Fludarabin Accord Infusionskonzentrat 50mg/2ml Durchstechflasche

Zusammensetzung

Wirkstoff: Fludarabini phosphas.

Hilfsstoffe: Mannitolum, Aqua ad iniectabilia

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Durchstechflaschen mit Konzentrat zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung zu 50 mg/2 ml.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Therapie der chronisch-lymphatischen Leukämie (CLL) vom B-Zell-Typ. Die Firstline-Therapie mit Fludarabin Accord sollte nur bei Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung begonnen werden, d.h. im Binet-Stadium B oder C, einhergehend mit krankheitsbedingten Symptomen oder Zeichen einer Krankheitsprogression.

Behandlung des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms im Stadium 3 bis 4 bei Patienten, die auf eine Standardtherapie mit mindestens einer alkylierenden Substanz nicht angesprochen haben oder bei denen die Krankheit während oder nach der Standardtherapie fortgeschritten ist.

Dosierung/Anwendung

Fludarabin Accord soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes angewendet werden.

Fludarabin Accord wird als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion über 30 Minuten verabreicht. Zubereitung der Lösungen: siehe «Sonstige Hinweise/Hinweise für die Handhabung».

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 25 mg Fludarabinphosphat pro Quadratmeter Körperoberfläche. Sie wird in Abständen von 28 Tagen jeweils 5 Tage hintereinander verabreicht.

Die Behandlungsdauer ist vom Behandlungserfolg und von der Verträglichkeit des Arzneimittels abhängig.

Bei CLL Patienten sollten nach Erreichen der maximalen Wirkung (komplette oder partielle Remission, normalerweise nach 6 Behandlungszyklen) 3 weitere Behandlungszyklen mit Fludarabin Accord durchgeführt werden. Danach sollte das Präparat abgesetzt werden.

Bei Patienten mit niedrig malignem Non-Hodgkin Lymphom wird ebenfalls eine Behandlung mit Fludarabin Accord bis zum Erreichen der besten Wirkung (komplette oder partielle Remission) empfohlen. Danach sollten zur Konsolidierung der Wirkung zwei Behandlungszyklen in Betracht gezogen werden. In klinischen Studien wurde die Mehrzahl der Patienten mit niedrig malignem Non-Hodgkin Lymphom nicht länger als über 8 Zyklen behandelt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Bei Patienten über 65 Jahren sollte besonders vorsichtig dosiert werden (s. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Über Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion (Kreatinin-Clearance unter 70 ml/min) sind begrenzte Daten verfügbar. Deshalb muss bei Patienten mit klinischem Verdacht auf eingeschränkte Nierenfunktion und bei Patienten über 65 Jahren die Kreatinin-Clearance bestimmt werden. Bei einem Wert zwischen 30 und 70 ml/min muss die Dosis um bis zu 50% reduziert werden und eine strenge hämatologische Überwachung erfolgen, um die Toxizität der Therapie zu beurteilen. Fludarabin Accord ist kontraindiziert, wenn die Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min liegt.

Über die Verwendung von Fludarabin Accord bei Patienten mit einer beeinträchtigten Leberfunktion liegen keine Daten vor. Bei diesen Patienten sollte Fludarabin Accord mit Vorsicht und nur angewendet werden, wenn der erwartete Nutzen das potentielle Risiko übersteigt.

Klinische Studien zur Wirksamkeit und Sicherheit bei Kindern und Jugendlichen wurden nicht durchgeführt.

Kontraindikationen

• Überempfindlichkeit gegenüber einem Bestandteil des Präparates;
• Niereninsuffizienz mit einer Kreatinin-Clearance unter 30 ml/min.;
• Dekompensierte hämolytische Anämie;
• Schwangerschaft, Stillzeit.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Neurotoxizität

In Dosisfindungsstudien bei Patienten mit akuter Leukämie führte Fludarabinphosphat in hohen Dosen zu schweren neurologischen Effekten, bis hin zu Blindheit, Koma und Tod. Diese starke toxische Wirkung auf das zentrale Nervensystem trat bei 36% der Patienten auf, die mit etwa der vierfachen für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden (96 mg/m²/Tag über 5–7 Tage). Bei Patienten, die mit der für die Therapie der CLL und des niedrig malignen Non-Hodgkin Lymphoms empfohlenen Dosis behandelt wurden, kamen schwere Wirkungen auf das ZNS selten (Koma und Erregung) oder gelegentlich (Verwirrung) vor. Patienten sind sorgfältig auf Anzeichen neurologischer Nebenwirkungen zu überwachen.

Es ist nicht bekannt, welche Auswirkungen eine chronische Anwendung von Fludarabinphosphat auf das zentrale Nervensystem hat. Allerdings wurde die empfohlene Dosis von den Patienten in einigen Studien mit relativ langer Behandlungsdauer (bis zu 26 Zyklen) toleriert.

Beeinträchtigter Gesundheitszustand

An Patienten mit einem beeinträchtigten Gesundheitszustand sollte Fludarabin Accord nur mit Vorsicht und nach sorgfältigem Abwägen des Nutzen-Risiko-Verhältnisses verabreicht werden. Dies gilt besonders für Patienten mit einer schweren Beeinträchtigung der Knochenmarkfunktion (Thrombozytopenie, Anämie und/oder Granulozytopenie), mit einem geschwächten Immunsystem oder mit vorausgegangenen opportunistischen Infektionen. Bei Patienten mit erhöhtem Risiko für opportunistische Infektionen ist eine vorbeugende Behandlung in Betracht zu ziehen.

Knochenmarksuppression

Schwere Knochenmarksuppression, insbesondere Anämie, Thrombozytopenie und Neutropenie, wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten berichtet (Nadir der Granulozyten nach durchschnittlich 13 Tagen, Streubreite: 3 – 25 Tage, Nadir der Thrombozyten nach durchschnittlich 16 Tagen, Streubreite: 2 – 32 Tage).

Es wurden mehrere schwere Fälle von Panzytopenie mit einer Dauer von 2 Monaten bis zu einem Jahr, mit zum Teil letalem Ausgang, beobachtet. Es ist sorgfältig auf Anzeichen hämatologischer und nicht-hämatologischer Toxizität zu achten. Es wird deshalb empfohlen regelmässige Kontrollen des peripheren Blutbildes durchzuführen.

Es wurde in mehreren Fällen über Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie oder Panzytopenie (teilweise mit tödlichem Verlauf) berichtet. Diese Episoden traten sowohl bei vorbehandelten als auch bei nicht vorbehandelten Patienten auf.

Transfusion von Blutprodukten

Eine durch Transfusion von nicht-bestrahltem Blut ausgelöste Graft versus host Reaktion (Reaktion der transfundierten (immunkompetenten) Lymphozyten gegen den Empfängerorganismus) wurde bei mit Fludarabinphosphat behandelten Patienten beobachtet. Sehr häufig wurde über einen tödlichen Ausgang als Folge dieser Krankheit berichtet. Deshalb sollten Patienten, die während oder nach einer Behandlung mit Fludarabinphosphat Bluttransfusionen benötigen, nur bestrahltes Blut erhalten.

Hautkrebs

Während und nach einer Therapie mit Fludarabinphosphat wurde bei manchen Patienten über ein Neuauftreten, eine Verschlimmerung oder ein Rezidiv einer Hautkrebserkrankung berichtet.

Tumor-Zerfall-Syndrom

Bei CLL-Patienten mit grossen Tumorzellmassen wurde unter Fludarabinphosphat ein Tumor-Zerfall-Syndrom beobachtet. Bei Patienten, bei denen das Risiko einer solchen Komplikation besteht, sind entsprechende Vorsichtsmassnahmen zu treffen.

Autoimmune Phänomene

Es wurde über lebensbedrohliche und manchmal tödliche autoimmune Ereignisse berichtet (z.B. autoimmunhämolytische Anämie, Immunthrombozytopenie, Pemphigus, Evans-Syndrom), die während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat auftraten, unabhängig davon, ob der Patient in der Vorgeschichte eine autoimmune Erkrankung oder einen positiven Coombs-Test aufwies. Die meisten der behandelten Patienten, die bereits früher eine hämolytische Anämie entwickelt hatten, reagierten nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat erneut mit einer Hämolyse.

Während der Therapie mit Fludarabinphosphat sollten daher engmaschige Kontrollen auf Zeichen einer autoimmunhämolytischen Anämie (Abfall des Hämoglobins in Verbindung mit einer Hämolyse und einem positiven Coombs-Test) erfolgen.

Es wird empfohlen, bei Auftreten einer Hämolyse die Therapie mit Fludarabinphosphat zu unterbrechen. Bluttransfusionen (bestrahlt, siehe oben) und die Behandlung mit Kortikosteroiden sind die häufigsten Therapiemassnahmen bei autoimmunhämolytischer Anämie.

Impfungen

Aufgrund der immunsuppressiven Eigenschaften von Fludarabinphosphat ist der Impferfolg beeinträchtigt und die Aussagekraft von Kutantests reduziert. Wegen der Gefahr einer Infektion soll während und nach der Behandlung mit Fludarabinphosphat keine Impfung mit Lebendvakzinen durchgeführt werden.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Massnahmen anwenden

Interaktionen

Bei einer klinischen Untersuchung, in der Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin (Deoxycoformycin) zur Behandlung therapierefraktärer CLL angewendet wurde, kam es zu einer nicht akzeptablen Häufung toxischer Wirkungen auf die Lunge mit letalem Ausgang. Die Anwendung von Fludarabinphosphat in Kombination mit Pentostatin ist daher nicht zu empfehlen.

Die therapeutische Wirkung von Fludarabinphosphat kann durch Dipyridamol und andere Inhibitoren der Adenosinaufnahme reduziert werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Fludarabin Accord ist während der Schwangerschaft kontraindiziert. Fludarabinphosphat hat das Potenzial den Fötus zu schädigen. Es liegen keine hinreichenden Daten für die Anwendung bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Daten haben Reproduktionstoxizität gezeigt.

Empfängnisverhütung

Frauen im gebährfähigen Alter oder zeugungsfähige Männer müssen während und für mindestens 6 Monate nach Beendigung der Therapie kontrazeptive Massnahmen anwenden.

Stillzeit

Präklinische Daten deuten darauf hin, dass Fludarabinphosphat bzw. dessen Metaboliten in die Muttermilch übertreten können.

Aufgrund der Möglichkeit schwerwiegender Nebenwirkungen von Fludarabinphosphat bei gestillten Säuglingen, ist Fludarabin Accord während der Stillzeit kontraindiziert.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Die Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen wurde nicht untersucht. Aufgrund der möglichen unerwünschten Wirkungen von Fludarabinphosphat ist jedoch Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Zu den häufigsten Nebenwirkungen gehören Myelosuppression (Neutropenie, Thrombozytopenie und Anämie), Infektionen (einschliesslich Pneumonie), Husten, Fieber, Übelkeit, Erbrechen, Diarrhoe, Müdigkeit und Schwächegefühl. Weitere häufige Nebenwirkungen sind Stomatitis, Unwohlsein, Oedeme, Schüttelfrost, periphere Neuropathie, Sehstörungen, Anorexie, Mukositis und Hautausschlag. Schwere opportunistische Infektionen traten während der Therapie mit Fludarabinphosphat auf. Es wurde über Todesfälle als Folge schwerer Nebenwirkungen berichtet.

Die nachfolgende tabellarische Darstellung nach MedDRA ordnet unerwünschte Wirkungen von Fludarabinphosphat nach Häufigkeiten. Diese Angaben basieren auf Daten aus klinischen Studien unabhängig eines Kausalzusammenhangs mit Fludarabinphosphat. Die seltenen unerwünschten Wirkungen stammen hauptsächlich aus Post-Marketing-Erfahrung.

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Sehr häufig: Pneumonien (bis zu 22%), opportunistische Infektionen (20.1%) inkl. Reaktivierung latenter viraler Infektionen, z.B. Herpes zoster, Epstein-Barr-Virus-Infektionen und progressive multifokale Leukoenzephalopathie.

Gutartige, bösartige und unspezifische Neubildungen (einschliessl. Zysten und Polypen)

Selten: Hautkrebs, Lymphoproliferative Erkrankung (EBV-assoziiert), myelodysplastisches Syndrom (im Zusammenhang mit vorausgehender, begleitender oder nachfolgender Therapie mit Alkylanzien oder Bestrahlung).

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Sehr häufig: Neutropenie (62.6%) Thrombozytopenie (56.4%) und Anämie (bis zu 60%).

Die Myelosuppression kann schwerwiegend und kumulativ sein.

Erkrankungen des Immunsystem

Gelegentlich: Autoimmunhämolytische Anämie, Evans-Syndrom, erworbene Hämophilie, Immunthrombozytopenie.

Stoffwechsel und Ernährungsstörungen

Häufig: Anorexie.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: Verwirrung.

Selten: Erregung.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Periphere Neuropathie.

Selten: Krampfanfälle, Koma.

Augenerkrankungen

Häufig: Sehstörungen.

Selten: Optikusneuritis, Optikusneuropathie, Blindheit.

Herzerkrankungen

Selten: Herzversagen, Arrhythmien.

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Sehr häufig: Husten (20%).

Gelegentlich: Überempfindlichkeitsreaktionen der Lunge (Lungeninfiltrate, Pneumonitis und Lungenfibrose) begleitet von Dyspnoe und Husten.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Übelkeit und Erbrechen (23.4%), Diarrhoe (14.1%).

Häufig: Stomatitis.

Gelegentlich: Veränderungen der Pankreasenzymwerte; gastrointestinale Blutungen.

Leber- und Galleerkrankungen

Gelegentlich: Veränderungen der Leberenzymwerte.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hautausschläge.

Selten: toxische epidermale Nekrolyse (Lyell-Syndrom), Stevens-Johnsons-Syndrom, Pemphigus.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: hämorrhagische Zystitis, akute Harnsäurenephropathie mit akutem Nierenversagen (siehe Tumor-Lyse-Syndrom).

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Fieber, Müdigkeit, Schwächegefühl.

Häufig: Schüttelfrost, Unwohlsein, Ödeme.

Gelegentlich: Tumor-Zerfall-Syndrom (einschliesslich Nierenversagen, Hyperkaliämie, metabolische Azidose, Hämaturie, Ausscheiden von Harnsäurekristallen, Hyperurikämie, Hyperphosphatämie und Hypokalzämie).

Überdosierung

Hohen Dosen von Fludarabinphosphat wird eine irreversible toxische Wirkung auf das ZNS zugeschrieben, die sich in verzögert auftretender Blindheit, Koma und Tod äussern kann. Hohe Dosen können auch zu Thrombozytopenie und Neutropenie, bedingt durch Myelosuppression, führen.

Ein spezifisches Antidot bei einer Überdosierung von Fludarabinphosphat ist nicht bekannt. Die Behandlung sollte in einem solchen Fall abgesetzt und unterstützende Massnahmen eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L01BB05

Wirkmechanismus, Pharmakodynamik

Fludarabin Accord enthält Fludarabinphosphat, ein fluoriertes Nukleotid-Analogon des Virostatikums Vidarabin (Ara-A, 9-(β-D-Arabinofuranosyl)adenin), das relativ stabil gegenüber der Desaminierung durch Adenosin-Desaminase ist.

Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird rasch zu Fludarabin (2F-Ara-A) dephosphoryliert. Dieses wird in die Zellen aufgenommen und dann intrazellulär durch Deoxycytidin-Kinase zum aktiven Triphosphat 2F-Ara-ATP phosphoryliert. Dieser Metabolit verhindert die DNA-Synthese durch Hemmung der Ribonukleotid-Reduktase, DNA-Polymerase α, δ und ε sowie der DNA-Primase und DNA-Ligase. Die Aktivität der RNA-Polymerase II wird ebenfalls partiell gehemmt und dadurch die Proteinsynthese reduziert.

Obwohl der Wirkungsmechanismus von 2F-Ara-ATP noch nicht vollständig geklärt ist, kann davon ausgegangen werden, dass die Wirkungen auf die DNA, RNA und Proteinsynthese zur Hemmung des Zellwachstums beitragen, wobei die DNA-Synthesehemmung als dominierender Faktor hervorzuheben ist. In-vitro Untersuchungen haben ausserdem gezeigt, dass die Einwirkung von 2F-Ara-A auf Lymphozyten eine Apoptose auslöst. Infolgedessen werden lymphatische Malignome und auch normale Lymphozyten zerstört.

Eine eindeutige Korrelation zwischen der Pharmakokinetik von 2F-Ara-A und der Wirksamkeit der Behandlung bei Krebspatienten wurde nicht gefunden. Das Auftreten von Neutropenie und Hämatokritveränderungen zeigte jedoch, dass die zytotoxische Wirkung von Fludarabinphosphat zu einer dosisabhängigen Hemmung der Hämatopoese führt.

Klinische Wirksamkeit

In einer vergleichenden multizentrischen Studie bei 938 bisher unbehandelten Patienten mit fortgeschrittenem Stadium der CLL (Binet-Stadium B oder C) wurde entweder mit Fludarabinphosphat oder CAP (Cyclophosphamid, Adriamycin, Prednisolon) oder CHOP (Cyclophosphamid, Adriamycin, Vincristin, Prednisolon) über 6 Monate behandelt. Die Remissionsraten waren bei Fludarabinphosphat 71,1%, CAP 58,2% und CHOP 71,5%, das mediane Überleben war mit 69,67 und 70 Monaten nicht unterschiedlich.

Pharmakokinetik

Absorption

Nach Verabreichung von 2F-Ara-AMP verläuft die Pharmakokinetik des Metaboliten 2F-Ara-A dosislinear.

Nach einmaliger Infusion der Dosis von 25 mg 2F-Ara-AMP pro Quadratmeter Körperoberfläche an Patienten mit chronisch-lymphatischer Leukämie über 30 Minuten wurden mittlere Höchstkonzentrationen im Plasma von 3.5 – 3.7 µM am Ende der Infusion gemessen. Die entsprechenden maximalen 2F-Ara-A-Plasmaskonzentrationen am Ende der letzten Infusion bei einer fünftägigen Behandlung zeigten mit 4.4 – 4.8 µM eine mässige Kumulation. Während einer fünftägigen Behandlungsperiode stiegen die Plasmaspiegelminima von 2F-Ara-A im Plasma ca. um den Faktor 2 an. Eine Kumulation von 2F-Ara-A über mehrere Behandlungszyklen kann ausgeschlossen werden.

Distribution

Studien zur Pharmakokinetik von 2F-Ara-A zeigten ein mittleres Verteilungsvolumen (V_ss) von 83 l/m² (2,4 l/kg). Es besteht eine ausgeprägte interindividuelle Variabilität.

In-vitro Untersuchungen mit menschlichen Plasmaproteinen zeigten keine ausgeprägte Eiweissbindung von 2F-Ara-A.

Metabolismus

Fludarabinphosphat (2F-Ara-AMP) wird im menschlichen Organismus innerhalb kürzester Zeit vollständig in seinen Hauptmetaboliten 2F-Ara-A umgewandelt. 2F-Ara-A wird aktiv in leukämische Zellen aufgenommen und dort zum cytotoxischen Metaboliten 2F-Ara-ATP umgewandelt.

2F-Ara-Hypoxanthin, ein Hauptmetabolit beim Hund, wurde im menschlichen Harn nur in kleinem Umfang nachgewiesen.

Elimination

Die 2F-Ara-A-Plasmaspiegel fielen in drei Phasen mit Dispositionshalbwertszeiten von ca. 5 Minuten, 1–2 Stunden sowie mit einer terminalen Halbwertszeit von ca. 20 Stunden. Die mittlere Gesamtplasmaclearance beträgt 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg).

2F-Ara-A wird im Wesentlichen über die Nieren ausgeschieden. 40–60% einer applizierten i.v.-Dosis werden mit dem Urin ausgeschieden. Über das Schicksal des verbleibenden Anteils ist nichts bekannt. Studien zur Massenbilanz an Labortieren mit ³H-2F-Ara-AMP ergaben eine vollständige Ausscheidung der radioaktiv markierten Substanzen mit dem Urin. 2F-Ara-Hypoxanthin, ein Hauptmetabolit beim Hund, wurde im menschlichen Harn nur in kleinem Umfang nachgewiesen.

Pharmakokinetik in besonderen klinischen Situationen

Niereninsuffizienz

Die Gesamtclearance des Hauptmetaboliten 2F-Ara-A im Plasma korreliert mit der Kreatinin-Clearance. Bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion wurde eine erhöhte Wirkstoffexposition mit 2F-Ara-A (AUC) und eine verminderte Clearance für 2F-Ara-A nachgewiesen. Daher ist eine Dosisreduktion angezeigt (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Leberinsuffizienz

Es sind keine pharmakokinetischen Studien bei Patienten mit Leberinsuffizienz verfügbar.

Geriatrie

Pharmakokinetische Studien bei älteren Patienten liegen nicht vor.

Pädiatrie

Pharmakokinetische Studien bei pädiatrischen Patienten liegen nicht vor.

Präklinische Daten

Systemische Toxizität

In akuten Toxizitätsprüfungen mit engmaschiger Verabreichung von Fludarabinphosphat wurden schwere Vergiftungssymptome oder Todesfälle erst in einem Dosisbereich beobachtet, der zwei Grössenordnungen über der therapeutischen Dosis liegt.

Wie bei einer zytotoxischen Substanz zu erwarten, zeigten sich die toxischen Wirkungen vor allem im Knochenmark, den lymphatischen Organen, der Schleimhaut des Magen-Darmtraktes, den Nieren und den männlichen Gonaden.

Systematische Toxizitätsprüfungen nach wiederholter Verabreichung von Fludarabinphosphat zeigten oberhalb einer Schwellendosis ebenfalls die erwarteten Effekte auf die Organe mit hoher Zellteilungsrate. Die Schwere der morphologischen Veränderungen war mit zunehmender Dosis und Behandlungsdauer stärker ausgeprägt und die beobachteten Veränderungen wurden generell als reversibel betrachtet.

Embryotoxitzität

Aus den Ergebnissen der tierexperimentellen Embryotoxizitätsstudien lässt sich ein teratogenes Potential von Fludarabinphosphat ableiten, welches sich in Skelett-Fehlbildungen, fetalem Gewichtsverlust und Abort der Implantation manifestiert.

Genotoxizitäts-Potential, Kanzerogenität

Fludarabinphosphat induzierte Chromosomenaberrationen in einem zytogenetischen Test in vitro, erzeugte DNA-Schäden im Schwesterchromatidaustauschtest und erhöhte die Mikrokernrate im Mausmikronukleustest in vivo, dagegen verliefen die Genmutationsuntersuchungen und die Dominant-letal-Test bei männlichen Mäusen negativ. Die mutagenen Eigenschaften wurden also in somatischen Zellen gezeigt, wurden aber in Keimzellen nicht gefunden.

Die Vermutung, dass die Substanz tumorinduzierende Eigenschaften hat, basiert auf der bekannten Aktivität von Fludarabinphosphat auf die DNA und den Ergebnissen der Mutagenitätsuntersuchungen. Spezielle tierexperimentelle Tumorigenitätsstudien wurden nicht durchgeführt, da die bestehenden Verdachtsmomente hinsichtlich des durch Fludarabinphosphat erhöhten Risikos für die sekundäre Entstehung von Tumoren nur mit Hilfe epidemiologischer Daten abgeklärt werden können.

Lokale Verträglichkeit

Gemäss den tierexperimentellen Ergebnissen aus Versuchen mit intravenöser Verabreichung von Fludarabinphosphat sind keine bedeutsamen lokalen Reizwirkungen an der Injektionsstelle zu erwarten. Sogar bei einer Fehlinjektion wurden nach paravenöser, intraarterieller und intramuskulärer Verabreichung einer wässrigen Lösung mit 7,5 mg/ml Fludarabinphosphat keine bedeutsamen lokalen Reizerscheinungen beobachtet.

Die Ähnlichkeit der beobachteten Läsionen im Verdauungstrakt nach intravenöser oder intragastrischer Gabe im Tierexperiment spricht für die Annahme, dass die durch Fludarabinphosphat induzierte Enteritis ein systemischer Effekt ist.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Fludarabin Accord darf nur mit NaCl 0,9% oder Glukose 5% gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Die mit NaCl 0.9% oder Glukose 5% verdünnte Lösung (0.3 - 6.0 mg/ml, siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 3 Tage bei 25 °C und bei 2 – 8 °C physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2–8 °C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2 – 8 °C) aufbewahren, nicht einfrieren. Für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung der Lösung und Verabreichung

Die Verabreichung von Fludarabin Accord erfolgt als intravenöse Bolusinjektion oder als intravenöse Infusion über 30 Minuten.

Für die Bolusinjektion wird die erforderliche Menge des Konzentrates mit 10 ml NaCl 0.9% verdünnt.

Für die Infusion wird die erforderliche Menge des Konzentrates mit 100 oder 125 ml NaCl 0.9% oder Glukose 5% verdünnt.

Fludarabin Accord soll ausschliesslich intravenös verabreicht werden. Bislang wurden nach paravenöser Gabe von Fludarabinphosphat keine schwerwiegenden lokalen Nebenwirkungen gemeldet. Dennoch ist die versehentliche paravenöse Gabe von Fludarabin Accord strikt zu vermeiden.

Hinweis betreffend Zytostatika

Bei der Handhabung von Fludarabin Accord, der Zubereitung der Lösungen und der Entsorgung sind die Vorschriften für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

66750 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Stand der Information

Mai 2013.

Composition

Principe actif: Phosphate de fludarabine.

Excipients: Mannitol, eau pour préparations injectables

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Flacons de concentré pour solution injectable ou perfusion, 50 mg/2 ml.

Indications/Possibilités d’emploi

Traitement de la leucémie lymphoïde chronique (LLC) à cellules B. Le traitement en première ligne au Fludarabin Accord ne doit être entrepris que chez les patients dont la maladie est évoluée, c'est-à-dire au stade B ou C de Binet, et s'accompagne de symptômes ou de signes de progression de la maladie.

Traitement du lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité au stade 3 à 4 chez les patients qui n'ont pas répondu à un traitement standard comportant au moins un agent alcoylant ou chez lesquels la maladie a progressé pendant ou après le traitement standard.

Posologie/Mode d’emploi

Le Fludarabin Accord ne doit être utilisée que sous la surveillance d'un médecin expérimenté en cancérologie.

Le Fludarabin Accord est administrée en injection en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes. Préparation des solutions: voir «Remarques particulières/Instructions pour la manipulation».

Posologie usuelle

La dose recommandée est de 25 mg de phosphate de fludarabine/m² de surface corporelle. Elle est administrée pendant 5 jours consécutifs, à des intervalles de 28 jours.

La durée du traitement dépend de l'efficacité thérapeutique et de la tolérance du médicament.

En cas de LLC, une fois que l'effet optimal est atteint (rémission complète ou partielle, généralement au bout de 6 cycles de traitement), il faut effectuer trois cycles supplémentaires au Fludarabin Accord et ensuite arrêter le traitement.

Pour le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, un traitement par le Fludarabin Accord est également recommandé jusqu'à l'obtention de l'effet optimal (rémission complète ou partielle). Ensuite, il faut envisager deux cycles supplémentaires, en vue de la consolidation. Dans les études cliniques, la plupart des patients souffrant de lymphome non-hodgkinien de faible degré malignité n'ont pas été traités pendant plus de 8 cycles.

Posologies particulières

Il faut être particulièrement prudent chez les patients de plus de 65 ans (voir Mises en garde et précautions).

Les données concernant les patients dont la fonction rénale est perturbée (clairance de la créatinine inférieure à 70 ml/min) sont limitées. C'est pourquoi, en cas de suspicion clinique de perturbation de la fonction rénale et chez les patients de plus de 65 ans, il faut déterminer la clairance de la créatinine. Si celle-ci est comprise entre 30 et 70 ml/min, il faut réduire de la dose de 50% et assurer une surveillance hématologique stricte, afin d'évaluer la toxicité du traitement. L'usage du Fludarabin Accord est contre-indiqué quand la clairance de la créatinine est inférieure à 30 ml/min.

Il n'existe pas d'informations concernant l'emploi du Fludarabin Accord en cas de perturbation de la fonction hépatique. Chez ces patients, il faut utiliser le Fludarabin Accord avec prudence et seulement si le bénéfice escompté l'emporte sur le risque potentiel.

Il n'existe pas d'études cliniques de l'efficacité et de la sécurité d'emploi chez l'enfant et l'adolescent.

Contre-indications

• Hypersensibilité à l'un des composants du produit;
• Insuffisance rénale avec une clairance de la créatinine inférieure à 30 ml/minutes;
• Anémie hémolytique décompensée;
• Grossesse, allaitement.

Mises en garde et précautions

Neurotoxicité

Dans des études d'ajustement posologique menées chez des patients souffrant de leucémie aiguë, des doses fortes de phosphate de fludarabine ont induit de graves effets neurologiques, pouvant aller jusqu'à la cécité, au coma et au décès. Ce grave effet toxique sur le système nerveux central est survenu chez 36% des patients qui avaient reçu une dose représentant environ 4 fois la dose recommandée pour le traitement de la LLC et du lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité (96 mg/m²/jour pendant 5–7 jours). Chez les patients traités par la dose recommandée pour la LLC et le lymphome non-hodgkinien de faible degré de malignité, les effets graves sur le SNC ont été rares (coma et excitation) ou occasionnels (confusion). Il faut soigneusement surveiller les patients, à la recherche d'effets indésirables neurologiques.

On ignore les effets d'une utilisation chronique de phosphate de fludarabine sur le système nerveux central. Cependant, dans quelques études, les patients ont toléré la dose recommandée pendant une durée de traitement relativement longue (jusqu'à 26 cycles).

Altération de l'état général

En cas d'altération de l'état général, il faut utiliser le Fludarabin Accord avec prudence et après avoir soigneusement pesé le rapport bénéfice/risque. Cela vaut en particulier en cas de perturbation grave de la fonction médullaire (thrombopénie, anémie et/ou granulopénie), d'affaiblissement du système immunitaire ou d'antécédents d'infections opportunistes. Chez les patients encourant un risque élevé d'infections opportunistes, il faut envisager un traitement préventif.

Dépression médullaire

Une dépression médullaire grave, se traduisant en particulier par une anémie, une thrombopénie et une neutropénie, a été signalée chez des patients traités par le phosphate de fludarabine (le taux minimum de granulocytes est atteint en moyenne au bout de 13 jours, fourchette: 3–25 jours, et celui de plaquettes en moyenne au bout de 16 jours, fourchette: 2–32 jours).

On a observé plusieurs cas graves de pancytopénie persistant pendant deux mois à un an, avec parfois une issue mortelle. Les signes de toxicité hématologique et non hématologique doivent être étroitement surveillés. Aussi, il est recommandé de contrôler régulièrement l'hémogramme.

Plusieurs cas d'anémie, de leucopénie, de thrombopénie ou de pancytopénie (ayant parfois entraîné le décès) ont été rapportés.

Ces épisodes ont été observés à la fois chez les patients ayant bénéficié d'un traitement antérieur et chez les sujets non traités.

Transfusion de produits sanguins

Chez des patients traités par le phosphate de fludarabine, on a observé une réaction du greffon contre l'hôte (réaction des lymphocytes transfusés -immunocompétents - contre l'organisme receveur), déclenchée par une transfusion de sang non irradié. Cette maladie a très souvent été mortelle. C'est pourquoi les patients qui ont besoin de transfusions sanguines pendant ou après un traitement par le phosphate de fludarabine ne doivent recevoir que du sang irradié.

Cancer de la peau

Pendant et après un traitement par le phosphate de fludarabine, on a signalé l'apparition, une aggravation ou une récidive d'un cancer cutané chez plusieurs patients.

Syndrome de lyse tumorale

Un syndrome de lyse tumorale a été observé sous traitement par le phosphate de fludarabine chez des patients atteints de LLC présentant de volumineuses masses tumorales. Aussi, des précautions devront être prises chez les patients ayant un risque de développer cette complication.

Phénomènes auto-immuns

On a signalé des événements auto-immuns engageant le pronostic vital et parfois mortels (par exemple anémie hémolytique auto-immune, thrombopénie auto-immune, pemphigus, syndrome d'Evans), survenus pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine, et ce indépendamment de la présence ou non d'antécédents de maladie auto-immune ou de test de Coombs positif. La plupart des patients traités qui avaient déjà développé précédemment une anémie hémolytique, ont à nouveau présenté une hémolyse lors de la ré-administration de phosphate de fludarabine.

C'est pourquoi, pendant le traitement par le phosphate de fludarabine il faut assurer une surveillance étroite, à la recherche d'une anémie hémolytique auto-immune (diminution de l'hémoglobine par suite d'une hémolyse et test de Coombs positif).

S'il apparaît une hémolyse, il est recommandé d'arrêter le traitement par le phosphate de fludarabine. L'anémie hémolytique auto-immune est généralement traitée par des transfusions sanguines (sang irradié, voir plus haut) et des corticoïdes.

Vaccinations

Compte tenu des propriétés immunosuppressives du phosphate de fludarabine, l'efficacité de la vaccination est compromise et la valeur significative des tests cutanés est réduite. Etant donné le risque d'infection, il ne faut pas administrer de vaccin vivant pendant et après le traitement par le phosphate de fludarabine.

Contraception

Les femmes ou les hommes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives durant le traitement et jusqu'à 6 mois au moins après l'arrêt du traitement.

Interactions

Dans une étude clinique dans laquelle du phosphate de fludarabine a été associé à de la pentostatine (désoxycoformycine) pour le traitement de la LLC réfractaire, la fréquence des effets toxiques pulmonaires d'évolution mortelle a été inacceptable. L'utilisation du phosphate de fludarabine en association avec la pentostatine est donc déconseillée.

L'effet thérapeutique du phosphate de fludarabine peut être atténué par le dipyridamole et d'autres inhibiteurs du captage de l'adénosine.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Le Fludarabin Accord est contre-indiqué durant la grossesse.

Le phosphate de fludarabine peut avoir un effet délétère sur le fœtus.

On ne dispose pas de données suffisantes sur l'utilisation chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité sur la reproduction.

Contraception

Les femmes ou les hommes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes contraceptives durant le traitement et jusqu'à 6 mois au moins après l'arrêt du traitement.

Allaitement

Les études précliniques indiquent que le phosphate de fludarabine et ses métabolites passent dans le lait maternel.

En raison des possibles effets indésirables graves du phosphate de fludarabine chez l'enfant allaité, le Fludarabin Accord est contre-indiqué pendant la période d'allaitement.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

L'effet sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines n'a pas été étudié. Toutefois, il faut être prudent en raison du risque d'effets indésirables du phosphate de fludarabine.

Effets indésirables

Les effets indésirables les plus fréquents sont les suivants: dépression médullaire (neutropénie, thrombopénie et anémie), infections (notamment pneumonie), toux, fièvre, nausées, vomissements, diarrhée, fatigue et sensation de faiblesse. Les autres effets indésirables fréquents sont les suivants: stomatite, malaise, œdèmes, frissons, neuropathie périphérique, troubles visuels, anorexie, mucosité et rougeurs cutanées. Des infections opportunistes graves sont survenues pendant le traitement par le phosphate de fludarabine. On a signalé des décès consécutifs à des effets indésirables graves.

Les effets indésirables du phosphate de fludarabine sont classés ci-dessous selon le système MedDRA et par ordre de fréquence. Ces données sont fondées sur les résultats des études cliniques, indépendamment du lien de causalité avec le phosphate de fludarabine. Les informations concernant les effets indésirables rares émanent essentiellement de l'expérience acquise depuis la commercialisation.

Infections et infestations

Très fréquent: Pneumonies (jusqu'à 22%), infections opportunistes (20,1%) y compris réactivation d'infections virales latentes telles que par exemple zona, infections à virus d'Epstein-Barr et leuco-encéphalopathie multifocale progressive.

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl. kystes et polypes)

Rare: cancer de la peau, maladie lymphoproliférative (associée au virus d'Epstein-Barr), syndrome de dysplasie médullaire (en relation avec un traitement antérieur, concomitant ou ultérieur par des agents alkylants ou une radiothérapie).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquent: Neutropénie (62,6%), thrombopénie (56,4%) et anémie (jusqu'à 60%).

La myélosuppression peut être grave et cumulative.

Affections du système immunitaire

Occasionnel: Anémie hémolytique auto-immune, syndrome d'Evans, hémophilie acquise, thrombopénie auto-immune.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent: Anorexie.

Affections psychiatriques

Occasionnel: Confusion.

Rare: Excitation.

Affections du système nerveux

Fréquent: Neuropathie périphérique.

Rare: Crises convulsives, coma.

Affections oculaires

Fréquent: Troubles visuels.

Rare: Névrite optique, neuropathie optique, cécité.

Affections cardiaques

Rare: Insuffisance cardiaque, arythmies.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Très fréquent: Toux (20%).

Occasionnel: Réactions d'hypersensibilité pulmonaire (infiltrats pulmonaires, pneumopathie et fibrose pulmonaire) s'accompagnant d'une dyspnée et d'une toux.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: Nausées et vomissements (23,4%), diarrhée (14,1%).

Fréquent: Stomatite.

Occasionnel: Modifications du taux des enzymes pancréatiques, hémorragies gastro-intestinales.

Affections hépatobiliaires

Occasionnel: Modifications du taux des enzymes hépatiques.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquent: Eruptions cutanées.

Rare: Necrolyse épidermique toxique (syndrome de Lyell), syndrome de Stevens-Johnson, pemphigus.

Affections du rein et des voies urinaires

Rare: Cystite hémorragique, néphropathie aiguë due à l'acide urique avec insuffisance rénale aiguë (voir syndrome de lyse tumorale).

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquent: Fièvre, fatigue sensation de faiblesse.

Fréquent: Frissons, malaise, œdèmes.

Occasionnel: Syndrome de lyse tumorale (comprenant insuffisance rénale, hyperkaliémie, acide métabolique, hématurie, excrétion de cristaux d'acide urique, hyperuricémie, hyperphosphatémie et hypocalcémie).

Surdosage

Les doses fortes de phosphate de fludarabine sont tenues pour responsables d'une toxicité irréversible sur le SNC, ce qui peut se manifester par une cécité de survenue retardée, un coma et le décès. Les doses fortes peuvent aussi conduire à une thrombopénie et une neutropénie, du fait de la myélosuppression.

On ne connaît pas d'antidote spécifique utilisable en cas de surdosage en phosphate de fludarabine. Dans un tel cas, il faut arrêter le traitement et instaurer un traitement symptomatique.

Propriétés/Effets

Code ATC: L01BB05

Mécanisme d'action, pharmacodynamie

Le Fludarabin Accord contient du phosphate de fludarabine, un nucléotide fluoré analogue du virostatique vidarabine (Ara-A, 9-(β-D-arabinofuranosyl) adénine), qui est relativement résistant à la désamination par l'adénosine-désaminase.

Le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est rapidement déphosphorylé en fludarabine (2F-Ara-A). Celle-ci est incorporée dans les cellules puis phosphorylée dans la cellule en triphosphate actif, le 2F-Ara-ATP, sous l'effet de la déoxycytidine-kinase. Ce métabolite empêche la synthèse d'ADN en inhibant la ribonucléotide-réductase, l'ADN-polymérase α, δ et ε, l'ADN-primase ainsi que l'ADN-ligase. L'activité de l'ARN-polymérase II est également partiellement inhibée, ce qui réduit la synthèse protéique.

Bien que le mécanisme d'action du 2F-Ara-ATP ne soit pas encore parfaitement élucidé, on peut considérer que ses effets sur l'ADN, l'ARN et la synthèse des protéines contribuent à l'inhibition de la croissance cellulaire, l'inhibition de la synthèse d'ADN étant le principal facteur. En outre, des études menées in vitro montrent que l'effet de la 2F-Ara-A sur les lymphocytes déclenche une apoptose. Il en résulte une destruction des tumeurs malignes lymphoïdes et aussi des lymphocytes sains.

On n'a pas constaté de corrélation nette entre la pharmacocinétique de la 2F-Ara-A et l'efficacité thérapeutique chez les cancéreux. La survenue d'une neutropénie et de modifications de l'hématocrite montre toutefois que l'effet cytotoxique du phosphate de fludarabine provoque une inhibition dose-dépendante de l'hématopoïèse.

Efficacité clinique

Dans le cadre d'une étude multicentrique comparative, 938 patients souffrant de LLC non traitée auparavant et au stade évolué (stade B ou C de Binet) ont été traités soit par le phosphate de fludarabine, soit par le protocole CAP (cyclophosphamide, adriamycine, prednisolone), soit par le protocole CHOP (cyclophosphamide, adriamycine, vincristine, prednisolone) pendant 6 mois. Les taux de rémission ont été de 71,1% avec le phosphate de fludarabine, de 58,2% avec le CAP et de 71.5% avec le CHOP; la durée médiane de survie a été similaire dans les trois groupes (69, 67 et 70 mois, respectivement).

Pharmacocinétique

Absorption

Après l'administration de 2F-Ara-AMP, la pharmacocinétique du métabolite 2F-Ara-A est dose-linéaire.

Après une perfusion unique de 25 mg de 2F-Ara-AMP /m² de surface corporelle chez des patients souffrant de leucémie lymphoïde chronique, perfusion administrée en l'espace de 30 minutes, les concentrations plasmatiques maximales étaient en moyenne de 3,5–3,7 µM à la fin de la perfusion. Les concentrations plasmatiques maximales correspondantes de 2F-Ara-A à la fin de la dernière perfusion en cas de traitement de 5 jours étaient de 4,4–4,8 µM, ce qui traduit une accumulation modérée. Pendant une période de traitement de 5 jours, les concentrations plasmatiques minimales de 2F-Ara-A ont augmenté d'environ un facteur 2. Une accumulation de 2F-Ara-A sur plusieurs cycles de traitement peut être exclue.

Distribution

Les études de la pharmacocinétique de la 2F-Ara-A ont montré un volume de distribution moyen (V_ss) de 83 l/m² (2,4 l/kg). La variabilité interindividuelle est importante.

Des études menées in vitro avec des protéines plasmatiques humaines n'ont pas montré de liaison importante de la 2F-Ara-A aux protéines.

Métabolisme

Dans l'organisme humain, le phosphate de fludarabine (2F-Ara-AMP) est très rapidement et complètement transformé en son principal métabolite, la 2F-Ara-A. La 2F-Ara-A est activement incorporée dans les cellules leucémiques où elle est transformée en 2F-Ara-ATP, le métabolite cytotoxique.

La 2F-Ara-hypoxanthine, un métabolite majeur chez le chien, n'a été retrouvé qu'en faible quantité dans les urines humaines.

Elimination

Les taux plasmatiques de 2F-Ara-A diminuent en trois phases, avec une demi-vie initiale d'environ 5 minutes, une demi-vie intermédiaire de 1–2 heures et une demi-vie terminale d'environ 20 heures. La clairance plasmatique totale est en moyenne de 79 ml/min/m² (2,2 ml/min/kg).

La 2F-Ara-A est essentiellement excrétée par voie rénale. 40–60% de la dose intraveineuse administrée sont excrétés dans les urines. On ne sait rien du devenir de la fraction restante. Des études du bilan de masse menées chez l'animal avec du ³H-2F-Ara-AMP ont montré une excrétion urinaire complète des substances radiomarquées. La 2F-Ara-hypoxanthine, un métabolite majeur chez le chien, n'a été retrouvée qu'en faible quantité dans les urines humaines.

Pharmacocinétique dans des situations cliniques particulières

Insuffisance rénale

La clairance plasmatique totale du principal métabolite (2F-Ara-A) est corrélée à la clairance de la créatinine. Chez des insuffisants rénaux, on a démontré une augmentation de l'exposition au principe actif 2F-Ara-A (AUC) et une réduction de la clairance de la 2F-Ara-A. C'est pourquoi il convient de réduire la dose (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Insuffisance hépatique

Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des patients souffrant d'insuffisance hépatique.

Gériatrie

Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des patients âgés.

Pédiatrie

Il n'existe pas d'études pharmacocinétiques menées chez des enfants.

Données précliniques

Toxicité systémique

Dans les études de toxicité aiguë, l'administration de doses proches, croissantes, de phosphate de fludarabine a entraîné des symptômes d'intoxication sévère ou des décès à des doses de l'ordre de 10² fois la dose thérapeutique.

Comme attendu pour un composé cytotoxique, la moelle osseuse, les organes lymphoïdes, la muqueuse gastro-intestinale, les reins et les gonades mâles ont été affectés.

Des études de toxicité systématiques après administration répétée du phosphate de fludarabine ont montré également, au-dessus d'une dose seuil, les effets attendus sur les organes caractérisés par une prolifération cellulaire rapide. La sévérité des altérations morphologiques augmente en fonction des doses et de la durée de traitement; les modifications observées ont généralement été considérées comme réversibles.

Embryotoxicité

Les résultats des expérimentations animales concernant l'embryotoxicité montrent un potentiel tératogène du phosphate de fludarabine se manifestant par des malformations du squelette, une diminution du poids fœtal et une perte post-implantatoire.

Potentiel génotoxique, cancérogénicité

Le phosphate de fludarabine a induit des aberrations chromosomiques dans un test cytogénétique mené in vitro, a provoqué des lésions de l'ADN dans le test d'échange des chromatide sœurs et a augmenté le taux de micronoyaux dans le test effectué in vivo chez la souris; par contre, la recherche de mutations géniques et le test du dominant létal ont donné des résultats négatifs chez la souris mâle. Autrement dit, des propriétés mutagènes ont été démontrées dans des cellules somatiques, mais pas dans des cellules germinales.

On suppose que la substance peut induire des tumeurs, en raison de l'effet connu du phosphate de fludarabine sur l'ADN et des résultats des études de mutagénicité. On n'a pas mené d'études animales concernant spécifiquement la tumorigénicité, car la suspicion d'augmentation du risque de développement secondaire de tumeurs sous l'effet du phosphate de fludarabine ne peut être vérifiée qu'à l'aide de données épidémiologiques.

Tolérance locale

Selons les expériments menées chez l'animal après administration intraveineuse de phosphate de fludarabine, il n'y a pas lieu de s'attendre à des effets irritants locaux important au site d'injection. Même après une injection incorrecte, aucune irritation locale notable n'a été observée après administration paraveineuse, intra-artérielle et intramusculaire d'une solution aqueuse contenant 7.5 mg/mL de phosphate de fludarabine.

Comme les lésions observées chez l'animal dans le tube digestif sont similaires après l'administration intraveineuse et intragastrique, on peut supposer que l'entérite induite par le phosphate de fludarabine est un effet systémique.

Remarques particulières

Incompatibilités

Le Fludarabin Accord doit uniquement être mélangée à du NaCl à 0.9% ou à du soluté glucosé à 5%.

Stabilité

Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date mentionnée sur l'emballage après la mention «EXP».

La solution diluée avec du NaCl 0.9% ou du glucose 5% (0.3 - 6.0 mg/mL, voir plus loin, «Instructions pour la manipulation») reste physiquement et chimiquement stable pendant 3 jours à 25 °C et à 2 – 8 °C. La solution ne contient pas de conservateur. En conséquence, pour des raisons d'ordre microbiologique, il faut l'utiliser immédiatement après sa préparation; au besoin, on peut la conserver au réfrigérateur (2–8 °C) pendant 24 heures au maximum.

Remarques concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C), ne pas congeler. Tenir hors de portée des enfants.

Instructions pour la manipulation

Préparation et administration de la solution

Le Fludarabin Accord est administrée en injection en bolus intraveineux ou en perfusion intraveineuse de 30 minutes.

Pour une injection en bolus, diluer la quantité nécessaire de concentré avec 10 ml de NaCl à 0.9%.

Pour une perfusion, diluer la quantité nécessaire de concentré avec 100 ou 125 ml de NaCl à 0.9% ou de soluté glucosé à 5%.

Le Fludarabin Accord doit uniquement être administrée par voie intraveineuse. A ce jour, on n'a pas signalé d'effets indésirables locaux graves après l'administration paraveineuse de phosphate de fludarabine. Il faut néanmoins absolument éviter l'administration paraveineuse accidentelle du Fludarabin Accord.

Remarque concernant les cytostatiques

Lors de la manipulation du Fludarabin Accord, de la préparation des solutions et de l'élimination des déchets, respecter les directives s'appliquant aux cytostatiques.

Numéro d’autorisation

66750 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mise à jour de l’information

Mai 2013.