Esmolol Orpha Lyo Infusionskonzentrat 2500mg/50ml Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Esmololhydrochlorid

Hilfsstoffe

Keine

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver für ein Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung.

1 Durchstechflasche zu 50 ml enthält 2500 mg Esmololhydrochlorid.

1 ml des rekonstituierten Konzentrats zur Herstellung einer Infusionslösung (i.v.) enthält 50 mg Esmololhydrochlorid (50 mg/ml).

1 ml der verdünnten Infusionslösung enthält 10 mg Esmololhydrochlorid (10 mg/ml).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Esmolol OrPha LYO ist ein selektiver Blocker der adrenergen ß1-Rezeptoren mit raschem Wirkungseintritt und kurzer Eliminationshalbwertszeit.

Esmolol OrPha LYO wird eingesetzt in der Akut-Behandlung:

- zur schnellen Senkung der Ventrikelfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern, Vorhofflattern und bei Sinustachykardie;

- bei supraventrikulärer Tachykardie und/oder Bluthochdruck während und nach Operationen sowie in anderen Notfällen.

Dosierung/Anwendung

(s. auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».)

Schnelle Senkung der Ventrikelfrequenz bei Patienten mit Vorhofflimmern, Vorhofflattern und bei Sinustachykardie

Soweit nicht anders verordnet: 500 µg/kg/min als Sättigungsdosis für 1 Minute gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 50 µg/kg/min während 4 Minuten.

Falls ein therapeutischer Effekt mit dieser Dosierung nicht innerhalb von 5 Minuten erreicht wird, gibt man noch einmal die gleiche Sättigungsdosis, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 100 µg/kg/min.

Die Titration wird alle 5 Minuten fortgesetzt, indem die Sättigungsdosis (500 µg/kg/min über 1 Minute) wiederholt und die Erhaltungsinfusion um Inkremente von 50 µg/kg/min während 4 Minuten erhöht wird, bis ein therapeutischer Effekt beobachtet wird.

Die anschliessende Steigerungsrate beträgt 25 µg/kg/min (ohne Sättigungsdosis) alle 5-10 Minuten, bis der gewünschte Effekt erreicht ist.

Die Erhaltungsdosis beträgt im Allgemeinen 100 µg/kg/min. Erhaltungsdosen von mehr als 200 µg/kg/min bringen keinen zusätzlichen Nutzen. Darüber hinaus wurde die Sicherheit von Infusionsraten über 300 µg/kg/min nicht untersucht.

Supraventrikuläre Tachykardie (inkl. Sinustachykardie) und/oder Bluthochdruck während und nach Operationen

Als Sättigungsdosis gibt man 500 µg/kg/min über 1 Minute, gefolgt von einer Erhaltungsdosis von 50-100 µg/kg/min.

Die Infusionsrate kann, wenn notwendig, stufenweise (25-50 µg/kg alle 5 Minuten) bis zu 300 µg/kg/min hochtitriert werden. Esmolol OrPha LYO wird während und sofort nach der Operation eingesetzt. Falls die Tachykardie und/oder die Hypertension andauert, sollte ein anderer Beta-Blocker mit längerer Wirkungsdauer verabreicht werden.

Potenzielle Auswirkungen, die bei der Dosierung von Esmolol OrPha LYO zu beachten sind:

Wenn Nebenwirkungen auftreten, kann die Gabe von Esmolol OrPha LYO reduziert oder abgebrochen werden. Unerwünschte pharmakologische Wirkungen sollten innerhalb von 30 Minuten abklingen.

Beim Auftreten lokaler Reizungen an der Infusionsstelle eine andere Infusionsstelle wählen. Dabei vorsichtig vorgehen, um eine Extravasation zu vermeiden.

Die Verabreichung von Esmolol OrPha LYO über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden wurde nicht hinreichend untersucht. Infusionen über einen Zeitraum von mehr als 24 Stunden dürfen nur mit grösster Vorsicht durchgeführt werden.

Es wird empfohlen, die Infusion schrittweise zu beenden, um das Risiko eines übermässigen Wiederansteigens der Herzfrequenz (Rebound-Phänomen) und einer «Rebound»-Hypertonie zu vermeiden. Da – wie bei allen Beta-Blockern – Entzugssymptome nicht ausgeschlossen werden können, sollte die Esmolol OrPha LYO-Verabreichung bei Patienten mit Koronararterienerkrankungen nicht abrupt beendet werden.

Umstellung der Esmolol OrPha LYO-Therapie auf Alternativpräparate

Sobald eine ausreichende Kontrolle der Herzfrequenz bzw. ein stabiler klinischer Status des Patienten erreicht ist, kann auf alternative Medikamente (z.B. Antiarrhythmika, Calciumantagonisten oder Beta-Blocker [oral]) umgestellt werden.

1. Innerhalb der ersten Stunde nach der ersten Gabe des Alternativpräparates wird die Infusionsrate von Esmolol OrPha LYO um die Hälfte reduziert (50%).

2. Nach der zweiten Dosis des Alternativpräparates wird das Ansprechen des Patienten auf das Präparat überprüft. Falls eine zufriedenstellende Kontrolle der Herzfrequenz während der ersten Stunde nach Gabe erreicht ist, kann die Esmolol OrPha LYO-Infusion beendet werden.

Esmolol OrPha LYO wird in der Notfallmedizin eingesetzt und sollte nicht länger als 24 Stunden verabreicht werden. Es sollte durch einen Beta-Blocker mit längerer Wirkungsdauer oral oder durch ein anderes Antiarrhythmikum ersetzt werden.

Weitere Hinweise zur Dosierung

Sobald die gewünschte therapeutische Wirkung oder der gewünschte Sicherheitsendpunkt (z.B. Blutdrucksenkung) erreicht ist, die Einleitungsdosis stoppen und die Dosis schrittweise auf 12,5 bis 25 Mikrogramm/kg/Minute herabsetzen. Ausserdem kann bei Bedarf das Intervall zwischen den Titrationsstufen von 5 auf 10 Minuten gesteigert werden.

Die Gabe von Esmolol OrPha LYO beenden, wenn die Sicherheitsgrenze der Herzfrequenz oder des Blutdrucks rasch erreicht bzw. überschritten wird. Nach Stabilisierung der hämodynamischen Parameter (Blutdruck, Herzfrequenz) ohne Einleitungsdosis mit einer niedrigeren Dosis fortfahren.

Ältere Patienten

Ältere Patienten mit Vorsicht behandeln und mit einer niedrigen Dosis beginnen.

Es wurden keine besonderen Studien mit älteren Patienten durchgeführt. Die Auswertung der Daten von 252 Patienten über 65 Jahren lässt darauf schliessen, dass es im Hinblick auf die pharmakodynamische Wirkung keine Unterschiede im Vergleich zu den Daten von Patienten unter 65 Jahren gibt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist Vorsicht geboten, wenn Esmolol OrPha LYO als Infusion gegeben wird, da der Säuremetabolit von Esmolol OrPha LYO unverändert über die Nieren ausgeschieden wird. Die Ausscheidung des Säuremetaboliten ist bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz deutlich vermindert, wobei die Eliminationshalbwertzeit auf das Zehnfache des normalen Wertes erhöht ist und die Plasmaspiegel deutlich erhöht sind.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Leberinsuffizienz sind keine besonderen Vorsichtsmassnahmen erforderlich, da die Esterasen in den Erythrozyten eine wesentliche Rolle im Esmolol OrPha LYO -Stoffwechsel spielen.

Kinder und Jugendliche

Über die Wirksamkeit und Sicherheit der Anwendung von Esmolol OrPha LYO bei Kindern bis 18 Jahren liegen keine Daten vor.

Art und Dauer der Anwendung

Esmolol OrPha LYO muss vor der Verwendung rekonstituiert/verdünnt werden. Die rekonstituierte/verdünnte Infusionslösung kann in zwei verschiedenen Konzentrationen in zwei verschiedenen Volumen verabreicht werden:

1.Die Standardkonzentration ist 10 mg/ml mit einem Endvolumen von 250 ml.

2.In gewissen Fällen, wenn ein kleineres Volumen als notwendig erachtet wird, kann eine höher konzentrierte Lösung (50 mg/ml) hergestellt werden, indem das Pulver zu einem Endvolumen von 50 ml gelöst wird und mit einem Perfusor / einer Infusionspumpe verabreicht wird. Es besteht nur beschränkte Erfahrung in der Verwendung dieser höheren Konzentration. Diese höhere Konzentration darf ausschliesslich durch eine grosse Vene oder einen Zentralvenenkatheter unter Verwendung einer Perfusionspumpe infundiert werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Umrechungstabellen der Infusionsgeschwindigkeit (µg/kg/min → ml/min für eine verdünnte Infusionslösung (10 mg/ml), verabreicht mit einer Standardinfusion:

Umrechungstabellen der Infusionsgeschwindigkeit (µg/kg/min → ml/min) für eine konzentrierte Infusionslösung (50 mg/ml), verabreicht mit einem Perfusor/Infusionspumpe:

Kontraindikationen

Esmolol OrPha LYO ist kontraindiziert bei Patienten mit

-Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile (Kreuzallergien mit Beta-Blockern sind möglich);

-schwerer Sinusbradykardie (Herzfrequenz weniger als 50 Schläge/Minute);

-Sinusknotensyndrom, schweren Störungen der AV-Knotenleitung (ohne Herzschrittmacher), AV-Block zweiten oder dritten Grades, sinuatrialem Block;

-kardiogenem Schock;

-schwerer Hypotonie;

-dekompensierter Herzinsuffizienz;

-gleichzeitiger oder kürzlich erfolgter intravenöser Verabreichung von Calciumantagonisten, wie Verapamil und Diltiazem, zusammen mit Esmolol (d.h. die kardialen Wirkungen des anderen Arzneimittels dauern noch an);

-Esmolol OrPha LYO darf erst 48 Stunden nach Absetzen von Verapamil angewendet werden. Bei Patienten, die Esmolol OrPha und intravenöses Verapamil erhalten haben, ist es zu tödlichem Herzstillstand gekommen (siehe «Interaktionen»);

-unbehandeltem Phäochromozytom;

-pulmonaler Hypertonie;

-akutem Asthmaanfall;

-metabolischer Azidose

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Esmolol OrPha LYO muss rekonstituiert/verdünnt und sofort nach dem Öffnen verwendet werden.

Wegen Verdünnungsfehlern ist Esmololhydrochlorid in massiver Überdosierung verabreicht worden. Einige dieser Fälle haben bis zum Tod, andere Fälle zur dauerhaften Invalidität geführt. Todesfälle sind bei Bolusdosen von 625 mg – 2,5 g (12,5 – 50 mg/kg KG) aufgetreten. Von einer Überdosierung mit 1,75 g über die Dauer von einer Minute oder 7,5 g über die Dauer von einer Stunde haben sich Patienten mit Herz-Kreislauf-Operationen vollständig erholen können. Patienten, deren Blutkreislauf unterstützt werden kann, bis die Wirkung von Esmololhydrochlorid abklingt, haben Überlebenschancen.

Es wird empfohlen, bei allen Patienten, die mit Esmolol OrPha LYO behandelt werden, den Blutdruck und das EKG kontinuierlich zu überwachen.

Die am häufigsten beobachtete Nebenwirkung ist Hypotonie, die zwar dosisabhängig ist, aber bei jeder Dosis auftreten kann. Diese kann schwerwiegend sein. Die Hypotonie ist normalerweise rasch reversibel. Bei einer hypotensiven Episode unbedingt die Infusionsrate herabsetzen oder gegebenenfalls die Infusion beenden. Eine Hypotonie geht normalerweise innerhalb von 30 Minuten nach Absetzen von Esmolol OrPha LYO zurück. In einigen Fällen können zusätzliche Interventionen notwendig sein. Bei Patienten mit niedrigem systolischem Blutdruck ist bei der Anpassung der Dosis und während der Infusion der Erhaltungsdosis besondere Vorsicht geboten.

Bei Patienten mit supraventrikulären Arrhythmien darf Esmolol OrPha LYO zur Kontrolle der ventrikulären Funktion nur mit Sorgfalt angewendet werden, wenn die Patienten hämodynamisch instabil sind oder andere Arzneimittel einnehmen, die einen oder alle der folgenden Parameter herabsetzen: Peripherer Widerstand, Myokardfüllung, myokardiale Kontraktilität oder elektrische Reizübertragung im Myokard. Trotz des raschen Eintritts und Abklingens der Wirkung von Esmolol OrPha LYO können schwere Reaktionen auftreten, wie zum Beispiel Bewusstseinsverlust, kardiogener Schock, Herzstillstand. Es wurden mehrere Todesfälle im Zusammenhang mit komplexen klinischen Zuständen berichtet, bei denen Esmolol OrPha LYO vermutlich zur Kontrolle der Kammerfrequenz verabreicht wurde.

Bei der Anwendung von Esmolol OrPha LYO ist es zu Bradykardie – zum Teil mit schwerer Ausprägung – und Herzstillstand gekommen. Esmolol OrPha LYO bei Patienten mit niedriger Herzfrequenz vor der Behandlung nur mit besonderer Vorsicht und nur nach einer sorgfältigen Nutzen-Risiko-Abwägung anwenden.

Esmolol OrPha LYO ist bei Patienten mit vorbestehender schwerer Sinusbradykardie kontraindiziert (siehe «Kontraindikationen»). Die Dosis reduzieren oder die Verabreichung beenden, wenn die Pulsfrequenz auf weniger als 50–55 Schläge pro Minute in Ruhe sinkt und beim Patienten typische Symptome einer Bradykardie auftreten.

Eine Aktivierung des sympathischen Nervensystems ist notwendig, um bei dekompensierter Herzinsuffizienz die Kreislauffunktion zu unterstützen. Eine Beta-Blockade birgt das potenzielle Risiko, die myokardiale Kontraktilität weiter herabzusetzen und eine noch schwerere Herzinsuffizienz auszulösen. In manchen Fällen kann eine kontinuierliche Myokarddepression mit Beta-Blockern über einen längeren Zeitraum zu Herzversagen führen.

Beim ersten Anzeichen oder Symptom eines bevorstehenden Herzversagens, muss die Therapie mit Esmolol OrPha LYO abgebrochen werden. Obwohl es aufgrund der kurzen Eliminationshalbwertzeit von Esmolol OrPha ausreichen kann, das Arzneimittel abzusetzen, sollte gegebenenfalls eine spezifische Behandlung in Erwägung gezogen werden (siehe «Überdosierung»). Während sich oral verabreichte Beta-Blocker bei individueller Dosierung in der Langzeittherapie der dekompensierten Herzinsuffizienz bewährt haben, ist bei der Anwendung von Esmolol OrPha LYO bei Patienten mit eingeschränkter Herzfunktion besondere Vorsicht geboten (siehe «Kontraindikationen»).

Wegen der negativen Auswirkungen auf die Überleitungszeit des Herzens dürfen Beta-Blocker bei Patienten mit kardialem Block ersten Grades oder anderen kardialen Reizleitungsstörungen nur mit Vorsicht eingesetzt werden (siehe «Kontraindikationen»).

Bei Patienten mit Phäochromozytom darf Esmolol OrPha LYO nur mit Vorsicht und nur nach vorheriger Therapie mit Alpha-Rezeptorenblockern angewendet werden (siehe «Kontraindikationen»).

Esmolol OrPha LYO muss bei Patienten, die gegen Hypertonie behandelt werden, mit besonderer Vorsicht eingesetzt werden, wenn der erhöhte Blutdruck vorwiegend auf Vasokonstriktion durch Hypothermie zurückzuführen ist.

Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen sollten im Allgemeinen keine Beta-Blocker erhalten. Wegen seiner relativen β1-Selektivität und seiner Titrierbarkeit darf Esmolol OrPha LYO bei Patienten mit bronchospastischen Erkrankungen nur mit Vorsicht angewandt werden. Da die β 1-Selektivität jedoch nicht absolut ist, sollte Esmolol OrPha LYO vorsichtig bis Erreichen der niedrigsten wirksamen Dosis titriert werden. Falls Bronchospasmen auftreten, muss die Infusion sofort gestoppt werden. Nötigenfalls können β2-Agonisten gegeben werden.

Wenn der Patient bereits ein β2-Sympathikometikum verwendet, muss dieses ggf. neu dosiert werden.

Esmolol OrPha LYO bei Patienten mit bekannten Giemen (Atemgeräusch) oder Asthma nur mit Vorsicht einsetzen.

Esmolol OrPha LYO bei Diabetes oder bei vermuteter oder manifester Hypoglykämie nur mit Vorsicht anwenden. Beta-Blocker können die prodromalen Symptome einer Hypoglykämie, wie z.B. Tachykardie, überdecken. Etwaige Benommenheit und Schweissausbrüche sollten davon unbeeinflusst bleiben. Durch gleichzeitige Gabe von Beta-Blockern und Antidiabetika kann die (blutzuckersenkende) Wirkung der Antidiabetika verstärkt werden (siehe «Interaktionen»).

Beta-Blocker können Psoriasis bzw. psoriasiforme Hautveränderungen induzieren bzw. eine Psoriasis verstärken. Bei Patienten mit einer Psoriasis in der Eigen-/Familienanamnese sollten Beta-Rezeptorenblocker nur nach sorgfältiger Nutzen-Risiko-Abwägung gegeben werden.

Bei der Verwendung von Esmolol OrPha LYO ist es zu Reaktionen an der Infusionsstelle gekommen. Hierzu gehörten Reizungen und Entzündungen an der Infusionsstelle sowie schwerere Reaktionen wie Thrombophlebitis, Nekrose und Blasenbildung, insbesondere im Zusammenhang mit Extravasation (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Esmolol OrPha LYO möglichst nicht in kleine Venen oder über einen Butterfly-Katheter infundieren. Beim Auftreten lokaler Reizungen an der Infusionsstelle eine andere Infusionsstelle wählen.

Die Dosierungsanleitung von Esmolol OrPha LYO muss unbedingt beachtet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»). Bei einer Überdosierung von Esmolol OrPha LYO können schwerwiegende, kardiovaskuläre Nebenwirkungen auftreten. Die Verabreichung in unkorrekter Verdünnung kann zum Tode führen.

Beta-Blocker können bei Patienten mit Prinzmetal-Angina die Anzahl und Dauer von Anginaanfällen aufgrund einer ungehinderten alpha-Rezeptoren-vermittelten Vasokonstriktion der Koronararterien erhöhen. Nicht-selektive Beta-Blocker dürfen bei diesen Patienten nicht verwendet werden und β1- selektive Blocker nur mit äusserster Vorsicht.

Bei hypovolämischen Patienten kann Esmolol OrPha LYO zu einer Abschwächung der Reflextachykardie führen und das Risiko einer Hypotonie erhöhen. Esmolol OrPha LYO sollte daher bei diesen Patienten nur mit Vorsicht eingesetzt werden.

Bei Patienten mit peripheren Kreislaufstörungen (Raynaud-Syndrom, Claudicatio intermittens) Beta-Blocker nur mit äusserster Vorsicht einsetzen, da sich diese Störungen verstärken können.

Bei Patienten mit gestörter Nierenfunktion kann es zu einer Akkumulation des sauren Metaboliten von Esmolol OrPha LYO kommen. Deshalb ist auch bei solchen Patienten Vorsicht geboten.

Beta-Blocker wie Esmolol OrPha LYO wurden mit einem Anstieg des Serum-Kaliumspiegels und Hyperkalämie in Zusammenhang gebracht. Bei Patienten mit Risikofaktoren wie z.B. Nierenfunktionsstörungen ist das Risiko erhöht. Es wurde berichtet, dass die intravenöse Gabe von Beta-Blockern zu einer potenziell lebensbedrohlichen Hyperkalämie bei Hämodialysepatienten geführt hat.

Beta-Blocker können die Empfindlichkeit gegenüber Allergenen sowie den Schweregrad anaphylaktischer Reaktionen erhöhen. Patienten, die Beta-Blocker verwenden, reagieren möglicherweise nicht auf die üblichen Dosen Epinephrin, die zur Behandlung anaphylaktischer oder anaphylaktoider Reaktionen eingesetzt werden (siehe «Interaktionen»).

Es gibt keine Hinweise darauf, dass eine plötzliche Beendigung der Infusion zu Entzugssymptomen führt, wie sie bei Patienten auftreten können, die mit Beta-Blockern zur Behandlung von Koronarerkrankungen therapiert werden. Trotzdem sollte die Gabe von Esmolol OrPha LYO bei Koronarkranken sehr vorsichtig beendet werden.

Beta-Blocker wie Propranolol und Metoprolol können bestimmte klinische Anzeichen einer Hyperthyreose (wie z.B. Tachykardie) überdecken. Patienten, bei denen die Gefahr einer Thyreotoxikose besteht oder vermutet wird, müssen engmaschig überwacht werden, da ein abruptes Absetzen von Beta-Blockern bei diesen Patienten eine thyreotoxische Krise auslösen kann.

Interaktionen

Bei der Anwendung von Esmolol OrPha LYO mit anderen Arzneimitteln, die Hypotonie oder Bradykardie verursachen können, ist erhöhte Vorsicht geboten: Die Wirkungen von Esmolol OrPha LYO können gesteigert bzw. die Nebenwirkungen einer Hypotonie oder Bradykardie verstärkt werden.

Katecholamin-depletierende Arzneimittel, z.B. Reserpin, können eine additive Wirkung haben, wenn sie zusammen mit Beta-Blockern verabreicht werden. Patienten, die gleichzeitig mit Esmolol OrPha LYO und Katecholamin-Depletoren behandelt werden, sollten deshalb unbedingt engmaschig auf Anzeichen einer Hypotonie oder ausgeprägten Bradykardie überwacht werden, die zu Schwindel, Synkopen oder orthostatischer Hypotonie führen können.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Beta-Blockern und Alpha-2-Agonisten (wie z.B. Clonidin) oder Moxonidin ist das Risiko einer Rebound-Hypertonie nach Absetzen des Arzneimittels erhöht. Falls bei gleichzeitiger Verwendung eines Beta-Blockers die antihypertensive Therapie unterbrochen oder abgebrochen werden muss, sollte unbedingt immer zuerst der Beta-Blocker schrittweise abgesetzt werden.

Die gleichzeitige Anwendung von Antihypertonika kann eine additive blutdrucksenkende Wirkung und/oder nach deren Absetzen eine Rebound-Hypertonie verursachen. Dies kann bei der Anwendung von Alpha-Blockern besonders ausgeprägt sein. In solchen Fällen die Esmolol Dosis schrittweise verringern (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Die gleichzeitige Gabe von trizyklischen Antidepressiva (wie z.B. Imipramin und Amitriptylin), Barbituraten oder Phenothiazinen (wie z.B. Chlorpromazin) sowie anderen Antipsychotika (wie z.B. Clozapin) kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken. Die Dosierung von Esmolol OrPha LYO sollte verringert werden, um eine unerwartete Hypotonie zu verhindern.

Die gleichzeitige Anwendung von Beta-Blockern und Mutterkorn-Derivaten kann zu schwerer peripherer Vasokonstriktion und Hypertonie führen.

Beta-Blocker wie Esmolol OrPha LYO haben Muskelschwäche verursacht. Deswegen könnten Beta-Blocker theoretisch die Wirksamkeit von Cholinesterasehemmern bei der Behandlung von Myasthenia gravis herabsetzen.

Wegen des Risikos einer reduzierten Kontraktilität des Herzmuskels bei hohem systemischem Gefässwiderstand sollte Esmolol OrPha LYO nicht zur Kontrolle der Tachykardie bei Patienten angewendet werden, die vasokonstriktive, positiv inotrope Arzneimittel erhalten.

Ergebnisse einer Interaktionsstudie zwischen Esmolol und Warfarin zeigten, dass die gleichzeitige Gabe von Esmolol und Warfarin die Warfarin-Plasmaspiegel nicht verändert. Die Esmolol-Konzentration war jedoch bei gleichzeitiger Gabe von Warfarin höher.

Bei gleichzeitiger intravenöser Anwendung von Digoxin und Esmolol bei gesunden freiwilligen Testpersonen stiegen die Digoxin-Blutspiegel zu einigen Untersuchungszeitpunkten um 10–20% an. Die Kombination aus Digitalisglycosiden und Esmolol kann die AV-Überleitungszeit verlängern. Digoxin hatte keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Esmolol.

Bei der Untersuchung der Wechselwirkung zwischen intravenösem Morphin und Esmolol in gesunden Probanden wurden keine Auswirkungen auf die Morphinkonzentration im Blut beobachtet. In Anwesenheit von Morphin waren die Blutspiegel im Steady-State für Esmolol um 46% erhöht, die anderen pharmakokinetischen Parameter blieben jedoch unverändert.

Die Wirkung von Esmolol auf die Dauer einer durch Suxamethoniumchlorid oder Mivacurium ausgelösten neuromuskulären Blockade wurde an Patienten untersucht, die sich chirurgischen Eingriffen unterzogen. Das Einsetzen einer neuromuskulären Blockade durch Suxamethoniumchlorid wurde von Esmolol nicht beeinflusst, aber die Dauer der neuromuskulären Blockade wurde von 5 Minuten auf 8 Minuten verlängert. Esmolol verlängerte mässig die klinische Wirkdauer (18.6%) und den Recovery Index (6.7%) von Mivacurium.

Obwohl die in Studien mit Warfarin, Digoxin, Morphin, Suxamethoniumchlorid oder Mivacurium beobachteten Wechselwirkungen nicht von grosser klinischer Bedeutung sind, darf Esmolol OrPha LYO nur mit Vorsicht bei Patienten titriert werden, die gleichzeitig mit Warfarin, Digoxin, Morphin, Suxamethoniumchlorid oder Mivacurium behandelt werden.

Esmolol OrPha LYO ist nicht kompatibel mit Natriumbicarbonat-(5%)-Lösung. Ebenfalls besteht chemische Inkompatibilität mit Furosemid, Diazepam und Thiopental.

Anästhetika: Wenn der Volumenstatus des Patienten unklar ist oder gleichzeitig blutdrucksenkende Medikamente verwendet werden, kann es zu einer Abschwächung der Reflextachykardie und einem erhöhten Hypotonie-Risiko kommen. Eine Fortsetzung der Beta-Blockade reduziert das Risiko von Herzrhythmusstörungen während der Narkoseeinleitung und Intubation. Der Anästhesist muss informiert werden, wenn der Patient zusätzlich zu Esmolol OrPha LYO einen Beta-Blocker erhält. Die blutdrucksenkende Wirkung von Inhalationsanästhetika kann durch Esmolol OrPha LYO verstärkt werden. Die Dosierung der Medikation sollte dann angepasst werden, um die gewünschte Hämodynamik aufrechtzuerhalten.

Die Kombination von Esmolol OrPha / Esmolol OrPha LYO mit Ganglienblockern kann die blutdrucksenkende Wirkung verstärken.

NSAIDs können die blutdrucksenkende Wirkung von Beta-Blockern verringern.

Bei gleichzeitiger Verwendung von Floctafenin oder Amisulprid und Beta-Blockern ist besondere Vorsicht erforderlich.

Patienten, bei denen das Risiko einer anaphylaktischen Reaktion besteht, reagieren unter Einsatz von Beta-Blockern möglicherweise noch stärker auf Allergenexposition (zufällige, diagnostische oder therapeutische). Patienten, die Beta-Blocker anwenden, reagieren möglicherweise nicht auf die Dosen Epinephrin, die üblicherweise zur Behandlung anaphylaktischer Reaktionen eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Bei gleichzeitiger Verabreichung von Beta-Sympathomimetika muss mit antagonistischen Effekten gerechnet werden. Eventuell muss die Dosierung der Medikationen je nach Ansprechen des Patienten angepasst oder eine alternierende Verabreichung der Therapeutika erwogen werden.

Calciumantagonisten wie Verapamil und – in geringerem Ausmass – Diltiazem wirken sich negativ auf die Kontraktilität und AV-Überleitung aus. Diese Kombination nicht bei Patienten mit Reizleitungsstörungen anwenden. Esmolol OrPha LYO erst 48 Stunden nach Absetzen von Verapamil verabreichen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Wie andere Beta-Blocker darf Esmolol OrPha LYO bei Patienten mit eingeschränkter ventrikulärer Funktion nur mit Vorsicht in Kombination mit Verapamil angewendet werden.

Calciumantagonisten, die zur Stoffklasse der Dihydropyridine gehören (z.B. Nifedipin), können zu einem erhöhten Hypotonie-Risiko führen. Bei Patienten mit Herzinsuffizienz, die mit Calciumantagonisten behandelt werden, kann eine Behandlung mit Beta-Blockern zu Herzversagen führen. Es wird empfohlen, Esmolol OrPha LYO vorsichtig zu titrieren und die Hämodynamik sorgfältig zu überwachen.

Die gleichzeitige Gabe von Esmolol OrPha LYO und Antiarrhythmika der Klasse I (z.B. Disopyramid, Chinidin) und Amiodaron kann die Wirkung auf die atriale Überleitungszeit verstärken und negativ inotrope Wirkungen hervorrufen.

Die gleichzeitige Gabe von Esmolol OrPha LYO und Insulin oder oralen Antidiabetika kann die blutzuckersenkende Wirkung verstärken (vor allem nicht-selektive Beta-Blocker). Eine Beta-adrenerge Blockade kann die Symptome einer Hypoglykämie (Tachykardie) überdecken, sonstige Manifestationen wie Benommenheit und Schweissausbrüche wahrscheinlich jedoch nicht.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Es liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Esmololhydrochlorid bei Schwangeren vor. Tierversuche ergaben Hinweise auf mögliche Reproduktions- und Entwicklungstoxizität (siehe «Präklinische Daten»).

Aufgrund der pharmakologischen Wirkung in einer späten Phase der Schwangerschaft sollten unbedingt Nebenwirkungen auf den Fötus oder das Neugeborene (insbesondere Hypoglykämie, Hypotonie und Bradykardie) berücksichtigt werden.

Falls eine Behandlung mit Esmolol OrPha LYO notwendig ist, den uteroplazentaren Blutfluss und das fetale Wachstum überwachen. Das Neugeborene muss engmaschig überwacht werden.

Die Anwendung von Esmololhydrochlorid während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, wird nicht empfohlen.

Stillzeit

Während der Anwendung von Esmolol darf nicht gestillt werden.

Es ist nicht bekannt, ob Esmololhydrochlorid/Metabolite in die Muttermilch ausgeschieden werden. Ein Risiko für Neugeborene/Säuglinge kann nicht ausgeschlossen werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen kann Esmolol OrPha LYO die Fahrtüchtigkeit und die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen, beeinträchtigen.

Unerwünschte Wirkungen

Im Falle von Nebenwirkungen kann die Gabe von Esmolol OrPha LYO reduziert oder abgebrochen werden.

Die meisten Nebenwirkungen waren nur leicht ausgeprägt und vorübergehender Natur. Besonders häufig wird eine Hypotonie nach Anwendung von Esmolol OrPha LYO beobachtet.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Unbekannt: Hyperkaliämie, metabolische Acidose.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Depression, Angstgefühle.

Gelegentlich: Anormales Denken, Reizbarkeit.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Somnolenz, Kopfschmerz, Parästhesie, Aufmerksamkeitsstörungen, Verwirrtheit, Agitation.

Gelegentlich: Müdigkeit, Schwindel, Synkope, Konvulsion, Sprachstörungen.

Selten: Schwächegefühl, Kraftlosigkeit, Benommenheit.

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Sehstörungen.

Herzerkrankungen

Gelegentlich: Bradykardie, Verstärkung einer Herzinsuffizienz, Brustschmerz, atrioventrikulärer Block, Pulmonalarteriendruck erhöht, Herzversagen, ventrikuläre Extrasystolen, Knotenrhythmus, Angina pectoris.

Selten: Herzblock, Herzinsuffizienz.

Sehr selten: Sinusknotenstillstand, Asystolie.

Unbekannt: Akzelerierter idioventrikulärer Rhythmus, Koronararterienspasmus, Herzstillstand.

Wie bei allen Antiarrhythmika kann es auch bei Behandlung von Rhythmusstörungen mit Betablockern zu arrhythmogenen Effekten kommen.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hypotonie, teilweise (12%) symptomatisch (Schwitzen, Schwindel: 25% in klinischen Studien), aber innerhalb von 30 Minuten reversibel.

Gelegentlich: Verstärkung peripherer Durchblutungsstörungen mit Kribbeln, Kältegefühl, Muskelschwäche oder Muskelkrämpfen in den Gliedmassen (z.B. bei arterieller Verschlusskrankheit oder Raynaud-Syndrom), Blässe, Hitzegefühl.

Sehr selten: Thrombophlebitis an der Injektions- und Infusionsstelle.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Dyspnoe, Lungenödem, Bronchospasmen, Giemen (Atemgeräusch), Nasenverstopfung, Rasselgeräusche Lunge, Lungenrasseln.

Selten: Schwere Atmung, Kurzatmigkeit, Schwellung der Nasenschleimhaut, Schnarchen.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Erbrechen.

Gelegentlich: Geschmacksstörung, Obstipation, Dyspepsie, Mundtrockenheit, Bauchschmerzen.

Selten: Appetitlosigkeit.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: Hautverfärbung und Erythem im Zusammenhang mit Reaktionen an Injektions- und Infusionsstelle.

Sehr selten: Hautnekrose an Injektions- und Infusionsstelle als Folge von Extravasation.

Unbekannt: Angioödem, Urticaria.

Beta-Rezeptorenblocker können in Einzelfällen eine Psoriasis, eine Verschlechterung dieser Krankheit oder psoriasiforme Exantheme hervorrufen.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems.

Unbekannt: Muskelschwäche.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Gelegentlich: Harnretention.

Selten: Harnverhaltung.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Häufig: Entzündungen oder Induration an der Infusionsstelle, Reaktion an der Infusions- und Injektionsstelle, Asthenie, Ermüdung.

Gelegentlich: Schüttelfrost, Fieber, Schmerzen, Brennen oder Ekchymose an der Infusionsstelle, Hautreaktionen wie Ödeme.

Selten: Schmerzen im Schulterblatt.

Unbekannt: Blasen an der Infusionsstelle, Blasenbildung.

Die folgenden Nebenwirkungen wurden als Klasseneffekte von Beta-Blockern berichtet, viele davon jedoch nicht nach der Anwendung von Esmolol:

Halluzinationen, lebhafte Träume, Schlafstörungen, Gedächtnisprobleme, kalte Extremitäten, Arthralgie, Verstärkung anaphylaktischer Reaktionen, verminderter Tränenfluss, Depression bis hin zu Katatonie, Thrombozytopenie, thrombozytopenische Purpura, nicht-thrombozytopenische Purpura, erhöhte antinukleare Antikörper, systemischer Lupus erythematodes, Eosinophilie, Pneumonitis, Pleuritis.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Die Verabreichung von Esmolol OrPha LYO ohne Verdünnung oder in falscher Verdünnung kann zum Tode führen.

Es gab Fälle von versehentlichen massiven Überdosierungen mit konzentrierten Esmolol OrPha LYO-Lösungen. In einigen Fällen war der Ausgang tödlich, in anderen kam es zu dauerhaften Behinderungen. Todesfälle traten bei Einleitungsdosen von 625 mg bis 2,5 g (12,5 bis 50 mg/kg) auf.

Symptomatik

Bei einer Überdosierung können folgende Symptome auftreten: Schwere Hypotonie, Sinusbradykardie, atrioventrikulärer Block, Herzinsuffizienz, kardiogener Schock, Herzstillstand, Bronchospasmus, respiratorische Insuffizienz, Bewusstseinsverlust bis hin zum Koma, Krämpfe, Übelkeit, Erbrechen, Hypoglykämie und Hyperkaliämie.

Behandlung

Wegen der kurzen Eliminationshalbwertzeit von Esmolol OrPha LYO (ungefähr 9 Minuten), sollte in einem ersten Schritt die Behandlung mit dem Arzneimittel abgebrochen werden. Wie lange es dauert, bis die Symptome einer Überdosierung abklingen, hängt von der verabreichten Esmolol OrPha LYO-Menge ab. Dies kann länger dauern als die 30 Minuten, die nach Absetzen therapeutisch wirksamer Esmolol OrPha LYO-Dosen beobachtet wurden. Eventuell ist eine künstliche Beatmung erforderlich. Je nachdem, welche klinischen Auswirkungen beobachtet werden, sollten auch folgende allgemeine Massnahmen erwogen werden:

Bradykardie: i.v. Gabe von Atropin oder eines anderen Anticholinergikums. Wenn die Bradykardie nicht ausreichend behandelt werden kann, ist möglicherweise ein Herzschrittmacher erforderlich.

Bronchospasmen: Vernebelte Beta-2-Sympathomimetika verabreichen. Falls dies nicht ausreicht, können intravenöse Beta-2-Sympathomimetika oder Aminophyllin in Erwägung gezogen werden.

Symptomatische Hypotonie: Flüssigkeiten und/oder blutdrucksteigernde Arzneimittel intravenös verabreichen.

Herz-Kreislauf-Schwäche oder kardiogener Schock: Diuretika oder Sympathomimetika können verabreicht werden. Die Dosis der Sympathikomimetika (in Abhängigkeit von der Symptomatik: Dobutamin, Dopamin, Noradrenalin, Isoprenalin etc.) richtet sich nach dem Therapieeffekt.

Falls eine weitere Behandlung notwendig ist, können Atropin, inotrope Mittel oder Calciumionen je nach klinischer Situation und Ermessen des behandelnden Arztes intravenös gegeben werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

C07AB09

Wirkungsmechanismus

Esmolol ist ein selektiver Blocker der adrenergen ß1-Rezeptoren mit raschem Wirkungseintritt und kurzer Wirkungsdauer. In therapeutischen Dosen hat Esmolol keine signifikanten, sympathomimetischen oder membranstabilisierenden Eigenschaften.

Esmololhydrochlorid, der wirksame Bestandteil von Esmolol OrPha LYO, ist chemisch mit Beta-Blockern mit Phenoxypropanolamin-Struktur verwandt.

Aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften hat Esmolol OrPha LYO einen raschen Wirkungseintritt und eine kurze Wirkungsdauer, wodurch die Dosis schnell angepasst werden kann.

Bei Verwendung einer geeigneten Einleitungsdosis werden innerhalb von 5 Minuten Steady-State-Blutspiegel erreicht. Die therapeutische Wirkung wird jedoch früher erreicht als die stabile Plasmakonzentration. Die Infusionsrate kann dann angepasst werden, um die gewünschte pharmakologische Wirkung zu erzielen.

Esmolol zeigt die typischen hämodynamischen und elektrophysiologischen Wirkungen von Beta-Blockern:

-Verminderung der Herzfrequenz bei Ruhe und Belastung;

-Abschwächung der isoprenalininduzierten Steigerung der Herzfrequenz;

-Verlängerung des Sinuszyklus und der Sinusknoten-Erholungszeit;

-Verzögerung der AV-Überleitung;

-Verlängerung des AV-Intervalls während des normalen Sinusrhythmus und während Vorhofstimulierung ohne Leitungsverzögerung im His-Purkinje-System;

-Verlängerung des anterograden Wenckebach-Zyklus; Verminderung des systolischen Blutdrucks;

-Verminderung der Auswurffraktion;

-Esmolol-Blutspiegel korrelieren mit dem Ausmass der Beta-Blockade.

-Verlängerung der PQ-Zeit, Induktion eines AV-Blocks II. Grades;

-Verlängerung der funktionellen Refraktärperiode von Atrien und Ventrikeln;

-Negativ inotrope Wirkung und verminderte Auswurffraktion;

-Blutdruckabfall.

Die relative Kardioselektivität von Esmolol konnte bei asthmatischen Patienten gezeigt werden. Dosen von 100, 200 und 300 µg/kg/min zeigten keine signifikanten Erhöhungen des Atemwegwiderstandes.

Trotzdem muss das Arzneimittel bei Patienten mit Bronchialobstruktion mit Vorsicht angewandt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Pharmakodynamik

siehe «Wirkungsmechanismus».

Klinische Wirksamkeit

keine Daten vorhanden.

Pharmakokinetik

Absorption

Nicht zutreffend.

Distribution

Die Kinetik von Esmolol ist bei gesunden Erwachsenen linear, die Plasmakonzentration verhält sich proportional zur Dosis. Wenn keine Einleitungsdosis verwendet wird, werden bei Dosen von 50 bis 300 µg/kg pro Minute innerhalb von 30 Minuten Steady-State-Blutspiegel erreicht.

Bei Gabe einer geeignet hohen Sättigungsdosis werden steady-state Blutspiegel für Dosierungen von 50-300 µg/kg/min innerhalb von 5 Minuten erreicht (ohne Sättigungsdosis in etwa 30 min).

Die entsprechenden Blutspiegel können während der Infusion erhalten bzw. dosisabhängig erhöht werden.

Esmolol wird zu etwa 55% an Plasmaproteine gebunden. Die Bindung des Metaboliten liegt bei ca. 10%.

Das Verteilungsvolumen beträgt 3,4 l/kg.

Metabolismus

Esmolol wird rasch metabolisiert durch Hydrolyse der Esterbindung durch Cytosolesterasen.

Esmolol wird durch Esterasen zu einem Säuremetaboliten (ASL-8123) und Methanol abgebaut.

Elimination

Esmolol besitzt nach Infusion eine Verteilungshalbwertszeit von ca. 2 Minuten und eine Eliminationshalbwertszeit von 9 Minuten.

Nach Absetzen des Präparates fallen die Blutspiegel aufgrund der kurzen HaIbwertszeit rasch ab.

Die Gesamt-Clearance beträgt 285 ml/kg/Minute; sie hängt nicht vom Blutkreislauf der Leber oder eines anderen Organs ab.

Weniger als 2% unveränderter Substanz werden mit dem Urin ausgeschieden. 73-88% konnten im Urin als der Hauptmetabolit, die freie Säure, nachgewiesen werden. Die freie Säure, die nur geringe eigene ß-blockierende Wirkung besitzt (relative Potenz in vitro weniger als 1:1000), hat eine Halbwertszeit von etwa 3,7 h. Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist diese Halbwertszeit allerdings auf etwa das 10fache erhöht. Die Methanolblutspiegel lagen bei etwa 2% der beim Menschen gewöhnlich toxischen Konzentration.

Präklinische Daten

In Tierstudien wurde keine teratogene Wirkung beobachtet. Beim Kaninchen wurde bei 2.5 mg/kg/min eine embryotoxische Wirkung beobachtet (erhöhte fetale Resorption), die vermutlich von Esmolol verursacht wurde. Im Vergleich dazu beträgt die therapeutische Dosis beim Menschen 50–300 µg/kg/min (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es wurden keine Studien zur Wirkung von Esmolol auf die Fruchtbarkeit und zu peri- und postnatalen Wirkungen durchgeführt.

Die Sicherheit von Esmolol wurde nicht in Langzeitstudien untersucht.

Mutagenität

Esmolol hat sich in mehreren in-vitro-Untersuchungen als nicht mutagen herausgestellt.

Kanzerogenität

Da Esmolol OrPha nur einmalig verabreicht wird, wurden keine Kanzerogenitätsstudien durchgeführt.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Esmolol OrPha LYO ist nicht kompatibel mit Natriumbicarbonat-(5%)-Lösung.

Ebenfalls besteht chemische Inkompatibilität mit Furosemid, Diazepam und Thiopental.

Esmolol OrPha LYO Pulver zur Herstellung einer Infusionslösung darf nicht mit anderen Arzneimitteln als jenen unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «Exp» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die rekonstituierte und verdünnte Infusionszubereitung ist nicht konserviert. Chemische und physikalische in-use Stabilität wurden für 24 Stunden bei 25°C gezeigt. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach Rekonstitution/Verdünnung verwendet werden. Falls dies nicht möglich ist, liegen Aufbrauchsfristen und Lagerbedingungen in der Verantwortung des Anwenders.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Das Pulver muss vor der der Verwendung rekonstituiert/verdünnt werden.

Das rekonstituierte/verdünnte Pulver kann in 2 verschiedenen Konzentrationen in 2 verschiedenen Volumen verabreicht werden (siehe auch «Dosierung/Anwendung»).

a) Anweisungen für die Verwendung einer verdünnten Infusionslösung (10 mg/ml), verabreicht mittels einer Standardinfusion:

b) Anweisungen für die Verwendung einer konzentrierten Infusionslösung (50 mg/ml), verabreicht mittels eines Perfusors / einer Infusionspumpe:

Die Verdünnungslösungen für die finale Infusionslösung sind allgemein verwendete Lösungen zur intravenösen Anwendung, sowohl zur Verwendung in Glas- als auch in PVC Flaschen.

Das weisse bis fast weisse, lyophilisierte Pulver löst sich nach der Rekonstitution vollständig auf.

Leicht schwenken bis eine klare Lösung entsteht.

Rekonstituierte Lösungen sollten vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen überprüft werden. Nur eine klare und farblose Lösung verwenden.

Nicht verwendetes Arzneimittel und der Behälter ist entsprechend den lokalen Anforderungen zu entsorgen.

Geeignete Lösungen zur Rekonstitution/Verdünnung:

Glucose (5%), Infusionslösung;

Ringer + Glucose (5%), Infusionslösung;

Glucose (5%) + NaCl (0,45%), Infusionslösung;

Glucose (5%) + NaCI (0,9%), Infusionslösung;Ringer-Lactat, Infusionslösung;

NaCl (0,45%), Infusionslösung;

NaCl (0,9%), Infusionslösung;

Glucose (5%) in Ringer-Lactat Lösung.

Zulassungsnummer

65741 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

OrPha Swiss GmbH, 8700 Küsnacht

Stand der Information

Oktober 2020

Composition

Principes actifs

Chlorhydrate d'esmolol

Excipients

pas d'excipients

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour solution à diluer pour perfusion.

1 flacon de 50 ml contient 2500 mg de chlorhydrate d'esmolol.

1 ml de solution à diluer pour perfusion (i.v.) reconstituée contient 50 mg de chlorhydrate d'esmolol (50 mg/ml).

1 ml de solution pour perfusion diluée contient 10 mg de chlorhydrate d'esmolol (10 mg/ml).

Indications/Possibilités d’emploi

Esmolol OrPha LYO bloque sélectivement les récepteurs β₁-adrénergènes. Ses effets se manifestent rapidement et la demi-vie d'élimination est brève.

Esmolol OrPha LYO est indiqué dans les cas aigus:

-pour abaisser rapidement la fréquence ventriculaire chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, de flutter auriculaire et de tachycardie sinusale;

-en présence de tachycardie supraventriculaire et/ou d'hypertension avant, pendant et après une opération ainsi que dans d'autres cas d'urgence.

Posologie/Mode d’emploi

(voir aussi «Mises en garde et précautions».)

Pour abaisser rapidement la fréquence ventriculaire chez les patients souffrant de fibrillation auriculaire, de flutter auriculaire et de tachycardie sinusale

Sauf prescription contraire: 500 µg/kg/min comme dose de saturation, en une minute, suivie d'une dose d'entretien de 50 µg/kg/min pendant 4 minutes.

Si un effet thérapeutique n'est pas obtenu après 5 minutes avec cette posologie, réadministrer la même dose de saturation suivie d'une dose d'entretien de 100 µg/kg/min.

Poursuivre le titrage toutes les 5 minutes en répétant la dose de saturation (500 µg/kg/min en 1 minute) et majorer la perfusion d'entretien par incréments de 50 µg/kg/min pendant 4 minutes, jusqu'à ce qu'on constate un effet thérapeutique.

Ensuite, la dose de majoration comportera 25 µg/kg/min (sans dose de saturation) toutes les 5-10 minutes, jusqu'à ce que l'effet désiré soit obtenu.

La dose d'entretien habituelle est de 100 µg/kg/min. Des doses d'entretien supérieures à 200 µg/kg/min n'apportent pas d'avantages supplémentaires. En outre, la sécurité de vitesses de perfusion supérieures à 300 µg/kg/min n'a pas été étudiée.

Tachycardie supraventriculaire (tachycardie sinusale y comprise) et/ou hypertension pendant et après une opération

Administrer une dose de saturation de 500 µg/kg/min en 1 minute suivie d'une dose d'entretien comprise entre 50 et 100 µg/kg/min.

Si nécessaire, on peut majorer le titrage de la perfusion jusqu'à 300 µg/kg/min par paliers de 25-50 µg/kg toutes les 5 min. L'utilisation d'Esmolol OrPha LYO est réservée au traitement per- et postopératoire immédiat. Si la tachycardie et/ou l'hypertension persistent, un autre bêta-bloquant à plus longue durée d'action doit être utilisé.

Effets potentiels à prendre en compte pour la posologie d'Esmolol OrPha LYO

En cas de réactions indésirables, l'administration d'Esmolol OrPha LYO peut être réduite ou interrompue. Les réactions indésirables pharmacologiques devraient décroître dans les 30 minutes.

En cas de réactions locales au site de perfusion, choisir un autre site de perfusion. En faisant cela, procéder avec prudence afin d'éviter une extravasation.

L'administration d'Esmolol OrPha LYO sur une période supérieure à 24 heures n'a pas fait l'objet d'une évaluation approfondie. Les durées de perfusion supérieures à 24 heures ne doivent être utilisées qu'avec une prudence extrême.

Il est conseillé d'arrêter la perfusion progressivement afin d'éviter le risque que la fréquence cardiaque reparte à la hausse excessivement (phénomène de rebond) et de «rebond» hypertensif. Des symptômes du sevrage ne pouvant être exclus – comme pour tous les bêta-bloquants – l'administration d'Esmolol OrPha LYO ne devrait pas être arrêtée brusquement chez des patients atteints de troubles de l'artère coronaire.

Remplacement d'Esmolol OrPha LYO par d'autres médicaments

Dès que la fréquence cardiaque souhaitée et qu'un état clinique stable sont atteints chez le patient, l'utilisation d'autres médicaments est possible (p.ex. antiarythmiques, inhibiteurs calciques ou bêta-bloquants (par voie orale)).

1. Dans la première heure suivant l'administration de la première dose de l'autre médicament, réduire de moitié (50%) la vitesse de perfusion d'Esmolol OrPha LYO.

2. Après l'administration de la deuxième dose de l'autre médicament, surveiller la réponse obtenue chez le patient. Si un contrôle satisfaisant de la fréquence cardiaque est atteint pendant la première heure suivant l'administration, la perfusion d'Esmolol OrPha LYO peut être arrêtée.

Esmolol OrPha LYO est réservé au traitement d'urgence et son administration ne devrait pas dépasser 24 h. Il devrait être remplacé par un bêta-bloquant à plus longue durée d'action par voie orale ou par un autre anti-arythmique.

Informations posologiques supplémentaires

Dès que l'effet thérapeutique désiré ou le seuil critique de sécurité (p.ex. baisse de la pression artérielle) est obtenu, arrêter la dose de charge et réduire la dose progressivement à 12,5–25 microgrammes/kg/minute. De plus, on peut augmenter l'intervalle entre les paliers de titration de 5 à 10 minutes au besoin.

Le traitement par Esmolol OrPha LYO doit être interrompu lorsque la fréquence cardiaque ou la pression artérielle approche rapidement ou bien dépasse la limite de sécurité. Après stabilisation des paramètres hémodynamiques (pression artérielle, fréquence cardiaque), reprendre la perfusion sans dose de charge avec une dose inférieure.

Patients âgés

Les personnes âgées doivent être traitées avec prudence, en commençant avec une dose faible.

Aucune étude spéciale n'a été réalisée sur les personnes âgées. L'analyse de données recueillies sur 252 patients de plus de 65 ans indique qu'il n'y a aucune différence en vue des effets pharmacodynamiques en comparaison avec les données de patients de moins de 65 ans.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patients souffrant d'insuffisance rénale, il convient de faire preuve de prudence lors de l'administration d'Esmolol OrPha LYO par perfusion, en raison de l'élimination rénale du métabolite acide inchangé d'Esmolol OrPha LYO. L'élimination du métabolite acide est considérablement réduite chez les patients atteints de pathologies rénales en stade terminal, la demi-vie d'élimination étant décuplée par rapport à la normale et les concentrations plasmatiques étant considérablement accrues.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune précaution spéciale n'est nécessaire en cas d'insuffisance hépatique car les estérases érythrocytaires jouent un rôle essentiel dans le métabolisme d'Esmolol OrPha LYO.

Enfants et adolescents

Il n'existe pas de données sur l'efficacité et la sécurité de l'utilisation d'Esmolol OrPha LYO chez les enfants âgés jusqu'à 18 ans.

Mode et durée d'administration

Esmolol OrPha LYO doit être reconstitué/dilué avant utilisation. La solution pour perfusion reconstituée/diluée peut être administrée à deux concentrations différentes, en deux volumes différents:

1.La concentration standard est de 10 mg/ml, pour un volume final de 250 ml.

2.Dans certains cas où un volume inférieur est considéré comme nécessaire, une concentration plus élevée (50 mg/ml) peut être préparée par dilution de la poudre pour un volume final de 50 ml et administrée avec une pompe à perfusion/pompe à moteur. On jouit de peu d'expérience clinique concernant l'utilisation de cette concentration plus élevée. La concentration supérieure doit être injectée uniquement dans une grosse veine ou un cathéter central avec une pompe à perfusion (voir «Mises en garde et précautions»).

Tables de conversion pour le débit de perfusion (µg/kg/min → ml/min et ml/h) pour une solution pour perfusion diluée (10 mg/ml), administrée par perfusion standard:

Tables de conversion pour le débit de perfusion (µg/kg/min → ml/min et ml/h) pour une solution pour perfusion concentrée (50 mg/ml), administrée par pompe à perfusion/pompe à moteur:

Contre-indications

Esmolol OrPha LYO est contre-indiqué chez les patients avec

-hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients (une sensibilité croisée entre bêta-bloquants est possible)

-bradycardie sinusale sévère (moins de 50 battements par minute)

-maladie du sinus, troubles graves de la conduction AV (sans stimulateur cardiaque), blocs AV du second et troisième degré, bloc sino-auriculaire

-choc cardiogénique

-hypotension sévère

-insuffisance cardiaque décompensée

-administration intraveineuse concomitante ou récente d'inhibiteurs calciques, tels que le vérapamil et le diltiazem, ensemble avec l'esmolol (c.-à-d. les effets cardiaques de l'autre médicament persistent encore)

-Esmolol OrPha LYO ne doit être administré que 48 heures après l'arrêt du vérapamil. Chez des patients qui ont reçu Esmolol OrPha LYO et vérapamil par voie intraveineuse des cas d'arrêt cardiaque à issue mortelle sont survenus (voir «Interactions»)

-phéochromocytome non traité

-hypertension pulmonaire

-crise d'asthme aiguë

-acidose métabolique

Mises en garde et précautions

Esmolol OrPha LYO doit être reconstitué/dilué et doit être utilisé immédiatement après ouverture.

Des erreurs de dilution ont provoqué des surdosages massifs accidentels de chlorhydrate d'esmolol. Dans certains cas, ceux-ci se sont avérés fatals; dans d'autres, ils ont entraîné une invalidité permanente. Le décès peut survenir à des doses de bolus situées entre 625 mg à 2,5 g (12,5-50 mg/kg PC). Les patients se sont entièrement rétablis dans les cas de surdosage de 1,75 g pendant une minute ou de 7,5 g pendant une heure au cours d'interventions chirurgicales cardio-vasculaires. Les patients dont le système circulatoire peut être assisté jusqu'à ce que l'effet du chlorhydrate d'esmolol ait disparu survivent. Il est recommandé de surveiller de manière continue la pression artérielle et l'ECG de tous les patients traités par Esmolol OrPha LYO.

L'effet indésirable le plus fréquemment observé est l'hypotension, qui est liée à la posologie mais peut apparaître à n'importe quelle dose. Celle-ci peut être grave. L'hypotension est généralement rapidement réversible. En cas d'épisode hypotensif, impérativement ralentir ou, le cas échéant, interrompre la perfusion. L'hypotension disparaît généralement dans les 30 minutes suivant l'arrêt de l'administration d'Esmolol OrPha LYO. Dans quelques cas, des interventions supplémentaires peuvent s'avérer nécessaires. Chez les patients ayant une pression artérielle systolique basse, une prudence particulière est de mise lors de l'ajustement de la posologie et pendant la perfusion de la dose d'entretien.

Esmolol OrPha LYO doit être utilisé avec prudence pour le contrôle de la réponse ventriculaire chez les patients souffrant d'arythmie supraventriculaire en cas d'instabilité hémodynamique ou d'administration concomitante d'autres médicaments réduisant tous les paramètres suivants ou certains d'entre eux: résistance périphérique, remplissage myocardique, contractilité myocardique ou propagation de l'impulsion électrique dans le myocarde. Malgré la rapidité du début et de l'arrêt des effets d'Esmolol OrPha LYO, des réactions graves peuvent survenir, notamment perte de conscience, choc cardiogénique, arrêt cardiaque. Plusieurs cas de décès ont été signalés dans des états cliniques complexes où Esmolol OrPha LYO était vraisemblablement utilisé pour contrôler le rythme ventriculaire.

Des cas de bradycardie – y compris de bradycardie grave – et d'arrêt cardiaque ont été signalés lors de l'utilisation d'Esmolol OrPha LYO. Chez des patients présentant un rythme cardiaque lent avant le traitement, administrer Esmolol OrPha LYO seulement avec une prudence particulière et après une comparaison soigneuse des avantages et des risques.

Esmolol OrPha LYO est contre-indiqué chez les patients déjà atteints de bradycardie sinusale grave (voir «Contre-indications»). Si la fréquence cardiaque devient inférieure à 50–55 battements par minute au repos et si le patient présente des symptômes liés à la bradycardie, la posologie doit être réduite ou l'administration interrompue.

Une stimulation sympathique est nécessaire pour soutenir la fonction circulatoire en cas d'insuffisance cardiaque décompensée. Un bêta-blocage risque de potentiellement réduire davantage la contractilité myocardique et d'aggraver l'insuffisance cardiaque. Une dépression continue du myocarde par des bêta-bloquants pendant une certaine période de temps peut parfois entraîner une défaillance cardiaque.

Au premier signe ou symptôme de défaillance cardiaque, il faut interrompre le traitement d'Esmolol OrPha LYO. Bien que l'interruption du traitement puisse être suffisante en raison de la courte demi-vie d'élimination d'Esmolol OrPha LYO, un traitement spécifique devrait être envisagé le cas échéant (voir «Surdosage»). Alors que les bêta-bloquants administrés par voie orale à dosage individuel se sont avérés dans la thérapie à long terme de l'insuffisance cardiaque décompensée, la prudence est de mise lorsque Esmolol OrPha LYO est utilisé chez des patients avec une fonction cardiaque diminuée (voir «Contre-indications»).

En raison de leur effet négatif sur le temps de conduction du cœur, les bêta-bloquants doivent être administrés avec prudence aux patients présentant un bloc cardiaque du premier degré ou d'autres troubles de la conduction cardiaque (voir «Contre-indications»).

Esmolol OrPha LYO doit être utilisé avec prudence et uniquement après un pré-traitement à l'aide d'alpha-bloquants chez des patients atteints de phéochromocytome (voir «Contre-indications»).

Esmolol OrPha LYO doit être utilisé avec une prudence particulière pour traiter des patients contre l'hypertension si la tension sanguine augmentée résulte principalement de la vasoconstriction induite par une hypothermie.

Les patients atteints d'une maladie bronchospastique ne doivent généralement pas recevoir de bêta-bloquants. En raison de sa sélectivité β1 relative et de sa titrabilité, Esmolol OrPha LYO ne doit être utilisé qu'avec prudence chez les patients atteints de maladie bronchospastique. Néanmoins, la sélectivité β1 n'étant pas absolue, Esmolol OrPha LYO doit être titré avec prudence jusqu'à l'obtention de la plus faible dose efficace possible. En présence d'un bronchospasme, la perfusion doit être interrompue immédiatement. Si nécessaire, un agoniste β2 peut être administré.

Si le patient utilise déjà un stimulateur du récepteur β2, il peut être nécessaire de réévaluer sa posologie.

Esmolol OrPha LYO doit seulement être utilisé avec prudence chez les patients présentant des antécédents de respiration sifflante ou d'asthme.

Esmolol OrPha LYO doit seulement être utilisé avec prudence chez les diabétiques ou en cas d'hypoglycémie avérée ou soupçonnée. Les bêta-bloquants peuvent masquer les signes annonciateurs d'une hypoglycémie tels que la tachycardie. Les éventuelles sensations vertigineuses et sueurs ne devraient pas en être influencées. L'administration concomitante de bêta-bloquants et d'agents antidiabétiques peut accroître les effets de ces derniers (baisse de la glycémie) (voir «Interactions»).

Les bêta-bloquants peuvent susciter un psoriasis ou des éruptions psoriasiformes, resp. aggraver un psoriasis. Chez les patients présentant des antécédents familiaux ou personnels de psoriasis, des bêta-bloquants ne doivent être administrés qu'après un examen attentif des avantages et des risques.

Des réactions au niveau du site de perfusion sont survenues lors de l'utilisation d'Esmolol OrPha LYO. Y comprises étaient irritation et inflammation au site de perfusion, ainsi que des réactions plus graves telles que thrombophlébite, nécrose et vésication, en particulier en cas d'association avec une extravasation (voir «Effets indésirables»). Si possible, éviter les perfusions dans de petites veines ou à l'aide d'un cathéter Butterfly. En cas d'irritations locales au site de perfusion, utiliser un autre site de perfusion.

Les instructions posologiques de l'Esmolol OrPha LYO doivent absolument être respectées (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas de surdosage, des effets secondaires cardiovasculaires graves peuvent survenir. L'administration dans une dilution incorrecte peut entraîner le décès.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter le nombre et la durée des crises d'angor chez les patients atteints d'angor de Prinzmetal en raison de la vasoconstriction de l'artère coronaire provoquée par les récepteurs alpha non inhibés. Les bêta-bloquants non sélectifs ne doivent pas être utilisés chez ces patients et les β1 bloquants sélectifs ne doivent être utilisés qu'avec la plus grande prudence.

Chez les patients hypovolémiques, Esmolol OrPha LYO peut atténuer la tachycardie réflexe et augmenter le risque d'hypotension. Esmolol OrPha LYO devrait donc seulement être utilisé avec prudence chez ces patients.

Chez des patients atteints de troubles circulatoires périphériques (syndrome ou maladie de Raynaud, claudication intermittente), utiliser des bêta-bloquants seulement avec la plus grande prudence car ils peuvent aggraver ces troubles.

Chez des patients atteints d'insuffisance rénale, le métabolite acide de l'Esmolol OrPha LYO risque de s'accumuler. Donc la prudence est aussi de rigueur chez de tels patients.

Des bêta-bloquants tels que l'Esmolol OrPha LYO ont été associés à des augmentations du taux de potassium sérique et une hyperkaliémie. Le risque est accru chez des patients présentant des facteurs de risque tels qu'une insuffisance rénale. Il a été rapporté que l'administration intraveineuse de bêta-bloquants a entraîné une hyperkaliémie potentiellement létale chez des patients hémodialysés.

Les bêta-bloquants peuvent augmenter la sensibilité aux allergènes et la gravité des réactions anaphylactiques. Il est possible que des patients sous bêta-bloquants ne répondent pas aux doses habituelles d'épinéphrine utilisées pour traiter les réactions anaphylactiques ou anaphylactoïdes (voir «Interactions»).

Rien n'indique que l'arrêt brusque de la perfusion entraîne des symptômes de sevrage du genre de ceux que peuvent présenter les patients prenant des bêta-bloquants pour traiter une affection coronarienne. L'arrêt du traitement exige néanmoins une prudence particulière lorsque Esmolol OrPha LYO est administré à des malades coronariens.

Les bêta-bloquants, tels que le propranolol et le métoprolol, peuvent masquer certains signes cliniques d'hyperthyroïdie (tels que p.ex. la tachycardie). Des patients à risque ou présentant une suspicion de thyrétoxicose doivent faire l'objet d'un suivi attentif parce que l'interruption soudaine d'un traitement par bêta-bloquants peut précipiter une crise thyroïdienne aiguë chez ces patients.

Interactions

Une prudence accrue s'impose lors de l'administration concomitante d'Esmolol OrPha LYO avec d'autres médicaments susceptibles d'entraîner une hypotension ou une bradycardie: les effets d'Esmolol OrPha LYO peuvent être accentués ou les effets indésirables d'hypotension ou de bradycardie peuvent être exacerbés.

Les agents de déplétion de la catécholamine, p.ex. la réserpine, peuvent avoir un effet additif en association avec des bêta-bloquants. Pour cette raison, les patients traités simultanément par Esmolol OrPha LYO et des agents de déplétion de la catécholamine doivent absolument être surveillés de manière attentive pour tout signe d'hypotension ou de bradycardie marquée, pouvant entraîner des vertiges, une syncope ou une hypotension orthostatique.

L'emploi concomitant de bêta-bloquants et d'agonistes alpha-2 (tels que p.ex. la clonidine) ou de la moxonidine augmente le risque d'une hypertension de rebond à l'arrêt du traitement. Si la thérapie antihypertensive doit être interrompue ou terminée lors de l'administration concomitante d'un bêta-bloquant, on doit absolument toujours arrêter graduellement le bêta-bloquant en premier.

L'administration concomitante d'antihypertenseurs peut avoir un effet hypotenseur additif et/ou entraîner, après son arrêt, un rebondissement d'hypertension. Cela peut être particulièrement accentué en cas d'utilisation d'alpha-bloquants. Dans de tels cas, réduire graduellement la dose d'esmolol (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

L'administration concomitante d'antidépresseurs tricycliques (tels que p.ex. l'imipramine et l'amitriptyline), de barbituriques ou de phénothiazines (tels que p.ex. la chlorpromazine), ainsi que d'autres agents antipsychotiques (tels que p.ex. la clozapine) peut augmenter l'effet hypotenseur. La posologie d'Esmolol OrPha LYO doit être réduite pour éviter une hypotension accidentelle.

L'utilisation simultanée de bêta-bloquants et de dérivés d'ergot peut entraîner une vasoconstriction périphérique grave et une hypertension.

Des bêta-bloquants tels qu'Esmolol OrPha LYO ont entraîné une faiblesse musculaire. De ce fait des bêta-bloquants pourraient théoriquement réduire l'efficacité d'inhibiteurs de la cholinestérase lors du traitement de la myasthénie grave.

À cause du risque d'une contractilité réduite du myocarde en cas de résistance vasculaire systémique élevée, Esmolol OrPha LYO ne devrait pas être utilisé pour le contrôle de la tachycardie chez des patients qui reçoivent des agents inotropes positifs et vasoconstricteurs.

Les données d'une étude d'interaction entre l'esmolol et la warfarine ont démontré que leur administration concomitante n'altérait pas les taux plasmatiques de warfarine. La concentration d'esmolol présentait pourtant une augmentation en cas d'association avec la warfarine.

En cas d'administration intraveineuse concomitante de digoxine et d'esmolol chez des volontaires normaux, une hausse de 10% à 20% de la concentration sanguine de digoxine a été constatée à certains moments de l'examen. L'association de glucosides digitaliques et d'esmolol peut augmenter la durée de conduction AV. La digoxine n'affectait pas les propriétés pharmacocinétiques d'esmolol.

Lors de l'étude de l'interaction entre la morphine par voie intraveineuse et esmolol chez des sujets normaux, aucun effet sur la concentration sanguine de morphine n'a été constaté. La concentration sanguine d'esmolol à l'état d'équilibre était augmentée de 46% en présence de morphine, mais aucun autre paramètre pharmacocinétique n'était modifié.

L'effet d'esmolol sur la durée d'un blocage neuromusculaire induit par le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium a été étudié chez des patients subissant des interventions chirurgicales. Le déclenchement d'un blocage neuromusculaire par le chlorure de suxaméthonium n'a pas été affecté par Esmolol OrPha LYO, mais la durée du blocage neuromusculaire a été prolongée de 5 à 8 minutes. Esmolol OrPha LYO prolonge de façon modérée la durée d'action clinique (18.6%) et le recovery index (6.7%) du mivacurium.

Bien que les interactions observées dans des études sur la warfarine, la digoxine, la morphine, le chlorure de suxaméthonium ou le mivacurium ne présentent pas une importance clinique majeure, Esmolol OrPha LYO ne doit être titré qu'avec prudence chez les patients traités simultanément par warfarine, digoxine, morphine, chlorure de suxaméthonium ou mivacurium.

Esmolol OrPha LYO n'est pas compatible avec une solution de bicarbonate de sodium à 5%. Ce médicament est également incompatible avec le furosémide, le diazépam et le thiopental.

Anesthésiques: si le statut volumique du patient est incertain ou en cas d'administration concomitante d'antihypertenseurs, une atténuation de la tachycardie réflexe et une augmentation du risque d'hypotension sont possibles. La poursuite du bêta-blocage réduit le risque d'arythmie pendant l'induction de l'anesthésie et l'intubation. L'anesthésiste doit être informé lorsque le patient est traité par un bêta-bloquant en plus d'Esmolol OrPha LYO. L'effet hypotenseur des anesthésiques par inhalation peut être accentué en présence d'Esmolol OrPha LYO. La posologie de la médication devrait alors être ajustée pour maintenir l'hémodynamique désirée.

La combinaison d'Esmolol OrPha / Esmolol OrPha LYO avec des agents ganglioplégiques peut accroître l'effet hypotenseur.

Les AINS peuvent réduire l'effet hypotenseur des bêta-bloquants.

En cas d'association de la floctafénine ou de l'amisulpride avec des bêta-bloquants une prudence particulière est requise.

Des patients à risque de réactions anaphylactiques peuvent être encore plus réactifs à l'exposition (accidentelle, diagnostique ou thérapeutique) aux allergènes lors d'un traitement par bêta-bloquants. Il est possible que des patients sous bêta-bloquants ne répondent pas aux doses d'épinéphrine utilisées habituellement pour traiter les réactions anaphylactiques (voir «Mises en garde et précautions»).

En administration concomitante de médicaments bêta-sympathomimétiques il faut s'attendre à des effets antagonistes. Éventuellement il faut ajuster la posologie de la médication en fonction de la réponse du patient, ou bien envisager une administration des agents thérapeutiques en alternance.

Les antagonistes du calcium tels que le vérapamil et – dans une moindre mesure – le diltiazem exercent une influence négative sur la contractilité et la conduction AV. Cette combinaison ne doit pas être administrée aux patients souffrant de troubles de la conduction. Ne pas administrer Esmolol OrPha LYO dans les 48 heures suivant l'arrêt du traitement par vérapamil (voir «Mises en garde et précautions»). Comme d'autres bêta-bloquants, Esmolol OrPha LYO ne doit être utilisé qu'avec prudence en combinaison avec vérapamil chez des patients avec une fonction ventriculaire réduite.

Des antagonistes du calcium appartenant à la classe des dihydropyridines (p.ex. nifédipine) peuvent augmenter le risque d'hypotension. Chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque traités par un antagoniste du calcium, un traitement par des bêta-bloquants peut entraîner une défaillance cardiaque. Une titration attentive d'Esmolol OrPha LYO et une surveillance hémodynamique soigneuse sont recommandées.

L'administration concomitante d'Esmolol OrPha LYO et d'antiarythmiques de classe I (p.ex. disopyramide, quinidine) et d'amiodarone peut intensifier l'effet sur le temps de conduction auriculaire et induire des effets inotropes négatifs.

L'administration concomitante d'Esmolol OrPha LYO et d'insuline ou d'antidiabétiques par voie orale peut intensifier l'effet de réduction de la glycémie (en particulier des bêta-bloquants non sélectifs). Le blocage bêta-adrénergique peut empêcher l'apparition de signes d'hypoglycémie (tachycardie), mais d'autres manifestations telles que la sensation vertigineuse et les sueurs ne sont probablement pas affectées.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Il n'existe que des données très limitées sur l'utilisation du chlorhydrate d'esmolol chez la femme enceinte. Des études effectuées chez l'animal ont indiqué une éventuelle toxicité sur la reproduction et le développement (voir «Données précliniques»).

Dû à l'action pharmacologique dans une phase tardive de la grossesse, les effets indésirables pour le fœtus et le nouveau-né (en particulier hypoglycémie, hypotension et bradycardie) doivent absolument être pris en compte.

Si le traitement par Esmolol OrPha LYO est nécessaire, surveiller la circulation utéro-placentaire et la croissance fœtale. Le nouveau-né doit faire l'objet d'une surveillance attentive.

L'utilisation du chlorhydrate d'esmolol n'est pas recommandée pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de moyen de contraception.

Allaitement

Il ne faut pas allaiter en cas d'usage d'esmolol.

On ne sait pas si le chlorhydrate d'esmolol/métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut pas être exclu.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

En raison des effets indésirables qui peuvent survenir, Esmolol OrPha LYO peut nuire à la capacité de conduire des véhicules et à se servir de machines.

Effets indésirables

En cas d'effets indésirables, l'administration d'Esmolol OrPha LYO peut être réduite ou interrompue.

La plupart des effets indésirables ont été légers et transitoires. On observe particulièrement souvent une hypotension après l'utilisation d'Esmolol OrPha LYO.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

fréquent: anorexie.

indéterminé: hyperkaliémie, acidose métabolique.

Affections psychiatriques

fréquent: dépression, anxiété.

peu fréquent: pensées anormales, irritabilité.

Affections du système nerveux

fréquent: somnolence, maux de tête, paresthésie, perturbation de l'attention, confusion, agitation.

occasionnel: fatigue, vertige, syncope, convulsion, anomalies de la parole et du langage.

rare: sensation de faiblesse, asthénie, obnubilation.

Affections oculaires

occasionnel: troubles de la vue.

Affections cardiaques

occasionnel: bradycardie, intensification d'une insuffisance cardiaque, douleur thoracique, bloc auriculo-ventriculaire, hausse de la pression artérielle pulmonaire, défaillance cardiaque, extrasystoles ventriculaires, rythme nodal , angine de poitrine.

rare: bloc cardiaque, insuffisance cardiaque.

très rare: arrêt sinusal, asystole.

indéterminé: rythme idioventriculaire accéléré, artério¬spasme coronaire, arrêt cardiaque.

Comme avec tous les antiarythmiques des effets arythmogènes peuvent aussi se produire pendant un traitement par des bêta-bloquants.

Affections vasculaires

très fréquent: hypotension, partiellement (12%) symptomatique (sudation, vertige: 25% en études cliniques), mais réversible en 30 minutes.

occasionnel: intensification d'une insuffisance circulatoire périphérique avec picotements, sensation de froid, faiblesses ou crampes musculaires dans les membres (par ex. en cas d'artériopathie ou de syndrome de Raynaud), pâleur, bouffée congestive.

très rare: thrombophlébite au site d'injection et de perfusion.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

occasionnel: dyspnée, œdème des poumons, bronchospasmes, sibilances (bruits respiratoires), congestion nasale, ronchi, râle.

rare: respiration difficile, essoufflement, gonflement de la muqueuse nasale, ronflement.

Affections gastro-intestinales

fréquent: nausées, vomissements.

occasionnel: dysgueusie, constipation, dyspepsie, bouche sèche, douleur abdominale.

rare: inappétence.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

occasionnel: décoloration de la peau et érythème en association avec des réactions au site d'injection et de perfusion.

très rare: nécrose cutanée au site d'injection et de perfusion due à l'extra-vasation.

indéterminé: angioœdème, urticaire.

Dans des cas isolés les bêta-bloquants peuvent provoquer ou aggraver un psoriasis ou induire des exanthèmes similaires au psoriasis.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

occasionnel: douleur musculo-squelettique.

indéterminé: faiblesse musculaire.

Affections du rein et des voies urinaires

occasionnel: rétention urinaire.

rare: hésitation mictionnelle.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

fréquent: inflammation ou induration au site de perfusion, réaction au site de perfusion et d'injection, asthénie, fatigue.

occasionnel: frissons, fièvre, douleur, brûlure ou ecchymose au site de perfusion, réactions cutanées telles que des œdèmes.

rare: douleur de l'omoplate.

indéterminé: vésicules au site de perfusion, vésication.

On a rapporté les effets indésirables suivants comme des effets de classe de bêta-bloquants, dont beaucoup n'ont pourtant pas été observés après l'utilisation d'esmolol:

hallucinations, rêves vivides, dérèglement du sommeil, troubles de la mémoire, extrémités froides, arthralgie, réactions anaphylactiques aggravées, larmoiement diminué, dépression jusqu'à la catatonie, thrombocytopénie, purpura thrombocytopénique, purpura non thrombocytopénique, anticorps antinucléaires augmentés, lupus érythémateux systémique, éosinophilie, pneumonite, pleurite.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

L'administration d'Esmolol OrPha LYO non dilué ou dilué de manière incorrecte peut entraîner le décès.

Il y a eu des cas de surdosages accidentels massifs avec des solutions concentrées d'Esmolol OrPha LYO. Quelques cas ont été fatals, d'autres ont entraîné une invalidité permanente. Des décès sont survenus avec doses de charge comprises entre 625 mg et 2,5 g (12,5 à 50 mg/kg).

Symptômes

En cas de surdosage, les symptômes suivants peuvent apparaître: hypotension grave, bradycardie sinusale, bloc auriculoventriculaire, insuffisance cardiaque, choc cardiogénique, arrêt cardiaque, bronchospasme, insuffisance respiratoire, perte de connaissance allant jusqu'au coma, convulsions, nausées, vomissements, hypoglycémie et hyperkaliémie.

Traitement

En raison de la courte demi-vie d'élimination d'Esmolol OrPha LYO (environ 9 minutes), l'interruption de l'administration du médicament doit constituer la première étape. Le temps nécessaire à la disparition des symptômes après un surdosage dépendra de la quantité d'Esmolol OrPha LYO administrée. Ce délai peut être supérieur aux 30 minutes constatées lors de l'interruption du traitement par Esmolol OrPha LYO à des doses thérapeutiques. Une respiration artificielle peut être nécessaire. En fonction des effets cliniques observés, les mesures générales suivantes doivent également être envisagées:

Bradycardie: administration intraveineuse d'atropine ou d'un autre anticholinergique. Si le traitement de la bradycardie n'est pas suffisant, un stimulateur cardiaque peut être nécessaire.

Bronchospasmes: nébulisation de bêta-2-sympathomimétiques. Si cela est insuffisant, l'administration intraveineuse de bêta-2-sympathomimétiques ou d'aminophylline peut être envisagée.

Hypotension symptomatique: administration intraveineuse de fluides et/ou de vasopresseurs.

Dépression cardiovasculaire ou choc cardiaque: des diurétiques ou sympathomimétiques peuvent être administrés. La dose de sympathomimétiques (en fonction des symptômes: dobutamine, dopamine, noradrénaline, isoprénaline etc.) dépend de l'effet thérapeutique.

Si un traitement supplémentaire est nécessaire, l'atropine, des agents inotropes ou des ions calcium peuvent être administrés par voie intraveineuse en fonction de la situation clinique et du jugement du médecin traitant.

Propriétés/Effets

Code ATC

C07AB09

Mécanisme d'action

Esmolol bloque sélectivement les récepteurs β₁-adrénergènes; son action s'installe rapidement et sa durée d'action est brève. À doses thérapeutiques, esmolol est dépourvu de propriétés sympathomimétiques et stabilisatrices de membrane significatives.

Le chlorhydrate d'esmolol, la substance active d'Esmolol OrPha LYO, est chimiquement lié aux bêta-bloquants à la structure de phénoxypropanolamine.

Les propriétés pharmacologiques confèrent à Esmolol OrPha LYO une apparition rapide et une courte durée de son action, par quoi la dose peut être adaptée rapidement.

Avec une dose de charge appropriée, les concentrations sanguines à l'état d'équilibre sont atteintes en 5 minutes. Néanmoins, l'effet thérapeutique est atteint avant la stabilisation de la concentration plasmatique. La vitesse de perfusion peut alors être ajustée pour obtenir l'effet pharmacologique désiré.

Esmolol exerce les actions hémodynamiques et électro- physiologiques typiques des bêta-bloquants:

-diminution de la fréquence cardiaque au repos et pendant l'effort

-réduction de l'accélération de la fréquence cardiaque induite par l'isoprénaline

-allongement du cycle sinusal et du temps de récupération du nœud sinusal

-délai dans la conduction AV

-prolongation de l'intervalle AV pendant le rythme sinusal normal et pendant la stimulation auriculaire sans délai de conduction dans le système His-Purkinje

-allongement du cycle antérograde de Wenckebach

-abaissement de la pression systolique

-diminution de la fraction d'éjection

-les taux sanguins du esmolol sont en corrélation avec l'ampleur du blocage des récepteurs bêta

-prolongation de l'intervalle PQ, induction d'un bloc AV du second degré

-allongement de la période réfractaire fonctionnelle des oreillettes et des ventricules

-effet inotrope négatif et réduction de la fraction d'éjection

-baisse de la pression artérielle

La cardiosélectivité relative du esmolol a été démontrée chez les patients asthmatiques. Des doses de 100, 200 et 300 µg/kg/min n'ont pas entraîné d'augmentation significative des résistances des voies respiratoires.

Néanmoins, chez les patients présentant une obstruction des bronches, ce médicament ne sera administré qu'avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).

Pharmacodynamique

voir «Mécanisme d'action».

Efficacité clinique

Aucune donnée disponible.

Pharmacocinétique

Absorption

Sans objet.

Distribution

La cinétique de l'esmolol est linéaire chez l'adulte sain, la concentration plasmatique étant proportionnelle à la dose. En l'absence de dose de charge, des concentrations sanguines à l'état d'équilibre sont atteintes dans les 30 minutes avec des doses de 50 à 300 µg/kg par minute.

Après l'administration d'une dose de saturation judicieusement élevée, on atteint des concentrations sanguines à l'état d'équilibre avec des doses de 50 à 300 µg/kg/min en 5 minutes (sans dose de saturation en 30 minutes environ).

Les taux sanguins peuvent être maintenus pendant la perfusion ou être accrus en fonction de la dose.

L'esmolol se lie aux protéines plasmatiques à raison de 55% env. Le taux de liaison du métabolite se situe à 10% env.

Le volume de distribution est de 3,4 l/kg.

Métabolisme

L'esmolol est rapidement métabolisé via hydrolyse par les estérases sanguines (du cytosol des érythrocytes).

L'esmolol est métabolisé par des estérases en un métabolite acide (ASL-8123) et en méthanol.

Élimination

Une fois perfusé, la demi-vie de distribution de l'esmolol est de 2 minutes environ et la demi-vie d'élimination de 9 minutes.

À l'arrêt de la perfusion, les taux sanguins chutent rapidement en raison de la demi-vie courte.

La clairance totale est de 285 ml/kg/minute; elle est indépendante du débit sanguin hépatique ou de tout autre organe.

On retrouve moins de 2% de la substance inchangée dans les urines. On a démontré la présence dans l'urine de 73 à 88% de la substance sous forme de son métabolite principal, l'acide libre. Cet acide libre qui ne possède qu'un faible pouvoir bêta-bloquant intrinsèque (pouvoir relatif in vitro inférieur à 1:1000), a une demi-vie de 3,7 h env. Toutefois, chez les insuffisants rénaux, ce temps de demi-vie doit être multiplié par 10 env. Les taux sanguins de méthanol décelés se sont situés à environ 2% de la concentration habituellement toxique chez l'homme.

Données précliniques

Aucun effet tératogène n'a été observé dans les études sur l'animal. Chez le lapin, un effet embryotoxique a été constaté avec une dose de 2,5 mg/kg/min (augmentation de la résorption du fœtus), probablement causé par esmolol. En comparaison, la dose thérapeutique chez l'homme est de 50 à 300 µg/kg/min (voir «Posologie/Mode d'emploi»). L'effet d'esmolol sur la fertilité et ses effets périnataux et postnataux n'ont pas été étudiés.

La sécurité d'esmolol n'a pas été étudiée à long terme.

Mutagénicité

Esmolol s'est avéré non mutagène dans plusieurs tests in vitro.

Cancérogénicité

Du fait que l'Esmolol OrPha n'est administré qu'une fois, aucune étude de cancérogénicité n'a été menée.

Remarques particulières

Incompatibilités

Esmolol OrPha LYO est incompatible avec une solution à 5% de bicarbonate de sodium.

Il existe également une incompatibilité chimique avec le furosémide, le diazépam et le thiopental.

Esmolol OrPha LYO poudre pour solution pour perfusion ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments que ceux figurant sous «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

La préparation de la perfusion reconstituée et diluée ne contient pas de conservateur. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures à 25 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi doit être utilisée immédiatement après la reconstitution/dilution. En cas d'impossibilité, l'utilisateur assume la responsabilité des délais d'utilisation et des conditions de conservation.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver à température ambiante (15-25 °C) et hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

La poudre doit être reconstituée/diluée avant utilisation.

La solution reconstituée/diluée peut être administrée à deux concentrations différentes, en deux volumes différents (voir aussi «Posologie/Mode d'emploi»).

a) Instructions pour l'utilisation d'une solution pour perfusion diluée (10 mg/ml) administrée par perfusion standard:

b) Instructions pour l'utilisation d'une solution pour perfusion concentrée (50 mg/ml) administrée par pompe à perfusion/pompe à moteur:

Les solvants recommandés pour obtenir la solution finale pour perfusion sont couramment utilisés pour une administration par voie intraveineuse, dans des flacons en verre ou en PVC.

La poudre blanche à presque blanche lyophilisée se dissout complètement après reconstitution.

Mélangez délicatement jusqu'à obtenir une solution claire.

Les solutions reconstituées doivent être visuellement examinées avant l'administration pour déceler la présence de particules et une coloration éventuelles. Utiliser uniquement une solution transparente et incolore.

Toute solution non utilisée ainsi que le contenant doivent être éliminés conformément aux exigences locales.

Solutions adéquates pour la reconstitution/dilution:

Glucose (5%), solution pour perfusion,

Ringer + glucose (5%), solution pour perfusion,

Glucose (5%) + NaCl (0,45%), solution pour perfusion,

Glucose (5%) + NaCl (0,9%), solution pour perfusion,

Ringer lactate, solution pour perfusion,

NaCl (0,45%), solution pour perfusion,

NaCl (0,9%), solution pour perfusion,

Glucose (5%) en solution de Ringer lactate.

Numéro d’autorisation

65741 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

OrPha Swiss GmbH, Küsnacht

Mise à jour de l’information

Octobre 2020