Elocta сухое вещество 250 Ie C растворитель флакон

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Efmoroctocog alfa

Hilfsstoffe

Pulver: Saccharose, Natriumchlorid (entspricht 0.6 mmol (oder 14 mg) Natrium pro Vial), L-Histidin, Calciumchlorid-Dihydrat

Polysorbat 20, Natriumhydroxid (zur pH-Einstellung), Salzsäure (zur pH-Einstellung)

Lösungsmittel: Wasser für Injektionszwecke

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionslösung.

1 Durchstechflasche Elocta Pulver enthält Efmoroctocog alfa in den folgenden Konzentrationen:

250 I.E. Efmoroctocog alfa (83 I.E./ml nach Rekonstitution)

500 I.E. Efmoroctocog alfa (167 I.E./ml nach Rekonstitution)

750 I.E. Efmoroctocog alfa (250 I.E./ml nach Rekonstitution)

1000 I.E. Efmoroctocog alfa (333 I.E./ml nach Rekonstitution)

1500 I.E. Efmoroctocog alfa (500 I.E./ml nach Rekonstitution)

2000 I.E. Efmoroctocog alfa (667 I.E./ml nach Rekonstitution)

3000 I.E. Efmoroctocog alfa (1000 I.E./ml nach Rekonstitution)

4000 I.E. Efmoroctocog alfa (1333 I.E./ml nach Rekonstitution)

5000 I.E. Efmoroctocog alfa (1667 I.E./ml nach Rekonstitution)

6000 I.E. Efmoroctocog alfa (2000 I.E./ml nach Rekonstitution)

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

ELOCTA ist indiziert für die Behandlung und Prophylaxe von Blutungen bei Patienten mit Hämophilie A (kongenitaler Faktor-VIII-Mangel).

ELOCTA enthält keinen von-Willebrand-Faktor und ist daher nicht für die Behandlung von Patienten mit von-Willebrand-Syndrom indiziert.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte unter Aufsicht eines in der Hämophiliebehandlung erfahrenen Arztes eingeleitet werden.

Dosierung

Dosierung und Dauer der Substitutionstherapie richten sich nach dem Schweregrad des Faktor-VIII-Mangels, der Lokalisation und dem Ausmass der Blutung sowie nach dem klinischen Zustand des Patienten.

Die Anzahl der anzuwendenden Einheiten des rekombinanten Faktors VIII wird in Internationalen Einheiten (I.E.) auf Basis des derzeitigen WHO-Standards für Faktor-VIII-Präparate angegeben. Die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma wird entweder als Prozentsatz (bezogen auf normales menschliches Plasma) oder in Internationalen Einheiten (bezogen auf einen internationalen Standard für Faktor VIII im Plasma) dargestellt.

Eine I.E. der Aktivität des rekombinanten Faktors VIII Fc entspricht der Menge Faktor VIII in einem ml normalem menschlichem Plasma.

Erwachsene und Jugendliche ab 12 Jahre

Bedarfsbehandlung

Die Berechnung der benötigten Dosis des rekombinanten Faktor VIII Fc basiert auf dem empirischen Befund, dass 1 Internationale Einheit (I.E.) Faktor VIII pro kg Körpergewicht die Faktor-VIII-Aktivität im Plasma um 2 I.E./dl erhöht. Die erforderliche Dosis wird anhand folgender Formel berechnet:

Dosis (I.E.) = Körpergewicht (kg) x gewünschter Faktor-VIII-Anstieg (I.E./dl oder % der Norm) x 0.5 (I.E./kg pro I.E./dl)

Die erforderliche Dosis und die Häufigkeit der Anwendung sollten sich stets an der klinischen Wirksamkeit im Einzelfall orientieren. Falls zur Kontrolle der Blutung eine wiederholte Gabe erforderlich ist, sollte die längere Halbwertszeit von ELOCTA berücksichtigt werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Zeit bis zur maximalen Aktivität dürfte nicht länger ausfallen.

Bei den nachfolgend beschriebenen Blutungsereignissen sollte die Faktor-VIII-Aktivität im entsprechenden Zeitraum nicht unter die angegebene Plasmaaktivität (in % der Norm oder in I.E./dl) abfallen. Die Angaben in Tabelle 1 können als Richtwerte für die Dosierung bei Blutungsepisoden und chirurgischen Eingriffen verwendet werden:

Tabelle 1: Richtlinien für die Dosierung von ELOCTA zur Behandlung von Blutungsepisoden und bei chirurgischen Eingriffen

¹ Siehe Tabelle 4 im Abschnitt «Pharmakokinetik».

Prophylaxe

Für die individualisierte Langzeitprophylaxe wird eine Dosis von 50 I.E./kg alle 3 bis 5 Tage empfohlen. Die Dosis kann auf Grundlage des Ansprechens des Patienten in einem Bereich von 25 bis 65 I.E./kg angepasst werden (siehe «Pharmakokinetik»). In einigen Fällen, vor allem bei jüngeren Patienten, können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein.

Umstellung von anderen Faktor-VIII-Präparaten

Bei der Umstellung von einem Behandlungsregime mit einem konventionellen Faktor-VIII-Präparat sind angesichts der längeren Halbwertszeit von ELOCTA längere Dosierungsintervalle möglich, allenfalls bei Erhöhung der Einzeldosen an Faktor VIII in IU/kg. Die durchschnittliche fraktionierte wöchentliche Gesamtdosis kann in einem vergleichbaren Bereich erwartet werden wie die der vorherigen Behandlung. Die Dosis kann anschliessend auf der Grundlage des Ansprechens des Patienten angepasst werden (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Therapieüberwachung

Während der Therapie wird eine geeignete Bestimmung der Faktor-VIII-Spiegel (mittels Einstufen-Gerinnungstests oder chromogener Tests) empfohlen, um die anzuwendende Dosierung und Häufigkeit von wiederholten Injektionen zu steuern. Insbesondere bei grösseren chirurgischen Eingriffen ist eine genaue Überwachung der Substitutionstherapie mittels Gerinnungsanalyse (Faktor-VIII-Aktivität im Plasma) unerlässlich. Das Ansprechen einzelner Patienten auf Faktor VIII kann variieren, was sich in unterschiedlichen Halbwertszeiten und verschiedenen Recoveries äussert.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Die Erfahrungen bei Patienten im Alter von ≥65 Jahren sind unzureichend.

Kinder und Jugendliche

Bei Kindern unter 12 Jahren können kürzere Dosierungsintervalle oder höhere Dosen erforderlich sein. Für die individualisierte Prophylaxe in dieser Altersgruppe können Dosen von bis zu 80 I.E./kg benötigt werden. Für Jugendliche ab 12 Jahren gelten die gleichen Dosierungsempfehlungen wie für Erwachsene (siehe «Eigenschaften/Wirkungen» und «Pharmakokinetik»).

Art der Anwendung

Intravenöse Anwendung.

ELOCTA sollte über mehrere Minuten intravenös injiziert werden, wobei sich die Verabreichungsgeschwindigkeit nach dem Befinden des Patienten richten sollte. Die Infusionsrate sollte sich nach dem Befinden des Patienten richten und 10 ml/min nicht überschreiten.

Hinweise zur Rekonstitution des Arzneimittels vor der Anwendung, siehe «Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Überempfindlichkeit

Allergische Überempfindlichkeitsreaktionen wurden in Verbindung mit Faktor-VIII-Substitutionstherapien berichtet und sind auch für ELOCTA möglich. Die Patienten sind anzuweisen, die Anwendung des Arzneimittels sofort abzubrechen und sich an ihren Arzt zu wenden, falls Symptome einer Überempfindlichkeitsreaktion auftreten.

Die Patienten sollten über die Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen (z.B. Nesselsucht, generalisierte Urtikaria, Engegefühl im Brustbereich, Giemen, Hypotonie und Anaphylaxie) informiert werden.

Im Fall eines anaphylaktischen Schocks sollte die medizinische Standardtherapie zur Schockbehandlung eingeleitet werden.

Inhibitoren

Die Bildung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) gegen Faktor VIII ist eine bekannte Komplikation bei der Behandlung von Patienten mit Hämophilie A. Bei diesen Inhibitoren handelt es sich in der Regel um IgG-Immunglobuline, die gegen die prokoagulatorische Aktivität von Faktor VIII gerichtet sind. Diese werden mittels modifiziertem Assay in Bethesda-Einheiten (B.E.) pro ml Plasma quantifiziert. Das Risiko der Bildung von Inhibitoren hängt mit der Faktor-VIII-Exposition zusammen, wobei das Risiko in den ersten 20 Tagen der Exposition am höchsten ist. In seltenen Fällen können sich nach den ersten 100 Expositionstagen Inhibitoren bilden.

Fälle von wiederholter Inhibitorbildung (niedriger Titer) wurden nach einer Umstellung von einem Faktor-VIII-Präparat auf ein anderes bei vorbehandelten Patienten mit mehr als 100 Expositionstagen und Inhibitorbildung in der Vorgeschichte beobachtet. Somit wird empfohlen, alle Patienten nach einer Arzneimittelumstellung sorgfältig auf die Bildung von Inhibitoren zu überwachen.

Die klinische Relevanz der Inhibitorbildung ist vom Titer des Inhibitors abhängig. Tiefe Titer, welche nur vorübergehend auftreten oder konstant niedrig bleiben, stellen ein kleineres Risiko unzureichender Therapie dar als höhere Titer des Inhibitors.

Grundsätzlich sollten alle Patienten, die mit Faktor-VIII-Präparaten behandelt werden, durch angemessene klinische Untersuchungen und Laboranalysen sorgfältig auf die Entwicklung von Inhibitoren überwacht werden. Wenn die erwartete Faktor-VIII-Aktivität im Plasma nicht erreicht wird oder wenn Blutungen nicht mit einer geeigneten Dosis gestillt werden können, wird zu einem Test auf Faktor-VIII-Inhibitoren geraten. Bei Patienten mit hohen Inhibitor-Titern könnte eine Faktor-VIII-Therapie unwirksam sein, weshalb andere Therapieoptionen erwogen werden sollten. Die Behandlung dieser Patienten sollte von Ärzten durchgeführt werden, die Erfahrung mit der Behandlung von Hämophilie und Faktor-VIII-Inhibitoren haben.

Kardiovaskuläre Ereignisse

Bei Patienten mit vorbestehenden kardiovaskulären Risikofaktoren kann eine Substitutionstherapie mit FVIII das kardiovaskuläre Risiko erhöhen.

Katheter-assoziierte Komplikationen

Wenn ein zentraler Venenkatheter (ZVK) erforderlich ist, sollte das Risiko von Katheter-assoziierten Komplikationen einschliesslich lokaler Infektionen, Bakteriämie und Katheter-assoziierten Thrombosen berücksichtigt werden (siehe «unerwünschte Wirkungen»).

Dokumentation der Chargenbezeichnung

Es wird empfohlen, bei jeder Anwendung von ELOCTA den Namen und die Chargenbezeichnung des Präparats zu notieren, um eine Verbindung zwischen dem Patienten und der Arzneimittelcharge herstellen zu können.

Kinder und Jugendliche

Die aufgeführten Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen gelten gleichermassen für Erwachsene und Kinder.

Hinweise zu Hilfsstoffen

Dieses Arzneimittel enthält 0.6 mmol (oder 14 mg) Natrium je Durchstechflasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei». Dies entspricht dem Equivalent von 0.7% der durch die WHO empfohlene maximale Tagesdosis von 2 g Natrium für Erwachsene. Je nach Körpergewicht und Dosierung könnte der Patient jedoch mehr als eine Durchstechflasche erhalten (Informationen zum Inhalt pro Durchstechflasche siehe «Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit»). Dies ist zu berücksichtigen bei Patienten, die eine natriumarme Diät einhalten sollen.

Interaktionen

Es wurde über keine Interaktionen von ELOCTA mit anderen Arzneimitteln berichtet. Es wurden keine Interaktionsstudien durchgeführt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Mit ELOCTA wurden keine tierexperimentellen Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Da Hämophilie A bei Frauen nur selten auftritt, liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit vor. Daher sollte Faktor VIII während der Schwangerschaft und Stillzeit nur angewendet werden, wenn dies eindeutig angezeigt ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zum Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In Zusammenhang mit einer Faktor-VIII-Substitutionstherapie wurde selten über Überempfindlichkeitsreaktionen oder allergische Reaktionen (z.B. Angioödem, brennendes und stechendes Gefühl an der Infusionsstelle, Schüttelfrost, Hitzegefühl, generalisierte Urtikaria, Kopfschmerzen, Nesselsucht, Hypotonie, Lethargie, Übelkeit, Unruhe, Tachykardie, Engegefühl im Brustbereich, Kribbeln, Erbrechen, Giemen) berichtet, die sich in einigen Fällen zu einer schweren Anaphylaxie (einschliesslich Schock) entwickeln können.

Bei Patienten mit Hämophilie A, welche mit Faktor VIII (inklusive ELOCTA) behandelt werden, kann es zu einer Entwicklung von neutralisierenden Antikörpern (Inhibitoren) kommen. Falls es zur Entwicklung von Inhibitoren kommt, äussert sich dies in Form eines unzureichenden klinischen Ansprechens. In solchen Fällen sollte ein spezialisiertes Hämophiliezentrum kontaktiert werden.

Die nachstehenden angegebenen Häufigkeiten basieren auf klinischen Studien mit insgesamt 379 Patienten mit schwerer Hämophilie A, von denen 276 vorbehandelte Patienten (PTPs) und 103 zuvor unbehandelte Patienten (PUPs) waren.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit (SOC und bevorzugte Begriffe). gemäss folgender Konvention geordnet: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden)

Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden die Nebenwirkungen nach abnehmendem Schweregrad angegeben.

Die folgenden unerwünschten Wirkungen wurden in klinischen Studien oder nach Markteinführung mit ELOCTA gemeldet:

Tabelle 2: Unerwünschte Wirkungen von ELOCTA in klinischen Studien¹

PTPs = vorbehandelte Patienten, PUPs = zuvor unbehandelte Patienten.

¹ Unerwünschte Wirkungen und Häufigkeiten beziehen sich lediglich auf das Auftreten bei PTPs, wenn nicht anders angegeben.

² Die Häufigkeit basiert auf Studien mit allen FVIII-Produkten, wozu auch Patienten mit schwerer Hämophilie A gehörten.

³ Unerwünschte Wirkungen und Häufigkeiten beziehen sich lediglich auf das Auftreten bei PUPs.

⁴ Begriff der Prüfärzte: Gefässschmerzen nach Injektion des Prüfpräparats.

⁵ Ein erwachsener Studienteilnehmer wurde positiv auf Faktor-VIII-Antikörper getestet, übereinstimmend mit einem einmalig gemessenen Titer neutralisierender Antikörper von 0.73 Bethesda-Einheiten/ml in Woche 14. Bei einer wiederholten Messung 18 Tage danach hat sich das Vorliegen neutralisierender Antikörper nicht bestätigt und die bei nachfolgenden Visiten durchgeführten Tests waren negativ. In Woche 14 wurde ein Anstieg der Clearance (CL) festgestellt, der sich unter der weiteren Behandlung mit rFVIIIFc zurückbildete.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Die Sicherheit von ELOCTA wurde in zwei abgeschlossenen Studien – einer Phase-3-Studie (Studie I) und einer pädiatrischen Phase-3-Studie (Studie II) – sowie in einer Verlängerungsstudie beurteilt. Unter den insgesamt 233 vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie waren 69 (29.6%) Kinder (<12 Jahre), 13 (5.6%) Jugendliche (12 bis <18 Jahre) und 151 (64.8%) Erwachsene (ab 18 Jahre). Über unerwünschte Wirkungen (d.h. unerwünschte Ereignisse, von denen ein Kausalzusammenhang mit ELOCTA angenommen wurde) wurde bei 11 von 233 (4.7%) Patienten berichtet, die entweder eine Routineprophylaxe oder eine Bedarfstherapie erhalten hatten. Die Gesamtanzahl an Expositionstagen betrug 34'746, mit einem Median von 129 (Bereich 1-326) Expositionstagen je Patient. Die unter ELOCTA am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen, Ausschlag, Arthralgie, Myalgie und Unwohlsein.

Kinder und Jugendliche

Hinsichtlich der unerwünschten Wirkungen wurden keine altersspezifischen Unterschiede zwischen Kindern und Jugendlichen und erwachsenen Patienten beobachtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

B02BD02

Wirkungsmechanismus

Der Faktor-VIII/von-Willebrand-Faktor-Komplex besteht aus zwei Molekülen (Faktor VIII und Von-Willebrand-Faktor) mit unterschiedlichen physiologischen Funktionen. Bei Aktivierung der Gerinnungskaskade wird Faktor VIII zu aktiviertem Faktor VIII umgewandelt und vom von-Willebrand-Faktor freigesetzt. Aktivierter Faktor VIII wirkt als Co-Faktor für den aktivierten Faktor IX, der auf Phospholipid-Oberflächen die Umwandlung von Faktor X in aktivierten Faktor X beschleunigt. Aktivierter Faktor X wandelt Prothrombin in Thrombin um, woraufhin Thrombin eine Umwandlung von Fibrinogen in Fibrin bewirkt und ein Gerinnsel gebildet werden kann.

Bei Hämophilie A handelt es sich um eine X-chromosomal-gebundene erbliche Störung der Blutgerinnung, bedingt durch niedrige Spiegel des funktionellen Faktors VIII. Sie führt zu Blutungen in Gelenken, Muskeln oder inneren Organen, entweder spontan oder infolge eines unfallbedingten oder chirurgischen Traumas.

ELOCTA wird als Substitutionstherapie zur Anhebung der Faktor-VIII-Spiegel im Plasma angewendet, wodurch der Faktor-VIII-Mangel und die Blutungstendenz vorübergehend korrigiert werden können.

ELOCTA (Efmoroctocog alfa) ist ein vollständig rekombinantes Fusionsprotein mit verlängerter Halbwertszeit. ELOCTA besteht aus rekombinantem humanem Gerinnungsfaktor VIII ohne B-Domäne, der kovalent an die Fc-Domäne des humanen Immunglobulins G1 gebunden ist. Die Fc-Region des humanen Immunglobulins G1 bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor. Dieser Rezeptor wird während des gesamten Lebens exprimiert und bildet Teil eines natürlichen Stoffwechselwegs, der Immunglobuline vor dem lysosomalen Abbau schützt, indem er diese Proteine in den Kreislauf zurückführt, was zu einer langen Halbwertszeit im Plasma führt. Efmoroctocog alfa bindet an den neonatalen Fc-Rezeptor und greift damit auf den gleichen natürlichen Stoffwechselweg zurück, wodurch der lysosomale Abbau verzögert und die Halbwertszeit im Plasma gegenüber endogenem Faktor VIII verlängert wird.

Pharmakodynamik

Der Mangel an funktionellem Faktor VIII führt zu einer verlängerten Gerinnungszeit im aPTT-Assay (aktivierte partielle Thromboplastinzeit). Die Behandlung mit ELOCTA bewirkt während der effektiven Dosierungsperiode eine Normalisierung der Gerinnungszeit.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von ELOCTA bei vorbehandelten Patienten (PTPs) wurden in zwei multinationalen, offenen Zulassungsstudien – einer Phase-3-Studie (Studie I) und einer pädiatrischen Phase-3-Studie (Studie II) beurteilt (siehe «Kinder und Jugendliche»), sowie in einer Erweiterungsstudie (Studie III) mit einer Dauer von bis zu vier Jahren untersucht. Insgesamt wurden 276 PTPs über insgesamt 80.848 Expositionstage hinweg beobachtet, mit einem Medianwert von 294 (Intervall 1-735) Expositionstagen pro Patient. Zusätzlich wurde eine Phase-3-Studie (Studie IV) durchgeführt, in der die Sicherheit und Wirksamkeit von ELOCTA bei zuvor unbehandelten Patienten (PUPs) untersucht wurden (siehe «Kinder und Jugendliche»).

In Studie I wurden 165 vorbehandelte männliche Patienten (12 bis 65 Jahre alt) mit schwerer Hämophilie A eingeschlossen. Patienten, die vor dem Einschluss in die Studie ein Prophylaxe-Schema erhalten hatten, wurden dem individualisierten Prophylaxe-Arm zugeordnet. Patienten, die vor dem Studieneinschluss eine Bedarfsbehandlung erhalten hatten, konnten entweder dem individualisierten Prophylaxe-Arm zugeteilt werden oder wurden per Randomisierung der wöchentlichen Prophylaxe bzw. der Bedarfsbehandlung zugeteilt.

Prophylaxe-Schema:

Individualisierte Prophylaxe: 25 bis 65 I.E./kg alle 3 bis 5 Tage

Wöchentliche Prophylaxe: 65 I.E./kg

Von 153 Patienten, die Studie I abgeschlossen hatten, wurden 150 in Studie III (Erweiterungsstudie) eingeschlossen. Die mediane Gesamtzeit in Studie I+III betrug 4.2 Jahre und die mediane Anzahl der Expositionstage betrug 309.

Individualisierte Prophylaxe: Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 4212 I.E./kg (Min. 2877, Max. 7943) in Studie I und bei 4223 I.E./kg (Min. 2668, Max. 8317) in Studie III. Die entsprechende mediane annualisierte Blutungsrate (ABR) betrug 1.60 (Min. 0, Max. 18.2) bzw. 0.74 (Min. 0, Max. 15.6).

Wöchentliche Prophylaxe: Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 3805 I.E./kg (Min. 3353, Max. 6196) in Studie I und bei 3510 I.E./kg (Min. 2758, Max. 3984) in Studie III. Die entsprechende ABR betrug 3.59 (Min. 0, Max. 58.0) bzw. 2.24 (Min. 0, Max. 17.2).

Bedarfsbehandlung: Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 1039 I.E./kg (Min. 280, Max. 3571) für die 23 Patienten, die in Studie I auf die Bedarfsbehandlung randomisiert wurden, und bei 671 I.E./kg (Min. 286, Max. 913) für die 6 Patienten, die in Studie III mindestens ein Jahr lang die Bedarfsbehandlung weiterführten.

Patienten, die von der Bedarfsbehandlung zur wöchentlichen Prophylaxe in Studie III wechselten, hatten eine mediane ABR von 1.67.

Es gilt zu beachten, dass die ABR zwischen verschiedenen Faktorkonzentraten und zwischen den verschiedenen klinischen Studien nicht vergleichbar ist.

Behandlung von Blutungen: In Studie I und III wurden 2490 Blutungsereignisse mit einer medianen Dosis von 43.8 I.E./kg (Min 13.0, Max. 172.8) je Blutung kontrolliert. 79.2 % der ersten Injektionen wurden von den Patienten mit «ausgezeichnet» oder «gut» bewertet.

Perioperative Behandlung (chirurgische Prophylaxe): In Studie I und Studie III wurden an 34 Patienten insgesamt 48 grosse chirurgische Eingriffe durchgeführt und beurteilt. Das hämostatische Ansprechen wurde von den Ärzten mit «ausgezeichnet» bei 41 und mit «gut» bei 3 von 44 grossen chirurgischen Eingriffen bewertet. Die mediane Dosis zur Aufrechterhaltung der Hämostase während des chirurgischen Eingriffs betrug 60.6 I.E./kg (Min. 38, Max. 158).

Kinder und Jugendliche

In Studie II wurden insgesamt 71 vorbehandelte männliche pädiatrische Patienten < 12 Jahren mit schwerer Hämophilie A aufgenommen. Von den 71 Patienten erhielten 69 mindestens 1 Dosis ELOCTA und waren im Hinblick auf die Wirksamkeit auswertbar (35 waren <6 Jahre alt und 34 waren 6 bis <12 Jahre alt). Das prophylaktische Regime bestand initial aus 25 I.E./kg am ersten Tag, gefolgt von 50 I.E./kg am vierten Tag. Das Behandlungsregime wurde auf Grundlage des Ansprechens der Patienten angepasst, wobei Dosen zwischen 25 I.E./kg und 80 I.E./kg möglich waren. Angesichts der schnelleren Clearance von rekombinanten FVIII-Präparaten bei Kindern unter 12 Jahren war ein Dosierungsintervall von nur 2 Tagen erlaubt. Von 67 Patienten, die Studie II abgeschlossen hatten, wurden 61 in Studie III (Erweiterungsstudie) eingeschlossen. Die mediane Gesamtzeit in Studie II+III betrug 3.4 Jahre und die mediane Anzahl der Expositionstage betrug 332.

Prophylaxe, Alter < 6 Jahre: Das mediane Dosierungsintervall betrug 3.50 Tage in Studie II und Studie III. Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 5146 I.E./kg (Min. 3695, Max. 8474) in Studie II und bei 5418 I.E./kg (Min. 3435, Max. 9564) in Studie III. Die entsprechende mediane annualisierte Blutungsrate (ABR) betrug 0.00 (Min. 0, Max. 10.5) bzw. 1.18 (Min. 0, Max. 9.2).

Prophylaxe, Alter 6 bis < 12 Jahre: Das mediane Dosierungsintervall betrug 3.49 Tage in Studie II und 3.50 Tage in Studie III. Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 4700 I.E./kg (Min. 3819, Max. 8230 I.E./kg) in Studie II und bei 4990 I.E./kg (Min. 3856, Max. 9527) in Studie III. Die entsprechende mediane ABR betrug 2.01 (Min. 0, Max. 27.2) bzw. 1.59 (Min. 0, Max. 8.0).

12 jugendliche Patienten im Alter von 12 bis < 18 Jahren wurden in die prophylaktisch behandelte erwachsene Studienpopulation eingeschlossen. Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 5572 I.E./kg (Min. 3849, Max. 7035) in Studie I und bei 4456 I.E./kg (Min. 3563, Max. 8011) in Studie III. Die entsprechende mediane ABR betrug 1.92 (Min. 0, Max. 7.1) bzw. 1.25 (Min. 0, Max. 9.5).

Behandlung von Blutungen: In Studie II und III wurden 447 Blutungsereignisse mit einer medianen Dosis von 63 I.E./kg (Min. 28, Max. 186) je Blutung kontrolliert. 90.2 % der ersten Injektionen wurden von den Patienten und ihren Betreuern mit «ausgezeichnet» oder «gut» bewertet.

In Studie IV wurden 103 zuvor unbehandelte männliche Patienten (PUPs) < 6 Jahren mit schwerer Hämophilie A untersucht. Die Patienten wurden über insgesamt 11.255 Expositionstage hinweg beobachtet, mit einem Medianwert von 100 (Intervall: 0–649) Expositionstagen pro Patient. Die meisten Patienten begannen mit einer episodenbezogenen Behandlung (n = 81) mit anschliessendem Wechsel zur Prophylaxe (n = 69). 89 PUPs erhielten zu einem beliebigen Zeitpunkt während der Studie eine Prophylaxe. Die empfohlene Anfangsdosis zur Prophylaxe betrug 25–80 I.E./kg in Intervallen von 3–5 Tagen. Bei Teilnehmern unter Prophylaxe betrug die mediane durchschnittliche Wochendosis 101.4 I.E./kg (Intervall 28.5–776.3 I.E./kg), und das mediane Dosierungsintervall betrug 3.87 Tage (Intervall 1.1–7 Tage). Der mediane jährliche Faktorverbrauch lag bei 3971.4 I.E./kg. Die mediane annualisierte Blutungsrate betrug 1.49 (Min. 0.0, Max. 18.7).

Perioperatives Management (chirurgische Prophylaxe): Bei pädiatrischen Patienten wurden insgesamt 7 kleinere chirurgische Eingriffe vorgenommen, und die Hämostase wurde als hervorragend oder gut bewertet.

Pharmakokinetik

Absorption

Siehe «Elimination»

Distribution

Siehe «Elimination»

Metabolismus

Siehe «Elimination»

Elimination

Alle Studien zur Pharmakokinetik von ELOCTA wurden an vorbehandelten Patienten mit schwerer Hämophilie A durchgeführt. Die in diesem Abschnitt vorgestellten Daten wurden mittels Einstufen-Gerinnungstest erhoben. Die anhand der Daten aus dem chromogenen Test berechneten pharmakokinetischen Parameter waren mit denjenigen aus dem Einstufen-Gerinnungstest vergleichbar. Das bedeutet, dass in der klinischen Praxis beide Verfahren verwendet werden können.

Die pharmakokinetischen Eigenschaften wurden mit dem Einstufen-Gerinnungstest bei 28 Patienten (≥15 Jahre) unter Behandlung mit ELOCTA (rFVIIIFc) beurteilt. Nach einer Auswaschphase von mindestens 96 Stunden (4 Tagen) erhielten die Patienten dann eine Einzeldosis von 50 I.E./kg ELOCTA. Die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie anschliessend zu 7 Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 120 Stunden (5 Tagen) nach der Verabreichung. Die pharmakokinetischen Parameter nach Gabe einer Dosis von 50 I.E./kg ELOCTA unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3: Pharmakokinetische Parameter von ELOCTA unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests

¹ Die pharmakokinetischen Parameter sind als geometrische Mittelwerte (95%-KI) dargestellt und wurden mit dem Einstufen-Gerinnungstest erhoben.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; C_max= maximale Aktivität; AUC = Fläche unter der FVIII-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; t_1/2= terminale Halbwertszeit; CL = Clearance; V_ss = Verteilungsvolumen im Steady State; MRT = mittlere Verweildauer.

Tabelle 4: Pharmakokinetische Parameter von ELOCTA unter Verwendung des chromogenen Tests

¹ Die pharmakokinetischen Parameter sind als geometrische Mittelwerte (95%-KI) dargestellt.

Abkürzungen: KI = Konfidenzintervall; C_max= maximale Aktivität; AUC = Fläche unter der FVIII-Aktivitäts-/Zeit-Kurve; t_1/2= terminale Halbwertszeit; CL = Clearance; V_ss = Verteilungsvolumen im Steady State; MRT = mittlere Verweildauer.

Die pharmakokinetischen Daten zeigen, dass ELOCTA eine verlängerte zirkulierende Halbwertszeit hat (ca. 50% länger verglichen mit herkömmlichen FVIII Präparaten). Die Halbwertszeit von ELOCTA wird von der Fc-Region beeinflusst, die in Tiermodellen erwiesenermassen durch den neonatalen Fc-Rezeptor-Stoffwechselweg vermittelt wird.

Es wurde ein Populationspharmakokinetik-Modell entwickelt, das auf den Daten zur FVIII-Aktivität (Einstufen-Gerinnungstest) von 249 Patienten jeglichen Alters (≤65 Jahre) mit einem Gewicht zwischen 13.4 und 132.4 kg beruhte, die an drei klinischen Studien teilgenommen hatten (16 Patienten aus einer Phase-1/2a-Studie sowie 164 Patienten aus Studie I und 69 Patienten aus Studie II). Die populationsspezifischen Schätzwerte für die typische CL und das Verteilungsvolumen im Steady State von ELOCTA betragen 1.56 dl/h bzw. 35.7 dl.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Parameter von ELOCTA wurden bei Jugendlichen in Studie I und bei Kindern in Studie II ermittelt (die Entnahme der Pharmakokinetik-Proben erfolgte vor der Verabreichung sowie zu mehreren Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 120 Stunden (5 Tagen) nach der Verabreichung in Studie I bzw. vor der Verabreichung sowie zu mehreren Zeitpunkten über einen Zeitraum von bis zu 72 Stunden (3 Tagen) nach der Verabreichung in Studie II). Die mit den Daten pädiatrischer Patienten unter 18 Jahren berechneten pharmakokinetischen Parameter sind in den Tabellen 5 und 6 wiedergegeben.

Tabelle 5: Pharmakokinetische Parameter von ELOCTA nach Alterskategorie unter Verwendung des Einstufen-Gerinnungstests

Tabelle 6: Pharmakokinetische Parameter von ELOCTA nach Alterskategorie unter Verwendung des chromogenen Tests

Bei Kindern unter 12 Jahren kann die Clearance im Vergleich zu Jugendlichen und Erwachsenen höher, die incremental recovery kleiner und die Halbwertszeit kürzer ausfallen, was in Übereinstimmung mit den Beobachtungen bei anderen Gerinnungsfaktoren steht. Diese Unterschiede sollten bei der Dosierung berücksichtigt werden.

Präklinische Daten

Basierend auf den Studien zur akuten Toxizität und Toxizität bei wiederholter Gabe an Affen und/oder Ratten (die Beurteilungen der lokalen Toxizität und der Sicherheitspharmakologie umfassten) lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen. Es wurden keine Studien zur Untersuchung der Genotoxizität, Kanzerogenität, Reproduktionstoxizität (embryonale/fetale Entwicklungstoxizität oder Fertilität) durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Es sollte ausschliesslich das mitgelieferte Infusionsset verwendet werden, da es bei manchen Injektionsausrüstungen infolge einer Adsorption von Gerinnungsfaktor VIII an den inneren Oberflächen zu einem Behandlungsversagen kommen kann.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Während der Dauer der Haltbarkeit kann das Arzneimittel für einen einmaligen Zeitraum von höchstens 6 Monaten bei Raumtemperatur (unter 30°C) gelagert werden. Der Tag, an dem das Arzneimittel aus dem Kühlschrank genommen wird, soll auf dem Karton vermerkt werden. Nachdem das Arzneimittel bei Raumtemperatur aufbewahrt wurde, darf es nicht wieder in den Kühlschrank gestellt werden. Das Arzneimittel darf nicht mehr verwendet werden, wenn das auf der Durchstechflasche angegebene Verfalldatum überschritten ist oder, falls früher, wenn nach Entnahme des Kartons aus dem Kühlschrank mehr als 6 Monate vergangen sind.

Nach der Rekonstitution

Das rekonstituierte Arzneimittel kann 6 Stunden lang bei Raumtemperatur (unter 30°C) aufbewahrt werden. Das Arzneimittel vor direktem Sonnenlicht schützen. Wenn das Arzneimittel nach der Rekonstitution nicht innerhalb von 6 Stunden verwendet wird, muss es verworfen werden.

Besondere Lagerungshinweise

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen. Im Kühlschrank (2-8°C) lagern. Nicht einfrieren.

Dieses Arzneimittel ist für den Einmalgebrauch bestimmt. Die Restlösung ist sachgerecht zu entsorgen.

Aufbewahrungsbedingungen nach Rekonstitution des Arzneimittels siehe «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Der Inhalt der Durchstechflasche mit dem lyophilisierten Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung muss mit dem mitgelieferten Lösungsmittel (sterilisiertes Wasser für Injektionszwecke) in der Fertigspritze unter Verwendung des sterilen Durchstechflaschenadapters rekonstituiert werden.

Das rekonstituierte Arzneimittel sollte vor der Verabreichung einer Sichtprüfung auf Partikel und Verfärbungen unterzogen werden. Die Lösung sollte klar bis schwach schillernd und farblos sein. Die Lösung darf nicht verwendet werden, wenn sie trübe ist oder Ablagerungen zu sehen sind.

Zusätzliche Informationen zur Rekonstitution und Verabreichung:

ELOCTA wird mittels intravenöser (i.v.) Injektion verabreicht, nachdem das Pulver zur Herstellung einer Injektionszubereitung mit dem bereitgestellten Lösungsmittel aus der Fertigspritze aufgelöst wurde.

ELOCTA sollte nicht mit anderen Injektions- oder Infusionslösungen gemischt werden.

Waschen Sie sich die Hände, bevor Sie die Packung öffnen.

Eine ELOCTA-Packung enthält:

Zubereitung:

Verabreichung (intravenöse Injektion):

ELOCTA sollte mit dem der Packung beiliegenden Infusionsset (E) verabreicht werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial sachgemäss entsorgen.

Zulassungsnummer

65843 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Swedish Orphan Biovitrum AG, Basel

Stand der Information

August 2021

Composizione

Principi attivi

Efmoroctocog alfa

Sostanze ausiliarie

Polvere: Saccarosio, Sodio cloruro (corresponde à 0,6 mmol (o 14 mg) di sodio per fiale), L-istidina, Calcio cloruro diidrato, Polisorbato 20, Sodio idrossido (per regolare il pH), Acido cloridrico (per regolare il pH)

Solvente: Acqua per preparazioni iniettabili

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per soluzione iniettabile

Un flaconcino Elocta Polvere contienen efmoroctocog alfa nelle seguenti concentrazioni:

1 Durchstechflasche Elocta Pulver enthält Efmoroctocog alfa in den folgenden Konzentrationen:

250 UI efmoroctocog alfa (83 UI /ml doppa la nach ricostituzione)

500 UI efmoroctocog alfa (167 UI /ml doppa la nach ricostituzione)

750 UI efmoroctocog alfa (250 UI /ml doppa la nach ricostituzione)

1000 UI efmoroctocog alfa (333 UI /ml doppa la nach ricostituzione)

1500 UI efmoroctocog alfa (500 UI /ml doppa la nach ricostituzione)

2000 UI efmoroctocog alfa (667 UI /ml doppa la nach ricostituzione)

3000 UI efmoroctocog alfa (1000 UI /ml doppa la nach ricostituzione)

4000 UI efmoroctocog alfa (1333 UI /ml doppa la nach ricostituzione)

5000 UI efmoroctocog alfa (1667 UI /ml doppa la nach ricostituzione)

6000 UI efmoroctocog alfa (2000 UI /ml doppa la nach ricostituzione)

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento e profilassi di episodi emorragici in pazienti con emofilia A (deficit congenito di fattore VIII)

Non contiene il fattore di von Willebrand e pertanto non è indicato per il trattamento di pazienti con sindrome di von Willebrand.

Posologia/Impiego

Il trattamento deve essere iniziato sotto la supervisione di un medico esperto nel trattamento dell'emofilia.

Posologia

La dose e la durata della terapia sostitutiva dipendono dalla severità della carenza di fattore VIII, dalla sede e dall'entità dell'emorragia e dalle condizioni cliniche del paziente.

Il numero di unità di fattore VIII Fc ricombinante da somministrare è espresso in Unità Internazionali (UI), riferite allo standard OMS attualmente vigente per i prodotti a base di fattore VIII. L'attività del fattore VIII nel plasma è espressa in percentuale (riferita al plasma umano normale) o in unità internazionali (riferite allo standard internazionale per il fattore VIII plasmatico).

L'attività di una UI di fattore VIII Fc ricombinante equivale alla quantità di fattore VIII contenuta in un mL di plasma umano normale.

Adulti e adolescenti dai 12 anni

Trattamento al bisogno

Il calcolo della dose necessaria di fattore VIII Fc ricombinante è basato sulla valutazione empirica che 1 Unità Internazionale (UI) di fattore VIII per kg di peso corporeo aumenta l'attività del fattore VIII nel plasma di 2 UI/dL. La dose necessaria viene determinata usando la seguente formula:

Unità richieste = peso corporeo (kg) x aumento desiderato del fattore VIII (%) (UI/dL) x 0,5 (UI/kg per UI/dL)

La quantità da somministrare e la frequenza di somministrazione devono sempre essere orientate all'efficacia clinica nello specifico caso (vedere «Farmacocinetica»). Non si prevede un ritardo nel raggiungimento della massima attività.

Qualora si verifichino i seguenti episodi emorragici, l'attività del fattore VIII non deve scendere sotto il livello di attività plasmatica indicato (in % del normale o in UI/dL) nel periodo corrispondente. La tabella 1 può essere utilizzata come riferimento per il dosaggio in caso di episodi emorragici e di interventi chirurgici:

Tabella 1:  Guida al dosaggio di ELOCTA per il trattamento degli episodi emorragici e negli interventi chirurgici

¹ vedere, tabella 4 «Farmacocinetica».

Profilassi

Per la profilassi individualizata a lungo termine, la dose raccomandata è di 50 UI/kg ogni 3-5 giorni. La dose può essere regolata in base alla risposta del paziente in un intervallo compreso tra 25 e 65 UI/kg (vedere «Farmacocinetica»). In alcuni casi, in particolare nei pazienti più giovani, possono rendersi necessari intervalli di somministrazione più brevi o dosi più elevate.

Passaggio da altri prodotti fattore VIII

Passando da un regime di trattamento con una preparazione convenzionale a fattore VIII, intervalli di dosaggio più lunghi sono possibili in considerazione della maggiore emivita di ELOCTA, se necessario si aumentano le singole dosi di fattore VIII in UI / kg. Si può prevedere che la dose totale settimanale frazionata media sia in un intervallo comparabile a quello del trattamento precedente. Dopo di che la dose può essere regolata in base alla risposta del paziente (vedere «Proprietà/Effetto»)

Monitoraggio del trattamento

Nel corso del trattamento è consigliabile effettuare un'idonea determinazione dei livelli di fattore VIII (mediante test di coagulazione «one-stage» o test cromogenico) per definire la dose da somministrare e la frequenza con cui ripetere le infusioni. I singoli pazienti possono presentare variabilità nella propria risposta al fattore VIII, presentando emivite differenti e raggiungendo livelli differenti di recupero. Nei pazienti sottopeso e sovrappeso può essere necessario modificare la dose in base al peso corporeo. In particolare, in caso di interventi di chirurgia maggiore, è indispensabile un attento monitoraggio della terapia sostitutiva per mezzo dell'analisi della coagulazione (attività plasmatica del fattore VIII).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti anziani

L'esperienza è limitata nei pazienti ≥65 anni.

Bambini e adolescenti

Nei bambini di età inferiore ai 12 anni possono essere necessarie dosi più frequenti o più elevate (vedere «Farmacodinamica»). La profilassi individualizata di questa facia d'età può richiedere dosi fino a 80 UI / kg. Per gli adolescenti di età pari o superiore ai 12 anni valgono le stesse raccomandazioni posologiche previste per gli adulti (vedere ”Proprietà/Effetti” e «Farmacocinetica».

Modo di somministrazione

ELOCTA è per uso endovenoso.

ELOCTA deve essere iniettato per via endovenosa nell'arco di diversi minuti. La velocità di somministrazione deve tener conto della condizione di benessere del paziente. Il tasso di infusione deve tener conto della condizione di benessere del paziente e non deve superare 10 mL/min.

Per le istruzioni sulla ricostituzione del medicinale prima della somministrazione, vedere «Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti.

Avvertenze e misure precauzionali

Ipersensibilità

Reazioni allergiche di ipersensibilità sono stati riportati in associazione con terapie sostitutive del fattore VIII e sono anche possibili per ELOCTA. I pazienti devono essere avvisati che, in caso di comparsa di sintomi di ipersensibilità, devono interrompere immediatamente l'uso del medicinale e rivolgersi al medico. I pazienti devono essere informati dei segni delle reazioni di ipersensibilità (p.e. orticaria, orticaria generalizzata, sensazione di costrizione toracica, respiro sibilante, ipotensione e anafilassi).

In caso di shock anafilattico devono essere instaurate le procedure mediche standard per il trattamento dello shock.

Inibitori

La formazione di anticorpi neutralizzanti (inibitori) verso il fattore VIII è una complicanza nota nel trattamento dei soggetti affetti da emofilia A. Tali inibitori sono in genere immunoglobuline IgG dirette contro l'attività procoagulante del fattore VIII e sono misurati in Unità Bethesda (UB) per mL di plasma, utilizzando il test modificato. Il rischio di sviluppare inibitori è correlato alla severità della malattia e al tempo di esposizione al fattore VIII, essendo maggiore entro i primi 20 giorni di esposizione. Raramente, gli inibitori possono svilupparsi dopo i primi 100 giorni di esposizione.

In pazienti precedentemente trattati, con più di 100 giorni di esposizione e con precedente anamnesi di sviluppo di inibitori, sono stati osservati casi di recidiva degli inibitori (a basso titolo) dopo il passaggio da un prodotto a base di fattore VIII a un altro. Si raccomanda quindi un attento monitoraggio di tutti i pazienti in merito alla comparsa di inibitori in caso di passaggio a un prodotto diverso.

La rilevanza clinica dello sviluppo di inibitori dipenderà dal titolo dell'inibitore: gli inibitori a basso titolo presenti temporaneamente o che rimarranno costantemente a basso titolo incideranno meno sul rischio di risposta clinica insufficiente rispetto agli inibitori ad alto titolo.

In generale, tutti i pazienti trattati con prodotti a base di fattore VIII della coagulazione devono essere attentamente monitorati per lo sviluppo di inibitori mediante adeguata osservazione clinica e analisi di laboratorio. Qualora non si raggiungano i livelli plasmatici attesi di attività del fattore VIII o qualora l'emorragia non sia controllabile con una dose adeguata, deve essere ricercata la presenza di inibitori del fattore VIII. Nei pazienti con livelli elevati di inibitori, la terapia a base di fattore VIII può rivelarsi non efficace e pertanto devono essere prese in considerazione altre opzioni terapeutiche. La cura di questi pazienti deve essere affidata a medici esperti nel trattamento dell'emofilia in presenza di inibitori del fattore VIII.

Eventi cardiovascolari

Nei pazienti con fattori di rischio cardiovascolari preesistenti, la terapia sostitutiva con FVIII può aumentare il rischio cardiovascolare.

Complicanze da catetere

Se è necessario un dispositivo di accesso venoso centrale (central venous access device, CVAD) deve essere considerato il rischio di complicanze legate al CVAD, comprendenti infezioni locali, batteriemia e trombosi nella sede del catetere (vedere «Effetti indesiderati»).

Registrazione del numero di lotto

Si raccomanda vivamente di annotare il nome e il numero di lotto del prodotto ogniqualvolta si somministri ELOCTA a un paziente, per mantenere un collegamento tra il paziente e il lotto del medicinale.

Popolazione pediatrica

Le avvertenze e le precauzioni riportate riguardano sia gli adulti, sia i bambini e gli adolescenti.

Considerazioni sugli eccipienti

Questo medicinale contiene 0,6 mmol (14 mg) di sodio per flaconcino, cioè è essenzialmente 'senza sodio'. Questo corrisponde all'equivalente dello 0,7% della dose massima giornaliera raccomandata dall'OMS di 2 g di sodio per adulti.

Tuttavia, a seconda del peso corporeo e della posologia, il paziente potrebbe ricevere più di un flaconcino (vedere «Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità»). Da tenere in considerazione in pazienti che seguono una dieta a basso contenuto di sodio.

Interazioni

Non sono state segnalate interazioni di ELOCTA con altri medicinali. Non sono stati effettuati studi d'interazione.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Vedere “Allattamento”

Allattamento

Data la scarsa incidenza dell'emofilia A nelle donne, non è disponibile alcuna esperienza in merito all'uso del fattore VIII durante la gravidanza e l'allattamento. Pertanto, il fattore VIII deve essere usato durante la gravidanza e l'allattamento solo se espressamente indicato.

Fertilità

Non sono disponibili dati sulla fertilità.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Effetti indesiderati

Riassunto del profilo di sicurezza

Reazioni di ipersensibilità o allergiche (p.e. comprendere angioedema, bruciore e dolore pungente nella sede dell'infusione, brividi, vampate, orticaria generalizzata, cefalea, orticaria, ipotensione, letargia, nausea, irrequietezza, tachicardia, sensazione di costrizione toracica, vellichio, vomito, respiro sibilante) sono state osservate raramente e, in alcuni casi, possono progredire fino all'anafilassi severa (shock incluso).

Lo sviluppo di anticorpi neutralizzanti (inibitori) può verificarsi in pazienti affetti da emofilia A trattati con fattore VIII, incluso ELOCTA. In tal caso, la presenza di inibitori si manifesta come risposta clinica insufficiente. Per questi casi si raccomanda di contattare un centro specializzato per la cura dell'emofilia.

Le frequenze delle reazioni avverse, presente di seguito, si basano su studi clinici condotti su un totale di 379 pazienti con emofilia A grave, di cui 276 erano pazienti trattati in precedenza (previously treated patients, PTP) e 103 erano pazienti non trattati in precedenza (previously untreated patients, PUP).

Le frequenze sono state valutate in base alla convenzione seguente: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1.000, <1/100), raro (≥1/10.000, <1/1.000), molto raro (<1/10.000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili).

All'interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità.

I seguenti effeti indesiderati sono stati riportati con ELOCTA negli studi clinici oppure post-marketing:

Tabella 2: Effetti indesiderati segnalate con ELOCTA negli studi clinici¹

PTP = pazienti trattati in precedenza, PUP = pazienti non trattati in precedenza.

¹ Gli effetti indesiderati e la frequenza si basano esclusivamente sulla comparsa in PTP, salvo diversamente indicato.

² La frequenza si basa su studi con tutti i prodotti a base di fattore VIII che hanno incluso pazienti con emofilia A grave

³ Gli effetti indesiderati e la frequenza si basano esclusivamente sulla comparsa in PUP.

⁴ Termine utilizzato dallo sperimentatore: Dolore vascolare dopo l'iniezione del prodotto medicinale sperimentale.

⁵ Un partecipante allo studio adulto è risultato positivo al test per anticorpi anti-fattore VIII, in concordanza con un titolo, misurato una sola volta, di anticorpi neutralizzanti di 0,73 unità Bethesda/ml alla settimana 14. Una misurazione ripetuta dopo 18 giorni non ha confermato la presenza di anticorpi neutralizzanti e i test effettuati in occasione delle successive visite sono risultati negativi. Alla settimana 14 è stato rilevato un aumento della clearance (CL), regredito durante l'ulteriore prosieguo del trattamento con rFVIIIFc.

Descrizione di alcuni effetti collaterali

La sicurezza di ELOCTA è stata valutata in due studi completati - uno studio di fase 3 (studio I) e uno studio pediatrico di fase 3 (studio II) - e uno studio di estensione. Tra i 233 pazienti pretrattati con emofilia grave 69 (29,6%) erano bambini (<12 anni), 13 (5,6%) adolescenti (da 12 a <18 anni) e 151 (64,8%) adulti (18 anni e oltre). Effietti indesiderati, (cioè, effietti che si ritiene siano correlati causalmente a ELOCTA) sono stati riportati in 11 su 233 (4,7%) pazienti sottoposti ad una profilassi di routine o una terapia su richiesta. Il numero totale di giorni di esposizione è stato di 34746, con una mediana di 129 (intervallo 1-326) giorni di esposizione per paziente. Gli effetti indesiderati più comunemente riportati con ELOCTA sono stati: al di testa, eruzione cutanea, artralgia, mialgia e malessere.

Popolazione pediatrica

Nelle reazioni avverse non sono state osservate differenze specifiche per l'età tra soggetti pediatrici e adulti.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

ATC-Code: B02BD02

Meccanismo d'azione

Il complesso fattore VIII/fattore di von Willebrand è costituito da due molecole (fattore VIII e fattore di von Willebrand) con funzioni fisiologiche differenti. Una volta attivata la cascata della coagulazione, il fattore VIII viene convertito in fattore VIII attivato e rilasciato dal fattore di von Willebrand. Il fattore VIII attivato agisce come cofattore per il fattore IX attivato e accelera la conversione del fattore X a fattore X attivato sulle superfici fosfolipidiche. Il fattore X attivato converte la protrombina in trombina. A sua volta, la trombina converte il fibrinogeno in fibrina, consentendo la formazione di un coagulo.

L'emofilia A è una malattia ereditaria della coagulazione del sangue, legata al cromosoma X, dovuta a livelli ridotti di fattore VIII e caratterizzata da emorragie nelle articolazioni, nei muscoli o negli organi interni, sia spontanee che successive a trauma accidentale o chirurgico.

ELOCTA è utilizzato come terapia sostitutiva per aumentare i livelli plasmatici di fattore VIII e quindi di correggere temporaneamente la carenza di tale fattore e la tendenza emorragica.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) è una proteina di fusione interamente ricombinante con emivita prolungata. ELOCTA è costituito dal fattore VIII della coagulazione umano ricombinante dopo delezione del dominio B, unito con legame covalente al dominio Fc dell'immunoglobulina G1 umana. La regione Fc dell'immunoglobulina G1 umana si lega al recettore neonatale dell'Fc. Tale recettore è espresso per tutta la vita e fa parte di un meccanismo naturale che protegge le immunoglobuline dalla degradazione lisosomiale, riportandole nel torrente ematico: da ciò deriva la loro lunga emivita plasmatica. Efmoroctocog alfa si lega al recettore neonatale dell'Fc e utilizza lo stesso meccanismo naturale descritto sopra ritardando la degradazione lisosomiale e conferendo un'emivita plasmatica prolungata rispetto al fattore VIII endogeno.

Farmacodinamica

La mancanza di fattore funzionale VIII porta ad un tempo di coagulazione prolungato nel testo aPTT (tempo di tromboplastina parziale attivato). Il trattamento con ELOCTA normalizza il tempo di coagulazione durante il periodo di dosaggio efficace.

Efficacia clinica

La sicurezza, l'efficacia e la farmacocinetica di ELOCTA in pazienti trattati in precedenza (PTP) sono state valutate in due studi pivotali multinazionali, in aperto: uno studio di fase III, denominato Studio 1, e uno studio pediatrico di fase III, denominato Studio 2 (vedere «Bambini e adolescenti»), al pari di uno studio di estensione (Studio 3) di una durata massima di quattro anni. In totale, sono stati seguiti 276 PTP per un totale di 80.848 giorni di esposizione, con una mediana di 294 (intervallo 1-735) giorni di esposizione per paziente. È stato inoltre condotto uno studio di fase III (Studio 4) per valutare la sicurezza e l'efficacia di ELOCTA in pazienti non trattati in precedenza (PUP) (vedere «Bambini e adolescenti»).

Nello Studio 1 sono stati arruolati 165 pazienti di sesso maschile precedentemente trattati (di età compresa tra 12 e 65 anni) affetti da emofilia A grave. I soggetti in regime di profilassi prima dell'arruolamento nello studio sono stati assegnati al braccio di profilassi personalizzata. I soggetti trattati al bisogno prima dell'arruolamento sono stati assegnati al braccio di profilassi personalizzata oppure randomizzati ai bracci di profilassi settimanale o al bisogno.

Regimi di profilassi:

Profilassi personalizzata: da 25 a 65 UI/kg ogni 3 5 giorni.

Profilassi settimanale: 65 UI/kg.

Dei 153 soggetti che hanno completato lo Studio 1, 150 sono stati arruolati nello Studio 3 (studio di estensione). Il tempo mediano totale in studio per gli Studi 1+3 è stato pari a 4,2 anni, e il numero mediano dei giorni di esposizione è stato pari a 309.

Profilassi personalizzata: il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 4212 UI/kg (min 2877, max 7943) nello Studio 1 e 4223 UI/kg (min 2668, max 8317) nello Studio 3. Il tasso annualizzato di sanguinamento (annualized bleed rate, ABR) mediano è stato rispettivamente pari a 1,60 (min 0, max 18,2) e 0,74 (min 0, max 15,6).

Profilassi settimanale: il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 3805 UI/kg (min 3353, max 6196) nello Studio 1 e 3510 UI/kg (min 2758, max 3984) nello Studio 3. L'ABR mediano è stato rispettivamente pari a 3,59 (min 0, max 58,0) e 2,24 (min 0, max 17,2).

Trattamento al bisogno: il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 1039 UI/kg (min 280, max 3571) per 23 pazienti randomizzati nel braccio del trattamento al bisogno nello Studio 1 e pari a 671 UI/kg (min 286, max 913) per 6 pazienti che hanno proseguito il trattamento al bisogno per almeno un anno nello Studio 3.

I soggetti che sono passati da un regime di trattamento al bisogno alla profilassi settimanale nel corso dello Studio 3 presentavano un ABR mediano pari a 1,67.

Si segnala che l'ABR non è paragonabile tra i diversi concentrati di fattori e tra i diversi studi clinici.

Trattamento degli episodi emorragici: nel corso degli Studi 1 e 3 sono stati trattati 2490 episodi emorragici, con una dose mediana pari a 43,8 UI/kg (min 13,0, max 172,8) per il controllo dei singoli episodi emorragici. Il 79,2% delle prime infusioni è stato giudicato «eccellente» o «buono» dai pazienti.

Gestione perioperatoria (profilassi chirurgica): un totale di 48 interventi di chirurgia maggiore è stato effettuato ed esaminato in 34 soggetti arruolati nello Studio 1 e nello Studio 3. I medici hanno giudicato la risposta emostatica «eccellente» in 41 interventi, e «buona» in 3 dei 44 interventi di chirurgia maggiore. La dose mediana per il mantenimento dell'emostasi durante l'intervento è stata pari a 60,6 UI/kg (min 38, max 158).

Bambini e adolescenti

Nello Studio 2 è stato arruolato un totale di 71 pazienti pediatrici (<12 anni d'età) di sesso maschile precedentemente trattati, affetti da emofilia A grave. Dei 71 soggetti arruolati, 69 hanno ricevuto almeno una dose di ELOCTA e sono stati valutabili ai fini dell'efficacia (35 avevano meno di 6 anni e 34 avevano un'età compresa tra 6 e <12 anni). Il regime di profilassi iniziale consisteva di 25 UI/kg il primo giorno, seguite da 50 UI/kg il quarto giorno. Dosi fino a 80 UI/kg e un intervallo di somministrazione di soli 2 giorni erano consentiti e sono stati utilizzati in un numero limitato di pazienti. Dei 67 soggetti che hanno completato lo Studio 2, 61 sono stati arruolati nello Studio 3 (studio di estensione). Il tempo mediano totale in studio per gli Studi 2+3 è stato pari a 3,4 anni, e il numero mediano di giorni di esposizione è stato pari a 332.

Profilassi, età <6 anni: l'intervallo mediano di somministrazione è stato pari a 3,50 giorni nello Studio 2 e nello Studio 3. Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 5146 UI/kg (min 3695, max 8474) nello Studio 2 e pari a 5418 UI/kg (min 3435, max 9564) nello Studio 3. Il tasso annualizzato di sanguinamento (ABR) mediano è stato rispettivamente pari a 0,00 (min 0, max 10,5) e 1,18 (min 0, max 9,2).

Profilassi, età compresa tra 6 e 12 anni: l'intervallo mediano di somministrazione è stato pari a 3,49 giorni nello Studio 2 e 3,50 giorni nello Studio 3. Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 4700 UI/kg (min 3819, max 8230 UI/kg) nello Studio 2 e 4990 UI/kg (min 3856, max 9527) nello Studio 3. L'ABR mediano è stata rispettivamente pari a 2,01 (min 0, max 27,2) e 1,59 (min 0, max 8,0).

Dodici (12) soggetti adolescenti, di età compresa tra 12 e 18 anni, sono stati inclusi nella popolazione di studio adulta con trattamento in regime di profilassi. Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 5572 UI/kg (min 3849, max 7035) nello Studio 1 e 4456 UI/kg (min 3563, max 8011) nello Studio 3. L'ABR mediano è stato rispettivamente pari a 1,92 (min 0, max 7,1) e 1,25 (min 0, max 9,5).

Trattamento degli episodi emorragici: nel corso degli Studi 2 e 3 sono stati trattati 447 episodi emorragici, con una dose mediana pari a 63 UI/kg (min 28, max 186) per il controllo dei singoli episodi emorragici. Il 90,2% delle prime infusioni è stato giudicato «eccellente» o «buono» dai pazienti e di coloro che li assistono.

Nello Studio 4 sono stati valutati 103 pazienti di sesso maschile non trattati in precedenza (PUP) di età <6 anni affetti da emofilia A grave. I pazienti sono stati seguiti per un totale di 11.255 giorni di esposizione, con una mediana di 100 (intervallo 0-649) giorni di esposizione per paziente. La maggior parte dei soggetti ha iniziato in regime di trattamento episodico (N = 81), per passare successivamente al regime di profilassi (N = 69). In qualsiasi momento durante lo studio, 89 PUP hanno ricevuto la profilassi. La dose iniziale raccomandata per la profilassi è stata di 25-80 UI/kg a intervalli di 3-5 giorni. Nei soggetti in regime di profilassi, la dose settimanale media mediana è stata di 101,4 UI/kg (intervallo: 28,5-776,3 UI/kg) e l'intervallo di somministrazione mediano è stato pari a 3,87 giorni (intervallo da 1,1 a 7 giorni). Il consumo annuale mediano di fattore è stato pari a 3971,4 UI/kg. Il tasso annualizzato di sanguinamento è stato pari a 1,49 (min. 0,0, max. 18,7).

Gestione perioperatoria (profilassi chirurgica): Bei pädiatrischen Patienten wurden insgesamt 7 kleinere chirurgische Eingriffe vorgenommen, and die Hämostase wurde als hervorragend oder gut bewertet.

Perioperatives Management (chirurgische Prophylaxe): un totale di 7 procedure chirurgiche minori sono state sesguite da pazenti pediatrici. L'emostasi è stata giudicata “eccellente” o “buona”.

Farmacocinetica

Assorbimento

Vedere “Eliminazione”

Distribuzione

Vedere “Eliminazione”

Metabolismo

Vedere “Eliminazione”

Eliminazione

Tutti gli studi farmacocinetici con ELOCTA sono stati condotti in pazienti con emofilia A grave precedentemente trattati. I dati presentati in questo paragrafo sono stati ottenuti mediante test cromogenico e test di coagulazione «one-stage». I parametri farmacocinetici dei dati ottenuti con il test cromogenico sono stati simili a quelli ottenuti con il test di coagulazione «one-stage».

Le proprietà farmacocinetiche sono state valutate in 28 soggetti (≥15 anni) che ricevevano ELOCTA (rFVIIIFc). Dopo un periodo di sospensione di almeno 96 ore (4 giorni), i soggetti hanno ricevuto una dose singola di 50 UI/kg di ELOCTA. I campioni per gli studi di farmacocinetica sono stati prelevati prima della somministrazione della dose e, successivamente, in 7 determinati momenti, fino a 120 ore (5 giorni) dopo la somministrazione. I parametri farmacocinetici dopo una dose di 50 UI/kg di ELOCTA sono riportati nelle tabelle 3 e 4.

Tabella 3: Parametri farmacocinetici di ELOCTA nel test di coagulazione “one-stage”

¹ I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (IC 95%)

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; C_max= attività massima; AUC = area sotto la curva (area under the curve) attività del FVIII-tempo; t_½= emivita terminale; CL = clearance; V_ss = volume di distribuzione allo stato stazionario; MRT = tempo medio di permanenza (mean residence time).

Tabella 4: Parametri farmacocinetici di ELOCTA nel test cromogenico

¹ I parametri farmacocinetici sono presentati come media geometrica (IC 95%)

Abbreviazioni: IC = intervallo di confidenza; C_max = attività massima; AUC = area sotto la curva (area under the curve) attività del FVIII-tempo; t_½ = emivita terminale; CL = clearance; V_ss = volume di distribuzione allo stato stazionario; MRT = tempo medio di permanenza (mean residence time).

I dati farmacocinetici dimostrano che ELOCTA ha una prolungata emivita in circolo.

Die Halbwertszeit von ELOCTA wird von der Fc-Region beeinflusst, die in Tiermodellen erwiesenermassen durch den neonatalen Fc-Rezeptor-Stoffwechselweg vermittelt wird.

È stato sviluppato un modello di farmacocinetica di popolazione basando sui dati di attività FVIII (test di coagulazione «one-stage») di 249 pazienti di tutte le età (≤65 anni), di peso compreso tra 13,4 e 132,4 kg, avvedo participato a tre studi clinici (16 pazienti di uno studio di Fase 1/2a siccome 164 pazienti dello Studio I e 69 pazienti dello Studio II). Le stime per le popolazioni interessati relative al CL ed al volume di distribuzione tipico allo stato eclilbrato d'ELOCTA erano1,56 dl/h respettivamente 35,7 dl.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

I parametri farmacocinetici di ELOCTA sono stati determinati per gli adolescenti nello studio 1 e per i bambini nello studio 2 (il prelievo dei campioni per gli studi di farmacocinetica è stato effettuato prima della somministrazione e le valutazioni sono state condotte a tempi diversi fino a 120 ore (5 giorni) post-dose nello studio 1, rispettivamente prima della somministrazione e a tempi diversi fino a 72 ore (3 giorni) post-dose nello studio 2). Le tabelle 5 e 6 riportano i parametri farmacocinetici calcolati a partire dai dati pediatrici dei soggetti di età inferiore ai 18 anni.

Tabella 5: Parametri farmacocinetici di ELOCTA per i soggetti pediatrici nel test di coagulazione “one-stage”

Tabella 6: Parametri farmacocinetici di ELOCTA per i soggetti pediatrici nel test cromogenico

In confronto agli adolescenti e agli adulti, i bambini di età inferiore ai 12 anni possono presentare una clearance maggiore e un'emivita più breve, in linea con quanto osservato per altri fattori della coagulazione. Queste differenze devono essere tenute in considerazione al momento di stabilire la dose.

Dati preclinici

Sulla base degli studi di tossicità a dose acuta e ripetuta su scimmie e / o ratti (comprese le valutazioni di tossicità locale e farmacologia di sicurezza), i dati preclinici non rivelano rischi particolari per l'essere umano.

Non sono stati condotti studi di genotossicità, potenziale cancerogeno, tossicità della riproduzione o dello sviluppo embriofetale.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Poiché per questo medicamento non sono stati condotti studi di compatibilità, non lo si deve somministrare in combinazione con altri medicamenti.

Deve essere utilizzato solo il set di infusione fornito, poiché alcune apparecchiature di iniezione potrebbero presentare un fallimento del trattamento a causa dell'adsorbimento del fattore VIII della coagulazione sulle superfici interne.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Durante il periodo della stabilità il medicamento può essere conservato per un singolo periodo, non superior a 6 mesi, a temperatura ambiente (inferiore a 30°C). La data in cui il medicamento viene tolto dal frigorifero deve essere indicato sulla confezione. Dopo che il medicamento è stato conservato a temperatura ambiente, non può pui essere restituito al frigorifero. Il medicamento non può pui essere usato dopo il superamento della data di scadenza indicata sul flaconcino o, se precedente, se sono trascorsi più di 6 mesi da quando il cartone è stato rimosso dal frigorifero.

Dopo la ricostituzione

Il medicamento ricostituito può essere conservato per 6 ore a temperatura ambiente (inferiore a 30°C). Proteggere dalla luce solare diretta. Se non utilizzato entro 6 ore dalla ricostituzione, deve essere scartato.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Conservare in frigorifero (2-8 °C).

Non congelare.

Conservare il contenitore nella scatola originale per proteggere il contenuto dalla luce (e/o dall'umidità).

Esclusivamente per monouso. La soluzione residua deve essere smaltita corretamente.

Indicazioni per la manipolazione

Il contrenuto del flaconcino con polvere liofilizzata deve essre ricostituito utilizzando il solvente fornito (acqua sterilizzata per preparazioni iniettabili) nella siringa preriempita utilizzando l'adattatore sterile per il flaconcino.

Prima della somministrazione, il medicinale ricostituito deve essere ispezionato visivamente per l'eventuale presenza di particelle e cambiamento del colore. La soluzione deve essere da limpida a leggermente opalescente e incolore. Le soluzioni torbide o contenenti depositi non devono essere utilizzate.

Informazioni aggiuntive sulla ricostituzione e la somministrazione:

ELOCTA deve essere somministrato tramite infusione endovenosa (e.v.) dopo aver sciolto la polvere per preparazione iniettabile nel solvente fornito nella siringa preriempita.

ELOCTA non deve essere miscelato con altre soluzioni iniettabili o per infusione.

Lavarsi le mani prima di aprire la confezione.

La confezione di ELOCTA contiene:

Preparazione

Somministrazione (infusione endovenosa)

ELOCTA deve essere somministrato con il set per infusione(E) fornito con la confezione.

I medicamenti inutilizzati e i materiali di scarto devono essere smaltiti in modo appropriato.

Numero dell'omologazione

65843 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Swedish Orphan Biovitrum AG,Basilea

Stato dell'informazione

Agosto 2021

Composition

Principes actifs

efmoroctocog alfa

Excipients

Poudre: saccharose, chlorure de sodium (correspond à 0.6 mmol (ou 14 mg) de sodium par flacon), L-histidine, chlorure de calcium dihydraté

polysorbate 20, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l'ajustement du pH)

Solvant: eau pour préparations injectables

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour solution injectable.

1 flacon d'Elocta poudre contient de l'efmoroctocog alfa aux concentrations suivantes:

250 UI d'efmoroctocog alfa (83 UI/ml après reconstitution)

500 UI d'efmoroctocog alfa (167 UI/ml après reconstitution)

750 UI d'efmoroctocog alfa (250 UI/ml après reconstitution)

1000 UI d'efmoroctocog alfa (333 UI/ml après reconstitution)

1500 UI d'efmoroctocog alfa (500 UI/ml après reconstitution)

2000 UI d'efmoroctocog alfa (667 UI/ml après reconstitution)

3000 UI d'efmoroctocog alfa (1000 UI/ml après reconstitution)

4000 UI d'efmoroctocog alfa (1333 UI/ml après reconstitution)

5000 UI d'efmoroctocog alfa (1667 UI/ml après reconstitution)

6000 UI d'efmoroctocog alfa (2000 UI/ml après reconstitution)

Indications/Possibilités d’emploi

ELOCTA est indiqué pour le traitement et la prophylaxie des épisodes hémorragiques chez les patients atteints d'hémophilie A (déficit congénital en facteur VIII).

ELOCTA ne contient pas de facteur von Willebrand et c'est pourquoi il n'est pas indiqué pour le traitement de patients atteints du syndrome de von Willebrand.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement de l'hémophilie.

Posologie

La dose et la durée du traitement substitutif dépendent de la sévérité du déficit en facteur VIII, de la localisation et de l'intensité de l'épisode hémorragique, ainsi que de l'état clinique du patient.

Le nombre d'unités de facteur VIII recombinant administrées est exprimé en Unités Internationales (UI), conformément au standard actuel de l'OMS pour les produits contenant du facteur VIII. L'activité coagulante du facteur VIII dans le plasma est exprimée soit en pourcentage (par rapport au plasma humain normal), soit en Unités Internationales (par rapport au Standard International du facteur VIII plasmatique).

Une UI d'activité du facteur VIII Fc recombinant correspond à la quantité de facteur VIII contenue dans un ml de plasma humain normal.

Adultes et adolescents à partir de 12 ans

Traitement à la demande

Le calcul de la dose nécessaire de facteur VIII Fc recombinant est basé sur des données empiriques selon lesquelles 1 Unité Internationale (UI) de facteur VIII par kg de poids corporel augmente l'activité plasmatique du facteur VIII de 2 UI/dl. La dose nécessaire est déterminée à l'aide de la formule suivante:

dose (UI) = poids corporel (kg) x augmentation souhaitée du taux de facteur VIII (UI/dl ou % de la normale) x 0.5 (UI/kg par UI/dl)

La dose nécessaire et la fréquence d'administration doivent toujours être adaptées selon l'efficacité clinique au cas par cas. Au cas où pour le contrôle de l'épisode hémorragique l'administration devrait être répétée, il faudrait tenir compte de la plus longue demi-vie d'ELOCTA (cf. «Pharmacocinétique»). On ne devrait pas observer de retard dans le délai d'obtention du pic d'activité.

En cas de survenue de l'un des événements hémorragiques suivants, l'activité du facteur VIII ne doit pas être inférieure à l'activité plasmatique indiquée (en % de la normale ou en UI/dl) pendant la période correspondante. Les indications présentées dans le tableau 1 peuvent être utilisées pour établir la posologie lors d'épisodes hémorragiques et lors d'interventions chirurgicales:

Tableau 1: directives pour établir la posologie d'ELOCTA pour le traitement d'épisodes hémorragiques et lors d'interventions chirurgicales

¹ Voir le tableau 4, à la rubrique «Pharmacocinétique».

Prophylaxie

Pour la prophylaxie individualisée à long terme, la dose recommandée est de 50 UI/kg tous les 3 à 5 jours. La dose peut être ajustée dans un intervalle de 25 à 65 UI/kg selon la réponse du patient (cf. «Pharmacocinétique»). Dans certains cas, en particulier chez les jeunes patients, il peut être nécessaire de raccourcir les intervalles entre les injections ou d'administrer des doses plus élevées.

Substitution d'autres produits contenant le facteur VIII

Lors de la substitution d'un schéma thérapeutique avec un produit classique contenant le facteur VIII, des intervalles plus longs sont possibles compte tenu de la demi-vie plus longue d'ELOCTA, le cas échéant lors de l'augmentation des doses unitaires de facteur VIII en IU/kg. La dose totale hebdomadaire fractionnée moyenne peut être attendue dans une fourchette comparable à celle du traitement antérieur. La dose peut ensuite être ajustée selon la réponse du patient (cf. «Propriétés/Effets»).

Surveillance thérapeutique

Au cours du traitement, il est conseillé d'effectuer un dosage approprié du taux de facteur VIII plasmatique (par test de coagulation en une étape ou par dosage chromogénique) afin de déterminer la dose à administrer et la fréquence des injections. Dans le cas particulier d'interventions chirurgicales majeures, la surveillance précise du traitement de substitution par une analyse de coagulation (activité du facteur FVIII dans le plasma) est indispensable. La réponse au facteur VIII peut différer d'un patient à l'autre, entraînant des demi-vies et des récupérations variables.

Instructions spéciales pour la posologie

Patients âgés

L'expérience chez les patients âgés de ≥65 ans est limitée.

Enfants et adolescents

Chez les enfants âgés de moins de 12 ans, une administration plus fréquente ou des doses plus élevées peuvent être nécessaires. Pour la prophylaxie individualisée pour cette tranche d'âge, des doses allant jusqu'à 80 UI/kg peuvent être nécessaires. Chez les adolescents âgés de 12 ans et plus, les posologies recommandées sont les mêmes que chez l'adulte (cf. «Propriétés/Effets» et «Pharmacocinétique»).

Mode d'administration

Voie intraveineuse.

ELOCTA doit être injecté par voie intraveineuse pendant plusieurs minutes. Le débit d'administration devra être déterminé en fonction du niveau de confort du patient. Le taux d'injection devra être déterminé en fonction du niveau de confort du patient et ne devra pas dépasser 10 ml/min au maximum.

Pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité de type allergique ont été rapportées en relation avec des traitements de substitution du facteur VIII et sont aussi possibles pour ELOCTA. En cas de survenue de symptômes d'hypersensibilité, il faut conseiller aux patients d'interrompre immédiatement l'administration du médicament et de contacter leur médecin.

Les patients doivent être informés des signes de réactions d'hypersensibilité (tels que urticaire, urticaire généralisée, oppression thoracique, respiration sifflante, hypotension et anaphylaxie).

En cas de choc anaphylactique, le traitement médical standard relatif à l'état de choc doit être instauré.

Inhibiteurs

La formation d'anticorps neutralisants (inhibiteurs) dirigés contre le facteur VIII est une complication connue du traitement des patients atteints d'hémophilie A. Ces inhibiteurs sont habituellement des immunoglobulines IgG dirigées contre l'activité procoagulante du facteur VIII et qui sont mesurées en unités Bethesda (UB) par ml de plasma par le test modifié. Le risque d'apparition d'inhibiteurs est corrélé à l'exposition au facteur VIII, ce risque étant le plus élevé pendant les 20 premiers jours d'exposition. Rarement, des inhibiteurs peuvent apparaître après les 100 premiers jours d'exposition.

La présence récurrente d'inhibiteurs (faible titre) a été observée dans certains cas après le passage d'un facteur VIII substitutif à un autre chez des patients préalablement traités, exposés au produit pendant plus de 100 jours et ayant des antécédents de formation d'inhibiteurs. Par conséquent, il est recommandé de surveiller attentivement l'apparition d'inhibiteurs chez tous les patients après tout changement de produit.

La pertinence clinique de l'apparition d'inhibiteurs est dépendent du titre de l'inhibiteur.

Des titres faibles, apparaissant occasionnellement ou constamment basses, représentent un risque plus faible d'une thérapie insuffisante que des titres d'inhibiteur élevés.

D'une manière générale, tous les patients traités par un facteur VIII de coagulation doivent faire l'objet d'une surveillance étroite au moyen d'examens cliniques et biologiques appropriés afin de détecter l'apparition éventuelle d'inhibiteurs. Si le taux d'activité plasmatique du facteur VIII attendu n'est pas atteint ou si l'épisode hémorragique n'est pas contrôlé malgré l'administration d'une dose appropriée, une recherche de la présence d'inhibiteurs du facteur VIII doit être réalisée. Chez les patients présentant des titres élevés d'inhibiteurs, le traitement par facteur VIII peut être inefficace et d'autres options thérapeutiques doivent être envisagées. La prise en charge de ces patients doit être effectuée par des médecins expérimentés dans la prise en charge de l'hémophilie et des inhibiteurs du facteur VIII.

Événements cardiovasculaires

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiovasculaires préexistants, le traitement par FVIII substitutif peut augmenter le risque cardiovasculaire.

Complications liées au cathéter

Si l'utilisation d'un dispositif d'accès veineux central (DAVC) est requis, le risque de complications liées au DAVC, telles que des infections locales, une bactériémie et une thrombose sur cathéter, doit être pris en compte (voir « Effets indésirables »).

Traçabilité du numéro de lot

À chaque administration d'ELOCTA chez un patient, il est fortement recommandé d'enregistrer le nom et le numéro de lot du produit afin de tracer le numéro de lot du médicament utilisé par le patient.

Enfants et adolescents

Les mises en garde et précautions s'appliquent aussi bien aux adultes qu'aux enfants.

Considérations relatives aux excipients

Ce médicament contient 0,6 mmol (ou 14 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ». Cela équivaut à 0,7% de la dose quotidienne maximale de 2 g de sodium recommandée par l'OMS pour les adultes. Toutefois, selon le poids corporel du patient et la posologie, il est possible que le patient reçoive plus d'un flacon (voir « Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité » pour les informations relatives au contenu d'un flacon). Cela doit être pris en compte chez les patients contrôlant leur apport alimentaire en sodium.

Interactions

Aucune interaction n'a été rapportée entre ELOCTA et d'autres médicaments. Aucune étude d'interaction n'a été réalisée.

Grossesse/Allaitement

ELOCTA n'a fait l'objet d'aucune étude relative à la toxicité sur les fonctions de reproduction chez l'animal.

En raison de la rareté de l'hémophilie A chez la femme, il n'y a pas de donnée disponible sur l'utilisation de facteur VIII lors de la grossesse et de l'allaitement. Par conséquent, le facteur VIII ne doit être utilisé pendant la grossesse et l'allaitement qu'en cas de nécessité absolue.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude relative à l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été menée.

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

Une hypersensibilité ou des réactions allergiques (se manifestant par des symptômes tels que: un angioœdème, une sensation de brûlure et de piqûre au site de perfusion, des frissons, des bouffées vasomotrices, une urticaire généralisée, des céphalées, une éruption urticarienne, une hypotension, une léthargie, des nausées, une agitation, une tachycardie, une oppression thoracique, des picotements, des vomissements, une respiration sifflante) ont été observées dans de rares cas et peuvent, dans certains cas, évoluer vers une anaphylaxie sévère (y compris un choc).

Des anticorps neutralisants (inhibiteurs) peuvent apparaître chez des patients atteints d'hémophilie A traités avec le facteur VIII, y compris avec ELOCTA.

Ce phénomène se manifestera par une réponse clinique insuffisante. Il est alors recommandé de contacter un centre spécialisé en hémophilie.

Les fréquences indiquées ci-dessous sont basées sur les études cliniques ayant porté sur un total de 379 patients atteints d'hémophilie A sévère, dont 276 étaient des patients précédemment traités (PPT) et 103 étaient des patients non traités précédemment (PUP, previously untreated patients).

Les effets indésirables sont présentés selon la classification de systèmes d'organes MedDRA (classes de systèmes d'organes et termes préconisés).

Les fréquences sont définies selon les critères suivants: très fréquent (≥1/10); fréquents (≥1/100, <1/10); occasionnels (≥1/1 000, <1/100); rare (≥1/10'000, <1/1 000); très rare (<1/10'000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Les effets indésirables suivants ont été signalés avec ELOCTA au cours des essais cliniques ou après introduction au marché:

Tableau 2: effets indésirables signalés avec ELOCTA au cours des essais cliniques¹

PPT = patients précédemment traités (previously treated patients), PUP = patients non traités précédemment (previously-untreated patients).

¹ Les effets indésirables et les fréquences reposent uniquement sur ce qui a été observé chez les PPT, sauf indication contraire.

²  La fréquence est déterminée d'après des études sur des produits de facteur VIII menées auprès de patients atteints d'hémophilie A sévère.

³  Les effets indésirables et les fréquences reposent uniquement sur ce qui a été observé chez les PUP.

⁴  Terme utilisé par les investigateurs: Douleur vasculaire après injection du produit

⁵  Un sujet adulte a obtenu un résultat positif au test de détection des anticorps anti-facteur VIII, résultat qui coïncidait avec une mesure unique d'un titre d'anticorps neutralisants de 0.73 unités Bethesda/ml en semaine 14. La présence d'anticorps neutralisants n'a pas été confirmée lors du renouvellement du test 18 jours plus tard et le test a été négatif lors des visites suivantes. Une augmentation de la clairance (CL) a été notée en semaine 14 mais celle-ci est revenue à la normale lors de la poursuite du traitement par le rFVIIIFc.

Description d'effets indésirables sélectionnés

La sécurité d'ELOCTA a été évaluée dans le cadre de deux études achevées – une étude de phase 3 (étude I) et une étude pédiatrique de phase 3 (étude II) – ainsi que d'une étude de prolongation. Parmi le total de 233 patients atteints d'hémophilie A sévère prétraités, il y avait 69 (29.6%) enfants (<12 ans), 13 (5.6%) adolescents (de 12 à <18 ans) et 151 (64.8%) adultes (de plus de 18 ans). Des effets indésirables (c.-à-d. des événements indésirables pour lesquels un lien de causalité avec ELOCTA a été supposé) ont été rapportés chez 11 des 233 (4.7%) patients ayant reçu soit une prophylaxie de routine soit un traitement à la demande. Le nombre total de jours d'exposition était de 34'746, avec une médiane de 129 (intervalle: 1 à 326) jours d'exposition par patient. Les effets indésirables les plus souvent rapportés sous ELOCTA étaient les céphalées, les éruptions cutanées, l'arthralgie, la myalgie et une sensation de malaise.

Enfants et adolescents

Concernant les effets indésirables, il n'a pas été observé de différence liée à l'âge entre les enfants, les adolescents et les adultes.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté.

Propriétés/Effets

Code ATC

B02BD02

Mécanisme d'action

Le complexe facteur VIII/facteur von Willebrand se compose de 2 molécules (facteur VIII et facteur von Willebrand) aux fonctions physiologiques différentes. Lors de l'activation de la cascade de coagulation, le facteur VIII est converti en facteur VIII activé et dissocié du facteur von Willebrand. Le facteur VIII activé agit comme cofacteur du facteur IX activé, accélérant la conversion du facteur X en facteur X activé à la surface des phospholipides. Le facteur X activé convertit la prothrombine en thrombine. La thrombine convertit alors le fibrinogène en fibrine, ce qui est susceptible de conduire à la formation d'un caillot.

L'hémophilie A est une maladie héréditaire de la coagulation sanguine liée à l'X, qui est due à une diminution du taux de facteur VIII fonctionnel et qui se traduit par des hémorragies au niveau des articulations, des muscles ou des organes internes, lesquelles surviennent spontanément ou à la suite d'un traumatisme accidentel ou chirurgical.

ELOCTA est utilisé comme traitement de substitution pour augmenter le taux de facteur VIII dans le plasma, permettant ainsi de corriger temporairement le déficit en facteur VIII et la tendance hémorragique.

ELOCTA (efmoroctocog alfa) est une protéine de fusion entièrement recombinante disposant d'une demi-vie prolongée. ELOCTA est composé d'un facteur VIII de coagulation humain recombinant délété du domaine B et lié de façon covalente au fragment Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1). La région Fc de l'immunoglobuline G1 humaine (IgG1) se lie au récepteur Fc néonatal (FcRn). Ce récepteur exprimé tout au long de la vie fait partie d'une voie métabolique naturelle qui protège les immunoglobulines (IgG) contre la dégradation lysosomale, les maintenant plus longtemps dans la circulation sanguine par un phénomène de recyclage et prolongeant ainsi leur demi-vie plasmatique. L'efmoroctocog alfa se lie au récepteur Fc néonatal, exploitant cette même voie métabolique naturelle qui retarde la dégradation lysosomale de la molécule active et lui confère une demi-vie plasmatique plus longue que celle du facteur VIII endogène.

Pharmacodynamique

Le déficit en facteur VIII fonctionnel entraîne un prolongement du temps de coagulation au test du temps de céphaline activé (TCA). Pendant la période de dosage effective, le traitement par ELOCTA entraîne une normalisation du temps de coagulation.

Efficacité clinique

La sécurité, l'efficacité et la pharmacocinétique d'ELOCTA chez les patients précédemment traités (PPT) ont été évaluées dans le cadre de deux études pivots de phase 3 internationales, en ouvert: une étude de phase 3, appelée ici étude I, et une étude pédiatrique de phase 3, appelée étude II (cf. «Enfants et adolescents»), et d'une étude d'extension (Étude III) d'une durée qui est allée jusqu'à quatre ans. Au total, 276 PPT ont été suivi sur un total de 80.848 jours d'exposition, avec une durée médiane de 294 (intervalle: 1-735) jours d'exposition par patient. Par ailleurs, une étude de phase 3 (Étude IV) a été menée pour évaluer la sécurité et l'efficacité d'ELOCTA chez des patients non traités précédemment (PUP) (voir «Enfants et adolescents»).

Dans l'Étude I, 165 patients de sexe masculin (âgés de 12 à 65 ans) atteints d'hémophilie A sévère et préalablement traités ont été recrutés. Les sujets qui recevaient un traitement prophylactique avant leur entrée dans l'étude ont été placés dans le groupe de prophylaxie individualisée. Les sujets qui recevaient un traitement à la demande avant leur entrée dans l'étude pouvaient soit rejoindre le groupe de prophylaxie individualisée soit être randomisés pour intégrer les groupes de prophylaxie hebdomadaire ou de traitement à la demande.

Traitements prophylactiques:

Prophylaxie individualisée: 25 à 65 UI/kg tous les 3 à 5 jours.

Prophylaxie hebdomadaire: 65 UI/kg

Sur les 153 sujets ayant terminé l'Étude I, 150 ont été recrutés dans l'Étude III (étude d'extension). La durée totale médiane de participation à l'Étude I + III a été de 4,2 ans et le nombre médian de jours d'exposition a été de 309.

Prophylaxie individualisée: la consommation annuelle médiane de facteur a été de 4212 UI/kg (min. 2877, max. 7943) dans l'Étude I et de 4223 UI/kg (min. 2668, max. 8317) dans l'Étude III. Les taux de saignement annualisés (TSA) médians correspondants ont été de 1,60 (min. 0, max. 18,2) et 0,74 (min. 0, max. 15,6).

Prophylaxie hebdomadaire: la consommation annuelle médiane de facteur a été de 3805 UI/kg (min. 3353, max. 6196) dans l'Étude I et de 3510 UI/kg (min. 2758, max. 3984) dans l'Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 3,59 (min. 0, max. 58,0) et 2,24 (min. 0, max. 17,2).

Traitement à la demande: la consommation annuelle médiane de facteur a été de 1039 UI/kg (min. 280, max. 3 571) pour 23 patients randomisés dans le groupe de traitement à la demande dans l'Étude I et de 671 UI/kg (min. 286, max. 913) pour 6 patients restés sous traitement à la demande pendant au moins un an dans l'Étude III.

Les sujets passés d'un traitement à la demande à une prophylaxie hebdomadaire au cours de l'Étude III ont présenté un TSA médian de 1,67.

Il est à noter que le TSA ne peut pas être comparé entre différents concentrés de facteur et entre différentes études cliniques.

Traitement des épisodes hémorragiques: 2490 événements hémorragiques ont été traités au cours des Études I et III, avec une dose médiane de 43,8 UI/kg (min. 13,0, max. 172,8) pour contrôler chaque saignement. 79,2 % des premières injections ont été évaluées comme «excellentes» ou «bonnes» par les patients.

Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale): au total, 48 interventions chirurgicales majeures ont été réalisées et évaluées chez 34 sujets de l'Étude I et de l'Étude III. La réponse hémostatique a été évaluée par les médecins comme «excellente» lors de 41 des 44 interventions chirurgicales majeures et comme «bonne» pour 3 sur 44. La dose médiane nécessaire pour maintenir l'hémostase au cours de la chirurgie a été de 60,6 UI/kg (min. 38, max. 158).

Enfants et adolescents

Au total, 71 patients pédiatriques âgés de < 12 ans, de sexe masculin, atteints d'hémophilie A sévère et déjà traités précédemment, ont été recrutés dans l'étude II. Sur les 71 sujets recrutés, 69 ont reçu au moins 1 dose d'ELOCTA et étaient évaluables pour les critères d'efficacité (35 âgés de < 6 ans et 34 âgés de 6 à < 12 ans). Le traitement prophylactique initial était constitué de 25 UI/kg le premier jour suivies de 50 UI/kg le quatrième jour. Le schéma thérapeutique a été ajusté en fonction de la réponse du sujet, des doses entre 25 UI/kg et 80 UI/kg étant alors possibles. Compte tenu de la clairance plus rapide des produits contenant du facteur VIII recombinant chez les enfants de moins de 12 ans, un intervalle de seulement 2 jours était autorisé entre les doses. Sur les 67 sujets ayant terminé l'Étude II, 61 ont été recrutés dans l'Étude III (étude d'extension). La durée totale médiane de participation à l'Étude II + III a été de 3,4 ans et le nombre médian de jours d'exposition a été de 332.

Prophylaxie, âge < 6 ans : l'intervalle médian entre les doses a été de 3,50 jours dans l'Étude II et l'Étude III. La consommation annuelle médiane de facteur a été de 5146 UI/kg (min. 3695, max. 8474) dans l'Étude II et de 5418 UI/kg (min. 3435, max. 9564) dans l'Étude III. Les taux de saignement annualisés (TSA) médians correspondants ont été de 0,00 (min. 0, max. 10,5) et 1,18 (min. 0, max. 9,2).

Prophylaxie, âge de 6 à 12 ans: l'intervalle médian entre les doses a été de 3,49 jours dans l'Étude II et de 3,50 jours dans l'Étude III. La consommation annuelle médiane de facteur a été de 4700 UI/kg (min. 3819, max. 8230) dans l'Étude II et de 4990 UI/kg (min. 3856, max. 9527) dans l'Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 2,01 (min. 0, max. 27,2) et 1,59 (min. 0, max. 8,0).

12 sujets adolescents âgés de 12 à 18 ans ont été inclus dans la population d'étude chez l'adulte sous traitement prophylactique. Leur consommation annuelle médiane de facteur a été de 5572 UI/kg (min. 3849, max. 7035) dans l'Étude I et de 4456 UI/kg (min. 3563, max. 8011) dans l'Étude III. Les TSA médians correspondants ont été de 1,92 (min. 0, max. 7,1) et 1,25 (min. 0, max. 9,5).

Traitement des épisodes hémorragiques: 447 événements hémorragiques ont été traités au cours des Études II et III, avec une dose médiane de 63 UI/kg (min. 28, max. 186) pour contrôler chaque saignement. 90,2 % des premières injections ont été évaluées comme «excellentes» ou «bonnes» par les patients et leurs aidants.

L'Étude IV a évalué 103 patients de sexe masculin âgés de < 6 ans atteints d'hémophilie A sévère non traités précédemment (PUP). Les patients ont été suivis pendant un total de 11.255 jours d'exposition, avec un nombre médian de 100 (intervalle: 0 à 649) jours d'exposition par patient. La plupart des sujets ont d'abord reçu un traitement épisodique (N = 81), puis sont passés à un traitement prophylactique (N = 69). À un moment ou un autre de l'étude, 89 PUP ont reçu une prophylaxie. La dose initiale recommandée sous prophylaxie était de 25–80 UI/kg à 3–5 jours d'intervalle. Pour les sujets sous prophylaxie, la médiane des doses hebdomadaires moyennes a été de 101,4 UI/kg (intervalle: 28,5–776,3 UI/kg) et l'intervalle d'administration médian a été de 3,87 jours (intervalle: 1,1 à 7 jours). La consommation annuelle médiane de facteur a été de 3.971,4 UI/kg. Le taux de saignement annualisé a été de 1,49 (min. 0,0, max. 18,7).

Prise en charge péri-opératoire (prophylaxie chirurgicale): au total, 7 interventions chirurgicales mineures ont été réalisées chez des sujets pédiatriques et l'hémostase a été évaluée comme étant excellente ou bonne.

Pharmacocinétique

Absorption

Voir «Elimination».

Distribution

Voir «Elimination».

Métabolisme

Voir »Elimination »

Élimination

Toutes les études pharmacocinétiques avec ELOCTA ont été menées chez des patients atteints d'hémophilie A sévère préalablement traités. Les données présentées dans cette rubrique ont été obtenues au moyen d'un test de coagulation en une étape (dosage chronométrique). Les paramètres pharmacocinétiques obtenus par dosages chromogéniques ont été similaires à ceux obtenus par dosages chronométriques. Cela signifie que les deux méthodes peuvent être utilisées dans la pratique clinique.

Les propriétés pharmacocinétiques ont été évaluées par dosages chronométriques chez 28 sujets (âgés de ≥15 ans) ayant reçu ELOCTA (rFVIIIFc). Après une période de sevrage thérapeutique d'au moins 96 heures (4 jours), les sujets ont reçu une dose unique de 50 UI/kg d'ELOCTA. Des échantillons pour analyse pharmacocinétique ont été prélevés avant administration, puis à 7 reprises jusqu'à 120 heures (5 jours) après administration. Les paramètres pharmacocinétiques observés après l'administration de 50 UI/kg d'ELOCTA par dosage chronométrique sont présentés dans le tableau 3.

Tableau 3: paramètres pharmacocinétiques d'ELOCTA par dosage chronométrique

¹ Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95%) et ont été obtenus par dosage chronométrique.

Abréviations: IC=intervalle de confiance; C_max= activité maximale; ASC=aire sous la courbe de l'activité du FVIII en fonction du temps;

t_1/2=demi-vie terminale; CL=clairance; V_éq.=volume de distribution à l'état d'équilibre; TRM=temps de résidence moyen.

Tableau 4: paramètres pharmacocinétiques d'ELOCTA par dosage chromogénique

¹ Les paramètres pharmacocinétiques présentés correspondent aux moyennes géométriques (IC à 95%).

Abréviations: IC=intervalle de confiance; C_max=activité maximale; ASC=aire sous la courbe de l'activité du FVIII en fonction du temps;

t_1/2=demi-vie terminale; CL=clairance; V_éq.=volume de distribution à l'état d'équilibre; TRM=temps de résidence moyen.

Les données pharmacocinétiques démontrent que la demi-vie plasmatique d'ELOCTA est prolongée (d'env. 50% par rapport à des produits classiques contenant du facteur VIII). La demi-vie d'ELOCTA est influencée par la région Fc qui, dans des modèles animaux, est de toute évidence médiée par la voie métabolique du récepteur Fc néonatal.

Un modèle pharmacocinétique de population a été développé, reposant sur les données de l'activité FVIII (test de coagulation en une étape) de 249 sujets de tous âges (≤65 ans) avec un poids compris entre13.4 et 132.4 kg et ayant participé à trois études cliniques (16 sujets issus d'une étude de phase 1/2a et 164 sujets issus de l'étude I, ainsi que 69 sujets issus de l'étude II). Les estimations pour les populations concernées relatives à la CL et au volume de distribution typiques à l'état d'équilibre d'ELOCTA étaient resp. de 1.56 dl/h et de 35.7 dl.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

Les paramètres pharmacocinétiques d'ELOCTA ont été déterminés chez des adolescents au cours de l'étude I et chez des enfants dans l'étude II (les prélèvements pour analyse pharmacocinétique ont été réalisés avant administration, puis à de multiples reprises jusqu'à 120 heures [5 jours] après administration au cours de l'étude I, resp. avant administration, puis à de multiples reprises jusqu'à 72 heures [3 jours] après administration dans l'étude II). Les tableaux 5 et 6 présentent les paramètres pharmacocinétiques calculés sur la base des données pédiatriques recueillies chez les sujets âgés de moins de 18 ans.

Tableau 6: paramètres pharmacocinétiques d'ELOCTA selon la catégorie d'âge par dosage chromogénique

Par comparaison avec les adolescents et les adultes, la clairance peut être plus élevée, la récupération incrémentielle plus petite et la demi-vie plus courte chez les enfants âgés de moins de 12 ans, ce qui est cohérent avec les observations effectuées pour les autres facteurs de coagulation. Ces différences doivent être prises en compte lors du choix de la posologie.

Données précliniques

Les données précliniques issues d'études relatives à la toxicité en administration aiguë et répétée à des singes et / ou des rats (qui ont inclus des évaluations de la toxicité locale et de pharmacologie de la sécurité) n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme. Aucune étude n'a été menée pour évaluer la génotoxicité, la carcinogénicité, la toxicité sur les fonctions de reproduction (toxicité sur le développement embryo-fœtal ou la fertilité).

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de tolérance, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Seul le kit de perfusion fourni doit être utilisé car le traitement pourrait échouer en raison de l'adsorption du facteur VIII de coagulation sur les surfaces internes de certains équipements d'injection.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Pendant la durée de conservation, le produit peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 30°C) pendant une période unique ne dépassant pas 6 mois. La date à laquelle le produit est sorti du réfrigérateur doit être inscrite sur la boîte. Après avoir été conservé à température ambiante, le produit ne doit pas être remis au réfrigérateur. Ne pas utiliser après la date de péremption imprimée sur le flacon ou, si c'est le cas avant, plus de 6 mois après avoir sorti la boîte du réfrigérateur.

Après reconstitution

Après reconstitution, le produit peut être conservé à température ambiante (jusqu'à 30°C) pendant 6 heures. Conserver le produit à l'abri de la lumière solaire directe. Après reconstitution, si le produit n'a pas été utilisé dans un délai de 6 heures, il doit être éliminé.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de portée des enfants.

Conserver le flacon dans son carton pour le protéger de la lumière. Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.

Ce médicament est prévu pour un usage unique. La solution résiduelle doit être éliminée conformément aux exigences.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir la rubrique «Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Le contenu du flacon avec la poudre lyophilisée destiné à la préparation d'une solution injectable doit être reconstitué à l'aide de la seringue préremplie contenant le solvant fournie dans l'emballage (eau pour préparations injectables) en utilisant l'adaptateur pour flacon stérile.

Le médicament reconstitué doit être inspecté visuellement avant toute administration afin de vérifier l'absence de particules ou de coloration anormale. La solution doit être limpide ou légèrement opalescente et incolore. La solution ne doit pas être utilisée si elle est trouble ou présente des dépôts.

Informations supplémentaires concernant la reconstitution et l'administration:

ELOCTA doit être administré par injection intraveineuse (IV) après dissolution de la poudre pour solution injectable à l'aide du solvant fourni dans la seringue préremplie.

ELOCTA ne doit pas être mélangé avec d'autres solutions injectables ou pour perfusion.

Lavez-vous les mains avant d'ouvrir l'emballage.

Une boîte d'ELOCTA contient:

Préparation:

Administration (injection intraveineuse):

ELOCTA doit être administré à l'aide du kit de perfusion (E) fourni dans cet emballage.

Éliminer conformément aux exigences toute solution inutilisée ainsi que les déchets.

Numéro d’autorisation

65843 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Swedish Orphan Biovitrum AG, Bâle

Mise à jour de l’information

août 2021