Eligard Thermo Traypa 7.5mg Sicherheitsnad

Zusammensetzung

Eligard 7,5 mg

Wirkstoff: Leuprorelinacetat 10,6 mg (9,83 mg Basenäquivalent).

Hilfsstoffe: Poly (DL-lactid.-co-glycolid.), N-methyl-2-pyrrolidon.

Eligard 22,5 mg

Wirkstoff: Leuprorelinacetat 29,2 mg (27,1 mg Basenäquivalent).

Hilfsstoffe: Poly (DL-lactid.-co-glycolid.), N-methyl-2-pyrrolidon.

Eligard 45 mg

Wirkstoff: Leuprorelinacetat 59,2 mg (54,86 mg Basenäquivalent).

Hilfsstoffe: Poly (DL-lactid.-co-glycolid.), N-methyl-2-pyrrolidon.

Galenische Form und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver und Lösungsmittel zur Herstellung einer Injektionssuspension.

Vorgefüllte Spritze mit dem Pulver (Spritze B):

Eligard 7,5 mg

10,6 mg Leuprorelinacetat (steriles Pulver).

Eligard 22,5 mg

29,2 mg Leuprorelinacetat (steriles Pulver).

Eligard 45 mg

59,2 mg Leuprorelinacetat (steriles Pulver).

Vorgefüllte Spritze mit dem Lösungsmittel (Spritze A):

Eligard 7,5 mg

343 mg sterile Lösung zur Herstellung einer Injektionslösung.

Nach Herstellung der Injektionslösung wird bei korrekter Anwendung eine Menge von 7,5 mg Leuprorelinacetat verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise»).

Eligard 22,5 mg

457 mg sterile Lösung zur Herstellung einer Injektionssuspension.

Nach Herstellung der Injektionssuspension wird bei korrekter Anwendung eine Menge von 22,5 mg Leuprorelinacetat verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise»).

Eligard 45 mg

434 mg sterile Lösung zur Herstellung einer Injektionssuspension.

Nach Herstellung der Injektionssuspension wird bei korrekter Anwendung eine Menge von 45 mg Leuprorelinacetat verabreicht (siehe «Sonstige Hinweise»).

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Prostatakarzinom: symptomatische palliative Therapie des fortgeschrittenen hormonabhängigen Prostatakarzinoms.

Dosierung/Anwendung

Eligard 7,5 mg/22,5 mg/45 mg wird einmal alle 1, 3 bzw. 6 Monate als subkutane Injektion verabreicht. Die injizierte Suspension bildet ein festes Wirkstoffdepot und ermöglicht so eine kontinuierliche Freisetzung von Leuprorelinacetat während 1, 3 bzw. 6 Monaten.

In der Regel erfordert die Therapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms eine langfristige Behandlung, die nicht abgebrochen werden sollte, wenn eine Remission oder Besserung der Symptome eintritt.

Die Verabreichung von Eligard soll nur unter Aufsicht eines in der Onkologie erfahrenen Arztes, beispielsweise eines Urologen, erfolgen.

Das Ansprechen auf Eligard sollte mittels klinischer Parameter und durch Bestimmung der Serumwerte des Prostataspezifischen Antigens (PSA) kontrolliert werden.

Klinische Studien haben gezeigt, dass die Testosteronspiegel während der ersten 3 Behandlungstage bei der Mehrzahl der nichtorchiektomierten Patienten anstiegen und dann innerhalb von 3–4 Wochen unter die Konzentrationen nach iatrogener Kastration absanken. Nachdem kastrationsähnliche Spiegel einmal erreicht waren, blieben diese erhalten, solange die Therapie fortgesetzt wurde. Spricht der Patient suboptimal auf die Therapie an, ist es empfehlenswert zu überprüfen, ob die Serum-Testosteronspiegel den Kastrationsbereich erreicht haben bzw. auf diesem Niveau bleiben.

Bei nichtorchiektomierten Patienten mit metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakarzinom, welche ein GnRH-Analoga (wie z.B. Leuprorelin) erhalten und für die eine Behandlung mit einem Androgen-Biosyntheseinhibitor oder einem Androgen-Rezeptorinhibitor angezeigt ist, kann die Behandlung mit GnRH-Analoga fortgesetzt werden.

Verabreichung

Die Inhalte der beiden vorgefüllten sterilen Spritzen müssen unmittelbar vor der subkutanen Applikation von Eligard gemischt werden.

Eine versehentliche intraarterielle bzw. intravenöse Injektion ist unbedingt zu vermeiden.

Zubereitung der gebrauchsfertigen Lösung/Suspension: vgl. «Sonstige Hinweise,» «Hinweise zur Zubereitung der Injektionssuspension».

Die Injektionsstelle sollte jedes Mal gewechselt werden.

Spezielle Dosierungsempfehlungen

Kinder und Jugendliche

Zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren liegen keine Daten vor.

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung in Abhängigkeit vom Alter ist nicht erforderlich.

Eingeschränkte Leber- oder Nierenfunktion

Es wurden keine klinischen Studien bei Patienten mit Leber- und Niereninsuffizienz durchgeführt.

Kontraindikationen

• orchiektomierte Patienten (GnRH-Analoga induzieren keine Senkung des Serum-Testosteronspiegels bei chirurgischer Kastration)
• einzige Behandlung von Patienten mit Prostatakarzinom mit Rückenmarkskompression oder Anzeichen von Metastasen im Rückenmark (vgl. «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)
• Frauen und Kinder
• Überempfindlichkeit gegenüber Gonadorelin (GnRH), GnRH-Analoga oder Leuprorelinacetat oder einem der Hilfsstoffe des Präparats

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Kardiovaskuläre Erkrankungen

In mehreren grossen epidemiologischen Studien bei Patienten mit Prostatakarzinom wurde in Zusammenhang mit dem Einsatz von GnRH-Agonisten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung von Myokardinfarkten und Schlaganfällen beobachtet. Das Risiko sollte zusammen mit eventuell vorliegenden anderen kardiovaskulären Risikofaktoren (Hypertonie, Diabetes, Hypercholesterinämie) sorgsam abgewogen werden, wenn das Behandlungsregime für einen Patienten mit Prostatakarzinom festgelegt wird. Unter Behandlung mit GnRH-Agonisten, sollten Blutdruck, Blutzucker und Serumlipide regelmässig kontrolliert und der Patient auf mögliche Symptome einer kardiovaskulären Erkrankung überwacht werden. Bereits bestehende Risikofaktoren sollten gemäss der entsprechenden Guidelines behandelt werden. Eine Androgen-Entzugstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit QT-Verlängerung in der Vorgeschichte oder Patienten mit Risikofaktoren für eine QT-Intervallverlängerung, sowie bei Patienten die gleichzeitig andere Arzneimittel welche das QT-Intervall verlängern können einnehmen (siehe «Interaktionen»), sollte der behandelnde Arzt vor Beginn der Behandlung mit Eligard das Nutzen-Risiko-Verhältnis unter Berücksichtigung des möglichen Auftretens von Torsades de Pointes sorgfältig abwägen.

Hypophysenapoplexie

Während der Marktüberwachung wurde nach Verabreichung von Gonadotropin-Releasing-Hormon (GnRH)-Agonisten selten über eine Hypophysenapoplexie berichtet (sekundäres klinisches Syndrom eines Hypophysen-Infarktes). In der Mehrzahl dieser Fälle lag ein Hypophysenadenom vor. Die meisten Fälle traten innerhalb von 2 Wochen nach Verabreichung der ersten Dosis auf, einige innerhalb der ersten Stunde. Mögliche Symptome einer Hypophysenapoplexie sind plötzliche Kopfschmerzen, Erbrechen, visuelle Veränderungen, Ophthalmoplegie, veränderter mentaler Status sowie gelegentlich kardiovaskulärer Kollaps. Eine unverzügliche medizinische Intervention ist erforderlich.

Bei bekanntem Hypophysenadenom sollten aus diesem Grund keine GnRH-Agonisten angewendet werden.

Verlauf der Testosteronspiegel und Komplikationen zu Therapiebeginn

Wie andere GnRH-Analoga führt Eligard während der ersten Behandlungswoche zu einem vorübergehenden Anstieg der Serumkonzentrationen von Testosteron, Dihydrotestosteron und der sauren Phosphatase. Es kann daher zu einer Verschlechterung der Symptome oder der zum Auftreten neuer Symptome kommen, einschliesslich Knochenschmerzen, Neuropathie, Hämaturie oder Obstruktion von Ureter oder Blasenausgang (vgl. «Unerwünschte Wirkungen»). Diese Symptome klingen bei Fortsetzung der Therapie wieder ab.

Die zusätzliche Gabe von geeigneten Antiandrogenen kann 3 Tage vor Behandlungsbeginn erwogen und während 2-3 Wochen fortgesetzt werden, um so die möglichen Folgeerscheinungen des anfänglichen Testosteronanstiegs und der Verschlechterung der klinischen Symptomatik abzuschwächen. Ein gewisser Prozentsatz der Patienten entwickelt nicht-hormonabhängige Tumoren. Das Ausbleiben einer klinischen Besserung trotz angemessener Testosteronsuppression deutet darauf hin, dass der Patient von einer Therapie mit Eligard nicht profitieren kann. Nach chirurgischer Kastration bewirkt Eligard keine weitere Absenkung des Serum-Testosteronspiegels bei Männern. Entscheidungen über die Fortsetzung der Therapie sollen im Einklang mit aktuellen Therapierichtlinien getroffen werden.

Knochendichte/Frakturrisiko

In der medizinischen Literatur gibt es Berichte über eine Verminderung der Knochendichte (BMD) bei Männern nach Orchiektomie oder nach Therapie mit GnRH-Analoga. Das Risiko für eine BMD-Reduktion ist insbesondere erhöht bei Vorliegen weiterer Risikofaktoren für eine Osteoporose wie höherem Alter, Nikotin- und Alkoholabusus, Übergewicht oder ungenügender körperlicher Betätigung.

Unter antiandrogener Therapie besteht ein deutlich erhöhtes Risiko für Osteoporose-bedingte Frakturen. Zu diesem Thema liegen nur in limitiertem Umfang Daten vor. Osteoporotisch bedingte Frakturen wurden in verschiedenen Studien nach 22 Monaten pharmakologischer Androgenentzugstherapie bei 5% der Patienten beobachtet, nach 5 bis 10 Jahren Behandlung bei 4% der Patienten.

Hyperglykämie und Diabetes

Hyperglykämien, sowie ein erhöhtes Risiko, einen Diabetes mellitus zu entwickeln, wurden bei Männern, die GnRH-Agonisten erhielten, beobachtet. Eine Hyperglykämie kann ein Zeichen für die Neu-Entwicklung eines Diabetes mellitus bzw. die Verschlechterung der Blutzuckerkontrolle bei Patienten mit vorbestehendem Diabetes sein. Bei Patienten, die GnRH-Agonisten erhalten, sollten Blutzucker und/oder glykosyliertes Hämoglobin (HbA1c) regelmässig kontrolliert und die Patienten ggf. gemäss der üblichen klinischen Praxis behandelt werden.

Konvulsionen

Es gibt Post-marketing Berichte über Konvulsionen bei Patienten in Behandlung mit Leuprorelinacetat, sowohl mit also auch ohne Prädisposition. Konvulsionen sollten gemäss den aktuellen klinischen Standards unter Kontrolle gebracht werden.

Weitere Vorsichtsmassnahmen

Über Fälle von Ureterobstruktion und Rückenmarkskompression, die zu Lähmungserscheinungen mit oder ohne letale Komplikationen führen können, wurde im Zusammenhang mit GnRH-Analoga berichtet. Bei Entwicklung einer Rückenmarkskompression oder von Nierenfunktionsstörungen sollte eine standardmässige Therapie dieser Komplikationen eingeleitet werden. Patienten mit vertebralen und/oder Hirnmetastasen oder mit einer Obstruktion im Bereich des Harntraktes sollten während der ersten Wochen der Therapie engmaschig überwacht werden, wenn möglich in einem stationären Umfeld.

Spezielle Warnhinweise

Ungenügende klinische Wirksamkeit kann auftreten bei nicht korrekter Zubereitung (Rekonstitution) des Produktes. Die Handhabung ist beschrieben unter «Sonstige Hinweise». Ein Überdrehen des Nadelansatzes der Sicherheitsnadel bei der Rekonstitution kann zum Brechen des Nadelansatzes und infolgedessen zum Auslaufen des Arzneimittels während der Injektion sowie zu einem potenziellen Risiko mangelnder Wirksamkeit aufgrund einer Unterdosierung führen. Bei Verdacht auf fehlerhafte Handhabung von Eligard sollte der Testosteronspiegel kontrolliert werden. Diese Kontrolle sollte auf den Patienten individuell abgestimmt werden (s. Kapitel «Verlauf der Testosteronspiegel und Komplikationen zu Therapiebeginn»).

Interaktionen

Es wurden keine Studien zu pharmakokinetischen Arzneimittel-Interaktionen mit Eligard durchgeführt. Berichte über eventuelle Interaktionen von Leuprorelinacetat mit anderen Arzneimitteln liegen bisher nicht vor.

Da die Androgen-Entzugstherapie zu einer Verlängerung des QT-Intervalls, inklusive Auftreten von Torsade de Pointes, führen kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Eligard zusammen mit Arzneimitteln, die zu einer QT-Intervallverlängerung oder zu Torsades de Pointes führen können, wie Antiarrhythmika der Klasse IA (z.B. Chinidin, Disopyramid) oder Klasse III (z.B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid), Methadon, Moxifoxacin, Antipsychotika etc. sorgfältig abzuwägen. Siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen».

Schwangerschaft/Stillzeit

Gegenstandslos, da Eligard bei Frauen kontraindiziert ist.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurde keine spezifische Studie zu den Auswirkungen von Eligard auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen durchgeführt. Die Fahrtüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen können allerdings eingeschränkt sein aufgrund von Ermüdungserscheinungen, Schwindel und Sehstörungen, die während der Therapie beobachtet wurden oder wegen der zugrundeliegenden Erkrankung auftreten.

Unerwünschte Wirkungen

Unerwünschte Wirkungen, die unter Eligard beobachtet wurden, sind hauptsächlich zurückzuführen auf die spezifische pharmakologische Wirkung von Leuprorelinacetat, nämlich die Zu- oder Abnahme bestimmter Hormonkonzentrationen. Die am häufigsten beschriebenen unerwünschten Wirkungen sind Hitzewallungen, Unwohlsein und Müdigkeit sowie vorübergehende lokale Irritation an der Injektionsstelle. Leichte bis mittelschwere Hitzewallungen treten bei ungefähr 58% der Patienten auf.

Bezüglich der Häufigkeit unerwünschter Wirkungen wird unterschieden zwischen sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 <1/10), gelegentlich (≥1/1'000 <1/100), selten (≥1/10'000 <1/1'000) oder sehr selten (<1/10'000) oder «nicht bekannt» (basierend überwiegend auf Spontanmeldungen aus der Marktüberwachung,die genaue Häufigkeit kann daher nicht abgeschätzt werden). In den klinischen Studien wurden die folgenden unerwünschten Wirkungen beobachtet:

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Häufig: Nasopharyngitis.

Gelegentlich: Harnwegsinfekt, lokale Hautinfektion.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: hämatologische Veränderungen, Verlängerung der Gerinnungszeit, Anämie.

Gelegentlich: Verlängerung der Prothrombinzeit

Endokrine Erkrankungen

Nicht bekannt: Pituitäre Apoplexie (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Gelegentlich: Gewichtszunahme, Verschlechterung eines Diabetes mellitus, Erhöhung der Serum-Triglyzeride.

Psychiatrische Erkrankungen

Gelegentlich: abnorme Träume, Depression, Libidoverlust.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Hypästhesie.

Gelegentlich: Schwindel, Kopfschmerzen, Schlaflosigkeit, Geschmacks- und Geruchsstörungen.

Selten: abnorme unwillkürliche Bewegungen, Amnesie.

Augenerkrankungen

Nicht bekannt: Sehstörungen.

Herz- und Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallungen.

Gelegentlich: Hypotonie, Hypertonie.

Selten: Palpitationen, Synkope und Kollaps, Lungenembolie.

Nicht bekannt: QT-Intervallverlängerung

Erkrankungen der Atemwege, des Brustraums und Mediastinums

Gelegentlich: Rhinorrhoe, Dyspnoe

Nicht bekannt: interstitielle Lungenerkrankung

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Häufig: Nausea, Diarrhoe, Gastroenteritis/Kolitis.

Gelegentlich: Obstipation, Mundtrockenheit, Dyspepsie, Erbrechen.

Selten: Flatulenz, Eruktationen.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Erhöhung der Alanin-Aminotransferase

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Ekchymosen, Erythem.

Häufig: Pruritus.

Gelegentlich: feuchtkalte Haut.

Selten: Alopezie, Hauteruption, Hautausschlag.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Häufig: Erhöhung der Kreatininphosphokinase im Blut, Muskelsteifheit, Arthralgien, Schmerzen in den Extremitäten, Myalgien.

Selten: Rückenschmerzen, Muskelkrämpfe.

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Häufig: Miktionsschwierigkeiten, seltenes Harnlösen, Dysurie, Nykturie, Oligurie.

Gelegentlich: Spasmen der Harnblase, Hämaturie, Zunahme der Miktionsfrequenz, Harnretention.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Empfindlichkeit der Brust, Gynäkomastie, Hodenatrophie, testikuläre Schmerzen, Infertilität, erektile Dysfunktion, reduzierte Penisgrösse.

Gelegentlich: Impotenz, testikuläre Störungen.

Selten: Schmerzen in der Brust.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Müdigkeit; an der Injektionsstelle: Brennen und Parästhesien.

Häufig: Unwohlsein, Nachtschweiss, Schwäche; an der Injektionsstelle: Kribbeln, Schmerzen und Hämatom.

Gelegentlich: Lethargie, vermehrtes Schwitzen, Schmerzen, Fieber; an der Injektionsstelle: Pruritus, Induration.

Selten: Periphere Ödeme; an der Injektionsstelle: Ulzeration.

Sehr selten: an der Injektionsstelle: Nekrose.

Andere unerwünschte Ereignisse, deren Auftreten in Zusammenhang mit einer Leuprorelinacetat- Behandlung beschrieben wurde, umfassen u.a. Leukopenie, Thrombozytopenie, Veränderungen der Glukosetoleranz, Muskelschwäche, Schüttelfrost und Hautempfindlichkeit, Muskelschwund (bei Langzeitanwendung) und Konvulsionen. In seltenen Fällen wurde nach der Anwendung von GnRH-Analoga über anaphylatische/anaphylaktoide Reaktionen berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eligard hat kein Abususpotential und eine willentliche Überdosierung ist unwahrscheinlich. In der klinischen Praxis wurden mit Leuprorelinacetat keine Fälle von Abusus oder Überdosierung beobachtet. Bei allfälliger exzessiver Exposition sollte der Patient sorgfältig überwacht und eine symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code: L02AE02

Pharmakotherapeutische Gruppe: endokrine Therapie, GnRH-Analogon.

Wirkungsmechanismus

Leuprorelinacetat ist ein synthetisches Nonapeptid und Analogon des natürlich vorkommenden Gonadotropin-Releasing-Hormons (GnRH), das bei kontinuierlicher Gabe die Gonadotropin-Sekretion der Hypophyse hemmt und bei männlichen Individuen die testikuläre Steroidbildung supprimiert. Diese Wirkung ist nach Absetzen der Behandlung reversibel. Allerdings ist dieses Analogon potenter als das natürliche Hormon und die Zeit bis zur Wiederherstellung der Testosteronspiegel kann je nach Patient unterschiedlich lang dauern.

Die Applikation von Leuprorelinacetat resultiert in einem initialen Anstieg der zirkulierenden Konzentrationen von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH), was bei männlichen Individuen zu einer vorübergehenden Zunahme der Serumspiegel von gonadalen Steroiden, Testosteron und Dihydrotestosteron führt. Eine kontinuierliche Verabreichung von Leuprorelinacetat führt zu einer Abnahme der LH- und FSH-Konzentrationen. Beim Mann wird der Testosteronspiegel auf Werte unterhalb der Kastrationsschwelle (≤50 ng/dl) reduziert. Diese Veränderungen treten innerhalb von 3 bis 5 Wochen nach Therapiebeginn mit Eligard 7,5 mg/22,5 mg/45 mg auf. Die mittleren Testosteronspiegel liegen nach 6 Monaten bei 6,1 (± 0,4) ng/dl, 10,1 (± 0,7) ng/dl bzw. 10,4 (± 0,53) ng/dl, was jenen nach bilateraler Orchiektomie vergleichbar ist.

Bis auf einen einzigen erreichten alle Patienten, die eine Gesamtdosis von 45 mg Leuprorelin erhalten hatten, innerhalb von 4-6 Wochen das Kastrationsniveau. Bei der grossen Mehrzahl der Patienten gingen die Testosteronspiegel auf unter 20 ng/dl zurück, obschon der Nutzen solch tiefer Werte bis anhin noch nicht erwiesen ist.

Langzeitstudien haben gezeigt, dass die Testosteronkonzentration bei kontinuierlicher Therapie für bis zu sieben Jahre (und wahrscheinlich unbegrenzt) unterhalb der Kastrationsschwelle verbleibt.

Während der klinischen Studien wurde die Tumorgrösse nicht direkt gemessen, das Ansprechen des Tumors auf die Behandlung mit Eligard aber indirekt gezeigt durch einen Rückgang des mittleren PSA-Spiegels um 94%, 98% bzw. 97% über 6 Monate.

Pharmakokinetik

Absorption

Bei Patienten mit fortgeschrittenem Prostatakarzinom betrugen die mittleren Serum-Leuprorelin-Konzentrationen 5, 4,6 bzw. 4,4 Stunden nach der ersten Injektion 25,3 ng/ml, 127 ng/ml bzw. 82 ng/ml (C_max). Nach anfänglichem Anstieg, der auf jede Injektion folgt (Plateau von 2-28 Tagen, 3-84 Tagen bzw. 3–168 Tagen nach jeder Injektion), blieben die Serumkonzentrationen verhältnismässig konstant (0,2–2 ng/ml). Es gab keine Hinweise auf eine signifikante Akkumulation während wiederholter Anwendung.

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen von Leuprorelin im Steady-state nach intravenöser Bolusinjektion bei gesunden männlichen Freiwilligen betrug 27 l. Die Bindung an humane Plasmaproteine in vitro reichte von 43% bis 49%.

Stoffwechsel

Die Metabolisierung von Leuprorelin wurde nicht untersucht.

Elimination

Mit Eligard wurden keine Studien zur Elimination des Wirkstoffes durchgeführt. Nach intravenöser Injektion eines Bolus von 1 mg Leuprorelinacetat bei gesunden männlichen Probanden fand sich eine mittlere systemische Clearance von 8,34 l/h, mit einer Eliminationshalbwertszeit von etwa 3 Stunden auf der Grundlage eines Zweikammer-Modells.

Es wurden keine Studien zur Ausscheidung des Wirkstoffes mit Eligard durchgeführt.

Präklinische Daten

Die mit Leuprorelinacetat durchgeführten präklinischen Studien haben bei beiden Geschlechtern die erwarteten Wirkungen auf das Fortpflanzungssystem gezeigt, die sich aus den pharmakologischen Eigenschaften ergeben. Diese Wirkungen waren nach Abbruch der Behandlung und einer Regenerationszeit reversibel. Leuprorelinacetat weist keine Teratogenität auf. Bei Kaninchen wurde aufgrund der pharmakologischen Eigenschaften von Leuprorelinacetat auf das Fortpflanzungssystem eine Embryotoxizität/Letalität beobachtet.

Die Studien zur Karzinogenität wurden während 24 Monaten bei Ratten und Mäusen durchgeführt. Bei der Ratte wurden nach subkutaner Injektion dosisabhängige Hypophysenadenome bei Dosierungen von 0,6 bis 4 mg/kg/Tag beobachtet. Da bei Mäusen kein derartiger Effekt beobachtet wurde, wird die bei der Ratte beobachtete Wirkung als artspezifisch und ohne Bedeutung für den Menschen angesehen.

Leuprorelinacetat war in einer Reihe von Tests in vitro und in vivo nicht mutagen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das in Spritze B enthaltene Leuprorelin darf nur mit dem Lösungsmittel der Spritze A vermischt werden. Es darf nicht mit anderen Arzneimitteln vermischt werden.

Lagerungshinweise

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Öffnen eines der Traypacks müssen Pulver und Lösungsmittel für die Injektionslösung bzw. Injektionssuspension unverzüglich rekonstituiert und dem Patienten verabreicht werden. Die physikalisch-chemische Stabilität wurde während 30 Minuten bei 25 °C nachgewiesen. Im Verlauf der Zeit steigt die Viskosität der Suspension an.

Eligard ist in der Originalverpackung, im Kühlschrank (bei 2–8 °C) und ausser Reichweite von Kindern aufzubewahren. Wenn das Produkt aus dem Kühlschrank genommen wurde, kann es einmalig bis zu 4 Wochen bei Raumtemperatur (nicht über 25 °C) in der Originalverpackung aufbewahrt werden.

Hinweise zur Zubereitung der Injektionssuspension

Die zwei vorgefüllten Spritzen müssen unmittelbar vor der subkutanen Injektion gemischt werden. Das Produkt muss vor der Injektion Raumtemperatur erreicht haben und sollte daher etwa 30 Minuten vor Verwendung aus dem Kühlschrank genommen werden.

Zuerst ist der Patient auf die Injektion vorzubereiten. Danach ist die Injektionslösung bzw. Injektionssuspension gemäss den folgenden Anweisungen herzustellen:

Hinweise zur Handhabung

1. Schritt: Lassen Sie das Präparat vor Anwendung auf Zimmertemperatur erwärmen.

Öffnen Sie die beiden Traypacks (durch Abziehen der Deckfolie von der Ecke mit der Luftblase aus) und legen Sie die Inhalte auf einer sauberen Arbeitsfläche bereit.

Nach dem Öffnen der Traypacks mit Spritzen A (Abbildung 1.1) und B (Abbildung 1.2) entsorgen Sie die Beutel mit dem Trocknungsmittel.

2. Schritt: Das kurze blaue Kolbenstück zusammen mit dem angehängten grauen Stopfen von Spritze B abziehen (nicht herausschrauben) und entsorgen (Abbildung 2). Das Produkt kann nicht gemischt werden, wenn sich 2 graue Stopfen in Spritze B befinden.

3. Schritt: Weisses Kolbenstück der Spritze B vorsichtig auf den verbliebenen grauen Stopfen in Spritze B schrauben (Abbildung 3).

4. Schritt: Ziehen Sie die graue Gummikappe von Spritze B ab und legen Sie die Spritze ab (Abbildung 4).

5. Schritt: Halten Sie Spritze A vertikal um ein Heraustropfen der Flüssigkeit zu vermeiden und schrauben Sie die durchsichtige Kappe ab (Abbildung 5).

6. Schritt: Die beiden Spritzen ineinanderschieben und Spritze B auf Spritze A bis zum Anschlag aufschrauben (Abbildungen 6a und b). Nicht überdrehen.

7. Schritt: Die zusammengeschraubte Einheit umdrehen, die Spritzen weiterhin senkrecht halten (Spritze B unten) und die in der Spritze A enthaltene Flüssigkeit in Spritze B mit dem darin enthaltenen Pulver (Leurprorelinacetat) hineindrücken (Abbildung 7).

8. Schritt: Mischen Sie das Produkt sorgfältig, indem Sie die Spritzen waagrecht halten und den Spritzeninhalt beider Spritzen sanft zwischen den Spritzen hin- und herbewegen (insgesamt ca. 60mal, dauert ungefähr 60 Sekunden). So erhalten Sie eine homogene, visköse Lösung (Abbildung 8). Die zusammengeschraubten Spritzen nicht verbiegen, da die Spritzen dadurch eventuell leicht auseinandergeschraubt werden, was zum Auslaufen von Flüssigkeit führen kann.

Nach sorgfältigem Vermischen entsteht eine viskose, farblose bis weisse oder blassgelbe Lösung.

Wichtig: Nach Mischen sofort mit nächstem Schritt fortfahren, da die Viskosität der Lösung, wenn sie einmal hergestellt ist, mit der Zeit zunimmt. Hergestelltes Produkt nicht weiter kühlen.

Anmerkung: Das Präparat muss nach diesem Verfahren gemischt werden. Durch Schütteln lässt sich KEINE verwendbare Mischung herstellen.

9. Schritt: Spritzen senkrecht halten (Spritze B unten). Die Spritzen müssen fest aneinandergeschraubt sein. Gesamtes Gemisch durch Druck auf den Kolben der Spritze A und leichtes Zurückziehen des Kolbens der Spritze B in die kurze, breitere Spritze B drücken (Abbildung 9).

10. Schritt: Spritze A abschrauben, während der Kolben der Spritze A weiterhin nach unten gedrückt wird (Abbildung 10). Es darf keine Flüssigkeit auslaufen, weil sonst die Nadel nicht sicher schliessend aufgeschraubt werden kann.

Anmerkung: Eine grosse oder mehrere kleine Luftblasen können im Präparat verbleiben und stellen kein Problem dar.

Bitte in dieser Phase keine Luftblasen aus Spritze B ausdrücken, da es zu einem Produktverlust kommen kann.

11. Schritt: Spritze B senkrecht halten und den weissen Kolben hinten behalten um einem Verlust von Produkt vorzubeugen. Öffnen Sie die Verpackung der Sicherheitsnadel durch Aufreissen an der Lasche der Papierfolie und entnehmen Sie die Sicherheitsnadel. Die klappbare Schutzvorrichtung nicht entfernen. Anschliessend die Sicherheitsnadel an Spritze B durch Halten der Nadel und sorgfältiges Drehen der Spritze im Uhrzeigersinn mit ungefähr einer Dreivierteldrehung anbringen, bis die Nadel sicher sitzt (Abbildung 11).

Nicht überdrehen, da dies zum Brechen des Nadelansatzes führen kann und infolge ein Leck während dem Injizieren entstehen könnte.

Sollte der Nadelansatz brechen, beschädigt erscheinen oder leck sein, sollte das Produkt nicht verwendet werden. Die defekte Nadel sollte nicht ersetzt werden und somit das verwendete Produkt nicht injiziert werden. Das Produkt sollte vollständig und sicher entsorgt werden. Falls der Nadelansatz beschädigt ist, sollte ein neues Produkt verwendet werden.

12. Schritt: Vor Injektion die klappbare Schutzvorrichtung von der Nadel wegbewegen und die Schutzkappe von der Nadel entfernen (Abbildung 12).

Wichtig: vor Injektion sicherstellen, dass die Schutzvorrichtung der Sicherheitsnadel nicht betätigt wird (Betätigung der Schutzvorrichtung siehe Schritt 14).

13. Schritt: Vor der Anwendung grosse Luftblasen aus der Spritze B entfernen. Applizieren Sie das Produkt subkutan, halten Sie die Schutzvorrichtung während der Applikation fern von der Nadel. Stellen Sie sicher, dass der komplette Inhalt aus Spritze B injiziert wird.

14. Schritt: Schliessen Sie die Schutzvorrichtung nach der Applikation auf eine der folgenden Weisen.

1. Verschliessen auf flacher Oberfläche

Drücken Sie die Schutzvorrichtung mit dem Hebel auf eine glatte Oberfläche (Abbildungen 14.1a und b), um die Nadel zu bedecken, und schliessen Sie die Schutzvorrichtung.

Ein hör- und fühlbares «Klick» zeigt an, dass die Schutzvorrichtung richtig geschlossen wurde. Eine geschlossene Schutzvorrichtung umschliesst die Nadel vollständig (Abbildung 14.1b).

2. Verschliessen mit Daumen

Legen Sie den Daumen auf die Schutzvorrichtung (Abbildung 14.2a), bedecken Sie die Nadel mit der Schutzvorrichtung, und schliessen Sie die Schutzvorrichtung. Ein hör- und fühlbares «Klick» zeigt an, dass die Schutzvorrichtung richtig geschlossen wurde. Eine geschlossene Schutzvorrichtung umschliesst die Nadel vollständig (Abbildung 14.2b).

15. Schritt: Sobald die Schutzvorrichtung verschlossen ist, sofort Nadel und Spritze in einen passenden Spritzenbehälter entsorgen.

Zulassungsnummer

56852, 56892, 58431 (Swissmedic).

Zulassungsinhaberin

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stand der Information

März 2019.

Composizione

Eligard 7,5 mg

Principi attivi: leuprorelina acetato 10,6 mg (equivalente a 9,83 mg di leuprorelina in base libera).

Sostanze ausiliarie: acido poli(D,L-lattico-co-glicolico), n-metil-2-pirrolidone.

Eligard 22,5 mg

Principi attivi: leuprorelina acetato 29,2 mg (equivalente a 27,1 mg di leuprorelina in base libera).

Sostanze ausiliarie: acido poli(D,L-lattico-co-glicolico), n-metil-2-pirrolidone.

Eligard 45 mg

Principi attivi: leuprorelina acetato 59,2 mg (equivalente a 54,86 mg di leuprorelina in base libera).

Sostanze ausiliarie: acido poli(D,L-lattico-co-glicolico), n-metil-2-pirrolidone.

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere e solvente per la preparazione di una sospensione iniettabile.

Siringa preriempita con la polvere (siringa B):

Eligard 7,5 mg

10,6 mg di leuprorelina acetato (polvere sterile).

Eligard 22,5 mg

29,2 mg di leuprorelina acetato (polvere sterile).

Eligard 45 mg

59,2 mg di leuprorelina acetato (polvere sterile).

Siringa preriempita con il solvente (siringa A):

Eligard 7,5 mg

343 mg di soluzione sterile per la preparazione di una soluzione iniettabile.

Dopo la preparazione della soluzione iniettabile, un utilizzo corretto permette di somministrare 7,5 mg di leuprorelina acetato (v. «Altre indicazioni»).

Eligard 22,5 mg

457 mg di soluzione sterile per la preparazione di una sospensione iniettabile.

Dopo la preparazione della sospensione iniettabile, un utilizzo corretto permette di somministrare 22,5 mg di leuprorelina acetato (v. «Altre indicazioni»).

Eligard 45 mg

434 mg di soluzione sterile per la preparazione di una sospensione iniettabile.

Dopo la preparazione della sospensione iniettabile, un utilizzo corretto permette di somministrare 45 mg di leuprorelina acetato (v. «Altre indicazioni»).

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Carcinoma della prostata: terapia sintomatica palliativa del carcinoma della prostata ormone-dipendente avanzato.

Posologia/Impiego

Eligard 7,5 mg/22,5 mg/45 mg è somministrato una volta ogni 1, 3 o 6 mesi per mezzo di iniezione sottocutanea. La sospensione iniettata costituisce un deposito di principio attivo solido permettendo un rilascio continuo di leuprorelina acetato per 1, 3 o 6 mesi. Di norma, la terapia del carcinoma della prostata avanzato richiede un trattamento a lungo termine, che non deve essere interrotto anche di fronte a una remissione o a un miglioramento dei sintomi. La somministrazione di Eligard deve avvenire solo sotto il controllo di un medico esperto in oncologia, ad esempio un urologo. È necessario controllare la risposta a Eligard per mezzo dell'analisi dei parametri clinici e dei valori serici dell'antigene prostatico specifico (PSA).

Studi clinici hanno dimostrato che il livello di testosterone aumentava nei primi 3 giorni di trattamento nella maggior parte dei pazienti non sottoposti a orchiectomia per poi scendere nel giro di 3–4 settimane al di sotto delle concentrazioni post castrazione iatrogena. Dopo aver raggiunto un livello simile a quello della castrazione, questo veniva mantenuto fintanto che proseguiva la terapia. Se il paziente risponde in maniera subottimale alla terapia, si consiglia di verificare se il livello di testosterone nel siero abbia raggiunto l'intervallo di castrazione o sia rimasto a questo livello.

Nei pazienti non sottoposti a orchiectomia con carcinoma prostatico metastatico resistente alla castrazione, che hanno assunto analoghi del GnRH (come ad es. leuprorelina) e per i quali è indicato un trattamento con un inibitore della biosintesi degli androgeni o un inibitore dei recettori degli androgeni, è possibile continuare il trattamento con gli analoghi del GnRH.

Somministrazione

I contenuti di entrambe le siringhe sterili preriempite devono essere miscelati immediatamente prima dell'applicazione sottocutanea di Eligard. Evitare assolutamente un'iniezione intrarteriosa o intravenosa accidentale.

Preparazione della soluzione/sospensione pronta all'uso: cfr. «Altre indicazioni», «Indicazioni per la preparazione della sospensione iniettabile».

Cambiare il sito di iniezione a ogni somministrazione.

Istruzioni posologiche speciali

Bambini e adolescenti

Non esistono dati sull'uso in bambini e adolescenti con meno di 18 anni di età.

Pazienti anziani

Non è necessario adeguare la dose in base all'età.

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale

Non sono stati effettuati studi clinici su pazienti con disturbi della funzionalità epatica o renale.

Controindicazioni

• Pazienti sottoposti a orchiectomia (gli analoghi del GnRH non inducono l'abbassamento del livello di testosterone nel siero in caso di castrazione chirurgica)
• Unico trattamento in pazienti con carcinoma prostatico con compressione del midollo spinale o segni di metastasi nel midollo spinale (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).
• Donne e bambini
• Ipersensibilità alla gonadorelina (GnRH), agli analoghi del GnRH o alla leuprorelina acetato o a una delle sostanze ausiliarie del preparato.

Avvertenze e misure precauzionali

Malattie cardiovascolari

In diversi grandi studi epidemiologici con carcinoma prostatico è stato osservato un aumento del rischio di sviluppo di infarti del miocardio e ictus in relazione all'impiego di agonisti del GnRH. Il rischio va valutato attentamente considerando l'eventuale presenza di altri fattori di rischio cardiovascolare (ipertensione, diabete, ipercolesterolemia) se viene stabilito il regime di trattamento per pazienti con carcinoma della prostata. Durante il trattamento con agonisti del GnRH è necessario controllare regolarmente pressione arteriosa, glicemia e lipidi nel siero e monitorare il paziente per eventuali sintomi di patologia cardiovascolare. Trattare i fattori di rischio già esistenti secondo le linee guida. Una terapia androgenica sostitutiva può prolungare l'intervallo QT.

In pazienti con prolungamento dell'intervallo QT nell'anamnesi o con fattori di rischio di un prolungamento dell'intervallo QT, nonché in pazienti che assumono in concomitanza altri farmaci che possono prolungare l'intervallo QT (v. «Interazioni»), il medico curante deve ponderare attentamente il rapporto rischi/benefici prima dell'inizio del trattamento con Eligard tenendo conto di una possibile comparsa di torsioni di punta.

Apoplessia pituitaria

Nell'ambito della sorveglianza del mercato, è stata segnalata solo raramente un'apoplessia pituitaria (sindrome clinica secondaria di un infarto dell'ipofisi) dopo la somministrazione di agonisti dell'ormone rilascio delle gonadotropine (GnRH). Nella maggior parte dei casi sussisteva un adenoma ipofisario. Nella maggior parte, i casi sono comparsi entro 2 settimane dopo la somministrazione della prima dose, alcuni entro le prime ore. I possibili sintomi di una apoplessia pituitaria sono cefalee improvvise, vomito, alterazioni della vista, oftalmoplegia, stato mentale alterato e, raramente, collasso cardiovascolare. È necessario un intervento medico immediato. Per queste ragioni non somministrare alcun agonista del GnRH in caso di adenoma ipofisario noto.

Andamento del livello di testosterone e complicazioni all'inizio della terapia

Come altri analoghi del GnRH, anche Eligard provoca un aumento temporaneo delle concentrazioni sieriche di testosterone, diidrotestosterone e fosfatasi acida nelle prime settimane di trattamento. Può quindi portare a un peggioramento dei sintomi o alla comparsa di nuovi sintomi, compresi cefalea, neuropatia, ematuria od ostruzione dell'uretra o della vescica (cfr. «Effetti indesiderati»). Questi sintomi scompaiono proseguendo la terapia.

È possibile considerare l'ulteriore somministrazione di antiandrogeni adatti a partire da 3 giorni prima dell'inizio del trattamento e per 2-3 settimane, così da indebolire le possibili conseguenze dell'iniziale aumento del testosterone e il peggioramento della sintomatologia clinica. Una determinata percentuale di pazienti sviluppa tumori non-ormone dipendenti. L'assenza di un miglioramento clinico malgrado adeguata soppressione del testosterone indica che il paziente non può trarre beneficio da una terapia a base di Eligard. Dopo la castrazione chirurgica, Eligard non è in grado di ridurre ulteriormente il livello di testosterone sierico nei pazienti uomini. Decisioni in merito al proseguimento della terapia vanno prese in accordo con le attuali linee guida terapeutiche.

Densità ossea/rischio di fratture

Nella letteratura medica esistono rapporti sulla riduzione della densità minerale ossea (BMD) negli uomini dopo orchiectomia o dopo terapia con analoghi del GnRH. Il rischio di una riduzione della BMD è in particolare elevato in caso di esistenza di altri fattori di rischio di osteoporosi come età avanzata, abuso di nicotina e alcol, sovrappeso o attività fisica insufficiente.

Durante una terapia antiandrogena sussiste un rischio nettamente elevato di fratture causate da osteoporosi. A questo riguardo esistono pochi dati. Fratture causate da osteoporosi sono state osservate in diversi studi dopo 22 mesi di terapia androgenica sostitutiva farmacologica nel 5% dei pazienti, dopo 5-10 anni di trattamento nel 4% dei pazienti.

Iperglicemia e diabete

Negli uomini trattati con agonisti del GnRH sono state osservate iperglicemie e un maggiore rischio di sviluppare il diabete mellito. Un'iperglicemia può essere segno di un diabete mellito di nuova comparsa oppure del peggioramento del controllo della glicemia in pazienti già diabetici in precedenza. Nei pazienti trattati con agonisti del GnRH è quindi necessario controllare regolarmente la glicemia e/o l'emoglobina glicata (HbA1c) ed ev. avviare un trattamento secondo la comune pratica clinica.

Convulsioni

Dopo la commercializzazione sono state segnalate convulsioni in pazienti sotto trattamento con leuprorelina acetato, sia con sia senza predisposizione. Le convulsioni vanno trattate secondo gli attuali standard clinici.

Altre misure precauzionali

In relazione agli analoghi del GnRH sono stati segnalati casi di ostruzione dell'uretra e compressione del midollo osseo, che possono portare a paralisi con o senza complicazioni letali. In caso di sviluppo di una compressione midollare o di disturbi della funzionalità renale è necessario avviare una terapia standard per queste complicazioni. I pazienti con metastasi vertebrali e/o cerebrali oppure con un'ostruzione del tratto urinario devono essere monitorati molto attentamente durante le prime settimane di trattamento, laddove possibile in ambito stazionario.

Avvertenze speciali

L'eventuale scorretta preparazione (ricostituzione) del prodotto può causare un'efficacia clinica insufficiente. L'uso corretto è descritto alla rubrica «Altre indicazioni». Ruotare eccessivamente la base dell'ago di sicurezza al momento della ricostituzione può portare alla rottura della base dell'ago e, di conseguenza, alla fuoriuscita del farmaco durante l'iniezione nonché a un potenziale rischio di efficacia ridotta causato dal conseguente sottodosaggio. In caso si dubiti un uso errato di Eligard, controllare il livello di testosterone. Questo controllo deve essere adeguato individualmente al paziente (v. rubrica «Andamento del livello di testosterone e complicazioni all'inizio della terapia»).

Interazioni

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni farmacocinetiche di Eligard con altri farmaci. A oggi non esistono segnalazioni di interazioni della leuprorelina acetato con altri farmaci.

Siccome la terapia androgenica sostitutiva può portare a un prolungamento dell'intervallo QT, inclusa la comparsa di torsioni di punta, valutare con molta attenzione l'impiego concomitante di Eligard e farmaci che possono portare a un prolungamento dell'intervallo QT o a torsioni di punta, come antiaritmici di classe IA (ad es. chinidina, disopiramide) o di classe III (ad es. amiodarone, sotalolo, dofetilide, ibutilide), metadone, moxifoxacina, antipsicotici, ecc. V. «Avvertenze misure precauzionali».

Gravidanza/Allattamento

Non pertinente in quanto Eligard è controindicato nelle donne.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati condotti studi specifici sugli effetti di Eligard sulla capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine. La capacità di condurre veicoli e di impiegare macchine può tuttavia essere limitata a causa dei sintomi di affaticamento, vertigine e disturbi alla vista osservati durante la terapia o causati dalla patologia sottostante.

Effetti indesiderati

Gli effetti indesiderati osservati con Eligard sono principalmente da ricondurre all'effetto farmacologico specifico della leuprorelina acetato, ovvero l'aumento o la diminuzione di determinate concentrazioni ormonali. Gli effetti indesiderati descritti più di frequente sono vampate di calore, malessere e stanchezza come pure temporanea irritazione locale sul sito di iniezione. Vampate di calore da lievi a moderate si sono verificate in circa il 58% dei pazienti.

Per quanto riguarda la frequenza degli effetti indesiderati, si distingue tra molto comune (≥1/10), comune (≥1/100<1/10), non comune (≥1/1'000<1/100), raro (≥1/10'000<1/1'000) e molto raro (<1/10'000) oppure «non nota» (basata prevalentemente sulle segnalazioni spontanee in ambito dalla sorveglianza del mercato, per cui non è possibile stimarne la frequenza). Negli studi clinici sono stati osservati i seguenti effetti indesiderati:

Infezioni e infestazioni

Comune: nasofaringite.

Non comune: infezioni delle vie urinarie, infezione cutanea locale.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: alterazioni ematologiche, prolungamento del tempo di coagulazione, anemia.

Non comune: prolungamento del tempo di protrombina.

Patologie endocrine

Non nota: apoplessia pituitaria (v. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Non comune: aumento di peso, peggioramento del diabete mellito, aumento dei trigliceridi nel siero.

Disturbi psichiatrici

Comune: sogni strani, depressione, perdita della libido.

Patologie del sistema nervoso

Comune: ipoestesia.

Non comune: vertigini, cefalea, insonnia, disturbi del gusto e dell'olfatto.

Raro: movimenti involontari anormali, amnesia.

Patologie dell'occhio

Non nota: problemi alla vista.

Patologie cardiache e vascolari

Molto comune: vampate di calore.

Non comune: ipotensione, ipertensione.

Raro: palpitazioni, sincope e collasso, embolia polmonare.

Non nota: prolungamento dell'intervallo QT.

Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche

Non comune: rinorrea, dispnea.

Non nota: malattia polmonare interstiziale

Patologie gastrointestinali

Comune: nausea, diarrea, gastroenterite/colite.

Non comune: costipazione, secchezza delle fauci, dispepsia, vomito.

Raro: flatulenza, eruttazioni.

Patologie epatobiliari

Non comune: aumento dell'alania aminotransferasi.

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Molto comune: ecchimosi, eritema.

Comune: prurito.

Non comune: cute fredda e sudata.

Raro: alopecia, eruzione cutanea, esantema.

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Comune: aumento della creatininfosfochinasi nel sangue, rigidità muscolare, artralgie, dolori alle estremità, mialgie.

Raro: dolori alla schiena, crampi muscolari

Patologie renali e urinarie

Comune: difficoltà di minzione, minzione meno frequente, disuria, nicturia, oliguria.

Non comune: spasmi della vescica, ematuria, aumento della frequenza di minzione, ritenzione urinaria.

Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella

Comune: sensibilità del seno, ginecomastia, atrofia testicolare, dolori testicolari, infertilità, disfunzione erettile, dimensioni del pene ridotte.

Comune: impotenza, disturbi testicolari.

Raro: dolori al seno.

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Molto comune: stanchezza; sul sito di iniezione: bruciore e parestesie.

Comune: malessere, sudorazione notturna, debolezza; sul sito di iniezione: prurito, dolore ed ematoma.

Non comune: letargia, aumento della sudorazione, dolori, febbre; sul sito di iniezione: prurito, indurimento.

Raro: edema periferico; sul sito di iniezione: ulcerazione.

Molto raro: sul sito di iniezione: necrosi.

Altri effetti indesiderati, la cui comparsa è stata descritta nell'ambito di un trattamento a base di leuprorelina acetato, comprendono tra gli altri: leucopenia, trombocitopenia, alterazioni della tolleranza al glucosio, miastenia, tremori e sensibilità cutanea, atrofia muscolare (in caso di impiego a lungo termine) e convulsioni. In rari casi, a seguito dell'impiego di analoghi del GnRH, sono state segnalate reazioni anafilattiche/anafilattoidi.

La segnalazione del sospetto di effetti collaterali in seguito all'omologazione è di grande importanza e permette un monitoraggio costante del rapporto rischio/beneficio del medicamento. Gli appartenenti alle professioni sanitarie sono invitati a notificare ogni sospetto di effetti collaterali nuovi o gravi attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sono disponibili su www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

Eligard non mostra alcun potenziale di abuso ed è improbabile che si verifichi un sovradosaggio intenzionale. Nella pratica clinica non sono stati osservati casi di abuso o sovradosaggio di leuprorelina acetato. In caso di eventuale esposizione eccessiva, monitorare il paziente attentamente e avviare un trattamento sintomatico.

Proprietà/Effetti

Codice ATC: L02AE02

Gruppo farmacocinetico: terapia endocrina, analogo del GnRH.

Meccanismo d'azione

La leuprorelina acetato è un nonapeptide sintetico e analogo dell'ormone di rilascio delle gonadotropine (GnRH) naturalmente presente che, con la somministrazione continua, inibisce la secrezione delle gonadotropine nell'ipofisi e sopprime la produzione steroidea testicolare nei pazienti uomini. Questo effetto è reversibile dopo aver interrotto il trattamento. Tuttavia, questo analogo è più potente dell'ormone naturale e il tempo necessario fino al ripristino del livello di testosterone può variare a seconda del paziente.

L'impiego della leuprorelina acetato risulta in un iniziale aumento delle concentrazioni in circolazione dell'ormone luteinizzante (LH) e di quello follicolo-stimolante (FSH) che nei soggetti di sesso maschile porta a un temporaneo aumento del livello sierico degli steroidi gonadici, testosterone e diidrotestosterone. Una somministrazione continuativa di leuprorelina acetato porta a una riduzione delle concentrazioni di LH e FSH. Nell'uomo, il livello di testosterone viene ridotto a valori al di sotto della soglia di castrazione (≤50 ng/dl). Queste alterazioni avvengono da 3 a 5 settimane dopo l'inizio della terapia con Eligard 7,5 mg/22,5 mg/45 mg. I livelli medi di testosterone dopo 6 mesi erano di 6,1 (± 0,4) ng/dl, 10,1 (± 0,7) ng/dl o 10,4 (± 0,53) ng/dl, paragonabili a quelli di una orchiectomia bilaterale.

A eccezione di uno solo, entro 4-6 settimane tutti i pazienti che assumevano una dose complessiva di 45 mg di leuprorelina hanno raggiunto il livello di castrazione. Nella maggior parte dei pazienti, il livello di testosterone è tornato sotto i 20 ng/dl, malgrado i vantaggi di un valore così basso non sono ancora stati confermati. Studi di lungo termine hanno dimostrato che la concentrazione di testosterone rimaneva al di sotto della soglia di castrazione con terapia continuativa per cinque-sei anni (e probabilmente illimitata). Durante gli studi clinici non sono state misurate direttamente le dimensioni del tumore ma la risposta del tumore al trattamento con Eligard è stata dimostrata indirettamente dal calo del livello di PSA medio del 94%, 98% o 97% per sei mesi.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nei pazienti con carcinoma prostatico avanzato, le concentrazioni sieriche medie di leuprorelina erano di 25,3 ng/ml, 127 ng/ml o 82 ng/ml (C_max) 5, 4,6 o 4,4 ore dopo la prima iniezione. Dopo l'iniziale aumento che segue ogni iniezione (picco 2-28 giorni, 3-84 giorni o 3-168 giorni dopo ogni iniezione), le concentrazioni sieriche rimanevano proporzionalmente costanti. Non c'erano indicazioni di un accumulo significativo con l'assunzione ripetuta.

Distribuzione

Il volume di distribuzione medio della leuprorelina allo stato di equilibrio dinamico dopo iniezione di bolo endovenosa in volontari maschi sani era di 27 l. Il legame alle proteine plasmatiche umane in vitro arrivava a 43%-49%.

Metabolismo

La metabolizzazione della leuprorelina non è stata analizzata.

Eliminazione

Non sono stati eseguiti studi sull'eliminazione del principio attivo di Eligard. Dopo iniezione endovenosa di un bolo di 1 mg di leuprorelina acetato in volontari sani, la clearance sistemica media ammontava a 8,34 l/h con un'emivita di eliminazione di circa 3 ore sulla base di un modello a due camere.

Non sono stati eseguiti studi sull'escrezione del principio attivo di Eligard.

Dati preclinici

Gli studi preclinici effettuati con leuprorelina acetato hanno confermato in entrambi i sessi gli effetti previsti sul sistema riproduttivo risultanti dalle caratteristiche farmacologiche. Tali effetti sono risultati reversibili dopo interruzione del trattamento e tempo di rigenerazione. La leuprorelina acetato non mostra alcuna teratogenicità. A causa delle caratteristiche farmacologiche della leuprorelina acetato sul sistema riproduttivo, è stata osservata una embriotossicità/fatalità nei conigli.

Sono stati effettuati studi sulla cancerogenicità su ratti e topi per 24 mesi. Dopo iniezione sottocutanea, nei ratti è stata osservata un adenoma ipofisario dose-dipendente a dosaggi 0,6-4 mg/kg/giorno. Un effetto simile non è invece stato osservato nei topi, di conseguenza l'effetto osservato nei ratti viene considerato specifico della specie e senza importanza per l'essere umano.

La leuprorelina acetato non è risultata mutagena in una serie di test in vitro e in vivo.

Altre indicazioni

Incompatibilità

La leuprorelina contenuta nella siringa B può essere miscelata solo con il solvente contenuto nella siringa A. Non deve essere miscelata con altri farmaci.

Indicazioni concernenti l'immagazzinamento

Il medicamento non dev'essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Dopo l'apertura di una vaschetta, la polvere e il solvente per preparare la soluzione per iniezione o sospensione devono essere ricostituiti immediatamente e somministrati al paziente. La stabilità fisico-chimica in uso è stata dimostrata per 30 minuti a una temperatura di 25 °C. Con il passare del tempo aumenta la viscosità della sospensione. Conservare Eligard nella confezione originale, in frigorifero (a 2–8 °C) e fuori dalla portata dei bambini. Una volta tolto il prodotto dal frigorifero, può essere conservato una volta a temperatura ambiente (non superiore ai 25 °C) per 4 settimane nella confezione originale.

Indicazioni per la preparazione della sospensione iniettabile

Le due siringhe preriempite devono essere miscelate subito prima dell'iniezione sottocutanea. Il prodotto deve raggiungere la temperatura ambiente prima dell'iniezione, di conseguenza va tolto dal frigorifero 30 minuti prima dell'uso. Innanzitutto, preparare il paziente all'iniezione. Poi preparare la soluzione per iniezione o sospensione secondo le istruzioni indicate di seguito:

Indicazioni per la manipolazione

1° passo: prima dell'utilizzo, portare il preparato a temperatura ambiente. Aprire entrambe le vaschette (tirando il film protettivo dall'angolo con la bolla) e disporre il contenuto su una superficie piana e pulita. Dopo aver aperto la vaschetta con la siringa A (Figura 1.1) e B (Figura 1.2), eliminare la bustina con l'agente essiccante.

2° passo: rimuovere la parte blu dello stantuffo unitamente all'elemento grigio dalla siringa B (non svitare) e smaltirlo (Figura 2). Se i due elementi grigi sono inseriti nella siringa B non sarà possibile miscelare il prodotto.

3° passo: avvitare con attenzione lo stantuffo bianco al tappo grigio rimanente nella Siringa B (Figura 3).

4° passo: rimuovere il tappo grigio di gomma dalla Siringa B e appoggiare la siringa (Figura 4).

5° passo: tenere la siringa A in posizione verticale per evitare la fuoriuscita di liquido e svitare il tappo chiaro della Siringa A (Figura 5).

6° passo: inserire le due siringhe una nell'altra e avvitare la siringa B alla siringa A (Figure 6a e 6b) fino all'arresto. Non avvitare eccessivamente.

7° passo: ruotare le due siringhe così avvitate continuando a tenerle in verticale (siringa B sotto) e premere verso il basso lo stantuffo per spingere il liquido della siringa A nella polvere contenuta (leuprorelina acetato) nella siringa B (Figura 7).

8° passo: miscelare con cautela il prodotto tenendo le siringhe in posizione orizzontale e facendo passare delicatamente il contenuto da una siringa all'altra azionando alternativamente i due stantuffi (in tutto ca. 60 volte, ci vogliono circa 60 secondi). In questo modo si ottiene una soluzione omogenea e viscosa (Figura 8). Non piegare le siringhe avvitate insieme poiché così si potrebbero allentare e si rischierebbe di causare una perdita di liquido.

Dopo accurata miscelazione si otterrà una soluzione viscosa, da incolore a bianca o giallo chiaro.

Importante: dopo la miscelazione continuare subito con il prossimo passo poiché la viscosità della soluzione, una volta preparata, aumenta con il tempo. Non rimettere in frigorifero il prodotto pronto.

Nota: il preparato deve essere miscelato secondo il procedimento sopra illustrato. Agitando le siringhe NON si ottiene una miscela iniettabile.

9° passo: tenere le siringhe in posizione verticale (siringa B sotto). Le siringhe devono essere saldamente avvitate una sull'altra. Premendo sullo stantuffo della siringa A e tirando indietro leggermente lo stantuffo della siringa B, trasferire l'intero contenuto nella siringa B più corta e larga (Figura 9).

10° passo: svitare la siringa A continuando a tenere premuto verso il basso lo stantuffo della siringa A (Figura 10). Il liquido non deve fuoriuscire altrimenti non sarà possibile avvitare l'ago per l'iniezione.

Nota: nel preparato potrebbero formarsi una bolla grande o tante bolle più piccole ma ciò non è un problema.

In questa fase non far fuoriuscire le bolle d'aria dalla siringa B perché si potrebbe verificare una perdita di prodotto.

11° passo: tenere la siringa B in posizione verticale e tenere la parte posteriore dello stantuffo bianco al fine di evitare una perdita di prodotto. Aprire la confezione dell'ago di sicurezza tirando la linguetta del film di carta e prelevare l'ago di sicurezza. Non rimuovere l'annessa protezione di sicurezza. Dopo di che, avvitare l'ago di sicurezza sulla siringa B tenendo l'ago in una mano e, con l'altra, ruotando con cura la siringa in senso orario per circa tre quarti di giro finché l'ago non è saldamente inserito (Figura 11).

Non avvitare eccessivamente, perché ciò potrebbe rompere l'inserto dell'ago e causare una perdita di prodotto durante l'iniezione.

Nel caso in cui l'inserto dell'ago si rompesse, risultasse danneggiato o perdesse, non utilizzare il prodotto. Non sostituire l'ago difettoso e quindi non iniettare il prodotto utilizzato. Smaltire il prodotto interamente e in sicurezza. Se l'inserto dell'ago dovesse essere danneggiato, utilizzare un nuovo prodotto.

12° passo: Allontanare la protezione di sicurezza dall'ago e togliere il cappuccio protettivo prima della somministrazione (Figura 12).

Importante: prima dell'iniezione, assicurarsi che il dispositivo di sicurezza dell'ago di sicurezza non venga azionato (per azionare il dispositivo di sicurezza vedere passo 14).

13° passo: prima dell'uso, rimuovere le grandi bolle d'aria dalla siringa B. Applicare il prodotto per via sottocutanea mantenendo la protezione di sicurezza lontana dall'ago. Assicurarsi di iniettare tutto il contenuto della siringa B.

14° passo: chiudere il dispositivo di sicurezza dopo l'uso in uno dei seguenti modi.

1. Chiusura su una superficie piana

Premere il dispositivo di sicurezza facendo leva su una superficie piana (figure 14.1a e 14.1b) per coprire l'ago e chiudere il dispositivo di sicurezza.

Un «clic» udibile e percepibile nelle dita conferma la corretta chiusura del dispositivo di sicurezza. Un dispositivo di sicurezza chiuso avvolge completamente l'ago (Figura 14.1b).

2. Chiusura col pollice

Porre il pollice sulla protezione di sicurezza (Figura 14.2a), coprire la punta dell'ago e bloccare la protezione di sicurezza. Un «click» udibile e percepibile nelle dita conferma la corretta chiusura del dispositivo di sicurezza. Un dispositivo di sicurezza chiuso avvolge completamente l'ago (Figura 14.2b).

15° passo: non appena il dispositivo di sicurezza è chiuso, smaltire immediatamente l'ago e la siringa in un contenitore per oggetti appuntiti adatto.

Numero dell'omologazione

56852, 56892, 58431 (Swissmedic).

Titolare dell’omologazione

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Stato dell'informazione

Marzo 2019.

Composition

Eligard 7,5 mg

Principe actif: Acétate de leuproréline 10,6 mg (équivalent à 9,83 mg de base).

Excipients du solvant: Poly (DL-lactide-co-glycolide), N-méthyl-2-pyrrolidone.

Eligard 22,5 mg

Principe actif: Acétate de leuproréline 29,2 mg (équivalent à 27,1 mg de base).

Excipients du solvant: Poly (DL-lactide-co- glycolide), N-méthyl-2-pyrrolidone.

Eligard 45 mg

Principe actif: Acétate de leuproréline 59,2 mg (équivalent à 54,86 mg de base).

Excipients du solvant: Poly (DL-lactide-co-glycolide), N-méthyl-2-pyrrolidone.

Forme galénique et quantité de principe actif par unité

Poudre et solvant pour suspension injectable.

Seringue pré-remplie contenant la poudre (seringue B):

Eligard 7,5 mg

10,6 mg d'acétate de leuproréline (poudre stérile).

Eligard 22,5 mg

29,2 mg d'acétate de leuproréline (poudre stérile).

Eligard 45 mg

59,2 mg d'acétate de leuproréline (poudre stérile).

Seringue pré-remplie contenant le solvant (seringue A):

Eligard 7,5 mg

343 mg de solution stérile pour la reconstitution de la solution injectable.

Lors d'une utilisation correcte, la quantité délivrée après reconstitution est de 7,5 mg d'acétate de leuproréline (voir «Remarques particulières»).

Eligard 22,5 mg

457 mg de solution stérile pour la reconstitution de la suspension injectable.

Lors d'une utilisation correcte, la quantité délivrée après reconstitution est de 22,5 mg d'acétate de leuproréline (voir «Remarques particulières»).

Eligard 45 mg

434 mg de solution stérile pour la reconstitution de la suspension injectable.

Lors d'une utilisation correcte, la quantité délivrée après reconstitution est de 45 mg d'acétate de leuproréline (voir «Remarques particulières»).

Indications/Possibilités d’emploi

Cancer de la prostate: traitement palliatif symptomatique des carcinomes prostatiques avancés hormono-dépendants.

Posologie/Mode d’emploi

Eligard 7,5 mg/22,5 mg/45 mg est administré en une injection sous-cutanée unique, respectivement chaque mois, chaque 3 mois ou chaque 6 mois. La solution/suspension injectée forme un dépôt solide et permet une libération continue d'acétate de leuproréline pendant respectivement 1 mois, 3 mois et 6 mois.

En règle générale, le traitement du carcinome avancé de la prostate est une thérapie à long terme qui ne devrait pas être suspendue en cas de rémission ou d'une amélioration.

L'administration d'Eligard ne doit se faire que sous la surveillance d'un médecin, par exemple un urologue, expérimenté en oncologie.

La réponse thérapeutique à Eligard devrait être évaluée par les paramètres cliniques et par la mesure des taux sériques de l'antigène prostato-spécifique (PSA).

Les études cliniques ont montré que les taux de testostérone augmentaient durant les 3 premiers jours de traitement chez la majorité des patients non-orchidectomisés pour ensuite diminuer, en 3 à 4 semaines, à un niveau inférieur à celui des castrations médicales. Une fois atteints, les niveaux similaires à ceux atteints lors de castration se maintiennent tant que dure la thérapie. Si la réponse du patient se révèle sous-optimale, il y a lieu de vérifier que le niveau de testostérone a bien été atteint ou reste identique à celui d'une castration.

Pour les patients non orchidectomisés souffrant d'un cancer de la prostate métastasé résistant à la castration, recevant un agoniste de la GnRH (tel que la leuproréline) et pour lesquels un traitement par un inhibiteur de la biosynthèse des androgènes ou un inhibiteur des récepteurs des androgènes est indiqué, le traitement par agonistes de la GnRH peut être poursuivi.

Administration

Les contenus des 2 seringues stériles pré-remplies doivent être mélangés immédiatement avant l'administration sous-cutanée d'Eligard.

Une injection accidentelle par voie intra-artérielle ou intraveineuse doit absolument être évitée.

Préparation de la solution/suspension pour emploi immédiat: voir «Remarques particulières», «Instructions pour la préparation de la suspension injectable».

Le site d'injection doit être changé lors de chaque injection.

Instructions spéciales pour la posologie

Enfants et adolescents

Il n'existe pas de données chez les enfants de moins de 18 ans.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en fonction de l'âge.

Insuffisance hépatique ou rénale

Aucune étude clinique n'a été conduite chez les patients souffrant d'insuffisance hépatique ou rénale.

Contre-indications

• Patients orchidectomisés (les agonistes de la GnRH n'induisent pas de baisse de la testostérone sérique lors de castration chirurgicale).
• Traitement unique chez les patients avec cancer de la prostate avec compression de la moelle épinière ou signes de métastases dans la moelle épinière (voir «Mises en garde et précautions»).
• Femmes et enfants.
• Hypersensibilité à la gonadoréline (GnRH), aux agonistes de la GnRH, à l'acétate de leuproréline ou à l'un des excipients de la préparation.

Mises en garde et précautions

Affections cardiovasculaires

Plusieurs études épidémiologiques de grande envergure menées chez des patients souffrant d'un cancer de la prostate ont mis en évidence un lien entre l'utilisation d'agonistes de la GnRH et un risque accru de développer un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral. Ce risque doit être évalué attentivement en conjonction aux éventuels autres facteurs de risque cardiovasculaires préexistants (hypertension artérielle, diabète, hypercholestérolémie) des patients atteints d'un cancer de la prostate lors du choix du traitement. Sous traitement par agonistes de la GnRH, il faut régulièrement contrôler la tension artérielle, la glycémie et les lipides sériques et rechercher des signes éventuels évoquant une maladie cardiovasculaire chez les patients. Les facteurs de risque déjà présents doivent être traités conformément aux recommandations en vigueur. La thérapie anti-androgénique peut allonger l'intervalle QT.

Chez les patients qui présentent des antécédents d'allongement de l'intervalle QT ou ceux qui présentent des facteurs de risque d'allongement de l'intervalle QT, ainsi que chez les patients qui peuvent prendre de manière concomitante d'autres médicaments qui allongent l'intervalle QT (voir «Interactions»), le médecin traitant doit évaluer soigneusement avant le début du traitement par Eligard le rapport bénéfice/risque compte tenu de la survenue possible de torsades de pointes.

Apoplexie hypophysaire

Dans le cadre de la surveillance post-marketing, de rares cas d'apoplexie hypophysaire (syndrome clinique secondaire à un infarctus de l'hypophyse) ont été rapportés à la suite de l'administration d'agonistes de la gonadoréline (GnRH). Un adénome hypophysaire a été diagnostiqué dans la plupart de ces cas. La majorité de ces cas se sont produits en l'espace de 2 semaines et certains même en l'espace d'une heure après l'administration de la première dose. Les symptômes possibles d'une apoplexie hypophysaire sont des céphalées soudaines, des vomissements, des anomalies de la vision, une ophtalmoplégie, un état mental altéré et, occasionnellement, un collapsus cardiovasculaire. Un traitement médical immédiat est nécessaire.

Pour cette raison, en présence d'un adénome hypophysaire connu, il ne faut pas utiliser d'agonistes de la GnRH.

Évolution de la concentration de testostérone et complications en début de traitement

Eligard, comme les autres analogues de la GnRH, provoque une augmentation transitoire des concentrations sériques de testostérone, de dihydrotestostérone et de phosphatase acide durant la première semaine de traitement. Une péjoration des symptômes ou l'apparition de nouveaux symptômes, incluant douleurs osseuses, neuropathie, hématurie, obstruction urétrale ou de la vessie, peut par conséquent survenir (voir «Effets indésirables»).

Ces symptômes s'apaisent avec la continuation du traitement.

L'administration supplémentaire d'anti-androgènes appropriés peut être envisagée 3 jours avant le début du traitement et poursuivie durant 2 à 3 semaines afin d'atténuer ainsi les effets possibles inhérents à l'élévation initiale du taux de testostérone et à la péjoration des symptômes cliniques.

Une proportion de patients développent des tumeurs non hormono-dépendantes. L'absence d'amélioration clinique en dépit de suppression adéquate de testostérone indique que le patient ne peut pas tirer bénéfice d'une thérapie avec Eligard.

Après une castration chirurgicale, Eligard n'entraîne pas de diminution du taux de testostérone sérique chez les patients de sexe masculin. La décision de la poursuite de la thérapie doit être prise conformément aux directives thérapeutiques actuelles.

Densité osseuse/risque de fracture

Une diminution de la densité minérale osseuse (DMO) a été rapportée dans la littérature médicale chez les hommes orchidectomisés ou qui ont été traités par un analogue de la GnRH. Le risque de réduction de la DMO est particulièrement accru en présence d'autres facteurs de risque d'ostéoporose, tels que l'âge avancé, le tabagisme et l'alcoolisme, une surcharge pondérale ou une activité physique insuffisante.

La thérapie anti-androgénique augmente significativement le risque de fractures liées à l'ostéoporose. Seules des données limitées sont disponibles sur ce sujet. Les fractures d'origine ostéoporotique ont été observées chez 5% des patients après 22 mois de privation pharmacologique androgénique et chez 4% des patients après 5 à 10 ans de traitement.

Hyperglycémie et diabète

Des cas d'hyperglycémie et une augmentation du risque de développer un diabète sucré ont été rapportés chez des hommes traités par des agonistes de la GnRH. Une hyperglycémie peut être le signe initial du développement d'un diabète sucré ou le signe d'une aggravation du contrôle glycémique chez des patients déjà diabétiques. Chez les patients traités par un agoniste de la GnRH, il faut surveiller régulièrement la glycémie et/ou l'hémoglobine glyquée (HbA1c) et, le cas échéant, prendre en charge ces patients selon les pratiques cliniques courantes.

Convulsions

Des rapports post-marketing ont fait état de convulsions chez des patients traités par acétate de leuproréline, tant avec que sans prédispositions. Les convulsions devraient être maîtrisées conformément aux normes cliniques actuelles.

Autres précautions

Des cas d'obstruction urétrale et de compression de la moelle épinière, qui peuvent entraîner une paralysie avec ou sans complication fatale, ont été rapportés avec des agonistes de la GnRH. S'il survenait une compression de la moelle épinière ou des troubles de la fonction rénale, un traitement standard de ces complications devrait être instauré.

Les patients atteints de métastases vertébrales et/ou cérébrales ou ceux souffrant d'obstruction du tractus urinaire doivent être suivis attentivement, si possible en milieu hospitalier, durant les toutes premières semaines du traitement.

Mises en garde particulières

En cas de préparation incorrecte du produit (reconstitution), l'efficacité clinique peut être réduite. La préparation est décrite dans le paragraphe «Remarques particulières».

Forcer l'embase de l'aiguille de sécurité lors de la reconstitution peut entraîner la rupture de l'embase, et par conséquent une fuite du médicament pendant l'injection ainsi qu'un risque potentiel de manque d'efficacité en raison d'un sous-dosage. En cas de suspicion de mauvaise manipulation d'Eligard, le taux de testostérone doit être contrôlé. Ce contrôle doit être adapté individuellement à chaque patient (voir chapitre «Évolution de la concentration de testostérone et complications en début de traitement»).

Interactions

Aucune étude d'interaction pharmacocinétique médicamenteuse n'a été effectuée avec Eligard. Aucun rapport d'interaction entre l'acétate de leuproréline et d'autres médicaments n'est disponible jusqu'ici.

Vu que la thérapie anti-androgénique peut entraîner un allongement de l'intervalle QT, y compris la survenue de torsades de pointes, il convient d'évaluer soigneusement l'utilisation concomitante d'Eligard avec d'autres médicaments qui peuvent entraîner un allongement de l'intervalle QT ou des torsades de pointes, comme les antiarythmiques de la classe IA (p.ex. quinidine, disopyramide) ou de la classe III (p.ex. amiodarone, sotalol, dofétilide, ibutilide), la méthadone, la moxifoxacine, les antipsychotiques, etc. (voir «Mises en garde et précautions»).

Grossesse/Allaitement

Sans objet, car Eligard est contre-indiqué chez la femme.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude spécifique sur l'aptitude à la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines suite à l'administration d'Eligard n'a été effectuée.

Cependant l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines peut être altérée par de la fatigue, de vertiges et des troubles visuels, effets observés durant le traitement ou résultant de la maladie sous-jacente.

Effets indésirables

Les effets indésirables observés avec Eligard sont principalement dus à l'action pharmacologique de l'acétate de leuproréline, soit l'augmentation ou la diminution du taux sérique de certaines hormones. Les effets indésirables le plus souvent rapportés sont des bouffées de chaleur, des nausées, des malaises et de la fatigue ainsi qu'une irritation passagère au site d'injection. Des bouffées de chaleur légères à modérées apparaissent chez environ 58% des patients.

La fréquence des effets indésirables est citée selon la classification suivante: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100<1/10), occasionnels (≥1/1'000<1/100), rares (≥1/10'000<1/1'000) ou très rares (<1/10'000) ou «fréquence inconnue» (essentiellement basée sur des signalements spontanés après la commercialisation; la fréquence exacte ne peut donc pas être évaluée).

Les effets indésirables suivants ont été observés lors des études cliniques:

Infections et infestations

Fréquent: nasopharyngite.

Occasionnels: infection du tractus urinaire, infection dermique locale.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: modifications hématologiques, allongement du temps de coagulation, anémie.

Occasionnels: prolongation du temps de prothrombine.

Affections endocriniennes

Fréquence inconnue: apoplexie pituitaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Occasionnel: prise de poids, aggravation d'un diabète sucré, élévation des triglycérides sériques.

Affections psychiatriques

Occasionnels: rêves anormaux, dépression, diminution de la libido.

Affections du système nerveux

Fréquent: hypoesthésie.

Occasionnels: vertiges, maux de tête, insomnies, troubles du goût et de l'odorat.

Rares: mouvements involontaires anormaux, amnésie.

Affections oculaires

Fréquence inconnue: troubles visuels.

Affections cardiaques et vasculaires

Très fréquent: bouffées de chaleur.

Occasionnels: hypotension, hypertension.

Rares: palpitations, syncope et collapsus, embolie pulmonaire.

Fréquence inconnue: allongement de l'intervalle QT.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Occasionnels: rhinorrhée, dyspnée.

Fréquence inconnue: pneumopathie interstitielle.

Affections gastro-intestinales

Fréquents: nausées, diarrhées, gastro-entérite/colite.

Occasionnels: constipation, sécheresse buccale, dyspepsie, vomissements.

Rares: flatulence, éructations.

Affections hépatobiliaires

Occasionnels: augmentation de l'alanine aminotransférase

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: ecchymoses, érythème.

Fréquents: prurit.

Occasionnels: sueurs froides.

Rares: alopécie, éruption cutanée, rash.

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif

Fréquents: augmentation de la créatinine phosphokinase sanguine, raideur musculaire, arthralgies, douleur dans les extrémités, myalgies.

Rares: douleurs dorsales, crampes musculaires.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquents: difficultés de miction, mictions rares, dysurie, nycturie, oligurie.

Occasionnels: spasmes de la vessie, hématurie, augmentation de la fréquence des mictions, rétention urinaire.

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquents: seins sensibles, gynécomastie, atrophie des testicules, testicules douloureux, infertilité, dysfonction érectile, taille de pénis réduite.

Occasionnels: impuissance, affection des testicules.

Rares: douleurs dans la poitrine.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Très fréquents: fatigue; au site de l'injection: brûlure et paresthésies.

Fréquents: malaise, sueurs nocturnes, faiblesse; au site de l'injection: picotements, douleurs et hématome.

Occasionnels: léthargie, augmentation de la transpiration, douleur, fièvre; au site de l'injection: prurit, induration.

Rares: œdèmes périphériques; au site de l'injection: ulcération.

Très rares: au site de l'injection: nécrose.

D'autres effets indésirables ont été rapportés lors d'un traitement par acétate de leuproréline, comprenant entre autres: leucopénie, thrombopénie, modifications de la tolérance au glucose, faiblesse musculaire, frissons et sensibilité cutanée, fonte musculaire (en cas de traitement prolongé) et convulsions. Dans de rares cas, des réactions anaphylactiques/anaphylactoïde ont été rapportées à la suite de l'administration d'agonistes de la GnRH.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Eligard n'a pas de potentiel d'abus de consommation et un surdosage délibéré est improbable. Aucun rapport d'abus ou de surdosage n'a été observé en pratique clinique avec l'acétate de leuproréline, cependant dans l'éventualité d'une exposition excessive, les patients seront surveillés attentivement et un traitement symptomatique sera instauré.

Propriétés/Effets

Code ATC: L02AE02

Groupe pharmacothérapeutique: traitement endocrinien, analogue GnRH

Mécanisme d'action

L'acétate de leuproréline est un nonapeptide synthétique analogue de l'hormone physiologique GnRH (gonadotropine releasing hormone ou gonadoréline) qui, administrée en continu, inhibe la sécrétion de gonadotropine pituitaire et supprime la stéroïdogénèse testiculaire chez les hommes. Cet effet est réversible lors de l'arrêt du traitement. Cependant, cet analogue est plus puissant que l'hormone naturelle et le temps de rétablissement des taux de testostérone peut varier d'un patient à l'autre.

L'administration d'acétate de leuproréline entraîne initialement une augmentation des taux circulants d'hormone lutéinisante (LH) et de l'hormone stimulant les follicules (FSH), conduisant chez les individus de sexe masculin à une augmentation passagère des taux sériques des hormones stéroïdes gonadiques, de la testostérone et de la dihydrotestostérone. L'administration en continu d'acétate de leuproréline provoque une diminution des taux de LH et FSH. Chez l'homme, le taux de testostérone est réduit à des valeurs inférieures à celles observées lors de castration (≤50 ng/dl). Avec l'administration d'Eligard 7,5 mg/22,5 mg/45 mg, cette diminution commence dans les 3 à 5 semaines suivant le début du traitement. Les taux moyens de testostérone à 6 mois sont respectivement de 6,1 (± 0,4) ng/dl, de 10,1 (± 0,7) ng/dl et de 10,4 (± 0,53) ng/dl, ainsi comparables aux taux suivant une orchidectomie bilatérale.

A l'exception d'un seul cas, des taux correspondant à un niveau de castration ont été atteints en 4 à 6 semaines chez tous les patients qui ont reçu la dose totale de 45 mg de leuproréline. Chez la grande majorité des patients, les taux de testostérone étaient en dessous de 20 ng/dl, bien que le bénéfice de ces bas niveaux n'ait pas encore été établi jusqu'ici.

Les études à long terme ont démontré qu'un traitement prolongé maintient la testostérone en dessous du taux sérique de castration pendant jusqu'à 7 ans (et ceci probablement indéfiniment).

La taille de la tumeur n'a pas été mesurée directement durant les études cliniques, mais il y a eu une réponse positive indirecte de la tumeur au traitement par Eligard comme démontré par une réduction de 94%, de 98% et respectivement de 97% du taux moyen de PSA sur six mois.

Pharmacocinétique

Absorption

Chez les patients avec un carcinome avancé de la prostate, les concentrations sériques moyennes de leuproréline mesurées respectivement 5, 4,6 et 4,4 heures après la première injection s'élevaient à 25,3 ng/ml, 127 ng/ml et 82 ng/ml (C_max). Après l'augmentation initiale qui suit chaque injection (plateau respectivement de 2 à 28 jours, de 3 à 84 jours et de 3 à 168 jours après chaque injection), les concentrations sériques restent relativement constantes (0,2–2 ng/ml). Il n'y a pas d'évidence d'accumulation lors de répétition de doses.

Distribution

Le volume moyen de distribution de la leuproréline au steady-state est de 27 l, après l'injection d'un bolus intraveineux à des volontaires sains de sexe masculin. In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques d'origine humaine atteint 43 à 49%.

Métabolisme

La métabolisation d'Eligard n'a pas été étudiée.

Elimination

Aucune étude relative à l'élimination du principe actif n'a été menée avec Eligard. Après l'injection intraveineuse d'un bolus d'1 mg d'acétate de leuproréline à des volontaires sains de sexe masculin, une clairance systémique moyenne de 8,34 l/h, avec une demi-vie d'élimination d'environ 3 heures a été mise en évidence sur la base d'un modèle à 2 compartiments.

Il n'y a eu aucune étude d'excrétion conduite avec Eligard.

Données précliniques

Les études précliniques conduites avec l'acétate de leuproréline ont révélé, chez les deux sexes, les effets attendus sur le système reproducteur découlant des propriétés pharmacologiques.

Ces effets étaient réversibles après l'arrêt du traitement et une période de régénération appropriée.

L'acétate de leuproréline ne présente aucune tératogénicité. Une embryotoxicité/létalité a été observée chez les lapins en raison des effets pharmacologiques de l'acétate de leuproréline sur l'appareil reproducteur.

Les études de carcinogénicité ont été réalisées chez les rats et les souris durant 24 mois. Chez le rat, après administration cutanée, des adénomes pituitaires dose-dépendants ont été observés à des doses de 0,6 à 4 mg/kg/jour. De tels effets n'ayant pas été observés chez la souris, l'effet observé chez le rat est considéré comme spécifique à l'espèce sans signification pour l'homme.

L'acétate de leuproréline ne s'est pas montré mutagène dans une série de tests in vitro et in vivo.

Remarques particulières

Incompatibilités

La leuproréline présente dans la seringue B doit seulement être mélangée avec le solvant de la seringue A. Elle ne doit pas être mélangée à d'autres produits.

Conservation

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Après l'ouverture d'un des plateaux (emballage avec plateaux), la poudre et le solvant pour la solution/suspension injectable doivent être reconstitués sans délai et administrés immédiatement au patient.

Une fois reconstitué, la stabilité chimique et physique a été démontrée durant 30 minutes à 25 °C. La viscosité de la solution augmente avec le temps.

Conserver Eligard dans l'emballage original, au réfrigérateur (2-8 °C) et hors de portée des enfants. Une fois sorti du réfrigérateur, le produit peut être conservé dans son emballage original exceptionnellement jusqu'à 4 semaines à température ambiante (à 25 °C au maximum).

Instructions pour la préparation de la suspension injectable

Les 2 seringues pré-remplies doivent être mélangées immédiatement avant l'administration sous-cutanée au patient. Avant d'être injecté, le produit doit avoir atteint la température ambiante et il doit donc être retiré du réfrigérateur environ 30 minutes avant son utilisation.

Le patient doit être installé avant la préparation du produit selon les instructions suivantes:

Mode de préparation

1^ère étape: Le produit doit être à la température de la pièce avant la préparation.

Ouvrir les 2 plateaux (enlever la feuille en tirant à partir d'un coin qui peut être reconnu par une petite bulle) et en placer le contenu sur un espace propre.

Après l'ouverture des plateaux contenant la seringue A (figure 1.1) et la seringue B (figure 1.2), éliminer les sachets dessiccatifs.

2^ème étape: Retirer le piston court de couleur bleue et son bouchon gris (ne pas dévisser) de la seringue B, les jeter (figure 2). Ne pas essayer de mélanger le produit avec les deux bouchons gris en place dans la seringue B.

3^ème étape: Visser soigneusement le piston de couleur blanche de la seringue B sur le bouchon gris restant dans la seringue B (figure 3).

4^ème étape: Retirer la coiffe grise de la seringue B et mettre de côté la seringue (figure 4).

5^ème étape: Tenir la seringue A en position verticale pour prévenir les fuites de liquide et dévisser la coiffe transparente (figure 5).

6^ème étape: Relier les deux seringues l'une à l'autre en poussant et tournant la seringue B dans la seringue A jusqu'à la sécurité (figures 6a et 6b). Ne pas forcer.

7^ème étape: Retourner l'assemblage, maintenir les seringues en position verticale avec la seringue B en bas et injecter le liquide contenu dans la seringue A dans la seringue B contenant la poudre (acétate de leuproréline) (figure 7).

8^ème étape: En position horizontale, mélanger le produit soigneusement en poussant doucement le contenu des deux seringues en avant et en arrière (60 fois au total, ce qui prend environ 60 secondes) pour obtenir une solution homogène et visqueuse (figure 8). Ne pas plier l'assemblage des seringues (cela pourrait entraîner une fuite suite à un dévissage partiel des seringues).

Lorsqu'elle est bien mélangée, la solution visqueuse devient incolore à blanche ou jaune pâle.

Important: Après le mélange, passer immédiatement à l'étape suivant car la viscosité du produit augmente progressivement. Ne pas mettre le produit mélangé au réfrigérateur.

Remarque: Le produit doit être mélangé selon la description faite: le fait d'agiter ne permet pas d'obtenir un mélange utilisable.

9^ème étape: Tenir les seringues en position verticale, la seringue B étant en bas. Les seringues doivent rester bien assemblées. Transférer tout le produit mélangé dans la seringue B (la seringue large et courte) en poussant le piston de la seringue A et en tirant doucement le piston de la seringue B en même temps (figure 9).

10^ème étape: Dévisser la seringue A tout en maintenant le piston de la seringue A complètement enfoncé (figure 10). S'assurer que le produit ne fuit pas car sinon l'aiguille ne sera pas correctement sécurisé.

Remarque: Il peut rester une grande bulle ou quelques petites bulles d'air dans la préparation – ce qui est acceptable. Ne pas éliminer les bulles d'air de la seringue B à ce stade, cela pourrait entraîner une perte de produit!

11^ème étape: Maintenir la seringue B en position verticale et laisser le piston de couleur blanche dans le fond afin d'éviter toute perte de produit. Ouvrir l'emballage de l'aiguille de sécurité en détachant la languette de papier et retirer l'aiguille de sécurité. Ne pas retirer le dispositif de sécurité articulé. Fixer l'aiguille de sécurité à la seringue B en tenant la seringue droite et en faisant tourner minutieusement la seringue dans le sens des aiguilles d'une montre avec une rotation d'environ trois quarts jusqu'à ce qu'elle soit parfaitement en place (figure 11).

Ne pas forcer car cela peut entraîner la rupture de l'embase de l'aiguille et provoquer ainsi une fuite pendant l'injection.

Si l'embase de l'aiguille se rompt, est endommagée ou fuit, le produit ne peut pas être utilisé. L'aiguille défectueuse ne doit pas être remplacée et le produit utilisé ne doit pas être injecté. Le produit doit être complètement éliminé de façon sûre. Si l'embase de l'aiguille est endommagée, il convient d'utiliser un nouveau produit.

12^ème étape: Ecarter le dispositif de sécurité de l'aiguille et retirer le capuchon protecteur de l'aiguille avant l'administration du produit (figure 12).

Important: Ne pas activer le mécanisme de l'aiguille de sécurité avant l'administration (activer le mécanisme de l'aiguille de sécurité voir 14^ème étape).

13^ème étape: Avant l'administration, éliminer les grandes bulles d'air de la seringue B. Administrer le produit pas voie sous-cutanée tout en maintenant le dispositif de sécurité écarté de l'aiguille. Veiller à injecter tout le produit contenu dans la seringue B.

14^ème étape: Après l'injection, verrouiller le dispositif de sécurité à l'aide d'une des méthodes listées ci-dessous:

1. Fermeture sur une surface plane

Appuyer sur le dispositif de sécurité, levier en bas, sur une surface plane (figures 14.1a et b) pour recouvrir l'aiguille et verrouiller le dispositif de sécurité.

Un «Clic» confirme, de façon sonore et tactile, que le dispositif est verrouillé. En position verrouillée, la pointe de l'aiguille est complètement recouverte (figure 14.1b).

2. Fermeture au moyen du pouce

Placer votre pouce sur le dispositif de sécurité (figure 14.2a), recouvrir la pointe de l'aiguille et verrouiller le dispositif de sécurité.

Un «Clic» confirme, de façon sonore et tactile, que le dispositif est verrouillé. En position verrouillée, la pointe de l'aiguille est complètement recouverte (figure 14.2b).

15^ème étape: Une fois que le dispositif de sécurité est verrouillé, jeter l'aiguille et la seringue immédiatement dans une poubelle appropriée.

Numéro d’autorisation

56852, 56892, 58431 (Swissmedic).

Titulaire de l’autorisation

Astellas Pharma AG, 8304 Wallisellen.

Mise à jour de l’information

Mars 2019.