le lait maternel dans l'espèce humaine. Chez la rate, le cinacalcet passe dans le lait maternel avec un rapport lait/plasma élevé.

Selon la pertinence du traitement pour la mère, il convient donc soit de cesser l'allaitement, soit de renoncer à prendre Cinacalcet-Mepha.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines n'a été effectuée. Toutefois, des effets indésirables, tels que vertiges ou convulsions, pouvant affecter l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines, ont été rapportés dans le cadre du traitement par cinacalcet.

Effets indésirables

Sur la base des données disponibles issues des patients traités par cinacalcet au cours des études contrôlées versus placebo et des études à un seul bras, les évènements indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des nausées et des vomissements. Les nausées et les vomissements étaient d'intensité légère à modérée et de nature transitoire chez la majorité des patients. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement ont été principalement des nausées et des vomissements.

Les réactions indésirables, définies comme effets indésirables et attribuées à l'administration du cinacalcet, ont été établies en tenant compte de la meilleure évaluation possible de l'imputabilité. Les réactions indésirables rapportées par excès avec le cinacalcet par rapport au placebo au cours des études cliniques en double aveugle sont décrites ci-dessous, selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100, <1/10); peu fréquent (≥1/1000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1000); très rare (<1/10'000); fréquence inconnue (basée principalement sur les rapports spontanés de la surveillance du marché, la fréquence exacte ne peut être estimée).

Infections

Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures.

Troubles du système immunitaire

Fréquent: réactions d'hypersensibilité.

Très rare: angio-œdème, urticaire.

Affections endocriniennes

Fréquent: taux de testostérone réduit (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: anorexie, hypocalcémies (voir «Mises en garde et précautions»), hyperkaliémie.

Affections du système nerveux

Fréquent: crises convulsives, vertige, paresthésies, maux de tête.

Affections cardiaques

Fréquence inconnue: aggravation d'une insuffisance cardiaque.

Allongement de l'intervalle QT et arythmie ventriculaire secondaire à une hypocalcémie (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Fréquent: hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: dyspnée, toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausées (30%), vomissements (24%).

Fréquent: dyspepsie, diarrhée, douleurs abdominales, douleurs épigastriques, constipation.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: rash.

Fréquence inconnue: réactions d'hypersensibilité cutanée graves.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Très fréquent: spasmes musculaires (13%).

Fréquent: myalgies, arthralgies, douleurs dorsales.

Occasionnel: arthrite, gonflement articulaire.

Fréquence inconnue: chondrocalcinose (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: asthénie.

Sécurité chez la population pédiatrique

Dans le cadre des études cliniques, au total 66 patients pédiatriques (âgés de 8 mois à <18 ans) ont été traités par cinacalcet. Il a été constaté que, chez 24,1% des patients, au moins un effet indésirable d'hypocalcémie est survenu (ce qui correspond à 64,5 cas pour 100 années-patients), avec issue fatale dans un cas (voir «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Des doses titrées jusqu'à 300 mg une fois par jour ont été administrées sans conséquence indésirable à des patients sous dialyse.

Un surdosage en cinacalcet peut entraîner une hypocalcémie.

Traitement

En cas de surdosage, le taux de calcium sérique devra être surveillé. Il n'existe pas d'antidote spécifique; on mettra en place un traitement symptomatique et de soutien. Le cinacalcet étant fortement lié aux protéines, l'hémodialyse ne constitue pas un traitement efficace du surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC H05BX01

Mécanisme d'action

L'hyperparathyroïdie secondaire est une maladie progressive, qui s'observe chez les patients atteints d'une maladie rénale chronique et se manifeste par une augmentation du taux de parathormone et par des troubles du métabolisme du calcium et du phosphore. L'augmentation du taux de parathormone stimule l'activité ostéoclastique ce qui se traduit par une résorption de l'os cortical et une fibrose médullaire. Le récepteur sensible au calcium présent à la surface de la cellule principale de la glande parathyroïde est le principal régulateur de la sécrétion de parathormone. Le cinacalcet est un agent calcimimétique qui abaisse directement le taux de parathormone en augmentant la sensibilité du récepteur sensible au calcium extracellulaire. La diminution du taux de parathormone est associée à une réduction concomitante des taux sériques de calcium.

La réduction du taux de parathormone est directement corrélée à la concentration de cinacalcet.

Des études réalisées sur un modèle de maladie rénale chronique chez le rat (5/6 animaux néphrectomisés) ont évalué les effets du traitement par le cinacalcet sur l'hyperplasie de la glande parathyroïde.

Le traitement par le cinacalcet a réduit le taux de parathormone intacte (PTHi) et la prolifération des cellules parathyroïdiennes à des niveaux comparables à ceux enregistrés chez les animaux non néphrectomisés traités par placebo; cela montre que le cinacalcet peut empêcher le développement d'une hyperparathyroïdie secondaire.

Pharmacodynamique

Corrélations pharmacocinétiques/pharmacodynamiques

Le nadir de la parathormone survient environ 2-6 heures après l'administration, ce qui correspond à la C_max de cinacalcet (voir «Pharmacocinétique»). Une fois l'état de stabilité atteint, les taux sériques de calcium restent constants sur l'intervalle de dosage.

Efficacité clinique

Hyperparathyroïdie secondaire chez les patients sous dialyse atteints de maladie rénale chronique

Trois études cliniques multicentriques de 6 mois, randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, ont été conduites chez des patients atteints d'une maladie rénale chronique sous dialyse, avec une hyperparathyroïdie secondaire non contrôlée (n= 1136). Le groupe de patients était constitué de patients récemment placés sous dialyse et de patients sous dialyse depuis plusieurs années, la durée de la dialyse étant comprise entre 0 et 359 mois. Le cinacalcet a été administré seul ou en association avec des dérivés de la vitamine D; 34% des patients ne recevaient pas de dérivés de la vitamine D lors de l'inclusion dans l'étude. La majorité des patients (>90%) recevaient des chélateurs du phosphate. L'adaptation posologique du traitement par des chélateurs du phosphate était autorisée tout au long de l'étude. Les doses de vitamine D restaient constantes sauf si le patient développait une hypercalcémie, une hypocalcémie ou une hyperphosphatémie. Les patients ont poursuivi leur traitement antérieur qui comprenait des inhibiteurs calciques, des IEC, des bêta-bloquants, des hypoglycémiants et des hypolipémiants. Le cinacalcet (ou le placebo) a été débuté à la dose de 30 mg et titré toutes les 3-4 semaines jusqu'à une dose maximale de 180 mg une fois par jour pour atteindre un taux de PTHi de 100-250 pg/ml (10,6-26,5 pmol/l) (entre 1,5 et 4 fois la limite supérieure de la normale). Le degré de sévérité de l'hyperparathyroïdie secondaire était légère à sévère (taux de PTHi compris entre 271 à 9137 pg/ml [28,7 à 968,5 pmol/l]), avec des concentrations moyennes initiales de PTHi pour les 3 études de 733 pg/ml et 683 pg/ml (77,7 pmol/l et 72,4 pmol/l) respectivement pour les groupes cinacalcet et placebo. Des réductions significatives du taux de PTHi, des taux sériques du produit phospho-calcique (Ca × P), de calcium et de phosphore ont été observées chez les patients traités par le cinacalcet par rapport aux patients sous placebo recevant un traitement standard. Les résultats étaient cohérents entre les 3 études.

Des réductions de la PTHi et du Ca × P sont intervenues dans un délai de 2 semaines et se sont maintenues pendant une période allant jusqu'à 12 mois de traitement. Le cinacalcet a entraîné une diminution des taux de PTHi et de Ca × P, de calcium et de phosphore, indépendamment de la sévérité de la maladie (c'est-à-dire indépendamment du taux initial de PTHi), de la modalité de la dialyse (dialyse péritonéale ou hémodialyse), de la durée de la dialyse et indépendamment de l'administration ou non de dérivés de la vitamine D. Environ 60% des patients atteints de PTH secondaire légère (PTHi ≥300 à ≤500 pg/ml [≥31,8 à ≤53,0 pmol/l]), modérée (PTHi >500 à 800 pg/ml [>53,0 à 84,8 pmol/l]) ou sévère (PTHi >800 pg/ml [>84,8 pmol/]) ont obtenu une réduction ≥30% des taux de PTHi. Le traitement par le cinacalcet a réduit les taux de PTHi et de Ca x P indépendamment du taux de Ca x P avant traitement.

EVOLVE (EValuation Of Cinacalcet HCl Therapy to Lower CardioVascular Events) était une étude clinique randomisée, en double aveugle évaluant le cinacalcet HCl versus placebo dans la réduction du risque de mortalité toute cause et de survenue d'évènements cardiovasculaires chez 3883 patients insuffisants rénaux dialysés présentant une hyperparathyroïdie secondaire. L'étude n'a pas atteint son objectif principal qui était de démontrer une réduction du risque de mortalité toute cause ou de survenue d'évènements cardiovasculaires incluant l'infarctus du myocarde, les hospitalisations pour angor instable, l'insuffisance cardiaque ou un évènement vasculaire périphérique (Risque relative (RR) 0,93; 95% interval de confiance (IC): 0,85; 1,02; p= 0.112). Après ajustement sur les caractéristiques initiales, le RR de survenue du critère composite principal combiné était de 0,88; (IC 95%: 0,79; 0,97).

Cancer de la parathyroïde et hyperparathyroïdie primaire lorsque la parathyroïdectomie n'est pas une option thérapeutique

160 patients souffrant d'hyperparathyroïdie primaire ou d'un cancer des glandes parathyroïdes ont participé à l'étude clinique relative à cinacalcet. Dans une de ces études comprenant au total 46 patients, 29 patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes et 17 patients ayant une hyperparathyroïdie primaire pour lesquels une parathyroïdectomie ne constituait pas une possibilité de traitement, ont été étudiés. Le traitement par cinacalcet a duré jusqu'à 158 semaines, les posologies variant entre 30 mg 2x par jour et 90 mg 4x par jour.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était une diminution du calcium sérique à la fin de la phase de titration de ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l).

Sur les 46 patients, 62% des patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes et 88% des patients ayant une hyperparathyroïdie primaire ont atteint une réduction du calcium sérique de ≥1 mg/dl (≥0,25 mmol/l). Chez les 29 patients ayant un cancer des glandes parathyroïdes, le taux moyen de calcium sérique était descendu de 14,1 mg/dl à 12,4 mg/dl (3,5 mmol/l à 3,1 mmol/l), alors qu'il était repassé chez les 17 patients ayant un hyperparathyroïdie primaire de 12,7 mg/dl à 10,4 mg/dl (3,2 mmol/l à 2,6 mmol/l).

Une étude clinique en double aveugle, contrôlée contre placebo a été conduite chez 67 patients présentant une HPT primaire correspondant aux critères d'une parathyroïdectomie basés sur la calcémie totale corrigée (>11,3 mg/dl (2,82 mmol/l) et ≤12,5 mg/dl (3,12 mmol/l)), mais n'ayant pu subir cette parathyroïdectomie. La dose initiale de cinacalcet était de 30 mg deux fois par jour, et la posologie était adaptée afin de maintenir une calcémie totale corrigée dans les taux cibles. Les patients ayant terminé 28 semaines dans l'étude ont passé dans une phase ouverte de suivi de la tolérabilité avec un traitement au cinacalcet pendant 24 semaines pour un total de 52 semaines de durée d'étude. Le pourcentage de patients ayant atteint une calcémie totale corrigée moyenne ≤10,3 mg/dl (2,57 mmol/l) et une diminution ≥1 mg/dl (0,25 mmol/l) par rapport à la calcémie totale corrigée de base était significativement plus élevé chez les patients traités par cinacalcet, en comparaison aux patients traités par placebo (75,8% versus 0%, p <0.001 et 84,8% versus 5,9%, p <0.001, respectivement).

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration orale de cinacalcet, la concentration plasmatique maximale de cinacalcet est atteinte en 2 à 6 heures environ.

L'administration de cinacalcet ensemble avec des aliments entraîne une augmentation d'environ 50 à 80% de la biodisponibilité. Les augmentations de la concentration plasmatique de cinacalcet sont comparables, quelle que soit la teneur du repas en graisses.

Après absorption, les concentrations de cinacalcet diminuent selon un mode biphasique, avec une demi-vie initiale d'environ 6 heures et une demi-vie terminale de 30 à 40 heures. Les taux de cinacalcet atteignent un état d'équilibre en 7 jours, avec une accumulation minimale. La pharmacocinétique du cinacalcet ne se modifie pas au cours du temps.

Distribution

Le volume de distribution est élevé (environ 1000 litres). Le cinacalcet se lie à 97% environ aux protéines plasmatiques et diffuse de manière minimale dans les globules rouges.

Métabolisme

Le cinacalcet est métabolisé par de multiples enzymes, mais principalement par le CYP3A4 et le CYP1A2. Les principaux métabolites circulants sont inactifs. Le cinacalcet est rapidement et en majeure partie métabolisé par oxydation suivie d'une conjugaison.

Élimination

Les métabolites radiomarqués sont principalement éliminés par voie rénale. Environ 80% de la dose sont retrouvés dans les urines et 15% dans les fèces.

Linéarité/non linéarité

L'aire sous la courbe (AUC) et la C_max du cinacalcet augmentent de façon sensiblement linéaire pour des doses quotidiennes uniques allant de 30 à 180 mg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Une insuffisance hépatique légère n'a pas modifié de façon marquée la pharmacocinétique du cinacalcet. L'ASC moyenne du cinacalcet est environ 2 fois plus élevée chez les sujets avec une insuffisance hépatique modérée et environ 4 fois plus élevée chez les sujets ayant une insuffisance hépatique sévère, comparée aux sujets ayant une fonction hépatique normale. Les doses étant titrées pour chaque patient en fonction des paramètres de tolérance et d'efficacité, aucune adaptation posologique supplémentaire n'est nécessaire chez les sujets insuffisants hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles de la fonction rénale

Le profil pharmacocinétique du cinacalcet chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère et chez les patients sous hémodialyse ou dialyse péritonéale est comparable à celui retrouvé chez les volontaires sains. Aucune adaptation posologique liée au degré de la fonction rénale n'est donc nécessaire.

Patients âgés

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction de l'âge n'a été observée. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Enfant et adolescent

La pharmacocinétique d'une dose unique de 15 mg de cinacalcet a été étudiée chez 12 patients souffrant d'une pathologie rénale chronique et nécessitant une dialyse (6 enfants et 6 adolescents). L'AUC médiane et le C_max étaient chez les enfants (6-11 ans) environ 2 fois plus élevés que chez les adolescents. Ces données ne permettent pas d'émettre de recommandations posologiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Sexe

Aucune différence cliniquement significative de la pharmacocinétique du cinacalcet en fonction du sexe n'a été observée. C'est pourquoi aucune adaptation posologique n'est nécessaire en fonction du sexe.

Données précliniques

Les études à long terme menées chez le chien et le singe ont mis en évidence des symptômes de vomissements ainsi que des signes généraux d'hypocalcémie. Toutefois, aucun changement histopathologique n'a été observé. Bien qu'aucun signe d'allongement de l'intervalle QT ne soit apparu dans les études de télémétrie sur chien conscient ainsi que dans les essais in vitro (canal HERG), ces effets ont été observés dans les études à long terme chez le singe.

Le cinacalcet n'est pas tératogène chez le lapin. Sur la base de l'ASC, la dose maximale administrée était 0,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l'hyperparathyroïdie secondaire (180 mg par jour). De même, le cinacalcet n'est pas tératogène chez le rat. Sur la base de l'ASC, la dose testée était 4,4 fois supérieure à la dose maximale humaine dans l'hyperparathyroïdie secondaire. Aucun effet sur la fertilité mâle ou femelle n'a été mis en évidence à une dose 4 fois supérieure à la dose humaine de 180 mg par jour. Pour une petite population de patients recevant la dose clinique maximale de 360 mg par jour, les valeurs limites de tolérance sont environ moitié moindres que celles précitées.

Chez la rate gravide, le poids corporel et la prise de nourriture ont légèrement baissé à la posologie la plus haute. Un poids réduit des fœtus de rat ont été observé à des doses induisant une hypocalcémie sévère chez les animaux mères. Il a été démontré que le cinacalcet traverse la barrière placentaire chez le lapin.

Le cinacalcet ne montre aucun potentiel génotoxique ou cancérogène. Suite à l'hypocalcémie dose-limitante observée en expérimentation animale, les valeurs limites de tolérance issues des études de toxicologie sont basses. Une cataracte et une opacité du cristallin ont été observées chez les rongeurs lors d'études de toxicologie et de cancérogénicté à doses répétées. Ces manifestations ne sont pas apparues dans les études animales chez le chien ou le singe ni dans les études cliniques contrôlant la formation de la cataracte. L'apparition possible d'une cataracte chez les rongeurs suite à une hypocalcémie est un phénomène connu.

Remarques particulières

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C. Conserver hors de portée des enfants.

Numéro d’autorisation

65736 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Mepha Pharma AG, Basel.

Mise à jour de l’information

Novembre 2020.

Numéro de version interne: 6.1