Азацитидин Спириг HC сухое вещество, флакон 100 мг

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Azacitidinum.

Hilfsstoffe

Mannitolum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektionssuspension: Durchstechflasche zu 100 mg.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Behandlung von Patienten, die für eine Transplantation hämatopoetischer Stammzellen nicht geeignet sind und eines der folgenden Krankheitsbilder aufweisen:

• Myelodysplastisches Syndrom mit intermediärem oder hohem Risiko gemäss International Prognostic Scoring System (IPSS) vom Typ refraktäre Zytopenie mit multilineärer Dysplasie (RCMD) oder refraktäre Anämie mit 5-19% Knochenmarksblasten (RAEB I und II)
• Chronisch myelomonozytäre Leukämie
• Akute myeloische Leukämie (AML) mit 20-30% Knochenmarksblasten und Mehrlinien-Dysplasie (gemäss Klassifikation der World Health Organisation (WHO) 2008)
• Akute myeloische Leukämie (AML) mit >30% Knochenmarksblasten, gemäss Klassifikation der WHO, bei älteren Patienten, die für eine intensive Chemotherapie nicht geeignet sind oder diese nicht vertragen.

Dosierung/Anwendung

Azacitidin Spirig HC sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in zytostatischer Chemotherapie angewendet werden.

Azacitidin Spirig HC wird nach Rekonstitution zur Injektionssuspension subkutan injiziert. Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung». Die Patienten sollten gegen Übelkeit und Erbrechen vorbehandelt sein.

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)

Die empfohlene Anfangsdosis beträgt 75 mg/m² täglich über 7 Tage, alle vier Wochen. Die Dosis kann auf 100 mg/m² erhöht werden, wenn nach zwei Behandlungszyklen keine vorteilhafte Wirkung zu beobachten ist und wenn abgesehen von Übelkeit und Erbrechen keine Toxizitäten aufgetreten sind. Es wird empfohlen, die Patienten mit mindestens 6 Zyklen zu behandeln. Die Behandlung kann so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert.

Die Patienten sollten auf das Ansprechen der Blutwerte überwacht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Dosisreduktion oder eine zeitliche Verschiebung der Anwendung können erforderlich werden.

Dosisanpassung aufgrund der Labor-Blutwerte

Bei Patienten, die zu Beginn der Behandlung (Ausgangswert) eine Leukozytenzahl (WBC) von ≥3,0 × 10⁹/l, eine absolute Neutrophilenzahl (ANC) von ≥1,5 × 10⁹/l und eine Thrombozytenzahl von ≥75,0 × 10⁹/l aufweisen, ist die Dosis ausgehend von den Nadirwerten des jeweiligen Behandlungszyklus wie folgt anzupassen:

Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)

Die empfohlene Anfangsdosis für den ersten Behandlungszyklus beträgt für alle Patienten, unabhängig von den hämatologischen Ausgangswerten, 75 mg/m² Körperoberfläche, täglich über 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus).

Es wird empfohlen, dass die Patienten mindestens 6 Behandlungszyklen erhalten. Die Behandlung sollte so lange fortgesetzt werden, wie der Patient davon profitiert, oder bis eine Progression der Erkrankung eintritt.

Die Patienten sind im Hinblick auf das hämatologische Ansprechen bzw. auf die hämatologische und renale Toxizität zu überwachen («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»); möglicherweise muss, wie im Folgenden beschrieben, der Beginn des nächsten Zyklus verschoben bzw. die Dosis reduziert werden.

Patienten, die keine verminderten Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl ≥3,0 x 10⁹/l und ANC ≥1,5 x 10⁹/l und Thrombozytenzahl ≥75,0 x 10⁹/l):

Falls nach der Behandlung mit Azacitidin Spirig HC eine hämatologische Toxizität beobachtet wird, sollte der nächste Behandlungszyklus verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle angepasst werden. Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Patienten, die verminderte Zellzahlen im Ausgangsblutbild aufweisen (d.h. Leukozytenzahl <3,0 x 10⁹/l oder ANC <1,5 x 10⁹/l oder Thrombozytenzahl <75,0 x 10⁹/l):

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl, ANC oder Thrombozytenzahl nach der Behandlung mit Azacitidin Spirig HC gegenüber dem Ausgangswert weniger als 50% beträgt oder bei einem Rückgang von mehr als 50% mit einer verbesserten Differenzierung einer der Zelllinien einhergeht, sollte der nächste Zyklus nicht verzögert und keine Dosisanpassung vorgenommen werden.

Wenn der Rückgang der Leukozytenzahl oder der ANC oder der Thrombozytenzahl gegenüber dem Ausgangswert mehr als 50% beträgt und keine Verbesserung der Zellliniendifferenzierung festzustellen ist, sollte der nächste Behandlungszyklus mit Azacitidin Spirig HC verschoben werden, bis sich die Thrombozytenzahl und die ANC erholt haben. Sofern die Erholung innerhalb von 14 Tagen eintritt, ist keine Dosisanpassung erforderlich. Wenn jedoch innerhalb von 14 Tagen keine Erholung eingetreten ist, sollte die Zelldichte im Knochenmark bestimmt werden. Beträgt diese >50%, sollte keine Dosisanpassung vorgenommen werden. Wenn die Zelldichte im Knochenmark ≤50% beträgt, sollte die Behandlung verschoben und die Dosis entsprechend der folgenden Tabelle reduziert werden:

* Erholung = Werte ≥ Nadirwert + (0,5 x [Ausgangswert – Nadirwert])

Nach einer Dosisanpassung sollte zu einer Zyklusdauer von 28 Tagen zurückgekehrt werden.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberfunktionseinschränkung wurden keine Untersuchungen durchgeführt.

Falls eine Behandlung von Patienten mit Leberfunktionseinschränkung erforderlich ist, sollten Leberwerte engmaschig kontrolliert werden, um eine allfällige Dosisanpassung rechtzeitig vornehmen zu können (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen siehe Kontraindikationen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion ohne initiale Dosisanpassung verabreicht werden. Bei unerklärten Erhöhungen der Serumkreatinin- oder Blutharnstoff-Stickstoff-Werte (blood urea nitrogen; BUN) sollte mit der Einleitung des nächsten Behandlungszyklus so lange gewartet werden, bis die Werte wieder im Normal- oder Ausgangsbereich liegen. Die Dosis sollte im nächsten Behandlungszyklus um 50% reduziert werden. Das Risiko von toxischen Reaktionen ist bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion höher (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Behandlung sollte verschoben und die Dosis im nächsten Zyklus um 50% reduziert werden, wenn der Bikarbonatspiegel im Serum auf weniger als 20 mEq/l gesunken ist.

Ältere Patienten

Patienten in fortgeschrittenem Lebensalter sollten vorsichtig, unter Überwachung der Nierenfunktion, sowie der hämatologischen und biochemischen Werte behandelt werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren ist nicht erwiesen. Die derzeit vorliegenden Daten sind in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» aufgeführt, es können jedoch keine Dosierungsempfehlungen angegeben werden.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder dem Hilfsstoff gemäss Zusammensetzung.

Schwere Lebererkrankungen.

Schwangerschaft und Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Unter der Behandlung mit Azacitidin kommt es zu Anämie, Neutropenie und Thrombozytopenie. Ein vollständiges Blutbild sollte nach Bedarf erstellt werden, mindestens aber vor jedem Behandlungszyklus, um das Ansprechen zu kontrollieren, eine mögliche Toxizität zu erfassen und eine allfällige Dosisanpassung vorzunehmen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Vor Einleitung der Therapie und vor jedem Behandlungszyklus sollten die Leber- und Serumkreatininwerte bestimmt werden. Ferner sollte unter der Behandlung der Bikarbonatspiegel kontrolliert werden.

Patienten mit Lebererkrankungen sollten nur wenn dringend erforderlich und nur mit Vorsicht mit Azacitidin behandelt werden. Bei Patienten mit schweren Lebererkrankungen ist Azacitidin kontraindiziert. In seltenen Fällen wurde über Leberkoma mit Todesfolge unter der Azacitidin-Behandlung berichtet, insbesondere bei Patienten mit Lebermetastasen und einem Ausgangswert für Albumin <30 g/l.

Erhöhte Serumkreatininwerte mit bis zu letal verlaufender Niereninsuffizienz wurden in seltenen Fällen bei intravenöser Verabreichung von Azacitidin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika berichtet. Bei 5 Patienten, die Azacitidin und Etoposid erhielten, wurde eine renale tubuläre Azidose berichtet (definiert als ein Abfall des Serumbikarbonats auf <20 mEq/l in Verbindung mit einem alkalischen Harn und einer Hypokaliämie). Bei Anstieg der Serumkreatininwerte bzw. Abfall des Serumbikarbonats < 20 mEq/l, sollten der nächste Behandlungszyklus verschoben und die Dosis reduziert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten mit einer Nierenfunktionseinschränkung sollten die Serumkreatininwerte und Bikarbonatspiegel engmaschig kontrolliert werden und auf Zeichen einer möglichen Toxizität geachtet werden.

Untersuchungen zum Einfluss von Azacitidin auf die QT-Zeit liegen nicht vor. Vor Behandlungsbeginn sollte eine EKG-Kontrolle durchgeführt werden und die gleichzeitige Anwendung von Arzneimitteln, welche die QT-Zeit verlängern, sollte mit Vorsicht erfolgen.

Aufgrund der Demethylierung und Aktivierung von verschiedenen, die Immunantwort steuernden Genen durch Azacitidin kann es eventuell zu einer Induktion von Autoimmunphänomenen kommen.

Männern ist anzuraten, während der Behandlung mit Azacitidin kein Kind zu zeugen und nur geschützten Sexualverkehr zu haben (siehe «Präklinische Daten»).

Bei Patienten, die Azacitidin erhielten, wurde über schwerwiegende Überempfindlichkeitsreaktionen (0,25%) berichtet. Im Fall einer anaphylaktoiden Reaktion muss die Azacitidin-Behandlung unverzüglich abgebrochen und eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Das Risiko für ein Tumorlyse-Syndrom besteht bei Patienten mit einer hohen Tumorlast vor Behandlungsbeginn. Diese Patienten sind engmaschig zu überwachen und es müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen getroffen werden.

Interaktionen

Studien zu Wechselwirkungen zwischen Azacitidin und anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. In vitro fanden sich keine Hinweise für eine Induktion oder Inhibition von CYP-Enzymen durch Azacitidin.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Untersuchungen haben für Azacitidin eine Reproduktionstoxizität (Embryotoxizität und Teratogenität) ergeben und Azacitidin ist karzinogen und mutagen (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen keine klinischen Daten zur Anwendung von Azacitidin bei Schwangeren vor. Azacitidin Spirig HC darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»). Patientinnen im gebärfähigen Alter, die Azacitidin erhalten, sollen angewiesen werden, dass sie nicht schwanger werden dürfen und während sowie 3 Monate nach der Behandlung wirksame kontrazeptive Massnahmen ergreifen müssen. Wenn bei der Patientin unter der Anwendung von Azacitidin eine Schwangerschaft eintritt, ist eine Abschätzung der potenziellen Gefahr für den Fötus vorzunehmen.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Azacitidin oder seine Metaboliten beim Menschen in die Muttermilch übergehen. Wegen des tumorigenen Potentials, das für Azacitidin in tierexperimentellen Studien gezeigt wurde, und des Potentials für schwere Nebenwirkungen sollten mit Azacitidin behandelte Frauen nicht stillen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es können unerwünschte Reaktionen wie Schwindel auftreten, so dass Azacitidin Spirig HC einen Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, haben kann. In diesem Falle sollte vom Lenken von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen abgesehen werden.

Unerwünschte Wirkungen

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)

Die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen waren Reaktionen an der Applikationsstelle (77,1%) einschliesslich Erythem und Schmerzen, Blutbildveränderungen (71,4%) einschliesslich Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie/Neutropenie und gastrointestinale Beschwerden (60,6%) einschliesslich Übelkeit, Erbrechen, Durchfall und Verstopfung.

Zu den am häufigsten genannten schwerwiegenden Nebenwirkungen in der pivotalen Studie (AZA PH GL 2003 CL 001 zählten neutropenes Fieber (8,0%) und Anämie (2,3%) diese wurden auch in den unterstützenden Studien (CALGB 9221 und CALGB 8921) berichtet. Weitere schwerwiegende Nebenwirkungen aus diesen drei Studien waren neutropene Sepsis, Pneumonie, Thrombozytopenie, hypersensitive Reaktionen und hämorrhagische Ereignisse (z.B. Hirnblutung, gastrointestinale und intrakraniale Blutungen).

Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)

Zu den am häufigsten genannten unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥30%) in der pivotalen AML Studie (AZA-AML-001) zählten Verstopfung (41,9%), Übelkeit (39,8%), Pyrexie (37,7%), Durchfall (36,9%), febrile Neutropenie (32,2%) und Neutropenie (30,1%).

Die am häufigsten in der AZA-AML-001 Studie festgestellten schwerwiegenden unerwünschten Arzneimittelwirkungen (≥10%) waren febrile Neutropenie (25,0%), Pneumonie (20,3%) und Pyrexie (10,6%). Weitere, weniger häufig genannte schwerwiegende unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren Sepsis, Anämie, neutropenische Sepsis, Harnwegsinfektion, Thrombozytopenie, Neutropenie, Cellulitis, Schwindel und Dyspnoe.

Ferner wurde über Fälle von erhöhten Serumkreatininwerten, Niereninsuffizienz mit tödlichem Ausgang und renaler tubulärer Azidose berichtet (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Untenstehend sind die Nebenwirkungen aufgeführt, für die ein kausaler Zusammenhang mit der Azacitidin-Behandlung nachvollziehbar festgestellt werden konnte. Nebenwirkungen mit subkutan verabreichtem Azacitidin, die in klinischen Studien in MDS und AML auftraten, sind nachfolgend aufgeführt. Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind innerhalb der entsprechenden Systemorganklassen und nach der in der klinischen Studie in MDS oder AML beobachteten grössten Häufigkeit aufgelistet. Die Häufigkeiten sind definiert als: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonie (24,2%; einschliesslich bakterielle, viral und mykotisch; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Nasopharyngitis (18,9%).

Häufig: Sepsis (einschliesslich bakterielle, viral und mykotisch; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Neutropenische Sepsis (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Infektionen der Atemwege (einschliesslich oberer Atemwege und Bronchien), Harnwegsinfektionen, Cellulitis, Divertikulitis, orale Pilzinfektion, Sinusitis, Pharyngitis, Rhinitis, Hautinfektionen.

Selten: Nekrotisierende Fasziitis*.

Erkrankungen des Blutes- und Lymphsystems

Sehr häufig: Anämie (73,2%), Thrombozytopenie (69,7%), Neutropenie (65,7%), Leukopenie (48,2%), febrile Neutropenie (32,2% einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang).

Häufig: Lymphadenopathie, Knochenmarkversagen, Panzytopenie.

Gelegentlich: Agranulozytose.

Erkrankungen des Immunsystems

Häufig: Arzneimittelüberempfindlichkeit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: verminderter Appetit (25,8%), Hypokaliämie (23,3%), Anorexie (20,9%), Gewichtsverlust (15,9%).

Häufig: Dehydratation.

Selten: Tumorlyse-Syndrom*.

Psychiatrische Erkrankungen

Sehr häufig: Schlaflosigkeit (15,3%).

Häufig: Lethargie, Angst, Unruhe.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (21,8%), Schwindel (19,1%).

Häufig: Brennendes Gefühl, Hypästhesie, intrakranielle Blutung (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Synkope, Somnolenz.

Augenerkrankungen

Häufig: Blutung im Auge, Bindehautblutung.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Petechien (23,8%).

Häufig: Flush, Hypotonie (einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Hypertonie, orthostatische Hypotonie, Hämatom.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Dyspnoe (31,4%), Epistaxis (16,6%).

Häufig: Hämoptyse, behinderte Nasenatmung, Pleuraerguss, Belastungsdyspnoe, pharyngolaryngeale Schmerzen.

Selten: Interstitielle Lungenerkrankung*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit (71,8%), Erbrechen (54,1%), Verstopfung (50,3%), Durchfall (40,0%), abdominelle Schmerzen (16,4%; einschliesslich Unwohlsein im Oberbauch und Bauchbereich).

Häufig: Gastrointestinale Blutungen (einschliesslich Mundblutungen; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), hämorrhoidale Blutungen, Stomatitis, Zahnfleischbluten, ungeformte Stühle, Petechien der Mundschleimhaut, Zungenulzeration, Dyspepsie.

Gelegentlich: Perirektaler Abszess.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Ecchymose (30,5%), Hautausschlag (14,1%), Pruritus (12,0%; beinhaltet generalisiert), vermehrtes Schwitzen (10,5%).

Häufig: Juckender Hautausschlag, Alopezie, Urtikaria, Erythem.

Gelegentlich: Akute febrile neutrophile Dermatose*, Pyoderma gangraenosum*.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Arthralgie (19,1%), Myalgie (16,4%), Schmerzen des Bewegungsapparates (9,5%; einschliesslich des Rückens, der Knochen und der Extremitäten).

Häufig: Muskelspasmen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Dysurie, Kreatinin erhöht, Hämaturie.

Sehr selten: Niereninsuffizienz, renale tubuläre Azidose.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie (51,8%; einschliesslich Meldung mit tödlichem Ausgang), Ermüdung (43,6%), Erytheme an der Injektionsstelle (42,9%), Reaktionen an der Injektionsstelle (29,1%, unspezifisch), Asthenie (26,8%), Schmerzen an der Injektionsstelle (22,3%), Schmerzen in der Brust (15,5%).

Häufig: Bluterguss, Hämatome, Verhärtung, Ausschlag, Pruritus, Entzündung, Verfärbung, Knötchen und Blutung, Schwellung, Granulom und Pigmentveränderungen an der Injektionsstelle und Blutungen, Übelkeit, Schüttelfrost, Blutungen an Katheterstelle.

Selten: Nekrose an der Injektionsstelle*.

* = Erfahrung nach Marktzulassung

Das untersuchte Nebenwirkungsprofil von Azacitidin bei pädiatrischen Patienten unter 18 Jahren stimmte mit dem bekannten Sicherheitsprofil bei Erwachsenen überein.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung sollte der Patient durch entsprechende Blutbildbestimmungen überwacht werden und erforderlichenfalls eine supportive Behandlung erhalten. Es gibt kein spezifisches Antidot für eine Überdosierung von Azacitidin.

Im Rahmen klinischer Prüfungen wurde von einem Fall einer Überdosierung von Azacitidin berichtet: Bei dem Patienten kam es zu Durchfall, Übelkeit und Erbrechen, nachdem eine einmalige intravenöse Dosis von ca. 290 mg/m², d.h. fast das Vierfache der empfohlenen Anfangsdosis verabreicht worden war. Die Nebenwirkungen verschwanden folgenlos, und am nächsten Tag konnte mit der korrekten Dosierung fortgefahren werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01BC07

Wirkungsmechanismus

Azacitidin ist ein Cytidin-Analogon. Es inhibiert die DNA-Methyltransferase und führt über die Regulierung der Methylierung der DNA und durch direkte Zytotoxizität zur Wachstumshemmung maligner Zellen der Hämopoiese. Die für eine maximale Hemmung der DNA-Methylierung in vitro erforderliche Konzentration von Azacitidin verursacht keine wesentliche Suppression der DNA-Synthese. Es wird angenommen, dass durch die Beeinflussung der Methylierung die normale Aktivität der an der Zell-Differenzierung und -Proliferation beteiligten Gene wiederhergestellt wird.

Pharmakodynamik

Siehe Abschnitt «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

Erwachsene Patienten mit MDS, CMML und AML (20-30% Knochenmarksblasten)

CALGB 9221 Studie

In einer offenen kontrollierten Studie wurden 191 Patienten mit myelodysplastischem Syndrom (MDS) über 1 Jahr mit Azacitidin 75 mg/m² s.c. täglich während sieben Tagen alle vier Wochen vs. supportive Versorgung («Beobachtung») behandelt. MDS wurde gemäss der FAB-Nomenklatur unterteilt in refraktäre Anämie (RA), RA mit Ringsideroblasten (RARS), RA mit Blastenüberschuss (RAEB), RAEB in Transformation (RAEB-T) und chronisch myelomonozytäre Leukämie (CMMoL). Patienten mit RA und RARS wurden in die Studie aufgenommen, wenn sie mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllten: Erfordernis von Erythrozytenkonzentrattransfusionen; Thrombozytenzahl ≤50,0 × 10⁹/l; Erfordernis von Thrombozytentransfusionen oder Infektionen bei Neutropenie (ANC <1,0 × 10⁹/l). Die Patienten im Beobachtungsarm konnten unter folgenden Bedingungen mit Azacitidin behandelt werden: jederzeit bei Anstieg der Blasten im Knochenmark, nach Tag 113 bei vermehrtem Bedarf an Erythrozytentransfusionen oder bei Bedarf an Thrombozytentransfusionen, bei Infektion. Im primären Endpunkt Ansprechrate wurde ein Ansprechen von 16,9% bei Azacitidin vs. 0% im Beobachtungsarm gezeigt (p <0,0001). Die Mehrzahl der Patienten, die entweder ein komplettes oder partielles Ansprechen erreichten, wiesen zu Studienbeginn entweder 2 oder 3 Zelllinienabnormitäten (81%; 13/16) auf und hatten zu Studienbeginn eine erhöhte Zahl von Knochenmarkblasten oder waren transfusionsabhängig. Patienten, die auf Azacitidin ansprachen, zeigten einen Rückgang des Prozentsatzes der Knochenmarkblasten oder einen Anstieg der Thrombozytenzahl, der Hämoglobinwerte oder der Leukozytenzahl. Bei mehr als 90% der Patienten in Remission traten diese Veränderungen erstmals bis zum 5. Behandlungszyklus ein. Weiterhin konnte gezeigt werden, dass die Zeit bis zur Progression zu AML signifikant verlängert werden konnte. Im Gesamtüberleben zeigte sich ein Trend zugunsten von Azacitidin (20,1 vs 15,4 Monate).

AZA-001 Studie

Die internationale, multizentrische, kontrollierte, offene, randomisierte Parallelgruppen-Vergleichsstudie der Phase III untersuchte Patienten mit folgenden Erkrankungen: MDS mit intermediärem Risiko 2 oder hohem Risiko nach dem International Prognostic Scoring System (IPSS), refraktäre Anämie mit Blastenexzess (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), refraktäre Anämie mit Blastenexzess in Transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T) und modifizierte chronische myelomonozytäre Leukämie (mCMML), gemäss der French-American-British-Klassifikation (FAB). Die Patienten mussten einen ECOG-(Eastern Cooperative Oncology Group)-Performance Status von 0-2 haben. Sekundäres MDS galt als Ausschlusskriterium.

Azacitidin plus optimale unterstützende Massnahmen («best supportive care»; BSC) (n = 179) wurden mit konventionellen Therapien («conventional care regimens»; CCR) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 105), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 49) oder einer Standard-Induktions-Chemotherapie plus BSC (n = 25). Die Patienten wurden vor der Randomisierung für eine der 3 CCR vorselektiert. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorselektierte Therapie. Azacitidin wurde subkutan in einer Dosierung von 75 mg/m² täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (Zyklusintervall 28 Tage), über median 9 Zyklen (1‑39) bzw. im Durchschnitt 10,2 Zyklen angewendet. Das mediane Alter betrug 69 Jahre (38-88 Jahre).

Der primäre Endpunkt war das Gesamtüberleben. Die ITT‑Analyse mit 358 Patienten (179 Azacitidin; 179 CCR) zeigte für die Therapie mit Azacitidin ein medianes Überleben von 24,46 Monaten gegenüber 15,02 Monaten bei der Behandlung mit CCR entsprechend einem Unterschied von 9,4 Monaten (p‑Wert = 0,0001). Die entsprechende Hazard‑Ratio betrug 0,58 (95%‑Konfidenzintervall [KI]: 0,43; 0,77). Die Zwei-Jahres‑Überlebensraten betrugen 50,8% im Azacitidin Arm gegenüber 26,2% im CCR Arm (p <0,0001). Ein Überlebensvorteil für Azacitidin zeigte sich für jede der im Kontrollarm verwendeten CCR-Alternative.

Eine Analyse zytogenetischer Subgruppen nach IPSS (günstige, intermediäre, schlechte Zytogenetik, einschliesslich Monosomie 7) zeigte vergleichbare Befunde im Hinblick auf das mediane Gesamtüberleben.

Analysen der Alterssubgruppen zeigten für alle Gruppen (<65 Jahre, ≥65 Jahre und ≥75 Jahre) einen Anstieg des medianen Gesamtüberlebens.

Die mediane Zeit bis zum Tod oder bis zur Transformation in eine AML war im Azacitidin-Arm 13 Monate gegenüber 7,6 Monaten im CCR Arm; Benefit 5,4 Monate, p‑Wert = 0,0025.

Unter Azacitidin nahm der Bedarf an Erythrozyten- und Thrombozytentransfusionen ab. Von den Patienten in der Azacitidin-Gruppe, die zu Beginn von Erythrozytentransfusionen abhängig waren, wurden 45,0% im Behandlungsverlauf transfusionsunabhängig gegenüber 11,4% der Patienten in den CCR-Gruppen (p <0,0001; [95%-KI; 22,4; 44,6]). Bei den Patienten, die von Erythrozytentransfusionen unabhängig wurden, betrug die mediane Dauer der Transfusionsunabhängigkeit 13 Monate in der Azacitidin-Gruppe.

Die vom Prüfarzt bestimmte Gesamtansprechrate (komplette und partielle Remission) war 29% im Azacitidin Arm und 12% im CCR Arm (p = 0,0001). Das vom IRC (Independent Review Committee, IRC) bestimmte Gesamtansprechen betrug 7% (12/179) im Azacitidin Arm im Vergleich zu 1% (2/179) im CCR Arm (p = 0,0113). Der Unterschied in der Beurteilung gründet darin, dass der IRC die Kriterien der International Working Group (IWG) anwandte, welche eine Verbesserung der Zellzahlen im peripheren Blut über einen Zeitraum von mindestens 56 Tagen erfordern. Einen Überlebensvorteil konnten auch Patienten ohne komplette/partielle Remission erreichen. Eine (bedeutende oder geringe) hämatologische Verbesserung erreichten gemäss IRC 49% der Patienten im Azacitidin Arm verglichen mit 29% im CCR Arm.

Von den Patienten, die zu Studienbeginn eine oder mehrere zytogenetische Anomalien aufwiesen, war der Prozentanteil mit einem bedeutenden zytogenetischen Ansprechen in den zwei Armen vergleichbar. Ein geringes zytogenetisches Ansprechen war im Azacitidin Arm (34%) häufiger verglichen mit dem CCR Arm (10%).

Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten

Ältere Patienten mit AML (>30% Knochenmarksblasten)

AZA-AML-001

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Azacitidin wurde in einer internationalen, multizentrischen, kontrollierten, Phase 3 Studie mit offenen randomisierten Parallelgruppendesign bei Patienten 65-jährig und älter mit neu diagnostizierten de-novo oder sekundärer AML mit >30% Knochenmarksblasten gemäss WHO-Klassifikation, welche nicht für eine HSZT in Fragen kommen, untersucht. Zu den Einschlusskriterien zählten ein ECOG Performance-Status von 0 – 2 und Intermediate-Risk bis Poor-Risk zytogenetische Anomalien.

Azacitidin plus «best supportive care» (BSC) (n = 241) wurden mit CCR (n = 247) verglichen. CCR bestand aus BSC alleine (n = 45), niedrig dosiertem Cytarabin plus BSC (n = 158) oder einer Standard-Intensivchemotherapie plus BSC (n = 44). Die Patienten wurden vor der Randomisierung von ihrem Arzt für eine der drei «conventional care regimens» (CCR) ausgewählt. Patienten, die nicht in den Azacitidin-Arm randomisiert wurden, erhielten diese vorab ausgewählte Therapie. Azacitidin wurde in einer Dosierung von 75 mg/m² SC täglich für 7 Tage, gefolgt von einer Behandlungspause von 21 Tagen (28-tägiger Behandlungszyklus), über eine mediane Anzahl von 6 Zyklen (Spannbreite: 1 bis 28) verabreicht.

Das mediane Alter der Studienteilnehmer betrug 75 Jahre (Spannbreite: 64 bis 91 Jahre), dabei waren 54,3% der Studienteilnehmer ≥75 Jahre alt.

Der primäre Endpunkt der Studie war das Gesamtüberleben (OS).

In der ITT-Analyse mit insgesamt 488 Patienten (241 Azacitidin und 247 CCR) führte die Behandlung mit Azacitidin zu einem medianen Überleben von 10,4 Monaten gegenüber 6,5 Monaten bei der Behandlung mit CCR. Dies entspricht einer klinisch relevanten Verbesserung von 3,8 Monaten, mit einem stratifizierten log-rank-Test p-Wert= für das Gesamtüberlegen von 0,1009 (two-sided). Die entsprechende Hazard-Ratio für den Therapieeffekt betrug 0,85 (95%-Konfidenzintervall [KI]: 0,69; 1,03). Die Ein-Jahres-Überlebensraten betrugen 46,5% bei Patienten unter Azacitidin gegenüber 34,3% bei Patienten unter CCR.

In allen vorab definierten Subgruppen gab es einen einheitlichen Trend zu einem Gesamtüberlebensvorteil zugunsten von Azacitidin.

Das mediane Gesamtüberleben war länger in der mit Azacitidin behandelten Patientengruppe im Vergleich zu den Patienten, die optimale unterstützende Massnahmen (5,8 gegenüber 3,7 Monate; p = 0,0288) oder niedrig dosiertes Cytarabin (11,2 gegenüber 6,4 Monate; p = 0,4270) erhielten. Das Gesamtüberleben war ähnlich wie in der intensiv Chemotherapie-Gruppe (13,3 gegenüber 12,2 Monate; p = 0,5032).

Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten

Die Wirksamkeit bei pädiatrischen Patienten wurde nicht nachgewiesen.

Bei der Studie AZA-JMML-001 handelte es sich um eine internationale, multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Pharmakokinetik, Pharmakodynamik, Sicherheit und Aktivität von Azacitidin vor einer hämatopoetischen Stammzelltransplantation (HSCT) bei insgesamt 28 pädiatrischen Patienten (im Alter von 1 Monat bis zu unter 18 Jahren; 71% männlich) mit neu diagnostiziertem fortgeschrittenem Myelodysplastischem Syndrom (MDS). Die Patienten (MDS=10) wurden mit intravenösem Azacitidin 75mg/m² täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Therapiezyklus für mindestens 3 und maximal 6 Theraypiezyklen behandelt. Das primäre Ziel der klinischen Studie war die Bewertung der Wirkung von Azacitidin auf die Ansprechrate bei Zyklus 3, Tag 28.

Die Aufnahme in den MDS-Studienarm wurde nach 10 MDS-Patienten aufgrund mangelnder Wirksamkeit abgebrochen.

Aufgrund des Studiendesigns sowie der kleinen Patientenzahl ist die Evidenzlage stark limitiert.

Bei der Studie AZA-AML-004 handelte es sich um eine multizentrische, offene Phase-2-Studie zur Untersuchung der Sicherheit, Pharmakodynamik und Wirksamkeit von Azacitidin im Vergleich zu keiner Behandlung bei Kindern und jungen Erwachsenen mit AML bei molekularem Rezidiv nach erster vollständigen Remission (CR1). 7 Patienten (mittleres Alter 6,7 Jahre (zwischen 2 bis 12 Jahren); 71,4% männlich) wurden mit intravenösem Azacitidin 100 mg/m2 täglich an den Tagen 1 bis 7 eines 28-tägigen Theraypiezyklus für maximal 3 Theraypiezyklen behandelt. Das primäre Ziel des Sicherheits-Run-In Teils der Studie bestand darin, eine sichere und verträgliche Dosis Azacitidin für den randomisierten Teil der Studie festzulegen.

Aufgrund der geringen Patientenzahl kann die Wirksamkeit von Azacitidin bei pädiatrischer AML nicht beurteilt werden.

Pharmakokinetik

Absorption

Azacitidin wird nach subkutaner Verabreichung rasch absorbiert; die t_max beträgt 0,5 Stunden. Die absolute Bioverfügbarkeit ist 88,6% (70,2%-111,9%). Die AUC und C_max nach subkutaner Gabe von Azacitidin waren innerhalb des Dosisbereichs von 25 bis 100 mg/m² dosisproportional. Mehrfachgaben im Rahmen des empfohlenen Dosierungsschemas führen nicht zur Wirkstoffakkumulation.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Azacitidin beträgt 76 l nach intravenöser Verabreichung. Azacitidin wird in Erythrozyten und Leukozyten aufgenommen. Die Bindung an Plasmaproteine beträgt weniger als 10%. Die Liquorgängigkeit ist nicht abschliessend untersucht. Azacitidin als P-gp (P-Glykoprotein) Substrat oder Inhibitor hat keine klinische Bedeutung.

Metabolismus

Nach in vitro erhobenen Daten scheint die Metabolisierung von Azacitidin nicht von Cytochrom P450-Isoenzymen (CYP) vermittelt zu werden. Es konnte kein Einfluss auf Cytochrom P450-Isoenzyme beobachtet werden.

Azacitidin wird intrazellulär, unter anderem in den Leberzellen, zu D-Ribose und Azacytosin hydrolysiert, welches weiter zu Azauracil metabolisiert wird. Weitere Metaboliten sind Ribosylguanylharnstoff und Ribosylazalidon. Die Metaboliten sind inaktiv.

Elimination

Azacitidin wird überwiegend in Form von Metaboliten im Urin ausgeschieden (etwa 90%). Die Ausscheidung erfolgt über glomeruläre Filtration. In den Faeces und im Speichel lassen sich nur Spuren nachweisen. Die Clearance beträgt 167 ± 49 l/h und die mittlere Halbwertszeit 0,69 ± 0,14 Stunden nach subkutaner Verabreichung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Daten zur Pharmakokinetik bei Patienten mit Leberinsuffizienz liegen nicht vor.

Nierenfunktionsstörungen

Eine schwere Nierenfunktionseinschränkung (<30 ml/min/1,73 m²) hat aus pharmakokinetischer Sicht keinen großen Einfluss auf die Exposition gegenüber Azacitidin nach einmaliger und mehrmaliger subkutaner Gabe. Azacitidin kann Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion daher ohne initiale Dosisanpassung gegeben werden.

Präklinische Daten

Sicherheitspharmakologie

Verglichen mit der klinischen Dosis von 75 mg/m² traten in sicherheitspharmakologischen Studien bei Ratten und Hunden im Dosisbereich von 40-240 mg/m² Wirkungen auf kardiovaskuläre Parameter (Zunahme der Herzfrequenz, Reduktion des Blutdrucks, Verlängerung des QTc-intervalls), Abnahme der Atemfrequenz und Anzeichen von ZNS-Depression auf. Nachfolgende in vitro Studien an isolierten Rattenaorten, rechten Vorhöfen von Meerschweinchen und isolierten perfundierten Meerschweinchenherzen liessen keinen direkten Einfluss auf Gefässe oder Herz erkennen.

Mutagenität

Das mutagene und klastogene Potential von Azacitidin wurde in vitro in bakteriellen Systemen der Salmonella typhimurium Stämme TA100 und verschiedenen Stämmen von trpE8, den Escherichia coli Stämmen WP14 Pro, WP3103P, WP3104P sowie CC103 und ausserdem in in vitro-Tests zur Vorwärtsmutation von Genen in Lymphomzellen der Maus und Lymphoblastenzellen des Menschen und in einem in vitro-Micronucleus-Assay in Lymphomzellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters getestet. Azacitidin war in bakteriellen und Säugetierzellsystemen mutagen. Der klastogene Effekt von Azacitidin wurde durch Induktion von Micronuclei in Zellen der L5178Y-Maus und in Embryozellen des syrischen Hamsters gezeigt.

Karzinogenität

Bei Tieren, die mit Dosen behandelt wurden, die unterhalb der geplanten klinischen Dosis von 75 mg/m² lagen, traten Toxizitäten – einschliesslich Karzinogenität, Reproduktions- und Entwicklungstoxizitäten – auf.

Die potentielle Karzinogenität von Azacitidin wurde an Mäusen und Ratten untersucht. Azacitidin induzierte Tumoren des blutbildenden Systems bei weiblichen Ratten bei intraperitonealer (i.p.) Verabreichung dreimal wöchentlich über einen Zeitraum von 52 Wochen. Eine erhöhte Inzidenz von Tumoren in lymphoretikulärem System, Lunge, Brustdrüse und Haut wurde bei Mäusen beobachtet, die mit Azacitidin i.p. behandelt worden waren. Eine Studie zur Tumorigenität bei Ratten zeigte eine erhöhte Inzidenz von Hodentumoren im Vergleich zur Kontrollgruppe.

Reproduktionstoxizität

Frühe Studien zur Embryotoxizität bei Mäusen zeigten eine Häufigkeit von 44% beim intrauterinen Fruchttod (erhöhte Absorption) nach einer einmaligen Injektion i.p. am 10. Tag der Trächtigkeit. Entwicklungsstörungen des Gehirns wurden bei Mäusen festgestellt, deren Muttertiere Azacitidin am 15. Tag der Trächtigkeit oder davor erhielten.

Bei Ratten war Azacitidin eindeutig embryotoxisch, wenn es i.p. an den Gestationstagen 4-8 (nach erfolgter Implantation) gegeben wurde, während die Behandlung in der Präimplantationsphase (an den Gestationstagen 1-3) keine ungünstige Wirkung auf die Embryos hatte. Azacitidin rief multiple fötale Auffälligkeiten bei Ratten hervor, und zwar nach i.p. Verabreichung von ≥1,8 mg/m² an den Gestationstagen 1-8 oder nach einer i.p. Einzeldosis von 3-12 mg/m², wenn es an den Gestationstagen 9, 10, 11 oder 12 verabreicht wurde. Zu den fötalen Auffälligkeiten gehörten: zentralnervöse Anomalien (Exencephalie/Encephalocele), Extremitätenanomalien (Mikromelie, Klumpfuss, Syndaktylie, Oligodaktylie) und sonstige (Mikrognathie, Gastroschisis, Ödem und Rippenanomalien). In dieser Studie bewirkte Azacitidin ein Absterben der Frucht, wenn es an den Gestationstagen 9 und 10 verabreicht wurde.

Die Verabreichung von Azacitidin bei männlichen Mäusen vor der Paarung mit unbehandelten weiblichen Mäusen resultierte in einer verminderten Fertilität und dem Verlust von Nachkommen im Verlauf der anschliessenden Embryonal- und Postnatalentwicklung. Die Behandlung von männlichen Ratten resultierte in einem verminderten Hoden- und Nebenhodengewicht und einer verminderten Spermienzahl zusammen mit einer verminderten Trächtigkeitsrate und einem vermehrten Fruchtverlust bei trächtigen Weibchen. In einer ähnlichen Studie bedingte die Behandlung männlicher Ratten mit einer Dosis von 24 mg/m² über 16 Wochen bei den mit ihnen gepaarten und am Trächtigkeitstag 2 untersuchten Weibchen ein vermehrtes Vorliegen von Feten mit Anomalien.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Azacitidin Spirig HC darf nur mit den unter Hinweise für die Handhabung genannten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Rekonstitution

Bei Rekonstitution von Azacitidin Spirig HC mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 45 Minuten bei 25 °C und für 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Die Haltbarkeit des rekonstituierten Arzneimittels kann durch Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke verlängert werden. Bei Rekonstitution von Azacitidin Spirig HC mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke wurde die chemische und physikalische Stabilität des rekonstituierten Arzneimittels für 22 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das rekonstituierte Produkt sofort verwendet werden. Für den Fall, dass dieses nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung bis zur Anwendung verantwortlich, die bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke 8 Stunden bei 2 °C bis 8 °C bzw. bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke 22 Stunden nicht überschreiten darf.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30° C lagern, nicht einfrieren.

Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Handhabung von Zytostatika:

Bei der Handhabung von Azacitidin Spirig HC, der Zubereitung der Injektionssuspension und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zubereitung und Verabreichung der Injektionssuspension

Das Pulver wird mit 4 ml Wasser für Injektionszwecke suspendiert. Dazu ist das Suspensionsmittel langsam in die Stechampulle zu injizieren. Dann die Stechampulle kräftig schütteln bis eine einheitliche trübe Suspension entstanden ist. In der so zubereiteten Suspension sind 25 mg/ml Azacitidin enthalten. Da der Wirkstoff in Form einer Suspension vorliegt, sollen nach der Rekonstitution keine Filter, filterhaltigen Adaptoren, filterhaltigen Spikes oder filterhaltigen geschlossenen Systeme benutzt werden (beim Filtern der Suspension nach der Rekonstitution könnte der Wirkstoff entfernt werden).

Wegen des raschen Abbaus von Azacitidin in wässrigem Milieu muss die rekonstituierte Suspension dem Patienten innerhalb von 45 Minuten nach der Herstellung verabreicht werden. Ist eine Verzögerung bei der Verabreichung abzusehen, ist wie folgt vorzugehen: Bei Rekonstitution mit nicht gekühltem Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 8 Stunden aufbewahrt werden. Bei Rekonstitution mit gekühltem (2 °C bis 8 °C) Wasser für Injektionszwecke muss die rekonstituierte Suspension sofort nach Rekonstitution in den Kühlschrank (2 °C bis 8 °C) gestellt werden und kann dort über einen Zeitraum von höchstens 22 Stunden aufbewahrt werden. Vor der Verabreichung sollte die rekonstituierte Suspension in der Spritze über einen Zeitraum von bis zu 30 Minuten eine Temperatur von ungefähr 20 °C - 25 °C annehmen dürfen.

Die Verabreichung erfolgt als subkutane Injektion an Bauch, Oberschenkel oder Oberarm. Falls mehr als 1 Durchstechflasche benötigt wird, sind alle obigen Schritte für die Zubereitung der Suspension zu wiederholen. Dosen, für die mehr als 1 Durchstechflasche benötigt werden, müssen zu gleichen Teilen aufgeteilt werden (z.B. Dosis 150 mg = 6 ml, 2 Spritzen mit 3 ml in jeder Spritze) und in zwei verschiedene Körperstellen injiziert werden. Da ein Teil der Suspension in der Durchstechflasche und der Nadel zurückbleibt, ist es eventuell nicht möglich, diese komplett aus der Durchstechflasche aufzuziehen.

Unmittelbar vor der Injektion muss die sedimentierte Suspension durch vorsichtiges Rollen der Spritze zwischen den Handflächen über 30 Sekunden redispergiert werden. Die Suspension ist zu verwerfen, wenn sie grössere Partikel oder Agglomerate aufweist. Die Temperatur der Suspension sollte zum Zeitpunkt der Injektion etwa 20 °C – 25 °C betragen.

Die Injektionsstelle muss bei jeder Verabreichung gewechselt werden (Abstand von mindestens 2-3 cm zu einer alten Injektionsstelle). Die Injektion darf niemals in druckempfindliche, hämatomunterlaufene, gerötete oder verhärtete Hautareale erfolgen.

Zulassungsnummer

68273 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stand der Information

Februar 2021.

Composizione

Principi attivi

Azacitidinum.

Sostanze ausiliarie

Mannitolum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per la preparazione di una sospensione iniettabile: fiale da 100 mg.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento di pazienti non idonei al trapianto di cellule staminali emopoietiche e che presentano uno dei seguenti quadri clinici:

• Sindrome mielodisplastica a rischio intermedio o alto secondo il Sistema internazionale di classificazione prognostica (International Prognostic Scoring System, IPSS), del tipo citopenia refrattaria con displasia multilineare (RCMD) o anemia refrattaria con il 5-19% di blasti midollari (RAEB I e II)
• Leucemia mielomonocitica cronica
• Leucemia mieloide acuta (LMA) con il 20-30% di blasti midollari e displasia multilineare (secondo la classificazione dell'Organizzazione mondiale della sanità (OMS) del 2008)
• Leucemia mieloide acuta (LMA) con >30% di blasti midollari secondo la classificazione dell'OMS in pazienti anziani che non sono idonei a una chemioterapia intensiva o che non la tollerano.

Posologia/Impiego

Azacitidina Spirig HC deve essere utilizzato solo da medici con esperienza con la chemioterapia citostatica.

Azacitidina Spirig HC viene iniettato per via sottocutanea dopo ricostituzione in sospensione iniettabile. Per la preparazione e la somministrazione della sospensione iniettabile, cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione». I pazienti devono essere pretrattati per la nausea e il vomito.

Pazienti adulti con SMD, LMMC ed LMA (20-30% di blasti midollari)

La dose iniziale raccomandata è pari a 75 mg/m² al giorno per 7 giorni ogni quattro settimane. La dose può essere aumentata a 100 mg/m² qualora non si osservino effetti benefici dopo due cicli di trattamento e se, a parte nausea e vomito, non si sono verificate tossicità. Si raccomanda un trattamento di almeno 6 cicli. Il trattamento può essere proseguito fino a che il paziente continua a trarne beneficio.

I pazienti devono essere monitorati per quanto riguarda la risposta dei parametri ematici (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Può essere necessario ridurre la dose o rinviare la somministrazione.

Aggiustamento della dose sulla base dei parametri ematici di laboratorio

Nei pazienti che presentano una conta leucocitaria (WBC) ≥3,0 × 10⁹/l, una conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l e una conta piastrinica ≥75,0 × 10⁹/l all'inizio del trattamento (valore basale), la dose deve essere aggiustata come segue a partire dai valori di nadir del rispettivo ciclo di trattamento:

Pazienti anziani con LMA (>30% di blasti midollari)

La dose iniziale raccomandata per il primo ciclo di trattamento per tutti i pazienti, indipendentemente dai valori delle analisi del sangue al basale, è pari a 75 mg/m² di superficie corporea al giorno per 7 giorni, seguiti da una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni).

Si raccomanda un trattamento di almeno 6 cicli. Il trattamento deve proseguire fino a che il paziente continua a trarne beneficio o fino alla progressione della malattia.

I pazienti devono essere sottoposti a monitoraggio della risposta ematologica e della tossicità ematologica e renale («Avvertenze e misure precauzionali»); può essere necessario rinviare l'inizio del ciclo successivo o ridurre la dose, come descritto di seguito.

Pazienti che non presentano una riduzione delle conte cellulari all'emocromo basale (ossia conta leucocitaria ≥3,0 x 10⁹/l, ANC ≥1,5 x 10⁹/l e conta piastrinica ≥75,0 x 10⁹/l):

Qualora si osservi una tossicità ematologica in seguito al trattamento con Azacitidina Spirig HC, il ciclo di trattamento successivo deve essere rinviato fino al recupero della conta piastrinica e dell'ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. In assenza di un recupero entro 14 giorni, la dose deve invece essere aggiustata come riportato nella tabella seguente. Dopo un aggiustamento della dose, la durata del ciclo deve essere riportata a 28 giorni.

* Recupero = valori ≥ valore di nadir + (0,5 x [valore al basale – valore di nadir])

Pazienti che presentano una riduzione delle conte cellulari all'emocromo basale (ossia conta leucocitaria <3,0 x 10⁹/l o ANC <1,5 x 10⁹/l o conta piastrinica <75,0 x 10⁹/l):

Se, dopo il trattamento con Azacitidina Spirig HC, la riduzione della conta leucocitaria, dell'ANC o della conta piastrinica è inferiore al 50% rispetto al valore al basale oppure è superiore al 50% ed è associata a una migliorata differenziazione di una delle linee cellulari, il ciclo successivo non deve essere posticipato e non deve essere effettuato alcun aggiustamento della dose.

Se la riduzione della conta leucocitaria, dell'ANC o della conta piastrinica è superiore al 50% rispetto al valore al basale senza alcun miglioramento nella differenziazione delle linee cellulari, il successivo ciclo di trattamento con Azacitidina Spirig HC deve essere rinviato fino al recupero della conta piastrinica e dell'ANC. Se si ottiene un recupero entro 14 giorni, non è necessario alcun aggiustamento della dose. In assenza di un recupero entro 14 giorni, si deve invece determinare la cellularità midollare. Se questa è >50%, non deve essere effettuato alcun aggiustamento della dose. Se la cellularità midollare è ≤50%, il trattamento deve essere rinviato e la dose deve essere ridotta come riportato nella tabella seguente:

* Recupero = valori ≥ valore di nadir + (0,5 x [valore al basale – valore di nadir])

Dopo un aggiustamento della dose, la durata del ciclo deve essere riportata a 28 giorni.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non sono stati condotti studi su pazienti con compromissione della funzionalità epatica.

Qualora si renda necessario trattare pazienti con compromissione della funzionalità epatica, devono essere attentamente controllati i parametri epatici per poter effettuare con tempestività gli eventuali aggiustamenti della dose (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»). Per i pazienti con gravi patologie epatiche, cfr. «Controindicazioni».

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

L'azacitidina può essere somministrata in pazienti con funzionalità renale compromessa senza alcun aggiustamento della dose iniziale. In caso di aumenti inspiegabili dei livelli di creatinina sierica o azoto ureico ematico (BUN), l'avvio del ciclo di trattamento successivo deve essere sospeso fino a quando i valori non saranno rientrati nell'intervallo normale o basale. La dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo di trattamento successivo. Il rischio di reazioni tossiche è più alto nei pazienti con funzionalità renale compromessa (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Il trattamento deve essere rinviato e la dose deve essere ridotta del 50% nel ciclo successivo qualora i livelli di bicarbonato sierico si siano ridotti a meno di 20 mEq/l.

Pazienti anziani

Pazienti in età avanzata

I pazienti in età avanzata devono essere trattati con cautela, monitorandone la funzionalità renale nonché i valori ematologici e biochimici.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia nei bambini e negli adolescenti sotto i 18 anni non è stata dimostrata. I dati disponibili al momento sono riportati nelle rubriche «Effetti indesiderati» e «Proprietà/effetti»; con questi dati non è possibile però indicare una posologia raccomandata.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Gravi patologie epatiche.

Gravidanza e allattamento.

Avvertenze e misure precauzionali

Il trattamento con l'azacitidina è associato ad anemia, neutropenia e trombocitopenia. Un emocromo completo deve essere effettuato quando necessario, ma almeno prima di ogni ciclo di trattamento, per controllare la risposta, rilevare un'eventuale tossicità ed effettuare un eventuale aggiustamento della dose (cfr. «Posologia/impiego»).

Prima dell'avvio della terapia e prima di ogni ciclo di trattamento devono essere determinati i parametri epatici e della creatinina sierica. Inoltre, durante il trattamento devono essere controllati i livelli di bicarbonato.

I pazienti con patologie epatiche devono essere trattati con l'azacitidina solo se strettamente necessario e solo con cautela. L'azacitidina è controindicata nei pazienti con gravi patologie epatiche. Durante il trattamento con l'azacitidina sono stati riportati rari casi di coma epatico con esito fatale, soprattutto in pazienti con metastasi epatiche e un valore di albumina al basale <30 g/l.

Aumenti dei valori della creatinina sierica fino all'insufficienza renale con esito fatale sono stati riportati in casi rari con la somministrazione endovenosa di azacitidina in combinazione con altri chemioterapici. In 5 pazienti trattati con azacitidina ed etoposide è stata riportata acidosi tubulare renale (definita come riduzione del bicarbonato sierico a valori <20 mEq/l in associazione con urine alcaline e ipokaliemia). In caso di aumento dei valori della creatinina sierica o riduzione del bicarbonato sierico a valori <20 mEq/l, il ciclo di trattamento successivo deve essere rinviato e la dose deve essere ridotta (cfr. «Posologia/impiego»).

In pazienti con compromissione della funzionalità renale, i valori della creatinina sierica e i livelli di bicarbonato devono essere attentamente controllati prestando attenzione agli eventuali segni di tossicità.

Non sono disponibili studi sugli effetti dell'azacitidina sull'intervallo QT. Un controllo ECG deve essere eseguito prima dell'inizio del trattamento e l'uso concomitante di medicamenti che prolungano l'intervallo QT deve avvenire con cautela.

Poiché l'azacitidina causa la demetilazione e l'attivazione di diversi geni che controllano la risposta immunitaria, può verificarsi un'induzione di fenomeni autoimmuni.

Gli uomini devono essere istruiti a non procreare e ad avere solo rapporti sessuali protetti durante il trattamento con l'azacitidina (cfr. «Dati preclinici»).

In pazienti trattati con l'azacitidina sono state riportate gravi reazioni da ipersensibilità (0,25%). In caso di reazione anafilattica, il trattamento con l'azacitidina deve essere interrotto immediatamente e deve essere istituito un adeguato trattamento sintomatico.

Nei pazienti con elevato carico tumorale prima dell'inizio del trattamento sussiste il rischio di sindrome da lisi tumorale. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati e devono essere adottate le adeguate precauzioni.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi di interazione tra l'azacitidina e altri medicamenti. In vitro, non sono emerse evidenze di un'induzione o inibizione degli enzimi del CYP da parte dell'azacitidina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Gli studi sugli animali hanno evidenziato una tossicità per la riproduzione (embriotossicità e teratogenicità) per l'azacitidina; l'azacitidina è cancerogena e mutagena (cfr. «Dati preclinici»). Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo dell'azacitidina in gravidanza. È vietato utilizzare Azacitidina Spirig HC durante la gravidanza (cfr. «Controindicazioni»). Le pazienti in età fertile trattate con l'azacitidina devono essere istruite a evitare una gravidanza e ad adottare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per i 3 mesi successivi. Se la paziente rimane incinta durante l'uso di azacitidina, è necessaria una valutazione del potenziale rischio per il feto.

Allattamento

Non è noto se l'azacitidina o i suoi metaboliti vengono escreti nel latte materno umano. A causa del potenziale tumorigenico evidenziato per l'azacitidina negli studi sugli animali e del rischio di gravi effetti indesiderati, le donne trattate con l'azacitidina non devono allattare.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Poiché esiste la possibilità di reazioni avverse come capogiri, Azacitidina Spirig HC può avere effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine. In questi casi occorre astenersi dalla guida di veicoli e dall'utilizzo di macchine.

Effetti indesiderati

Pazienti adulti con SMD, LMMC ed LMA (20-30% di blasti midollari)

Gli effetti indesiderati più comunemente riportati sono state reazioni in sede di applicazione (77,1%), inclusi eritema e dolore, alterazioni dell'emocromo (71,4%), incluse anemia, trombocitopenia e leucopenia/neutropenia, e disturbi gastrointestinali (60,6%), inclusi nausea, vomito, diarrea e stipsi.

Gli effetti indesiderati gravi più comunemente segnalati nello studio cardine (AZA PH GL 2003 CL 001) sono stati neutropenia febbrile (8,0%) e anemia (2,3%), osservate anche negli studi di supporto (CALGB 9221 e CALGB 8921). Altri effetti indesiderati gravi riportati in questi tre studi sono stati sepsi neutropenica, polmonite, trombocitopenia, reazioni da ipersensibilità ed eventi emorragici (ad es. emorragia cerebrale, emorragie gastrointestinali e intracraniche).

Pazienti anziani con LMA (>30% di blasti midollari)

Le reazioni avverse al medicamento più frequentemente segnalate (≥30%) nello studio cardine sulla LMA (AZA-AML-001) sono state stipsi (41,9%), nausea (39,8%), piressia (37,7%), diarrea (36,9%), neutropenia febbrile (32,2%) e neutropenia (30,1%).

Le reazioni avverse al medicamento gravi più comunemente (≥10%) riscontrate nello studio AZA-AML-001 sono state neutropenia febbrile (25,0%), polmonite (20,3%) e piressia (10,6%). Altre reazioni avverse al medicamento gravi segnalate meno comunemente sono state sepsi, anemia, sepsi neutropenica, infezione delle vie urinarie, trombocitopenia, neutropenia, cellulite, capogiri e dispnea.

Inoltre, sono stati riportati casi di aumenti dei valori della creatinina sierica, insufficienza renale con esito fatale e acidosi tubulare renale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Di seguito sono elencati gli effetti indesiderati per i quali è stato chiaramente stabilito un nesso causale con il trattamento con l'azacitidina. Gli effetti indesiderati dell'azacitidina somministrata per via sottocutanea verificatisi negli studi clinici sulla SMD e la LMA sono elencati di seguito. Le reazioni avverse al medicamento sono elencate all'interno delle classi sistemiche organiche corrispondenti e secondo la frequenza osservata negli studi clinici sulla SMD e sulla LMA. Le frequenze sono definite come: «molto comune» (≥1/10), «comune» (<1/10, ≥1/100), «non comune» (<1/100, ≥1/1'000), «raro» (<1/1'000, ≥1/10'000), «molto raro» (<1/10'000).

Infezioni e malattie parassitarie

Molto comune: Polmonite (24,2%; batterica, virale e micotica; inclusi casi con esito fatale), nasofaringite (18,9%)

Comune: Sepsi (batterica, virale e micotica; inclusi casi con esito fatale), sepsi neutropenica (inclusi casi con esito fatale), infezioni delle vie respiratorie (anche delle vie respiratorie superiori e dei bronchi), infezioni delle vie urinarie, cellulite, diverticolite, infezioni micotiche della bocca, sinusite, faringite, rinite, infezioni della cute

Raro: Fascite necrotizzante*

Patologie del sistema ematico e linfatico

Molto comune: Anemia (73,2%), trombocitopenia (69,7%), neutropenia (65,7%), leucopenia (48,2%), neutropenia febbrile (32,2%, inclusi casi con esito fatale)

Comune: Linfoadenopatia, insufficienza midollare, pancitopenia

Non comune: Agranulocitosi

Disturbi del sistema immunitario

Comune: Ipersensibilità a medicamenti

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: Appetito ridotto (25,8%), ipokaliemia (23,3%), anoressia (20,9%), calo ponderale (15,9%)

Comune: Disidratazione

Raro: Sindrome da lisi tumorale*

Disturbi psichiatrici

Molto comune: Insonnia (15,3%)

Comune: Letargia, ansia, irrequietezza

Patologie del sistema nervoso

Molto comune: Cefalea (21,8%), capogiri (19,1%)

Comune: Sensazione di bruciore, ipoestesia, emorragia intracranica (inclusi casi con esito fatale), sincope, sonnolenza

Patologie dell'occhio

Comune: Emorragia dell'occhio, emorragia della congiuntiva

Patologie vascolari

Molto comune: Petecchie (23,8%)

Comune: Rossore, ipotensione (inclusi casi con esito fatale), ipertensione, ipotensione ortostatica, ematoma

Patologie delle vie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Molto comune: Dispnea (31,4%), epistassi (16,6%)

Comune: Emottisi, difficoltà a respirare dal naso, versamento pleurico, dispnea da sforzo, dolore faringolaringeo

Raro: Malattia polmonare interstiziale*

Patologie del tratto gastrointestinale

Molto comune: Nausea (71,8%), vomito (54,1%), stipsi (50,3%), diarrea (40,0%), dolore addominale (16,4%, incluso malessere all'addome superiore e nella regione addominale)

Comune: Emorragie gastrointestinali (incluse emorragie della bocca; inclusi casi con esito fatale), emorragie emorroidali, stomatite, emorragie della gengiva, feci non formate, petecchie della mucosa orale, ulcerazione della lingua, dispepsia

Non comune: Ascesso perirettale

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: Ecchimosi (30,5%), eruzione cutanea (14,1%), prurito (12,0%; comprende prurito generalizzato), sudorazione aumentata (10,5%)

Comune: Eruzione cutanea pruriginosa, alopecia, orticaria, eritema

Non comune: Dermatosi neutrofila febbrile acuta*, pioderma gangrenoso*

Patologie midollari del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Molto comune: Artralgia (19,1%), mialgia (16,4%), dolore dell'apparato locomotorio (9,5%; inclusi schiena, ossa e arti)

Comune: Spasmi muscolari

Patologie renali e delle vie urinarie

Comune: Disuria, creatinina aumentata, ematuria

Molto raro: Insufficienza renale, acidosi tubulare renale

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: Piressia (51,8%; inclusi casi con esito fatale), stanchezza (43,6%), eritema in sede di iniezione (42,9%), reazioni in sede di iniezione (29,1%, aspecifiche), astenia (26,8%), dolore in sede di iniezione (22,3%), dolore al torace (15,5%)

Comune: Lividi, ematomi, incallimento, eruzione cutanea, prurito, infiammazione, alterazione del colore, noduli e sanguinamento, tumefazione, granuloma e alterazioni della pigmentazione in sede di iniezione e sanguinamenti, nausea, brividi, sanguinamenti in sede di catetere

Raro: Necrosi in sede di iniezione*

* = esperienza dopo l'immissione in commercio

Il profilo degli effetti collaterali di azacitidina studiato in pazienti pediatrici sotto i 18 anni era coerente con il profilo di sicurezza noto negli adulti.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto ad adeguato monitoraggio dell'emocromo e, se necessario, ricevere un trattamento di supporto. Non esiste alcun antidoto specifico contro il sovradosaggio di azacitidina.

Nell'ambito degli studi clinici è stato riportato un caso di sovradosaggio di azacitidina: un paziente ha manifestato diarrea, nausea e vomito dopo la somministrazione di una singola dose per via endovenosa di ca. 290 mg/m², pari cioè a quasi quattro volte la dose iniziale raccomandata. Gli effetti indesiderati si sono risolti senza sequele ed è stato possibile proseguire il trattamento alla dose corretta il giorno successivo.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01BC07

Meccanismo d'azione

L'azacitidina è un analogo della citidina. Inibisce la DNA-metiltransferasi e determina l'inibizione della crescita delle cellule maligne dell'emopoiesi attraverso la regolazione della metilazione del DNA e per citotossicità diretta. La concentrazione di azacitidina necessaria in vitro per un'inibizione ottimale della metilazione del DNA non causa una soppressione sostanziale della sintesi del DNA. Si ritiene che l'influenza esercitata sulla metilazione porti a ripristinare la normale attività dei geni coinvolti nella differenziazione e proliferazione cellulare.

Farmacodinamica

Cfr. paragrafo «Meccanismo d'azione».

Efficacia clinica

Pazienti adulti con SMD, LMMC ed LMA (20-30% di blasti midollari)

Studio CALGB 9221

In uno studio controllato in aperto, 191 pazienti con sindrome mielodisplastica (SMD) sono stati trattati per 1 anno con azacitidina 75 mg/m² s.c. al giorno per sette giorni ogni quattro settimane vs. la terapia di supporto («osservazione»). La SMD è stata suddivisa, in base alla nomenclatura FAB, in anemia refrattaria (RA), RA con sideroblasti ad anello (RARS), RA con eccesso di blasti (RAEB), RAEB in trasformazione (RAEB-T) e leucemia mielomonocitica cronica (LMMC). I pazienti con RA e RARS sono stati inclusi nello studio se risultava soddisfatto almeno uno dei seguenti criteri: necessità di trasfusioni di concentrati eritrocitari; conta piastrinica ≤50,0 × 10⁹/l; necessità di trasfusioni di piastrine o infezioni in presenza di neutropenia (ANC <1,0 × 10⁹/l). I pazienti nel braccio di osservazione potevano essere trattati con azacitidina nelle seguenti circostanze: in ogni momento in caso di aumento dei blasti midollari, dopo il Giorno 113 in caso di aumentata necessità di trasfusioni di eritrociti o di necessità di trasfusioni di piastrine, in caso di infezione. Nell'endpoint primario (tasso di risposta) è stata osservata una risposta del 16,9% con azacitidina vs. 0% nel braccio di osservazione (p <0,0001). All'inizio dello studio, la maggior parte dei pazienti che hanno ottenuto una risposta completa o parziale presentava 2 o 3 anomalie delle linee cellulari (81%; 13/16) ed evidenziava un aumento del numero dei blasti midollari oppure era trasfusione-dipendente. I pazienti che hanno risposto all'azacitidina presentavano una riduzione della percentuale dei blasti midollari o un aumento della conta piastrinica, dei livelli di emoglobina o della conta leucocitaria. In oltre il 90% dei pazienti in remissione, questi cambiamenti si sono presentati per la prima volta entro il 5°ciclo di trattamento. È stato inoltre dimostrato che il tempo alla progressione in LMA è stato prolungato in misura significativa. La sopravvivenza globale ha evidenziato una tendenza a favore dell'azacitidina (20,1 vs. 15,4 mesi).

Studio AZA-001

Questo studio comparativo, internazionale, multicentrico, controllato, in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, di Fase III ha valutato pazienti con le seguenti patologie: SMD a rischio intermedio 2 o ad alto rischio secondo il Sistema internazionale di classificazione prognostica (IPSS), anemia refrattaria con eccesso di blasti (RAEB), anemia refrattaria con eccesso di blasti in trasformazione (RAEB-T) e leucemia mielomonocitica cronica modificata (LMMCm), secondo la Classificazione francese-americana-britannica (FAB). I pazienti dovevano presentare uno stato di validità di 0-2 secondo l'ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group). La SMD secondaria costituiva un criterio di esclusione.

L'azacitidina più la migliore terapia di supporto (best supportive care, BSC) (n = 179) è stata confrontata con i regimi terapeutici convenzionali (conventional care regimen, CCR). I CCR consistevano nella sola BSC (n = 105), citarabina a basse dosi più BSC (n = 49) o chemioterapia di induzione standard più BSC (n = 25). Prima della randomizzazione i pazienti sono stati preselezionati per uno dei 3 CCR. I pazienti non randomizzati al braccio azacitidina hanno ricevuto la terapia preselezionata. Azacitidina è stato somministrato per via sottocutanea a un dosaggio pari a 75 mg/m² al giorno per 7 giorni, seguiti da una pausa di 21 giorni (intervallo del ciclo di 28 giorni) per un numero mediano di 9 cicli (1-39) e una media di 10,2 cicli. L'età mediana era di 69 anni (38-88 anni).

L'endpoint primario è stato la sopravvivenza globale. L'analisi ITT di 358 pazienti (179 azacitidina; 179 CCR) ha evidenziato, per la terapia con azacitidina, una sopravvivenza mediana di 24,46 mesi contro i 15,02 mesi del trattamento con CCR, corrispondente a una differenza di 9,4 mesi (valore p = 0,0001). L'hazard ratio corrispondente è stato di 0,58 (intervallo di confidenza [IC] del 95%: 0,43; 0,77). I tassi di sopravvivenza a due anni sono stati del 50,8% nel braccio azacitidina contro il 26,2% del braccio CCR (p <0,0001). Un beneficio in termini di sopravvivenza a favore di azacitidina è stato riscontrato per ciascuna delle alternative CCR impiegate nel braccio di controllo.

Un'analisi dei sottogruppi citogenetici secondo l'IPSS (citogenetica favorevole, intermedia, scarsa, inclusa la monosomia 7) ha mostrato risultati simili per quanto riguarda la sopravvivenza globale mediana.

Le analisi dei sottogruppi di età hanno evidenziato un aumento della sopravvivenza globale mediana per tutti i gruppi (<65 anni, ≥65 anni e ≥75 anni).

Il tempo mediano al decesso o alla trasformazione in LMA è stato di 13 mesi nel braccio azacitidina contro i 7,6 mesi del braccio CCR; beneficio di 5,4 mesi, valore p = 0,0025.

Durante il trattamento con azacitidina è diminuita la necessità di trasfusioni di eritrociti e piastrine. Dei pazienti del gruppo azacitidina dipendenti da trasfusioni di eritrociti al basale, il 45,0% si è reso indipendente dalle trasfusioni nel corso del trattamento, contro l'11,4% dei pazienti dei gruppi CCR (p <0,0001; [IC del 95%; 22,4; 44,6]). Nei pazienti resisi indipendenti dalle trasfusioni di eritrociti, la durata mediana dell'indipendenza da trasfusioni è stata di 13 mesi nel gruppo azacitidina.

Il tasso di risposta globale valutato dallo sperimentatore (remissione completa e parziale) è stato del 29% nel braccio azacitidina e del 12% nel braccio CCR (p = 0,0001). La risposta globale determinata dal Comitato di revisione indipendente (Independent Review Committee, IRC) è stata del 7% (12/179) nel braccio azacitidina contro l'1% (2/179) del braccio CCR (p = 0,0113). La differenza di valutazione è data dal fatto che l'IRC ha utilizzato i criteri del Gruppo internazionale di lavoro (International Working Group, IWG), che richiedono un miglioramento delle conte cellulari nel sangue periferico per un periodo minimo di 56 giorni. Un beneficio in termini di sopravvivenza è stato raggiunto anche nei pazienti senza remissione completa/parziale. Secondo l'IRC, il 49% dei pazienti del braccio azacitidina ha ottenuto un miglioramento ematologico (significativo o limitato), contro il 29% del braccio CCR.

Dei pazienti con una o più anomalie citogenetiche all'inizio dello studio, la percentuale di risposte citogenetiche significative è stata simile nei due bracci. Una risposta citogenetica limitata è stata più frequente nel braccio azacitidina (34%) rispetto al braccio CCR (10%).

Sicurezza ed efficacia nei pazienti anziani

Pazienti anziani con LMA (>30% di blasti midollari)

AZA-AML-001

La sicurezza e l'efficacia di azacitidina sono state valutate in uno studio internazionale, multicentrico, controllato, di Fase 3, con disegno in aperto, randomizzato, a gruppi paralleli, condotto su pazienti di età pari o superiore ai 65 anni con LMA di nuova diagnosi de novo o secondaria con >30% di blasti midollari secondo la classificazione dell'OMS, non eleggibili al trapianto di cellule staminali emopoietiche (HSCT). I criteri di inclusione comprendevano uno stato di validità di 0-2 secondo l'ECOG e anomalie citogenetiche a rischio da intermedio a basso.

L'azacitidina più la «migliore terapia di supporto» (BSC) (n = 241) sono state confrontate con i CCR (n = 247). I CCR consistevano nella sola BSC (n = 45), citarabina a basse dosi più BSC (n = 158) o chemioterapia intensiva standard più BSC (n = 44). Prima della randomizzazione, i pazienti sono stati selezionati dal medico per uno dei tre «regimi terapeutici convenzionali» (CCR). I pazienti non randomizzati nel braccio azacitidina hanno ricevuto la terapia preselezionata. Azacitidina è stato somministrato a un dosaggio di 75 mg/m² s.c. al giorno per 7 giorni, seguiti da una pausa di 21 giorni (ciclo di trattamento di 28 giorni) per un numero mediano di 6 cicli (range: 1-28).

L'età mediana dei partecipanti allo studio è stata di 75 anni (range: 64-91 anni); il 54,3% dei partecipanti allo studio aveva un'età ≥75 anni.

L'endpoint primario dello studio è stato la sopravvivenza globale (OS).

Nell'analisi ITT, condotta su un totale di 488 pazienti (241 azacitidina e 247 CCR), il trattamento con azacitidina ha determinato una sopravvivenza mediana di 10,4 mesi, contro i 6,5 mesi del trattamento con CCR. Ciò equivale a un miglioramento clinicamente rilevante di 3,8 mesi, con un valore p del test dei ranghi logaritmici stratificato per la sopravvivenza globale di 0,1009 (bilaterale). L'hazard ratio corrispondente dell'effetto della terapia è stato di 0,85 (intervallo di confidenza [IC] del 95%: 0,69; 1,03). I tassi di sopravvivenza a un anno sono stati del 46,5% nei pazienti trattati con azacitidina, contro il 34,3% dei pazienti trattati con CCR.

In tutti i sottogruppi predefiniti vi è stata una tendenza univoca a favore di azacitidina in termini di sopravvivenza globale.

La sopravvivenza globale mediana è stata più lunga nel gruppo di pazienti trattati con azacitidina rispetto ai pazienti che hanno ricevuto la migliore terapia di supporto (5,8 vs. 3,7 mesi; p = 0,0288) o citarabina a basse dosi (11,2 vs. 6,4 mesi; p = 0,4270). La sopravvivenza globale è stata simile a quella osservata nel gruppo trattato con la chemioterapia intensiva (13,3 vs. 12,2 mesi; p = 0,5032).

Efficacia nei pazienti pediatrici

L'efficacia nei pazienti pediatrici non è stata dimostrata.

Lo studio AZA-JMML-001 era uno studio internazionale, multicentrico, in aperto, di fase 2 per valutare farmacocinetica, farmacodinamica, sicurezza e attività di azacitidina prima di un trapianto di cellule staminali ematopoietiche (HSCT) in un totale di 28 pazienti pediatrici (con un'età compresa tra un mese e i 18 anni; il 71% di sesso maschile) con una nuova diagnosi di una sindrome mielodisplastica avanzata (MDS). I pazienti (MDS=10) sono stati trattati con azacitidina 75 mg/m² per via endovenosa, ogni giorno, nei Giorni 1 fino a 7, in un ciclo di terapia della durata di 28 giorni, per almeno 3 e fino a un massimo di 6 cicli di terapia. L'obiettivo primario dello studio clinico era la valutazione dell'efficacia di azacitidina sul tasso di risposta nel ciclo 3, Giorno 28.

L'inserimento nel braccio dello studio MDS è stato interrotto dopo 10 pazienti MDS, per mancata efficacia.

In ragione del disegno di studio e del ridotto numero di pazienti, le evidenze sono fortemente limitate.

Lo studio AZA-AML-004 era uno studio di fase 2, multicentrico, in aperto, volto a valutare la sicurezza, la farmacodinamica e l'efficacia di azacitidina rispetto a nessun trattamento in bambini e giovani adulti con LMA nella recidiva molecolare dopo la prima remissione completa (CR1). 7 pazienti (età media 6,7 anni [da 2 a 12 anni]; 71,4% uomini) sono stati trattati con azacitidina 100 mg/m2 per via endovenosa una volta al giorno nei Giorni da 1 a 7 di un ciclo di terapia di 28 giorni per un massimo di 3 cicli di terapie. L'obiettivo primario della fase di run-in di sicurezza dello studio consisteva nel determinare una dose sicura e tollerabile di azacitidina per la parte randomizzata dello studio.

A causa del basso numero di pazienti, l'efficacia di azacitidina nella LMA pediatrica non può essere valutata.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo la somministrazione sottocutanea, l'azacitidina viene assorbita rapidamente; il t_max è di 0,5 ore. La biodisponibilità assoluta è dell'88,6% (70,2%-111,9%). Dopo la somministrazione sottocutanea di azacitidina, la AUC e la C_max sono state proporzionali alla dose nell'intervallo di dosi compreso tra 25 e 100 mg/m². Somministrazioni ripetute nel quadro dello schema posologico raccomandato non determinano un accumulo di principio attivo.

Distribuzione

Il volume medio di distribuzione di azacitidina è di 76 l dopo la somministrazione endovenosa. L'azacitidina viene assorbita negli eritrociti e nei leucociti. Il legame alle proteine plasmatiche è inferiore al 10%. Il passaggio nel liquor non è stato esaminato in maniera conclusiva. L'azacitidina, come substrato o inibitore della P-gp (P-glicoproteina) non ha alcuna rilevanza clinica.

Metabolismo

In base ai dati raccolti in vitro, il metabolismo dell'azacitidina non appare mediato dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYP). Non sono stati osservati effetti sugli isoenzimi del citocromo P450.

L'azacitidina viene idrolizzata nello spazio intracellulare, anche negli epatociti, nel D-ribosio e nell'azacitosina, che viene ulteriormente metabolizzata in azauracile. Altri metaboliti sono ribosilguanilurea e ribosilazalidone. I metaboliti sono inattivi.

Eliminazione

L'azacitidina viene eliminata prevalentemente sotto forma di metaboliti nelle urine (per circa il 90%). L'eliminazione avviene per filtrazione glomerulare. Nelle feci e nella saliva è presente solo in tracce. Dopo la somministrazione sottocutanea, la clearance è di 167 ± 49 l/h e l'emivita medio è di 0,69 ± 0,14 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Non sono disponibili dati per quanto riguarda la farmacocinetica in pazienti con insufficienza epatica.

Disturbi della funzionalità renale

Da un punto di vista farmacocinetico, una grave compromissione della funzionalità renale (<30 ml/min/1,73 m²) non influenza in misura rilevante l'esposizione all'azacitidina dopo una somministrazione sottocutanea singola e ripetuta. L'azacitidina può pertanto essere somministrata in pazienti con funzionalità renale compromessa senza alcun aggiustamento della dose iniziale.

Dati preclinici

Farmacologia di sicurezza

Rispetto alla dose clinica di 75 mg/m², negli studi farmacologici di sicurezza nel ratto e nel cane nell'intervallo di dosi di 40-240 mg/m² sono stati riscontrati effetti sui parametri cardiovascolari (aumento della frequenza cardiaca, riduzione della pressione arteriosa, prolungamento dell'intervallo QTc), riduzione della frequenza respiratoria e segni di depressione dell'SNC). Successivi studi in vitro su aorte di ratto isolate, atri destri di cavia e cuori di cavia isolati perfusi non hanno rivelato effetti diretti sui vasi o sul cuore.

Mutagenicità

Il potenziale mutageno e clastogeno dell'azacitidina è stato testato in vitro in sistemi batterici dei ceppi TA100 e diversi ceppi trpE8 di Salmonella typhimurium, dei ceppi WP14 Pro, WP3103P, WP3104P e CC103 di Escherichia coli, nonché in test in vitro sulla mutazione in avanti di geni di cellule di linfoma di topo e di linfoblasti umani e in un test del micronucleo in vitro di cellule di linfoma di topo L5178Y e cellule embrionali di criceto siriano. L'azacitidina si è rivelata mutagena nei sistemi batterici e mammiferi. L'effetto clastogeno dell'azacitidina è stato dimostrato dall'induzione di micronuclei nelle cellule di topo L5178Y e nelle cellule embrionali di criceto siriano.

Carcinogenicità

Negli animali trattati con dosi inferiori alla dose clinica prevista di 75 mg/m² sono state riscontrate tossicità, incluse carcinogenicità e tossicità per la riproduzione e lo sviluppo.

La potenziale carcinogenicità dell'azacitidina è stata valutata nel topo e nel ratto. L'azacitidina ha indotto tumori del sistema emopoietico nelle femmine di ratto quando somministrata per via intraperitoneale (i.p.) tre volte a settimana per un periodo di 52 settimane. Un'aumentata incidenza di tumori del sistema linforeticolare, del polmone, della mammella e della cute è stata osservata nei topi trattati con l'azacitidina i.p. Uno studio sulla tumorigenicità nel ratto ha evidenziato un'aumentata incidenza di tumori del testicolo rispetto al gruppo di controllo.

Tossicità per la riproduzione

Studi preliminari di embriotossicità nel topo hanno evidenziato un'incidenza del 44% di morte intrauterina (aumentato assorbimento) dopo una singola iniezione i.p. somministrata al 10° giorno di gestazione. Nei topi le cui madri hanno ricevuto l'azacitidina al 15°giorno di gestazione o prima sono stati riscontrati disturbi dello sviluppo cerebrale.

Nel ratto, l'azacitidina è risultata chiaramente embriotossica quando somministrata i.p. nei giorni 4-8 di gestazione (a impianto avvenuto), mentre il trattamento in fase preimpianto (giorni 1-3 di gestazione) non ha avuto effetti sfavorevoli sugli embrioni. L'azacitidina ha causato varie anomalie fetali nel ratto, segnatamente dopo la somministrazione i.p. di ≥1,8 mg/m² nei giorni 1-8 di gestazione o dopo una singola dose i.p. di 3-12 mg/m² somministrata nei giorni 9, 10, 11 o 12 di gestazione. Le anomalie fetali comprendevano: anomalie del sistema nervoso centrale (exencefalia/encefalocele), anomalie degli arti (micromelia, piede equino-varo-supinato, sindattilia, oligodattilia) e altro (micrognazia, gastroschisi, edema e anomalie delle coste). In questo studio, l'azacitidina ha causato la necrosi del feto quando è stata somministrata nei giorni 9 e 10 di gestazione.

La somministrazione di azacitidina nei topi maschi prima dell'accoppiamento con femmine non trattate ha portato a una riduzione della fertilità e alla perdita della prole nel corso del successivo sviluppo embrionale e postnatale. Il trattamento di ratti maschi ha indotto una riduzione del peso dei testicoli e degli epididimi e una riduzione della conta spermatica associata a una riduzione dei tassi di gestazione e a un aumento delle perdite di embrioni nelle femmine in gestazione. In uno studio analogo, il trattamento di ratti maschi a una dose di 24 mg/m² per 16 settimane ha causato l'aumento di feti con anomalie nelle femmine con essi accoppiate visitate al giorno 2 di gestazione.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Azacitidina Spirig HC può essere combinato soltanto con i medicamenti riportati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato dopo la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo la ricostituzione

Quando Azacitidina Spirig HC viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata, la stabilità chimico-fisica del medicamento ricostituito è stata dimostrata per 45 minuti a una temperatura di 25 °C e per 8 ore a una temperatura di 2-8 °C.

La stabilità del medicamento ricostituito può essere prolungata se la ricostituzione viene effettuata con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2-8 °C). Quando Azacitidina Spirig HC viene ricostituito con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2-8 °C), la stabilità chimico-fisica del medicamento ricostituito è stata dimostrata per 22 ore a una temperatura di 2-8 °C.

Da un punto di vista microbiologico, il prodotto ricostituito deve essere utilizzato immediatamente. Se il prodotto non viene utilizzato immediatamente, l'utilizzatore è responsabile, fino al momento dell'utilizzo, delle condizioni e della durata di conservazione, che non deve superare le 8 ore a 2-8 °C in caso di ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata e le 22 ore in caso di ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2-8 °C).

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Non conservare a temperature superiori a 30 °C, non congelare.

Indicazioni per la manipolazione

Manipolazione di citostatici:

Per la manipolazione di Azacitidina Spirig HC, la preparazione della sospensione iniettabile e lo smaltimento, occorre attenersi alle linee guida per i medicamenti citostatici.

Preparazione e somministrazione della sospensione iniettabile

La polvere deve essere sospeso con 4 ml di acqua per preparazioni iniettabili, iniettando lentamente il mezzo di sospensione nella fiala. Agitare vigorosamente la fiala fino a ottenere una sospensione opaca omogenea. La sospensione preparata in questo modo contiene 25 mg/ml di azacitidina. Poiché il principio attivo è presente sotto forma di sospensione, dopo la ricostituzione non devono essere utilizzati filtri, adattatori contenenti filtri, perforatori contenenti filtri o sistemi chiusi contenenti filtri (la filtrazione della sospensione dopo la ricostituzione potrebbe rimuovere il principio attivo).

Poiché l'azacitidina si degrada rapidamente in ambiente acquoso, la sospensione ricostituita deve essere somministrata entro 45 minuti dalla preparazione. Se si prevede un ritardo nella somministrazione, procedere come segue: in caso di ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili non refrigerata, la sospensione ricostituita deve essere riposta in frigorifero (2-8 °C) subito dopo la ricostituzione, dove può essere conservata per un massimo di 8 ore. In caso di ricostituzione con acqua per preparazioni iniettabili refrigerata (2-8 °C), la sospensione ricostituita deve essere riposta in frigorifero (2-8 °C) subito dopo la ricostituzione, dove può essere conservata per un massimo di 22 ore. Prima della somministrazione, la sospensione ricostituita nella siringa deve essere portata a una temperatura di circa 20-25 °C entro un massimo di 30 minuti.

Il medicinale deve essere somministrato con iniezione per via sottocutanea nell'addome, nella coscia o nella parte superiore del braccio. Se è necessario più di 1 flaconcino, ripetere tutte le fasi descritte in precedenza per la preparazione della sospensione. Le dosi che richiedono più di 1 flaconcino vanno suddivise in parti uguali (ad es. dose da 150 mg = 6 ml, 2 siringhe con 3 ml in ogni siringa) e iniettate in due punti del corpo diversi. A causa della ritenzione di una parte della sospensione nel flaconcino e nell'ago, potrebbe non essere possibile aspirare tutta la sospensione dal flaconcino.

La sospensione sedimentata deve essere ridispersa immediatamente prima dell'iniezione facendo ruotare delicatamente la siringa tra i palmi delle mani per 30 secondi. La sospensione deve essere eliminata se presenta particelle di grandi dimensioni o agglomerati. Al momento dell'iniezione, la temperatura della sospensione deve essere di circa 20-25 °C.

La sede di iniezione deve essere diversa a ogni somministrazione (mantenendo una distanza di almeno 2-3 cm dalla sede di iniezione precedente). L'iniezione non deve mai essere praticata in zone di pelle sensibili alla pressione, con ematomi, arrossate o indurite.

Numero dell'omologazione

68273 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Spirig HealthCare AG, 4622 Egerkingen.

Stato dell'informazione

Febbraio 2021.

Composition

Principes actifs

Azacitidinum.

Excipients

Mannitolum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour la préparation d'une suspension injectable: flacons de 100 mg.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des patients non éligibles pour une transplantation de cellules souches hématopoïétiques et présentant un des tableaux cliniques suivants:

• un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque intermédiaire ou élevé selon l'index pronostique international (International Prognostic Scoring System, IPSS), de type cytopénie réfractaire avec dysplasie de lignées multiples (RCMD) ou anémie réfractaire avec 5 à 19% de blastes médullaires (RAEB I et II)
• une leucémie myélomonocytaire chronique
• une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec 20‑30% de blastes et dysplasie de lignées multiples (selon la classification de 2008 de l'Organisation Mondiale de la Santé (OMS))
• une leucémie aiguë myéloblastique (LAM) avec >30% de blastes, selon la classification de l'OMS, chez les patients âgés, pour lesquels une chimiothérapie intensive ne convient pas ou qui ne la supportent pas.

Posologie/Mode d’emploi

Azacitidine Spirig HC ne doit être utilisé que par des médecins expérimentés dans la chimiothérapie cytostatique.

Azacitidine Spirig HC est injecté par voie sous-cutanée après reconstitution de la suspension injectable. Préparation et administration de la suspension injectable: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation». Les patients doivent recevoir un traitement préalable contre les nausées et les vomissements.

Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30% de blastes médullaires)

La dose initiale recommandée est de 75 mg/m² par jour pendant 7 jours, toutes les quatre semaines. La dose peut être augmentée à 100 mg/m² si aucune action favorable ne peut être observée après deux cycles de chimiothérapie et si aucune toxicité n'est survenue, mis à part des nausées et des vomissements. Il est recommandé d'administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement peut être poursuivi tant qu'il apporte des bénéfices au patient.

Les patients doivent être surveillés par la mesure des paramètres sanguins (voir «Mises en garde et précautions»). Une réduction de la dose ou un report dans le temps de l'administration peuvent s'avérer nécessaires.

Ajustement de la dose, sur la base des numérations sanguines

Chez les patients présentant au début du traitement (valeur initiale) un nombre de leucocytes (WBC) ≥3,0 × 10⁹/l, un nombre absolu de neutrophiles (ANC) ≥1,5 × 10⁹/l et un nombre de thrombocytes ≥75,0 × 10⁹/l, la dose doit être ajustée comme suit, en se référant au nadir du cycle respectif:

Patients âgés atteints de LAM (>30% de blastes médullaires)

La dose initiale recommandée pour le premier cycle de traitement, chez tous les patients et indépendamment des valeurs hématologiques initiales, est de 75 mg/m² de surface corporelle par jour pendant 7 jours suivis d'une période de sevrage thérapeutique de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours).

Il est recommandé d'administrer au patient un minimum de 6 cycles de traitement. Le traitement doit être poursuivi tant qu'il apporte des bénéfices au patient ou jusqu'à la progression de la maladie.

La réponse hématologique et/ou la toxicité hématologique et rénale des patients doivent être surveillées (voir «Mises en garde et précautions»). Comme décrit ci-dessous, il pourrait s'avérer nécessaire de reporter le début du cycle suivant ou de réduire la dose.

Patients sans réduction du nombre de cellules dans l'hémogramme initial (c.-à-d. nombre de leucocytes ≥3,0 x 10⁹/l, ANC ≥1,5 x 10⁹/l et nombre de thrombocytes ≥75,0 x 10⁹/l):

Si une toxicité hématologique est observée après le traitement par Azacitidine Spirig HC, le cycle de traitement suivant doit être reporté jusqu'au retour à la normale de la numération plaquettaire et de l'ANC. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire si le retour à la normale intervient dans les 14 jours. En revanche, s'il n'y a pas de retour à la normale dans ce délai de 14 jours, la dose doit être ajustée comme indiqué dans le tableau suivant. Après l'ajustement posologique, la durée du cycle sera ramenée à 28 jours.

* Retour à la normale = valeurs ≥ valeur de nadir + (0,5 x [valeur initiale – valeur de nadir])

Patients avec réduction du nombre de cellules dans l'hémogramme initial (c.-à-d. nombre de leucocytes ≥3,0 x 10⁹/l, ANC ≥1,5 x 10⁹/l et nombre de thrombocytes ≥75,0 x 10⁹/l):

Le cycle suivant ne doit pas être reporté et il ne faut pas procéder à un ajustement de la dose si la baisse du nombre de leucocytes, de l'ANC ou du nombre de thrombocytes est inférieure à 50% par rapport à la valeur initiale après le traitement par Azacitidine Spirig HC ou si la baisse supérieure à 50% est accompagnée d'une amélioration de la différenciation d'une des lignes cellulaires.

Si la baisse du nombre de leucocytes ou de l'ANC ou du nombre de thrombocytes est supérieure à 50% par rapport à la valeur initiale et qu'il n'y a pas d'amélioration de la différenciation des lignes cellulaires, le cycle de traitement par Azacitidine Spirig HC suivant doit être reporté jusqu'àu retour à la normale du nombre de thrombocytes et de l'ANC. Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire si le retour à la normale intervient dans les 14 jours. Si le retour à la normale n'intervient pas dans un délai de 14 jours, il faut déterminer la cellularité de la moelle osseuse. Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire si elle est >50%. Si la cellularité de la moelle osseuse est ≤50%, le traitement doit être reporté et la dose réduite comme indiqué dans le tableau suivant:

* Retour à la normale = valeurs ≥ valeur de nadir + (0,5 x [valeur initiale – valeur de nadir])

Après l'ajustement posologique, la durée du cycle devra être ramenée à 28 jours.

Instructions spéciales pour le dosage

Patients insuffisants hépatiques

Aucune étude n'a été effectuée chez des patients insuffisants hépatiques. Si un traitement s'avère nécessaire chez des patients insuffisants hépatiques, les paramètres hépatiques devront être étroitement surveillés, afin de pouvoir éventuellement ajuster à temps la posologie (voir «Mises en garde et précautions»). Chez les patients atteints d'affections hépatiques sévères, voir «Contre-indications».

Patients insuffisants rénaux

Chez les patients présentant une insuffisance rénale, l'azacitidine peut être administrée sans ajustement posologique initial. En cas d'augmentation inexpliquée du taux de créatinine sérique ou de l'azote uréique du sang (BUN), il faut attendre que les valeurs reviennent dans la fourchette des valeurs normales ou bien aux valeurs initiales. La dose administrée lors du cycle suivant doit être réduite de 50%. Le risque de réactions toxiques est accru chez les patients insuffisants rénaux (voir «Mises en garde et précautions»).

Le traitement doit également être reporté et la dose réduite de 50% lors du cycle suivant lorsque le taux du bicarbonate sérique est inférieur à 20 mEq/l.

Patients âgés

Chez les patients âgés, le traitement sera prudent et comportera une surveillance de la fonction rénale et des valeurs hématologiques et biochimiques.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été démontrées. Les données actuelles sont présentées dans les rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets», mais aucune recommandation posologique ne peut être faite.

Contre-indications

Hypersensibilité par rapport au principe actif ou à l'excipient (voir «Composition»).

Hépatopathies sévères.

Grossesse et allaitement.

Mises en garde et précautions

Une anémie, une neutropénie et une thrombocytopénie surviennent sous le traitement par azacitidine. Un hémogramme complet doit être fait selon les besoins, mais au moins avant chaque cycle de chimiothérapie, pour contrôler la réponse, détecter une éventuelle toxicité et procéder le cas échéant à un ajustement de la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Il faut, avant d'instaurer le traitement et avant chaque cycle, doser les paramètres hépatiques et la créatininémie. En outre, il faut contrôler le taux des bicarbonates pendant le traitement.

Les patients souffrant d'affections hépatiques ne doivent être traités par l'azacitidine qu'en cas de nécessité impérieuse et qu'avec une grande prudence. L'azacitidine est contre-indiquée en cas d'hépatopathies sévères. Dans de rares cas, un coma hépatique d'issue fatale a été rapporté sous traitement par l'azacitidine, en particulier chez les patients atteints de métastases hépatiques et d'une albuminémie initiale <30 g/l.

Une élévation de la créatininémie avec une insuffisance rénale pouvant avoir une issue fatale a été rapportée dans de rares cas, lors d'une administration intraveineuse d'azacitidine en association avec d'autres chimiothérapies. Une acidose tubulaire rénale (définie comme une baisse des bicarbonates sériques <20 mEq/l associée à des urines alcalines et une hypokaliémie) a été rapportée chez 5 patients ayant reçu de l'azacitidine et de l'étoposide. En cas d'augmentation de la créatininémie ou de baisse des bicarbonates sériques <20 mEq/l, il faut reporter le cycle suivant et réduire la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients insuffisants rénaux, il faut contrôler étroitement la créatininémie et le taux de bicarbonates et rechercher les signes d'une toxicité éventuelle.

On ne dispose d'aucune étude sur l'incidence de l'azacitidine sur l'intervalle QT. Un contrôle ECG doit être effectué avant de débuter le traitement. L'administration simultanée de médicaments allongeant l'intervalle QT requiert une grande prudence.

La déméthylation et l'activation de différents gènes régulant la réponse immunitaire, provoquées par l'azacitidine, peuvent éventuellement induire des phénomènes auto-immuns.

Il faut conseiller aux hommes de ne pas concevoir d'enfant et de n'avoir que des rapports sexuels protégés pendant le traitement par l'azacitidine (voir «Données précliniques»).

Des réactions d'hypersensibilité graves (0,25%) ont été rapportées chez des patients qui recevaient de l'azacitidine. En cas de survenue d'une réaction anaphylactoïde, le traitement par l'azacitidine doit immédiatement être interrompu et un traitement symptomatique adapté doit être instauré.

Les patients présentant des risques de syndrome de lyse tumorale sont ceux qui ont une charge tumorale élevée avant le traitement. Ces patients doivent être étroitement surveillés et les précautions appropriées doivent être prises.

Interactions

Aucune étude n'a été effectuée sur des interactions entre l'azacitidine et d'autres médicaments. In vitro, il n'y a eu aucun indice en faveur d'une induction ou d'une inhibition des enzymes du CYP par l'azacitidine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction de l'azacitidine (embryotoxicité et tératogénicité). L'azacitidine est carcinogène et mutagène (voir «Données précliniques»). Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi de l'azacitidine chez la femme enceinte. Azacitidine Spirig HC ne doit pas être administré pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les patientes en âge de procréer et recevant de l'azacitidine, doivent être informées du fait qu'elles ne doivent pas tomber enceintes pendant et 3 mois après le traitement et qu'elles doivent recourir à des méthodes contraceptives efficaces pendant le traitement. Si une grossesse survient chez une patiente recevant de l'azacitidine, il faut évaluer le risque potentiel pour le fœtus.

Allaitement

On ignore si l'azacitidine ou ses métabolites passent dans le lait maternel humain. Étant donné le potentiel tumorigène de l'azacitidine démontré dans les expérimentations animales et le potentiel d'effets secondaires sévères, les femmes traitées par l'azacitidine ne doivent pas allaiter.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Des réactions indésirables telles que des vertiges pouvant survenir, Azacitidine Spirig HC peut avoir une influence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines. Il faudra renoncer dans ce cas à conduire un véhicule ou à utiliser des machines.

Effets indésirables

Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30% de blastes médullaires)

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des réactions au site d'application (77,1%), y compris érythème et douleur, des modifications de l'hémogramme (71,4%), y compris anémie, thrombocytopénie, leucopénie, neutropénie et des troubles gastro-intestinaux (60,6%), y compris nausée, vomissements, diarrhée et constipation.

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés lors de l'étude pivot (AZA PH GL 2003 CL 001) étaient une fièvre neutropénique (8,0%) et une anémie (2,3%); celles-ci ont également été rapportées dans les études complémentaires (CALGB 9221 et CALGB 8921). D'autres effets indésirables graves rapportés dans ces études étaient un sepsis neutropénique, une pneumonie, une thrombocytopénie, des réactions d'hypersensibilité et des événements hémorragiques (p.ex. hémorragies intracérébrales, gastro-intestinales et intracrâniennes).

Patients âgés atteints de LAM (>30% de blastes médullaires)

Lors de l'étude pivot LAM (AZA-AML-001), une constipation (41,9%), des nausées (39,8%), une pyrexie (37,7%), une diarrhée (36,9%), une neutropénie fébrile (32,2%) et une neutropénie (30,1%) figuraient parmi les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (≥30%).

Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (≥10%) lors de l'étude AZA-AML-001 étaient une neutropénie fébrile (25,0%), une pneumonie (20,3%) et une pyrexie (10,6%). D'autres effets indésirables graves moins fréquemment rapportés étaient un sepsis, une anémie, un sepsis neutropénique, une infection des voies urinaires, une thrombocytopénie, une neutropénie, une cellulite, des vertiges et une dyspnée.

De plus, des cas d'élévation de la créatininémie, d'insuffisance rénale avec issue fatale et d'acidose tubulaire rénale ont été rapportés (voir Mises en garde et précautions).

Les effets indésirables qui figurent ci-dessous sont ceux pour lesquels un lien de causalité a pu aisément être mis en évidence lors d'un traitement par l'azacitidine. Les effets indésirables observés dans les études cliniques portant sur l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée en cas de SMD et de LAM sont énumérés ci-après. Les effets indésirables sont énumérés selon les classes de systèmes d'organes correspondants ainsi que les fréquences observées lors des études cliniques sur le SMD ou la LAM. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (<1/10, ≥1/100), «occasionnel» (<1/100, ≥1/1000), «rare» (<1/1000, ≥1/10'000) et «très rare» (<1/10'000).

Infections et infestations

Très fréquent: pneumonie (24,2%; y compris bactérienne, virale et fongique; y compris les notifications d'une issue fatale), rhinopharyngite (18,9%).

Fréquent: septicémie (y compris bactérienne, virale et fongique; y compris les notifications d'issue fatale), septicémie sur neutropénie (y compris les notifications d'une issue fatale), infection respiratoire (y compris des voies respiratoires supérieures et bronchite), infection urinaire, cellulite, diverticulite, mycose buccale, sinusite, pharyngite, rhinite, infection cutanée.

Rare: fasciite nécrosante*.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: anémie (73,2%), thrombocytopénie (69,7%), neutropénie (65,7%), leucopénie (48,2%), neutropénie fébrile (32,2%; y compris les notifications d'une issue fatale).

Fréquent: lymphadénopathie, insuffisance médullaire, pancytopénie.

Occasionnel: agranulocytose.

Affections du système immunitaire

Fréquent: hypersensibilité médicamenteuse.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: diminution de l'appétit (25,8%), hypokaliémie (23,3%), anorexie (20,9%), perte de poids (15,9%).

Fréquent: déshydratation.

Rare: syndrome de lyse tumorale*.

Affections psychiatriques

Très fréquent: insomnie (15,3%).

Fréquent: léthargie, angoisse, agitation.

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalées (21,8%), vertiges (19,1%).

Fréquent: sensation de brûlures, hypoesthésie, hémorragie intracrânienne (y compris les notifications d'une issue fatale), syncope, somnolence.

Affections oculaires

Fréquent: hémorragie oculaire, hémorragie conjonctivale.

Affections vasculaires

Très fréquent: pétéchies (23,8%).

Fréquent: flush, hypotension (y compris les notifications d'une issue fatale), hypertension, hypotension orthostatique, hématome.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinaux

Très fréquent: dyspnée (31,4%), épitaxis (16,6%).

Fréquent: hémoptysie, gêne à la respiration nasale, épanchement pleural, dyspnée d'effort, douleurs pharyngo-laryngées.

Rare: pneumopathie interstitielle*.

Affections gastro-intestinaux

Très fréquent: nausées (71,8%), vomissements (54,1%), constipation (50,3%), diarrhée (40,0%), douleurs abdominales (16,4%; y compris inconfort aux niveaux supérieur et inférieur de l'abdomen).

Fréquent: hémorragies gastro-intestinales (y compris hémorragie buccale; y compris les notifications d'une issue fatale), hémorragie hémorroïdaire, stomatite, saignements gingivaux, selles molles, pétéchies de la muqueuse buccale, ulcérations de la langue, dyspepsie.

Occasionnel: abcès périrectal.

Affections cutanés et des tissus sous-cutanés

Très fréquent: ecchymose (30,5%), cutanée (14,1%), prurit (12,0%; y compris prurit généralisé), transpiration accrue (10,5%).

Fréquent: éruption cutanée prurigineuse, alopécie, urticaire, érythème.

Occasionnel: dermatose neutrophilique fébrile aiguë*, pyoderma gangrenosum*.

Affections musculosquelettiques et systémiques

Très fréquent: arthralgies (19,1%), myalgies (16,4%), douleurs musculo-squelettiques (9,5%; y compris dorsalgies, douleurs osseuses et douleurs aux extrémités).

Fréquent: spasmes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: dysurie, augmentation de la créatinine, hématurie.

Très rare: insuffisance rénale, acidose tubulaire rénale.

Troubles généraux et accidents liés au site d'administration

Très fréquent: pyrexie (51,8%; y compris les notifications d'une issue fatale), fatigue (43,6%), érythèmes au site d'injection (42,9%), réaction (non specific) au site d'injection (29,1%), asthénie (26,8%), douleurs au site d'injection (22,3%), douleurs dans la poitrine (15,5%).

Fréquent: ecchymose, hématome, induration, éruption, prurit, inflammation, décoloration, nodule et hémorragie (au site d'injection), gonflement, granulome et modifications de la pigmentation au niveau du site d'injection et saignements, malaise, frissions, hémorragie au site du cathéter.

Rare: nécrose au site d'injection*.

* = Données de pharmacovigilance

Le profil de sécurité étudié de l'azacitidine chez les patients pédiatriques de moins de 18 ans correspondait au profil de sécurité connu chez les adultes.

Déclaration de suspicion d'effets secondaires

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, il faut surveiller le patient en effectuant des hémogrammes appropriés et le cas échéant, instaurer un traitement de soutien. Il n'existe aucun antidote spécifique pour un surdosage en azacitidine.

Dans le cadre des études cliniques, un surdosage en azacitidine a été rapporté dans un cas: une diarrhée, des nausées et des vomissements sont survenus chez un patient après l'administration d'une dose unique d'environ 290 mg/m², c.-à-d. presque quatre fois la dose initiale recommandée. Les effets secondaires ont disparu sans suites et le traitement a pu être poursuivi le lendemain à la posologie correcte.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01BC07

Mécanisme d'action

L'azacitidine est un analogue de la cytidine. Elle inhibe la méthyltransférase de l'ADN et inhibe la croissance des cellules hématopoïétiques malignes par une régulation de la méthylation de l'ADN et une cytotoxicité directe. La concentration d'azacitidine requise in vitro pour une déméthylation maximale de l'ADN n'entraîne pas de suppression importante de la synthèse de l'ADN. On présume que l'effet déméthylant permet de restaurer l'activité normale des gènes impliqués dans la différentiation et la prolifération cellulaire.

Pharmacodynamique

Voir la section sur le mécanisme d'action.

Efficacité clinique

Patients adultes atteints de SMD, LMMC et LAM (20-30% de blastes médullaires)

Étude CALGB 9221

Dans une étude contrôlée ouverte, 191 patients atteints de syndrome myélodysplasique (SMD) ont été traités pendant 1 an, par 75 mg/m²/j d'azacitidine par voie s.c., pendant sept jours toutes les quatre semaines vs traitement de soutien («observation»). Le SMD a été divisé conformément à la classification FAB en anémie réfractaire (RA), RA avec sidéroblastes en couronne (RARS), RA avec excès de blastes (AREB), AREB en transformation (AREB-T) et leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC). Les patients atteints de RA et RARS ont été inclus dans l'étude s'ils remplissaient au moins un des critères suivants: nécessité de transfusions de concentrés érythrocytaires; nombre de thrombocytes ≤50,0 × 10⁹/l; nécessité de transfusions thrombocytaires ou infections en présence d'une neutropénie (ANC <1,0 × 10⁹/l). Les patients dans le bras «observation» ont pu être traités par l'azacitidine dans les conditions suivantes: à tout moment en cas d'élévation des blastes médullaires, après le 113^e jour en cas de besoins accrus en transfusions érythrocytaires ou de besoins en transfusions thrombocytaires et d'infection. Le taux de réponse qui constituait le critère primaire, a été de 16,9% avec l'azacitidine vs 0% dans le bras «observation» (p <0,0001). La majorité des patients qui ont obtenu une réponse soit complète soit partielle, présentaient au début de l'étude des anomalies de 2 ou 3 lignées cellulaires (81%; 13/16), un nombre accru de blastes médullaires ou étaient dépendants de transfusions. Les patients qui ont répondu à l'azacitidine ont présenté une diminution du pourcentage de blastes médullaires ou une augmentation du nombre de thrombocytes, de l'hémoglobine ou du nombre des leucocytes. Chez plus de 90% des patients en rémission, ces modifications sont survenues pour la première fois avant le 5^e cycle chimiothérapeutique. En outre, le délai écoulé jusqu'à la progression vers une LAM a pu être significativement prolongé. La survie globale montre une tendance en faveur de l'azacitidine (20,1 vs 15,4 mois).

Étude AZA-001

L'étude comparative, internationale, multicentrique, contrôlée, en ouvert, randomisée, sur groupes parallèles, de phase III a étudié des patients atteints de SMD à risque intermédiaire-2 ou à risque élevé selon l'International Prognostic Scoring System (IPSS), d'anémie réfractaire avec excès de blastes (refractory anaemia with excess of blasts; RAEB), d'anémie réfractaire avec excès de blastes en transformation (refractory anaemia with excess of blasts in transformation; RAEB-T), et de leucémie myélomonocytaire chronique (LMMC) modifiée selon le système de classification franco-américano-britannique (FAB). Les patients devaient présenter un indice de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 2. La présence d'un SMD secondaire constituait un critère d'exclusion.

L'azacitidine ajoutée au traitement symptomatique optimal («best supportive care»; BSC) (n = 179) a été comparée aux traitements classiques («conventional care regimens»; CCR). Les CCR étaient constitués du BSC seul (n = 105), de cytarabine à faible dose plus le BSC (n = 49) ou d'une chimiothérapie d'induction standard plus le BSC (n = 25). Les patients ont été présélectionnés avant la randomisation pour recevoir un des 3 CCR. Les patients qui n'avaient pas été randomisés dans le groupe de traitement par azacitidine ont reçu le CCR préalablement sélectionné. L'azacitidine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 75 mg/m² pendant 7 jours, suivis d'une période de repos de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant une durée médiane de 9 cycles (1‑39) ou une durée moyenne de 10,2 cycles. L'âge médian était de 69 ans (38 à 88 ans).

Le critère d'évaluation principal était la durée de survie globale. Dans la population en ITT, constituée de 358 patients (179 sous azacitidine et 179 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 24,46 mois comparativement à 15,02 mois chez les patients sous CCR, soit une différence de 9,4 mois (p = 0,0001). Le rapport de risques correspondant était de 0,58 (intervalle de confiance à 95% [IC]: 0,43; 0,77). Le taux de survie à deux ans était de 50,8% chez les patients sous azacitidine comparativement à 26,2% chez les patients sous CCR (p <0,0001). Un bénéfice en termes de survie pour l'azacitidine a été démontré pour chacune des options de CCR utilisée dans le bras témoin.

Une analyse cytogénétique des sous-groupes en fonction du score IPSS (cytogénétique favorable, intermédiaire, défavorable, y compris monosomie 7) a montré des résultats comparables pour ce qui concerne la survie médiane globale.

Des analyses des sous-groupes constitués en fonction de l'âge ont montré une augmentation de la survie globale médiane pour tous les groupes (<65 ans, ≥65 ans et ≥75 ans).

Le temps médian jusqu'au décès ou jusqu'à la transformation en LAM dans le groupe sous azacitidine était de 13 mois comparativement à 7,6 mois dans le groupe sous CCR; le bénéfice était de 5,4 mois, valeur de p = 0,0025.

Le traitement par azacitidine a entraîné une réduction du besoin en transfusions de thrombocytes et d'érythrocytes. Sur l'ensemble des patients du groupe sous azacitidine qui étaient initialement dépendants des transfusions d'érythrocytes, 45,0% sont devenus indépendants des transfusions d'erythrocytes pendant le traitement contre 11,4% des patients dans les groupes sous CCR (p <0,0001; [IC à 95%: 22,4; 44,6]). Chez les patients qui étaient indépendants de transfusions d'érythrocytes, la durée médiane de l'indépendance transfusionnelle était de 13 mois dans le groupe azacitidine.

Le taux de réponse globale évaluée par l'investigateur (rémission complète et partielle) était de 29% dans le groupe sous azacitidine et de 12% dans le groupe sous CCR (p = 0,0001). La réponse globale évaluée par le Comité de Revue indépendant (CRI) était de 7% (12/179) dans le groupe sous azacitidine contre 1% (2/179) dans le groupe sous CCR (p = 0,0113). Les différences entre les évaluations s'expliquent par l'utilisation par le CRI des critères du groupe de travail international (International Working Group, IWG), qui exigent une amélioration des numérations sanguines périphériques pendant une durée d'au moins 56 jours. Un bénéfice en termes de survie a également été démontré chez les patients n'ayant pas obtenu de réponse complète ou partielle. Une amélioration hématologique (majeure ou mineure) déterminée par le CRI a été obtenue chez 49% des patients du groupe sous azacitidine contre 29% chez ceux du groupe sous CCR.

Chez les patients présentant initialement une ou plusieurs anomalies cytogénétiques, le pourcentage de patients ayant bénéficié d'une réponse cytogénétique majeure a été similaire dans les deux groupes. Le taux de réponses cytogénétiques mineures était plus fréquent dans le groupe sous azacitidine (34%) que dans le groupe sous CCR (10%).

Efficacité chez les patients âgés

Patients âgés atteints de LAM (>30% de blastes médullaires)

AZA-AML-001

L'innocuité et l'efficacité de l'azacitidine ont été évaluées dans une étude internationale, multicentrique, contrôlée de phase III en ouvert avec groupes parallèles randomisés chez des patients âgés de 65 ans ou plus et atteints d'une LAM de novo ou secondaire récemment diagnostiquée avec >30% de blastes médullaires selon la classification de l'OMS et non éligibles pour une greffe de cellules souches hématopoïétiques. Les critères d'inclusion comprenaient un indice de performance ECOG de 0-2 et un risque d'anomalies cytogénétiques intermédiaire à faible.

L'azacitidine plus traitement symptomatique optimal («best supportive care» (BSC)) (n = 241) a été comparée au traitement classique («Conventional Care Regimen» (CCR)) (n = 247). Le CCR était composé de BSC seul (n = 45), de cytarabine à faible dose plus BSC (n = 158) ou d'une chimiothérapie intensive standard plus BSC (n = 44). Les patients avaient été présélectionnés par leur médecin avant la randomisation pour recevoir un des trois traitements classiques («conventional care regimens» (CCR)). Les patients non randomisés dans le bras azacitidine ont reçu ce traitement sélectionné au préalable. L'azacitidine a été administrée par voie sous-cutanée à la dose quotidienne de 75 mg/m² pendant 7 jours, suivi d'une période de sevrage thérapeutique de 21 jours (cycle de traitement de 28 jours), pendant un nombre médian de 6 cycles (1-28).

L'âge médian des participants à l'étude était de 75 ans (64 à 91 ans), avec 54,3% des participants ≥75 ans.

Le critère d'évaluation principal de l'étude était la survie globale (SG).

Dans l'analyse en ITT constituée de 488 patients (241 sous azacitidine et 247 sous CCR), le traitement par azacitidine a été associé à une durée de survie médiane de 10,4 mois par rapport à 6,5 mois chez les patients sous CCR. Ceci correspond à une amélioration cliniquement significative de 3,8 mois, avec une valeur de p = 0,1009 pour le test du logrank stratifié pour la survie totale (bilatéral). Le risque relatif correspondant de l'effet du traitement était de 0,85 (intervalle de confiance [IC] à 95%: 0,69; 1,03). Les taux de survie à un an étaient de 46,5% chez les patients sous azacitidine comparés à 34,3% chez les patients sous CCR.

Dans tous les sous-groupes préalablement définis, on a constaté une tendance homogène démontrant le bénéfice de l'azacitidine en termes de survie globale.

La survie globale médiane était plus longue dans le groupe de patients sous azacitidine comparée à celle des patients recevant les mesures de soutien optimales (5,8 par rapport à 3,7 mois; p = 0,0288) ou de la cytarabine à faible dose (11,2 par rapport à 6,4 mois 6; p = 0,4270). La survie globale était semblable à celle du groupe sous chimiothérapie intensive (13,3 par rapport à 12,2 mois; p = 0,5032).

Efficacité chez les patients pédiatriques

L'efficacité n'a pas été démontrée chez les patients pédiatriques.

L'étude AZA-JMML-001 est une étude internationale de phase 2 en ouvert, multicentrique, visant à évaluer la pharmacocinétique, la pharmacodynamique, la sécurité et l'activité de l'azacitidine avant une greffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH) chez 28 patients pédiatriques (de 1 mois à moins de 18 ans; 71% de patients masculins) atteints d'un syndrome myélodysplasique avancé (SMD) nouvellement diagnostiqué. Les patients (SMD =10) ont été traités par azacitidine 75 mg/m² par voie intraveineuse aux jours 1 à 7 d'un cycle de traitement de 28 jours pour au moins 3 à 6 cycles de traitement. L'objectif principal de l'étude clinique était d'évaluer l'effet de l'azacitidine sur le taux de réponse au cycle 3, jour 28.

L'admission dans le bras de l'étude SMD a été interrompue au bout de 10 patients atteints de SMD en raison du manque d'efficacité.

En raison de la conception de l'étude et du petit nombre de patients, la base de preuves est très limitée.

L'étude AZA-AML-004 était une étude de phase 2 en ouvert, multicentrique, visant à évaluer la sécurité d'emploi, la pharmacodynamique et l'efficacité de l'azacitidine par comparaison à l'absence de traitement chez des enfants et des jeunes adultes atteints de LMA présentant une récidive moléculaire après une première rémission complète (RC1). 7 patients (âge moyen 6,7 ans (de 2 à 12 ans); 71,4% de sexe masculin) ont été traités par azacitidine 100 mg/m2 par voie intraveineuse chaque jour des jours 1 à 7 lors d'un cycle de traitement de 28 jours pendant un maximum de 3 cycles. L'objectif principal de la phase de pré-inclusion de sécurité de l'étude était de déterminer une dose d'azacitidine sûre et bien tolérée pour la partie randomisée de l'étude.

En raison du nombre réduit de patients, l'efficacité de l'azacitidine dans la LAM pédiatrique ne peut pas être évaluée.

Pharmacocinétique

Absorption

L'azacitidine est rapidement absorbée après administration sous-cutanée; la t_max est de 0,5 heure. La biodisponibilité absolue est de 88,6% (70,2%-111,9%).

La AUC et C_max de l'azacitidine administrée par voie sous-cutanée ont été proportionnelles dans l'intervalle de doses de 25 à 100 mg/m². Des administrations multiples dans le cadre du schéma posologique recommandé n'entraînent pas d'accumulation de la substance active.

Distribution

Le volume moyen de distribution de l'azacitidine est de 76 l après une administration intraveineuse. L'azacitidine est absorbée dans les érythrocytes et les leucocytes. La liaison aux protéines plasmatiques est inférieure à 10%. Le passage dans le liquide céphalo-rachidien n'est pas complètement élucidé. L'effet de l'azacitidine comme substrat ou inhibiteur P-gp (glycoprotéine P) n'a aucune signification clinique.

Métabolisme

D'après des données recueillies in vitro, la métabolisation de l'azacitidine ne semble pas être médiée par les isoenzymes du cytochrome P450 (CYP). Aucune influence sur les isoenzymes du cytochrome P450 n'a été observée.

L'azacitidine est hydrolysée dans les cellules, notamment dans les hépatocytes, en D-ribose et en azacytosine, laquelle est encore métabolisée en azauracile. Les autres métabolites sont le ribosylguanylurée et le ribosylazalidone. Les métabolites sont inactifs.

Élimination

L'azacitidine est éliminée essentiellement sous forme de métabolites dans les urines (environ 90%). L'élimination se fait par filtration glomérulaire. Seules des traces sont décelables dans les fèces et la salive. La clearance est de 167 ± 49 l/h et la demi-vie moyenne de 0,69 ± 0,14 heures après une administration sous-cutanée.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

On ne dispose pas de données concernant la pharmacocinétique chez les patients insuffisants hépatiques.

Troubles de la fonction rénale

Une insuffisance rénale sévère (<30 ml/min/1,73 m²) n'a aucune influence importante d'un point de vue pharmacocinétique sur l'exposition à l'azacitidine après une administration sous-cutanée unique ou multiple. L'azacitidine peut donc être administrée au patient insuffisant rénal sans adaptation de la dose initiale.

Données précliniques

Pharmacologie de sécurité

Comparé à la dose clinique de 75 mg/m², l'administration de doses de 40-240 mg/m² lors des études de pharmacologie de sécurité chez les rats et les chiens a montré des effets sur les paramètres cardiovasculaires (élévation de la fréquence cardiaque, baisse de la pression artérielle, prolongation de l'intervalle QTc), une baisse de la fréquence respiratoire et des signes d'une dépression du SNC. Les études in vitro consécutives sur des aortes de rats isolées, des oreillettes droites de cobayes et des cœurs de cobayes perfusés isolés n'ont révélé aucun effet direct sur les vaisseaux ou le cœur.

Mutagénicité

Le potentiel mutagène et clastogène de l'azacitidine a été testé in vitro dans des systèmes bactériens de souches de Salmonella typhimurium TA100 et de différentes souches de trpE8, de souches d'Escherichia coli WP14 Pro, WP3103P, WP3104P et CC103 et par ailleurs, dans des tests in vitro par une mutation directe de gènes dans des cellules de lymphome de souris et des cellules lymphoblastiques humaines et dans un test du micronoyau in vitro dans des cellules de lymphome de souris L5178Y et dans des cellules embryonnaires de hamster syrien. L'azacitidine s'est avérée mutagène dans les systèmes cellulaires des bactéries et des mammifères. L'effet clastogène de l'azacitidine a été démontré par une induction de micronoyaux dans les cellules de souris L5178Y et dans les cellules embryonnaires de hamster syrien.

Carcinogénicité

Chez l'animal traité par des doses inférieures à la dose clinique prévue de 75 mg/m², des toxicités sont survenues, parmi lesquelles une carcinogénicité, ainsi qu'une toxicité de la reproduction et du développement.

La carcinogénicité potentielle de l'azacitidine a été étudiée chez la souris et le rat. L'azacitidine a induit des tumeurs du système hématopoïétique chez la ratte femelle lors d'une administration intrapéritonéale (i.p.) trois fois par semaine pendant une période de 52 semaines. Une incidence accrue de tumeurs du système lymphoréticulaire, des poumons, des glandes mammaires et de la peau a été observée chez les souris traitées par voie i.p. par l'azacitidine. Une étude sur la tumorigénicité chez le rat a montré une incidence accrue de tumeurs testiculaires par rapport au groupe témoin.

Toxicité de reproduction

Des études antérieures sur l'embryotoxicité chez la souris ont montré une fréquence de morts fœtales intra-utérines de 44% (résorption accrue) après une injection i.p. unique le 10^e jour de la gestation. Des troubles du développement cérébral ont été constatés chez les souris dont les mères avaient reçu de l'azacitidine le 15^e jour de la gestation ou avant.

Chez le rat, l'azacitidine a été nettement embryotoxique lorsqu'elle a été administrée par voie i.p. pendant les 4^e-8^e jours de la gestation (après l'implantation), tandis que le traitement dans la phase préimplantatoire (pendant les 1^er-3^e jours de la gestation) n'a pas eu d'effet défavorable sur les embryons. L'azacitidine a provoqué des anomalies fœtales multiples chez le rat et cela après administration par voie i.p. de ≥1,8 mg/m² pendant les 1^er-8^e jours de la gestation ou après une injection i.p. unique de 3-12 mg/m², lorsqu'elle a été administrée pendant les 9^e, 10^e, 11^e ou 12^e jours de la gestation. Ces anomalies fœtales ont été: des anomalies du système nerveux central (exencéphalie/encéphalocèle), des anomalies des extrémités (micromélie, pied bot, syndactylie, oligodactylie) et d'autres anomalies (micrognathie, gastroschisis, œdème et anomalies costales). Dans cette étude, l'azacitidine a provoqué une mort fœtale lorsqu'elle a été administrée pendant les 9^e et 10^e jours de gestation.

L'administration de l'azacitidine à des souris mâles avant leur accouplement avec des souris femelles non traitées a entrainé une diminution de la fertilité et la perte de la progéniture au cours du développement embryonnaire et postnatal ultérieur. Le traitement des rats mâles a entraîné une diminution du poids des testicules et des épididymes et une diminution du nombre de spermatozoïdes, associées à un moindre taux de gestation et une perte fœtale accrue chez les femelles fécondées. Dans une étude similaire, le traitement par une dose de 24 mg/m² pendant 16 semaines de rats mâles, accouplés à des femelles examinées au 2^e jour de gestation a entrainé une augmentation du nombre de fœtus présentant des anomalies.

Remarques particulières

Incompatibilités

Azacitidine Spirig HC ne doit être mélangé qu'avec les médicaments cités au paragraphe Remarques concernant la manipulation.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Après reconstitution

Lorsque Azacitidine Spirig HC est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 45 minutes à 25 °C et de 8 heures entre 2 °C et 8 °C.

La durée de conservation du médicament reconstitué peut être prolongée en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C) pour la reconstitution. Lorsque Azacitidine Spirig HC est reconstitué en utilisant de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la durée de stabilité chimique et physique démontrée à l'utilisation pour le médicament reconstitué est de 22 heures entre 2 °C et 8 °C.

D'un point de vue microbiologique, le produit reconstitué doit être utilisé immédiatement. Dans le cas contraire, à l'utilisation, la durée et les conditions de conservation avant administration sont sous la responsabilité de l'utilisateur mais ne doivent en aucun cas dépasser 8 heures entre 2 °C et 8 °C en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables non réfrigérée ou 22 heures en cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C).

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C, ne pas congeler.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Manipulation de cytostatiques:

Respecter les directives relatives aux cytostatiques lors de la manipulation d'Azacitidine Spirig HC, de la préparation de la suspension injectable et de l'élimination.

Préparation et administration de la solution injectable

Mettre le lyophilisat en suspension avec 4 ml d'eau pour préparations injectables. A cet effet, injecter lentement le solvant dans le flacon-ampoule. Ensuite, agiter vigoureusement le flacon-ampoule jusqu'à l'obtention d'une suspension trouble homogène. La suspension ainsi préparée contient 25 mg/ml d'azacitidine. Étant donné que le principe actif est présent sous forme d'une suspension, des filtres, des adaptateurs à filtre, des spikes à filtre ou des systèmes fermés à filtre ne devront pas être utilisés après reconstitution. (La filtration de la suspension après reconstitution risque d'éliminer le principe actif.)

Comme l'azacitidine se dégrade rapidement dans un milieu aqueux, la suspension doit être administrée au patient dans les 45 minutes qui suivent sa reconstitution. Si l'on prévoit un retard d'administration, il convient de procéder comme suit: En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables qui n'a pas été réfrigérée, la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 8 heures maximum. En cas de reconstitution avec de l'eau pour préparations injectables réfrigérée (2 °C à 8 °C), la suspension reconstituée doit être placée immédiatement au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C) après reconstitution et y être conservée pendant 22 heures maximum. La seringue contenant la suspension reconstituée doit être laissée à température ambiante pendant 30 minutes avant l'administration jusqu'à ce qu'elle atteigne une température d'environ 20 °C-25 °C.

L'administration se fait par injection sous-cutanée dans le ventre, la cuisse ou le bras. Lorsque plus d'un flacon est nécessaire, réitérer les étapes ci-dessus pour achever la préparation de la suspension. Si la dose requiert plus d'un flacon, elle doit être répartie de façon égale (par exemple, pour une dose de 150 mg = 6 ml, 2 seringues de 3 ml chacune) et injectés à des endroits différents du corps. Une petite quantité de suspension peut rester dans le flacon et l'aiguille et il peut ne pas être possible d'aspirer la totalité de la suspension du flacon. Immédiatement avant l'injection, remettre en suspension les particules sédimentées en roulant prudemment la seringue entre les paumes des mains pendant 30 secondes. La suspension ne doit pas être administrée lorsqu'elle présente des particules ou des agglomérats de taille importante. La température de la suspension doit être de 20 °C à 25 °C lors de l'injection.

Changer de site d'injection à chaque administration (respecter une distance d'au moins 2-3 cm avec un ancien site d'injection). L'injection ne doit jamais être effectuée dans des zones cutanées sensibles à la pression, présentant des hématomes, rouges ou indurées.

Numéro d’autorisation

68273 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Spirig HealthCare SA, 4622 Egerkingen.

Mise à jour de l’information

Février 2021.