Cuvitru Injektionslösung 2g/10ml Durchstechflasche 10ml

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Immunglobulin vom Menschen (SCIg) 200 mg/ml. Protein mit ≥ 98% Immunglobulin.

Verteilung der IgG-Subklassen:
  IgG1≥56.9%, IgG2 ≥26.6%, IgG3 ≥3.4%, IgG4 ≥1.7%

IgA-Gehalt: ≤ 280 µg/ml.

Hilfsstoffe

Glycin, Wasser für Injektionszwecke.

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung.

Eine 5 ml Durchstechflasche enthält: 1 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).

Eine 10 ml Durchstechflasche enthält: 2 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).

Eine 20 ml Durchstechflasche enthält: 4 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).

Eine 40 ml Durchstechflasche enthält: 8 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).

Eine 50 ml Durchstechflasche enthält: 10 g Immunglobulin vom Menschen (mit einem Immunglobulingehalt von mindestens 98%).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Substitutionstherapie bei Erwachsenen, Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) bei:

•Primären Immunmangelkrankheiten mit eingeschränkter Antikörperbildung.

•Hypogammaglobulinämie und rezidivierende bakterielle Infekte bei Patienten mit chronischer lymphatischer Leukämie (CLL), bei denen die prophylaktische Behandlung mit Antibiotika gescheitert oder kontrainidziert ist.

• Hypogammaglobulinämie und rezidivierende bakterielle Infekte bei Patienten mit multiplem Myelom (MM).

•Hypogammaglobulinämie bei Patienten vor und nach allogener hämatopoetischer Stammzellentransplantation (HSCT).

Dosierung/Anwendung

Die Behandlung sollte durch einen in der Behandlung von Immunmangelkrankheiten erfahrenen Arzt begonnen und überwacht werden.

Dosierung

Dosierung und Dosierungsintervalle sind abhängig von der Indikation.

Substitutionstherapie

Das Arzneimittel sollte subkutan verabreicht werden.

Bei einer Substitutionstherapie muss eine individuelle Dosierung für jeden Patienten in Abhängigkeit von den Talspiegeln und der klinischen Antwort erfolgen.

Die folgenden Dosierungen gelten als Empfehlung:

Die Dosierung sollte so eingestellt werden, dass ein IgG-Talspiegel (gemessen vor der nächsten Infusion) von mindestens 5- 6 g/L aufrechterhalten werden kann und darauf abzielen, sich innerhalb des Serumreferenzintervalls für IgG für das entsprechende Alter zu befinden.

Eine Initialdosis («Loading Dose») von mindestens 0.2 – 0.5 g/kg (1 – 2.5 ml/kg) Körpergewicht (KG) kann erforderlich sein. Es kann nötig sein, diese im Laufe von verschiedenen Tagen als maximale Tagesdosis von 0.1 – 0.15 g/kg KG aufzuteilen. Nachdem ein Gleichgewicht des IgG-Plasmaspiegels erreicht wurde, werden wiederholte Erhaltungsdosen verabreicht mit Dosierungsintervallen von einmal täglich bis einmal alle zwei Wochen, um eine Gesamtmonatsdosis von ca. 0.3 – 1.0 g/kg zu erreichen. Es kann erforderlich sein, jede Einzeldosis an verschiedenen anatomischen Stellen zu verabreichen.

Der Talspiegel sollte gemessen und im Zusammenhang mit der Infektionsinzidenz beurteilt werden. Es kann erforderlich sein, die Dosierung zu erhöhen und höhere Talspiegel anzustreben, um die Infektionsrate zu reduzieren.

Beim Übergang von anderen subkutanen oder intravenösen Immunglobulinprodukten können sich die Talspiegel ändern und eine Dosisanpassung notwendig machen.

Pädiatrie

Die Dosierung bei Kindern und Jugendlichen (0-18 Jahre) ist nicht anders als diejenige bei Erwachsenen für jede Indikation. Sie wird durch das Körpergewicht bestimmt und dem klinischen Ergebnis bei Substitutionstherapien angepasst.

Im Rahmen klinischer Studien wurden 28 Kinder im Alter von 2-11 Jahren und 25 Patienten im Alter von 12-17 Jahren mit CUVITRU behandelt.

Anwendung
Nur zur subkutanen Anwendung. Die Infusion sollte unverzüglich nach dem Aufziehen von Cuvitru in die Spritze erfolgen. Die Verabreichungszeit muss kürzer als 2 Stunden sein. Falls wegen der erforderlichen Menge von Cuvitru oder wegen der erforderlichen Infusionsrate eine kürzere Verabreichungszeit als 2 Stunden nicht möglich ist, muss die erforderliche Dosis in kleinere Dosen aufgeteilt werden und an zusätzlichen Injektionsstellen verabreicht werden. Die Lösung darf nicht verdünnt werden.

Die Behandlung sollte durch einen Arzt mit Erfahrung in der Behandlung von Patienten mit Immunmangelkrankheiten durchgeführt, überwacht und regelmässig nachverfolgt werden. Falls der Arzt es als angemessen erachtet, und bei guter Verträglichkeit unter Spitalbedingungungen kann die subkutane Infusion im Rahmen einer Heimselbsttherapie unter Aufsicht von entsprechend ausgebildetem Fachpersonal erwogen werden. Die diesbezügliche Schulung des Personals und der Patienten beinhaltet insbesondere die Anwendung spezifischer Infusionspumpen für die subkutane Infusion von Immunglobulinen, die Infusionstechnik, das Führen von Behandlungstagebüchern und das Erkennen von schweren Nebenwirkungen sowie die Anwendung der für diesen Fall erforderlichen Massnahmen.
CUVITRU kann am Abdomen, Oberschenkel, Oberarm und Hüfte infundiert werden.

Die Infusionsrate und das Infusionsvolumen pro Infusionsstelle sind gemäss der Verträglichkeit  für jeden Patienten individuell anzupassen.

Eine Anfangsgeschwindigkeit von 10 ml/Std./Infusionsstelle wird empfohlen. Bei guter Verträglichkeit kann bei den ersten zwei Infusionen die Infusionsrate in Abständen von mindestens 10 Minuten auf maximal 20 ml/Std./Infusionsstelle gesteigert werden. Es können mehrere Pumpen gleichzeitig verwendet werden. Die Produktmenge, die an einer bestimmten Stelle infundiert wird, variiert. Bei Kleinkindern und Kindern sollte die Infusionsstelle alle 5-15 ml gewechselt werden. Bei Erwachsenen sollten Dosen über 30 ml je nach Vorliebe des Patienten aufgeteilt werden. Für die Zahl der Infusionsstellen gibt es keine Beschränkung.

Kontraindikationen

- Bekannte anaphylaktische oder schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auf die subkutane Verabreichung des Wirkstoffs oder auf einen der Hilfsstoffe.

- Schwerer IgA-Mangel und Überempfindlichkeit auf Behandlungen mit humanen Immunglobulinen in der Vorgeschichte.

- CUVITRU darf nicht intravenös oder intramuskulär verabreicht werden.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Wenn CUVITRU versehentlich in ein Blutgefäss verabreicht wird, kann der Patient einen Schock entwickeln.

Die unter „Dosierung / Anwendung“ empfohlene Infusionsgeschwindigkeit muss genau befolgt werden. Die Patienten sind während der Infusionsdauer genau zu überwachen und hinsichtlich des Auftretens von irgendwelchen Symptomen sorgfältig zu beobachten.

Bestimmte unerwünschte Reaktionen können bei Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, häufiger vorkommen. In seltenen Fällen können solche Reaktionen auch bei einem Wechsel des Immunglobulinpräparates oder nach einer längeren Behandlungspause auftreten.

Systemische und lokale Überempfindlichkeitsreaktionen

Systemische Überempfindlichkeitsreaktionen, die sich in seltenen Fällen auch als anaphylaktische Reaktionen manifestieren, können bei allen Patienten auftreten, insbesondere jedoch bei Patienten mit anti-IgA-Antikörpern, und diese sollten mit besonderer Vorsicht behandelt werden. Patienten mit anti-IgA-Antikörpern, bei denen die Behandlung mit subkutanen IgG Präparaten die einzige Behandlungsoption darstellt, sollten nur unter engmaschiger medizinischer Überwachung mit CUVITRU behandelt werden. CUVITRU enthält IgA in einer Konzentration von weniger als 280 µg/ml.

Selten können Immunglobuline vom Menschen einen Blutdruckabfall mit anaphylaktischer Reaktion hervorrufen, sogar auch in Patienten, welche vorhergehend die Behandlung mit normalem Immunglobulin vom Menschen gut vertragen haben.

Während den Subkutaninfusionen von Immunglobulinen können Lokalreaktionen (Schmerzen, Erythem) auftreten. Diese können vorübergehend nach dem Wechsel von anderen Produkten häufiger vorkommen.

Systemische und lokale Komplikationen können oft vermieden werden, indem:

•dem Patienten das Präparat bei den ersten Injektionen langsam substituiert wird (siehe „Dosierung / Anwendung“).

•sichergestellt wird, dass Patienten während der gesamten Dauer der Applikationszeit sorgfältig auf Symptome hin überwacht werden. Insbesondere solche Patienten, die erstmals Immunglobulin vom Menschen erhalten, oder die von einem anderen Immunglobulin umgestellt werden, oder die eine längere Behandlungspause hatten, sollten während der ersten Infusion und eine Stunde danach überwacht werden, um mögliche Nebenwirkungen festzustellen. Alle anderen Patienten sind für mindestens 20 Minuten nach der Verabreichung zu beobachten.

Bei unerwünschten Reaktionen muss entweder die Infusionsrate reduziert werden oder die Infusion gestoppt werden.

Bei Verdacht auf schwere allergische oder anaphylaktische Reaktionen muss die Infusion sofort gestoppt werden. Die erforderliche Behandlung hängt von der Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen ab.
Bei einem Schock sind die aktuellen Standardmassnahmen für eine Schockbehandlung durchzuführen.

Thromboembolie

Arterielle und venöse thromboembolische Ereignisse, einschliesslich Myokardinfarkt, Schlaganfall, tiefe Venenthrombose und Lungenembolie wurden mit der Verwendung von Immunglobulinen in Verbindung gebracht. Vorsicht ist geboten bei Patienten mit vorbestehenden Risikofaktoren für thrombotische Ereignisse (wie fortgeschrittenes Alter, Bluthochdruck, Diabetes mellitus und eine Anamnese mit vaskulärer Erkrankung oder thrombotischen Ereignissen, erworbene oder angeborene Thromboseneigung, längere Phasen einer Immobilität, schwere Hypovolämie und Krankheiten, welche die Blutviskosität erhöhen).
Die Patienten sollten über die ersten Symptome von thromboembolischen Ereignissen wie Atemnot, Schmerzen und Schwellungen einer Extremität, fokale neurologische Defizite und Schmerzen in der Brust informiert werden und es sollte ihnen geraten werden, ihren Arzt sofort nach Auftreten der ersten Symptome zu kontaktieren.

Patienten sollten vor der Verabreichung von Immunglobulinen ausreichend hydriert werden.

Es sollte auf Zeichen und Symptome einer Thrombose geachtet und die Blutviskosität bei Patienten mit einem Risiko für Hyperviskosität überprüft werden.

Nierenkomplikationen

Fälle von schweren renalen unerwünschten Reaktionen wurden bei Patienten unter Immunglobulin-Therapie berichtet, insbesondere bei Präparaten, die Sucrose enthielten (CUVITRU enthält keine Sucrose). Dazu zählen akutes Nierenversagen, akute Nierentubulusnekrose, proximale Tubulopathie und osmotische Nephrose. Faktoren, die das Risiko für Nierenkomplikationen erhöhen sind unter anderem vorbestehende Niereninsuffizienz, Diabetes mellitus, Hypovolämie, nephrotoxische Begleitmedikation, Alter über 65 Jahre, Sepsis, Hyperviskosität oder Paraproteinämie.

Aseptische Meningitis (AMS)

Es sind Fälle von aseptischer Meningitis (AMS) bei der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin aufgetreten. Der Abbruch der Behandlung führte innerhalb weniger Tage zu einer Remission der AMS. Nach Absetzen der IG-Behandlung kann das AMS innerhalb einiger Tage ohne Folgewirkungen abklingen. Das Syndrom tritt in der Regel innerhalb weniger Stunden bis 2 Tage nach Beginn der Behandlung mit intravenösem Immunglobulin auf.

Liquoruntersuchungen sind häufig positiv mit einer Pleozytose bis zu mehreren Tausend Zellen pro mm³ (überwiegend Granulozyten) und mit erhöhten Proteinspiegel bis zu mehreren Hundert mg/dl.

AMS kann häufiger bei weiblichen Patienten auftreten.
Die Patienten sollten über Frühsymptome aufgeklärt werden (starke Kopfschmerzen, Nackensteifigkeit, Benommenheit, Fieber, Photophobie, Übelkeit und Erbrechen).

Hämolytische Anämie

CUVITRU enthält Blutgruppenantikörper, die als Hämolysine wirken können und eine Bindung der Immunglobuline an die roten Blutkörperchen veranlassen können. Dies kann eine positive direkte Antiglobulin Reaktion (Coombs Test) und selten eine Hämolyse auslösen. Eine verzögerte hämolytische Anämie kann sich nach einer Behandlung mit Immunglobulinen entwickeln wegen der erhöhten Sequestrierung der roten Blutkörperchen. Es wurde über akute hämolytische Anämie mit intravaskulärer Hämolyse berichtet.

Übertragbare Erreger

CUVITRU wird aus humanem Plasma hergestellt. Standardmassnahmen zur Vorbeugung von Infektionen, die sich durch den Einsatz von Arzneimitteln ergeben, die aus Blut oder Blutplasma hergestellt sind, schliessen die Auswahl der Spender und das Screening der einzelnen Spenden und Plasmapools auf spezifische Infektionsmarker sowie den Einsatz effektiver Schritte zur Inaktivierung/Entfernung von Viren im Herstellungsverfahren ein. Dennoch kann bei der Verabreichung von Arzneimitteln aus menschlichem Blut oder Blutplasma die Möglichkeit der Übertragung von Krankheitserregern nicht völlig ausgeschlossen werden. Dasselbe gilt auch für bislang unbekannte oder neu aufgetretene Viren und andere Pathogene.

Die durchgeführten Massnahmen werden als wirksam gegen umhüllte Viren wie HIV, HBV und HCV und gegen nicht-umhüllte Viren wie HAV und Parvovirus B19 betrachtet.

Es liegen gesicherte klinische Erfahrungen hinsichtlich der Nichtübertragung von Hepatitis A oder Parvovirus B19 mit Immunglobulinen vor. Darüber hinaus wird angenommen, dass der Antikörpergehalt einen wichtigen Beitrag zur viralen Sicherheit leistet.

Es wird empfohlen, bei jeder Verabreichung von CUVITRU an einen Patienten den Namen und die Chargennummer des Produktes zu dokumentieren, um einen Zusammenhang zwischen Patient und Produktcharge herzustellen.

Interaktionen

Abgeschwächte Viruslebendimpfstoffe

Die Verabreichung von Immunglobulin kann die Wirkung von abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen wie Masern, Röteln, Mumps und Varizellen über einen Zeitraum von mindestens 6 Wochen bis zu 3 Monaten beeinträchtigen. Nach Verabreichung von CUVITRU soll daher ein Zeitraum von 3 Monaten verstreichen, bevor eine Impfung mit abgeschwächten Virus-Lebendimpfstoffen erfolgt. Bei Masern kann dieser Zeitraum bis zu 1 Jahr andauern. Deshalb sollte bei Patienten, die eine Masernimpfung erhalten, der entsprechende Antikörpertiter überprüft werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung während der Schwangerschaft liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es Schwangeren nur mit Vorsicht gegeben werden. Immunglobulin Präparate sind plazentagängig, zunehmend während des letzten Trimenons. Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt jedoch keine schädlichen Wirkungen auf den Verlauf der Schwangerschaft oder den Fötus und das Neugeborene erwarten.

Stillzeit

Über die Sicherheit dieses Arzneimittels bei Anwendung bei stillenden Müttern liegen keine kontrollierten klinischen Studien vor. Daher sollte es stillenden Müttern nur mit Vorsicht gegeben werden. Physiologischerweise werden Immunglobuline in die Muttermilch ausgeschieden und können zum Schutz des Neugeborenen vor Pathogenen, welche über die Schleimhaut übertragen werden, beitragen. Es ist nicht mit Daten belegt, dass ein solcher Nutzen auch für Neugeborene von stillenden Müttern mit Antikörpermangelsyndromen unter Immunglobulinsubstitution zutrifft.

Fertilität

Die klinische Erfahrung mit Immunglobulinen lässt keine schädlichen Auswirkungen auf die Fruchtbarkeit vermuten.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Fähigkeit zu fahren und Maschinen zu bedienen kann durch einige mit CUVITRU in Verbindung gebrachte unerwünschte Wirkungen beeinträchtigt werden. Patienten, bei welchen unerwünschte Wirkungen während der Behandlung auftreten, sollten warten bis diese abklingen, bevor sie wieder fahren oder Maschinen bedienen.

Unerwünschte Wirkungen

Gelegentlich können unerwünschte Reaktionen wie Schüttelfrost, Kopfschmerzen, Schwindel, Fieber, Erbrechen, allergische Reaktionen, Übelkeit, Arthralgie, niedriger Blutdruck und leichte Rückenschmerzen auftreten.

In seltenen Fällen können Immunglobuline vom Menschen einen plötzlichen Blutdruckabfall verursachen und in Einzelfällen kann ein anaphylaktischer Schock auftreten, auch wenn der Patient bei früheren Verabreichungen keine Überempfindlichkeit gezeigt hat.

Lokale Reaktionen an der Infusionsstelle: Schwellung, Berührungsempfindlichkeit, Rötung, Verhärtung, lokale Erwärmung, lokale Schmerzen, Juckreiz, Hämatom und Hautausschlag treten häufig auf.

Die Sicherheit der subkutanen Verabreichung von CUVITRU wurde in zwei prospektiven open-Label, nicht kontrollierten multizentrischen Studien an 122 Patienten mit primärer Immundefizienz (PID) durchgeführt. Die Mehrheit (98.8%) der lokalen unerwünschten Wirkungen waren von milder Intensität. Bei einem Patienten wurde die Behandlung wegen einer lokalen unerwünschten Wirkung (Schmerz) unterbrochen. 112 von 122 Patienten, die mit CUVITRU behandelt wurden, haben eine Studie abgeschlossen.

Die unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind untenstehend zusammengefasst und gemäss MedDRA Systemorganklassen und Häufigkeit kategorisiert. Im Folgenden sind die unerwünschten Arzneimittelwirkungen (als MedDra Preferred Terms) beschrieben, für welche ein kausaler Zusammenhang mit der Immunglobulin Behandlung nicht ausgeschlossen werden kann. Um konservativerweise den grösstmöglichen Schätzwert für die Häufigkeit des Auftretens eines unerwünschten Ereignisses während der Studiendauer anzugeben, wurden die Häufigkeiten für jeden «preferred term» auf der Grundlage der Anzahl aller Patienten berechnet, bei denen das jeweilige Ereignis, unabhängig von der Einschätzung des Kausalzusammenhangs (sowohl unerwünschte Ereignisse als auch unerwünschte Arzneimittelwirkungen), beobachtet wurde.

Die Häufigkeit wurde anhand der folgenden Kriterien definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥ 1/100, < 1/10), gelegentlich (≥ 1/1 000, < 1/100), selten (≥1/10 000, < 1/1 000) und sehr selten (< 1/10 000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Häufigkeit von unerwünschten Wirkungen von klinischen Studien mit CUVITRU und im Rahmen von Post-marketing Anwendungen mit subkutanen Immunglobulinen:

Erkrankungen des Immunsystems

Nicht bekannt: Anaphylaxie

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerz (22.1%)

Häufig: Schwindelgefühl, Migräne, Somnolenz

Gelegentlich: Parästhesie (Brennen)

Selten: Tremor

Nicht bekannt: Aseptische Meningitis

Herzerkrankungen

Selten: Tachykardie

Gefässerkrankungen

Häufig: Hypotonie

Nicht bekannt: Thromboembolie

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und des Mediastinums

Gelegentlich: Beschwerden in der Brust

Sehr selten: Laryngospasmus

Nicht bekannt: Dyspnoe

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhö (16.4%), Übelkeit (11.5%)

Häufig: Abdominalschmerz

Gelegentlich: Schmerzen im Unterbauch

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: generalisierter Pruritus, generalisierte Urtikaria

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Myalgie

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit (10.7%), Lokalreaktion an der Injektionsstelle (32.0 %) einschliesslich Erythem (14.8 %) und Schmerzen (20.5 %)
Häufig: Schmerz, folgende Reaktionen an der Infusionsstelle: Schwellung, Pruritus, Nesselfieber, Bluterguss

Gelegentlich: Ödem an Infusionsstelle

Laboruntersuchungen und Virussicherheit

vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Pädiatrie

Das Sicherheitsprofil in der Pädiatrie war ähnlich zu demjenigen von Erwachsenen. In klinischen Studien wurden 28 Patienten im Alter von 2-11 Jahren und 25 Patienten im Alter von 12-17 Jahren untersucht.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Folgen einer Überdosierung sind nicht bekannt.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

J06BA01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Immunsera und Immunglobuline: Immunglobulin vom Menschen zur extravaskulären Anwendung.

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Immunglobulin vom Menschen enthält hauptsächlich Immunglobulin G (IgG) mit einem breiten Spektrum an Antikörpern gegen infektiöse Erreger.

Immunglobulin vom Menschen enthält die IgG-Antikörper, die in der Normalbevölkerung vorhanden sind. Es wird in der Regel aus gepooltem Plasma von mindestens 1000 Spendern hergestellt. Die Verteilung der IgG-Subklassen entspricht nahezu der des natürlichen menschlichen Plasmas.

Adäquate Dosen dieses Arzneimittels können abnormal verminderte Immunglobulin-G-Spiegel wieder auf den Normbereich anheben.

Klinische Wirksamkeit

Die klinische Wirksamkeit von CUVITRU wurde in zwei prospektiven unkontrollierten multizentrischen Phase 2/3 Studien an erwachsenen und pädiatrischen Patienten mit PID untersucht. Die pivotale Studie 170903, welche in Europa durchgeführt wurde, wurde entwickelt um die Wirksamkeit von CUVITRU zu untersuchen, wenn es in gleicher Wochendosis wie das bisher verwendete IG-Präparat verabreicht wird. In der supportiven Studie 170904, die in Nordamerika durchgeführt wurde, erhielten die Probanden CUVITRU in einer angepassten Dosis unter Berücksichtigung der reduzierten Bioverfügbarkeit von SCIG, bei welcher vergleichbare Expositionen der subkutan bzw. intravenös verabreichten Immunglobuline erreicht wurden.

In der Studie 170903 wurde CUVITRU an 48 Probanden (2 bis 67 Jahre) mit einer Dosis von 0.125 ± 0.042 g/kg/Woche (Mittelwert± Standardabweichung) während einer medianen Behandlungsdauer von 358 Tagen (min. 127.0 - max. 399 Tage) verabreicht. Es wurden insgesamt 2349 CUVITRU Infusionen in dieser klinischen Studie verabreicht. 45/48 Probanden beendeten die Studie, einschliesslich 23/25 Probanden im Alter von 2 bis <18 Jahre. Der Schätzpunkt der jährlichen Rate von validierten akuten schweren bakteriellen Infektionen (VASBI) betrug 0.022 (Obergrenze des 99% Konfidenzintervalls: 0.049).

In der Studie 170904 wurde CUVITRU an 74 Patienten mit einer mittleren Dosis von 0.222 ± 0.071 g/kg/Woche für eine mediane Behandlungsdauer von 380.5 Tage (min. 30 - max. 629 Tage) verabreicht. Es wurden insgesamt 4327 CUVITRU Infusionen in dieser klinischen Studie verabreicht. 67/74 der mit CUVITRU behandelten Probanden beendeten die Studie, einschliesslich 20/21 Probanden im Alter von 2 bis <16 Jahre. Der Schätzpunkt der jährlichen Rate von validierten akuten schweren bakteriellen Infektionen (VASBI) betrug 0.012 (Obergrenze des 99% Konfidenzintervalls: 0.024).

Pharmakokinetik

Nach subkutaner CUVITRU Verabreichung wird der maximale IgG-Serumspiegel nach ca. 3 Tagen nach Injektion erreicht.

In der pivotalen klinischen Studie mit CUVITRU 170903 (n = 48) erreichten die Probanden IgG Talspiegel von 8.26 g/l (median) über einen Zeitraum von 52 Wochen, wobei die mittlere wöchentliche Dosis 0.125 g/ kg betrug. Daten aus dieser klinischen Studie mit CUVITRU zeigen, dass der IgG-Plasmaspiegel mit einer monatlichen Gesamtdosis von 0.3-1.0 g/kg Körpergewichtaufrechterhalten werden kann.

In dieser Wirksamkeits- und Sicherheitsstudie wurde bei 31 Patienten im Alter von 12 Jahren und älter die Pharmakokinetik von CUVITRU evaluiert.

Während der einmal wöchentlichen Verabreichung von Cuvitru betrug die AUC für IgG 62.52 g*Tag/l (95%CI: 57.16-68.86), die Plasma Clearance (CL/F) betrug 1.70 ml/kg/Tage (95%CI: 1.57-2.23), die C_max betrug 9.80 g/l (95%CI: 9.31-10.62), die mediane C_min betrug 8.04 g/l (95%CI: 7.30-8.99), und die T_max betrug 73.92 h (95%CI: 69.82-120.08) für alle Altersgruppen.

IgG und IgG-Komplexe werden in den Zellen des retikuloendothelialen Systems abgebaut.

Wöchentliche, zweiwöchentliche oder häufigere Dosierung (2-7 Mal pro Woche):
Die pharmakokinetische (PK) Charakterisierung von zweiwöchentlicher oder häufigerer Dosierung von CUVITRU wurde anhand eines populations-pharmakokinetischen Modellings und Simulation untersucht. Die Daten zur IgG-Serumkonzentration stammten von 724 Proben von 32 pädiatrischen und erwachsenen PID-Patienten unter wöchentlicher CUVITRU- Substitution in der Studie 170903. Die Simulation der systemischen Exposition der Probanden zeigt äquivalente C_max, AUC und IgG Talspiegel bei Infusionsgaben von einmal täglich bis einmal alle 2 Wochen.

Präklinische Daten

Immunglobuline sind normale Bestandteile des menschlichen Körpers.

Nicht-klinische Studien zur Sicherheitspharmakologie und Toxizität nach Einmalgabe zeigen für Immunglobuline kein besonderes Risiko für den Menschen. CUVITRU wurde bei subkutaner Verabreichung an Tieren lokal gut vertragen. Studien zur Toxizität nach wiederholter Gabe und zur Reproduktionstoxizität bei Tieren sind aufgrund der Induktion und Interferenz der Entwicklung von Antikörpern gegen heterologe Proteine nicht durchführbar.
Kanzerogenesestudien wurden nicht durchgeführt. Ein in vitro Mutagenitätstest (AMES Test) zeigte keine Hinweise auf Mutagenität unter der Verwendung einer 10%igen IgG Lösung zur intravenösen Applikation.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Die Verabreichung von CUVITRU mit anderen Arzneimitteln wird nicht empfohlen.

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf CUVITRU nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

CUVITRU darf nicht verdünnt werden.

Beeinflussung diagnostischer Methoden

Nach Injektion von Immunglobulin kann es durch den vorübergehenden Anstieg der verschiedenen, passiv übertragenen Antikörper im Blut des Patienten zu falsch positiven Testergebnissen bei serologischen Untersuchungen kommen, z.B. Hepatitis A, Hepatitis B, Masern und Varizellen.

Die passive Übertragung von Antikörpern gegen Erythrozytenantigene z.B. A, B, D kann einige serologische Untersuchungen auf Erythrozythen-Alloantikörpern (z.B. den Coombs-Test) beeinträchtigen.

Die Behandlung mit CUVITRU kann zu falsch positiven Interpretationen bei Assays führen, die von der Erkennung von Beta-D-Glucanen abhängig sind, und zur Diagnose von Pilzinfektionen dienen. Dies kann in den Wochen nach der Infusion des Präparates bestehen bleiben.

Haltbarkeit

CUVITRU ist bis zu dem auf Etikett und Faltschachtel unter «EXP» angegebenen Verfalldatum haltbar.

Nach dem Öffnen muss das Präparat unmittelbar verwendet werden.

Angebrochene Behältnisse dürfen nicht wiederverwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Falls das Präparat im Kühlschrank aufbewahrt wird, müssen die ungeöffneten Durchstechflaschen vor der Verabreichung mindestens 90 Minuten bei Raumtemperatur gelagert und während der Verabreichung auf Raumtemperatur gehalten werden.

CUVITRU sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nicht verwenden bei Vorhandensein von Partikeln oder Verfärbung.

CUVITRU darf nicht verdünnt werden.

Keine Heizgeräte, einschliesslich Mikrowellen, benutzen.

Lösungen, die getrübt sind oder Ablagerungen enthalten, sind nicht zu verwenden.

Nicht verwendete Arzneimittel oder Abfallmaterial sind zu entsorgen.

Zulassungsnummer

65992 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Stand der Information

Juli 2017

Composition

Principe actif:  Immunoglobuline humaine (SCIg) 200 mg/ml. Protéine avec ≥     98 % Immunoglobuline.

Distribution des sous-classes d'IgG:
   IgG1≥56.9%, IgG2 ≥26.6%, IgG3 ≥3.4%, IgG4 ≥1.7%

Contenu d'IgA: ≤ 280 µg/ml.

Excipients:  Glycine, eau pour préparations injectables.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable.

Un flacon 5 ml contient: 1 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).

Un flacon 10 ml contient: 2 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).

Un flacon 20 ml contient: 4 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).

Un flacon 40 ml contient: 8 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).

Un flacon 50 ml contient: 10 g Immunoglobuline humaine (avec teneur en immunoglobuline d'au moins 98 %).

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement substitutif chez l'adulte, l'enfant et l'adolescent (de 0 à 18 ans) atteint de:

•syndromes d'immunodéficience primaire avec production défaillante d'anticorps

•hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez des patients atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC), chez qui les antibiotiques prophylactiques n'ont pas fonctionné ou sont contre-indiqués

•hypogammaglobulinémie et infections bactériennes récurrentes chez des patients atteints de myélome multiple (MM)

•hypogammaglobulinémie chez des patients avant ou après une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques (HSCT).

Posologie/Mode d’emploi

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge des déficits immunitaires.

Posologie

La posologie et l'intervalle entre les administrations dépendent de l'indication thérapeutique.

Traitement substitutif

Le médicament doit être administré par voie sous-cutanée.

Dans le traitement substitutif, la posologie individuelle doit être adaptée à chaque patient en fonction des taux résiduels et de la réponse clinique.

Les schémas posologiques suivants sont donnés à titre indicatif:

Le schéma posologique doit assurer un taux résiduel d'IgG (mesuré avant la perfusion suivante) d'au moins 5 à 6 g/l et, se trouver dans l'intervalle de référence de l'IgG sérique pour l'âge.

Une dose de charge (« loading dose » d'au moins 0,2 à 0,5 g/kg (1 à 2,5 ml/kg) de poids corporel peut être requise. Il peut être nécessaire de la répartir sur plusieurs jours, avec une dose quotidienne maximale de 0,1 à 0,15 g/kg de poids corporel. Après équilibre des taux d'IgG est atteint, des doses d'entretien sont administrées à intervalles de dosage dans l'ordre d'une fois par jour à une fois tous les deux semaines de façon à atteindre une dose cumulative mensuelle de l'ordre de 0,3 à 1,0 g/kg. Il peut être nécessaire d'injecter chaque dose dans différents sites anatomiques.

Le taux résiduel doit être mesuré et évalué en association avec l'apparition d'infections. Pour réduire la fréquence des infections, il peut être nécessaire d'augmenter la dose et de viser un taux résiduel plus élevé.

Lors du passage à d'autres produits d'immunoglobulines sous-cutanés ou intraveineux, les taux résiduels peuvent changer et exiger par conséquence un ajustement de la dose.

Population pédiatrique

La posologie chez l'enfant et l'adolescent (de 0 à 18 ans) n'est pas différente à celle de l'adulte pour chaque indication. La posologie  est calculée en fonction du poids corporel et ajustée aux résultats cliniques des traitements de substitution.

Dans les essais cliniques, 28 enfants âgés de 2-11 ans et 25 patients âgés de 12-17 ans ont été traités avec CUVITRU.

Mode d'administration

Administration par voie sous-cutanée uniquement. La perfusion doit être effectuée immédiatement après la mise en place de Cuvitru dans la seringue. Le temps d'administration doit être inférieur à 2 heures. Si un temps d'administration plus court que 2 heures n'est pas possible en raison de la quantité requise de Cuvitru ou en raison de la vitesse de perfusion requise, la dose requise doit être divisée en plus petites doses et administrée dans des sites d'injection supplémentaires. La solution ne doit pas être diluée.

Le traitement devrait être effectué, surveillé et suivi régulièrement par un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints d'immunodéficience. Si le médecin le juge approprié, et avec une bonne tolérance dans le milieu clinique, une perfusion sous-cutanée faisant partie d'un auto-traitement à la maison sous supervision d'un professionnel médical qualifié peut être considérée. La formation du personnel et du patient a cet égard comprend en particulier le fonctionnement des pompes à perfusion spécifiques pour la perfusion sous-cutanée d'immunoglobulines, la technique de perfusion, la tenue des carnets de traitement et la reconnaissance des effets indésirables sévères ainsi que l'application de mesures nécessaires pour ce cas.

CUVITRU peut être injecté dans des sites tels que l'abdomen, la cuisse, le haut du bras et la hanche.

La vitesse de perfusion et le volume de perfusion par site doivent être ajustés individuellement selon la tolérance du patient.

Il est recommandé d'utiliser une vitesse d'administration initiale de 10 ml/h/site de perfusion. Si elle est bien tolérée, la vitesse d'administration peut être augmentée à intervalles de 10 minutes au moins jusqu'à un maximum de 20 ml/heure/site de perfusion pour les deux premières perfusions. Plusieurs pompes peuvent être utilisées simultanément. La quantité de produit perfusée varie selon les sites. Chez le nourrisson et l'enfant, le site de perfusion devrait être changé tous les 5 à 15 ml. Chez l'adulte, les doses supérieures à 30 ml devraient être divisées selon les préférences du patient. Le nombre de sites de perfusion est illimité.

Contre-indications

- Réaction anaphylactique ou hypersensibilité sévère connue à l'administration sous-cutanée de la substance active ou à l'un des excipients.

- Déficit sévère en IgA et antécédents d'hypersensibilité à un traitement par immunoglobuline humaine.

- CUVITRU ne doit pas être administré par voie intravasculaire ni intramusculaire.

Mises en garde et précautions

Si CUVITRU est accidentellement administré dans un vaisseau sanguin, les patients pourraient développer un choc.

Il convient de respecter scrupuleusement le débit de perfusion recommandé indiqué à la rubrique «Dosage/Administration ». Les patients doivent être étroitement surveillés pendant toute la durée de la perfusion afin d'observer soigneusement l'apparition de  tout symptôme éventuel.

Certains effets indésirables peuvent survenir plus fréquemment chez les patients recevant pour la première fois une immunoglobuline humaine normale ou, dans de rares cas, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine ou lorsqu'un long intervalle s'est écoulé depuis la perfusion précédente.

Réactions d'hypersensibilité systémiques et locales

Les réactions d'hypersensibilité systémiques qui dans des cas rares peuvent se manifester comme réaction anaphylactique peuvent survenir chez tous les patients mais en particulier chez les patients avec présence d'anticorps anti-IgA qui doivent être traités avec une prudence particulière. Les patients avec présence d'anticorps anti-IgA, pour lesquels le traitement avec des médicaments IgG par voie sous-cutanée reste la seule option, doivent être traités avec CUVITRU uniquement sous surveillance médicale étroite. CUVITRU contient d'IgA dans une concentration de moins de 280 microgrammes/ml.

Dans de rares cas, l'immunoglobuline humaine peut provoquer une chute de la pression artérielle associée à une réaction anaphylactique, même chez les patients ayant présenté une bonne tolérance à de précédentes administrations d'immunoglobuline humaine normale.

Pendant les perfusions sous-cutanées des immunoglobulines des réactions locales (douleur, érythème) peuvent survenir. Celles-ci peuvent survenir transitoirement plus fréquemment après changement des autres produits.
Les complications systémiques et locales peuvent souvent être évitées:

•En injectant le produit lentement aux patients pendant les premières administrations (voir « Posologie/mode d'emploi »).

•En s'assurant que les patients sont étroitement suivis pendant toute la durée de la perfusion afin de détecter tout symptômes. En particulier, lors de la première administration d'une immunoglobuline humaine, lors d'un changement d'immunoglobuline humaine ou en cas d'interruption prolongée du traitement, le patient doit être maintenu sous surveillance pendant toute la durée de la première perfusion et pendant l'heure qui suit la fin de l'injection, afin de détecter les effets indésirables éventuels. Tous les autres patients devront être maintenus en observation pendant au moins 20 minutes après la fin de la perfusion.

En cas d'effet indésirable, le débit d'administration doit être réduit ou la perfusion interrompue.

En cas de suspicion de réactions de type allergique ou anaphylactique sévère, l'injection doit immédiatement être interrompue   Le traitement requis dépend de la nature et de la sévérité de l'effet indésirable.

En cas de choc, un traitement médical standard du choc doit être instauré.

Thromboembolie

Des événements thromboemboliques artériels et veineux, tels qu'un infarctus du myocarde, un ictus, une thrombose veineuse profonde et une embolie pulmonaire, ont été associés à l'utilisation d'immunoglobulines. Il convient d'être particulièrement prudent avec les patients présentant des facteurs de risque pré-existants d'événements thromboemboliques (tels qu'un âge avancé, de l'hypertension, du diabète ou des antécédents de maladie vasculaire ou d'épisodes thrombotiques, de troubles thrombophiliques acquis ou congénitaux, d'immobilisation prolongée, hypovolémies sévères, des maladies augmentant la viscosité du sang).
Les patients doivent être informés des premiers symptômes d'événements thromboemboliques, notamment la difficulté respiratoire, la douleur et le gonflement d'un membre, les troubles neurologiques focaux et la douleur thoracique, et ils doivent être avertis de la nécessité de contacter immédiatement leur médecin en cas d'apparition de ces symptômes.

Les patients doivent être suffisamment hydratés avant l'administration d'immunoglobulines. Il convient de surveiller les signes et symptômes de thrombose et d'évaluer la viscosité du sang des patients présentant un risque d'hyperviscosité.

Complications rénales

Des cas d'effets indésirables rénaux sévères ont été rapportés chez des patients traités par immunoglobuline, particulièrement avec des produits contenant du saccharose (CUVITRU ne contient pas de saccharose). Il s'agissait notamment d'insuffisance rénale aiguë, de nécrose tubulaire aiguë, de néphropathie tubulaire proximale et de néphrose osmotique. Les facteurs d'exacerbation du risque de complications rénales sont entre autres, une insuffisance rénale pré-existante, un diabète, une hypovolémie, l'administration concomitante de médicaments néphrotoxiques, un âge avancé (plus de 65 ans), une septicémie, une hyperviscosité et une paraprotéinémie.

Syndrome de méningite aseptique (SMA)

Le syndrome de méningite aseptique (SMA) a été signalé en association avec l'administration intraveineuse d'immunoglobuline. L'interruption du traitement peut résulter en une rémission de l'SMA en peu de jours. Après l'interruption du traitement par immunoglobuline l'SMA peut disparaître après plusieurs jours sans séquelles. Le syndrome se déclare généralement dans les quelques heures à 2 jours après le traitement intraveineux par immunoglobuline.

Les analyses du liquide céphalo-rachidien montrent fréquemment une pléocytose pouvant atteindre plusieurs milliers de cellules par mm³, majoritairement de la lignée granulocytaire, ainsi que des taux de protéines élevés, jusqu'à plusieurs centaines de mg/dl.

Le SMA peut survenir plus fréquemment chez les patientes de sexe féminin.

Les patients doivent être informés des symptômes anticipés (fortes céphalées, raideur de la nuque, endormissement, fièvre, photophobie, nausées et vomissements).

Anémie hémolytique

CUVITRU contient des anticorps à des groupes sanguins susceptibles d'agir comme des hémolysines et d'induire une liaison des globules rouges avec de l'immunoglobuline. Cela peut entraîner un résultat positif au test direct à l'antiglobuline (test direct de Coombs) et, dans de rares cas, une hémolyse. Une anémie hémolytique différée peut se développer suite à un traitement par immunoglobuline en raison de la séquestration accrue de globules rouges. Des cas d'anémie hémolytique aiguë avec une hémolyse intravasculaire, ont été rapportés.

Agents transmissibles

CUVITRU est fabriqué à partir de plasma humain. Les mesures standard de prévention du risque de transmission d'agents infectieux par les médicaments préparés à partir de sang ou de plasma humain comprennent la sélection des donneurs, la recherche des marqueurs spécifiques d'infection sur chaque don et sur les mélanges de plasma, ainsi que la mise en œuvre dans le procédé de fabrication d'étapes efficaces pour l'inactivation/élimination virale. En dépit de cela, le risque de transmission d'agents infectieux par l'administration de médicaments préparés à base de sang ou de plasma humain ne peut être totalement exclu. Ceci s'applique également aux virus inconnus ou émergents et aux autres types d'agents infectieux.

Les mesures prises sont considérées comme efficaces pour les virus enveloppés, tels que le virus de l'immunodéficience humaine (VIH), le virus de l'hépatite B (VHB) et le virus de l'hépatite C (VHC) et pour les virus non enveloppés de l'hépatite A et du parvovirus B19.

Il existe des expériences cliniques sûres sur l'absence de transmission de l'hépatite A ou du Parvovirus B19 avec des immunoglobulines. On suppose également que la teneur en anticorps contribue largement à la sécurité virale.

Il est recommandé, à chaque administration de CUVITRU à un patient, d'enregistrer le nom et le numéro de lot du médicament afin de maintenir un lien entre le patient et le lot de médicament.

Interactions

Vaccins à virus vivant atténué

L'administration d'immunoglobuline peut entraver, pendant une période comprise entre 6 semaines et 3 mois, l'efficacité des vaccins à virus vivant atténué tels que la rougeole, la rubéole, les oreillons et la varicelle. Après administration de CUVITRU, un intervalle de 3 mois doit s'écouler avant une vaccination avec des vaccins constitués de virus vivants atténués. Dans le cas de la rougeole, cet intervalle peut persister jusqu'à 1 an. Par conséquent, pour les patients vaccinés contre la rougeole, un contrôle des anticorps protecteurs post-vaccinaux doit être effectué.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

La sécurité de ce médicament chez les femmes enceintes n'a pas été évaluée au cours d'études cliniques contrôlées. Il doit donc être prescrit avec vigilance aux femmes enceintes. Les produits à base d'immunoglobuline pénètrent dans le placenta, et ceci de façon plus importante pendant le troisième trimestre. L'expérience clinique avec les immunoglobulines suggère qu'aucun effet néfaste n'est attendu sur le déroulement de la grossesse, sur le fœtus ni sur le nouveau-né.

Allaitement

Il n'y a pas d'études cliniques contrôlées sur la sécurité de ce médicament chez les mères allaitantes. Par conséquent, il devrait être administré avec précaution aux mères allaitantes.  Physiologiquement, les immunoglobulines sont excrétées dans le lait maternel et peuvent contribuer à protéger le nouveau-né contre les agents pathogènes, qui sont transmises via la membrane muqueuse. Il n'est pas prouvé avec des données qu'un tel avantage est également vrai pour les nouveau-nés de mères allaitantes souffrant de syndromes d'immunodéficience par substitution d'immunoglobuline.

Fertilité

L'expérience clinique concernant les immunoglobulines suggère qu'aucun effet délétère sur la fertilité n'est attendu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines peut être affectée par certains effets indésirables associés à CUIVTRU. Les patients qui présentent des effets indésirables pendant le traitement doivent attendre leur disparition avant de conduire des véhicules ou d'utiliser des machines.

Effets indésirables

Des effets  indésirables de type frissons, céphalée, vertige, fièvre, vomissements, réactions allergiques, nausées, arthralgie, chute de la pression artérielle et légers maux de dos peuvent survenir occasionnellement.

Dans de rares cas, les immunoglobulines humaines peuvent provoquer une chute soudaine de la pression artérielle et, dans des cas isolés, un choc anaphylactique, même si le patient n'a pas présenté de réaction d'hypersensibilité lors d'administrations antérieures.

Des réactions locales au site de perfusion, telles que gonflement, sensibilité au toucher, rougeur, induration, sensation de chaleur locale, douleur locale, démangeaisons, hématome et rash surviennent fréquemment.

La sécurité de CUVITRU administré par voie sous-cutanée a été évaluée dans le cadre de deux études prospectives, multicentriques, ouvertes et non contrôlées menées chez 122 patients atteints d'immunodéficience primaire (PID). La majorité (98,8 %) des effets indésirables (EI) locaux étaient d'intensité légère. Un patient a interrompu le traitement en raison d'un EI local (douleur). Sur 122 patients traités par CUVITRU, 112 ont participé jusqu'à la fin de l'étude.

Les effets indésirables sont résumés ci-dessous et classés en fonction de la classe de système d'organes MedDRA et la fréquence. Dans le suivant, les effets indésirables des médicaments sont décrits (comme MedDRA preferred Terms) pour lesquels une relation de causalité avec le traitement d'immunoglobuline ne peut pas être exclue. Pour donner strictement la plus grande estimation possible de la fréquence de survenue d'un événement indésirable au cours de la période de l'étude les fréquences pour chaque « preferred term » ont été calculées à la base du nombre total de patients chez lesquels l'événement respectif, indépendamment de l'évaluation du lien de causalité (à la fois les événements indésirables et les effets indésirables), a été observé.

Les fréquences ont été évaluées selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), et très rare (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Fréquence des effets indésirables (EI) dans les études cliniques menées sur CUVITRU et l'utilisation d'immunoglobulines sous-cutanées post-commercialisation:

Affections du système immunitaire

Inconnu: anaphylaxie

Affections du système nerveux

Très fréquent: céphalée (22.1%)

Fréquent: sensation vertigineuse, migraine, somnolence

Occasionnel: paresthésie (sensation de brûlure)

Rare: tremblement

Inconnu: méningite aseptique

Affections cardiaques

Rare: tachycardie

Affections vasculaires
Fréquent: hypotension

Inconnu: thromboembolie

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnel: plainte thoracique

Très rare: laryngospasme

Inconnu: dyspnée

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (16.4%), nausées (11.5%)

Fréquent: douleur abdominale

Occasionnel: douleur abdominale basse

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Occasionnel: prurit généralisé, urticaire généralisé

Affections musculo-squelettiques et systémiques
Occasionnel: myalgie
Troubles généraux et anomalies au site d'administration
Très fréquent: fatigue (10.7%), réactions locales au site de perfusion (32.0%) incluant érythème (14.8%) et douleur (20.5%)
Fréquent: douleur, des réactions au site de perfusion: gonflement, prurit, urticaire, hématome

Occasionnel: œdème au site de perfusion

Tests de laboratoire et sécurité virale

Voir « mises en garde et précautions ».

Population pédiatrique
Le profil de sécurité dans la population pédiatrique était semblable à celui des patients adultes. Dans les essais cliniques, 28 enfants âgés de 2-11 ans et 25 patients âgés de 12-17 ans ont été examinés.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Les conséquences d'un surdosage sont inconnues.

Propriétés/Effets

Code ATC

J06BA01
Classe pharmacothérapeutique: sérums immuns et immunoglobulines: immunoglobulines, humaines normales, pour administration extravasculaire.

Mécanisme d'action/ Pharmacodynamique
L'immunoglobuline humaine contient essentiellement des immunoglobulines de type G (IgG), qui représentent un large spectre d'anticorps contre les agents infectieux.

L'immunoglobuline humaine contient les anticorps IgG présents dans la population normale. En général, elle est préparée à partir de pools de plasma humain provenant d'un minimum de 1 000 dons. La répartition de ses sous-classes d'IgG est proportionnelle à celle du plasma humain natif.

Des doses appropriées de ce médicament sont susceptibles de ramener à une valeur normale des taux d'IgG anormalement bas.

Efficacité clinique
L'efficacité clinique de CUVITRU a été étudiée dans deux études prospectives non contrôlées multicentriques de phase 2/3 chez les patients adultes et pédiatriques atteints de PID. L'étude pivotale 170903, qui a été menée en Europe, a été réalisé pour évaluer l'efficacité de CUVITRU si administré à des mêmes doses hebdomadaires comme la préparation IG utilisé précédemment. Dans l'étude de support 170904, qui a été menée en Amérique du Nord, les sujets ont reçu CUVITRU à une dose adaptée tenant compte de la biodisponibilité réduite des IGSC, avec laquelle des expositions similaires d'immunoglobulines sous-cutanées ou intraveineuses ont été atteints.

Dans l'étude 170903 CUVITRU a été administré à 48 sujets (2 à 67 ans) à une dose de 0.125 ± 0.042 g/kg/semaine (moyenne ± écart-type) pendant une durée médiane de traitement de 358 jours (min. 127 – max. 399 jours). Un total de 2349 perfusions de CUVITRU ont été administrés dans cet essai clinique. 45/48 sujets ont terminé l'étude, y compris 23/25 sujets âgés de 2 à <18 ans. Le point estimé du taux annuel d'infections graves aiguës validées bactériennes (VASBI) était de 0.022 (limite supérieure de l'intervalle de confiance de 99%: 0.049).

Dans l'étude 170904 CUVITRU a été administré à 74 patients avec une dose moyenne de 0.222 ± 0.071 g/kg/semaine pour une durée médiane de 380.5 jours (min. 30 – max. 629 jours). Un total de 4327 perfusions de CUVITRU ont été administrés dans cet essai clinique. 67/74 des sujets traité avec CUVITRU ont terminé l'étude, y compris 20/21 sujets âgés de 2 à <16 ans. Le point estimé du taux annuel d'infections bactériennes graves aiguës validé (VASBI) était à 0,012 (limite supérieure de l'intervalle de confiance de 99%: 0,024).

Pharmacocinétique

Après l'administration par voie sous-cutanée de CUVITRU, les taux sériques d'IgG maximales sont atteints au bout d'environ 3 jours.

Dans l'essai clinique pivot sur CUVITRU 170903 (n = 48) les patients ont obtenu des taux résiduels d'IgG de 8,26 g/l (médiane) sur une période de 52 semaines lors de laquelle la dose hebdomadaire médiane était de 0,125 g/kg. Les résultats de cet essai clinique évaluant CUVITRU démontrent que les taux sériques résiduels d'IgG peuvent être maintenus à l'aide de schémas posologiques mensuels totales de 0,3 à 1,0 g/kg de poids corporel.

Le profil pharmacocinétique de CUVITRU a été évalué lors de cet étude d'efficacité et de sécurité chez 31 patients âgés de 12 ans ou plus.

Pendant l'administration hebdomadaire de CUVITRU l'ASC pour IgG était de 62.52 g*jours/l (95% IC: 57.16-68.86), la clairance plasmatique était de 1.70 ml/kg/jours (95%IC: 1.57-2.23), la C_max était de 9.80 g/l (95%IC: 9.31-10.62), la C_min médiane était de 8.04 g/l (95%IC: 7.30-8.99), et la T_max était de 73.92 h (95%IC: 69.82-120.08) pour tous les âges.

Les IgG et les complexes d'IgG sont métabolisés dans les cellules du système réticulo-endothélial.

Posologie hebdomadaire, bimensuelle ou plus fréquente (2-7 fois par semaine):

La caractérisation pharmacocinétique (PC) d'une posologie bimensuelle ou plus fréquente de CUVITRU a été réalisée à l'aide d'une simulation et d'une modélisation PC de population. Les données de concentration sérique d'IgG sont constituées de 724 échantillons prélevés auprès de 32 patients pédiatriques et adultes atteints de PID sous substitution hebdomadaire de CUVITRU dans l'étude 170903. La simulation de l'exposition systémique des sujets montre des taux équivalents de C_max, ASC et IgG avec des doses de perfusion d'une fois par jour à une fois toutes les 2 semaines.

Données précliniques

Les immunoglobulines sont des composants normaux du corps humain.

Les données non cliniques ne révèlent pas de risque particulier pour l'homme après administration unique selon les études conventionnelles de pharmacologie de sécurité et de toxicité relatives aux immunoglobulines. CUVITRU était bien toléré localement en cas de perfusion par voie sous-cutanée chez l'animal. Les études de toxicologie en administration répétée et des fonctions de reproduction chez l'animal sont irréalisables en raison de l'induction du développement d'anticorps aux protéines hétérologues, à l'origine d'interférences. Les études de cancérogénicité n'ont pas été réalisées. Un test de mutagénicité in vitro (test AMES) n'a révélé aucune preuve de mutagénicité pour une solution d'IgG, 10 % pour administration intraveineuse.

Remarques particulières

Incompatibilité
L'administration de CUVITRU avec d'autres médicaments n'est pas recommandée.

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

CUVITRU ne doit pas être dilué.

Influence sur les méthodes de diagnostics

Après une injection d'immunoglobulines, l'augmentation transitoire de la concentration des divers anticorps transférés passivement dans le sang des patients peut être responsable de résultats faussement positifs lors de dosages sérologiques, notamment concernant l'hépatite virale A et B, la rougeole et la varicelle.

La transmission passive d'anticorps contre les antigènes de surface érythrocytaires (p.ex. A, B, D) peut interférer avec certains tests sérologiques portant sur les anticorps anti-érythrocytaires tels que le test direct à l'antiglobuline (TDA, test direct de Coombs).

L'administration de CUVITRU peut engendrer des résultats faussement positifs dans des tests qui dépendent de la détection de bêta-D-glucanes pour diagnostiquer des infections fongiques. Ces données peuvent persister pendant les semaines qui suivent la perfusion du produit.

Stabilité
CUVITRU est stable jusqu'à la date de péremption rapportée sur l'emballage en face de la mention «EXP».

Une fois ouvert, la préparation doit être utilisée immédiatement.

Des conteneurs partiellement utilisé ne doivent pas être réutilisés.

Remarques concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C. Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage original afin de protéger le contenu de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Si le produit est conservé au réfrigérateur, les flacons non ouverts doivent être placés à température ambiante pendant 90 minutes minimum avant utilisation et conservés à température ambiante pendant l'administration. CUVITRU doit être inspecté visuellement pour les particules et la décoloration avant l'administration. Ne pas utiliser en présence de particules ou décoloration. CUVITRU ne doit pas être dilué.

Ne pas utiliser d'appareil pour réchauffer, dont un four à micro-ondes.

Les solutions troubles ou présentant des dépôts ne doivent pas être utilisées.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé.

Numéro d’autorisation

65992 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Takeda Pharma AG, 8152 Opfikon

Mise à jour de l’information

Juillet 2017