XOLAIR Inj Lös 150 мг/1 мл предварительно заполненный шприц

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Omalizumabum.

Hilfsstoffe

Injektionslösung in Fertigspritze:

Arginini hydrochloridum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Histidinum, Polysorbatum 80, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionum

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung in einer Fertigspritze: 75 mg resp. 150 mg Omalizumab.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Allergisches Asthma

Xolair wird in Kombination mit anderen Asthmatherapien zur verbesserten Asthmakontrolle bei Erwachsenen und Kindern (ab 6 Jahren) mit schwerem persistierendem allergischem Asthma (positiver Hauttest oder in vitro–Reaktivität gegen ein ganzjährig auftretendes Aeroallergen) angewendet, falls diese trotz täglicher Therapie mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und einem langwirksamen Beta₂-Agonisten sowohl eine reduzierte Lungenfunktion (FEV1<80%) haben als auch unter häufigen Symptomen während des Tages oder nächtlichem Erwachen leiden und Asthma-Exazerbationen hatten.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Zusatztherapie für Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit langwieriger* chronischer spontaner Urtikaria (CSU), welche mit einer H1 Antihistaminika-Therapie nicht kontrolliert werden kann und für welche in einer Abklärung durch einen mit diesem Krankheitsbild vertrauten Arzt keine andere zugrunde liegenden Krankheit gefunden wurde.

(* In den Zulassungsstudien wurden Patienten mit einer CSU-Krankheitsdauer von 6 Monaten bis 66 Jahren, durchschnittlich 6 Jahren, untersucht)

Dosierung/Anwendung

Allergisches Asthma

Übliche Dosierung

Erwachsene und Kinder ab 6 Jahren

Die geeignete Dosis und Verabreichungsfrequenz von Xolair wird anhand des vor Behandlungsbeginn gemessenen Immunglobulin E (IgE)-Basiswertes (I.E./ml) im Serum und des Körpergewichtes (kg) ermittelt. Vor der ersten Anwendung ist es erforderlich den IgE-Wert des Patienten zur Dosisfestlegung von Xolair mit einem kommerziell erhältlichen Gesamt-Serum-IgE-Test zu bestimmen. Basierend auf diesen Messungen werden 75-600 mg Xolair in 1 bis 4 Injektionen pro Verabreichung benötigt.

Für Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml war ein Nutzen weniger wahrscheinlich (s. «Pharmakodynamik»). Verschreibende Ärzte sollten vor Beginn der Therapie sicherstellen, dass Patienten mit einem IgE-Wert unter 76 I.E./ml eine eindeutige in vitro Reaktivität (RAST) gegenüber einem ganzjährig auftretenden Allergen zeigen.

Siehe Tabelle 1 als Umrechnungsschema und Tabellen 2 und 3 zur Dosisfindung bei Kindern (6 Jahre alt bis weniger als 12 Jahre alt) und bei Erwachsenen und Jugendlichen (ab 12 Jahren). Für Dosen von 225 oder 375 mg kann Xolair 150 mg in Kombination mit Xolair 75 mg verwendet werden.

Patienten, deren Basis-IgE-Spiegel oder Körpergewicht in Kilogramm ausserhalb der Grenzen der Dosierungstabellen liegen (≤20 oder >150 kg KG), sollten nicht mit Xolair behandelt werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Therapiedauer

In klinischen Studien wurde eine Reduktion der Asthma-Exazerbationen, der Verwendung von Bedarfsmedikation und eine Verbesserung der Symptombewertung während der ersten 16 Behandlungswochen beobachtet. 16 Wochen nach Beginn der Therapie mit Xolair sollte bei den Patienten die Wirksamkeit der Behandlung durch den Arzt überprüft werden, bevor weitere Injektionen verabreicht werden. Die Entscheidung zur Weiterbehandlung mit Xolair sollte auf einer merklichen Verbesserung der allgemeinen Asthma-Kontrolle basieren (s. «Pharmakodynamik»).

Ein Therapieabbruch ergibt im Allgemeinen eine Rückkehr zu einem erhöhten Spiegel an freiem IgE und den damit verbundenen Symptomen.

Dosisanpassung

Die Gesamt-IgE-Spiegel sind während der Behandlung erhöht und bleiben bis zu einem Jahr nach Beendigung der Therapie erhöht. Daher kann eine erneute Messung der IgE-Spiegel während der Behandlung unter Xolair nicht zu einer erneuten Dosisfindung für Xolair verwendet werden. Die Dosisfindung nach Unterbrechung von weniger als 1 Jahr muss daher anhand der Serum-IgE-Spiegel erfolgen, welche bei der ursprünglichen Dosisfindung ermittelt wurden (s. «Eigenschaften/Wirkungen»). Gesamt-IgE-Spiegel sollten nur erneut zur Dosisfindung getestet werden, falls die Behandlung mit Xolair für ein Jahr oder länger unterbrochen wurde.

Die Dosierung sollte bei signifikanter Änderung des Körpergewichtes angepasst werden (s. Tabellen 2 und 3).

Die empfohlene Maximaldosis beträgt 375 mg Omalizumab alle 2 Wochen.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Übliche Dosierung

Die empfohlene initiale Dosis beträgt 300 mg als subkutane Injektion alle 4 Wochen. Die meisten Patienten, welche auf die Therapie ansprechen, zeigen eine Besserung bereits innerhalb von 4 Wochen nach der ersten Dosis. Bei den Patienten, die nur teilweise auf die erste Behandlung ansprechen, ist eine weitere Verbesserung der Symptome unter Fortführung der Behandlung möglich.

Die Erfahrungen aus klinischen Studien in dieser Indikation über eine Behandlungsdauer von mehr als 6 Monaten sind begrenzt.

Der behandelnde Arzt sollte in regelmässigen Abständen die Notwendigkeit der Fortsetzung der Therapie überprüfen.

Die klinischen Daten zeigen, dass einige Patienten unter Xolair 150 mg alle 4 Wochen eine Kontrolle ihrer Symptome erreichen können. Daher kann bei Patienten, die unter Xolair 300 mg zusammen mit H1 Anthihistaminika frei von Juckreiz und Quaddeln sind, versucht werden, die Dosis auf 150 mg alle vier Wochen zu reduzieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen und Nierenfunktionsstörungen

Es gibt keine Studien zur Auswirkung einer eingeschränkten Leber- oder Nierenfunktion auf die Pharmakokinetik von Xolair. Da die Clearance von Omalizumab bei klinischen Dosen durch das retikuloendotheliale System (RES) bestimmt wird, ist eine Veränderung durch eine Leber- oder Nieren funktionsstörung unwahrscheinlich. Obgleich keine Dosisanpassung empfohlen wird, sollte Xolair bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Ältere Patienten

Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Xolair bei 65 jährigen Patienten und älter vor. Es gibt jedoch keine Hinweise dafür, dass bei älteren Patienten eine andere Dosierung als bei jüngeren erwachsenen Patienten erforderlich ist.

Kinder und Jugendliche

Allergisches Asthma

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern unter 6 Jahren nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Xolair bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Die Sicherheit und Wirksamkeit wurde bei Kindern unter 12 Jahren nicht untersucht. Daher wird die Anwendung von Xolair bei diesen Patienten nicht empfohlen.

Art der Anwendung

Nur zur subkutanen Anwendung. Nicht intravenös oder intramuskulär anwenden.

Die Injektionen werden s.c. am Oberarm in der Deltoideus-Region verabreicht. Falls etwas gegen eine Applikation in der Deltoideus-Region spricht, können die Injektionen alternativ dazu in den Oberschenkel verabreicht werden.

Es gibt nur begrenzt Erfahrungen mit der Selbstverabreichung von Xolair. Daher ist die Verabreichung durch medizinisches Fachpersonal vorgesehen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Inhaltsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Allergische Reaktionen, Anaphylaxie

Bei der Anwendung von Omalizumab können lokale oder systemische allergische Reaktionen einschliesslich lebensbedrohlicher Anaphylaxie und anaphylaktischem Schock auftreten. Diese können auch nach einer längeren Behandlungsdauer eintreten. Die meisten dieser Reaktionen traten innerhalb von 2 Stunden nach der ersten und den folgenden Injektionen von Xolair auf, aber manche ereigneten sich nach mehr als 2 Stunden und sogar nach mehr als 24 Stunden nach der Injektion. Daher sollten immer Arzneimittel für die Behandlung einer anaphylaktischen Reaktion zum sofortigen Einsatz nach der Verabreichung von Xolair vorhanden sein. Die Patienten müssen darüber informiert werden, dass solche Reaktionen möglich sind und sofortige medizinische Behandlung erforderlich ist, wenn allergische Reaktionen auftreten. Bei schweren Reaktionen sollte Xolair sofort abgesetzt werden (s. «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Postmarketing-Erfahrungen wurden Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen sowohl nach der ersten wie auch nach späteren Verabreichungen von Xolair gemeldet. Obwohl die meisten dieser Reaktionen innerhalb von 2 Stunden auftraten, kamen einige erst nach 2 Stunden vor.

Serumkrankheit und Serumkrankheit-ähnliche Symptome, die verzögerte allergische Typ III Reaktionen sind, wurden selten bei Patienten beobachtet, welche mit humanisierten monoklonalen Antikörpern, einschliesslich Omalizumab, behandelt wurden. Der Beginn war typischerweise 1–5 Tage nach der ersten oder einer späteren Injektion, auch nach einer langen Behandlungsdauer. Symptome, die auf Serumkrankheit hinweisen beinhalten Arthritis/Arthralgie, Rash (Urtikaria oder andere Formen), Fieber und Lymphadenopathie. Antihistamine und Kortikosteroide können zur Vorbeugung oder Behandlung dieser Erkrankung nützlich sein. Patienten sollten darauf hingewiesen werden, verdächtige Symptome zu melden.

Churg-Strauss-Syndrom und hypereosinophiles Syndrom

Patienten mit schwerem allergischem Asthma können selten ein systemisches hypereosinophiles Syndrom oder eine allergische eosinophile granulomatöse Vaskulitis (Churg-Strauss-Syndrom, eosinophilische granulomatöse Polyangiitis) aufweisen, die beide üblicherweise mit systemischen Kortikosteroiden behandelt werden.

Immunogenität

In seltenen Fällen können Patienten gegen Omalizumab Antikörper bilden, wie es bei allen humanisierten Antikörpern aus rekombinierter DNA möglich sein kann.

Tiefe Antikörper-Titer gegen Xolair wurden bei ungefähr 1/1'843 (<0.1%) der mit Xolair behandelten Patienten detektiert. Diese Daten reflektieren die Prozentzahl der Patienten, deren Testresultate mittels eines ELISA-Assays auf Xolair-Antikörper als positiv betrachtet wurden und stark von der Sensitivität und der Spezifität des Assays abhängig sind. Des Weiteren kann die beobachtete Inzidenz der Antikörper-positiven Reaktionen im Assay von verschiedenen Faktoren wie der Handhabung der Proben, Zeitpunkt der Probennahme, gleichzeitige andere Medikation und anderen vorhandenen Krankheiten beeinflusst werden. Daher kann der Vergleich der Inzidenz von Xolair-Antikörpern mit der Inzidenz von Antikörpern gegenüber anderen Produkten irreführen.

Cerebrovaskuläre Erkrankungen

In kontrollierten klinischen Studien mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter wurden bei mit Xolair behandelten Patienten cerebrovaskuläre Ereignisse einschliesslich vorübergehendem ischämischen Anfall und ischämischem Schlaganfall häufiger als in der Kontrollgruppe beobachtet (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Parasitäre (Wurm-) Infektionen

IgE kann bei der Immunabwehr gegen manche Wurminfektionen involviert sein. Es wurde eine Studie in Brasilien durchgeführt, bei der Patienten in einem Hochrisikogebiet für Wurminfektionen 1 Jahr mit Omalizumab behandelt wurden. 53% (36/68) der mit Omalizumab behandelten Patienten und 42% (29/69) der mit Placebo behandelten Patienten erlitten eine Wurminfektion, die per Stuhluntersuchung diagnostiziert wurde. Der Unterschied an Wurminfektionen in den beiden Gruppen ist statistisch nicht signifikant. Der Verlauf, der Schweregrad der Erkrankung und das Ansprechen auf die Behandlung der Infektion waren unverändert. Die Rate der Wurmerkrankungen im klinischen Programm, das nicht ausgelegt war, um solche Krankheiten zu erkennen, lag bei weniger als 1 Erkrankung pro 1'000 Patienten. Es ist jedoch Vorsicht geboten bei Patienten mit hohem Risiko für Wurmerkrankungen, speziell bei Reisen in Gebiete mit endemischen Wurminfektionen. Sollten Patienten auf die empfohlene Anti-Wurmbehandlung nicht ansprechen, sollte das Absetzen der Xolair-Therapie in Betracht gezogen werden.

Malignitäten

Während erster klinischer Studien gab es ein numerisches Ungleichgewicht bezüglich Krebs bei der aktiven Behandlungs-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe. Die unterschiedlichen Tumortypen, die relativ kurze Behandlungsdauer und die individuellen klinischen Zustände lassen einen kausalen Zusammenhang unwahrscheinlich erscheinen. Die beobachtete Gesamtinzidenz an malignen Erkrankungen im klinischen Entwicklungsprogramm von Xolair war vergleichbar mit derjenigen, die für die Normalbevölkerung berichtet wird. Spätere Studien zeigen, dass das relative Risiko für das Auftreten von malignen Erkrankungen unter Xolair nicht erhöht ist. Die Gesamtdatenlage kann aber weiterhin die Möglichkeit eines leichten Ungleichgewichts nicht komplett ausschliessen (s. «Unerwünschte Wirkungen»).

Allgemein

Xolair ist nicht indiziert zur Behandlung von akuten Asthmaexazerbationen, akuten Bronchospasmen oder Status asthmaticus.

Xolair wurde nicht untersucht bei Patienten mit Hyper-Immunglobulin-E-Syndrom, allergischer bronchopulmonaler Aspergillose oder zur Prävention von allergischen Reaktionen.

Xolair wurde nicht ausreichend untersucht bei atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis oder Lebensmittelallergie.

Therapie mit Xolair von Patienten mit Autoimmunerkrankungen, immunkomplex-vermittelten Zuständen oder mit bereits bestehender Nieren- oder Leberfunktionsstörung wurde nicht untersucht. Wird Xolair bei diesen Patienten angewendet, ist Vorsicht geboten.

Nach Beginn der Therapie mit Xolair wird ein plötzliches Absetzen von systemischen oder inhalativen Kortikosteroiden nicht empfohlen. Eine Reduktion der Kortikosteroide sollte unter ärztlicher Aufsicht erfolgen und muss gegebenenfalls stufenweise durchgeführt werden.

Die abnehmbare Nadelschutzkappe dieser Fertigspritze enthält ein Naturkautschuklatex-Derivat. Bislang wurde noch kein Naturkautschuklatex in der abnehmbaren Nadelschutzkappe nachgewiesen. Die Anwendung von Xolair Injektionslösung in Fertigspritzen wurde bei Latex-empfindlichen Personen dennoch nicht untersucht. Daher kann ein potenzielles Risiko für Überempfindlichkeitsreaktionen nicht vollständig ausgeschlossen werden.

Interaktionen

Cytochrom P450-Enzyme, Austauschpumpen und Protein-bindende Mechanismen sind nicht an der Clearance von Omalizumab beteiligt; daher besteht nur eine geringe Wahrscheinlichkeit für Arzneimittelwechselwirkungen. Es wurden keine speziellen Studien zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln oder Impfstoffen mit Xolair durchgeführt. Aus pharmakologischer Sicht besteht kein Grund, Wechselwirkungen zwischen üblicherweise zur Behandlung von Asthma verschriebenen Arzneimitteln und Omalizumab zu erwarten.

Allergisches Asthma

In klinischen Studien wurde Xolair im Allgemeinen zusammen mit inhalativen oder oralen Kortikosteroiden, inhalativen kurz- oder langwirksamen Beta-Agonisten, Leukotrien-Rezeptorantagonisten, Theophyllinen und oralen Antihistaminen eingesetzt. Es gab keine Hinweise darauf, dass die Sicherheit von Xolair durch diese anderen im Allgemeinen eingesetzten Asthmamedikamente verändert wurde.

Die Wirksamkeit der Behandlung mit Xolair in Kombination mit spezifischer Immuntherapie wurde nicht nachgewiesen.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

In klinischen Studien zu CSU wurde Xolair in Verbindung mit Antihistaminika (anti-H1, anti-H2) und Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA) angewendet. In den Phase III-Studien Q4881g und Q4882g erhielten alle Patienten H1-Antihistaminika zusätzlich zu Xolair oder Placebo. In der Phase III-Studie Q4883g erhielten alle Patienten ein oder mehrere H1-Antihistaminika und/oder H2-Antihistaminika und/oder LTRA zusätzlich zu Xolair oder Placebo. Es ergaben sich keine Hinweise darauf, dass durch die gleichzeitige Anwendung mit den genannten Arzneimitteln die Sicherheit von Omalizumab gegenüber dessen bekanntem Sicherheitsprofil bei allergischem Asthma verändert wurde. Zudem zeigte eine populationspharmakokinetische Analyse keinen relevanten Einfluss von H2-Antihistaminika und LTRA auf die Pharmakokinetik von Omalizumab (s. «Eigenschaften/Wirkungen»).

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es gibt keine gut kontrollierten klinischen Studien zu Xolair bei schwangeren Frauen. Eine prospektive Schwangerschafts-Registerstudie (EXPECT) an 250 schwangeren Frauen mit Asthma, die mit Xolair behandelt wurden, hat gezeigt, dass die Prävalenz von relevanten kongenitalen Fehlbildungen zwischen Patientinnen, welche mit Xolair behandelt wurden (EXPECT) und Asthmapatientinnen (mittelschweres und schweres Asthma), die kein Xolair erhielten, vergleichbar war (8.1 % vs. 8.9 %). Der Anteil von Kindern mit Geburtsgewicht <2.5kg war unter Xolair höher (13.7% vs 9.8%), was aber auch durch Unterschiede im Asthmaschweregrad bedingt gewesen sein könnte. Insgesamt kann auch anhand dieser Studie aufgrund von methodischen Einschränkungen einschliesslich eines nicht randomisierten Studiendesigns und möglicher Unterschiede zwischen der Registerpopulation und der Vergleichsgruppe (siehe «Klinische Wirksamkeit») das Risiko kongenitaler Fehlbildungen nicht definitiv beurteilt werden.

Es ist bekannt, dass IgG-Moleküle die Plazentaschranke durchdringen. Tierexperimentelle Studien ergaben keine Hinweise auf eine Reproduktionstoxizität (siehe «präklinische Daten»).

Krankheitsassoziiertes Risiko für die Mutter und/oder den Embryo/Fötus:

Es gibt Evidenz dafür, dass bei Frauen mit schlecht oder mässig kontrolliertem Asthma das Risiko für eine Präeklampsie der Mutter und für eine Frühgeburt, für ein niedriges Geburtsgewicht sowie für eine geringe Körpergrösse des Neugeborenen im Verhältnis zum Gestationsalter erhöht ist. Daher sollte bei schwangeren Frauen die Asthmakontrolle engmaschig überwacht und die Behandlung bei Bedarf angepasst werden, um eine optimale Kontrolle aufrechtzuerhalten.

Stillzeit

Zwar wurde das Vorhandensein von Omalizumab in der Muttermilch nach der Verabreichung von Xolair nicht untersucht, doch gehen die IgG in die Muttermilch über, und es ist daher davon auszugehen, dass Omalizumab in der Muttermilch vorhanden sein wird. Die in der EXPECT-Studie beobachtete Häufigkeit von Infektionen bei Säuglingen wurde als indirektes Mass für die Entwicklung des Immunsystems nach Exposition während der Schwangerschaft oder durch Stillen bewertet. Die Mehrheit der Säuglinge in der primären Analysepopulation (77.5%, 186/240) wurde gestillt.

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse (SUE), die als «Infektionen und parasitäre Erkrankungen» kategorisiert wurden, wurden bei 11.4% (5/44) der nicht gestillten Säuglinge, bei 10,4% (16/154) der Säuglinge, die durch Stillen gegen über Xolair exponiert waren, und bei 12.5% (4/32) der Säuglinge, die ohne Xolair-Exposition gestillt wurden, beobachtet. Die Studie weist methodische Einschränkungen einschliesslich eines nicht randomisierten Studiendesigns auf.

Die Vorteile des Stillens für die Entwicklung und die Gesundheit des Säuglings sollten gemeinsam mit dem klinischen Bedarf der Mutter für Xolair und den möglichen unerwünschten Auswirkungen von Omalizumab oder der zugrunde liegenden Erkrankung der Mutter auf das gestillte Kind abgewogen werden.

Fertilität

Es gibt keine speziellen Empfehlungen für gebärfähige Frauen.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine entsprechenden Studien durchgeführt.

Patienten, welche Omalizumab erhalten, müssen darauf aufmerksam gemacht werden, dass falls sie Schwindel, Müdigkeit, Synkope oder Somnolenz erleben, sie nicht am Strassenverkehr teilnehmen oder Maschinen bedienen sollen.

Unerwünschte Wirkungen

Häufigkeiten

«Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000).

Allergisches Asthma

In klinischen Versuchen mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen und Reaktionen an der Injektionsstelle, einschliesslich Schmerzen an der Injektionsstelle, Schwellung, Erythem und Pruritus. In klinischen Versuchen mit Patienten im Alter von 6 Jahren bis weniger als 12 Jahren waren die am häufigsten beobachteten unerwünschten Wirkungen Kopfschmerzen, Pyrexie und Schmerzen im oberen Unterleib. In den meisten Fällen waren diese leicht bis mittelschwer.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Gelegentlich: Pharyngitis.

Selten: parasitäre Infektion.

Erkrankungen des Immunsystem

Selten: anaphylaktische und andere allergische Reaktionen wie Serumkrankheit, Grippe-ähnliche Symptome wie Fieber, Gelenkschmerzen, Unwohlsein. Entwicklung von anti-therapeutischen Antikörpern.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen**.

Gelegentlich: Schwindel, Schläfrigkeit, Parästhesie, Synkope.

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: orthostatische Hypotonie, Flush.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Husten, allergische Bronchospasmen.

Selten: Larynxoedem.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Schmerzen im oberen Unterleib*.

Gelegentlich: Nausea, Diarrhöe, Dyspepsie.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Urtikaria, Rash, Pruritus, Photosensibilität.

Selten: Angiooedem.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Pyrexie*.

Häufig: Schmerzen, Erythem, Pruritus, Schwellung.

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Müdigkeit, Anschwellen der Arme, grippeähnliche Symptome.

Die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen in der Behandlungsgruppe und in der Kontrollgruppe waren vergleichbar.

* in Kindern ab 6 Jahren bis <12 Jahren

** sehr häufig in Kindern ab 6 Jahren bis <12 Jahren

Unerwünschte Wirkungen nach Markteinführung

Die folgenden Reaktionen wurden primär durch spontane Berichte identifiziert:

Immunsystem: Anaphylaxie und anaphylaktoide Reaktionen wurden sowohl nach der ersten wie auch nach späteren Verabreichungen berichtet, (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Vorgeschichte von nicht mit Omalizumab verbundener Anaphylaxie kann ein Risikofaktor für Anaphylaxie bei Anwendung von Xolair sein. Serumkrankheit (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haut: Alopezie.

Blut und Lymphsystem: idiopathische schwere Thrombozytopenie.

Atmungsorgane: Churg Strauss Syndrom (d.h. eosinophilische granulomatöse Polyangiitis).

Muskelskelettsystem: Arthralgie, Myalgie, Gelenkschwellung.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit und Verträglichkeit von Omalizumab in den Dosierungen 75 mg, 150 mg und 300 mg alle 4 Wochen wurden bei 975 Patienten mit CSU untersucht, von denen 242 Placebo erhielten. 733 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 490 Patienten bis zu 24 Wochen lang mit Omalizumab behandelt. 175 bzw. 412 Patienten wurden bis zu 12 Wochen und 87 bzw. 333 Patienten bis zu 24 Wochen lang mit den empfohlenen Dosen von 150 mg bzw. 300 mg behandelt.

Die im Rahmen der klinischen Studien bei erwachsenen und jugendlichen Patienten (12 Jahre und älter) am häufigsten berichteten unerwünschten Wirkungen waren Kopfschmerzen und Nasopharyngitis.

Weitere Ereignisse, die zu irgendeinem Zeitpunkt während der Behandlungsperiode von Tag 1 bis Woche 24 (Studien Q4881g und Q4883g) berichtet wurden und die Kriterien für unerwünschte Wirkungen erfüllten:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen: Infektionen der oberen Atemwege (Placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), Harnwegsinfektion (Placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%)

Erkrankungen des Nervensystems: Sinus-Kopfschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%)

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen: Myalgie (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), Gliederschmerzen (Placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), muskuloskelettale Schmerzen (Placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%)

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort: Pyrexie (Placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), Reaktionen an der Injektionsstelle traten in den Studien bei den mit Omalizumab behandelten Patienten häufiger als bei den Patienten unter Placebo auf (2.7% unter 300 mg, 0.6% unter 150 mg, 0.8% unter Placebo). Diese Reaktionen umfassten: Schwellung, Erythem, Schmerzen, Bluterguss, Juckreiz, Blutung und Urtikaria.

Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen für allergisches Asthma und CSU

Thrombozytopenie

In klinischen Versuchen traten bei wenigen Patienten Thrombozytenzahlen unterhalb des unteren Normwertes auf. Keine dieser Veränderungen wurden mit Blutungen oder einer Abnahme von Hämoglobin assoziiert. Es gibt keine Anzeichen einer anhaltenden Abnahme der Thrombozytenzahl beim Menschen (Patienten älter als 6 Jahre), wie dies bei Primatenaffen beobachtet wurde (s. «Präklinische Daten»). Über Thrombozytopenie wurde nach Markteinführung berichtet.

Parasitäre Infektionen

Bei allergischen Patienten mit einer chronisch erhöhten Neigung zu Wurminfektionen, zeigte eine Placebo-kontrollierte Studie einen leichten Anstieg der Infektionsrate unter Omalizumab. Der Verlauf und der Schweregrad der Infektion sowie das Ansprechen auf die Behandlung waren nicht beeinflusst (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Malignitäten

Während erster klinischer Studien bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter gab es ein numerisches Ungleichgewicht bezüglich Krebs bei der aktiven Behandlungs-Gruppe verglichen zur Kontroll-Gruppe. Sowohl in der aktiven als auch in der Kontrollgruppe trat Krebs gelegentlich (<1/100) auf. In einer späteren Beobachtungsstudie über 5 Jahre zum Vergleich von 5007 mit Xolair behandelten und 2829 nicht mit Xolair behandelten Patienten ist das relative Risiko für das Auftreten von malignen Erkrankungen unter Xolair nicht erhöht. Die Inzidenzrate primärer Malignitäten pro 1000 Patientenjahre betrug 16.01 (295/18426 Patientenjahre) bzw. 19.07 (190/9963 Patientenjahre), was einem Verhältnis der Häufigkeiten von 0.84 entspricht (95% Konfidenzintervall, 0.62-1.13). In einer prospektiven Analyse randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien bei 4254 Patienten unter Behandlung mit Xolair und 3178 Patienten mit Placebogabe war die Behandlung mit Xolair, ausgehend von den Inzidenzraten pro 1000 Patientenjahren von 4.14 (14/3382 Patientenjahre) bei mit Xolair behandelten Patienten und 4.45 (11/2474 Patientenjahre) bei den Patienten in der Placebogruppe, nicht mit einem erhöhten Malignitätsrisiko verbunden (Verhältnis der Häufigkeiten 0.93, 95% Konfidenzintervall 0.39-2.27). Die Gesamtdatenlage kann aber weiterhin die Möglichkeit eines leichten Ungleichgewichts nicht komplett ausschliessen.

Die gesamthaft beobachtete Inzidenzrate an Malignitäten während der Xolair- Studie mit Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren und älter war vergleichbar mit derjenigen in der breiten Bevölkerung.

In Folgestudien war das relative Risiko für Malignitäten in der mit Xolair behandelten Gruppe nicht erhöht (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Arterielle thromboembolische Ereignisse (ATE)

In kontrollierten klinischen Studien und bei Zwischenanalysen einer Beobachtungsstudie wurde ein numerisches Ungleichgewicht für ATEs beobachtet. ATE umfasste Schlaganfall, vorübergehende ischämische Attacken, Myokardinfarkt, instabile Angina und kardiovaskulärer Tod (einschliesslich Tod mit unbekannter Ursache). In der Abschlussanalyse der Beobachtungsstudie betrug die ATE-Rate pro 1000 Patientenjahren bei mit Xolair behandelten Patienten 7.52 (115/15286 Patientenjahre) und bei den Patienten in der Kontrollgruppe 5.12 (51/9963 Patientenjahre). In einer multivariaten Analyse mit Berichtigung nach vorliegenden kardiovaskulären Risikofaktoren zum Baseline-Zeitpunkt betrug das Hazard-Ratio 1.32 (95% Konfidenzintervall 0.91-1.91).

In einer prospektiven Analyse gepoolter klinischer Studien, einschliesslich aller randomisierter, doppelblinder, placebokontrollierter klinischer Studien mit einer Dauer von mindestens 8 Wochen, betrug die ATE-Rate pro 1000 Patientenjahren bei mit Xolair behandelten Patienten 2.69 (5/1856 Patientenjahre) und bei den Patienten in der Placebogruppe 2.38 (4/1680 Patientenjahre) (Verhältnis der Häufigkeiten 1.13, 95% Konfidenzintervall 0.24-5.71).

Labordaten

Nach Applikation von Xolair stiegen die Gesamt-IgE-Werte im Serum aufgrund der Bildung von Xolair-IgE-Komplexen an (s. «Pharmakokinetik», «Dosierung/Anwendung»).

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Es wurden keine Fälle von Überdosierung berichtet.

Die maximal verträgliche Dosis von Xolair wurde nicht ermittelt. Intravenöse Einzeldosen bis zu 4'000 mg wurden Patienten ohne Hinweise auf dosislimitierende Toxizität verabreicht. Die höchste kumulierte Dosis, die einem Patienten verabreicht wurde betrug 44'000 mg (über einen Zeitraum von 20 Wochen), ohne dass durch diese Dosis unerwünschte akute Effekte auftraten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

R03DX05

Wirkungsmechanismus

Omalizumab ist ein rekombinanter, humanisierter monoklonaler Antikörper, der selektiv an das menschliche Immunglobulin E (IgE) bindet. Es handelt sich um einen IgG1-kappa-Antikörper mit einem humanen Grundgerüst, dessen komplementaritäts-bestimmende Region muriner Herkunft ist und an humanes IgE bindet.

Pharmakodynamik

Patienten mit allergischem Asthma

Durch die Bindung an freies IgE verhindert Omalizumab somit die Bindung von IgE an den hochaffinen FcεRI- Rezeptor (hochaffiner IgE-Rezeptor). Die Menge an freiem IgE, das zum Auslösen der allergischen Kaskade verfügbar ist, wird reduziert. Die Behandlung atopischer Patienten mit Omalizumab reduzierte die Anzahl an FcεRI-Rezeptoren auf den Basophilen. Ausserdem wurde die in vitro Histaminausschüttung aus Basophilen, welche von mit Xolair behandelten Patienten gewonnen wurden, nach Allergenstimulation im Vergleich zu den Werten vor der Behandlung um ca. 90% gesenkt.

In klinischen Studien wurden die freien IgE-Werte im Serum innerhalb 1 h nach der ersten Dosis dosisabhängig reduziert und zwischen den einzelnen Dosen behalten.

Die durchschnittliche Reduktion des freien IgE war bei Anwendung der empfohlenen Dosen grösser als 96%. Die Gesamt-IgE-Werte im Serum (d.h. gebunden und ungebunden) stiegen nach der ersten Dosis aufgrund der Bildung von Omalizumab-IgE-Komplexen an. Die Omalizumab-IgE-Komplexe haben im Vergleich zum freien IgE eine langsamere Eliminationsrate. 16 Wochen nach der ersten Dosis waren die Gesamt-IgE-Werte 5 mal höher als die Werte bei der Vorbehandlung, wobei Standard-Assays zur Bestimmung verwendet wurden. Nach Abbruch der Xolair-Therapie waren der Anstieg des Gesamt-IgE und die Reduktion des freien IgE reversibel, ohne dass ein Rebound-Effekt der IgE-Werte nach Auswaschen von Omalizumab beobachtet wurde. Gesamt-IgE-Werte wie sie vor der Therapie waren, wurden innerhalb eines Jahres nach Abbruch der Therapie mit Xolair nicht erreicht.

Die Auswirkungen von Omalizumab auf IgE-tragende B-Zellen und auf die langfristige Regulation der allergenspezifischen IgE-Synthese sind unklar.

Patienten mit chronischer spontaner Urtikaria (CSU)

Es bestehen mehrere Theorien für die Ätiologie der CSU, darunter eine Theorie, die einen autoimmunen Ursprung annimmt. Bei einigen Patienten mit CSU wurden Autoimmunantikörper gegen IgE und dessen Rezeptor, FcεRI, aus dem Serum isoliert. Diese Autoantikörper können basophile Granulozyten oder Mastzellen aktivieren und dadurch die Freisetzung von Histamin auslösen.

Eine Hypothese über den Wirkungsmechanismus von Omalizumab bei CSU besagt, dass Omalizumab die Spiegel an freiem IgE im Blut und dadurch auch in der Haut erniedrigt. Dies führt zu einer Herunterregulation von IgE-Oberflächenrezeptoren, wodurch die Downstream-Signalübertragung über den FcεRI-Signalweg vermindert wird, was eine Hemmung der Zellaktivierung und der Entzündungsreaktion bewirkt. In der Folge werden die Häufigkeit und der Schweregrad der Symptome der CSU vermindert. Eine andere Hypothese besagt, dass die Verminderung der Spiegel an freiem IgE eine rasche und unspezifische Desensibilisierung kutaner Mastzellen zur Folge hat. Die Herunterregulation von FcεRI könnte die Aufrechterhaltung dieser Reaktion unterstützen.

In klinischen Studien bei Patienten mit CSU bewirkte die Behandlung mit Omalizumab eine dosisabhängige Reduktion der Spiegel an freiem IgE und eine Zunahme der Gesamt-IgE-Werte im Serum, ähnlich den Beobachtungen bei Patienten mit allergischem Asthma. Die maximale Suppression des freien IgE wurde 3 Tage nach der ersten subkutanen Dosis beobachtet. Nach Mehrfachdosierung einmal alle 4 Wochen blieben die Spiegel an freiem IgE im Serum vor Dosisgabe zwischen den Wochen 12 und 24 der Behandlung stabil. Der Gesamt-IgE-Wert im Serum stieg nach der ersten Dosis infolge einer Bildung von Omalizumab-IgE-Komplexen, welche einer langsameren Eliminationsrate als freies IgE unterliegen. Nach Mehrfachdosierung von 75 mg bis 300 mg einmal 4 Wochen betrugen die mittleren Gesamt-IgE-Werte im Serum vor Dosisgabe in Woche 12 das Zwei- bis Dreifache der Werte vor Beginn der Behandlung und blieben zwischen Woche 12 und 24 der Behandlung stabil. Nach Beendigung der Behandlung mit Xolair, während einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase, stiegen die Spiegel an freiem IgE während Gesamt-IgE-Werte abnahmen, beide in Richtung der Werte vor der Behandlung.

Klinische Wirksamkeit

Allergisches Asthma

Erwachsene und Jugendliche (≥12 Jahre)

Wirksamkeit und Sicherheit von Xolair wurden in einer 28-wöchigen Placebo-kontrollierten pivotalen Studie (Studie 5) bei 419 Patienten mit schwerem allergischem Asthma im Alter zwischen 12 und 79 Jahren nachgewiesen, die eine eingeschränkte Lungenfunktion (angenommener Forced Expiratory Volume/1 second: FEV1 40-80%) aufwiesen und deren Symptomatik auf Behandlung mit >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta₂-Agonisten schlecht ansprach. Die zur Studie zugelassenen Patienten hatten im Verlauf des letzten Jahres mehrere Asthma-Exazerbationen erlitten, deren Behandlung eine systemische Gabe von Kortikosteroiden erforderte, wurden stationär im Spital behandelt oder hatten wegen schwerer Asthma-Exazerbation trotz kontinuierlicher Behandlung mit hochdosierten inhalierten Kortikosteroiden und langwirkenden Beta₂-Agonisten eine Notfallbehandlung beansprucht. Xolair oder Placebo wurden subkutan als Zusatztherapie zu >1'000 µg Beclomethason-Dipropionat (oder gleichwertig) und langwirkenden Beta₂-Agonisten verabreicht. Weiterhin erhielten die Patienten eine Dauertherapie von oralen Kortikosteroiden (22%), Theophyllin (27%) und Leukotrienantagonisten (35%). Während der Behandlungsphase wurde die begleitende Asthmatherapie nicht geändert.

Den primären Endpunkt stellt die Rate der Asthma-Exazerbationen dar, bei denen eine Akut-Behandlung mit systemischen Kortikosteroiden nötig war. Omalizumab reduzierte die Rate der Asthma-Exazerbationen um 19% (p=0.153). Weitere Auswertungen, die statistische Signifikanz (p=0.05) zu Gunsten von Xolair zeigten, beinhalten die Reduzierung von schweren Exazerbationen (bei denen die Lungenfunktion des Patienten auf weniger als 60% des persönlichen Bestwertes reduziert war und systemische Kortikosteroide benötigt wurden) und Asthma-bedingtes Aufsuchen einer Notfallambulanz (einschliesslich Hospitalisierung, Notfallambulanz und nicht geplante Arztbesuche) sowie Verbesserung der ärztlichen Gesamtbewertung der Wirksamkeit der Behandlung, der Lebensqualität bezüglich Asthma (AQL), der Asthmasymptome und der Lungenfunktion.

In einer Subgruppen-Analyse bei Patienten mit einem IgE-Wert von ≥76 I.E./ml vor der Behandlung war ein klinisch bedeutsamer Nutzen von Xolair wahrscheinlicher. Bei diesen Patienten der Studie 1 reduzierte Xolair die Anzahl der Asthma-Exazerbationen um 40% (p=0.002). Zusätzlich zeigten im Studienprogramm zu Xolair bei schwerem Asthma in der Population mit einem IgE-Gesamtwert ≥76 I.E./ml mehr Patienten ein klinisch relevantes Ansprechen (s. Tabelle 6).

In vier weiteren grossen Placebo-kontrollierten unterstützenden Studien mit einer Dauer von 28 bis 52 Wochen mit 1'722 Erwachsenen und Jugendlichen (Studien 3, 4, 5, 6) wurden die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Xolair bei Patienten mit schwerem persistierenden Asthma untersucht. Die meisten Patienten waren ungenügend kontrolliert, erhielten jedoch weniger Begleitmedikation für Asthma als Patienten in Studie 1 oder 2. Die Studien 3–5 hatten Exazerbationen als primären Endpunkt, wogegen Studie 6 primär das Einsparen von inhalativen Kortikosteroiden ermittelte.

In der Studie 2 wurden Sicherheit und Wirksamkeit von Omalizumab an 312 Patienten mit schwerem allergischem Asthma, welche der Population der Studie 1 entsprachen, nachgewiesen. Behandlung mit Xolair in dieser open-label-Studie führte zu 61% Reduktion der klinisch signifikanten Asthma-Exazerbations-Rate verglichen mit der aktuellen Asthma-Therapie alleine.

In den Studien 3, 4 und 5 hatten die mit Xolair behandelten Patienten jeweils Reduktionen der Asthma-Exazerbations-Rate um 37.5% (p=0.027), 40.3% (p<0.001) und 57.6% (p<0.001) im Vergleich zu Placebo.

In Studie 6 waren signifikant mehr Patienten mit schwerem allergischem Asthma in der Lage ohne Verschlechterung der Asthma-Kontrolle mit Xolair ihre Fluticason-Dosis auf ≤500 µg/Tag zu reduzieren (60.3%), im Vergleich zur Placebo-Gruppe (45.8%, p<0.05).

Kinder im Alter von 6 bis <12 Jahren

Die grundlegenden Daten für die Sicherheit und Wirksamkeit von Xolair in der Altersgruppe von 6 bis <12 Jahren stammen aus einer randomisierten, doppelblinden, Placebo-kontrollierten multizentrischen Studie (Studie 7).

Studie 7 war eine Placebo-kontrollierte Studie mit einer spezifischen Subgruppe (N=235) von Patienten nach derzeitiger Indikation, die mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden (≥500 µg Fluticason-Äquivalent/Tag) und langwirksamen Beta-Agonisten behandelt wurden.

Eine klinisch signifikante Exazerbation wurde definiert als eine vom Prüfarzt klinisch beurteilte Verschlechterung der Asthmasymptome, die eine Verdopplung der Ausgangsdosis des inhalativen Kortikosteroids für mindestens 3 Tage und/oder einer Notfallbehandlung mit systemischem (oral oder intravenös) Kortikosteroid für mindestens 3 Tage erforderte.

Bei der spezifischen Subgruppe von Patienten, die hoch dosierte inhalative Kortikosteroide erhielten, zeigte die Omalizumab-Gruppe eine statistisch signifikant niedrigere Rate an Asthma-Exazerbationen als die Placebo-Gruppe. Nach 24 Wochen wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 34% (Verhältnis der Raten 0.662, p=0.047) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt. Im zweiten doppelblinden, 28-wöchigen Behandlungszeitraum wurde bei der Betrachtung der Differenzen der Raten für die Omalizumab-Patienten eine um 63% (Verhältnis der Raten 0.37, p<0.001) geringere Rate im Verhältnis zu Placebo erzielt.

Während der 52-wöchigen, doppelblinden Behandlung (bestehend aus der 24-wöchigen Phase mit konstanter Steroid-Dosis und der 28-wöchigen Phase mit angepasster Steroid-Dosis) zeigten die Differenzen der Raten zwischen den Behandlungsgruppen eine 50%ige (Verhältnis der Raten 0.504, p<0.001) Abnahme der Exazerbationen für Omalizumab-Patienten.

Die Omalizumab-Gruppe zeigte am Ende der 52-wöchigen Behandlung eine grössere Abnahme des Gebrauchs von Beta-Agonisten als Notfallmedikation als die Placebo-Gruppe, auch wenn der Unterschied zwischen den Behandlungsgruppen nicht statistisch signifikant war. In der Gesamtauswertung der Wirksamkeit nach 52-wöchiger, doppelblinder Behandlung war in der Untergruppe der schwer erkrankten Patienten mit hoch dosierten inhalativen Kortikosteroiden und gleichzeitigen langwirksamen Beta-Agonisten der Anteil der Patienten mit «exzellentem» Behandlungserfolg bei der Omalizumab-Gruppe höher als bei der Placebo-Gruppe. Die Anteile der Patienten mit «moderatem» oder «schlechtem» Behandlungserfolg waren in der Omalizumab-Gruppe geringer als bei der Placebo-Gruppe. Die Unterschiede zwischen den Gruppen waren statistisch signifikant (p <0.001). Bei den subjektiven Patientenbewertungen ihrer Lebensqualität gab es keine Unterschiede zwischen der Omalizumab-Gruppe und der Placebo-Gruppe.

Chronische spontane Urtikaria (CSU)

Das klinische Phase-III-Entwicklungsprogramm bei CSU umfasste drei randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, multizentrische Parallelgruppenstudien: Q4881g, Q4882g und Q4883g.

Untersucht wurden Erwachsene und Jugendliche (ab 12 Jahren) mit CSU während ≥6 Monaten (6 Monate bis 66 Jahre, durchschnittliche 6 Jahre) mit ständigen Schüben trotz Antihistaminika in zugelassenen Maximaldosen (UAS 7≥16/42 während ≥8 nacheinander folgenden Tagen).

Studien Q4881g und Q4882g dienten zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit der Verabreichung von 75 mg, 150 mg oder 300 mg Xolair alle 4 Wochen während 24 bzw. 12 Wochen mit einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase bei Patienten (12-75 Jahre) mit refraktärer CSU trotz Behandlung mit H1-Antihistaminen.

Studie Q4883g diente zur Beurteilung der Sicherheit und Wirksamkeit von 300 mg Xolair, verabreicht alle 4 Wochen, während 24 Wochen mit einer 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase bei Patienten (12-75 Jahre) mit refraktärer CSU trotz Behandlung mit H1- und/oder H2-Antihistaminen und/oder Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA).

Die 75 mg-Dosis erreichte in den Studien Q4881g und Q4882g weder konsistent den primären Wirksamkeitsendpunkt (Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores (ISS) in Woche 12 gegenüber Baseline) noch mehrere sekundäre Endpunkte. Daher wurde diese Dosis als nicht wirksam erachtet und wird daher nicht weiter dargestellt.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt, die Veränderung des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores in Woche 12 gegenüber Baseline, wurde in den Studien Q4881g und Q4882g sowohl mit der 150 mg-Dosis als auch mit der 300 mg-Dosis und in Studie Q4883g mit der 300 mg-Dosis erreicht (sekundärer Endpunkt; siehe Tabelle 7).

In Abbildung 1 ist der mittlere wöchentlich erhobene ISS im Zeitverlauf in Studie Q4881g dargestellt. Der mittlere wöchentlich erhobene Itch Severity Score nahm in beiden Behandlungsgruppen signifikant ab. Die maximale Wirkung wurde ungefähr in Woche 12 erreicht und blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase bestehen. In den Studien Q4883g (300 mg über eine 24-wöchige Behandlungsphase) und Q4882g (150 mg oder 300 mg über eine 12-wöchige Behandlungsphase) waren die Resultate ähnlich wie in Studie Q4881g.

In allen drei Studien (siehe Abbildung 1 für Studie Q4881g) stieg der mittlere wöchentlich erhobene Itch Severity Score für beide Dosierungen während der 16-wöchigen behandlungsfreien Phase allmählich an, parallel zum Wiederauftreten der Symptome. Am Ende der Nachbeobachtungsphase waren die Mittelwerte mit denen der Placebo-Gruppe vergleichbar, jedoch niedriger als die entsprechenden mittleren Ausgangswerte.

Abbildung 1: Mittlerer wöchentlich erhobener Itch Severity Score im Zeitverlauf, Studie Q4881g (BOCF, mITT-Population)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = modifizierte Intent-to-Treat-Population

Zeit bis zu einem MID-Ansprechen des wöchentlich erhobenen ISS bis Woche 12

In den Studien Q4881g und Q4882g betrug die mediane Zeit bis zum Erreichen eines MID des wöchentlich erhobenen Itch Severity Scores von 5 Punkten bei Patienten in der Behandlungsgruppe mit 150 mg 2 Wochen (p=0.0301 in Studie Q4881g; p=0.0101 in Studie Q4882g) und bei Patienten in der Behandlungsgruppe mit 300 mg 1 Woche (p<0.0001), verglichen mit 4 Wochen bei Patienten in den Placebo-Gruppen. Vergleichbare Resultate wurden in Studie Q4883g mit einer medianen Zeit bis zum Erreichen eines MID von 2 Wochen in der Behandlungsgruppe mit 300 mg (p<0.0001) vs. 5 Wochen in der Placebo-Gruppe beobachtet.

Veränderung des UAS7 in Woche 12 gegenüber Baseline

In den Phase‑III-Studien wiesen die Behandlungsgruppen mit 150 mg und 300 mg Omalizumab im Vergleich zu Placebo einen statistisch signifikanten Unterschied der mittleren Veränderung des UAS7 in Woche 12 gegenüber Baseline auf (Abbildung 2 für Studie Q4881g). Statistische Signifikanz (p<0.0001) wurde in allen drei Studien in der Behandlungsgruppe mit 300 mg sowie in den Studien Q4881g (p=0.0008) und Q4882g (p=0.0001) in der Behandlungsgruppe mit 150 mg erreicht.

In Abbildung 2 ist der mittlere UAS7 im Zeitverlauf in Studie Q4881g dargestellt, der in beiden Behandlungsgruppen eine signifikante Abnahme gegenüber Baseline bei einer maximalen Wirkung um Woche 12 herum aufwies. Die Stärke dieser Wirkung blieb über die 24-wöchige Behandlungsphase bestehen. In den Studien Q4882g (150 mg und 300 mg während einer 12-wöchigen Behandlungsphase) und Q4883g (300 mg während einer 24-wöchigen Behandlungsphase) waren die Resultate mit denen von Studie Q4881g vergleichbar.

In allen drei Studien (siehe Abbildung 2 für Studie Q4881g) stieg der UAS7 in beiden Omalizumab-Behandlungsgruppen während der 16-wöchigen behandlungsfreien Nachbeobachtungsphase allmählich an, parallel zum Wiederauftreten der Symptome. Am Ende der Nachbeobachtungsphase waren die Mittelwerte mit denen der Placebo-Gruppe vergleichbar, jedoch niedriger als die entsprechenden Ausgangswerte.

Abbildung 2: Mittlerer UAS7 im Zeitverlauf, Studie Q4881g (BOCF, mITT-Population)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = modifizierte Intent-to-Treat-Population; UAS7 = Über einen Zeitraum von 7 Tagen gemessener Urtikaria-Aktivitäts-Score

Anteil der Patienten mit einem UAS7 ≤6 in Woche 12

Der Anteil der Patienten mit einem UAS7 ≤6 in Woche 12 ist in Abbildung 3 dargestellt. Die Ansprechraten waren alle statistisch signifikant und lagen zwischen 52% und 66% (300 mg-Dosis; p<0.0001) bzw. zwischen 40% und 43% (150 mg-Dosis; p<0.001) im Vergleich zu 11-19% in der Placebo-Gruppe.

Abbildung 3: Anteil der Patienten mit einem UAS7 ≤6 in Woche 12, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g

Anteil der Patienten mit einem UAS7 = 0 in Woche 12

Der Anteil der Patienten mit einem vollständigen Ansprechen gemäss einem UAS7 = 0 in Woche 12 betrug 34-44% (300 mg-Dosis, statistisch signifikant, alle p<0.0001) bzw. 15-22% (150 mg-Dosis) im Vergleich zu 5-9% in der Placebo-Gruppe (Abbildung 4).

Abbildung 4: Anteil der Patienten mit einem UAS7 = 0 in Woche 12, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g

Prospektive Analyse in den Studien Q4881g und Q4883g und als Post-hoc-Analyse in Studie Q4882g

Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl der Quaddeln in Woche 12 gegenüber Baseline

Die mittlere Veränderung des wöchentlich erhobenen Scores für die Anzahl der Quaddeln in Woche 12 gegenüber Baseline war in allen drei Phase-III-Studien in der Behandlungsgruppe mit 300 mg statistisch signifikant (p<0.001) und zeigte eine Verminderung der Anzahl der Quaddeln im Vergleich zu Placebo (-11.35 in Q4881g, -11.97 in Q4882g und -10.46 in Q4883g versus -4.37, -5.22 bzw. -4.49 in den entsprechenden Placebo-Gruppen). In der Behandlungsgruppe mit 150 mg betrug die mittlere Veränderung -7.78 (p=0.0017) in Q4881g und -9.75 (p<0.0001) in Q4882g.

Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12

In allen drei Phase-III-Studien erreichten die Behandlungsgruppen mit 300 mg durchgängig den höchsten mittleren Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12 (91-96%). Die Zunahme des Anteils der Angioödem-freien Tage war im Vergleich zu Placebo statistisch signifikant (p<0.001) (Abb. 5). In der Behandlungsgruppe mit 150 mg betrug der mittlere Anteil der Angioödem-freien Tage über den gleichen Zeitraum 89.6% in Studie Q4881g und 91.6% in Studie Q4882. Die entsprechenden Placebo-Werte der betreffenden Studien betrugen 88.2% bzw. 89.2%. In beiden Studien erreichten die Unterschiede zwischen der 150 mg-Dosis und Placebo keine statistische Signifikanz.

Abbildung 5: Anteil der Angioödem-freien Tage zwischen Woche 4 und 12, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g

Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen Lebensqualitäts-Index (DLQI) in Woche 12 gegenüber Baseline

In allen drei Phase-III-Studien war die mittlere Veränderung des DLQI-Gesamtscores in Woche 12 gegenüber Baseline in der Behandlungsgruppe mit 300 mg statistisch signifikant (p<0.001) grösser als unter Placebo. Die Behandlungsgruppe mit 150 mg Omalizumab wies in Studie Q4882g einen statistisch signifikanten (p=0.022) Unterschied gegenüber Placebo auf (Abbildung 6).

Abbildung 6: Veränderung des Gesamtscores des Dermatologischen Lebensqualitäts-Index in Woche 12 gegenüber Baseline, Studien Q4881g, Q4882g und Q4883g

Wirksamkeit nach 24-wöchiger Behandlung

In Tabelle 8 sind die Resultate nach 24-wöchiger Behandlung dargestellt. Die Grössenordnungen des Ansprechens sind ähnlich denen, die nach 12 Wochen beobachtet wurden.

Die prospektive Schwangerschaftsregisterstudie (EXPECT)

Eine von 2006 bis 2018 in den USA durchgeführte prospektive Schwangerschaftsregisterstudie (EXPECT) umfasste 250 schwangere Frauen mit Asthma, die mit Xolair behandelt wurden. 246 der Frauen waren im ersten Schwangerschaftstrimester mit Xolair behandelt worden, und 78.4% (196/250) der Frauen waren in jedem der 3 Schwangerschaftstrimester mindestens einmal mit Xolair behandelt worden, wobei die gesamte Expositionsdauer im Median 8,7 Monate betrug. Die EXPECT-Ergebnisse bei den relevanten Mutter- und Säuglingsuntergruppen wurden mit den altersangepassten Häufigkeiten in einer krankheitsangepassten externen Kohorte von 1'153 schwangeren Frauen mit Asthma (ohne Behandlung mit Xolair) verglichen, die aus Gesundheitsdatenbanken von Einwohnern der kanadischen Provinz Quebec ermittelt und als Quebec External Comparator Cohort (QECC) bezeichnet wurde.

Bei den Säuglingen aus EXPECT, die mit Säuglingen aus der QECC (n=223) verglichen wurden, lag die Prävalenz von relevanten kongenitalen Fehlbildungen bei 8.1% und war damit vergleichbar mit der bei den Säuglingen aus der QECC (8.9%). Bei den Schwangerschaften aus EXPECT, die zum Vergleich mit der QECC (n=230) herangezogen wurden, führten 99.1% zu Lebendgeburten; ähnlich den 99.3% aus den QECC Schwangerschaften.

In einer Substudie von EXPECT wurden die Spiegel der Blutplättchen bei 51 Säuglingen untersucht, die von Frauen, mit Exposition gegenüber Xolair, geboren wurden; diese Spiegel lagen alle im Normbereich.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach subkutaner Injektion beträgt die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Omalizumab 62%. Nach einmaliger subkutaner Verabreichung bei erwachsenen und jugendlichen Asthmapatienten wurde Omalizumab langsam absorbiert. Die maximale Serumkonzentration wurde nach durchschnittlich 7-8 Tagen erreicht. Bei Dosierungen über 0.5 mg/kg verläuft die Pharmakokinetik von Omalizumab linear.

Nach Mehrfachdosierung von Omalizumab war die AUC (im steady state zwischen Tag 0 und Tag 14) bis zu 6-fach höher als nach der ersten Verabreichung.

Distribution

In vitro bildet Omalizumab mit IgE Komplexe mit begrenztem Molekulargewicht. Ausfallende Komplexe oder Komplexe mit einem Molekulargewicht von mehr als 1'000'000 Da konnten weder in vitro noch in vivo beobachtet werden. Das apparente Verteilungsvolumen bei Patienten nach subkutaner Verabreichung betrug 78±32 ml/kg.

Metabolismus

Es liegen für die Anwendung keine relevanten Daten vor.

Elimination

Die Clearance von Omalizumab schliesst sowohl IgG-Clearanceprozesse als auch Clearance durch spezifische Bindung und Komplexbildung mit dem Zielliganden, IgE, ein. Die Ausscheidung von IgG über die Leber beinhaltet den Abbau im retikuloendothelialen System (RES) und in Endothelialzellen. Intaktes IgG wird auch über die Galle ausgeschieden. Bei Asthmapatienten liegt die durchschnittliche Halbwertszeit für die Elimination von Omalizumab aus dem Serum bei 26 Tagen, wobei die durchschnittliche apparente Clearance 2.4±1.1 ml/kg/Tag beträgt.

Eine Verdoppelung des Körpergewichtes führte zu einer ungefähren Verdoppelung der apparenten Clearance.

Linearität/Nicht Linearität

Bei Dosierungen über 0.5 mg/kg verläuft die Pharmakokinetik von Omalizumab linear.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Analysen der Pharmakokinetik in Abhängigkeit von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit oder Body Mass Index ergaben, dass bei diesen Patientengruppen keine Dosisanpassung (6-76 Jahre) vorgenommen werden muss.

Bei Patienten mit eingeschränkter Nieren- oder Leberfunktion liegen keine pharmakokinetischen oder pharmakodynamischen Daten vor (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Alter, ethnische Zugehörigkeit, Geschlecht, Körpergewicht, Body Mass Index, IgE-Basiswert, anti-FcεRI-Autoantikörper, Begleitmedikationen

Die Auswirkungen demographischer Kovariaten und anderer Faktoren auf die Exposition gegenüber Omalizumab wurden mittels populationspharmakokinetischer Verfahren beurteilt. Zusätzlich wurden die Auswirkungen der Kovariaten durch die Analyse des Verhältnisses zwischen den Omalizumab-Konzentrationen und dem klinischen Ansprechen beurteilt. Diese Analysen lassen darauf schliessen, dass bei Patienten mit CSU keine Dosisanpassungen in Abhängigkeit von Alter (12 bis 75 Jahre), ethnischer Zugehörigkeit, Geschlecht, Körpergewicht, Body Mass Index, IgE-Basiswert, anti-FcεRI-Autoantikörper oder gleichzeitiger Anwendung von H2-Antihistaminen oder Leukotrien-Rezeptorantagonisten (LTRA) erforderlich sind.

Präklinische Daten

Die Verabreichung von Xolair bei adulten und juvenilen Cynomolgusaffen gab keinerlei Anzeichen einer systemischen anaphylaktoiden Reaktion infolge von Mastozyten-Degranulation.

In allen Studien an Affen wurden zirkulierende Omalizumab-IgE-Antikörperkomplexe gefunden, es gab jedoch in keinem Organ (auch nicht in der Niere) Anzeichen für eine immunkomplex-vermittelte Reaktion nach Gabe von Omalizumab. Omalizumab-IgE-Komplexe können weder Komplement binden noch komplement-abhängige Zytotoxizität vermitteln.

Bei einigen Affen wurden nach subkutaner oder intravenöser Verabreichung Antikörper gegen Omalizumab gefunden. Nach Verabreichung eines heterologen Proteins konnte ein solcher Befund erwartet werden. Einige Tiere konnten wegen hoher Omalizumab-Serumkonzentrationen, hohen IgE-Werten oder beidem nicht ausgewertet werden. Die Tiere wiesen jedoch über die ganze Behandlungsdauer der Studien hohe Omalizumab-Serumkonzentrationen auf, und es traten keine offensichtlichen Toxizitäten infolge der Anti-Omalizumab-Antikörper auf.

Gewebsdistributionsstudien an Cynomolgusaffen zeigten keine spezifische Aufnahme von ¹²⁵I-Omalizumab durch irgendein Organ oder Gewebe.

In Studien an Mäusen und Affen wurden die Omalizumab-IgE-Komplexe durch Interaktion mit den Fcγ-Rezeptoren im RES eliminiert mit Abbauraten, die im Allgemeinen schneller als die IgG-Clearance waren.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

Langzeitverabreichung von Omalizumab bei Dosierungen von bis zu 250 mg/kg (maximal zulässige klinische Dosis in Asthma oder CSU gemäss den Empfehlungen 15 mg/kg) wurde von Primatenaffen (sowohl adulte als auch juvenile Tiere) gut vertragen. Eine Ausnahme bildete eine dosisabhängige Abnahme der Blutplättchenzahl bei mehreren Primatenaffen mit Serumkonzentrationen, die im Allgemeinen über den maximalen Expositionswerten beim Menschen in den pivotalen klinischen Studien lagen. Juvenile Affen waren für Blutplättcheneffekte empfindlicher als adulte Affen. Zusätzlich wurden an den Einstichstellen bei Cynomolgusaffen akute Blutungen und Entzündungen beobachtet; diese Erscheinungen sind vereinbar mit einer lokalisierten Immunantwort auf wiederholte subkutane Verabreichung eines heterologen Proteins.

Karzinogenität

Es wurden keine eigentlichen Studien zur Karzinogenität von Omalizumab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Es wurden Reproduktionsstudien mit Omalizumab bei Cynomolgusaffen durchgeführt. Subkutane Dosen von Omalizumab bis zu 75 mg/kg pro Woche (das ungefähr 17-fache Expositionsverhältnis gegenüber der MRHD über einen Zeitraum von 4 Wochen) während der Organogenese verabreicht, zeigten keine Toxizität bei den Muttertieren, Embryotoxizität oder Teratogenität. Ausserdem wurden bei einer Verabreichung während der Gestation, Geburt oder des Stillens keine nachteiligen Effekte auf das foetale oder neonatale Wachstum beobachtet.

Die Exkretion von Omalizumab in die Milch wurde bei weiblichen Cynomolgusaffen untersucht, welche subkutane Dosen von 75 mg/kg/Woche verabreicht erhielten. Die Serum Omalizumabspiegel beim Neugeborenen nach in utero-Exposition und 28-tägigem Stillen lagen zwischen 11% und 94% des Serumspiegels der Mutter. Omalizumabspiegel in der Milch betrugen 0.15% der mütterlichen Serumkonzentration.

Fertilität

Es gibt keine Daten für Omalizumab zur Beeinflussung der Fertilität beim Menschen. Bei spezifisch angelegten nicht-klinischen Studien zur Fertilität, einschliesslich Paarungsuntersuchungen, wurde nach wiederholter Gabe von Omalizumab bei Dosen von bis zu 75 mg/kg keine Störung der männlichen oder weiblichen Fertilität festgestellt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Xolair darf nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8°C) lagern.

Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht (und/oder Feuchtigkeit) zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Fertigspritze darf nicht länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.

Anweisungen zur Verwendung und Handhabung

Jede Xolair Packung enthält eine Fertigspritze in einer Plastikverpackung.

Teile der Fertigspritze

Abbildung 1

Vorbereitung der Fertigspritze für die Durchführung der Injektion

Achtung: Vermeiden Sie bis zum Abschluss der Injektion den Kontakt mit den Aktivierungsclips (Abbildung 1), damit ein vorzeitiges Umschliessen der Nadel mit dem Nadelschutz verhindert wird.

1. Nehmen Sie die Packung mit der Spritze aus dem Kühlschrank und lassen Sie sie dann etwa 20 Minuten liegen, damit sie Raumtemperatur erreicht (lassen Sie die Spritze dabei in der Packung, um sie vor Licht zu schützen).
2. Bei Bedarf kann die Spritze zur späteren Verwendung in den Kühlschrank zurückgelegt werden, dies darf jedoch nicht mehr als einmal geschehen. Die Spritze darf nicht länger als 4 Stunden bei Raumtemperatur (25 °C) aufbewahrt werden.
3. Nehmen Sie die Plastikschale aus der Packung, ziehen Sie das Papier ab und entnehmen Sie die Spritze.
4. Sehen Sie sich die Spritze genau an. NICHT VERWENDEN, wenn die Spritze beschädigt ist oder wenn die Flüssigkeit schlierig oder trübe aussieht oder Partikel enthält.
5. Halten Sie die Spritze waagrecht (siehe unten) und überprüfen Sie im Sichtfenster die Dosis (75 mg oder 150 mg) des Arzneimittels und das Verfalldatum auf dem Etikett. Hinweis: Drehen Sie den inneren Teil der Spritze wie in Abbildung 2 dargestellt, damit das Etikett im Sichtfenster gelesen werden kann.

Abbildung 2

NICHT VERWENDEN, wenn das Verfalldatum des Arzneimittels überschritten oder die Dosis falsch ist.

Abbildung 3

6. Halten Sie die Spritze senkrecht mit dem Kolben nach oben und klopfen Sie mit dem Finger seitlich an die Spritze, damit die Luftblase aufsteigt.
7. Überprüfen Sie, ob der Flüssigkeitsspiegel an oder über der Linie für die minimale Füllmenge steht (Abbildung 3). Falls der Flüssigkeitsspiegel unter der Fülllinie steht darf die Fertigspritze nicht verwendet werden.

Wie wird die Spritze angewendet?

Zulassungsnummer

68030 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil: 6343 Rotkreuz

Stand der Information

März 2021

Composizione

Principi attivi

Omalizumabum.

Sostanze ausiliarie

Soluzione iniettabile in siringa preriempita

Arginini hydrochloridum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Histidinum Polysorbatum 80, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Soluzione iniettabile in siringa preriempita: 75 mg risp. 150 mg di omalizumab.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Asma allergico

Xolair è indicato in associazione ad altre terapie antiasmatiche per il miglioramento del controllo dell'asma negli adulti e nei bambini (a partire dai 6 anni) affetti da asma allergico grave persistente (risultati positivi ad un allergene perenne durante un test cutaneo o di reattività in vitro) i quali, nonostante una terapia quotidiana con elevate dosi di corticosteroidi per via inalatoria più un beta₂‑agonista a lunga durata d'azione per via inalatoria, presentano una funzione polmonare ridotta (FEV1< 80%) così come frequenti sintomi diurni o risvegli notturni ed esacerbazioni dell'asma.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Terapia aggiuntiva per adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni) con orticaria cronica spontanea (CSU) prolungata*, che non può essere controllata con una terapia a base di antistaminici H1 e per la quale non sono state riscontrate altre patologie sottostanti in una visita medica da parte di un medico con familiarità con questa patologia.

(*Negli studi registrativi sono stati valutati pazienti con durata della CSU compresa tra 6 mesi e 66 anni, in media 6 anni)

Posologia/Impiego

Asma allergico

Posologia abituale

Adulti e bambini a partire dai 6 anni

Il dosaggio e la frequenza di somministrazione appropriate di Xolair vengono determinate in base al valore basale dell'immunoglobulina E (IgE) (UI/ml) sierica e al peso corporeo (PC, in kg) misurati prima dell'inizio del trattamento. Prima della prima assunzione del medicamento, occorre determinare il valore della IgE nei pazienti per stabilire la dose di Xolair mediante un test sulla IgE sierica totale disponibile in commercio. In base a tali misurazioni, sono necessari 75–600 mg di Xolair in 1 fino a 4 iniezioni per somministrazione.

I pazienti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml presentavano una probabilità minore di ottenere un beneficio (vedere «Farmacodinamica»). Prima di iniziare la terapia il medico deve accertarsi che i pazienti con livelli di IgE inferiori a 76 UI/ml abbiano inequivocabile reattività in vitro (RAST) ad un allergene perenne.

Vedere la Tabella 1 per lo schema di conversione e le Tabelle 2 e 3 per determinare la dose nei bambini (da 6 a meno di 12 anni) e negli adulti e negli adolescenti (a partire dai 12 anni). Per le dosi da 225 o 375 mg, Xolair 150 mg può essere somministrato in combinazione con Xolair 75 mg.

I pazienti con concentrazioni basali di IgE o peso corporeo in chilogrammi non compresi entro i valori soglia delle tabelle di dosaggio (≤20 o > 150 kg PC), non devono essere trattati con Xolair.

Al fine di garantire la tracciabilità dei medicamenti di produzione biotecnologica, il nome commerciale e il numero di lotto del prodotto somministrato devono essere documentati a ogni trattamento.

Durata della terapia

Negli studi clinici è stata osservata una riduzione delle esacerbazioni dell'asma e del ricorso a medicamenti al bisogno oltre a un miglioramento della valutazione dei sintomi nelle prime 16 settimane di trattamento. Dopo 16 settimane dall'inizio della terapia con Xolair, il medico deve valutare l'efficacia del trattamento nei pazienti prima di somministrare ulteriori iniezioni. L'eventuale prosecuzione del trattamento con Xolair deve basarsi su un miglioramento significativo del controllo dell'asma (vedere «Farmacodinamica»).

L'interruzione della terapia rivela in generale un ritorno all'aumento dei livelli di IgE libera e dei sintomi a essa associati.

Adeguamento della dose

I livelli di IgE totale sono aumentati durante il trattamento e rimangono elevati fino ad un anno dopo il termine della terapia. Pertanto, una nuova misurazione dei livelli di IgE durante il trattamento con Xolair non può essere utilizzata per determinare una nuova dose di Xolair. La determinazione della dose dopo un'interruzione inferiore a 1 anno deve pertanto basarsi sui livelli sierici di IgE stabiliti durante la determinazione della dose iniziale (vedere «Proprietà/effetti»). I livelli totali di IgE devono essere nuovamente testati per determinare la dose solo in caso di interruzione del trattamento con Xolair per un anno o più.

Il dosaggio deve essere aggiustato in caso di variazione significativa del peso corporeo (vedere Tabelle 3 e 4).

La dose massima raccomandata è di 375 mg di omalizumab ogni due settimane.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Posologia abituale

La dose iniziale raccomandata è di 300 mg per iniezione sottocutanea ogni 4 settimane. La maggior parte dei pazienti che rispondono alla terapia mostrano un miglioramento già nelle prime 4 settimane dopo la prima dose. Nei pazienti che rispondono solo parzialmente al primo trattamento, l'ulteriore miglioramento dei sintomi è possibile prolungando il trattamento.

L'esperienza derivante da studi clinici condotti in questa indicazione per una durata di trattamento superiore a 6 mesi è limitata.

Il medico dovrebbe valutare la necessità di proseguire con la terapia a intervalli regolari.

I dati clinici mostrano che alcuni pazienti in trattamento con Xolair 150 mg ogni 4 settimane riescono a raggiungere il controllo dei propri sintomi. Pertanto, nei pazienti che non presentano prurito e orticaria durante il trattamento con Xolair 300 mg in associazione ad antistaminici H1, è possibile tentare di ridurre la dose a 150 mg ogni quattro settimane.

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica e della funzionalità renale

Non sono stati condotti studi sull'effetto della compromissione della funzionalità epatica o renale sulla farmacocinetica di Xolair. Poiché alle dosi cliniche la clearance di omalizumab è determinata dal sistema reticolo-endoteliale (RES), è improbabile che venga alterata da un'eventuale compromissione renale o epatica. Sebbene non sia raccomandato alcun adeguamento della dose, Xolair deve essere utilizzato con cautela in questi pazienti (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Pazienti anziani

Sono disponibili solo dati limitati sull'utilizzo di Xolair in pazienti di età pari o superiore ai 65 anni. Non vi sono tuttavia indicazioni sulla necessità di un dosaggio diverso nei pazienti più anziani rispetto ai pazienti adulti più giovani.

Bambini e adolescenti

Asma allergico:

La sicurezza e l'efficacia nei bambini al di sotto dei 6 anni non sono state valutate. Pertanto, l'utilizzo di Xolair non è raccomandato per questi pazienti.

Orticaria cronica spontanea (CSU):

La sicurezza e l'efficacia nei bambini al di sotto dei 12 anni non sono state valutate. Pertanto, l'utilizzo di Xolair non è raccomandato per questi pazienti.

Modo di somministrazione

Solo per somministrazione sottocutanea. Non somministrare per via endovenosa o intramuscolare.

Le iniezioni sono somministrate per via sottocutanea nella regione deltoidea della parte superiore del braccio. Se l'applicazione non è possibile nella regione deltoidea, le iniezioni possono in alternativa essere somministrate nella coscia.

Vi sono esperienze limitate riguardo l'autosomministrazione di Xolair. Pertanto, la somministrazione deve essere effettuata da personale sanitario.

Controindicazioni

Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie.

Avvertenze e misure precauzionali

Reazioni allergiche, anafilassi

Durante l'utilizzo di omalizumab possono verificarsi reazioni allergiche locali o sistemiche, tra cui anafilassi potenzialmente letale e shock anafilattico. Tali reazioni possono insorgere anche dopo un periodo di trattamento prolungato. La maggior parte di queste reazioni si manifesta entro 2 ore dalla prima iniezione e dalle quelle successive di Xolair ma alcune sono insorte più di 2 ore e persino più di 24 ore dopo l'iniezione. Pertanto, devono essere sempre disponibili medicamenti per il trattamento delle reazioni anafilattiche per l'uso immediato dopo la somministrazione di Xolair. I pazienti devono essere informati della possibile insorgenza di tali reazioni allergiche e che, qualora si verificassero, deve essere richiesto immediatamente l'intervento di un medico. In caso di reazioni allergiche gravi, Xolair deve essere sospeso immediatamente (vedere «Effetti indesiderati»). Durante l'esperienza post-marketing, sono state riportate anafilassi e reazioni anafilattoidi sia dopo la prima che dopo le successive somministrazioni di Xolair. Sebbene la maggior parte di tali reazioni si sia verificata entro 2 ore dall'iniezione, alcune si sono verificate solo dopo trascorse queste 2 ore.

Malattia da siero e reazioni simil-malattia da siero, che sono reazioni allergiche di tipo III ritardate. Queste reazioni sono state osservate raramente in pazienti trattati con anticorpi monoclonali umanizzati, compreso l'omalizumab. L'inizio è stato in genere 1–5 giorni dopo la prima o una successiva iniezione, anche dopo un lungo periodo di trattamento. I sintomi che indicano una malattia da siero comprendono artrite/artralgia, eruzione cutanea (orticaria o altre forme), febbre e linfadenopatia. Gli antistaminici e i corticosteroidi possono essere utili nella prevenzione e nel trattamento della malattia. I pazienti devono dunque essere informati a segnalare i sintomi sospetti.

Sindrome di Churg-Strauss e sindrome ipereosinofila

I pazienti con asma allergico grave possono raramente presentare una sindrome ipereosinofila sistemica o una vasculite eosinofila granulomatosa allergica (sindrome di Churg‑Strauss, poliangioite eosinofila granulomatosa), entrambe generalmente trattate con corticosteroidi sistemici.

Immunogenicità:

In rari casi, i pazienti possono sviluppare anticorpi anti-omalizumab, possibilità comune a tutti gli anticorpi umanizzati derivanti da DNA ricombinante.

Titoli di anticorpi bassi contro Xolair sono stati rilevati in circa 1/1843 (< 0.1%) dei pazienti trattati con Xolair. Questi dati riflettono la percentuale di pazienti i cui risultati del test, utilizzando la metodica immunoenzimatica ELISA per gli anticorpi Xolair, sono stati considerati positivi e sono fortemente dipendenti dalla sensibilità e dalla specificità del test. Inoltre, l'incidenza osservata di reazioni positive agli anticorpi nel test può essere influenzata da vari fattori come la manipolazione dei campioni, il momento temporale del prelievo, altri medicamenti concomitanti e altre malattie esistenti. Pertanto, il confronto tra l'incidenza degli anticorpi anti-Xolair e l'incidenza degli anticorpi verso altri prodotti può essere fuorviante.

Malattie cerebrovascolari:

In studi clinici controllati su adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, sono stati osservati eventi cerebrovascolari tra cui attacco ischemico transitorio e ictus ischemico più frequentemente nei pazienti trattati con Xolair rispetto al gruppo di controllo (vedere «Effetti indesiderati»).

Infezioni parassitarie (elminti)

Le IgE possono essere coinvolte nella risposta immunologica ad alcune infezioni da elminti. In Brasile è stato condotto uno studio sui pazienti residenti in aree ad alto rischio di infezioni da elminti trattati con omalizumab per un anno. Il 53% (36/68) dei pazienti trattati con omalizumab e il 42% (29/69) dei pazienti trattati con placebo hanno riportato una un'infezione da elminti diagnosticata mediante esame delle feci. La differenza tra le infezioni da elminti nei due gruppi non è statisticamente significativa. Il decorso, la gravità della malattia e la risposta al trattamento dell'infezione sono rimasti invariati. Il tasso di malattie da elminti nel programma clinico, che non era progettato per rilevare tali malattie, era inferiore a 1 caso di malattia su 1000 pazienti. Tuttavia, è necessario prestare cautela nei pazienti ad alto rischio di malattia da elminti, specialmente quando si viaggia in aree interessate da infezioni da elminti endemiche. Qualora i pazienti non rispondessero al trattamento anti-elminti raccomandato, deve essere considerata la possibilità di sospendere la terapia con Xolair.

Neoplasie maligne

Durante gli studi clinici iniziali, è stato osservato uno squilibrio numerico per il cancro nel gruppo di trattamento attivo rispetto al gruppo di controllo. I diversi tipi di tumori, la durata relativamente breve del trattamento e le singole condizioni cliniche rendono improbabile l'esistenza di un nesso causale. L'incidenza complessiva di neoplasie maligne osservate nel programma di sviluppo clinico di Xolair era paragonabile a quella riportata per la popolazione generale. Studi successivi mostrano che il rischio relativo di sviluppare neoplasie maligne non è aumentato con Xolair. Tuttavia, la situazione generale dei dati non può escludere completamente la possibilità di un lieve squilibrio (vedere «Effetti indesiderati»).

Indicazioni generali

Xolair non è indicato per il trattamento delle esacerbazioni asmatiche acute, del broncospasmo acuto o dello stato asmatico.

Xolair non è stato studiato in pazienti con sindrome da iperimmunoglobulina E, aspergillosi broncopolmonare allergica o per la prevenzione di reazioni allergiche.

Xolair non è stato sufficientemente studiato nei pazienti con dermatite atopica, rinite allergica o allergia alimentare.

La terapia con Xolair non è stata studiata in pazienti con malattie autoimmuni, condizioni mediate da immunocomplessi oppure insufficienza renale o epatica preesistente. Occorre prestare cautela durante la somministrazione di Xolair in questi pazienti.

Dopo aver iniziato la terapia con Xolair non è raccomandato interrompere bruscamente il trattamento con corticosteroidi per uso sistemico o inalatorio. Le riduzioni delle dosi di corticosteroidi devono essere effettuate sotto diretta supervisione di un medico e può rendersi necessario effettuarle gradualmente.

Il cappuccio rimovibile dell'ago di questa siringa preriempita contiene un derivato del lattice di gomma naturale. Ad oggi, non sono state mai rilevate tracce di gomma naturale nel cappuccio rimovibile dell'ago. Tuttavia, l'uso di Xolair soluzione iniettabile in siringhe preriempite non è stato studiato in soggetti sensibili al lattice. Pertanto, non è possibile escludere completamente un potenziale rischio di reazioni di ipersensibilità.

Interazioni

Gli enzimi del citocromo P450, le pompe di efflusso ed i meccanismi di legame alle proteine non sono coinvolti nella clearance di omalizumab; pertanto, il potenziale di interazione farmacologica è limitato. Non sono stati eseguiti studi di interazione specifici tra medicamenti o vaccini e Xolair. Non esistono ragioni farmacologiche tali da prevedere che i medicamenti comunemente prescritti nel trattamento dell'asma possano interagire con omalizumab.

Asma allergico

Negli studi clinici Xolair è stato somministrato comunemente in associazione a corticosteroidi per via inalatoria e orale, beta agonisti a breve e lunga durata d'azione per via inalatoria, antagonisti dei recettori leucotrienici, teofilline e antistaminici orali. Non vi è stata alcuna indicazione riguardo l'alterazione della sicurezza di Xolair con questi altri medicamenti antiasmatici di uso comune.

L'efficacia del trattamento con Xolair associato all'immunoterapia specifica non è stata stabilita.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

In studi clinici sulla CSU, Xolair è stato utilizzato in combinazione con antistaminici (anti‑H1, anti‑H2) e antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA). Durante gli studi di fase III Q4881g e Q4882g, i pazienti hanno tutti ricevuto antistaminici H1 in associazione a Xolair o placebo. Durante lo studio di fase III Q4883g, tutti i pazienti hanno ricevuto uno o più antistaminici H1 e/o antistaminici H2 e/o LTRA in associazione a Xolair o placebo. Non vi è stata alcuna evidenza di alterazione della sicurezza di omalizumab quando utilizzato in associazione a questi medicamenti rispetto al suo noto profilo di sicurezza nell'asma allergico. Inoltre, un'analisi farmacocinetica di popolazione non ha mostrato effetti rilevanti degli antistaminici H2 e degli LTRA sulla farmacocinetica di omalizumab (vedere «Proprietà/effetti»).

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili studi clinici ben controllati su Xolair nelle donne in gravidanza. Uno studio di registro prospettico delle gravidanze (EXPECT) in 250 donne in gravidanza con asma trattate con Xolair ha mostrato che la prevalenza di malformazioni congenite rilevanti era comparabile (8.1% vs. 8.9%) tra le pazienti trattate con Xolair (EXPECT) e le pazienti asmatiche (asma moderata e grave) che non hanno ricevuto Xolair. La percentuale di bambini con peso alla nascita < 2.5 kg era più alta nel trattamento con Xolair (13.7% vs. 9.8%), ma ciò può essere dovuto alle differenze nella gravità dell'asma. Nel complesso, il rischio di malformazioni congenite non può essere valutato in modo definitivo in questo studio a causa di limitazioni metodologiche, tra cui un disegno di studio non randomizzato e possibili differenze tra la popolazione del registro e il gruppo di controllo (vedere «Efficacia clinica»).

È noto che le molecole di IgG attraversano la barriera placentare. Gli studi sperimentali sugli animali non hanno mostrato alcuna evidenza di tossicità per la riproduzione (vedere «Dati preclinici»).

Rischio associato alla malattia per la madre e/o per l'embrione/il feto

Vi sono evidenze che le donne con asma scarsamente o moderatamente controllata hanno un aumento del rischio di preeclampsia materna e parto pretermine, basso peso alla nascita e bassa altezza neonatale rispetto all'età gestazionale. Pertanto, nelle donne in gravidanza, il controllo dell'asma deve essere attentamente monitorato e il trattamento deve essere adattato, se necessario, per mantenere un controllo ottimale.

Allattamento

Sebbene non sia stata valutata la presenza di omalizumab nel latte materno dopo la somministrazione di Xolair, le IgG passano nel latte materno e, pertanto, ci si può aspettare che omalizumab sia presente nel latte materno. L'incidenza delle infezioni nei neonati osservata nello studio EXPECT è stata valutata come misura indiretta dello sviluppo del sistema immunitario dopo l'esposizione durante la gravidanza o l'allattamento. La maggior parte dei neonati nella popolazione dell'analisi primaria (77.5%, 186/240) è stata allattata al seno.

Sono stati osservati eventi avversi gravi (EAG) classificati come «infezioni e malattie parassitarie» nell'11.4% (5/44) dei neonati non allattati al seno, nel 10.4% (16/154) dei neonati esposti a Xolair attraverso l'allattamento al seno e nel 12.5% (4/32) dei neonati allattati al seno senza esposizione a Xolair. Lo studio ha dei limiti metodologici che includono un disegno di studio non randomizzato.

I benefici dell'allattamento al seno per lo sviluppo e la salute del bambino devono essere valutati in rapporto al bisogno clinico della madre di Xolair e ai possibili effetti negativi di omalizumab o della malattia di base della madre sul bambino allattato al seno.

Fertilità

Non sono disponibili raccomandazioni speciali per le donne in età fertile.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi in merito.

Pertanto, è necessario comunicare ai pazienti che ricevono omalizumab di non guidare veicoli o usare macchine in caso di vertigini, stanchezza, sincope o sonnolenza.

Effetti indesiderati

Frequenza

«Molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, < 1/10), «non comune» (≥1/1000, < 1/100), «raro» (≥1/10 000, < 1/1000), «molto raro» (< 1/10 000).

Asma allergico

Negli studi clinici condotti su adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono stati cefalea e reazioni nella sede di iniezione, inclusi dolore nella sede di iniezione, gonfiore, eritema e prurito. Negli studi clinici con pazienti di età compresa tra 6 e meno di 12 anni, gli effetti indesiderati più comunemente osservati sono stati cefalea, piressia e dolore nella parte superiore dell'addome. Nella maggior parte dei casi, si trattava di effetti da lievi a moderati.

Infezioni ed infestazioni

Non comune: faringite.

Raro: infezione parassitaria.

Disturbi del sistema immunitario

Raro: reazioni anafilattiche e altre reazioni allergiche come malattia da siero, sintomi simil-influenzali come piressia, dolore articolare, malessere. Sviluppo di anticorpi anti-terapeutici.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea**.

Non comune: vertigine, sonnolenza, parestesia, sincope.

Patologie vascolari

Non comune: ipotensione ortostatica, rossore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: tosse, broncospasmi allergici.

Raro: edema della laringe.

Patologie gastrointestinali

Comune: dolori nella parte superiore dell'addome*.

Non comune: nausea, diarrea, dispepsia.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Non comune: orticaria, eruzione cutanea, prurito, fotosensibilità.

Raro: angioedema.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: piressia*.

Comune: dolore, eritema, prurito, gonfiore.

Non comune: guadagno ponderale, stanchezza, gonfiore degli arti, sintomi simil-influenzali.

La frequenza degli effetti indesiderati nel gruppo di trattamento e nel gruppo di controllo era simile.

* nei bambini a partire dai 6 anni fino a < 12 anni

** molto comune nei bambini a partire dai 6 anni fino a < 12 anni

Effetti indesiderati provenienti dalla fase di post-marketing

Le seguenti reazioni sono state identificate principalmente da segnalazioni spontanee:

Sistema immunitario: anafilassi e reazioni anafilattoidi sono state riportate sia dopo la prima che dopo le successive somministrazioni (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»). Un'anafilassi non correlata a omalizumab nell'anamnesi può essere un fattore di rischio di anafilassi in caso di trattamento con Xolair. Malattia da siero (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Cute: alopecia.

Sistema emolinfopoietico: trombocitopenia idiopatica grave.

Organi respiratori: sindrome di Churg‑Strauss (ossia, poliangioite eosinofila granulomatosa).

Sistema muscoloscheletrico: artralgia, mialgia, tumefazione articolare.

Orticaria cronica spontanea (CSU)

Riassunto del profilo di sicurezza

La sicurezza e la tollerabilità di omalizumab alle dosi di 75 mg, 150 mg e 300 mg ogni 4 settimane sono state studiate in 975 pazienti con CSU, dei quali 242 hanno ricevuto placebo. Il periodo di trattamento con omalizumab per 733 pazienti è stato di massimo 12 settimane mentre per 490 pazienti è stato di massimo 24 settimane. 175 e 412 pazienti sono stati trattati per un periodo massimo di 12 settimane mentre 87 e 333 pazienti sono stati trattati per un periodo massimo di 24 settimane alle dosi raccomandate di 150 mg e 300 mg, rispettivamente.

Gli effetti indesiderati più comuni riportati durante gli studi clinici in pazienti adulti e adolescenti (di età pari o superiore a 12 anni) sono stati cefalea e nasofaringite.

Ulteriori eventi che sono stati segnalati in qualsiasi momento durante il periodo di trattamento dal giorno 1 alla settimana 24 (studi Q4881g e Q4883g) e che hanno soddisfatto i criteri per gli effetti indesiderati:

Infezioni ed infestazioni: infezioni delle vie aeree superiori (placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), infezione delle vie urinarie (placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%).

Patologie del sistema nervoso: cefalea sinusale (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%).

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo: mialgia (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), dolore agli arti (placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), dolore muscolo-scheletrico (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%).

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione: piressia (placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%),reazioni nella sede di iniezione si sono verificate durante gli studi con una maggiore frequenza nei pazienti trattati con omalizumab rispetto a quelli trattati con placebo (2.7% alla dose di 300 mg, 0.6% alla dose di 150 mg, 0.8% con placebo). Tali reazioni includevano: gonfiore, eritema, dolore, ematoma, prurito, sanguinamento e orticaria.

Descrizione di specifici effetti indesiderati per asma allergico e CSU

Trombocitopenia

Durante le sperimentazioni cliniche, pochi pazienti presentavano una conta piastrinica al di sotto del livello normale. Nessuna di queste alterazioni è stata associata a sanguinamento o a una riduzione dell'emoglobina. Non sono stati osservati segni di una riduzione persistente della conta piastrinica nell'uomo (pazienti di età superiore ai 6 anni), come quella osservata nei primati (vedere «Dati preclinici»). Non sono stati riportati casi di trombocitopenia dopo l'introduzione sul mercato.

Infezioni parassitarie

In pazienti allergici con elevata tendenza cronica allo sviluppo di infezioni da elminti, uno studio controllato con placebo ha mostrato un lieve aumento del tasso di infezione nel gruppo trattato con omalizumab. Il decorso, la gravità dell'infezione e la risposta al trattamento dell'infezione sono rimasti inalterati (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Neoplasie maligne

Durante gli studi clinici iniziali condotti su adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni, è stato osservato uno squilibrio numerico per il cancro nel gruppo di trattamento attivo rispetto al gruppo di controllo. Tanto nel gruppo attivo quanto in quello di controllo i casi di cancro non erano frequenti (< 1/100). In uno studio osservazionale successivo di 5 anni che ha confrontato 5007 pazienti trattati con Xolair con 2829 pazienti non trattati con Xolair, il rischio relativo di sviluppare neoplasie maligne con Xolair non risultava aumentato. Il tasso di incidenza di neoplasie primarie per 1000 anni-paziente era pari a 16.01 (295/18426 anni-paziente) e 19.07 (190/9963 anni-paziente), che corrisponde a un rapporto di frequenza di 0.84 (intervallo di confidenza al 95%, 0.62–1.13). In un'analisi prospettica di studi clinici randomizzati, in doppio cieco, controllati con placebo su 4254 pazienti trattati con Xolair e 3178 pazienti trattati con placebo, il trattamento con Xolair, basato sui tassi di incidenza per 1000 anni-paziente, è stato di 4.14 (14/3382 anni-paziente) in pazienti trattati con Xolair e 4.45 (11/2474 anni-paziente) tra i pazienti del gruppo placebo, non associato ad un aumentato rischio di neoplasie maligne (rapporto tra frequenze 0.93, intervallo di confidenza al 95% 0.39–2.27). Tuttavia, la situazione generale dei dati non può escludere completamente la possibilità di un lieve squilibrio.

Il tasso d'incidenza complessivo di neoplasie osservato durante lo studio Xolair in adulti e adolescenti di età pari o superiore a 12 anni era simile a quello della popolazione generale.

Negli studi successivi il rischio relativo di neoplasie maligne nel gruppo trattato con Xolair non era aumentato (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Eventi tromboembolici arteriosi (ATE)

Negli studi clinici controllati e nelle analisi ad interim di uno studio osservazionale è stato osservato uno squilibrio numerico per gli ATE. Gli ATE includevano ictus, attacchi ischemici transitori, infarto miocardico, angina instabile e morte cardiovascolare (inclusa morte per causa sconosciuta). Nell'analisi finale dello studio osservazionale, il tasso di ATE per 1000 anni-paziente è stato 7.52 (115/15286 anni-paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 5.12 (51/9963 anni-paziente) per i pazienti del gruppo di controllo. In un'analisi multivariata di controllo dei fattori basali di rischio cardiovascolare, il rapporto di rischio è stato 1.32 (intervallo di confidenza al 95% 0.91–1.91).

In un'analisi prospettica di studi clinici aggregati che comprendeva tutti gli studi clinici randomizzati in doppio cieco, controllati con placebo, della durata di almeno 8 settimane, il tasso di ATE per 1000 anni-paziente è stato 2.69 (5/1856 anni-paziente) per i pazienti trattati con Xolair e 2.38 (4/1680 anni‑paziente) per pazienti del gruppo trattato con placebo (rapporto tra frequenze 1.13, intervallo di confidenza al 95% 0.24–5.71).

Dati di laboratorio

Dopo l'applicazione di Xolair, i valori di IgE totali nel siero sono aumentati a causa della formazione di complessi di Xolair-IgE (vedere «Farmacocinetica», «Posologia/impiego»).

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch

Posologia eccessiva

Non sono stati riportati casi di un sovradosaggio.

La dose massima tollerata di Xolair non è stata stabilita. Dosi singole per via endovenosa fino a 4000 mg sono state somministrate ai pazienti senza evidenza di tossicità dose-limitante. Il più alto dosaggio cumulativo somministrato ai pazienti è stato di 44 000 mg (in un periodo di 20 settimane), senza causare l'insorgenza di effetti collaterali acuti.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

R03DX05

Meccanismo d'azione

L'omalizumab è un anticorpo monoclonale umanizzato ricombinante che si lega in maniera selettiva all'immunoglobulina E (IgE) umana. L'anticorpo è una IgG1 kappa contenente una struttura di supporto umana la cui regione complementarità-determinante è di origine murina e si lega alla IgE umana.

Farmacodinamica

Pazienti con asma allergico

Legandosi alle IgE libere, omalizumab impedisce quindi il legame delle IgE al recettore ad alta affinità FcεRI (recettore IgE ad alta affinità). La quantità di IgE libera disponibile in grado di innescare la cascata allergica è ridotta. Il trattamento con omalizumab nei pazienti atopici ha ridotto il numero di recettori FcεRI situati sui basofili. Inoltre, il rilascio di istamina in vitro dai basofili isolati da pazienti trattati con Xolair si è ridotto di circa il 90% a seguito di stimolazione con un allergene rispetto ai valori precedenti al trattamento.

Negli studi clinici, i livelli sierici di IgE libera si sono abbassati in maniera dose-dipendente entro 1 ora dalla somministrazione della prima dose e si sono mantenuti stabili tra una dose e l'altra.

Durante la somministrazione della dose raccomandata, la riduzione media dell'IgE libera era superiore al 96%. Le IgE sieriche totali (cioè legate e non legate) sono aumentate dopo la prima dose a causa della formazione di complessi di omalizumab‑IgE. I complessi di omalizumab‑IgE presentano un tasso di eliminazione più lento rispetto alle IgE libere. 16 settimane dopo la prima dose, i valori di IgE totali erano 5 volte superiori ai valori di pretrattamento utilizzando i test standard per la determinazione. Dopo l'interruzione della terapia con Xolair, l'aumento delle IgE totali e la riduzione delle IgE libere erano reversibili senza un effetto di rebound dei valori di IgE dopo l'eliminazione di omalizumab. I valori di IgE totali com'erano prima della terapia non sono stati raggiunti entro un anno dall'interruzione della terapia con Xolair.

Gli effetti di omalizumab sulle cellule B portatrici di IgE e sulla regolazione a lungo termine della sintesi di IgE allergene-specifica non sono chiari.

Pazienti con orticaria cronica spontanea (CSU)

Esistono diverse teorie sull'eziologia della CSU, inclusa una che assume un'origine autoimmune. In alcuni pazienti con CSU, gli anticorpi autoimmuni alle IgE e il relativo recettore, FcεRI, sono stati isolati dal siero. Questi autoanticorpi possono attivare granulociti basofili o mastociti e quindi innescare il rilascio di istamina.

Un'ipotesi sul meccanismo d'azione di omalizumab nella CSU afferma che omalizumab abbassa i livelli di IgE libere nel sangue e quindi anche nella pelle. Ciò porta a una «downregulation» dei recettori di superficie delle IgE, che riduce la trasmissione del segnale a valle attraverso la via di segnalazione FcεRI che, a sua volta, inibisce l'attivazione cellulare e la reazione infiammatoria. Di conseguenza, diminuiscono la frequenza e la gravità dei sintomi della CSU. Un'altra ipotesi suggerisce che la riduzione dei livelli di IgE libera provoca desensibilizzazione rapida e non specifica dei mastociti cutanei. La «downregulation» del FcεRI potrebbe consentire il mantenimento di tale risposta.

Negli studi clinici condotti su pazienti con CSU, il trattamento con omalizumab ha comportato una riduzione dose-dipendente dei livelli di IgE libere e un aumento dei valori sierici di IgE totali, simile alle osservazioni in pazienti con asma allergico. La massima soppressione delle IgE libere è stata osservata 3 giorni dopo la somministrazione della prima dose per via sottocutanea. Dopo dosi multiple una volta ogni 4 settimane, i livelli sierici di IgE libere sono rimasti stabili tra le settimane di trattamento 12 e 24 prima della somministrazione. I livelli sierici di IgE totali sono aumentati dopo la prima dose a causa della formazione di complessi di omalizumab‑IgE, che sono soggetti a un tasso di eliminazione più lento rispetto alle IgE libere. Dopo dosi multiple da 75 mg a 300 mg una volta ogni 4 settimane, i valori sierici medi delle IgE totali prima della somministrazione alla settimana 12 erano da due a tre volte maggiori i valori precedenti l'inizio del trattamento e sono rimasti stabili tra le settimane 12 e 24 del trattamento. In seguito all'interruzione del trattamento con Xolair durante un periodo di follow‑up senza trattamento di 16 settimane, i livelli di IgE libera sono aumentati mentre i livelli di IgE totali sono diminuiti, entrambi verso i livelli di pretrattamento.

Efficacia clinica

Asma allergico

Adulti e adolescenti (≥12 anni)

L'efficacia e la sicurezza di Xolair sono state dimostrate in uno studio registrativo di 28 settimane controllato con placebo (Studio 5) con 419 pazienti con asma allergico grave di età compresa tra 12 e 79 anni che presentavano una compromissione della funzionalità polmonare (il cosiddetto volume espiratorio forzato/1 secondo: FEV1 40–80%) e i cui sintomi hanno scarsamente risposto al trattamento con una dose > 1000 µg di beclometasone dipropionato (o equivalente) e beta₂‑agonisti a lunga durata d'azione. I pazienti ammessi allo studio avevano riportato nell'ultimo anno numerose esacerbazioni dell'asma, il cui trattamento ha richiesto la somministrazione sistemica di corticosteroidi, ospedalizzazione o trattamento di emergenza a causa di una grave esacerbazione dell'asma nonostante il trattamento continuo con corticosteroidi per inalazione ad alte dosi e beta₂‑agonisti a lunga durata d'azione. Xolair o placebo sono stati somministrati per via sottocutanea come terapia aggiuntiva a una dose > 1000 µg di beclometasone dipropionato (o equivalente) e beta₂‑agonisti a lunga durata d'azione. I pazienti hanno inoltre ricevuto una terapia continua con corticosteroidi orali (22%), teofillina (27%) e antagonisti dei leucotrieni (35%). La terapia antiasmatica concomitante non è stata modificata durante la fase di trattamento.

L'endpoint primario rappresenta il tasso di esacerbazioni dell'asma che hanno richiesto un trattamento acuto con corticosteroidi sistemici. Omalizumab ha ridotto del 19% il tasso di esacerbazioni dell'asma (p = 0.153). Ulteriori valutazioni che hanno dimostrato significatività statistica (p = 0.05) in favore di Xolair comprendevano riduzioni delle esacerbazioni gravi (dove la funzionalità polmonare del paziente era ridotta al di sotto del 60% del valore migliore personale e richiedeva il trattamento con corticosteroidi sistemici), visite d'emergenza collegate all'asma (comprendenti ricoveri ospedalieri, pronto soccorso e visite mediche non programmate), nonché miglioramenti nella valutazione complessiva da parte del medico di efficacia del trattamento, Qualità della Vita correlata all'Asma (AQL), sintomatologia asmatica e funzionalità polmonare.

Nell'analisi di sottogruppi condotta in pazienti con IgE pari a ≥76 UI/ml prima del trattamento, vi era una maggiore probabilità di ottenere un beneficio clinicamente significativo con Xolair. In questi pazienti dello Studio 1, Xolair ha ridotto del 40% il numero di esacerbazioni dell'asma (p = 0.002). Inoltre, nel programma di studio per Xolair con asma grave nella popolazione con un valore di IgE totale pari a ≥76 UI/ml, un numero maggiore di pazienti ha mostrato una risposta clinicamente rilevante (vedere Tabella 6).

L'efficacia e la tollerabilità di Xolair in pazienti con asma grave persistente sono state valutate in altri quattro ampi studi di supporto, controllati con placebo, della durata di 28–52 settimane con 1722 adulti e adolescenti (studi 3, 4, 5, 6). La maggior parte dei pazienti era insufficientemente controllata, tuttavia ha ricevuto meno medicamenti concomitanti per l'asma rispetto ai pazienti degli studi 1 o 2. Gli studi 3–5 consideravano le esacerbazioni come endpoint primario, mentre lo Studio 6 valutava principalmente la riduzione dei corticosteroidi per via inalatoria.

Lo Studio 2 ha dimostrato la sicurezza e l'efficacia di omalizumab in 312 pazienti con asma allergico grave corrispondenti alla popolazione dello Studio 1. Il trattamento con Xolair in questo studio in aperto ha portato a una riduzione clinicamente significativa del 61% del tasso di esacerbazione dell'asma rispetto all'attuale terapia per l'asma in monoterapia.

Negli studi 3, 4 e 5 tutti i pazienti trattati con Xolair presentavano riduzioni dei tassi di esacerbazioni dell'asma del 37.5% (p = 0.027), del 40.3% (p < 0.001) e del 57.6% (p < 0.001) rispetto al placebo.

Nello Studio 6, un numero significativamente più elevato di pazienti con asma allergico grave sono stati in grado di ridurre la loro dose di fluticasone a ≤500 µg/die (60.3%) senza compromettere il controllo dell'asma con Xolair rispetto al gruppo placebo (45.8%, p < 0.05).

Bambini di età da 6 a < 12 anni

I dati di base sulla sicurezza e l'efficacia di Xolair nella fascia d'età da 6 a < 12 anni provengono da uno studio multicentrico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo (Studio 7).

Lo Studio 7 è stato uno studio controllato con placebo con un sottogruppo specifico (n = 235) di pazienti secondo l'attuale indicazione, trattati con corticosteroidi per via inalatoria a dosi elevate (≥500 µg di fluticasone o equivalente/die) e beta‑agonisti a lunga durata d'azione.

Una esacerbazione clinicamente significativa è stata definita come un peggioramento dei sintomi dell'asma a giudizio clinico dell'investigatore, che ha richiesto il raddoppio della dose iniziale di corticosteroidi per via inalatoria per almeno 3 giorni e/o un trattamento di emergenza con corticosteroidi sistemici (per via orale o endovenosa) per almeno 3 giorni.

Nel sottogruppo specifico di pazienti che hanno ricevuto corticosteroidi per via inalatoria ad alte dosi, il gruppo omalizumab ha mostrato un tasso significativamente più basso dal punto di vista statistico delle esacerbazioni dell'asma rispetto al gruppo placebo. Alla settimana 24, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 34% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra i tassi 0.662, p = 0.047). Nel secondo periodo di 28 settimane di trattamento in doppio cieco, la differenza tra i tassi di esacerbazione nei due gruppi di trattamento è risultata pari ad una riduzione del 63% per i pazienti trattati con omalizumab rispetto al placebo (rapporto tra i tassi 0.37, p < 0.001).

Nel corso della settimana 52 del periodo di trattamento in doppio cieco (comprendente una fase di 24 settimane di trattamento con una dose fissa di steroidi e una fase di 28 settimane di trattamento con una dose variabile di steroidi), la differenza nei tassi tra i gruppi di trattamento è stata pari a una riduzione relativa del 50% (rapporto tra i tassi 0.504, p < 0.001) delle esacerbazioni per i pazienti trattati con omalizumab.

Al termine delle 52 settimane di trattamento, il gruppo trattato con omalizumab ha mostrato una maggiore riduzione dell'uso di beta‑agonisti al bisogno rispetto al gruppo trattato con placebo, sebbene la differenza tra i due gruppi di trattamento non sia risultata statisticamente significativa. Relativamente alla valutazione globale dell'efficacia del trattamento alla fine del periodo di 52 settimane di trattamento in doppio cieco, nel sottogruppo di pazienti gravi con dosi elevate di corticosteroidi inalatori in associazione a beta‑agonisti a lunga durata d'azione, la percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata «eccellente» è risultata maggiore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. La percentuale di pazienti con efficacia di trattamento valutata «moderata» o «scarsa» è risultata minore nel gruppo trattato con omalizumab rispetto al gruppo trattato con placebo. Le differenze tra i due gruppi erano statisticamente significative (p < 0.001). Non è risultata alcuna differenza nella valutazione soggettiva sulla qualità della vita dei pazienti tra il gruppo trattato con omalizumab e il gruppo trattato con placebo.

Orticaria cronica spontanea (CSU):

Il programma di sviluppo clinico di fase III con la CSU comprendeva tre studi randomizzati, multicentrici, a doppio cieco, controllati con placebo, a gruppi paralleli: Q4881g, Q4882g e Q4883g.

Sono stati esaminati adulti e adolescenti (a partire dai 12 anni) con la CSU per un periodo ≥6 mesi (da 6 mesi a 66 anni, in media 6 anni) con recidive costanti nonostante gli antistaminici in dosi massime approvate (UAS7 ≥16/42 per un periodo ≥8 giorni consecutivi).

Gli studi Q4881g e Q4882g sono serviti a valutare l'efficacia e la sicurezza della somministrazione di 75 mg, 150 mg o 300 mg di Xolair ogni 4 settimane per 24 e 12 settimane, rispettivamente, con un periodo di follow‑up di 16 settimane senza trattamento in pazienti (di 12–75 anni) con CSU refrattaria nonostante il trattamento con antistaminici H1.

Lo studio Q4883g è servito a valutare la sicurezza e l'efficacia di 300 mg di Xolair somministrati ogni 4 settimane per 24 settimane con un periodo di follow‑up di 16 settimane senza trattamento in pazienti (di 12–75 anni) con CSU refrattaria nonostante il trattamento con antistaminici H1 e/o H2 e/o antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA).

Negli studi Q4881g e Q4882g, la dose da 75 mg non ha raggiunto costantemente l'endpoint primario di efficacia (variazione del punteggio settimanale sulla gravità del prurito (ISS) alla settimana 12 rispetto al basale) né ha raggiunto diversi endpoint secondari. Pertanto, questa dose è stata considerata inefficace e non viene ulteriormente rappresentata.

L'endpoint primario di efficacia, ovvero la variazione del punteggio settimanale sulla gravità del prurito alla settimana 12 rispetto al basale, è stato raggiunto in entrambi gli studi Q4881g e Q4882g con entrambe le dosi da 150 mg e 300 mg e nello studio Q4883g con la dose da 300 mg (endpoint secondario; vedere la Tabella 7).

La Figura 1 mostra il punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito (ISS) nel tempo durante lo studio Q4881g. Il punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito è diminuito significativamente in entrambi i gruppi di trattamento. L'effetto massimo è stato raggiunto intorno alla settimana 12 e si è mantenuto per il periodo di trattamento di 24 settimane. Negli studi Q4883g (300 mg per un periodo di trattamento di 24 settimane) e Q4882g (150 mg o 300 mg per un periodo di trattamento di 12 settimane) i risultati erano simili a quelli dello studio Q4881g.

In tutti e tre gli studi (vedere la Figura 1 per lo studio Q4881g), il punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito per entrambe le dosi è aumentato gradualmente durante il periodo di 16 settimane senza trattamento, parallelamente alla ricomparsa dei sintomi. Al termine del periodo di follow‑up, i valori medi erano simili a quelli del gruppo placebo, risultando tuttavia inferiori ai corrispondenti valori medi al basale.

Figura 1: punteggio settimanale medio sulla gravità del prurito nel tempo, Studio Q4881g (BOCF, popolazione mITT)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward (riporto dell'osservazione al basale); mITT = popolazione intent‑to-treat modificata

Tempo precedente a una risposta MID dell'ISS settimanale fino alla settimana 12:

Negli studi Q4881g e Q4882g, il tempo mediano per raggiungere un MID dell'ISS di 5 punti era di 2 settimane nei pazienti del gruppo di trattamento con 150 mg (p = 0.0301 nello Studio Q4881g; p = 0.0101 nello Studio Q4882g) e di 1 settimana nei pazienti del gruppo di trattamento con 300 mg (p < 0.0001), rispetto a 4 settimane nei pazienti del gruppo placebo. Risultati simili sono stati osservati nello Studio Q4883g con un tempo mediano di raggiungimento di un MID pari a 2 settimane nel gruppo di trattamento con 300 mg (p < 0.0001) vs 5 settimane nel gruppo placebo.

Variazione della UAS7 alla settimana 12 rispetto al basale:

Negli studi di fase III, i gruppi di trattamento con 150 mg e 300 mg di omalizumab rispetto al placebo hanno mostrato una differenza statisticamente significativa nella variazione media della UAS7 alla settimana 12 rispetto al basale (Figura 2 per lo Studio Q4881g). La significatività statistica (p < 0.0001) è stata raggiunta in tutti e tre gli studi nel gruppo di trattamento con 300 mg e negli studi Q4881g (p = 0.0008) e Q4882g (p = 0.0001) nel gruppo di trattamento con 150 mg.

La Figura 2 mostra la UAS7 media nel tempo per lo Studio Q4881g, che ha mostrato una riduzione significativa rispetto al basale con il massimo effetto intorno alla settimana 12 in entrambi i gruppi di trattamento. L'intensità di tale effetto è persistita per tutto il periodo di trattamento di 24 settimane. Negli studi Q4882g (150 mg e 300 mg durante un periodo di trattamento di 12 settimane) e Q4883g (300 mg durante un periodo di trattamento di 24 settimane) i risultati erano simili a quelli dello Studio Q4881g.

In tutti e tre gli studi (vedere la Figura 2 per lo Studio Q4881g), la UAS7 in entrambi i gruppi di trattamento con omalizumab è aumentata gradualmente durante il periodo di follow‑up di 16 settimane senza trattamento, parallelamente alla ricomparsa dei sintomi. Al termine del periodo di follow-up, i valori medi erano simili a quelli del gruppo placebo, risultando tuttavia inferiori ai corrispondenti valori al basale.

Figura 2: UAS7 media nel tempo, Studio Q4881g (BOCF, popolazione mITT)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward (riporto dell'osservazione al basale); mITT = popolazione intent‑to-treat modificata; UAS7 = punteggio dell'attività urticante settimanale misurato in un periodo di 7 giorni.

Percentuale di pazienti con una UAS7 ≤6 alla settimana 12

La percentuale di pazienti con una UAS7 ≤6 alla settimana 12 è descritta nella Figura 3. Le percentuali di risposta erano tutte statisticamente significative ed erano comprese tra il 52% e il 66% (dose da 300 mg; p < 0.0001) e tra il 40% e il 43% (dose da 150 mg; p < 0.001) rispetto all'intervallo 11–19% del gruppo placebo.

Figura 3: Percentuale di pazienti con una UAS7 ≤6 alla settimana 12, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

Percentuale di pazienti con una UAS7 = 0 alla settimana 12

La percentuale di pazienti con risposta completa secondo una UAS7 = 0 alla settimana 12 era del 34–44% (dose da 300 mg, statisticamente significativa, tutti p < 0.0001) e del 15–22% (dose da 150 mg) rispetto al 5–9% nel gruppo placebo (Figura 4).

Figura 4: Percentuale di pazienti con una UAS7 = 0 alla settimana 12, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

Analisi prospettica negli studi Q4881g e Q4883g e come analisi post-hoc nello Studio Q4882g

Variazione del punteggio settimanale per il numero di orticarie alla settimana 12 rispetto al basale

La variazione media del punteggio settimanale per il numero di orticarie alla settimana 12 rispetto al basale era statisticamente significativa (p < 0.001) in tutti e tre gli studi di fase III nel gruppo di trattamento con 300 mg e ha mostrato una riduzione del numero di orticarie rispetto al placebo (-11.35 in Q4881g, -11.97 in Q4882g e -10.46 in Q4883g vs -4.37, -5.22 e -4.49 nei corrispondenti gruppi placebo). Nel gruppo di trattamento da 150 mg, la variazione media è stata di -7.78 (p = 0.0017) in Q4881g e -9.75 (p < 0.0001) in Q4882g.

Percentuale dei giorni liberi da angioedema tra le settimane 4 e 12

In tutti e tre gli studi di fase III, i gruppi di trattamento con 300 mg hanno costantemente raggiunto la più alta percentuale media di giorni liberi da angioedema tra le settimane 4 e 12 (91–96%). L'aumento della percentuale di giorni liberi da angioedema è stato statisticamente significativo rispetto al placebo (p < 0.001) (Fig. 5). Nel gruppo di trattamento con 150 mg, la percentuale media di giorni liberi da angioedema nello stesso periodo era dell'89.6% nello studio Q4881g e del 91.6% nello studio Q4882. I corrispondenti valori placebo per gli studi in questione erano rispettivamente dell'88.2% e dell'89.2%. In entrambi gli studi, le differenze tra la dose da 150 mg e il placebo non erano statisticamente significative.

Figura 5: Percentuale dei giorni liberi da angioedema tra le settimane 4 e 12, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

Variazione del punteggio complessivo dell'Indice dermatologico della qualità di vita (DLQI) alla settimana 12 rispetto al basale

In tutti e tre gli studi di fase III, la variazione media del punteggio DLQI complessivo alla settimana 12 rispetto al basale nel gruppo di trattamento con 300 mg era significativamente maggiore (p < 0.001) in termini statistici rispetto al placebo. Il gruppo di trattamento con 150 mg di omalizumab ha mostrato una differenza statisticamente significativa (p = 0.022) rispetto al placebo nello Studio Q4882g (Figura 6).

Figura 6: Variazione del punteggio complessivo dell'Indice dermatologico della qualità di vita alla settimana 12 rispetto al basale, studi Q4881g, Q4882g e Q4883g

DLQI = Dermatology Life Quality Index (Indice dermatologico della qualità di vita)

Efficacia dopo 24 settimane di trattamento

La Tabella 8 mostra i risultati dopo 24 settimane di trattamento. L'entità della risposta è simile a quella osservata dopo 12 settimane.

Lo studio di registro prospettico delle gravidanze (EXPECT)

Uno studio di registro prospettico delle gravidanze (EXPECT) condotto negli Stati Uniti dal 2006 al 2018 ha incluso 250 donne in gravidanza con asma trattate con Xolair. Di queste, 246 erano state trattate con Xolair nel primo trimestre di gravidanza e il 78.4% (196/250) delle donne era stato trattato con Xolair almeno una volta in ciascuno dei 3 trimestri di gravidanza, con un tempo di esposizione totale mediano di 8.7 mesi. I risultati di EXPECT nei sottogruppi materno-infantile rilevanti sono stati confrontati con le frequenze aggiustate per età di una coorte esterna di 1153 donne incinte con asma (non trattate con Xolair), derivata dalle banche dati sanitarie dei residenti della provincia canadese del Québec e denominata Québec External Comparator Cohort (QECC).

La prevalenza di malformazioni congenite rilevanti nei neonati di EXPECT rispetto ai neonati della QECC (n = 223) è stata dell'8.1%, paragonabile a quella dei neonati della QECC (8.9%). Nelle gravidanze EXPECT utilizzate per il confronto con la QECC (n = 230), il 99.1% ha dato luogo a nascite vive, dato simile al 99,3% delle gravidanze QECC.

In un sotto-studio di EXPECT, sono stati esaminati i livelli di piastrine in 51 neonati nati da donne esposte a Xolair; tali livelli erano tutti all'interno di intervalli normali.

Farmacocinetica

Assorbimento

Dopo l'iniezione sottocutanea, la biodisponibilità assoluta media di omalizumab è del 62%. Dopo una singola somministrazione sottocutanea in pazienti asmatici adulti e adolescenti, omalizumab è stato assorbito lentamente. La concentrazione sierica massima è stata raggiunta dopo una media di 7–8 giorni. A dosi superiori a 0.5 mg/kg, la farmacocinetica di omalizumab è lineare.

In seguito a dosi multiple di omalizumab, l'AUC (allo stato di equilibrio dinamico tra il giorno 0 e il giorno 14) era fino a 6 volte maggiore rispetto alla prima somministrazione.

Distribuzione

In vitro l'omalizumab forma complessi con le IgE con peso molecolare limitato. Non sono stati osservati complessi di precipitazione o complessi con peso molecolare superiore a 1 000 000 Da né in vitro né in vivo. Il volume di distribuzione apparente nei pazienti dopo somministrazione sottocutanea è stato di 78 ± 32 ml/kg.

Metabolismo

Non sono disponibili dati rilevanti per l'uso.

Eliminazione

La clearance di omalizumab include sia i processi di clearance delle IgG sia la clearance attraverso specifici legami e formazione di complessi con il ligando bersaglio, IgE. L'escrezione delle IgG per via epatica comprende la degradazione nel sistema reticoloendoteliale (RES) e nelle cellule endoteliali. IgG immodificate vengono inoltre escrete nella bile. Nei pazienti asmatici l'emivita di eliminazione sierica media dell'omalizumab è di 26 giorni, con clearance apparente media di 2.4 ± 1.1 ml/kg/die.

Il raddoppio del peso corporeo ha approssimativamente raddoppiato la clearance apparente.

Linearità/non linearità

A dosi superiori a 0.5 mg/kg la farmacocinetica di omalizumab è lineare.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Le analisi di farmacocinetica in base all'età, al sesso, all'etnia o all'indice di massa corporea hanno dimostrato che in questi gruppi di pazienti non era necessario alcun adeguamento della dose (6–76 anni).

Non sono disponibili dati di farmacocinetica o farmacodinamica in pazienti con insufficienza renale o epatica (vedere «Avvertenze e misure precauzionali»).

Età, etnia, genere, peso corporeo, indice di massa corporea, IgE al basale, autoanticorpi anti-FcεRI, medicamenti concomitanti

Gli effetti delle covariate demografiche e di altri fattori sull'esposizione a omalizumab sono stati valutati usando metodi di farmacocinetica di popolazione. Inoltre, gli effetti delle covariate sono stati valutati analizzando il rapporto tra le concentrazioni di omalizumab e la risposta clinica. Queste analisi suggeriscono che nei pazienti con CSU non sono stati effettuati adeguamenti della dose in base a età (da 12 a 75 anni), etnia, genere, peso corporeo, indice di massa corporea, IgE al basale, autoanticorpi anti‑FcεRI o uso concomitante di antistaminici H2 o antagonisti dei recettori leucotrienici (LTRA).

Dati preclinici

La somministrazione di Xolair a scimmie cynomolgus adulte e giovani non ha mostrato segni di una reazione anafilattoide sistemica a seguito della degranulazione dei mastociti.

Complessi anticorpali IgE‑omalizumab circolanti sono stati trovati in tutti gli studi condotti sulle scimmie, ma non è stata riscontrata alcuna reazione mediata da immunocomplessi dopo la somministrazione di omalizumab in un organo qualsiasi (incluso il rene). I complessi di omalizumab‑IgE non possono legare il complemento o mediare la citotossicità complemento-dipendente.

In seguito alla somministrazione per via sottocutanea o endovenosa, in alcune scimmie sono stati trovati anticorpi anti-omalizumab. Una simile scoperta potrebbe essere attesa in seguito alla somministrazione di una proteina eterologa. Alcuni animali non sono stati valutati a causa di elevate concentrazioni sieriche di omalizumab, valori elevati di IgE o entrambi. Tuttavia, gli animali presentavano elevate concentrazioni sieriche di omalizumab per tutto il periodo di trattamento e non sussistevano tossicità apparenti dovute agli anticorpi anti-omalizumab.

Gli studi sulla distribuzione nei tessuti di scimmie cynomolgus non hanno mostrato alcun assorbimento specifico di ¹²⁵I‑omalizumab da parte di organi o tessuti.

Negli studi condotti su topi e scimmie, i complessi omalizumab‑IgE sono stati eliminati mediante interazione con i recettori γFc nel RES con tassi di degradazione generalmente più rapidi della clearance delle IgG.

Tossicità per somministrazione ripetuta

La somministrazione a lungo termine di omalizumab a dosi fino a 250 mg/kg (dose clinica massima ammissibile nell'asma o CSU secondo le raccomandazioni 15 mg/kg) è stata ben tollerata nei primati (sia adulti che giovani). Un'eccezione è stata una diminuzione dose-dipendente del numero di piastrine in diversi primati con concentrazioni sieriche generalmente superiori ai valori massimi di esposizione nell'uomo negli studi clinici registrativi. Le scimmie giovani erano più sensibili agli effetti piastrinici rispetto alle scimmie adulte. Inoltre, sono stati osservati sanguinamento acuto e infiammazione nei siti di iniezione nelle scimmie cynomolgus. Tali fenomeni sono compatibili con una risposta immunitaria localizzata alla somministrazione sottocutanea ripetuta di una proteina eterologa.

Cancerogenicità

Non sono stati condotti studi di carcinogenicità su omalizumab.

Tossicità per la riproduzione

Sono stati condotti studi sulla riproduzione con omalizumab nelle scimmie cynomolgus. Le dosi sottocutanee di omalizumab fino a 75 mg/kg alla settimana (circa 17 volte il rapporto di esposizione alla MRHD per un periodo di 4 settimane) somministrate durante l'organogenesi non hanno mostrato tossicità materna, embriotossicità o teratogenicità. Inoltre, in caso di somministrazione durante la gestazione, il parto o l'allattamento, non sono stati osservati effetti avversi sulla crescita fetale o neonatale.

L'escrezione di omalizumab nel latte è stata esaminata nelle scimmie cynomolgus femmine a cui erano state somministrate dosi sottocutanee di 75 mg/kg/settimana. I livelli sierici di omalizumab nel neonato dopo esposizione in utero e 28 giorni di allattamento al seno erano compresi tra l'11% e il 94% del livello sierico della madre. I livelli di omalizumab nel latte erano pari allo 0.15% della concentrazione sierica materna.

Fertilità

Non sono disponibili dati circa l'effetto di omalizumab sulla fertilità nell'uomo. In studi specifici non clinici di fertilità, inclusi studi sull'accoppiamento, la somministrazione ripetuta di omalizumab a dosi massime di 75 mg/kg non ha mostrato alcun danno nella fertilità maschile o femminile.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Xolair non deve essere miscelato con altri medicamenti.

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Precauzioni particolari per la conservazione

Conservare in frigorifero (2–8°C).

Non congelare.

Conservare nella confezione originale per proteggere il contenuto dalla luce (e/o dall'umidità).

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

Non conservare la siringa preriempita a temperatura ambiente (25°C) per più di 4 ore.

Istruzioni per l'uso e la manipolazione

Ogni confezione di Xolair contiene una siringa preriempita in una confezione di plastica.

Parti della siringa preriempita

Preparazione della siringa preriempita per eseguire l'iniezione

Attenzione: evitare il contatto con le clip di attivazione (Figura 1) fino al termine dell'iniezione per evitare di avvolgere prematuramente l'ago con l'apposita protezione.

1. Tirare fuori dal frigorifero la confezione con la siringa e lasciarla circa 20 minuti a temperatura ambiente (lasciare la siringa nella sua confezione per proteggerla dalla luce).
2. Se necessario, la siringa può essere rimessa in frigorifero per un uso successivo, ma non più di una volta. Non conservare la siringa a temperatura ambiente (25°C) per più di 4 ore.
3. Estrarre il vassoio di plastica dalla confezione, togliere la carta e prelevare la siringa.
4. Ispezionare la siringa da vicino. NON USARE se la siringa è danneggiata o se la soluzione appare viscosa, torbida o contiene particelle.
5. Tenere la siringa in orizzontale (cfr. sotto) e controllare la dose del medicamento nella finestrella di controllo (75 mg o 150 mg) e la data di scadenza sull'etichetta. Nota: ruotare la parte interna della siringa come mostrato nella Figura 2, in modo da riuscire a leggere l'etichetta nella finestrella di controllo.

Figura 2

NON USARE se il medicamento è scaduto o se la dose non è corretta.

Figura 3

6. Tenere la siringa in verticale con lo stantuffo rivolto verso l'alto e picchiettare lateralmente la siringa con il dito per far salire la bolla d'aria.
7. Verificare che il liquido sia allo stesso livello o sopra la linea di riempimento minimo (Figura 3). Se il livello del liquido è al di sotto della linea di riempimento, non utilizzare la siringa preriempita.

Come si utilizza la siringa?

Numero dell'omologazione

68030 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicilio: 6343 Rotkreuz

Stato dell'informazione

Marzo 2021

Composition

Principes actifs

Omalizumabum.

Excipients

Solution injectable en seringue préremplie

Arginini hydrochloridum, Histidini hydrochloridum monohydricum, Histidinum, Polysorbatum 80, Aqua ad injectabilia q.s. ad solutionum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en seringue préremplie: 75 mg et 150 mg d'omalizumab respectivement.

Indications/Possibilités d’emploi

Asthme allergique

Xolair est indiqué, en traitement additionnel, pour améliorer le contrôle de l'asthme chez les adultes et les enfants (à partir de 6 ans) atteints d'asthme allergique persistant sévère (ayant un test cutané positif ou une réactivité in vitro contre un pneumallergène perannuel), et qui, malgré un traitement quotidien par un corticostéroïde inhalé à forte dose et un bêta₂‑agoniste inhalé à longue durée d'action, présentent non seulement une réduction de la fonction pulmonaire (VEMS < 80%) mais aussi des symptômes diurnes fréquents ou des réveils nocturnes et des exacerbations de l'asthme.

Urticaire chronique spontanée (UCS)

Xolair est indiqué, en traitement additionnel chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans), dans l'urticaire chronique spontanée (UCS) de longue durée*, non contrôlée par les antihistaminiques H1 et pour laquelle aucune autre affection sous-jacente n'a été identifiée dans le cadre d'un examen effectué par un médecin ayant de l'expérience dans ce type d'affections.

(* Les études d'enregistrement ont porté sur des patients atteints d'une UCS évoluant depuis 6 mois à 66 ans, en moyenne depuis 6 ans)

Posologie/Mode d’emploi

Asthme allergique

Posologie usuelle

Adultes et adolescents à partir de 6 ans

La dose et la fréquence d'administration adaptées de Xolair sont déterminées en fonction du taux sérique initial d'immunoglobulines E (IgE) (UI/ml), mesuré avant le début du traitement, et du poids corporel (kg). Le taux des IgE sériques du patient devra être déterminé avant la mise en route du traitement par l'une des méthodes disponibles commercialement de dosage des IgE sériques totales afin de définir la dose de Xolair à administrer. Sur la base de ces mesures, une dose de 75 à 600 mg de Xolair en 1 à 4 injections pourra être nécessaire lors de chaque administration.

Les patients avec un taux d'IgE inférieur à 76 UI/ml étaient moins susceptibles de tirer bénéfice du traitement (cf. «Pharmacodynamique»). Les médecins prescripteurs devront s'assurer que les patients chez qui le taux d'IgE est inférieur à 76 UI/ml ont une réactivité significative in vitro (RAST) à un pneumallergène perannuel avant de débuter le traitement.

Voir le tableau 1 pour la table de conversion et les tableaux 2 et 3 pour les tables de détermination de la dose chez les enfants (de 6 ans à moins de 12 ans) et chez les adultes et les adolescents (à partir de 12 ans). Pour des doses de 225 ou 375 mg, Xolair 150 mg peut être utilisé en combinaison avec Xolair 75 mg.

Les patients dont le taux initial d'IgE ou le poids corporel en kg sont en dehors des valeurs limites figurant dans la table de détermination de la dose (≤20 ou > 150 kg poids corporel) ne doivent pas être traités par Xolair.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Durée du traitement

Une réduction des exacerbations de l'asthme et de la nécessité d'utiliser des médicaments à la demande ainsi qu'une amélioration de la symptomatologie ont été observées dans les études cliniques au cours des 16 premières semaines du traitement. Après 16 semaines de traitement avec Xolair, le médecin doit réévaluer l'efficacité du traitement avant de poursuivre les injections.

La décision de continuer le traitement avec Xolair doit se baser sur l'observation d'une amélioration sensible du contrôle général de l'asthme (voir «Pharmacodynamique»).

Un arrêt du traitement entraîne généralement un retour à des taux élevés d'IgE libres et aux symptômes associés.

Ajustement de la posologie

Les taux d'IgE totales sont élevés au cours du traitement et le restent jusqu'à une année après l'arrêt du traitement. Par conséquent, un nouveau dosage du taux d'IgE au cours du traitement par Xolair ne peut pas être utilisé pour déterminer de nouveau les doses de Xolair à administrer. Après une interruption de traitement de moins d'une année, la dose à administrer doit être déterminée sur la base du taux d'IgE sériques mesuré lors de la détermination de la dose initiale (voir «Propriétés/Effets»). Les taux d'IgE totales ne doivent être mesurés une nouvelle fois afin de déterminer la dose à administrer que si l'interruption de traitement est d'une année ou plus.

La posologie devra être ajustée en cas de modification significative du poids corporel
(voir tableaux 2 et 3).

La dose maximale recommandée est de 375 mg d'omalizumab toutes les 2 semaines.

Urticaire chronique spontanée (UCS)

Posologie usuelle

La dose initiale recommandée est de 300 mg sous la forme d'une injection sous-cutanée toutes les 4 semaines. La plupart des patients qui répondent au traitement montrent déjà une amélioration dans les 4 semaines qui suivent la première dose. Chez les patients qui ne répondent que partiellement à la première dose, la poursuite du traitement peut donner lieu à une amélioration des symptômes.

L'expérience clinique dans le traitement à long terme au-delà de 6 mois dans cette indication est limitée.

Il est conseillé au médecin traitant de régulièrement réévaluer la nécessité de poursuivre le traitement.

Les données cliniques montrent que certains patients peuvent parvenir à contrôler les symptômes moyennant des injections de Xolair 150 mg toutes les 4 semaines. C'est pourquoi on peut essayer, chez les patients libérés des papules (éruptions urticariennes) et du prurit sous Xolair 300 mg et antihistaminiques H1, de réduire les doses à 150 mg toutes les quatre semaines.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique et des troubles de la fonction rénale

Aucune étude sur les effets d'une insuffisance hépatique ou rénale sur la pharmacocinétique de Xolair n'a été effectuée. Comme la clairance de l'omalizumab aux posologies cliniques est déterminée par le système réticulo-endothélial (SRE), il est improbable qu'elle soit altérée par un trouble de la fonction hépatique ou rénale. Bien qu'aucun ajustement posologique ne soit recommandé, Xolair doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

Il existe seulement des données limitées sur l'administration de Xolair à des patients âgés de 65 ans et plus, mais aucun élément ne suggère que les patients âgés aient besoin d'une posologie différente de celle utilisée chez les patients adultes plus jeunes.

Enfants et adolescents

Asthme allergique:

La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 6 ans ne sont pas établies. L'utilisation de Xolair chez ces patients n'est donc pas recommandée.

Urticaire chronique spontanée (UCS):

La sécurité et l'efficacité pour les enfants de moins de 12 ans ne sont pas établies. L'utilisation de Xolair chez ces patients n'est donc pas recommandée.

Mode d'administration

Uniquement par injection sous-cutanée: ne pas administrer par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Les injections sous-cutanées seront faites dans la région deltoïde du bras. En cas d'impossibilité, elles pourront être réalisées dans la cuisse.

Il existe peu d'expérience sur l'auto-injection de Xolair. Aussi, le médicament doit être administré par un personnel médical spécialisé.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

Réactions allergiques, réaction anaphylactique

Lors de l'utilisation d'omalizumab, des réactions allergiques locales ou systémiques, y compris réaction anaphylactique mettant en jeu le pronostic vital et choc anaphylactique, peuvent apparaître. De telles réactions peuvent aussi apparaître après une durée de traitement prolongée. La plupart de ces réactions sont survenues dans les 2 heures suivant la première injection et les injections suivantes de Xolair, mais certaines se sont produites plus de 2 heures après et même plus de 24 heures après l'injection. Par conséquent, des médicaments utilisés pour traiter une réaction anaphylactique devront toujours être disponibles sur-le-champ après administration de Xolair. Les patients doivent être informés que de telles réactions peuvent survenir et qu'elles nécessitent dans ce cas un traitement médical d'urgence. En cas de réactions sévères, le traitement par Xolair doit être arrêté immédiatement (voir «Effets indésirables»). Selon l'expérience post-marketing, une réaction anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aussi bien après la première administration de Xolair qu'après les suivantes. Même si la plupart de ces réactions sont survenues dans les 2 heures suivant l'injection, certaines se sont produites seulement après plus de 2 heures.

Une maladie sérique et des réactions de type maladie sérique, qui sont des réactions allergiques retardées de type III, ont été observées dans de rares cas chez des patients traités par des anticorps monoclonaux humanisés, y compris l'omalizumab. Leur survenue a généralement eu lieu 1 à 5 jours après l'administration de la première injection ou d'une injection ultérieure, mais elles se sont également produites après une longue durée de traitement. Les symptômes suggérant une maladie sérique comprennent une arthrite/arthralgie, un rash (urticaire ou autres formes), une fièvre et une lymphadénopathie. Les antihistaminiques et les corticostéroïdes peuvent être utiles pour prévenir ou traiter cette pathologie. Il faut indiquer aux patients qu'ils doivent signaler tout symptôme suspect.

Syndrome de Churg‑Strauss et syndrome hyperéosinophilique

Les patients atteints d'un asthme allergique sévère peuvent dans de rares occasions présenter un syndrome hyperéosinophilique systémique ou une vascularite granulomateuse allergique à éosinophiles (syndrome de Churg‑Strauss, granulomatose éosinophilique avec polyangéite) qui tous deux sont traités habituellement par des corticostéroïdes systémiques.

Immunogénicité:

Comme avec tous les anticorps monoclonaux humanisés fabriqués par ADN recombinant, l'apparition d'anticorps dirigés contre l'omalizumab ne peut être exclue.

De faibles titres d'anticorps dirigés contre Xolair ont été détectés chez environ 1/1843 (< 0.1%) patients traités par Xolair. Ces données reflètent le pourcentage de patients dont les résultats au test ELISA visant à détecter des anticorps anti-Xolair ont été considérés comme positifs et sont fortement dépendants de la sensibilité et de la spécificité du test. En outre, l'incidence des réactions à anticorps positifs, observée dans le test, peut être influencée par différents facteurs tels que la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement des échantillons, la prise simultanée d'autres médications et la présence d'autres maladies. La comparaison de l'incidence des anticorps anti-Xolair avec celle d'anticorps dirigés contre d'autres produits peut donc induire en erreur.

Maladies cérébrovasculaires:

Dans les essais cliniques contrôlés ayant inclus des adultes et des adolescents de 12 ans et plus, davantage d'événements cérébrovasculaires, y compris des attaques ischémiques transitoires et des accidents vasculaires ischémiques, ont été rapportés chez les patients sous Xolair que chez ceux du groupe témoin (voir «Effets indésirables»).

Infestations parasitaires (helminthiases)

Les IgE pourraient être impliquées dans la réponse immunologique à certaines infestations par les helminthes. Dans une étude réalisée au Brésil, des patients ont été traités par l'omalizumab pendant 1 an dans une région à haut risque d'helminthiases. 53% (36/68) des patients traités par l'omalizumab et 42% (29/69) des patients sous placebo ont souffert d'une helminthiase, diagnostiquée par l'examen des selles. Il n'y a pas eu de différence statistiquement significative entre les deux groupes quant aux helminthiases. L'évolution, le degré de sévérité de la maladie et la réponse au traitement de l'infection ont été inchangés. Le taux d'helminthiases dans le programme clinique qui n'était pas conçu pour diagnostiquer de telles maladies, a été inférieur à 1 infection pour 1000 patients. La prudence est cependant de rigueur chez les patients présentant un risque élevé d'helminthiases, spécialement en cas de voyages dans des régions où les helminthiases sont endémiques. Si les patients ne répondent pas au traitement antihelminthique recommandé, l'arrêt de Xolair devra être envisagé.

Malignités

Lors des premiers essais cliniques, il a été observé un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair par rapport au groupe témoin. La diversité des types de cancers observés, la durée d'exposition relativement courte et les caractéristiques cliniques de chaque cas rendent improbable une relation de cause à effet. Le taux d'incidence global de cancers observé dans le programme d'études cliniques de Xolair a été comparable à celui rapporté dans la population générale. Des études ultérieures montrent que le risque relatif de cancers sous Xolair n'est pas accru. Cependant, l'ensemble des données actuellement disponibles ne permet pas encore d'exclure complètement l'éventualité d'un léger déséquilibre (voir «Effets indésirables»).

Généralité

Xolair n'est pas indiqué pour le traitement des exacerbations aiguës de l'asthme, du bronchospasme aigu ou de l'état de mal asthmatique.

Xolair n'a pas été étudié chez les patients présentant un syndrome d'hyperimmunoglobulinémie E, une aspergillose broncho-pulmonaire allergique ou en prévention de réactions allergiques.

Xolair n'a pas été suffisamment étudié dans les dermatites atopiques, les rhinites allergiques et les allergies alimentaires.

Le traitement par Xolair n'a pas été étudié chez les patients atteints de maladies auto-immunes ou d'états dus à des complexes immuns et chez ceux présentant une insuffisance rénale ou hépatique préexistante. La prudence est de mise en cas d'administration de Xolair chez ce type de patients.

L'arrêt brutal de la corticothérapie systémique ou inhalée après l'initiation du traitement avec Xolair n'est pas recommandé. La diminution de la posologie des corticoïdes doit se faire sous surveillance médicale et, le cas échéant, progressivement.

Le capuchon de protection amovible de l'aiguille de cette seringue préremplie contient un dérivé de latex de caoutchouc naturel. À ce jour, il n'a pas été détecté de latex de caoutchouc naturel dans le capuchon de protection amovible de l'aiguille. Toutefois, l'utilisation de la solution injectable de Xolair dans une seringue préremplie n'a pas été étudiée chez les personnes allergiques au latex et, par conséquent, le risque potentiel de réaction d'hypersensibilité ne peut pas être totalement exclu.

Interactions

Les enzymes du cytochrome P450, les pompes à efflux et les mécanismes liés à la fixation protéique n'interviennent pas dans la clearance de l'omalizumab; le risque d'interactions médicamenteuses est donc faible. Aucune étude d'interactions spéciale entre Xolair et des médicaments ou des vaccins n'a été effectuée. Du point de vue pharmacologique, aucun risque d'interactions entre l'omalizumab et les médicaments habituellement prescrits dans le traitement de l'asthme n'est attendu.

Asthme allergique

Lors des études cliniques, Xolair a été généralement utilisé en association avec des corticoïdes inhalés ou des corticoïdes oraux, des bêta‑agonistes inhalés à courte durée d'action ou à longue durée d'action, des antagonistes du récepteur des leucotriènes, des théophyllines et des antihistaminiques oraux. Il n'a pas été mis en évidence de modification de la tolérance de Xolair en cas d'administration de ces médicaments antiasthmatiques d'utilisation courante.

L'efficacité du traitement par Xolair administré en association avec une immunothérapie spécifique n'a pas été établie.

Urticaire chronique spontanée (UCS)

Dans les essais cliniques sur l'UCS, Xolair a été utilisé en combinaison avec des antihistaminiques (anti‑H1, anti‑H2) et des antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA). Dans les essais de phase III Q4881g et Q4882g, tous les patients ont reçu des antihistaminiques H1 en plus de Xolair ou d'un placebo. Dans l'étude de phase III Q4883g, tous les patients ont reçu un ou plusieurs antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou un LTRA en plus de Xolair ou d'un placebo. Rien n'indiquait que la prise concomitante des substances évoquées ci-dessus modifie la sécurité de l'omalizumab par rapport à son profil de sécurité rapporté dans l'asthme allergique. De plus, une analyse de pharmacocinétique de population n'a pas mis en évidence d'influence des antihistaminiques H2 et des LTRA sur la pharmacocinétique de l'omalizumab (voir «Propriétés/Effets»).

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas d'études cliniques bien contrôlées sur Xolair chez les femmes enceintes. Une étude prospective portant sur un registre de grossesse (EXPECT) menée sur 250 femmes enceintes asthmatiques traitées par Xolair a montré que la prévalence des anomalies congénitales majeures était similaire (8.1% vs 8.9%) chez les patientes ayant été traitées par Xolair (EXPECT) et les patientes asthmatiques (asthme modéré à sévère) n'ayant pas reçu Xolair. La proportion des enfants avec un poids à la naissance < 2.5 kg était plus élevée sous Xolair (13.7% vs 9.8%), ce qui peut toutefois également avoir été causé par des différences de degré de gravité de l'asthme. Dans l'ensemble, le risque d'anomalies congénitales ne peut pas non plus être évalué définitivement sur la base de cette étude en raison des limites méthodologiques, dont une conception non randomisée de l'étude et d'éventuelles différences entre la population du registre et le groupe comparatif (voir «Efficacité clinique»).

On sait que les molécules d'IgG traversent la barrière placentaire. Les expérimentations animales n'ont donné aucune indication sur la toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Risque lié à des maladies pour la mère et/ou l'embryon/le fœtus

Il est prouvé que chez les femmes souffrant d'asthme difficilement ou modérément contrôlé, le risque d'une pré-éclampsie de la mère et d'une naissance prématurée, d'un poids à la naissance faible ainsi que d'une taille corporelle du nouveau-né réduite par rapport à l'âge gestationnel est élevé. Par conséquent, le contrôle de l'asthme doit être étroitement surveillé chez les femmes enceintes et le traitement doit être ajusté, si besoin, afin de maintenir un contrôle optimal.

Allaitement

Bien que la présence d'omalizumab dans le lait maternel après l'administration de Xolair n'ait pas été examinée, les IgG passent dans le lait maternel et il faut donc s'attendre à ce que l'omalizumab soit présent dans le lait maternel. La fréquence d'infections chez les nourrissons qui a été observée lors de l'étude EXPECT a été évaluée comme une mesure indirecte du développement du système immunitaire après exposition pendant la grossesse ou en raison de l'allaitement. La majorité des nourrissons dans la population d'analyse primaire (77.5%, 186/240) ont été allaités.

Des événements indésirables graves (EIG) qui ont été classés comme «infections et infestations» ont été observés chez 11.4% (5/44) des nourrissons non allaités, chez 10.4% (16/154) des nourrissons ayant été exposés à Xolair en raison de l'allaitement et chez 12.5% (4/32) des nourrissons ayant été allaités sans être exposés à Xolair. L'étude présente des limites méthodologiques, dont une conception non randomisée de l'étude.

Les avantages de l'allaitement pour le développement et la santé du nourrisson doivent être évalués en tenant compte de la nécessité clinique de Xolair et d'éventuels effets indésirables de l'omalizumab ou de la maladie sous-jacente de la mère sur l'enfant allaité.

Fertilité

Il n'existe pas de recommandations particulières pour les femmes en âge de procréer.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Les patients traités par l'omalizumab doivent être avertis que s'ils présentent des étourdissements, de la fatigue, des syncopes ou une somnolence, ils devront s'abstenir de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Fréquences

«Très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10 000).

Asthme allergique

Lors d'études cliniques réalisées chez des adultes et des adolescents de 12 ans et plus, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des céphalées et des réactions au site d'injection, y compris une douleur au site d'injection, un gonflement, un érythème et un prurit. Lors d'études cliniques réalisées chez des patients de 6 ans à moins de 12 ans, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés ont été des céphalées, une pyrexie et des douleurs abdominales hautes. La plupart de ces réactions ont été d'intensité légère ou modérée.

Infections et infestations

Occasionnels: pharyngite.

Rares: infestations parasitaires.

Affections du système immunitaire

Rares: réactions anaphylactiques et autres réactions allergiques telles que maladie sérique, symptômes pseudo-grippaux tels que fièvre, douleurs articulaires, malaise. Développement d'anticorps anti-thérapeutiques.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées**.

Occasionnels: étourdissements, somnolence, paresthésies, syncope.

Affections vasculaires

Occasionnels: hypotension orthostatique, bouffées vasomotrices.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: toux, bronchospasme allergique.

Rares: œdème du larynx.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: douleurs abdominales hautes*.

Occasionnels: nausées, diarrhées, dyspepsie.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnels: urticaire, rash, prurit, photosensibilité.

Rares: angio-œdème.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: pyrexie*.

Fréquents: douleurs, érythème, prurit, gonflement.

Occasionnels: gain pondéral, fatigue, gonflement au niveau des bras, symptômes grippaux.

L'incidence des effets indésirables était comparable dans le groupe traité et le groupe témoin.

* chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans

** très fréquent chez les enfants de 6 ans à moins de 12 ans

Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché

Les annonces spontanées ont permis en premier lieu d'identifier les réactions suivantes:

Système immunitaire: une réaction anaphylactique et des réactions anaphylactoïdes ont été rapportées aussi bien après la première administration qu'après les suivantes (voir «Mises en garde et précautions»). Des antécédents d'anaphylaxie non associée à l'omalizumab peuvent constituer un facteur de risque d'anaphylaxie en cas d'utilisation de Xolair. Maladie sérique (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles cutanés: alopécie.

Circulation sanguine et lymphatique: thrombopénie idiopathique sévère.

Organes respiratoires: syndrome de Churg‑Strauss (c.-à-d. granulomatose éosinophilique avec polyangéite).

Troubles musculosquelettiques: arthralgie, myalgie, gonflement articulaire.

Urticaire chronique spontanée (UCS)

Résumé de profil de sécurité

La sécurité et la tolérance de l'omalizumab aux doses de 75 mg, 150 mg et 300 mg toutes les 4 semaines ont été étudiées chez 975 patients atteints d'UCS, dont 242 ont reçu un placebo. 733 patients ont été traités par l'omalizumab durant 12 semaines et 490 ont été traités durant 24 semaines. Respectivement 175 et 412 patients ont reçu les doses recommandées de 150 mg et 300 mg durant 12 semaines et respectivement 87 et 333 patients durant 24 semaines.

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les adultes et les adolescents (âgés de 12 ans et plus) dans le cadre des essais cliniques étaient des céphalées et une rhinopharyngite.

Autres événements rapportés à un moment quelconque durant la période de traitement entre le jour 1 et la semaine 24 (études Q4881g et Q4883g) et remplissant les critères pour des effets indésirables:

Infections et infestations: infections des voies respiratoires supérieures (placebo 3.1%, 150 mg 3.4%, 300 mg 5.7%), infection urinaire (placebo 1.8%, 150 mg 4.6%, 300 mg 2.4%).

Affections du système nerveux: céphalées sinusales (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.3%).

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif: myalgies (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%), douleurs des extrémités (placebo 0%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), douleurs musculosquelettiques (placebo 0%, 150 mg 2.3%, 300 mg 0.9%).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration: pyrexie (placebo 1.2%, 150 mg 3.4%, 300 mg 0.9%), les réactions au site d'injection étaient plus fréquentes chez les patients sous omalizumab que chez ceux sous placebo (2.7% sous 300 mg, 0.6% sous 150 mg, 0.8% sous placebo). Ces réactions incluaient des tuméfactions, des érythèmes, des douleurs, des hématomes, un prurit, des saignements et des réactions urticariennes.

Descriptions d'effets indésirables spécifiques dans l'asthme allergique et l'UCS

Thrombopénie

Lors des études cliniques, il y a eu, chez peu de patients, un nombre de thrombocytes inférieur à la limite inférieure de la valeur normale. Aucune de ces variations n'a été associée à des épisodes hémorragiques ou à une diminution du taux d'hémoglobine. Il n'a pas été observé de diminution persistante des thrombocytes chez l'homme (patients de plus de 6 ans) comme cela avait été observé chez les primates (voir «Données précliniques»). Des cas de thrombopénie ont été rapportés après la commercialisation.

Infections parasitaires

Chez des patients allergiques ayant une tendance aux infestations chroniques par les helminthes, une étude contrôlée contre placebo a montré une légère augmentation du taux d'infestation parasitaire dans le groupe traité par l'omalizumab. L'évolution, la sévérité et la réponse au traitement des infestations n'ont pas été modifiées (voir «Mises en garde et précautions»).

Malignités

Lors des premiers essais cliniques chez les adultes et les adolescents âgés d'au moins 12 ans, un déséquilibre du nombre de cancers dans le groupe traité par Xolair a été observé par rapport au groupe témoin. Des cas de cancer sont survenus occasionnellement (< 1/100) aussi bien dans le groupe actif que dans le groupe témoin. Dans une étude observationnelle ultérieure sur 5 ans ayant comparé 5007 patients traités par Xolair et 2829 patients non traités par Xolair, le risque relatif de cancers sous Xolair n'était pas accru. Le taux d'incidence de cancers primaires pour 1000 années-patients était respectivement de 16.01 (295/18426 années-patients) et de 19.07 (190/9963 années-patients), ce qui correspond à un rapport des risques de 0.84 (intervalle de confiance à 95%, 0.62–1.13). Dans une analyse prospective des études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées versus placebo et menées chez 4254 patients traités par Xolair et 3178 patients sous placebo, il a été conclu sur la base des taux d'incidence pour 1000 années-patients de 4.14 (14/3382 années-patients) chez les patients sous Xolair et de 4.45 (11/2474 années-patients) chez les patients sous placebo, que le traitement par Xolair n'est pas associé à un risque accru de cancer (rapport des risques de 0.93, intervalle de confiance à 95%, 0.39–2.27). Cependant, l'ensemble des données actuellement disponibles ne permet pas encore d'exclure complètement l'éventualité d'un léger déséquilibre.

Le taux d'incidence global de cancers observé dans l'étude Xolair menée chez des adultes et des adolescents à partir de 12 ans a été comparable à celui rapporté dans la population générale.

Les patients traités par Xolair dans les études observationnelles n'ont pas montré de risque relatif de cancer augmenté (voir «Mises en garde et précautions»).

Événements thromboemboliques artériels

Dans des études cliniques contrôlées et au cours des analyses intermédiaires d'une étude observationnelle, un déséquilibre numérique des événements thromboemboliques artériels a été observé. Les événements thromboemboliques artériels ont compris les accidents vasculaires cérébraux, les accidents ischémiques transitoires, les infarctus du myocarde, l'angor instable et les décès d'origine cardiovasculaire (y compris les décès de cause inconnue). Dans l'analyse finale de l'étude observationnelle, l'incidence des événements thromboemboliques artériels pour 1000 années-patients était de 7.52 (115/15286 années-patients) pour les patients traités par Xolair et de 5.12 (51/9963 années-patients) pour les patients du groupe témoin. Dans une analyse multivariée avec rectification tenant compte des facteurs de risque cardiovasculaires associés au niveau de base, le rapport des risques (hazard ratio) était de 1.32 (intervalle de confiance à 95%, 0.91–1.91).

Dans une analyse prospective des études cliniques regroupées, incluant toutes les études cliniques randomisées en double aveugle, contrôlées contre placebo et d'une durée de 8 semaines ou plus, l'incidence des événements thromboemboliques artériels pour 1000 années-patients était de 2.69 (5/1856 années-patients) pour les patients traités par Xolair et de 2.38 (4/1680 années-patients) pour les patients du groupe placebo (rapport des risques de 1.13, intervalle de confiance à 95%, 0.24–5.71).

Paramètres de laboratoire

Après l'administration de Xolair, les taux sériques d'IgE totales ont augmenté, à cause de la formation de complexes Xolair‑IgE (voir «Pharmacocinétique», «Posologie/Mode d'emploi»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch

Surdosage

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

La dose maximale tolérée de Xolair n'est pas établie. Des doses intraveineuses uniques allant jusqu'à 4000 mg ont été administrées à des patients sans manifestation de toxicité dose-limitante. La dose cumulée la plus élevée administrée à des patients a été de 44 000 mg (sur une période de 20 semaines) et cette dose n'a entraîné aucun effet indésirable aigu.

Propriétés/Effets

Code ATC

R03DX05

Mécanisme d'action

L'omalizumab est un anticorps monoclonal humanisé produit par la technique dite de l'ADN recombinant, qui se fixe de manière sélective aux immunoglobulines E (IgE) humaines. L'anticorps est une IgG1 kappa obtenue par la fusion d'une région d'origine humaine avec des régions de complémentarité se fixant aux IgE humaines et provenant d'un anticorps murin.

Pharmacodynamique

Patients souffrant d'asthme allergique

En se liant aux IgE libres, l'omalizumab inhibe la liaison des IgE au récepteur FcεRI de haute affinité (récepteur aux IgE de haute affinité). La quantité d'IgE libres pouvant déclencher la chaîne de réactions allergiques est réduite. Le traitement des sujets atopiques par l'omalizumab a entraîné la diminution du nombre de récepteurs FcεRI présents à la surface des basophiles. Par ailleurs, la libération d'histamine in vitro à partir de basophiles isolés chez des patients traités par Xolair a été réduite d'environ 90% après stimulation par un allergène par rapport aux valeurs pré-thérapeutiques.

Dans les études cliniques, les taux sériques d'IgE libres ont subi une diminution dose-dépendante dans l'heure suivant la première dose et se sont maintenus entre les différentes doses.

Lors de l'utilisation des doses recommandées, la réduction moyenne des IgE libres a été supérieure à 96%. Les taux sériques d'IgE totales (c.-à-d. liées et non liées) ont augmenté après la première dose en raison de la formation de complexes omalizumab‑IgE. Les complexes omalizumab‑IgE ont un taux d'élimination plus lent que les IgE libres. 16 semaines après la première dose, les taux d'IgE totales ont été 5 fois plus élevés que ceux observés lors du traitement préalable, des tests standard ayant été utilisés pour leur mesure. Après l'interruption du traitement par Xolair, l'augmentation des IgE totales et la réduction des IgE libres ont été réversibles, sans qu'un effet rebond des taux d'IgE n'ait été observé après l'élimination de l'omalizumab. Les taux d'IgE totales existant avant le traitement n'ont pas été atteints dans l'année suivant l'interruption du traitement par Xolair.

Les effets de l'omalizumab sur les cellules B porteuses d'IgE et sur la régulation à long terme de la synthèse des IgE spécifiques de l'allergène ne sont pas clairement connus.

Patients avec urticaire chronique spontanée (UCS)

Plusieurs théories sont proposées à propos de l'étiologie de l'UCS. L'une d'entre elles postule l'existence d'un mécanisme auto-immun. Des auto-anticorps anti-IgE et contre le récepteur FcεRI de ceux-ci ont été isolés dans le sérum. Ces auto-anticorps sont capables d'activer des granulocytes basophiles ou des mastocytes avec pour effet une libération d'histamine.

Une autre hypothèse relative au mécanisme d'action de l'omalizumab dans l'UCS avance une diminution des taux d'anticorps IgE libres dans le sang et par conséquent aussi dans la peau. Ceci induirait une régulation négative des récepteurs de surface des IgE avec diminution de la transmission des signaux descendants par la voie FcεRI et inhibition de l'activation cellulaire et de la réaction inflammatoire. Il en résulterait une diminution de la fréquence et de la sévérité de symptômes de l'UCS. Une autre hypothèse repose sur une diminution des taux d'IgE libre qui aurait pour conséquence une désensibilisation non spécifique rapide des mastocytes cutanés. La régulation négative de la voie FcεRI pourrait favoriser le maintien de cette réaction.

Dans les essais cliniques conduits auprès de patients atteints d'UCS, le traitement d'omalizumab a induit une diminution dose-dépendante des taux d'IgE libre et une augmentation des taux sériques d'IgE totale, comme c'était le cas chez les patients avec asthme allergique. La suppression maximale de l'IgE libre a été observée 3 jours après la dose sous-cutanée initiale. Après des doses multiples une fois toutes les 4 semaines, les taux sériques d'IgE libre mesurés avant l'administration sont restés stables de la semaine 12 à la semaine 24. Les taux sériques d'IgE totale ont augmenté après la dose initiale à la suite de la formation de complexes omalizumab-IgE, dont la vitesse d'élimination est inférieure à celle de l'IgE libre. Après des doses multiples de 75 mg à 300 mg toutes les 4 semaines, les taux d'IgE totale moyens mesurés dans le sérum avant la dose de la semaine 12 étaient deux à trois fois supérieurs à ceux mesurés avant le début du traitement et sont restés stables de la semaine 12 à la semaine 24. À la fin du traitement par Xolair, les taux d'IgE libre ont augmenté au cours d'une période de suivi de 16 semaines sans traitement, tandis que les taux d'IgE totale ont diminué, tous deux en direction des valeurs observées avant le traitement.

Efficacité clinique

Asthme allergique

Adultes et adolescents (≥12 ans)

L'efficacité et la sécurité de Xolair ont été démontrées dans une étude pivot de 28 semaines, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude 5) conduite chez 419 patients atteints d'asthme allergique sévère, âgés de 12 à 79 ans, ayant une réduction de la fonction pulmonaire (volume expiratoire maximal pendant la 1^ère seconde: VEMS 40–80% des valeurs prédites) et dont les symptômes de l'asthme étaient mal contrôlés en dépit d'un traitement de > 1000 µg de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) et de bêta₂‑agonistes à longue durée d'action. Les patients éligibles avaient présenté de multiples exacerbations de l'asthme ayant nécessité une corticothérapie systémique avaient été hospitalisés ou s'étaient présentés dans un service d'urgences en raison d'une exacerbation sévère de l'asthme au cours de l'année précédente malgré un traitement continu par corticothérapie inhalée à fortes doses et de bêta₂‑agonistes à longue durée d'action. Xolair ou un placebo a été administré par voie sous-cutanée en addition à un traitement par > 1000 μg de dipropionate de béclométasone (ou équivalent) et de bêta₂‑agonistes à longue durée d'action. Les traitements de fond par corticoïde oral (22% des patients), théophylline (27%) et anti-leucotriènes (35%) étaient autorisés. Durant la phase de traitement, les thérapies additives contre l'asthme sont restées inchangées.

Le critère primaire représente le taux d'exacerbations de l'asthme ayant nécessité un traitement aigu par des corticostéroïdes systémiques. L'omalizumab a réduit le taux d'exacerbations de l'asthme de 19% (p = 0.153). Les autres évaluations ayant présenté une significativité statistique (p = 0.05) en faveur de Xolair, comprennent la réduction des exacerbations sévères (dans lesquelles la fonction pulmonaire du patient a été réduite à moins de 60% de la meilleure valeur personnelle et des corticostéroïdes systémiques ont été nécessaires), les consultations au service des urgences en relation avec l'asthme (y compris hospitalisation, consultation au service des urgences et consultations médicales non prévues) ainsi que l'amélioration de l'évaluation générale par le médecin de l'efficacité du traitement, de la qualité de vie en rapport avec l'asthme (AQL), des symptômes de l'asthme et de la fonction pulmonaire.

Dans une analyse de sous-groupe, la probabilité de tirer un bénéfice cliniquement significatif du traitement par Xolair a été plus élevée chez les patients avec des taux pré-thérapeutiques d'IgE totales ≥76 UI/ml. Chez les patients de l'étude 1, Xolair a réduit de 40% (p = 0.002) la fréquence des exacerbations de l'asthme. Par ailleurs, les patients de la population avec des IgE totales ≥76 UI/ml de l'ensemble du programme de Xolair dans l'asthme sévère ont été plus nombreux à présenter des réponses cliniquement significatives (voir tableau 6).

Quatre autres larges études secondaires contrôlées contre placebo d'une durée de 28 à 52 semaines conduites chez 1722 adultes et adolescents (études 3, 4, 5, 6) ont évalué l'efficacité et la tolérance de Xolair chez des patients atteints d'asthme persistant sévère. La plupart des patients étaient insuffisamment contrôlés, mais ils recevaient un traitement antiasthmatique concomitant plus léger que les patients des études 1 ou 2. Les études 3–5 ont utilisé les exacerbations comme critère principal d'évaluation, tandis que l'étude 6 a principalement évalué l'épargne des corticoïdes inhalés.

L'étude 2 a évalué l'efficacité et la sécurité de l'omalizumab dans une population de 312 patients atteints d'asthme allergique sévère présentant des caractéristiques proches de celles de la population de l'étude 1. Le traitement par Xolair dans cette étude en ouvert a entraîné une réduction de 61% de la fréquence des exacerbations de l'asthme, réduction cliniquement significative par rapport au traitement antiasthmatique en cours administré seul.

Dans les études 3, 4 et 5, les patients traités par Xolair ont présenté une réduction de la fréquence des exacerbations de l'asthme respectivement de 37.5% (p = 0.027), 40.3% (p < 0.001) et 57.6% (p < 0.001) par rapport au placebo.

Dans l'étude 6, un nombre significativement supérieur de patients atteints d'asthme allergique sévère ont pu réduire leur dose de fluticasone à ≤500 µg/jour sans détérioration du contrôle de l'asthme par Xolair (60.3%), et ce par rapport aux patients du groupe placebo (45.8%, p < 0.05).

Enfants âgés de 6 à moins de 12 ans

Les principales données concernant la sécurité et l'efficacité de Xolair dans le groupe d'âge de 6 ans à moins de 12 ans sont issues d'une étude multicentrique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo (étude 7).

L'étude 7 était une étude contrôlée contre placebo comprenant un sous-groupe spécifique (N = 235) de patients dont le diagnostic correspondait à l'indication actuelle et qui étaient traités par des corticostéroïdes inhalés à forte dose (≥500 μg d'équivalent fluticasone/jour) et des bêta‑agonistes de longue durée d'action.

Une exacerbation cliniquement significative était définie selon le jugement clinique de l'investigateur comme une aggravation des symptômes asthmatiques nécessitant le doublement de la dose initiale du corticostéroïde inhalé pendant au moins 3 jours et/ou un traitement d'urgence par des corticostéroïdes systémiques (oraux ou intraveineux) pendant au moins 3 jours.

Dans le sous-groupe spécifique de patients traités par des corticostéroïdes inhalés à forte dose, le groupe omalizumab a présenté une incidence des exacerbations de l'asthme statistiquement inférieure à celle dans le groupe placebo. À la semaine 24, le taux d'incidence chez les patients traités par l'omalizumab a été inférieur de 34% à celui sous placebo (rapport des taux 0.662; p = 0.047). Pendant la seconde période de traitement en double aveugle de 28 semaines, le taux d'incidence chez les patients traités par l'omalizumab a été inférieur de 63% à celui sous placebo (rapport des taux 0.37; p < 0.001).

Pendant la période de traitement en double aveugle de 52 semaines (comprenant la phase de corticothérapie à posologie fixe de 24 semaines et la phase d'adaptation de la posologie des corticoïdes de 28 semaines), les différences des taux d'incidence entre les groupes de traitement ont révélé une diminution des exacerbations de 50% chez les patients traités par l'omalizumab (rapport des taux 0.504; p < 0.001).

Par rapport au groupe placebo, le groupe omalizumab s'est caractérisé à la fin de la période de traitement de 52 semaines par une diminution plus importante de l'utilisation de bêta‑agonistes en tant que traitement d'urgence, bien que la différence entre les groupes de traitement n'ait pas été statistiquement significative. En ce qui concerne l'évaluation globale de l'efficacité du traitement à la fin de la période de traitement en double aveugle de 52 semaines et en ce qui concerne le sous-groupe des patients aux troubles sévères recevant des corticoïdes inhalés à forte dose et des bêta‑agonistes à longue durée d'action, la proportion des patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été jugée «excellente» a été plus élevée dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. Les proportions des patients chez lesquels l'efficacité du traitement a été jugée «modérée» ou «faible» ont été plus faibles dans le groupe omalizumab que dans le groupe placebo. Les différences entre les groupes ont été statistiquement significatives (p < 0.001). Aucune différence n'a été constatée entre les groupes omalizumab et placebo en ce qui concerne les évaluations subjectives faites par les patients au sujet de leur qualité de vie.

Urticaire chronique spontanée (UCS):

Le programme de développement clinique de phase III dans l'UCS comprenait trois études multicentriques randomisées, en double aveugle, contrôlées contre placebo, en groupes parallèles: Q4881g, Q4882g et Q4883g.

Les observations ont porté sur des adultes et des adolescents (âgés de 12 ans et plus) avec UCS depuis ≥6 mois (de 6 mois à 66 ans, 6 ans en moyenne) et souffrant de poussées récurrentes malgré les antihistaminiques aux doses maximales admises (UAS 7 ≥16/42 durant ≥8 jours consécutifs).

Les études Q4881g et Q4882g avaient pour but de tester l'efficacité et la sécurité d'un traitement de 75 mg, 150 mg ou 300 mg de Xolair toutes les 4 semaines durant 24 ou 12 semaines avec une période de suivi sans traitement de 16 semaines chez des patients (12–75 ans) atteints d'une UCS réfractaire malgré l'administration d'antihistaminiques H1.

L'étude Q4883g avait pour objectif de tester l'efficacité et la sécurité de 300 mg de Xolair, administrés toutes les 4 semaines durant 24 semaines avec une période de suivi sans traitement de 16 semaines chez des patients (12–75 ans) atteints d'une UCS réfractaire malgré l'administration d'antihistaminiques H1 et/ou H2 et/ou des antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA).

Dans les essais Q4881g et Q4882g, la dose de 75 mg n'a atteint de manière consistante ni le principal critère d'efficacité [modification de l'Itch Severity Score (ISS) hebdomadaire à la semaine 12 versus valeur initiale] ni plusieurs des critères secondaires. Cette dose a par conséquent été considérée comme non efficace et ces résultats ne sont pas présentés ci-dessous.

Le principal critère d'efficacité, la modification de l'Itch Severity Score hebdomadaire de la semaine 12 versus valeur initiale, a été atteint aussi bien avec la dose de 150 mg qu'avec la dose de 300 mg dans les études Q4881g et Q4882g et il a été atteint avec la dose de 300 mg dans l'étude Q4883g (critère d'évaluation secondaire; voir Tableau 7).

La figure 1 illustre l'évolution temporelle de l'ISS hebdomadaire moyen au cours de l'étude Q4881g. L'Itch Severity Score hebdomadaire moyen a significativement diminué dans les deux groupes de traitement. L'effet maximal a été atteint environ à la semaine 12, puis est resté constant durant la phase de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4883g (300 mg durant une période de traitement de 24 semaines) et Q4882g (150 mg ou 300 mg durant une période de traitement de 12 semaines), les résultats étaient semblables à ceux de l'étude Q4881g.

Dans les trois essais (voir figure 1 pour l'étude Q4881g), l'Itch Severity Score hebdomadaire moyen a augmenté dans les deux groupes de dosage de manière progressive et parallèlement aux symptômes au cours de la phase de suivi de 16 semaines. À l'issue de la phase de suivi, les valeurs moyennes étaient comparables à celles du groupe placebo, mais inférieures aux valeurs moyennes initiales correspondantes.

Figure 1: Évolution temporelle de l'Itch Severity Score hebdomadaire moyen dans l'étude Q4881g (BOCF, population mITT)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = population Intent-to-Treat-modifiée

Délai jusqu'à l'apparition d'une réponse MID de l'ISS hebdomadaire jusqu'à la semaine 12

Dans les études Q4881g et Q4882g, le délai médian jusqu'à l'obtention d'un MID de 5 points de l'ISS hebdomadaire était de 2 semaines chez les patients du groupe recevant 150 mg (p = 0.0301 dans l'étude Q4881g; p = 0.0101 dans l'étude Q4882g) et de 1 semaine chez les patients sous 300 mg (p < 0.0001) versus 4 semaines chez les patients des groupes placebo. Des résultats comparables ont été rapportés dans l'étude Q4883g avec un délai médian de 2 semaines jusqu'à l'obtention d'un MID dans le groupe sous 300 mg (p < 0.0001) contre 5 semaines dans le groupe placebo.

Modification de l'UAS7 à la semaine 12 versus valeur initiale:

Dans les essais de phase III, les groupes traités par 150 mg et 300 mg d'omalizumab différaient de manière statistiquement significative du groupe placebo en termes de modification moyenne de l'UAS7 à la semaine 12 versus valeur initiale (figure 2 pour l'étude Q4881g). Le seuil de signification statistique (p < 0.0001) a été atteint dans les trois études pour le groupe recevant 300 mg et dans les études Q4881g (p = 0.0008) et Q4882g (p = 0.0001) dans le groupe recevant 150 mg.

La figure 2 représente l'évolution temporelle moyenne de l'UAS7 dans l'étude Q4881g. Celle-ci était marquée par une diminution significative par rapport à la valeur initiale dans les deux groupes de traitement avec un effet maximal aux alentours de la semaine 12. Cet effet est resté constant durant toute la période de traitement de 24 semaines. Dans les études Q4882g (150 mg et 300 mg au cours d'une période de traitement de 12 semaines) et Q4883g (300 mg au cours d'une phase de traitement de 24 semaines), les résultats étaient comparables à ceux observés dans l'étude Q4881g.

Dans les trois études (voir figure 2 pour l'étude Q4881g), l'UAS7 a progressivement augmenté au cours des 16 semaines de suivi sans traitement dans les deux groupes sous omalizumab avec une réapparition parallèle des symptômes. À la fin de la phase de suivi, les valeurs moyennes étaient comparables à celles sous placebo, mais inférieures aux valeurs initiales correspondantes.

Figure 2: Évolution temporelle moyenne de l'UAS7, étude Q4881g (BOCF, population mITT)

BOCF = Baseline Observation Carried Forward; mITT = population Intent-to-Treat modifiée;
UAS7 = score d'activité de l'urticaire sur une période de 7 jours

Proportion de patients avec un UAS7 ≤6 à la semaine 12

La proportion des patients ayant un UAS7 ≤6 à la semaine 12 est représentée dans la figure 3. Les taux de réponse étaient tous statistiquement significatifs, se situant entre 52% et 66% (dose de 300 mg; p < 0.0001), ou entre 40% et 43% (dose de 150 mg; p < 0.001) contre 11–19% dans le groupe placebo.

Figure 3: Proportion des patients avec UAS7 ≤6 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g

Proportion des patients avec un UAS7 = 0 à la semaine 12

La proportion des patients ayant présenté une réponse complète, autrement dit un UAS7 = 0 à la semaine 12 était de 34–44% (dose de 300 mg, statistiquement significatif, tous p < 0.0001), ou 15–22% (dose de 150 mg) versus 5–9% dans le groupe placebo (figure 4).

Figure 4: Proportion des patients avec un UAS7 = 0 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g

Analyse prospective dans les études Q4881g et Q4883g et analyse post-hoc dans l'étude Q4882g

Modification du score hebdomadaire relatif au nombre de papules à la semaine 12 versus valeur initiale

Dans les trois essais de phase III, le changement moyen du score hebdomadaire relatif au nombre de papules à la semaine 12 versus valeur initiale était statistiquement significatif dans le groupe traité par 300 mg (p < 0.001) avec une diminution du nombre de papules par rapport au placebo (-11.35 dans Q4881g, -11.97 dans Q4882g et -10.46 dans Q4883g versus respectivement -4.37, -5.22 et -4.49 dans les groupes placebo correspondants). Dans le groupe traité par 150 mg, le changement moyen était de -7.78 (p = 0.0017) dans Q4881g et de -9.75 (p < 0.001) dans Q4882g.

Proportion des jours sans angio-œdème de la semaine 4 à la semaine 12

Les groupes traités par 300 mg ont bénéficié dans les trois essais de phase III de la plus grande proportion moyenne de jours sans angio-œdème entre les semaines 4 et 12 (91–96%). L'augmentation de la proportion de jours sans angio-œdème était statistiquement significative par rapport au placebo (p < 0.001) (fig. 5). Dans le groupe traité par 150 mg, la proportion moyenne de jours sans angio-œdème pendant le même laps de temps était de 89.6% dans l'étude Q4881g et de 91.6% dans l'étude Q4882g. Les valeurs correspondantes sous placebo étaient de 88.2% et 89.2% dans les deux essais concernés. Les différences entre les groupes sous 150 mg et sous placebo n'ont atteint le seuil de signification statistique dans aucune de ces deux études.

Figure 5: Proportion des jours sans angio-œdème de la semaine 4 à la semaine 12, études Q4881g, Q4882g et Q4883g

Modification du score global de l'indice de la qualité de vie dermatologique (DLQI) à la semaine 12 versus valeur initiale

Dans les trois essais de phase III, le changement moyen du score global DLQI entre la semaine 12 et la valeur initiale était statistiquement significativement supérieur dans le groupe traité par 300 mg (p < 0.001) à celui du groupe placebo. Dans l'étude Q4882g, le groupe traité par 150 mg d'omalizumab présentait une différence statistiquement significative (p = 0.022) versus placebo (figure 6).

Figure 6: Modification du score global de l'indice de la qualité de vie dermatologique à la semaine 12 versus valeur initiale dans les études Q4881g, Q4882g et Q4883g

Efficacité à l'issue de 24 semaines de traitement

Le tableau 8 présente les résultats après 24 semaines de traitement. Les ordres de grandeur de la réponse sont comparables à ceux observés après 12 semaines de traitement.

Étude prospective portant sur un registre de grossesse (EXPECT)

Une étude prospective portant sur un registre de grossesse menée de 2006 à 2018 aux États-Unis (EXPECT) a porté sur 250 femmes enceintes asthmatiques ayant été traitées par Xolair. 246 d'entre elles avaient été traitées par Xolair au cours du premier trimestre de grossesse et 78.4% (196/250) des femmes avaient été traitées au moins une fois par Xolair au cours de chacun des 3 trimestres de grossesse, la durée totale d'exposition étant de 8.7 mois (médiane). Les résultats de l'étude EXPECT dans les sous-groupes concernés de mères et de nourrissons ont été comparés aux fréquences ajustées en fonction de l'âge dans une cohorte externe de 1153 femmes enceintes asthmatiques (sans traitement par Xolair) ajustée en fonction de la maladie, la cohorte ayant été déterminée à partir de banques de données du domaine de la santé d'habitants de la province canadienne de Québec et désignée comme Quebec External Comparator Cohort (QECC).

Chez les nourrissons de l'étude EXPECT ayant été comparés à des nourrissons de la QECC (n = 223), la prévalence d'anomalies congénitales majeures était de 8.1% et était ainsi comparable à celle des nourrissons de la QECC (8.9%). Dans le cas des grossesses de l'étude EXPECT utilisées pour la comparaison avec la QECC (n = 230), 99.1% ont donné lieu à des naissances vivantes; il en a été de même pour 99.3% des grossesses de la QECC.

Dans une sous-étude d'EXPECT, les taux de plaquettes ont été examinés chez 51 nourrissons nés de mères exposées à Xolair; tous ces taux étaient dans les limites normales.

Pharmacocinétique

Absorption

Après administration sous-cutanée, l'omalizumab est absorbé avec une biodisponibilité absolue moyenne de 62%. Après l'administration d'une dose sous-cutanée unique chez des patients asthmatiques adultes ou adolescents, l'omalizumab a été absorbé lentement, les concentrations sériques maximales étant atteintes en 7 à 8 jours en moyenne. La pharmacocinétique de l'omalizumab est linéaire aux doses supérieures à 0.5 mg/kg.

Après administration de doses répétées d'omalizumab, les aires sous la courbe de la concentration sérique (à l'état d'équilibre entre J0 et J14) ont été jusqu'à 6 fois supérieures à celles observées après l'administration de la première dose.

Distribution

In vitro, l'omalizumab forme des complexes à poids moléculaire limité avec les IgE. Il n'a pas été observé, in vitro ou in vivo, de complexes précipitants ni la formation de complexes de poids moléculaire supérieur à 1 000 000 de daltons. Le volume apparent de distribution observé chez les patients après l'administration sous-cutanée a été de 78 ± 32 ml/kg.

Métabolisme

Il n'existe aucune donnée pertinente concernant l'utilisation.

Élimination

L'élimination de l'omalizumab fait intervenir des processus d'élimination des IgG ainsi qu'une élimination par une fixation spécifique et la formation de complexes avec le coordinat cible, l'IgE. L'élimination hépatique des IgG fait intervenir une dégradation par le système réticulo-endothélial (SRE) et les cellules endothéliales. Les IgG intacts sont également éliminées dans la bile. Chez les patients asthmatiques, la demi-vie d'élimination sérique de l'omalizumab a été en moyenne de 26 jours, avec une élimination apparente de 2.4 ± 1.1 ml/kg/jour en moyenne.

Par ailleurs, à un poids corporel double correspond à peu près une élimination apparente double.

Linéarité/non-linéarité

La pharmacocinétique de l'omalizumab suit une courbe linéaire pour les doses supérieures à 0.5 mg/kg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Les analyses de pharmacocinétique en fonction de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique et de l'indice de masse corporelle suggèrent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire pour ces groupes de patients (6–76 ans).

On ne dispose d'aucune donnée pharmacocinétique ou pharmacodynamique chez les patients insuffisants rénaux ou hépatiques (voir «Mises en garde et précautions»).

Âge, provenance ethnique, sexe, poids corporel, indice de masse corporel, valeur initiale de l'IgE, auto-anticorps anti-FcεRI, médicaments concomitants

Les effets de certaines covariables démographiques et de toute une série d'autres facteurs sur l'exposition à l'omalizumab ont été examinés à l'aide de méthodes de pharmacocinétique de populations. De plus, les effets des covariables ont été testés par l'analyse de la relation entre les concentrations de l'omalizumab et la réponse clinique. Ces analyses suggèrent qu'aucune adaptation des doses n'est requise chez les patients avec UCS en fonction de l'âge (12 à 75 ans), de la provenance ethnique, du sexe, du poids corporel, de l'indice de masse corporel, de la valeur initiale de l'IgE, des auto-anticorps anti‑FcεRI ou de la prise concomitante d'antihistaminiques H2 ou d'antagonistes du récepteur des leucotriènes (LTRA).

Données précliniques

Il n'a pas été mis en évidence de réponse anaphylactique par dégranulation des mastocytes lors de l'administration de Xolair chez les singes Cynomolgus adultes et juvéniles.

Toutes les études d'administration d'omalizumab chez le singe ont montré la présence de complexes d'anticorps IgE‑omalizumab circulants, sans pour autant qu'une réaction de complexes immuns puisse être détectée dans un organe quelconque (même dans les reins). Les complexes omalizumab‑IgE ne peuvent pas se lier au complément ni développer de cytotoxicité dépendante du complément.

Des anticorps dirigés contre l'omalizumab ont été détectés chez certains singes après administration sous-cutanée ou intraveineuse réitérée. Après l'administration d'une protéine hétérologue, on pouvait s'attendre à un tel effet. Certains animaux n'ont pas pu être évalués à cause de concentrations sériques d'omalizumab trop élevées, de taux d'IgE élevés, ou les deux à la fois. Pendant toute la durée du traitement lors de l'étude, les animaux ont présenté des concentrations sériques d'omalizumab élevées, et il n'y a pas eu de toxicité manifeste suite à la présence des anticorps anti-omalizumab.

Les études de distribution tissulaire menées chez le singe Cynomolgus n'ont pas montré d'absorption spécifique de l'omalizumab marqué à l'l¹²⁵ par un organe ou un tissu quelconque.

Dans les études réalisées chez la souris et le singe, les complexes omalizumab‑IgE ont été éliminés par interaction avec les récepteurs Fcγ dans le SRE, avec des taux de dégradation généralement plus rapides que la clearance des IgG.

Toxicité à long terme (ou toxicité en cas d'administration répétée)

Chez les singes (aussi bien adultes que juvéniles), l'administration à long terme de l'omalizumab à des doses allant jusqu'à 250 mg/kg (dose clinique maximale autorisée pour l'asthme ou l'UCS selon les recommandations: 15 mg/kg) a été bien tolérée, à l'exception d'une diminution dose-dépendante des plaquettes chez plusieurs primates ayant une concentration sérique généralement supérieure à la dose maximale d'exposition chez l'homme lors d'études cliniques pivots. Les singes juvéniles ont été plus sensibles aux effets sur les thrombocytes que les singes adultes. Par ailleurs, une hémorragie aiguë et une inflammation ont été observées au site d'injection chez le singe Cynomolgus. Ces événements sont liés à une réponse immunitaire localisée en réponse à des administrations répétées d'une protéine hétérologue par voie sous-cutanée.

Carcinogénicité

En fait, aucune étude conventionnelle de carcinogénicité n'a été conduite avec l'omalizumab.

Toxicité sur la reproduction

Dans les études de reproduction conduites chez le singe Cynomolgus, des doses sous-cutanées d'omalizumab allant jusqu'à 75 mg/kg par semaine (rapport d'exposition augmenté d'un facteur 17 environ par rapport à la DMRH sur une période de 4 semaines) n'ont pas provoqué de toxicité maternelle, d'embryotoxicité ou de tératogénicité en cas d'administration pendant toute la durée de l'organogenèse et il n'a pas été mis en évidence d'effets délétères sur la croissance fœtale ou néonatale en cas d'administration pendant la gestation, pendant la mise bas et pendant l'allaitement.

L'excrétion d'omalizumab dans le lait de singe Cynomolgus soumis à des administrations sous-cutanées de 75 mg/kg/semaine a été étudiée. Le taux sérique d'omalizumab chez le nouveau-né après exposition in utero et 28 jours d'allaitement était entre 11 et 94% du taux sérique de la mère. Les taux d'omalizumab retrouvés dans le lait ont représenté 0.15% de la concentration sérique maternelle.

Fertilité

On ne dispose d'aucune donnée concernant l'influence de l'omalizumab sur la fertilité chez l'être humain. Au cours des études non cliniques spécialement conçues pour évaluer la fertilité, y compris des essais concernant l'accouplement, aucun trouble de la fertilité masculine ou féminine n'a été constaté après l'administration de doses répétées d'omalizumab allant jusqu'à 75 mg/kg.

Remarques particulières

Incompatibilités

Xolair ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière (et/ou de l'humidité).

Conserver hors de portée des enfants.

La seringue préremplie ne doit pas être conservée plus de 4 heures à température ambiante (25 °C).

Instructions d'utilisation et de manipulation

Chaque boîte de Xolair contient une seringue préremplie dans un emballage plastique.

Éléments de la seringue préremplie

Figure 1

Préparation de la seringue préremplie pour la réalisation de l'injection

Attention: évitez le contact avec les clips d'activation (figure 1) jusqu'à ce que l'injection soit terminée afin d'empêcher que l'aiguille ne soit recouverte plus tôt que prévu par le dispositif de protection de l'aiguille.

1. Sortez l'emballage contenant la seringue du réfrigérateur, puis laissez-le environ 20 min pour qu'il atteigne la température ambiante (laissez la seringue dans l'emballage pour la protéger de la lumière).
2. Si besoin, la seringue peut être replacée au réfrigérateur pour être utilisée ultérieurement; toutefois, cela ne doit pas se produire plus d'une fois. La seringue ne doit pas être conservée plus de 4 heures à température ambiante (25 °C).
3. Sortez le plateau en plastique de l'emballage, retirez le papier et prenez la seringue.
4. Regardez attentivement la seringue. NE PAS UTILISER si la seringue est endommagée ou si le liquide a l'air visqueux ou trouble ou s'il contient des particules.
5. Tenez la seringue en position horizontale (voir ci-dessous) et vérifiez la dose (75 mg ou 150 mg) du médicament à travers la fenêtre de visualisation et la date de péremption sur l'étiquette. Remarque: tournez la partie intérieure de la seringue comme indiqué dans la figure 2 pour pouvoir lire l'étiquette dans la fenêtre de visualisation.

Figure 2

NE PAS UTILISER si la date de péremption du médicament est dépassée ou si la dose est incorrecte.

Figure 3

6. Tenez la seringue en position verticale avec le piston vers le haut et tapotez sur le côté de la seringue avec le doigt pour faire remonter la bulle d'air.
7. Vérifiez que le niveau du liquide se trouve sur ou au-dessus de la ligne indiquant la quantité minimale de remplissage (figure 3). Si le niveau du liquide se trouve en dessous de la ligne de remplissage, la seringue préremplie ne doit pas être utilisée.

Comment utiliser la seringue?

Numéro d’autorisation

68030 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domicile: 6343 Rotkreuz

Mise à jour de l’information

Mars 2021