Бортезомиб Аккорд сухое вещество, флакон 3,5 мг

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Bortezomib.

Hilfsstoffe

Mannitol.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung:

Durchstechflaschen à 1,0 mg oder 3,5 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Multiples Myelom

In Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandelten Patienten mit multiplem Myelom.

In Kombination mit Standardchemotherapie und Stammzelltransplantation bei erwachsenen Patienten mit multiplem Myelom.

Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom, welche mindestens eine vorhergehende Therapie erhielten.

Mantelzell-Lymphom

In Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom, die für eine hämatopoetische Stammzelltransplantation nicht geeignet sind.

Behandlung von Patienten mit rezidivierendem/refraktärem Mantelzell-Lymphom Stadium III/IV, welche mindestens eine vorhergehende Therapie erhielten und bei welchen vor Beginn der Therapie mit Bortezomib eine Translokation t (11; 14) (q13; q32) oder Überexpression von Cyclin D1 nachgewiesen wurde. Behandelt werden sollten nur Patienten, bei welchen eine Stammzelltransplantation nicht durchführbar ist.

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Bortezomib sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie initiiert und durchgeführt werden.

Bortezomib kann intravenös (1 mg/ml) oder subkutan (2,5 mg/ml) verabreicht werden. Zubereitung der Injektionslösung und Handhabung siehe «Sonstige Hinweise».

Dosierungsschema

Bortezomib wird in einem dreiwöchigen Therapiezyklus in einer Dosierung von 1,3 mg/m² Körperoberfläche zweimal wöchentlich über einen Zeitraum von zwei Wochen (Tage 1, 4, 8 und 11; Mindestzeitspanne von 72 Stunden zwischen zwei Dosen) verabreicht, gefolgt von einer 10-tägigen Therapiepause. Die Dauer der Kombinationstherapie-Behandlung ist variabel (siehe unten).

Multiples Myelom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Melphalan und Prednison

Zusätzlich zu Bortezomib wird orales Melphalan (9 mg/m² Körperoberfläche) und orales Prednison (60 mg/m² Körperoberfläche) an den Tagen 1–4 jedes zweiten Zyklus (Zyklen 1, 3, 5, 7) verabreicht.

Nach 8 Zyklen Bortezomib im obigen Schema folgen 10 weitere Zyklen, in welchen Bortezomib nur noch einmal wöchentlich an den Tagen 1 und 8 jedes Zyklus verabreicht wird. Die Melphalan und Prednison Dosierung bleibt gleich wie in den ersten 8 Zyklen.

Multiples Myelom - Induktionstherapie vor Stammzelltransplantation

Bortezomib wird in Kombination mit Standardchemotherapie (Dosierung siehe jeweilige Fachinformation) über 3–4 Zyklen verabreicht (Therapiepause 10–18 Tage).

Multiples Myelom und Mantelzelllymphom - Rezidivierende/refraktäre Patienten

Bortezomib wird gemäss obigem Schema verabreicht. Bei einem kompletten Ansprechen, sollte über weitere zwei Zyklen behandelt werden. Bei Patienten, die ansprechen, aber keine vollständige Remission haben, wird empfohlen, über insgesamt 8 Zyklen zu behandeln. Erfahrungen mit einer Wiederholung der Behandlung sind begrenzt.

Mantelzell-Lymphom - Unbehandelte Patienten, Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison

Bortezomib wird nach Dosierungsschema über 6 Zyklen verabreicht. Für Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wird, werden 2 weitere Zyklen Bortezomib empfohlen.

Zusätzlich zu Bortezomib werden Rituximab (375 mg/m² Körperoberfläche), Cyclophosphamid (750 mg/m² Körperoberfläche) und Doxorubicin (50 mg/m² Körperoberfläche) als intravenöse Infusion am Tag 1 eines jeden Zyklus verabreicht. Orales Prednison (100 mg/m² Körperoberfläche) wird an den Tagen 1, 2, 3, 4 und 5 eines jeden Zyklus verabreicht.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom und Mantelzell-Lymphom

Bei Auftreten peripherer Neuropathie Grad 1 mit Schmerzen oder Grad 2 ist die Dosis auf 1,0 mg/m² zu reduzieren oder das Behandlungsschema auf einmal wöchentlich 1,3 mg/m² zu ändern.

Bei Auftreten einer peripheren Neuropathie Grad 2 mit Schmerzen oder Grad 3 ist die Behandlung bis zum Abklingen der Symptome abzusetzen. Anschliessend Wiederaufnahme der Behandlung mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² einmal wöchentlich.

Bei Neuropathie mit Schweregrad 4 und/oder schwerer autonomer Neuropathie ist die Bortezomib-Behandlung abzubrechen.

Bei sonstiger nicht-hämatologischer Toxizität Grad 3 oder hämatologischer Toxizität Grad 4: Absetzen der Behandlung bis zum Abklingen der Symptome. Anschliessend kann die Behandlung mit einer reduzierten Dosis erneut aufgenommen werden (1,3 mg/m² reduziert auf 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² reduziert auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizitätssymptome nicht abklingen, muss ein Abbruch der Bortezomib-Behandlung in Betracht gezogen werden.

Dosisanpassungen aufgrund unerwünschter Effekte – in Kombination mit Melphalan und Prednison bei bisher unbehandeltem multiplem Myelom

Hämatologische Toxizität

Vor Beginn eines neuen Therapiezyklus sollte die Thrombozytenzahl ≥70 × 10⁹/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,0 × 10⁹/l betragen.

Bei Auftreten einer anhaltenden Neutropenie Grad 4 oder Thrombozytopenie oder Thrombozytopenie mit Blutungen, welche im vorhergehenden Zyklus beobachtet wurden, sollte eine Reduktion der Melphalandosis um 25% in Betracht gezogen werden.

Bei einer Thrombozytenzahl ≤30 × 10⁹/l oder ANC ≤0,75 × 10⁹/l am Tag der Bortezomib-Gabe (ausser am Tag 1) sollte die Bortezomib-Dosis nicht gegeben werden. Die Bortezomib-Behandlung kann wiederaufgenommen werden, sobald die Blutwerte sich erholt haben.

Wenn mehrere Bortezomib-Dosen in einem Zyklus nicht gegeben wurden (≥3 Dosen während der zweimal wöchentlichen Therapie oder ≥2 Dosen während der wöchentlichen Therapie), sollte die Bortezomib Dosis um ein Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1,0 mg/m², oder von 1,0 mg/m² auf 0,7 mg/m²).

Nicht-hämatologische Toxizität

Bei nicht-hämatologischer Toxizität Grad ≥3 siehe Anweisungen unter Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom.

Für weitere Informationen betreffend Melphalan und Prednison sollte deren Fachinformation konsultiert werden.

Dosisanpassungen bei multiplem Myelom in Kombination mit Standardtherapie und Stammzelltransplantation

Siehe Dosisanpassungen bei rezidivierendem/refraktärem multiplem Myelom.

Dosisanpassungen während der Behandlung von Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom

Vor dem ersten Tag jedes Zyklus (ausser Zyklus 1) sollte:

• Die Thrombozytenzahl ≥100 × 10⁹/l und die absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l betragen.
• Der Hämoglobinwert ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l) betragen.
• Die nicht-hämatologische Toxizität sollte wieder Grad 1 oder den Ausgangswert erreicht haben.

Die Bortezomib-Behandlung muss bei Auftreten von nicht-hämatologischer Toxizität 3. Grades ausgesetzt werden, Neuropathie ausgenommen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Bortezomib-Behandlung sollte ausgesetzt werden, bis die Toxizitätssymptome auf Grad 2 oder tiefer zurückgegangen sind. Dann kann die Bortezomib-Behandlung mit Reduktion um einen Dosislevel (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²) wiederaufgenommen werden.

Bei Bortezomib-bedingtem neuropathischem Schmerz und/oder peripherer Neuropathie ist die Behandlung wie unter «Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen» beschrieben abzusetzen und/oder anzupassen.

Bei Auftreten einer Neutropenie ≥ Grad 3 mit Fieber, einer Neutropenie Grad 4 von mehr als 7 Tagen Dauer oder bei einer Thrombozytenzahl <10 × 10⁹/l sollte die Bortezomib-Behandlung für bis zu 2 Wochen ausgesetzt werden, bis der Patient einen ANC ≥0,75 × 10⁹/l und eine Thrombozytenzahl ≥25 × 10⁹/l aufweist. Anschliessend sollte Bortezomib um einen Dosislevel reduziert werden (von 1,3 mg/m² auf 1 mg/m² oder von 1 mg/m² auf 0,7 mg/m²). Wenn die Toxizität nach Absetzen von Bortezomib nicht wie oben festgelegt abklingt, muss die Bortezomib-Behandlung abgebrochen werden.

Bei einer Thrombozytenzahl <25 × 10⁹/l oder ANC <0,75 × 10⁹/l am Tag der Bortezomib-Gabe (ausser an Tag 1) sollte die Bortezomib-Dosis nicht gegeben werden.

Für die Dosierungsanweisungen zu Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison siehe die jeweilige Fachinformation.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörung

Patienten mit leichter Leberstörung brauchen keine Dosisanpassung und sollten entsprechend der empfohlenen Dosierung behandelt werden. Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung sollte die Bortezomib Behandlung im ersten Zyklus mit einer reduzierten Dosis von 0,7 mg/m² begonnen werden. Danach kann in Abhängigkeit von der Patientenverträglichkeit eine Dosissteigerung auf 1,0 mg/m² oder eine Dosisreduktion auf 0,5 mg/m² in Erwägung gezogen werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörung

Daten bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sind limitiert. Es fand sich bei Patienten mit mässiger Einschränkung der Nierenfunktion keine Korrelation der Plasmaspiegel mit der Kreatininclearance. Es fand sich auch keine Korrelation der Inhibition der Proteasom-Aktivität mit der Kreatininclearance. Erfahrungen bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz sind sehr begrenzt. Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion sollten sorgfältig überwacht werden, besonders bei einer Kreatininclearance ≤20 ml/Min. Eine Reduzierung der Dosis sollte in Betracht gezogen werden.

Da eine Dialyse die Bortezomib-Konzentration verringern kann, soll das Arzneimittel, falls bei Dialysepatienten benötigt, nach der Dialyse verabreicht werden.

Ältere Patienten

Es liegen keine Hinweise vor, dass eine Dosisanpassung bei älteren Patienten erforderlich ist. Eine erhöhte Empfindlichkeit bei einzelnen älteren Patienten kann jedoch nicht ausgeschlossen werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib in der Pädiatrie wurden nicht untersucht. Die Anwendung dieses Arzneimittels in dieser Altersgruppe wird daher nicht empfohlen.

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Bortezomib, Bor oder dem Hilfsstoff.

Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Es sind tödlich verlaufende Fälle bei intrathekaler Verabreichung von Bortezomib aufgetreten. Bortezomib ist nur zur intravenösen und subkutanen Anwendung bestimmt und darf nicht intrathekal verabreicht werden.

Das Gesamtblutbild einschliesslich Thrombozytenzählung und Laborparameter wie Natrium, Kalium, Calcium, Kreatinin und Leberenzyme sollte während der gesamten Behandlung mit Bortezomib regelmässig kontrolliert werden.

Im Rahmen der klinischen Studien wurden verschiedentlich schwere Senkungen von Natrium, Kalium und Calcium im Plasma beobachtet. Elektrolytstörungen sollten klinisch angemessen korrigiert werden.

Periphere Neuropathie (PN)

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung tritt sehr häufig eine periphere Neurophathie auf, die vorwiegend sensorisch ist. Jedoch sind auch Fälle von schwerer motorischer Neurophathie mit oder ohne sensorischer, peripherer Neuropathie berichtet worden.

Patienten mit vorbestehender, schwerer Neuropathie dürfen nur nach vorheriger, sorgfältiger Nutzen-Risiko Abwägung mit Bortezomib behandelt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wird empfohlen, die Patienten sorgfältig auf Anzeichen einer Neuropathie zu überwachen; dazu gehören ein Gefühl von Brennen, Hyperästhesie, Hypoästhesie, Parästhesie, Unwohlsein, neuropathischer Schmerz oder Schwäche.

Patienten mit neu auftretender oder sich verschlechternder peripherer Neuropathie sollten neurologisch untersucht werden. Zur Anpassung der Dosis und des Verabreichungsschemas von Bortezomib siehe «Dosierung/Anwendung». Eine Verbesserung oder eine Behebung der peripheren Neuropathie wurde bei 51% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad ≥2 in der Phase-III-Studie sowie bei 71% der Patienten mit peripherer Neuropathie Grad 3 oder 4 in Phase-II-Studien, beobachtet.

Bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit Arzneimitteln erhalten, die bekanntermassen mit Neuropathien verbunden sind (z.B. Thalidomid [in der Schweiz nicht zugelassen], Amiodaron, Virostatika, Isoniazid, Nitrofurantoin oder Statine), soll eine frühe und regelmässige Überwachung von Symptomen einer behandlungsbedingten Neuropathie mit neurologischer Untersuchung in Betracht gezogen werden. Eine geeignete Dosisreduktion oder ein Abbruch der Behandlung soll in Betracht gezogen werden. Zusätzlich zur peripheren Neuropathie kann zum Teil auch eine autonome Neuropathie zu einigen unerwünschten Wirkungen beitragen, wie z.B. orthostatische Hypotonie und schwere Obstipation mit Ileus. Derzeit liegen nur wenige Angaben über eine autonome Neuropathie und ihren Beitrag zu diesen unerwünschten Wirkungen vor.

Epileptische Anfälle

Gelegentlich wurde über das Auftreten von Krampfanfällen berichtet, ohne dass eine Anamnese von Krampfanfällen oder Epilepsie bestand. Eine besondere Überwachung ist notwendig, wenn Patienten mit einem Risiko für Krampfanfälle behandelt werden.

Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)

Selten tritt ein posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) auf. Es ist charakterisiert durch Kopfschmerzen, einen veränderten Bewusstseinszustand, Sehstörungen bis hin zu Blindheit und Krampfanfälle. Oft ist das Syndrom von einer arteriellen Hypertonie begleitet. Eine Diagnostik mit Magnetresonanztomographie sollte erfolgen. Bei Vorliegen eines PRES soll die Therapie abgebrochen werden. Es gibt keine Daten zur erneuten Verabreichung von Bortezomib an Patienten, die zuvor ein PRES erlitten hatten.

Hypotonie

Im Zusammenhang mit der Bortezomib-Behandlung kann eine orthostatische/posturale Hypotonie auftreten. In den meisten Fällen ist diese leicht bis mittelschwer; sie kann während der gesamten Behandlungsdauer auftreten. Bei einem kleinen Teil der Patienten mit orthostatischer Hypotonie traten Synkopen auf. Die Patienten sollten angehalten werden, sich an ihren Arzt oder ihre Ärztin zu wenden, wenn Symptome wie Schwindel, Benommenheit oder Ohnmachtsanfälle auftreten. Vorsicht ist geboten beim gleichzeitigen Gebrauch von Arzneimittel, die eine Erniedrigung des Blutdruckes verursachen können. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Synkopen/orthostatischer Hypotonie in der Anamnese, im Besonderen bei Patienten, die aufgrund rezidivierender Diarrhö oder Erbrechen dehydriert sind. Eine Dosisanpassung einer blutdrucksenkenden Medikation und Flüssigkeitsersatz sollte erfolgen und die Gabe von Mineralokorticoiden und/oder Sympathomimetika sollte in Erwägung gezogen werden.

Herzstörungen

Das Auftreten oder die Verschlechterung einer dekompensierten Herzinsuffizienz und/oder eine neu auftretende Verringerung der linksventrikulären Auswurffraktion wurde bei Patienten unter der Behandlung mit Bortezomib beobachtet. In einer Phase-III-Studie (mit Bortezomib vs. Dexamethason beim multiplen Myelom) trat Herzinsuffizienz in der Bortezomib-Gruppe bei 7 (2%) von 331 Patienten mit multiplem Myelom und in der Dexamethason-Gruppe bei 3 (<1%) von 332 Patienten mit multiplem Myelom auf. Eine Flüssigkeitsretention könnte auf eine Herzinsuffizienz hindeuten. Patienten mit Risikofaktoren oder vorbestehenden Herzkrankheiten sollten sorgfältig überwacht werden.

In den klinischen Studien gab es vereinzelte Fälle einer Verlängerung des QT-Intervalls, ein kausaler Zusammenhang ist nicht gesichert. Die bisherigen Erfahrungen sind limitiert. Gemäss guter medizinischer Praxis ist Vorsicht geboten, wenn Bortezomib in Kombination mit Arzneimitteln verabreicht wird, welche zu einer Verlängerung des QT-Intervalls führen können.

Renale Störungen

Renale Komplikationen treten bei Patienten mit multiplem Myelom häufig auf. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht werden.

Bei den Probanden mit einer Kreatininclearance ≤60 ml/min, die in der nicht-randomisierten Studie M34103-053 (PINNACLE) Bortezomib Monotherapie gegen rezidivierendes/refraktäres MCL erhielten, traten mehr hochgradige unerwünschte Ereignisse auf und es kam häufiger zum Abbruch der Behandlung aufgrund unerwünschter Ereignissen sowie zu deutlich höheren (10% oder höher) Häufigkeiten von Thrombozytopenie, Anämie, Asthenie, Erbrechen, Husten, peripherer Neuropathie, Schwindel, Appetitmangel und Dehydrierung als bei Probanden mit normaler Nierenfunktion. Solche Patienten sollten sorgfältig überwacht werden.

Tumor-Lyse-Syndrom

Da Bortezomib eine zytotoxische Substanz ist und sehr schnell maligne Plasmazellen abtöten kann, können die Komplikationen eines Tumor-Lyse-Syndroms auftreten. Risikopatienten für ein Tumor-Lyse-Syndrom sind diejenigen Patienten, die vor der Behandlung eine hohe Tumorbelastung hatten. Diese Patienten sollten engmaschig überwacht und angemessene Vorsichtsmassnahmen sollten eingeleitet werden.

Patienten mit Leberstörung

Bortezomib wird über Leberenzyme metabolisiert. Die Bortezomib Exposition ist bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung erhöht. Diese Patienten sollten mit reduzierten Bortezomib-Dosen behandelt und bezüglich Toxizität engmaschig überwacht werden (siehe «Spezielle Dosierungsanweisungen» unter «Dosierung/Anwendung» und «Pharmakokinetik»).

Seltene Fälle akuten Leberversagens sind bei Patienten mit mehrfacher Begleitmedikation und schwerwiegenden Begleiterkrankungen berichtet worden. Es wurde auch von asymptomatischer Zunahme der Leberenzymwerte, von Hyperbilirubinämie und Hepatitis berichtet. Diese Veränderungen können nach dem Absetzen von Bortezomib reversibel sein. Es liegt nur limitierte Information zur erneuten Gabe von Bortezomib bei diesen Patienten vor.

Pulmonale Störungen

Bei Patienten unter Bortezomib-Therapie gab es seltene Fälle von akuten, diffus infiltrierten Lungenerkrankungen unbekannter Ätiologie wie z.B. Pneumonitis, interstitielle Pneumonie, Lungeninfiltration und Atemnotsyndrom (Adult Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Einzelne dieser Fälle hatten einen fatalen Ausgang. Ein grösserer Teil dieser Berichte stammte aus Japan. Im Falle neu auftretender oder sich verschlechternder Lungenerkrankungen sollte eine sofortige diagnostische Untersuchung durchgeführt und die Patienten sollten entsprechend behandelt werden.

Vor Therapiebeginn sollte eine Thorax-Röntgenuntersuchung durchgeführt werden. Diese dient zur Bestimmung, ob weiterführende diagnostische Untersuchungen durchgeführt werden sollten. Im Weiteren können potentielle Lungenveränderungen nach der Therapie festgestellt werden.

Thrombozytopenie/Neutropenia

Bortezomib ist mit Thrombozytopenie und Neutropenie assoziiert (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Thrombozytenzahl war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am tiefsten und hatte typischerweise bis zum nächsten Zyklus wieder den Ausgangswert erreicht. Das zyklische Muster von Absinken und Erholen der Thrombozytenzahl war in den Studien zum multiplen Myelom und Mantelzell-Lymphom konsistent und bei keinem der untersuchten Therapie-Regime gab es Hinweise auf kumulative Thrombozytopenie oder Neutropenie.

Die Thrombozytenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Thrombozytenzahl <25 × 10⁹/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Im Vergleich zur Behandlung des multiplen Myeloms führte Bortezomib bei Mantelzell-Lymphom Frontline Behandlung zu bedeutend mehr und/oder ausgeprägteren Thrombozytopenien, welche mit Blutungen assoziiert sein können.

In der multiplem Myelom Studie mit Bortezomib vs. Dexamethason lag der mittlere Tiefpunkt der Thrombozytenzahl bei ungefähr 40% des Ausgangswerts. Der Schweregrad der Thrombozytopenie zeigt eine gewisse Abhängigkeit der Thrombozytenzahl vor der Behandlung. Die Inzidenz von bedeutenden Blutungsereignissen (≥ Grad 3) war in beiden Studienarmen ähnlich: Bei Bortezomib betrug sie 4% und bei Dexamethason 5%.

Eine vorübergehende Neutropenie, die zwischen den Behandlungszyklen reversibel war und keine Anzeichen einer kumulativen Neutropenie zeigte, wurde sowohl bei MM als auch bei MCL Patienten beobachtet. Die Neutrophilenzahl bei bisher unbehandelten MCL Patienten war an Tag 11 eines jeden Bortezomib-Behandlungszyklus am niedrigsten und stieg in der Regel bis zum nächsten Behandlungszyklus wieder auf den Ausgangswert an.

Die Neutrophilenzahl sollte vor der Gabe jeder Bortezomib-Dosis kontrolliert werden. Die Bortezomib-Behandlung sollte abgesetzt werden, wenn die Neutrophilenzahl <0,75 × 10⁹/l beträgt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Vorsicht ist bei der Gabe von oralen Antidiabetika geboten (siehe «Interaktionen»).

Interaktionen

In vitro Untersuchungen deuten darauf hin, dass Bortezomib ein schwacher Inhibitor der Cytochrom P450 (CYP) Isoenzyme 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 und 3A4 und ein Substrat von CYP 1A2, 2C9, 2C19 und 3A4 ist.

Da CYP 2D6 nur eine beschränkte Rolle (7%) im Metabolismus von Bortezomib spielt, wird nicht erwartet, dass der Phenotyp der CYP 2D6 Langsam-Metabolisierer die Gesamt-Disposition von Bortezomib beeinflusst.

Einfluss von CYP3A4 Induktoren/Inhibitoren

Rifampicin

Basierend auf den Daten von 6 Patienten fand sich eine mittlere Verminderung der AUC von Bortezomib um 45% bei Komedikation mit Rifampicin. Die gleichzeitige Anwendung von Bortezomib mit starken CYP3A4-Induktoren wird deshalb nicht empfohlen, da die Wirksamkeit reduziert werden kann. Beispiele für CYP3A4-Induktoren sind Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin, Phenobarbital und Johanniskraut.

Bei Komedikation mit Dexamethason, ein schwacher CYP3A4 Induktor fand sich kein signifikanter Einfluss auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.

Ketoconazol

Basierend auf den Daten von 12 Patienten fand sich eine Erhöhung der AUC von Bortezomib um 35% (CI₉₀% [3,2–77,2]) bei Komedikation mit Ketoconazol. Eine engmaschige Überwachung bei Patienten, die Bortezomib in Kombination mit potenten CYP3A4-Inhibitoren (z.B. Ketoconazol, Ritonavir) erhalten, ist erforderlich.

In einer Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen wurde der Einfluss von Omeprazol, einem potenten CYP2C19-Inhibitor, auf die Pharmakokinetik vom Bortezomib untersucht. Basierend auf den Daten von 17 Patienten fand sich kein signifikanter Effekt auf die Pharmakokinetik von Bortezomib.

Vorsicht ist ebenfalls bei der Kombination von Bortezomib mit CYP 3A4 Substraten und mit oralen Antidiabetika geboten.

Während der klinischen Studien wurden bei Diabetikern, die orale Antidiabetika erhielten, Hypoglykämie und Hyperglykämie berichtet. Bei Patienten, die orale Antidiabetika erhalten und die mit Bortezomib behandelt werden, ist möglicherweise eine engmaschige Überprüfung der Blutzuckerwerte und eine Dosisanpassung ihrer Antidiabetika angezeigt.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Klinische Daten zur Anwendung von Bortezomib während der Schwangerschaft liegen nicht vor.

Die Fertilität beim Tier ist beeinträchtigt. Tierstudien zur Untersuchung der Geburt und der postnatalen Entwicklung wurden nicht durchgeführt (siehe «Präklinische Daten»). Bortezomib ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Tritt während der Behandlung mit Bortezomib eine Schwangerschaft ein, muss der Arzt unverzüglich kontaktiert werden. Es ist erforderlich, die Patientin auf potentielle Risiken für den Fötus hinzuweisen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Bortezomib in die Muttermilch übertritt. Während der Behandlung mit Bortezomib soll nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Behandlung mit Bortezomib kann zu Fatigue/Abgeschlagenheit, Schwindel, Ohnmachtsanfällen, orthostatischer Hypotonie oder verschwommener Sicht führen. Aus diesem Grunde sind die Patienten angehalten, vorsichtig zu sein, wenn sie am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen der klinischen Studien wurden 3625 Patienten mit Bortezomib behandelt. Die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Wirkungen während der Behandlung waren Übelkeit, Durchfall, Verstopfung, Erbrechen, Müdigkeit, Fieber, Thrombozytopenie, Anämie, Neutropenie, periphere Neuropathie (einschliesslich sensorische), Kopfschmerzen, Parästhesien, verminderter Appetit, Dyspnoe, Hautausschlag, Herpes Zoster und Myalgie. Zu den gelegentlich gemeldeten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen gehören Herzinsuffizienz, Tumorlyse-Syndrom, pulmonale Hypertonie, PRES (posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom), akute infiltrative Lungenerkrankungen und selten autonome Neuropathien.

Nachstehend sind die unerwünschten Wirkungen aufgeführt, die während der klinischen Studien oder während der Post-Marketing Erfahrungen im Zusammenhang mit der Anwendung von Bortezomib beobachtet wurden.

Die Häufigkeiten sind definiert als:

sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 bis <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 bis <1/100), selten (≥1/10'000 bis <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), nicht bekannt (kann anhand der verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Herpes Zoster (inkl. disseminiert und ophthalmisch^#), Pneumonie, Infektion, Herpes simplex, Pilzinfektion.

Gelegentlich: Virale Infektionen, bakterielle Infektionen, Sepsis (inkl. Septischer Schock^#), Bronchopneumonie, Infektion mit Herpes-Viren, herpetische Meningoenzephalitis^#, Bakteriämie (inkl. durch Staphylokokken verursacht), Hordeolum, Influenza, Zellulitis, katheterbedingte Infektion, Hautinfektion, Ohrinfektion, Staphylokokken-Infektion, Zahn - und orale Weichgewebeinfektion.

Selten: Meningitis (inkl. bakterielle), Infektion mit Epstein-Barr-Virus, Herpes genitalis, Tonsillitis, Mastoiditis, post-virales Erschöpfungssyndrom.

Sehr selten: progressive multifokale Leukoenzephalopathie^# (bei mit Bortezomib behandelten Patienten wurde über sehr seltene Fälle von John-Cunningham-Virusinfektionen (JC-Virusinfektionen) unbekannter Kausalität, die zu PML und Tod führten, berichtet).

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschl. Zysten und Polypen)

Selten: Maligne Neoplasie, Nierenzellkarzinom, Massenbildung, Mycosis fungoides, gutartiges Neoplasma.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Thrombozytopenie (33%), Neutropenie (22%), Anämie (18%), Leukopenie (12%).

Häufig: Lymphopenie, febrile Neutropenie.

Gelegentlich: Panzytopenie, Koagulopathie, Leukozytose, Lymphadenopathie.

Selten: Disseminierte intravaskuläre Koagulation^#, Thrombozytose, Hyperviskositätssyndrom, thrombozytopenische Purpura, hämorrhagische Diathese, lymphozytäre Infiltration.

Sehr selten: Thrombotische Mikroangiopathie^#.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Angioödem^#, Überempfindlichkeitsreaktion.

Selten: Anaphylaktischer Schock, Typ-III Immunkomplex-vermittelte Reaktion, aktiviertes Makrophagen Syndrom.

Endokrine Erkrankungen

Gelegentlich: Hyperthyreose, unangemessene Sekretion des antidiuretischen Hormons.

Selten: Cushing-Syndrom, Hypothyreose.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Verminderter Appetit (16%).

Häufig: Elektrolytstörung, Dehydratation, Enzym-Anomalien, Hyperglykämie.

Gelegentlich: Tumorlyse-Syndrom, Gedeihstörung, Hypoglykämie, Hyperurikämie, Diabetes mellitus, Flüssigkeitsretention, Gicht.

Selten: Azidose, Fluid-Overload-Syndrom, Hypovolämie, Stoffwechselkrankheit, Vitamin B-Komplex-Mangel, Vitamin B12-Mangel, gesteigerter Appetit, Alkohol-Unverträglichkeit.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Stimmungsschwankungen, Angststörung, Schlafstörung.

Gelegentlich: Psychische Störung, Halluzinationen, Verwirrtheit, Ruhelosigkeit.

Selten: Suizidalität, anormale Traumzustände, Anpassungsstörung, Delirium, psychotische Störung, verminderte Libido.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Neuropathie (inkl. Periphere) (22%), periphere sensorische Neuropathie (16%), Dysaesthesie (15%), Neuralgie (12%).

Häufig: Periphere motorische Neuropathie, Verlust des Bewusstseins (inkl. Synkopen), Kopfschmerzen, Schwindel, Geschmacksstörungen, Lethargie.

Gelegentlich: Tremor, periphere sensomotorische Neuropathie, Dyskinesie, Gedächtnisstörung, Enzephalopathie^#, posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES)^#, zerebelläre Koordinations- und Gleichgewichtsstörungen (inkl. Ataxie), Neurotoxizität, Krämpfe, Post Zoster-Neuralgie, Sprachstörung, Restless-Legs-Syndrom, Migräne, Ischias, Aufmerksamkeitsstörung, abnormale Reflexe, Parosmie, autonome Neuropathie^#.

Selten: Intrakranielle Blutung, Hirnödem, Hirnblutung, transitorische ischämische Attacke, Koma, kraniale Lähmung, Paralyse, Hirnstamm-Syndrom, zerebrovaskuläre Störung, motorische Neuropathie, Läsion der Nervenwurzeln, Kompression des Rückenmarks, kognitive Störung, Parese, Präsynkope, psychomotorische Hyperaktivität, Ungleichgewicht des vegetativen Nervensystems, motorische Störung, Radikulitis, Erkrankung des Nervensystems, Speichelfluss, Hypotonie.

Sehr selten: Guillain-Barré-Syndrom, demyelinisierende Polyneuropathie^#.

Augenerkrankungen

Häufig: Lidschwellung, abnormes Sehen (inkl. verschwommenes Sehen), Konjunktivitis.

Gelegentlich: Augenblutung, Infektion des Augenlids, Augenentzündung, okuläre Hyperämie, Diplopie, trockenes Auge, Augenreizung, Augenschmerzen, Augenausfluss, Augenleiden (inkl. Augenlid).

Selten: Sehbehinderung (bis zur Erblindung), Hornhautläsion, Exophthalmus, Retinitis, Skotom, erworbene Entzündung der Tränendrüsen, Photophobie, Photopsie, Optikusneuropathie^#, Chalazion/Blepharitis^#.

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Häufig: Schwindel.

Gelegentlich: Dysakusis (inkl. Tinnitus), Hörbeeinträchtigung (bis und mit Taubheit^#), Ohr-Beschwerden.

Selten: Ohrblutung, Vestibuläre Neuronitis.

Herzerkrankungen

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Herztamponade^#, Herzstillstand, Herzflimmern (inkl. Vorhofflimmern), Herzinsuffizienz (inkl. links und rechts ventrikulär), Arrhythmie, Herzklopfen, Angina pectoris, Perikarditis, Kardiomyopathie, ventrikuläre Dysfunktion, Bradykardie.

Selten: Vorhofflattern, Myokardinfarkt, Herz-Kreislauf-Erkrankung (inkl. kardiogener Schock), atrioventrikulärer Block^#, Torsade de pointes, instabile Angina, Koronarinsuffizienz, Mitralklappeninsuffizienz, Sinusarrest, Elektrokardiogramm QT Verlängerung/T Welle abnormal.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, orthostatische Hypotonie, Hypertonie.

Gelegentlich: Tiefe Venenthrombose, Thrombophlebitis (inkl. oberflächliche), Blutung, Kreislaufkollaps (inkl. hypovolämischer Schock), Venenentzündung, Hitzewallung, Hämatom, ungenügende periphere Durchblutung, Vaskulitis, Blässe.

Selten: Periphere Embolie, Lymphödem, Erythromelalgie, Vasodilatation, venenbedingte Hautverfärbung, venöse Insuffizienz.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Dyspnoe, Epistaxis, Infektion der unteren/oberen Atemwege, Husten.

Gelegentlich: Lungenembolie, Pleuraerguss, Lungenödem (inkl. akutes), chronisch obstruktive Lungenerkrankung, pulmonale Hypertonie^#, Hypoxämie, Atemwegsobstruktion, Hypoxie, Bronchialerkrankungen, Pleuritis, Schluckauf, Rhinorrhö, Dysphonie, pfeifender Atem.

Selten: Respiratorische Insuffizienz, Pneumothorax, akutes Atemnotsyndrom, Apnoe, Atelektase, Bluthusten, Hyperventilation, Orthopnoe, Pneumonie, respiratorische Alkalose, Tachypnoe, Lungenfibrose, Hypokapnie, interstitielle Lungenerkrankung, Lungeninfiltration, Engegefühl im Hals, trockener Rachen, erhöhte Sekretion in den oberen Atemwegen, Rachenreizung.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Erbrechen und Übelkeit (36%), Diarrhö (30%), Obstipation (20%).

Häufig: Gastrointestinale Blutung (inkl. Schleimhautblutung), Dyspepsie, Stomatitis, geblähter Bauch, oropharyngeale Schmerzen, Bauchbeschwerden, Bauchschmerzen (inkl. gastrointestinale Schmerzen), Störungen im Mundbereich, Blähungen.

Gelegentlich: Pankreatitis (inkl. chronische), gastrointestinale Obstruktion (inkl. Ileus), Hämatemesis, Schwellung der Lippen, Ulzeration im Mundbereich, Enteritis, Gastritis, gastrointestinale Entzündung, Zahnfleischbluten, gastroösophageale Refluxkrankheit, Ösophagitis, Dysphagie, Kolitis, ischämische Kolitis^#, Reizdarmsyndrom, gastrointestinale Störung, gastrointestinale Motilitätsstörung, Störung der Speicheldrüse.

Selten: Akute Pankreatitis^#, Peritonitis, Zungenödem, Aszites, Cheilitis, Stuhlinkontinenz, Magen-Darm-Geschwüre und Perforationen, Analsphinkter-Atonie, Kotsteine, rektaler Ausfluss, oropharyngeale Blasenbildung, Lippenschmerzen, Analfissur, Änderung der Stuhlgewohnheiten, Proktalgie, abnormale Fäzes, gastrointestinale Fehlbildung.

Affektionen der Leber und Gallenblase

Häufig: Aspartataminotransferase (AST)-Erhöhung.

Gelegentlich: Alaninaminotransferase (ALT)-Erhöhung, Hepatotoxizität, erhöhte Leberenzyme, Hepatitis, Cholestase, erhöhte alkalische Phosphatase, abnormaler Leberfunktionstest, γ-GT-Transaminase-Erhöhung, Hyperbilirubinämie.

Selten: Leberversagen, Hepatomegalie, Budd-Chiari-Syndrom, hepatische Hämorrhagie, Cholelithiasis.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (10%).

Häufig: Pruritus, Erythem, Dermatitis, trockene Haut.

Gelegentlich: Erythema multiforme, Stevens-Johnson Syndrom und toxische epidermale Nekrolyse^#, Urtikaria, Akute febrile neutrophile Dermatose (Sweet Syndrom)^#, Haarwachstums-Störungen, Petechien, Ekchymosen, Hautläsionen, Purpura, Hautknötchen, Psoriasis, Hyperhidrose, nächtliche Schweissausbrüche, Akne, Blutblase, Pigmentierungsstörung, Nagelstörung.

Selten: toxischer Hautausschlag, Hautreaktion, lymphozytäre Infiltration vom Typ Jessner, Hand-Fuss-Syndrom, subkutane Blutung, Livedo reticularis, Verhärtung der Haut, kalter Schweiss, Sweet Syndrome, Erythrosis, Knötchen, Lichtempfindlichkeitsreaktion, Seborrhö, Ichthyosis.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Muskelkrämpfe, Gliederschmerzen, Muskelschwäche, Schmerzen im Bewegungsapparat, Muskelschmerzen, Gelenkschmerzen, Knochenschmerzen, Rückenschmerzen.

Gelegentlich: Muskelzucken, Gelenkschwellung, Arthritis, Gelenksteife, Myopathie, Schweregefühl.

Selten: Rhabdomyolyse, Kiefergelenk-Syndrom, Fisteln, Gelenkerguss, Kieferschmerzen, Infektionen und Entzündungen von Skelettmuskulatur und Bindegewebe, Knochenerkrankung, Daktylitis, Synovialzyste.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Kreatininerhöhung.

Gelegentlich: akutes Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, chronisches Nierenversagen, Harnwegsinfektion, Hämaturie, Harnretention, Dysurie, Miktionsstörung, Proteinurie, Azotämie, Oligurie, Pollakisurie.

Selten: Blasenirritation, verringerte Kreatininclearance, verringerte glomeruläre Filtrationsrate, abnormaler Nierenfunktionstest.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Gelegentlich: Vaginale Blutung, Schmerzen im Genitalbereich, erektile Dysfunktion.

Selten: Prostatitis, Erkrankung der Hoden, Erkrankung der weiblichen Brust, Empfindlichkeit der Nebenhoden, Epididymitis, Schmerzen im Beckenbereich, Ulzeration der Vulva.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber (15%), Müdigkeit (24%), Asthenie (11%).

Häufig: Ödem (inkl. peripher), Schüttelfrost, Schmerzen, Reaktion an der Injektionsstelle, Unwohlsein, Gewichtsabnahme.

Gelegentlich: allgemeine Verschlechterung der körperlichen Gesundheit, Gesichtsödem, Schmerzen in der Brust, Gangstörung, Kältegefühl, Extravasation, katheter-assoziierte Komplikation, Durst, Unbehagen in der Brust, Gefühl der Körpertemperaturveränderung, Schmerzen an der Injektionsstelle, Gewichtszunahme, Erkrankung der Schleimhaut.

Selten: Tod (inkl. sudden death), Multiorganversagen, Amyloidose, Blutung an der Injektionsstelle, Hernie, Phlebitis an der Injektionsstelle, Wundheilungsstörung, Entzündung, Empfindlichkeit, Reizbarkeit, nicht-kardiale Brustschmerzen, Schmerzen im Katheterbereich, Fremdkörpergefühl.

^# beobachtete UW nach Marktzulassung

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Folgende Ereignisse (hauptsächlich hämatologischer Art) traten in Studie LYM-3002 bei Patienten mit MCL signifikant häufiger auf als in früheren Studien bei Patienten mit multiplem Myelom: Neutropenie (79,2% vs. 18,0%); Thrombozytopenie (67,9% vs. 30,5%); Leukopenie (41,7% vs. 10,0%); Anämie (35,8% vs. 17,0%); Lymphopenie (20,0% vs. 5,0%); febrile Neutropenie (15,0% vs. 0,8%); Pneumonie (10,0% vs. 3,2%); periphere sensorische Neuropathie (22,1% vs. 15,4%).

Darüber hinaus traten die folgenden Ereignisse in früheren Studien bei Patienten mit multiplem Myelom signifikant häufiger auf als in Studie LYM-3002 bei Patienten mit MCL: Übelkeit und Erbrechen (36,8% vs. 22,1%); Diarrhö (30,3% vs. 23,8%); Fatigue (24,2% vs. 17,5%); Neuropathien (23,1% vs. 7,5%); Ausschlag (10,7% vs. 3,0%); Abdominal-/GI-Schmerzen (9,2% vs. 3,8%); Kopfschmerz (8,9% vs. 0,8%).

Herpes Zoster Virus-Reaktivierung

Bei Patienten unter Behandlung mit Bortezomib sollte der Arzt eine antivirale Prophylaxe in Betracht ziehen. In der Phase-III-Studie an Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom war die Inzidenz der Reaktivierung von Herpes Zoster häufiger bei Patienten, welche mit VcMP behandelt wurden, als bei Patienten, die mit MP behandelt wurden (14% respektive 4%). 26% der Patienten im VcMP-Arm erhielten prophylaktisch ein antivirales Agens. 17% der Patienten des VcMP Therapie-Armes, welche keine antivirale Prophylaxe erhielten, hatten ein Auftreten von Herpes Zoster, verglichen zu 3% der Patienten, welche eine antivirale Prophylaxe erhielten.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Patienten mit einer Dosierung von mehr als dem Doppelten der empfohlenen Dosis wurde das akute Auftreten einer symptomatischen Hypotonie und Thrombozytopenie mit tödlichem Ausgang mit dieser Überdosierung in Verbindung gebracht.

Es gibt kein bekanntes spezifisches Antidot für eine Überdosierung mit Bortezomib. Im Falle einer Überdosierung sollen die lebenswichtigen Parameter der Patienten überwacht werden und geeignete Massnahmen zur Stabilisierung des Blutdrucks (wie Gabe von Flüssigkeit, blutdrucksteigernden und/oder inotropen Arzneimitteln) und der Körpertemperatur ergriffen werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XG01

Wirkungsmechanismus

Bortezomib ist ein selektiver, reversibler Proteasom-Inhibitor und hemmt die chymotrypsinartige Aktivität des 26S-Proteasoms in Säugerzellen. Der Proteinkomplex des 26S-Proteasoms baut ubiquitin-gebundene Proteine ab. Dieser Degradationsweg spielt eine wichtige Rolle bei der Kontrolle der Konzentration bestimmter Proteine und dem Erhalt der Homöostase innerhalb der Zellen. Die Hemmung des 26S-Proteasoms verhindert diesen Proteinabbau, was eine Vielzahl von intrazellulären Signalkaskaden beeinflussen kann. Diese Störung der Zellhomöostase kann zum Zelltod führen.

Pharmakodynamik

Experimentell konnte gezeigt werden, dass Bortezomib auf eine Reihe von Krebszelltypen in vitro zytotoxisch wirkt. Bortezomib führt in vivo zu einer Verminderung des Tumorwachstums bei präklinischen Tumormodellen, einschliesslich des multiplen Myeloms.

Daten aus in-vitro- ex-vivo- und Tier-Modellen mit Bortezomib deuten darauf hin, dass es die Differenzierung und Aktivität von Osteoblasten erhöht und die Funktion von Osteoklasten inhibiert. Entsprechende Effekte wurden bei Patienten mit multiplem Myelom, die unter fortgeschrittenen osteolytischen Erkrankungen leiden und die mit Bortezomib behandelt wurden, beobachtet.

Klinische Wirksamkeit

Klinische Studien bei Patienten mit vorhergehend unbehandeltem multiplem Myelom

In einer vergleichenden, offenen Phase-III-Studie (3. Interimsanalyse) wurden 682 Patienten mit Melphalan (9 mg/m²) + Prednison (60 mg/m²) (MP, n=338) oder mit Bortezomib (1,3 mg/m²) + Melphalan + Prednison (VcMP, n=344) über ein Maximum von 18 Zyklen behandelt. Die durchschnittlich mediane Bortezomib-Dosis/Zyklus in den ersten 8 Zyklen betrug 8,3 mg/m² und in den Zyklen 9–18; 4 mg/m². Der Follow-up dauerte in Median 16 Monate.

Das mediane Alter der Patienten, lag bei 71 Jahren. Ein Drittel der Patienten hatten einen Karnofsky-Performance-Index ≤70 und 5% der Patienten hatten eine Kreatininclearance ≤30 ml/Min.

Der primäre Endpunkt war die Zeit bis zur Progression (Time to Progression; TTP), Sekundäre Endpunkte waren unter anderem Gesamtansprechrate (Overall Response Rate; ORR), Progressionsfreies Überleben (Progression-free Survival; PFS) und Gesamtüberleben (Overall Survival; OS).

Im primären Endpunkt TTP fand sich ein signifikanter Vorteil für den VcMP-Arm im Vergleich zum MP-Arm, 631 vs. 456 Tage, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Auch im progressionsfreien Überleben (PFS) fand sich ein signifikanter Unterschied mit 556 vs. 425 Tagen, HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001.

Zum Zeitpunkt der vorher festgelegten Zwischenanalyse war der primäre Endpunkt TTP erreicht und den Patienten in der MP-Studiengruppe wurde die Behandlung mit VcMP angeboten. Der mediane Follow-up lag bei 16,3 Monaten.

Eine finale Analyse des Überlebens wurde bei einem medianen Follow-up von 60,1 Monaten durchgeführt. Im VcMP-Arm wurde weiterhin ein statistisch signifikanter Überlebensvorteil (HR 0,695; p=0,00043) beobachtet. Das mediane Überleben im MP-Arm wurde auf 43,1 Monate und im VcMP-Arm auf 56,4 Monate geschätzt. Zum Zeitpunkt der Aktualisierung waren 51,2% der Patienten im VcMP-Arm verstorben vs. 62,4% der Patienten im MP-Arm.

Die vollständige Ansprechrate (Complete Response Rate) von 30% vs. 4% (Odds Ratio 11,2) und Gesamtansprechrate (Overall Response Rate) von 71% vs. 35% waren besser im VcMP-Arm. Das Ansprechen auf die VcMP-Therapie geschah nach 1,4 Monaten im VcMP-Arm und nach 4,2 Monaten im MP-Arm und war dauerhaft (median 19,9 Monate im VcMP-Arm, 13,1 Monate im MP-Arm).

In den Quality of Life Analysen zeigte sich kein Unterschied zwischen den beiden Behandlungen.

Patienten welche für eine Stammzelltransplantation in Frage kommen

Zwei offene, komparative Phase-III-Studien (MMY-3003, IFM-2005-01) schlossen 1'315 Patienten (Frauen und Männer bis zu 65 Jahren mit vorgängig unbehandeltem multiplem Myelom ein [Durie-Salmon-Stadium II oder III] und ECOG PS von 0 bis 3). Die Patienten erhielten entweder eine Bortezomib-enthaltende Induktionsbehandlung (n= 657) oder eine Induktionsbehandlung ohne Bortezomib (n=658).

Die mit Bortezomib behandelte Gruppe wies im Vergleich mit der Behandlungsgruppe ohne Bortezomib ein verbessertes PFS auf und hatte eine verbesserte Posttransplantations- und Postinduktions-Ansprechrate.

In der nachfolgenden Tabelle ist die Zusammenfassung der Wirksamkeitsdaten aus den Studien MMY-3003 und IFM-2005-01 dargestellt:

CR = vollständiges Ansprechen (complete response), nCR= nahezu vollständiges Ansprechen (near complete response), ORR= Gesamtansprechrate (overall response rate); definiert als ≥ PR, OS= Gesamtüberleben (overall survival), PFS= Progressionsfreies Überleben (progression free survival), PR= partielles Ansprechen (partial response); VAD= Vincristin, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason, VcAD= Bortezomib, Doxorubicin (Adriamycin), Dexamethason.

* (p <0,05);

^a definiert als ≥ PR;

^b (p=0,058).

Klinische Studien bei Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Bortezomib wurden in der empfohlenen Dosierung in einer offenen, randomisierten, vergleichenden, internationalen Phase-III-Studie untersucht; die Prüfung wurde an 669 Patienten mit rezidivierendem oder refraktärem multiplem Myelom, die 1–3 vorherige Behandlungen durchlaufen hatten, durchgeführt. Insgesamt 663 Patienten erhielten entweder Bortezomib (n=331) oder hochdosiertes Dexamethason (n=332) und insgesamt 627 Patienten waren hinsichtlich des Ansprechens auswertbar.

In dieser Studie wurde Bortezomib 1,3 mg/m² über maximal 39 Wochen als intravenöse Bolusinjektion verabreicht: Zunächst über 8 Zyklen à 21 Tage (Behandlung an Tag 1, 4, 8, 11, plus 10-tägige Therapiepause) gefolgt von 3 Zyklen à 35 Tage (Behandlung an Tag 1, 8, 15, 22, plus 13-tägige Therapiepause).

Der Altersmedian der mit Bortezomib behandelten Patienten lag bei 62 Jahren (Bereich: 33 bis 84 Jahre). 60% der Patienten hatten zwei oder mehr (median 2) vorhergehende Therapien erhalten (inklusive Steroide, alkylierende Substanzen, Anthracycline, Thalidomid und Stammzell-Transplantationen). Die Response Rate betrug bei Bortezomib 38% (CR 6%, PR 32%), bei Dexamethason 18% (CR 0,6%, PR 17%). Im Primärendpunkt «Zeit bis zur Progression» fand sich mit 189 vs. 106 Tagen ein signifikanter Vorteil (p <0,001) für Bortezomib, HR 0,55 (0,44; 0,69). Im Sekundärendpunkt «Überleben» fand sich ebenfalls ein signifikanter Vorteil für Bortezomib mit p=0,001.

Zusätzliche Sicherheits- und Wirksamkeitsdaten von Bortezomib wurden in einer offenen, multizentrischen, einarmigen Phase-II-Studie ausgewertet; die Prüfung wurde an 202 Patienten mit rezidivierendem und refraktärem multiplem Myelom durchgeführt, die vorher mindestens 2 Behandlungen durchlaufen hatten und bei denen während der zuletzt durchgeführten Behandlung eine Krankheitsprogression beobachtet wurde. Der Altersmedian der Patienten lag bei 59 Jahren (Bereich: 34 bis 84 Jahre). Die Response-Rate betrug 28% (CR 2,7%, PR 25%), und die mediane Zeitdauer bis zur Response betrug 38 Tage. Die mediane Überlebensdauer betrug 17 Monate. Die mittlere Anzahl von verabreichten Behandlungszyklen betrug 6.

Patienten, die auf eine Bortezomib-Monotherapie nicht ausreichend ansprachen, konnten zusätzlich eine hochdosierte Dexamethason-Behandlung erhalten (oral 20 mg am Tag der Verabreichung von Bortezomib und 20 mg am Tag nach der Verabreichung, d.h. an Tag 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 und 12, insgesamt also 160 mg über 2 Wochen). Insgesamt wurden 74 auswertbare Patienten mit Dexamethason in Kombination mit Bortezomib unter diesem Schema behandelt und in der Response-Analyse berücksichtigt. 7% der Patienten zeigten unter der Kombinationstherapie eine partielle Response.

In einer offenen, multizentrischen, unkontrollierten Phase-II-Studie [M34103-053 (PINNACLE)] bei rezidivierendem oder refraktärem Mantelzell-Lymphom wurden 155 Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung behandelt, welche mindestens eine vorherige Behandlung durchlaufen hatten. Bortezomib wurde in der empfohlenen Dosierung von 1,3 mg/m² verabreicht. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in der Studie betrug 4 und 8 bei Patienten, die auf die Therapie ansprachen. Die Ansprechrate betrug 33% (CR 6%, PR 27%). Die Zeit bis zur Progression betrug 6,2 Monate.

Vorgängig unbehandeltes Mantelzell-Lymphom

Eine randomisierte offene Phase-III-Studie (LYM-3002) wurde an 487 erwachsenen Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom (Stadium II, III oder IV) durchgeführt, um festzustellen, ob Bortezomib in Kombination mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) im Vergleich zur Kombination Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin, Vincristin und Prednison (R-CHOP) eine Verbesserung im progressionsfreien Überleben (PFS) erzielt. In dieser klinischen Studie erfolgte eine unabhängige pathologische Bestätigung sowie radiologische Beurteilung des Ansprechens.

Die Patienten im VcR-CAP-Arm erhielten intravenös verabreichtes Bortezomib (1,3 mg/m²) an den Tagen 1, 4, 8 und 11 (Therapiepause Tage 12-21), Rituximab (375 mg/m²) an Tag 1, Cyclophosphamid (750 mg/m²) an Tag 1, Doxorubicin (50 mg/m²) an Tag 1 und Prednison (100 mg/m²) an den Tagen 1-5 des 21-tägigen Therapiezyklus. Patienten, bei welchen in Zyklus 6 erstmals ein Ansprechen festgestellt wurde, wurden zwei weitere Zyklen verabreicht.

Das mediane Patientenalter betrug 66 Jahre, 74% der Patienten waren männlich, 66% waren kaukasischer und 32% asiatischer Herkunft. Bei 69% der Patienten war das Knochenmarkaspirat und/oder die Knochenmarkbiopsie MCL-positiv, 35% der Patienten hatten einen internationalen prognostischen Index (IPI) von 3 (hoch-mittel) und 74% wiesen Krankheitsstadium IV auf. Die mediane Anzahl der verabreichten Zyklen in beiden Behandlungsarmen lag bei 6, wobei 17% der Patienten in der R-CHOP-Gruppe und 14% der Patienten in der VcR-CAP-Gruppe bis zu 2 zusätzliche Zyklen erhielten. Die Mehrheit der Patienten in beiden Gruppen erhielt 6 oder mehr Therapiezyklen (83% in der R-CHOP-Gruppe und 84% in der VcR-CAP-Gruppe).

In der VcR-CAP-Gruppe wurde eine Verbesserung des primären Endpunkts PFS von 59% (Hazard Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) im Vergleich zur R-CHOP-Gruppe beobachtet (median = 24,7 Monate vs. median = 14,4 Monate).

Ein statistisch signifikanter Vorteil (p <0,001) zugunsten der VcR-CAP-Behandlungsgruppe gegenüber der R-CHOP-Gruppe wurde hinsichtlich TTP (median 30,5 vs. 16,1 Monate), TNT (median 44,5 vs. 24,8 Monate) und TFI (median 40,6 vs. 20,5 Monate) festgestellt. Die mediane Dauer des vollständigen Ansprechens war 42,1 Monate in der VcR-CAP-Gruppe im Vergleich zu 18 Monaten in der R-CHOP-Gruppe. Die Dauer des Gesamtansprechens war in der VcR-CAP-Gruppe 21,4 Monate länger (median 36,5 Monate vs. 15,1 Monate in der R-CHOP-Gruppe). Bei einer medianen Nachbeobachtung von 40 Monaten fiel das mediane OS (56,3 Monate in der R-CHOP-Gruppe und noch nicht erreicht in der VcR-CAP-Gruppe) zugunsten der VcR-CAP-Gruppe aus (geschätzte HR = 0,80; p = 0,173). Im Hinblick auf die Verlängerung des Gesamtüberlebens zeigte sich eine Tendenz zugunsten der VcR-CAP-Gruppe; die geschätzte 4-Jahres-Überlebensrate betrug in der R-CHOP-Gruppe 53,9% und in der VcR-CAP-Gruppe 64,4%.

Die finale Analyse des OS wurde bei einer medianen Nachbeobachtung von 82 Monaten durchgeführt. Das mediane OS in der VcR-CAP-Gruppe betrug 90,7 Monate, nahezu 3 Jahre länger als das OS in der R-CHOP-Gruppe mit 55,7 Monaten (HR = 0,66; p = 0,001).

Die Studie LYM-3002 zeigte, dass die Substitution von Vincristin mit Bortezomib zu zusätzlicher hämatologischer Toxizität (vor allem Thrombozytopenie und Neutropenie) und gastrointestinalen Nebenwirkungen führte. Die Neuropathie-Rate war geringer als aufgrund von vorgängigen Erfahrungen beim multiplen Myelom erwartet wurde. Hämatologische Toxizitäten und Infektionen waren unter den am häufigsten berichteten Nebenwirkungen mit VcR-CAP. Thrombozytopenie und Neutropenie waren zyklisch und vorübergehend und konnten mit supportiver Therapie und Dosisanpassungen kontrolliert werden. In der VcR-CAP-Gruppe traten mehr Grad 3 oder höhergradige und schwerwiegende Nebenwirkungen auf als in der R-CHOP-Gruppe. Behandlungsabbrüche und behandlungsbedingte Todesfälle waren selten und in beiden Behandlungsgruppen vergleichbar.

In der Kombinationsstudie an Patienten mit vorgängig unbehandeltem Mantelzell-Lymphom lag die Inzidenz unerwünschter Thrombozytopenie-Ereignisse (≥ Grad 4) unter der Kombination von Bortezomib mit Rituximab, Cyclophosphamid, Doxorubicin und Prednison (VcR-CAP) bei 32% versus 2% im Rituximab-, Cyclophosphamid-, Doxorubicin-, Vincristin- und Prednison-Arm (R-CHOP-Arm). Die Inzidenz unerwünschter Blutungsereignisse (≥ Grad 3) lag im VcR-CAP-Arm bei 1,7% (4 Patienten) und im R-CHOP-Arm bei 1,2% (3 Patienten).

Todesfälle als Folge von Blutungsereignissen traten in keinem der beiden Arme auf. ZNS-Blutungsereignisse gab es im VcR-CAP-Arm keine; im R-CHOP-Arm kam es zu 1 Blutungsereignis. Thrombozytentransfusionen wurden bei 23% der Patienten im VcR-CAP-Arm und bei 3% der Patienten im R-CHOP-Arm vorgenommen.

Die Neutropenie-Inzidenz (≥ Grad 4) lag im VcR-CAP-Arm bei 70% und im R-CHOP-Arm bei 52%. Die Inzidenz febriler Neutropenien (≥ Grad 4) betrug im VcR-CAP-Arm 5% und im R-CHOP-Arm 6%. Unterstützung mit koloniestimulierenden Faktoren wurde im VcR-CAP-Arm bei einem Anteil von 78% geleistet und im R-CHOP-Arm bei 61%.

Vergleichsstudie i.v vs s.c. Injektion

In einer offenen, randomisierten Nichtunterlegenheitsstudie der Phase III wurde die Wirksamkeit und Sicherheit der subkutanen Verabreichung (s.c.) von Bortezomib mit der intravenösen Verabreichung (i.v.) bei 222 Patienten mit rezidivierendem multiplem Myelom verglichen. Behandelt wurde mit Bortezomib Monotherapie i.v. oder s.c. 1,3 mg/m².

Im primären Endpunkt der Studie Ansprechrate ergab sich Non-inferiority mit einer Gesamtansprechrate von 42% in beiden Armen nach 4 Therapiezyklen und 52% nach 8 Therapiezyklen. Bei Patienten, die nach 4 Therapiezyklen eine komplette Remission erreicht hatten, wurde die Behandlung beendet. Das progressionsfreie Überleben betrug 8,0 vs. 10,2 Monate. Das mediane Gesamtüberleben war nicht auswertbar. Die mediane Dauer der Nachbeobachtung betrug 11,8 Monate.

Pharmakokinetik

Absorption

Die absolute Bioverfügbarkeit der subkutanen Verabreichung wurde nicht untersucht. Die AUC_last war nach wiederholten Dosen von 1,3 mg/m² zwischen der s.c. und der i.v. Verabreichung vergleichbar. Die C_max war allerdings nach der s.c. Verabreichung (20,4 ng/ml) niedriger als nach der i.v. Verabreichung (223 ng/ml).

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Bortezomib beträgt 83%. Das Verteilungsvolumen liegt zwischen 1659 und 3294 l. Bei Untersuchungen an Ratten und Affen wurde keine Penetration ins Gehirn gefunden.

Metabolismus

Bortezomib wird überwiegend metabolisiert unter Beteiligung von CYP 3A4, 2C19, 1A2 und 2C9. Über Bor-Abspaltung kommt es zur Bildung von zwei inaktiven Metaboliten, welche im weiteren hydroxyliert werden.

Elimination

Die Ausscheidung der Metaboliten erfolgt über die Niere und Galle. Dies ist beim Menschen nicht anteilsmässig untersucht. Nach einmaliger intravenöser Verabreichung nehmen die Plasmakonzentrationen von Bortezomib biphasisch ab.

Die durchschnittliche Eliminationshalbwertszeit von Bortezomib nach Mehrfachdosierung liegt zwischen 40–193 Stunden. Nach der ersten Dosis wird Bortezomib schneller eliminiert.

Die mittlere Clearance nach einer Einzeldosis wird auf 102–112 l/h geschätzt und liegt zwischen 15–32 l/h bei nachfolgenden Dosisgaben von 1,0 mg/m² und 1,3 mg/m².

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörung

Die Auswirkung einer Lebererkrankung (Transaminaseerhöhung und Bilirubin) auf die pharmakokinetischen Parameter von i.v. Bortezomib wurde bei 51 Krebspatienten untersucht, welche mit Bortezomib Dosierungen von 0.5 bis 1.3 mg/m² behandelt wurden. Im Vergleich mit Patienten mit normaler Leberfunktion ändert eine leichte Leberstörung die Dosis-normalisierte AUC von Bortezomib nicht. (Die Leberstörung ist definiert als leicht bei SGOT > ULN, Bilirubin 1,0–1,5 × ULN; mittelgradig bei SGOT beliebig, Bilirubin 1,5–3,0 × ULN; schwer bei SGOT beliebig, Bilirubin 3 × ULN). Bei Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wurde eine etwa 60%ige Erhöhung der Dosis-normalisierten AUC von Bortezomib beobachtet. Für Patienten mit mässiger oder schwerer Leberstörung wird eine geringere Anfangs-Dosis und enge Überwachung empfohlen.

Niereninsuffizienz

Die Bortezomib-Exposition war bei Patienten mit verschiedenen Schweregraden der Niereninsuffizienz und bei Dialysepatienten in allen Gruppen vergleichbar, allerdings sind aufgrund der hohen Variabilität der Bortezomib-Clearance und aufgrund der geringen Zahl untersuchter Patienten keine Dosisempfehlungen abzuleiten.

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Bortezomib wurde nach zweimal wöchentlicher Gabe von Dosen zu 1,3 mg/m² als intravenöser Bolus an 104 pädiatrische Patienten (2-16 Jahre alt) charakterisiert. Einer Analyse der Populationspharmakokinetik zufolge war die Körperoberflächen-normalisierte Clearance von Bortezomib bei pädiatrischen Patienten ähnlich wie bei Erwachsenen.

Zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten liegen keine Untersuchungen vor.

Die Auswirkungen von Geschlecht und Ethnizität auf die Pharmakokinetik von Bortezomib wurden nicht untersucht.

Präklinische Daten

In multizyklischen allgemeinen Toxizitätsstudien, die an Ratten und Affen durchgeführt wurden, gehörten zu den Hauptzielorganen der Gastrointestinaltrakt (dies führte zu Erbrechen und/oder Diarrhö) sowie die hämatopoetischen und lymphatischen Gewebe (dies führte zu Zytopenien im peripheren Blut, Atrophie des lymphatischen Gewebes und Zellarmut des Knochenmarks). Weiterhin wurden periphere Neuropathien unter Beteiligung der sensorischen Nervenaxone (in Affen, Mäusen und Hunden) sowie leichte Veränderungen der Nieren gesehen. Alle diese Zielorgane zeigten nach Beendigung der Behandlung eine partielle bis vollständige Regeneration.

Pharmakologische Studien zur kardiovaskulären Sicherheit bei Affen und Hunden zeigen, dass intravenöse Dosen, die annähernd 2- bis 3-mal höher als die empfohlene klinische Dosis (auf mg/m² Basis), in Zusammenhang mit einem Anstieg der Herzfrequenz, Abnahme der Kontraktilität, Hypotonie und Tod stehen. Die verminderte kardiale Kontraktilität und der Hypotonus sprachen auf die Akutintervention mit positiv inotropen und blutdrucksteigernden Substanzen an. Bei Studien an Hunden wurde ein leichter Anstieg im korrigierten QT-Intervall beobachtet.

Bortezomib war in den in vitro Chromosomenaberrations-Tests unter Verwendung von Eizellen des chinesischen Hamsters bei einer Dosis von nur 3,125 µg/ml positiv für klastogene Aktivität (strukturelle Chromosomenaberrationen). Bortezomib war im in vitro Mutagenitätstest (Ames-Test) und im in vivo Micronucleus-Test an Mäusen nicht genotoxisch.

Studien zur Entwicklungstoxizität an Ratten und Kaninchen zeigten eine embryo-fötale Letalität bei maternal toxischen Dosen, aber keine direkte embryo-fötale Toxizität unterhalb der maternal toxischen Dosen. Fertilitäts-Studien wurden nicht durchgeführt, aber eine Evaluierung von reproduktivem Gewebe wurde im Rahmen der allgemeinen Toxizitätstests durchgeführt. In einer 6-monatigen Studie an Ratten wurden degenerative Wirkungen sowohl in den Testes als auch in den Ovarien beobachtet. Es ist daher wahrscheinlich, dass Bortezomib eine potentielle Wirkung auf die männliche oder die weibliche Fertilität haben könnte. Peri- und postnatale Entwicklungsstudien wurden nicht durchgeführt.

Studien zur Karzinogenität wurden nicht durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Intravenöse Anwendung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung in einer Konzentration von 1 mg/ml wurde für 3 Tage bei 20°C–25°C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden, soweit nicht durch die Methode des Öffnens / der Rekonstitution / der Verdünnung das Risiko einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen ist. Wenn sie nicht unverzüglich eingesetzt wird, ist der Anwender für die Dauer und die Bedingungen der Aufbewahrung vor der Anwendung verantwortlich.

Subkutane Anwendung

Die chemische und physikalische Stabilität der gebrauchsfertigen Lösung mit 2,5 mg/ml wurde für 8 Stunden bei 20°C–25°C in der Originaldurchstechflasche und/oder einer Spritze belegt. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die gebrauchsfertige Lösung sofort nach der Zubereitung verwendet werden, soweit nicht durch die Methode des Öffnens / der Rekonstitution / der Verdünnung das Risiko einer mikrobiellen Kontamination ausgeschlossen ist. Wird die gebrauchsfertige Lösung nicht sofort verwendet, liegen die Aufbewahrungszeit und -bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern.

Nicht einfrieren.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Bei der Handhabung von Bortezomib Accord, der Zubereitung der Injektionslösung und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Bortezomib Accord ist nur zum einmaligen Gebrauch vorgesehen. Nicht benötigte Arzneimittel und Abfallmaterial sollten unter Beachtung der lokalen Vorschriften entsorgt werden.

Während der gesamten Handhabung von Bortezomib Accord ist strikt auf eine aseptische Technik zu achten, da das Präparat keine Konservierungsstoffe enthält.

Zubereitung der Injektionslösung

Bortezomib Accord 1,0 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist nur für die intravenöse Anwendung vorgesehen.

Bortezomib Accord 3,5 mg Pulver zur Herstellung einer Injektionslösung ist für die intravenöse oder subkutane Anwendung vorgesehen.

Da für jede Verabreichungsroute eine andere Konzentration der rekonstituierten Lösung erforderlich ist, ist bei der Berechnung des Injektionsvolumens Vorsicht geboten.

Der Inhalt der Durchstechflaschen sollte ausschliesslich mit physiologischer Natriumchloridlösung (0,9% NaCl) gemäss den folgenden Anweisungen in Abhängigkeit der Verabreichungsroute rekonstituiert werden.

Bei der intravenösen Verabreichung (i.v.) wird Bortezomib Accord (1 mg/ml) als Bolusinjektion während 3 bis 5 Sekunden über einen peripheren oder zentralen intravenösen Katheter verabreicht, gefolgt von einer Spülung mit 0,9% Natriumchloridlösung.

Bei der subkutanen Verabreichung (s.c.) wird Bortezomib Accord (2,5 mg/ml) in den Oberschenkel oder in die Bauchdecke injiziert. Die Injektionsstellen sollten abgewechselt werden und mindestens 2,5 cm von einer früheren Injektionsstelle entfernt sein. Es sollte nicht in entzündete oder indurierte Hautstellen injiziert werden. Bei Auftreten von Reaktionen an der Injektionsstelle sollte auf i.v. Injektionen umgestellt werden.

Zubereitung für intravenöse Verabreichung:

Mit Bortezomib Accord 1,0 mg

Jede Durchstechflasche Bortezomib Accord 1,0 mg muss mit 1 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig rekonstituiert werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Das Pulver löst sich in weniger als 2 Minuten auf.

Nach der Rekonstitution enthält die 1 ml Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.

Mit Bortezomib Accord 3,5 mg

Jede Durchstechflasche Bortezomib Accord 3,5 mg muss mit 3,5 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig rekonstituiert werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Das Pulver löst sich in weniger als 2 Minuten auf.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 1 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.

Zubereitung für subkutane Verabreichung

Jede Durchstechflasche Bortezomib Accord 3,5 mg sollte mit 1,4 ml physiologischer Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0,9%) für die Injektion unter Verwendung einer geeigneten Spritze vorsichtig rekonstituiert werden, ohne dabei den Stopfen der Durchstechflasche zu entfernen. Das Pulver löst sich in weniger als 2 Minuten auf.

Nach der Rekonstitution enthält jeder ml der Lösung 2,5 mg Bortezomib. Die rekonstituierte Lösung ist klar und farblos mit einem finalen pH-Wert zwischen 4 und 7.

Das rekonstituierte Produkt sollte eine klare und farblose Lösung ergeben. Parenterale Arzneimittelprodukte sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbung untersucht werden, wenn Lösung und Behälter dies ermöglichen. Falls eine Verfärbung oder Partikel beobachtet werden, sollte das rekonstituierte Produkt nicht verwendet werden.

Zulassungsnummer

67481 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

November 2021.

Composizione

Principi attivi

Bortezomib.

Sostanze ausiliarie

Mannitolo.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione iniettabile.

Flaconcini da 1,0 mg o 3,5 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Mieloma multiplo

In abbinamento con melfalan e prednisone in pazienti affetti da mieloma multiplo non trattati precedentemente.

In abbinamento con chemioterapia standard e trapianto di cellule staminali in pazienti adulti affetti da mieloma multiplo.

Terapia di pazienti affetti da mieloma multiplo recidivante/refrattario già sottoposti almeno a una terapia precedente.

Linfoma a cellule mantellari

In abbinamento con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone per la terapia di pazienti adulti affetti da linfoma a cellule mantellari precedentemente non trattato, non idonei per un trapianto di cellule staminali emopoietiche.

Terapia di pazienti affetti da linfoma a cellule mantellari recidivante/refrattario in stadio III/IV, che hanno già ricevuto almeno una terapia precedente e nei quali, prima di iniziare la terapia con bortezomib, sia stata dimostrata una traslocazione t (11;14) (q13; q32) o una sovraespressione della ciclina D1. È consigliabile trattare soltanto pazienti nei quali non è realizzabile un trapianto di cellule staminali.

Posologia/Impiego

Il trattamento con bortezomib dovrebbe essere iniziato e condotto solo da medici con esperienza nella chemioterapia citotossica.

bortezomib può essere somministrato per via endovenosa (1 mg/ml) o sottocutanea (2,5 mg/ml). Per la preparazione della soluzione iniettabile e la manipolazione vedere «Altre indicazioni».

Schema di somministrazione

Bortezomib viene somministrato in un ciclo di terapia di tre settimane a un dosaggio di 1,3 mg/m² superficie corporea due volte alla settimana per un periodo di due settimane (giorni 1, 4, 8 e 11; intervallo di almeno 72 ore tra due dosi), seguito da una pausa dal trattamento di 10 giorni. La durata del trattamento in caso di terapia combinata è variabile (vedere sotto).

Mieloma multiplo - pazienti non trattati, abbinamento con melfalan e prednisone

In aggiunta a bortezomib vengono somministrati melfalan (9 mg/m² superficie corporea) e prednisone (60 mg/m² superficie corporea), entrambi per via orale, nei giorni 1-4 ogni due cicli (cicli 1, 3, 5, 7).

Dopo 8 cicli di bortezomib secondo lo schema di cui sopra, seguono altri 10 cicli in cui bortezomib viene somministrato solo una volta alla settimana nei giorni 1 e 8 di ogni ciclo. La posologia di melfalan e prednisone rimane uguale a quella nei primi 8 cicli.

Mieloma multiplo - terapia di induzione prima di un trapianto di cellule staminali

Bortezomib viene somministrato in abbinamento con chemioterapia standard (per la posologia controllare l'informazione professionale corrispondente) per 3-4 cicli (pausa dalla terapia 10-18 giorni).

Mieloma multiplo e linfoma a cellule mantellari - pazienti recidivanti/refrattari

Bortezomib viene somministrato secondo lo schema di cui sopra. In caso di risposta completa, si dovrebbe proseguire il trattamento per altri due cicli. Nei pazienti che rispondono ma non hanno una remissione completa si raccomanda di eseguire il trattamento per un numero complessivo di otto cicli. Le esperienze con una ripetizione del trattamento sono limitate.

Linfoma a cellule mantellari - pazienti non trattati, in abbinamento con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone

Bortezomib viene somministrato secondo lo schema di somministrazione per 6 cicli. Si raccomanda di proseguire il trattamento con bortezomib per altri 2 cicli nei pazienti in cui una risposta viene rilevata per la prima volta nel ciclo 6.

In aggiunta a bortezomib si somministrano rituximab (375 mg/m² superficie corporea), ciclofosfamide (750 mg/m² superficie corporea) e doxorubicina (50 mg/m² superficie corporea) sotto forma di infusione endovenosa nel giorno 1 di ogni ciclo. Prednisone (100 mg/m² superficie corporea) viene somministrato per via orale nei giorni 1, 2, 3, 4 e 5 di ogni ciclo.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati nei pazienti affetti da mieloma multiplo o linfoma a cellule mantellari recidivante/refrattario

All'insorgere di una neuropatia periferica di grado 1 accompagnata da dolori o di grado 2 si deve ridurre la dose a 1,0 mg/m² o passare allo schema con somministrazione di 1,3 mg/m² una volta alla settimana.

All'insorgere di una neuropatia periferica di grado 2 accompagnata da dolori o di grado 3 bisogna interrompere la terapia fino alla scomparsa dei sintomi. In seguito, riprendere il trattamento con una dose ridotta di 0,7 mg/m² una volta alla settimana.

In caso di neuropatia di grado 4 e/o grave neuropatia autonomica bisogna interrompere la terapia con bortezomib.

In caso di altro tipo di tossicità non ematologica di grado 3 o tossicità ematologica di grado 4: cessare il trattamento fino alla scomparsa dei sintomi. In seguito la terapia può essere ripresa con una dose ridotta (1,3 mg/m² ridotta a 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² ridotta a 0,7 mg/m²). Se i sintomi di tossicità non scompaiono, bisogna prendere in considerazione l'interruzione del trattamento con bortezomib.

Aggiustamenti della dose a causa di effetti indesiderati - in abbinamento con melfalan e prednisone in caso di mieloma multiplo non precedentemente trattato

Tossicità ematologica

Prima dell'inizio di un nuovo ciclo di terapia la conta piastrinica dovrebbe essere ≥70 × 10⁹/l e il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,0 × 10⁹/l.

All'insorgere di una neutropenia o trombocitopenia persistente di grado 4 o di una trombocitopenia associata a sanguinamenti osservata nel ciclo precedente, si deve prendere in considerazione una riduzione del 25% della dose di melfalan.

In caso di conta piastrinica ≤30 × 10⁹/l o ANC ≤0,75 × 10⁹/l nel giorno della somministrazione di bortezomib (ad eccezione del giorno 1), la dose di bortezomib non dovrebbe essere somministrata. Il trattamento con bortezomib può essere ripreso appena i parametri sanguigni si sono riassestati.

Quando più dosi di bortezomib nel corso di un ciclo non vengono somministrate (≥3 dosi durante la terapia con due dosi settimanali o ≥2 dosi nella terapia con una dose settimanale), la dose di bortezomib dovrebbe essere diminuita di un livello (da 1,3 mg/m² a 1,0 mg/m², o da 1,0 mg/m² a 0,7 mg/m²).

Tossicità non ematologica

In caso di tossicità non ematologica di grado ≥3 vedere le indicazioni riportate in Aggiustamenti della dose nel mieloma multiplo recidivante/refrattario.

Per ulteriori informazioni riguardo a melfalan e prednisone si deve consultare la rispettiva informazione professionale.

Aggiustamenti della dose nel mieloma multiplo in combinazione con terapia standard e trapianto di cellule staminali

Vedere Aggiustamenti della dose nel mieloma multiplo recidivante/refrattario.

Aggiustamenti della dose durante il trattamento di pazienti affetti da linfoma a cellule mantellari non trattato in precedenza

Prima del primo giorno di ogni ciclo (eccetto il ciclo 1):

• La conta piastrinica dovrebbe essere ≥100 × 10⁹/l e il conteggio assoluto dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l.
• Il livello di emoglobina dovrebbe essere ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l).
• La tossicità non ematologica dovrebbe essere ritornata al grado 1 o al valore iniziale.

Il trattamento con bortezomib dovrebbe essere interrotto se subentra tossicità non ematologica di grado 3, eccezion fatta per la neuropatia (vedere anche «Avvertenze e misure precauzionali»). Il trattamento con bortezomib dovrebbe essere interrotto fino a quando i sintomi di tossicità regrediscono al grado 2 o inferiore. A questo punto il trattamento con bortezomib può essere ripreso diminuendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²).

In caso di dolore neuropatico e/o neuropatia periferica causati da bortezomib, il trattamento deve essere interrotto e/o adeguato come descritto in «Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati».

All'insorgere di una neutropenia di grado ≥3 con febbre, di una neutropenia di grado 4 di durata superiore a 7 giorni o di una conta piastrinica <10 × 10⁹/l, il trattamento con bortezomib dovrebbe essere interrotto per un periodo fino a 2 settimane, finché il paziente non presenta un ANC ≥0,75 × 10⁹/l e una conta piastrinica ≥25 × 10⁹/l. A questo punto il trattamento con bortezomib può essere ripreso diminuendo la dose di un livello (da 1,3 mg/m² a 1 mg/m² o da 1 mg/m² a 0,7 mg/m²). Se dopo la cessazione di bortezomib la tossicità non scompare come indicato sopra, la terapia con bortezomib deve essere interrotta.

In caso di conta piastrinica <25 × 10⁹/l o ANC <0,75 × 10⁹/l nel giorno previsto per l'iniezione di bortezomib (ad eccezione del giorno 1), la dose di bortezomib non dovrebbe essere somministrata.

Per le indicazioni posologiche relative a rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone vedere le rispettive informazioni professionali.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

I pazienti con lieve disfunzione epatica non necessitano di un aggiustamento della dose e dovrebbero essere trattati conformemente alla posologia raccomandata. Nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave il trattamento con bortezomib dovrebbe essere iniziato alla dose ridotta di 0,7 mg/m² nel primo ciclo. In seguito, a seconda della tollerabilità, si può valutare la possibilità di un aumento della dose a 1,0 mg/m², o di una sua riduzione a 0,5 mg/m².

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Sono disponibili pochi dati su pazienti con funzionalità renale limitata. Non è stata riscontrata alcuna correlazione tra il livello plasmatico e la clearance della creatinina in pazienti con insufficienza renale moderata. Non è stata trovata alcuna correlazione nemmeno tra l'inibizione dell'attività del proteasoma e la clearance della creatinina. Sono molto limitate le esperienze in pazienti con insufficienza renale grave. I pazienti con funzionalità renale limitata dovrebbero essere monitorati accuratamente, in particolare quando la clearance della creatinina è ≤20 ml/min. Si dovrebbe prendere in considerazione una riduzione della dose. Dal momento che la dialisi può diminuire la concentrazione di bortezomib, il medicamento, se necessario in pazienti dializzati, dovrebbe essere somministrato dopo la dialisi.

Pazienti anziani

Non ci sono indicazioni sulla necessità di aggiustare la dose in pazienti anziani. Tuttavia, non si può escludere una sensibilità più alta in alcuni pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia di bortezomib non sono state dimostrate in pazienti in età pediatrica. Si sconsiglia dunque l'impiego di questo medicamento in questa fascia d'età.

Controindicazioni

Ipersensibilità nota al bortezomib, al boro o alla sostanza ausiliaria.

Gravidanza/allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Si sono verificati casi di decesso con la somministrazione intratecale di bortezomib. Bortezomib è destinato esclusivamente alla somministrazione endovenosa e sottocutanea e non deve essere iniettato per via intratecale.

Durante tutto il trattamento con bortezomib si dovrebbe eseguire regolarmente un esame completo del sangue che includa la conta piastrinica e i parametri di laboratorio come sodio, potassio, calcio, creatinina ed enzimi epatici.

Negli studi clinici è stata osservata una diminuzione talvolta grave dei livelli plasmatici di sodio, potassio e calcio. Gli squilibri elettrolitici dovrebbero essere corretti in modo clinicamente appropriato.

Neuropatia periferica (NP)

Molto spesso si presenta in relazione al trattamento con bortezomib una neuropatia periferica, che è prevalentemente di tipo sensitivo. Tuttavia, sono stati riportati anche casi di grave neuropatia motoria, accompagnati o meno da neuropatia periferica sensitiva.

I pazienti già affetti da grave neuropatia dovrebbero essere avviati al trattamento con bortezomib solo dopo attenta valutazione del rapporto rischio-beneficio (vedere «Posologia/impiego»).

Si raccomanda di monitorare accuratamente eventuali segni di una neuropatia nei pazienti; tra questi si segnalano una sensazione di bruciore, iperestesia, ipoestesia, parestesia, malessere, dolore neuropatico o debolezza.

I pazienti in cui si presenta o si aggrava una neuropatia periferica dovrebbero essere sottoposti a un esame neurologico. Per l'aggiustamento della dose e dello schema di somministrazione di bortezomib vedere «Posologia/impiego». Un miglioramento o la scomparsa della neuropatia periferica sono stati osservati nel 51% dei pazienti con neuropatia periferica di grado ≥2 nello studio di fase III e nel 71% dei pazienti con neuropatia periferica di grado 3 o 4 negli studi di fase II.

Nei pazienti che ricevono bortezomib in abbinamento con medicamenti notoriamente associati a neuropatia (p.es. talidomide [non omologato in Svizzera], amiodarone, virostatici, isoniazide, nitrofurantoina o statine), deve essere preso in considerazione un monitoraggio precoce e regolare mediante esame neurologico dei sintomi di una neuropatia correlata al trattamento. Si dovrebbe valutare l'opportunità di una riduzione appropriata della dose o di un'interruzione del trattamento. In aggiunta alla neuropatia periferica, anche una neuropatia autonomica può in parte contribuire ad alcuni effetti indesiderati, come p.es. ipotonia ortostatica e grave costipazione con ileo. Al momento ci sono pochi dati sulla neuropatia autonomica e il suo contributo a questi effetti indesiderati.

Crisi epilettiche

Occasionalmente sono stati riportati casi di insorgenza di convulsioni, senza che fossero presenti nell'anamnesi episodi di convulsioni o epilessia. È necessario sorvegliare in modo particolare i pazienti sottoposti a trattamento che sono a rischio di convulsioni.

Sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)

Raramente è insorta una sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES). Questa malattia è caratterizzata da mal di testa, alterazione dello stato di coscienza, disturbi alla vista fino alla cecità e convulsioni. Spesso la sindrome è accompagnata da ipertensione arteriosa. Si dovrebbe effettuare una diagnosi con tomografia a risonanza magnetica. In presenza di PRES la terapia dovrebbe essere interrotta. Non ci sono dati su una ripresa della somministrazione di bortezomib in pazienti che hanno sofferto di PRES.

Ipotensione

Si può presentare ipotensione ortostatica/posturale collegata al trattamento con bortezomib. Nella maggior parte dei casi questa è lieve o moderata; può presentarsi lungo tutto l'arco del trattamento. In un piccolo numero di pazienti con ipotensione ortostatica si sono verificati svenimenti. I pazienti dovrebbero essere sollecitati a rivolgersi al loro medico nel caso si manifestino sintomi quali vertigini, stordimento o svenimento. È richiesta prudenza con l'impiego concomitante di medicamenti che possono causare un abbassamento della pressione. È richiesta prudenza nei pazienti che presentano sincope/ipotensione ortostatica all'anamnesi, in particolare quei pazienti che sono disidratati a causa di diarrea o vomito recidivanti. Si dovrebbe aggiustare la dose del medicamento che riduce la pressione, provvedere a un apporto sostitutivo di liquidi e prendere in considerazione la prescrizione di mineralcorticoidi e/o simpaticomimetici.

Disturbi cardiaci

In pazienti trattati con bortezomib è stata osservata la comparsa o il peggioramento di un'insufficienza cardiaca scompensata e/o una diminuzione della frazione di eiezione del ventricolo sinistro. In uno studio di fase III (in cui bortezomib e desametasone sono stati confrontati nel mieloma multiplo) sono subentrati casi di insufficienza cardiaca in 7 (2%) dei 331 pazienti con mieloma multiplo nel braccio bortezomib e in 3 (<1%) dei 332 pazienti con mieloma multiplo nel braccio desametasone. La ritenzione di liquidi può essere un indizio di insufficienza cardiaca. I pazienti con fattori di rischio o una patologia cardiaca preesistente dovrebbero essere monitorati attentamente.

Negli studi clinici di sono verificati casi isolati di prolungamento dell'intervallo QT; una relazione causale non è accertata. Le esperienze sono finora limitate. Secondo la buona pratica clinica è richiesta prudenza se bortezomib viene somministrato in abbinamento con medicamenti che possono provocare prolungamento dell'intervallo QT.

Disturbi renali

Si manifestano spesso complicazioni a livello dei reni nei pazienti con mieloma multiplo. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Nei soggetti con clearance della creatinina ≤60 ml/min che nello studio non randomizzato M34103-053 (PINNACLE) hanno ricevuto bortezomib in monoterapia per il trattamento di un MCL recidivante/refrattario si sono verificati più effetti indesiderati di grado elevato, si è giunti più spesso all'interruzione della terapia a causa di effetti indesiderati e c'è stata un'incidenza più alta (10% e più) di trombocitopenia, anemia, astenia, vomito, tosse, neuropatia periferica, vertigini, mancanza d'appetito e disidratazione che nei soggetti con funzionalità renale normale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati.

Sindrome da lisi tumorale

Dal momento che bortezomib è un agente citotossico e può distruggere le plasmacellule maligne molto rapidamente, possono insorgere le complicanze di una sindrome da lisi tumorale. I pazienti a rischio di sindrome da lisi tumorale sono i pazienti che prima del trattamento presentavano un elevato carico tumorale. Questi pazienti devono essere sottoposti a stretto monitoraggio e si devono mettere in atto appropriate misure precauzionali.

Pazienti con disturbi epatici

Bortezomib viene metabolizzato dagli enzimi del fegato. L'esposizione a bortezomib è più alta nei pazienti con disfunzione epatica moderata o grave. Questi pazienti dovrebbero essere trattati con dosi ridotte di bortezomib e la tossicità dovrebbe essere monitorata attentamente (vedere «Istruzioni posologiche speciali» in «Posologia/impiego» e «Farmacocinetica»).

Sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica acuta in pazienti con più terapie concomitanti e comorbidità gravi. Sono stati riportati anche casi di aumento asintomatico dei livelli degli enzimi epatici, di iperbilirubinemia e epatite. Queste alterazioni possono regredire dopo l'interruzione di bortezomib. Sono disponibili solo informazioni limitate sulla ripresa della somministrazione di bortezomib in questi pazienti.

Disturbi polmonari

In pazienti in terapia con bortezomib sono stati riportati rari casi di pneumopatia infiltrativa diffusa acuta ad eziologia sconosciuta, come p.es. polmonite, polmonite interstiziale, infiltrazione polmonare e sindrome da distress respiratorio acuto (Adult Respiratory Distress Syndrome – ARDS). Alcuni di questi episodi hanno avuto esito fatale. La maggior parte di questi referti proveniva dal Giappone. In caso di comparsa o di peggioramento di una patologia polmonare deve essere condotto tempestivamente un esame diagnostico e i pazienti devono essere trattati di conseguenza.

Prima dell'inizio della terapia dovrà essere eseguita una radiografia del torace. Questa serve per determinare se devono essere eseguiti ulteriori esami diagnostici. In seguito, si possono riscontrare potenziali alterazioni dei polmoni dopo la terapia.

Trombocitopenia/neutropenia

Bortezomib è associato con trombocitopenia e neutropenia (vedere «Effetti indesiderati»). La conta piastrinica era al suo livello più basso al giorno 11 di ogni ciclo di terapia e risaliva di solito al valore di partenza entro l'inizio del ciclo successivo. L'andamento ciclico di abbassamento e recupero della conta piastrinica è stato simile negli studi sul mieloma multiplo e sul linfoma a cellule mantellari e in nessuno dei regimi terapeutici analizzati ci sono stati indizi di trombocitopenia o neutropenia cumulativa.

La conta piastrinica deve essere controllata prima della somministrazione di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere interrotta quando la conta piastrinica scende al di sotto di 25 × 10⁹/l (vedere «Posologia/impiego»).

Il trattamento di prima linea con bortezomib del linfoma a cellule mantellari ha portato a molti più casi e/o casi più gravi di trombocitopenia che potevano essere associati a sanguinamenti rispetto al trattamento del mieloma multiplo.

Nello studio sul mieloma multiplo con confronto tra bortezomib e desametasone il livello medio più basso della conta piastrinica era circa il 40% del valore di partenza. La gravità della trombocitopenia è in parte dipendente dal numero di trombociti prima della terapia. L'incidenza di eventi emorragici importanti (grado ≥3) era simile nei due bracci dello studio: con bortezomib era 4% e con desametasone 5%.

Una neutropenia transitoria, reversibile tra un ciclo di terapia e l'altro e non cumulativa, è stata osservata sia in pazienti con MM che in pazienti con MCL. Il conteggio dei neutrofili in pazienti con MCL non trattati in precedenza era al suo livello più basso al giorno 11 di ogni ciclo di terapia con bortezomib e risaliva di norma al valore di partenza entro l'inizio del ciclo di terapia successivo.

Il conteggio dei neutrofili deve essere controllato prima della somministrazione di ogni dose di bortezomib. La terapia con bortezomib deve essere interrotta quando il conteggio dei neutrofili scende al di sotto di 0,75 × 10⁹/l (vedere «Posologia/impiego»).

Si deve usare prudenza con la somministrazione di antidiabetici orali (vedere «Interazioni»).

Interazioni

Esperimenti in vitro suggeriscono che bortezomib è un debole inibitore degli isoenzimi del citocromo P450 (CYP) 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 e 3A4 e un substrato di CYP 1A2, 2C9, 2C19 e 3A4.

Dato che CYP 2D6 ha un ruolo solo limitato (7%) nel metabolismo di bortezomib, non ci si aspetta che il fenotipo dei metabolizzatori lenti per CYP 2D6 influisca sulla disponibilità complessiva di bortezomib.

Effetto degli induttori/inibitori di CYP34A

Rifampicina

In base ai dati di 6 pazienti si è trovata una riduzione media di 45% nell'AUC di bortezomib in abbinamento con rifampicina. È pertanto sconsigliato l'impiego contemporaneo di bortezomib con induttori forti di CYP3A4, poiché l'efficacia può risultarne diminuita. Esempi di induttori di CYP3A4 sono rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbital e iperico.

In caso di combinazione con desametasone, un debole induttore di CYP3A4, non è stato rilevato alcun effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib.

Ketoconazolo

In base ai dati di 12 pazienti si è trovato un aumento medio del 35% (IC 90% [3,2–77,2]) nell'AUC di bortezomib in abbinamento con ketoconazolo. È necessario monitorare attentamente i pazienti che ricevono bortezomib in abbinamento con potenti inibitori di CYP3A4 (p.es. ketoconazolo, ritonavir).

In uno studio sulle interazioni farmacologiche è stato esaminato l'effetto dell'omeprazolo, un potente inibitore di CYP2C19, sulla farmacocinetica di bortezomib. Sulla base dei dati di 17 pazienti non è stato trovato nessun effetto significativo sulla farmacocinetica di bortezomib.

È richiesta prudenza anche quando bortezomib viene abbinato con substrati di CYP 3A4 e con antidiabetici orali.

Negli studi clinici sono state riportate ipoglicemia e iperglicemia in pazienti diabetici che assumevano antidiabetici orali. Per i pazienti che assumono antidiabetici orali e vengono trattati con bortezomib potrebbero essere indicati uno stretto monitoraggio della glicemia e un aggiustamento della dose dell'antidiabetico.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non esistono dati clinici sull'utilizzo di bortezomib durante la gravidanza.

Negli animali, il medicamento nuoce alla fertilità. Non sono stati condotti studi negli animali per verificare gli effetti sul parto e lo sviluppo postnatale (vedere «Dati preclinici»). Bortezomib è controindicato per l'utilizzo in gravidanza. In caso di gravidanza durante la terapia con bortezomib, bisogna rivolgersi tempestivamente al medico. È necessario informare la paziente sui possibili rischi per il feto.

Allattamento

Non è noto se bortezomib passi nel latte materno. Non si deve allattare durante il trattamento con bortezomib.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

La terapia con bortezomib può portare ad affaticamento/spossatezza, vertigini, svenimenti, ipotensione ortostatica o visione offuscata. Per questo motivo si deve raccomandare ai pazienti di usare prudenza qualora si mettano alla guida o impieghino macchine.

Effetti indesiderati

3625 pazienti sono stati trattati con bortezomib nell'ambito di studi clinici. Gli effetti indesiderati riportati con maggiore frequenza durante il trattamento erano nausea, diarrea, costipazione, vomito, stanchezza, febbre, trombocitopenia, anemia, neutropenia, neuropatia periferica (compresa neuropatia sensitiva), mal di testa, parestesie, appetito ridotto, dispnea, eruzione cutanea, Herpes zoster e mialgia. Tra gli effetti indesiderati gravi riportati occasionalmente ci sono insufficienza cardiaca, sindrome da lisi tumorale, ipertensione polmonare, PRES (sindrome da encefalopatia posteriore reversibile), pneumopatia infiltrativa acuta e raramente neuropatia autonomica.

Qui di seguito sono elencati gli effetti indesiderati legati all'impiego di bortezomib che sono stati osservati nell'ambito degli studi clinici o nella fase dopo la commercializzazione.

Le frequenze sono definite come segue:

molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, <1/10), non comune (≥1/1000, <1/100), raro (≥1/10 000, <1/1000), molto raro (<1/10 000), frequenza non nota (non è possibile stimare la frequenza sulla base dei dati disponibili).

Infezioni ed infestazioni

Comune: Herpes zoster (disseminato e oftalmico compresi^#), polmonite, infezione, herpes simplex, infezione fungina.

Non comune: infezioni virali, infezioni batteriche, sepsi (compreso shock settico^#), broncopolmonite, infezione con virus erpetici, meningoencefalite erpetica^#, batteriemia (compresa quella causata da stafilococchi), orzaiolo, influenza, cellulite, infezione associata al catetere, infezione cutanea, infezione all'orecchio, infezione da stafilococco, infezione dei denti e dei tessuti molli della bocca.

Raro: meningite (batterica compresa), infezione da virus Epstein-Barr, herpes genitale, tonsillite, mastoidite, sindrome da affaticamento post-virale.

Molto raro: leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML)^# (in pazienti trattati con bortezomib sono stati riportati casi molto rari di infezione causata dal virus John Cunningham (infezione da virus JC) dalla causa sconosciuta, che hanno portato a PML e decesso).

Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)

Raro: tumori maligni, carcinoma a cellule renali, formazione di masse, micosi fungoide, tumori benigni.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comune: trombocitopenia (33%), neutropenia (22%), anemia (18%), leucopenia (12%).

Comune: linfopenia, neutropenia febbrile.

Non comune: pancitopenia, coagulopatia, leucocitosi, linfoadenopatia.

Raro: coagulazione intravascolare disseminata^#, trombocitosi, sindrome da iperviscosità, porpora trombocitopenica, diatesi emorragica, infiltrazione linfocitica.

Molto raro: microangiopatia trombotica^#.

Disturbi del sistema immunitario

Non comune: angioedema^#, reazione di ipersensibilità.

Raro: shock anafilattico, reazione di ipersensibilità di tipo III mediata da immunocomplessi, sindrome da attivazione macrofagica.

Patologie endocrine

Non comune: ipertiroidismo, secrezione inappropriata dell'ormone antidiuretico.

Raro: sindrome di Cushing, ipotiroidismo.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: appetito ridotto (16%).

Comune: squilibrio elettrolitico, disidratazione, anomalie enzimatiche, iperglicemia.

Non comune: sindrome da lisi tumorale, ritardo nella crescita, ipoglicemia, iperuricemia, diabete mellito, ritenzione idrica, gotta.

Raro: acidosi, ipervolemia, ipovolemia, disturbi del metabolismo, carenza di vitamine del gruppo B, carenza di vitamina B12, aumento dell'appetito, intolleranza all'alcol.

Disturbi psichiatrici

Comune: sbalzi d'umore, ansia, insonnia.

Non comune: disturbo mentale, allucinazioni, confusione, irrequietezza.

Raro: ideazione suicidaria, sogni anomali, difficoltà di adattamento, delirio, disturbo psicotico, diminuzione della libido.

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: neuropatia (periferica compresa) (22%), neuropatia periferica sensitiva (16%), disestesia (15%), nevralgia (12%).

Comune: neuropatia periferica motoria, perdita di coscienza (sincope compresa), mal di testa, vertigini, disgeusia, letargia.

Non comune: tremore, neuropatia periferica sensomotoria, discinesia, disturbi della memoria, encefalopatia^#, sindrome da encefalopatia posteriore reversibile (PRES)^#, disturbi cerebellari della coordinazione e dell'equilibrio (atassia compresa), neurotossicità, convulsioni, nevralgia post erpetica, disturbi del linguaggio, sindrome delle gambe senza riposo, emicrania, sciatica, disturbo dell'attenzione, riflessi alterati, parosmia, neuropatia autonomica^#.

Raro: emorragia intracranica, edema cerebrale, emorragia cerebrale, attacchi ischemici transitori, coma, paralisi dei nervi cranici, paralisi, sindrome del tronco cerebrale, disturbi cerebrovascolari, neuropatia motoria, lesione della radice nervosa, compressione del midollo spinale, disturbi cognitivi, paresi, presincope, iperattività psicomotoria, squilibrio del sistema nervoso autonomo, disfunzione motoria, radicolite, disturbi del sistema nervoso, perdita di saliva, ipotensione.

Molto raro: sindrome di Guillain-Barré, polineuropatia demielinizzante^#.

Patologie dell'occhio

Comune: gonfiore palpebrale, visione alterata (compresa visione offuscata), congiuntivite.

Non comune: emorragia oculare, infezione della palpebra, infiammazione dell'occhio, iperemia oculare, diplopia, secchezza oculare, irritazione oculare, dolori oculari, secrezione oculare, disturbi dell'occhio (palpebra compresa).

Raro: disabilità visiva (fino alla cecità), lesione della cornea, esoftalmo, retinite, scotoma, dacrioadenite acquisita, fotofobia, fotopsia, neuropatia ottica^#, calazio/blefarite^#.

Patologie dell'orecchio e del labirinto

Comune: vertigini.

Non comune: disacusia (compreso tinnito), compromissione dell'udito (fino e compresa sordità^#), fastidio all'orecchio.

Raro: emorragia dell'orecchio, neuronite vestibolare.

Patologie cardiache

Comune: tachicardia.

Non comune: tamponamento cardiaco^#, arresto cardiaco, fibrillazione cardiaca (atriale compresa), insufficienza cardiaca (ventricolare destra e sinistra comprese), aritmia, palpitazioni, angina pectoris, pericardite, cardiomiopatia, disfunzione ventricolare, bradicardia.

Raro: flutter atriale, infarto del miocardio, disturbi cardiovascolari (incluso shock cardiogeno), blocco atrioventricolare^#, torsione di punta, angina instabile, insufficienza coronarica, insufficienza mitralica, arresto sinusale, prolungamento del QT/onda T anormale sull'elettrocardiogramma.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, ipotensione ortostatica, ipertensione.

Non comune: trombosi venosa profonda, tromboflebite (superficiale compresa), emorragia, collasso circolatorio (incluso shock ipovolemico), flebite, vampate, ematoma, circolazione periferica insufficiente, vasculite, pallore.

Raro: embolia periferica, linfoedema, eritromelalgia, vasodilatazione, alterazione del colore della cute di origine venosa, insufficienza venosa.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: dispnea, epistassi, infezione delle vie respiratorie inferiori/superiori, tosse.

Non comune: embolia polmonare, versamento pleurico, edema polmonare (acuto compreso), malattia polmonare ostruttiva cronica, ipertensione polmonare^#, ipossiemia, ostruzione del tratto respiratorio, ipossia, disturbi bronchiali, pleurite, singhiozzo, rinorrea, disfonia, respiro sibilante.

Raro: insufficienza respiratoria, pneumotorace, sindrome da distress respiratorio acuto, apnea, atelettasia, emottisi, iperventilazione, ortopnea, polmonite, alcalosi respiratoria, tachipnea, fibrosi polmonare, ipocapnia, malattia interstiziale polmonare, infiltrazione polmonare, sensazione di costrizione alla gola, gola secca, aumento della secrezione delle vie aeree superiori, irritazione della gola.

Patologie gastrointestinali

Molto comune: vomito e nausea (36%), diarrea (30%), costipazione (20%).

Comune: emorragia gastrointestinale (mucosale compresa), dispepsia, stomatite, distensione addominale, dolore orofaringeo, disturbi addominali, dolori addominali (dolori gastrointestinali compresi), disturbi del cavo orale, flatulenza.

Non comune: pancreatite (cronica compresa), ostruzione gastrointestinale (ileo compreso), ematemesi, tumefazione delle labbra, ulcera orale, enterite, gastrite, infiammazione gastrointestinale, sanguinamento gengivale, malattia da reflusso gastroesofageo, esofagite, disfagia, colite, colite ischemica^#, sindrome del colon irritabile, disturbi gastrointestinali, disturbi della motilità gastrointestinale, disturbi delle ghiandole salivari.

Raro: pancreatite acuta^#, peritonite, edema della lingua, ascite, cheilite, incontinenza fecale, ulcerazione e perforazione gastrointestinale, atonia dello sfintere anale, feci dure, perdite rettali, vesciche orofaringee, dolori alle labbra, ragade anale, modifica delle abitudini intestinali, proctalgia, modificazioni delle feci, malformazione gastrointestinale.

Patologie epatobiliari

Comune: aumento dell'aspartato aminotrasferasi (AST).

Non comune: aumento dell'alanina aminotrasferasi (ALT), epatotossicità, alterazione dei livelli degli enzimi epatici, epatite, colestasi, aumento della fosfatasi alcalina, test della funzionalità epatica anomalo, aumento della γ-glutamiltransferasi, iperbilirubinemia.

Raro: insufficienza epatica, epatomegalia, sindrome di Budd-Chiari, emorragia epatica, colelitiasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: eruzione cutanea (10%).

Comune: prurito, eritema, dermatite, cute secca.

Non comune: eritema multiforme, sindrome di Stevens-Johnson e necrolisi epidermica tossica^#, orticaria, dermatosi neutrofila febbrile acuta (sindrome di Sweet)^#, disturbi della crescita dei capelli, petecchie, ecchimosi, lesioni cutanee, porpora, nodulo cutaneo, psoriasi, iperidrosi, sudorazione notturna, acne, vesciche piene di sangue, alterazione della pigmentazione, disturbi alle unghie.

Raro: eruzione cutanea tossica, reazione cutanea, infiltrazione linfocitica di Jessner, sindrome da eritrodisestesia palmo-plantare, emorragia sottocutanea, livedo reticularis, indurimento della cute, sudori freddi, sindrome di Sweet, eritrosi, noduli, reazioni di fotosensibilità, seborrea, ittiosi.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: spasmi muscolari, dolore degli arti, debolezza muscolare, dolori all'apparato motorio, dolori muscolari, dolori alle articolazioni, dolori alle ossa, dolori alla schiena.

Non comune: contrazioni muscolari, gonfiore articolare, artrite, rigidità articolare, miopatia, sensazione di pesantezza.

Raro: rabdomiolisi, sindrome temporo mandibolare, fistola, versamento articolare, dolore alla mascella, infezioni e infiammazioni del sistema muscolo-scheletrico e del tessuto connettivo, patologia ossea, dattilite, ciste sinoviale.

Patologie renali e urinarie

Comune: aumento della creatinina.

Non comune: insufficienza renale acuta, disturbi della funzionalità renale, insufficienza renale cronica, infezione del tratto urinario, ematuria, ritenzione urinaria, disuria, disturbo della minzione, proteinuria, azotemia, oliguria, pollachiuria.

Raro: irritazione della vescica, clearance della creatinina ridotta, filtrazione glomerulare ridotta, test della funzionalità renale anormale.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Non comune: emorragia vaginale, dolore genitale, disfunzione erettile.

Raro: prostatite, patologia del testicolo, patologia della mammella nella donna, dolorabilità dell'epididimo, epididimite, dolore pelvico, ulcera vulvare.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: febbre (15%), stanchezza (24%), astenia (11%).

Comune: edema (periferico compreso), brividi, dolori, reazione nella sede della somministrazione, malessere, perdita di peso.

Non comune: peggioramento generale della salute fisica, edema facciale, dolore al petto, alterazione dell'andatura, sensazione di freddo, stravaso, complicanze correlate al catetere, sete, fastidio al torace, sensazione di cambiamento della temperatura corporea, dolore nel sito di iniezione, aumento di peso, patologia della mucosa.

Raro: morte (improvvisa compresa), insufficienza multiorgano, amiloidosi, emorragia nel sito di iniezione, ernia, flebite nel sito di iniezione, difficoltà di cicatrizzazione, infiammazione, dolorabilità, irritabilità, dolore toracico non cardiaco, dolore nel sito del catetere, sensazione di corpo estraneo.

^# EI osservato dopo la commercializzazione.

Descrizione di specifici effetti indesiderati e informazioni supplementari

I seguenti eventi (prevalentemente di natura ematologica) si sono presentati nello studio LYM-3002 in pazienti affetti da MCL con frequenza significativamente più alta di quella osservata in studi precedenti su pazienti con mieloma multiplo: neutropenia (79,2% vs. 18,0%); trombocitopenia (67,9% vs. 30,5%); leucopenia (41,7% vs. 10,0%); anemia (35,8% vs. 17,0%); linfopenia (20,0% vs. 5,0%); neutropenia febbrile (15,0% vs. 0,8%); polmonite (10,0% vs. 3,2%); neuropatia periferica sensitiva (22,1% vs. 15,4%).

Invece gli effetti seguenti sono stati osservati con frequenza significativamente maggiore negli studi precedenti nei pazienti affetti da mieloma multiplo che nei pazienti affetti da MCL dello studio LYM-3002: nausea e vomito (36,8% vs. 22,1%); diarrea (30,3% vs. 23,8%); spossatezza (24,2% vs. 17,5%); neuropatie (23,1% vs. 7,5%); eruzione cutanea (10,7% vs. 3,0%); dolori addominali/gastrointestinali (9,2% vs. 3,8%); mal di testa (8,9% vs. 0,8%).

Riattivazione del virus Herpes zoster

Nei pazienti in trattamento con bortezomib il medico dovrebbe prendere in considerazione la somministrazione della profilassi antivirale. Nello studio di fase III condotto in pazienti affetti da mieloma multiplo precedentemente non trattato, l'incidenza di riattivazione di Herpes zoster è risultata maggiore nei pazienti trattati con VcMP rispetto ai pazienti trattati con MP (rispettivamente 14% contro 4%). Al 26% dei pazienti nel braccio VcMP è stato somministrato a scopo profilattico un agente antivirale. Nel 17% dei pazienti nel braccio di terapia VcMP che non hanno ricevuto la profilassi antivirale si è presentato il virus Herpes zoster contro il 3% dei pazienti cui era stata somministrata la profilassi antivirale.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-benefico del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In pazienti trattati con una dose più che doppia rispetto alla dose raccomandata l'insorgenza acuta di ipotensione sintomatica e trombocitopenia con esito fatale è stata messa in relazione con il sovradosaggio.

Non è noto alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio di bortezomib. In caso di sovradosaggio i parametri vitali del paziente devono essere monitorati e devono essere messe in atto misure adeguate per stabilizzare la pressione sanguigna (come per esempio somministrazione di liquidi, medicamenti per alzare la pressione e/o inotropi) e la temperatura corporea.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XG01

Meccanismo d'azione

Bortezomib è un inibitore selettivo e reversibile del proteasoma e inibisce l'attività chimotripsino-simile del proteasoma 26S in cellule di mammifero. Il complesso proteico del proteasoma 26S degrada le proteine ubiquitinate. Questa via di degradazione svolge un ruolo importante nel controllo della concentrazione di determinate proteine e nel mantenimento dell'omeostasi all'interno delle cellule. L'inibizione del proteasoma 26S impedisce questa degradazione e può influenzare così un gran numero di cascate di segnale intracellulari. Questa disfunzione dell'omeostasi cellulare può portare alla morte della cellula.

Farmacodinamica

È stato possibile dimostrare sperimentalmente che bortezomib ha un'azione citotossica in vitro su numerosi tipi di cellule cancerose. Bortezomib produce in vivo una riduzione della crescita tumorale in modelli preclinici di tumori, compreso il mieloma multiplo.

Dati ottenuti in modelli animali, in vitro ed ex vivo indicano che bortezomib aumenta la differenziazione e l'attività degli osteoblasti e inibisce la funzione degli osteoclasti. Effetti corrispondenti sono stati osservati in pazienti con mieloma multiplo che soffrivano di patologie osteolitiche avanzate e sono stati trattati con bortezomib.

Efficacia clinica

Studi clinici in pazienti con mieloma multiplo non trattato in precedenza

In uno studio comparativo, in aperto, di fase III (3^a analisi ad interim) 682 pazienti sono stati trattati con melfalan (9 mg/m²) + prednisone (60 mg/m²) (MP, n=338) o con bortezomib (1,3 mg/m²) + melfalan + prednisone (VcMP, n=344) per un periodo massimo di 18 cicli. La dose mediana media di bortezomib per ciclo nei primi 8 cicli era di 8,3 mg/m² e nei cicli 9–18 di 4 mg/m². Il follow-up aveva una durata mediana di 16 mesi.

L'età mediana dei pazienti era di 71 anni. Un terzo dei pazienti aveva un punteggio del performance status di Karnofsky ≤70 e il 5% dei pazienti aveva una clearance della creatinina ≤30 ml/min.

L'endpoint primario era il tempo alla progressione (time to progression; TTP), alcuni degli endpoint secondari erano il tasso di risposta complessiva (overall response rate; ORR), la sopravvivenza libera da progressione (progression-free survival; PFS) e la sopravvivenza complessiva (overall survival; OS).

Nell'endpoint primario TTP, i pazienti nel braccio VcMP erano significativamente favoriti con 631 giorni contro i 456 giorni dei pazienti nel braccio MP (HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001). È stata trovata una differenza significativa anche nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) con 556 giorni contro 425 (HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001).

Al momento dell'analisi intermedia predeterminata, l'endpoint primario TTP era stato raggiunto e il trattamento con VcMP è stato proposto anche ai pazienti nel braccio MP dello studio. Il follow-up mediano era di 16,3 mesi.

Un'analisi finale della sopravvivenza è stata eseguita dopo un tempo mediano di follow-up di 60,1 mesi. Nel braccio VcMP si è continuato a osservare un vantaggio statisticamente significativo nella sopravvivenza (HR 0,695; p=0,00043). La sopravvivenza mediana stimata nel braccio MP è stata di 43,1 mesi e nel braccio VcMP di 56,4 mesi. Al momento dell'aggiornamento, il 51,2% dei pazienti nel braccio VcMP era deceduto, contro il 62,4% dei pazienti nel braccio MP.

Il tasso di risposta completa (complete response rate) era migliore nel braccio VcMP con 30% rispetto a 4% (odds ratio 11,2) come pure il tasso di risposta complessiva (overall response rate) con 71% rispetto a 35%. La risposta alla terapia nel braccio VcMP è avvenuta dopo 1,4 mesi e nel braccio MP dopo 4,2 mesi ed è stata duratura (durata mediana di 19,9 mesi nel braccio VcMP, 13,1 mesi nel braccio MP).

Nelle analisi di qualità della vita (Quality of Life) non è stata rilevata alcuna differenza tra i due tipi di trattamento.

Pazienti candidabili per un trapianto di cellule staminali

Due studi comparativi, in aperto, di fase III (MMY-3003, IFM-2005-01) hanno incluso 1'315 pazienti (donne e uomini con un'età massima di 65 anni affetti da mieloma multiplo non trattato precedentemente [stadio II o III secondo Durie-Salmon] e ECOG PS da 0 a 3). Ai pazienti è stata somministrata una terapia di induzione che includeva bortezomib (n = 657) o che non lo includeva (n = 658).

Il gruppo trattato con bortezomib ha mostrato un miglioramento della PFS rispetto al gruppo non trattato con bortezomib e ha avuto un tasso di risposta migliore dopo il trapianto e dopo l'induzione.

La tabella seguente mostra un riassunto dei dati sull'efficacia dagli studi MMY-3003 e IFM-2005-01:

CR = risposta completa (complete response), nCR= risposta quasi completa (near complete response), ORR= tasso di risposta complessiva (overall response rate); definita come ≥ PR, OS= sopravvivenza complessiva (overall survival), PFS= sopravvivenza libera da progressione (progression free survival), PR= risposta parziale (partial response); VAD=Vincristina, Doxorubicina (adriamicina), Desametasone, VcAD=bortezomib, Doxorubicina (adriamicina), Desametasone.

* (p <0,05);

^a definito come ≥ PR;

^b (p=0,058).

Studi clinici in pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario

La sicurezza e l'efficacia di bortezomib alla dose raccomandata sono state analizzate in uno studio di fase III in aperto, randomizzato, comparativo, internazionale; sono stati esaminati 669 pazienti con mieloma multiplo recidivante o refrattario che avevano già subito 1-3 trattamenti precedenti. Complessivamente 663 pazienti hanno ricevuto o bortezomib (n = 331) o desametasone ad alto dosaggio (n = 332) e si sono potuti valutare 627 pazienti in totale per quanto riguarda la risposta.

In questo studio bortezomib è stato iniettato come bolo endovenoso a una dose di 1,3 mg/m² per un massimo di 39 settimane: dapprima 8 cicli di 21 giorni (trattamento nei giorni 1, 4, 8, 11, più 10 giorni di pausa dalla terapia), in seguito 3 cicli di 35 giorni (trattamento nei giorni 1, 8, 15, 22, più 13 giorni di pausa dalla terapia).

L'età mediana dei pazienti trattati con bortezomib era di 62 anni (intervallo: tra 33 e 84 anni). Il 60% dei pazienti aveva subito 2 o più (valore mediano: 2) terapie precedenti (inclusi steroidi, agenti alchilanti, antracicline, talidomide e trapianti di cellule staminali). Il tasso di risposta è stato del 38% nel braccio bortezomib (CR 6%, PR 32%) e del 18% nel braccio desametasone (CR 0,6%, PR 17%). All'endpoint primario «tempo alla progressione» si è trovato un vantaggio significativo (p <0,001) per bortezomib con 189 giorni rispetto a desametasone con 106 giorni (HR 0,55 (0,44; 0,69)). Anche all'endpoint secondario «sopravvivenza» bortezomib ha mostrato un vantaggio significativo con p=0,001.

Ulteriori dati sulla sicurezza e l'efficacia di bortezomib sono stati valutati in uno studio di fase II in aperto, multicentrico, a braccio singolo; sono stati esaminati 202 pazienti con mieloma multiplo recidivante e refrattario, che avevano subito in precedenza almeno due terapie e nei quali si era verificata una progressione della malattia durante l'ultimo trattamento. L'età mediana dei pazienti era di 59 anni (intervallo: tra 34 e 84 anni). Il tasso di risposta è stato del 28% (CR 2,7%, PR 25%) e il tempo mediano alla risposta è stato di 38 giorni. La sopravvivenza mediana è stata di 17 mesi. Il numero medio di cicli di trattamento somministrati è stato 6.

I pazienti che non hanno risposto in maniera sufficiente a bortezomib in monoterapia potevano ricevere in aggiunta un trattamento con desametasone ad alto dosaggio (20 mg per via orale nel giorno della somministrazione di bortezomib e 20 mg nel giorno successivo alla somministrazione, cioè nei giorni 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 e 12, dunque complessivamente 160 mg in 2 settimane). In totale, i pazienti valutabili trattati con desametasone in abbinamento con bortezomib secondo questo schema e considerati nell'analisi della risposta sono stati 74. Il 7% dei pazienti ha mostrato una risposta parziale con la terapia di combinazione.

In uno studio in aperto, multicentrico, non controllato, di fase II [M34103-053 (PINNACLE)] sul linfoma a cellule mantellari recidivante o refrattario sono stati trattati 155 pazienti con malattia in stadio avanzato che avevano subito almeno un trattamento in precedenza. bortezomib è stato somministrato alla dose raccomandata di 1,3 mg/m². Il numero mediano di cicli somministrati nello studio è stato 4, e 8 nei pazienti che hanno risposto alla terapia. Il tasso di risposta è stato del 33% (CR 6%, PR 27%). Il tempo alla progressione è stato 6,2 mesi.

Linfoma a cellule mantellari non trattato precedentemente

Uno studio randomizzato in aperto di fase III (LYM-3002) è stato condotto con 487 pazienti adulti affetti da linfoma a cellule mantellari precedentemente non trattato (stadio II, III o IV) per stabilire se bortezomib abbinato con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) induce un miglioramento nella sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto all'abbinamento di rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (R-CHOP). In questo studio clinico è stata effettuata in maniera indipendente la conferma della patologia e anche la valutazione radiologica della risposta.

Ai pazienti nel braccio VcR-CAP, bortezomib (1,3 mg/m²) è stato somministrato per via endovenosa nei giorni 1, 4, 8 e 11 (pausa dalla terapia nei giorni 12-21), rituximab (375 mg/m²) nel giorno 1, ciclofosfamide (750 mg/m²) nel giorno 1, doxorubicina (50 mg/m²) nel giorno 1 e prednisone (100 mg/m²) nei giorni 1-5 del ciclo di terapia di 21 giorni. Sono stati somministrati due cicli in più ai pazienti per i quali una risposta è stata rilevata per la prima volta nel ciclo 6.

L'età mediana dei pazienti era 66 anni, il 74% dei pazienti era di sesso maschile, il 66% era di origine caucasica e il 32% di origine asiatica. Il 69% dei pazienti mostrava un aspirato del midollo osseo positivo e/o una biopsia del midollo osseo positiva per il MCL, il 35% dei pazienti aveva un punteggio dell'International Prognostic Index (IPI) pari a 3 (medio-alto) e il 74% presentava una patologia allo stadio IV. Il numero mediano di cicli somministrati in entrambi i bracci di trattamento era 6, tuttavia il 17% dei pazienti nel gruppo R-CHOP e il 14% di quelli nel gruppo VcR-CAP hanno ricevuto fino a 2 cicli supplementari. Alla maggior parte dei pazienti di entrambi i gruppi sono stati somministrati 6 o più cicli di terapia (83% nel gruppo R-CHOP e 84% nel gruppo VcR-CAP).

Nel gruppo VcR-CAP è stato osservato un miglioramento del 59% (Hazard Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) dell'endpoint primario PFS rispetto al gruppo R-CHOP (mediana = 24,7 mesi vs. mediana = 14,4 mesi).

È stato riscontrato un vantaggio statisticamente significativo (p <0,001) a favore del braccio di trattamento VcR-CAP rispetto al braccio R-CHOP per quanto riguarda il TTP (mediana 30,5 vs. 16,1 mesi), il TNT (mediana 44,5 vs. 24,8 mesi) e il TFI (mediana 40,6 vs. 20,5 mesi). La durata mediana della risposta completa è stata di 42,1 mesi nel gruppo VcR-CAP contro 18 mesi nel gruppo R-CHOP. La durata della risposta complessiva era di 21,4 mesi più lunga nel gruppo VcR-CAP (mediana 36,5 mesi vs. 15,1 mesi nel gruppo R-CHOP). Con un follow-up mediano di 40 mesi l'OS mediana (56,3 mesi nel gruppo R-CHOP e non ancora raggiunta nel gruppo VcR-CAP) era a favore del gruppo VcR-CAP (HR stimato = 0,80; p = 0,173). Per quanto riguarda il prolungamento della sopravvivenza complessiva si è delineata una tendenza a favore del gruppo VcR-CAP; il tasso stimato di sopravvivenza a 4 anni era del 53,9% nel gruppo R-CHOP e del 64,4% nel gruppo VcR-CAP.

L'analisi finale della sopravvivenza complessiva è stata eseguita dopo un tempo mediano di follow-up di 82 mesi. La sopravvivenza complessiva mediana è stata di 90,7 mesi nel gruppo VcR-CAP, quasi 3 anni più lunga della OS di 55,7 mesi osservata nel gruppo R-CHOP (HR = 0,66; p = 0,001).

Lo studio LYM-3002 ha mostrato che la sostituzione di vincristina con bortezomib portava a una maggiore tossicità ematologica (soprattutto trombocitopenia e neutropenia) e effetti indesiderati gastrointestinali. Il tasso di neuropatie era più basso di quanto si potesse aspettare da esperienze precedenti nel mieloma multiplo. Tossicità ematologica e infezioni erano tra gli effetti collaterali più spesso riportati nel trattamento con VcR-CAP. Trombocitopenia e neutropenia erano cicliche e transitorie e potevano essere tenute sotto controllo con terapia di supporto e aggiustamenti della dose. Nel gruppo VcR-CAP si sono verificati più effetti indesiderati di grado ≥3 e gravi rispetto al gruppo R-CHOP. Le interruzioni della terapia e i decessi legati al trattamento erano rari e paragonabili in entrambi i gruppi.

Nello studio sulle associazioni in pazienti con linfoma a cellule mantellari precedentemente non trattato, l'incidenza di eventi indesiderati di trombocitopenia (grado ≥4) era del 32% in caso di abbinamento di bortezomib con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina e prednisone (VcR-CAP) e del 2% nel braccio con rituximab, ciclofosfamide, doxorubicina, vincristina e prednisone (braccio R-CHOP). L'incidenza di eventi indesiderati di tipo emorragico (grado ≥3) era dell'1,7% nel braccio VcR-CAP (4 pazienti) e dell'1,2% nel braccio R-CHOP (3 pazienti).

In nessuno dei due bracci si sono verificati casi di decesso dovuti a eventi emorragici. Non ci sono stati eventi emorragici a carico del SNC nel braccio VcR-CAP; si è verificato 1 caso nel gruppo R-CHOP. Sono state effettuate trasfusioni di trombociti nel 23% dei pazienti del braccio VcR-CAP e nel 3% dei pazienti del braccio R-CHOP.

L'incidenza di neutropenia (grado ≥4) era del 70% nel braccio VcR-CAP e del 52% nel braccio R-CHOP. L'incidenza di neutropenia febbrile (grado ≥4) era del 5% nel braccio VcR-CAP e del 6% nel braccio R-CHOP. Supporto con fattori stimolanti le colonie è stato fornito al 78% dei pazienti del braccio VcR-CAP e al 61% di quelli nel braccio R-CHOP.

Studio comparativo e.v. vs. s.c. Iniezione

In uno studio in aperto, randomizzato di non inferiorità di fase III sono state paragonate l'efficacia e la sicurezza della somministrazione sottocutanea (s.c.) di bortezomib rispetto a quella endovenosa (e.v.) in 222 pazienti con mieloma multiplo recidivante. Il trattamento consisteva in bortezomib 1,3 mg/m² in monoterapia per via e.v. o s.c.

L'endpoint primario dello studio, il tasso di risposta, ha evidenziato la non inferiorità con un tasso di risposta complessiva del 42% in entrambi i bracci dopo 4 cicli di terapia e del 52% dopo 8 cicli. Nei pazienti in cui dopo 4 cicli di terapia si era verificata una remissione completa il trattamento è stato interrotto. La sopravvivenza libera da progressione era di 8,0 e 10,2 mesi rispettivamente. Non è stato possibile valutare la sopravvivenza complessiva mediana. La durata mediana del follow-up è stata di 11,8 mesi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Non è stata esaminata la biodisponibilità assoluta per la somministrazione sottocutanea. L'AUC_last dopo ripetute dosi di 1,3 mg/m² era paragonabile in entrambi i tipi di somministrazione. Tuttavia, la C_max era più bassa dopo somministrazione s.c. (20,4 ng/ml) che dopo iniezione e.v. (223 ng/ml).

Distribuzione

La frazione di bortezomib legata alle proteine plasmatiche è dell'83%. Il volume di distribuzione è compreso tra 1659 e 3294 l. In esperimenti su ratti e scimmie non si è trovata penetrazione nel cervello.

Metabolismo

Bortezomib viene metabolizzato prevalentemente con il coinvolgimento di CYP 3A4, 2C19, 1A2 e 2C9. Mediante deboronazione si producono due metaboliti inattivi che vengono quindi idrossilati.

Eliminazione

I metaboliti sono eliminati attraverso i reni e la bile. Questo meccanismo non è stato studiato altrettanto bene nell'uomo. Dopo una singola somministrazione endovenosa la concentrazione plasmatica di bortezomib diminuisce in due fasi.

L'emivita media di eliminazione di bortezomib dopo dosi multiple è compresa tra 40 e 193 ore. Bortezomib viene eliminato più rapidamente dopo la prima dose.

La clearance media stimata è 102-112 l/h dopo la prima dose, ed è compresa tra 15 e 32 l/h dopo le dosi successive di 1,0 mg/m² e 1,3 mg/m².

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disfunzione epatica

L'effetto di una patologia epatica (aumento delle transaminasi e bilirubina) sui parametri farmacocinetici di bortezomib e.v. è stato esaminato in 51 pazienti oncologici che sono stati trattati con dosi di bortezomib comprese tra 0,5 e 1,3 mg/m². Una lieve insufficienza epatica non altera la AUC normalizzata per il dosaggio rispetto a quella in pazienti con normale funzionalità epatica. (L'insufficienza epatica è definita lieve per SGOT > ULN e bilirubina 1,0–1,5 × ULN; moderata per SGOT qualsiasi e bilirubina 1,5–3,0 × ULN; grave per SGOT qualsiasi e bilirubina 3 x ULN). In pazienti con insufficienza epatica moderata o grave è stato osservato un innalzamento della AUC di bortezomib normalizzata per il dosaggio di circa il 60%. Sono raccomandati la somministrazione di una dose iniziale ridotta e stretto monitoraggio nei pazienti con insufficienza epatica moderata o grave.

Insufficienza renale

l'esposizione a bortezomib in pazienti con vari gradi di compromissione della funzionalità renale e in pazienti dializzati era paragonabile in tutti i gruppi; tuttavia, a causa dell'alta variabilità della clearance di bortezomib e del numero limitato di pazienti, non si possono trarre raccomandazioni sulla posologia.

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica di bortezomib è stata caratterizzata in 104 pazienti pediatrici (2-16 anni) dopo somministrazione per bolo endovenoso due volte la settimana di una dose pari a 1,3 mg/m². Sulla base di un'analisi farmacocinetica di popolazione, la clearance di bortezomib normalizzata per la superficie corporea nei pazienti pediatrici era simile a quella negli adulti.

Non sono disponibili studi sulla farmacocinetica nei pazienti anziani.

Non sono stati studiati gli effetti del sesso e dell'etnia sulla farmacocinetica di bortezomib.

Dati preclinici

Gli studi sulla tossicità generale con cicli multipli condotti nel ratto e nella scimmia hanno rivelato che i principali organi bersaglio sono il tratto gastrointestinale, con conseguenti episodi di vomito e/o diarrea, e i tessuti ematopoietici e linfatici, con conseguente citopenia nel sangue periferico, atrofia del tessuto linfatico e ipocellularità ematopoietica del midollo osseo. Inoltre, sono state osservate neuropatia periferica a carico degli assoni dei nervi sensoriali (nelle scimmie, nei topi e nei cani) e lievi modificazioni a livello renale. Dopo l'interruzione del trattamento, tutti questi organi bersaglio hanno evidenziato un recupero da parziale a completo.

Studi farmacologici di sicurezza cardiovascolare condotti nelle scimmie e nei cani mostrano che la somministrazione endovenosa di dosi circa da 2 a 3 volte superiori a quella clinicamente raccomandata (facendo riferimento ai mg/m²) provoca incremento della frequenza cardiaca, diminuzione della contrattilità cardiaca, ipotensione e morte. La diminuzione della contrattilità cardiaca e l'ipotensione sono state controllate con un trattamento acuto con agenti inotropi positivi e vasopressori. In studi sui cani, è stato osservato un leggero incremento nell'intervallo QT corretto.

Bortezomib ha mostrato un effetto clastogenico (aberrazioni cromosomiche strutturali) nel test in vitro su cellule ovariche di criceto cinese già alla dose di 3,125 µg/ml. Bortezomib non ha mostrato genotossicità nel test di mutagenesi in vitro (test di Ames), né nel test del micronucleo in vivo effettuato nei topi.

In studi di tossicità sullo sviluppo condotti nel ratto e nel coniglio si è evidenziata una mortalità embriofetale a dosi tossiche per la madre, ma nessuna tossicità embriofetale diretta al di sotto della dose tossica per la madre. Non sono stati condotti studi sulla fertilità, tuttavia una valutazione dei tessuti riproduttivi è stata effettuata negli studi di tossicità generale. In uno studio di sei mesi condotto nei ratti sono stati riscontrati effetti degenerativi a carico sia dei testicoli, che delle ovaie. È quindi probabile che bortezomib possa avere un potenziale effetto sulla fertilità maschile e su quella femminile. Non sono stati condotti studi sullo sviluppo perinatale e postnatale.

Non sono stati condotti studi sulla cancerogenicità.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Questo medicamento non deve essere mischiato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

Somministrazione endovenosa

La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita ad una concentrazione di 1 mg/ml è stata dimostrata per 3 giorni a 20-25°C, quando conservata nel flaconcino originale e/o in una siringa. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ ricostituzione precluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione ricostituita dovrà essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità dell'utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del medicinale prima del suo impiego.

Somministrazione sottocutanea

La stabilità chimico-fisica della soluzione ricostituita ad una concentrazione di 2,5 mg/ml è stata dimostrata per 8 ore a 20-25°C, quando conservata nel flaconcino originale e/o in una siringa. Da un punto di vista microbiologico, a meno che il metodo di apertura/ ricostituzione precluda il rischio di contaminazione microbica, la soluzione ricostituita dovrà essere utilizzata immediatamente dopo la preparazione. Se non viene utilizzata immediatamente, è responsabilità dell'utilizzatore il rispetto delle condizioni e dei tempi di conservazione del medicinale prima del suo impiego.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C.

Non congelare.

Tenere il contenitore nell'imballaggio esterno per proteggerlo il contenuto dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Seguire le normative d'impiego per gli agenti citostatici per la manipolazione di bortezomib, la preparazione della soluzione iniettabile e lo smaltimento.

Bortezomib è esclusivamente monouso. Il medicamento non utilizzato e i rifiuti derivanti da esso devono essere smaltiti in conformità alla normativa locale vigente.

Tutta la manipolazione di bortezomib deve avvenire in stretta aderenza alle tecniche asettiche dal momento che il preparato non contiene conservanti.

Preparazione della soluzione iniettabile

Bortezomib 1,0 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato esclusivamente all'uso endovenoso.

Bortezomib 3,5 mg polvere per soluzione iniettabile è destinato all'uso endovenoso o sottocutaneo.

Si raccomanda di prestare attenzione nel calcolo del volume da iniettare, dal momento che ogni via di somministrazione richiede una concentrazione diversa della soluzione ricostituita.

Il contenuto del flaconcino deve essere ricostituito esclusivamente con soluzione fisiologica di cloruro di sodio (0,9% NaCl) attenendosi alle indicazioni seguenti in funzione della via di somministrazione.

In caso di somministrazione endovenosa (e.v.) bortezomib (1 mg/ml) viene iniettato come bolo in 3-5 secondi attraverso un catetere endovenoso periferico o centrale, seguito da un lavaggio con soluzione di cloruro di sodio 0,9%.

In caso di somministrazione sottocutanea (s.c.) bortezomib (2,5 mg/ml) viene iniettato nella coscia o nell'addome. Il sito di iniezione dovrebbe essere cambiato ogni volta e distare almeno 2,5 cm da un sito di iniezione precedente. Non iniettare in zone della pelle infiammate o indurite. In caso di comparsa di reazioni sul sito di iniezione si dovrebbe passare alla via di somministrazione e.v.

Preparazione per somministrazione endovenosa:

Con Bortezomib Accord 1,0 mg

Ogni flaconcino di Bortezomib Accord 1,0 mg deve essere ricostituito per l'iniezione con attenzione con 1 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), usando una siringa appropriata senza rimuovere il tappo del flaconcino. Il liofilizzato si dissolve in meno di 2 minuti.

Dopo la ricostituzione 1 ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è limpida e incolore con un pH finale tra 4 e 7.

Con Bortezomib Accord 3,5 mg

Ogni flaconcino di Bortezomib Accord 3,5 mg deve essere ricostituito per l'iniezione con attenzione con 3,5 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), usando una siringa appropriata senza rimuovere il tappo del flaconcino. La polvere si dissolve in meno di 2 minuti.

Dopo la ricostituzione ogni ml di soluzione contiene 1 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è limpida e incolore con un pH finale tra 4 e 7.

Preparazione per somministrazione sottocutanea:

Ogni flaconcino di Bortezomib Accord 3,5 mg deve essere ricostituito per l'iniezione con attenzione con 1,4 ml di soluzione fisiologica di cloruro di sodio 9 mg/ml (0,9%), usando una siringa appropriata senza rimuovere il tappo del flaconcino. La polvere si dissolve in meno di 2 minuti.

Dopo la ricostituzione ogni ml di soluzione contiene 2,5 mg di bortezomib. La soluzione ricostituita è limpida e incolore con un pH finale tra 4 e 7.

Il prodotto ricostituito dovrebbe essere una soluzione limpida e incolore. I medicinali per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente prima della somministrazione per escludere la presenza di particelle e cambiamento di colore, quando soluzione e contenitore lo consentono. Non si dovrebbe utilizzare il prodotto in caso di presenza di particelle o cambiamento del colore.

Numero dell'omologazione

67481 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell'informazione

Novembre 2021.

Composition

Principes actifs

Bortézomib.

Excipients

Mannitol.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution injectable:

Flacon à 1,0 mg ou 3,5 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Myélome multiple

En association avec le melphalan et la prednisone chez les patients atteints de myélome multiple non traités jusque-là.

En association avec une chimiothérapie standard et une transplantation de cellules souches chez les patients adultes atteints de myélome multiple.

Traitement des patients atteints de myélome multiple récidivant/réfractaire ayant reçu au moins un traitement antérieur.

Lymphome à cellules du manteau

En association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone, pour le traitement de patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité précédemment, pour lesquels une transplantation de cellules souches hématopoïétiques est inadaptée.

Traitement des patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant/réfractaire de stade III ou IV ayant reçu au moins un traitement antérieur, et chez lesquels une translocation t (11; 14) (q13; q32) ou une surexpression de la cycline D1 a été mise en évidence avant le début du traitement par bortézomib. Ce médicament est destiné uniquement aux patients chez lesquels une transplantation de cellules souches ne peut pas être réalisée.

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par le bortézomib ne doit être initié et administré que sous le contrôle d'un médecin qualifié et expérimenté dans l'utilisation des agents chimiothérapeutiques cytostatiques.

Le bortézomib peut être administré par voie intraveineuse (1 mg/ml) ou sous-cutanée (2,5 mg/ml). Voir «Remarques particulières» pour la préparation de la solution injectable et la manipulation.

Schéma posologique

Le bortézomib est administré lors d'un cycle thérapeutique de trois semaines à raison de 1,3 mg/m² de surface corporelle deux fois par semaine sur une période de deux semaines (jours 1, 4, 8 et 11; intervalle minimum de 72 heures entre deux doses) suivi d'une pause thérapeutique de 10 jours. La durée du traitement associé est variable (voir ci-dessous).

Myélome multiple - Patients non traités précédemment, en association avec le melphalan et la prednisone

En plus du bortézomib, le melphalan oral (à raison de 9 mg/m² de surface corporelle) et la prednisone orale (à raison de 60 mg/m² de surface corporelle) sont administrés les jours 1–4 d'un cycle sur deux (cycles 1, 3, 5, 7).

Les 8 premiers cycles du bortézomib selon le schéma ci-dessus sont suivis de 10 autres cycles, au cours desquels le bortézomib n'est administré plus qu'une fois par semaine les jours 1 et 8 de chaque cycle. La posologie du melphalan et de la prednisone reste la même qu'au cours des 8 premiers cycles.

Myélome multiple – traitement d'induction avant une transplantation de cellules souches

Le bortézomib est administré en association à une chimiothérapie standard (voir l'information professionnelle correspondante pour les dosages) au cours de 3–4 cycles thérapeutiques (pause thérapeutique de 10–18 jours).

Myélome multiple et lymphome à cellules du manteau - Patients récidivants/réfractaires

Le bortézomib est administré selon le schéma ci-dessus. Les patients montrant une réponse complète devraient recevoir deux cycles supplémentaires du bortézomib. Il est recommandé que les patients répondeurs mais n'obtenant pas une rémission complète reçoivent un total de 8 cycles de traitement par le bortézomib. Les expériences de répétition du traitement sont limitées.

Lymphome à cellules du manteau – Patients non traités précédemment, en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone

Le bortézomib est administré selon le schéma posologique pendant 6 cycles. Deux cycles supplémentaires du bortézomib sont recommandés chez les patients présentant pour la première fois une réponse au cycle 6.

En plus du bortézomib, le rituximab (375 mg/m² de surface corporelle), le cyclophosphamide (750 mg/m² de surface corporelle) et la doxorubicine (50 mg/m² de surface corporelle) sont administrés en perfusion intraveineuse le jour 1 de chaque cycle. La prednisone (100 mg/m² de surface corporelle) est administrée par voie orale les jours 1, 2, 3, 4 et 5 de chaque cycle.

Ajustement de la posologie en raison d'effets indésirables lors du myélome multiple et du lymphome à cellules du manteau récidivants/réfractaires

Dans les neuropathies périphériques de grade 1 (avec douleurs) ou de grade 2, la posologie doit être réduite à 1,0 mg/m² ou le schéma de traitement doit être passé à 1,3 mg/m² une fois par semaine.

En cas de survenue d'une neuropathie périphérique de grade 2 avec douleurs ou de grade 3, le traitement doit être arrêté jusqu'à disparition des symptômes. Ensuite le traitement doit être repris à une dose réduite à 0,7 mg/m² une fois par semaine.

Lors de neuropathies de grade 4 et/ou de neuropathies autonomes sévères, le traitement par le bortézomib doit être interrompu.

Lors de toxicités non hématologiques de grade 3 ou de toxicités hématologiques de grade 4: le traitement doit être interrompu jusqu'à disparition des symptômes. Puis il peut être réinitialisé à une dose réduite (1,3 mg/m² réduit à 1,0 mg/m²; 1,0 mg/m² réduit à 0,7 mg/m²). Si les symptômes de toxicité ne disparaissent pas, l'arrêt du traitement par le bortézomib doit être envisagé.

Ajustements de la posologie en raison d'effets indésirables – en association avec le melphalan et la prednisone lors du myélome multiple non traité précédemment

Toxicité hématologique

Avant de débuter un nouveau cycle thérapeutique, le nombre de plaquettes devrait être ≥70 × 10⁹/l et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,0 × 10⁹/l.

En cas d'apparition d'une neutropénie durable de grade 4 ou d'une thrombocytopénie ou thrombocytopénie avec saignements déjà observées au cycle précédent, une réduction de la dose de melphalan de 25% devrait être prise en considération.

En cas de nombre de plaquettes ≤30 × 10⁹/l ou d'ANC ≤0,75 × 10⁹/l le jour de prise du bortézomib (à l'exception du jour 1), la dose du bortézomib ne devrait pas être donnée. Le traitement par le bortézomib peut être repris dès que les valeurs sanguines se sont rétablies.

Si plusieurs doses du bortézomib n'ont pas été données au cours d'un cycle (≥3 doses pendant le traitement deux fois par semaine ou ≥2 doses pendant le traitement hebdomadaire), la dose du bortézomib devrait être réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m² à 1,0 mg/m² ou de 1,0 mg/m² à 0,7 mg/m²).

Toxicité non hématologique

En cas de toxicité non hématologique de grade ≥3, consulter les instructions sous Ajustements de la posologie lors du myélome multiple réfractaire/récidivant.

Pour plus d'informations sur le melphalan et la prednisone, consulter l'information professionnelle de ces produits.

Ajustements de la posologie lors du myélome multiple en association avec le traitement standard et une transplantation de cellules souches

Consulter Ajustements de la posologie lors du myélome multiple réfractaire/récidivant.

Ajustements de la posologie au cours du traitement de patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traité précédemment

Avant le premier jour de chaque cycle (sauf du cycle 1):

• le nombre de plaquettes doit être ≥100 × 10⁹/l et le nombre absolu de neutrophiles (ANC) doit être ≥1,5 × 10⁹/l.
• le taux d'hémoglobine doit être ≥8 g/dl (≥4,96 mmol/l).
• la toxicité non hématologique doit être à nouveau de grade 1 ou être revenue à l'état initial.

Le traitement par le bortézomib doit être arrêté en cas d'apparition d'une toxicité non hématologique de grade 3, à l'exception d'une neuropathie (voir aussi «Mises en garde et précautions»). Le traitement par le bortézomib doit être arrêté jusqu'à la réduction des symptômes de la toxicité au grade 2 ou inférieur. Puis le traitement par le bortézomib peut être repris avec une dose réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m² ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²).

En cas de douleurs neuropathiques et/ou de neuropathie périphérique liées à le bortézomib, le traitement doit être arrêté et/ou ajusté tel que décrit sous «Ajustement de la posologie en raison d'effets indésirables».

En cas de survenue d'une neutropénie de grade ≥3 accompagnée d'une fièvre, d'une neutropénie de grade 4 durant plus de 7 jours ou d'un nombre de plaquettes <10 × 10⁹/l, le traitement par le bortézomib doit être arrêté pendant jusqu'à 2 semaines, jusqu'à ce que le patient présente un ANC ≥0,75 × 10⁹/l et un nombre de plaquettes ≥25 × 10⁹/l. Puis la dose du bortézomib doit être réduite d'un niveau (de 1,3 mg/m² à 1 mg/m² ou de 1 mg/m² à 0,7 mg/m²). Si, après l'arrêt du bortézomib, la toxicité ne disparaît pas comme défini ci-dessus, le traitement par le bortézomib doit être arrêté.

Si le nombre de plaquettes est <25 × 10⁹/l ou l'ANC est <0,75 × 10⁹/l le jour de l'administration du bortézomib (sauf au jour 1), la dose du bortézomib ne doit pas être administrée.

Pour les ajustements de la posologie du rituximab, du cyclophosphamide, de la doxorubicine et de la prednisone, consulter l'information professionnelle correspondante.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients présentant un trouble de la fonction hépatique

Pour les patients présentant un trouble hépatique léger, aucune adaptation de la dose n'est nécessaire. Ils devraient suivre le dosage recommandé. Pour les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère, le traitement doit être commencé à une dose réduite de 0,7 mg/m² pendant le premier cycle. Une augmentation de la dose à 1,0 mg/m² ou une réduction de la dose à 0,5 mg/m² peut ensuite être envisagée en fonction de la tolérance du patient.

Patients présentant une fonction rénale altérée

On ne dispose que de peu de données chez les patients présentant une altération de la fonction rénale. Aucune corrélation n'a pu être établie entre les taux plasmatiques et la clairance de la créatinine chez les patients présentant une altération modérée de la fonction rénale. Aucune corrélation n'a pu être établie non plus entre l'inhibition de l'activité du protéasome et la clairance de la créatinine. L'expérience dont on dispose est très limitée chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère. Les patients présentant une altération de la fonction rénale doivent être étroitement surveillés, surtout si la clairance de la créatinine est ≤20 ml/min. Une réduction de la dose doit être envisagée.

Comme une dialyse peut diminuer la concentration du bortézomib, le médicament, pour autant qu'il soit nécessaire à des patients dialysés, devrait être administré après la dialyse.

Patients âgés

Il n'existe aucun élément suggérant que des ajustements de posologie soient nécessaires chez les patients âgés. Une sensibilité accrue ne peut cependant pas être exclue chez certains patients âgés.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité du bortézomib en pédiatrie n'ont pas été étudiées. Par conséquent, l'utilisation de ce médicament dans cette catégorie d'âge n'est pas recommandée.

Contre-indications

Hypersensibilité connue au bortézomib, au bore ou à l'excipient.

Grossesse/Allaitement.

Mises en garde et précautions

L'administration intrathécale du bortézomib a entraîné des décès. Le bortézomib est exclusivement réservé à une administration intraveineuse et sous-cutanée et ne doit pas être administré par voie intrathécale.

Les numérations de formule sanguine (NFS) et plaquettaire, ainsi que les paramètres de laboratoire comme sodium, potassium, calcium, créatinine et enzymes hépatiques, doivent être contrôlés régulièrement pendant le traitement par le bortézomib.

Dans le cadre des études cliniques, on a observé à diverses reprises des chutes graves des taux de sodium, potassium et calcium dans le plasma. Les troubles d'électrolytémie doivent être corrigés afin d'être cliniquement convenables.

Neuropathie périphérique (NP)

Le traitement par le bortézomib est très fréquemment associé à une neuropathie périphérique, essentiellement sensorielle. Cependant, des cas de neuropathie motrice sévère associée ou non à une neuropathie périphérique sensorielle ont été rapportés.

Les patients présentant une neuropathie grave préexistante ne doivent être traités par le bortézomib qu'après une analyse rigoureuse des risques-bénéfices encourus (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il est recommandé que les patients soient attentivement surveillés pour les symptômes de neuropathie, tels que sensation de brûlure, hyperesthésie, hypoesthésie, paresthésie, gêne, douleur neuropathique ou faiblesse.

Les patients présentant une neuropathie périphérique nouvelle ou aggravée devraient passer un examen neurologique. Pour les modifications de la posologie et du schéma thérapeutique du bortézomib, voir «Posologie/Mode d'emploi». Une amélioration ou une disparition complète de la neuropathie périphérique a été observée chez 51% des patients atteints de myélome multiple présentant une neuropathie périphérique de grade ≥2 dans l'étude de phase III, ainsi que chez 71% des patients présentant une neuropathie de grade 3 ou 4 dans l'étude de phase II.

Chez les patients recevant le bortézomib en association avec des médicaments connus pour être associés à des neuropathies (p.ex. thalidomide [non autorisé en Suisse], amiodarone, virostatiques, isoniazide, nitrofurantoïne ou statines), une surveillance précoce et régulière des symptômes d'une neuropathie induite par le traitement, incluant des examens neurologiques, doit être envisagée. Une réduction appropriée de la dose ou un arrêt du traitement doivent être envisagés. En plus de la neuropathie périphérique, une neuropathie autonome peut également contribuer en partie à certains effets indésirables, comme par exemple une hypotension orthostatique et une constipation grave avec iléus. À l'heure actuelle, il n'existe que peu d'indications sur une neuropathie autonome et sa contribution aux effets indésirables.

Crises d'épilepsie

On a signalé de façon occasionnelle l'apparition de crises convulsives sans qu'il existe une anamnèse de convulsions ou d'épilepsie. Une surveillance particulière est nécessaire si l'on traite des patients présentant des risques de crises convulsives.

Syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)

La survenue d'un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR) est rare. Celui-ci se caractérise par des céphalées, des troubles de la conscience, des troubles visuels pouvant aller jusqu'à la cécité et des convulsions. Ce syndrome s'accompagne souvent d'une hypertension artérielle. Une IRM doit être pratiquée pour élucider le diagnostic. En présence d'un SEPR, le traitement doit être arrêté. Il n'existe aucune donnée sur la reprise de l'administration du bortézomib chez les patients ayant souffert par le passé d'un SEPR.

Hypotension

Le traitement par le bortézomib peut être associé à une hypotension orthostatique/posturale. Dans la plupart des cas, cet effet est de sévérité légère à modérée, et est observé pendant tout le traitement. Une minorité de patients ayant une hypotension orthostatique ont présenté des syncopes. Les patients doivent être informés de la nécessité de consulter un médecin s'ils présentent des étourdissements, des sensations de torpeur ou des épisodes de syncopes. La prudence est recommandée lors de l'utilisation concomitante de médicaments pouvant causer une baisse de la tension artérielle. La prudence est recommandée chez les patients avec syncopes/hypotonie orthostatique dans l'anamnèse, en particulier chez les patients qui sont déshydratés à cause de diarrhées ou de vomissements récurrents. Une adaptation posologique d'une médication anti-hypertensive et une réhydratation devraient être effectuées et la prise de minéralocorticoïdes et/ou de sympathomimétiques devrait être envisagée.

Troubles cardiaques

L'apparition ou l'aggravation d'une insuffisance cardiaque décompensée et/ou une diminution nouvelle de la fraction rejetée par le ventriculaire gauche a été observée chez des patients traités par le bortézomib. Dans une étude de phase III (traitement par le bortézomib vs dexaméthasone lors de myélome multiple), une insuffisance cardiaque s'est manifestée chez 7 (2%) des 331 patients atteints de myélome multiple dans le groupe bortézomib et chez 3 (<1%) des 332 patients atteints de myélome multiple dans le groupe dexaméthasone. Une rétention liquidienne pourrait indiquer une insuffisance cardiaque. Les patients présentant des facteurs de risques ou des maladies cardiaques préexistantes devraient être surveillés soigneusement.

Lors des études cliniques, il y a eu quelques cas d'allongements des intervalles QT, une relation causale n'a pas été établie. Les expériences réalisées sont limitées. La prudence est conseillée conformément aux bonnes pratiques médicales, quand le bortézomib est administré avec des médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT.

Troubles rénaux

Les complications rénales sont fréquentes chez les patients atteints de myélome multiple. Ces patients doivent être surveillés très étroitement.

L'étude M34103-053 (PINNACLE) non randomisée ayant évalué le bortézomib en monothérapie dans le LCM récidivant/réfractaire a montré une augmentation du nombre d'effets indésirables de grade élevé et de la fréquence des arrêts du traitement en raison d'effets indésirables ainsi qu'une augmentation nette (de 10% ou plus) de la fréquence de la thrombocytopénie, de l'anémie, de l'asthénie, des vomissements, de la toux, des neuropathies périphériques, des vertiges, du manque d'appétit et de la déshydratation chez les sujets ayant une clairance de la créatinine ≤60 ml/min par rapport aux sujets présentant une fonction rénale normale. De tels patients doivent être étroitement surveillés.

Syndrome de lyse tumorale

Le bortézomib étant une substance cytotoxique et pouvant tuer très vite les plasmocytes malins, les complications d'un syndrome de lyse tumorale peuvent survenir. Les patients à risque de lyse tumorale sont ceux qui avaient une forte masse tumorale avant le traitement. Ces patients doivent être surveillés étroitement et des précautions appropriées doivent être prises.

Patients présentant un trouble hépatique

Le bortézomib est métabolisé par les enzymes hépatiques. L'exposition au bortézomib est élevée chez les patients présentant un trouble hépatique modéré à sévère. Ces patients devraient suivre un traitement par doses de bortézomib réduites et faire l'objet d'un suivi strict en matière de toxicité (voir les «Instructions spéciales pour le dosage» sous «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

De rares cas d'insuffisance hépatique aiguë ont été rapportés chez des patients qui recevaient plusieurs médications concomitantes et souffraient de maladies concomitantes graves. On a également signalé des augmentations asymptomatiques des taux des enzymes hépatiques, des cas d'hyperbilirubinémie et d'hépatite. Ces altérations peuvent être réversibles après l'arrêt du bortézomib. On ne dispose que d'informations limitées sur la reprise de l'administration du bortézomib chez ces patients.

Troubles pulmonaires

Chez les patients sous traitement par le bortézomib, il y a eu de rares cas de maladies pulmonaires infiltrantes diffuses aiguës d'étiologie inconnue, comme par ex. pneumonie, pneumonie interstitielle, infiltration pulmonaire et syndrome de détresse respiratoire (Adult Respiratory Distress Syndrom ou ARDS). Quelques-uns de ces cas ont eu une issue fatale. Une grande partie de ces rapports venait du Japon. En cas de maladies pulmonaires apparaissant nouvellement ou s'aggravant, un examen diagnostique immédiat doit être effectué et les patients devraient être traités en conséquence.

Avant le début du traitement une radiographie du thorax devrait être effectuée. Celle-ci sert à déterminer si d'autres examens diagnostiques devraient être faits. En outre des modifications pulmonaires potentielles peuvent être constatées après le traitement.

Thrombocytopénie/Neutropénie

Le bortézomib est associé à une thrombocytopénie et à une neutropénie (voir «Effets indésirables»). Le nombre de plaquettes a été le plus bas au jour 11 de chaque cycle de traitement par le bortézomib et est habituellement revenu à sa valeur initiale jusqu'au cycle suivant. Le modèle cyclique de baisse et de remontée du nombre de plaquettes a été semblable dans les études sur le myélome multiple et dans celles sur le lymphome à cellules du manteau et aucun indice de thrombocytopénie ou de neutropénie cumulatives n'a été observé avec les différents schémas thérapeutiques étudiés.

Le nombre de plaquettes doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose du bortézomib. Le traitement par le bortézomib doit être arrêté si le nombre de plaquettes est <25 × 10⁹/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Le bortézomib a provoqué des thrombocytopénies nettement plus fréquentes et/ou plus importantes, susceptibles d'être associées à des hémorragies, lors du traitement de première ligne du lymphome à cellules du manteau que lors du traitement du myélome multiple.

Dans l'étude réalisée dans le myélome multiple avec le bortézomib vs dexaméthasone, le nombre moyen le plus bas de plaquettes s'élevait à environ 40% de la valeur initiale. Le degré de sévérité de la thrombocytopénie montre une certaine dépendance au nombre de plaquettes avant le traitement. L'incidence des événements hémorragiques significatifs (grade ≥3) a été similaire dans les deux bras de l'étude: 4% avec le bortézomib et 5% avec la dexaméthasone.

Une neutropénie passagère, réversible entre les cycles thérapeutiques et sans signe de neutropénie cumulative, a été observée chez les patients atteints de MM ainsi que chez ceux atteints de LCM. Chez les patients atteints de LCM non traités précédemment, le nombre de neutrophiles a été le plus bas au jour 11 de chaque cycle thérapeutique du bortézomib et est généralement revenu à sa valeur initiale jusqu'au cycle thérapeutique suivant.

Le nombre de neutrophiles doit être contrôlé avant l'administration de chaque dose du bortézomib. Le traitement par le bortézomib doit être arrêté si le nombre de neutrophiles est <0,75 × 10⁹/l (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La prudence est recommandée en cas d'administration d'antidiabétiques oraux (voir «Interactions»).

Interactions

Des études in vitro indiquent que le bortézomib est un faible inhibiteur des isoenzymes 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 et 3A4 du cytochrome P450 (CYP) et un substrat du CYP 1A2, 2C9, 2C19 et 3A4.

Comme le CYP2D6 ne joue qu'un rôle limité (7%) dans le métabolisme du bortézomib, on ne s'attend pas à ce que le phénotype des métaboliseurs lents du CYP2D6 influence la disposition totale du bortézomib.

Influence des inducteurs/inhibiteurs du CYP3A4

Rifampicine

Sur la base des données de 6 patients, une réduction moyenne de l'AUC du bortézomib d'environ 45% a été observée lors de la prise concomitante de rifampicine. L'utilisation concomitante de bortézomib et d'inducteurs puissants du CYP3A4 n'est donc pas recommandée, puisque son efficacité peut s'en trouver réduite. Exemples d'inducteurs du CYP3A4: rifampicine, carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital et millepertuis.

La prise concomitante de dexaméthasone, un inducteur faible du CYP3A4, n'a pas influencé de manière significative la pharmacocinétique du bortézomib.

Kétoconazole

Sur la base des données de 12 patients, une augmentation de l'AUC du bortézomib de 35% (CI₉₀% [3,2–77,2]) a été observée lors de la prise concomitante de kétoconazole. Une surveillance très étroite est nécessaire chez les patients qui reçoivent le bortézomib en association avec les inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex. le kétoconazole, le ritonavir).

Dans une étude sur les interactions médicamenteuses, l'effet de l'oméprazole – puissant inhibiteur du CYP2C19 – sur la pharmacocinétique du bortézomib a été étudié. Sur la base des données de 17 patients, il n'y a pas eu d'effet significatif sur la pharmacocinétique du bortézomib.

La prudence est également conseillée en cas d'association du bortézomib avec des substrats du CYP3A4 ainsi qu'avec les antidiabétiques oraux.

Au cours des études cliniques, une hypoglycémie et une hyperglycémie ont été rapportées chez les diabétiques recevant des antidiabétiques oraux. Une surveillance étroite de la glycémie et un ajustement de la posologie des antidiabétiques sont éventuellement indiqués chez les patients recevant des antidiabétiques oraux et traités par le bortézomib.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Aucune donnée clinique sur des grossesses exposées au bortézomib n'est disponible.

La fertilité chez l'animal est entravée. Des études chez l'animal n'ont pas été effectuées pour déterminer les effets sur la mise bas et le développement post-natal (voir «Données précliniques»). Le bortézomib est contre-indiqué pendant la grossesse. Si une patiente devient enceinte au cours d'un traitement par le bortézomib, le médecin doit être contacté immédiatement. Il est nécessaire que la patiente soit informée des risques potentiels pour le foetus.

Allaitement

Il n'a pas été établi si le bortézomib passe dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter au cours d'un traitement par le bortézomib.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le traitement par le bortézomib peut entraîner de la fatigue, des vertiges, des syncopes, une hypotension orthostatique ou une vision trouble. Par conséquent, les patients doivent être prudents lorsqu'ils utilisent des machines ou lorsqu'ils conduisent.

Effets indésirables

Dans le cadre d'études cliniques, 3625 patients ont été traités par le bortézomib. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés pendant le traitement étaient les suivants: nausée, diarrhée, constipation, vomissement, fatigue, pyrexie, thrombopénie, anémie, neutropénie, neuropathie périphérique (y compris sensorielle), céphalée, paresthésie, diminution de l'appétit, dyspnée, rash, zona et myalgie. Les effets indésirables graves occasionnels sont insuffisance cardiaque, syndrome de lyse tumorale, hypertension pulmonaire, syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (SLPR), pneumopathie infiltrative diffuse aiguë et plus rarement des neuropathies autonomes.

Les effets indésirables observés au cours des études cliniques ou au cours des expériences post-marketing en rapport avec l'utilisation du bortézomib sont énumérés ci-dessous.

La fréquence est définie comme suit:

très fréquents (≥1/10), fréquents (de ≥1/100 à <1/10), occasionnels (de ≥1/1'000 à <1/100), rares (de ≥1/10'000 à <1/1000), très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquents: zona (y compris diffus et ophtalmique^#), pneumonie, infection, herpès, infection fongique.

Occasionnels: infection virale, infection bactérienne, septicémie (y compris choc septique^#), bronchopneumopathie, infection à virus de l'herpès, méningoencéphalite herpétique^#, bactériémie (incluant staphylocoque), orgelet, grippe, cellulite, infection liée au dispositif, infection cutanée, infection de l'oreille, infection à staphylocoque, infections dentaires et des tissus mous buccaux.

Rares: méningite (y compris bactérienne), infection par le virus d'Epstein-Barr, herpès génital, amygdalite, mastoïdite, syndrome de fatigue post-virale.

Très rares: leucoencéphalopathie multifocale progressive^# (de très rares cas d'infections à virus John-Cunningham (infections à virus JC) de causalité inconnue, ayant entraîné une LEMP et le décès, ont été rapportés chez des patients traités par le bortézomib).

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rares: tumeur maligne, carcinome des cellules rénales, formation d'une masse, mycosis fongoïde, tumeur bénigne.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: thrombopénie (33%), neutropénie (22%), anémie (18%), leucopénie (12%).

Fréquents: lymphopénie, neutropénie fébrile.

Occasionnels: pancytopénie, coagulopathie, leucocytose, lymphadénopathie.

Rares: coagulation intravasculaire disséminée^#, thrombocytose, syndrome d'hyperviscosité, purpura thrombocytopénique, diathèse hémorragique, infiltration lymphocytaire.

Très rares: microangiopathie thrombotique^#.

Affections du système immunitaire

Occasionnels: angio-œdème^#, réaction d'hypersensibilité.

Rares: choc anaphylactique, réaction médiée par le complexe immun de type III, syndrome d'activation macrophagique.

Affections endocriniennes

Occasionnels: hyperthyroïdie, sécrétion inappropriée de l'hormone antidiurétique.

Rares: syndrome de Cushing, hypothyroïdisme.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: baisse de l'appétit (16%).

Fréquents: déséquilibre électrolytique, déshydratation, anomalies enzymatiques, hyperglycémie.

Occasionnels: syndrome de lyse tumorale, retard staturo-pondéral, hypoglycémie, hyperuricémie, diabète, rétention hydrique, goutte.

Rares: acidose, surcharge hydrique, hypovolémie, trouble métabolique, carence en complexe vitaminique B, carence en vitamine B12, augmentation de l'appétit, intolérance à l'alcool.

Affections psychiatriques

Fréquents: fluctuations de l'humeur, troubles anxieux, troubles du sommeil.

Occasionnels: troubles psychiques, hallucinations, confusion, impatience.

Rares: suicidalité, rêves anormaux, troubles de l'adaptation, délire, troubles psychotiques, baisse de la libido.

Affections du système nerveux

Très fréquents: neuropathie (y compris périphérique) (22%), neuropathie sensorielle périphérique (16%), dysesthésie (15%), névralgie (12%).

Fréquents: neuropathie motrice périphérique, perte de conscience (y compris syncopes), céphalées, vertiges, troubles du goût, léthargie.

Occasionnels: tremblement, neuropathie périphérique sensori-motrice, dyskinésie, altération de la mémoire, encéphalopathie^#, syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (SEPR)^#, trouble de la coordination et de l'équilibre d'origine cérébelleuse (incluant ataxie), neurotoxicité, convulsion, névralgie post-herpétique, troubles de l'élocution, syndrome des jambes sans repos, migraine, sciatique, troubles de l'attention, réflexes anormaux, parosmie, neuropathie autonome^#.

Rares: hémorragie intracrânienne, œdème cérébral, hémorragie cérébrale, accident ischémique transitoire, coma, paralysie cérébrale, paralysie, syndrome du tronc cérébral, trouble cérébrovasculaire, neuropathie motrice, lésion de la racine des nerfs, compression de la moelle épinière, trouble cognitif, parésie, pré-syncope, hyperactivité psychomotrice, déséquilibre du système nerveux autonome, dysfonctionnement moteur, radiculite, troubles du système nerveux, salivation, hypotension.

Très rares: syndrome de Guillain-Barré, polyneuropathie démyélinisante^#.

Affections oculaires

Fréquents: gonflement palpébral, vision anormale (incluant vue floue), conjonctivite.

Occasionnels: hémorragie oculaire, infection de la paupière, inflammation oculaire, hyperémie oculaire, diplopie, sécheresse oculaire, irritation oculaire, douleurs oculaires, écoulement oculaire, trouble oculaire (incluant la paupière).

Rares: baisse visuelle (allant jusqu'à la cécité), lésion cornéenne, exophtalmie, rétinite, scotome, dacryoadénite acquise, photophobie, photopsie, neuropathie optique^#, chalazion/blépharite^#.

Affections de l'oreille et du labyrinthe

Fréquents: vertige.

Occasionnels: dysacousie (y compris acouphènes), altération de l'audition (jusqu'à et incluant surdité^#), gêne auditive.

Rares: hémorragie de l'oreille, névrite vestibulaire.

Affections cardiaques

Fréquents: tachycardie.

Occasionnels: tamponnade cardiaque^#, arrêt cardiorespiratoire, fibrillation cardiaque (y compris auriculaire), insuffisance cardiaque (incluant insuffisance ventriculaire gauche et droite), arythmie, palpitations, angor, péricardite, cardiomyopathie, dysfonction ventriculaire, bradycardie.

Rares: flutter auriculaire, infarctus du myocarde, trouble cardiovasculaire (incluant choc cardiogénique), bloc atrio-ventriculaire^#, torsade de pointes, angor instable, insuffisance des artères coronaires, insuffisance mitrale, arrêt sinusal, allongement de l'intervalle QT/anomalie de l'onde T à l'électrocardiogramme.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension, hypotension orthostatique, hypertension.

Occasionnels: thrombose veineuse profonde, thrombophlébite (y compris superficielle), hémorragie, collapsus circulatoire (incluant choc hypovolémique), phlébite, bouffée de chaleur, hématome, insuffisance circulatoire périphérique, vascularite, pâleur.

Rares: embolie périphérique, lymphœdème, érythromélalgie, vasodilatation, dyschromie veineuse, insuffisance veineuse.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: dyspnée, épistaxis, infections des voies respiratoires inférieures/supérieures, toux.

Occasionnels: embolie pulmonaire, épanchement pleural, œdème pulmonaire (y compris aigu), bronchopneumopathie chronique obstructive, hypertension pulmonaire^#, hypoxémie, congestion du tractus respiratoire, hypoxie, bronchopneumopathie, pleurésie, hoquet, rhinorrhée, dysphonie, respiration sifflante.

Rares: insuffisance respiratoire, pneumothorax, syndrome de détresse respiratoire aiguë, apnée, atélectasie, hémoptysie, hyperventilation, orthopnée, pneumonie, alcalose respiratoire, tachypnée, fibrose pulmonaire, hypocapnie, pneumopathie interstitielle, infiltration pulmonaire, constriction de la gorge, gorge sèche, augmentation des sécrétions des voies aériennes supérieures, irritation de la gorge.

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: vomissement et nausées (36%), diarrhée (30%), constipation (20%).

Fréquents: hémorragie gastro-intestinale (y compris de la muqueuse), dyspepsie, stomatite, distension abdominale, douleur oropharyngée, gêne abdominale, douleurs abdominales (y compris douleurs gastro-intestinales), affection buccale, flatulence.

Occasionnels: pancréatite (y compris chronique), occlusion gastro-intestinale (y compris iléus), hématémèse, gonflement labial, ulcération orale, entérite, gastrite, inflammation gastro-intestinale, saignement gingival, reflux gastro-œsophagien, œsophagite, dysphagie, colite, colite ischémique^#, syndrome du côlon irritable, affections gastro-intestinales, trouble de la motilité gastro-intestinale, trouble de la glande salivaire.

Rares: pancréatite aiguë^#, péritonite, œdème de la langue, ascites, chéilite, incontinence fécale, perforations et ulcères gastro-intestinaux, atonie du sphincter anal, fécalome, écoulement rectal, vésicules oropharyngées, douleur labiale, fissure anale, modification du transit intestinal, proctalgie, fèces anormales, malformation gastro-intestinale.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: élévation de l'aspartate aminotransférase (ASAT).

Occasionnels: élévation de l'alanine aminotransférase (ALAT), hépatotoxicité, augmentation des enzymes hépatiques, hépatite, cholestase, augmentation de la phosphatase alcaline, anomalies du bilan fonctionnel hépatique, augmentation des transaminases γ-GT, hyperbilirubinémie.

Rares: défaillance hépatique, hépatomégalie, syndrome de Budd-Chiari, hémorragie hépatique, cholélithiase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: éruption cutanée (10%).

Fréquents: prurit, érythème, dermatite, sécheresse cutanée.

Occasionnels: érythème polymorphe, syndrome de Stevens-Johnson et nécrolyse épidermique toxique^#, urticaire, dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet)^#, troubles de la pilosité, pétéchie, ecchymose, lésion cutanée, purpura, nodule cutané, psoriasis, hyperhidrose, sueurs nocturnes, acné, cloque de sang, troubles de la pigmentation, troubles des ongles.

Rares: toxidermie, réaction cutanée, infiltration lymphocytaire de Jessner, syndrome d'érythrodyesthésie palmo-plantaire, hémorragie sous-cutanée, livedo réticulaire, induration cutanée, sueurs froides, syndrome de Sweet, érythrose, nodules, réaction de photosensibilisation, séborrhée, ichtyose.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: spasmes musculaires, douleurs dans les membres, faiblesse musculaire, douleurs dans l'appareil moteur, douleurs musculaires, douleurs articulaires, douleurs osseuses, dorsalgies.

Occasionnels: contractions fasciculaires, gonflement articulaire, arthrite, raideur articulaire, myopathie, sensation de lourdeur.

Rares: rhabdomyolyse, syndrome de l'articulation temporo-mandibulaire, fistules, épanchement articulaire, douleurs dans la mâchoire, infection et inflammation de la musculature squelettique et des tissus conjonctifs, troubles osseux, dactylite, kyste synovial.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: élévation de la créatinine.

Occasionnels: insuffisance rénale aiguë, troubles de la fonction rénale, insuffisance rénale chronique, infections urinaires, hématurie, rétention urinaire, dysurie, troubles mictionnels, protéinurie, azotémie, oligurie, pollakiurie.

Rares: irritation vésicale, baisse de la clairance de la créatinine, baisse du taux de filtration glomérulaire, anomalies du bilan fonctionnel rénal.

Affections des organes de reproduction et du sein

Occasionnels: hémorragie vaginale, douleur génitale, dysfonctionnement érectile.

Rares: prostatite, trouble testiculaire, affections des seins chez la femme, sensibilité épididymaire, épididymite, douleur pelvienne, ulcération vulvaire.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fièvre (15%), fatigue (24%), asthénie (11%).

Fréquents: œdème (y compris périphérique), frissons, douleurs, réaction au site d'injection, malaise, perte de poids.

Occasionnels: altération de l'état général, œdème du visage, douleur thoracique, troubles de la démarche, sensation de froid, extravasation, complication liée au cathéter, soif, gêne thoracique, sensation de changement de la température corporelle, douleur au point d'injection, prise de poids, affection des muqueuses.

Rares: décès (y compris soudain), syndrome de défaillance multiviscérale, amylose, hémorragie au point d'injection, hernie, phlébite au point d'injection, retard à la cicatrisation, inflammation, sensibilité au toucher, irritabilité, douleur thoracique non cardiaque, douleur au niveau du cathéter, sensation de corps étranger.

^# EI observés après la commercialisation

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Les événements suivants (essentiellement hématologiques) sont survenus significativement plus fréquemment dans l'étude LYM-3002 menée chez des patients atteints de LCM que dans les études antérieures réalisées chez des patients atteints de myélome multiple: neutropénie (79,2% vs 18,0%); thrombocytopénie (67,9% vs 30,5%); leucopénie (41,7% vs 10,0%); anémie (35,8% vs 17,0%); lymphopénie (20,0% vs 5,0%); neutropénie fébrile (15,0% vs 0,8%); pneumonie (10,0% vs 3,2%); neuropathie sensorielle périphérique (22,1% vs 15,4%).

Par ailleurs, les événements suivants sont survenus significativement plus fréquemment dans les études antérieures menées chez des patients atteints de myélome multiple que dans l'étude LYM-3002 réalisée chez des patients atteints de LCM: nausées et vomissements (36,8% vs 22,1%); diarrhée (30,3% vs 23,8%); fatigue (24,2% vs 17,5%); neuropathies (23,1% vs 7,5%); éruption (10,7% vs 3,0%); douleurs abdominales/GI (9,2% vs 3,8%); céphalées (8,9% vs 0,8%).

Réactivation du virus Herpes Zoster

Chez les patients traités avec le bortézomib, le médecin devrait envisager une prophylaxie antivirale. Dans l'étude de phase III sur des patients dont le myélome multiple n'avait pas été traité précédemment, l'incidence de la réactivation de l'Herpes Zoster était plus fréquente chez les patients qui avaient été traités par l'association VcMP que chez les patients qui avaient été traités par MP (14% contre 4%). 26% des patients dans le groupe VcMP ont reçu un agent antiviral à titre prophylactique. 17% des patients du groupe VcMP, qui n'avaient pas reçu de prophylaxie antivirale, ont eu une manifestation de l'Herpes Zoster, contre 3% des patients qui avaient reçu une prophylaxie antivirale.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de la santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'apparition aiguë d'une hypotension symptomatique et d'une thrombocytopénie avec issue fatale a été observée et mise en relation chez des patients ayant reçu plus du double de la dose recommandée.

Il n'y a pas d'antidote spécifique connu à un surdosage du bortézomib. Dans le cas d'un surdosage, les paramètres vitaux du patient devraient être surveillés et les mesures appropriées pour stabiliser la pression sanguine (comme administration de fluide, de médicaments hypertensifs et/ou inotropes) et maintenir la température corporelle devraient être prises.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XG01

Mécanisme d'action

Le bortézomib est un inhibiteur sélectif réversible du protéasome et inhibe l'activité chymotrypsine-like du protéasome 26S des cellules des mammifères. Le protéasome 26S est un large complexe protéique qui dégrade les protéines sur lesquelles est fixée l'ubiquitine. Cette voie de dégradation joue un rôle essentiel dans l'organisation du renouvellement des protéines spécifiques, maintenant ainsi l'homéostasie à l'intérieur des cellules. L'inhibition du protéasome 26S empêche cette protéolyse ciblée et affecte de multiples cascades de signaux à l'intérieur de la cellule, entraînant finalement la mort de la cellule cancéreuse.

Propriétés pharmacodynamiques

Expérimentalement on a pu montrer que le bortézomib est cytotoxique in vitro sur une variété de types de cellules cancéreuses. Le bortézomib entraîne in vivo une diminution de la croissance tumorale dans les modèles précliniques de tumeurs, dont le myélome multiple.

Des données recueillies dans des modèles in vitro, ex vivo et animaux indiquent que le bortézomib augmente la différenciation et l'activité des ostéoblastes et inhibe la fonction des ostéoclastes. Des effets correspondants ont été observés chez des patients atteints de myélome multiple souffrant de maladies ostéolytiques avancées et ayant été traités par le bortézomib.

Efficacité clinique

Etudes cliniques chez des patients atteints de myélome multiple non traité précédemment

Dans une étude comparative ouverte de phase III (3^e analyse intermédiaire), 682 patients ont été traités soit par le melphalan (9 mg/m²) + la prednisone (60 mg/m²) (MP, n=338), soit par l'association bortézomib (1,3 mg/m²) + melphalan + prednisone (VcMP, n=344) pendant un maximum de 18 cycles. La dose de bortézomib médiane par cycle était en moyenne de 8,3 mg/m² au cours des 8 premiers cycles et de 4 mg/m² dans les cycles 9 à 18. Le suivi a duré 16 mois (médiane).

L'âge médian des patients était de 71 ans. Un tiers d'entre eux avaient un index de performance Karnofsky ≤70 et 5% des patients avaient une clairance à la créatinine ≤30 ml/min.

Le résultat primaire (ou critère principal) visé était le temps jusqu'à la progression de la maladie (Time to Progression = TTP), les résultats secondaires étaient entre autres le taux de réponse global (Overall Response Rate: ORR), la survie sans progression (Progression-free Survival: PFS) et le taux de survie global (Overall Survival, OS).

En ce qui concerne le résultat primaire (TTP) le groupe VcMP montrait un avantage significatif par rapport au groupe MP: 631 vs 456 jours, HR 0,54 (0,417; 0,699); p <0,0001. Il y avait aussi une différence significative dans la survie sans progression (PFS) avec 556 vs 425 jours, HR 0,609 (0,486; 0,763); p=0,0001.

Au moment de l'analyse intermédiaire préalablement définie, le résultat primaire TTP a été atteint et le traitement par VcMP a été proposé aux patients du groupe d'étude MP. Le suivi médian s'élevait à 16,3 mois.

Une analyse finale de la survie a été réalisée en présence d'un suivi médian de 60,1 mois. Dans le groupe VcMP, un avantage de survie statistiquement significatif (HR 0,695; p=0,00043) a continué à être observé. La survie médiane du groupe MP a été estimée à 43,1 mois et celle du groupe VcMP à 56,4 mois. Au moment de l'actualisation, 51,2% des patients du groupe VcMP étaient morts contre 62,4% des patients du groupe MP.

Le taux de réponse complète (Complete Response Rate) de 30% vs 4% (Odds Ratio 11,2) et le taux de réponse global (Overall Response Rate) de 71% vs 35% étaient meilleurs dans le groupe VcMP. La réponse au traitement par VcMP s'est produite après 1,4 mois dans le groupe VcMP et après 4,2 mois dans le groupe MP; elle s'est révélée durable (médiane 19,9 mois dans le groupe VcMP, 13,1 mois dans le groupe MP).

Dans l'analyse de la qualité de vie (Quality of Life), on n'a pas observé de différence entre les deux traitements.

Patients candidats pour une transplantation de cellules souches

Deux études ouvertes comparatives de phase III (MMY-3003, IFM-2005-01) comptant 1315 patients (femmes et hommes jusqu'à 65 ans atteints de myélome multiple non traité précédemment [stade II ou III selon la classification de Durie-Salmon] et ECOG PS de 0 à 3). Les patients ont reçu soit un traitement d'induction comprenant le bortézomib (n=657), soit un traitement d'induction sans le bortézomib (n=658).

Le groupe traité avec le bortézomib disposait d'une meilleure PFS et avait des meilleurs taux de réponse post-transplantation et post-induction en comparaison au groupe de traitement sans le bortézomib.

Le tableau suivant résume les données sur l'efficacité issues des études MMY-3003 et IFM-2005-01:

CR= réponse complète (complete response), nCR= réponse presque complète (near complete response), ORR= taux de réponse global (overall response rate); défini comme ≥ PR, OS= survie globale (overall survival), PFS= survie sans progression (progression free survival), PR= réponse partielle (partial response); VAD= vincristine, doxorubicine (adriamycine), dexaméthasone, VcAD= bortezomib, doxorubicine (adriamycine), dexaméthasone.

* (p <0,05);

^a défini comme ≥ PR;

^b (p=0,058).

Études cliniques chez les patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire

La sécurité d'emploi et l'efficacité du bortézomib ont été évaluées à la posologie recommandée dans une étude internationale ouverte, aléatoire, comparative, de phase III; elle portait sur 669 patients atteints de myélome multiple récidivant ou réfractaire qui avaient eu 1 à 3 traitements antérieurs. En tout 663 patients ont reçu soit le bortézomib (n=331), soit de la dexaméthasone à haute dose (n=332) et 627 au total ont pu être évalués quant à leur réponse au traitement.

Dans cette étude, le bortézomib a été administré à raison de 1,3 mg/m² par injection intraveineuse en bolus pendant 39 semaines au maximum: d'abord pendant 8 cycles de 21 jours (traitement les jours 1, 4, 8, 11, plus pause thérapeutique de 10 jours), puis pendant 3 cycles de 35 jours (traitement les jours 1, 8, 15, 22, plus pause thérapeutique de 13 jours).

La médiane d'âge des patients traités par le bortézomib était de 62 ans (fourchette: 33 à 84 ans). Soixante pour cent (60%) des patients avaient reçu deux traitements antérieurs ou plus (médian 2) (y compris corticoïdes, substances alkylantes, anthracycline, thalidomide et transplantations de cellules souches). Le taux de réponse était de 38% pour le bortézomib (réponse complète ou RC: 6%, réponse partielle ou RP: 32%) et de 18% pour la dexaméthasone (RC 0,6%, RP 17%). Pour le résultat final primaire «temps jusqu'à la progression», le bortézomib avec 189 versus 106 jours montrait un avantage significatif (p <0,001), HR 0,55 (0,44; 0,69). Pour le résultat secondaire «survie», l'avantage présenté par le bortézomib était également statistiquement significatif (p=0,001).

Des données supplémentaires sur la tolérance et l'efficacité du bortézomib ont été évaluées dans une étude ouverte, multicentrique, de phase II, à un bras; elle portait sur 202 patients atteints de myélome multiple récidivant et réfractaire, qui avaient eu au moins deux traitements antérieurs et chez qui une progression de la maladie avait été observée au cours du dernier traitement. La médiane d'âge des patients était de 59 ans (fourchette: 34 à 84 ans). Le taux de réponse était de 28% (RC 2,7%, RP 25%) et le délai médian de réponse atteignait 38 jours. La survie médiane a été de 17 mois. Le nombre moyen de cycles de traitement administrés était de 6.

Les patients qui n'ont pas obtenu une réponse optimale par le bortézomib en monothérapie ont pu recevoir des doses importantes de dexaméthasone en association avec le bortézomib (oralement 20 mg le jour de l'administration du bortézomib et 20 mg le lendemain, c'est-à-dire les jours 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 et 12, soit en tout 160 mg sur une période de 2 semaines). En tout, 74 patients évaluables ont été traités par la dexaméthasone associée au bortézomib en suivant ce schéma thérapeutique et leurs résultats ont été pris en compte dans l'analyse de la réponse. 7% des patients ont obtenu sous ce traitement associé une réponse partielle.

Cent cinquante-cinq patients atteints de lymphome à cellules du manteau récidivant ou réfractaire à un stade avancé ayant reçu au moins un traitement antérieur ont été traités dans une étude ouverte multicentrique, non contrôlée de phase II [M34103-053 (PINNACLE)]. Le bortézomib a été administré à la posologie recommandée de 1,3 mg/m². Le nombre médian de cycles thérapeutiques au cours de l'étude était de 4 et de 8 pour les patients qui répondaient au traitement. Le taux de réponse était de 33% (RC 6%, RP 27%). Le temps jusqu'à la progression de la maladie était de 6,2 mois.

Lymphome à cellules du manteau non traité précédemment

Une étude de phase III, randomisée et ouverte (LYM-3002) a été réalisée chez 487 patients adultes atteints d'un lymphome à cellules du manteau non traité précédemment (stade II, III ou IV) pour déterminer si le bortézomib en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) entraîne une amélioration de la survie sans progression (PFS) par rapport à l'association rituximab, cyclophosphamide, doxorubicine, vincristine et prednisone (R-CHOP). Une confirmation pathologique et une évaluation radiologique de la réponse par un comité indépendant ont été réalisées dans cette étude clinique.

Les patients du bras VcR-CAP ont reçu le bortézomib par voie intraveineuse (1,3 mg/m²) les jours 1, 4, 8 et 11 (pause thérapeutique aux jours 12-21), le rituximab (375 mg/m²) le jour 1, le cyclophosphamide (750 mg/m²) le jour 1, la doxorubicine (50 mg/m²) le jour 1 et la prednisone (100 mg/m²) les jours 1-5 du cycle thérapeutique de 21 jours. Deux cycles supplémentaires ont été administrés aux patients ayant présenté pour la première fois une réponse au cycle 6.

L'âge médian des patients était de 66 ans, 74% des patients étaient de sexe masculin, 66% d'origine caucasienne et 32% d'origine asiatique. 69% des patients avaient une ponction-aspiration médullaire et/ou une biopsie médullaire positive pour le LCM, 35% des patients avaient un index pronostique international (IPI) de 3 (élevé-moyen) et 74% des patients présentaient une maladie de stade IV. Le nombre médian de cycles administrés dans les deux bras thérapeutiques a été de 6 et 17% des patients du groupe R-CHOP et 14% des patients du groupe VcR-CAP ont reçu jusqu'à 2 cycles supplémentaires. La majorité des patients des deux groupes ont reçu 6 cycles thérapeutiques ou plus (83% dans le groupe R-CHOP et 84% dans le groupe VcR-CAP).

Dans le groupe VcR-CAP, une amélioration de 59% du critère d'évaluation principal, la PFS, a été observée (Hazard Ratio [HR] = 0,63; p <0,001) par rapport au groupe R-CHOP (médiane = 24,7 mois vs médiane = 14,4 mois).

Un avantage statistiquement significatif (p <0,001) en faveur du groupe thérapeutique VcR-CAP par rapport au groupe R-CHOP a été observé pour le TTP (médiane 30,5 vs 16,1 mois), le TNT (médiane 44,5 vs 24,8 mois) et le TFI (médiane 40,6 vs 20,5 mois). La durée médiane de la réponse complète a été de 42,1 mois dans le groupe VcR-CAP et de 18 mois dans le groupe R-CHOP. La durée de réponse globale a été supérieure de 21,4 mois dans le groupe VcR-CAP (médiane 36,5 mois vs 15,1 mois dans le groupe R-CHOP). Avec un suivi médian de 40 mois, l'OS médiane (56,3 mois dans le groupe R-CHOP et non atteinte dans le groupe VcR-CAP) a été en faveur du groupe VcR-CAP (HR estimé = 0,80; p = 0,173). La survie globale a eu tendance à être prolongée davantage dans le groupe VcR-CAP; le taux de survie estimé à 4 ans a été de 53,9% dans le groupe R-CHOP et de 64,4% dans le groupe VcR-CAP.

L'analyse finale de l'OS a été réalisée avec un suivi médian de 82 mois. L'OS médiane dans le groupe VcR-CAP était de 90,7 mois, soit presque 3 ans de plus que l'OS dans le groupe R-CHOP qui était de 55,7 mois (HR = 0,66; p = 0,001).

L'étude LYM-3002 a montré que le remplacement de la vincristine par le bortézomib entraînait une toxicité hématologique supplémentaire (surtout une thrombocytopénie et une neutropénie) et des effets indésirables gastro-intestinaux. Le taux de neuropathie était plus faible que ce que l'expérience acquise précédemment dans le myélome multiple laissait attendre. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés avec VcR-CAP ont notamment été des toxicités hématologiques et des infections. La thrombocytopénie et la neutropénie ont été cycliques et passagères et ont pu être contrôlées avec un traitement de soutien et des ajustements de la posologie. Le nombre d'effets indésirables de grade 3 ou plus et d'effets indésirables sévères a été plus élevé dans le groupe VcR-CAP que dans le groupe R-CHOP. Les arrêts du traitement et les décès liés au traitement ont été rares et comparables dans les deux groupes thérapeutiques.

Dans l'étude combinée, réalisée chez des patients atteints de lymphome à cellules du manteau non traités précédemment, l'incidence des événements indésirables thrombocytopéniques (de grade ≥4) a été de 32% avec le bortézomib en association avec le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine et la prednisone (VcR-CAP) versus 2% dans le bras traité par le rituximab, le cyclophosphamide, la doxorubicine, la vincristine et la prednisone (bras R-CHOP). L'incidence des effets indésirables hémorragiques (de grade ≥3) a été de 1,7% (4 patients) dans le bras VcR-CAP et de 1,2% (3 patients) dans le bras R-CHOP.

Aucun décès secondaire à des événements hémorragiques n'est survenu dans les deux bras. Aucun événement hémorragique au niveau du SNC ne s'est produit dans le bras VcR-CAP; 1 événement hémorragique est survenu dans le bras R-CHOP. Des transfusions de plaquettes ont été réalisées chez 23% des patients du bras VcR-CAP et chez 3% des patients du bras R-CHOP.

L'incidence de la neutropénie (de grade ≥4) a été de 70% dans le bras VcR-CAP et de 52% dans le bras R-CHOP. L'incidence des neutropénies fébriles (de grade ≥4) a été de 5% dans le bras VcR-CAP et de 6% dans le bras R-CHOP. Un traitement de soutien par des facteurs stimulant les colonies a été administré chez 78% des patients dans le bras VcR-CAP et chez 61% des patients dans le bras R-CHOP.

Étude comparative injection i.v vs s.c.

Une étude de non-infériorité, de phase III, ouverte, randomisé a comparé l'efficacité et la tolérance de l'administration sous-cutanée (s.c.) du bortézomib versus l'administration intraveineuse (i.v.) chez 222 patients atteints d'un myélome multiple récidivant. Les patients ont été traités par le bortézomib en monothérapie à raison de 1,3 mg/m² par voie i.v. ou s.c.

L'étude a atteint son critère d'évaluation principal de non-infériorité avec un taux de réponse global de 42% dans les deux bras après 4 cycles et de 52% après 8 cycles de traitement. Le traitement a été arrêté chez les patients qui étaient en rémission complète après 4 cycles thérapeutiques. La survie sans progression était de 8,0 vs 10,2 mois. La survie globale médiane n'a pas pu être évaluée. La durée médiane de suivi était de 11,8 mois.

Pharmacocinétique

Absorption

La biodisponibilité absolue de l'administration sous-cutanée n'a pas été étudiée. Après administration répétée de doses de 1,3 mg/m², l'AUC_last était la même sous administration s.c. et i.v. Après l'administration s.c. (20,4 ng/ml), la C_max était toutefois plus basse qu'après l'administration i.v. (223 ng/ml).

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du bortézomib est de 83%. Le volume de distribution se situe entre 1659 et 3294 l. Dans des études sur les rats et les singes on n'a trouvé aucune pénétration dans le cerveau.

Métabolisme

Le bortézomib est principalement métabolisé avec la participation de CYP 3A4, 2C19, 1A2 et 2C9. La séparation du bore entraîne la formation de deux métabolites inactifs qui sont ensuite hydroxylés.

Élimination

L'élimination des métabolites se fait par les reins et la bile. Ceci n'a pas été étudié proportionnellement chez l'homme. Après une administration intraveineuse unique, les concentrations plasmatiques du bortézomib baissent de façon biphasique.

La demi-vie moyenne d'élimination du bortézomib après l'administration de doses multiples varie entre 40 et 193 heures. Après la première dose, le bortézomib est éliminé plus vite par comparaison aux doses suivantes.

La clairance moyenne après une dose unique est estimée à 102–112 l/h et est ensuite de 15–32 l/h lors de l'administration des doses suivantes de 1,0 mg/m² et 1,3 mg/m².

Cinétique de certains groupes de patients

Trouble de la fonction hépatique

L'impact d'une affection hépatique (augmentation des transaminases et bilirubine) sur les paramètres pharmacocinétiques du bortézomib i.v. a été évalué chez 51 patients traités par des doses de bortézomib comprises entre 0,5 et 1,3 mg/m². Par rapport aux patients ayant une fonction hépatique normale, un trouble léger de la fonction hépatique ne modifie pas l'AUC normalisé par rapport à la dose du bortézomib (le trouble hépatique est défini comme faible lorsque SGOT > ULN, bilirubine 1,0–1,5 × ULN; modéré quels que soient les SGOT, bilirubine 1,5–3,0 × ULN; sévère quels que soient les SGOT, bilirubine 3 × ULN). Une augmentation de l'AUC normalisé par rapport à la dose du bortézomib d'environ 60% a été observée chez les patients présentant un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique. Une dose initiale plus faible et une surveillance étroite sont recommandées chez les patients atteints d'un trouble modéré à sévère de la fonction hépatique.

Insuffisance rénale

L'exposition au bortézomib était comparable chez les patients atteints d'insuffisance rénale à divers degrés de sévérité et chez les patients dialysés dans tous les groupes, mais, en raison de la forte variabilité de la clairance du bortézomib et du faible nombre de patients examinés, on ne peut en tirer aucune recommandation quant à la dose.

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique du bortézomib a été étudiée après administration en bolus intraveineux deux fois par semaine de doses de 1,3 mg/m² à 104 patients pédiatriques (âgés de 2-16 ans). Selon une analyse de pharmacocinétique de population, la clairance du bortézomib chez les patients pédiatriques, ajustée en fonction de la surface corporelle, a été similaire à celle chez les adultes.

Il n'existe pas d'étude de pharmacocinétique chez les patients âgés.

L'influence du sexe et de l'ethnicité sur la pharmacocinétique du bortézomib n'a pas été évaluée.

Données précliniques

Dans les études de toxicité générales multi-cycliques effectuées sur les rats et les singes, les organes cibles principaux incluaient le tractus gastro-intestinal (entraînant vomissements et/ou diarrhée) ainsi que les tissus hématopoïétique et lymphatique (entraînant des cytopénies dans le sang périphérique, l'atrophie du tissu lymphatique et la réduction du nombre des cellules hématopoïétiques de la moelle osseuse). En outre, des neuropathies périphériques affectant les axones des nerfs sensoriels (chez le singe, la souris et le chien) et des changements légers dans les reins ont été observés. Tous ces organes cibles ont montré une récupération partielle à complète après l'interruption du traitement.

Les études pharmacologiques de tolérance cardio-vasculaire menées sur les singes et les chiens montrent que les doses intraveineuses, qui sont 2 à 3 fois plus élevées que la dose clinique recommandée (sur une base de mg/m²), sont liées à une augmentation de la fréquence cardiaque, à une diminution de la contractilité, à l'hypotension et au décès. La diminution de la contractilité cardiale et l'hypotonie ont répondu à une intervention aiguë avec administration de substances inotropes positives et hypertensives. Dans les études sur les chiens, on a observé une augmentation légère de l'intervalle QT corrigé.

Le bortézomib était positif sur l'activité clastogène (aberrations chromosomiques structurelles) dans le test d'aberrations chromosomiques in vitro utilisant des cellules d'ovaire de hamster chinois à des concentrations de seulement 3,125 µg/ml. Le bortézomib n'était pas génotoxique dans le test de mutagénicité in vitro (test d'Ames) et dans le test du micro-nucleus in vivo chez la souris.

Les études de toxicité du développement chez le rat et le lapin ont montré une létalité embryo-fœtale à des doses toxiques chez la mère, mais aucune toxicité embryo-fœtale directe en dessous des doses toxiques chez la mère. Des études de fertilité n'ont pas été effectuées, mais l'évaluation des tissus reproducteurs a été réalisée dans les études de toxicité générale. Dans l'étude de 6 mois chez le rat, des effets dégénératifs sur les testicules et les ovaires ont été observés. Il est par conséquent vraisemblable que le bortézomib puisse avoir un effet potentiel sur la fertilité du mâle ou de la femelle. Des études de développement péri et postnatal n'ont pas été conduites.

Des études de carcinogénicité n'ont pas été menées.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres.

Stabilité

Ce médicament ne doit être utilisé que jusqu'à la date indiquée sur l'emballage par la mention «EXP».

Stabilité de la solution reconstituée

Administration intraveineuse

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée lors de l'utilisation a été démontrée à la concentration de 1 mg/ml pendant 3 jours entre 20°C et 25°C dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution exclut le risque de contamination microbienne, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Administration sous-cutanée

La stabilité physico-chimique de la solution reconstituée de 2,5 mg/ml lors de l'utilisation a été démontrée pendant 8 heures entre 20°C et 25°C dans le flacon d'origine et/ou dans une seringue. D'un point de vue microbiologique, sauf si la méthode d'ouverture/reconstitution/dilution exclut le risque de contamination microbienne, la solution reconstituée doit être utilisée immédiatement après sa préparation. En cas d'utilisation non immédiate, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Instructions pour la manipulation

Les directives concernant les cytostatiques doivent être respectées lors de la manipulation du Bortezomib Accord, de la préparation de la solution injectable et de leur élimination.

Bortezomib Accord est uniquement réservé à un usage unique. Tout produit non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

Une technique aseptique doit être strictement observée pendant toute la durée de la manipulation du Bortezomib Accord car aucun conservateur n'est présent.

Préparation de la solution injectable

Bortezomib Accord 1,0 mg lyophilisat pour la préparation d'une solution injectable est uniquement réservé à une utilisation intraveineuse.

Bortezomib Accord 3,5 mg lyophilisat pour la préparation d'une solution injectable est réservé à une utilisation intraveineuse ou sous-cutanée.

Étant donné que chaque voie d'administration nécessite une autre concentration de la solution reconstituée, la prudence est de rigueur lors du calcul du volume d'injection.

Le contenu des flacons doit être exclusivement reconstitué avec une solution de chlorure de sodium injectable (0,9% NaCl) conformément aux instructions ci-dessous et en fonction de la voie d'administration.

Lors d'une administration intraveineuse (i.v.), un bolus du Bortezomib Accord (1 mg/ml) est administré en 3 à 5 secondes par un cathéter intraveineux périphérique ou central, qui doit ensuite être rincé avec une solution de chlorure de sodium à 0,9%.

Lors d'une administration sous-cutanée (s.c.), Bortezomib Accord (2,5 mg/ml) est injecté dans la cuisse ou dans la paroi abdominale. Il faut alterner les sites d'injection et ils doivent être séparés d'au moins 2,5 cm d'un précédent site d'injection. Le médicament ne doit pas être injecté dans des zones cutanées inflammatoires ou indurées. En cas de réactions au site d'injection, il convient de passer à des injections par voie i.v.

Préparation pour une administration intraveineuse:

Avec Bortezomib Accord 1,0 mg

Chaque flacon de 1,0 mg Bortezomib Accord doit être reconstitué avec précaution avec 1 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9%) pour l'injection, en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, la solution de 1 ml contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.

Avec Bortezomib Accord 3,5 mg

Chaque flacon de 3,5 mg Bortezomib Accord doit être reconstitué avec précaution avec 3,5 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9%) pour l'injection, en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 1 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.

Préparation pour une administration sous-cutanée

Chaque flacon de 3,5 mg Bortezomib Accord doit être reconstitué avec précaution avec 1,4 ml d'une solution de chlorure de sodium injectable à 9 mg/ml (0,9%) pour l'injection, en utilisant une seringue de taille appropriée, sans enlever le bouchon du flacon. La dissolution de la poudre lyophilisée est complète en moins de 2 minutes.

Après reconstitution, chaque ml de solution contient 2,5 mg de bortézomib. La solution reconstituée est claire et incolore, avec un pH final de 4 à 7.

La solution reconstituée doit être claire et incolore. Si la solution et le contenant le permettent, tous les médicaments administrés par voie parentérale doivent être inspectés visuellement pour vérifier l'absence de particules et un changement de couleur avant l'administration. Si un changement de couleur ou des particules sont observés, la solution reconstituée ne doit pas être utilisée.

Numéro d’autorisation

67481 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Novembre 2021.