Дацин сухое вещество 200 мг флакон 10 шт.

Zusammensetzung

Wirkstoffe

Dacarbazinum

Hilfsstoffe

Acidum citricum monohydricum, Mannitolum

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Pulver zur Herstellung einer Injektions-/Infusionslösung: Durchstechflaschen à 200 mg

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Metastasierendes, malignes Melanom.

Weichteilsarkom und Morbus Hodgkin in Kombination mit anderen Chemotherapeutika.

Dosierung/Anwendung

Dacin sollte nur unter Aufsicht eines in der Anwendung von Zytostatika erfahrenen Arztes angewendet werden.

Übliche Dosierung

Malignes Melanom

Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 200-250 mg/m² Körperoberfläche/Tag über 5 Tage alle 3 Wochen. Alternativ können 2,0-4,5 mg/kg/Tag über 10 Tage alle 4 Wochen oder 850 mg/m² Körperoberfläche (als intravenöse Infusion) am Tag 1 alle 3 Wochen gegeben werden.

Morbus Hodgkin

Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 375 mg/m² Körperoberfläche am Tag 1 alle 15 Tage zusammen mit Doxorubicin, Bleomycin und Vinblastin (ABVD-Schema).

Weichteilsarkome

Die Dosierung von Dacarbazin beträgt 250 mg/m² Körperoberfläche/Tag über 5 Tage alle 3 Wochen zusammen mit Doxorubicin (ADIC-Schema).

Therapiedauer

Der behandelnde Arzt sollte unter Berücksichtigung des Typs und Stadiums der zugrundeliegenden Erkrankung, der angewendeten Kombinationstherapie, der Response und der Nebenwirkungen von Dacarbazin über die Dauer der Therapie individuell entscheiden.

Bei fortgeschrittenem Morbus Hodgkin werden gewöhnlich 6 Zyklen der ABVD-Kombination empfohlen.

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Dosisanpassung infolge Hämatotoxizität

Auf Grund der Hämatotoxizität kann ein vorübergehender Unterbruch oder ein Abbruch der Dacin-Therapie erforderlich sein (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei leichter bis mittelschwerer alleiniger Beeinträchtigung der Leberfunktion ist im Allgemeinen keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit einer kombinierten Nieren- und Leberfunktionsstörung ist die Elimination von Dacarbazin verzögert. Begründete Empfehlungen zur Dosisreduktion können jedoch derzeit nicht gegeben werden.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei leichter bis mittelschwerer alleiniger Beeinträchtigung der Nierenfunktion ist im Allgemeinen keine Dosisreduktion erforderlich. Bei Patienten mit einer kombinierten Nieren- und Leberfunktionsstörung ist die Elimination von Dacarbazin verzögert. Begründete Empfehlungen zur Dosisreduktion können jedoch derzeit nicht gegeben werden.

Ältere Patienten

Auf Grund der begrenzten Erfahrung können keine speziellen Dosierungsempfehlungen bei älteren Patienten gegeben werden.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Dacin bei Kindern und Jugendlichen ist nicht gezeigt.

Art der Anwendung

Dacin wird nach Rekonstitution intravenös innerhalb einer Minute injiziert oder nach weiterer Verdünnung intravenös innerhalb 15 bis 30 Minuten infundiert. Zubereitung der Lösungen und Verabreichung siehe «Sonstige Hinweise / Hinweise für die Handhabung».

Kontraindikationen

•Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung

•Schwere Nieren- oder Leberinsuffizienz

•Leukopenie, Thrombozytopenie

•Schwangerschaft, Stillzeit

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Dacin ist hämatotoxisch und die Hämatotoxizität kann bei längerfristiger Therapie kumulativ sein. Die Beeinträchtigung der Hämatopoese betrifft hauptsächlich die Leukozyten und Thrombozyten. Der Nadir wird nach etwa 21-25 Tagen erreicht. Leukopenie und Thrombozytopenie können schwerwiegend sein und letal verlaufen. Unter der Therapie mit Dacin ist das Blutbild engmaschig zu überwachen. Ein vorübergehender Unterbruch oder ein Abbruch der Dacin-Therapie kann erforderlich sein.

Während der Therapie mit Dacin sind die Leberenzyme, die Lebergrösse und das Kreatinin regelmässig zu kontrollieren. Es sind schwerwiegende Komplikationen wie Lebernekrose und veno-occlusive disease (VOD) beobachtet worden. Bei Anzeichen einer Leber- oder Nierenfunktionsstörung ist die Therapie sofort abzubrechen. Bei Auftreten einer VOD ist die weitere Therapie mit Dacin kontraindiziert.

Während einer Therapie mit Dacin durchgeführte Impfungen können auf Grund der Immunsuppression wirkungslos sein. Impfungen mit Lebendimpfstoffen werden wegen der Gefahr einer Infektion nicht empfohlen.

Extravasation kann zu Gewebeschäden und starken Schmerzen führen.

Männern wird angeraten, während der Therapie und bis zu 6 Monate danach kontrazeptive Massnahmen zu treffen.

Interaktionen

Untersuchungen zu Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln wurden nicht durchgeführt. Bei gleichzeitiger Anwendung von Dacin mit anderen antineoplastischen Arzneimitteln kann die Toxizität, insbesondere die Hämatotoxizität verstärkt werden. Während der Behandlung mit Dacin sind Arzneimittel, die möglicherweise die Leber schädigen, und Alkohol kontraindiziert.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaft

Für Dacarbazin wurde eine mutagene, teratogene und karzinogene Wirkung am Tier nachgewiesen. Es muss daher auch für den Menschen ein erhöhtes teratogenes Risiko angenommen werden. Es existieren keine kontrollierten Humanstudien. Dacin darf während der Schwangerschaft nicht verabreicht werden. Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung mit Dacin nicht schwanger werden und müssen eine zuverlässige Verhütungsmethode anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Dacarbazin in die Muttermilch übergeht. Während der Behandlung mit Dacin darf nicht gestillt werden.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Es wurden keine Studien zur Auswirkung von Dacarbazin auf die Fahrtüchtigkeit oder die Tauglichkeit zur Bedienung von Maschinen durchgeführt. Auf Grund von unerwünschten Wirkungen von Dacin wie Nausea und Erbrechen ist beim Führen von Fahrzeugen und Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Unerwünschte Wirkungen

Sehr häufig:   ≥1/10

Häufig:           ≥1/100, <1/10

Gelegentlich:  ≥1/1000, <1/100

Selten:            ≥1/10'000, <1/1000

Sehr selten:    <1/10'000

Die schwerwiegendste unerwünschte Wirkung von Dacin ist Knochenmarkdepression mit Leukopenie, Thrombozytopenie und weniger ausgeprägt Anämie. Die häufigsten Nebenwirkungen sind Anorexie, Nausea und Erbrechen (>90%) und treten vor allem zu Beginn der Behandlung auf. Erbrechen kann 1-12 Stunden andauern.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Leukopenie, Thrombozytopenie, Anämie

Erkrankungen des Immunsystems

Sehr selten: Anaphylaxie

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Sehr häufig: Anorexie (>90%)

Erkrankungen des Nervensystems

Selten: Parästhesie im Gesicht, Kopfschmerzen, Krampfanfälle

Augenerkrankungen

Gelegentlich: Verschwommenes Sehen

Gefässerkrankungen

Gelegentlich: Flush

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Nausea (>90%), Erbrechen (>90%)

Selten: Diarrhoe

Leber- und Gallenerkrankungen

Selten: Leberfunktionsstörung

Sehr selten: Lebernekrose, veno-occlusive disease

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Selten: Alopezie, makulopapulöses Exanthem, Urtikaria, Hyperpigmentation

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Gelegentlich: Muskelschmerzen

Erkrankungen der Nieren und Harnwege

Selten: Nierenfunktionsstörung, Kreatininerhöhung

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Fieber (bis 39°C), Unwohlsein, Flu-Like-Syndrom, Schmerzen an der Applikationsstelle, bei Extravasation Gewebeschäden und starke Schmerzen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Bei einer Überdosierung ist mit schwerer Knochenmarkdepression zu rechnen. Tiefstwerte der Leukozyten und Thrombozyten können nach 4 Wochen auftreten. Es gibt kein spezifisches Antidot für Dacarbazin. Deshalb ist bei jeder Applikation grösste Vorsicht geboten, um eine Überdosierung zu vermeiden.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

L01AX04

Wirkungsmechanismus

Dacarbazin ist ein antineoplastisches Imidazolcarboxamid-Derivat (Dimethyltriazen-imidazol-carboxamid, DTIC). Es stellt ein Prodrug dar und die Wirkung erfolgt durch den aktiven Metaboliten Monomethyltriazen-imidazol-carboxamid (MTIC).

Pharmakodynamik

MTIC hemmt zellzyklusunabhängig die DNS-Synthese. Alkylierung und Interaktion mit SH-Gruppen tragen zum zytostatischen Effekt bei.

Klinische Wirksamkeit

Keine spezifischen Angaben.

Pharmakokinetik

Absorption

Keine spezifischen Angaben.

Distribution

Dacarbazin wird nur geringfügig an Plasmaproteine gebunden (5%). Das Verteilungsvolumen beträgt 1.49 l/kg. Dacarbazin passiert die Blut-Hirn-Schranke, die Konzentration in der Zerebrospinalflüssigkeit beträgt 14% der Plasmakonzentration. Die Distributionshalbwertszeit nach i.v. Verabreichung beträgt ungefähr 19-38 Minuten.

Metabolismus

Dacarbazin wird in der Leber über CYP-Isoenzyme zum aktiven Monomethyltriazen-imidazol-carboxamid (MTIC) metabolisiert. Dieses wird spontan zum inaktiven Hauptmetaboliten Aminoimidazol-carboxamid (AIC) degradiert (unter Bildung eines Methylkations), welcher auch als Zwischenprodukt der Purinbiosynthese vorkommt. Weitere Metaboliten sind Adenin, Hypoxanthin, Xanthin und Harnsäure.

Elimination

18-63% einer Dosis werden über die Nieren durch glomeruläre Filtration und tubuläre Sekretion ausgeschieden, davon etwa die Hälfte als unverändertes Dacarbazin. Die Eliminationshalbwertszeit beträgt 5 Stunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Leberinsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert.

Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit Niereninsuffizienz ist die Eliminationshalbwertszeit verlängert.

Ältere Patienten

Daten zur Pharmakokinetik bei älteren Patienten sind begrenzt.

Kinder und Jugendliche

Daten zur Pharmakokinetik bei Kindern und Jugendlichen sind begrenzt.

Präklinische Daten

Mutagenität

In tierexperimentellen Studien hatte Dacarbazin mutagene Wirkungen.

Karzinogenität

In tierexperimentellen Studien hatte Dacarbazin karzinogene Wirkungen.

Reproduktionstoxizität

In tierexperimentellen Studien hatte Dacarbazin teratogene Wirkungen.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Das Arzneimittel darf nur mit den unter «Hinweise für die Handhabung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Die rekonstituierte Injektionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 1 Stunde bei 25°C und 24 Stunden bei 4°C physikalisch und chemisch stabil. Die Lösung enthält kein Konservierungsmittel und sollte deshalb aus mikrobiologischer Sicht sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 24 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) unter Lichtschutz aufbewahrt werden. Die verdünnte Infusionslösung (siehe unten, «Hinweise für die Handhabung») ist 30 Minuten bei 25°C bzw. 8 Stunden bei 4°C unter Lichtschutz physikalisch und chemisch stabil. Aus mikrobiologischer Sicht sollte sie sofort nach Zubereitung verwendet werden; falls erforderlich kann sie maximal 8 Stunden im Kühlschrank (2-8°C) unter Lichtschutz aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25°C lagern.

Den Behälter im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Arzneimittel ausser Reich- und Sichtweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung und Verabreichung der Injektions-/Infusionslösung

Das Dacin-Lyophilisat zu 200 mg wird mit 19,7 ml Wasser für Injektionszwecke rekonstituiert. Die erhaltene Lösung enthält 10 mg/ml Dacarbazin und hat einen pH-Wert von 3,0 bis 4,0. Dosierungen von bis zu 200 mg/m² Körperoberfläche können langsam intravenös etwa innerhalb einer Minute injiziert werden. Bei höheren Dosierungen wird die rekonstituierte Lösung mit 150 bis 250 ml Glucose 5% oder Natriumchlorid 0,9% verdünnt und intravenös innerhalb 15 bis 30 Minuten infundiert. Alle hergestellten Lösungen müssen vor Licht geschützt werden; die Verabreichung sollte unter Lichtschutz erfolgen (Alufolie). Eine Extravasation von Dacin während der intravenösen Verabreichung ist unbedingt zu vermeiden, da es zu Gewebeschäden und starken Schmerzen kommen kann.

Handhabung von Zytostatika

Bei der Handhabung von Dacin, der Zubereitung der Injektions-/Infusionslösung und der Entsorgung sind die Richtlinien für Zytostatika zu befolgen.

Zulassungsnummer

56384 (Swissmedic)

Zulassungsinhaberin

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Stand der Information

November 2020

Composizione

Principi attivi

Dacarbazinum

Sostanze ausiliarie

Acidum citricum monohydricum, mannitolum

Forma farmaceutica e quantità di principio attivo per unità

Polvere per soluzione per iniezione/infusione:

flaconcini da 200 mg

Indicazioni/Possibilità d'impiego

Melanoma maligno metastatico.

Sarcoma dei tessuti molli e linfoma di Hodgkin in combinazione con altri agenti chemioterapici.

Posologia/Impiego

Dacin deve essere utilizzato solo sotto la supervisione di un medico esperto nell'uso di medicamenti citostatici.

Posologia abituale

Melanoma maligno

La posologia della dacarbazina è di 200-250 mg/m² superficie corporea/al giorno per 5 giorni ogni 3 settimane. In alternativa è possibile somministrare 2,0-4,5 mg/kg/giorno per 10 giorni ogni 4 settimane oppure 850 mg/m² di superfice corporea (come infusione endovenosa) il giorno 1 ogni 3 settimane.

Linfoma di Hodgkin

La posologia della dacarbazina è di 375 mg/m² di superficie corporea il giorno 1 ogni 15 giorni insieme a doxorubicina, bleomicina e vinblastina (schema ABVD).

Sarcomi dei tessuti molli

La posologia di Dacarbazin è di 250 mg/m² di superficie corporea per 5 giorni ogni 3 settimane insieme con doxorubicina (schema ADIC).

Durata della terapia

Il medico curante deve decidere individualmente la durata della terapia, tenendo conto del tipo e dello stadio della patologia sottostante, della terapia combinata utilizzata, della risposta e degli effetti collaterali della dacarbazina.

In caso di linfoma di Hodgkin in stadio avanzato si raccomandano di norma 6 cicli della combinazione ABVD.

Aggiustamento della dose a causa di effetti indesiderati/interazioni

Aggiustamento della dose in seguito a ematotossicità

A causa di ematotossicità può essere necessaria una sospensione temporanea o l'interruzione della terapia con Dacin (cfr. «Avvertenze e misure precauzionali»).

Istruzioni posologiche speciali

Pazienti con disturbi della funzionalità epatica

In caso di compromissione da lieve a moderata della sola funzionalità epatica non è in generale necessaria alcuna riduzione della dose. Nei pazienti con combinazione di disturbi della funzionalità renale ed epatica, l'eliminazione della dacarbazina è ritardata. Tuttavia, al momento non è possibile formulare raccomandazioni motivate per la riduzione della dose.

Pazienti con disturbi della funzionalità renale

In caso di compromissione da lieve a moderata della sola funzionalità renale non è in generale necessaria alcuna riduzione della dose. Nei pazienti con combinazione di disturbi della funzionalità renale ed epatica, l'eliminazione della dacarbazina è ritardata. Tuttavia, al momento non è possibile formulare raccomandazioni motivate per la riduzione della dose.

Pazienti anziani

A causa della limitata esperienza, non è possibile fornire raccomandazioni di dosaggio specifiche per i pazienti anziani.

Bambini e adolescenti

La sicurezza e l'efficacia del Dacin nei bambini e negli adolescenti non è stata dimostrata.

Modo di somministrazione

Dacin viene iniettato per via endovenosa entro un minuto dopo la ricostituzione o infuso per via endovenosa entro 15-30 minuti dopo un'ulteriore diluizione. Per la preparazione delle soluzioni e la somministrazione cfr. «Altre indicazioni / Indicazioni per la manipolazione».

Controindicazioni

•Ipersensibilità al principio attivo o a una qualsiasi delle sostanze ausiliarie secondo la composizione

•Insufficienza renale o epatica grave

•Leucopenia, trombocitopenia

•Gravidanza, allattamento

Avvertenze e misure precauzionali

Dacin è ematotossico e l'ematotossicità può essere cumulativa con una terapia a lungo termine. La compromissione dell'ematopoiesi colpisce principalmente i leucociti e i trombociti. Il nadir viene raggiunto dopo circa 21-25 giorni. Leucopenia e trombocitopenia possono essere gravi e avere un decorso letale. In terapia con Dacin l'emocromo deve essere attentamente monitorato. Può essere necessaria una sospensione temporanea o l'interruzione della terapia con Dacin.

Durante la terapia con Dacin, gli enzimi epatici, la dimensione del fegato e la creatinina devono essere controllati regolarmente. Sono state osservate gravi complicazioni come necrosi epatica e malattia veno-occlusiva (VOD). In presenza di segni di disturbi della funzionalità epatica o renale, la terapia deve essere interrotta immediatamente. Se si presenta una VOD, la prosecuzione della terapia con Dacin è controindicata.

Le vaccinazioni effettuate durante una terapia con Dacin possono essere inefficaci a causa dell'immunosoppressione. Le vaccinazioni con vaccini vivi non sono raccomandate a causa del rischio di infezione.

L'extravasazione può portare a danni ai tessuti e a forti dolori.

Si consiglia agli uomini di adottare misure contraccettive durante la terapia e fino a 6 mesi dopo.

Interazioni

Non sono stati effettuati studi sulle interazioni con altri medicamenti. Qualora Dacin venga utilizzato contemporaneamente ad altri medicamenti antineoplastici, la tossicità, in particolare l'ematotossicità, può essere aumentata. Durante il trattamento con Dacin, i medicamenti che possono danneggiare il fegato e l'alcool sono controindicati.

Gravidanza/Allattamento

Gravidanza

La dacarbazina ha dimostrato di avere effetti mutageni, teratogeni e cancerogeni negli animali. Un aumento del rischio teratogeno deve quindi essere previsto anche per l'uomo. Non esistono studi controllati sull'uomo. Dacin non deve essere somministrato durante la gravidanza. Le donne in età fertile non devono intraprendere una gravidanza durante il trattamento con Dacin e devono utilizzare un metodo contraccettivo affidabile.

Allattamento

Non è noto se la dacarbazina viene escreta nel latte materno. Durante il trattamento con Dacin non si deve allattare al seno.

Effetti sulla capacità di condurre veicoli e sull'impiego di macchine

Non sono stati effettuati studi sugli effetti della dacarbazina sulla capacità di guidare veicoli o sulla capacità di utilizzare macchine. A causa degli effetti indesiderati di Dacin, come nausea e vomito, è necessaria cautela nella guida di veicoli e nell'uso di macchinari.

Effetti indesiderati

Molto comune: ≥1/10

Comune: ≥1/100, <1/10

Non comune: ≥1/1000, <1/100

Raro: ≥1/10'000, <1/1000

Molto raro: <1/10'000

L'effetto indesiderato più grave di Dacin è la depressione del midollo osseo con leucopenia, trombocitopenia e anemia meno pronunciata. Gli effetti collaterali più comuni sono anoressia, nausea e vomito (>90%) e si verificano principalmente all'inizio del trattamento. Il vomito può durare da 1 a 12 ore.

Patologie del sistema emolinfopoietico

Comune: leucopenia, trombocitopenia, anemia

Disturbi del sistema immunitario

Molto raro: anafilassi

Disturbi del metabolismo e della nutrizione

Molto comune: anoressia (>90%)

Patologie del sistema nervoso

Raro: parestesia del viso, cefalea, crisi convulsive

Patologie dell'occhio

Non comune: visione annebbiata

Patologie vascolari

Non comune: rossore

Patologie gastrointestinali

Molto comune: nausea (>90%), vomito (>90%)

Raro: diarrea

Patologie epatobiliari

Raro: disturbi della funzionalità epatica

Molto raro: necrosi epatica, malattia veno-occlusiva

Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo

Raro: alopecia, esantema maculopapuloso, orticaria, iperpigmentazione

Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo

Non comune: dolori muscolari

Patologie renali e urinarie

Raro: disturbi della funzionalità renale, aumento della creatinina

Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione

Febbre (fino a 39 °C), malessere, sindrome simil-influenzale, dolore nella sede di somministrazione, danni ai tessuti e forti dolori in caso di extravasazione.

La notifica di effetti collaterali sospetti dopo l'omologazione del medicamento è molto importante. Consente una sorveglianza continua del rapporto rischio-beneficio del medicamento. Chi esercita una professione sanitaria è invitato a segnalare qualsiasi effetto indesiderato sospetto, nuovo o serio, attraverso il portale online ElViS (Electronic Vigilance System). Maggiori informazioni sul sito www.swissmedic.ch.

Posologia eccessiva

In caso di sovradosaggio, è da prevedere una grave depressione del midollo osseo. Bassi livelli di leucociti e trombociti possono verificarsi dopo 4 settimane. Non esiste un antidoto specifico per la dacarbazina. Pertanto, è necessario prestare la massima attenzione ad ogni somministrazione per evitare un sovradosaggio.

Proprietà/Effetti

Codice ATC

L01AX04

Meccanismo d'azione

La dacarbazina è un derivato antineoplastico dell'imidazolo carbossammide (dimetiltriazene-imidazolo-carbossammide, DTIC). Si tratta di un profarmaco e l'effetto è prodotto dal metabolita attivo monometiltriazene-imidazolo-carbossamide (MTIC).

Farmacodinamica

MTIC inibisce la sintesi del DNA indipendentemente dal ciclo cellulare. L'alchilazione e l'interazione con i gruppi SH contribuiscono all'effetto citostatico.

Efficacia clinica

Nessuna informazione specifica.

Farmacocinetica

Assorbimento

Nessuna informazione specifica.

Distribuzione

La dacarbazina si lega solo in minima parte alle proteine del plasma (5%). Il volume di distribuzione è di 1,49 l/kg. La dacarbazina supera la barriera emato-encefalica, la concentrazione nel liquido cerebrospinale è pari al 14% della concentrazione plasmatica. L'emivita di distribuzione dopo la somministrazione per via endovenosa è di circa 19-38 minuti.

Metabolismo

La dacarbazina viene metabolizzata nel fegato attraverso gli isoenzimi CYP nella monometiltriazene-imidazolo-carbossamide attiva (MTIC). Questa si degrada spontaneamente (con formazione di un catione metilico) al metabolita principale inattivo aminoimidazolo-carbossamide (AIC), che si presenta anche come prodotto intermedio della biosintesi della purina. Altri metaboliti sono adenina, ipoxantina, xantina e acido urico.

Eliminazione

Il 18-63% di una dose viene espulso attraverso i reni per filtrazione glomerulare e secrezione tubulare, di cui circa la metà sotto forma di dacarbazina immodificata. L'emivita di eliminazione è di 5 ore.

Cinetica di gruppi di pazienti speciali

Disturbi della funzionalità epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica l'emivita di eliminazione è prolungata.

Disturbi della funzionalità renale

Nei pazienti con insufficienza renale l'emivita di eliminazione è prolungata.

Pazienti anziani

I dati sulla farmacocinetica nei pazienti anziani sono limitati.

Bambini e adolescenti

I dati sulla farmacocinetica nei bambini e negli adolescenti sono limitati.

Dati preclinici

Mutagenicità

Negli studi sugli animali, la dacarbazina ha evidenziato effetti mutageni.

Cancerogenicità

Negli studi sugli animali, la dacarbazina ha evidenziato effetti cancerogeni.

Tossicità per la riproduzione

Negli studi sugli animali, la dacarbazina ha evidenziato effetti teratogeni.

Altre indicazioni

Incompatibilità

Il medicamento può essere miscelato solo con i medicamenti elencati alla voce «Indicazioni per la manipolazione».

Stabilità

Il medicamento non deve essere utilizzato oltre la data indicata con «EXP» sul contenitore.

Stabilità dopo apertura

La soluzione per iniezioni ricostituita (vedere sotto, «Indicazioni per la manipolazione») è fisicamente e chimicamente stabile per 1 ora a 25 °C e 24 ore a 4 °C. La soluzione non contiene conservanti e deve quindi, dal punto di vista microbiologico, essere utilizzata subito dopo la preparazione; se necessario, può essere conservata per un massimo di 24 ore in frigorifero (2-8 °C) con protezione dalla luce. La soluzione di infusione diluita (vedere sotto, «Indicazioni per la manipolazione») è fisicamente e chimicamente stabile per 30 minuti a 25 °C o 8 ore a 4 °C con protezione dalla luce. Dal punto di vista microbiologico deve essere utilizzata subito dopo la preparazione; se necessario, può essere conservata per un massimo di 8 ore in frigorifero (2-8 °C) con protezione dalla luce.

Precauzioni particolari per la conservazione

Non conservare a temperatura superiore ai 25 °C.

Conservare il contenitore nel cartone esterno per proteggere il contenuto dalla luce.

Tenere il medicamento fuori dalla portata e dalla vista dei bambini.

Indicazioni per la manipolazione

Preparazione e somministrazione della soluzione di iniezione/infusione

Il liofilizzato di Dacin 200 mg è ricostituito con 19,7 ml di acqua per iniezione. La soluzione ottenuta contiene 10 mg/ml di dacarbazina e ha un pH da 3,0 a 4,0. Dosaggi fino a 200 mg/m² di superficie corporea possono essere iniettati lentamente per via endovenosa in circa un minuto. A dosaggi più elevati, la soluzione ricostituita viene diluita con 150-250 ml di glucosio 5% o cloruro di sodio 0,9% e infusa per via endovenosa entro 15-30 minuti. Tutte le soluzioni preparate devono essere protette dalla luce; la somministrazione deve avvenire sotto protezione dalla luce (foglio di alluminio). L'extravasazione di Dacin durante la somministrazione per via endovenosa deve essere assolutamente evitata, in quanto può causare danni ai tessuti e forti dolori.

Manipolazione di medicamenti citostatici

Quando si manipola Dacin, si prepara la soluzione per iniezione/infusione e la si smaltisce, si devono seguire le linee guida per i medicamenti citostatici.

Numero dell'omologazione

56384 (Swissmedic)

Titolare dell’omologazione

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Stato dell'informazione

Novembre 2020

Composition

Principes actifs

Dacarbazinum

Excipients

Acidum citricum monohydricum, Mannitolum

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Poudre pour préparation d'une solution pour injection/perfusion:

flacons de 200 mg

Indications/Possibilités d’emploi

Mélanome métastatique malin. Sarcome des tissus mous et maladie de Hodgkin, en combinaison avec d'autres agents de chimiothérapie.

Posologie/Mode d’emploi

Dacin ne doit être administré que sous la surveillance d'un médecin qualifié ayant de l'expérience en chimiothérapie.

Posologie usuelle

Mélanome malin

La posologie de la dacarbazine est de 200-250 mg/m2 de surface corporelle par jour pendant 5 jours toutes les 3 semaines. Comme alternative, 2,0-4,5 mg/kg/jour peuvent être administrés pendant 10 jours toutes les 4 semaines, ou 850 mg/m2 de surface corporelle (en perfusion intraveineuse) le jour 1 toutes les 3 semaines.

Maladie de Hodgkin

La posologie de la dacarbazine est de 375 mg/m2 de surface corporelle le jour 1 tous les 15 jours, en association avec la doxorubicine, la bléomycine et la vinblastine (schéma ABVD).

Sarcome des tissus mous

La posologie de la dacarbazine est de 250 mg/m2 de surface corporelle/jour pendant 5 jours toutes les 3 semaines, en association avec la doxorubicine (schéma ADIC).

Durée du traitement

Le médecin traitant doit décider de la durée individuelle du traitement pour chaque patient en tenant compte du type et de l'état d'avancement de la maladie sous-jacente, du traitement d'association administré, de la réponse et des effets indésirables de la dacarbazine. Dans le traitement de la maladie de Hodgkin à un stade avancé, 6 cycles du schéma ABVD sont habituellement recommandés.

Ajustement de la posologie du fait d'effets indésirables / d'interactions

Ajustement de la posologie en cas d'hématotoxicité

L'hématotoxicité peut obliger à suspendre temporairement ou à arrêter le traitement par Dacin (voir «Mises en garde et précautions»).

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Une diminution de la dose n'est généralement pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée. Chez les patients à la fois insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques, la durée d'élimination de la dacarbazine est prolongée. Aucune recommandation validée sur la diminution des doses ne peut toutefois être faite actuellement.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Une diminution de la dose n'est généralement pas nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Chez les patients à la fois insuffisants rénaux et insuffisants hépatiques, la durée d'élimination de la dacarbazine est prolongée. Aucune recommandation validée sur la diminution des doses ne peut toutefois être faite actuellement.

Patients âgés

L'expérience concernant les sujets âgés étant limitée, aucune recommandation spéciale concernant la posologie chez ces patients ne peut être faite.

Enfants et adolescents

La tolérance et l'efficacité de Dacin n'ont pas été testées chez l'enfant et l'adolescent.

Mode d'administration

Dacin est administré par voie intraveineuse durant une minute après reconstitution ou par perfusion intraveineuse pendant 15 à 30 minutes après dilution supplémentaire. Pour la préparation et l'administration des solutions, voir «Remarques particulières / Remarques concernant la manipulation».

Contre-indications

• hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients selon la composition

• insuffisance rénale ou insuffisance hépatique sévère

• leucopénie, thrombopénie.

• grossesse, allaitement

Mises en garde et précautions

Dacin est hématotoxique et l'hématotoxicité peut être cumulative dans le cas d'un traitement de longue durée. L'atteinte de la fonction hématopoïétique concerne essentiellement les leucocytes et les plaquettes. Le nadir survient à environ 21-25 jours. Les leucopénies et les thrombopénies peuvent être suffisamment sévères pour entraîner le décès. Le traitement par Dacin impose une surveillance hématologique attentive. Une suspension temporaire ou un arrêt définitif du traitement par Dacin peuvent être nécessaires.

Les enzymes hépatiques, le volume du foie et la créatinine doivent être régulièrement contrôlés pendant le traitement par Dacin. Des complications sévères telles que la nécrose des cellules hépatiques et des maladies veino-occlusives (VOD) ont été observées. L'apparition de symptômes de perturbation de la fonction hépatique ou de la fonction rénale impose l'arrêt immédiat du traitement. En cas de survenue d'une VOD, la poursuite du traitement par Dacin est contre-indiquée.

En raison de l'immunosuppression, les vaccins administrés pendant un traitement avec Dacin peuvent être inopérants. Les vaccins vivants sont déconseillés en raison du risque d'infection.

L'extravasation peut provoquer des lésions des tissus et de fortes douleurs.

Il est recommandé aux hommes de prendre des mesures contraceptives pendant la durée du traitement et au cours des 6 mois suivant la fin du traitement.

Interactions

Il n'y a pas d'études sur les interactions avec d'autres médicaments. La toxicité, en particulier l'hématotoxicité, peut être amplifiée par l'utilisation simultanée de Dacin et d'autres médicaments anticancéreux. L'utilisation de médicaments éventuellement hépatotoxiques et la consommation d'alcool pendant le traitement avec Dacin sont contre-indiquées.

Grossesse/Allaitement

Grossesse

Des études chez l'animal ont mis en évidence une mutagénicité, une tératogénicité et une carcinogénicité de la dacarbazine. On peut donc penser que le risque tératogène est augmenté également chez l'homme. Il n'existe pas d'étude contrôlée chez l'humain. Dacin ne doit pas être administré pendant la grossesse. Il est impératif que les femmes en âge de procréer évitent une grossesse pendant le traitement avec Dacin et utilisent une méthode contraceptive efficace.

Allaitement

On ignore si la dacarbazine passe dans le lait maternel. Les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement avec Dacin.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Aucune étude n'a été effectuée sur l'effet de la dacarbazine sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. En raison des effets indésirables de Dacin, tels que nausées et vomissements, la prudence s'impose aux conducteurs de véhicules et aux utilisateurs de machines.

Effets indésirables

Très fréquent: ≥1/10

Fréquent: <1/10, ≥1/100

Peu fréquent: <1/100, ≥1/1000

Rarement: <1/1000, ≥1/10'000

Très rarement: < 1/10.000

L'effet indésirable le plus grave de Dacin est la dépression de la moelle osseuse, accompagnée de leucopénie et de thrombopénie ainsi que d'une anémie légère. Les effets indésirables les plus fréquents sont l'anorexie, les nausées et les vomissements (>90 % des patients); ils surviennent surtout au début du traitement. Les vomissements peuvent durer de 1 à 12 heures.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquents: leucopénie, thrombopénie, anémie

Affections du système immunitaire

Très rare: anaphylaxie

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (>90 %)

Affections du système nerveux

Rares: paresthésies faciales, céphalées, convulsions

Affections oculaires

Peu fréquent: vision trouble

Affections vasculaires

Peu fréquent: rougeurs

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées (>90 %), vomissements (>90 %)

Rares: diarrhée

Affections hépatobiliaires

Rares: troubles de la fonction hépatique

Très rares: nécrose des cellules hépatiques, maladie veino-occlusive hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Rares: alopécie, exanthème maculopapuleux, urticaire, hyperpigmentation

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Peu fréquent: douleurs musculaires

Affections du rein et des voies urinaires

Rares: troubles de la fonction rénale, augmentation de la créatinine

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fièvre (jusqu'à 39 °C), sensation de malaise, syndrome pseudo-grippal. Douleurs au point d'injection; lésions des tissus et fortes douleurs en cas d'extravasation.L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

En cas de surdosage, on doit s'attendre à une dépression sévère de la moelle osseuse. Les leucocytes et les plaquettes peuvent tomber à un minimum au bout de 4 semaines. Il n'existe pas d'antidote spécifique à la dacarbazine. La plus grande prudence s'impose donc pour chaque application, afin d'éviter un surdosage.

Propriétés/Effets

Code ATC

L01AX04

Mécanisme d'action

La dacarbazine est un antinéoplasique dérivé d'imidazole-carboxamide (diméthyltriazène-imidazole-carboxamide, DTIC). C'est un promédicament dont l'effet est induit par le métabolite actif monométhyltriazène-imidazole-carboxamide (MTIC).

Pharmacodynamique

Le MTIC inhibe la synthèse de l'ADN indépendamment du cycle cellulaire. L'alkylation et l'interaction avec les groupes SH contribuent à l'effet cytostatique.

Efficacité clinique

Pas de données particulières.

Pharmacocinétique

Absorption

Pas de données particulières.

Distribution

La dacarbazine ne se fixe que faiblement (5 %) aux protéines plasmatiques. Le volume de distribution est de 1,49 l/kg. La dacarbazine traverse la barrière hémato-encéphalique, la concentration dans le liquide céphalorachidien est de 14 % de la concentration plasmatique. Sa demi-vie de distribution après administration par voie intraveineuse est d'environ 19 à 38 minutes.

Métabolisme

La dacarbazine est métabolisée dans le foie par des isoenzymes CYP en monométhyltriazène-imidazole-carboxamide actif (MTIC). Celui-ci subit une dégradation spontanée donnant naissance au métabolite principal inactif appelé amino-imidazole-carboxamide (AIC) (avec formation d'un cation méthyle), présent également comme produit intermédiaire de la biosynthèse de la purine. Les autres métabolites sont l'adénine, l'hypoxanthine, la xanthine et l'acide urique.

Élimination

18 à 63 % d'une dose sont éliminés par les reins par filtration glomérulaire et sécrétion tubulaire, dont environ la moitié sous forme de dacarbazine non transformée. La demi-vie d'élimination est de 5 heures.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Chez les insuffisants hépatiques, la demi-vie d'élimination est allongée.

Troubles de la fonction rénale

Chez les insuffisants rénaux, la demi-vie d'élimination est allongée.

Patients âgés

On dispose de peu de données sur la pharmacocinétique chez les patients âgés.

Enfants et adolescents

On dispose de peu de données sur la pharmacocinétique chez les enfants et les adolescents.

Données précliniques

Génotoxicité

Des études effectuées sur l'animal ont démontré un effet mutagène de la dacarbazine.

Carcinogénicité

Des études effectuées sur l'animal ont démontré un effet carcinogène de la dacarbazine.

Toxicité sur la reproduction

Des études effectuées sur l'animal ont démontré un effet tératogène de la dacarbazine.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangée avec d'autres médicaments, exceptés ceux mentionnés au point «Remarques concernant la manipulation»

Stabilité

Le médicament ne doit être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP»  sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

La stabilité physico-chimique de la solution injectable reconstituée (voir ci-dessous «Remarques concernant la manipulation») est d'1 heure à 25 °C et de 24 heures à 4 °C, à l'abri de la lumière. La solution ne contenant pas de conservateur, d'un point de vue microbiologique, doit être utilisée immédiatement après sa préparation; si nécessaire, elle peut être conservée au maximum pendant 24 heures au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière. La stabilité physico-chimique de la solution diluée pour perfusion (voir ci-dessous «Remarques concernant la manipulation») est de 30 minutes à 25 °C ou de 8 heures à 4 °C, à l'abri de la lumière. D'un point de vue microbiologique, elle doit cependant être utilisée immédiatement après sa préparation; si nécessaire, elle peut être conservée au maximum pendant 8 heures au réfrigérateur (2-8 °C) à l'abri de la lumière.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation et administration de la solution à injecter/solution pour perfusion

La solution à 200 mg est reconstituée avec 19,7 ml d'eau stérile pour injection. La solution obtenue contient 10 mg/ml de dacarbazine et son pH est compris entre 3,0 et 4,0. Les doses inférieures ou égales à 200 mg/m2 de surface corporelle peuvent être injectées lentement par voie intraveineuse pendant une minute. Pour les doses plus élevées, la solution reconstituée peut être diluée avec 150 à 250 ml de solution de glucose à 5% ou de chlorure de sodium à 0,9% et administrée en perfusion intraveineuse pendant 15 à 30 minutes. Toutes les solutions préparées doivent être protégées de la lumière et l'injection doit être effectuée à l'abri de la lumière (feuille d'aluminium). Une extravasation de Dacin pendant l'administration intraveineuse doit absolument être évitée, car elle peut provoquer des lésions des tissus et des douleurs intenses.

Manipulation des cytostatiques

Pour la manipulation, la préparation de la solution à injecter/solution pour perfusion et l'élimination de Dacin, il convient de respecter toutes les prescriptions concernant les cytostatiques.

Numéro d’autorisation

56384 (Swissmedic)

Titulaire de l’autorisation

Lipomed AG

Fabrikmattenweg 4

4144 Arlesheim

Mise à jour de l’information

Novembre 2020