Oxaliplatin Accord Infusionskonzentrat 200mg/40ml (neu)

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Oxaliplatinum.

Hilfsstoffe

Aqua ad iniectabilia.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung: Durchstechflaschen zu 50 mg/10 ml, 100 mg/20 ml und 200 mg/40 ml Oxaliplatinum.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung metastasierender kolorektaler Karzinome in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure.

Adjuvante Therapie des Kolonkarzinoms im Stadium III (Stadium C nach Dukes) in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure.

Dosierung/Anwendung

Bei Erwachsenen beträgt die empfohlene Dosis 85 mg/m² Oxaliplatin alle zwei Wochen in Kombination mit 5-Fluorouracil und Folinsäure. Es wird empfohlen, die adjuvante Therapie während 12 Zyklen (6 Monate) durchzuführen.

Die Applikation von Oxaliplatin erfolgt immer vor derjenigen von 5-Fluorouracil und erfordert keine vorherige Hydratation.

Oxaliplatin, in 250-500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnt, wird während 2 Stunden in eine periphere oder zentrale Vene infundiert. Zubereitung der Infusionslösung und Applikation: siehe «Sonstige Hinweise, Hinweise für die Handhabung».

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen / Interaktionen

Beim Auftreten von neurologischen Symptomen sowie hämatologischer oder gastrointestinaler Toxizität richtet sich die empfohlene Anpassung der Dosis von Oxaliplatin nach Dauer und Schweregrad der jeweiligen Symptome bzw. Toxizität:

• Falls die Symptome länger als 7 Tage dauern und schmerzhaft sind, reduziert man die Dosis von Oxaliplatin im nächsten Zyklus um 25%.
• Wenn Parästhesien ohne funktionelle Beeinträchtigung bis zum folgenden Zyklus andauern, wird die Dosis von Oxaliplatin um 25% reduziert.
• Dauern Parästhesien mit funktionellen Beeinträchtigungen bis zum folgenden Zyklus an, so muss die Behandlung unterbrochen werden. Wenn nach Unterbrechung der Behandlung mit Oxaliplatin eine Besserung der Symptome eintritt, kann die Wiederaufnahme der Behandlung ins Auge gefasst werden.
• Trat während der zweistündigen Infusion oder in den folgenden Stunden eine akute pharyngolaryngeale Dysästhesie auf, so sind die weiteren Infusionen von Oxaliplatin über sechs Stunden zu verabreichen.
• Eine Diarrhoe vom Schweregrad 4 nach WHO, eine Neutropenie Grad 3 oder 4 (neutrophile Granulozyten <1'000/mm³), eine fiebrige Neutropenie (Fieber unbekannten Ursprungs ohne dokumentierte klinische oder mikrobiologische Infektion mit einer absoluten Neutrophilenanzahl <1,0× 10⁹/l, einer einmaligen Temperatur >38,3 °C oder einer persistierenden Temperatur >38 °C über mehr als eine Stunde)
• oder eine Thrombozytopenie Grad 3 oder 4 (Plättchen <50'000/mm³) machen nicht nur eine Dosisanpassung von 5-Fluorouracil erforderlich, sondern auch eine Reduktion der Dosis von Oxaliplatin um 25%. Bei hämatologischen Veränderungen ist der nächste Chemotherapie-Zyklus hinauszuzögern, bis die Werte des Blutbilds wieder annehmbar sind. Vor Behandlung mit Oxaliplatin und vor jedem neuen Chemotherapie-Zyklus ist ein Blutbild anzufertigen.
• Da Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil (mit oder ohne Folinsäure) kombiniert wird, muss die durch 5‑Fluorouracil bedingte Toxizität zu einer Dosisanpassung führen, wie sie normalerweise für dieses Zytostatikum empfohlen wird.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit erhöhten Leberenzymwerten wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Bei schwerer Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Da weiterhin nur begrenzte Informationen über die Sicherheit bei Patienten mit Niereninsuffizienz vorliegen, sollte die Verabreichung jeweils nur nach einer angemessenen individuellen Risiko-Nutzen-Abwägung in Betracht gezogen werden. Unter diesen Umständen sollte die Nierenfunktion engmaschig überwacht werden, wobei die empfohlene Anfangsdosis Oxaliplatin 65 mg/m² beträgt.

Ältere Patienten

Da bei älteren Menschen die Organfunktionen, insbesondere der Leber und Nieren, häufig eingeschränkt sind, ist bei ihnen die Dosierung mit besonderer Sorgfalt anzupassen.

Kinder und Jugendliche

Sicherheit und Wirksamkeit wurden an Kindern nicht untersucht.

Kontraindikationen

Oxaliplatin ist kontraindiziert:

• bei bekannter Überempfindlichkeit gegenüber Oxaliplatin oder anderen platinhaltigen Produkten.
• bei Knochenmarksdepression vor der Behandlung (Neutrophile <2'000/mm³ und/oder Blutplättchen <50'000/mm³).
• bei vor der Behandlung bestehender peripherer sensorischer Neuropathie mit funktionellen Störungen.
• bei schwerer Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Kreatininclearance unter 30 ml/Min).
• in der Stillzeit.
• während der Schwangerschaft.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Die Anwendung von Oxaliplatin bleibt den auf die Verabreichung von Zytotoxika spezialisierten Abteilungen vorbehalten und erfordert die Aufsicht eines/einer für die Anwendung von Chemotherapeutika in der Krebsbehandlung qualifizierten Arztes bzw. Ärztin.

Oxaliplatin ist wenig oder nicht gewebsschädigend. Im Fall einer Extravasation ist die Infusion sofort zu unterbrechen und eine symptomatische lokale Behandlung einzuleiten.

Hämatopoetisches System

Oxaliplatin in Kombination mit 5-Fluorouracil/Folinsäure führt im Vergleich zu allein verabreichtem 5‑Fluorouracil/Folinsäure zu einer signifikant höheren Inzidenz von Neutropenien und Thrombozytopenien. Anämien und schwere Thrombozytopenien (Grad 3/4) traten unter diesen Bedingungen nicht wesentlich häufiger auf.

Fälle von Septikämie, neutropenischer Septikämie und septischem Schock, auch mit letalem Ausgang, wurden bei mit Oxaliplatin behandelten Patienten berichtet. Kommt es zu einem solchen Ereignis, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu beenden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Das hämolytisch-urämische Syndrom (HUS) ist eine potenziell lebensbedrohliche toxische Erkrankung. Die Behandlung mit Oxaliplatin ist bei den ersten Anzeichen einer mikroangiopathischen hämolytischen Anämie zu beenden wie z.B. einem raschen Hämoglobinabfall mit Auftreten einer Thrombozytopenie, einer Erhöhung des Serumbilirubins, des Serumkreatinins, des Blutharnstickstoffs und des HDL. Bei einer Insuffizienz ist oft eine Dialyse indiziert.

Im Zusammenhang mit der Behandlung mit Oxaliplatin wurde über disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC), auch mit letalem Ausgang, berichtet. Bei Auftreten einer DIC muss die Therapie mit Oxaliplatin unterbrochen und eine notfallmässige Behandlung der DIC eingeleitet werden.

Nervensystem

Die neurologische Verträglichkeit von Oxaliplatin bedarf der besonderen Überwachung, insbesondere bei Kombination mit stark neurotoxischen Medikamenten. Vor jeder Applikation und danach in regelmässigen Abständen ist eine neurologische Untersuchung durchzuführen.

Akutes Syndrom der pharyngolaryngealen Dysästhesie mit subjektivem Gefühl von Dysphagie oder Dyspnoe ohne objektive Zeichen von Atemnot (keine Zyanose oder Hypoxie) oder von Laryngo- oder Bronchospasmen (kein Stridor oder Giemen).

Um das Auftreten akuter pharyngolaryngealer Dysästhesien zu vermeiden sind die Patienten vor dem Konsum kalter Getränke oder eiskalter Nahrungsmittel nach Applikation von Oxaliplatin zu warnen, da Kälte diese unerwünschte Wirkung begünstigt. In derartigen Situationen wurden zwar Antihistaminika und Bronchodilatatoren verabreicht, aber die Symptome sind auch ohne Behandlung rasch reversibel. Ist eine derartige Dysästhesie bei einem Patienten nach Applikation von Oxaliplatin schon einmal aufgetreten, so ist bei der folgenden Infusion deren Dauer zu verlängern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS), auch posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) genannt.

Zu den Symptomen von RPLS/PRES zählen: Kopfschmerzen, Bewusstseinseintrübung, Anfälle, Sehstörungen von Blendung bis hin zu Erblindung, möglicherweise einhergehend mit Hypertonie. Die Diagnose RPLS/PRES wird basierend auf einem MRT gestellt. (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Verdauungssystem

Die toxische Wirkung von Oxaliplatin auf den Verdauungstrakt in Form von Übelkeit und Erbrechen rechtfertigt eine prophylaktische und/oder therapeutische antiemetische Behandlung.

Schwere Diarrhoe und/oder starkes Erbrechen können insbesondere bei Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil zu Dehydratation, paralytischem Ileus, Darmverschluss, Hypokaliämie, metabolischer Azidose und Nierenfunktionsstörungen führen.

Die Patienten müssen informiert werden, dass nach Applikation von Oxaliplatin und 5-Fluorouracil ein Risiko für Diarrhoe, Erbrechen und Neutropenie besteht und dass sie sich in diesen Fällen zwecks adäquater Behandlung dringend mit ihrem/ihrer behandelnden Arzt bzw. Ärztin in Verbindung setzen müssen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Wird Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure kombiniert, so sind im Vergleich zu alleinigem 5-Fluorouracil/Folinsäure die Häufigkeit und der Schweregrad von Diarrhoe, Übelkeit/Erbrechen und Mukositis signifikant erhöht. Dauer und Häufigkeit der unerwünschten Wirkungen nahmen mit Wiederholung der chemotherapeutischen Zyklen nicht zu.

Unter einer Behandlung mit Oxaliplatin wurden Fälle von Darmischämie, auch mit letalem Ausgang, berichtet. Im Falle einer Darmischämie ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen und es sind entsprechende Massnahmen einzuleiten.

Atemwege

Treten nicht erklärbare Störungen der Atemwege auf, zum Beispiel ein nicht produktiver Husten, Atemnot, Rasselgeräusche oder ein Lungeninfiltrat im Röntgenbild, so ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen, bis mittels Untersuchung der Lunge eine interstitielle Pneumopathie ausgeschlossen wurde. Während eines Zyklus können allergische Reaktionen auftreten.

Allergische Reaktionen

Im Falle einer schweren allergischen Reaktion ist die Infusion von Oxaliplatin sofort zu stoppen und eine symptomatische Behandlung einzuleiten. Der Patient darf nicht wieder mit Oxaliplatin behandelt werden.

Herzsystem

Eine Verlängerung des QT-Intervalls kann ein erhöhtes Risiko einer ventrikulären Arrhythmie einschliesslich Torsades de Pointes mit möglicherweise tödlichem Ausgang mit sich bringen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Patienten mit verlängertem QT-Intervall in der Anamnese, Patienten unter einer Behandlung, deren QT-Intervall-verlängernde Wirkung bekannt ist, und Patienten mit Elektrolytstörungen wie Hypokaliämie, Hypokalzämie oder Hypomagnesiämie ist Vorsicht angebracht. Bei einer Verlängerung des QT-Intervalls ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen.

Nach der Markteinführung von Oxaliplatin wurden Fälle von akutem Koronarsyndrom (mit Herzinfarkt, koronarem Arteriospasmus und Herzstillstand, zum Teil mit letalem Ausgang) gemeldet. Bei Auftreten eines akuten Koronarsyndroms muss die Behandlung mit Oxaliplatin unterbrochen oder dauerhaft abgesetzt werden, je nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung. Mögliche Massnahmen zur Überwachung des Patienten sind ein kardiologisches Konsil sowie einschlägige Laboruntersuchungen.

Nach der Markteinführung von Oxaliplatin wurden Fälle von Herzrhythmusstörungen (einschliesslich Bradykardie, Tachykardie und Vorhofflimmern, zum Teil mit letalem Ausgang) gemeldet. Bei Auftreten einer Herzrhythmusstörung ist die Unterbrechung bzw. dauerhafte Absetzung der Behandlung mit Oxaliplatin in Betracht zu ziehen, je nach individueller Nutzen-Risiko-Bewertung.

Über Fälle von Rhabdomyolyse, darunter auch letale Formen, wurde bei mit Oxaliplatin behandelten Patienten berichtet. Bei Muskelschmerzen und Ödemen, begleitet von Abgeschlagenheit, Fieber oder dunklem Urin, ist die Behandlung mit Oxaliplatin zu unterbrechen und es müssen entsprechende Massnahmen eingeleitet werden. Bei einer gleichzeitigen Behandlung mit Medikamenten, die für eine Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt sind, ist Vorsicht geboten.

Die digestive Toxizität von Oxaliplatin kann sich in Form eines Ulcus duodeni (UD) und potenziellen Komplikationen wie Hämorrhagie und Perforation mit potenziell tödlichem Ausgang zeigen. Bei Auftreten eines Ulcus duodeni ist die Therapie mit Oxaliplatin zu unterbrechen und eine notfallmässige Behandlung dieser Komplikation einzuleiten.

Oxaliplatin darf nicht intraperitoneal verabreicht werden. Dies kann zu einer peritonealen Hämorrhagie führen (Off-Label-Applikationsweg).

Interaktionen

In vitro verursachten die folgenden Medikamente keine signifikante Verdrängung von Platinverbindungen aus ihrer Proteinbindung: Erythromycin, Salicylat, Granisetron, Paclitaxel und Natriumvalproat.

In vivo wird Oxaliplatin nicht durch die Zytochrome P450 metabolisiert und hemmt sie nicht. Es ist keine Interaktion mit durch Zytochrom P450 metabolisierten Medikamenten zu erwarten.

Bei den Patienten wurde keine signifikante pharmakokinetische Interaktion zwischen Oxaliplatin und 5-Fluorouracil beobachtet.

Die Clearance von Oxaliplatin kann bei gleichzeitiger Applikation nephrotoxischer Substanzen vermindert sein.

Eine engmaschige Überwachung des QT-Intervalls wird bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Medikamenten, die für eine Verlängerung des QT-Intervalls bekannt sind, dringend angeraten.

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Oxaliplatin mit Medikamenten, deren potenziell Rhabdomyolyse-auslösende Wirkung bekannt ist, wird eine engmaschige Überwachung empfohlen.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Auf der Grundlage präklinischer Daten ist Oxaliplatin in der klinisch empfohlenen Dosierung fetotoxisch. Bis heute liegen keine Informationen über die Sicherheit von Oxaliplatin bei Schwangeren vor. Oxaliplatin ist daher in der Schwangerschaft kontraindiziert.

Stillzeit

Der Übertritt in die Muttermilch ist nicht untersucht worden. Oxaliplatin ist daher während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen von Oxaliplatin wie Übelkeit, Erbrechen und Sehstörungen – insbesondere vorübergehender Verlust des Sehvermögens – ist beim Führen von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Diese werden nach Organ und Häufigkeitskategorie gemäss folgender Konvention eingeteilt: sehr häufig (>1/10); häufig (>1/100 bis <1/10); gelegentlich (>1/1'000 bis <1/100); selten (>1/10'000 bis <1/1'000); sehr selten (<1/10'000).

Die nachstehenden Inzidenzen ergaben sich aus klinischen Studien bei der Behandlung im metastatischen Stadium und in der adjuvanten Therapie (mit 416 bzw. 1'108 Patienten im Studienarm Oxaliplatin + 5-Fluorouracil/Folinsäure) sowie aus den Erfahrungen nach Markteinführung. Da die Inzidenzen von Studie zu Studie variieren können, sind hier die höchsten Inzidenzen aufgeführt.

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse bei der Kombination von Oxaliplatin mit 5‑Fluorouracil/Folinsäure sind gastrointestinal (Diarrhoe, Übelkeit, Erbrechen und Mukositis), hämatologisch (Neutropenie, Thrombozytopenie) und neurologisch (akute und dosiskumulative periphere sensorische Neuropathie).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Infektionen der oberen Atemwege. Neutropenische Septikämie, auch mit letalem Ausgang.

Gelegentlich: Septikämie, auch mit letalem Ausgang.

Unbekannt: Septischer Schock, auch mit letalem Ausgang.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (79%, davon Grad 3/4 bis zu 41%), Thrombozytopenie (76%, davon Grad 3/4 bis zu 3,6%), Anämie (82%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%), Leukopenie (70%, davon Grad 3/4 bis zu 14%), Lymphopenie (44%, davon Grad 3/4 bis zu 7%).

Häufig: febrile Neutropenie/Neutropenie mit Sepsis (Neutropenie Grad 3/4 und nachgewiesene Infektion), Blutungen, Hämaturie, rektale Blutungen.

Selten: hämolytische Anämie, disseminierte intravasale Koagulopathie (DIC) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr häufig: allergische Reaktionen (10,3%) wie Hautausschlag (insbesondere Urtikaria), Konjunktivitis, Rhinitis.

Häufig: anaphylaktische Reaktionen einschliesslich Bronchospasmus, Angiödem, Hypotonie und anaphylaktischer Schock.

Selten: immun-allergische Thrombozytopenie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: pathologischer Blutzuckerspiegel (17%), erhöhte LDH (17%), Hypokaliämie (14%), pathologischer Serumnatriumspiegel (13%), Hyperglykämie.

Häufig: Dehydratation, Hypokalzämie.

Gelegentlich: metabolische Azidose.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Schlafstörungen.

Gelegentlich: Nervosität.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Periphere sensorische Neuropathie (bis zu 95%) mit Dys- und/oder Parästhesien der Extremitäten mit oder ohne Krämpfe, häufig durch Kälte ausgelöst. Die Dauer dieser Symptome, die im Allgemeinen zwischen den Behandlungszyklen rückläufig sind, nimmt mit der Zahl der Zyklen zu.

Schmerzen, funktionelle Beeinträchtigung einschliesslich feinmotorischer Schwierigkeiten (10% nach einer kumulativen Dosis von 850 mg/m² (d.h. 10 Zyklen), 20% nach einer kumulativen Dosis von 1'000 mg/m² (d.h. 12 Zyklen)). Die neurologische Symptomatik bessert sich meist innerhalb einiger Monate nach Behandlungsende.

Bei adjuvanter Behandlung des Kolonkarzinoms zeigen nach mehr als dreijähriger Nachbeobachtung ungefähr 3% der Patienten entweder mässige persistierende lokalisierte Parästhesien (2,3%) oder funktionell störende Parästhesien (0,5%).

Kopfschmerzen (11%). Geschmacksstörungen (12%).

Häufig: Akute neurosensorische Erscheinungen (1-2%, vorübergehende Parästhesien, Dys- oder Hypästhesien). Trismus, Dysästhesie der Zunge, Dysarthrie und Oppressionsgefühl im Thorax (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Schwindel, Neuritis motorischer Nerven, Meningismus.

Gelegentlich: Dysfunktion des Kranialnervs mit isoliert auftretenden Symptomen wie Ptosis, Diplopie, Aphonie/Dysphonie und Trigeminusneuralgie.

Selten: Dysarthrie, Verschwinden der Knochen-/Sehnenreflexe, Lhermitte-Zeichen. Reversibles posteriores Leukoenzephalopathie-Syndrom (RPLS bzw. PRES) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Sehr selten: Neuritis nervi optici.

Augenerkrankungen

Häufig: Konjunktivitis, Sehstörungen.

Selten: vorübergehende Minderung der Sehschärfe, Anomalien des Gesichtsfelds, vorübergehender Verlust des Sehvermögens (nach Abbruch der Behandlung reversibel).

Erkrankungen des Ohrs und des Labyrinths

Gelegentlich: Ototoxizität (ohne hochgradige Hörminderung).

Selten: Ertaubung.

Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Nasenbluten (16%).

Häufig: Hypertonie, tiefe Venenthrombose, Lungenembolie, thromboembolische Ereignisse.

Selten: Verlängerung des QT-Intervalls, ventrikuläre Arrhythmie einschliesslich Torsades de Pointes mit möglicherweise letalem Ausgang.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Kurzatmigkeit (11%), Husten (10%).

Häufig: Rhinitis, Laryngospasmen.

Selten: Lungenfibrose, akute interstitielle Pneumopathie mit manchmal tödlichem Ausgang (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Obstipation (27%), Appetitlosigkeit (18%), Übelkeit (74%, davon Grad 3/4 bis zu 5,1%), Erbrechen (49%, davon Grad 3/4 bis zu 6,7%), Diarrhoe (61%, davon Grad 3/4 bis zu 11%), Bauchschmerzen (30%), Mukositis/Stomatitis (42%, davon Grad 3/4 bis zu 2,9%).

Häufig: Dyspepsie, gastroösophagealer Reflux, Singultus, Magen-Darm-Blutungen.

Gelegentlich: Ileus, Darmobstruktion.

Selten: Kolitis einschliesslich Clostridium-difficile-assoziierter Diarrhoe; Pankreatitis, Darmischämie auch mit letalem Ausgang, Ulcus duodeni und Komplikationen wie hämorrhagisches Ulcus oder Perforation mit möglicherweise letalem Ausgang.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Anstieg der Lebertransaminasen (adjuvante Behandlung: ALAT/ASAT 57%; Behandlung im metastatischen Stadium: ALAT 28%, ASAT 50%). Anstieg der alkalischen Phosphatase (56%) und des Bilirubins (20%).

Sehr selten: Funktionsstörungen der Lebergefässe: venöse Verschlusskrankheit der Leber, Peliosis hepatis, nodulär-regenerative Hyperplasie, perisinusoidale Fibrose und portale Hypertonie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Haarausfall (20%), Hautveränderungen (32%).

Häufig: Exfoliation (z.B. Hand-Fuss-Syndrom), erythematöser Hautausschlag, Hautausschlag, vermehrtes Schwitzen, Störungen der Hautanhangsgebilde.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Rückenschmerzen (Behandlung im metastatischen Stadium: 13%).

Häufig: Arthralgie, Knochenschmerzen.

Selten: Rhabdomyolyse, auch mit letalem Ausgang.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie, häufige und gestörte Miktion, Anstieg des Kreatinins.

Selten: Beeinträchtigung der Nierenfunktion (Grad 3/4).

Sehr selten: Tubulo-interstitielle Nephropathie, die zu akuter Nierendysfunktion führen kann, akute Tubulusnekrose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: infektbedingtes oder nichtinfektiöses immunbedingtes Fieber (34%), Müdigkeit (44%), Asthenie (21%), Schmerzen (14%), Reaktionen an der Infusionsstelle (11%), Gewichtszunahme (adjuvante Behandlung: 10%).

Häufig: Thoraxschmerzen, Gewichtsabnahme (Behandlung im metastatischen Stadium). Bei Extravasation können manchmal schwere Entzündungen und lokale Schmerzen auftreten und zu Komplikationen führen, insbesondere wenn die Infusion von Oxaliplatin in eine periphere Vene erfolgt (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Nach der Markteinführung von Eloxatin gemeldete unerwünschte Wirkungen

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Einzelfälle: hämolytisch-urämisches Syndrom, Autoimmun-Panzytopenie.

Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Panzytopenie, sekundäre Leukämie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Überempfindlichkeitsreaktion vom verzögerten Typ.

Erkrankungen des Nervensystems

Einzelfälle: Konvulsionen.

Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: ischämische und hämorrhagische Erkrankungen der Hirngefässe.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Pneumonie und Bronchopneumonie, in einem Fall mit letalem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Hypersensitivitätsvaskulitis.

Herzerkrankungen und Gefässerkrankungen

Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: akutes Koronarsyndrom (einschliesslich Herzinfarkt, koronarer Arteriospasmus, Herzstillstand). Herzrhythmusstörungen (einschliesslich Bradykardie, Tachykardie und Vorhofflimmern, zum Teil mit letalem Ausgang).

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Ösophagitis.

Verletzung, Vergiftung und durch Eingriffe bedingte Komplikationen:

Gemeldete Fälle von nicht bekannter Häufigkeit: Stürze und sturzbedingte Verletzungen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei Überdosierung ist mit einer Verstärkung der unerwünschten Wirkungen zu rechnen. In einem derartigen Fall sind das Blutbild zu überwachen und die übrigen toxischen Erscheinungen symptomatisch zu behandeln.

Es ist kein Antidot zu Oxaliplatin bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01XA03

Wirkungsmechanismus

Oxaliplatin ist ein antineoplastischer Wirkstoff und verkörpert eine neue Klasse von Platinverbindungen. Bei diesen bildet das Platin-Atom einen Komplex mit 1,2-Diaminocyclohexan (DACH) und einer Oxalatgruppe. Oxaliplatin besteht aus einem einzigen Enantiomer.

Es zeigt in vitro ein breites zytotoxisches und in vivo ein breites antitumorales Wirkungsspektrum in verschiedenen Tumormodellen.

Oxaliplatin erwies sich in vitro und in vivo auch bei verschiedenen gegen Cisplatin resistenten Tumorzelllinien als wirksam.

Eine synergistische zytotoxische Wirkung mit 5-Fluorouracil wurde in vitro und in vivo nachgewiesen.

Die verfügbaren Studien zum Wirkmechanismus zeigen, dass die bei der Biotransformation von Oxaliplatin entstehenden hydratisierten Derivate mit der DNA interagieren und dabei inter- und intramolekulare Bindungen zwischen den DNA-Strängen bilden, was eine Unterbrechung der DNA-Synthese zur Folge hat. Dies erklärt die zytotoxische und antitumorale Wirkung.

Pharmakodynamik

Siehe «Wirkungsmechanismus»

Klinische Wirksamkeit

I. First-line-Behandlung

Die Wirksamkeit von 85 mg/m² Oxaliplatin kombiniert mit 5-Fluorouracil/Folinsäure alle zwei Wochen als First-line-Behandlung beim metastasierenden kolorektalen Karzinom wurde in einer randomisierten Phase-III-Studie im Vergleich mit 5-Fluorouracil/Folinsäure nachgewiesen. Die Ergebnisse zeigten eine Ansprechrate von 49% gegenüber 22%, eine mittlere progressionsfreie Überlebensdauer von 8,2 gegenüber 6,0 Monaten und eine Gesamtüberlebensdauer von 16,2 gegenüber 14,7 Monaten.

Die Kombination von Oxaliplatin mit 5-Fluorouracil/Folinsäure ermöglichte eine signifikante Verzögerung der Verschlechterung des Allgemeinzustands.

II. Second-line-Behandlung

Patienten, die bereits eine First-line-Therapie mit 5-Fluorouracil und Folinsäure bekommen hatten (verschiedene Therapieschemata) und als Second-line-Therapie die Kombination Oxaliplatin plus 5‑Fluorouracil erhielten, zeigten eine Ansprechrate von 7 bis 23,5%. Die mittlere progressionsfreie Überlebensdauer betrug 4,3 bis 5,1 Monate (Einzelheiten siehe Literatur).

III. Adjuvante Therapie

Bei der adjuvanten Behandlung des Kolonkarzinoms im Stadium III (Dukes C) zeigte die klinische Phase-III-Studie Mosaïc EFC3313 bei der Kombination Oxaliplatin plus 5-Fluorouracil/Folinsäure (FOLFOX4) einen signifikanten Vorteil in Bezug auf das krankheitsfreie Überleben nach 3 Jahren im Vergleich zu 5-Fluorouracil/Folinsäure allein (LV5FU2): 78,7% (95%-KI, 76,2-81,1) für FOLFOX4 und 73,3% (95%-KI, 70,6-75,9) für LV5FU2 (HR 0,76 (95%-KI, 0,64-0,89) (p = 0,0008)). Zum Zeitpunkt der Datenanalyse lagen die Daten für einen Vergleich der Überlebensrate in den zwei Studienarmen noch nicht vor. Bis zum jetzigen Zeitpunkt, nach durchschnittlich dreijähriger Beobachtungsdauer, ist kein signifikanter Vorteil in Bezug auf das sekundäre Wirksamkeitskriterium «prozentuales Überleben» nachgewiesen: 87,7% gegenüber 86,6%, HR 0,9 (95%-KI, 0,71-1,13).

Pharmakokinetik

Absorption

Bei der empfohlenen therapeutischen Dosis und normaler oder leicht erniedrigter Kreatininclearance (≥60 ml/Min) besteht eine lineare Korrelation zwischen der verabreichten Dosis und dem Plasmaspiegel.

Die folgende Tabelle zeigt die pharmakokinetischen Parameter des ultrafiltrierbaren (nicht an Plasmaproteine gebundenen) Platins nach einmaliger zweistündiger Infusion von 85 mg/m² oder 130 mg/m² Oxaliplatin:

Es wurde keine signifikante Kumulation des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet.

Die inter- und intraindividuelle Variation der Exposition gegenüber ultrafiltrierbarem Platin (AUC 0-48) ist gering bis mässig (33% bzw. 5%).

Distribution

Am Ende einer zweistündigen Infusion von 130 mg/m² Oxaliplatin finden sich 15% des Platins im grossen Kreislauf, während 85% rasch ins Gewebe übertreten oder im Urin ausgeschieden werden. Zwei Stunden nach dem Ende der Infusion ist das Platin praktisch zu gleichen Teilen zwischen den roten Blutkörperchen und dem Plasma verteilt. Im Plasma liegen ungefähr 25-50% des Platins in freier Form vor. Das aus dem Komplex freigesetzte Platin bindet sich irreversibel an Plasmaproteine (Albumin und Gammaglobuline) und Erythrozyten. Die terminale Eliminationshalbwertszeit des gebundenen Platins entspricht der normalen Elimination von Albumin und Erythrozyten.

Metabolismus

Oxaliplatin wird nicht-enzymatisch rasch und ausgiebig abgebaut.

Nach Ablauf von 2 Stunden liess sich keine intakte Originalsubstanz mehr nachweisen.

In vitro wurde keine durch humanes Zytochrom P450 vermittelte Biotransformation des Diaminocyclohexan-Anteils (DACH) beobachtet. Es ist keine Zytochrom P450-bedingte Interaktion mit Medikamenten zu erwarten.

In vivo hat man ungefähr 17 Platinderivate im Plasma nachgewiesen, von denen einige zytotoxisch sind (Mono- und Dichlor-DACH-Platin sowie Mono- und Diaquo-DACH-Platin), sowie andere nicht zytotoxische Komplexe.

Elimination

Nach einer Einzeldosis von 130 mg/m² Oxaliplatin werden innerhalb von 5 Tagen ungefähr 54% der Dosis im Urin und weniger als 3% im Stuhl ausgeschieden.

Die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beträgt 10,1-18,5 l/h, was der durchschnittlichen glomerulären Filtration (7,5 l/h) entspricht bzw. diese überschreitet.

Die renale Clearance des Platins korreliert signifikant mit der glomerulären Filtration.

Der Plasmaspiegel des ultrafiltrierbaren Platins verläuft in drei Phasen und ist gekennzeichnet durch zwei relativ kurze Distributionsphasen (t_½α = 0,28 h und t_½β = 16,3 h), gefolgt von einer dritten, wesentlich längeren terminalen Eliminationsphase b(t_½γ = 273 h). Die letztgenannte Phase entspricht der Elimination inaktiver Substanzen.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei leichter bis mässiger Leberinsuffizienz wurde kein signifikanter Effekt auf die Clearance des ultrafiltrierbaren Platins beobachtet. Für schwere Leberinsuffizienz liegen keine Erfahrungen vor.

Nierenfunktionsstörungen

Die Platinclearance ist bei Patienten mit mässiger Niereninsuffizienz signifikant vermindert (von 17,6 ± 2,18 l/h auf 9,95 ± 1,91 l/h). Die Wirkung einer hochgradigen Niereninsuffizienz auf die Pharmakokinetik von Oxaliplatin wurde nicht untersucht.

Ältere Patienten

Das Verträglichkeitsprofil von allein verwendetem Oxaliplatin scheint bei älteren Patienten (≥65 Jahre) ähnlich zu sein wie bei jüngeren.

Präklinische Daten

Als Zielorgane wurden im Verlauf präklinischer Studien an verschiedenen Spezies (Maus, Ratte, Hund und/oder Affe) nach einmaliger und wiederholter Gabe der Substanz das Knochenmark, das Magen-Darm-System, Nieren, Hoden, Nervensystem und Herz identifiziert. Mit Ausnahme der Veränderungen am Herz ist die an den Zielorganen der Tiere beobachtete Toxizität von derselben Art wie diejenige anderer Formen des Platins und anderer die DNA verändernder zytotoxischer Substanzen, die beim Menschen zur Krebsbehandlung eingesetzt werden. Kardiotoxizität wurde nur beim Hund beobachtet und manifestierte sich als elektrophysiologische Veränderungen mit tödlichem Kammerflimmern. Die Kardiotoxizität wird als für den Hund spezifisch angesehen, nicht nur weil sie nur bei dieser Spezies beobachtet wurde, sondern auch weil eine ähnliche Dosierung wie die beim Hund letal kardiotoxische Dosis (150 mg/m²) vom Menschen gut vertragen wurde.

Präklinische Studien an sensorischen Neuronen der Ratte deuten darauf hin, dass die durch Oxaliplatin verursachten akuten neurosensorischen Symptome durch eine Interaktion mit den spannungsabhängigen Na⁺-Kanälen bedingt sein könnten. Oxaliplatin wirkt in Tests an Säugerzellen mutagen und klastogen und bei der Ratte embryo- und fetotoxisch. Obwohl keine Karzinogenitätstests durchgeführt wurden, gilt Oxaliplatin als wahrscheinlich karzinogen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

• Nicht mit Kochsalzlösungen verdünnen.
• Nicht mit anderen Medikamenten/Lösungen mischen oder im gleichen Infusionsbeutel bzw. mit demselben Infusionsschlauch verwenden; das gilt insbesondere für 5-Fluorouracil, basische Lösungen, Trometamol und Folinsäurepräparate mit Trometamol als Hilfsstoff.

Kein aluminiumhaltiges Injektionsmaterial verwenden.

Haltbarkeit

Oxaliplatin Accord darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C), vor Licht geschützt aufbewahren.

Für Kinder unzugänglich aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Arzneimittel muss in einer Anwendung aufgebraucht werden.

Verdünnung vor der Infusion

Das benötigte Volumen an Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung aus der Durchstechflasche aufziehen und anschliessend mit 250-500 ml 5%iger Glukoselösung verdünnen, um eine Konzentration von über 0,2 mg/ml zu erhalten.

Nach Eröffnen der Durchstechflasche muss das Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung unverzüglich verwendet werden; Reste sind zu entsorgen.

Haltbarkeit der verdünnten Infusionslösung

Die chemische und physikalische Stabilität der in 5%iger Glukoselösung auf eine Konzentration von 0,2 bis 2,0 mg/ml verdünnten Lösung ist bei Lagerung im Kühlschrank (2 bis 8 °C) während 48 Stunden und bei 20 bis 25 °C Lagerungstemperatur während 24 Stunden nachgewiesen. Aus mikrobiologischer Sicht sollte die Infusionslösung sofort nach Zubereitung gebraucht werden.

Bei nicht sofortigem Gebrauch liegen die Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Zubereitenden. Die Lagerungsdauer darf 24 Std. (bei 2 °C bis 8 °C) nicht überschreiten, ausser die Verdünnung erfolgte unter kontrollierten aseptischen Bedingungen (in diesem Fall sind 48 Std. nicht zu überschreiten).

Vorsichtsmassnahmen bei der Verabreichung

Vor Verwendung visuell überprüfen. Nur klare, partikelfreie Lösungen dürfen verwendet werden.

• NIEMALS unverdünnt verabreichen.
• Oxaliplatin kann bei Verwendung eines unmittelbar vor der Infusionsstelle liegenden Y-Anschlusses zur gleichen Zeit wie Folinsäure über 2 bis 6 Stunden verabreicht werden. Die beiden Arzneimittel dürfen jedoch nicht in denselben Infusionsbeutel gegeben werden. Die Folinsäure darf kein Trometamol als Hilfsstoff enthalten und nur mit isotonischen Infusionslösungen wie 5%iger Glukoselösung verdünnt werden, jedoch NIEMALS mit Kochsalz- bzw. chloridhaltigen oder alkalischen Lösungen (siehe «Inkompatibilitäten»).
• Infusionsschlauch nach Applikation von Oxaliplatin spülen.
• AUSSCHLIESSLICH die empfohlenen Lösungsmittel verwenden.

Hinweise für die Handhabung von Zytostatika

Bei der Zubereitung und Handhabung von Oxaliplatin sowie bei der Entsorgung von Abfällen müssen die Richtlinien für Zytostatika eingehalten werden.

Zulassungsnummer

67140 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

August 2020.

Composizione

Principi attivi

Oxaliplatinum.

Sostanze ausiliarie

Aqua ad iniectabilia.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Concentrato per soluzione per infusione: flaconcini da 50 mg/10 ml, 100 mg/20 ml e 200 mg/40 ml di oxaliplatino.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento del cancro colorettale metastatico in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico.

Trattamento adiuvante del cancro al colon di stadio III (stadio C di Dukes) in associazione con 5‑fluorouracile e acido folinico.

Posologia/Impiego

Nell'adulto la dose raccomandata è di 85 mg/m² di oxaliplatino ripetuta ogni due settimane, in associazione con 5-fluorouracile e acido folinico. Si consiglia di continuare il trattamento adiuvante per 12 cicli (6 mesi).

La somministrazione di oxaliplatino deve sempre precedere quella di 5-fluorouracile.

La somministrazione di oxaliplatino non richiede preidratazione.

L'oxaliplatino diluito in 250-500 ml di soluzione di glucosio al 5% deve essere infuso tramite una linea venosa periferica o una linea venosa centrale in un tempo di 2 ore. Preparazione della soluzione per infusione e somministrazione: cfr. «Altre avvertenze», indicazioni per la manipolazione.

Aggiustamento della dose in considerazione degli effetti indesiderati

In caso di comparsa di sintomi neurologici o di tossicità ematologica o gastrointestinale, si consiglia di aggiustare la dose di oxaliplatino in funzione della durata e della gravità di questi sintomi/di questa tossicità:

• Nel caso in cui i sintomi durino più di 7 giorni e siano dolorosi, la dose di oxaliplatino per il ciclo seguente deve essere ridotta del 25%.
• Se le parestesie, senza disturbo funzionale, persistono fino all'inizio del ciclo seguente, la dose di oxaliplatino deve essere ridotta del 25%.
• Nel caso in cui le parestesie con disturbo funzionale persistano fino al ciclo seguente, il trattamento deve essere sospeso. Nel caso in cui si constati un miglioramento dei sintomi dopo l'interruzione del trattamento con oxaliplatino, si può prendere in considerazione la ripresa della terapia.
• Nei pazienti che presentano delle disestesie faringolaringee acute durante o nelle ore che seguono l'infusione di due ore, la successiva infusione di oxaliplatino deve essere effettuata in sei ore.
• In caso di comparsa di diarrea di grado 4 (OMS), di neutropenia di grado 3 o 4 (polinucleari neutrofili <1'000/mm³), neutropenia febbrile (febbre di origine sconosciuta senza un'infezione documentata clinicamente o microbiologicamente con una conta assoluta di neutrofili <1,0x10⁹/L, una temperatura superiore ai 38,3 °C in una singola misurazione o una temperatura costante superiore ai 38 °C per più di un'ora)
• o di trombocitopenia di grado 3 o 4 (piastrine <50'000/mm³) bisogna ridurre la dose di oxaliplatino del 25% oltre ad adattare quella di 5-fluorouracile. In caso di modificazione dei parametri ematologici, deve essere ritardato il ciclo seguente di terapia fino al ritorno di valori accettabili. Prima di iniziare un trattamento con oxaliplatino e ad ogni nuovo ciclo successivo è necessario eseguire un emocromo.
• Poiché l'oxaliplatino è somministrato in associazione a 5-fluorouracile (con o senza acido folinico), bisogna effettuare l'usuale aggiustamento delle dosi normalmente raccomandate per il 5-fluorouracile in relazione alla tossicità di quest'ultimo.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Un aggiustamento della dose non è raccomandato per i pazienti con enzimi epatici elevati.

In caso di insufficienza epatica da lieve a moderata, non è stato osservato alcun effetto significativo sulla clearance del platino ultrafiltrabile. Non esiste esperienza in caso di insufficienza epatica grave.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Poiché le informazioni sulla sicurezza in pazienti con insufficienza renale sono limitate, la somministrazione va eseguita dopo idonea valutazione dei rischi e dei benefici per il paziente. In tale situazione, la funzionalità renale va strettamente monitorata e la dose iniziale consigliata di oxaliplatino deve essere pari a 65 mg/m².

Pazienti anziani

Nei pazienti anziani che presentano spesso una riduzione delle funzioni biologiche, in particolare la funzionalità epatica e renale, il dosaggio dovrà essere attentamente valutato.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia non state studiate nella popolazione pediatrica.

Controindicazioni

L'oxaliplatino è controindicato nei/nelle pazienti che:

• presentano precedenti noti di ipersensibilità all'oxaliplatino o ad altri prodotti contenenti platino,
• presentano una mielosoppressione antecedente al trattamento (neutrofili < 2'000/mm³ e/o piastrine < 50'000/mm³),
• soffrono di una neuropatia sensoriale periferica con alterazioni funzionali antecedenti al trattamento,
• hanno una funzionalità renale gravemente compromessa (clearance della creatinina inferiore a 30 ml/min),
• allattano,
• sono in gravidanza.

Avvertenze e misure precauzionali

L'oxaliplatino deve essere utilizzato dai reparti specializzati nella somministrazione di citotossici e somministrato sotto la supervisione di un medico specializzato nella chemioterapia anticancerogena.

L'oxaliplatino è poco o per niente vescicante. In caso di stravaso, l'infusione deve essere interrotta immediatamente e si deve iniziare un trattamento sintomatico locale.

Sistema emopoietico

L'oxaliplatino in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico comporta un aumento significativo dell'incidenza di neutropenia e trombocitopenia rispetto all'incidenza osservata in seguito a somministrazione di solo 5-fluorouracile/acido folinico. Tale situazione non implica un aumento sostanziale di anemia e di trombocitopenia grave (grado 3-4).

Sepsi, sepsi neutropenica e shock settico, anche con esito fatale, sono stati segnalati in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di insorgenza di uno di tali eventi, sospendere il trattamento con oxaliplatino (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»).

La sindrome emolitica-uremica (SEU) ha una tossicità potenzialmente fatale. Il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto ai primi segni di anemia emolitica microangiopatica, come una rapida diminuzione dell'emoglobina in concomitanza a trombocitopenia, innalzamento della bilirubina sierica, della creatinina sierica, dell'urea azotata nel sangue o delle HDL. In caso di insufficienza renale, la dialisi è spesso indicata.

In associazione al trattamento con oxaliplatino è stata riportata coagulazione intravascolare disseminata (DIC), inclusi esiti fatali. Nel caso in cui la DIC sia stata diagnosticata, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e deve essere avviato un trattamento di DIC d'urgenza.

Sistema nervoso

La tossicità neurologica dell'oxaliplatino deve essere monitorata attentamente, in particolare nel caso di associazione con altri medicamenti che presentano una tossicità neurologica particolare. Un esame neurologico dovrà essere effettuato prima di ogni somministrazione e periodicamente in seguito.

Sindrome acuta di disestesia faringolaringea caratterizzata da sensazioni soggettive di disfagia o dispnea, senza evidenze oggettive di turbe respiratorie (nessuna cianosi o ipossia) o di laringospasmi o broncospasmi (nessuno stridore o sibilo).

Al fine di evitare l'insorgenza di disestesie farinolaringee acute, è opportuno avvertire i pazienti di evitare l'ingestione di bevande fredde o alimenti ghiacciati immediatamente dopo la somministrazione di oxaliplatino, poiché il freddo favorisce la comparsa di tale effetto indesiderato. Sebbene in questi casi siano stati somministrati antistaminici e broncodilatatori, i sintomi sono rapidamente reversibili anche in assenza di trattamento. Se un paziente ha già manifestato un tale sintomo in occasione di una somministrazione di oxaliplatino, la durata dell'infusione deve aumentare alla somministrazione successiva (cfr. «Posologia/Impiego»).

Sindrome da leucoencefalopatia posteriore reversibile (RPLS), nota anche come PRES - Sindrome da Encefalopatia Posteriore Reversibile).

I sintomi di RPLS/PRES comprendono: mal di testa, stato mentale alterato, convulsioni, anomalie delle vista che possono andare dall'abbagliamento alla cecità, associati o meno a ipertensione. La diagnosi di RPLS/PRES è basata sulla RMI (cfr. «Effetti indesiderati»).

Sistema gastrointestinale

La tossicità gastrointestinale dell'oxaliplatino, che si manifesta con nausea e vomito, giustifica un trattamento antiemetico profilattico e/o terapeutico.

Diarrea e/o vomito di grado severo possono causare disidratazione, ileo paralitico, occlusione intestinale, ipokaliemia, acidosi metabolica e compromissione della funzionalità renale, in particolare in caso di somministrazione concomitante di oxaliplatino e di 5-fluorouracile.

I pazienti devono essere informati riguardo al rischio di diarrea, vomito e neutropenia dopo la somministrazione di oxaliplatino e di 5-fluorouracile in modo da poter contattare con urgenza il medico curante per un adeguato trattamento (cfr. «Posologia/Impiego»). Quando l'oxaliplatino è associato a 5-fluorouracile/acido folinico, la frequenza e la gravità di diarrea, nausea, vomito e di mucositi aumenta in maniera significativa rispetto a quando viene somministrato 5-fluorouracile/acido folinico da solo. La durata e la frequenza degli effetti indesiderati non sono aumentate con la ripetizione dei cicli.

Casi di ischemia intestinale, anche con esito fatale, sono stati segnalati in seguito a trattamento con oxaliplatino. Nei casi di ischemia intestinale, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e occorre mettere in atto misure opportune.

Sistema respiratorio

In caso di sintomi respiratori inspiegabili, quali tosse non produttiva, dispnea, crepitii o infiltrati polmonari radiologici, si deve interrompere il trattamento con oxaliplatino fino a quando ulteriori indagini polmonari escludano una malattia polmonare interstiziale. Durante il ciclo possono insorgere reazioni allergiche.

Reazioni allergiche

In caso di comparsa di reazioni allergiche gravi, sospendere immediatamente l'infusione di oxaliplatino, iniziare un trattamento sintomatico e non somministrare più il prodotto al paziente.

Sistema cardiaco

Un prolungamento dell'intervallo QT può indurre un aumentato rischio di sviluppare aritmie ventricolari, comprese le torsioni di punta, che possono essere fatali (cfr. rubrica «Effetti indesiderati»). Si deve prestare cautela in pazienti con anamnesi di prolungamento dell'intervallo QT, in quei pazienti che stanno assumendo medicamenti noti per prolungare l'intervallo QT e in quelli con alterazioni elettrolitiche come ipokaliemia, ipocalcemia o ipomagnesemia. In caso di prolungamento dell'intervallo QT, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso.

Le segnalazioni post-marketing riguardanti l'uso di oxaliplatino comprendono la sindrome coronarica acuta (incluso l'infarto del miocardio, l'arteriospasmo coronarico, l'arresto cardiaco ed eventi a esito fatale). In caso di sindrome coronarica acuta, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso o interrotto sulla base della valutazione del rapporto rischio/beneficio per il paziente. Il controllo medico può prevedere una visita cardiologica e idonei esami di laboratorio.

Le segnalazioni post-marketing riguardanti l'uso di oxaliplatino comprendono le aritmie cardiache (incluse bradiaritmia, tachicardia e fibrillazione atriale; sono stati descritti eventi a esito fatale). In caso di aritmia cardiaca l'interruzione o la sospensione del trattamento con oxaliplatino devono essere valutate in funzione del rapporto rischio/beneficio per il paziente

È stata riportata rabdomiolisi, inclusi esiti fatali, in pazienti trattati con oxaliplatino. In caso di dolori muscolari ed edemi accompagnati da debolezza, febbre o urine scure, il trattamento con oxaliplatino deve essere interrotto e occorre mettere in atto misure opportune. Si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante di medicamenti noti per il trattamento della rabdomiolisi.

La tossicità gastrointestinale dell'oxaliplatino può manifestarsi sotto forma di ulcera duodenale (UD) e potenziali complicazioni, quali emorragia e perforazione, potenzialmente fatali. In caso di comparsa di ulcera duodenale, il trattamento con oxaliplatino deve essere sospeso e devono essere messe in atto urgentemente opportune misure.

Non somministrare oxaliplatino per via intraperitoneale. Questo può provocare un'emorragia peritoneale (via di somministrazione off label).

Interazioni

In vitro non si è osservato alcuno spiazzamento significativo del legame proteico dei composti del platino con i seguenti farmaci: eritromicina, salicilato, granisetron, paclitaxel e sodio valproato.

In vivo, oxaliplatino non viene metabolizzato dai citocromi P450, né svolge un ruolo inibitore rispetto a questi ultimi. Non è prevista alcuna reazione con medicamenti metabolizzati dal citocromo P450.

Non è stata osservata alcuna interazione farmacocinetica significativa tra oxaliplatino e 5‑fluorouracile.

La clearance dell'oxaliplatino può essere ridotta dalla somministrazione concomitante di prodotti nefrotossici.

In caso di associazione di oxaliplatino con medicamenti noti per causare il prolungamento dell'intervallo QT, quest'ultimo dovrà essere attentamente monitorato.

Si raccomanda cautela quando il trattamento con oxaliplatino è somministrato in concomitanza con altri medicinali noti per essere associati a rabdomiolisi.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Sulla base dei dati preclinici, l'oxaliplatino è tossico per il feto alla dose clinica raccomandata. Ad oggi non sono disponibili informazioni sulla sicurezza d'impiego di oxaliplatino nella donna incinta. L'oxaliplatino è quindi controindicato durante la gravidanza.

Allattamento

Non è stata studiata l'escrezione nel latte materno. Pertanto, l'oxaliplatino è controindicato durante l'allattamento.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine. A causa degli effetti indesiderati quali nausea, vomito, alterazioni della visione, in particolare perdita transitoria della visione, che possono essere causati da oxaliplatino, occorre prestare attenzione durante la guida di veicoli e l'impiego di macchine.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati sono classificati per organo e per gruppo di frequenza in base alla seguente convenzione: «molto comuni» (≥1/10), «comuni» (≥1/100 a <1/10), «non comuni» (≥1/1000 a <1/100,), «rari» (≥1/10'000 a <1/1000), «molto rari» (<1/10'000).

Le frequenze segnalate nella tabella sottostante derivano da studi clinici effettuati nel trattamento metastatico e nel trattamento adiuvante (che comprendevano rispettivamente 416 e 1'108 pazienti nel braccio di trattamento oxaliplatino + 5-fluorouracile/acido folinico) e dall'esperienza acquisita dopo l'introduzione sul mercato. Considerando che le frequenze possono variare da uno studio all'altro, quelle riportate in questa sede sono le più elevate.

Gli eventi indesiderati più frequenti di oxaliplatino in associazione a 5-fluorouracile/acido folinico sono di tipo gastrointestinale (diarrea, nausea, vomito e mucositi), ematologico (neutropenia, trombocitopenia) e neurologico (neuropatia sensoriale periferica acuta e da accumulo di dosi).

Infezioni e infestazioni

Comuni: infezioni del tratto respiratorio superiore. Sepsi neutropenica, incluso esito fatale.

Non comuni: sepsi, incluso esito fatale.

Sconosciuti: shock settico, incluso esito fatale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Molto comuni: neutropenia (79%, di cui di grado 3/4 fino al 41%), trombocitopenia (76%, di cui di grado 3/4 fino al 3,6%), anemia (82%, di cui di grado 3/4 fino al 2,9%), leucopenia (70%, di cui di grado 3/4 fino al 14%), linfopenia (44%, di cui di grado 3/4 fino al 7%).

Comuni: neutropenia febbrile/sepsi neutropenica (neutropenia di grado 3/4 e infezioni accertate), emorragie, ematuria, emorragie rettali.

Rari: anemia emolitica, coagulazione intravascolare disseminata (DIC) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del sistema immunitario

Molto comuni: reazioni allergiche (10,3%) quali rash cutaneo (soprattutto orticaria), congiuntivite, rinite.

Comuni: reazioni anafilattiche comprendenti broncospasmo, angioedema, ipotensione e shock anafilattico.

Rari: trombocitopenie immunoallergiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comuni: anomalie della glicemia (17%), innalzamento delle LDH (17%), ipokaliemia (14%), anomalie della natriemia (13%), iperglicemia.

Comuni: disidratazione, ipocalcemia.

Non comuni: acidosi metabolica.

Disturbi psichiatrici

Comuni: depressione, insonnia.

Non comuni: nervosismo.

Patologie del sistema nervoso

Molto comuni: neuropatia sensoriale periferica fino al 95% caratterizzata da disestesie e/o parestesie delle estremità accompagnate o meno da crampi, spesso scatenate dal freddo. La durata di questi sintomi, che usualmente regrediscono tra un ciclo e l'altro di trattamento, aumenta con il numero dei cicli di trattamento.

Dolori, disturbo funzionale che comprende difficoltà nell'esecuzione di movimenti fini (10% per una dose cumulativa di 850 mg/m² (cioè 10 cicli), 20% per una dose cumulativa di 1'000 mg/m² (cioè 12 cicli). Nella maggioranza dei casi la sintomatologia neurologica migliora qualche mese dopo l'interruzione del trattamento.

Nel trattamento adiuvante del tumore al colon, dopo 3 anni di follow up, circa il 3% dei pazienti presenta parestesie localizzate persistenti di intensità moderata (2,3%) o parestesie che possono interferire con le attività funzionali (0,5%).

Cefalee (11%), disgeusie (12%).

Comuni: manifestazioni neurosensoriali acute (1-2%, parestesie transitorie, disestesie o ipoestesie), contrattura della mandibola, disestesia linguale, disartria e oppressione al petto (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Capogiri, nevrite motoria, meningismo.

Non comuni: disfunzioni del nervo cranico, sintomi che si presentano come evento isolato quale ptosi, diplopia, afonia/disfonia e nevralgia trigeminale.

Rari: disartria, perdita dei riflessi osteotendinei, segno di Lhermitte, sindrome reversibile di leucoencefalopatia posteriore (PRLS / PRES) (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»)

Molto rari: neurite ottica.

Patologie dell'occhio

Comuni: congiuntiviti, disturbi visivi.

Rari: riduzione transitoria dell'acuità visiva, anomalie del campo visivo, perdita transitoria della visione (reversibile dopo sospensione della terapia).

Patologie dell'orecchio e del condotto uditivo

Non comuni: ototossicità (senza deficit uditivo grave).

Rari: sordità.

Patologie cardiovascolari

Molto comuni: epistassi (16%).

Comuni: ipertensione, tromboflebite profonda, embolia polmonare, eventi tromboembolici.

Rari: prolungamento dell'intervallo QT, aritmia ventricolare comprese torsioni di punta che possono essere fatali.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comuni: dispnea (11%), tosse (10%).

Comuni: riniti, laringospasmo.

Rari: fibrosi polmonare, polmonite interstiziale acuta con esito talvolta fatale (cfr.«Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Molto comuni: costipazione (27%), anoressia (18%), nausea (74%, di cui di grado 3/4 fino al 5,1%), vomito (49%, di cui di grado 3/4 fino al 6,7%), diarrea (61%, di cui di grado 3/4 fino all'11%), dolori addominali (30%), mucosite/stomatite (42%, di cui di grado 3/4 fino al 2,9%).

Comuni: dispepsia, reflusso gastroesofageo, singhiozzo, emorragie gastrointestinali.

Non comuni: ileo, ostruzione intestinale.

Rari: coliti compresa diarrea da Clostridium difficile, pancreatite, ischemia intestinale inclusi esiti fatali, ulcera duodenale e complicazioni quali ulcera emorragica o perforazione che possono rivelarsi fatali.

Patologie epatobiliari

Molto comuni: aumento delle transaminasi epatiche (trattamento adiuvante: ALT/AST 57%; trattamento metastatico: ALT 28%, AST 50%). Aumento delle fosfatasi alcaline (56%), aumento della bilirubina (20%).

Molto rari: disturbi vascolari epatici: malattia veno-occlusiva del fegato, peliosi epatica, iperplasia nodulare rigenerativa, fibrosi perisinusoidale e ipertensione portale.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comuni: alopecia (20%), alterazioni cutanee (32%).

Comuni: esfoliazione della cute (cioè sindrome mano piede), rash eritematoso, rash, iperidrosi, disturbi delle fanere.

Patologie del sistema muscoloscheletrico

Molto comuni: dolori dorsali (trattamento metastatico: 13%).

Comuni: artralgie, dolori ossei.

Rari: rabdomiolisi compresi esiti fatali.

Patologie renali e urinarie

Comuni: disuria, minzioni frequenti e anomale, aumento della creatinina.

Rari: anomalie della funzionalità renale (grado 3-4).

Molto rari: nefropatia tubulo interstiziale che può condurre a un peggioramento acuto della funzionalità renale, necrosi tubolare acuta.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comuni: febbre, sia di origine infettiva, sia isolata di origine immunologica (34%), affaticamento (44%), astenia (21%), dolori (14%), reazioni al sito di iniezione (11%), aumento di peso (nella terapia adiuvante: 10%).

Comuni: dolori toracici, perdita di peso (nella terapia metastatica). In caso di stravaso possono verificarsi infiammazione e dolore locale che talvolta possono essere gravi e portare a complicazioni, specialmente quando l'oxaliplatino è infuso attraverso le vene periferiche (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Effetti indesiderati dopo l'immissione sul mercato

Patologie del sistema emolinfopoietico

Casi isolati: sindrome emolitico-uremica, pancitopenia autoimmune.

Casi segnalati a frequenza non nota: pancitopenia, leucemia secondaria.

Patologie del sistema immunitario

Casi segnalati a frequenza non nota: ipersensibilità ritardata.

Patologie del sistema nervoso

Casi isolati: convulsioni.

Casi segnalati a frequenza non nota: disturbi vascolari, cerebrali, ischemici ed emorragici.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Casi segnalati a frequenza non nota: polmonite e broncopolmonite, compresi esiti fatali.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Casi segnalati a frequenza non nota: vasculite da ipersensibilità.

Patologie cardiovascolari

Casi segnalati a frequenza non nota: Sindrome coronarica acuta compreso infarto del miocardio, arteriospasmo coronarico e arresto cardiaco. Aritmie cardiache, inclusa bradiaritmia, tachicardia e fibrillazione atriale, compresi eventi a esito fatale.

Patologie gastrointestinali

Casi segnalati a frequenza non nota: esofagite.

Ferite, avvelenamento e complicanze procedurali

Casi segnalati a frequenza non nota: cadute e ferite legate alle cadute.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio ci si può aspettare un'esacerbazione degli effetti indesiderati. Si deve avviare il monitoraggio dei parametri ematologici e somministrare un trattamento sintomatico delle altre tossicità.

Non esistono antidoti noti all'oxaliplatino.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01XA03

Meccanismo d'azione

L'oxaliplatino è un principio attivo antineoplastico, appartenente a una nuova classe di composti del platino. L'atomo di platino forma un complesso con l'1,2-diaminocicloesano («DACH») e un gruppo ossalato. L'oxaliplatino è un enantiomero unico.

L'oxaliplatino presenta un ampio spettro sia di citotossicità in vitro che di attività antitumorale in vivo in diversi sistemi di modelli tumorali.

L'oxaliplatino inoltre dimostra attività, in vitro e in vivo, in vari modelli resistenti al cisplatino.

In vitro e in vivo è stata messa in evidenza un'azione citotossica sinergica in combinazione con 5-fluorouracile.

Gli studi disponibili sul meccanismo d'azione mostrano che i derivati idrati ottenuti dalla biotrasformazione dell'oxaliplatino, interagiscono con il DNA per formare dei legami inter- e intramolecolari tra i filamenti di DNA, che portano a un'interruzione della sintesi del DNA, con conseguente effetto citotossico e antitumorale.

Farmacodinamica

cfr. la rubrica «Meccanismo d'azione»

Efficacia clinica

I. Prima linea

L'efficacia di oxaliplatino nel trattamento di prima linea del tumore colorettale metastatico, somministrato alla dose di 85 mg/m² ripetuta ogni due settimane, in associazione con 5-fluorouracile/acido folinico vs 5-fluorouracile/acido folinico è stata documentata in uno studio comparativo randomizzato di fase III. I risultati hanno dimostrato un tasso di risposta del 49% vs 22%, una mediana di sopravvivenza libera da progressione di 8,2 vs 6,0 mesi e una sopravvivenza globale pari a rispettivamente 16,2 vs 14,7 mesi.

L'associazione di oxaliplatino e 5-fluorouracile/acido folinico ha permesso di ritardare in maniera significativa il peggioramento delle condizioni generali di salute.

II. Seconda linea

I pazienti che hanno già ricevuto un trattamento a base di 5-fluorouracile e acido folinico come terapia di prima linea (schemi terapeutici differenti) e che hanno beneficiato dell'associazione di oxaliplatino e 5‑fluorouracile (seconda linea) hanno esibito tassi di risposta compresi tra il 7% e il 23,5%. Le sopravvivenze mediane libere da progressione si situano tra 4,3 e 5,1 mesi (vedere la letteratura per i dettagli).

III. Terapia adiuvante

Nella terapia adiuvante del tumore del colon allo stadio III (stadio C di Dukes), lo studio clinico Mosaïc EFC3313 di fase III ha dimostrato dopo 3 anni un vantaggio significativo in termini di «sopravvivenza libera da malattia» con oxaliplatino associato a 5-fluorouracile folinico (FOLFOX4) rispetto al solo 5-fluorouracile/acido folinico (LV5FU2): 78,7% (IC 95%, 76,2 - 81,1) per FOLFOX4 e 73,3 (IC 95%, 70,6 - 75,9) LV5FU2 (HR 0,76 (IC 95%, 0,64 - 0,89) (p=0,0008)). I dati non erano ancora utilizzabili al momento dell'analisi dei dati per il confronto dei tassi di sopravvivenza nei due bracci dello studio. A quella data non è stato dimostrato un vantaggio significativo del criterio di efficacia secondaria «percentuale di sopravvivenza» dopo un follow-up mediano di 3 anni: 87,7% rispetto a 86,6%, HR 0,9 (IC 95%, 0,71 - 1,13).

Farmacocinetica

Assorbimento

Alle dosi terapeutiche raccomandate e in pazienti che presentano una clearance della creatinina normale o leggermente ridotta (≥60 ml/min) si è constatata una correlazione lineare tra la dose somministrata e la concentrazione plasmatica.

I parametri farmacocinetici del platino ultrafiltrabile (non legato alle proteine plasmatiche) dopo singola somministrazione di un'infusione di due ore da 85 mg/m² o da 130 mg/m² di oxaliplatino sono indicati nella seguente tabella:

Non si è osservato un accumulo significativo del platino ultrafiltrabile.

La variabilità inter- e intraindividuale dell'esposizione (AUC 0-48) del platino ultrafiltrabile va da lieve a moderata (rispettivamente 33% e 5%).

Distribuzione

Al termine di un'infusione di oxaliplatino di due ore alla dose di 130 mg/m², il 15% del platino somministrato si ritrova nella circolazione sistemica, mentre il restante 85% si distribuisce rapidamente nei tessuti o viene eliminato nelle urine. Due ore dopo la fine dell'infusione, il platino è praticamente ripartito in parti uguali nelle emazie e nel plasma. Nel plasma, il 20-25% circa del platino è presente in forma libera. Il platino libero del complesso si lega in maniera irreversibile alle proteine plasmatiche (albumina, gammaglobuline) e agli eritrociti. Il tempo di emivita di eliminazione terminale del platino legato corrisponde all'eliminazione normale dell'albumina e degli eritrociti.

Metabolismo

L'oxaliplatino viene degradato in maniera rapida e netta per via non enzimatica.

Alla fine di un'infusione di 2 ore, non si rileva traccia della sostanza attiva immodificata.

In vitro non ci sono evidenze di biotrasformazione dell'anello diaminocicloesanico (DACH) mediato tramite i citocromi P450 umani. Non si prevedono interazioni con medicamenti mediati a livello dei citocromi P450.

In vivo, circa 17 derivati del platino sono stati individuati nel plasma, alcuni con attività citotossica (monocloro e dicloro DACH platino così come la specie mono e diaquo DACH platino), nonché altri complessi senza attività citotossica.

Eliminazione

Dopo una singola dose di 130 mg/m² di oxaliplatino, il 54% circa della dose viene eliminata attraverso le urine e meno del 3% nelle feci nell'arco di 5 giorni.

La clearance del platino ultrafiltrabile è di 10,1-18,5 l/h, ovvero pari o superiore alla velocità media di filtrazione glomerulare (7,5 l/h).

La clearance renale del platino è correlata in maniera significativa alla filtrazione glomerulare.

La curva di concentrazione plasmatica del platino ultrafiltrabile è trifasica, ovvero si caratterizza per due fasi di distribuzione relativamente brevi (t_½α = 0,28 h e t_½β =16,3 h) seguite da una terza fase terminale di eliminazione molto più lunga. (t_½γ = 273 h). Quest'ultima fase corrisponde all'eliminazione di prodotti inattivi.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

In caso di insufficienza epatica da lieve a moderata, non è stato osservato alcun effetto significativo sulla clearance del platino ultrafiltrabile. Non esiste esperienza in caso di insufficienza epatica grave.

Disturbi della funzionalità renale

La clearance del platino diminuisce significativamente (da 17,6 +/- 2,18 l/h a 9,95 +/- 1,91 l/h) nei pazienti con insufficienza renale moderata. L'effetto sulla farmacocinetica dell'oxaliplatino nei pazienti con insufficienza renale grave non è stato studiato.

Pazienti anziani

Il profilo di tolleranza dell'oxaliplatino utilizzato da solo nei soggetti anziani (≥65 anni) appare simile a quello dei pazienti più giovani.

Dati preclinici

Gli organi bersaglio identificati in studi preclinici su diverse specie (topi, ratti, cani e/o scimmie), dopo somministrazione di dose singola e ripetuta, includono il midollo osseo, il sistema gastrointestinale, i reni, i testicoli, il sistema nervoso e il cuore. La tossicità osservata a livello degli organi bersaglio negli animali è coerente con quella causata da altre forme di platino e altri medicamenti citotossici DNA-lesivi, utilizzati nel trattamento antitumorale nell'uomo, ad eccezione delle alterazioni cardiache. La tossicità a livello del cuore è stata osservata soltanto nel cane e si manifesta mediante disturbi elettrofisiologici con fibrillazione ventricolare letale. La cardiotossicità è considerata specifica per il cane, non solo perché è stata osservata solo in questa specie, ma anche perché dosi simili a quelle che producono nel cane una cardiotossicità letale (150 mg/m²) sono state ben tollerate nell'uomo.

Studi preclinici condotti sui neuroni sensoriali del ratto suggeriscono che i sintomi neurosensoriali acuti correlati con l'oxaliplatino potrebbero comprendere una interazione con i canali Na⁺ voltaggio-dipendenti. Nei test condotti su cellule di mammiferi, l'oxaliplatino è risultato mutageno e clastogeno e ha prodotto tossicità embriofetale nei ratti. L'oxaliplatino è considerato un probabile cancerogeno, sebbene non siano stati condotti studi di cancerogenesi.

Altre indicazioni

Incompatibilità

• Non diluire con soluzioni saline.
• Non miscelare con altri medicamenti/soluzioni né somministrare simultaneamente nella stessa sacca o nella stessa linea di infusione, in particolare il 5-fluorouracile, soluzioni basiche, trometamolo e prodotti a base di acido folinico contenenti trometamolo come eccipiente.
• Non utilizzare materiali per iniezione contenenti alluminio.

Stabilità

Oxaliplatin Accord non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare a temperatura ambiente (15-25 °C), al riparo dalla luce.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Il medicamento è da usarsi una sola volta.

Diluizione prima dell'infusione

Prelevare dal flaconcino la quantità di concentrato per soluzione per infusione e poi diluire con 250-500 ml di soluzione di glucosio al 5% in modo da ottenere una concentrazione superiore a 0,2 mg/ml.

Dopo l'apertura del flaconcino, il concentrato per soluzione per infusione deve essere utilizzata immediatamente, gettando la quantità rimasta.

Stabilià della soluzione diluita

La stabilità chimica e fisica della soluzione diluita a una concentrazione da 0,2 a 2,0 mg/ml in una soluzione di glucosio al 5% è dimostrata per 48 ore se conservata in frigorifero (da 2 °C a 8 °C) e per 24 ore a una temperatura di consarvatione di 20°C a 25 °C. Dal punto di vista microbiologico, è opportuno utilizzarla immediatamente.

Se non viene utilizzata immediatamente, le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore e non devono superare le 24 ore (a 2-8 °C), a meno che la diluizione non sia avvenuta in condizioni controllate di asepsi (in questo caso non devono superare 48 ore).

Precauzioni particolari per la somministrazione

Esaminare visivamente prima dell'uso. Devono essere utilizzate soltanto le soluzioni limpide, senza particelle.

• NON somministrare MAI non diluito.
• L'oxaliplatino può essere somministrato contemporaneamente all'acido folinico utilizzando una linea di infusione a Y posta immediatamente prima del sito di iniezione in 2-6 ore. I due medicamenti non devono essere miscelati nella stessa sacca di infusione. L'acido folinico non deve contenere trometamolo come eccipiente e deve essere diluito utilizzando soltanto soluzioni per infusione isotoniche di glucosio al 5%, MAI con soluzioni contenenti cloruro di sodio, a base di cloruro o soluzioni alcaline (cfr. «Incompatibilità»).
• Sciacquare la linea di infusione dopo la somministrazione dell'oxaliplatino.
• UTILIZZARE SOLO i solventi raccomandati.

Informazioni sugli agenti citotossici

Durante la preparazione e la manipolazione dell'oxaliplatino nonché lo smaltimento dei rifiuti, rispettare le direttive sull'utilizzo degli agenti citotossici.

Numero dell'omologazione

67140 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stato dell'informazione

Agosto 2020.

Composition

Principes actifs

Oxaliplatinum.

Excipients

Aqua ad iniectabilia.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution à diluer pour perfusion: flacons de 50 mg/10 ml, 100 mg/20 ml et de 200 mg/40 ml d'oxaliplatinum.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des cancers colorectaux métastatiques en combinaison avec 5-fluorouracile et acide folinique.

Traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes) en combinaison avec 5-fluorouracile et acide folinique.

Posologie/Mode d’emploi

Chez l'adulte la dose recommandée est de 85 mg/m² d'oxaliplatine répétée toutes les deux semaines, en association avec le 5-fluorouracile et l'acide folinique. Il est recommandé de poursuivre le traitement adjuvant pendant 12 cycles (6 mois).

L'administration de l'oxaliplatine précédera toujours celle du 5-fluorouracile.

L'administration d'oxaliplatine ne nécessite pas de préhydratation.

L'oxaliplatine dilué dans 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% sera perfusé soit par voie veineuse périphérique, soit par voie veineuse centrale sur une durée de 2 heures. Préparation de la solution pour perfusion et administration: voir «Remarques particulières», remarques concernant la manipulation.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

En cas de survenue de symptômes neurologiques ou de toxicité hématologique ou gastro-intestinale, l'adaptation recommandée de la dose d'oxaliplatine se fera en fonction de la durée et de la sévérité de ces symptômes/de cette toxicité:

• Dans le cas où les symptômes durent plus de 7 jours et sont douloureux, la dose d'oxaliplatine pour le cycle suivant sera réduite de 25%.
• Si les paresthésies, sans gêne fonctionnelle, persistent jusqu'à la date du cycle suivant, la dose d'oxaliplatine sera réduite de 25%.
• Dans le cas où des paresthésies avec gêne fonctionnelle persisteraient jusqu'à la date du cycle suivant, le traitement doit être suspendu. Lorsqu'une amélioration des symptômes est constatée à la suite de l'interruption du traitement par l'oxaliplatine, sa reprise pourra être envisagée.
• Chez les patients ayant présenté des dysesthésies pharyngolaryngées aiguës durant ou dans les heures suivant une perfusion de deux heures, l'administration ultérieure d'oxaliplatine s'effectuera sur une durée de six heures.
• La survenue d'une diarrhée de grade 4 (OMS), d'une neutropénie de grade 3 ou 4 (polynucléaires neutrophiles <1'000/mm³), d'une neutropénie fébrile (fièvre d'origine inconnue sans infection clinique ou microbiologique documentée avec un nombre absolu de neutrophiles <1,0× 10⁹/l, une température unique >38,3 °C ou une température maintenue >38 °C de plus d'1 heure).
• ou d'une thrombopénie de grade 3 ou 4 (plaquettes <50'000/mm³) nécessitera, en plus de l'adaptation de la dose de 5-fluorouracile, une réduction de 25% de la dose d'oxaliplatine. En cas de modification hématologique, il faut retarder l'administration du cycle suivant jusqu'au retour de valeurs acceptables. Un hémogramme doit être pratiqué avant initiation d'un traitement par l'oxaliplatine ainsi qu'avant chaque nouveau cycle.
• L'oxaliplatine étant associé au 5-fluorouracile (avec ou sans acide folinique), les toxicités propres au 5-fluorouracile doivent faire l'objet des modifications de doses habituellement recommandées pour ce produit.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Un ajustement de la dose n'est pas recommandé pour les patients ayant des enzymes hépatiques élevés.

En cas d'insuffisance hépatique faible à modérée, aucun effet significatif n'a été observé sur la clairance du platine ultrafiltrable. Il n'y a pas d'expérience en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Comme les informations relatives à la sécurité des patients souffrant d'une insuffisance rénale restent limitées, l'administration devrait être considérée après avoir fait une évaluation appropriée du bénéfice/risque pour le patient. Dans cette situation, la fonction rénale devrait être suivie de près et la dose initiale recommandée d'oxaliplatine serait alors de 65 mg/m².

Patients âgés

Les personnes âgées présentant fréquemment une réduction des fonctions biologiques, notamment des fonctions hépatiques et rénales, il convient de choisir la dose avec un soin particulier chez ces patients.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité n'ont pas été étudiées en pédiatrie.

Contre-indications

L'oxaliplatine est contre-indiqué chez les patient(e)s:

• présentant une hypersensibilité connue à l'oxaliplatine ou à d'autres produits contenant du platine,
• présentant une myélosuppression préalable au traitement (neutrophiles < 2'000/mm³ et/ou plaquettes < 50'000/mm³),
• présentant une neuropathie périphérique sensitive avec troubles fonctionnels préalables au traitement,
• présentant une altération sévère de la fonction rénale (clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/min),
• allaitantes,
• pendant la grossesse.

Mises en garde et précautions

L'utilisation de l'oxaliplatine doit être réservée aux unités spécialisées dans l'administration de cytotoxiques et l'oxaliplatine doit être administré sous le contrôle d'un médecin qualifié dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

L'oxaliplatine est peu ou pas vésicant. En cas d'extravasation, la perfusion doit être interrompue immédiatement et un traitement symptomatique local doit être entrepris.

Système hématopoïétique

Oxaliplatine en association avec le 5-fluorouracile/acide folinique entraîne une augmentation significative des incidences des neutropénies et des thrombocytopénies par comparaison à celles observées sous 5-fluorouracile/acide folinique administré seul. Les anémies, les thrombocytopénies sévères (grade 3-4) n'ont pas été dans ces conditions augmentées substantiellement.

Septicémie, septicémie neutropénique et choc septique y compris avec issue fatale ont été rapportés chez les patients traités par l'oxaliplatine. Si un de ces évènements apparait, l'oxaliplatine doit être arrêté (voir section «Effets indésirables»).

Le syndrome d'urémie hémolytique (SUH) est une toxicité potentiellement fatale. L'oxaliplatine doit être arrêté devant les premiers signes d'une anémie microangiopathique hémolytique, tels q'une diminution rapide de l'hémoglobine avec l'apparition d'une thrombocytopénie, augmentation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, de l'urée sanguine azotée, et HDL. En cas d'une insuffisance la dialyse est souvent indiquée.

La coagulation intravasculaire disséminée (DIC), y compris fatale a été rapportée en association avec le traitement par l'oxaliplatine. Devant l'apparition d'une DIC, l'oxaliplatine doit être interrompu et le traitement de DIC débuté en urgence.

Système nerveux

La tolérance neurologique de l'oxaliplatine doit faire l'objet d'une surveillance particulière, notamment en cas d'association avec des médicaments présentant une toxicité neurologique particulière. Un examen neurologique devra être pratiqué avant chaque administration puis périodiquement.

Syndrome aigu de dysesthésie pharyngolaryngée caractérisé par des sensations subjectives de dysphagie ou de dyspnée sans signe objectif de détresse respiratoire (sans cyanose, ni hypoxie) ou de laryngospasmes ou bronchospasmes (sans stridor ou sifflement),

Afin de prévenir la survenue de dysesthésies pharyngolaryngées aigües, il convient d'avertir les patients d'éviter l'ingestion de boissons fraîches ou d'aliments glacés dans les suites d'une administration d'oxaliplatine, le froid favorisant la survenue de cet effet indésirable. Bien que des antihistaminiques et des bronchodilatateurs aient été administrés dans ces situations, la symptomatologie est rapidement réversible, même en l'absence de tout traitement. Chez un patient ayant déjà présenté un tel symptôme à l'occasion d'une administration d'oxaliplatine la durée de perfusion devra être augmentée lors de l'administration suivante (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Syndrome de leucoencéphalopathie postérieure réversible (RPLS, aussi connus sous le nom de PRES: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible).

Les symptômes de RPLS/PRES peuvent être: maux de tête, fonction mentale altérée, crises, vision anormale allant d'éblouissement à aveuglement, associés ou non avec une hypertension. Le diagnostic de RPLS/PRES est basé sur l'IRM (voir «Effets indésirables»).

Système digestif

La toxicité digestive de l'oxaliplatine, de type nausées et vomissements, justifie un traitement antiémétique prophylactique et/ou curatif.

Une déshydratation, un iléus paralytique, une occlusion intestinale, une hypokaliémie, une acidose métabolique et une altération de la fonction rénale peuvent être provoqués par des diarrhées et/ou des vomissements sévères, notamment lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile.

Les patients doivent être informés du risque de survenue de diarrhées, de vomissements et de neutropénie après l'administration d'oxaliplatine et de 5-flurorouracile, et contacter en urgence leur médecin traitant afin de bénéficier d'une prise en charge adaptée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Lorsque l'oxaliplatine est associé au 5-fluorouracile/acide folinique, la fréquence comme la sévérité des diarrhées, des nausées/vomissements et des mucites est augmentée de façon significative par comparaison à celle observée avec le 5-fluorouracile/acide folinique seul. La durée et la fréquence des effets indésirables n'ont pas augmenté avec la répétition des cycles.

Des cas d'ischémies intestinales, y compris avec issue fatale ont été rapportés avec le traitement par l'oxaliplatine. Dans le cas d'ischémies intestinales, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées doivent être initiées.

Système respiratoire

Devant l'apparition de symptômes respiratoires inexpliqués, tels qu'une toux non productive, une dyspnée, des râles crépitants ou des infiltrats pulmonaires radiologiques, le traitement par oxaliplatine doit être interrompu, jusqu'à ce que l'exploration pulmonaire ait éliminé une pneumopathie interstitielle. Des réactions allergiques peuvent se produire durant le cycle.

Réactions allergiques

En cas de survenue de réactions allergiques sévères, il convient d'arrêter immédiatement la perfusion d'oxaliplatine, d'instaurer un traitement symptomatique et de ne pas réadministrer le produit au patient.

Système cardiaque

Une prolongation de l'intervalle QT peut entrainer un risque accru d'arythmie ventriculaire y compris Torsades de pointes, pouvant être fatales (voir section «Effets indésirables»). La prudence est recommandée pour les patients avec une anamnèse de prolongation de l'intervalle QT, ceux qui suivent un traitement avec effet connu de prolongation de l'intervalle QT, et ceux qui ont des troubles d'électrolytes tels que l'hypokaliémie, l'hypocalcémie ou l'hypomagnésémie. Dans le cas d'une prolongation de l'intervalle QT, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu.

Les rapports de post-commercialisation avec l'utilisation d'oxaliplatine incluent le syndrome coronarien aigu (comprenant l'infarctus du myocarde, l'artériospasme coronaire, l'arrêt cardiaque, y compris les évènements avec issue fatale). En cas de syndrome coronarien aigu, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu ou arrêté en fonction de l'évaluation du rapport bénéfice/risque chez le patient. Une surveillance médicale peut inclure la consultation en cardiologie et des tests de laboratoire appropriés.

Les rapports de post-commercialisation avec l'utilisation oxaliplatine incluent les arythmies cardiaques (y compris la bradyarythmie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire, des évènements avec issue fatale ont été décrits). En cas d'arythmie cardiaque, une interruption ou l'arrêt du traitement par l'oxaliplatine doivent être évalués en fonction du rapport bénéfice/risque chez le patient.

La rhabdomyolyse a été rapportée chez les patients traités par l'oxaliplatine, y compris avec des formes fatales. Dans le cas de douleurs musculaires et d'oedèmes accompagnés de faiblesse, de fièvre ou d'urines foncées, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu et des mesures appropriées instaurées. Une précaution est recommandée en cas de traitement associant des médicaments connus pour la rhabdomyolyse.

La toxicité digestive de l'oxaliplatine peut se manifester sous forme d'un ulcère duodénal (UD) et des complications potentielles, telles que l'hémorragie et perforation, potentiellement fatales. Devant l'apparition d'un ulcère duodénal, le traitement par l'oxaliplatine doit être interrompu avec une prise en charge en urgence de cette complication.

Ne pas administrer l'oxaliplatine par voie intrapéritonéale. Cela peut entrainer une hémorragie péritonéale (voie d'administration off-label).

Interactions

In vitro, aucun déplacement significatif de la fixation protéique des composés du platine n'a été observé avec les produits suivants: érythromycine, salicylate, granisétron, paclitaxel, valproate de sodium.

In vivo, l'oxaliplatine n'est ni métabolisé par, ni inhibiteur des cytochromes P450. Aucune interaction avec des médicaments qui sont métabolisés par le cytochrome P450 n'est attendue.

Aucune interaction pharmacocinétique significative entre l'oxaliplatine et le 5-fluorouracile n'a été observée chez les patients.

La clairance de l'oxaliplatine peut être diminuée par la coadministration de produits néphrotoxiques.

Une surveillance étroite de l'intervalle QT est fortement conseillée lors de l'association du traitement par l'oxaliplatine à des médicaments connus pour prolonger l'intervalle QT.

En cas de l'association de l'oxaliplatine à des médicaments connus comme pouvant entrainer une rhabdomyolyse, une surveillance étroite est recommandée.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Sur la base des données précliniques, l'oxaliplatine est toxique pour le fœtus à la dose recommandée en clinique. Aucune information sur la sécurité d'emploi de l'oxaliplatine n'est à ce jour disponible chez la femme enceinte. L'oxaliplatine est donc contre-indiqué durant la grossesse.

Allaitement

Le passage dans le lait maternel n'a pas été étudié. L'oxaliplatine est donc contre-indiqué durant la période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a pas été examiné. A cause des effets indésirables tels que les nausées, vomissements et troubles de la vision, en particulier perte transitoire de la vision, qui peuvent être provoqués par l'oxaliplatine, il faut faire attention lors de la conduite et de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Ils sont classés par organe et par groupe de fréquence en utilisant la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000).

Les fréquences présentées ci-dessous sont issues des études cliniques dans le traitement métastatique et le traitement adjuvant (ayant respectivement 416 et 1'108 patients dans le bras oxaliplatine + 5-fluorouracile/acide folinique), ainsi que de l'expérience acquise depuis la mise sur le marché. Les fréquences pouvant différer d'une étude à l'autre, ce sont les plus élevées qui ont été rapportées ici.

Les événements indésirables les plus fréquents lors de l'association d'oxaliplatine avec 5‑fluorouracile/acide folinique sont gastro-intestinaux (diarrhées, nausées, vomissements et mucites), hématologiques (neutropénie, thrombopénie) et neurologiques (neuropathie périphérique sensitive aiguë et dose-cumulative).

Infections et infestations

Fréquents: infections des voies respiratoires supérieures. Septicémie neutropénique, y compris avec issue fatale.

Occasionnels: septicémie, y compris avec issue fatale.

Inconnu: choc septique y compris avec issue fatale.

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Très fréquents: neutropénie (79%, dont grade 3/4 jusqu'à 41%), thrombocytopénie (76%, dont grade 3/4 jusqu'à 3,6%), anémie (82%, dont grade 3/4 jusqu'à 2,9%), leucopénie (70%, dont grade 3/4 jusqu'à 14%), lymphopénie (44%, dont grade 3/4 jusqu'à 7%).

Fréquents: neutropénie fébrile/neutropénie septique (neutropénie grade 3/4 et infections prouvées), hémorragies, hématurie, rectorragies.

Rares: anémie hémolytique, coagulation intravasculaire disséminée (DIC) (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du système immunitaire

Très fréquents: réactions allergiques (10,3%) tel que rash cutané (en particulier urticaire), conjonctivite, rhinite.

Fréquents: réactions anaphylactiques incluant bronchospasme, angioœdème, hypotension et choc anaphylactique.

Rares: thrombocytopénies immuno-allergiques. (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anomalies de la glycémie (17%), élévation de la LDH (17%), hypokaliémie (14%), anomalies de la natrémie (13%), hyperglycémie.

Fréquent: déshydratation, hypocalcémie.

Occasionnel: acidose métabolique.

Troubles psychiatriques

Fréquents: dépression, insomnies.

Occasionnel: nervosité.

Troubles du système nerveux

Très fréquents: neuropathie périphérique sensitive jusqu'à 95% caractérisée par des dysesthésies et/ou des paresthésies des extrémités accompagnées ou non de crampes et souvent déclenchées par le froid. La durée de ces symptômes, généralement régressifs entre les cycles de traitement, s'accroît avec la répétition de ceux-ci.

Douleurs, gêne fonctionnelle comprenant des difficultés lors de l'exécution des gestes fins (10% pour une dose cumulée de 850 mg/m² (soit 10 cycles), 20% pour une dose cumulée de 1'000 mg/m² (soit 12 cycles)). La symptomatologie neurologique s'améliore le plus souvent en quelques mois suivant l'arrêt du traitement.

Dans le traitement adjuvant du cancer du côlon, après plus de 3 ans de suivi, environ 3% des patients présentent soient des paresthésies persistantes localisées d'intensité modérée (2,3%), soient des paresthésies pouvant interférer avec les activités fonctionnelles (0,5%).

Céphalées (11%), Dysgueusie (12%).

Fréquents: manifestations neurosensorielles aiguës (1-2%, paresthésies transitoires, dysesthésies ou hypoesthésies), une contracture de la mâchoire, une dysesthésie linguale, une dysarthrie et une oppression thoracique (voir «Mises en garde et précautions»).

Etourdissements, névrite motrice, méningisme.

Occasionnels: dysfonction du nerf crânien, symptômes apparaissant de manière isolée comme un ptosis, une diplopie, une aphonie/dysphonie et une trigéminalgie.

Rares: dysarthrie, disparition des réflexes ostéotendineux, signe de Lhermitte; syndrome réversible de leucoencéphalopathie postérieure (PRLS/PRES) (Voir «Mises en garde et précautions»)

Très rares: névrites optiques.

Troubles oculaires

Fréquents: conjonctivites, troubles visuels.

Rares: baisse transitoire de l'acuité visuelle, anomalies du champ visuel, perte transitoire de la vision (réversible après l'arrêt du traitement).

Troubles de l'oreille et du conduit auditif

Occasionnel: ototoxicité (sans atteinte auditive sévère).

Rare: surdité.

Troubles cardio-vasculaires

Très fréquent: épistaxis (16%).

Fréquents: hypertension, thrombophlébite profonde, embolie pulmonaire, évènements thrombo-emboliques.

Rares: prolongation de l'intervalle QT, arythmie ventriculaire y compris Torsades de pointes et pouvant être fatales.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très fréquents: dyspnée (11%), toux (10%).

Fréquents: rhinites, laryngospasme.

Rares: fibrose pulmonaire, pneumopathie interstitielle aiguë avec parfois une issue fatale (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles gastro-intestinaux

Très fréquents: constipation (27%), anorexie (18%), nausées (74%, dont grade 3/4 jusqu'à 5,1%), vomissements (49%, dont grade 3/4 jusqu'à 6,7%), diarrhées (61%, dont grade 3/4 jusqu'à 11%), douleurs abdominales (30%), mucite/stomatite (42%, dont grade 3/4 jusqu'à 2,9%).

Fréquents: dyspepsies, reflux gastro-œsophagiens, hoquet, hémorragies gastro-intestinales.

Occasionnels: iléus, obstruction intestinale.

Rares: colites incluant des diarrhées à Clostridium difficile, pancréatite, ischémie intestinale y compris avec issue fatale, ulcère duodénal et complications comme l'ulcère hémorragique ou perforation qui peuvent être fatals.

Troubles hépato-biliaires

Très fréquents: élévation des transaminases hépatiques (traitement adjuvant: ALAT/ASAT 57%; traitement métastatique: ALAT 28%, ASAT 50%). Elévation des phosphatases alcalines (56%), élévation de la bilirubine (20%).

Très rares: troubles vasculaires hépatiques: maladie d'occlusion veineuse du foie, péliose du foie, hyperplasie nodulaire régénérative, fibrose périsinusoïdale et hypertension portale.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Très fréquents: alopécie (20%), troubles cutanés (32%).

Fréquents: exfoliation cutanée (ex. syndrome main-pied), rash érythémateux, rash, hypersudation, troubles des phanères.

Troubles musculosquelettiques

Très fréquents: douleurs dorsales (traitement métastatique: 13%).

Fréquents: arthralgies, douleurs osseuses.

Rares: rhabdomyolyse y compris avec issue fatale.

Troubles rénaux et urinaires

Fréquents: dysurie, mictions fréquentes et anormales, élévation de la créatinine.

Rares: anomalies de la fonction rénale (grade 3-4).

Très rares: néphropathie tubulointerstitielle pouvant mener à un dysfonctionnement aigu de la fonction rénale, nécrose tubulaire aigüe.

Troubles généraux et réactions liés au site d'administration

Très fréquents: fièvre, soit d'origine infectieuse, soit isolée d'origine immunologique (34%), fatigue (44%), asthénie (21%), douleurs (14%), réactions au site de perfusion (11%), prise de poids (traitement adjuvant: 10%).

Fréquents: douleurs thoraciques, perte de poids (traitement métastatique). En cas d'extravasation, une inflammation et une douleur locale parfois sévères peuvent être observées et conduire à des complications, particulièrement lorsque la perfusion d'oxaliplatine est faite au niveau de veines périphériques (voir «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables après commercialisation

Troubles de la circulation sanguine et lymphatique

Cas isolés: Syndrome urémique hémolytique, pancytopénie auto-immune.

Cas rapportés de fréquence inconnue: pancytopénie, leucémie secondaire.

Troubles du système immunitaire

Cas rapportés de fréquence inconnue: Hypersensibilité retardée.

Troubles du système nerveux

Cas isolés: Convulsions.

Cas rapportés de fréquence inconnue: troubles vasculaires cérébraux ischémiques et hémorragiques.

Troubles respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Cas rapportés de fréquence inconnue: pneumonie et bronchopneumonie, y compris avec une issue fatale.

Troubles cutanés et des tissus sous-cutanés

Cas rapportés de fréquence inconnue: Vasculite d'hypersensibilité.

Troubles cardio-vasculaires

Cas rapportés de fréquence inconnue: Syndrome coronarien aigu incluant infarctus du myocarde, artériospasme coronaire et arrêt cardiaque. Arythmies cardiaques, y compris la bradyarythmie, la tachycardie et la fibrillation auriculaire, y compris des évènements avec issue fatale.

Troubles gastro-intestinaux

Cas rapportés de fréquence inconnue: oesophagite.

Blessure, empoisonnement et complications procédurales

Cas rapportés de fréquence inconnue: chutes et blessures liées à la chute.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, une exacerbation des effets indésirables peut être attendue. Une surveillance hématologique doit être instaurée, ainsi qu'un traitement symptomatique des autres toxicités.

Il n'y a pas d'antidote connu à l'oxaliplatine.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01XA03

Mécanisme d'action

L'oxaliplatine est un agent antinéoplastique, représentant d'une nouvelle classe de platine. L'atome de platine est complexé avec le 1,2-diaminocyclohexane («DACH») et un groupe oxalate. L'oxaliplatine est un énantiomère unique.

L'oxaliplatine présente un large spectre d'activité cytotoxique in vitro et antitumoral in vivo dans divers modèles tumoraux.

L'oxaliplatine s'est aussi montré efficace, in vitro et in vivo, dans différentes lignées résistantes au cisplatine.

Une action cytotoxique synergique avec le 5-fluorouracile a été mise en évidence in vitro et in vivo.

Les études disponibles sur le mécanisme d'action montrent que les dérivés hydratés résultant de la biotransformation de l'oxaliplatine interagissent avec l'ADN pour former des liaisons inter- et intramoléculaires entre les brins de l'ADN, entraînant une interruption de la synthèse de l'ADN, responsable de l'activité cytotoxique et antitumorale.

Pharmacodynamique

Voir section «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

I. Première ligne

L'efficacité d'oxaliplatine, en première ligne de traitement du cancer colorectal métastatique, administré à la dose de 85 mg/m² répétée toutes les deux semaines, en association avec 5-fluorouracile/acide folinique vs 5-fluorouracile/acide folinique, a été documentée dans une étude comparative randomisée de phase III. Les résultats ont montré un taux de réponse de 49 vs 22%, une médiane de survie sans progression de 8,2 vs 6,0 mois et une survie globale s'élevant respectivement à 16,2 vs 14,7 mois.

L'association oxaliplatine et 5-fluorouracile/acide folinique a permis de retarder de manière significative la dégradation de l'état de santé général.

II. Deuxième ligne

Les patients ayant déjà reçu un traitement à base de 5-fluorouracile et d'acide folinique en première ligne (différents schémas thérapeutiques) et ayant bénéficié de la combinaison oxaliplatine et 5‑fluorouracile (deuxième ligne) ont présenté des taux de réponse de 7% à 23,5%. Les médianes de survie sans progression se situaient entre 4,3 et 5,1 mois (pour les détails voir la littérature).

III. Adjuvant

Dans le cadre du traitement adjuvant du cancer du côlon au stade III (stade C de Dukes), l'étude clinique Mosaïc EFC3313 de phase III a démontré après 3 ans un avantage significatif en «survie sans maladie» avec oxaliplatine associé au 5-fluorouracile/acide folinique (FOLFOX4) par rapport au 5-fluorouracile/acide folinique seul (LV5FU2): 78,7% (IC 95%, 76,2-81,1) pour FOLFOX4 et 73,3 (IC 95%, 70,6-75,9) LV5FU2 (HR 0,76 (IC 95%, 0,64-0,89) (p=0,0008)). Les données n'étaient pas encore exploitables au moment de l'analyse des données pour la comparaison des taux de survie dans les 2 bras de l'étude. Un avantage significatif du critère d'efficacité secondaire «pourcentage de survie» après un suivi médian de 3 ans n'a pas été démontré à cette date: 87,7% par rapport à 86,6%, HR 0,9 (IC 95%, 0,71-1,13).

Pharmacocinétique

Absorption

Aux doses thérapeutiques recommandées et chez des patients présentant une clairance de la créatinine normale ou légèrement abaissée (≥60 ml/min) on constate une corrélation linéaire entre la dose administrée et la concentration plasmatique.

Les paramètres pharmacocinétiques du platine ultrafiltrable (non lié aux protéines plasmatiques) après administration unique d'une perfusion de deux heures de 85 mg/m² ou de 130 mg/m² d'oxaliplatine, sont donnés dans le tableau suivant:

Aucune accumulation significative du platine ultrafiltrable n'a été observée.

La variabilité inter- et intra-individuelle de l'exposition (AUC 0-48) du platine ultrafiltrable est faible à modérée (33% et respectivement 5%).

Distribution

Au terme d'une perfusion de deux heures d'oxaliplatine à la dose de 130 mg/m², 15% du platine administré est retrouvé dans la circulation systémique, les 85% restant étant rapidement distribués dans les tissus ou éliminés dans les urines. Deux heures après la fin de la perfusion, le platine est pratiquement réparti à égalité entre les hématies et le plasma. Dans le plasma environ 25-50% du platine est présent sous forme libre. Le platine libéré du complexe se lie de manière irréversible aux protéines plasmatiques (albumine, gammaglobulines) et aux érythrocytes. Le temps de demi-vie d'élimination terminale du platine lié correspond à l'élimination normale de l'albumine et des érythrocytes.

Métabolisme

L'oxaliplatine est rapidement et fortement dégradé de manière non enzymatique.

Dans un délai de 2 heures, on n'a pas décelé de produit d'origine intact.

In vitro, aucune biotransformation de la partie diaminocyclohexane (DACH) médiée par les cytochromes P450 humains n'a été observée. Aucune interaction avec des médicaments médiés au niveau des cytochromes P450 n'est attendue.

In vivo, environ 17 dérivés du platine ont été mis en évidence dans le plasma, certains ayant une activité cytotoxique (mono- et dichloro DACH platine ainsi que mono- et diaquo DACH platine) et d'autres complexes sans activité cytotoxique.

Élimination

Après une dose unique de 130 mg/m² d'oxaliplatine, environ 54% de la dose est éliminée dans les urines et moins de 3% dans les fèces dans un délai de 5 jours.

La clairance du platine ultrafiltrable est de 10,1-18,5 l/h ce qui est équivalent ou supérieur au débit moyen de filtration glomérulaire (7,5 l/h).

La clairance rénale du platine est significativement corrélée à la filtration glomérulaire.

La courbe de concentration plasmatique du platine ultrafiltrable est triphasique, caractérisée par deux phases de distribution relativement courtes (t_½α = 0,28 h et t_½β =16,3 h) suivies d'une troisième phase terminale d'élimination beaucoup plus longue (t_½γ = 273 h). Cette dernière phase correspond à l'élimination de produits inactifs.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

En cas d'insuffisance hépatique faible à modérée, aucun effet significatif n'a été observé sur la clairance du platine ultrafiltrable. Il n'y a pas d'expérience en cas d'insuffisance hépatique sévère.

Troubles de la fonction rénale

La clairance du platine est diminuée significativement (de 17,6 ± 2,18 l/h à 9,95 ± 1,91 l/h) chez les patients ayant une insuffisance rénale modérée. L'effet sur la pharmacocinétique de l'oxaliplatine chez les patients insuffisants rénaux sévères n'a pas été étudié.

Patients âgés

Le profil de tolérance de l'oxaliplatine utilisé seul apparaît chez les sujets âgés (≥65 ans) similaire à celui des patients plus jeunes.

Données précliniques

Les organes-cibles identifiés au cours des études précliniques chez diverses espèces (souris, rat, chien et/ou singe), après administration unique et répétée du produit, ont été la moelle osseuse, le système gastro-intestinal, les reins, les testicules, le système nerveux et le cœur. Les toxicités observées au niveau des organes-cibles chez les animaux sont de même nature que celles produites par d'autres formes de platine et d'autres drogues cytotoxiques touchant l'ADN qui sont utilisées dans le traitement du cancer chez l'homme, à l'exception des altérations cardiaques. La toxicité cardiaque n'a été observée que chez le chien, se manifestant par des altérations électrophysiologiques avec fibrillation ventriculaire létale. La cardiotoxicité est considérée comme propre au chien non seulement parce qu'elle n'a été observée que chez cette espèce mais aussi parce que des doses similaires à celles provoquant cette cardiotoxicité létale chez cet animal (150 mg/m²) ont été bien tolérées chez l'homme.

Les études précliniques effectuées sur des neurones sensitifs de rat suggèrent que les symptômes neurosensoriels aigus, dus à l'oxaliplatine, pourraient être reliés à une interaction avec les canaux à Na⁺ voltages dépendants. L'oxaliplatine est mutagène et clastogène dans les tests portant sur des cellules de mammifère et provoque une toxicité embryofœtale chez le rat. Quoique des études de carcinogénicité n'aient pas été réalisées, l'oxaliplatine est considéré comme probablement carcinogène.

Remarques particulières

Incompatibilités

• Ne pas diluer avec des solutions salines.
• Ne pas mélanger à d'autres médicaments/solutions ou administrer simultanément dans la même poche ou la même tubulure de perfusion notamment le 5-fluorouracile, les solutions basiques, le trométamol et les produits à base d'acide folinique contenant du trométamol en tant qu'excipient.
• Ne pas utiliser de matériel d'injection contenant de l'aluminium.

Stabilité

Oxaliplatin Accord ne peut être utilisé au-delà de la date imprimée sur l'emballage avec la mention «EXP».

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et à l'abri de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Le médicament doit être utilisé en une seule fois.

Dilution avant perfusion

Retirer la quantité nécessaire de solution à diluer pour perfusion à partir du flacon et diluer ensuite avec 250 à 500 ml de solution de glucose à 5% afin d'obtenir une concentration supérieure à 0,2 mg/ml.

Après ouverture du flacon, la solution à diluer pour perfusion doit être utilisée immédiatement, les restes doivent être éliminés.

Stabilité de la solution pour perfusion diluée

La stabilité chimique et physique de la solution diluée à une concentration de 0,2 à 2,0 mg/ml dans une solution de glucose à 5% est démontrée pendant 48 heures si elle est conservée dans un réfrigérateur (2 à 8 °C) et pendant 24 heures à 20 à 25 °C. D'un point de vue microbiologique, il convient de l'utiliser immédiatement.

Si elle n'est pas utilisée immédiatement, les conditions de stockage relèvent de la responsabilité du préparateur et ne doivent pas excéder 24 h (entre 2 °C et 8 °C), à moins que la dilution ait été effectuée dans un environnement aseptique contrôlé (ne doit pas excéder 48 h dans ce cas).

Précautions particulières d'administration

Procéder à une vérification visuelle avant utilisation. Seules les solutions limpides sans particule peuvent être utilisées.

• NE JAMAIS administrer non dilué.
• L'oxaliplatine peut être administré en même temps que l'acide folinique en utilisant une tubulure de perfusion en Y placée juste avant le lieu d'injection, en 2 à 6 heures. Les deux médicaments ne doivent pas être mélangés dans la même poche de perfusion. L'acide folinique ne doit pas contenir de trométamol comme excipient et doit être dilué uniquement avec des solutions pour perfusion isotoniques comme la solution de glucose à 5%, mais JAMAIS avec des solutions de chlorure de sodium ou à base de chlorure ou des solutions alcalines (voir «Incompatibilités»).
• Rincer la ligne de perfusion après administration de l'oxaliplatine.
• N'UTILISER QUE les solvants recommandés.

Informations concernant les cytostatiques

Il faut respecter les directives des cytostatiques lors de la préparation et la manipulation de l'oxaliplatine et l'élimination des déchets.

Numéro d’autorisation

67140 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Août 2020.