Gemcitabin Accord 2000mg/20ml Durchstechflasche

AMZV

Zusammensetzung

Wirkstoff: Gemcitabin als Gemcitabin-Hydrochlorid.

Hilfsstoffe: Propylenglycolum, Macrogolum 300, Natrii hydroxidum (pH-Einstellung), Acidum hydrochloridum (pH-Einstellung), Ethanolum.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Infusionskonzentrat (Konzentration 100 mg/ ml).

Der Alkoholgehalt beträgt 440 mg/ml (44% m/V) wasserfreies Ethanol.

Durchstechflasche 200 mg Gemcitabin/2 ml (0,88 g wasserfreies Ethanol/2 ml).

Durchstechflasche 1000 mg Gemcitabin/10 ml (4,40 g wasserfreies Ethanol/10 ml).

Durchstechflasche 1500 mg Gemcitabin/15 ml (6,60 g wasserfreies Ethanol/15 ml).

Durchstechflasche 2000 mg Gemcitabin/20 ml (8,80 g wasserfreies Ethanol/20 ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gemcitabin ist indiziert

• zur palliativen Behandlung von Patienten mit fortgeschrittenem oder metastasierendem nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom;
• zur Behandlung von Patienten mit lokal fortgeschrittenem (Stadium II oder III) oder metastasierendem Pankreas-Adenokarzinom. Dies gilt auch für mit 5-FU vorbehandelte Patienten;
• zur Behandlung bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasierendem Blasenkarzinom in Kombination mit Cisplatin;
• in Kombination mit Carboplatin zur Behandlung von Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom nach einer mindestens 6 Monate zurückliegenden platinhaltigen Therapie;
• in Kombination mit Paclitaxel zur Behandlung von Patientinnen mit nicht operablem, lokal wiederauftretendem oder metastasierendem Mammakarzinom, bei denen es nach einer adjuvanten/neoadjuvanten Chemotherapie zu einem Rezidiv kam. Die vorausgegangene Chemotherapie sollte ein Anthracyclin enthalten haben, sofern dieses nicht klinisch kontraindiziert war.

Dosierung/Anwendung

Gemcitabin sollte nur von Ärzten mit Erfahrung in der onkologischen Chemotherapie angewendet werden.

Gemcitabin Accord wird direkt oder nach Verdünnung als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht (für die Zubereitung der Lösungen und deren Anwendung: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung»).

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

Monotherapie

Die empfohlene Dosis ist 1000 mg/m². Die Dosis sollte einmal wöchentlich über drei Wochen gegeben werden, gefolgt von einer einwöchigen Pause. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschliessend wiederholt. Eine Dosisreduktion kann individuell in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erfolgen.

Die Monotherapie soll nur in Erwägung gezogen werden, wenn eine Kombinationstherapie mit Cisplatin nicht in Frage kommt.

Kombinationstherapie

Gemcitabin wurde in Kombinationstherapie mit Cisplastin für zwei Dosierungsschemata untersucht.

• Im 3 Wochen-Zyklus wird Gemcitabin 1250 mg/m² an den Tagen 1 und 8 jedes 21 Tage-Zyklus verabreicht. Eine Dosisreduktion kann individuell in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erfolgen.
• Im 4 Wochen-Zyklus wird Gemcitabin 1000 mg/m² an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 28 Tage-Zyklus verabreicht. Eine Dosisreduktion kann individuell in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erfolgen.

Cisplatin sollte in einer Dosis von 100 mg/m² i.v. nach der Infusion von Gemcitabin an Tag 1 jedes Zyklus verabreicht werden.

Pankreaskarzinom

Die empfohlene Gemcitabin-Dosis ist 1000 mg/m². Die Dosis sollte einmal wöchentlich über 7 Wochen gegeben werden, gefolgt von einer einwöchigen Pause. Weitere Zyklen sollten wöchentlich über eine Dauer von 3 bis 4 Wochen erfolgen. Je nach der beim Patienten auftretenden Toxizität kann die Dosis reduziert werden.

Blasenkarzinom

Die empfohlene Dosis ist 1000 mg Gemcitabin/m². Sie wird an den Tagen 1, 8 und 15 jedes 4-wöchigen Behandlungszyklus in Kombination mit Cisplatin gegeben. Cisplatin wird in einer empfohlenen Dosis von 70 mg/m² am Tag 1 gefolgt von Gemcitabin oder am Tag 2 jedes 28 Tage Zyklus gegeben. Dieser vierwöchige Zyklus wird anschliessend wiederholt. Eine Dosisreduktion kann individuell in Abhängigkeit von der Verträglichkeit erfolgen.

Ovarialkarzinom

Verabreichung von 1000 mg/m² Gemcitabin an den Tagen 1 und 8 jedes 21-Tage-Zyklus. Nach Gemcitabin wird Carboplatin am Tag 1 entsprechend einer Ziel-AUC von 4,0 mg/ml × Min verabreicht.

Mammakarzinom

Die empfohlene Dosis ist Paclitaxel 175 mg/m² als intravenöse Infusion über 3 Stunden am Tag 1 und anschliessend Gemcitabin 1250 mg/m² an den Tagen 1 und 8 jedes 21-tägigen Behandlungszyklus.

Dosisanpassung infolge hämatologischer Toxizität

Eine Dosisreduktion, abhängig von der auftretenden hämatologischen Toxizität, kann entweder während eines laufenden Behandlungszyklus oder beim nächsten Behandlungszyklus erfolgen. Dosisadaptationen sollen vom Onkologen festgelegt werden. Vor jeder Dosis sollten die Thrombozytenzahl und die Leukozyten- oder Granulozytenzahl kontrolliert werden. Die Gemcitabin-Dosis kann im Falle einer hämatologischen Toxizität wie folgt reduziert oder ausgesetzt werden:

Vor der Anwendung der Kombination von Gemcitabin und Paclitaxel sollte die Patientin eine absolute Granulozytenzahl von mindestens 1500 (×10⁶/l) haben.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Eingeschränkte Leber- und Nierenfunktion: Gemcitabin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht zu verwenden. Es sind keine Studien bei Patienten mit signifikanter Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion durchgeführt worden.

Ältere Patienten: Bei älteren Patienten ist keine Anpassung der Dosis erforderlich.

Kinder und Jugendliche: Zur Beurteilung der Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen liegen keine ausreichenden Daten aus klinischen Studien vor.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber Gemcitabin, Schwangerschaft/Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Gemcitabin ist bei Patienten mit Leberinsuffizienz oder eingeschränkter Nierenfunktion mit Vorsicht zu verwenden. Während der Behandlung mit Gemcitabin sollte die Leber- und Nierenfunktion einschliesslich der Transaminasen und des Serumkreatinins alle 4-8 Wochen kontrolliert werden, bei klinischem Verdacht auf Funktionseinschränkung häufiger.

Die Verabreichung von Gemcitabin bei Patienten mit gleichzeitigen Lebermetastasen oder Leberzirrhose resp. einer Hepatitis oder Alkoholismus in der Vorgeschichte kann zu einer Exazerbation der zugrunde liegenden Leberinsuffizienz führen.

Gemcitabin ist innerhalb von 30 Minuten zu infundieren. Es hat sich gezeigt, dass eine verlängerte Infusionszeit (>60 Min.) und eine Zunahme der Dosisfrequenz die Toxizität erhöhen (Grund: stark erhöhtes Verteilungsvolumen).

Gemcitabin kann zur Knochenmarkdepression führen; sie manifestiert sich in einer Leukopenie, Thrombozytopenie und Anämie. Die Knochenmarkdepression ist von kurzer Dauer, kann aber dennoch eine Dosisreduktion oder ein Aussetzen des Präparats erforderlich machen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Bei Patienten, die Gemcitabin erhalten, sollte vor jeder Dosis die Thrombozytenzahl und die Leukozyten- oder Granulozytenzahl kontrolliert werden und eventuell die Dosis reduziert und/oder verzögert werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Das periphere Blutbild kann sich auch nach Absetzen des Präparats noch verschlechtern.

Selten wurde über haemolytisch-uraemisches Syndrom (HUS) berichtet. Gemcitabin sollte abgesetzt werden bei ersten Hinweisen auf mikroangiopathische haemolytische Anaemie wie z.B. rascher Abfall von Haemoglobin mit gleichzeitiger Thrombozytopenie, Erhöhung von Serum-Bilirubin, Serum-Kreatinin, BUN oder LDH. Nierenversagen kann sogar bei Absetzen der Therapie irreversibel sein und eine Dialyse notwendig sein.

Gefäss-Toxizität inkl. klinische Zeichen von Vaskulitis und Gangräne wurden sehr selten berichtet. Bei Patienten mit Autoimmunerkrankungen sollte die Anwendung von Gemcitabin daher mit Vorsicht erfolgen.

Ein Kapillarleck-Syndrom mit möglicherweise schwerwiegenden Folgen wurde bei Patienten berichtet, die Gemcitabin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Zytostatika erhalten haben. Gemcitabin sollte abgesetzt und unterstützende Massnahmen ergriffen werden, wenn sich im Verlauf der Therapie ein Kapillarleck-Syndrom entwickelt. In der Literatur war das Kapillarleck-Syndrom mit einem akuten Atemnotsyndrom des Erwachsenen (ARDS) assoziiert.

Ein Posteriores Reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) wurde unter Behandlung mit Gemcitabin als Monotherapie oder in Kombination mit anderen Chemotherapeutika beobachtet. Bei den meisten Gemcitabin-Patienten mit PRES wurde über akute Hypertonie und Krampfaktivität berichtet, aber auch andere Symptome wie zum Beispiel Kopfschmerzen, Lethargie/Teilnahmslosigkeit, Verwirrtheit und Blindheit können auftreten. Die Diagnose PRES wird mit Hilfe der Magnetresonanztomographie MRT gestellt. Bei Auftreten von Symptomen, die auf ein PRES hinweisen, sollte Gemcitabin abgesetzt und unterstützende Massnahmen ergriffen werden, zum Beispiel Blutdrucksenkung, und Therapie mit Antiepileptika, um einer cerebralen Schädigung vorzubeugen.

Patienten, welche mit Antikoagulantien behandelt werden, sollten engmaschig kontrolliert werden.

Bei einigen Patienten, die während der Therapie mit Gemcitabin Ödeme entwickelten, traten anschliessend im ödematösen Areal schwerwiegende kutane Nebenwirkungen mit Ausbildung von Nekrosen auf. Bei Patienten, die Ödeme entwickeln, ist daher für die weitere Therapie Vorsicht geboten.

Interaktionen

Interaktionen von Gemcitabin mit anderen Arzneimitteln wurden keine berichtet. Es wurden keine spezifischen Arzneimittel-Interaktionsstudien durchgeführt.

Radiotherapie

Basierend auf den Resultaten präklinischer und klinischer Studien hat Gemcitabin eine bestrahlungssensibilisierende Wirkung.

Gleichzeitig verabreicht oder ≤7 Tage auseinander (Dosis von 1'000 mg/m² bis zu 6 Wochen zusammen mit Thorax-Bestrahlungstherapie bei Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom) wurde eine beträchtliche Toxizität in Form schwerer und potientiell lebensbedrohenden Schleimhautentzündungen, insbesondere Oesophagitis, Colitis und Pneumonitis beobachtet, besonders bei Patienten, welche eine radikale Strahlentherapie mit grossem, Zielvolumen erhielten (mittlere Radiotherapie-Volumina von 4'795 cm³). Möglicherweise kann bei gleichzeitiger Bestrahlungstherapie Gemcitabin in niedrigeren Dosen verabreicht werden (Thorax-Bestrahlungs-Dosen von 66Gy mit Gemcitabin 600 mg/m² viermal und Cisplatin 80 mg/m², zweimal während 6 Wochen). Das optimale Behandlungsschema zur sicheren Verabreichung von Gemcitabin mit therapeutischen Bestrahlungs-Dosen wurde noch nicht bestimmt.

Bei sequentieller Verabreichung >7 Tage auseinander gibt es ausser Bestrahlungsrecall keinen Hinweis auf erhöhte Toxizität bei der Verabreichung von Gemcitabin. Nachdem die akuten Effekte der Bestrahlung abgeklungen sind oder wenigstens eine Woche nach der Bestrahlung kann mit Gemcitabin begonnen werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Es konnte bisher nicht nachgewiesen werden, dass Gemcitabin beim Menschen während der Schwangerschaft sicher angewendet werden kann. Die Auswertung der Tierstudien zeigte eine Reproduktionstoxizität, z.B. angeborene Missbildungen oder andere Wirkungen auf die Entwicklung des Embryos oder des Foeten, auf den Verlauf der Schwangerschaft und auf die perinatale oder postnatale Entwicklung (siehe «Präklinische Daten»). Gemcitabin ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung mit Gemcitabin sichere kontrazeptive Massnahmen ergreifen.

Es ist nicht bekannt, ob Gemcitabin in die Muttermilch übertritt. Es soll deshalb bei Behandlung mit Gemcitabin abgestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund von unerwünschten Wirkungen von Gemcitabin wie Müdigkeit, Übelkeit und Erbrechen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1'000, <1/100), selten (≥1/10'000, <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Granulozytopenie Grad 3/4 (25,9%).

Häufig: Febrile Neutropenie.

Sehr selten: substitutionsbedürftige Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Immunsystems

Gelegentlich: Bronchospasmus.

Sehr selten: anaphylaktische Reaktionen, Gesichtsödem, angioneurotisches Ödem.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr selten: Posteriores reversibles Enzephalopathie-Syndrom (PRES) (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gefässe

Sehr häufig: Ödeme bzw. periphere Ödeme (30%).

Sehr selten: Gefäss-Toxizität inkl. Vaskulitis und Gangrän. Kapillarleck-Syndrom.

Wenige Fälle von Hypotension, Myokardinfarkt, kardialer Dekompensation, Arrhythmien; es gibt jedoch keinen eindeutigen Beweis dafür, dass Gemcitabin eine kardiotoxische Wirkung hat.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Häufig: Lungentoxizität, Dyspnoe.

Gelegentlich: Interstitielle Pneumonie (mit assoziierten Lungeninfiltraten); Gemcitabin sollte in diesen Fällen abgesetzt werden. Steroide können die Situation verbessern.

Selten: Lungenoedem, Adult Respiratory Distress Syndrom (ARDS), Alveolitis. Falls sich solche Ereignisse entwickeln, sollte das Absetzen von Gemcitabin erwogen werden. Die frühe Anwendung von Supportive Care-Massnahmen kann den Zustand verbessern.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit und Übelkeit mit Erbrechen (33%; bei 20% der Patienten behandlungspflichtig).

Häufig: Stomatitis, Diarrhoe, Obstipation.

Leber- und Gallenerkrankungen

Sehr häufig: Erhöhung der Lebertransaminasen (AST und ALT) und der alkalischen Phosphatase (66%).

Häufig: Erhöhung des Bilirubins.

Selten: Erhöhung der gamma-Glutamyltransferase (GGT).

Sehr selten: Lebertoxizität mit Leberversagen und letalem Ausgang.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (25%), Alopezie (13%).

Häufig: Pruritus.

Selten: Desquamation, Vesikulation, Ulzeration.

Sehr selten: Schwere Hautreaktionen einschliesslich Lyell-Syndrom, Erythema exsudativum multiforme, Steven-Johnson-Syndrom.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Sehr häufig: leichtgradige Proteinurie und Hämaturie (50%).

Selten: haemolytisch-urämisches Syndrom.

Einige Fälle von akutem Nierenversagen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Flulike Syndrom (20%), Müdigkeit (10%).

Wenige Fälle von Gewebsreizung während oder nach der Infusion an der Applikationsstelle, es gibt bisher keine Berichte über Nekrosen an der Applikationsstelle.

Überdosierung

Ein Antidot für Gemcitabin ist bisher nicht bekannt. Es wurden Einzeldosen bis zu 5,7 g/m² als intravenöse Infusion über 30 Minuten in zweiwöchigen Abständen verabreicht, wobei die Toxizität klinisch akzeptabel war. Bei Verdacht auf Überdosierung ist das Blutbild des Patienten zu kontrollieren; gegebenenfalls muss eine symptomatische Therapie erfolgen.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BC05

Wirkungsmechanismus/Pharmakodynamik

Gemcitabin (2'-Deoxy-2',2'-difluorocytidin dFdC) ist ein Zytostatikum aus der Gruppe der Antimetaboliten. Es wird intrazellulär durch Nukleosid-Kinasen zu den aktiven Diphosphat- (dFdCDP) und Triphosphat-Nukleotiden (dFdCTP) metabolisiert, welche die DNA-Synthese hemmen. Erstens hemmt dFdCDP und dFdCTP die Ribonukleotid-Reduktase, welche die Bildung von Deoxynukleotid-Triphosphaten katalysiert. Die Hemmung dieses Enzyms führt zu einer Senkung der Konzentrationen der Deoxynukleotide, insbesondere des dCTP, das zur DNA Synthese notwendig ist. Zweitens konkurriert dFdCTP mit dCTP um den Einbau in die DNA, wobei die Senkung der intrazellulären dCTP-Konzentration dies noch weiter verstärkt (Selbstpotenzierung). In geringem Ausmass erfolgt auch ein Einbau in die RNA. Die DNA-Polymerase-Epsilon ist nicht in der Lage, dFdCTP aus der DNA zu entfernen und die wachsenden DNA-Stränge zu reparieren. Nach dem Einbau von dFdCTP in die DNA wird noch ein weiteres Nukleotid in den wachsenden DNA-Strang eingefügt. Es kommt dann zu einer vollständigen Hemmung der weiteren DNA-Synthese (maskierter Kettenabbruch) und schliesslich zum programmierten Zelltod (Apoptose).

Gemcitabin zeigt in verschiedenen murinen und humanen Tumorzellkulturen eine signifikante zytotoxische Aktivität. Es zeigt eine zellphasenspezifische Wirkung, tötet primär Zellen während der DNA-Synthese (S-Phase) ab und blockiert unter bestimmten Bedingungen den Übergang von der G1- in die S-Phase. In vitro ist die zytotoxische Wirkung von Gemcitabin abhängig von der Konzentration und der Zeit.

Bei tumorkranken Tieren ist die antitumoröse Wirkung von Gemcitabin vom Dosierungsschema abhängig. Täglich verabreichtes Gemcitabin führt zum Tod der Tiere und zeigt lediglich eine geringe antitumoröse Aktivität. Wird Gemcitabin jeden dritten oder vierten Tag verabreicht, kann es in einer nicht-letalen Dosierung gegeben werden, die bei verschiedenen Tumoren der Maus eine ausgezeichnete antitumoröse Aktivität hat.

Klinische Wirksamkeit

Nicht-kleinzelliges Lungenkarzinom

In einer randomisierten Phase III Studie unter Anwendung des 4 Wochen Behandlungsschemas war die mittlere Überlebensdauer 9,1 Monate für den Gemcitabin/Cisplatin-Arm (260 Patienten). Die mittlere Zeitdauer bis zur Krankheitsprogression war 5,6 Monate (95% CI 4,6-6,1 Monate). Die Gesamtansprechrate war 31% (3 CRs, 77 PRs, 95% CI 25-36%).

In einer randomisierten Phase III Studie unter Anwendung des 3-Wochen Schemas war die mittlere Überlebensdauer 8,7 Monate für den Gemcitabin/Cisplatin-Arm (69 Patienten). Die mittlere Zeitdauer bis zur Krankheitsprogression betrug 6,9 Monate (95% CI 5,0-8,1 Monate). Die Gesamtansprechrate war 41% (0 CR, 28 PRs, 95% CI 29-53%).

Die Monotherapie soll nur in Erwägung gezogen werden, wenn eine Kombinationstherapie mit Cisplatin nicht in Frage kommt.

Blasenkarzinom

In einer randomisierten Phase-III-Studie betrug die Schätzung der mittleren Gesamtüberlebensdauer 13,8 Monate (95% CI 12,3-15,8 Monate) für Patienten, welche mit Gemcitabin/Cisplatin behandelt wurden. Die Überlebenswahrscheinlichkeit von länger als 12 Monaten wurde auf 58,4% geschätzt.

Die mittlere Zeitdauer bis zur Krankheitsprogression war 7,4 Monate (95% CI 6,6-8,1 Monate).

Die Gesamtansprechrate war 49,4%, CR 12,2% und PR 37,2% (95% CI 41,7%-57,1%). Die mittlere Ansprechdauer war 9,6 Monate (95% CI 8,0-10,8 Monate).

Ovarialkarzinom

In einer randomisierten, vergleichenden Phase III Studie wurden 356 Patientinnen mit rezidivierendem Ovarialkarzinom nach vorheriger, mindestens 6 Monate zurückliegender platinhaltiger Therapie mit Gemcitabin plus Carboplatin (GCb) oder Carboplatin (Cb) in einem 21-Tage-Schema behandelt. Die mediane Dauer bis zur Krankheitsprogression war 8,6 Monate (95% CI 8,0-9,7 Monate) im GCb-Arm und 5,8 Monate (95% CI 5,2-7,1 Monate) im Cb-Arm.

Mammakarzinom

Es wurden 529 Patientinnen mit Rezidiv nach vorausgehender adjuvanter Therapie mit einem anthrazyklinhaltigen Schema entweder mit Gemcitabin plus Paclitaxel (1250 mg/m² bzw. 175 mg/m²) oder mit einer Paclitaxel-Monotherapie behandelt. Die Behandlung dauerte bis zum Fortschreiten der Erkrankung. Es zeigte sich eine Überlegenheit der Kombinationstherapie vs. Paclitaxel allein in folgenden Endpunkten: die Zeit bis zum Fortschreiten der Erkrankung betrug 5,4 vs. 3,5 Monate (Hazard Ratio (HR) 0,734, 0,607-0,889; p=0,0015), die Ansprechrate betrug 39,3% vs. 25,6% und die mediane Überlebenszeit betrug 18,6 Monate vs. 15,8 Monate (HR 0,817, 0,667-1,000; p=0,0489).

Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin ist linear und kann durch ein 2-Kompartiment-Modell beschrieben werden.

Distribution

Die Plasmaproteinbindung von Gemcitabin ist unbedeutend. Das Verteilungsvolumen ist abhängig vom Geschlecht und nimmt mit steigender Infusionsdauer zu. Es beträgt im Steady-State ca. 50 l/m² bei einer Infusionsdauer von weniger als 70 Min., bei längerer Infusionsdauer steigt es bis auf 370 l/m².

Metabolismus

Gemcitabin wird rasch von der Cytidin-Desaminase in Leber, Niere, Blut und weiteren Geweben zum inaktiven Hauptmetaboliten 2'-Deoxy-2',2'-difluorouridin (dFdU) metabolisiert, der im Plasma nachweisbar ist.

Bei der intrazellulären Metabolisierung von Gemcitabin entstehen Gemcitabin-Mono-, Di- und Triphosphat (dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP), wobei dFdCDP und dFdCTP als wirksame Substanzen gelten. Die intrazellulären Metaboliten sind im Plasma und Urin bisher nicht nachgewiesen worden.

Elimination

Die Elimination erfolgt fast vollständig über den Urin (99% der verabreichten Dosis), hauptsächlich als dFdU und zu weniger als 10% als unverändertes Gemcitabin. Die Halbwertszeit von Gemcitabin ist abhängig vom Verteilungsvolumen, Geschlecht (bei Frauen grösser als bei Männern) und Alter. Bei kurzer Infusionsdauer variiert sie von 32-94 Min., bei langer Infusionsdauer von 245-638 Min. Die Clearance schwankt bei kurzer Infusionsdauer zwischen 30 l/h/m² und 92 l/h/m². Bei Frauen ist sie etwa 25% niedriger als bei Männern.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Bei älteren Patienten, sowohl Frauen wie Männern, ist die Clearance erniedrigt.

Die Pharmakokinetik von Gemcitabin bei Patienten mit Leberinsuffizienz wurde nicht studiert. In klinischen Studien (bei nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom und Pankreaskarzinom) fand sich bei Patienten mit erhöhten Transaminasen (ALT und AST) keine Beziehung zwischen veränderten Leberwerten und der Cmax von Gemcitabin bzw. dFdU.

Untersuchungen bei Patienten mit Niereninsuffizienz liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Karzinogenese, Mutagenese, Fertilität

Zytogenetischer Schaden wurde durch Gemcitabin in einem in vivo-Test verursacht. Gemcitabin induzierte Vorwärtsmutation in vitro in einem Maus-Lymphoma- (L5178Y)-Test. Bei männlichen Mäusen kam es zu einer von Dosis und Dosisfrequenz abhängigen, reversiblen Hypospermatogenese. Obwohl Gemcitabin im Tierversuch einen Effekt auf die männliche Fertilität hatte, sind keine Effekte auf die weibliche Fertilität beobachtet worden. Es sind bisher keine Langzeitstudien am Tier durchgeführt worden, um die Karzinogenität des Gemcitabins zu evaluieren.

Bei trächtigen Mäusen führte Gemcitabin zu Gaumenspalten, geringerem Gewicht des Fötus sowie verminderter Überlebensrate der Nachkommen. Bei trächtigen Kaninchen war Gemcitabin mit Embryotoxizität assoziiert und in der höchsten Dosierung auch mit einer niedrigen Inzidenz von Fehlbildungen assoziiert.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Gemcitabin darf nur mit den im Kapitel «Hinweise für die Handhabung» (siehe unten) aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Die Zubereitung, Lagerung und Verabreichung von verdünnter Lösung sollte unter Verwendung von nicht PVC-haltigen Vorrichtungen erfolgen.

Alkoholgehalt

Der Alkoholgehalt beträgt 440 mg/ml (44% m/V) wasserfreies Ethanol. Dies entspricht 440 mg wasserfreies Ethanol pro 100 mg Gemcitabindosis.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel nur bis zu dem auf der Packung mit «Exp.» bezeichneten Datum verwenden.

Besondere Lagerungshinweise

In der Originalverpackung bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern lagern.

Nicht einfrieren. Nicht im Kühlschrank lagern.

Die chemische und physikalische Anbruchstabilität nach Verdünnung in 0,9% Natriumchloridlösung wurde für 60 Tage bei 25 °C und 2 °C bis 8 °C nachgewiesen.

Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbruchsfristen und Lagerungsbedingungen in der Verantwortung des Anwenders und sollten normalerweise nicht länger als 24 Stunden bei 2-8 °C betragen.

Hinweise für die Handhabung

Verabreichung des Infusionskonzentrates

Gemcitabin kann mit 0,9% Natriumchloridlösung weiter verdünnt werden.

Gemcitabin wird als intravenöse Infusion über einen Zeitraum von 30 Minuten verabreicht.

Falls es zu einem Extravasat kommt, muss die Infusion sofort gestoppt und in einer anderen Vene erneut gestartet werden. Lokale Massnahmen sind nicht erforderlich, da Gewebeschäden unter Gemcitabin bislang nicht beobachtet wurden.

Handhabung von Zytostatika:

Im Umgang mit Gemcitabin, bei der Zubereitung der Lösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

66735 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Februar 2014.

OEMéd

Composition

Principe actif: gemcitabine sous forme de chlorhydrate de gemcitabine.

Excipients: propylenglycolum, macrogolum 300, natrii hydroxidum (ajustement du pH), acidum hydrochloridum (ajustement du pH), ethanolum.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Solution concentrée pour perfusion i.v. (concentration 100 mg/ml).

La teneur en alcool s'élève à 440 mg/ml (44% p/v) d'éthanol anhydre.

Flacon-ampoule à 200 mg de gemcitabine/2 ml (0,88 g d'éthanol anhydre/2 ml).

Flacon-ampoule à 1000 mg de gemcitabine/10 ml (4,40 g d'éthanol anhydre/10 ml).

Flacon-ampoule à 1500 mg de gemcitabine/15 ml (6,60 g d'éthanol anhydre/15 ml).

Flacon-ampoule à 2000 mg de gemcitabine/20 ml (8,80 g d'éthanol anhydre/20 ml).

Indications/Possibilités d’emploi

La gemcitabine est indiquée:

• dans le traitement palliatif des patients atteints d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules, avancé ou métastatique,
• dans le traitement des patients atteints d'un adénocarcinome du pancréas localement avancé (stade II ou III) ou métastatique, y compris les patients prétraités au 5-FU,
• en association avec le cisplatine dans le traitement des patients atteints d'un cancer de la vessie inopérable, localement avancé ou métastatique,
• en association avec le carboplatine dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer ovarien récidivant après un traitement au platine remontant à 6 mois au moins,
• en association avec le paclitaxel dans le traitement des patientes atteintes d'un cancer mammaire inopérable, localement récidivant ou métastatique, en rechute après une chimiothérapie adjuvante/néoadjuvante. La chimiothérapie antérieure doit avoir comporté une anthracycline, pour autant qu'elle n'ait pas été cliniquement contre-indiquée.

Posologie/Mode d’emploi

Gemcitabin Accord doit être administré uniquement par des médecins qualifiés dans l'utilisation des chimiothérapies anticancéreuses.

Gemcitabin Accord s'administre directement où après dilution sous forme de perfusion intraveineuse sur 30 minutes (pour la préparation des solutions et leur utilisation: voir «Remarques particulières/Remarques concernant la manipulation»).

Carcinome pulmonaire non à petites cellules

Monothérapie

La dose recommandée est de 1000 mg/m². La dose sera administrée une fois par semaine pendant trois semaines, suivie d'une pause d'une semaine. Ce cycle de quatre semaines sera alors renouvelé. Une réduction de la dose peut être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.

La monothérapie doit être envisagée uniquement lorsqu'une thérapie associée avec le cisplatine n'entre pas en ligne de compte.

Traitement associé

La gemcitabine en association avec le cisplatine a été étudiée pour deux schémas de dosage.

• Dans le cycle de trois semaines, la gemcitabine est administrée à la dose de 1250 mg/m² les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Une réduction de la dose pourra être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.
• Dans le cycle de quatre semaines, la gemcitabine est administrée à la dose de 1000 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 28 jours. Une réduction de la dose peut être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.

Le cisplatine est administré à la dose de 100 mg/m² par voie intraveineuse après la perfusion de gemcitabine le jour 1 de chaque cycle.

Carcinome du pancréas

La dose recommandée de gemcitabine est de 1000 mg/m². La dose sera administrée une fois par semaine pendant 7 semaines, suivie d'une pause d'une semaine. Les cycles ultérieurs auront lieu une fois par semaine pendant une durée de 3 à 4 semaines. Selon l'apparition ou non de signes de toxicité chez le patient, la dose pourra être réduite.

Carcinome de la vessie

La dose recommandée de gemcitabine est de 1000 mg/m². La dose sera administrée les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de quatre semaines en association avec le cisplatine. Le cisplatine est administré à la dose recommandée de 70 mg/m² au jour 1, suivie de la gemcitabine, ou au jour 2 de chaque cycle de 28 jours. Ce cycle de quatre semaines est ensuite répété. Une réduction de la dose peut être envisagée en fonction de la tolérance individuelle des patients.

Carcinome ovarien

Administration de 1000 mg/m² de gemcitabine les jours 1 et 8 de chaque cycle de 21 jours. Le jour 1 après la gemcitabine, on administrera le carboplatine de sorte à obtenir une AUC de 4,0 mg/ml × min.

Carcinome mammaire

La dose recommandée est de 175 mg/m² de paclitaxel en perfusion intraveineuse sur 3 heures le jour 1, suivie de 1250 mg/m² de gemcitabine les jours 1 et 8 de chaque cycle de traitement de 21 jours.

Adaptation posologique lors de toxicité hématologique

Il est possible de diminuer la dose en fonction de la toxicité hématologique naissante, soit en cours de cycle de traitement, soit pour le cycle de traitement suivant. Les adaptations posologiques seront effectuées par les oncologues. Le nombre de plaquettes, de leucocytes ou de granulocytes sera contrôlé avant chaque administration. En cas de toxicité hématologique, la dose de gemcitabine peut être réduite ou même suspendue selon le schéma suivant:

Avant l'administration de l'association de la gemcitabine avec le paclitaxel, la patiente devra présenter un nombre absolu de granulocytes d'au moins 1'500 (×10⁶/l).

Instructions spéciales pour le dosage

Limitations fonctionnelles hépatiques et rénales: la gemcitabine doit être administrée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou d'une limitation de la fonction rénale. Aucune étude n'a été réalisée chez des patients présentant un trouble significatif de la fonction hépatique ou rénale.

Patients âgés: une adaptation de la dose n'est pas nécessaire chez les patients âgés.

Enfants et adolescents: les résultats d'études cliniques à disposition sont insuffisants pour juger de l'efficacité et de la sécurité chez les enfants et les adolescents.

Contre-indications

Hypersensibilité à la gemcitabine, grossesse/allaitement.

Mises en garde et précautions

La gemcitabine doit être administrée avec prudence chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou d'une limitation de la fonction rénale. Pendant le traitement par la gemcitabine, les fonctions hépatique et rénale ainsi que les transaminases et la créatinine sérique seront contrôlées toutes les 4 à 8 semaines, et plus souvent si une atteinte fonctionnelle est suspectée.

L'administration de gemcitabine à des patients qui ont simultanément des métastases hépatiques ou une cirrhose du foie, ou des antécédents d'hépatite ou d'alcoolisme, peut conduire à une exacerbation de l'insuffisance hépatique sous-jacente.

La gemcitabine doit être perfusée en l'espace de 30 minutes. Une augmentation de la toxicité a été mise en évidence lorsque la durée de perfusion se prolonge (>60 minutes) et que la fréquence des injections augmente (raison: volume de distribution fortement élevé).

La gemcitabine peut provoquer une dépression médullaire, se manifestant par une leucopénie, une thrombopénie et une anémie. Cette dépression médullaire est passagère mais peut toutefois nécessiter une diminution posologique ou la suspension du traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Chez les patients recevant de la gemcitabine, le nombre de plaquettes, de leucocytes ou de granulocytes sera contrôlé avant chaque administration et la dose sera éventuellement réduite et/ou l'administration reportée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

La formule sanguine périphérique peut encore se détériorer après l'arrêt du traitement.

Un syndrome hémolytique et urémique (SHU) a rarement été rapporté. Interrompre l'administration de la gemcitabine aux premiers signes d'anémie hémolytique microangiopathique comme par ex. une baisse rapide de l'hémoglobine accompagnée d'une thrombopénie, lors d'une élévation de la bilirubine sérique, de la créatinine sérique, du BUN ou de la LDH. La défaillance rénale peut être irréversible même après l'arrêt du traitement et rendre nécessaire une dialyse.

Une toxicité vasculaire incluant des signes cliniques d'angéite et de gangrène a été très rarement rapportée. C'est pourquoi Gemcitabin Accord sera administré avec prudence chez les patients souffrant de maladies auto-immunes.

Un syndrome de fuite capillaire avec conséquences sévères éventuelles a été rapporté chez des patients qui ont reçu la gemcitabine en monothérapie ou en association avec d'autres agents cytostatiques. On arrêtera l'administration de la gemcitabine et instaurera des mesures de soutien si un syndrome de fuite capillaire se manifeste en cours de traitement. Dans la littérature, le syndrome de fuite capillaire a été associé à un syndrome de détresse respiratoire aiguë (SDRA) de l'adulte.

Un syndrome d'encéphalopathie postérieure réversible (PRES) a été observé sous traitement de gemcitabine seule ou associée à d'autres agents chimiothérapeutiques. Chez la majorité des patients sous gemcitabine qui ont développé un PRES, une hypertension aiguë et une activité de crises convulsives ont été rapportées mais d'autres symptômes tels que, par exemple, des céphalées, une léthargie/apathie, une confusion et une cécité peuvent aussi se manifester. Le diagnostic de PRES est posé à l'aide de la tomographie par résonance magnétique (TRM). En cas d'apparition de symptômes évoquant un PRES, on arrêtera la gemcitabine et on appliquera des mesures de soutien telles que baisse de la tension artérielle et traitement avec des médicaments antiépileptiques, afin de prévenir des dommages cérébraux.

Les patients recevant des anticoagulants seront suivis très étroitement.

Chez certains patients qui ont développé des œdèmes pendant le traitement par la gemcitabine, des effets indésirables cutanés avec développement de nécroses sont apparus par la suite au niveau de la zone œdémateuse. En conséquence, la prudence est de mise lors de la poursuite du traitement chez les patients qui ont développé des œdèmes.

Interactions

Aucune interaction entre la gemcitabine et d'autres médicaments n'a été observée. Aucune étude spécifique sur les interactions médicamenteuses n'a été réalisée.

Radiothérapie

Les résultats d'études précliniques et cliniques ont montré que la gemcitabine a un effet sensibilisant à la radiothérapie.

Lors de radiothérapie concomitante ou administrée à un intervalle de ≤7 jours (dose de 1000 mg/m² jusqu'à 6 semaines associée à une radiothérapie du thorax chez des patients porteurs d'un carcinome pulmonaire non à petites cellules), la gemcitabine s'est révélée très toxique. Elle provoque, surtout en cas de radiothérapie radicale avec un vaste volume de traitement (volumes de traitement moyens de 4795 cm³), des inflammations des muqueuses graves et potentiellement mortelles, en particulier au niveau de l'œsophage, du côlon et des poumons. En cas de radiothérapie concomitante, la gemcitabine peut éventuellement être administrée à plus faibles doses (doses thoraciques de rayons de 66Gy associées à la gemcitabine (600 mg/m², quatre fois) et au cisplatine (80 mg/m², deux fois) pendant 6 semaines). Le schéma posologique optimal pour une administration de la gemcitabine en toute sécurité lors d'une radiothérapie concomitante n'a pas encore été déterminé.

Lors d'administration séquentielle à intervalle de >7 jours, hormis les effets de la radiothérapie, aucun indice ne suggère une augmentation de l'effet toxique lors de l'administration de la gemcitabine. Le traitement par la gemcitabine peut débuter après la régression des effets aigus de la radiothérapie ou au plus tôt une semaine après la radiothérapie.

Grossesse/Allaitement

La preuve n'a pas été donnée jusqu'ici que Gemcitabine peut être administré sans danger chez l'être humain pendant la grossesse. Les données issues d'études animales ont mis en évidence une toxicité au niveau de la reproduction, comme des malformations congénitales ou d'autres effets sur le développement de l'embryon ou du foetus, sur l'évolution de la grossesse et sur le développement péri- et postnatal (voir «Données précliniques»). Gemcitabin Accord est contre-indiqué pendant la grossesse. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par Gemcitabin Accord.

On ignore si la gemcitabine passe dans le lait maternel. En conséquence, il faudra arrêter l'allaitement lors d'un traitement par Gemcitabin Accord.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables de Gemcitabin Accord, tels que fatigue, nausée et vomissements, la prudence est de rigueur lors de la conduite de véhicules ou de l'utilisation de machines.

Effets indésirables

Les indications suivantes sont utilisées pour classifier les indications de fréquence des effets secondaires: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100, <1/10), occasionnels (≥1/1000, <1/100), rares (≥1/10'000, <1/1000) et très rares (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: granulocytopénie de degré 3/4 (25,9%).

Fréquent: neutropénie fébrile.

Très rare: thrombopénie nécessitant une substitution sanguine.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: bronchospasme.

Très rare: réactions anaphylactiques, œdème au niveau du visage, œdème angioneurotique.

Affections du système nerveux

Très rare: syndrome d'encéphalopathie postérieure réversibles (PRES) (voir sous «Mises en garde et précautions»).

Affections vasculaires

Très fréquent: œdèmes ou œdèmes périphériques (30%).

Très rare: toxicité vasculaire incluant angéite et gangrène. Syndrome de fuite capillaire.

Quelques cas d'hypotension, d'infarctus du myocarde, de décompensation cardiaque, d'arythmies; toutefois, la preuve manifeste que la gemcitabine exerce une action cardiotoxique n'a pas été établie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Fréquent: toxicité pulmonaire, dyspnée.

Occasionnel: pneumonie interstitielle (avec infiltrats pulmonaires associés): la gemcitabine devrait dans ces cas être interrompue. Les stéroïdes peuvent améliorer la situation.

Rare: œdème pulmonaire, syndrome de détresse respiratoire de l'adulte (SDRA), alvéolite. Si de telles manifestations se produisent, il faudra envisager l'arrêt de la gemcitabine. Le recours précoce à des soins de soutien peut améliorer l'état.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: nausée et nausée accompagnée de vomissements (33%; nécessitant un traitement chez 20% des patients).

Fréquent: stomatite, diarrhée, constipation.

Affections hépatobiliaires

Très fréquent: élévation des transaminases hépatiques (ASAT et ALAT) et de la phosphatase alcaline (66%).

Fréquent: élévation de la bilirubine.

Rare: élévation de la gamma-glutamyl-transférase (GGT).

Très rare: toxicité hépatique avec défaillance hépatique et issue fatale.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquent: éruption cutanée (25%), alopécie (13%).

Fréquent: prurit.

Rare: desquamation, vésiculation, ulcération.

Très rare: réactions cutanées graves, y compris syndrome de Lyell, érythème exsudatif multiforme, syndrome de Stevens-Johnson.

Affections du rein et des voies urinaires

Très fréquent: protéinurie et hématurie bénignes (50%).

Rare: syndrome hémolytique et urémique.

Quelques cas de défaillance rénale aiguë.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: syndrome pseudo-grippal (20%), fatigue (10%).

Quelques cas d'irritation tissulaire pendant ou après la perfusion au site d'injection; aucun cas de nécroses au site d'injection n'a été rapporté jusqu'ici.

Surdosage

Aucun antidote à la gemcitabine n'est connu jusqu'ici. Des doses uniques allant jusqu'à 5,7 g/m² en perfusion intraveineuse de 30 minutes ont été administrées à intervalles de deux semaines, avec une toxicité clinique acceptable. En cas de suspicion de surdosage, l'hémogramme des patients doit être contrôlé; un traitement symptomatique sera mis en oeuvre le cas échéant.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BC05

Mécanisme d'action/Pharmacodynamie

La gemcitabine (2'-désoxy-2',2'-difluorocytidine dFdC) est un cytostatique du groupe des antimétabolites.

Elle est métabolisée dans la cellule par les nucléosides kinases en nucléotides actifs diphosphates (dFdCDP) et triphosphates (dFdCTP) qui inhibent la synthèse de l'ADN. En premier lieu, le dFdCDP et le dFdCTP inhibent la ribonucléotide réductase qui catalyse la formation des désoxynucléotides triphosphates. L'inhibition de cette enzyme entraîne une baisse des concentrations de désoxynucléotides, en particulier du dCTP qui est nécessaire à la synthèse de l'ADN. En second lieu, le dFdCTP entre en compétition avec le dCTP pour son incorporation dans l'ADN, et la baisse des concentrations intracellulaires du dCTP accentue encore plus l'incorporation du dFdCTP (auto-potentialisation). Une incorporation dans l'ARN se fait également dans une faible mesure. L'ADN polymérase epsilon n'est pas capable d'éliminer le dFdCTP de l'ADN ni de réparer les brins d'ADN en formation. Après l'incorporation du dFdCTP dans l'ADN, un nucléotide supplémentaire est encore intégré dans le brin d'ADN en formation. Une inhibition complète de la synthèse de l'ADN se produit alors (terminaison de chaîne masquée) pour aboutir finalement à la mort cellulaire programmée (apoptose).

La gemcitabine montre une activité cytotoxique significative sur diverses cellules tumorales humaines et murines en culture. Elle manifeste une activité spécifique au niveau des phases cellulaires, détruit principalement les cellules pendant la synthèse de l'ADN (Phase S) et bloque, dans certaines conditions, le passage de la phase G1 à la phase S. In vitro, l'activité cytotoxique de la gemcitabine dépend de la concentration et du temps.

Chez les animaux porteurs d'une tumeur, l'activité antitumorale de la gemcitabine dépend du schéma posologique. Administrée quotidiennement, la gemcitabine entraîne la mort des animaux et montre une activité antitumorale faible. Si la gemcitabine est administrée tous les trois à quatre jours, elle peut être donnée à des doses non létales, et présente alors une excellente activité antitumorale sur différentes tumeurs de la souris.

Efficacité clinique

Carcinome pulmonaire non à petites cellules

Dans une étude randomisée de phase III basée sur l'application du schéma de traitement de quatre semaines, la durée de survie moyenne observée dans le bras gemcitabine/cisplatine (260 patients) était de 9,1 mois. La durée moyenne jusqu'à la progression de la maladie était de 5,6 mois (IC à 95%: 4,6-6,1 mois). Le taux de réponse total était de 31% (3 réponses complètes (RC), 77 réponses partielles (RP), IC à 95%: 25-36%).

Dans une étude randomisée de phase III basée sur l'application du schéma de trois semaines, la durée de survie moyenne dans le bras gemcitabine/cisplatine (69 patients) était de 8,7 mois. La durée moyenne jusqu'à la progression de la maladie était de 6,9 mois (IC à 95%: 5,0-8,1 mois). Le taux de réponse était de 41% (0 réponses complètes, 28 réponses partielles, IC à 95%: 29-53%).

La monothérapie doit être envisagée uniquement si une thérapie associée avec le cisplatine n'entre pas en ligne de compte.

Carcinome de la vessie

Dans une étude randomisée de phase III, la durée de survie totale des patients traités par gemcitabine/cisplatine a été estimée en moyenne à 13,8 mois (IC à 95%: 12,3-15,8 mois). La probabilité de survie au-delà de 12 mois a été estimée à 58,4%.

La durée moyenne jusqu'à la progression de la maladie était de 7,4 mois (IC à 95%: 6,6-8,1 mois).

Le taux de réponse total était de 49,4%, 12,2% de RC et 37,2% de RP (IC à 95%: 41,7%–57,1%). La durée de réponse moyenne était de 9,6 mois (IC à 95%: 8,0-10,8 mois).

Carcinome ovarien

Dans une étude comparative de phase III randomisée, 356 patientes présentant un carcinome ovarien récidivant après un traitement à base de platine remontant à 6 mois au moins ont été traitées pendant 21 jours avec la gemcitabine plus carboplatine (GCb) ou avec le carboplatine (Cb) seul. La durée médiane jusqu'à la progression de la maladie a été de 8,6 mois (IC à 95%: 8,0-9,7 mois) dans le groupe GCb et de 5,8 mois (IC à 95%: 5,2-7,1 mois) dans le groupe Cb.

Carcinome mammaire

529 patientes présentant une récidive après traitement adjuvant antérieur à base d'anthracyclines ont été soumises à un traitement consistant soit en une association de gemcitabine et de paclitaxel (respectivement 1250 mg/m² et 175 mg/m²), soit en une monothérapie de paclitaxel. Le traitement a duré jusqu'à progression de la maladie. La supériorité de l'association sur le paclitaxel seul a été démontrée pour les critères d'évaluation suivants: le temps jusqu'à progression de la maladie a été de 5,4 mois par rapport à 3,5 mois (Hazard Ratio (HR) 0,734, 0,607-0,889; p=0,0015), le taux de réponse a été de 39,3% par rapport à 25,6% et la durée médiane de survie a été de 18,6 mois par rapport à 15,8 mois (HR 0,817, 0,667-1,000; p=0,0489).

Pharmacocinétique

La pharmacocinétique de la gemcitabine est linéaire et peut se décrire par un modèle à deux compartiments.

Distribution

Le taux de liaison de la gemcitabine aux protéines plasmatiques est insignifiant. Le volume de distribution varie selon le sexe et augmente avec la durée de la perfusion. A l'état stationnaire, il est de 50 l/m² environ pour une durée de perfusion de moins de 70 min et il atteint 370 l/m² pour une plus longue durée de perfusion.

Métabolisme

La gemcitabine est rapidement métabolisée par la cytidine désaminase dans le foie, les reins, le sang et d'autres tissus pour donner son métabolite principal, inactif, la 2'-désoxy-2'-2'-difluorouridine (dFdU), décelable dans le plasma.

Le métabolisme intracellulaire de la gemcitabine génère les produits mono-, di- et trisphosphates de la gemcitabine (dFdCMP, dFdCDP, dFdCTP), parmi lesquels le dFdCDP et le dFdCTP sont considérés comme des substances actives. Ces métabolites intracellulaires n'ont pas été décelés jusqu'ici dans le plasma ou les urines.

Elimination

L'élimination se fait presque entièrement par les urines (99% de la dose administrée) principalement sous forme de dFdU et pour moins de 10% sous forme de gemcitabine inchangée. La demi-vie de la gemcitabine dépend du volume de distribution, du sexe (elle est plus longue chez la femme) et de l'âge. Pour une courte durée de perfusion, elle varie entre 32 et 94 min, pour une longue durée de perfusion, entre 245 et 638 min. La clairance oscille entre 30 l/h/m² et 92 l/h/m² pour une courte durée de perfusion. Elle est d'environ 25% plus faible chez la femme que chez l'homme.

Cinétique pour certains groupes de patients

La clairance diminue avec l'âge, aussi bien chez la femme que chez l'homme.

La pharmacocinétique de la gemcitabine n'a pas été étudiée chez l'insuffisant hépatique. Dans les études cliniques (carcinome pulmonaire non à petites cellules et cancer du pancréas), aucun rapport n'a été trouvé entre les modifications des valeurs hépatiques et les C_max de la gemcitabine et du dFdU chez les patients présentant une élévation des transaminases hépatiques (ALAT et ASAT).

Aucune donnée n'est disponible en cas d'insuffisance rénale.

Données précliniques

Carcinogenèse, mutagenèse, fertilité

Des altérations cytogénétiques ont été provoquées par la gemcitabine lors d'un test in vivo. La gemcitabine a induit des mutations génétiques dans un test in vitro sur lymphome de souris (L5178Y). Chez la souris de sexe masculin, une hypospermatogenèse réversible a été observée, qui était dépendante de la dose et de la fréquence d'administration. Bien que la gemcitabine ait montré une influence sur la fertilité masculine au cours d'études animales, aucun effet n'a été observé sur la fertilité des femelles. Jusqu'ici, aucune étude à long terme n'a été menée chez l'animal dans le but d'évaluer la carcinogénicité de la gemcitabine.

Chez la souris gravide, la gemcitabine a provoqué des fentes palatines, un poids plus faible du foetus ainsi qu'une diminution du taux de survie de la descendance. Chez la lapine gravide, la gemcitabine a été associée à une embryotoxicité et, aux posologies les plus élevées, à une faible incidence de malformations.

Remarques particulières

Incompatibilités

Gemcitabin Accord peut être mélangé uniquement avec les médicaments mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation» (voir ci-après).

Il convient d'éviter d'utiliser des objets contenant du PVC lors de la préparation, du stockage et de l'administration de la solution diluée.

Teneur en alcool

La teneur en alcool s'élève à 440 mg/ml (44% p/v) d'éthanol anhydre, ce qui correspond à 440 mg d'éthanol anhydre par dose de 100 mg de gemcitabine.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «Exp.» sur le récipient.

Remarques concernant le stockage

Conserver dans l'emballage original, à température ambiante (15-25 °C) et hors de la portée des enfants.

Ne pas geler. Ne pas conserver au réfrigérateur.

La stabilité chimique et physique de la solution diluée avec une solution de chlorure de 0,9% a été démontrée à température ambiante (25 °C) et au réfrigérateur (2-8 °C) pour 60 jours.

Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si ce n'est pas possible, les délais d'utilisation et les conditions de conservation relèvent de la seule responsabilité de l'utilisateur et ne devront normalement pas dépasser 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Remarques concernant la manipulation

Administration du concentré pour perfusion

Gemcitabin Accord peut être diluée avec une solution de chlorure de 0,9%.

La gemcitabine est administrée par perfusion intraveineuse en l'espace de 30 min.

En cas d'extravasation, il faudra immédiatement interrompre la perfusion et la reprendre dans une autre veine. Aucune mesure locale n'est nécessaire car aucune lésion tissulaire sous gemcitabine n'a été observée jusqu'ici.

Manipulation des cytostatiques

Respecter les directives relatives à la manipulation des cytostatiques lors de l'utilisation de Gemcitabin Accord, de la reconstitution de la solution et de l'élimination.

Numéro d’autorisation

66735 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Février 2014.