Анидулафунгин Лабатек сухое вещество 100 мг флакон

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Anidulafunginum.

Hilfsstoffe

Fructosum (100 mg pro Flasche), Mannitolum (E421), Polysorbatum 80 (E433), Acidum tartaricum (E334), Natrii hydroxidum (korresp. max. 1.9 mg Natrium pro Flasche), Acidum hydrochloridum.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung mit 100 mg Anidulafungin (3.33 mg/ml Lösung nach Rekonstitution, 0.77 mg/ml nach Herstellung einer Infusionslösung).

Pulver: weisser bis grauweisser, lyophilisierter Feststoff.

Die rekonstituierte Lösung hat einen pH von 4.0-6.0.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Zur Behandlung von Candidämie und invasiver Candidiasis bei erwachsenen Patienten.

Anidulafungin wurde hauptsächlich bei Infektionen durch Candida albicans untersucht sowie ausserdem bei Infektionen durch C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»). Für andere Species (wie z.B. C. krusei und C. guilliermondii) liegen bisher nur limitierte Daten vor.

Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, Candida-Meningitis oder Candida-Osteomyelitis wurde Anidulafungin nicht untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung mit Anidulafungin Labatec sollte von einem Arzt eingeleitet werden, der über Erfahrung in der Therapie invasiver Pilzinfektionen verfügt. Vor Beginn der Behandlung sollten Proben für Pilzkulturen gewonnen werden. Die Therapie kann begonnen werden, bevor die Ergebnisse der Kultur vorliegen, die antimykotische Therapie sollte jedoch entsprechend angepasst werden, wenn die Ergebnisse verfügbar sind.

Die Dosierung beträgt:

Tag 1: 1× 200 mg

Ab Tag 2: 1× täglich 100 mg

Therapiedauer

Die Behandlungsdauer hängt vom klinischen Ansprechen des Patienten ab. Im Allgemeinen sind antimykotische Behandlungen nach der letzten positiven Kultur für mindestens 14 Tage weiterzuführen.

Da bisher nicht genügend Daten über eine länger dauernde Behandlung mit 100 mg Anidulafungin / Tag vorliegen, sollte eine Behandlungsdauer von 35 Tagen nicht überschritten werden.

Art der Anwendung

Bevor Anidulafungin Labatec verabreicht wird, muss das Pulver mit Wasser für Injektionszwecke zu einer Konzentration von 3.33 mg/ml rekonstituiert und anschliessend auf eine Konzentration von 0.77 mg/ml verdünnt werden (siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Es wird empfohlen, die maximale Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min (entsprechend 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anleitung) bei der Verabreichung von Anidulafungin nicht zu überschreiten. Infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen (wie Flush, Husten, Dyspnoe) sind selten, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von 1.1 mg/min nicht überschritten wird. Anidulafungin Labatec darf nicht als Bolus-Injektion verabreicht werden (siehe auch «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Kinder und Jugendliche

Zur Wirksamkeit und Sicherheit von Anidulafungin bei Patienten unter 18 Jahren liegen nur limitierte Daten vor (siehe «Pharmakokinetik»). Aus diesem Grund wird die Anwendung von Anidulafungin Labatec bei dieser Patientenpopulation nicht empfohlen, bis weitere Daten vorliegen.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion jeglichen Grades ist keine Dosisanpassung erforderlich.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Einschränkungen der Nierenfunktion jeglichen Grades bis hin zur Dialysepflicht sind keine Dosisanpassungen notwendig. Anidulafungin kann ohne Rücksicht auf den Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Anidulafungin, anderen Arzneimitteln aus der Gruppe der Echinocandine oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Bei Patienten mit Candida-Endokarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis wurde Anidulafungin nicht untersucht.

Die Wirksamkeit von Anidulafungin wurde nur an einer begrenzten Zahl neutropenischer Patienten untersucht (siehe «Eigenschaften/Wirkungen»).

Die klinische Wirksamkeit wurde hauptsächlich bei Infektionen durch Candida albicans untersucht sowie ausserdem bei Infektionen durch C. glabrata, C. tropicalis und C. parapsilosis. Für seltenere Species (wie z.B. C. krusei und C. guilliermondii) liegen hingegen nur limitierte Daten vor (siehe auch «Eigenschaften/Wirkungen»).

Anaphylaktische Reaktionen

In Zusammenhang mit der Anwendung von Anidulafungin wurde über anaphylaktische Reaktionen bis hin zu anaphylaktischem Schock berichtet. Falls solche Reaktionen auftreten, muss die Behandlung mit Anidulafungin abgebrochen und eine angemessene Behandlung eingeleitet werden.

Infusionsbedingte Reaktionen

Darüber hinaus wurde über infusionsbedingte unerwünschte Wirkungen wie Ausschlag, Urtikaria, Flushing, Pruritus, Dyspnoe, Bronchospasmen und Hypotonie berichtet. In der pivotalen Studie bei Candidasepsis und invasiver Candidiasis wurden entsprechende Symptome mit folgenden Häufigkeiten beobachtet: Pruritus 2.3%; Flushing 2.3%; Hautausschlag 1.5%; Urtikaria 0.8%. Solche infusionsbedingten Reaktionen sind weniger häufig, wenn eine Infusionsgeschwindigkeit von Anidulafungin von 1.1 mg/min nicht überschritten wird.

Im Rahmen einer präklinischen Studie an Ratten wurde bei der gemeinsamen Verabreichung von Anidulafungin mit Anästhetika eine Verstärkung der infusionsbedingten Reaktionen beobachtet (siehe «Präklinische Daten»). Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist nicht bekannt. Dennoch ist bei einer Komedikation von Anidulafungin mit Anästhetika Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen an der Leber

Im Rahmen von Leberfunktionstests wurden bei Patienten und gesunden Probanden, die mit Anidulafungin behandelt wurden, erhöhte Leberenzymwerte (insbesondere ein Transaminasenanstieg) beobachtet. Bei einigen Patienten mit schweren Grunderkrankungen, die zusätzlich zu Anidulafungin multiple Begleitmedikationen erhielten, traten klinisch relevante Leberwertanomalien auf. In Einzelfällen wurde über eine ausgeprägte Störung der Leberfunktion, eine Hepatitis oder eine Leberinsuffizienz berichtet; ein ursächlicher Zusammenhang mit Anidulafungin ist nicht belegt. Sollte der Patient während der Behandlung mit Anidulafungin pathologische Leberenzymwerte entwickeln, muss eine Überwachung der Leberfunktion erfolgen (d.h. insbesondere auf eine mögliche Verschlechterung geachtet werden), und das Risiko/Nutzen-Verhältnis einer Weiterführung der Behandlung mit Anidulafungin sollte ermittelt werden.

Dieses Arzneimittel enthält 100 mg Fructose pro Flasche. Die additive Wirkung gleichzeitig angewendeter Fructose (oder Sorbitol) -haltiger Arzneimittel und Einnahme von Fructose (oder Sorbitol) über die Nahrung ist zu berücksichtigen. Patienten mit hereditärer Fructoseintoleranz (HFI) dürfen dieses Arzneimittel nicht erhalten. Vor Anwendung dieses Arzneimittels ist bei jedem Patienten eine detaillierte Anamnese im Hinblick auf Symptome einer HFI zu erheben.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Flasche, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

In vitro-Studien zeigten, dass Anidulafungin nicht durch humanes Cytochrom P450 oder isolierte humane Hepatozyten metabolisiert wird und die Aktivität der humanen CYP-Isoformen (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) in klinisch relevanten Konzentrationen nicht signifikant hemmt. Zu beachten ist, dass diese in vitro-Studien mögliche Interaktionen in vivo nicht vollständig ausschliessen können.

Es wurden keine klinisch relevanten Wechselwirkungen zwischen Anidulafungin und den folgenden Arzneimitteln (für welche eine gemeinsame Verabreichung mit Anidulafungin wahrscheinlich ist) beobachtet.

Ciclosporin (CYP3A4-Substrat): Die maximale Plasmakonzentration von Anidulafungin im Steady-State (C_max) wurde durch die zweimal tägliche Gabe von 1.25 mg/kg Ciclosporin oral nicht signifikant verändert; die AUC war jedoch um 22% erhöht. Die unerwünschten Wirkungen bei gleichzeitiger Gabe von Ciclosporin unterschieden sich nicht von jenen unter alleiniger Gabe von Anidulafungin.

In einer in vitro-Studie zeigte Anidulafungin keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Ciclosporin.

Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden. Es sollte jedoch die Leberfunktion überwacht werden.

Tacrolimus (CYP3A4-Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Tacrolimus (orale Einzeldosis von 5 mg) und Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) waren C_max im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Tacrolimus nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.

Voriconazol (CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4 Inhibitor und Substrat): Bei gleichzeitiger Gabe von Anidulafungin (100 mg pro Tag im Anschluss an eine Anfangsdosis von 200 mg) und Voriconazol (2 × 200 mg täglich oral im Anschluss an 2 × 400 mg am ersten Tag als Anfangsdosis) waren C_max im Steady-State und AUC von Anidulafungin und Voriconazol nicht signifikant verändert. Für keines der beiden Arzneimittel ist eine Dosisanpassung erforderlich, wenn sie gemeinsam verabreicht werden.

Amphotericin B: In einer Wirksamkeitsstudie wurde die Pharmakokinetik von Anidulafungin (100 mg täglich) durch die gemeinsame Verabreichung mit Amphotericin B (in Dosen bis zu 5 mg/kg/Tag) nicht signifikant verändert, verglichen mit den Daten von Patienten, die kein Amphotericin B erhielten. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.

Rifampicin (potenter CYP450-Induktor): In einer populationspharmakokinetischen Analyse an den Daten von 27 Patienten, die Anidulafungin (50 oder 75 mg pro Tag) und gleichzeitig Rifampicin (Dosen bis zu 600 mg/Tag) erhielten, fand sich keine signifikante Veränderung der pharmakokinetischen Parameter von Anidulafungin durch die gemeinsame Verabreichung mit Rifampicin. Es ist keine Dosisanpassung von Anidulafungin erforderlich.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen keine klinischen Daten für die Anwendung von Anidulafungin bei Schwangeren vor.

Die Verabreichung von Anidulafungin an trächtige Kaninchen verursachte maternale Toxizität und geringfügige Entwicklungsstörungen (siehe «Präklinische Daten»).

Das potentielle Risiko für den Menschen ist nicht bekannt. Anidulafungin darf während der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, es ist klar notwendig.

Stillzeit

Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass Anidulafungin in die Muttermilch übertritt. Es ist nicht bekannt, ob Anidulafungin auch beim Menschen in die Muttermilch übertritt. Die Entscheidung, das Stillen fortzusetzen oder abzustillen bzw. die Behandlung mit Anidulafungin fortzusetzen oder abzubrechen, sollte im Hinblick auf den Nutzen von Anidulafungin für die Mutter und den Nutzen des Stillens für den Säugling getroffen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen auf die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Unerwünschte Wirkungen

Im Rahmen klinischer Studien erhielten 1'565 Patienten mindestens eine Dosis Anidulafungin intravenös: 1'308 in Phase-2/3-Studien (923 Patienten mit Candidämie bzw. invasiver Candidiasis, 355 Patienten mit oraler / ösophagealer Candidiasis, 30 Patienten mit invasiver Aspergillose) und 257 Probanden in Phase-1-Studien.

Häufigste unerwünschte Wirkungen waren dabei Diarrhoe, Übelkeit und Hypokaliämie (bei jeweils >10% der Patienten).

In klinischen Studien wurden unter Anidulafungin infusionsbedingte Reaktionen berichtet, unter anderem Flushing, Pruritus, Hautausschlag und Urtikaria.

In der nachfolgenden Aufstellung sind die unerwünschten Wirkungen nach Organsystem (MedDRA-Terminologie) und Häufigkeit angegeben, welche in den klinischen Studien unter Behandlung mit 100 mg Anidulafungin oder während der Marktüberwachung beobachtet wurden. Die Häufigkeiten sind dabei wie folgt definiert: «sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000) und «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung, genaue Häufigkeit kann nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Clostridium Colitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Thrombozytopenie, Thrombozytose.

Gelegentlich: Koagulopathie.

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaktische Reaktion, anaphylaktischer Schock.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Hypokaliämie (11.5%).

Häufig: Hypomagnesämie, Hyperkaliämie, Hyperglykämie, Hypernatriämie, Hyperkalzämie.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Kopfschmerzen, Konvulsionen.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommensehen, Augenschmerzen, Sehstörungen.

Herzerkrankungen

Häufig: Vorhofflimmern, ventrikuläre Extrasystolen.

Gelegentlich: Sinusarrhythmie, Rechtsschenkelblock.

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie, Hypertonie, Thrombose.

Gelegentlich: Flushing.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraumes und Mediastinums

Häufig: Bronchospasmen (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Erkrankungen des Gastrointestinaltraktes

Sehr häufig: Diarrhoe (12.0%), Übelkeit (10.5%).

Häufig: Erbrechen, Obstipation.

Gelegentlich: Oberbauchschmerzen, Erhöhung von Serumamylase und -lipase.

Leber- und Gallenerkrankungen

Häufig: erhöhte alkalische Phosphatase, erhöhte Alaninaminotransferase, erhöhte Aspartataminotransferase, erhöhtes Billirubin, Cholestase.

Gelegentlich: Erhöhte Gamma-Glutamyltransferase.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig: Hautausschlag, Pruritus.

Gelegentlich: Urtikaria.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Rückenschmerzen.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: erhöhtes Serumkreatinin, erhöhter Serumharnstoff.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Gelegentlich: Schmerzen an der Infusionsstelle.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Im Falle einer Überdosierung können die im Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen» genannten Nebenwirkungen auftreten.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot existiert nicht. Im Falle einer Überdosierung sollten ggf. allgemeine supportive Massnahmen eingeleitet werden. Anidulafungin ist nicht dialysierbar.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J02AX06

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Anidulafungin ist ein semisynthetisches Echinocandin, ein Lipopeptid, das aus einem Fermentationsprodukt von Aspergillus nidulans synthetisiert wird.

Sein Wirkungsmechanismus beruht auf der selektiven Hemmung der 1,3-β-D-Glucansynthase, einem Enzym, welches in Pilzzellen vorliegt, jedoch nicht in Säugerzellen. Dies führt zu einer Hemmung der Synthese von 1,3-β-D-Glukan, einem wesentlichen Bestandteil der Pilzzellwand. Anidulafungin wirkt fungizid gegen Candida-Species und ist aktiv gegen Regionen mit aktivem Zellwachstum in den Hyphen von Aspergillus fumigatus.

Wirkung in-vitro

In-vitro war Anidulafungin wirksam gegen C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei und C. tropicalis. Zur klinischen Bedeutung dieser Befunde siehe «Klinische Wirksamkeit».

In vitro-Daten zeigen, dass die MHK-Werte von Anidulafungin gegenüber C. parapsilosis höher sind als gegenüber anderen Candida-Species. Dies beruht vermutlich auf einer intrinsischen Veränderung im Zielgen. In den klinischen Studien ergab sich bezüglich der Responseraten für Anidulafungin (siehe «Klinische Wirksamkeit») bei Nachweis von C. parapsilosis kein relevanter Unterschied gegenüber anderen Species. Der Einsatz von Echinocandinen bei einer durch C. parapsilosis verursachten systemischen Candida-Infektion sollte jedoch nicht als Therapie der ersten Wahl angesehen werden.

Auch für C. guilliermondii wurden höhere MHK-Werte gefunden.

Vom European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST) wurden ein Standardverfahren zur Testung der Empfindlichkeit von Candida-Arten gegenüber Anidulafungin sowie folgende Grenzwerte für die Interpretation etabliert.

Tabelle 1: EUCAST-Grenzwerte

Es gibt Berichte über Candida-Isolate mit reduzierter Empfindlichkeit gegenüber Echinocandinen (einschliesslich Anidulafungin). Die klinische Relevanz ist bisher nicht geklärt, d.h. es ist nicht bekannt, ob ein Zusammenhang zwischen in vitro-Aktivität und klinischem Ansprechen besteht.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Anidulafungin wurde in einer pivotalen, randomisierten, doppelblinden, multizentrischen, multinationalen Phase-3-Studie an n=256 Patienten im Alter von 16-91 Jahren mit Candidämie sowie einer begrenzten Zahl von Patienten mit invasiver Candidose (tiefe Candida-Infektionen oder Abszesse, z.B. intraabdomineller Abszess) untersucht. Davon litten 219 Patienten (116 unter Anidulafungin (91.3%), 103 unter Fluconazol (87.3%)) nur an Candidämie; 5.5% der Patienten im Anidulafungin-Arm und 9.3% der Patienten im Fluconazol-Arm zeigten ausschliesslich Infektionen in anderen, normalerweise sterilen Bereichen; 3.1% der Patienten im Anidulafungin Arm und 3.4% der Patienten im Fluconazol Arm wiesen sowohl eine Candidämie als auch eine Infektion in anderen, normalerweise sterilen Bereichen auf.

Die Patienten erhielten entweder einmal täglich Anidulafungin i.v. (Initialdosis 200 mg gefolgt von 100 mg täglich) oder Fluconazol i.v. (Initialdosis 800 mg gefolgt von 400 mg täglich). Die Behandlung wurde über mindestens 14 Tage und maximal 42 Tage durchgeführt. Die Patienten beider Studienarme konnten nach einer mindestens 10 Tage dauernden intravenösen Therapie auf orales Fluconazol umgestellt werden, vorausgesetzt, dass eine orale Verabreichung für sie verträglich war, sie mindestens 24 Stunden fieberfrei und die letzten Blutkulturen negativ für sämtliche Candida-Spezies waren. Die Patienten wurden für 6 Wochen über das Therapieende hinaus beobachtet.

Primärendpunkt war das allgemeine Ansprechen (Global Response) am Ende der intravenösen Therapie. Eine Klassifikation als Response erforderte dabei sowohl eine klinische Verbesserung als auch eine mikrobiologische Eradikation.

Die zu Beginn der Studie am häufigsten isolierte Spezies war C. albicans (63.8% Anidulafungin, 59.3% Fluconazol), gefolgt von C. glabrata (15.7% bzw. 25.4%), C. parapsilosis (10.2% bzw. 13.6%) und C. tropicalis (11.8% bzw. 9.3%). Nur 3% der Patienten waren neutropenisch (ANC ≤500), und 81% hatten einen APACHE II-Score ≤20.

Im primären Endpunkt war Anidulafungin dem Fluconazol signifikant überlegen. Im Anidulafungin-Arm wiesen 96 Patienten (75.6%) einen Gesamterfolg auf, im Fluconazol-Arm 71 Patienten (60.2%). Die Therapiedifferenz (Differenz zwischen der Erfolgsrate für Anidulafungin und jener für Fluconazol) lag bei 15.4% (95% CI: 3.9, 27.0).

Die Befunde der wesentlichen Sekundärendpunkte (klinische Response, mikrobiologische Response) sowie jene für die Global Response am Ende jeglicher antimykotischer Behandlung (d.h. einschliesslich einer eventuellen oralen Fluconazol-Therapie) waren hierzu konsistent.

Darüber hinaus wurden 6 weitere Phase III/IV-Studien zur Wirksamkeit von Anidulafungin bei Candidämie und invasiver Candidiasis durchgeführt, in welche unter anderem auch neutropenische Patienten (definiert als absolute Neutrophilenzahl ≤500 Zellen/mm³, Leukozytenzahl ≤500 Zellen/mm³ oder Einstufung als neutropenisch durch den Prüfarzt zu Studienbeginn) sowie solche mit Infektionen tiefer Gewebe (sogenannte Deep Tissue Infections, DTI) eingeschlossen waren. Bei vier dieser Studien handelte es sich um offene, unkontrollierte Studien; zwei weitere Studien wurden doppelblind mit Caspofungin als aktivem Komparator durchgeführt. Ansonsten war das Studiendesign dieser Studien jenem der pivotalen Studien ähnlich.

Die Wirksamkeit in diesen Subpopulationen wurde darüber hinaus in einer gepoolten Analyse der Daten sämtlicher Studien untersucht.

Wirksamkeit bei neutropenischen Patienten

In die gepoolte Analyse gingen Daten von insgesamt 46 neutropenischen Patienten ein. Bei den meisten dieser Patienten (39/46) lag ausschliesslich eine Candidämie vor. Die häufigsten zu Studienbeginn isolierten Pathogene waren C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) und C. glabrata (7/46). Die Global Response (gemäss obiger Definition) betrug am Ende der intravenösen Behandlung 56.5%, am Ende jeglicher antimykotischer Behandlung (d.h. einschliesslich einer eventuellen Umstellung auf eine orale Fluconazol-Therapie) 52.2%.

Wirksamkeit bei Infektionen tiefer Gewebe (DTI)

In die o.g. gepoolte Analyse gingen die Daten von insgesamt 129 Patienten mit DTI ein, davon hatten 16% eine begleitende Candidämie.

Am häufigsten war die Infektion intraabdominal lokalisiert (Peritonealhöhle: 54%, Leber und/oder Gallenwege: 7%), gefolgt von der Pleurahöhle (5%).

Die häufigsten bei Studienbeginn aus einem tiefen Gewebe isolierten Pathogene waren C. albicans (64%), C. glabrata (31%) und C. tropicalis (12%).

Die Global Response (gemäss obiger Definition) betrug am Ende der intravenösen Behandlung 79.1%, am Ende jeglicher antimykotischer Therapie 72.9%.

Wirksamkeit bei Infektionen durch C. krusei

In der pivotalen Studie stellten Infektionen durch C. krusei ein Ausschlusskriterium dar, da diese Species gegenüber dem Komparator Fluconazol eine bekannte Resistenz aufweist. Die Wirksamkeit bei dieser Species wurde daher an den gepoolten Daten der übrigen 6 Studien untersucht. In die gepoolte Analyse gingen Daten von insgesamt 19 Patienten ein. 11 Patienten wiesen ausschlieslich eine Candidämie, die übrigen 8 zusätzlich eine Gewebeinfektion auf. Der Anteil neutropenischer Patienten war mit 8/19 hoch. Die Global Response (gemäss obiger Definition) lag am Ende der intravenösen Behandlung bei 14/19, am Ende jeglicher antimykotischer Therapie bei 12/19.

Patienten mit Candida-Endocarditis, -Osteomyelitis oder -Meningitis waren von sämtlichen Studien ausgeschlossen.

Sicherheitspharmakodynamik

Eine thorough QT study wurde mit Anidulafungin nicht durchgeführt.

Pharmakokinetik

Bei Patienten mit Pilzinfektionen entspricht die Pharmakokinetik von Anidulafungin gemäss populations-pharmakokinetischer Analysen jener bei gesunden Probanden. Unter einer täglichen Dosis von 100 mg nach einer Anfangsdosis von 200 mg an Tag 1, bei einer Infusionsrate von 1.1 mg/min, lag im Steady-State die C_max bei etwa 7 mg/l, die C_min bei etwa 3 mg/l, die mittlere AUC_ss bei etwa 110 mg × h/l.

Die inter-individuelle Variabilität der systemischen Exposition war gering (Variationskoeffizient ~25%). Das Steady-State wurde am ersten Tag nach Verabreichung der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht.

Anidulafungin zeigt bei einmal täglicher Gabe über einen weiten Dosisbereich (15 - 130 mg) eine lineare Pharmakokinetik.

Absorption

Keine Angaben.

Distribution

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin ist durch eine schnelle Verteilungshalbwertszeit (0.5 - 1 Stunde) und ein Verteilungsvolumen von 30 - 50 l charakterisiert, welches mit dem Gesamtkörperwasser vergleichbar ist. Anidulafungin wird zu mehr als 99% an humane Plasmaproteine gebunden.

Zum Übertritt von Anidulafungin in die Cerebrospinalflüssigkeit und / oder durch die Blut-Hirn-Schranke liegen keine Informationen vor.

Metabolismus

Für Anidulafungin wurde keine hepatische Metabolisierung beobachtet. Anidulafungin ist kein klinisch relevantes Substrat von Cytochrom-P450-Isoenzymen.

Anidulafungin unterliegt bei physiologischer Temperatur und pH einem langsamen chemischen Abbau zu einem Peptid mit offener Ringstruktur, das keine antimykotische Wirkung mehr aufweist. Die Halbwertszeit des Abbaus von Anidulafungin in vitro unter physiologischen Bedingungen beträgt etwa 24 Stunden. In vivo wird der ringgeöffnete Metabolit anschliessend durch Peptidasen abgebaut.

Elimination

Die Clearance von Anidulafungin liegt bei etwa 1 l/h. Anidulafungin wird hauptsächlich über die Galle ausgeschieden. Es weist eine dominante Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 24 Stunden auf, die den Grossteil des Konzentrations-Zeit-Profils im Plasma kennzeichnet, und eine terminale Halbwertszeit von 40-50 Stunden, welche die terminale Eliminationsphase des Profils charakterisiert.

Etwa 30% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurden über 9 Tage mit den Fäzes ausgeschieden, davon weniger als 10% als intakter Wirkstoff. Die renale Clearance ist gering, weniger als 1% der verabreichten radioaktiv markierten Dosis wurde über den Urin ausgeschieden. 6 Tage nach Applikation fielen die Anidulafunginkonzentrationen unter die quantitative Nachweisgrenze. Geringfügige Mengen der Radioaktivität wurden bis zu 8 Wochen nach der Applikation in Blut, Urin und Fäzes gefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Kinder und Jugendliche

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin nach mindestens 5 Tagesdosen wurde an 24 immunkompromittierten Kindern (2 - 11 Jahre) und Jugendlichen (12 - 17 Jahre) mit Neutropenie untersucht. Das Steady-State wurde am ersten Tag nach der Anfangsdosis (in der Höhe des Doppelten der täglichen Erhaltungsdosis) erreicht, und die C_max im Steady-State sowie die AUC_ss nahmen dosisabhängig zu. Die systemische Exposition unter einer täglichen Erhaltungsdosis von 0.75 und 1.5 mg/kg/Tag in dieser Population war vergleichbar jener, die bei Erwachsenen unter 50 bzw. 100 mg/Tag beobachtet wurde.

Ältere Patienten

Eine populations-pharmakokinetische Analyse zeigte, dass sich die mediane Clearance zwischen der Gruppe der älteren Patienten (≥65 Jahre, mediane Cl = 1.07 l/h) und der Gruppe der jüngeren Patienten (<65 Jahre, mittlere Cl = 1.22 l/h) zwar geringfügig unterscheidet, der Bereich, in dem die Clearancewerte lagen, war jedoch gleich.

Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin wurde bei Probanden mit Child-Pugh Klassifizierungen A, B und C untersucht. Die Anidulafunginkonzentrationen waren bei Patienten mit Leberinsuffizienz jeden Schweregrades nicht erhöht. Bei Patienten mit Child-Pugh Klasse C wurde eine geringfügige Abnahme der AUC beobachtet, die sich jedoch innerhalb des Bereichs der Populationsschätzungen für gesunde Probanden bewegte.

Nierenfunktionsstörungen

In einer klinischen Studie an Patienten mit leichter, mittelschwerer, schwerer oder terminaler (dialysepflichtiger) Niereninsuffizienz unterschieden sich die pharmakokinetischen Werte nicht von den Werten der Probanden mit normaler Nierenfunktion. Anidulafungin ist nicht dialysierbar und kann unabhängig vom Zeitpunkt der Hämodialyse verabreicht werden.

Geschlecht

Die Plasmakonzentrationen von Anidulafungin waren bei gesunden Männern und Frauen vergleichbar. In Patientenstudien mit Mehrfachgaben war die Wirkstoff-Clearance bei Männern leicht höher (etwa 22%).

Körpergewicht

Obwohl das Körpergewicht in der populations-pharmakokinetischen Analyse als eine der Ursachen der Variabilität der Clearance identifiziert wurde, hat es nur eine geringe klinische Relevanz für die Pharmakokinetik von Anidulafungin.

Ethnische Zugehörigkeit

Die Pharmakokinetik von Anidulafungin war bei Kaukasiern, Personen schwarzer Hautfarbe, Asiaten und Lateinamerikanern vergleichbar.

Präklinische Daten

Mutagenität und Karzinogenität

In vivo und in vitro durchgeführte Genotoxizitätsstudien zu Anidulafungin lieferten keine Evidenz für ein genotoxisches Potential. Tierexperimentelle Langzeitstudien zur Evaluierung des karzinogenen Potentials von Anidulafungin wurden nicht durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

Die Verabreichung von Anidulafungin an Ratten liess keine Wirkungen auf die Reproduktion, einschliesslich der Fertilität männlicher und weiblicher Tiere, erkennen.

Anidulafungin führte bei Ratten bei der höchsten getesteten Dosis zu keiner arzneimittelbedingten Entwicklungstoxizität. Auswirkungen auf die Entwicklung, die bei Kaninchen beobachtet wurden (leicht reduziertes Gewicht des Föten) traten nur in der Gruppe mit der höchsten Dosis auf, eine Dosis, die auch zu einer Toxizität bei den Muttertieren führte.

Weitere Untersuchungen

Ratten erhielten Anidulafungin in drei Dosierungen und wurden innerhalb von einer Stunde mit einer Kombination von Ketamin und Xylazin betäubt. Bei den Ratten in der Hochdosisgruppe kam es zu infusionsbedingten Reaktionen, die durch die Anästhesie verstärkt wurden. Bei einigen Ratten in der Gruppe mit der mittleren Dosis kam es zu ähnlichen Erscheinungen, jedoch erst nach Gabe der Anästhetika. In der Gruppe mit der niedrigen Dosis kam es zu keinen unerwünschten Reaktionen, weder ohne noch mit der Anästhesie. Auch in der Gruppe mit der mittleren Dosis kam es ohne Anästhesie zu keinen infusionsbedingten Reaktionen. Die klinische Relevanz dieser Beobachtungen ist nicht bekannt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Anidulafungin Labatec darf ausser mit den in Abschnitt «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln nicht mit anderen Arzneimitteln oder Elektrolyten gemischt oder gemeinsam verabreicht werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahren. Das Pulver kann bis zu 96 Stunden bei maximal 25 °C gelagert und danach wieder im Kühlschrank (2-8 °C) aufbewahrt werden.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Rekonstituierte Lösung

Die rekonstituierte Lösung ist bis zu 24 Stunden bei maximal 25 °C chemisch und physikalisch stabil.

Aufgrund dieser Daten soll die rekonstituierte Lösung innerhalb dieser Zeit zur Infusionslösung weiter verdünnt werden.

Infusionslösung

Die Infusionslösung ist während 48 Stunden bei maximal 25 °C chemisch und physikalisch stabil. Nicht einfrieren.

Aus mikrobiologischer Sicht muss die rekonstituierte Lösung bzw. die Infusionslösung sofort verwendet werden. Wenn sie nicht sofort verwendet wird, liegen die Aufbewahrungszeiten und –bedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Hinweise für die Handhabung

Anidulafungin muss mit Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert und darf nachfolgend ausschliesslich mit 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) verdünnt werden. Die Kompatibilität der rekonstituierten Anidulafungin-Lösung mit intravenösen Substanzen, Zusätzen oder Arzneimitteln ausser 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) wurde nicht untersucht.

Rekonstitution

Jede Flasche ist unter aseptischen Bedingungen mit 30 ml Wasser für Injektionszwecke zu rekonstituieren, so dass sich eine Konzentration von 3.33 mg/ml ergibt. Die Rekonstitutionszeit kann bis zu 5 Minuten betragen. Die rekonstituierte Lösung muss klar und frei von sichtbaren Partikeln sein. Die Lösung muss verworfen werden, wenn nach der anschliessenden Verdünnung Schwebeteilchen oder Verfärbungen zu erkennen sind.

Falls die Lösung nicht unmittelbar weiter verdünnt wird, sollte die rekonstituierte Lösung maximal 24 Stunden bei maximal 25 °C gelagert und innerhalb dieser Zeit verdünnt werden.

Verdünnung und Infusion

Der Inhalt der rekonstituierten Flasche ist unter aseptischen Bedingungen in einen Infusionsbeutel (oder Flasche) zu überführen, der entweder 0.9%-Natriumchlorid-Infusionslösung (9 mg/ml) oder 5%-Glukose-Infusionslösung (50 mg/ml) enthält, und bis auf eine Anidulafunginkonzentration von 0.77 mg/ml zu verdünnen. Die untenstehende Tabelle gibt das für jede Dosis erforderliche Volumen an.

Verdünnungsanforderungen für die Verabreichung von Anidulafungin

^A Entweder 0.9%-Natriumchlorid zur Infusion (9 mg/ml) oder 5%-Glukose zur Infusion (50 mg/ml)

Die Konzentration der Infusionslösung beträgt 0.77 mg/ml.

Parenterale Arzneimittel müssen vor der Verabreichung visuell auf Schwebeteilchen und Verfärbungen untersucht werden, wann immer es Lösung und Behälter erlauben. Sind Schwebeteilchen oder Verfärbungen zu erkennen, ist die Lösung zu verwerfen.

Die Infusionsrate sollte 1.1 mg/min (entspricht 1.4 ml/min bei Rekonstitution und Verdünnung gemäss Anweisung) nicht überschreiten.

Falls die Infusionslösung nicht unmittelbar verabreicht wird, ist sie 48 Stunden bei maximal 25 °C haltbar. Nicht einfrieren. Die Infusionslösung sollte innerhalb von dieser Zeit verabreicht werden.

Zur einmaligen Verwendung.

Zulassungsnummer

67756 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genf).

Stand der Information

Januar 2020.

Composizione

Principi attivi

Anidulafunginum.

Sostanze ausiliarie

Fructosum (100 mg per flaconcino), Mannitolum (E421), Polysorbatum 80 (E433), Acidum tartaricum (E334), Natrii hydroxidum (corrisp. massimo 1.9 mg di sodio per flaconcino), Acidum hydrochloridum.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per concentrato per soluzione per infusion contenente 100 mg di anidulafungina (3.33 mg/ml nella soluzione dopo la ricostituzione, 0.77 mg/ml dopo la preparazione di una soluzione per infusione).

Polvere: liofilizzato solido di colore da bianco a grigio-bianco.

La soluzione ricostituita ha un pH di 4.0-6.0.

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Trattamento della candidemia e candidiasi invasiva in pazienti adulti.

L'anidulafungina è stata esaminata principalmente nelle infezioni da Candida albicans nonché nelle infezioni da C. glabrata, C. tropicalis e C. parapsilosis (cfr. «Proprietà/effetti»). Per le altre specie (come ad es. C. krusei e C. guilliermondii) finora sono disponibili solo dati limitati.

L'anidulafungina non è stata esaminata in pazienti con endocardite da Candida, meningite da Candida oppure osteomielite da Candida (cfr. «Proprietà/effetti»).

Posologia/Impiego

Il trattamento con Anidulafungin Labatec deve essere istituito da un medico con esperienza nella terapia delle infezioni micotiche invasive. Prima dell'inizio del trattamento devono essere prelevati dei campioni per le colture fungine. La terapia può essere avviata prima che siano disponibili i risultati delle colture; tuttavia, una volta ottenuti i risultati, la terapia antimicotica deve essere aggiustata di conseguenza.

La posologia è la seguente:

Giorno 1: 1 dose da 200 mg

Dal Giorno 2: 1 dose da 100 mg al giorno

Durata della terapia

La durata del trattamento dipende dalla risposta clinica del paziente. Generalmente, i trattamenti antimicotici devono essere proseguiti per almeno 14 giorni dopo l'ultima coltura positiva.

Poiché finora non sono disponibili dati sufficienti sul trattamento prolungato con 100 mg/giorno di anidulafungina, la durata del trattamento non deve superare i 35 giorni.

Modo di somministrazione

Prima di somministrare Anidulafungin Labatec, la polvere deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili a una concentrazione di 3.33 mg/ml e successivamente diluita a una concentrazione di 0.77 mg/ml (cfr. «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Per la somministrazione di anidulafungina si raccomanda di non superare la velocità massima di infusione di 1.1 mg/min (equivalente a 1.4 ml/min, se ricostituzione e diluizione avvengono come da istruzioni). Gli effetti indesiderati associati all'infusione (come rossore, tosse, dispnea) sono rari quando la velocità di infusione non supera 1.1 mg/min. Anidulafungin Labatec non deve essere somministrato come iniezione in bolo (cfr. anche «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione»).

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Sull'efficacia e la sicurezza di anidulafungina in pazienti di età inferiore ai 18 anni sono disponibili solo dati limitati (cfr. «Farmacocinetica»). Pertanto, fino a quando non saranno disponibili ulteriori dati, l'uso di Anidulafungin Labatec in questa popolazione di pazienti non è consigliato.

Pazienti anziani

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in base all'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

Non è necessario alcun aggiustamento della dose in pazienti con compromissione della funzionalità epatica di qualsiasi grado.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

Non sono necessari aggiustamenti della dose in pazienti con compromissione della funzionalità renale di qualsiasi grado, fino alla dialisi. L'anidulafungina può essere somministrata indipendentemente dal momento in cui viene effettuata l'emodialisi (cfr. «Farmacocinetica»).

Controindicazioni

Ipersensibilità nota all'anidulafungina, ad altri medicamenti appartenenti al gruppo delle echinocandine o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione.

Avvertenze e misure precauzionali

L'anidulafungina non è stata esaminata in pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida.

L'efficacia di anidulafungina è stata esaminata solo in un numero limitato di pazienti neutropenici (cfr. «Proprietà/effetti»).

L'efficacia clinica è stata esaminata principalmente nelle infezioni da Candida albicans nonché nelle infezioni da C. glabrata, C. tropicalis e C. parapsilosis. Per specie più rare (come ad es. C. krusei e C. guilliermondii) sono invece disponibili solo dati limitati (cfr. anche «Proprietà/effetti»).

Reazioni anafilattiche

In associazione all'uso di anidulafungina sono state riportate reazioni anafilattiche fino allo shock anafilattico. Se insorgono tali reazioni, il trattamento con anidulafungina deve essere interrotto e deve essere introdotto un trattamento adeguato.

Reazioni associate all'infusione

Sono stati inoltre riportati effetti indesiderati associati all'infusione come eruzione cutanea, orticaria, rossore, prurito, dispnea, broncospasmi e ipotensione. Nello studio cardine, nella sepsi da Candida e la candidiasi invasiva sono stati osservati sintomi corrispondenti con le seguenti frequenze: prurito 2.3%, rossore 2.3%, eruzione cutanea 1.5%, orticaria 0.8%. Tali reazioni associate all'infusione sono meno frequenti quando la velocità dell'infusione di anidulafungina non supera 1.1 mg/min.

Nell'ambito di uno studio preclinico sui ratti, è stato osservato un potenziamento delle reazioni associate all'infusione con la somministrazione concomitante di anidulafungina e anestetici (cfr. «Dati preclinici»). La rilevanza clinica di questa osservazione non è nota. Tuttavia, si raccomanda cautela in caso di co-somministrazione di anidulafungina e anestetici.

Effetti indesiderati a carico del fegato

Nell'ambito di prove di funzionalità epatica sono stati osservati aumenti dei valori degli enzimi epatici (in particolare un aumento delle transaminasi) nei pazienti e nei volontari sani trattati con anidulafungina. In alcuni pazienti con gravi patologie di base trattati con diversi medicamenti in concomitanza con anidulafungina si sono manifestate anomalie clinicamente rilevanti nei valori epatici. In singoli casi sono stati riportati un disturbo significativo della funzionalità epatica, epatite o insufficienza epatica; il nesso causale con anidulafungina non è stato dimostrato. Se i valori degli enzimi epatici del paziente dovessero raggiungere livelli patologici durante il trattamento con anidulafungina, dovranno essere effettuati un monitoraggio della funzionalità epatica (ossia si dovrà prestare particolare attenzione a un eventuale peggioramento) e una valutazione del rapporto rischio-beneficio dell'eventuale continuazione del trattamento con anidulafungina.

Questo medicamento contiene 100 mg di fruttosio per flaconcino. L'effetto additivo della co-somministrazione di medicinali contenenti fruttosio (o sorbitolo) e l'assunzione di fruttosio (o sorbitolo) con la dieta deve essere considerato. Ai pazienti con intolleranza ereditaria al fruttosio non deve essere somministrato questo medicamento. Deve essere raccolta la storia clinica dei pazienti con particolare attenzione ai sintomi di intolleranza ereditaria al fruttosio prima di somministrare questo medicamento.

Questo medicamento contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per flaconcino, cioè essenzialmente «senza sodio».

Interazioni

Studi in vitro hanno evidenziato che l'anidulafungina non viene metabolizzata dal citocromo P450 umano o da epatociti umani isolati e non inibisce in misura significativa l'attività delle isoforme del CYP umane (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A) a concentrazioni clinicamente rilevanti. Va osservato che questi studi in vitro non possono escludere completamente eventuali interazioni in vivo.

Non sono state osservate interazioni clinicamente rilevanti tra l'anidulafungina e i seguenti medicamenti (per i quali la somministrazione concomitante con anidulafungina è probabile).

Ciclosporina (substrato del CYP3A4): la concentrazione plasmatica massima di anidulafungina allo stato stazionario (C_max) non è stata alterata in misura significativa dalla somministrazione di 1.25 mg/kg di ciclosporina orale due volte al giorno; la AUC, invece, è risultata aumentata del 22%. Gli effetti indesiderati osservati con la somministrazione concomitante di ciclosporina non erano diversi da quelli insorti con la sola somministrazione di anidulafungina.

In uno studio in vitro l'anidulafungina non ha mostrato alcun effetto sulla farmacocinetica della ciclosporina.

Per nessuno dei due medicamenti è necessario un aggiustamento della dose quando questi vengono somministrati in concomitanza. Tuttavia, la funzionalità epatica deve essere monitorata.

Tacrolimus (substrato del CYP3A4): la somministrazione concomitante di tacrolimus (dose singola orale da 5 mg) e anidulafungina (100 mg al giorno a seguito di una dose iniziale da 200 mg) non ha alterato né la C_max allo stato stazionario né la AUC di anidulafungina e tacrolimus in misura significativa. Per nessuno dei due medicamenti è necessario un aggiustamento della dose quando questi vengono somministrati in concomitanza.

Voriconazolo (inibitore e substrato del CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4): la somministrazione concomitante di anidulafungina (100 mg al giorno a seguito di una dose iniziale da 200 mg) e voriconazolo (2 dosi da 200 mg al giorno per via orale a seguito di 2 dosi da 400 mg il primo giorno come dose iniziale) non ha alterato né la C_max allo stato stazionario né la AUC di anidulafungina e voriconazolo in misura significativa. Per nessuno dei due medicamenti è necessario un aggiustamento della dose quando questi vengono somministrati in concomitanza.

Amfotericina B: in uno studio di efficacia, la farmacocinetica dell'anidulafungina (100 mg al giorno) non è stata alterata in misura significativa dalla somministrazione concomitante con amfotericina B (a dosi fino a 5 mg/kg/giorno), se confrontata con i dati dei pazienti non trattati con amfotericina B. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di anidulafungina.

Rifampicina (potente inibitore del CYP450): in un'analisi farmacocinetica di popolazione sui dati di 27 pazienti trattati con anidulafungina (50 o 75 mg al giorno) e, contemporaneamente, rifampicina (dosi fino a 600 mg/giorno), la somministrazione concomitante con rifampicina non ha determinato alcuna alterazione significativa dei parametri farmacocinetici di anidulafungina. Non è necessario alcun aggiustamento della dose di anidulafungina.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

Non sono disponibili dati clinici sull'utilizzo di anidulafungina in gravidanza.

La somministrazione di anidulafungina a conigli in gravidanza ha causato tossicità nella madre e lievi disturbi dello sviluppo (cfr. «Dati preclinici»).

I rischi potenziali per l'uomo non sono noti. È vietato utilizzare anidulafungina durante la gravidanza, a meno che ciò non sia chiaramente necessario.

Allattamento

Studi sugli animali hanno dimostrato che l'anidulafungina è escreta nel latte materno. Non è noto se l'anidulafungina sia escreta anche nel latte materno umano. La decisione di proseguire o interrompere l'allattamento oppure di proseguire o interrompere il trattamento con anidulafungina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell'anidulafungina per la madre e il beneficio dell'allattamento per il lattante.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti sulla capacità di guidare veicoli e sulla capacità di utilizzare macchine.

Effetti indesiderati

Nell'ambito di studi clinici, 1'565 pazienti sono stati trattati con almeno una dose di anidulafungina per via endovenosa: 1'308 pazienti in studi di Fase 2/3 (923 pazienti con candidemia o candidiasi invasiva, 355 pazienti con candidiasi orale/esofagea, 30 pazienti con aspergillosi invasiva) e 257 volontari in studi di Fase 1.

Gli effetti indesiderati più comuni sono stati diarrea, nausea, ipokaliemia (in >10% dei pazienti, rispettivamente).

Negli studi clinici sono state riportate reazioni associate all'infusione durante il trattamento con anidulafungina, tra cui rossore, prurito, eruzione cutanea e orticaria.

Nell'elenco seguente sono riportati, secondo la Classificazione sistemica organica (terminologia MedDRA) e in ordine di frequenza, gli effetti indesiderati osservati negli studi clinici durante il trattamento con 100 mg di anidulafungina o durante il periodo di sorveglianza post-marketing. Le frequenze sono definite come segue: «molto comune» (≥1/10), «comune» (≥1/100, <1/10), «non comune» (≥1/1'000, <1/100), «raro» (≥1/10'000, <1/1'000), «molto raro» (<1/10'000) e «non nota» (basata prevalentemente su segnalazioni spontanee provenienti dalla sorveglianza post-marketing; la frequenza esatta non può essere stimata).

Infezioni ed infestazioni

Comune: colite da Clostridium.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: trombocitopenia, trombocitosi.

Non comune: coagulopatia.

Disturbi del sistema immunitario

Non nota: reazione anafilattica, shock anafilattico.

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: ipokaliemia (11.5%).

Comune: ipomagnesiemia, iperkaliemia, iperglicemia, ipernatriemia, ipercalcemia.

Patologie del sistema nervoso

Comune: cefalea, convulsioni.

Patologie dell'occhio

Non comune: visione offuscata, dolore oculare, disturbi visivi.

Patologie cardiache

Comune: fibrillazione atriale, extrasistoli ventricolari.

Non comune: aritmia sinusale, blocco di branca destra.

Patologie vascolari

Comune: ipotensione, ipertensione, trombosi.

Non comune: rossore.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Comune: broncospasmi (cfr. anche «Avvertenze e misure precauzionali»).

Patologie gastrointestinali

Molto comune: diarrea (12.0%), nausea (10.5%).

Comune: vomito, stipsi.

Non comune: dolore addominale superiore, aumento di amilasi e lipasi sieriche.

Patologie epatobiliari

Comune: fosfatasi alcalina aumentata, alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata, bilirubina aumentata, colestasi.

Non comune: gamma-glutamiltransferasi aumentata.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Comune: eruzione cutanea, prurito.

Non comune: orticaria.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: mal di schiena.

Patologie renali e urinarie

Comune: creatinina sierica aumentata, urea sierica aumentata.

Patologie generali e condizioni relative alla sede di somministrazione

Non comune: dolore in sede di infusione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi nuovo o grave effetto collaterale sospetto attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio possono manifestarsi gli effetti collaterali riportati al paragrafo «Effetti indesiderati».

Trattamento

Non esiste un antidoto specifico. In caso di sovradosaggio, se necessario, devono essere istituite misure generali di supporto. L'anidulafungina non è dializzabile.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

J02AX06

Meccanismo d'azione/Farmacodinamica

L'anidulafungina è un'echinocandina semi-sintetica, un lipopeptide sintetizzato da un prodotto di fermentazione dell'Aspergillus nidulans.

Il suo meccanismo d'azione si basa sull'inibizione selettiva della 1,3-β-D-glucano-sintasi, un enzima presente nelle cellule micotiche, ma non in quelle dei mammiferi. Ciò porta a un'inibizione della sintesi di 1,3-β-D-glucano, una componente essenziale della parete cellulare micotica. L'anidulafungina svolge un'azione fungicida contro le specie di Candida ed è attiva nei confronti delle aree di crescita cellulare attiva nelle ife di Aspergillus fumigatus.

Azione in vitro

In vitro, l'anidulafungina è risultata efficace contro C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei e C. tropicalis. Per la rilevanza clinica di questi risultati, cfr. «Efficacia clinica».

I dati in vitro mostrano che i valori di MIC dell'anidulafungina per C. parapsilosis sono più elevati rispetto a quelli osservati per altre specie di Candida. Ciò dipende probabilmente da una modificazione intrinseca del gene bersaglio. Negli studi clinici non sono emerse differenze rilevanti nei tassi di risposta all'anidulafungina (cfr. «Efficacia clinica») in presenza di C. parapsilosis rispetto ad altre specie. Tuttavia, l'uso delle echinocandine in un'infezione sistemica da Candida causata da C. parapsilosis non dovrebbe essere considerato come terapia di prima scelta.

Valori di MIC più elevati sono stati riscontrati anche per C. guilliermondii.

Il Comitato europeo per i test di suscettibilità antimicrobica (European Commitee on Antimicrobial Susceptibily Testing, EUCAST) ha definito una procedura standardizzata per analizzare la sensibilità delle specie di Candida all'anidulafungina e ha stabilito i seguenti breakpoint interpretativi.

Tabella 1: breakpoint EUCAST

Sono stati segnalati isolati di Candida con ridotta sensibilità alle echinocandine (inclusa l'anidulafungina). Finora la rilevanza clinica non è stata chiarita; ciò significa che non è noto se esista una correlazione tra l'attività in vitro e la risposta clinica.

Efficacia clinica

La sicurezza e l'efficacia dell'anidulafungina sono state valutate in uno studio cardine di Fase 3 randomizzato, in doppio cieco, multicentrico, multinazionale in n=256 pazienti di età compresa tra 16 e 91 anni con candidemia nonché in un numero ristretto di pazienti con candidiasi invasiva (infezioni o ascessi profondi da Candida, ad es. ascesso intra-addominale). Di questi pazienti, 219 (116 pazienti in trattamento con anidulafungina (91.3%), 103 in trattamento con fluconazolo (87.3%)) erano affetti soltanto da candidemia; il 5.5% dei pazienti nel braccio dell'anidulafungina e il 9.3% dei pazienti nel braccio del fluconazolo presentavano esclusivamente infezioni in altre sedi normalmente sterili; il 3.1% dei pazienti nel braccio dell'anidulafungina e il 3.4% dei pazienti nel braccio del fluconazolo presentavano sia una candidemia sia un'infezione in altre sedi normalmente sterili.

I pazienti hanno ricevuto anidulafungina e.v. una volta al giorno (dose iniziale da 200 mg seguita da 100 mg al giorno) oppure fluconazolo e.v. (dose iniziale da 800 mg seguita da 400 mg al giorno). Il trattamento è stato effettuato per un minimo di 14 giorni e un massimo di 42 giorni. I pazienti in entrambi i bracci dello studio potevano passare al fluconazolo orale dopo almeno 10 giorni di terapia endovenosa, a condizione che riuscissero a tollerare una somministrazione orale, fossero sfebbrati da almeno 24 ore e che le ultime emoculture fossero negative per qualsiasi specie di Candida. I pazienti sono stati tenuti in osservazione per 6 settimane dopo la conclusione della terapia.

L'endpoint primario era la risposta globale (Global Response) al termine della terapia endovenosa. La risposta, per essere classificata come tale, richiedeva sia un miglioramento clinico sia un'eradicazione microbiologica.

La specie più comunemente isolata all'inizio dello studio è stata C. albicans (63.8% anidulafungina, 59.3% fluconazolo), seguita da C. glabrata (15.7% e 25.4%, rispettivamente), C. parapsilosis (10.2% e 13.6%) e C. tropicalis (11.8% e 9.3%). Solo il 3% dei pazienti era neutropenico (ANC ≤500) e l'81% aveva un punteggio APACHE II ≤20.

Nell'endpoint primario, l'anidulafungina è risultata significativamente superiore al fluconazolo. Nel braccio dell'anidulafungina, i pazienti che hanno ottenuto una risposta globale sono stati 96 (75.6%), nel braccio con fluconazolo 71 (60.2%). La differenza tra le terapie (differenza tra il tasso di risposta osservato per l'anidulafungina e quello osservato per il fluconazolo) è stata del 15.4% (IC 95%: 3.9, 27.0).

A questo proposito, i risultati dei principali endpoint secondari (risposta clinica, risposta microbiologica) nonché quelli della risposta globale al termine di qualsiasi trattamento antimicotico (ossia inclusa l'eventuale terapia orale con fluconazolo) sono risultati coerenti.

Sono stati inoltre effettuati altri 6 studi di Fase III/IV sull'efficacia dell'anidulafungina nella candidemia e nella candidiasi invasiva che hanno incluso, tra gli altri, anche pazienti neutropenici (definiti come conta assoluta dei neutrofili ≤500 cellule/mm³, conta dei leucociti ≤500 cellule/mm³ o classificati come neutropenici dallo sperimentatore all'inizio dello studio) e quelli con infezioni dei tessuti profondi (cosiddette Deep Tissue Infections, DTI). Quattro di questi studi erano studi in aperto e non controllati; altri due studi sono stati condotti in doppio cieco con la caspofungina come comparatore attivo. Per il resto, il disegno di questi studi era simile a quello degli studi cardine.

L'efficacia in queste sottopopolazioni è stata valutata anche in un'analisi aggregata dei dati di tutti gli studi.

Efficacia nei pazienti neutropenici

L'analisi aggregata ha incluso i dati di un totale di 46 pazienti neutropenici. La maggior parte di questi pazienti (39/46) presentava soltanto una candidemia. I patogeni più comunemente isolati all'inizio dello studio sono stati C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) e C. glabrata (7/46). La risposta globale (come da definizione precedente) è stata pari al 56.5% al termine del trattamento endovenoso e pari al 52.2% al termine di qualsiasi trattamento antimicotico (ossia incluso l'eventuale passaggio a una terapia orale con fluconazolo).

Efficacia nelle infezioni dei tessuti profondi (DTI)

L'analisi aggregata summenzionata ha incluso i dati di un totale di 129 pazienti con DTI, il 16% dei quali presentava una candidemia concomitante.

L'infezione era localizzata più comunemente a livello intraddominale (cavità peritoneale: 54%, fegato e/o vie biliari: 7%), seguiti dalla cavità pleurica (5%).

I patogeni più comunemente isolati da un tessuto profondo all'inizio dello studio sono stati C. albicans (64%), C. glabrata (31%) e C. tropicalis (12%).

La risposta globale (come da definizione precedente) è stata pari al 79.1% al termine del trattamento endovenoso e pari al 72.9% al termine di qualsiasi terapia antimicotica.

Efficacia nelle infezioni da C. krusei

Nello studio cardine, le infezioni da C. krusei costituivano un criterio di esclusione, poiché questa specie presenta una resistenza nota al comparatore fluconazolo. L'efficacia in questa specie è stata quindi analizzata sulla base dei dati aggregati degli altri 6 studi. L'analisi aggregata ha incluso i dati di un totale di 19 pazienti neutropenici. Undici pazienti presentavano soltanto una candidemia; i restanti 8 presentavano anche un'infezione tissutale. La frazione di pazienti neutropenici era elevata a 8/19. La risposta globale (come da definizione precedente) è stata di 14/19 al termine del trattamento endovenoso e di 12/19 al termine di qualsiasi terapia antimicotica.

I pazienti con endocardite, osteomielite o meningite da Candida sono stati esclusi da tutti gli studi.

Farmacodinamica di sicurezza

Uno studio completo del QT con anidulafungina non è stato effettuato.

Farmacocinetica

Sulla base di analisi farmacocinetiche di popolazione, la farmacocinetica dell'anidulafungina nei pazienti con infezioni micotiche equivale a quella dei volontari sani. Con una dose giornaliera da 100 mg somministrata dopo una dose iniziale da 200 mg il Giorno 1 e a una velocità di infusione pari a 1.1 mg/min, allo stato stazionario la C_max era di circa 7 mg/l, la C_min di circa 3 mg/l e la AUC_ss media di circa 110 mg x h/l.

La variabilità interindividuale dell'esposizione sistemica era limitata (coefficiente di variazione ~25%). Lo stato stazionario è stato raggiunto il primo giorno dopo la somministrazione della dose iniziale (pari al doppio della dose giornaliera di mantenimento).

L'anidulafungina mostra una farmacocinetica lineare quando viene somministrata una volta al giorno in un ampio intervallo di dosi (15-130 mg).

Assorbimento

Nessuna indicazione.

Distribuzione

La farmacocinetica dell'anidulafungina è caratterizzata da un'emivita di distribuzione rapida (0.5-1 ora) e da un volume di distribuzione di 30-50 l, che è paragonabile all'acqua corporea totale. L'anidulafungina si lega per oltre il 99% alle proteine plasmatiche umane.

Non sono disponibili informazioni sul passaggio dell'anidulafungina nel liquido cerebrospinale e/o sull'attraversamento della barriera ematoencefalica.

Metabolismo

Per l'anidulafungina non è stato osservato alcun metabolismo epatico. L'anidulafungina non è un substrato clinicamente rilevante degli isoenzimi del citocromo P450.

A temperature e pH fisiologici l'anidulafungina viene trasformata attraverso una lenta degradazione chimica in un peptide con struttura ad anello aperto privo di attività antimicotica. L'emivita di degradazione dell'anidulafungina in vitro in condizioni fisiologiche è di circa 24 ore. In vivo, il metabolita ad anello aperto viene successivamente degradato dalla peptidasi.

Eliminazione

La clearance dell'anidulafungina è di circa 1 l/h. L'anidulafungina viene eliminata principalmente con la bile. Ha un'emivita di eliminazione predominante di circa 24 ore che contraddistingue la maggior parte del profilo di concentrazione-tempo nel plasma e un'emivita terminale di 40-50 ore che caratterizza la fase di eliminazione terminale del profilo.

Circa il 30% della dose radiomarcata somministrata è stato eliminato nelle feci nell'arco di 9 giorni, di cui meno del 10% sotto forma di principio attivo immodificato. La clearance renale è limitata; meno dell'1% della dose radiomarcata somministrata è stato escreto nelle urine. Sei giorni dopo la somministrazione, le concentrazioni di anidulafungina sono scese al di sotto del limite di rilevabilità quantitativo. Quantità trascurabili di radioattività sono state rilevate nel sangue, nelle urine e nelle feci fino a 8 settimane dopo la somministrazione.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Bambini e adolescenti

La farmacocinetica dell'anidulafungina dopo almeno 5 dosi giornaliere è stata esaminata in 24 bambini (2-11 anni) e adolescenti (12-17 anni) immunocompromessi con neutropenia. Lo stato stazionario è stato raggiunto il primo giorno dopo la dose iniziale (pari al doppio della dose giornaliera di mantenimento); la C_max e la AUC_ss allo stato stazionario sono aumentate in maniera proporzionale alla dose. In questa popolazione, l'esposizione sistemica con la somministrazione di una dose giornaliera di mantenimento pari a 0.75 e 1.5 mg/kg/giorno è stata paragonabile a quella osservata negli adulti trattati rispettivamente con 50 e 100 mg/giorno.

Pazienti anziani

Un'analisi farmacocinetica di popolazione ha evidenziato che la clearance mediana differisce leggermente tra il gruppo dei soggetti anziani (≥65 anni, Cl mediana = 1.07 l/h) ed il gruppo dei pazienti più giovani (<65 anni, Cl mediana = 1.22 l/h), ma che l'intervallo in cui si collocavano i valori della clearance era identico.

Disturbi della funzionalità epatica

La farmacocinetica dell'anidulafungina è stata esaminata in volontari di classe A, B e C secondo Child-Pugh. Le concentrazioni di anidulafungina non sono risultate aumentate nei pazienti con insufficienza epatica di qualsiasi grado. Nei pazienti di classe C secondo Child-Pugh è stata osservata una lieve riduzione della AUC che tuttavia rientrava nell'intervallo delle stime di popolazione per i volontari sani.

Disturbi della funzionalità renale

In uno studio clinico condotto in pazienti con insufficienza renale lieve, moderata, grave o in fase terminale (richiedente dialisi), i valori farmacocinetici non differivano dai valori dei volontari con funzionalità renale normale. L'anidulafungina non è dializzabile e può essere somministrata indipendentemente dal momento in cui viene effettuata l'emodialisi.

Sesso

Le concentrazioni plasmatiche di anidulafungina sono risultate paragonabili negli uomini e nelle donne sani. In studi su pazienti con dosi multiple, la clearance del principio attivo negli uomini è risultata leggermente più elevata (circa 22%).

Peso corporeo

Sebbene sia stato identificato come una delle cause della variabilità della clearance nell'analisi farmacocinetica di popolazione, il peso corporeo ha una rilevanza clinica limitata per la farmacocinetica dell'anidulafungina.

Appartenenza etnica

La farmacocinetica dell'anidulafungina è risultata paragonabile in soggetti caucasici, di colore, asiatici e latinoamericani.

Dati preclinici

Mutagenicità e cancerogenicità

Gli studi di genotossicità in vitro e in vivo con anidulafungina non hanno fornito evidenze di un potenziale genotossico. Non sono stati effettuati studi a lungo termine sugli animali per valutare il potenziale cancerogeno dell'anidulafungina.

Tossicità per la riproduzione

La somministrazione di anidulafungina nei ratti non ha evidenziato effetti sulla riproduzione, inclusa la fertilità degli esemplari maschi e femmine.

Nei ratti, l'anidulafungina non ha causato tossicità per lo sviluppo associata al medicamento alla dose massima testata. Gli effetti sullo sviluppo osservati nei conigli (peso fetale leggermente ridotto) si sono manifestati solo nel gruppo trattato con la dose più alta, una dose che ha causato tossicità anche nelle madri.

Altri studi

I ratti hanno ricevuto l'anidulafungina in tre dosi e sono stati anestetizzati entro un'ora con una combinazione di ketamina e xylazina. I ratti nel gruppo trattato con la dose più alta hanno riportato reazioni associate all'infusione che sono state potenziate dall'anestesia. In alcuni dei ratti del gruppo trattato con la dose intermedia si sono manifestate reazioni simili, ma solo dopo la somministrazione dell'anestesia. Nel gruppo trattato con la dose più bassa non si sono manifestate reazioni avverse, né in assenza né in presenza di anestesia. Anche nel gruppo trattato con la dose intermedia non si sono manifestate reazioni associate all'infusione in assenza di anestesia. La rilevanza clinica di queste osservazioni non è nota.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Anidulafungin Labatec non deve essere somministrato in combinazione o in concomitanza con medicamenti o elettroliti diversi da quelli riportati al paragrafo «Altre indicazioni/Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Indicazioni particolari concernenti l'immagazzinamento

Conservare in frigorifero (2-8 °C). La polvere può essere tenuta fino a un massimo di 96 ore a una temperatura massima di 25 °C, dopodiché deve essere nuovamente conservata in frigorifero (2-8 °C).

Conservare fuori dalla portata dei bambini.

Soluzione ricostituita

La soluzione ricostituita è chimicamente e fisicamente stabile fino a un massimo di 24 ore a una temperatura massima di 25 °C.

Alla luce di questi dati, la soluzione ricostituita deve essere diluita ulteriormente in soluzione per infusione entro questo periodo di tempo.

Soluzione per infusione

La soluzione per infusione è chimicamente e fisicamente stabile fino a 48 ore a una temperatura massima di 25 °C. Non congelare.

Dal punto di vista microbiologico, la soluzione ricostituita e la soluzione per infusione devono essere utilizzate immediatamente. Qualora ciò non avvenga, i tempi e le condizioni di conservazione sono di responsabilità dell'utilizzatore.

Indicazioni per la manipolazione

L'anidulafungina deve essere ricostituita con acqua per preparazioni iniettabili e successivamente diluita in soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) o in soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml). La compatibilità della soluzione di anidulafungina ricostituita con sostanze per uso endovenoso, additivi o medicamenti diversi dalla soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) o dalla soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml) non è stata esaminata.

Ricostituzione

Ogni flaconcino deve essere ricostituito in condizioni asettiche con 30 ml di acqua per preparazioni iniettabili, in modo da ottenere una concentrazione di 3.33 mg/ml. La ricostituzione può richiedere fino a 5 minuti. La soluzione ricostituita deve essere limpida e priva di particelle visibili. Se si nota la presenza di particelle sospese o di alterazioni del colore dopo la successiva diluizione, la soluzione deve essere eliminata.

Se la soluzione non viene ulteriormente diluita subito dopo la ricostituzione deve essere conservata per un massimo di 24 ore a una temperatura massima di 25 °C e diluita in questo arco di tempo.

Diluizione e infusione

Il contenuto del flaconcino ricostituito deve essere trasferito in condizioni asettiche in una sacca (o flacone) per infusione contenente soluzione per infusione di cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) o soluzione per infusione di glucosio al 5% (50 mg/ml) e diluito fino ad ottenere una concentrazione di anidulafungina pari a 0.77 mg/ml. La seguente tabella indica il volume necessario per ciascuna dose.

Requisiti di diluizione per la somministrazione di anidulafungina

^A Cloruro di sodio allo 0.9% (9 mg/ml) per infusione oppure glucosio al 5% per infusione (50 mg/ml)

La concentrazione della soluzione per infusione è pari a 0.77 mg/ml.

Prima della somministrazione, i medicamenti per uso parenterale devono essere ispezionati visivamente per l'eventuale presenza di particelle sospese e di alterazioni del colore ogniqualvolta la soluzione e il contenitore lo consentano. Qualora si notasse la presenza di particelle sospese o di alterazioni del colore, la soluzione deve essere eliminata.

La velocità di infusione non deve superare 1.1 mg/min (equivalente a 1.4 ml/min, se ricostituzione e diluizione avvengono come da istruzioni).

La soluzione per infusione che non viene immediatamente somministrata è stabile per 48 ore ad una temperatura massima di 25 °C. Non congelare. La soluzione per infusione deve essere somministrata in questo arco di tempo.

Monouso.

Numero dell'omologazione

67756 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Ginevra).

Stato dell'informazione

Gennaio 2020.

Composition

Principes actifs

Anidulafunginum.

Excipients

Fructosum (100 mg par flacon), Mannitolum (E421), Polysorbatum 80 (E433), Acidum tartaricum (E334), Natrii hydroxidum (corresp. max. 1.9 mg de sodium par flacon), Acidum hydrochloridum.

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion contenant 100 mg d'anidulafungine (3.33 mg/ml de solution après reconstitution, 0.77 mg/ml après préparation d'une solution pour perfusion).

Poudre: substance solide lyophilisée, blanche à gris-blanche.

Le pH de la solution reconstituée est compris entre 4.0 et 6.0.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement des candidémies et des formes invasives de la candidose chez les patients adultes.

L'anidulafungine a été surtout étudié en cas d'infections par Candida albicans ainsi qu'en cas d'infections par C. glabrata, C. tropicalis et C. parapsilosis (voir «Propriétés/Effets»). Seules des données limitées sont à ce jour disponibles pour d'autres espèces (comme p.ex. C. krusei et C. guilliermondii).

L'anidulafungine n'a pas été évaluée chez les patients présentant une endocardite, une méningite ou une ostéomyélite à Candida (voir «Propriétés/Effets»).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement par Anidulafungin Labatec doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des infections fongiques invasives. Il convient de prélever des échantillons pour des cultures mycologiques avant le début du traitement. Le traitement peut commencer avant que les résultats des cultures ne soient disponibles, mais le traitement antimycosique devrait être ajusté en conséquence lorsque les résultats sont arrivés.

La posologie est de:

Jour 1: 1× 200 mg

Dès le jour 2: 1× 100 mg par jour

Durée du traitement

La durée du traitement dépend de la réponse clinique du patient. Les traitements antimycosiques sont en général poursuivis durant au moins 14 jours après la dernière culture positive.

Étant donné que les données sur des traitements de longue durée par 100 mg d'anidulafungine par jour sont encore insuffisantes, la durée du traitement ne devrait pas dépasser 35 jours.

Mode d'administration

Avant l'administration d'Anidulafungin Labatec, la poudre doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables pour obtenir une concentration de 3.33 mg/ml, puis diluée à une concentration de 0.77 mg/ml (voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Il est recommandé de ne pas dépasser une vitesse maximale de perfusion de 1.1 mg/min (correspondant à 1.4 ml/min après reconstitution et dilution conformes aux instructions) lors de l'administration d'anidulafungine. Les effets indésirables liés à la perfusion (tels que flush, toux, dyspnée) sont rares lorsque la vitesse de perfusion n'excède pas 1.1 mg/min. Anidulafungin Labatec ne doit pas être injecté en bolus (voir aussi «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Instructions posologiques particulières

Enfants et adolescents

Il n'existe pas de données suffisantes concernant l'efficacité et la sécurité d'emploi de l'anidulafungine chez les patients de moins de 18 ans (voir «Pharmacocinétique»). C'est la raison pour laquelle l'utilisation d'Anidulafungin Labatec dans cette population de patients n'est pas recommandée jusqu'à ce que des données complémentaires soient disponibles.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique de quelque degré que ce soit.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'une insuffisance rénale de tout grade, y compris une insuffisance rénale nécessitant une dialyse. L'anidulafungine peut être administrée avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse (voir «Pharmacocinétique»).

Contre-indications

Hypersensibilité connue à l'anidulafungine ou à d'autres médicaments du groupe des échinocandines, ou à l'un des excipients conformément à la composition.

Mises en garde et précautions

L'anidulafungine n'a pas été étudiée chez les patients avec endocardite, ostéomyélite ou méningite à Candida.

L'efficacité de l'anidulafungine n'a été étudiée que sur un nombre limité de patients neutropéniques (voir «Propriétés/Effets»).

L'efficacité clinique a été surtout étudiée en cas d'infections par Candida albicans ainsi qu'en cas d'infections par C. glabrata, C. tropicalis et C. parapsilosis. Pour des espèces plus rares (comme p.ex. C. krusei et C. guilliermondii), seules des données limitées sont par contre disponibles (voir aussi «Propriétés/Effets»).

Réponses anaphylactiques

Des cas de réponses anaphylactiques, pouvant aller jusqu'au choc anaphylactique, ont été rapportés en rapport avec l'utilisation d'anidulafungine. Si de telles réactions survenaient, il faudrait interrompre le traitement par anidulafungine et débuter un traitement adapté.

Réactions liées à la perfusion

De plus, certains effets indésirables liés à la perfusion ont été rapportés, dont les suivants: éruption, urticaire, flush, prurit, dyspnée, bronchospasmes et hypotension. Dans l'étude pivot sur la septicémie à Candida et les candidoses invasives, les symptômes correspondants ont été observés aux fréquences suivantes: prurit 2.3%; flush 2.3%; rash cutané 1.5%; urticaire 0.8%. Ces réactions liées à la perfusion sont moins fréquentes lorsque la vitesse de perfusion de l'anidulafungine ne dépasse pas 1.1 mg/min.

Dans le cadre d'une étude préclinique menée sur des rats, un renforcement des réactions liées à la perfusion a été observé en cas d'administration concomitante d'anesthésiques (voir «Données précliniques»). La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue. La prudence est toutefois de mise lorsque l'anidulafungine est administrée en même temps que des anesthésiques.

Effets hépatiques indésirables

Dans le cadre de tests fonctionnels hépatiques menés chez des patients et chez des volontaires sains traités par l'anidulafungine, des taux élevés d'enzymes hépatiques (notamment une augmentation des transaminases) ont été observés. Des anomalies hépatiques cliniquement pertinentes ont été observées chez certains patients atteints de pathologies sous-jacentes sévères et prenant plusieurs autres médicaments en même temps que l'anidulafungine. Des cas isolés de perturbations importantes de la fonction hépatique, d'hépatite ou d'insuffisance hépatique ont été rapportés; une relation de cause à effet avec l'anidulafungine n'a pas pu être établie. Il convient de surveiller la fonction hépatique des patients qui présentent une élévation des enzymes hépatiques pendant le traitement par l'anidulafungine (pour détecter surtout une éventuelle aggravation) et d'évaluer le rapport risques-bénéfices de la poursuite du traitement par l'anidulafungine.

Ce médicament contient 100 mg de fructose par flacon. L'effet additif de produits administrés concomitamment contenant du fructose (ou du sorbitol) et l'apport alimentaire de fructose (ou sorbitol) doit être pris en compte. Les patients présentant une intolérance héréditaire au fructose (IHF) ne doivent pas recevoir ce médicament. L'historique détaillé des symptômes d'IHF doit être obtenu pour chaque patient avant de prescrire ce médicament.

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Des études in vitro ont montré que l'anidulafungine n'est pas métabolisée par le cytochrome P450 humain ou par des hépatocytes humains isolés et qu'elle n'inhibe pas significativement, à des concentrations cliniquement pertinentes, l'activité des isoformes humaines du CYP (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Il convient de noter que ces études in vitro ne permettent pas d'exclure totalement d'éventuelles interactions in vivo.

Aucune interaction cliniquement pertinente entre l'anidulafungine et les médicaments suivants (pour lesquels l'administration concomitante avec l'anidulafungine est probable) n'a été observée.

Ciclosporine (substrat du CYP3A4): La concentration plasmatique maximale de l'anidulafungine à l'état d'équilibre (C_max) n'a pas été significativement modifiée par l'administration de 1.25 mg/kg de ciclosporine deux fois par jour par voie orale; l'ASC était toutefois augmentée de 22%. Les effets indésirables en cas d'administration concomitante de ciclosporine ne se distinguent pas de ceux sous administration d'anidulafugine uniquement.

Dans une étude in vitro, l'anidulafungine n'a montré aucune influence sur la pharmacocinétique de la ciclosporine.

Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble. La fonction hépatique devrait toutefois être surveillée.

Tacrolimus (substrat du CYP3A4): Lors de l'administration concomitante de tacrolimus (dose orale unique de 5 mg) et d'anidulafungine (100 mg par jour à la suite d'une dose initiale de 200 mg), la C_max à l'état d'équilibre et l'ASC de l'anidulafungine et du tacrolimus n'étaient pas significativement modifiées. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble.

Voriconazole (inhibiteur et substrat du CYP2C19, du CYP2C9 et du CYP3A4): Lors de l'administration concomitante d'anidulafungine (100 mg par jour après une dose de charge de 200 mg) et de voriconazole (2 × 200 mg par jour par voie orale, à la suite d'une dose de charge de 2 × 400 mg le premier jour), la C_max à l'état d'équilibre et l'ASC de l'anidulafungine et du voriconazole n'ont pas été significativement modifiées. Aucun ajustement de la posologie n'est nécessaire pour aucun de ces deux médicaments lorsqu'ils sont pris ensemble.

Amphotéricine B: Dans une étude d'efficacité, la pharmacocinétique de l'anidulafungine (100 mg par jour) n'était pas significativement modifiée par l'administration concomitante d'amphotéricine B (à des doses allant jusqu'à 5 mg/kg/jour) par rapport aux données des patients n'ayant pas reçu d'amphotéricine B. Aucun ajustement de la posologie de l'anidulafungine n'est nécessaire.

Rifampicine (inducteur puissant du CYP450): Dans une analyse pharmacocinétique de population sur les données de 27 patients ayant reçu de l'anidulafungine (50 ou 75 mg/jour) en même temps que de la rifampicine (à des doses allant jusqu'à 600 mg/jour), aucune modification significative des paramètres pharmacocinétiques de l'anidulafungine due à l'administration concomitante de rifampicine n'a été constatée. Aucun ajustement de la posologie de l'anidulafungine n'est nécessaire.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi d'anidulafungine chez la femme enceinte.

L'administration d'anidulafungine à des lapines gestantes a mis en évidence une toxicité maternelle et de légers troubles du développement (voir «Données précliniques»).

Le risque potentiel pour l'être humain n'est pas connu. L'anidulafungine ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

Des études expérimentales sur l'animal ont montré que l'anidulafungine passe dans le lait maternel. On ignore si l'anidulafungine passe également dans le lait maternel chez la femme. La décision de poursuivre ou d'arrêter l'allaitement, ou de poursuivre ou d'arrêter le traitement par l'anidulafungine, devrait être prise en tenant compte de l'effet bénéfique de l'anidulafungine pour la mère et de l'effet bénéfique de l'allaitement pour le nourrisson.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée.

Effets indésirables

Dans le cadre des études cliniques, 1565 patients ont reçu au moins une dose d'anidulafungine par voie intraveineuse: 1308 lors des études de phase 2/3 (923 patients avec une candidémie ou une candidose invasive, 355 patients avec une candidose orale/œsophagienne, 30 patients avec une aspergillose invasive) et 257 volontaires lors des études de phase 1.

Les effets indésirables les plus fréquents ont été diarrhées, nausées et hypokaliémie (respectivement chez >10% des patients).

Des réactions liées à la perfusion d'anidulafungine ont été rapportées dans des études cliniques, notamment flush, prurit, éruption cutanée et urticaire.

Dans la liste ci-dessous, les effets indésirables sont indiqués selon les systèmes d'organes (terminologie MedDRA) et la fréquence ayant été observée dans les études cliniques, sous traitement avec 100 mg d'anidulafungine ou pendant la surveillance du marché. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), très rares (<1/10'000) et «fréquence non connue» (se basant majoritairement sur des annonces spontanées provenant de la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut pas être estimée).

Infections et infestations

Fréquents: colite à Clostridium.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: thrombocytopénie, thrombocytose.

Occasionnels: coagulopathie.

Affections du système immunitaire

Fréquence non connue: réaction anaphylactique, choc anaphylactique.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: hypokaliémie (11.5%).

Fréquents: hypomagnésémie, hyperkaliémie, hyperglycémie, hypernatrémie, hypercalcémie.

Affections du système nerveux

Fréquents: céphalées, convulsions.

Affections oculaires

Occasionnels: vision floue, douleurs oculaires, troubles visuels.

Affections cardiaques

Fréquents: fibrillation auriculaire, extrasystoles ventriculaires.

Occasionnels: arythmie sinusale, bloc de branche droit.

Affections vasculaires

Fréquents: hypotension, hypertension, thrombose.

Occasionnels: flush.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquents: bronchospasmes (voir également «Mises en garde et précautions»).

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: diarrhées (12.0%), nausées (10.5%).

Fréquents: vomissements, constipation.

Occasionnels: douleurs épigastriques, augmentation des amylases et des lipases sériques.

Affections hépatobiliaires

Fréquents: augmentation de la phosphatase alcaline, de l'alanine aminotransférase, de l'aspartate aminotransférase, de la bilirubine, cholestase.

Occasionnels: augmentation de la gamma-glutamyltransférase.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents: éruptions cutanées, prurit.

Occasionnels: urticaire.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: dorsalgies.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: augmentation de la créatininémie, de l'urémie.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Occasionnels: douleurs au site de la perfusion.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, les effets secondaires décrits dans le chapitre «Effets indésirables» peuvent survenir.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique. En cas de surdosage, des mesures de soutien générales doivent être prises le cas échéant. L'anidulafungine n'est pas dialysable.

Propriétés/Effets

Code ATC

J02AX06

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

L'anidulafungine est une échinocandine semi-synthétique, un lipopeptide synthétisé à partir d'un produit de fermentation d'Aspergillus nidulans.

Son mécanisme d'action repose sur l'inhibition sélective de la 1,3-β-D-glucane synthase, une enzyme présente dans les cellules fongiques mais pas dans les cellules de mammifères. La synthèse du 1,3-β-D-glucane, un composant essentiel de la paroi fongique, est ainsi inhibée. L'anidulafungine a une action fongicide contre des Candida sp. et agit contre les sites de croissance cellulaire active dans les filaments mycéliens d'Aspergillus fumigatus.

Activité in vitro

L'anidulafungine a été efficace in vitro contre C. albicans, C. glabrata, C. parapsilosis, C. krusei et C. tropicalis. Concernant l'importance clinique de ces résultats, voir «Efficacité clinique».

Les données in vitro montrent que les valeurs de CMI de l'anidulafungine sont plus élevées contre C. parapsilosis que contre d'autres espèces de Candida. Cela découle vraisemblablement d'une modification intrinsèque dans le gène cible. Dans les études cliniques, les taux de réponse concernant l'anidulafungine (voir «Efficacité clinique») en présence de C. parapsilosis ne présentent pas de différences pertinentes par rapport à d'autres espèces. L'utilisation d'échinocandines lors d'une infection à Candida systémique causée par C. parapsilosis ne doit toutefois pas être considérée comme traitement de premier choix.

Des valeurs de CMI élevées ont également été trouvées pour C. guilliermondii.

Une procédure standard de test de la sensibilité des types de Candida contre l'anidulafungine ainsi que les valeurs limites suivantes pour son interprétation ont été établies par l'European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing (EUCAST).

Tableau 1: Valeurs limites EUCAST

Des isolats de Candida présentant une sensibilité réduite aux échinocandines (anidulafungine incluse) ont été rapportés. La pertinence clinique n'a toutefois jusqu'à ce jour pas encore été déterminée, ce qui signifie que l'on ne sait pas s'il existe un lien entre l'activité in vitro et la réponse clinique.

Efficacité clinique

La sécurité d'emploi et l'efficacité de l'anidulafungine ont été évaluées dans une étude pivot internationale de phase 3, multicentrique, randomisée en double aveugle, sur n=256 patients de 16 à 91 ans avec une candidémie, ainsi que sur un nombre limité de patients atteints de candidoses invasives (infections profondes à Candida ou abcès, par ex. abcès intra-abdominaux). Parmi eux, 219 patients (116 sous anidulafungine (91.3%), 103 sous fluconazole (87.3%)) ne souffraient que de candidémie; 5.5% des patients dans le bras anidulafungine et 9.3% des patients dans le bras fluconazole présentaient uniquement des infections touchant d'autres sites normalement stériles; 3.1% des patients dans le bras anidulafungine et 3.4% des patients dans le bras fluconazole présentaient aussi bien une candidémie qu'une infection touchant d'autres sites normalement stériles.

Les patients ont reçu soit de l'anidulafungine une fois par jour par voie i.v. (200 mg en dose de charge, suivis de 100 mg par jour), soit du fluconazole par voie i.v. (800 mg en dose de charge, suivis de 400 mg par jour). Le traitement a été administré pendant 14 jours au minimum et 42 jours au maximum. Les patients des deux bras de l'étude pouvaient passer au fluconazole par voie orale après 10 jours au moins de traitement par voie intraveineuse, s'ils pouvaient tolérer un traitement oral, s'ils avaient été apyrétiques pendant 24 heures au moins et si les hémocultures les plus récentes étaient négatives pour l'ensemble des Candida sp. Les patients ont été suivis pendant 6 semaines après la fin du traitement.

Le critère d'évaluation principal était la réponse globale (Global Response), à la fin du traitement intraveineux. Une classification comme réponse était définie aussi bien comme une amélioration clinique qu'une éradication microbiologique.

L'espèce la plus souvent isolée au début de l'étude était C. albicans (63.8% sous anidulafungine, 59.3% sous fluconazole), suivie par C. glabrata (15.7%, resp. 25.4%), C. parapsilosis (10.2%, resp. 13.6%) et C. tropicalis (11.8%, resp. 9.3%). Seuls 3% des patients étaient neutropéniques (ANC ≤500) et 81% présentaient un score APACHE II ≤20.

En ce qui concerne le critère d'évaluation principal, l'anidulafungine s'est montrée significativement supérieure au fluconazole. 96 patients (75.6%) du bras anidulafungine ont présenté un succès global, contre 71 patients (60.2%) du bras fluconazole. La différence entre les traitements (différence entre le taux de succès sous anidulafungine et celui sous fluconazole) était de 15.4% (IC 95%: 3.9, 27.0).

Les résultats des principaux critères d'évaluation secondaires (réponse clinique, réponse microbiologique) ainsi que ceux pour la réponse globale à la fin de chaque traitement antimycosique (ce qui signifie un éventuel traitement oral par du fluconazole inclus) étaient cohérents à cet égard.

De plus, 6 autres études de phase III/IV sur l'efficacité de l'anidulafungine en cas de candidémie et de candidiase invasive ont été réalisées, dans lesquelles ont été entre autres aussi inclus des patients neutropéniques (définis comme nombre absolu de neutrophiles ≤500 cellules/mm³, nombre de leucocytes ≤500 cellules/mm³ ou classification comme neutropénique par le médecin examinateur au début de l'étude) ainsi que ceux avec des infections des tissus profonds (dites Deep Tissue Infections, DTI). Quatre de ces études étaient des études ouvertes, non contrôlées; deux autres études ont été réalisées en double aveugle avec la caspofungine comme comparateur actif. Sans quoi le schéma de ces études était similaire à celui des études pivot.

L'efficacité dans ces sous-populations a de plus été examinée dans une analyse groupée des données de toutes les études.

Efficacité chez des patients neutropéniques

Les données de 46 patients neutropéniques au total sont entrées dans l'analyse groupée. Seule une candidémie était présente chez la plupart de ces patients (39/46). Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés au début de l'étude étaient C. tropicalis (16/46), C. krusei (9/46), C. parapsilosis (8/46), C. albicans (7/46) et C. glabrata (7/46). La réponse globale (selon la définition plus haut) a atteint 56.5% à la fin du traitement intraveineux, 52.2% à la fin de tout traitement antimycosique (c'est-à-dire un passage éventuel à un traitement oral par le fluconazole inclus).

Efficacité en cas d'infections des tissus profonds (DTI)

Les données de 129 patients avec DTI ont été incluses dans l'analyse groupée susmentionnée, dont 16% avaient une candidémie concomitante.

L'infection était le plus fréquemment à localisation intraabdominale (cavité péritonéale: 54%, foie et/ou voies biliaires: 7%), suivie par la cavité pleurale (5%).

Les agents pathogènes les plus fréquemment isolés au début de l'étude à partir des tissus profonds étaient C. albicans (64%), C. glabrata (31%) et C. tropicalis (12%).

La réponse globale (selon la définition plus haut) se montait à 79.1% à la fin du traitement intraveineux, à 72.9% à la fin de tout traitement antimycosique.

Efficacité en cas d'infections par C. krusei

Les infections par C. krusei constituaient un critère d'exclusion dans les études pivot, cette espèce présentant une résistance connue contre le comparateur fluconazole. L'efficacité contre cette espèce a par conséquent été étudiée dans l'analyse groupée des 6 études supplémentaires. L'analyse groupée a réuni les données de 19 patients au total. 11 patients présentaient uniquement une candidémie, les 8 autres en plus une infection des tissus. Avec 8/19, le nombre de patients neutropéniques était élevé. La réponse globale (selon la définition plus haut) se montait à 14/19 à la fin du traitement intraveineux, à 12/19 à la fin de tout traitement antimycosique.

Les patients avec endocardite, ostéomyélite ou méningite à Candida étaient exclus de toutes les études.

Pharmacodynamique de sécurité

Aucune étude approfondie de l'intervalle QT n'a été menée avec l'anidulafungine.

Pharmacocinétique

Chez des patients avec des infections fongiques, la pharmacocinétique de l'anidulafungine selon les analyses pharmacocinétiques de populations correspond à celle des volontaires en bonne santé. Sous une dose quotidienne de 100 mg après une dose de charge de 200 mg au jour 1, avec une vitesse de perfusion de 1.1 mg/min, la C_max à l'état d'équilibre était d'environ 7 mg/l, la C_min d'environ 3 mg/l, l'ASC_ss moyenne d'environ 110 mg × h/l.

Une faible variabilité interindividuelle de la valeur de l'exposition systémique (coefficient de variation ~25%) a été observée. L'état d'équilibre a été atteint le premier jour après l'administration de la dose de charge (deux fois la dose d'entretien journalière).

L'anidulafungine présente une pharmacocinétique linéaire dans une large fourchette de doses uniques journalières (15 à 130 mg).

Absorption

Aucune donnée.

Distribution

La pharmacocinétique de l'anidulafungine se caractérise par une demi-vie de distribution rapide (0.5 – 1 heure) et un volume de distribution de 30-50 l qui est comparable au volume total des liquides corporels. L'anidulafungine est très fortement liée aux protéines plasmatiques (>99%).

Aucune information n'est disponible sur la pénétration de l'anidulafungine dans le liquide céphalo-rachidien et/ou à travers la barrière hémato-encéphalique.

Métabolisme

Aucun métabolisme hépatique de l'anidulafungine n'a été observé. L'anidulafungine n'est pas un substrat cliniquement pertinent des isoenzymes du cytochrome P450.

A la température et au pH physiologiques, l'anidulafungine subit une dégradation chimique lente en un peptide à cycle ouvert qui ne possède plus d'activité antifongique. En conditions physiologiques, la demi-vie de dégradation de l'anidulafungine in vitro est d'environ 24 heures. In vivo, le métabolite à cycle ouvert est ensuite dégradé par des peptidases.

Élimination

La clairance de l'anidulafungine est d'environ 1 l/h. L'anidulafungine est éliminée essentiellement par voie biliaire. Elle présente une demi-vie d'élimination dominante d'environ 24 heures, qui caractérise la plus grande partie du profil concentration plasmatique-temps, et une demi-vie terminale de 40 à 50 heures, qui caractérise la phase d'élimination terminale du profil.

Environ 30% de la dose radiomarquée administrée, dont moins de 10% correspondaient au principe actif sous forme inchangée, ont été éliminés dans les fèces en 9 jours. La clairance rénale est faible, moins de 1% de la dose radiomarquée administrée a été excrété dans l'urine. 6 jours après l'administration, les concentrations d'anidulafungine étaient en dessous du seuil de détection. Des quantités négligeables de radioactivité ont été retrouvées dans le sang, l'urine et les fèces jusqu'à 8 semaines après l'administration.

Cinétique pour certains groupes de patients

Enfants et adolescents

La pharmacocinétique de l'anidulafungine après l'administration d'au moins 5 doses journalières a été étudiée chez 24 enfants (2 à 11 ans) et adolescents (12 à 17 ans) immunodéprimés et neutropéniques. L'état d'équilibre a été atteint le premier jour après la dose de charge (deux fois la dose d'entretien journalière) et la C_max à l'état d'équilibre et l'ASC_ss ont augmenté proportionnellement à la dose. Dans cette population, l'exposition systémique après la dose d'entretien journalière de 0.75 mg/kg/jour et d'1.5 mg/kg/jour a été comparable à celle observée chez des adultes après une dose respectivement de 50 mg/jour et 100 mg/jour.

Patients âgés

Une analyse de pharmacocinétique de population a montré que la clairance moyenne était certes légèrement différente entre le groupe de patients âgés (≥65 ans, Cl médiane = 1.07 l/h) et celui de patients plus jeunes (<65 ans, Cl médiane = 1.22 l/h), mais l'intervalle des valeurs de clairance était comparable.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été étudiée chez des volontaires présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh A, B ou C. Les concentrations d'anidulafungine n'étaient pas augmentées chez les patients atteints d'une insuffisance hépatique quel que soit son stade. Bien qu'une légère diminution de l'ASC ait été observée chez des patients présentant une insuffisance hépatique de classe Child-Pugh C, cette diminution était dans les limites des estimations de population observées chez des volontaires sains.

Troubles de la fonction rénale

Dans une étude clinique portant sur des patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou terminale (nécessitant une dialyse), la pharmacocinétique de l'anidulafungine était comparable à celle observée chez des patients ayant une fonction rénale normale. L'anidulafungine n'est pas dialysable et peut être administrée avant, pendant ou après des séances d'hémodialyse.

Sexe

Chez des hommes et des femmes sains, les concentrations plasmatiques de l'anidulafungine étaient comparables. Au cours des études à doses multiples menées chez des patients, la clairance du principe actif était un peu plus élevée (de 22% environ) chez les hommes.

Poids corporel

Bien que le poids corporel ait été identifié comme une source de variabilité de la clairance lors de l'analyse de pharmacocinétique de population, le poids n'a qu'une faible pertinence clinique pour la pharmacocinétique de l'anidulafungine.

Origine ethnique

La pharmacocinétique de l'anidulafungine a été comparable chez les sujets caucasiens, noirs, asiatiques et latino-américains.

Données précliniques

Mutagénicité et carcinogénicité

Les études de génotoxicité in vitro et in vivo n'ont pas mis en évidence de potentiel génotoxique de l'anidulafungine. Aucune étude à long terme chez l'animal n'a été réalisée pour évaluer le potentiel carcinogène de l'anidulafungine.

Toxicité sur la reproduction

L'administration d'anidulafungine à des rats n'a pas eu d'effets sur la reproduction, y compris sur la fertilité des mâles et des femelles.

Chez le rat, l'anidulafungine, à la dose la plus élevée évaluée, n'a induit aucune toxicité sur le développement liée au médicament. Les effets sur le développement observés chez le lapin (légère réduction du poids des fœtus) ne sont apparus qu'à la plus haute dose évaluée, laquelle a également été materno-toxique.

Autres investigations

Trois doses différentes d'anidulafungine ont été administrées à des rats, puis les animaux ont été anesthésiés dans l'heure suivante à l'aide d'une combinaison de kétamine et de xylazine. Les rats du groupe ayant reçu la dose la plus élevée ont présenté des réactions liées à la perfusion qui ont été exacerbées par l'anesthésie. Certains rats du groupe sous dose intermédiaire ont présenté des réactions comparables, mais seulement après l'administration de l'anesthésie. Il n'a pas été observé d'effets indésirables chez les animaux du groupe sous faible dose, en présence ou en l'absence d'anesthésie. De même, les animaux du groupe sous dose intermédiaire n'ont pas présenté de réactions liées à la perfusion en l'absence d'anesthésie. La pertinence clinique de cette observation n'est pas connue.

Remarques particulières

Incompatibilités

A l'exception des médicaments mentionnés dans le chapitre «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation», Anidulafungin Labatec ne doit pas être mélangé ou administré avec d'autres médicaments ou électrolytes.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C). La poudre peut être stockée pendant 96 heures à une température maximale de 25 °C, puis être à nouveau conservée au réfrigérateur (2-8 °C).

Conserver hors de portée des enfants.

Solution reconstituée

La solution reconstituée est chimiquement et physiquement stable pendant 24 heures à une température maximale de 25 °C.

Compte tenu de ces données, la solution reconstituée doit être diluée durant ce laps de temps pour obtenir la solution pour perfusion.

Solution pour perfusion

La solution pour perfusion est chimiquement et physiquement stable pendant 48 heures à une température maximale de 25 °C. Ne pas congeler.

Pour des raisons microbiologiques, la solution reconstituée resp. la solution pour perfusion doit être utilisée immédiatement. Dans le cas contraire, la durée et les conditions de conservation après la préparation de la solution relèvent de la responsabilité de l'utilisateur.

Remarques concernant la manipulation

L'anidulafungine doit être reconstituée avec de l'eau pour préparations injectables puis dilué exclusivement avec une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) ou une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml). La compatibilité de la solution d'anidulafungine reconstituée avec des produits intraveineux, des additifs ou des médicaments autres que la solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) ou la solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) n'a pas été étudiée.

Reconstitution

Reconstituer dans des conditions d'asepsie chaque flacon avec 30 ml d'eau pour préparations injectables pour obtenir une concentration de 3.33 mg/ml. Le temps de reconstitution peut aller jusqu'à 5 minutes. La solution reconstituée doit être limpide et exempte de particules visibles. Jeter la solution en cas de décoloration ou de présence de particules après la dilution finale.

Si la solution reconstituée n'est pas diluée immédiatement, elle doit être conservée au maximum 24 heures à une température maximale de 25 °C et être diluée durant ce laps de temps.

Dilution et perfusion

Transférer dans des conditions d'asepsie le contenu du flacon reconstitué dans une poche (ou un flacon) pour perfusion contenant soit une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0.9% (9 mg/ml) soit une solution pour perfusion de glucose à 5% (50 mg/ml) pour obtenir une concentration d'anidulafungine de 0.77 mg/ml. Le tableau ci-dessous indique les volumes nécessaires pour chaque dose.

Spécifications concernant la dilution pour l'administration d'anidulafungine

^A soit chlorure de sodium pour perfusion à 0.9% (9 mg/ml), soit glucose pour perfusion à 5% (50 mg/ml)

La concentration de la solution pour perfusion est de 0.77 mg/ml.

Les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés avant l'administration pour vérifier l'absence de particules et de décoloration, pour autant que la solution et le flacon le permettent. Jeter la solution en présence de particules ou d'une décoloration.

La vitesse de perfusion ne doit pas dépasser 1.1 mg/min (ce qui correspond à 1.4 ml/min lors de reconstitution et de dilution conformes aux instructions).

Si la solution pour perfusion n'est pas administrée immédiatement, elle peut être conservée pendant 48 heures à une température maximale de 25 °C. Ne pas congeler. La solution pour perfusion doit être administrée durant ce laps de temps.

A usage unique.

Numéro d’autorisation

67756 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Labatec Pharma SA, 1217 Meyrin (Genève).

Mise à jour de l’information

Janvier 2020.